BRPI0717972A2 - Lipídeos de ômega-3 alfa-substituídos que são ativadores ou moduladores do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (ppar) - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "LIPÍDEOS DE ÔMEGA-3 ALFA-SUBSTITUÍDOS QUE SÃO ATIVADORES OU MODU- LADORES DO RECEPTOR ATIVADO POR PROLIFERADORES DE PE- ROXISSOMA (PPAR)".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a compostos de lipídeo de ôme- ga-3 da fórmula geral (I):
Yv X A ®
Rm
2
Da mesma forma refere-se a composições farmacêuticas e composições de lipídeo que compreendem tais compostos, e a tais compos- tos para uso como medicamentos, em particular para o tratamento de doen- ças cardiovasculares e metabólicas. Antecedentes da invenção
Os ácidos graxos poli-insaturados dietéticos (PUFAs) têm efeitos sobre diversos processos fisiológicos que impacta saúdes normais e doen- ças crônicas, tais como a regulação dos níveis de lipídeo de plasma, funções cardiovasculares e imunes, ação de insulina e desenvolvimento neuronal e função visual. A ingestão de PUFAs (geralmente na forma de éster, por e- xemplo, em glicerídeos ou fosfolipídeos) levará a sua distribuição virtualmen- te a cada célula do corpo com efeitos sobre as função e composição da membrana, síntese eicosanóide, regulação e sinalização celular de expres- são de gene.
As variações na distribuição de ácidos graxos/lipídeos diferentes aos tecidos diferentes, além do metabolismo de lipídeo específico de célula, bem como, a expressão de fatores de transcrição regulados por ácido graxo, é provável que desempenham um importante papel na determinação de co- mo as células respondem às mudanças na composição de PUFA. (Benatti, P. e outro, J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281).
Os PUFAs ou seus metabólitos de mostraram modular a trans- crição de gene interagindo-se com vários receptores nucleares. Estes são os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs), o receptor nuclear hepático (HNF-4), receptor X do fígado (LXR) e o receptor de ácido 9-cis retinóico (receptor X retinóico, RXR). O tratamento com PUFAs pode da mesma forma regular a abundância de muitos fatores transcripcionais no núcleo, incluindo SREBP, NFkB1 c/ΕΒΡβ e HIF-1a. Estes efeitos não são devido à ligação direta do ácido graxo ao fator de transcrição, porém envol- vem mecanismos que afetam o teor nuclear dos fatores de transcrição.
A regulação da transcrição de gene por PUFAs, tem efeitos pro- fundos sobre o metabolismo de célula e tecido e oferece uma explicação acreditável para o envolvimento de interações de nutriente-gene na iniciação e prevenção ou melhora de doenças tais como obesidade, diabetes, distúr- bios cardiovasculares, doenças imunoinflamatórias e cânceres (Wahle, J., e outro, Proceedings of the Nutrition Siciety, 2003, 349). Os óleos de peixe ricos nos ácidos graxos poli-insaturados ôme-
ga-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA), mos- traram reduzir o risco de doenças cardiovasculares em parte, por redução da concentração de triglicerídeo no sangue. Este efeito favorável é o resultado principalmente dos efeitos combinados de inibição de lipogênese por diminu- ição de SPEBP-1 e estimulação de oxidação de ácido graxo por ativação de PPAR-α no fígado. Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 em óleo de peixe foram relatados melhorar o prognóstico de várias doenças inflamató- rias crônicas caracterizadas por acúmulo de leucócito e lesão de tecido me- diada por leucócito, incluindo aterosclerose, nefropatia de IgA, doença infla- matória do intestino, artrite reumatóide, psoríase, etc. (Mishra, A., Arterios- cler. Thromb. Vasc. Biol., 2004,1621).
Devido à sua estabilidade limitada in vivo e sua falta de especifi- cidade biológica, PUFAs não obtiveram o uso difundido como agentes tera- pêuticos. As modificações químicas dos ácidos graxos poli-insaturados ô- mega-3 foram realizadas por vários grupos de pesquisa a fim de mudar ou aumentar seus efeitos metabólicos.
Por exemplo, os efeitos hipolipidêmicos de EPA foi potencializa- do introduzindo-se metila ou etila na posição α do éster de etila de EPA. (Vaagenes e outro, Biochemical Pharm. 1999, 58, 1133).
Em um recente trabalho publicado por L. Larsen (Larsen, L. e outro, Lipids, 2005, 40, 49) os autores mostram que os derivados de a-metila de EPA e DHA aumentaram a ativação do receptor nuclear PPARa e desse modo a expressão de L-FABP comparada a EPA/DHA. Os autores sugerem que o catabolismo retardado destes PUFAs de α-metila contribuem para seus efeitos aumentados.
Os receptores nucleares (NRs) constituem uma grande e impor- tante família conservada de fatores transcripcionais ativados por Iigante que regulam diversos processos biológicos tais como, desenvolvimento, metabo- lismo e reprodução. É reconhecido que, os Iigantes para estes receptores poderiam ser utilizados no tratamento de doenças comuns tais como ateros- clerose, diabetes, obesidade e doenças inflamatórias. Como tais, os NRs se tornaram alvos de fármaco importantes, e a identificação de novos Iigantes de NR é um assunto de muito interesse.
A atividade de muitos receptores nucleares é controlada pela ligação de Iigantes lipofílicos, pequenos, que incluem hormônios, metabólitos tais como ácidos graxos, ácidos biliares, oxisteróis e xeno- e endobióticos. Os receptores nucleares podem ligar-se como monômeros, homodímeros, ou heterodímeros de RXR ao DNA.
O fator de transcrição NF-κΒ é um fator de transcrição eucarióti- co induzível da família rei. É um componente principal da cascata de estres- se que regula a ativação de genes de resposta precoce envolvidos na ex- pressão de citocinas inflamatórias, moléculas de adesão, proteínas de cho- que térmico, ciclo-oxigenases, Iipoxigenases e enzimas de redox.
Zhao, G. e outro (Biochemical and Biophysical Research Comm., 2005, 909) sugere que os efeitos anti-inflamatórios de PUFAs em células THP-1 monocíticas humanas são mediadas em parte por inibição de ativa- ção de NF-κΒ por meio de ativação de PPAR-γ. Outros sugeriram que o efei- to anti-inflamatório de PUFAs seja mediado através de uma inibição depen- dente de PPAR-α de ativação de NF-κΒ. Para resumir, há uma vasta pesquisa em andamento no campo de PUFAs, e em particular, ácidos graxos poli-insaturados ômega-3. Entre- tanto, seu potencial farmacêutico contudo não foi avaliado completamente, e há desse modo uma necessidade contínua por outra avaliação e desenvol- vimento de tais compostos para aumentar sua utilidade médica. Sumário da invenção
Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos de lipí- deo de ômega-3 tendo atividade farmacêutica.
Este objetivo é obtido por um composto de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I):
X (I)
2 K1
em que
-Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e podem ser selecionados a partir de um grupo de substituintes que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino, e um gru- po alquilamino; e
X representa um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida,
Y é um Cie a C22 alceno com duas ou mais ligações duplas, ten- do configuração E e/ou Z
ou qualquer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró- fármaco do mesmo, com as condições que: · R1 e R2 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio ou
um átomo de flúor; e
• o composto de fórmula (I) não seja:
0 um ácido (todos de Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaenóico 2- substituído na forma de um ácido carboxílico, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida;
° ácido (todos de Z)-2-metil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila;
° ácido (todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou
seu éster de etila;
° ácido (todos de Z)-2,2-dimetil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila;
° ácido (todos de Z)-2-benzil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila;
ou
° ácido (todos de Z)-2-hidróxi-9,12,15-octadecatrienóico, ou seu éster de etila.
ácido (todos de Z)-2-carbóxi-6,9,12,15,18,21- tetracosaexaenóico
(todos de Z)-2-etoxicarbonil-6,9,12,15,18,21- tetracosaexaenoato de etila
Em particular, a presente invenção refere-se a compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) em que: Y é um Ci6-C2O alceno com 2-6 ligações duplas;
Y é um Ci6-C2O alceno com 2-6 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z;
Y é um Ci6-C2O alceno com 3-5 ligações duplas;
Y é um Ci6-C2O alceno com 3-5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z;
Y é um C20 alceno com 5 ligações duplas na configuração Z;
Y é um C2O alceno com 5 ligações duplas interrompidas por meti- leno na configuração Z;
Y é um Ci6 alceno com 3 ligações duplas na configuração Z; ou Y é um Ci6 alceno com 3 ligações duplas interrompidas por meti- leno na configuração Z.
A invenção também se refere a sais do composto de fórmula (I). Tais sais podem ser representados por
H-
o t™»
R2 Ri
em que X é COO",
Z+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Li+, Na+, K+, NH4+,
OH OH
,OH
Lj + ι ι
"2 OH OH
Ή
Meglumina,
Tris(hidroximetil)aminometano,
NH,+
OH
N
H + 9
Dietilamina e
NH24"
Arginina; ou por
em que X = COO",
Z2+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Mgz+, Ca
2+ 2+
H3N
Etilenodiamina e
Piperazina.
Outro sal representativo é
H +
2 -N,
N" H2*
rn+
em que X é COO", Zn+é Quitosana
Além disso, a presente invenção refere-se a compostos de fór- mula (I), em que X é um ácido carboxílico na forma de um fosfolipídeo. Tais compostos podem ser representados pelas seguintes fórmulas,
O
O=P—o
\
em que Z é
(Π)
N
NH- OH em que Z é
N
OU Ri R'
Ό
HO'
O
O==P-ο
Ο"
\
2
(IY)
em que Z é
NH2 N
NH2 011
Os compostos de fórmula (I), em que X é um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo, um 1-monoglicerídeo e um 2-monoglicerídeo são da mesma forma incluídos na presente invenção. Estes são em seguida representados pelas fórmulas (V), (VI) e (VII), respectivamente. ^OH
o r
R2 Ri (VIJ)
Mais precisamente, a presente invenção refere-se a um compos- to de lipídeo de ômega-3 selecionado a partir do grupo que consiste em:
• ácido (todos de Z)-9,12,15-octadecatrienóico
• ácido (todos de Z)-6,9,12,15-octadecatetraenóico
· ácido (todos de Z)-7,10,13,16,19-docosapentaenóico
• ácido (todos de Z)-11,14,17-eicosatrienóico
• ácido (todos de Z)-6,9,12,15,18,21-tetracosaexaenóico • ácido (4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-4,8,11,14,17-eicosapentaenóico
• ácido (5E,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico
• ácido (todos de Z)-8,11,14,17-eicosatetraenóico
ácido (4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-4,7,10,13,16,19-
docosaexaenóico
na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxila- to, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, ou qualquer complexo far- maceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o referido composto é substituído no carbono 2 contado a partir do grupo fun- cional do composto de lipídeo de ômega-3, com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um gru- po alquilamino com as condições que o composto de lipídeo de ômega-3 não seja
° substituído com dois átomos de hidrogênio
ácido (todos de Z)-2-carbóxi-6,9,12,15,18,21- tetracosaexaenóico
(todos de Z)-2-etoxica rbon i I-6,9,12,15,18,21 - tetracosaexaenoato de etila
° ácido (todos de Z)-2-hidróxi-9,12,15-octadecatrienóico, ou seu éster de etila
Os Exemplos de sais dos compostos supracitados incluem
OH OH T ι
I
OH OH
sal de meglumina de ácido (todos de Z)-2-etii-l 1,14,17- eicosatrienóico, sal de magnésio de ácido (todos de Z)-2-etil-9,12,15- octadecatrienóico,
sal de tris(hidroximetil)aminometano de ácido (todos de Z)-2-etil- 7,10,13,16,19-docosapentaenóico,
sal de amônio de ácido (todos de Z)-2-etil-7,10,13,16,19-docosapentaenóico Além disso, a presente invenção refere-se a um composto de lipídeo de ômega-3, que é derivado de ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaenóico (EPA). Um tal composto pode ser representado pela se- guinte fórmula
na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxila- to, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, representado por X ou qualquer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró- fármaco do mesmo, em que
· Ri e R2 são os mesmos ou diferentes, e podem ser seleciona-
dos a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C3-C7 alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquil- sulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino, com a condição que R1 e R2 não sejam simultaneamente um átomo de hi- drogênio. Tipicamente, Ri e R2 são selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo C3-C7 alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo alcoxicarbonila e um grupo carbóxi. Mais tipicamente, Ri e R2 são selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo C3-C7 alquila, preferivelmente propila, um grupo CrC7 alcóxi, preferivelmente metóxi, etóxi ou propóxi, um grupo Ci-C7 alquiltio, preferivelmente metiltio, etiltio, ou propiltio, um grupo amino, um grupo C1-C7 alquilamino, preferivelmente um grupo etilamino ou dietilamino, um grupo C1- C7 alcoxicarbonila e um grupo carbóxi.
• o composto é substituído no carbono 2, contado a partir do grupo funcional do composto de lipídeo de ômega-3, com dois substituintes, representado por R1 e R2, selecionados a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcó- xi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo car- bóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino, com a condição que o referido composto não seja ácido 2,2,-dimetil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico. Tipicamente, R1 e R2 são sele- cionados a partir de um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo alcoxicarbonila e um gru- po carbóxi. Mais tipicamente, Ri e R2 são selecionados a partir de um grupo C1-C7 alquila, preferivelmente metila, etila ou propila, um grupo C1-C7 alcóxi, preferivelmente metóxi, etóxi ou propóxi, um grupo C1-C7 alquiltio, preferi- velmente metiltio, etiltio ou propiltio, um grupo amino, um grupo CrC7 alqui- lamino, preferivelmente etilamino ou dietilamino, um grupo C1-C7 alcoxicar- bonila e um grupo carbóxi.
Nos compostos de fórmulas (I) e (VIII), X representa tipicamente um carboxilato ou um ácido carboxílico. Entretanto, X pode ser da mesma forma um derivado de um ácido carboxílico na forma de fosfolipídeo ou um tri-di ou monoglicerídeo. Além disso, a presente invenção refere-se a um composto de lipídeo de ômega-3, que é derivado de ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaenóico (EPA)1 representado pela fórmula (VIII)
na forma de um fosfolipídeo, um tri-, di- ou monoglicerídeo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, representado por X ou qual- quer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que Ri e R2 são os mesmos ou diferentes, e podem ser selecio- nados a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um gru- po acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino, com a condição que Ri e R2 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio. O composto de fórmula (VIII) não é qualquer um dentre · ácido (todos de Z)-2-metil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou
seu éster de etila;
• ácido (todos de Z)-2-etíl-5, 8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila;
• ácido (todos de Z)-2,2-dimetil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila.
Tipicamente, Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e são sele- cionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo alcoxicarbonila e um grupo carbóxi. Mais tipicamente, Ri e R2 são selecio- nados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo CrC7 alquila, preferi- velmente metila, etila ou propila, um grupo CrC7 alcóxi, preferivelmente me- tóxi, etóxi ou propóxi, um grupo C1-C7 alquiltio, preferivelmente metiltio, etiltio ou propiltio, um grupo amino, um grupo CrC7 alquilamino, preferivelmente etilamino ou dietilamino, um grupo C1-C7 alcoxicarbonila e um grupo carbóxi. Em compostos de fórmula (VIII) acima, X pode representar um carboxilato ou um ácido carboxílico. Entretanto, X pode ser representado da mesma forma por um ácido carboxílico na forma de um fosfolipídeo de acor- do com as fórmulas (II), (III) e (IV) especificadas acima. Os exemplos de tais compostos incluem:
1,2-Di((todos fosfocolina,
de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn-glicero-3-
10
2-(todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-SA7-glicero-3- fosfoetanolamina
Além disso, X pode ser representado da mesma forma por um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo de acordo com a fórmula (V) acima. Um exemplo de um tal composto é
1,2,3-tris((todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn-glicerol.
X pode ser representado da mesma forma por um ácido carboxí- lico na forma de um 2-monoglicerídeo de fórmula (VII). Um exemplo de um tal composto é
2-((todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn-glicerol
Em um composto de acordo com a invenção, o referido grupo alquila pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e n-hexila; o referido áto- mo de halogênio pode ser flúor; o referido grupo alcóxi pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, sec- butóxi, fenóxi, benzilóxi, OCH2CF3 e OCH2CH2OCH3; o referido grupo alque- nila pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em alila, 2-butenila e 3-hexenila; o referido grupo alquinila pode ser selecionado a partir do gru- po que consiste em propargila, 2-butinila e 3-hexinila; o referido grupo arila pode ser selecionado a partir de um grupo benzila e um grupo benzila substi- tuído; o referido grupo alquiltio pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em metiltio, etiltio, isopropiltio e feniltio; o referido grupo alcoxicar- bonila pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em metoxicarbo- nila, etoxicarbonila, propoxicarbonila e butoxicarbonila; o referido grupo al- quilsulfinila pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em metano- sulfmila, etanosulfinila e isopropanossulfinila; o referido grupo alquilsulfonila pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em metanossulfonila, etanossulfonila e isopropanossulfonila; e o referido grupo alquilamino pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em metilamino, dimetilamino, etilamino e dietilamino.
O derivado de um ácido carboxílico pode ser um fosfolipídeo ou um tri-, di- ou monoglicerídeo, isto é, o composto de acordo com a invenção pode existir na forma de um fosfolipídeo, um tri-, di- ou monoglicerídeo ou na forma de um ácido livre.
De acordo com a presente invenção, o referido grupo carboxilato pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em carboxilato de etila, carboxilato de metila, carboxilato de n-propila, carboxilato de isopropila, car- boxilato de n-butila, carboxilato de sec-butila e carboxilato de n-hexila, e o referido grupo carboxamida pode ser selecionado a partir do grupo que con- siste em carboxamida primária, N-metil carboxamida, Ν,Ν-dimetil carboxa- mida, N-etil carboxamida e Ν,Ν-dietil carboxamida. Os exemplos de compos- tos de acordo com a invenção são aqueles nos quais X é carboxilato de etila e Y é um Ci6 alceno com 3 ligações duplas interrompidas por metileno, situ- ado na configuração Z nas posições 9, 12 e 15, em que:
um dentre Ri e R2 é metila, e o outro é um átomo de hidrogênio;
um dentre R1 e R2 é etila, e o outro é um átomo de hidrogênio;
um dentre Ri e R2 é propila, e o outro é um átomo de hidrogênio; um dentre Ri e R2 é metóxi, e o outro é um átomo de hidrogênio; um dentre Ri e R2 é etóxi, e o outro é um átomo de hidrogênio; um dentre Ri e R2 é propóxi, e o outro é um átomo de hidrogê-
nio;
mo;
nio;
mo;
um dentre Ri e R2 é tiometila, e o outro é um átomo de hidrogê-
um dentre R1 e R2 é tioetila, e o outro é um átomo de hidrogênio; um dentre Ri e R2 é tiopropila, e o outro é um átomo de hidrogê-
um dentre Ri e R2 é etilamino, e o outro é um átomo de hidrogê-
um dentre Ri e R2 é dietilamino, e o outro é um átomo de hidro-
gênio; ou
um dentre R1 e R2 é amino, e o outro é um átomo de hidrogênio.
Outros exemplos de compostos de acordo com a invenção são aqueles nos quais X é carboxilato de etila e Y é um C20 alceno com 5 liga- ções duplas interrompidas por metileno, localizado na configuração Z na po- sições 7, 10, 13, 16 e 19, em que: um dentre R1 e R2 é metila, e o outro é um átomo de hidrogênio;
um dentre Ri e R2 é etila, e o outro é um átomo de hidrogênio; um dentre R1 e R2 é propila, e o outro é um átomo de hidrogênio; πιο;
πιο;
ou
um dentre R1 e R2 é metóxi, e o outro é um átomo de hidrogênio; um dentre R1 e R2 é etóxi, e o outro é um átomo de hidrogênio; um dentre R1 e R2 é propóxi, e o outro é um átomo de hidrogê-
um dentre R1 e R2 é tiometila, e o outro é um átomo de hidrogê-
um dentre R1 e R2 é tioetila, e o outro é um átomo de hidrogênio;
um dentre R1 e R2 é tiopropila, e o outro é um átomo de hidrogê-
nio.
No composto de lipídeo de ômega-3 de acordo com fórmula (I) da presente invenção, R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes. Quando eles são diferentes, os compostos de fórmula (I) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange todos os isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos, in- cluindo racematos. Portanto, a presente invenção inclui, onde R1 é diferente de R2, compostos de fórmula (I) que são racêmicos ou enantiomericamente puros, como o enantiômero (S) ou (R).
A presente invenção também refere-se a um composto de ôme- ga-3 de acordo com a fórmula (I) para uso como um medicamento ou para propósitos de diagnósticos, por exemplo tomografia por emissão de pósitron (PET).
Também, a presente invenção refere-se a uma composição far- macêutica que compreende um composto de lipídeo de ômega-3 de acordo com a fórmula (I). A composição farmacêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente ou diluente, ou qualquer combina- ção do mesmo, e é formulado adequadamente para administração oral, por exemplo na forma de uma cápsula ou um sachê. Uma dosagem diária ade- quada do composto de acordo com a fórmula (I) é 1 mg a 10 g do referido composto; 50 mg a 1 g do referido composto ou 50 mg a 200 mg do referido composto.
A presente invenção também refere-se a composição de lipídeo, que compreende um composto de lipídeo de ômega-3 de acordo com a fór- mula (I). Adequadamente, pelo menos 60% em peso ou pelo menos 80% em peso da composição de lipídeo são compreendidos do referido composto. A composição de lipídeo pode também compreender ácidos graxos seleciona- dos a partir de ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA), ácido (todos de Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaenóico (DHA), ácido (todos de Z)-6,9,12,15,18-heneicosapentaenóico (HPA) e/ou ácido (todos de Z)- 7,10,13,16,19-docosapentaenóico (DPA) ou derivado do(s) mesmo(s), isto é, apresentados em sua forma alfa substituída, e/ou um antioxidante farmaceu-
ticamente aceitável, por exemplo, tocoferol.
Também, a invenção refere-se ao uso de um composto de lipí- deo de ômega-3 de acordo com a fórmula (I) para a produção de um medi- camento para:
• ativação ou modulação de pelo menos uma das isoformas de
receptor ativado por proliferador de peroxissoma humano (PPAR), em que o
referido receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) é receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)a e/ou γ.
• o tratamento e/ou a prevenção de resistência à insulina perifé- rica e/ou uma condição diabética.
· redução de insulina de plasma, glicose no sangue e/ou triglice-
rídeos de soro.
• tratamento e/ou a prevenção de diabetes tipo 2.
• a prevenção e/ou tratamento de níveis de triglicerídeo eleva- dos, e/ou níveis de colesterol de não-HDL, colesterol de LDL e colesterol de
VLDL
• a prevenção e/ou tratamento de uma condição hiperlipidêmica, por exemplo, hipertrigliceridemia (HTG).
• níveis de HDL de soro crescentes em humanos.
• o tratamento e/ou a prevenção de obesidade ou uma condição
de excesso de peso.
• redução de peso corporal e/ou para prevenir ganho de peso
corporal. • o tratamento e/ou a prevenção de uma doença esteatose he- pática, por exemplo, doença esteatose hepática não-alcoólica (NAFLD).
• tratamento de resistência à insulina, hiperlipidemia e/ou obesi- dade ou uma condição de excesso de peso.
· a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a pre-
venção de uma condição ou doença inflamatória.
A invenção também refere-se a um composto de acordo com a fórmula (I) para o tratamento e/ou prevenção das condições listadas acima, e aos métodos para o tratamento e/ou prevenção das condições listadas acima, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, um quantidade farmaceuticamente ativa de um composto de acordo com a fórmula (I).
Além disso, a presente invenção abrange os métodos para fabri- car compostos de lipídeo de ômega-3 de acordo com a fórmula (I). Descrição detalhada da invenção
No trabalho de pesquisa que conduz à presente invenção, foi constatado surpreendentemente que os compostos de lipídeo de ômega-3 representados pela fórmula geral (I) têm uma afinidade notavelmente alta para os receptores nucleares da família PPAR. É conhecido que PPARa é o mais promíscuo dos PPARs, inte-
ragindo com ambos ácidos graxos saturados e insaturados. PPARô interage com ácidos graxos saturados e insaturados, embora menos eficazmente do que PPARa. PPARy mostra o perfil de ligação de ácido graxo mais restrito, interagindo eficazmente com PUFAs e apenas fracamente com ácidos gra- xos monoinsaturados (Xu e outro, Molecular Cell1 1999, 397-403).
Os efeitos dos PUFAs sobre estes receptores nucleares não só são um resultado de estrutura de ácido graxo e afinidade ao receptor. Os fatores que contribuem para a composição dos níveis de ácidos graxos não- esterificados intracelulares (NEFA) são da mesma forma importantes. Esta mistura de NEFA é afetada pela concentração de ácidos graxos exógenos que entram na célula, e a quantidade de ácidos graxos sintetizados endóge- nos, sua remoção por meio de incorporação em lipídeos bem como, suas séries de reação de oxidação. (Pawar, A. & Jump1 DB1 Journal of Biological chem., 2003, 278, 35931).
De acordo com a invenção, a introdução de pelo menos um substituinte na posição α de ácidos graxos poli-insaturados diferentes leva a um acúmulo de derivados de ácido graxo na mistura de NEFA, no lugar da incorporação em lipídeos neutros ou oxidação destes ácidos graxos. Os compostos de lipídeo de ômega-3 de acordo com a presente invenção acu- mula-se na mistura de NEFA intracelular e ativa a atividade de receptor nu- clear local a um nível maior do que os ácidos graxos não substituídos. Substituintes diferentes dos PUFAs de acordo com a invenção
produzirão afinidades variáveis dos derivado aos receptores nucleares, e em particular aos PPARs. As mudanças na afinidade ao receptor diferente além de requerimento de cofator diferente, conduzem a mudanças na atividade biológica destes derivados de lipídeo α-substituídos de fórmula (I). Porque os PUFAs diferentes acumulam-se diferentemente em
tecidos diferentes, estes PUFAs modificados têm o potencial para ser Iigan- tes específicos de tecido para receptores nucleares. Porque muitos dos re- ceptores nucleares são distribuídos diferentemente em tecidos diferentes, é importante preparar Iigantes que in vivo sejam capazes de alvejar células especificas a fim de ligar e ativar o receptor-alvo.
Além de ser Iigantes melhores para receptores nucleares, os derivado da invenção não são tão facilmente degradados por séries de rea- ção de oxidação α e β quanto os PUFAs naturais devido a substituição na posição a. Nomenclatura e terminologia
Os ácidos graxos são hidrocarbonetos de cadeia linear que pos- suem um grupo carboxila (COOH) a uma extremidade (a) e (normalmente) um grupo metila na outra (ω) extremidade. Na fisiologia, os ácidos graxos são nomeados pela posição da primeira ligação dupla a partir da extremida- de ω. O termo co-3 (ômega-3) significa que a primeira ligação dupla existe como a terceira ligação carbono-carbono da extremidade de CH3 terminal (ω) da cadeia de carbono. Na química, o numeração dos átomos de carbono começa a partir da extremidade a.
Quando aqui utilizada, a expressão "ligações duplas interrompi- das por metileno" refere-se ao caso quando um grupo metileno fica situado entre, para separar as ligações duplas em uma cadeia de carbono de um composto de lipídeo de ômega-3.
Ao longo desta especificação, os termos "2-substituído", substi- tuído na posição 2, e "substituído no carbono 2, contado a partir do grupo funcional do composto de lipídeo de ômega-3" refere-se a uma substituição no átomo de carbono denotado 2, de acordo com a numeração acima da cadeia de carbono. Alternativamente, tal substituição pode ser chamada uma "substituição alfa".
Ao longo desta especificação, o termo "composto de lipídeo de ômega-3" (correspondente ao ω-3 ou n-3) refere-se a um composto de lipí- deo que tem a primeira ligação dupla na terceira ligação carbono-carbono a partir da extremidade ω da cadeia de carbono, como definido acima.
A idéia básica da presente invenção é um composto de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I):
em que
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e podem ser selecionados a partir de um grupo de substituintes que consiste em um átomo de hidrogê- nio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo al- quimia, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um gru- po carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino;
X representa um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida; e
Y é um Ci6 a C22 alceno com duas ou mais ligações duplas, ten- do configuração E e/ou Z.
O composto resultante é um composto de lipídeo de ômega-3 alfa substituído, isto é, um composto de lipídeo de omega-e substituído na posição 2 do átomo de carbono, contado a partir da extremidade carbonila. Mais particularmente, o composto resultante é um ácido graxo de ômega-3 poli-insaturado alfa substituído, que pode estar presente como um ácido car- boxílico ou um derivado do mesmo, como um carboxilato, como um anidrido carboxílico ou como uma carboxamida. Os presentes inventores constata- ram surpreendentemente que os seguintes ácidos graxos de ômega-3 são particularmente adequados para ser substituídos na posição alfa como es- boçado na fórmula (I):
• ácido (todos de Z)-9,12,15-octadecatrienóico
· ácido (todos de Z)-6,9,12,15-octadecatetraenóico
• ácido (todos de Z)-7,10,13,16,19-docosapentaenóico
• ácido (todos de Z)-11,14,17-eicosatrienóico
• ácido (todos de Z)-6,9,12,15,18,21-tetracosaexaenóico
• ácido (4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-4,8,11,14,17-eicosapentaenóico · ácido (5E,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico
• ácido (todos de Z)-8,11,14,17-eicosatetraenóico
ácido (4E,7Z, 10Z113Z, 16Z, 19Z)-4,7,10,13,16,19-
docosaexaenóico.
Entre os possíveis substituintes listados acima, grupos alquila inferiores, em particular, grupo metila e etila, provou ser muito útil para obter a atividade farmacêutica desejada. Outros substituintes muito úteis são gru- pos alquiltio inferior e alquilamino inferior, por exemplo, tendo 1-3 átomos de carbono. A substituição de Ri ou R2 com um destes substituintes adequa- dos, ao mesmo tempo que o outro é hidrogênio, acredita-se fornecer o resul- tado mais eficiente.
O ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA) é outro ácido graxo de ômega-3 que provou ser útil para substituição em sua posição alfa como sugerido de acordo com a presente invenção. Para EPA1 substituintes adequados são grupos alquiltio inferior e grupos alquilamino inferiores, por exemplo, tendo 1-3 átomos de carbono. Por analogia com o acima mencionado, a substituição de Ri ou R2 com um destes substituintes, ao mesmo tempo que o outro é hidrogênio, acredita-se fornecer o resultado mais eficiente. O caso quando Ri e R2 são etila é outra substituição adequa- da de EPA.
Os compostos de lipídeo de ômega-3 preferidos de acordo com a presente invenção são divididos nas seguintes categorias A-F: Categoria A - ácido (todos de Z)-9,12,15-octadecatrienóico (áci-
do alfa-linolênico, ALA) na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, subs- tituída na posição 2:
Y = Ci6 alceno com 3 ligações duplas na configuração Z na posições 9, 12 e 15
Categoria B - ácido (todos de Z)-7,10,13,16,19-docosapentaenóico (ácido clupanodônico, DPA) na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, subs- tituída na posição 2:
Y = C20 alceno com 5 ligações duplas na configuração Z na posições 7, 10, 13, 16 e 19
Categoria C - ácido (todos de Z)-11,14,17-eicosatrienóico na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, substituída na posição 2: Y = Cie alceno com 3 ligações duplas na configuração Z na posições 11, 14 e 17
Categoria D - ácido (4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosapentaenóico na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidri-
do carboxílico ou uma carboxamida, substituída na posição 2:
R» Rj
Y = Ci8 alceno com 5 ligações duplas nas posições 4, 8, 11, 14 e 17, onde as ligações duplas nas posições 8, 11, 14 e 17 estão na configuração Z, e a ligação dupla na posição 4 está na configuração E
Categoria E - ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA) na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, substituída na posição 2:
Y = Ci8 alceno com 5 ligações duplas na configuração Z nas posições 5, 8, 11, 14 e 17.
Categoria F - ácido (4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosaexaenóico (trans-DHA) na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxila- to, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, substituída na posição 2:
χ
,X
Y = C2O alceno com 6 ligações duplas nas posições 4, 7, 10, 13, 16 e 19, onde as ligações duplas nas posições 7, 10, 13, 16 e 19 estão na configura- ção Z, e a ligação dupla na posição 4 está na configuração E. Os exemplos específicos de compostos de lipídeo de ômega-3 preferidos de acordo com a invenção são:
Categoria A - exemplos (1M12):_Para todos os
exemplos (1)-(12): X = carboxilato de etila
Y = Ci6 alceno com 3 ligações duplas na configuração Z nas posições 9, 12 e 15
(todos de Z)-2-metil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (1) Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou
(todos de Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (2) R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-propil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (3) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-metóxi-9,12,15-octadecatrienoato de etila (4) Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-etóxi-9,12,15-octadecatrienoato de etila (5) Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-propóxi-9,12,15-octadecatrienoato de etila (6) Ri = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-tiometil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (7) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-tioetil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (8) R1 = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etiltio e R1 = um átomo de hidrogênio ο
\
(todos de Z)-2-tiopropil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (9) Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
OEt
(todos de Z)-2-etilamino-9,12,15-octadecatrienoato de etila (10) Ri = etilamino e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etilamino e Ri = um átomo de hidrogênio
o
OEt
(todos de Z)-2-amino-9,12,15-octadecatrienoato de etila (12) R1 = amino e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = amino e Ri = um átomo de hidrogênio
Categoria B - exemplos (13)-(21):_:
Para todos os exemplos (13)-(21): X = carboxilato de etila
Y = C20 alceno com 5 ligações duplas na configuração Z nas posições 7, 10,
(todos de Z)-2-dietilamino-9,12,15-octadecatrienoato de etila (11) Ri = dietilamino e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = dietilamino e Ri = um átomo de hidrogênio 13, 16 e 19
(todos de Z)-2-metil-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (13) R1 = metila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-etil-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (14) Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
(todos de Z)-2-propil-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (15) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
(todos de Z)-2-metóxi-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (16) R1 = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metóxi e R1 = um átomo de hidrogênio Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
(todos de Z)-2-propóxi-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (18) Ri = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
(todos de Z)-2-tiometil-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (19) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
(todos de Z)-2-tioetil-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (20) Ri = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
(todos de Z)-2-tiopropil-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (21) Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
Categoria C - exemplos (23H24) e (27H35):_
Para todos os exemplos (23)-(24) e (27)-(35): Y = Ci8 alceno com 3 ligações duplas na configuração Z nas posições 11, 14 e 17
,CO2Et
CO2Et
(todos de Z)-2-etil,2-etoxicarbonil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (23) Ri = etoxicarbonila e R2 = etila ou R2 = etoxicarbonila e Ri = etila X = carboxilato de etila
Ácido (todos de Z)-2-etil,2-carbóxi-11,14,17-eicosatrienóico (24) Ri = carbóxi e R2 = etila ou R2 = carbóxi e Ri = etila X = ácido acético Para todos os exemplos (27)-(35): X = carboxilato de etila
o
OEt
(todos de Z)-2-metil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (27) R1 = metila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
o
et
15
(todos de Z)-2-etil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (28) R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etila e R1 = um átomo de hidrogênio O
m
(todos de Z)-2-propil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (29) R1 = propila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-metóxi-11,14,17-eicosatrienoato de etila (30) Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
o
OEt
(todos de Z)-2-etóxi-11,14,17-eicosatrienoato de etila (31) R1 = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-propóxi-11,14,17-eicosatrienoato de etila (32) R1 = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
o
(todos de Z)-2-tiometil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (33) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-tioetil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (34) Ri = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
(todos de Z)-2-tiopropil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (35) R1 = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria D - exemplos (36)-(44):_.
Para todos os exemplos (36)-(44)
Y = Cie alceno com 5 ligações duplas nas posições 4, 8,11, 14 e 17, onde as ligações duplas nas posições 8, 11, 14 e 17 estão na configuração Z, e a ligação dupla na posição 4 está na configuração E. X = carboxilato de etila
(4E.8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-Metil-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (36) R1 = metila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metila e R1 = um átomo de hidrogênio (4Ε.8Ζ, 11 Ζ, 14Ζ, 17Z)-2-Etil-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (37) Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E.8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-Propil-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (38) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-Metóxi-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (39) Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,8Z, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-Etóxi-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (40) R1 = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-Propóxi-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (41) R1 = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propóxi e R1 = um átomo de hidrogênio (4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-Tiometil-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (42)
Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-Tioetil-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (43) Ri = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-Tiopropil-4,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (44)
Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria E - exemplos (45)-(50):
Para todos os exemplos (45)-(50): X = carboxilato de etila Y = Cie alceno com 5 ligações duplas na configuração Z nas posições 5, 8, 11, 14 e 17.
o
'Et
(todos de Z)-2-metóxi-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (45) Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-etóxi-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (46) Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-propóxi-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (47) R1 = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-tiometil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (48) R1 = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metiltio e R1 = um átomo de hidrogênio
(todos de Z)-2-tioetil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (49) R1 = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etiltio e R1 = um átomo de hidrogênio (todos de Z)-2-tiopropil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato de etila (50) Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria F - exemplos (51)-(59): Para todos os exemplos (51 )-(59):
X = carboxilato de etila
Y = C20 alceno com 6 ligações duplas nas posições 4, 7, 10, 13, 16 e 19, onde as ligações duplas nas posições 7, 10, 13, 16 e 19 estão na configura- ção Z, e a ligação dupla na posição 4 está na configuração E
4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-2-Metil-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (51)
Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metila e R1 = um átomo de hidrogênio
4E.7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-2-eti 1-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (52) Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-2-Propil-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (53)
Ri = propila e R2 R2 = propila e R1
4E,7Z, 10Z113Z, 16Z, 19Z-2-Metóxi-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (54)
Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = metóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(55)
Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
4E.7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-2-Propóxi-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de eti- la (56)
R1 = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
4E,7Z,10Z, 13Z, 16Z, 19Z-2-Tiometil-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (57) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou
= um átomo de hidrogênio, ou = um átomo de hidrogênio R2 = metiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
4E,7Z,1 OZ113Z, 16Z, 19Z-2-Tioeti 1-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (58)
R1 = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = etiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-2-Tiopropil-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (59) Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio, ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Outros exemplos de compostos de acordo com a invenção Outros compostos preferidos incluem os seguintes compos-
tos/intermediários:
(todos de Z)-2-hidróxi-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (65)
(todos de Z)-2-hidróxi-9,12,15-octadecatrienoato de etila (61)
Os compostos de acordo com as categorias AaF pode es- tar presente como sais, como tri-, di- e monoglicerídeos e fosfolipídeos como previamente discutido.
Deve ser entendido que a presente invenção abrange quaisquer possíveis complexos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-fármaco do compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I).
"Pró-fármacos" são entidades que podem ou não podem não atividade farmacológica como tal, porém podem ser administrados (tal como oralmente ou parenteralmente) e depois disso submetidos à bioativação (por exemplo, metabolização) no corpo para formar o agente da presente inven- ção que é farmacologicamente ativo.
Uma "quantidade farmaceuticamente ativa" refere-se a uma quantidade que levará aos efeitos farmacológicos e/ou terapêuticos deseja- dos, isto é, uma quantidade do composto de lipídeo de ômega-3 que é eficaz para obter seu propósito planejado. Ao mesmo tempo que as necessidades do paciente individual podem variar, a determinação de faixas ideais para quantidades eficazes do composto de lipídeo de ômega-3 está dentro da experiência da técnica. Geralmente, o regime de dosagem para tratar uma condição com os compostos e/ou composições desta invenção é seleciona- do de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente.
Por um "medicamento" entende-se um composto de lipídeo de ômega-3 de acordo com a fórmula (I), em qualquer forma adequada a ser utilizado para um propósito médico, por exemplo, na forma de um produto medicinal, um produto ou preparação farmacêutica, um produto dietético, um ingrediente alimentar ou um suplemento alimentar.
"Tratamento" inclui qualquer aplicação terapêutica que pode be- neficiar um humano ou mamífero não-humano. Tanto o tratamento veteriná- rio quanto o humano estão dentro do escopo da presente invenção. O trata- mento pode ser em relação a uma condição existente ou pode ser profilático.
Os compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) podem ser utilizados sozinhos, porém geralmente será administrado na forma de uma composição farmacêutica em que os compostos de fórmula (I) (o ingrediente ativo) estão associados com um veículo farmaceuticamente aceitável, exci- piente ou diluente (incluindo combinações dos mesmos).
Veículos aceitáveis, excipientes e diluentes para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e podem ser selecionados com respeito à rotina planejada de administração e prática farmacêutica padrão. Exemplos abrangem aglutinantes, lubrificantes, agentes de suspensão, a- gentes de revestimento, agentes de solubilização, agentes de preservação, agentes de umectação, emulsificantes, adoçantes, corantes, agentes flavori- zantes, odorantes, tampões, agentes de suspensão, agentes de estabiliza- ção, e/ou sais.
Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é pre- ferivelmente formulada para administração oral a um humano ou a um ani- mal. A composição farmacêutica pode da mesma forma ser formulada para administração através de qualquer outra rotina onde os ingredientes ativos podem ser eficazmente absorvidos e utilizados, por exemplo, intravenosa- mente, subcutaneamente, intramuscularmente, intranasalmente, retalmente, vaginalmente ou topicamente.
Em uma modalidade específica da invenção, a composição far- macêutica é moldada em forma de uma cápsula, que pode da mesma forma ser uma microcápsula que gera um pó ou um sachê. A cápsula pode ser fla- vorizada. Esta modalidade da mesma forma inclui uma cápsula em que a cápsula e a composição encapsulada de acordo com a invenção são flavori- zadas. Através da flavorização a cápsula fica mais atraente ao usuário. Para os usos terapêuticos supracitados, a dosagem administrada, claro, variará com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento dese- jado e o distúrbio indicado.
A composição farmacêutica pode ser formulada para fornecer uma dosagem diária de por exemplo, 5 mg a 10 g; 50 mg a 1 g; ou 50 mg a 200 g do composto de lipídeo de ômega-3. Por uma dosagem diária é en- tendido a dosagem por 24 horas.
A dosagem administrada, claro, variará com o composto empre- gado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indica- do. Tipicamente, um médico determinará a dosagem atual que será mais adequada para um único indivíduo. O nível de dose específico e freqüência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e depen- derão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto espe- cífico empregado, da estabilidade metabólica e duração de ação desse composto, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, da severidade da condição particular e do indivíduo que passa por terapia. O composto de lipídeo de ômega-3 e/ou a composição farmacêutica da presente invenção pode(m) ser administrada(s) de acordo com um regime de 1 a 10 vezes por dia, tal como uma ou duas vezes por dia. Para administração oral e parente- ral em pacientes humanos, o nível de dosagem diária do agente pode ser em doses únicas ou divididas. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a uma compo-
sição de lipídeo que compreende compostos de lipídeo de ômega-3 de fór- mula (I). A composição de lipídeo pode compreender na faixa de 60 a 100% em peso dos compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I), todas as por- centagens em peso sendo baseadas no peso total da composição de lipídeo. Por exemplo, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 95% em peso da composição de lipídeo são compreendidos de com- postos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I).
A composição de lipídeo pode também compreender pelo menos um dos ácidos graxos, ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA), ácido (todos de Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaenóico (DHA), ácido (todos de Z)-6,9,12,15,18-heneicosapentaenóico (ΗΡΑ), ácido (todos de Z)- 7,10,13,16,19-docosapentaenóico (DPA, n-3), ácido (todos de Z)-8,11,14,17- eicosatetraenóico (ETA, n-3), ácido (todos de Z)-4,7,10,13,16- docosapentaenóico (DPA, n-6) e/ou ácido (todos de Z)-5,8,11,14- eicosatetraenóico (ARA), ou derivados dos mesmos, isto é, presentes em suas formas alfa substituídas.
Em modalidades específicas da invenção, a composição de lipí- deo é uma composição farmacêutica, uma composição nutricional ou uma composição dietética. A composição de lipídeo pode também compreender uma quan-
tidade eficaz de um antioxidante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tocoferol ou uma mistura de tocoferóis, em uma quantidade de até 4 mg por g, por exemplo, 0,05 a 0,4 mg por g, de tocoferóis, do peso total da compo- sição de lipídeo.
As composições e compostos de ômega-3 de acordo com a in- venção são úteis para o tratamento de uma ampla faixa de doenças e condi- ções, como serão descritos em mais detalhes abaixo.
Há duas formas principais de diabetes melito. Um tipo é diabetes tipo 1 que é conhecido como diabetes melito insulino-dependente (IDDM), e o outro é diabetes tipo 2 que é da mesma forma conhecido como diabetes melito não-insulino-dependente (NIDDM). Diabetes tipo 2 está relacionada à obesidade/excesso de peso e falta de exercício, freqüentemente de início gradual, normalmente em adultos e causado por sensibilidade à insulina re- duzida, desse modo chamado resistência à insulina periférica. Isto leva a um aumento compensador na produção de insulina. Este estágio antes de de- senvolver diabetes tipo 2 "full fetched" é chamado de síndrome metabólica e caracterizado por hiperinsulinemia, resistência à insulina, obesidade, into- lerância à glicose, hipertensão, lipídeos sangüíneos anormais, hipercoagulo- patia, dislipidemia e inflamação. Desse modo, a presente invenção fornece o uso de um composto de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da síndrome multi- metabólica chamada "síndrome metabólica" e suas condições mencionadas acima. Posteriormente quando a produção de insulina cessa, o diabetes me- lito tipo 2 se desenvolve. Em uma modalidade, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser utilizados para o tratamento de diabetes tipo 2.
Os compostos de lipídeo de ômega-3 de acordo com a fórmula (I) podem da mesma forma ser utilizados para o tratamento de outros tipos de diabetes selecionados a partir do grupo que consiste em, diabetes se- cundário, tal como diabetes pancreático, extrapancreático/endócrino ou in- duzido por fármaco ou formas excepcionais de diabetes, tal como lipoatrófi- co, miatônico ou uma doença causada por perturbação dos receptores de insulina.
Adequadamente, compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I), como definidos aqui anteriormente, podem ativar os receptores nuclea- res, preferivelmente PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxisso- ma) α e/ou γ.
Os compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) podem ser utilizados da mesma forma para o tratamento e/ou prevenção da obesidade.
Obesidade é normalmente ligada a uma resistência à insulina aumentada e pessoas obesas que estão em um risco alto de desenvolver diabetes do tipo 2 que é um fator de risco principal para o desenvolvimento de doenças car- diovasculares. Obesidade é uma doença crônica que aflige uma proporção crescente da população em sociedades Ocidentais e está associada, não só com um estigma social, porém da mesma forma com período de vida de- crescente e numerosos problemas, por exemplo, diabetes melito, resistência à insulina e hipertensão. A presente invenção desse modo satisfaz uma ne- cessidade sentida por muito tempo de um fármaco que reduzirá o peso cor- poral total ou a quantidade de tecido adiposo, de preferivelmente humanos obesos, para seu peso corporal ideal sem efeitos colaterais adversos signifi- ca ntes.
Adicionalmente, doença esteatose hepática não-alcoólica é uma condição comum associada com síndrome metabólica. Esteatose hepática mais específica é primária associada com hiperinsulinemia e resistência à insulina. Em uma modalidade da invenção, um composto de lipídeo de ôme- ga-3 de fórmula (I) pode agir como um agente sensibilizador de insulina e reduzir esteatose hepática.
Além disso, doença esteatose hepática ocorre em duas formas principais - alcoólico e não-alcoólica. Ambos os termos são marcados por acúmulo de gordura no fígado com quantidades variáveis de lesão no fígado, inflamação e fibrose. O espectro de doença esteatose hepática varia de es- teatose simples (considerada benigno e não-progressiva), a esteatoepatite (esteatose hepática com inflamação e lesão celular e dano de célula), a fi- brose hepática progressiva e cirrose. Todas estas condições são incluídas na prevenção e/ou tratamento com um composto de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) de acordo com a invenção.
Além disso, os compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I), como definido aqui anteriormente, são valiosos para o tratamento e profilaxia de múltiplos fatores de risco conhecidos para doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, hipertrigliceridemia e atividade de complexo de fator de coagulação alto Vll fosfolipídeo. Os compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) podem ser utilizados para o tratamento de lipídeos sangüíneos elevados em humanos, agindo como um fármaco de diminuição ou redução de lipídeo.
A presente invenção da mesma forma fornece o uso de um composto de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) para a fabricação de um me- dicamento para reduzir os triglicerídeos no sangue de mamíferos e/ou elevar os níveis de colesterol HDL no soro de pacientes humanos.
Em um outro aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de lipídeo de ômega-3 de acordo com a fórmula (I) para a fabricação de um medicamento ou farmacêutico para o tratamento e/ou prevenção de pelo menos um de; aterosclerose ou Nefropatia de IgA, profilaxia de múltiplos fatores de risco para doenças cardiovasculares, insufi- ciência cardíaca, fibrilação atrial e/ou um infarto pós-miocárdico, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos cerebrais ou passageiros relaciona- dos à aterosclerose de várias artérias, tratamento de TBC ou HIV, e trata- mento de HTG em pacientes com HIV.
Em uma modalidade, a presente invenção da mesma forma for- nece o uso de um composto de lipídeo de ômega-3 de acordo com a fórmula (I) para a fabricação de um medicamento ou farmacêutico para o tratamento e/ou prevenção de psoríase, esclerose múltipla e/ou artrite reumatóide. Compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) ou composi-
ções incluindo compostos de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I), é pelo me- nos um dentre um modulador ou ativador do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) α, γ e/ou δ. Como previamente conhecido, o recep- tor de PPARa é mais promíscuo comparado ao PPARy, significando que PPARa aceitará uma maior variedade de ácidos graxos como Iigantes em comparação ao PPARy. Entretanto, visto que pacientes com síndrome me- tabólica ou diabetes tipo 2 são normalmente obesos ou com excesso de pe- so e têm lipídeos sangüíneos patológicos, principalmente triglicerídeos ele- vados e Colesterol de Densidade Alta baixa (HDL-col), a ativação do recep- tor de PPARa é importante. Portanto, em uma modalidade mais específica da invenção, o composto de fórmula (I) é um modulador ou ativador do re- ceptor ativado por proliferador de peroxissoma humano α (PPAR). Além dis- so, um fármaco ideal para tratamento de síndrome metabólica ou diabetes tipo 2 podem agir como Iigante para ambos estes receptores. Desse modo, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) como um modulador ou ativador do receptor ativado por proliferador de peroxissoma humano dual (PPAR), α/γ e/ou α/δ, preferivelmente um ativador ou modula- dor de PPAR α/ γ. A presente invenção da mesma forma inclui o caso em que um composto de fórmula (I) é um PPAR pan-agonistas (isto é, um alfa, beta e gama agonistas).
Métodos para preparar os compostos de acordo com a invenção
O composto de lipídeo de ômega-3 de fórmula (I) onde Ri (ou R2) é um hidrogênio pode ser preparado através dos seguintes processos (Esquema 1). Compostos de lipídeo ômega-3 representados pela fórmula geral (I) onde Ri é um hidrogênio e R2 denota um grupo Ci-C6 alquila, uma benzila, um halogênio, uma benzila, uma alquenila, uma alquinila são prepa- rados reagindo-se um éster poli-insaturado de cadeia longa com uma base não-nucleofílica forte como di-isopropilamina de lítio, hexametildissilazida de potássio/sódio ou KH/NaH em DMF em um solvente tal como tetra- hidrofurano, éter dietílico em temperaturas de -60 a -78°C, para fornecer o enolato de éster (processo 1). Método I B1
GR*
I ° processo
R-
,OR3
θ
vS f — --·" yAs^ORâ
2o processo 1 J
3o processo
Esquema 1: R3= grupo alquila (metila, etila, propila)
Este enolato de éster é reagido com um reagente eletrofílico como um alquilaleto exemplificado por etiliodina, benzilcloreto, um haleto de acila exemplificado por; cloreto de acetila, brometo de benzoíla, um anidrido carboxílico exemplificado por anidrido acético ou um reagente de halogena- ção eletrofílico exemplificado por N-fluorobenzeno sulfonimida (NFSI), N- bromossucinimida ou iodo etc. para fornecer o derivado substituído (proces- so 2). Os derivados 2-halo substituídos podem ser reagidos com um reagen- te nucleofílico tais como tióis para fornecer derivado de 2-alquiltio. O éster é também hidrolisado em um solvente como etanol ou
metanol ao derivado de ácido carboxílico por adição de uma base como hi- dróxido de lítio/sódio/potássio em água em temperaturas entre 15°C e reflu- xo.
Condensação de Claisen do éster poli-insaturado de cadeia Ion- ga ocorre durante o tratamento de éster com uma base forte. (Este produto de condensação pode possuir atividade biologicamente interessante. Desse modo, em uma modalidade da invenção, o produto de condensação (inter- mediário) mencionado acima, bem como o uso deste produto para o trata- mento e/ou prevenção de doenças de acordo com a presente invenção, são descritos).
Além disso, em uma outra modalidade, compostos representa- dos pela fórmula geral (I) são sintetizados através dos seguintes processos (Esquema 2). Método II: EJ i*1 R'.
Ri
OR3
OR1
O
4o processo
OR,
°θ
5o processo ,
R(.. .R
7o processo
X^OH O
Rl ,Rg 6° processo
y^ ..........................
o
R-j OH
OR3
O
Esquema 2: R3= grupo alquila (metila, etila, propila)
Compostos representados pela fórmula geral (I) onde Ri é um hidrogênio e R2 denota um hidróxi, um grupo alcóxi, um acilóxi são prepara- dos reagindo-se um éster poli-insaturado de cadeia longa com uma base não-nucleofílica forte como di-isopropilamina de lítio ou hexametildissilazida de potássio/sódio em um solvente tais como tetra-hidrofurano, éter dietílico em temperaturas de -60 a -78°C, para fornecer o enolato de éster (processo 4). Este enolato de éster é reagido com uma fonte de oxigênio como dimetil- dioxirano, 2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina, oxigênio molecular com aditivos diferentes como trimetilfosfito ou catalisadores diferentes como um complexo de Ni(II) para fornecer o alfa-hidróxi éster (processo 5). A reação do álcool secundário com uma base como hidreto de sódio em um solvente como THF ou DMF gera um alcóxido que é reagido com reagentes eletrofílicos diferen- tes como iodeto de alquila por exemplo; iodeto de metila, iodeto de etila, brometo de benzila ou um haleto de acila, por exemplo; cloreto de acetila, brometo de benzoíla (processo 6). O éster é hidrolisado em um solvente co- mo etanol ou metanol ao derivado de ácido carboxílico por adição de uma base como hidróxido de lítio/sódio/potássio em água em temperaturas entre 15°C ao refluxo (processo 7). O alfa-hidróxi éster é um intermediário útil para a introdução de
outros grupos funcionais na posição α de acordo com a invenção. A função de hidroxila pode ser ativada por conversão em um haleto ou tosilato antes da reação com nucleófilos diferentes como amônias, aminas, tióis, etc. A reação de Mitsunobu é da mesma forma útil para a conversão de um grupo hidroxila em outros grupos funcionais. (Mitsunobu, O1 Synthesis, 1981, 1).
Compostos representados pela fórmula geral (I) onde Ri é um hidrogênio e R2 denota uma alquila, fenila, hidroximetila, carboxila, alcoxi- carbonila, hidroximetila, hidróxi, um grupo alcóxi, um acilóxi pode ser prepa- rado reagindo-se um tosilato poli-insaturado de cadeia longa, mesilato ou haleto com malonato de dialquila ou malonatos de dialquila substituídos. Mé- todo III, esquema 3. Hidrólise do diéster e descarboxilação produz produtos alfa-substituídos.
Método
ElO2Ck ^CQiEI
T
nCHjOH ...............
Iih processo L-CO1Et
Vx^CHiX -V"}* L
Stti processo H2 COjEt
x=8r,eü I, tosilato
hidrólise, descarboxilação
IBth processo R R
I Esterificação ι
Y1^Cf-vCOiEt ' V^C^^COsiH
"2 itth processo "z
Esquema 3
Os tosilatos poli-insaturados de cadeia longa utilizados no méto- do Ill podem ser preparados a partir do álcool poli-insaturado de cadeia lon- ga correspondente. Estes álcoois podem ser diretamente preparados dos ésteres carboxílicos dos ácidos graxos insaturados de ocorrência natural; ácido alfa-linolênico, ácido linoléico conjugado, ácido eicosapentaenóico, etc. por redução com um agente redutor como diisobultilaluminio-hidreto ou alu- minio-hidreto de lítio a -10 a O0C. A utilização do álcool derivado de etil- (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato na seqüência de reação des- crita no método III, derivados de DPA 2-substituídos serão preparados. Os álcoois podem da mesma forma ser preparados por degradação dos ácidos graxos poli-insaturados EPA e DHA como descrito por Holmeide e outro. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2271). Neste caso, alguém pode come- çar com EPA ou DHA purificado, porém é da mesma forma possível come- çar com óleo de peixe que contém EPA e DHA na mistura. A razão para isto é que DHA reage mais rapidamente em uma reação de iodolactonização do que EPA para formar um iodo δ-lactona (Corey e outro, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1983, 3581, Wright e outro, J. Org. Chem., 1987, 4399), Kuklev e outro, Phytochemistry, 1992, 2401). (todos de Z)-3,6,9,12,15- octadecapentaenol pode ser preparado a partir de DHA por este método de literatura. A utilização deste álcool como um reagente nos métodos Ill pro- porcionará os derivados de EPA 2-substituídos.
Método de combinação Ill com método I pode produzir os deri- vados dissubstituídos. Método IV.
Os compostos de fórmula (I) em que X é um ácido carboxílico e na forma de um fosfolipídeo podem ser preparados através dos processos seguintes.
xo ativado, tal como imidazolidas de ácido graxo, é um procedimento padrão na síntese de fosfatidileolina. É normalmente realizada na presença de ânion de DMSO com DMSO como solvente (Hermetter; Chemistry and Physics of lipids, 1981, 28, 111). Sn-Glicero-3-fosfocolina, como aduto de cádmio (II) pode da mesma forma ser reagido com o ácido graxo ativado por imidazolida na presença de DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno] para preparar a fosfatidileolina do ácido graxo respectivo (Número de pedido internacional PCT/GB2003/002582). Transfosfatidilação enzimática pode realizar a trans- formação de fosfatidileolina em fosfatidiletanolamina (Wang e outro, J. Am.
A acilação de sn-glicero-3-fosfocolina (GPC) com um ácido gra- Chem. Soc., 1993, 115, 10487).
Fosfolipídeos contendo poli-insaturado podem ser preparados por várias maneiras, principalmente por síntese química de fosfolipídeos como descrito, por transesterifícação e esterificação enzimática de fosfolipí- deos ou transfosfatidilação enzimática de fosfolipídeos. (Hosokawa, J. Am. Oil Chem. Soe. 1995, 1287, Lilja-Hallberg1 Biocatalysis, 1994, 195). Para tais aplicações enzimáticas, uma modalidade preferida da invenção é um com- posto de acordo com a fórmula I em que Ri ou R2 são hidrogênio.
Os compostos de fórmula (I) em que X é um ácido carboxílico e na forma de um triglicerídeo podem ser preparados através dos seguintes processos. Excesso do novo ácido graxo pode ser acoplado ao glicerol utili- zando dimetilaminopiridina (DMAP) e hexafluorofosfato de 2-(1H- benzotriazol-1-il)-N,N,N\ N-tetrametilurônio (HBTU).
Os compostos de fórmula (I) em que X é um ácido carboxílico e na forma de um diglicerídeo podem ser preparados por reação do ácido gra- xo (2 equivalentes) com glicerol (1 equivalente) na presença de 1,3- dicicloexilcarbondi-imida (DCC) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Os compostos de fórmula (I) em que X é um ácido carboxílico e na forma de um monoglicerídeo podem ser preparados através dos seguin- tes processos. A acilação de 1,2-O-isopropilideno-sn-glicerol com um ácido graxo utilizando DCC e DMAP em clorofórmio produz um monodienoilglice- rol. A desproteção do grupo isopropilideno pode ser feita tratando-se o glice- rol protegido com um ácido (HCI, ácido acético etc.) (0'Brian, J. Org. Chem., 1996, 5914).
yX^OH + CK —
R1 R2 (
OH
1,2-O-isopropilideno-sn-glicerol
Há vários métodos sintéticos comuns para a preparação de mo-
noglicerídeos com o ácido graxo na posição 2. Um método utiliza a esterifi- cação do ácido graxo com glicidol na presença de cloridrato de 1-(3-
C
r-oh
V--H--*"^
o
Y dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para produzir um derivado de glicidila. O tratamento do derivado de glicidila com anidrido trifluoroacético (TFAA) antes da trans-esterificação do monoglicerídeo é obtido (Parkkari e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 2437).
HO ^i Q
OH
R1 R2 K1 K2
derivado de glicidila
R1R2 Ri R2 OCXJCF
Y>
Piridina i/MeOH
/-OH
o—C
R1 R2 v^OH
Outros métodos comuns para a preparação de mono-, di- e tri- glicerídeos de derivados de ácido graxo são descritos no pedido de patente internacional, PCT/FR02/02831.
É da mesma forma possível utilizar processos enzimáticos (rea- ções de lipase) para a transformação de um ácido graxo para um mono-, di-, tri-glicerídeo. Uma lipase 1,3-regioespecífica do fungo Mucor miehei pode ser utilizada para produzir triglicerídeos ou diglicerídeos de ácidos graxos poli-insaturados e glicerol. Uma lipase diferente, a lipase de levedura não regioespecífica de Candida antartica é altamente eficiente na geração de triglicerídeos de ácidos graxos poli-insaturados (Haraldsson, Pharmazie, 2000, 3). Para esta aplicação enzimática, uma modalidade preferida da in- venção é um composto de acordo com a fórmula I, em que Ri e R2 são hi- drogênio.
Protocolos de síntese
A invenção será descrita agora em mais detalhes pelos seguin-
tes exemplos, que não devem ser construídos como Iimitantes da invenção. Nos seguintes exemplos, as estruturas foram verificadas por RMN e por Es- pectrometria de Massa (MS). Os espectros de RMN foram registrados em CDCI3. Os valores são dados em Hz. (todos de Z)-2-etil-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (14) Butil lítio (0,96 ml, 1,54 mmol, 1,6 M em hexano) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de di-isopropilamina (0,23 ml, 1,60 mmol) em THF seco (5 ml) sob N2 a O0C. A solução resultante foi agitada a 0°C du- rante 20 min, resfriada a -78°C e agitada por um adicional de 10 min antes da adição gota a gota de (todos de Z)-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (0,50 g, 1,40 mmol) em THF seco (5 mL) durante 10 min A solução ver- de foi agitada a -78°C durante 10 min antes de iodeto de etila (0,16 ml, 2,09 mmols) ter sido adicionado. A solução resultante foi permitida alcançar a temperatura ambiente durante uma hora, dividida entre água (10 ml_) e hep- tano (10 mL). A camada aquosa foi extraída com heptano (20 mL), e a ca- mada orgânica combinada foi lavada com 1M de HCI e secada (Na2SCU). A concentração sob pressão reduzida e purificação por cromatografia instantâ- nea (Heptano : EtOAc 98:2) proporcionou 0,37 g (68%) do composto do títu- lo 14 como um óleo incolor. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,83-0,99 (m, 6H), 1,20-1,60 (m,
11H), 2,05 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,81 (m, 8H), 4,11 (q, 2H), 5,35 (m, 10H);
13C-RMN (50 MHz, CDCI3): δ 11,72, 14,18, 14,28, 20,47, 25,43, 25,45, 25,54, 26,99, 29,45, 30,22, 31,91, 37,70, 47,19, 59,82, 85,73, 126,94, 127,72, 127,79, 127,85, 128,05, 128,09, 128,36, 128,44, 129,97, 176,17; MS (eletrovaporização): 409,3 [M+Na].
(todos de Z)-2-hidróxi-7.10.13.16.19-docosapentaenoato de etila (65)
Uma solução de KHMDS (533,9 mg, 2,68 mmols) em THF, 10 mL, foi resfriada a -78°C sob atmosfera de N2 antes de uma solução de (to- dos de Z)-7,10,13,16,19-docosapentaenoato (478,8 mg, 1,33 mmol) em THF, 2,5 mL, ter sido adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes de uma solução de trans-2-fenilsulfonil)-3- feniloxaziridina (reagente de Davis) (525,3 mg, 2,01 mmols) em THF, 1,5 ml_, ter sido adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 hora e 50 minutos antes que fosse resfriada bruscamente com NH4CI sat., 20 mL, depois de aquecer em temperatura ambiente a mistura foi extraída com éter dietílico, 50 mL χ 2, a fase orgânica foi lavada com sal- moura, 20 mL, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo. O produto bruto resultante foi submetido à cromatografia instantânea em sílica-gel elu- indo com heptano/EtOAc (100:1) - (95:5) produzindo 293 mg (59%) do pro- duto 65 como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,28 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,38 - 1,46 (m, 4H), 1,49 - 1,81 (m, 2H), 2,02 - 2,13 (m, 4H), 2,76 - 2,85 (m, 9H), 4,12 (dd, J = 2,5, 6,9 Hz1 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,32-5,41 (m, 10H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 14,1, 14,2, 20,4, 24,4, 25,5, 25,6, 27,0, 29,3, 34,3, 61,5, 70,3, 127,0, 127,8, 127,87, 127,92, 128,08, 128,15, 128,4, 128,5, 129,9, 132,0, 175,3 (2 sinais ocultos)
MS (eletrovaporização); 397 [M+Na]+ (todos de Z)-2-etóxi-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (17)
Uma suspensão de 35% de KH (92,4 mg, 0,806 mmol de KH) em DMF, 3 mL, foi resfriada sob atmosfera de N2 a 0°C, e uma solução de (todos de Z)-2-hidróxi-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etila (65) (101 mg, 0,27 mmol) em DMF, 2 mL, foi adicionada gota a gota. A mistura foi agi- tada durante 30 minutos a O0C, antes de Etl (0,22 mL, 2,73 mmols) ter sido adicionado. A mistura foi em seguida permitida alcançar a temperatura am- biente lentamente, e agitada durante 4 horas. A reação foi resfriada brusca- mente com NH4CI sat., 20 mL e extraída com éter dietílico, 50 mL χ 2. A fase orgânica foi lavada com salmoura, 20 mL, secada (Na2SO4), filtrada e evapo- rada em vácuo e submetida a cromatografia instantânea em sílica-gel, eluin- do com heptano:EtOAc (100:1) - (95:5) produzindo 19,4 mg (18%) do produ- to 17 como um líquido incolor.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,20 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,31-1,47 (m, 5H), 1,66 - 1,72 (m, 2H),
2,03 - 2,11 (m, 5H), 2,77 - 2,84 (m, 6H), 3,33 - 3,47 (m, 1H), 3,55 - 3,65 (m, 1H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,14-4,22 (m, 2H), 5,27-5,39 (m, 10H)
13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 14,3, 15,2, 20,6, 25,0, 25,5, 25,6 (2 sinais), 27,0, 29,3, 32,9, 60,6, 65,9, 79,0, 127,0, 127,9 (2 sinais), 128,0,
128,1, 128,2, 128,4, 128,5, 130,0, 132,0, 173,2 (2 sinais ocultos)
MS (eletrovaporização); 425 [M+Na]+
ácido (todos de Z)-2-etóxi-7,10,13.16,19-docosapentaenóico (69)
Ώ UOH-H2O
EiOHZH2O
Em uma solução de (todos de Z)-2-etóxi-7,10,13,16,19- docosapentaenoato de etila (17) (66,1 mg, 0,164 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionada uma solução de LiOHH2O (57,7 mg, 1,38 mmol) em água (5 ml). A mistura reacional foi agitada sob atmosfera de N2 a 80°C durante 19 horas 15 e meia. Depois que resfriar, 1M de HCI foi adicionado (em pH ~1). A mistura resultante foi extraída com éter dietílico (50 ml), secada (MgSO4) e evapora- da em vácuo, produzindo 55 mg (90%) do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H RMN (200 MHz1 CDCI3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 - 1,41 (m, 4H), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 2,03 - 2,13 (m, 4H), 2,80 - 2,83 (m, 8H), 3,46 - 3,71 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,23 - 5,44 (m,10H)
MS (eletrovaporização); 373 [M-H]"
(todos de Z)-2-EtiI-9.12.15-octadecatrienoato de etila (2)
o I I 0
— U BuU, Etl I
X-ZX=TX JhPi .78oC.rt w\=A
Em uma solução de di-isopropilamina (265 μΙ_, 1,88 mmol) em
THF seco, 5 mL, sob atmosfera de N2 a 0°C, foi adicionado gota a gota, 1,6 M de BuLi em hexano (1,15 mL, 1,84 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 20 minutos, antes de uma solução de (todos de Z)-9,12,15- octadecatrienoato de etila (502 mg, 1,64 mmol) em THF, 5 mL, ter sido adi- cionada gota a gota. A mistura reacional resultante foi agitada durante 30 5 minutos a -78°C antes de Etl (0,20 mL, 2,48 mmols) ter sido adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido, e a mistura reacional foi agitada du- rante 3 horas e 45 minutos antes que fosse resfriada bruscamente com á- gua, 25 mL e extraída com éter dietílico, 50 mL x 2. A fase orgânica foi lava- da com 1 M de HCI (aq), 20 mL, secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada em 10 vácuo. O produto bruto resultante foi submetido à cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com heptano/EtOAc (100:1) produzindo 216 mg (39%) de (todos de Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (2), como um líquido incolor.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz1 3H), 1,21 (t, J= 7,1 Hz1 3H), 1,25 (m, 8H), 1,33 - 1,65 (m, 4H), 2,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,13 - 2,27 (m, 1H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 4,10 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 5,20-5,41 (m, 6H)
13C RMN (50 MHz1 CDCI3) δ 11,7, 14,2, 14,3, 20,5, 25,4, 25,5,
27,1, 27,3, 29,0, 29,4, 29,5, 32,0, 47,2, 59,8, 127,0, 127,6, 128,1, 130,1, 131,8, 176,2 (2 sinais ocultos)
MS (eletrovaporização); 357 [M+Na]+ ácido (todos de Z)-2-etn-9,12,15-octadecatrienóico (70)
\_/\ /\ í EtOH/H2D \=Ά=/\ V
Em uma solução de (todos de Z)-2-etil-9,12,15- octadecatrienoato de etila (2) (111 mg, 0,312 mmol) em EtOH (10 ml) foi adi- 25 cionada uma solução de LiOH H2O (108 mg, 2,57 mmols) em água (10 ml). A mistura reacional foi agitada sob atmosfera de N2 a 80°C durante 15 horas. Depois de resfriar, 1M de HCI foi adicionado (em pH ~2). A mistura resultan- te foi extraída com éter dietílico (50 ml), secada (MgSO4) e evaporada em vácuo produzindo 81 mg (79%) do composto do título como um óleo amare- Ιο.
1H RMN (200 ΜΗζ, CDCI3) δ 0,83 - 0,99 (m, 6Η), 1,20 - 1,29 (m, 8Η), 1,41 -1,78 (m, 4Η), 1,99 - 2,13 (m, 4Η), 2,21 -2,30 (m, 1Η), 2,76-2,82 (m, 4Η), 5,23-5,44 (m, 6Η)
MS (eletrovaporização); 305 [M-H]'
(todos de Z)-2-iodo-9,12,15-octadecatrienoato de etila (60)
XX BuU1I2
Λ WUA ---------------------------te. í Λ. i
=/\==/\
THF»-78o C
Em uma solução de di-isopropilamina (322 μί, 2,28 mmols) em THF seco, 5 mL, sob atmosfera de N2 a 0°C, foi adicionado gota a gota, 1,6 M de BuLi em hexano (1,25 mL, 2,0 mmols). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 20 minutos, antes de uma solução de (todos de Z)-9,12,15- octadecatrienoato de etila (501 mg, 1,63 mmol) em THF, 5 mL, ter sido adi- cionada gota a gota. A mistura reacional amarela resultante foi agitada du- rante 35 minutos a -78°C, antes de uma solução de I2 (704 mg, 2,77 mmols) em THF, 5 mL, ter sido adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agita- da a -78°C durante 25 minutos antes que fosse resfriada bruscamente com 1 M de HCI1 20 mL, e extraída com heptano, 50 mL. A fase orgânica foi lavada com 10% de Na2S203(aq), 25 mL, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo. O produto bruto resultante foi submetido à cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com heptano/EtOAc (100:1) produzindo 152 mg (22%) de (todos de Z)-2-iodo-9,12,15-octadecatrienoato de etila (60) como um lí- quido incolor.
1HRMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (m, 8H), 1,89-2,09 (m, 6 H), 2,78 (t, J =5,5 Hz, 4H), 4,13- 4,28 (m, 3H), 5,25-5. (m, 6 H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 13,7, 14,2, 20,5, 21,4, 25,5, 25,6,
27,1, 28,5, 28,9, 26,3, 29,4, 36,0, 61,6, 127,0, 127,8, 128,2, 128,3, 130,1, 131,9, 171,4
MS (eletrovaporização); 455 [M+Na]+
(todos de Z)-2-tiometil-9.12,15-octadecatrienoato de etila (7) ο
ο
THFf O0C
MeSNa
OB
(todos de Z)-2-iodo-9,12,15-octadecatrienoato de etila (60) (146
mg, 0,338 mmol) foi dissolvido em THF, 5mL e resfriado a O0C sob atmosfe- ra de N2, antes que MeSNa fosse adicionado. A mistura reacional foi agitada a O0C durante 1 hora, antes que fosse diluída com heptano, 50 mL, lavada 5 com água, 2 x 20 mL, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo. O produto bruto resultante foi submetido à cromatografia instantânea em sílica- gel, eluindo com heptano/EtOAc (100:1) - (95:5) produzindo 110 mg (92%) de (todos de Z)-2-tiometil-9,12,15-octadecatrienoato de etila (7) como um líquido incolor.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,94 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,23 (t, J =
Uma solução de KHMDS (5,24 g, 26,2 mmols) em THF, 100 mL, foi resfriada 20 a - 78°C sob atmosfera de N2, antes de uma solução de (todos de Z)- 9,12,15-octadecatrienoato de etila (4,01 g, 13,1 mmols) em THF, 25 mL, ter sido adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minu- tos, antes de uma solução de trans-2-fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina (reagen- te de Davis) (5,13 g, 19,6 mmols) em THF, 15 mL, ter sido adicionada gota a 25 gota. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 hora e meia, antes que fosse resfriada bruscamente com NH4CI sat., 30 mL, depois de aquecer
7,1 Hz, 3H), 1,29 (m, 8H), (m, 1H), (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,97 - 2,13 (m, 8H),
2,77 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,12 (dd, J = 6,8, 8,3 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,26-5,37 (m, 6H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 13,7, 14,2, 20,5, 25,5, 25,6, 27,1,
27,2, 28,97, 29,04, 29,4, 30,6, 47,3, 60,9, 127,1, 127,7, 128,17, 128,23,
130,1, 131,9, 172,4 (1 sinal oculto)
MS (eletrovaporização); 375 [M+Na]+
(todos de Z)-2-hidróxi-9.12.15-octadecatrienoato de etila (61)
o
° KHMDS
S Pn
0
OEI
THF, -78'C em temperatura ambiente, a mistura foi extraída com éter dietílico, 100 mL x
2, a fase orgânica foi lavada com salmoura, 30 mL, secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada em vácuo. O produto bruto resultante foi submetido à cromato- grafia instantânea em sílica-gel eluindo com heptano/EtOAc (100:1) - (95:5) produzindo 2,67 g (63%) de (todos de Z)-2-hidróxi-9,12,15-octadecatrienoato de etila (61) como um líquido incolor.
DMF, 2 mL, foi resfriada sob atmosfera de N2 a 0°C, e uma solução de (to- dos de Z)-2-hidróxi-9,12,15-octadecatrienoato de etila (61) (119,7 mg, 0,37 mmol) em DMF, 2 mL, foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada du- 20 rante 30 minutos a 0°C antes de Etl (0,15 mL, 1,87 mmol) ter sido adiciona- do. A mistura foi em seguida permitida alcançar a temperatura ambiente len- tamente e agitada durante noite. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI sat., 20 mL, e extraída com éter dietílico, 50 mL x 2. A fase orgânica foi lavada com salmoura, 20 mL, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em 25 vácuo, e submetida a cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com heptano:EtOAc (100:1) - (95:5) produzindo 31,5 mg (24%) do produto 5 co- mo um líquido incolor.
Ή RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,24 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,53 - 1,75 (m, 2H), 1,96 - 2,10 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 5H), 4,11 (dd, J = 4,0, 6,7 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,22 -
5,41 (m,6H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 14,09, 14,14, 20,4, 24,6, 25,4, 25,5,
131,8, 175,3
MS (eletrovaporização); 345 [M+Na]+
ftodos de Z^-etóxi-S.^IS-octadecatrienoato de etila (5)
Uma suspensão de 35% de KH (84,3 mg, 0,735 mmol KH) em
1H RMN (200 MHz1 CDCI3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz1 3H), 1,20 (t, J =
7,0 Hz1 3H), 1,22 - 1,30 (m, 11H), 1,63 - 1,71 (m, 2H), 1,98 - 2,12 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,5 Hz1 4Η), 3,33 - 3,45 (m, 1Η), 3,52 - 3,64 (m, 1 Η), 3,78 (t, J =
6,4 Hz, 1 Η), 4,12 - 4,24 (m, 2Η), 5,27 - 5,40 (m, 6Η)
13C RMN (50 ΜΗζ, CDCI3) δ 14,2, 15,1, 20,5, 25,2, 25,5, 25,6,
27,2, 29,0, 29,1, 29,2, 29,5, 33,0, 60,6, 65,9, 79,0, 127,1, 127,7, 128,2 (2 sinais), 130,2, 131,9, 173,3
MS (eletrovaporização); 373 [M+Na]+
(todos de Z)-2-ftalimida-9.12.15-octadecatrienoato de etila (62)
%
il j v.f y~é pp^
THFt 0’C - RT
Uma solução de (todos de Z)-2-hidróxi-9,12,15- octadecatrienoato de etila (61) (176,8 mg, 0,548 mmol), ftalimida (97,6 mg, 10 0,663 mmol) e trifenilfosfina (178,3 mg, 0,680 mmol) em THF, foi resfriada a 0°C sob atmosfera de N2, antes da adição de azodicarboxilato de di- isopropila (DIAD) (128 μΙ_, 0,660 mmol). O banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante 22 horas. A mistura reacional foi evaporada em vácuo e submetida a cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com 15 heptano:EtOAc (95:5) - (4:1) produzindo 153,8 mg (62%) de (todos de Z)-2- ftalimida-9,12,15-octadecatrienoato de etila (62) como um líquido incolor.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,29 (m, 8H), 1,97 - 2,10 (m, 4H), 2,17 - 2,24 (m, 2H), 2,72 -
2,79 (m, 4H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 9,6, 6,0 Hz, 1H), 5,24 - 5,35 (m, 6H), 7,68 - 7,74 (m, 2H), 7,79 - 7,85 (m, 2H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 14,0, 14,2, 20,4, 25,4, 25,5, 26,2, 27,0, 28,5, 28,8, 28,9, 29,4, 52,3, 61,6, 123,4, 127,0, 127,6, 128,11, 128,16,
130,1, 131,7, 131,8, 134,0, 167,6, 169,3
MS (eletrovaporização); 474 [M+Na]+
(todos de Z)-2-amino-9.12,15-octadecatrienoato de etila (12) ο
NH2NH2-H2O
EtOH A
oe
Uma solução de (todos de Z)-2-ftalimida-9,12,15-
octadecatrienoato de etila (62) (104,6 mg, 0,232 mmol) em EtOH, 4 mL, foi adicionado hidrato de hidrazina (17 μί, 0,35 mmol), e a mistura foi refluxada sob atmosfera de N2 durante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada, e- 5 vaporada em vácuo e submetida a cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com CH2CI2:2M de NH3 em MeOH (97,5 : 2,5) para produzir 58,4 mg (78%) de (todos de Z)-2-amino-9,12,15-octadecatrienoato de etila (12) como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz1 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz1 3H), 1,27 (m, 8H), 1,37 - 1,69 (m, 4H), 1,95 - 2,09 (m, 4H), 10 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,36 (bs, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,22 - 5,37
(todos de Z)-2-dietilamino-9.12,15-octadecatrienoato de etila (10) e (to- dos de Z)-2-etilamino-9.12.15-octadecatrienoato de etila (II)
de etila (12) (551,7 mg, 1,72 mmol), LiOH H2O (144,6 mg, 3,45 mmols) e pe- neira mol. de 4Â (507 mg) em DMF, 4 mL, foi adicionado brometo de etila (2,6 mL, 34,8 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura am- biente durante 46 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico, 100 mL e filtrada. A fase orgânica foi lavada com 1 M de NaOH, 20 mL, e salmoura, 20 25 mL, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo, e submetida a croma-
(m, 6H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 14,1 (2 C), 20,4, 25,4, 25,45, 25,49
15
131,8, 176,1
MS (eletrovaporização); 322 [M+H]\ 344 [M+Na]+
Η©*, IiOiN-H2O, mdsNev© 4A
.m
n
r
Uma mistura de (todos de Z)-2-amino-9,12,15-octadecatrienoato tografia instantânea em sílica-gel eluindo com heptano : EtOAc (95:5) - CH2CI2 : 2M de NH3 em MeOH (98:2) para produzir 357 mg (55%) do éster de dietilamino 10 como um líquido incolor e 161 mg (27%) do éster de etila- mino 11 como um líquido amarelo.
(todos de Z)-2-dietilamino-9.12.15-octadecatrienoato de etila (10)
LiAlHi
THF, OaC
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99 (t, J =
7.1 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,51 -1,70 (m, 2H), 1,96 - 2,11 (m, 4H), 2,43 (sexteto, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,71 -
2,79 (m, 4H), 3,28 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,22 - 5,38 (m, 6H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 13,9, 14,2, 14,4, 20,5, 25,4, 25,5,
26,3, 27,1, 29,1, 29,3, 29,5, 29,9, 44,4, 59,7, 63,0, 127,0, 127,6, 128,2 (2C),
130,2, 131,8, 173,5 MS (eletrovaporização); 378 [M+H]+, 400 [M+Naf
(todos de Z)-2-etilamino-9,12,15-octadecatrienoato de etila (11)
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,02 (t, J =
7.1 Hz, 3H), 1,24 (m, 11H), 1,55 (m, 3H), 1,94-2,08 (m, 4H), 2,35 - 2,65 (m, 2H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
5,17 - 5,38 (m, 6H)
13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ 14,1, 14,2, 15,2, 20,4, 25,4, 25,5,
25,6, 27,0, 28,9, 29,2, 29,4, 33,5, 42,3, 60,3, 61,3, 127,0, 127,6, 128,09, 128,11, 130,1, 131,8, 175,5
MS (eletrovaporização); 350 [M+H]+, 372 [M+Na]+
(todos de Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaenol (63)
~so.cs Et3N
Y-=^a.,-.ZN.-.
OH
CH2CI2t 0-4*0
OTs
Uma solução de (todos de Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoato de etila (10,72 g, 30,0 mmol) em THF, 30 mL, foi adicionada gota a gota a uma suspensão de LiAIH4 em THH1 140 mL, sob atmosfera de N2 a 0°C. A mistura resultante foi agitada a O0C durante 50 minutos, antes que fosse res- friada bruscamente com água, 50 mL, adicionado 1M de HCI, 100 mL, e agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora. As fases foram separadas, e 5 a fase aquosa foi extraída com éter dietílico, 100 mL x2. A fase orgânica foi lavada com 1M de HCI, 50 mL, secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada em vácuo, produzindo 8,56 g (91%) de (todos de Z)-4,7,10,13,16,19- docosaexaenol (63) como um líquido incolor.
(63) (8,50 g, 27,0 mmols) e cloreto de tosila (5,41 g, 28,4 mmols) em CH2CI2 seco, 30 mL, foi resfriada a O0C antes da adição de Et3N (4,15 mL, 29,8 mmol). A mistura reacional foi colocada no refrigerador. Depois de 17 horas, uma quantidade adicional de cloreto de tosila (774 mg, 4,06 mmols) e Et3N (565 μί, 4,06 mmol) foram adicionadas, e a mistura foi colocada no refrige- rador durante 21 horas e meia. A mistura reacional foi vertida em gelo-água e extraída com CH2CI2, 50 mL x2 e evaporada em vácuo. O resíduo foi dis- solvido em heptano, 100 mL, lavado com água, 30 mL, 1M de HCI, 30 mL x2 e salmoura, 30 mL, secado (Na2SO4), filtrado e evaporado em vácuo. Ao resíduo foi adicionado piridina, 1,6 mL e água, 1,25 mL e agitado em tempe- ratura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com heptano, 100 mL e lavada com água, 25 mL, 1 M de HCI, 25 mL x 2, salmoura, 25 mL, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo, produzindo 10,27 g (81%) do tosi- Iato 64 como um óleo incolor.
Ή RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz1 3H), 1,63 - 1,73 (m, 2H), 1,83 (bs, 1H), 2,04 - 2,24 (m, 4H), 2,88 (bs, 10H), 3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,41 (bs, 12H)
(todos de Z)-4.7.10.13.16.19-docosaexaeii-tosilato (64)
o
Ή
Uma solução de (todos de Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaenol
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61 - 1,75 (m, 2H), 1,97 - 2,12 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,70 - 2,89 (m, 10H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz1 2Η), 5,27 - 5,38 (m, 12Η), 7,31 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) MS (eletrovaporização); 491 [M+Na]+
(todos de Z)-9.12,15-octadecatrienol (66)
OEl
IH
Em uma suspensão agitada de LAH (0,130 g, 3,43 mmols) em
THF seco (10 mL) mantida a O0C sob atmosfera inerte, foi adicionada uma solução de (todos de Z)-9,12,15-octadecatrienoato de etila (1,0 g, 3,26 mmols) em THF seco (15 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°C durante uma hora, adicionado NH4CI a 10% (15 mL) e filtrada através de uma almofada curta de celite. A celite foi lavada com água (10 mL) e hepta- 10 no (20 ml), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com heptano (20 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura (20 mL) e secada (MgSO4). Isto proporcionou 0,78 g (91%) de (todos de Z)-9,12,15-octadecatrienol (66) como um óleo incolor.
(66) (0,78 g, 2,95 mmols) em CH2CI2 seco (15 mL) mantida a 0°C sob at- mosfera inerte, foi adicionado cloreto de tolueno-4-sulfonila (1,12 g, 5,90 mmols) e Et3N (0,82 mL, 5,90 mmols). A solução resultante foi agitada a 0°C durante cinco horas, e em seguida 66 horas em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em gelo/água (40 mL), e as camadas foram separadas. A 25 camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (20 mL), e a camada orgânica
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,95 (t, 3H), 1,20 - 1,35 (m, 10H), 1,48 - 1,58 (m, 2H), 1,98 - 2,09 (m, 4H), 2,76 - 2,82 (m, 4H), 5,23 - 5,44 (m, 6H);
MS (eletrovaporização): 287,3 [M+Na].
(todos de Z) -9.12.15-octadecatrien-tosilato (67)
OH
Em uma solução agitada de (todos de Z)-9,12,15-octadecatrienol combinada foi concentrada. Ao produto bruto foram adicionados 2 mL de piridina e 1,6 mL de água, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Heptano (70 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL), 1M de HCI (30 mL) e salmoura (30 mL). Seca- 5 gem (MgSO4) e concentração sob pressão reduzida proporcionaram 0,68 g (55%) do tosilato 67 como um óleo incolor.
1H-RMN (200 MHz1 CDCI3): δ 0,91 (t, 3H), 1,15 - 1,35 (m, 10H), 1,53 - 1,60 (m, 2H), 1,98 - 2,12 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,70 - 2,80 (m, 4H), 5,22 - 5,40 (m, 6H), 7,31 (d, 2H), 7,76 (d, 2H);
MS (eletrovaporização): 441,2 [M+Na],
(todos de Z)-2-etil,2-etoxicarbonil-11.14,17-eicosatrienoato de etila (23)
67
Uma suspensão agitada de NaH (60%, 0,098 g, 2,44 mmols) em THF seco (15 mL) e DMF seco (3 mL) mantida a 0°C sob atmosfera inerte, foi adicionado malonato de díetiletila (0,61 mL, 3,25 mmols) gota a gota. A 15 mistura resultante foi agitada a 0°C durante dez minutos, determinada a temperatura ambiente e agitada durante outros 20 minutos. O tosilato 67 (0,68 g, 1,62 mmol) em THF seco (3 mL) foi adicionado, seguido por Nal (0,098 g, 0,65 mmol). A solução resultante foi em seguida agitada a 70°C durante quatro horas, resfriada e dividida entre NH4CI a 10% (30 mL) e hep- 20 tano (30 mL). A camada aquosa foi extraída com heptano (20 mL), e a ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL) e secada (Na2S04). Isto proporcionou 0,70 g (rendimento quant.) do composto do títu- lo 23 como óleo incolor.
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,91 (t, 3H), 1,18 - 1,30 (m, 19H), 1,80-2,10 (m, 10H), 2,75 - 2,81 (m, 4H), 4,16 (m, 4H), 5,28 - 5,38 (m, 6H);
MS (eletrovaporização): 457,3 [M+Na], ácido (todos de Z)-2-etil.2-carbóxi-11.14,17-eicosatrienóico (24) (todos de Z)-2-etil,2-etoxicarbonil-11,14,17-eicosatrienoato de
etila (23) (0,70 g, 1,61 mmol) foi dissolvido em etanol a 96% (20 mL) e adi- cionados 5M de KOH (2,6 mL, 13 mmols). A mistura resultante foi agitada em refluxo durante 19 horas, resfriada e concentrada sob pressão reduzida.
Ao produto bruto resultante foi adicionado 1M de HCI (20 mL) e extraído du- as vezes com éter dietílico (30 mL). A camada orgânica combinada foi lava- da com salmoura (30 mL) e secada (MgSO4). Concentração sob pressão reduzida proporcionou 0,60 g (rendimento quant.) do composto do título 24 como um óleo marrom pálido.
MS (eletrovaporização): 377,2 [M-H],
ácido (todos de Z)-2-etil-11,14.17-eicosatrienóico (68)
quido (24) (0,60 g, 1,59 mmol) sob atmosfera inerte foi determinado 160°C durante duas horas, resfriado e purificado por cromatografia instantânea (heptano : EtOAc 9:1 em seguida 4:1). Isto proporcionou 0,33 g (62%) do ácido (todos de Z)-2-etil-11,14,17-eicosatrienóico título (68) como um óleo incolor.
Ácido (todos de Z)-2-etil, 2-carbóxi-11,14,17-eicosatrienóico Ii-
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,84 - 0,99 (m, 8H), 1,15-1,35 (m, 10H), 1,35 - 1,70 (m, 4H), 2,00 - 2,15 (m, 4H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,75 - 2,85 (m, 4H), 5,25-5,45 (m,6H);
MS (eletrovaporização): 333,2 [M-H],
(todos de Z) 2-etil-11,14,17-eicosatrienoato de etila (28)
28
Ácido (todos de Z)-2-etil-11,14,17-eicosatrienóico (0,15 g, 0,45 mmol) foi dissolvido em EtOH abs. (5 mL), adicionado uma gota de H2SO4 concentrado e agitado em refluxo sob atmosfera inerte durante 18 horas. A mistura foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (heptano : EtOAc 95:5). Isto proporcionou 0,13 g (80%) do composto do títu- Io 28 como um óleo incolor.
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,85 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,18 - 1,34 (m, 13H), 1,45 - 1,59 (m, 4H), 1,97 - 2,08 (m, 4H), 2,25 (m , 1H), 2,74 - 2,85 (m ,4H), 4,09 (q, 4H), 5,24 - 5,42 (m, 6H);
13C-RMN (50 MHz, CDCI3): δ 11,76, 14,21, 14,30, 20,49, 25,46, 25,56, 27,18, 27,37, 29,22, 29,41, 29,42, 29,50, 29,59, 32,06, 47,29, 59,83,
127,06, 127,59, 128,18, 128,21, 130,27, 131,85, 176,33;
MS (eletrovaporização): 385,3 [M+Na]+
2-((todos de Z^-etil-S.S.H^^-eicosapentaenoiD-sn-glicerol (71)
Etapa 1: (todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato de glicidila
O
Uma solução de ácido (todos de Z)-2-etiI-5,8,11,14,17-
eicosapentaenóico (1,00 g, 3,03 mmols), glicidol (167 μΙ, 2,52 mmols), clori- drato de /V-etil-/V-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (585 mg, 3,05 mmols) e DMAP (372 mg, 3,05 mmols) em CH2CI2 seco (10 ml), foi agitada durante 18 horas sob atmosfera de N2 em temperatura ambiente. A mistura foi eva- 20 porada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com heptano - heptano:EtOAc (95:5) produziu 647 mg (55%) do produto do título como um líquido ligeiramente amarelo.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,85-0,99 (m, 6H), 1,42 - 1,80 (m, 5H), 2,03 - 2,09 (m, 4H), 2,28 - 2,42 (m, 1H), 2,60 - 2,64 (m, 1H), 2,79 - 2,82 (m, 8H), 3,14 - 3,21 (m, 1H), 3,88 - 3,97 (m, 1H), 4,36 - 4,46 (m, 1H), 5,23 - 5,51 (m, 10H)
MS (eletrovaporização); 409 [M+Na]+
Etapa 2: 1,3-di(trifluoroacetato)-2-((todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17- eicosapentaenoil)-sn-glicerol CFj C?j
CH2Ct3l -20*C-rt
Uma solução de (todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17- eicosapentaenoato de glicidila (641 mg, 1,66 mmol) em CH2CI2 seco, sem álcool (6,5 ml) foi resfriada a -20°C sob atmosfera de N2. Uma solução de anidrido de ácido trifluoroacético (TFAA) (0,93 ml, 6,69 mmols) em CH2CI2 5 seco (6,5 ml) foi adicionada porção a porção. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada durante 70 minutos. O solvente e TFAA não reagido foram evaporados em vácuo (t < 40°C), e o resíduo foi dissolvi- do em tolueno (15 ml) e passado através de uma almofada de sílica-gel (16,5 g) eluindo com tolueno (350 ml). Isto produziu 607 mg (61%) do produ- 10 to do título bruto como um óleo amarelo.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,83 - 0,99 (m, 6H), 1,54 - 1,67 (m, 4H), 1,99 - 2,13 (m, 4H), 2,27 - 2,38 (m, 1H), 2,63 - 2,82 (m, 8H), 4,44 (dd, J = 11,8 Hz, 5,7 Hz, 2H), 4,62 (dd, J = 11,9 Hz, 4,1 Hz, 2H), 5,20 - 5,45 (m, 11H)
Etapa 3: 2-((todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn-glicerol
MeCW
&
N
J CHjrC^ / pentsme
-2G*Ort
pentano
Uma solução de IJS-dKtrifluoroacetato^-^todos de Z)-2-etil- 5,8,11,14,17 - eicosapentaenoil)-sn-glicerol (607 mg, 1,02 mmol) em penta- no/CH2CI2 (2:1, 10 ml) foi resfriada a -20°C sob atmosfera de N2. Uma solu- 20 ção de piridina (0,83 ml, 10,3 mmols) e MeOH (0,62 ml, 15,3 mmols) em pentano/CH2CI2 (2:1, 9 ml) foi adicionada gota a gota. O banho de resfria- mento foi removido, e a mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura resul- tante foi evaporada em vácuo. Cromatografia instantânea em sílica-gel elu- indo com heptano-heptano. EtOAc 1: 1 produziu 352 mg (86%) do produto 25 do título como um óleo ligeiramente amarelo.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,86 - 0,99 (m, 6H), 1,43 - 1,81 (m, 4H); 1,94 (bs, 2H), 2,02 - 2,13 (m, 4H), 2,29 - 2,43 (m, 1H), 2,79 - 2,83 (m, 8H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 4,89 - 4,98 (m, 1H), 5,22-5,43 (m, 10H)
MS (eletrovaporização); 427 [M+Na]+
1,2,3-tris(todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn-glicerol (72)
h5N I «I „~
' CMAP
Ácido (todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (501 mg, 1,52 mmol), DMAP (185 mg, 1,52 mmol), cloridrato de A/-etil-/V’-(3- dimetilamino-propil)carbodi-imida (295 mg, 1,54 mmol) e CH2CI2 seco (5 ml) foram adicionados a uma solução de glicerol (31,6 mg, 0,343 mmol) em DMF 10 (2 ml). A mistura resultante foi agitada durante 17 horas e meia sob atmosfe- ra de N2 em temperatura ambiente. Éter dietílico (50 ml) foi adicionado, e a mistura resultante foi lavada com 1M de HCI (20 ml) e salmoura (20 ml), se- cada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. Cromatografia instantânea repetida em sílica-gel eluindo com heptano - heptano:EtOAc (100:1) - (95:5) produziu 15 206 mg (58%) do produto do título como um óleo incolor.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,83 - 0,99 (m, 18H), 1,43 - 1,77 (m, 12H), 1,98 - 2,13 (m, 12H), 2,23 - 2,37 (m, 3H), 2,77 - 2,85 (m, 24H), 4,04-4,18 (m, 2H), 4,28 - 4,42 (m, 2H), 5,23-5,49 (m, 31H)
MS (eletrovaporização); 1051 [M+Na]+
Os compostos listados nas tabelas 1-3 podem ser obtidos simi-
larmente aos exemplos descritos acima: TABELA 1
Exemplo Rj R2 X Métodos CH, H * Ior IIi CHifCH, H * Iorni CH3 CHj ψ I or (III and CHiCHi CHjCHj * I Of (1ΪΪ and CH, CHiCH3 * Ior (III and CH5CHjCM1 H * I or ΙΠ OCH3 H * II OCH2CH, H I! OCHiCHjCH5 H 1» rr SCH3 Il * IorII SCHjCH3 H * I or II SCII2CH2CH3 H * Ior II MHCH3 H * II KHCH2CH, H * II N(CH1)2 H * M N(CHiCH3)2 H * Π OH H * II Legenda: or = ou and = e
A possibilidade quando Ri e R2 são inversos é da mesma forma incluída. *em que X representa um ácido carboxílico ou um derivado do mes- mo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida.
TABELA 2
Exemplo ri R2 X Métodos CH, H I or III CH2CHj H IorIII CH3 CH3 ** Iorm CH2CHi CH5CH3 sfc I or (HI and CH3 CHaCHj % I or (III and CHaCHjCH3 H IorUI OCH1 H * II or HI OCHjCHi H * II OT1 OCHjCHjCH, H * IIorl SCH1 H * IorI SCH7CH3 H * Iorl SCHiCH3CHj H * I or I NHCHj H * O NHCHiCH-! H * II N(CH1)3 H * II N(CH^CH3)-. H * II A possibilidade quando Ri e R2 são inversos é da mesma forma incluído. *em que X representa um ácido carboxílico ou um derivado do mes- mo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida. **em que X representa um anidrido carboxílico, uma carboxamida, um mono- di ou triglicerideo ou um fosfolipídeo.
TABELA 3
Exemplo__ri__R2 X Métodos
CH1 H ♦ I CHjCH1 H * 1 C H1 CH3 * 1 pu.n] ΠΙ PU * I I-Ftjv-I *·$ Vy|Í2V^-lÍ3 m i CHi C H2CH3 I ClIiCH2CHa H 1 OCH3 11 * 11 OCH1CHi H * 11 OCH5CHjCH, H * II SCHf H <k I or H SCHjCH3 H I or II SCH1CH-CH5 H * ior U MiOU H * Ii NHCJrjCH, H ¥ II N(Cllj)2 H * II N(CH3CH3)3 H Φ Il OH H » II legenda: or = ou
A possibilidade quando Ri e R2 estão inversamente é da mesma forma incluída. *em que X representa um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida.
A invenção não deve ser limitada às modalidades e exemplos
mostrados.
Claims (64)
1. Composto de lipídeo de ômega-3, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I): <formula>formula see original document page 76</formula>em que Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e podem ser selecio- nados a partir de um grupo de substituintes que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino; X representa um ácido carboxílico, ou um derivado do mes- mo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida; e Y é um C16 a C22 alceno com duas ou mais ligações duplas, tendo configuração E e/ou Z; ou qualquer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, com as condições que: • Ri e R2 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogê- nio ou um átomo de flúor; e • o composto de fórmula (I) não seja: o um ácido (todos de Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaenóico 2- substituído na forma de um ácido carboxílico, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, o ácido (todos de Z)-2-metil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila; ácido (todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila; o ácido (todos de Z)-2,2-dimetil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila; o ácido (todos de Z)-2-benzil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila; ou o ácido (todos de Z)-2-hidróxi-9,12,15-octadecatrienóico ou seu éster de etila. o ácido (todos de Z)-2-carbóxi-6,9,12,15,18,21- tetracosaexaenóico o (todos de Z)-2-etoxicarbonil-6,9,12,15,18,21- tetracosaexaenoato de etila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é um C1B-C2O alceno com 2-6 ligações duplas, por exem- plo, 2-6 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é um Ci6-C2o alceno com 3-5 ligações duplas, por exem- plo, 3-5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é um C2o alceno com 5 ligações duplas na configuração Z, por exemplo, 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configura- ção Z.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 20 pelo fato de que Y é um C^ alceno com 3 ligações duplas na configuração Z, por exemplo, 3 ligações duplas interrompidas por metileno na configura- ção Z.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir das seguintes categorias: Categoria A - ácido (todos de Z)-9,12,15-octadecatrienóico (áci- do alfa-linolênico, ALA) <formula>formula see original document page 77</formula> Y= Ci6 alceno com 3 ligações duplas na configuração Z nas po- sições 9, 12 e 15 Categoria B - ácido (todos de Z)-7,10,13,16,19- docosapentaenóico (ácido clupanodônico, DPA) <formula>formula see original document page 78</formula> Y = C20 alceno com 5 ligações duplas na configuração Z nas po- sições 7,10,13,16 e 19, Categoria C - ácido (todos de Z)-11,14,17-eicosatrienóico <formula>formula see original document page 78</formula> Y = C18 alceno com 3 ligações duplas na configuração Z nas po-sições 11, 14 e 17 Categoria D - ácido (4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosapentaenóico, <formula>formula see original document page 78</formula> Y= C18 alceno com 5 ligações duplas nas posições 4, 8, 11, 14 e 17, onde as ligações duplas nas posições 8,11, 14 e 17 estão na configura- ção Zea ligação dupla na posição 4 está na configuração E Categoria E - ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaenóico (EPA) <formula>formula see original document page 78</formula> Y = Ci8 alceno com 5 ligações duplas na configuração Z nas po- sições 5, 8, 11, 14 e 17. Categoria F - ácido (4E, 7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosaexaenóico (trans-DHA) <formula>formula see original document page 78</formula> Y= C2O alceno com 6 ligações duplas nas posições 4, 7, 10, 13, 16 e 19, onde as ligações duplas nas posições 7,10,13,16 e 19 estão na configuração Zea ligação dupla na posição 4 está na configuração E.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que está forma de um sal <formula>formula see original document page 79</formula> em que X é COO', Z+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Li+, Na+, K+ NK+4 <formula>formula see original document page 79</formula> Meglumina, <formula>formula see original document page 79</formula> T ris(hidroximetil)aminometano, <formula>formula see original document page 79</formula> Dietilamina, <formula>formula see original document page 79</formula> Arginina; ou <formula>formula see original document page 79</formula> em que X = COO' Z2+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Mg2+ Ca2+ <formula>formula see original document page 79</formula> <formula>formula see original document page 80</formula> Quitosana
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir de: sal de meglumina de ácido (todos de Z)-2-etil-11,14,17- eicosatrienóico <formula>formula see original document page 80</formula> sal de magnésio de ácido (todos de Z)-2-etil-9,12,15- octadecatrienóico <formula>formula see original document page 80</formula> sal de tris(hidroximeti)aminometano de ácido (todos de Z)-2-etil- .7,10,13,16,19-docosapentaenóico <formula>formula see original document page 81</formula> sal de amônio de ácido (todos de Z)-2-etil-7,10,13,16,19- docosapentaenóico <formula>formula see original document page 81</formula>
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que o referido derivado de um ácido carboxí- lico é um fosfolipídeo ou um tri-, di- ou monoglicerídeo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que X é um ácido carboxílico na forma de um fosfolipídeo, representado pela fórmula <formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula> ou representado pela fórmula (III) <formula>formula see original document page 82</formula> (III) em que <formula>formula see original document page 82</formula> <formula>formula see original document page 83</formula>
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que X é um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo, re- presentado pela fórmula (V) <formula>formula see original document page 84</formula> (V) ou, em que X é um ácido carboxílico na forma de um 1- monoglicerídeo, representado pela fórmula (VI) <formula>formula see original document page 84</formula> ou, em que X é um ácido carboxílico na forma de um 2- monoglicerídeo, representado pela fórmula (VII) <formula>formula see original document page 84</formula> (VII)
12. Composto de lipídeo de ômega-3, caracterizado pelo fato de que selecionado a partir do grupo derivado de: • ácido (todos de Z)-6,9,12,15-octadecatetraenóico • ácido (todos de Z)-6,9,12,15,18,21-tetracosaexaenóico • ácido (5E,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaenóico, • ácido (todos de Z)-8,11,14,17-eicosatetraenóico na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, ou qualquer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o referido composto é substituído no carbono 2, contado a partir do grupo funcional do composto de lipídeo de ômega-3, com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo aminoe um grupo alquilamino com as condições que o composto de lipídeo de ômega-3 não seja substituído com dois átomos de hidrogênio ácido (todos de Z)-2-carbóxi-6,9,12,15,18,21-tetracosaexaenóico (todos de Z)-2-etoxicarbonil-6,9,12,15,18,21-tetracosaexaenoato de etila
13. Composto de lipídeo de ômega-3, caracterizado pelo fato de que é derivado de ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA), representado pela fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 85</formula> na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, representado por X, ou qualquer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e podem ser sele- cionados a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C3-C7 alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo al- quinila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino, com a condição que R1 e R2 não sejam simultaneamente um á- tomo de hidrogênio.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C3-C7 alquila, por exemplo, propila, um grupo CrC7 alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi ou propóxi, um grupo CrC7 alquiltio, por exemplo, metiltio, etiltio ou propiltio, um grupo amino, um grupo CrC7 alquilamino, por exemplo, etilamino ou dietilamino, um grupo CrC7 alcoxicarbonila e um grupo carbóxi.
15.Composto de lipídeo de ômega-3, caracterizado pelo fato de que é derivado de ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA)1 representado pela fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 86</formula> na forma de um ácido carboxílico, ou um derivado do mesmo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, representado por X1 ou qualquer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o referido composto é substituído no carbono 2, contado a partir do grupo funcional do composto de lipídeo de ômega-3, com dois substituintes, representado por R1 e R2, selecionados a partir do grupo que consiste em: um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo (VIII) alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino, com a condição que o referido composto não seja ácido 2,2,- dimetil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são selecionados a partir do grupo que consiste em um grupo Ci-C7 alquila, por exemplo, metila, etila, ou propila, um grupo C1- C7 alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi ou propóxi, um grupo C1-C7 alquiltio, por exemplo, metiltio, etiltio, ou propiltio, um grupo amino, um grupo C1-C7 alquilamino, por exemplo, etilamino ou dietilamino, um grupo C1-C7 alcoxicarbonila e um grupo carbóxi.
17. Composto de lipídeo de ômega-3, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-16, caracterizado pelo fato de que o referido deri- vado de um ácido carboxílico é um fosfolipídeo ou um tri-, di- ou monoglice- rídeo.
18. Composto de lipídeo de ômega-3, caracterizado pelo fato de que é derivado de ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA), representado pela fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 87</formula> na forma de um fosfolipídeo, um tri-, di- ou monoglicerídeo, um carboxilato, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida, representado por X, ou qualquer complexo farmaceuticamente aceitável, sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e podem ser sele- cionados a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um gru- po alquilamino, com as condições que • R1 e R2 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogê- nio, e o referido composto não seja: • ácido (todos de Z)-2-metil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila; • ácido (todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17 eicosapentaenóico, ou seu éster de etila; · ácido (todos de Z)-2,2-dimetil-5,8,11,14,17 eicosapentae- nóico, ou seu éster de etila
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, em que R1 e R2 são selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C7 alquila, por exemplo, metila, etila, ou propila, um grupo C1-C7 alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi ou propóxi, um grupo C1-C7 alquiltio, por exemplo, metiltio, etiltio, ou propiltio, um grupo amino, um grupo C1-C7 alquilamino, etilamino ou dietilamino, um grupo C1-C7 alcoxicarbonila, e um grupo carbóxi.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, em que o re- ferido composto é selecionado a partir de 1,2-Di((todos de Z)-2-etil -5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn- glicero-3-fosfocolina<formula>formula see original document page 88</formula> 2-(todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina <formula>formula see original document page 89</formula> .1,2,3-tris((todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn- glicerol <formula>formula see original document page 89</formula> .2-((todos de Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil)-sn-glicerol
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.12.13,15, 18, caracterizado pelo fato de que o referido grupo carboxilato é selecionado a partir do grupo que consiste em carboxilato de etila, carboxilato de metila, carboxilato de n-propila, carboxilato de isopropila, carboxilato de n-butila, carboxilato de sec-butila e carboxilato de n-hexila.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.12.13,15, 18, caracterizado pelo fato de que X é carboxilato de etila.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações15 1,12,15 e 18, caracterizado pelo fato de que o referido grupo alquila é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e n-hexila.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido grupo alquila é selecionado a partir do grupo que consiste em n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e n-hexila.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.12.13, 15 e 18, caracterizado pelo fato de que o referido átomo de halogênio é flúor.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.12.13, 15 e 18, caracterizado pelo fato de que o referido grupo alcóxi é selecionado a partir do grupo que consiste em metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, sec-butóxi, fenóxi, benzilóxi, OCH2CF3 e OCH2CH2OCH3.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.12.13, 15 e 18, caracterizado pelo fato de que o referido grupo alquiltio é selecionado a partir do grupo que consiste em metiltio, etiltio, isopropiltio e feniltio.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.12.13, 15 e 18, caracterizado pelo fato de que o referido grupo carboxamida é selecionado a partir do grupo que consiste em carboxamida primário, N-metil carboxamida, Ν,Ν-dimetil carboxamida, N-etil carboxamida e Ν,Ν-dietil carboxamida.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um Ci6 alceno com 3 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, um dentre Ri e R2 é metila, etila ou propila, e o outro é um átomo de hidrogênio.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um Ci6 alceno com 3 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, um dentre Ri e R2 é metóxi, etóxi ou propóxi, e o outro é um átomo de hidrogênio.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um C16 alceno com 3 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, um dentre Ri e R2 é tiometila, tioetila ou tiopropila, e o outro é um átomo de hidrogênio.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um Ci6 alceno com 3 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, um dentre Ri e R2 é etilamino, dietilamino, e o outro é um átomo de hidrogênio.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um Ci6 alceno com 3 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z1 um dentre Ri e R2 é amino, e o outro é um átomo de hidrogênio.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-33, caracterizado pelo fato de que as ligações duplas estão localizadas nas posições 9,12,e 15 do referido composto de lipídeo de ômega-3.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um C2o alceno com 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, um dentre Ri e R2 é metila, etila ou propila, e o outro é um átomo de hidrogênio.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um C2o alceno com 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, um dentre R1 e R2 é metóxi, etóxi ou propóxi, e o outro é um átomo de hidrogênio.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é um C20 alceno com 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, um dentre R1 e R2 é tiometila, tioetila ou tiopropila, e o outro é um átomo de hidrogênio.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35-37, caracterizado pelo fato de que as ligações duplas estão localizadas nas posições 7,10,13,16 e 19 do referido composto de lipídeo de ômega-3.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-38, caracterizado pelo fato de que X é carboxilato de etila.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 13, 15 e 18, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são diferentes.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que está na forma racêmica.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, na forma de seu estereoisômero R.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que está na forma de seu estereoisômero S.
44. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-43.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que também compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente ou diluente ou qualquer combinação do mesmo.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração oral, por exemplo, na forma de uma cápsula, um sachê ou uma forma de dosagem sólida.
47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizada pelo fato de que é formulada para fornecer uma dosagem diária de 1 mg a 10 g, por exemplo, 50 mg a 1 g, por exemplo, 50 mg a 200 mg do referido composto.
48. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-47, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
49. Composição de lipídeo, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de lipídeo de ômega-3, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43.
50. Composição de lipídeo, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que pelo menos 60%, por exemplo, pelo menos 80% em peso da composição de lipídeo são compreendidos do referido composto.
51. Composição de lipídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49-50, caracterizada pelo fato de que também compreende ácidos graxos selecionados de ácido (todos de Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaenóico (EPA), ácido (todos de Z)-4,7,10,13,16,19- docosaexaenóico (DHA), ácido (todos de Z)-6,9,12,15,18- heneicosapentaenóico (HPA), e/ou ácido (todos de Z)-7,10,13,16,19- docosapentaenóico (DPA).
52. Composição de lipídeo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que os referidos ácidos graxos estão presentes em sua forma alfa substituída.
53. Composição de lipídeo, de acordo com qualquer uma uma das reivindicações 49-52, caracterizada pelo fato de que também compreendendo um antioxidante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tocoferol.
54. Composição de lipídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49-53, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
55. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-43, caracterizado pelo fato de que para a produção de um medicamento relacionado à ativação ou modulação de pelo menos uma das isoformas do receptor ativado por proliferador de peroxissoma humano (PPAR).
56. Uso, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o referido receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) é receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) α e/ou γ.
57. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-43, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de resistência à insulina periférica e/ou uma condição diabética por exemplo, diabetes tipo 2, níveis de triglicerídeo elevados, e/ou níveis de colesterol não-HDL, colesterol LDL e colesterol VLDL, uma condição hiperlipidêmica, por exemplo, hipertrigliceri- demia (HTG), obesidade ou uma condição de excesso de peso, uma doença esteatose hepática, por exemplo, doença esteatose hepática não-alcoólica (NAFLD) ou uma condição ou doença inflamatória.
58. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-43, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para a redução de insulina de plasma, glicose sanguínea e/ou triglicerídeos de soro, para aumentar níveis de HDL de soro em humanos ou para redução de peso corporal e/ou para prevenir o ganho de peso corporal.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, caracterizado pelo fato de que para uso no tratamento e/ou prevenção de uma condição relacionada às funções elevadas de pelo menos uma das isoformas do receptor ativado por proliferador de peroxissoma humano (PPAR).
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o referido receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) é receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) α e/ou γ.
61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de resistência à insulina periférica e/ou uma condição diabética por exemplo, diabetes tipo 2, níveis de triglicerídeo elevados, e/ou níveis de colesterol não-HDL, colesterol LDL e colesterol VLDL, uma condição hiperlipidêmica, por exemplo, hipertrigliceridemia (HTG), obesidade ou uma condição de excesso de peso, uma doença esteatose hepática, por exemplo, doença esteatose hepática não-alcoólica (NAFLD) ou uma condição ou doença inflamatória.
62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, é para uso na redução de insulina de plasma, glicose sanguínea e/ou triglicerídeos de soro, para uso no aumento de níveis de HDL de soro em humanos ou para uso na redução do peso corporal e/ou para prevenção de ganho de peso corporal.
63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
64. Processo para a produção de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-43.
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