PT2079735E - N-(2-hidroxietil)-n-metil-4-(quinolin-8-il-(1-(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, seu processo de produção assim como a sua utilização no tratamento da dor, ansiedade e depressão - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "N-(2—HIDROXIETIL)-N-METIL-4-(QUINOLIN-8-IL-(1-(TIAZOL-4-ILMETIL)PIPERIDIN-4-ILIDENO)METIL)BENZAMIDA, SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO ASSIM COMO A SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DA DOR, ANSIEDADE E DEPRESSÃO" A invenção é dirigida a compostos novos, a um processo para a preparação dos compostos e intermediários relacionados com estes, à utilização dos compostos e às composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. Os compostos são úteis em terapia e em particular no tratamento da dor, ansiedade e depressão. 0 receptor delta ("δ") foi identificado como tendo um papel em muitas funções corporais tais como nos sistemas nociceptivo, motor e cardiovascular, assim como na regulação emocional. Os ligandos do receptor δ podem consequentemente ter potencial utilização como analgésicos, ansioliticos e/ou como agentes anti-hipertensivos. Os ligandos para o receptor δ mostraram também possuir actividades imunomoduladoras.

Está agora bem estabelecida a identificação de, pelo menos, três populações diferentes de receptores opióides (μ, δ e κ) e todas as três são evidentes nos sistemas nervosos centrais e periféricos de muitas espécies, incluindo o homem. Foram observadas analgesia e antiansiedade em vários modelos animais quando foram activados um ou mais destes receptores. Geralmente, os ligandos do receptor δ selectivos têm vantagens em relação a ligandos de receptores opióides não-selectivos por causarem menos efeitos secundários. 1

Muitos compostos agonistas de δ que foram identificados na técnica anterior têm muitas desvantagens, por estes sofrerem de farmacocinéticas baixas e não serem ansioliticos ou analgésicos quando administrados por vias sistémicas. A Publicação PCT WO 01/74806 descreve alguns agonistas de δ.

No entanto, existe ainda uma necessidade de agonistas de δ melhorados. A requerente verificou agora surpreendentemente que alguns compostos apresentam uma ou mais propriedades melhoradas, i. e. potência agonista de δ, potência in vivo, farmacocinética, biodisponibilidade, estabilidade in vitro, estabilidade in vivo, penetração cerebral melhoradas e/ou toxicidade mais baixa. É aqui descrita a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida. É, além disso, aqui descrita a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil) benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus profármacos, seus solvatos e/ou as suas misturas. É ainda, além disso, aqui descrito a 4—((4—(N—(2— hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. É também, além disso, aqui descrita a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida. 2 São também ainda, além disso, aqui descritos processos de preparação de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida. É também ainda, além disso, aqui descrita uma composição farmacêutica compreendo -(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus profármacos, seus solvatos e/ou as suas misturas, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. É também ainda, além disso, aqui descrito um método de terapia da dor, depressão, ansiedade, depressão ansiosa e/ou doença de Parkinson num animal de sangue quente, compreendendo a administração ao referido animal com necessidade dessa terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno) metil)benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus profármacos, seus solvatos e/ou as suas misturas.

As características e as vantagens da invenção podem ser mais facilmente compreendidas pelos especialistas técnica pela leitura da seguinte descrição detalhada. Deve ser tido em consideração que algumas características da invenção que estão, por motivos de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de formas de realização separadas, podem ser também combinadas para formar uma única forma de realização. Reciprocamente, várias características da invenção que estão, por motivos de brevidade, 3 descritas no contexto de uma única forma de realizaçao, podem ser também combinadas para formar suas sub-combinações. A menos que aqui indicado especificamente de outra forma, as referências realizadas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um" e "uma" podem referir-se a um ou a um ou mais.

As formas de realização aqui identificadas como características pretendem ser ilustrativas e não limitativas. A menos que indicado de outra forma, é assumido que qualquer heteroátomo com valências não preenchidas tem átomos de hidrogénio suficientes para preencher a valência. As definições adiante aqui estabelecidas têm precedência sobre definições estabelecidas em qualquer patente, pedido de patente e/ou publicação de pedido de patente que possa ser aqui incorporada por referência. "Animal de sangue quente" inclui humanos. 0 termo "protegido" significa que o composto referido como protegido está protegido com um grupo de protecção de amino. Por exemplo, uma N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida é uma N-(2-hidroxietil) -N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida que tem, pelo menos, um grupo amino protegido por um grupo de protecção de amino. A expressão "grupo de protecção de amino" refere-se a partes reconhecidas na técnica capazes de ligação a um grupo amino de forma a impedir o grupo amino de tomar parte em 4 reacçoes que ocorrem num outro local na molécula contendo o grupo amino.

Os grupos de protecção de amino aceitáveis, incluem mas não estão limitados a, por exemplo, grupos de protecção de amino descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edição, John Wiley & Sons, 1991. Um grupo de protecção de amino, por exemplo, pode ser um grupo protector do tipo uretano (que é também designado como grupo protector carbamato), incluindo mas não limitado a grupos arilalquiloxicarbonilo, tal como, por exemplo, grupos benziloxicarbonilo; e alcoxicarbonilo, tais como, por exemplo, metoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo. Tipicamente, o grupo de protecção de amino é terc-butoxicarbonilo.

Num aspecto, a invenção proporciona a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno) metil)benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos e as suas misturas.

Numa forma de realização, o composto da presente invenção pode ser seleccionado de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos e as suas misturas.

Numa outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser seleccionado de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil) benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas misturas. 5

Numa forma de realização adicional, o composto da presente invenção pode ser seleccionado de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil) benzamida.

Irá ser também entendido que alquns compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo hidratadas, assim como não-solvatadas. Irá ser ainda entendido que a presente invenção abrange todas essas formas solvatadas do composto.

Também estão dentro do âmbito da invenção sais do composto. Geralmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção podem ser obtidos utilizando processos convencionais bem conhecidos na técnica, por exemplo fazendo reagir um composto suficientemente básico, por exemplo uma alquilamina com um ácido adequado, por exemplo, HC1 ou ácido acético, para originar um anião fisiologicamente aceitável. Pode ser também possível preparar um sal de metal alcalino correspondente (tais como sódio, potássio ou lítio) ou de um metal alcalino-terroso (tal como cálcio) por tratamento de um composto da presente invenção tendo um protão adequadamente acidico, tais como um ácido carboxilico ou um fenol com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso (tais como etóxido ou metóxido) ou uma amina orgânica adequadamente básica (tais como colina ou meglumina) num meio aquoso, seguidos por técnicas de purificação convencionais.

Numa forma de realização, o composto acima pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato, particularmente, um sal de adição de ácido, tais como 6 cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.

Os compostos da presente invenção são úteis em terapia, especialmente no tratamento de várias patologias de dor, tais como, por exemplo, dor crónica, dor neuropática, dor aguda, dor cancerosa, dor causada por artrite reumatóide, enxaqueca, dor visceral, etc. Esta lista não deve ser no entanto interpretada como exaustiva.

Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de ansiedade, tais como, por exemplo, distúrbio de pânico, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, agorafobia sem historial de distúrbio de pânico, fobia especifica, fobia social, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios relacionados com stress, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada ou distúrbio de ansiedade generalizada devida a uma patologia médica geral.

Pelo menos uma forma de realização da presente invenção é útil para tratar a depressão, tais como, por exemplo, depressão ansiosa, distúrbio depressivo principal, distúrbio distimico, depressão bipolar e/ou mania bipolar, bipolar I com ou sem episódios maníacos, depressivos ou mistos, bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de humor devido a uma patologia médica geral, episódios maníacos associados a distúrbio bipolar e episódios mistos associados a distúrbio bipolar.

Os compostos da invenção são úteis no tratamento de diarreia, depressão, ansiedade e/ou distúrbios relacionados com stress, tais como distúrbios de stress pós-traumático, distúrbio 7 pânico, distúrbio de ansiedade generalizado, fobia social e distúrbio obsessivo compulsivo, incontinência urinária, ejaculação precoce, várias doenças mentais, tosse, edema pulmonar, vários distúrbios gastrointestinais, e. g., prisão de ventre, distúrbios gastrointestinais funcionais, tais como Sindrome do Intestino Irritável e Dispepsia Funcional, doença de Parkinson e outros distúrbios motores, lesão cerebral traumático, acidente vascular cerebral, cardioprotecção após enfarte do miocárdio, lesão espinal e dependência de drogas, incluindo o tratamento do abuso de álcool, nicotina, opióides e outras drogas e para distúrbios do sistema nervoso simpático por exemplo hipertensão.

Os compostos da invenção são úteis como imunomoduladores, especialmente para doenças autoimunitárias, tais como artrite, para enxertos de pele, transplantes de órgãos e necessidades cirúrgicas semelhantes, para doenças do colagénio, várias alergias, para a utilização como agentes antitumorais e agentes antivirais.

Os compostos da invenção são úteis em estados de doença em que estão presentes ou envolvidos nesse paradigma a degenerescência ou a disfunção de receptores opióides. Isto pode envolver a utilização de versões marcadas isotopicamente dos compostos da invenção em técnicas de diagnóstico e aplicações de visualização, tal como tomografia de emissão de positrões (PET).

Os compostos da invenção são úteis como um agente analgésico para utilização durante anestesia geral e cuidados anestésicos monitorizados. São frequentemente utilizadas combinações de agentes com propriedades diferentes para obter um equilíbrio de efeitos necessário para manter o estado anestésico (e. g., amnésia, analgesia, relaxamento de músculo e sedação). Estão incluídos nesta combinação anestésicos inalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares e opióides.

Está dentro do âmbito da invenção a utilização de qualquer composto definido acima para a produção de um medicamento.

Está também dentro do âmbito da invenção a utilização de qualquer composto da invenção para a produção de um medicamento para a terapia da dor incluindo, mas não limitada a: dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor nas costas, dor cancerosa e dor visceral.

Está também dentro do âmbito da invenção a utilização de qualquer composto da invenção para a produção de um medicamento para a terapia da ansiedade, incluindo, mas não limitada a: distúrbio de pânico, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, agorafobia sem historial de distúrbio de pânico, fobia específica, fobia social, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada ou distúrbio de ansiedade generalizada devido a uma patologia médica geral.

Está também dentro do âmbito da invenção a utilização de qualquer composto da invenção para a produção de um medicamento para a terapia de depressão, tais como, por exemplo, distúrbio depressivo principal, distúrbio distímico, depressão bipolar e/ou mania bipolar, bipolar I com ou sem episódios maníacos, depressivos ou variados, bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de humor devido a uma patologia médica geral, 9 episódios maníacos associados a distúrbio bipolar ou a episódios mistos associados com distúrbio bipolar.

Está também dentro do âmbito da invenção a utilização de qualquer composto da invenção para a produção de um medicamento para a terapia da depressão ansiosa.

Está também dentro do âmbito da invenção a utilização de qualquer composto da invenção para a produção de um medicamento para a terapia da doença de Parkinson.

Está também dentro do âmbito da invenção a utilização de qualquer dos compostos da presente invenção, para a produção de um medicamento para o tratamento de qualquer das patologias discutidas acima. É também descrito um método para o tratamento de um indivíduo sofrendo de qualquer das patologias discutidas acima, através do qual é administrada uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a um doente com necessidade desse tratamento.

Deste modo, a invenção proporciona um composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato, como aqui acima definido para utilização em terapia.

No contexto da presente descrição, o termo "terapia" inclui também "profilaxia" a menos que existam indicações específicas do contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados de modo adequado. 0 termo "terapia", dentro do contexto da presente invenção, abrange ainda administrar uma quantidade eficaz de compostos da presente invenção, para 10 mitigar um estado de doença pré-existente, agudo ou crónico ou uma patologia recorrente. Estas definições abrangem também a terapias profilácticas para a prevenção de patologias recorrentes e terapia continuada para distúrbios crónicos.

Ainda numa outra forma de realização pode ser administrado um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo, pelo menos, um composto da presente invenção ao mesmo tempo, simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com, pelo menos, um outro composto farmaceuticamente activo seleccionado do seguinte: (i) antidepressivos, incluindo mas não limitados a, por exemplo, agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropião, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepin duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteon, reboxetina, robalzotano, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaína, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (ii) antipsicóticos atípicos, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, quetiapina e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (iii) antipsicóticos, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, amissulprida, aripiprazole, asenapina, benzisoxidilo, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, 11 fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindole, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (iv) ansioliticos incluindo, mas não limitados a, por exemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituratos tais como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clorodiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (v) anticonvulsionantes, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (vi) terapias de Alzheimer, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, donepezil, memantina, tacrina e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (vii) terapia de Parkinson, incluindo, mas não limitada a, por exemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB (i. e. selegina e rasagilina), inibidores comP (i. e.. Tasmar), inibidores de A-2, inibidores da reincorporação da dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas da Nicotina, agonistas da Dopamina e inibidores da sintetase do óxido nítrico neuronal e 12 equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (viii) terapias da enxaqueca, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, almotriptano, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptano, frovatriptano, lisurida, naratriptano, pergolida, pramipexole, rizatriptano, ropinirole, sumatriptano, zolmitriptano, zomitriptan e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (ix) terapias de acidente vascular cerebral, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, abciximab, activase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase, repinotano, traxoprodil e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (x) terapias da incontinência urinária, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotano, solifenacina, tolterodina e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (xi) terapias da dor neuropática, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (xii) terapias da dor nociceptiva, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen, naproxen, paracetamol e 13 equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); (xiii) terapias da insónia, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, agomelatina, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, eszopiclona, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s); e (xiv) estabilizantes do humor, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valpróico, verapamil e equivalentes e o(s) seu(s) isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) .

Esses produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da gama de dosagem aqui descrita e os outros compostos farmaceuticamente activos ou compostos dentro de gamas de dosagem aprovadas e/ou a dosagem descrita numa publicação relevante.

Na utilização para terapia num animal de sangue quente tal como um humano, o composto da invenção pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica convencional por qualquer via incluindo oralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, actualmente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoracicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente e por injecção nas articulações. 14

Numa forma de realização da invenção, a via da administração pode ser oralmente, intravenosamente ou intramuscularmente.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" e/ou gama de dosagem de compostos da presente invenção pode ser determinada por um especialista na técnica através de critérios conhecidos incluindo idade, peso e resposta do doente individual e interpretada dentro do contexto da doença a ser tratada e/ou prevenida. As quantidades de dosagem únicas ou divididas características para um mamífero podem ser desde cerca de 0,05 a cerca de 300 mg/kg/dia. O nível de dose específico e a frequência da dosagem para qualquer indivíduo em particular podem, no entanto, variar e geralmente dependem de vários factores, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, biodisponibilidade dos compostos da presente invenção na forma administrada; estabilidade metabólica e extensão de acção dos compostos específicos da presente invenção; espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; modo e tempo de administração; velocidade de excreção; combinação de fármacos; e gravidade da patologia particular; e quaisquer outros factores normalmente considerados por um médico assistente quando determinando o regime e nível de dosagem individual que é mais adequado para um doente em particular.

Adicionalmente, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, seus solvatos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 15

Particularmente, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, seus solvatos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável para terapia, mais particularmente para a terapia da dor e da ansiedade.

Além disso, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, seus solvatos ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável utilizado em qualquer das patologias discutidas acima.

Ainda além disso, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, seus solvatos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável para terapia da depressão.

Para a preparação de composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de formas sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegrantes de comprimidos; pode ser também um material de encapsulação. 16

Em pós, o veículo é um sólido dividido finamente que está numa mistura com o composto da invenção dividido finamente ou o componente activo. Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho pretendido.

Para preparar composições de supositório, é inicialmente fundida uma cera de baixa fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo e manteiga de cacau e o ingrediente activo é aí disperso por, por exemplo, agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes com tamanhos adequados e é permitido o arrefecimento e a solidificação.

Os veículos adequadas são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, cera de fusão baixa, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo composição pretende também incluir a formulação do componente activo com o material de encapsulação como um veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) está rodeado por um veículo que está, deste modo, em associação com este. De um modo semelhante estão incluídas as hóstias.

Podem ser utilizados comprimidos, pós, hóstias e cápsulas como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.

As composiçoes na forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, soluções de água estéril ou 17 de água e propilenoglicol, dos compostos activos podem ser preparações líquidas adequadas para a administração parentérica. As composições líquidas podem ser também formuladas em solução em solução aquosa de polietilenoglicol.

As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo na água e adicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes e agentes espessantes adequados como pretendido. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas por dispersão do componente activo dividido finamente em água em conjunto com um material viscoso, tais como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.

Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá incluir, de um modo preferido, desde 0,05% a 99% em peso (percentagem em peso) , de um modo mais preferido, desde 0,10 a 50% em peso, do composto da invenção, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método de preparação dos compostos da presente invenção.

Numa forma de realização, a invenção proporciona um processo para a preparação de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- ilideno)metil)benzamida, compreendendo fazendo reagir N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida com 4-tiazolecarboxaldeído na presença de um agente de redução, tais como triacetoxiboro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio. 18

Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um processo para a preparação de N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida compreendendo fazer reagir uma 4-(bromo-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidina protegida com o ácido 8-quinolinaborónico para formar uma N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida e a desprotecção da referida N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida.

Numa forma de realização particular, a referida 4-(bromo-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidina protegida, está protegida com um grupo terc-Boc na posição 1-piperidina.

Numa forma de realização particular, a referida N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-ilmetil)-benzamida protegida, está protegida com um grupo terc-Boc na posição 1-piperidina.

Numa forma de realização adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de uma 4-(bromo-(4-[(2- hidroxietil)-metil-carbamoil]-fenil)-metileno)-piperidina protegida compreendendo fazer reagir 2-(metilamino)etanol com uma 4-[bromo-(4-carboxi-fenil)-metileno]-piperidina protegida.

Numa forma de realização particular, a referida 4-(bromo-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidina protegida, está protegida com um grupo terc-Boc na posição 1-piperidina. 19

Numa forma de realização particular, a referida 4-[bromo-(4-carboxi-fenil)-metileno]-piperidina protegida, está protegida com um grupo terc-Boc na posição 1-piperidina.

Uma outra forma de realização é dirigida a um processo para a preparação de uma N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida compreendendo fazer reagir uma 4-(bromo-{4-[(2-hidroxi-etil)-metilcarbamoil]-fenil}-metileno)-piperidina protegida com ácido 8-quinolinaborónico.

Ainda uma outra forma de realização, é dirigida a um processo de desprotecção da N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida para formar N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida.

Ainda numa forma de realização adicional, é dirigida a fazer reagir a N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida com tiazole-4-carbaldeido para formar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1- (tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida.

Numa forma de realização, a referida N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida, está protegida com um grupo terc-Boc na posição 1-piperidina.

Numa outra forma de realização, a referida 4-(bromo-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidina protegida, está protegida com um grupo terc-Boc na posição 1-piperidina. 20

Ainda numa forma de realização adicional é dirigida a um processo para a preparação de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil) benzamida compreendendo fazer reagir 2-(metilamino)etanol com ácido 4-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilideno)bromometil) benzóico para formar 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil) fenil)bromometileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; fazendo reagir 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil) bromometileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo com ácido 8-quinolinaborónico para formar 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; desprotegendo o 4—((4—(N—(2— hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il) metileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo para formar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida; fazendo reagir a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida com tiazole-4-carbaldeído para formar a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil) benzamida.

Uma outra forma de realização é dirigida a 4—((4—(N—(2— hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo.

Ainda uma outra forma de realização é dirigida a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida.

Em geral, o composto da invenção pode ser preparado de acordo com os Esquemas seguintes e o conhecimento geral de um especialista na técnica e/ou de acordo com os métodos 21 estabelecidos nos Exemplos que se seguem. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reacção, podem ser facilmente seleccionados por um especialista na técnica. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou são facilmente preparados por um especialista na técnica. Podem ser utilizadas técnicas combinatórias na preparação de compostos, por exemplo, quando os intermediários possuem grupos adequados para essas técnicas.

Esquema 1

em que P é um grupo de protecçao de amino.

Passo 1

Os compostos de acordo com a fórmula m podem ser obtidos fazendo reagir um composto de acordo com a fórmula II, que pode ser preparado de acordo com o processo estabelecido para o 22 composto 5 no documento WO 2001/074806, com 2-(metilamino)etanol na presença de um catalisador, tais como, por exemplo, N-metilmorfolina e dimetilaminopiridina; um solvente, tais como, por exemplo, DMF e acetonitrilo; e um reagente de ligação adequado, tais como, por exemplo, tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida e carbonildi-imidazole.

Passo 2

Os compostos de acordo com a fórmula IV podem ser obtidos ligando um composto de acordo com a fórmula III com ácido 8-quinolinaborónico na presença de um catalisador, tais como, por exemplo, di-hidrogeno diclorobis(di-terc-butil fosfinito-kP) paladato (2-) , acetato de paládio (II), PdCl2dppf e PdCl2 (PPI13) 2; uma base, tais como por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; um solvente, tais como, por exemplo, álcool isopropílico e acetonitrilo/água a temperaturas elevadas; e opcionalmente seguido por purificação com Si-Tiol, que está comercialmente disponível de SiliCycle, Inc, Quebec, Canadá num solvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Os compostos de acordo com a fórmula IV podem ser opcionalmente ainda isolados do solvente por cristalização.

Passo 3

Os compostos de acordo com a fórmula V podem ser obtidos tratando compostos de acordo com a fórmula IV com um ácido, tal 23 como, por exemplo ácido clorídrico na presença de um solvente, tais como, por exemplo, dioxano, diclorometano, metanol/diclorometano e éter/dioxano opcionalmente seguido por tratamento com uma base, tal como, por exemplo, metóxido de sódio num solvente, tal como, por exemplo, metanol.

Passo 4

Podem ser obtidos compostos de acordo com a fórmula I fazendo reagir um composto de acordo com a fórmula V com 4-tiazolecarboxaldeído na presença de um reagente boro-hidreto adequado, tal como, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio num solvente, tais como, por exemplo, dicloroetano, tetra-hidrofurano/metanol e dicloroetano/metanol.

Mais particularmente, o composto da presente invenção e intermediários utilizados para a sua preparação podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas como exemplificado no esquema 2 seguinte. 24

Esquema 2

Abreviaturas: TBTU = tetrafluoroborato de O-((benzotriazol-l-il)- N,N,N',N’-tetrametilurónio POPd = di-hidrogeno diclorobis (di-terc-butil fosfinito-kP) paladato (2-) NMM = N-metilmorfolina DCE = dicloroetano

Ainda mais particularmente, o composto da presente invenção e intermediários utilizados para a sua preparação podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas como exemplificado no esquema 3 seguinte. 25

Esquema 3

NH(Me)EtOH NMM.TBTU. ACN H 0-^—

to

HCL ,0H B HO^-. Pd(OAc)j (4,4 mol %) K2CO,/ACN/HjO * refluxo

Abreviaturas: TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio NMM = N-metilmorfolina ACN = acetonitrilo

Pd(0Ac)2 = Acetato de paládio (II) K2CO3 = Carbonato de potássio THF = tetra-hidrofurano 26 DCM = diclorometano

NaOCH3 = metóxido de sódio

MeOH = Metanol

NaBH(OAc)3 = Triacetoxiboro-hidreto de sódio DCE = Dicloroetano

AVALIAÇÃO BIOLÓGICA E PROPRIEDADES

Os compostos da invenção revelam ser activos para receptores δ em animais de sangue quente, e. g., humanos. Particularmente os compostos da invenção revelam ser ligandos eficazes para receptores δ. Os ensaios in vitro, infra, demonstram estas actividades surpreendentes, especialmente no que respeita à potência e eficácia de agonistas como demonstrado no ensaio funcional do receptor δ humano. Esta característica pode estar relacionada com actividade in vivo e pode não estar correlacionada linearmente com a afinidade de ligação. Nestes ensaios in vitro, um composto é testado para a sua actividade para receptores δ e é obtida a IC50 para determinar a actividade selectiva de um composto particular para receptores δ. No contexto actual, IC50 refere-se geralmente à concentração do composto em que foi observado um deslocamento de 50% de um ligando do receptor δ radioactivo convencional.

Foram também medidas as actividades do composto para os receptores κ e μ num ensaio semelhante. 27

Modelos in vitro

Cultura celular São cultivadas células 293S humanas expressando os receptores κ, δ e μ humanos clonados e resistência à neomicina em suspensão a 37 °C e CO2 a 5% em frascos de agitador contendo DMEM isento de cálcio FBS a 10%, BCS a 5%, Pluronic F-68 a 0,1% e geneticina 600 pg/mL.

Preparação de membranas

As células são sedimentadas e ressuspensas em tampão de lise (Tris 50 mM, pH 7,0, EDTA 2,5 mM, com PMSF adicionado imediatamente antes da utilização a 0,1 mM a partir de um armazenamento de 0,1 m em etanol), incubadas em gelo durante 15 minuto, depois homogeneizadas com um politron durante 30 s. A suspensão é centrifugada a 1000 g (máximo) durante 10 min a 4 °C. O sobrenadante é mantido em gelo e os sedimentos são ressuspensos e centrifugados como anteriormente. Os sobrenadantes de ambas as centrifugações são combinados e centrifugados a 46000 g (máximo) durante 30 min. Os sedimentos são ressuspensos em tampão Tris frio (Tris/Cl 50 mM, pH 7,0) e centrifugados novamente. Os sedimentos finais são ressuspensos em tampão de membrana (Tris 50 mM, sacarose 0,32 M, pH 7,0). As aliquotas (1 mL) em tubos de polipropileno são congeladas em gelo/etanol seco e armazenadas a -70°c até à utilização. As concentrações de proteína são determinadas por um ensaio de

Lowry modificado com dodecilsulfato de sódio. 28

Ensaio de ligação do ligando São determinadas as afinidades de ligação dos compostos para os receptores κ, δ ou μ medindo as suas actividades para deslocar a ligação do radioligando aos receptores nas membranas utilizando um formato de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) . Os compostos são dissolvidos em DMSO, diluídos em série 3 vezes com DMSO em 11 concentrações e transferidos a 2 pL/poço para uma placa de ensaio branca de 96 poços. As membranas celulares com os receptores κ, δ ou μ são descongeladas a 37 °C, arrefecidas em gelo, passadas 3 vezes através de uma agulha de calibre 25 e depois misturadas com suspensão de esferas SPA PVT revestidas com aglutinina de gérmen de trigo (SPA PVT-WGA) em tampão de ligação (Tris 50 mM, MgCl2 3 mM, BSA 1 mg/mL, pH 7,4, que é armazenado a 4 °C após filtração através de um filtro de 0,22 M) . Após 30 min em gelo, são adicionados 100 pL da mistura de membrana e esferas SPA a cada poço da placa de ensaio de 96 poços contendo 2 pL de composto diluído.

Os radioligandos para o ensaio de ligação são, respectivamente, 125I Deltorfina II para o receptor δ, [3H]-U69593 para o receptor k e [1251] -Encefalina para o receptor p. É utilizada Naloxona para definir a ligação não-específica. A reacção de ligação é iniciada adicionando 100 pL/poço de radioligandos diluídos em Tampão de Ligação à placa de ensaio contendo compostos, membranas e esferas SPA. As concentrações finais dos ligando são 40 pM para 125I Deltorfina II, 0,6 nM para [3H]-U69593 e 0,1 nM para [ 125I]-Encefalina. As placas contendo misturas de ligação são deixadas num agitador durante 60 a 120 min à temperatura ambiente. A radioactividade em cada poço das placas é medida com um Topcount Reader (Perkin-Elmer Instrument), após centrifugação numa centrífuga a 2000 rpm 29 durante 5 min. São determinadas a ligação total (TB) e não-especifica (NS), respectivamente, na ausência e na presença de 10 μΜ de naloxona.

Ensaios Funcionais

As actividades de agonista dos compostos são medidas por determinação dos graus em que os compostos estimulam a ligação de GTP[y]35S ao complexo receptor-G-proteinas nas membranas. Os valores de EC50 e de Emax dos compostos são determinados a partir da análise das curvas de resposta de concentração. Os compostos são dissolvidos em DMSO, diluidos em série 3 vezes com DMSO em 11 concentrações e transferidos a 2 pL/poço para placas de ensaio brancas de 96 poços. As membranas celulares com os receptores κ, δ ou μ são descongeladas a 37 °C, arrefecidas em gelo, passadas 3 vezes por uma agulha de calibre 25 e depois misturadas com suspensão de esferas SPA PVT revestidas com aglutinina de gérmen de trigo (SPA PVT-WGA) em tampão de ensaio GTPyS (HEPES 5 0 mM, NaCl 150 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,2 mM, BSA 1 mg/mL, pH 7,4) . Após 30 min em gelo, são adicionados 100 pL da mistura de membrana e esferas SPA a cada poço da placa de ensaio de 96 poços contendo 2 pL de composto diluido. É diluido GTP [γ] 35S com tampão de ensaio GTPyS a 0,2 nM, misturado com GDP 20 pM e são adicionados 100 pL da mistura a cada poço da placa de ensaio contendo compostos, membranas e esferas SPA. Após agitação à temperatura ambiente durante 45 a 60 min, as placas são centrifugada numa centrífuga a 2000 rpm durante 5 min e são determinadas as actividades de ligação 30 GTP[y]35S por medição da radioactividade num Topcount Reader (Perkin-Elmer Instrument).

Análise de dados A ligação especifica (SB) foi calculada como TB-NS e a SB na presença de vários compostos de teste foi expressa como percentagem do controlo SB. Os valores de IC50 e de coeficiente de Hill (nH) para ligandos no deslocamento de radioligandos ligados especificamente são calculados a partir de Excel Fit. Os valores de Ki foram calculados a partir da equação de Cheng-Prussoff. Média ± S.E.M.

PROPRIEDADES FÍSICAS E METABOLISMO DE FÁRMACOS IN VITRO E PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS É verificado que o composto da invenção possui uma ou mais propriedades físicas e propriedades in vitro metabólicas e farmacocinéticas de fármaco desejáveis com base nos testes utilizando os ensaios seguintes.

Solubilidade: A solubilidade termodinâmica do(s) composto(s) na presente invenção foi determinada por agitação de uma quantidade conhecida do composto a 25 °C durante 24 horas num tampão fosfato 100 mM a pH 7,4. Foi então recolhida uma alíquota da solução saturada e a sua concentração medida por cromatografias líquida/espectrometria de massa em tandem (LC/MS/MS). Na secção 31 LC/MS/MS sao descritas detalhadamente condições experimentais e parâmetros úteis de LC/MS/MS.

LogD: A determinação de logD foi baseada no princípio do frasco de agitação. 0(s) composto(s) da presente invenção foi empastado numa solução tampão saturada com octanol e sonicado para promover a dissolução. A solução foi filtrada para remover qualquer insolúvel. Após ter sido recolhida uma amostra inicial, o volume de solução é ajustado para 10 mL e é adicionado um volume conhecido de octanol saturado com tampão. A solução de duas fases é misturada, depois separada por centrifugação. Foi então recolhida uma segunda amostra da camada do fundo (camada aquosa). Ambas as amostras, que representavam as concentrações de solução do composto antes e após a adição de octanol, foram determinadas por LC/MS/MS. As concentrações determinadas foram utilizadas para calcular o valor de logD.

Estabilidade metabólica:

Foi determinada a estabilidade metabólica in vitro do(s) composto(s) da presente invenção utilizando microssomas de fígado humano como fonte de enzima. Os compostos (concentração final, 1 uM) são incubados com microssomas de fígado humano e NADPH. As incubações são amostradas e analisadas por LC/MS/MS em vários tempos para determinar a perda do composto de parental. Foi determinada a eliminação intrínseca (CLint) com base na velocidade de eliminação de primeira ordem do composto parental. 32

Análise de LC/MS/MS:

Todos as amostras in vivo foram quantificadas por LC/MS/MS utilizando de um sistema MS/MS Micromass Quattro Ultima (Waters, Milford, MA) equipado com um sistema Shimadzu LC-10 HPLC (Shimadzu Scientific Systems, Columbia, MD) e um colector de amostras automático CTC-Pal (Leap Technologies, Carrboro, NC) . As condições LC/MS especificas utilizadas estão resumidas abaixo: Ionização MS: Electrovaporização Outras regulações de MS: foi utilizado QuanOptimize para a

optimização automatizada de MS

Velocidade de fluxo: 1,5 mL/min

Coluna:

Phenomenex Max-RP 30 mm x 2 mm, 4u ou equivalente.

Temperatura da coluna: Temperatura Ambiente

Tempo de funcionamento: 2 min.

Gradiente: (A) Ácido fórmico a 0,1% (amónio fórmico 10 nM e 0,02% (B) ACN a 90%/ Metanol a 10% 33 Método de Gradiente da condição MS/MS Tempo (min) A B 0 100 0 0,3 100 0 1,3 5 95 1,5 5 95 1,6 100 0 2, 0 100 0

ENSAIO hERG O composto pode ser testado para a inibição do canal K+ codificado pelo gene relacionado com ether-a-go-go humano (hERG) utilizando eletrofisiologia de débito médio baseada em matriz planar (IonWorks™ HT) . Foi publicada uma descrição detalhada deste ensaio por Bridelan-Tailor et al. no Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), páginas 189-199, que é aqui incorporado por referência pela sua divulgação em IonWorks™ HT. Na tabela abaixo são mostrados os resultados deste teste. Método do Modelo da Ansiedade de Geller-Siefter

No teste de conflito, são treinados animais com fome para pressionar uma alavanca para a distribuição de alimento numa câmara de operação convencional sob duas condições. Na primeira condição, designada como o componente não suprimido, a comida é distribuída em média após serem realizados 17 pressionamentos da alavanca (também designada programação VR17 de reforço). Na segunda condição, designada como o componente suprimido e 34 sinalizado pelo acendimento de luzes dentro da câmara de operação, a comida também é distribuída após uma média de 17 pressionamentos da alavanca, mas é adicionalmente distribuída uma descarga eléctrica ao chão da gaiola sob uma programação VR17 separada. As sessões diárias consistem em 5 apresentações alternantes de cada tipo de componente: suprimido (3 min de duração) e não suprimido (2 min de duração). 0 número de pressionamentos de alavanca emitidos no componente suprimido é obviamente baixo em relação ao componente não suprimido. Os agentes anti-ansiedade, tal como diazepam, aumentam o número de pressionamentos de alavanca que os animais irão realizar no componente suprimido dentro de alguma gama de doses, sem alterar o número de pressionamentos de alavanca que são realizadas no componente não suprimido. Alguns compostos da invenção revelam-se como um ansiolítico neste processo. A tabela seguinte mostra alguns dados biológicos do composto da invenção medidos utilizando um ou mais dos ensaios descritos acima. IC50 de CR Ligado a Delta 0,3 nM EC5o de GTPgS Agonista de Delta 11 nM % de efeito máximo de GTPgS Agonista de Delta 114% IC5o da Ligação a Mu 464 nM IC50 da Ligação a Kappa 620 nM Solubilidade > 500 μΜ logD kO i—1 Microssomas Humanos CLint θ 1E-06M 35 pL/min/mg IC50 de Ion Works de hERG 18 μΜ % de efeito máximo de Ion Works de hERG 62% 35

EXEMPLOS A invenção irá ser adicionalmente descrita mais detalhadamente pelos Exemplos seguintes que descrevem métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser preparados, purificados, analisados e testados biologicamente e que não devem ser interpretados como limitativos da invenção.

Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C). A menos que indicado outra forma, as operações foram realizadas à temperatura do local ou ambiente (18-25 °C). A menos que referido de outra forma, os reagentes comerciais utilizados na preparação do composto e intermediários do exemplo foram utilizados como recebidos sem purificação adicional. A menos que referido de outra forma, os solventes utilizados na preparação do composto e intermediários do exemplo foram de qualidade anidra comercial e utilizados sem secagem ou purificação adicional. São aqui utilizadas as abreviaturas seguintes: aq. : aquoso; CH2C12: diclorometano; DMF: dimetilformamida; EtOAc: acetato de etilo; h: hora(s); HPLC: cromatografia liquida de elevado desempenho; HC1: ácido clorídrico; iPrOH: álcool isopropílico; K2C03: carbonato de potássio; MeOH: metanol; NaHC03: bicarbonato de sódio; Na2S04: sulfato de sódio; NH3: amónia; POPd: di-hidrogénio diclorobis(di-terc-butil fosfinito- kP) paladato (2-); min: minutos; MS: espectro de massa; RMN: ressonância magnética nuclear; e TBTU: tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il)-N,N,N’,N'-tetrametilurónio. 36

Exemplo 1 N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida IA. Éster terc-butílico do ácido 4-bromo-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidina-1-carboxílico.

Foram tratados N-metilmorfolina (6,7 mL, 60,6 mmol) e éster terc-butílico do ácido 4-[bromo-(4-carboxi-fenil)-metileno]-piperidina-l-carboxilico (preparado como para o composto 5 no documento W02001074806) (20,0 g, 50,5 mmol) em DMF (240 mL) com TBTU (17,8 g, 55,6 mmol) sob azoto. Após agitação durante 10 min, foi adicionado 2-(metilamino) etanol (5,3 mL, 65,7 mmol) e a solução agitada durante 2 h. A reacção foi diluída com EtOAc (350 mL) , lavada com ácido cítrico a 2%, NaHC03 a 3% e solução salina. A lavagens aq. foram extraídas com EtOAc (50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 depois concentradas in vacuo até um sólido. Após agitação em hexano durante 5 h, o sólido branco foi recolhido por filtração e seco sob vácuo elevado para originar 21,0 g (92%) de IA. RMN de ΤΗ (500 , 333 MHz, CDC13 ) δ 7, 44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8, 0 Hz, 2H) , 3, 91 (br s, 2H) , 3, , 74 (br s, 2H) , 3,54 (t, J = 5,8 H z, 3H) , 3,3 4 (t , J = 5 ,7 Hz r 2H) , 3, 0 9 (s, 3H), 3,01 (br s, 1H) r 2,64 : (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 2, , 23 (t, J = 5, 8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). MS ES+ 453,1. 37 1Β. Éster terc-butílico do ácido 4-({4-[(2-Hidroxi-etil) metil-carbamoil]-fenil}-quinolin-8-il-metileno)-piperidina-1-carboxílico.

Foram agitados composto IA (4,0 g, 8,8 mmol), ácido 8-quinolinaborónico (3,0 g, 17,6 mmol), POPd (0,088 g, 0,18 mmol) e K2CO3 (3,6 g, 26,4 mmol) em iPrOH (90 mL) num banho de óleo a 100 °C pré-aquecido sob azoto durante 20 h. A reacção foi filtrada através de celite e concentrada. O material foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente MeOH de 2- 5% em CH2 Cl2) para originar um 1—1 Ό CG ido amarelo 1B (3,27 g, 74%) . RMN de ΧΗ (500 , 333 MHz, CDC13) δ 8, 91 (dd, J = 4, 0, 1,6 Hz, 1H) , 8, 13 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H) , 7, 74 (dt, J = 9, 5, 3,5 Hz, 1H) , 7, 50 (d, J = 2,5 Hz, 2H) , 7,37-7, 33 (m, 5H) , 3, .86 (br s, 2H) , 3, 68 (br s, 2H), 3,59 (br s, 2H) , 3, 52-3 ,43 (m, 3H) , 3 :,34 -3,23 (m • f 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,5 7-2 , 52 (m, 2H) , 2, 01 (dd, J = 19,3, 7,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). MS ES+ 502,2 1C. N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida. O composto 1B (4,7 g, 9,3 mmol) foi tratado com HC1 4 N em dioxano (30 mL). Após 10 min, a mistura foi decantada e o sólido foi agitado em éter (40 mL) durante 2 h. O éter foi então decantado e o sólido amarelo remanescente foi seco sob vácuo elevado para originar 3,7 g 1C (100%) . RMN de (300, 132 MHz, DMSO, 90 °C) δ 8,98 (s, 1H) , 8, 47 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H) , 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 (d, J - = 8,3 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = 5, 7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,07 (t, J = = 6,0 Hz, 38 2Η) , 2,92 (s, 3H) , 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,15 (t, J = 6,0

Hz, 2H). TOF MS ES+ 402,17. 1D. N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida.

Foram agitados composto 1C (3,3 g, 8,3 mmol) e 4-tiazolecarboxaldeído (1,4 g, 12,4 mmol) em dicloroetano (16 mL) durante 30 min sob azoto. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,3 g, 24,9 mmol) e a reacção foi agitada durante 20 h. A mistura foi diluída com CH2CI2 (20 mL) e lavada com NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada. A cromatografia em coluna (120 g de sílica gel, eluindo com NH3 7 N/MeOH a 4% em CH2CI2) originou 2,01 g de 1D como um sólido branco (49%). RMN de ΧΗ (500,333 MHz, CDC13) δ 8,90 (dd, J = 4,1 , 1,7 Hz , 1H), 8, 76 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7, 72 (dd, J = 7,3, 2 ,3 Hz, 1H), 7 ,51- 7, 46 (m, 2H) , 7, 37-7,33 (m, 3H), 7, 31- 7,29 (] m, 2H) , 7, 18 (s, 1H) , 3, 85 (s, br, 2H) , 3, 76 (s, 2H) , 3, 6 7 (br s, 2H) , 3,26 (br s, 1H), 3, 02 (s, 3H) , 2 ,78 -2, 71 (m , 1H), 2, 67- -2,52 (m, 4H) , 2,46- -2,37 (m, 1H) , 2,14- -2, 04 (m, 2H) . TOF MS E+ 499,21.

Lisboa, 18 de Abril de 2012 39

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1. N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, seu sal farmaceuticamente aceitável ou sua mistura.
2. 2. N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para utilização como um medicamento.
4. 4. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na produção de um medicamento para a terapia da dor, ansiedade ou depressão.
5. 5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para tratar a dor num animal de sangue quente.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para tratar a ansiedade num animal de sangue quente.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para tratar a depressão num animal de sangue quente.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para tratar a doença de Parkinson num animal de sangue quente. 1
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para tratar a depressão ansiosa num animal de sangue quente.
11. 11. Processo para preparação de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno) metil)benzamida de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 compreendendo: fazer reagir 2-(metilamino)etanol com ácido 4-((l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilideno)bromometil)benzóico para formar 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil) fenil)bromometileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; fazer reagir 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil) fenil)bromometileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo com ácido 8-quinolinaborónico para formar 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoi1)fenil) (quinolin-8-il)metileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; desproteger 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil) fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo para formar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida; e fazer reagir N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida com tiazole-4-carbaldeído para formar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno) metil)benzamida. 2 12 13 . 14 . 15 . Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na produção de um medicamento para a terapia da dor. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na produção de um medicamento para a terapia da ansiedade. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na produção de um medicamento para a terapia da depressão. Utilização de um composto ou 2 na produção de um depressão ansiosa. de acordo com a reivindicação 1 medicamento para a terapia da Lisboa, 18 de Abril de 2012 3