BRPI0717874A2 - Uso de compostos orgânicos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS". Uso de Compostos Orgânicos

A presente invenção refere-se a um método de tratamento, em que um inibidor de dipeptidil peptidase IV (inibidor de DPP-IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é administrado a um paciente, para prevenir, retardar o progresso ou reduzir a ocorrência de edema, por exemplo, edema periférico ou edema induzido porfármaco.

Os pacientes tratados estão de preferência sofrendo de hiper- tensão, hiperglicemia tal como diabetes melito, de preferência diabetes meli- to não dependente de insulina ou Metabolismo de Glicose Prejudicada (IGM) de preferência Tolerância de Glicose Prejudicada (IGT).

Diabetes melito é um distúrbio relativamente comum (estimado em cerca de 1 % de prevalência na população geral) que é caracterizado por hiperglicemia. Há três tipos básicos de diabetes melito, diabetes melito do tipo I ou dependente de insulina (IDDM), diabetes melito do tipo Il ou não dependente de insulina (NIDDM), e resistência a insulina do tipo A. Pacien- tes com diabetes ou do tipo I ou do tipo Il podem tornar-se insensíveis aos efeitos de insulina exógena ("resistente a insulina") através de uma varieda- de de mecanismos. Resistência a insulina do tipo A resulta em ou mutações no gene receptor de insulina ou insurgem em sítios pós-receptores de ação crítica para metabolismo de glicose.

Metabolismo de Glicose Prejudicada (IGM) é definido por níveis de glicose sangüíneos que estão acima da faixa normal mas não são altos o bastante para alcançar os critérios de diagnósticos para diabetes melito do tipo 2. A incidência de IGM varia de país para país, mas geralmente ocorre 2 a 3 vezes mais freqüentemente do que diabetes visíveis. Entre sujeitos com IGM, cerca de 58% possuem Tolerância de Glicose Prejudicada (IGT), ou- tros 29% possuem Glicose de Jejum Prejudicado (IFG), e 13% possuem ambas as anormalidades (IFG/IGT). IGT é caracterizada por hiperglicemia pós-prandial (pós-refeição) elevada enquanto IFG foi definida com base em valores glicêmicos de jejum. Diabetes do tipo 2 é uma doença progressiva, e ainda que mo- noterapia possa inicialmente controlar glicose sangüínea em alguns pacien- tes, ela está associada com uma alta taxa de insuficiência secundária. Esta alta incidência de insuficiência terapêutica é um contribuinte principal para a alta taxa de complicações associadas a hiperglicemia de longa duração em pacientes com diabetes do tipo 2.

Tiazolidinadionas são fármacos eficazes e comumente adminis- trados para controle de concentrações de glicose de plasma em pacientes com diabetes melito do tipo 2. Tiazolidinadiona são agentes antidiabéticos orais comumente usados. No entanto tiazolidinadionas possuem significantes resultados de segurança/tolerabilidade que limitam seu uso ou uso seguro.

De fato, é bem sabido que resultado de segurança principal de tiazolidinadionas é aumentar a ocorrência de edema nos pacientes tratados. Retenção de fluido ocorre em 5% a 15% de pacientes tomando tiazolidina- dionas. Em alguns destes pacientes, uso de tiazolidinadionas parece ser uma causa de edema macular, e cessação de fármaco parece resultar em rápida resolução de tanto edema periférico quanto macular. Retenção de fluido associada com uso de tiazolidinadionas deve ser considerada quando avaliando opções de tratamento para pacientes com edema macular diabé- tico (DME), especialmente aquelas com edema periférico concomitante. Em grandes testes clínicos com rosiglitazona e pioglitazona, a freqüência de e- dema em pacientes tratados por tiazolidinadiona foi cerca de 3 a 4 vezes mais elevada do que em pacientes tratados por placebo. Além de edema periférico, relatos possuem edema pulmonar descrito associado com terapia de tiazolidinadiona. Opções para controle de edema associado a tiazolidina- diona incluem redução de dose, descontinuação de fármaco, e terapia sin- tomática com diuréticos. No entanto, esta não é uma solução apropriada para pacientes diabéticos dependendo de tratamento de tiazolidinadionas.

O requerente surpreendentemente descobriu que inibidores de DPP-IV especialmente vildagliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem reduzir a ocorrência de edema em pacientes.

Em particular, o requerente surpreendentemente descobriu que inibidores de DPP-IV especialmente vildagliptina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos, podem ser usados em combinação com tiazo- lidinadionas, por exemplo, uma ou duas tiazolidinadionas, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos, para reduzir a ocorrência de edema associado a tiazolidinadiona. Desta forma o tratamento de longa duração com uma tal combinação possui efeitos colaterais de edema significante- mente menos inconveniente do que outras combinações.

A tiazolidinadiona antidiabética (isto é, glitazona) é, por exemplo, (SH(3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metikiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tia- zolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1 -metil-ciclo-hexil)metóxi)-fenil]metil}- tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1 -indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidi- na-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tia- zolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY- 31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5- metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietóxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1 -fenil-1 -ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clo- ro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2- propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridi- nil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5- etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-di- hidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil}- tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)naftalen-2-ilmetil]- tiazolidina-2,4-diona(MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazoli- dina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-triflu- orometil-benzil)benzamida (KRP297).

Glitazona específica como "pioglitazona", "rosiglitazona", tam- bém pretende compreender qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, forma de cristal, hidrato, solvato, diastereoisômero ou enantiômero dos mesmos.

Para administração de um ANTIDIABÉTICO de tiazolidinadiona, especialmente uma glitazona a um paciente diabético adulto (peso corporal: 50 kg), por exemplo, a dose por dia é geralmente 0,01 a 1000 mg, de prefe- rência 0,1 a 500 mg. Esta dose pode ser administrada uma vez a diversas vezes por dia. Especialmente, quando cloridrato de pioglitazona é emprega- do como o sensibilizante de insulina, a dose de cloridrato de pioglitazona por dia é geralmente 7,5 a 60 mg, de preferência 15 a 45 mg. Quando troglita- zona é empregada como o sensibilizante de insulina, a dose de troglitazona por dia é geralmente 100 a 1000 mg, de preferência 200 a 600 mg. Quando rosiglitazona (ou seu maleato) é empregado como o sensibilizante de insuli- na, a dose de rosiglitazona por dia é geralmente 1 a 12 mg, de preferência 2 a 12 mg.

A tiazolidinadiona (glitazona) é de preferência pioglitazona, clo- ridrato de pioglitazona, troglitazona ou rosiglitazona (ou seu sal de maleato), especialmente de preferência cloridrato de pioglitazona ou maleato de rosi- glitazona.

A dose de ACTOS® (HCI de pioglitazona) não deve exceder 45 mg uma vez ao dia em monoterapia ou em combinação com sulfoniluréia, metformina, ou insulina. ACTOS em combinação com metformina pode ser iniciado em 15 mg ou 30 mg uma vez ao dia. A dose de metformina atual pode ser continuada em iniciação de terapia de ACTOS. É improvável que a dose de metformina requerirá ajuste devido a hipoglicemia durante terapia de combinação com ACTOS. ACTOS é disponível em comprimidos de 15 mg, 30 mg, e 45 mg.

AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) pode ser administrado ou em uma dose de partida de 4 mg como uma dose diária única ou dividida e administrada na manhã e noite. Para pacientes que respondem inadequa- damente seguindo 8 a 12 semanas de tratamento, tal como determinado por redução em FPG, a dose pode ser aumentada a 8 mg diariamente como monoterapia ou em combinação com metformina. A dose de AVANDIA não deve exceder 8 mg diariamente, como uma dose única ou dividida duas ve- zes diariamente. AVANDIA é disponível em comprimidos de 2 mg, 4 mg, e 8 mg. Combinações comercializadas compreendendo metformina e um derivado de tiazolidinadiona podem também ser usadas de acordo com a pre- sente invenção. Em particular pode ser possível administrar rosiglitazona em combinação com metformina na forma como ela é comercializada, por e- xemplo, sob a marca registrada AVANDAMET®. A dosagem de terapia anti- diabética com AVANDAMET deve ser individualizada com base em eficácia e tolerabilidade enquanto não excedendo a dose diária recomendada máxima de 8 mg/2.000 mg. AVANDAMET® fornece tipos diferentes de comprimidos. Cada comprimido contém rosiglitazona como o maleato e cloridrato de metfor- mina como segue: 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, 4 mg/500 mg, 2 mg/1,000 mg, 4 mg/1,000 mg.

No presente contexto, o termo " tiazolidinadiona" também pre- tende compreender qualquer sal ou forma de cristal dos mesmos, por e- xemplo, o sal de maleato de rosiglitazona. Metformina foi amplamente prescrita para diminuição de glicose

sangüínea em pacientes com NIDDM e é comercializada em intensidades de 500, 750, 850 e 1000 mg. No entanto, porque ela é um fármaco de ação curta, metformina requer dosagem duas vezes diariamente ou três vezes diariamente (comp. de 500 a 850 mg 2 a 3/dia ou 1000 mg duas vezes ao dia com refeições). O agente anti-hiperglicêmico de biguanida metformina descrito em Patente dos Estados Unidos N- 3.174.901 é atualmente comer- cializado nos Estados Unidos na forma de seu sal de cloridrato (Glucopha- ge@), Bristol-Myers Squibb Company). A preparação de metformina (dime- tildiguanida) e seu sal de cloridrato é condição da técnica e foi descrita pri- meiro por Emil A. Werner e James Bell, J. Chem. Soe. 121, 1922, 1790- 1794. Metformina, pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como comercializada sob a marca registrada GLUCOPHAGE®.

Metformina, aumenta a sensibilidade a insulina em tecidos peri- féricos dos hospedeiros. Metformina está também envolvida em inibição de absorção de glicose do intestino, supressão de gliconeogênese hepática, e inibição de oxidação de ácido graxo. Regimes de dosagem adequados de Metformina incluem doses unitárias de 500 mg duas a três vezes diariamen- te e podem ainda ser estabelecer a cinco vezes diariamente ou 850 mg uma vez ou duas vezes diariamente. (Martindale, The Complete Drug referência).

O termo "metformina" tal como empregado aqui refere-se a met- formina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como o sal de cloridrato, o sal de fumarato de metformina (2:1), e o sal de succinato de metformina (2:1) tal como descrito em pedido dos Estados Unidos Ns de Sé- rie 09/262.526 depositado em 4 de março de 1999, o sal de bromidrato, o acetato de p-clorofenóxi ou o embonato, e outros sais de metformina conhe- cidos de ácidos carboxílicos mono e dibásicos incluindo aqueles descritos em Patente dos Estados Unidos Ns 3.174.901, a totalidade de cujos sais são coletivamente referidos como metformina. É preferido que a metformina empregada aqui seja o sal de cloridrato de metformina, isto é, aquela co- mercializada como GLUCOPHAGE-D ou GLUCOPHAGE XR (marca regis- trada de Bristol-Myers Squibb Company). O termo "inibidor de DPP-IV" pretende indicar uma molécula

que exiba inibição da atividade enzimática de DPP-IV e enzimas funcional- mente relacionadas, tal como de 1 a 100% de inibição, e especialmente pre- serve a ação de moléculas de substrato, incluindo mas não limitado a peptí- deo-1 do tipo glucagon, polipeptídeo inibidor gástrico, metionina de histidina de peptídeo, substância P, neuropeptídeo Y, e outras moléculas tipicamente contendo resíduos de alanina ou prolina na segunda posição de aminoter- minal. Tratamento com inibidores de DPP-IV prolonga a duração de ação de substratos de peptídeo e aumenta níveis de suas formas não degradadas intactas, resultando em um espectro de atividades biológicas relevantes à invenção descrita.

DPP-IV pode ser usada no controle de metabolismo de glicose porque seus substratos incluem os hormônios insulinotrópicos peptídeo-1 do tipo Glucagon (GLP-1) e peptídeo inibidor gástrico (GIP). GLP-1 e GIP são ativos apenas em suas formas intactas; remoção de seus dois aminoácidos terminal-N inativam eles. Administração in vivo de inibidores sintéticos de DPP-IV previne degradação de terminal-N de GLP-1 e GIP, resultando em concentrações de plasma mais elevadas destes hormônios, secreção de insulina aumentada e, por esse motivo, tolerância de glicose melhorada. Pa- ra este propósito, compostos químicos são testados quanto a sua capacida- de para inibir a atividade de enzima de CD26/DPP-IV purificada. Resumi- damente, a atividade de CD26/DPP-IV é medida in vitro por sua capacidade para clivar o substrato sintético Gly-Pro-p-nitroanilida (Gly-Pro-pNA). Cliva- gem de Gly-Pro-pNA por DPP-IV libera o produto p-nitroanilida (pNA), cuja taxa de aparecimento é diretamente proporcional à atividade da enzima. Ini- bição da atividade da enzima por inibidores de enzima específicos diminui a velocidade da geração de pNA. Interação mais forte entre um inibidor e a enzima resulta em uma taxa mais lenta de geração de pNA. Desta forma, o grau de inibição da taxa de acúmulo de pNA é uma medição direta da inten- sidade de inibição de enzima. O acúmulo de pNA é medida com um espec- trofotômetro. A constante de inibição, Ki, para cada composto é determinada por incubação de quantidades fixas de enzima com diversas concentrações diferentes de inibidor e substrato.

No presente contexto "um inibidor de DPP-IV" também pretende compreender metabólitos ativos e pró-fármacos dos mesmos, tais como me- tabólitos ativos e pró-fármacos de inibidores de DPP-IV. Um "metabólito" é um derivado ativo de um inibidor de DPP-IV produzido quando o inibidor de DPP-IV é metabolizado. Um "pró-fármaco" é um composto que é ou meta- bolizado a um inibidor de DPP-IV ou é metabolizado ao(s) mesmo(s) meta- bólito(s) como um inibidor de DPP-IV. No presente contexto o termo "um inibidor de DPP-IV" também pretende compreender sais farmacêuticos dos mesmos.

Inibidores de DPP-IV são conhecidos na técnica. No seguinte,

referência é feita a representativos de inibidores de DPP-IV:

Inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos seguintes pedidos de patente; WO 02053548 especialmente compostos 1001 a 1293 e exemplos 1 a 124, WO 02067918 especialmente compostos 1000 a 1278 e 2001 a 2159, WO 02066627 especialmente os exemplos descritos, WO 02/068420 especialmente todos os compostos especificamente listados nos exemplos I a LXIII e os análogos correspondentes descritos, compostos ain- da preferidos são 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos na tabela relatando IC50, WO 02083128 tal como nas reivindicações 1 a 5 especialmente com- postos descritos nos exemplos 1 a 13 e as reivindicações 6 a 10, US 2003096846 especialmente os compostos especificamente descritos, WO 2004/037181 especialmente exemplos 1 a 33, WO 0168603 especialmente compostos de exemplos 1 a 109, EP1258480 especialmente compostos de exemplos 1 a 60, WO 0181337 especialmente exemplos 1 a 118, WO 02083109 especialmente exemplos 1A a 1D, WO 030003250 especialmente compostos de exemplos 1 a 166, mais preferivelmente 1 a 8, WO 03035067 especialmente os compostos descritos nos exemplos, WO 03/035057 espe- cialmente os compostos descritos nos exemplos, US2003216450 especial- mente exemplos 1 a 450, WO 99/46272 especialmente compostos de rei- vindicações 12, 14, 15 e 17, WO 0197808 especialmente compostos de rei- vindicação 2, WO 03002553 especialmente compostos de exemplos 1 a 33, WO 01/34594 especialmente os compostos descritos nos exemplos 1 a 4, WO 02051836 especialmente exemplos 1 a 712, EP1245568 especialmente exemplos 1 a 7, EP1258476 especialmente exemplos 1 a 32, US 2003087950 especialmente os exemplos descritos, WO 02/076450 especi- almente exemplos 1 a 128, WO 03000180 especialmente exemplos 1 a 162, WO 03000181 especialmente exemplos 1 a 66, WO 03004498 especial- mente exemplos 1 a 33, WO 0302942 especialmente exemplos 1 a 68, US 6482844 especialmente os exemplos descritos, WO 0155105 especialmente os compostos listados nos exemplos 1 e 2, WO 0202560 especialmente e- xemplos 1 a 166, WO 03004496 especialmente exemplos 1 a 103, WO 03/024965 especialmente exemplos 1 a 54, WO 0303727 especialmente exemplos 1 a 209, WO 0368757 especialmente exemplos 1 a 88, WO 03074500 especialmente exemplos 1 a 72, exemplos 4.1 a 4.23, exemplos 5.1 a 5.10, exemplos 6.1 a 6.30, exemplos 7.1 a 7.23, exemplos 8.1 a 8.10, exemplos 9.1 a 9.30, WO 02038541 especialmente exemplos 1 a 53, WO 02062764 especialmente exemplos 1 a 293, de preferência o composto de exemplo 95 (cloridrato de 2-{{3-(Aminometil)-4-butóxi-2-neopentil-1-oxo-1,2- di-hidro-6-isoquinolinil}óxi}acetamida), WO 02308090 especialmente exem- pios 1-1 a 1-109, exemplos 2-1 a 2-9, exemplo 3, exemplos 4-1 a 4-19, e- xemplos 5-1 a 5-39, exemplos 6-1 a 6-4, exemplos 7-1 a 7-10, exemplos 8-1 a 8-8, exemplos 7-1 a 7-7 de página 90, exemplos 8-1 a 8-59 de páginas 91 a 95, exemplos 9-1 a 9-33, exemplos 10-1 a 10-20, US 2003225102 especi- almente compostos 1 a 115, compostos de exemplos 1 a 121 ,de preferência compostos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) e da) a dk), WO 0214271 especialmente exemplos 1 a 320, US 2003096857, pedido dos Estados Uni- dos N- de Série 09/788.173 depositado em 16 de fevereiro de 2001 (arquivo do procurador LA50) especialmente os exemplos descritos, W099/38501 especialmente os exemplos descritos, W099/46272 especialmente os exem- plos descritos e DE19616 486 A1 especialmente val-pyr, val-tiazolidida, iso- leucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, e sais fumegantes ("fumar salts") de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida.

Outros inibidores preferidos de DPP-IV incluem os específicos exemplos descritos em Patente dos Estados Unidos Nes 6124305 e US 6107317, Pedidos de Patente Internacional, Números de Publicação WO 9819998, WO 95153 09 e WO 9818763; tal como 1[2-[(5 eianopiridin-2-il) aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e (2S)-l-[(2S)-2 amino-3,3-dime- tilbutanoil]-2-pirrolidinacarbonitrila. Em uma modalidade preferida adicional, o inibidor de DPP-IV é

uma hidroxilamina de N-peptídil-O-aroíla ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. A porção de peptidila compreende de preferência dois a- aminoácidos, por exemplo, glicina, alanina, leucina, fenilalanina, Iisina ou prolina, dos quais aquele ligado diretamente ao átomo de nitrogênio de hi- droxilamina é de preferência prolina.

Em cada caso em particular nas reivindicações de composto e nos produtos finais das preparações exemplos, o tema dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são por meio desta incor- porados no pedido presente através de referência a estas publicações. WO 9819998 descreve pirrolidinas N-(N'-substituída glicil)-2-ciano,

em particular 1 -[2-[5-cianopiridin-2-il]amino]-etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirro- lidina. Compostos preferidos descritos em W003/002553 são listados em páginas 9 a 11 e são incorporados no presente pedido através de refe- rência.

DE19616 486 A1 descreve val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tia- zolidida, isoleucil-pirrolidida, e sais fumegantes de isoleucil-tiazolidida e iso- leucil-pirrolidida.

WO 0034241 e US 6110949 descrevem adamantil-amino-acetil- 2-ciano pirrolidinas N-substituídas e W (substituída glicil)-4-ciano pirrolidinas respectivamente. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente a- queles citados em reivindicações 1 a 4.

WO 9515309 descreve amidas de 2-cianopirrolidina de aminoá- cido como inibidores de DPP-IV e WO 9529691 descreve derivados de pep- tidila de diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfônicos, particularmente a- queles com prolina ou estruturas relacionadas. Inibidores de DPP-IV de inte- resse são especialmente aqueles citados em Tabela 1 a 8.

Em WO 01/72290 inibidores de DPP-IV de interesse são espe- cialmente aqueles citados em exemplo 1 e reivindicações 1, 4,e 6.

W001/52825 especialmente descreve (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2il) amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina ou (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil) amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237).

WO 9310127 descreve ésteres borônicos de prolina úteis como inibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados em exemplos 1 a 19.

Pedido de patente publicado WO 9925719 descreve sulfostina, um inibidor de DPP-IV preparado por cultivo de um micro-organismo de Streptomyces.

WO 9938501 descreve anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros N-substituídos. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aque- les citados em reivindicações 15 a 20. WO 9946272 descreve compostos fosfóricos como inibidores de

DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles cita- dos em reivindicações 1 a 23. Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos de fórmula I, Il ou Ill descritos no pedido de patente WO 03/057200 nas pági- nas 14 a 27. Inibidores de DPP-IVs mais preferidos são os compostos espe- cificamente descritos nas páginas 28 e 29.

Pedidos de patente publicados WO 9967278 e WO 9967279 descrevem pró-fármacos de DPP-IV e inibidores da forma A-B-C onde C é ou um inibidor estável ou instável de DPP-IV.

De preferência, a hidroxilamina de N-peptidil-O-aroíla é um composto de fórmula Vll

Re1

H O

<VI«>

em que

j é 0, 1 ou 2;

Rei representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; e Re2 representa alcóxi inferior, alquila inferior, halogênio ou nitro; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade muito preferida da invenção, a hidroxilami-

na de N-peptidil-O-aroíla é um composto de fórmula Vlla

H ° (Vila)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Hidroxilaminas de N-peptidil-O-aroíla, por exemplo, de fórmula Vll ou Vila, e sua preparação são descritas por H.U. Demuth e outros em J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, páginas 129-142, especialmente em páginas 130-132.

Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por Mona Patel e outros (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33) no pará- grafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 e outros, cuja publicação é por meio desta incorporada através de referência especialmente os inibidores de DPP-IV descritos.

Outro inibidor de DPP-IV preferido é o N- 815541 (T 6666) de

Tanabe.

Inibidores de DPP-IV preferidos são também descritos nos pe- didos de patente WO 02/083128, especialmente os compostos descritos nos exemplos 1 a 13, US 6.395.767 exemplos 1 a 109 e WO 03/033671 todos os compostos especificamente descritos, por exemplo, compostos 1 a 393, compostos de páginas 67-70.

FE-999011 é descrito em WO 95/15309 página 14, como o composto N2 18.

Outro inibidor preferido é o composto BMS-477118 descrito em WO 2001068603 ou Patente dos Estados Unidos Ns 6.395.767 (composto de exemplo 60) também conhecido como é (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2- (3-hid roxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-car- bonitrila, benzoato (1:1) tal como descrito em Fórmula M do pedido de pa- tente WO 2004/052850 em página 2, e a base livre correspondente, (1S,3S, 5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidróxi-triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabi- ciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrila (M') e seu mono-hidrato (M") tal como des- crito em Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 em página 3. O composto BMS-477118 é também conhecido como saxagliptina.

Outro inibidor preferido é o composto GSK23A descrito em WO 03/002531 (exemplo 9) também conhecido como Cloridrato de (2S,4S)-1- ((2R)-2-amino-3-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidina- 2-carbonitrila.

P32/98 (número de CAS: 251572-86-8) também conhecido co-

mo 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina pode ser usado como mistura de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina e (2E)-2- butenodioato (2:1) e é descrito em WO 99/61431 e na fórmula abaixo, é descrito em WO 99/61431 e também em Diabetes 1998, 47, 1253-1258, no nome de Probiodrug, assim como o composto P93/01 descrito pela mesma companhia.

Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos são os compostos descritos no pedido de patente WO 02/083128 tal como nas reivindicações 1 a 5. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especifica- mente descritos pelos exemplos 1 a 13 e pelas reivindicações 6 a 10.

Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos são os compostos descritos por Bristol-Myers Squibb tal como saxagliptina (BMS477118). Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos da invenção são

descritos no Pedido de patente internacional WO 02/076450 (especialmente os exemplos 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863 ) especialmente o composto 1 e os compostos listados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o composto 21 e (tabela 1) de fórmula :

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedi- dos de patente WO 2004/037169 especialmente aqueles descritos nos e- xemplos 1 a 48 e WO 02/062764 especialmente os exemplos descritos 1 a 293, ainda preferidos são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4- fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4- fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida descritos em página 7 e também no pedido de patente W02004/024184 especialmente nos exem- plos de referência 1 a 4.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedido de patente WO 03/004498 especialmente exemplos 1 a 33 e mais preferi- velmente o composto da fórmula ΜΚ-Μ91

descrito pelo exemplo 7 e também conhecido como MK-0431 ou Sitagliptina. A administração diariamente preferida de sitagliptina é entre 25 e 100 mg.

Em cada caso em particular nas reivindicações de composto e nos produtos finais dos exemplos de preparação, o tema dos produtos fi- nais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são por meio desta incorporados no presente pedido através de referência a estas publicações.

Inibidores de DPP-IV preferidos são também descritos no pedi- do de patente WO 2004/037181 especialmente exemplos 1 a 33 e mais pre- ferivelmente os compostos descritos nas reivindicações 3 a 5. Inibidores de DPP-IV preferidos são pirrolidinas de adamantil-

amino-acetil-2-ciano N-substituídas, de N (substituída glicil)-4-ciano pirrolidi- nas, N-(N'-substituída glicil)-2-ciano pirrolidinas, tiazolidinas de N-aminoacila, pirrolidinas de N-aminoacila, tiazolidina de L-alo-isoleucila, pirrolidina de L- treo-isoleucila, e pirrolidina de L-alo-isoleucila, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il) ami- no]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina, Sitagliptina e sais farmacêuticos dos mesmos.

Inibidores de DPP-IV mais preferidos são selecionados de mo- nocloridrato de carbonitrila de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino] acetil-2-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirroli- dina e tiazolidina de L-treo-isoleucila (código do composto de acordo com Probiodrug: P32/98 tal como descrito acima), sitagliptina, 3-(aminometil)-2- isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(amino- metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e sais opcionalmente farmacêuticos dos mesmos. Monocloridrato de carbonitrila de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinila-

mino)etilamino]acetil-2-pirrolidina e (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino] ace- til-2-ciano-pirrolidina são especificamente descritos em Exemplo 3 de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente. O inibidor de DPP-IV P32/98 (vide acima) é especificamente descrito em Diabetes 1998, 47, 1253-1258. Monocloridrato de carbonitril [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinila- mino)etilamino]acetil-2-pirrolidina e (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino] ace- til-2-ciano-pirrolidina podem ser formulados tais como descritos na página de WO 98/19998 ou na WO 00/34241.

etilamino} acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina (também chamado monocloridrato de carbonitril [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirrolidina car- bonitrila), de fórmula :

especialmente a forma de diidrocloreto e monocloridrato do mesmo, pirroli- dina, 1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino] acetil-2-ciano-, (S) (também chamado (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, LAF237 ou vil- dagliptina) de fórmula

e tiazolidina de L-treo-isoleucila (código do composto de acordo com Probi- odrug: P32/98 tal como descrito acima), Sitagliptina, GSK23A, saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi} aceta- mida e opcionalmente em qualquer caso sais farmacêuticos do mesmo.

de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente. O inibidor de DPP-IV P32/98 (vide acima) é especificamente descrito em Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 e LAF237 podem ser formulados tal como descrito na página 20 de WO 98/19998 ou em WO 00/34241, ou no Pedido

Especialmente preferidos são 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]

N

DPP728 e LAF237 são especificamente descritos no Exemplo 3 de Patente Internacional N2 EP2005/000400 (número do pedido).

Quaisquer das substâncias descritas nos documentos de paten- te acima mencionados ou publicações científicas, por meio desta incluídas através de referência, são consideradas potencialmente úteis como inibido- res de DPP-IV a serem usados em execução da presente invenção.

Inibidor de DPP-IV a ser usado sozinho de acordo com a pre- sente invenção pode ser usado em associação com um veículo.

Um veículo no presente contexto é uma ferramenta (natural, sintética, peptídica, não-peptídica), por exemplo, uma proteína que transpor- ta substâncias específicas através da membrana celular em que ela está incrustada e na célula. Diferentes veículos (naturais, sintéticos, peptídicos, não-peptídicos) são requeridos para transportar diferentes substâncias, tal como cada um é designado reconhecer apenas uma substância, ou grupo de substâncias similares. Quaisquer meios de detecção conhecido pela pessoa versada

na técnica pode ser usado para detectar a associação do DPP-IV com um veículo, por exemplo, através de rotulação do veículo.

O inibidor de DPP-IV pode ser um peptídico ou, de preferência, um não-peptídico.

Mais preferidos são inibidores de DPP-IV oralmente ativos e

sais farmacêuticos dos mesmos.

A classe de CCBs (Bloqueadores de Canal de Cálcio) essenci- almente compreende di-hidropiridinas (DHPs) e não-DHPs tais como CCBs do tipo diltiazem e tipo verapamil. É bem conhecido que o resultado de se- gurança principal de CCBs é aumentar a ocorrência de edema nos pacien- tes tratados

O CCB é de preferência uma DHP representativa selecionada do grupo consistindo em anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, Iacidipi- na, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é de preferência uma não-DHP representativa selecionada do grupo consistindo em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fen- dilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como fármacos anti- hipertensivos, antiangina pectoris ou antiarrítmicos.

CCBs preferidos compreendem anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamil, ou, por exemplo, dependente do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, do mesmo. Um representativo especialmente preferido de não-DHPs é ve-

rapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, do mesmo. O CCB é de preferência anlodipina ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, especialmente o besilato, do mesmo. CBBs são de preferência administrados de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg diariamente, de prefe- rência entre cerca de 1 a 10 mg diariamente.

Em caso de anlodipina, formas unitárias de dosagem preferidas

são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas compreendendo, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 40 mg, de preferência 2,5 a 20 mg diariamente quando administradas oralmente. Particularmente preferidas são doses de 2,5, 5 e 10 mg, em particular 5 mg diariamente.

Os ingredientes ativos (por exemplo, tiazolidinadionas, bloquea-

dores de canal de cálcio ou inibidores de DPP-IV) ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos de acordo com a presente invenção podem tam- bém ser usados em forma de um solvato, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes, usados para cristalização.

Foi atualmente surpreendentemente constatado que inibidores

de DPP-IV especialmente vildagliptina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados para prevenir, retardar o progresso ou reduzir a ocorrência de edema, especialmente edema associado a fármaco, por exemplo, edema associado a tiazolidinadiona.

Desta forma em uma primeira modalidade, esta invenção forne-

ce um método para prevenir, retardar o progresso ou reduzir a ocorrência de edema associado a tiazolidinadiona, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma tiazolidinadiona, por exemplo, uma ou duas tiazolidinadionas, ou sal farmaceuticamente aceitável da mes- ma, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a um paciente em necessidade da mesma.

Esta invenção também fornece um método para prevenir, retar- dar o progresso ou reduzir a ocorrência de edema, compreendendo adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de DPP- IV, de preferência vildagliptina, ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, a um paciente em necessidade deste.

A invenção além disso refere-se ao uso de tiazolidinadionas, por exemplo, uma ou duas tiazolidinadionas, em combinação com um inibidor de DPP-IV, ou em qualquer caso ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para prevenir, retardar o pro- gresso ou reduzir a ocorrência de edema associado a tiazolidinadiona.

A invenção além disso refere-se ao uso de um inibidor de DPP- IV ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para prevenir, retardar o progresso ou reduzir a ocorrência de edema.

Método ou uso tal como descrito aqui acima, em que o edema é

de preferência edema associado a tiazolidinadiona, isto é, subsequente ao tratamento com tiazolidinadionas, isto é, edema nos pacientes tratados com tiazolidinadionas, por exemplo, uma ou duas tiazolidinadionas.

Método ou uso tal como descrito aqui acima, em que o edema é de preferência edema associado a fármaco, isto é, subsequente ao trata- mento com um fármaco (agente ativo farmacológico), isto é, edema em pa- cientes tratados com um fármaco (agente ativo farmacológico). Edema as- sociado a fármaco pode por exemplo resultar de tratamento com um ou dois fármacos tal como agentes antidiabéticos (por exemplo, tiazolidinadionas, metformina ou insulina), agentes anti-hipertensivos (por exemplo, antagonis- tas de canal de cálcio, inibidores de renina aliskiren, antagonistas receptores de angiotensina Il tais como valsartana, inibidores de enzima convertendo angiotensina tais como benazepril, bloqueador de receptor alfai adrenérgico tal como doxazosina, bloqueadores de canal de cálcio tais como anlodipina ou diltiazem).

Método ou uso tal como descrito aqui acima, em que o edema é de preferência edema induzido por agentes anti-hipertensivos, isto é, sub- sequente ao tratamento com agentes anti-hipertensivos, isto é, edema em pacientes tratados com agentes anti-hipertensivos, por exemplo, um ou dois agentes anti-hipertensivos tal como valsartana, aliskiren ou anlodipina.

Método ou uso tal como descrito aqui acima, em que o edema é de preferência edema periférico, edema macular diabético (DME) ou edema pulmonar, de preferência edema associado a tiazolidinadiona ou edema as- sociado a bloqueadores de canal de cálcio.

Método ou uso tal como descrito aqui acima, em que o inibidor de DPP-4 é administrado em combinação com um, dois ou três compostos adicionais selecionados de agentes antidiabéticos e agentes antihipertensi- vos, de preferência selecionados de sulfoniluréias, tiazolidinadionas, met- formina, insulina, e bloqueadores de canal de cálcio.

Método ou uso tal como descrito aqui acima, em que o inibidor de DPP-4 é administrado em combinação com uma tiazolidinadiona e met- formina.

De preferência o paciente tratado nos métodos ou usos aqui reivindicados, é selecionado de uma tiazolidinadionas, paciente tratado (por exemplo, uma ou duas tiazolidinadionas) sofrendo de efeitos colaterais de edema induzido por tiazolidinadionas. De preferência o paciente tratado nos métodos ou usos aqui

reivindicados, é selecionado de um paciente tratado por um ou dois fárma- cos selecionados de agentes anti-hipertensivos, de preferência sofrendo de efeitos colaterais de edema induzido por agentes anti-hipertensivos ou ede- ma induzido por bloqueadores de canal de cálcio. De preferência o inibidor de DPP-IV é (S)-1-[(3-hidróxi-1-ada-

mantil)amino] acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237 ou vildagliptina) ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. No presente contexto os termos "(S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-pirrolidina" ou "LAF237" ou "vildagliptina" também pre- tendem compreender qualquer sal ou forma de cristal do mesmo.

De preferência a tiazolidinadiona é selecionada de pioglitazona ou rosiglitazona, ou em qualquer caso ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

De preferência o paciente tratado está sofrendo de hiperglice- mia ou hipertensão. Mais preferivelmente o paciente está sofrendo de uma doença selecionada de hipertensão, diabetes melito, diabetes melito do tipo I ou dependente de insulina (IDDM), diabetes melito do tipo Il ou não-dependen- te de insulina (NIDDM)1 resistência a insulina do tipo A, IGM1 IFG ou IGT. Em uma modalidade preferida o paciente está sofrendo de diabetes do tipo Il ou IGT.

Em uma modalidade mais preferida o inibidor de DPP-IV é adi- cionado ao tratamento de diabetes padrão em pacientes cuja doença não foi adequadamente controlada portiazolidinadionas sozinhas.

Os presentes métodos ou usos são particularmente úteis para a prevenção ou atraso de progressão de condições associadas com diabetes do tipo Il ou IGT, particularmente condições cardiovasculares e microvascu- lares.

O termo "reduzir a ocorrência de edema" quer dizer reduzir a freqüência ou severidade de edema.

Edema é definido como um aumento clinicamente aparente no volume do fluido intersticial, que pode expandir por diversos litros antes que a anormalidade seja evidente. Anasarca refere-se a edema generalizado volumoso. Ascites e hydrothorax referem-se ao acúmulo de fluido em ex- cesso nas cavidades peritoneais e pleuraís, respectivamente, e são conside- rados serem formas especiais de edema. Edema localizado devido a obs- trução venosa ou linfática pode ser causado por tromboflebites, Iinfangites crônicas, resecção de Iinfonodos regionais, filaríases, etc. A grande maioria de pacientes com edema generalizado sofre de distúrbios cardíacos, renais, hepáticos, ou nutricionais avançados. Dependendo de sua causa e mecanismo, edema pode ser loca- lizado ou possuir uma distribuição generalizada; ele é reconhecido em sua forma generalizada por inchação da face, que é mais facilmente aparente nas áreas periorbitais, e pela persistência de uma endentação da pele em seguida à pressão; isto é conhecido como edema com cacifo. Em sua forma mais sutil, edema pode ser detectado por observação de que depois que o estetoscópio é removido da parede do peito, a campânula deixa uma enden- tação na pele do peito durante alguns minutos. Quando o anel encaixa no dedo com mais dificuldade que antes ou quando um paciente queixa-se de dificuldade na colocação dos sapatos, particularmente na noite, edema pode estar presente.

O termo "edema" inclui mas não está limitado a edema localiza- do, edema generalizado, edema periférico, edema macular diabético (DME), edema pulmonar, edema associado a fármaco, edema associado a tiazolidi- nadiona (tal como edema associado a tiazolidinadiona periférico ou edema associado a tiazolidinadiona macular diabético), edema associado a agente anti-hipertensivo tal como edema induzido por bloqueadores de canal de cálcio.

Além disso tal como usado aqui, "uma dose diária" quer dizer a dose dada dentro de um período de 24 horas.

O termo "prevenção" quer dizer administração profilática da combinação a pacientes sadios para prevenir a erupção das condições mencionadas aqui. Além do mais, o termo "prevenção" quer dizer adminis- tração profilática de tal combinação a pacientes estando em um pré-estágio das condições, a serem tratadas.

O termo "atraso de progressão" usado aqui quer dizer adminis- tração da combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, a pacientes estando em um pré-estágio da condição a ser tra- tada em cujos pacientes uma pré-forma da correspondente condição é diag- nosticada.

Pelo termo "tratamento" é entendido o controle e cuidado de um paciente para o propósito de combate da doença, condição, ou distúrbio. Tal como usado aqui, o termo "paciente" refere-se a um animal que está sofrendo de uma doença ou distúrbio, de preferência hipertensão, hiperglicemia ou diabetes ou IGM. O animal preferido é um mamífero, tal como cães, gatos, cavalos, vacas e humanos. Prefere-se que o paciente seja um humano.

O termo "cuja doença não foi adequadamente controlada por tiazolidinadiona sozinha" usado aqui quer dizer de preferência uma doença relacionada a hiperglicemia tal como diabetes, diabetes do tipo 2, IGT ou IGM.

Neste campo a idade da população de paciente preferida é de

45 anos para a frente, mais preferido de 65 anos para a frente.

A pessoa versada na técnica pertinente é completamente capa- citada para selecionar um modelo de teste relevante e protocolos para pro- var os efeitos benéficos da invenção.

A invenção também refere-se a um regime de tratamento, em

que,

i) 50 mg, 100 mg ou 150 mg de vildagliptina ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma, devem ser administrados em combina- ção a uma tiazolidinadiona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mes-

ma, de preferência 15 a 45 mg de pioglitazona ou 2 a 8 mg de rosiglitazona, ou em qualquer caso um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, diari- amente, a um paciente em necessidade da mesma,

ii) o paciente tratado é selecionado de um paciente sofrendo de edema associado a tiazolidinadiona.

A invenção também refere-se a um regime de tratamento,

em que,

i) 50 mg, 100 mg ou 150 mg de vildagliptina ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma, devem ser administrados em combina- ção a uma tiazolidinadiona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mes-

ma, de preferência 15 a 45 mg de pioglitazona ou 2 a 8 mg de rosiglitazona, ou em qualquer caso um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, diari- amente, a um paciente em necessidade da mesma, ii) o paciente tratado é um paciente cuja doença não foi ade- quadamente controlada por uma tiazolidinadiona sozinha, e

iii) o paciente tratado é selecionado de um paciente sofrendo de edema associado a tiazolidinadiona.

Regime de tratamento tal como aqui descrito em que tiazolidi- nadiona é substituído por outro fármaco tal como um bloqueador de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina ou um sal da mesma.

Regime de tratamento tal como aqui descrito em que o paciente está também sob tratamento com um ou dois agentes ativos adicionais tais como CBBs1 insulina, sulfoniluréia ou metformina.

Um regime de tratamento, um método de tratamento ou um uso tal como aqui descrito, em que entre 250 mg e 3000 mg de metformina ou um sal da mesma é administrado diariamente ao paciente tratado.

Quando 100 mg de vildagliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrado diariamente, eles podem estar na forma de uma administração de uma vez ao dia de 100 mg de vildagliptina (OD - uma vez ao dia), ou uma administração de duas vezes diariamente de 50 mg (isto é, duas vezes ao dia) de vildagliptina.

No regime de tratamento acima descrito, o termo "diariamente", aplica-se a (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (vildagliptina) e ao fármaco adicional tal como a tiazolidinadiona ou o bloqueador de canal de cálcio.

De preferência o paciente tratado nos métodos ou usos ou re- gimes de tratamento acima descritos, está sofrendo de hiperglicemia ou hi- pertensão. Mais preferível mente o paciente sofrendo de hiperglicemia, está sofrendo de uma doença selecionada de diabetes melito, diabetes melito do tipo I ou dependente de insulina (IDDM), diabetes melito do tipo Il ou não- dependente de insulina (NIDDM), resistência a insulina do tipo A, IGM, IFG ou IGT. Em uma modalidade preferida o paciente está sofrendo de diabetes do tipo Il ou IGT. Em outra modalidade preferida o paciente tratado é um paciente cuja doença não foi adequadamente controlada por tiazolidinadiona ou metformina sozinha. A estrutura dos agentes ativos identificada por nes de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição atual do com- pêndio padrão "The Index Merck" ou de bases de dados, por exemplo, Pa- tentes Internacionais (por exemplo, Publicações Mundiais de IMS). O conte- údo correspondente do mesmo é por meio desta incorporado através de referência. Qualquer pessoa versada na técnica é completamente capacita- da para identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, da mesma maneira capacitada para manufaturar e testar as indicações e pro- priedades farmacêuticas em modelos de teste padrão, tanto in vitro quanto in vivo.

As preparações farmacêuticas aqui descritas são para adminis- tração entérica, tal como oral, e também retal ou parenteral, a homeotermas, com as preparações compreendendo o composto ativo farmacológico ou sozinho ou junto com substâncias auxiliares farmacêuticas habituais. Por exemplo, as preparações farmacêuticas consistem em de cerca de 0,1 % a 90 %, de preferência de cerca de 1 % a cerca de 80 %, do composto ativo. Preparações farmacêuticas para administração entérica ou parenteral, e também para ocular, são, por exemplo, em formas unitárias de dose, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas. Estas são preparadas de uma maneira que é conhecida de por si, por exemplo, usando processos de mistura, granulação, revesti- mento, solubilização ou liofilização convencionais. Desta forma, preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por combinação do compos- to ativo com excipientes sólidos, se desejado granulação de uma mistura que foi obtida, e, se requerido ou necessário, processamento da mistura ou granulado em comprimidos ou núcleos de comprimido revestido depois de possuir substâncias auxiliares adequadas adicionadas.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma varieda- de de fatores, tal como modo de administração, espécie homeotérmica, ida- de e/ou condição individual.

Dosagens preferidas, para aqueles ingredientes ativos da com- binação farmacêutica de acordo com a presente invenção que estão comer- cialmente disponíveis, são dosagens comercialmente disponíveis terapeuti- camente eficazes especialmente.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma varieda- de de fatores, tal como modo de administração, espécie homeotérmica, ida- de e/ou condição individual.

O ingrediente ativo correspondente ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo pode também ser usado em forma de um hidrato ou incluem outros solventes usados para cristalização.

A dosagem exata certamente variará dependendo do composto empregado, modo de administração e tratamento desejado. O composto pode ser administrado por qualquer rotina convencional, não-oral ou de pre- ferência oralmente.

Para os mamíferos maiores, uma dosagem diariamente total indicada é na faixa de cerca de 0,01 a 100 mg / kg do composto, convenien- temente administrado em doses divididas 2 a 4 vezes ao dia em forma de dosagem unitária contendo por exemplo de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg do composto em forma de liberação prolongada.

De preferência para o inibidor de DPP-IV especialmente vilda- gliptina, uma dosagem diariamente total indicada é na faixa de entre 1 e 500 mg, de preferência entre 10 e 200 mg de ingrediente ativo.

Outro inibidor preferido de DPP-IV especialmente vildagliptina dosagem oral diariamente é entre 1 e 100 mg de preferência entre 10 e 100 mg, por exemplo, 10 mg, mais preferivelmente entre 25 e 100 mg, por e- xemplo, 25 mg ou 30 ou 40 ou 50, 61, 70, 90, 100 mg. A dosagem oral diari- amente muito preferida de vildagliptina é entre 50 e 150 mg.

Doses unitárias apropriadas para administração oral contêm por exemplo cerca de 25 a cerca de 150 mg de inibidor de DPP-IV especialmen- te vildagliptina, tal como de preferência 25, 50, 100 ou 150 mg. Doses apro- priadas para administração parenteral contêm, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 150 mg do composto, por exemplo, de 10 a 50 mg.

O inibidor de DPP-IV pode também ser administrado todo dia (por exemplo, duas vezes ao dia ou uma vez ao dia), ou apenas a cada dois dias, ou duas vezes por semana.

Os compostos podem ser administrados de maneira similar a padrões conhecidos para usos nestas utilidades. A dosagem diariamente adequada para um composto particular dependerá de um número de fatores tal como sua potência relativa de atividade. Uma pessoa versada na perti- nente técnica é completamente capacitada para determinar a dosagem te- rapeuticamente eficaz.

Por exemplo, as doses de aliskiren a serem administradas a animais de sangue quente, incluindo homem, de aproximadamente 75 kg de peso corporal, especialmente as doses eficazes para a inibição de atividade de renina, por exemplo, em diminuição de pressão sangüínea, são de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, de preferência de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo, de 20 a 200 mg/pessoa/dia, dividida de preferência em 1 a 4 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Geralmen- te, crianças recebem cerca de metade da dose adulta. A dose necessária para cada indivíduo pode ser monitorada, por exemplo, por medição da con- centração de soro do ingrediente ativo, e ajustada a um nível ideal. Doses únicas compreendem, por exemplo, 75 mg, 150 mg ou 300 mg por paciente adulto.

Bloqueadores de receptor de angiotensina II, por exemplo, val-

sartana, são fornecidos na forma de uma forma unitária de dosagem ade- quada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, e compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um bloqueador de receptor de angio- tensina II, por exemplo, de cerca de 20 a cerca de 320 mg de valsartana, que pode ser aplicada a pacientes. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes ao dia, começando, por exemplo, com uma dose dia- riamente de 20 mg ou 40 mg de um bloqueador de receptor de angiotensina II, por exemplo, valsartana, aumentando por meio de 80 mg diariamente e também a 160 mg diariamente, e finalmente até 320 mg diariamente. De preferência, um bloqueador de receptor de angiotensina II, por exemplo, valsartana é aplicada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia com uma dose de 80 mg ou 160 mg, respectivamente, cada. Doses correspondentes po- dem ser tomadas, por exemplo, na manhã, ao meio dia ou na noite.

O composto da invenção pode ser administrado em base livre para ou como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou amônio quaternário. Tais sais podem ser preparados de maneira convencio- nal e exibem a mesma ordem de atividade como as formas livres. Se estes compostos possuem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles po- dem formar sais de adição de ácido. Sais de adição de ácido corresponden- tes podem também ser formados possuindo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos possuindo um grupo de ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. Por exemplo, os compostos a serem combinados podem estar presentes como um sal de sódio, como um maleato ou como um dicloridrato. O ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usado em forma de um hidrato ou inclui outros solventes usados para cristalização. A presente invenção refere-se a uma combinação que compre-

ende um inibidor de DPP-IV em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, e um fármaco adicional, por exemplo, uma tiazolidinadiona ou um bloqueador de canal de cálcio, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitá- vel; em que os ingredientes ativos podem ser administrados simultaneamen- te ou seqüencialmente em qualquer ordem, separadamente ou em uma combinação fixa (mesmo formulação galênica).

Uma preparação combinada que compreende um inibidor de DPP-IV em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e um fármaco adicional, por exemplo, uma tiazolidinadiona ou um bloqueador de canal de cálcio, e opcionalmente pelo menos um, isto é, um ou mais, por exemplo, dois, veículo farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou seqüencial é especialmente um "kit de partes" no sentido de que os compo- nentes, um inibidor de DPP-IV em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e um fármaco adicional, por exemplo, uma tiazolidinadiona ou um bloqueador de canal de cálcio, podem ser dosados independentemente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos componentes, isto é, em diferentes momentos ou simultaneamente. As par- tes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simultâ- nea ou cronologicamente, isto é, em diferentes momentos e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. De prefe- rência, os intervalos de tempo são escolhidos de modo que o efeito na do- ença ou condição tratada no uso combinado das partes seja maior do que o efeito que seria obtido por uso de apenas qualquer um dos componentes.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos com- ponentes da combinação da presente invenção pode ser administrada si- multaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componen- tes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento da invenção pode compreender (i) administração de um inibidor de DPP-IV em forma livre ou de sal farma- ceuticamente aceitável e (ii) administração de um fármaco adicional, por e- xemplo, uma tiazolidinadiona ou um bloqueador de canal de cálcio, simulta- neamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, em quantidades tera- peuticamente eficazes conjuntamente, de preferência em quantidades si- nergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diariamente corres- pondentes às relações descritas aqui. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-

dem ser preparadas de uma maneira conhecida por si e são aquelas ade- quadas para administração entérica, tal como oral ou retal, e parenteral a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto farmacologicamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou pa- renteral.

Para também ilustrar a invenção, mas não a título de limitação, o seguinte estudo clínico é fornecido. Protocolos experimentais adicionais são descritos no pedido de patente WO 01/52825 descrevendo combina- ções compreendendo um inibidor de DPP-IV e um agente antidiabético, por exemplo, tiazolidinadiona. A invenção foi descrita acima através de referência a modalida- des preferidas mas, quando aqueles versados na técnica apreciarem, mui- tas adições, omissões e modificações são possíveis todos dentro do escopo das reivindicações abaixo.

Todas as patentes e referências de literatura citadas nesta es-

pecificação são por meio desta incorporadas através de referência em sua totalidade. Em caso de inconsistências, a presente descrição, incluindo as definições e interpretações, prevalecerá. EXEMPLO: ESTUDO CLÍNICO Materiais e métodos:

O estudo é um estudo de ativo controlado, com grupo paralelo, randomizado, duplo cego, multicentro para comparar os efeitos de tratamen- to de 24 semanas com 100 mg de vildagliptina combinados com 30 mg de pioglitazona e uma combinação de dose inferior (50 mg de vildagliptina+ 15 mg de pioglitazona) às monoterapias de componente em pacientes com T2DM (diabetes do tipo 2) que nunca haviam utilizado o fármaco. Todos os fármacos foram dados como quantidades de doses. Ele foi conduzido em 145 centros nos Estados Unidos (90), Coréia (15), Reino Unido (10), Itália (8), Taiwan (7), Eslováquia (6), Republica Tcheca (5) e índia (4). Terapia investiqacional e de referência:

Pacientes são designados a tratamento duplo cego com trata- mento de combinação com quantidade de 100 mg de vildagliptina e quanti- dade de 30 mg de pioglitazona, monoterapia de quantidade de 100 mg de vildagliptina, monoterapia de quantidade de 30 mg de pioglitazona, ou tra- tamento de combinação com quantidade de 50 mg de vildagliptina e quanti- dade de 15 mg de pioglitazona, em uma relação de 1:1:1:1 usando uma técnica "double dummy". Listagem de abreviações

ADA Associação Americana de Diabetes

AE evento adverso

ALT alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica

transaminase/GPT

ANCOVA Análise de covariância

AST aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâ- mica/GOT

AUC Área sob a curva de tempo de concentração no plasma

bid bis in diem/duas vezes ao dia

BMI índice de Massa Corporal

bpm Batimentos por minuto

BUN Nitrogênio de Uréia Sangüínea

CFR Código de Regulações Federais

CPO Organização de Pharma do País

CRD Pesquisa e Desenvolvimento Clínico

DPP-4 Dipeptidil peptidase IV

ECG Eletrocardiograma

EDC Captura de Dados Eletrônicos

FDA Administração de Comida e Fármaco

FPG Glicose de Plasma de Jejum

GLP-1 Peptídeo 1 do tipo glucagon

HbAic HemogIobinaAIC

HDL Lipoproteína de alta densidade

HPLC Cromatografia líquida de alta pressão

IB Caderno do Investigador

IEC Comitê de Éticas Independente

IRB Painel de Inspeção Institucional

ITT Propósito de tratar

IUD Dispositivo contraceptivo intrauterino

LC-MS/MS Cromatografia líquida/espectrometria de massa em série

LDL Lipoproteína de baixa densidade LOCF Empregado Adiante pela Última Observação

Ml Infarto do miocárdio

PD Farmacodinâmicos

PK Farmacocinéticos

PP Por protocolo

qd Qua 'que di 'e/fodo dia

RAN Aleatorizado

SAE Sério evento adverso

SAF Segurança

ULN Limite superior do normal

VLDL Lipoproteína de densidade muito baixa

WHO Organização Mundial de Saúde

Glossário de termos

Avaliação

Um procedimento usado para gerar dados requeridos pelo estudo.

Controle; fármaco de controle

Registro

Um fármaco de estudo usado como um comparador para reduzir inclinação de avaliação, preservar cegueira de fármaco investigacional, avaliar validade de estudo interna, e/ou avaliar efeitos comparativos do fármaco investigacional.

Ponto/tempo de entrada do paciente no estudo; o ponto em que consentimento informado deve ser obtido (isto é, antes de início de qualquer dos procedimentos descritos no protocolo).

Fármaco investigacional

0 fármaco de estudo cujas propriedades

1 :

estão sendo testadas no estudo; esta de- finição é consistente com Seção 312.3 de US CFR 21 e é sinônimo com "novo fár- maco investigacional". Número de medicação Um identificador único no rótulo de cada embalagem de medicação em estudos que dispensam medicação usando um sistema de IVR. Número de paciente Um identificador único designado a cada paciente que alista-se no estudo. Fase Uma subdivisão principal da linha do tem- po de estudo; começa e termina com mar- cos de estudo principais tais como regis- tro, aleatorização, conclusão de tratamen- to, etc. Período Uma subdivisão menor da linha do tempo de estudo; divide fases em segmentos funcionais menores. Retirada de paciente prematuro Ponto/tempo quando o paciente sai do estudo antes da conclusão planejada de todas as administrações e avaliações de fármaco de estudo; neste tempo, toda a administração de fármaco de estudo é descontinuada e nenhuma avaliação adi- cional é planejada. Número de Aleatorização Um único identificador designado a cada paciente aleatorizado, correspondente a uma escolha de grupo de tratamento es- pecífico. Fármaco de estudo Qualquer fármaco administrado ao paci- ente como parte dos procedimentos de estudo requeridos; inclui fármaco investi- gacional e quaisquer fármacos de contro- le. Descontinuação de fármaco de estudo Ponto/tempo quando paciente permanen- temente para de tomar fármaco de estudo para qualquer razão; pode ou não pode, também, ser o ponto/tempo de retirada de paciente prematuro. Variável Informação usada na análise de dados;

derivada diretamente ou indiretamente de dados coletados usando avaliações espe- cificadas em momentos especificados.

Plano de estudo:

Este é um estudo de ativo controlado duplo cego, randomizado, multicentro. Pacientes que nunca haviam utilizado o fármaco com diabetes do tipo 2 (7,5 a 11% de HbA1c) são aleatorizados igualmente a monoterapia de quantidade de 100 mg de vildagliptina, monoterapia de quantidade de 30 mg de pioglitazona, tratamento de combinação com quantidade de 50 mg de vildagliptina e quantidade de 15 mg de pioglitazona, ou tratamento de com- binação com quantidade de 100 mg vildagliptina e quantidade de 30 mg de pioglitazona. Cada paciente atende uma visita de análise (Semana -2) onde os critérios de inclusão/exclusão são avaliados. Pacientes elegíveis são en- tão aleatorizados em visita 2 (Referência, Dia 1) e 4 visitas adicionais com- pletas durante um período de 24 semanas de tratamento. Critérios de Inclusão/Exclusão Inclusão

- Machos e fêmeas não-férteis (fêmeas de gravidez potencial

usando um método de controle de parto sob o ponto de vista médico apro- vado não-hormonal) com T2DM que foram tratados sem Fármaco Antidiabé- tico Oral (OAD) durante pelo menos 12 semanas antes da Visita 1 e que nunca tinham recebido um OAD durante >3 meses consecutivos em qual- quer tempo no passado

- 18 a 80 anos de idade, 22 a 45 kg/m2 de BMI, 7,5 a 11 % de HbA1c, <15 mmol/L de FPG Exclusão

- História de complicações metabólicas agudas de T1DM den- tro dos últimos 6 meses,

- História de CVD sério, doença do fígado, insuficiência cardí- aca congestiva

- ALT, AST >2,5 χ ULN, bilirrubina direta > 1,3 χ ULN, creati- nina de soro >2,5 mg/dL, TG de jejum >700 mg / dL

Avaliações de estudo

- Avaliação de eficácia primária - HbAic medida com metodo-

IogiadeHPLC

- Avaliações de eficácia secundária - FPG, lipídios de jejum (TG, colesterol total, HDL, LDL calculado, VLDL calculado e colesterol de não-HDL) e peso corporal

- Eventos adversos avaliados de acordo com severidade e

possível relação a medicação de estudo

- Hipoglicemia definida como sintomas confirmados por SMBG <3,1 mmol/L de glicose de plasma equivalente. Hipoglicemia severa definida como qualquer episódio requerendo assistência de outra pessoa

Análise Estatística

- Mudança de referência para semana 24 ou ponto final na de

população ITT com LOCF

- Modelos de ANCOVA com tratamento e centro unido prede- finido como medição de variáveis de classificação e referência como covari- ado.

- Comparação primária em estudos é a monoterapia de piogli-

tazona

- A avaliação de segurança é com base principalmente na fre- qüência de eventos adversos emergentes de tratamento, no número de va- lores de laboratório pós-referência que caem fora de faixas predeterminadas

e na freqüência e severidade de eventos hipoglicêmicos durante o período de tratamento aleatorizado duplo cego. Os grupos de tratamento são especi- ficamente comparados usando teste exato de Fisher com respeito à taxa de evento de edema periférico. Resultados:

- Dentro do estudo o grupo é bem balanceado em referência.

- Participantes em Estudo 1 são predominantemente Asiático ou Caucasiano1 com uma idade média de 51,5 anos, BMI <30 kg/m2, dura- ção de doença de 2,1 anos e HbA1c de 8,7% enquanto não recebendo ne- nhum OAD.

- Aproximadamente 1/3 de participantes estão no alto grupo de HbA1c de referência (>9,0%).

- Cada tratamento produziu melhoramentos significativos em

controle glicêmico, mas as diminuições em HbA1c com cada regime de com- binação inicial são significantemente maiores do que com monoterapia de pioglitazona (30 mg diariamente).

- A diferença entre tratamento na mudança média ajustada (AMA) em HbA1c com 100 mg de vildagliptina combinados com 30 mg de

pioglitazona é -0,6% (95% de Cl: [-0,8, -0,3%], P<0,001).

- De nota, combinação inicial com a combinação de vildaglip- tina (50 mg) e pioglitazona (15 mg) dose inferior diminui HbA1c em 1,7 ± 0,1% que é redução significantemente maior comparada a monoterapia de

30 mg de pioglitazona.

- Vildagliptina combinada com pioglitazona produz aumento relacionado a dose na porcentagem de pacientes obtendo a meta terapêuti- ca recomendada pela ADA de HbAic <7,0%.

- É constatado que tratamento de combinação inicial com 100 mg de vildagliptina + 30 mg de pioglitazona permitiu 65% de pacientes obte- rem níveis de HbA1c alvo. Segurança e Tolerabilidade

Número (%) de pacientes relatando Eventos Adversos (AEs) comuns (> 5% em qualquer grupo)

Combinação Inicial

IOOmg de Vil- 50 mg de Vilda 100 mg de 30 mg de

vildagliptina Pioglitazona

da+ +

mg de Pio 15 mg de Pio quantidade quantidade diariamente diariamente

diariamente diariamente

Any AE

Peso aumentado

N = 148

75 (50,7)

N = 144

66 (45,8)

N = 153

N = 161

11 (7,4)

3(2,1)

78(51,0) 1 (0.7)

83(51,6) 8 (5,0)

Cefaléia

9(6,1)

Edema periférico 9(6,1) Vertigem 7 (4,7)

5(3,5)

5(3,5) 3(2,1)

(3,3)

8(5,2) 9(5,9)

5(3,1)

O requerente surpreendentemente descobriu que vildagliptina reduz a ocorrência de edema especialmente o edema associado a tiazolidi- nadiona.

Claims (24)

1. Método para prevenir, retardar o progresso ou reduzir a ocor- rência de edema, compreendendo administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de DPP-IV, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo.

2. Método, para prevenir, retardar o progresso ou reduzir a ocor- rência de edema associado a tiazolidinadiona, compreendendo administra- ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma tiazolidinadiona, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de DPP-IV, ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo.

3. Uso de um inibidor de DPP-IV ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para prevenir, retar- dar o progresso ou reduzir a ocorrência de edema.

4. Uso de uma tiazolidinadiona ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, em combinação com um inibidor de DPP-IV ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para prevenir, retardar o progresso ou reduzir a ocorrência de edema asso- ciado a tiazolidinadiona.

5. Método de acordo com a reivindicação 1 ou um uso de acordo com a reivindicação 3, em que o edema é um edema associado a fármaco.

6. Método de acordo com a reivindicação 5 ou um uso de acor- do com a reivindicação 5, em que o edema associado a fármaco é edema associado a agentes anti-hipertensivos ou edema associado a agentes anti- diabéticos.

7. Método de acordo com a reivindicação 5 ou um uso de acor- do com a reivindicação 5, em que o edema é edema associado a tiazolidi- nadiona ou edema associado a antagonista de canal de cálcio.

8. Método de acordo com a reivindicação 5 ou um uso de acor- do com a reivindicação 5, em que o fármaco é selecionado de pioglitazona, rosiglitazona e anlodipina, ou em qualquer caso um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Método ou uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que o edema é edema periférico, edema macular diabético ou edema pulmonar.

10. Método ou uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPP-4 é administrado em combinação com um, dois ou três compostos adicionais selecionados de agentes antidiabéti- cos e agentes anti-hipertensivos ou em qualquer caso um sal farmacêutico do mesmo.

11. Método ou uso de acordo com a reivindicação 10, em que o composto adicional é selecionado de sulfoniluréias, tiazolidinadionas, met- formina, insulina, e bloqueadores de canal de cálcio.

12. Método ou uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que o paciente tratado é selecionado de um paciente sofren- do de edema induzido por agentes anti-hipertensivos ou edema induzido por bloqueadores de canal de cálcio.

13. Método ou uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPP-IV é selecionado de 1-{2-[(5-cianopiri- din-2-il)amino] etilamino} acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina (também chamado monocloridrato de carbonitrila [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino) etilamino] acetil-2-pirrolidina), Vildagliptina, tiazolidina de L-treo-isoleucila P32/98, Si- tagliptina, GSK23A, saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2- di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 - oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmente em qualquer caso sais farmacêuticos dos mesmos.

14. Método ou uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina ou um sal farmacêuti- co do mesmo.

15. Método ou uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que entre 50 e 150 mg de vildagliptina ou sais farmacêuticos do mesmo é administrado diariamente.

16. Método ou uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que a tiazolidinadiona é selecionado de pioglitazona ou rosi- glitazona ou opcionalmente sais farmacêuticos do mesmo.

17. Regime de tratamento, em que, i) 50 mg, 100 mg ou 150 mg de vildagliptina ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, devem ser administrados em combi- nação a uma tiazolidinadiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diariamente, a um paciente em necessidade do mesmo, ii) o paciente tratado é selecionado de um paciente sofren- do de edema associado a tiazolidinadiona.

18. Regime de tratamento, em que, i) 50 mg, 100 mg ou 150 mg de vildagliptina ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, devem ser administrados em combi- nação a uma tiazolidinadiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diariamente, a um paciente em necessidade do mesmo, ii) o paciente tratado é um paciente cuja doença não foi adequadamente controlada por uma tiazolidinadiona sozinha, e iii) o paciente tratado é selecionado de um paciente sofrendo de edema associado a tiazolidinadiona.

19. Regime de tratamento de acordo com qualquer reivindica- ção 17 ou 18, em que; - 15 a 45 mg de pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou - 2 a 8 mg de rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, são administrados diariamente ao referido paciente.

20. Regime de tratamento de acordo com quaisquer das reivin- dicações 17 a 19, em que o paciente está também sob tratamento com um agente ativo adicional tal como insulina, sulfoniluréia ou metformina.

21. Regime de tratamento de acordo com quaisquer das reivin- dicações 17 a 20, em que a tiazolidinadiona é selecionada de pioglitazona ou rosiglitazona ou opcionalmente um sal farmacêutico do mesmo.

22. Uso, método ou regime de tratamento de acordo com quais- quer das reivindicações anteriores, em que o paciente tratado está sofrendo de hipertensão, diabetes melito, diabetes melito do tipo I ou dependente de insulina (IDDM), diabetes melito do tipo Il ou não-dependente de insulina (NIDDM), resistência a insulina do tipo A, IGM, IFG ou IGT.

23. Uso, método ou regime de tratamento de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que entre 250 mg e 3000 mg de metformina ou um sal do mesmo é administrado diariamente ao paciente tratado.

24. Uso, método ou regime de tratamento de acordo com quais- quer das reivindicações anteriores, em que; - 15 a 45 mg de pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, - 2 a 8 mg de rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou - 1 a 10 mg de um CBB ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo é administrado diariamente ao referido paciente.