BRPI0718055A2 - Ácido l-glutâmico marcado com (f-18), l-glutamina maracada com (f-18), seus derivados e seu uso, bem como processos para sua preparação - Google Patents

Ácido l-glutâmico marcado com (f-18), l-glutamina maracada com (f-18), seus derivados e seu uso, bem como processos para sua preparação Download PDF

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Ludger Dinkelborg
Matthias Friebe
Raisa Nikolaevna Krasikowa
Yuri Belokon
Olga Fedorovna Kuznetsova
Keith Graham
Lutz Lehmann
Mathias Berndt
Heribert Schmitt-Willich
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Bayer Schering Pharma Ag
A N Nesmeyanov Inst Of Organoelement Compounds The Russian Academy Of Sciences Ineos Ras
Inst Of The Human Brain Russian Academy Of Science Ihb Ras
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDO L-GLUTÂMICO MARCADO COM [F-18], L-GLUTAMINA MARCADA COM [F-18], SEUS DERIVADOS E SEU USO, BEM COMO PROCESSOS PARA SUA PREPARAÇÃO".
A presente invenção refere-se aos objetos caracterizados nas
reivindicações, isto é, ao ácido L-glutâmico marcado com [F-18] e L-glutamina marcada com [F-18] da fórmula geral I, seus derivados, bem como seu uso e processos para a sua preparação.
O diagnóstico precoce de doenças tumorais malignas tem um papel muito importante para o prognóstico de sobrevivência de um paciente com tumor. Neste diagnóstico, os processos diagnósticos por imagem, não invasivos, são um agente auxiliar importante. Nos últimos anos, a tecnologia PET (Positronen-Emissions-Tomographie - tomografia de emissão de posi- trons) foi provada como sendo particularmente útil. A sensibilidade e especi- ficidade da tecnologia PET dependem essencialmente da substância trans- missora de sinais utilizada (marcador) e sua distribuição no corpo. Na busca por marcadores adequados, tenta-se utilizar determinadas propriedades de tumores, que distinguem o tecido tumoral do tecido sadio, circunvizinho. O isótopo preferido comercialmente utilizado, que encontra aplicação para PET, é o 18F. Devido ao seu curto tempo de semivalor abaixo de 2 horas, o 18F faz exigências particulares à preparação de marcadores adequados. Ro- tas de síntese longas, laboriosas e purificações não são possíveis com este isótopo, pois senão, uma parte considerável da radioatividade do isótopo já se dissipou, antes que o marcador possa ser utilizado para o diagnóstico. Por isso, muitas vezes não é possível aplicar rotas de síntese estabilizadas para fluorações não radioativas na síntese de marcadores 18F. Além disso, a alta atividade específica do 18F (cerca de 80 GBq/nmol) leva a quantidades de substâncias muito baixas de fluoreto [18F] para a síntese do marcador, o que requer novamente um excesso extremo de precursor e faz com que o sucesso da estratégia de uma radiossíntese à base de reações de fluoração não radioativas seja imprevisível.
FDG ([18F[2-fluorodesoxíglicose)-PET é um agente auxiliar am piamente aceito e difundido no diagnóstico e outro monitoramento clínico de doenças tumorais. Tumores malignos competem com o organismo hospedei- ro para o suprimento de glicose para o suprimento de nutrientes (Warburg O. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem. Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Câncer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Câncer Res. 2005; 11(8): 2785-2807). Nesse caso, as células tumorais têm geralmente um metabolismo de glicose elevado em comparação com as células circun- vizinhas do tecido normal. Isso é utilizado no emprego de fluorodesoxiglicose (FDG)1 um derivado da glicose, que é transportado para as células em gran- de quantidade, mas ali é metabolicamente incluso após a fosforilação como FDG-6-fosfato ("efeito Warburg"). Por conseguinte, o FDG marcado com 18F é um marcador eficaz para a detecção de doenças tumorais em pacientes por meio da tecnologia PET. Na busca por novos marcadores PET, recen- temente também os aminoácidos foram utilizados cada vez mais para a ima- gem PET de 18F (por exemplo, (review): Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2002 maio; 29(5):681-90). Nesse caso, alguns dos aminoácidos marcados com 18F são adequados para a medição da taxa de velocidade da síntese da pro- teína, mas a maioria dos outros derivados, para a medição da absorção dire- ta da célula no tumor. Aminoácidos marcados com 18F conhecidos são deri- vados, por exemplo, de ácidos da tirosina, fenilalanina, prolina, asparagina e de aminoácidos não naturais (por exemplo, J. Nucl Med 1991; 32:1338- 1346, J Nuel Med 1996; 37:320-325, J Nuel Med 2001; 42:752-754 and J Nuel Med 1999; 40:331-338). Ácido glutâmico e glutamina não são conheci- dos como derivados marcados com 18F1 ao passo que derivados de ácido glutâmico e derivados de ácido glutâmico fluorados não radioativos são co- muns; dessa maneira, por exemplo, aqueles, que contêm flúor na posição γ (por exemplo, (review): Amino Aeids. (2003) Apr;24(3):245-61) ou na posição β (por exemplo, Tetrahedron Lett.; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001; 1303 - 1312).
No passado já foi relatado de derivados de ácido glutâmico, que apresentam grupos protetores nas funcionalidades químicas e um grupo de partida na posição β ou γ. Dessa maneira, foi informado sobre glutamato como mesilato ou brometo na posição γ, cujas funções de ácido e amina e- ram providas de grupos éster ou protetores Z (J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1; 1986; 1323-1328) ou, por exemplo, de ácido γ-cloro-glutâmico sem grupos protetores (Synthesis; (1973); 44-46). Do mesmo modo, foi relatado diversas vezes sobre derivados semelhantes, mas nos quais o grupo volátil está posi- cionado na posição β; por exemplo, Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879- 885, J. Gen. Chem. USSR (tradução do idioma inglês); 38; (1968); 1645- 1648; Tetrahedron Lett.; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Buli.·, EN; 17; 5; 1969; 873-878, patente FR 1461184, patente JP 13142.
Os marcadores PET atuais, que são utilizados para o diagnósti- co do tumor, têm algumas desvantagens incontestadas: assim, FDG acumu- la-se, na verdade, naquelas células com metabolismo aumentado da glicose, contudo, há também um metabolismo aumentado da glicose nas células e tecidos envolvidos em outros estados patológicos e fisiológicos, por exem- plo, focos de infecção ou cura de feridas (resumidos em J. Nuci Med. Tech- nol. (2005), 33, 145-155). Freqüentemente ainda é difícil de decidir, se uma lesão detectada por meio de FDG-PET é realmente de origem neoplásica ou deve ser atribuída a outros estados fisiológicos ou patológicos do tecido. Ao todo, a atividade diagnostica por meio de FDG-PET na oncologia, apresenta uma sensibilidade de 84 % e uma especificidade de 88 % (Gambhir e outros, "A tabulated summary of the FDG PET literature" J. NucL Med. 2001, 42, 1- 93S). Tumores no cérebro podem ser somente muito mal demonstrados, por exemplo, através do alto acúmulo de FDG no tecido cerebral sadio. Os derivados de aminoácidos marcados com 18F conhecidos até
agora, são bem adequados em alguns casos para detectar tumores no cére- bro ((review): Eur J Nuel Med Mol Imaging.. 2002 maio; 29(5):681-90), con- tudo, em outros tumores eles não podem competir com as propriedades de imagem do "padrão dourado" [18F]2-FDG. A acumulação e retenção metabó- Iicas dos aminoácidos marcados com F-18 até agora em tecido tumoral é geralmente mais baixa do que para FDG. Além disso, a acessibilidade de aminoácidos não aromáticos marcados com F-18 isomericamente puros é quimicamente de maior exigência.
De maneira similar à glicose, para o ácido glutâmico e glutamina também foi descrito um metabolismo aumentado em células de tumor prolife- rativas (Medina, J Nutr. 1131:2539S-2542S, 2001; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). A taxa aumentada de sínteses de proteína e ácido nucleico, bem como a obtenção de energia por si são assumidas como motivos para um maior consumo de glutamina de células de tumor. A síntese de compos- tos marcados com C-11 e C-14 correspondentes, isto é, idênticos com o substrato natural, já foi descrita na literatura (por exemplo, Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11 ]Aspartate and L-[5-C-11]Glutamate. J. La- belled Compd. Radiopharm. 44;(4) 2001: 287 - 294) e Buchanan, The bi- osynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determina- tion of principal precursors. J. Chem. Soe. Chem. Commun/, EN; 22; 1984; 1515-1517). As primeiras referências com o composto marcado com C-11 não apontam para qualquer acumulação significativa de tumor.
O objetivo da presente é encontrar novos compostos, que na forma marcada com [18F] são adequados para o diagnóstico à base de PET.
O objetivo é resolvido pela disponibilização de acordo com a in- venção, de ácido L-glutâmico marcado com [18F] e L-glutamina marcada com [18F], bem com seus derivados de acordo com a fórmula geral (I), inclusive seus diastereômeros e enantiômeros:
{1}
na qual
A representa a) hidroxila,
b) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
c) hidróxi CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
d) O-CrC5 alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada, e) N(CrC5 alquila)2,
f) NH2,
g) N(H)-L1
h) O-L ou i) 0-Z,
G representa
a) hidroxila,
b) O-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
c) O-C2-C5 alquenila, ramificada ou não-ramificada,
d) O-C1-C5 alquil-(0-C-i-C4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada
ou não-ramificada ou
e) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, R1 e R2 representam a) hidrogênio, b) 18F1
c) 18F-CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
d) 18F-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
e) 18F-hidróxi-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
f) 18F-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada ou g) 18F-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada,
h) hidroxila
i) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada ou j) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso não contenha qualquer isótopo 18F, L representa
a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
c) CrC5 alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou
não-ramificada ou
d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada e Z representa um equivalente de cátion de metal, o qual pode ser mono- ou bivalente, sendo que metais bivalentes podem levar à ligação tôni- ca com dois radicais das estruturas de acordo com a invenção,
em que η é O, 1, 2 ou 3 e em que todos os possíveis diastereô- meros e enantiômeros são parte do presente objeto da invenção.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que A representa a) hidroxila, b) metóxi,
c) etóxi,
d) propóxi,
e) NMe2,
f) NEt2,
g) NH2l
h) N(H)-L ou
i) O-L1 j) O-Z.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (I) destacam-se pelo fato, de que A representa
a) hidroxila,
b) metóxi,
c) etóxi,
d) NMe2,
e) NH2 ou
f) N(H)-L.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que A representa
a) hidroxila,
b) metóxi ou c) NH2.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que A representa OH.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que A representa NH2.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I)
destacam-se pelo fato, de que G representa
a) hidroxila,
b) metóxi, c) etóxi,
d) propóxi,
e) iso-propóxi ou
f) O-C2H4-OMe.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (I) destacam-se pelo fato, de que G representa
a) hidroxila,
b) metóxi ou
c) etóxi.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo
com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que G representa
a) hidroxila ou
b) metóxi.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I)
destacam-se pelo fato, de que
R1 e R2 representam a) hidrogênio,
b) 18F1
c) 18F-metóxi,
d) 18F-etóxi,
e) 18F-propóxi
f) 18F-ITietiIa,
g) 18F-etila ou
h) 18F-propila,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou R2 contém exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso é hidrogênio.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (I) destacam-se pelo fato, de que R1 e R2 representam a) hidrogênio,
b) 18F,
c) 18F-metóxi,
d) 18F-ITietiIa ou
e) 18F-etila,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou
R2 contém exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso é hidrogênio.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que R1 e R2 representam
a) hidrogênio,
b) b) 18F ou
c) b) 18F-ITietiIa,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou R2 contém exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso é hidrogênio.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que R1 é selecionado do grupo OH1 CH3, C2H5 e C3H7 e R2 representa 18F.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que R2 é selecionado do grupo OH, CH3, C2H5 e C3H7 e R1 representa 18F.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que R1 representa H e R2 repre- senta 18F.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que R1 representa 18F e R2 re- presenta H.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que
L representa a) metila,
b) etila,
c) propila,
d) iso-propila,
e) -C2H4-OMe ou
f) -C2H4-O-C2H4-OMe.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que
L representa
a) metila ou b) etila.
Compostos igualmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (I) destacam-se pelo fato, de que
Z representa íons de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, bem como níquel, que pode ser mono- ou bivalente, em que metais bivalen- tes podem levar à ligação iônica com dois radicais das estruturas de acordo com a invenção.
Z preferido é selecionado do grupo Na+, K+, Ca2+ e Mg2+. Todos os possíveis diastereômeros e enantiômeros dos com- postos preferidos de acordo com a fórmula (I) são parte do presente objeto de invenção.
Além disso, é dada particular preferência a cada um dos com- postos do seguinte grupo, em que todos os possíveis diastereômeros e e- nantiômeros são parte do presente objeto de invenção:
A
mF KM1
H1H s^ o
NH1 NHt
HO xT ^^ OH
I ! O «t,
O processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção, destaca-se pelo fato, de que o composto de acordo com a fórmula (I), é libertado de um composto precursor do compos- to de acordo com a fórmula (I) após a introdução do isótopo 18F. Em um se- gundo aspecto, a presente invenção refere-se, dessa maneira, aos compos- tos da fórmula (II): na qual A' representa
a) hidroxila,
b) C-I-C5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
c) hidróxi C1-C5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
d) O-C1-C5 alquil-(0-C1-C4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada,
e) N(CrC5 alquila)2,
f) NH2,
g) N(H)-U,
h) N(H)-L' ou
i) O-L',
G' representa
a) hidroxila,
b) O-Z',
c) O-C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
d) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
e) O-C1-C5 alquil-(0-C-i-C4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou
f) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, R1 e R2 representam
a) hidrogênio,
b) 18F,
c) 18F C1-C5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
d) 18F-C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
e) 18F-Ndroxi-C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
f) 18F-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada ou
g) 18F-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada,
h) hidroxila,
i) C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada ou j) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou
R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso não contenha qualquer isótopo 18F.
Q representa
a) N(H)-terc-butoxicarbonila,
b) N(H)-aliloxicarbonila,
c) N(H)-benziloxicarbonila,
d) N(H)-etoxicarbonila,
e) N(H)-metoxicarbonila,
f) N(H)-propoxicarbonila,
e) N(H)-2,2,2-tricloroetoxicarbonila,
f) N(H)-1,1-dimetilpropinila,
g) N(H)-I-metil-1 -fenil-etoxicarbonila,
h) N(H)-I-metil-1 -(4-bifenilil)etoxicarbonila,
i) N(H)-ciclobutilcarbonila,
j) N(H)-I-metilciclobutilcarbonila, k) N(H)-ViniIcarboniIa, I) N(H)-alilcarbonila, m) N(H)-adamantilcarbonila, n) N(H)-difenilmetilcarbonila, o) N(H)-cinamilcarbonila, p) N(H)-formila, q) N(H)-benzoila, r) N(H)-tritila,
s) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetila, t) N(H)-di(p-metoxifenil)fenilmetila,
v) N-(terc-butoxicarbonila)2, L' representa
a) C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
Λ
X
OU b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
c) CrC5 alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou
d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, U representa
a) terc-butoxicarbonila,
b) aliloxicarbonila,
c) benziloxicarbonila,
d) metoxicarbonila,
e) propoxicarbonila, ou
f) etoxicarbonila,
X' e X" independentes um do outro, representam
a) C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) arila substituída ou não-substituída, c) aralquila ou
d) heteroarila e
Z' representa um equivalente de íon de cátion de metal, o qual pode ser mono- ou bivalente, em que metais bivalentes podem levar à liga- ção iônica com dois radicais das estruturas de acordo com a invenção ou podem formar ligações coordenadas com função carboxila e amina do deri- vado de aminoácido.
Z' preferido é selecionado do grupo Na+, K+, Ca2+ e Mg2+ ou é
Ni2+,
em que η é 0, 1, 2 ou 3 e todos os possíveis diastereômeros e enantiômeros são parte do presente objeto de invenção.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que A' representa a) hidroxila, b) metóxi,
c) etóxi,
d) terc-butóxi, e) NMe2,
f) NEt2,
g) NH2,
h) N(H)-U1
i) N(H)-L' ou j) O-L'.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (II) destacam-se pelo fato, de que A' representa
a) hidroxila,
b) metóxi,
c) etóxi,
d) NMe2,
e) N(H)-U1
f) NH2 ou
g) N(H)-L'.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que A' representa
a) hidroxila,
b) etóxi,
b) metóxi,
c) N(H)-U ou
d) NH2.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que A' representa
a) hidroxila,
b) C1-C5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
c) -NH-terc-butoxicarbonila ou
d) NH2.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que A' representa etóxi.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que A' representa NH2.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que G' representa a) hidroxila, b) OZ',
c) metóxi,
d) etóxi,
e) terc-butóxi,
f) iso-propóxi ou g) O-C2H4-OMe.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (II) destacam-se pelo fato, de que G' representa a) hidroxila, b) OZ',
c) metóxi ou
d) etóxi.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que G' representa
a) hidroxila,
b) OZ',
c) metóxi.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que G' representa etóxi.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que
R1 e R2 representam
a) hidrogênio,
b) 18F1
c) 18F-metóxi,
d) 18F-etóxi,
e) 18F-propóxi,
f) 18F-metila,
g) 18F-etila ou h) 18F-propila,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso seja hidrogênio.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (II) destacam-se pelo fato, de que R1 e R2 representam
a) hidrogênio,
b) 18F
c) 18F-metóxi, d) 18F-InetiIa ou
e) 18F-etila,
A
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso seja hidrogênio.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo
com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que R1 e R2 representam
a) hidrogênio,
b) 18Fou
c) 18F-metila,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso seja hidrogênio.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que R1 é selecionado do grupo OH1 CH3, C2H5 e C3H7 e R2 representa 18F.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo
com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que R2 é selecionado do grupo OH, CH3, C2H5 e C3H7 e R1 representa 18F.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que R1 representa H e R2 re- presenta18F.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que R1 representa 18F e R2 re- presenta H.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que
Q representa
a) N(H)-terc-butoxicarbonila,
b) N(H)-benziloxicarbonila,
c) N-(terc-butoxicarbonila)2 ou
d)
20
N
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (II) destacam-se pelo fato, de que Q representa
a) N(H)-terc-butoxicarbonila, b) N-(terc-butoxicarbonila)2 ou
c)
X*
N—C
X' 5
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que Q representa
a) N(H)-terc-butoxicarbonila ou
b)
\ _ *'
X*
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que
Q representa N(H)-terc-butoxicarbonila.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que Q representa
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que L' representa a) metila, b) etila,
c) propila,
d) iso-propila,
e) -C2H4-OMe ou
f) -C2H4-O-C2H4-OMe.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (II) destacam-se pelo fato, de que L' representa
a) metila ou
b) etila.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II)
destacam-se pelo fato, de que U representa
a) terc-butoxicarbonila, ou
b) aliloxicarbonila ou c) etoxicarbonila.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (II) destacam-se pelo fato, de que U representa a) terc-butoxicarbonila, b) etoxicarbonila.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que U representa terc.-butoxicarbonila.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que X' e X" representam
a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) arila substituída ou não-substituída ou
c) aralquila.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór-
mula (II) destacam-se pelo fato, de que
X' e X" independentes um do outro, representam
a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) arila substituída ou não-substituída.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo
com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que
X' e X" representam fenila ou fenila substituída na posição 2. Z' representa um equivalente de cátion de metal, o qual pode ser mono- ou bivalente, sendo que metais bivalentes podem levar à ligação iônica com dois radicais das estruturas de acordo com a invenção ou podem formar ligações coordenadas com função carboxila ou amina dos derivados de aminoácidos.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) destacam-se pelo fato, de que
Z' representa um íon Ni2+ ou Z' é selecionado do grupo: Na+, K+, Ca2+ e Mg2+, em que todos os possíveis diastereômeros e enantiômeros dos
compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (II) são parte do presente objeto da invenção.
Além disso, é dada particular preferência a cada um dos com- postos do seguinte grupo, em todos os possíveis diastereômeros e enantiô- meros são parte do presente objeto da invenção:
W
-P ov
nr IX
O processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (II) de acordo com a invenção, destaca-se pelo fato, de que a maioria dos compostos de acordo com a fórmula (II), pode originar-se de um composto precursor do composto da fórmula (III) após a introdução do isótopo 18F.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se aos
compostos da fórmula (III):
na qual A" representa
a) hidroxila,
b) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
c) hidróxi CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
d) O-CrC5 alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada,
e) N(CrC5 alquila)2,
f) NH2,
g) N(H)-U',
h) N(H)-L" ou
i) O-L",
G" representa
a) hidroxila,
b) O-Z",
c) O-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
d) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
e) O-CrC5 alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada,
f) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada ou
g) trifenilmetóxi,
R3 e R4 representam
a) hidrogênio
b) E-CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
c) E-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
d) E-hidróxi-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
e) E-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
f) E-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada,
g) hidroxila,
h) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada ou
i) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
com a condição de que exatamente um dos substituintes R3 ou R4 contenha um E e o outro substituinte em cada caso não contenha qual- quer Ε,
E representa
a) cloro,
b) bromo,
c) mesilóxi,
d) trifluormesilóxi,
e) nonafluorbutilóxi ou
f) tosilóxi,
Q' representa a) N(H)-terc-butoxicarbonila,
b) N(H)-aliloxicarbonila,
c) N(H)-benziloxicarbonila,
d) N(H)-etoxicarbonila,
e) N(H)-metoxicarbonila, f) N(H)-propoxicarbonila,
g) N(H)-2,2,2-tricloroetoxicarbonila
h) N(H)-1,1-dimetilpropinila
i) N(H)-I-metil-1 -fenil-etoxicarbonila
j) N(H)-I -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonila k) N(H)-ciclobutilcarbonila
I) N(H)-I -metilciclobutilcarbonila m) N(H)-ViniIcarboniIa n) N(H)-alilcarbonila o) N(H)-adamantilcarbonila p) N(H)-difenilmetilcarbonila
q) N(H)-cinamiicarbonila r) N(H)-formila s) N(H)-benzoila t) N(H)-tritila
u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetila
v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetila ou N-
w)
Χ"
χ) N-(terc-butoxicarbonila)2, L" representa
a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
c) Ci-C5 alquil-(0-Ci-C4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou
d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, U' representa
a) terc-butoxicarbonila,
b) aliloxicarbonila,
c) benziloxicarbonila ou
d) etoxicarbonila,
X' e X" independentes um do outro, representam a) C-I-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) arila substituída ou não-substituída,
c) aralquila ou
d) heteroarila e
Z" representa um equivalente de íon de cátion de metal, o qual pode ser mono- ou bivalente, em que metais bivalentes podem levar à liga- ção iônica com dois radicais das estruturas de acordo com a invenção ou podem formar ligações coordenadas com função carboxila e amina do deri- vado de aminoácido.
Z" preferido é selecionado do grupo Na+, K+, Ca2+ e Mg2+ ou é
Ni2+,
em que η é 0, 1 ou 3 e todos os possíveis diastereômeros e e- nantiômeros são parte do presente objeto de invenção.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que A" representa a) hidroxila,
b) metóxi,
c) etóxi,
d) terc-butóxi,
e) NMe2,
f) NEt2,
g) NH2,
h) N(H)-U',
i) N(H)-L" ou j) O-L".
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (III) destacam-se pelo fato, de que A" representa
a) hidroxila,
b) metóxi,
c) etóxi,
d) NMe2,
e) N(H)-U',
f) NH2 ou 9) N(H)-L".
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que A" representa
a) hidroxila,
b) etóxi,
b) metóxi,
c) N(H)-U ou
d) NH2.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que G" representa a) hidroxila, b) OZ",
c) metóxi,
d) etóxi,
e) terc-butóxi,
f) iso-propóxi ou
g) O-C2H4-OMe.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (III) destacam-se pelo fato, de que G" representa
a) hidroxila,
b) OZ",
c) metóxi ou
d) etóxi.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que G" representa
a) hidroxila,
b) OZ" ou
c) metóxi.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que
R3 e R4 representam
a) hidrogênio,
b) E-metóxi,
c) E-etóxi,
d) E-propóxi,
e) E-metila,
f) E-etila ou
g) E-propila,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R3 ou R3 contenha um E e o outro substituinte seja em cada caso hidrogênio.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (III) destacam-se pelo fato, de que R3 e R4 representam
a) hidrogênio,
b) E-metóxi
c) E-metila ou
d) E-etila,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R3 ou R3 contenha um E e o outro substituinte seja em cada caso hidrogênio.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que R3 e R4 representam
a) hidrogênio ou
b) E-metila,
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R3 ou R4 contenha um E e o outro substituinte seja em cada caso hidrogênio.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que E representa a) cloro, b) bromo,
c) mesilóxi,
d) trifluormesilóxi ou
e) tosilóxi.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (III) destacam-se pelo fato, de que E representa
a) cloro,
b) bromo,
c) mesilóxi,
d) trifluormesilóxi ou
e) tosilóxi.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que E representa
a) bromo ou
b) mesilóxi.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que Q' representa
a) N(H)-terc-butoxicarbonila,
b) N(H)-benziloxicarbonila ou C)
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (III) destacam-se pelo fato, de que Q' representa
a) N(H)-terc-butoxicarbonila ou
b)
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que L" representa
a) metila,
b) etila,
c) propila,
d) iso-propila,
e) -C2H4-OMe ou
f) -C2H4-O-C2H4-OMe.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (III) destacam-se pelo fato, de que L" representa
a) metila ou
b) etila.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que U' representa
a) terc-butoxicarbonila,
b) aliloxicarbonila ou
c) etoxicarbonila.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór-
mula (III) destacam-se pelo fato, de que U' representa
a) terc-butoxicarbonila ou
b) benziloxicarbonila.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo
com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que U' representa terc-butoxicarbonila.
Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que X' e X" independentes um do outro, representam
a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) arila substituída ou não-substituída ou
c) aralquila.
Outros compostos preferidos da invenção de acordo com a fór- mula (III) destacam-se pelo fato, de que
X' e X" independentes um do outro, representam
a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada e
b) arila substituída ou não-substituída.
Compostos particularmente preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que
X' e X" representam fenila ou fenila substituída na posição 2. Compostos preferidos da invenção de acordo com a fórmula (III) destacam-se pelo fato, de que
Z" representa Ni2+.
Sendo que todos os possíveis diastereômeros e enantiômeros dos compostos preferidos de acordo com a fórmula (III) são parte do presen- te objeto da invenção.
O termo "arila", tal como é aplicado aqui por si mesmo ou como parte de um outro grupo, refere-se a grupos aromáticos monocíclicos ou bi- cíclicos, que podem conter seis a doze átomos de carbono no anel, tal como, por exemplo, fenila ou naftila e podem ser arbitrariamente substituídos na posição 2.
Os grupos arila podem ser substituídos em qualquer posição adequada, que leva a um composto estável, por um ou mais radicais do gru- po: hidróxi, halogênio, Ci-C5-alquila, Ci-C5-alcóxi, ciano, CF3, nitro.
Como substituintes sejam mencionados grupos metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, hidróxi, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, iso-propila ou trifluormetila.
Por halogênio entende-se em cada caso flúor, cloro, bromo ou
iodo.
O termo "alquila", tal como é aplicado aqui por si mesmo ou como parte de um outro grupo, refere-se a grupos CrC6-alquila e podem ser em ca- deia linear ou ramificada e representar um grupo metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, terc.-butila ou n-pentila, 2,2-dimetilpropila, 2-metil- butila ou 3-metilbutila. Um grupo metila ou etila é preferido. Por alquila en- tende-se em cada caso um radical alquila em cadeia linear ou ramificada, tal como, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila ou hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila.
Os substituintes alquenila são, em cada caso, em cadeia linear ou ramificada, sendo mencionados, por exemplo, os seguintes radicais: vini- Ia, propen-1-ila, propen-2-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, 2-metilprop-2-en-1-ila, 2-metilprop-1-en-1-ila, but-1-en-3-ila, etinila, prop-1-in-1-ila, but-1-in-1-ila, but-2-in-1-ila, but-3-en-1-ila, alila. Os grupos alquinila podem ser em cadeia linear ou ramificada e representam, por exemplo, C=C1 -CH2-C=CH1 -C=C-CH3, -CH(CH3)-CsCH, -C=C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C=CH, -C=C-CH(CH3)2-, CH(CH3)-C=C-CH3, - CH2-C=C- CH2(CH3).
Os grupos CrC5-alcóxi podem ser em cadeia linear ou ramifica-
da e representam um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi ou n-pentóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 2-metilbutóxi ou 3- metilbutóxi. Um grupo metóxi ou etóxi é preferido.
O radical heteroarila compreende em cada caso 5-16 átomos de anel e ao invés de um átomo de carbono, pode conter um ou mais hete- roátomos iguais ou diferentes, tal como oxigênio, nitrogênio ou enxofre no anel e pode ser mono-, bi- ou tricíclico e adicionalmente, em cada caso, po- de ser benzocondensado.
Por exemplo, sejam mencionados: tienila, furila, pirrolila, oxazoli- Ia, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazo- Iila1 tiadiazolila e outros e derivados benzo dos mesmos, tais como, por e- xemplo, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimi- dazolila, indazolila, indolila, isoindolila e outros ou piridila, piridazinila, pirimi- dinila, pirazinila, triazinila e outros e derivados benzo dos mesmos, tais co- mo, por exemplo, quinolila, isoquinolila e outros ou azocinila, indolizinila, pu- rinila e outros e derivados benzo dos mesmos; ou quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, car- bazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, xantenila, oxepinila.
A invenção compreende também o complexo Ni2+ contendo a base de Schiff de um composto de acordo com a fórmula (I) e o composto (S)-2-[N-(N-benzilprolil)amino]benzofenona como tal e seu uso para a prepa- ração de um composto de acordo com a fórmula (I).
Além disso, a invenção compreende também o complexo Ni2+ contendo a base de Schiff de um composto precursor do composto de acor- do com a fórmula (I) e seu composto (S)-2-[N-(N-benzilprolil)amino] benzo- fenona como tal e seu uso para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (I). Compostos de acordo com a invenção, tais como, por exemplo, ácido 4-flúor-l-glutâmico e 4-flúor-l-glutamina, podem ser preparados, por exemplo, tal como mostrado no esquema 1, através de síntese assimétrica catalisada com metal com auxílio de um complexo de Ni2+ de uma base de Schiff contendo glicina e (S)-[N-(N-benzilprolil)amino]benzofenona (BPB) (1)3, bem como éster etílico de ácido etil-a-bromoacrílico ou a-bromoacrilamida (2).
EtOH1 r.t. min
Br
O O
H0~if V'
H2N — Up
χ HCI
Esquema 1
HCl (6N)
K2.2.2.
[F-18JF-
MeCN
80 *C, IOmin
O o.
R = -OEts -NH2 X = -OH1 -NH2
Nesse caso, a ligação C-C pode ser efetuada tanto em solven- tes práticos, como também apróticos. A reação pode ser efetuada em condi- ções moderadas, tal como, por exemplo, temperatura ambiente ou tempera- turas elevadas. Nesse caso, a adição de uma base é útil. Assim, por exem- plo, pode ser utilizada a di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, trietilamina ou similar. A mistura de reação é agitada de maneira favorável por 1-3 ho- ras e, em seguida, é novamente adicionada a etil-a-bromoacrilato ou a- bromoacrilamida. A reação pode ser monitorada por meio de cromatografia de camada fina (DC). Para esse fim, prestam-se, entre outros, sistemas de sílica-gel/éster acético/clorofórmio. Após a adição de etil-a-bromoacrilato ou α-bromoacrilamida e agitação por, pelo menos, uma hora, a reação está concluída em uma parte considerável. Depois, a mistura de reação é neutra- lizada através da adição de ácido orgânico ou mineral (ou uma combinação de ambos), por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético, ácido propiônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido fosfórico e outros. O complexo de Ni de éster etílico de áci- do 4-bromo-glutâmico pode ser extrativamente separado da mistura de rea- ção. Para isso, são adequados, por exemplo, solventes orgânicos halogena- dos ou não halogenados, tais como, por exemplo, clorofórmio, cloreto de metileno, éter dialquílico, éster acético, alcanos e outros. Após a secagem da fase orgânica por meio de agente de secagem (por exemplo, sulfato de sódio, sulfato de cálcio ou similar), é concentrado no vácuo à secura. Atra- vés de DC preparatória (por exemplo, em sílica-gel com uma mistura de elu- ente de AcOEt/CHCI3, 1 : 1), é possível detectar uma mistura de complexos estereoisômeros, tais como 3 (S1S1S) e 3 (S,R,S/R). O complexo 3 (S,S,R) pode ser separado, por exemplo, no sistema de separação mencionado aci- ma com um valor Rf de 0,49. Os complexos 3 podem ser eluídos da sílica- gel, por exemplo, com MeOH, EtOH e outros e, em seguida, purificados por cromatografia de coluna, por exemplo, em Sephadex com misturas de E- tOH/C6H6.
O complexo obtido pode ser utilizado, depois, para outras rea- ções de substituição no átomo de carbono substituído com bromo.
O composto precursor 3 de acordo com a invenção, pode ser convertido para o composto precursor 4 fluorado correspondente através de substituição nucleófila com [18F]F~. Para isso, os complexos 3 podem ser re- agidos na presença de uma base, tal como, por exemplo, NBU4OH, (NBu4)2CO3, K2CO3 e outras, com a solução de fluoreto correspondente. A reação decorre preferivelmente a temperaturas elevadas. A adição de éteres de coroa, tal como, por exemplo, Kriptofix (K2.2.2) pode influenciar a reação de forma positiva, particularmente em combinação com K2CO3 como base catalisadora.
Os compostos fluorados ácido 4-fluorglutâmico ou 4-fluorgluta-
mina podem ser libertados dos complexos 3 correspondentes através de tratamento com ácidos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido fosfó- rico, ácido perclórico, ácido sulfúrico e outros. Nesse caso, tanto a dissocia- ção do derivado de aminoácido, como também a dissociação do éster na posição 5 ocorre quando se utiliza éster 5-metílico de ácido 4-fluorglutâmico. O ácido 4-fluorglutâmico pode ser previamente purificado através de um car- tucho (por exemplo, QMA (Waters), LiChroIut (VWR/Merck) ou WHAT6803- 2005 SPE COLSAX (VWR/Merck)). A separação de impurezas (composto do complexo 3, 4, ácido 4-bromoglutâmico e outro) pode ser efetuada por meio de HPLC. Sistemas HPLC adequados podem ser, por exemplo: coluna: síli- ca-gel portando grupos amino (por exemplo, Zorbax-Nhfe); eluente: 20 mM de NaH2PO4 em água, fluxo: 4 ml/min. O composto 5 purificado pode ser concentrado removendo adequadamente o solvente HPLC e ser utilizado para um emprego no sentido desta invenção. A remoção do solvente HPLC pode ser efetuada de diferentes maneiras. É adequada uma concentração no evaporador rotativo com baixa pressão, um aquecimento da amostra no bloco de aquecimento com corrente de nitrogênio e outro ou a aplicação em um cartucho de concentrador (por exemplo, C-18 SepPack e outro), seguida por uma eluição com pouco EtOH/solução de cloreto de sódio aquosa ou similar com subsequente outra concentração através dos métodos mencio- nados acima.
Compostos de acordo com a invenção, nos quais o isótopo [F- 18] está igualmente posicionado na posição 4 da estrutura do ácido glutâmi- co (5), também podem ser preparados tal como mostrado no esquema 2. Dessa maneira, a dissociação ácida dos grupos protetores do composto 6 ocorre, por exemplo, para obter o composto ácido 4-fluormetil-glutâmico (5) de acordo com a invenção. Q OO
tfo^y^y^oR* -- Ho' γ y ^OH
14F NHR7 ieF NH5
« s2
Esquema 2 R2 = Me;-Et; t-Bu
R7 = Grupo protetor, por exemplo, boc, tritila, acetila.
Nesse caso, podem ser utilizados vários ácidos orgânicos (por exemplo, ácido trifluoracético), mas principalmente ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico. A purificação do composto 5 de acordo com a invenção, conforme a fórmula (I) é possível por meio de HPLC, onde vários estágios de purificação podem, em princípio, ser intercalados e conectados a jusante, tais como, por exemplo, a purificação através de um cartucho RP-18 ou outros materiais de separação.
A fluoração radioquímica de tosilato 7, cuja síntese foi efetuada de maneira análoga ao método descrito na literatura (X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5335-5338) a partir de 8 (N. Sharma e outros, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406), para formar o derivado de ácido glutâmico mar- cado com [F-18] 6, pode ser efetuada de acordo com os métodos conheci- dos pelo técnico (vide esquema 3).
R1O
AV
Boc Ri 8
O
R1O NHR7 18F NHR7
7 6
R1 = grupo volátil, por exemplo, Ms, Tf, Ts R2 = Me;-Et; t-Bu R7 = grupo protetor, por exemplo, boc, fmoc
Exemplo 3 Nesse caso, o composto 7 pode ser reagido na presença de uma base, tal como, por exemplo, tetra-alquil amônio e carbonato de tetra- alquil-fosfônio e carbonato de potássio e outros com a solução de fluoreto [F- 18] correspondente. A reação decorre preferivelmente a temperaturas eleva- das. A adição de éteres de coroa, tal como, por exemplo, Kryptofix (K2.2.2), pode influenciar a reação de forma positiva, particularmente em combinação com K2CO3 como base catalisadora. Solventes possíveis são preferivelmen- te apróticos, mas também podem ser aplicados solventes práticos ou então aditivos de solventes apróticos, tais como, por exemplo, água. Usualmente, acetonitrila, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida são aplicados como ótimos solventes para a fluoração radioquímica com ânions de fluoreto [F-18]. Com- postos de acordo com a invenção, tais como 6, podem ser purificados por meio de HPLC e/ou cartuchos, onde vários estágios de purificação podem, em princípio, ser intercalados ou conectados a jusante, tal como, por exem- pio, a purificação através de um cartucho RP-C18 ou outros materiais de separação.
A preparação dos compostos de referência F-19 10 e 11 ocorre tal como mostrado no esquema 4.
F OO
NHBoc
/ \ .0
9 10 11
Exemplo 4
Dessa maneira, por exemplo, 10 pode ser preparado através da oxidação do derivado de fluorprolina 9. A substância de referência 11 de ca- deia aberta pode ser obtida através da abertura do anel de 10.
Além disso, compostos de acordo com a invenção, tais como 5 também podem ser preparados diretamente a partir do composto cíclico 8 (esquema 3), com o emprego das condições de fluoração descritas. A disso- ciação dos grupos protetores, respectivamente, a abertura de anel, pode ser efetuada de maneira análoga às condições para a dissociação ácida dos grupos protetores (esquema 2). Para isso, podem ser usados diferentes áci- dos orgânicos (por exemplo, ácido trifluoracético), mas principalmente ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico. Além disso, uma abertura de anel básica também é possível com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outros (S. Baker e outros, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818).
Compostos de acordo com a invenção, nos quais o isótopo [F- 18] está posicionado na posição β, tal como, por exemplo, no ácido 3-flúor- glutâmico (12), podem ser preparados tal como mostrado no esquema 5.
Dessa maneira, por exemplo, a dissociação ácida dos grupos protetores do composto 13 sucede a fim de obter o composto ácido 3-flúor-glutâmico (12) de acordo com a invenção.
4 α
Exemplo 5
Nesse caso, podem ser aplicados diversos ácidos orgânicos, mas principalmente inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico. Uma dis- sociação dos grupos protetores em condições fortemente básicas, por e- xemplo, com solução de hidróxido de sódio ou solução de hidróxido de po- tássio, é menos favorável, mas em princípio, também aplicável e executável. A purificação do composto 12 de acordo com a invenção conforme a fórmula (I) é possível por meio de HPLC, onde diferentes estágios de purificação po- dem, em princípio, ser intercalados e conectados a jusante, tal como, por exemplo, a purificação através de um cartucho RP-C18 ou outros materiais de separação.
A fluoração radioquímica do tosilato 14, cuja síntese é descrita na literatura (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885) para formar o deri- vado de ácido glutâmico marcado com [F-18] 13 pode ser efetuada por mé- todos conhecidos pelo técnico (vide esquema 6). Exemplo 6
Nesse caso, o composto 14 pode ser reagido na presença de uma base, tal como, por exemplo, tetra-alquil amônio e carbonato de tetra- alquil-fosfônio e carbonato de potássio e outros, com a solução de fluoreto [F-18] correspondente. A reação decorre preferivelmente a temperaturas elevadas. A adição de éteres de coroa, tal como, por exemplo, Kryptofix (K2.2.2) pode influenciar a reação de forma positiva, particularmente em combinação com K2CO3 como base catalisadora. Solventes possíveis são preferivelmente apróticos, mas também podem ser aplicados solventes prá- ticos ou aditivos de solventes apróticos, tal como, por exemplo, água. Usu- almente, acetonitrila, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida podem ser aplica- dos como ótimos solventes para a fluoração radioquímica com ânions de fluoreto [F-18], Usualmente, o composto 13 não precisa ser submetido a ne- nhuma purificação, mas sim, pode ser tratado imediatamente com os méto- dos descritos para a reação de 13 de acordo com 12. Contudo, uma purifica- ção do composto 13 é, em princípio, possível, preferivelmente por meio de uma HPLC preparatória com uma fase apoiar, tal como, por exemplo, RP C- 18. Além disso, a purificação também é possível por meio de cartuchos.
Compostos de acordo com a invenção, nos quais o isótopo [F- 18] está posicionado na posição 4 da estrutura do ácido glutâmico através de um grupo metileno, tal como, por exemplo, no ácido 4-[F-18]fluormetilglu- tâmico (15), podem ser preparados tal como mostrado no esquema 7. Dessa 10
15
20
maneira, por exemplo, a dissociação ácida dos grupos protetores do com- posto 16 sucede, para obter o composto ácido 4-[F-18]fluormetil-glutâmico de acordo com a invenção.
16
Exemplo 7
R7 = grupo protetor, por exemplo, tritila, boc.
Nesse caso, podem ser aplicados diversos ácidos orgânicos (por exemplo, ácido trifluoracético), mas principalmente, ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico. A purificação do composto 16 de acordo com a invenção conforme a fórmula (I) é possível por meio de HPLC, onde vários estágios de purificação podem, em princípio, ser intercalados e conec- tados a jusante, tais como, por exemplo, a purificação através de um cartu- cho RP-18 ou outros materiais de separação.
A fluoração radioquímica de tosilato 17, cuja síntese foi efetuada de maneira análoga ao método descrito na literatura (Chem. Pharm. Buli. 17, 5, (1969), 879-885) a partir de 18 (Tetrahedron, 45, 5, (1989) 1453-1464), para formar o derivado de ácido glutâmico marcado com [F-18] 16 pode ser efetuada por métodos conhecidos pelo técnico (vide esquema 8).
M
HO HN.
18
R7
.J HNv ,
F R^
16
Schema 8
O
M
17
H R
Exemplo 8 R7 = grupo protetor, por exemplo, tritila, boc
Nesse caso, o composto 17 pode ser reagido na presença de uma base, tal como, por exemplo, tetra-alquil amônio e carbonato de tetra- alquil-fosfônio e carbonato de potássio e outros com a solução de fluoreto [F- 18] correspondente. A reação decorre preferivelmente a temperaturas eleva- das. A adição de éteres de coroa, tal como, por exemplo, Kriptofix (K2.2.2) pode influenciar a reação de forma positiva, particularmente em combinação com K2CO3 como base catalisadora. Solventes possíveis são preferivelmen- te apróticos, mas também podem ser aplicados solventes práticos ou então aditivos de solventes apróticos, tais como, por exemplo, água. Usualmente, acetonitrila, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida são aplicados como ótimos solventes para a fluoração radioquímica com ânions de fluoreto [F-18]. Usu- almente, o composto 16 não precisa ser submetido a nenhuma purificação, mas sim, pode ser imediatamente tratado com os métodos descritos para a reação de 16 de acordo com 15. Contudo, uma purificação do composto 16 é, em princípio, possível, preferivelmente por meio de uma HPLC preparató- ria com uma fase apoiar, tal como, por exemplo, RP C-18. Compostos de acordo com a invenção, nos quais o isótopo [F-
18] está posicionado na posição 4 da estrutura de ácido glutâmico através de um grupo alcóxi, tal como, por exemplo, no ácido 4-[F-18]fluoretoxi- glutâmico (20), podem ser preparados tal como mostrado no esquema 9. Dessa maneira, por exemplo, a dissociação ácida dos grupos protetores do composto 21 ou 22 sucede para obter o composto ácido 4-[F-18]fluoretóxi- glutâmico (20) de acordo com a invenção.
o
OMe HO ΎΥ^ΟΗ
Boc
21 ^O NH
O O
9 9 ^^ "F^ 20
T ι
Λ NHBoc 22
Exemplo 9
Nesse caso, podem ser aplicados diversos ácidos orgânicos (por exemplo, ácido trifluoracético), mas principalmente ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico. Além disso, uma abertura de anel básica de 21 também é possível com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outros (S. Baker e outros, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815- 2818). A purificação do composto 20 de acordo com a invenção, conforme a fórmula (I), é possível por meio de HPLC, onde vários estágios de purifica- ção podem, em princípio, ser intercalados e conectados a jusante, tais como, por exemplo, a purificação através de um cartucho RP-18 ou outros materi- ais de separação.
A fluoração radioquímica de tosilato 23, cuja síntese foi efetuada de maneira análoga ao método descrito na literatura (N. Sharma e outros, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406)., para formar o derivado de ácido glutâmico marcado com [F-18] 21 pode ser efetuada por métodos conheci- dos pelo técnico (vide esquema 10).
24 23 21
Exemplo 10
Nesse caso, o composto 21 pode ser reagido na presença de uma base, tal como, por exemplo, tetra-alquil amônio e carbonato de tetra- alquil-fosfônio e carbonato de potássio e outros com a solução de fluoreto [F- 18] correspondente. A reação decorre preferivelmente a temperaturas eleva- das. A adição de éteres de coroa, tal como, por exemplo, Kryptofix (K2.2.2), pode influenciara reação de forma positiva, particularmente em combinação com K2CO3 como base catalisadora. Solventes possíveis são preferivelmen- te apróticos, mas também podem ser aplicados solventes próticos ou então aditivos de solventes apróticos, tais como, por exemplo, água. Usualmente, acetonitrila, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida são aplicados como ótimos solventes para a fluoração radioquímica com ânions de fluoreto [F-18], Usu- almente, o composto 21 não precisa ser submetido a nenhuma purificação, mas pode ser imediatamente tratado com os métodos descritos para a rea- ção de 21 de acordo com 20. Contudo, uma reação do composto 21 é, em princípio, possível, preferivelmente por meio de uma HPLC preparatória com uma fase apoiar, tal como, por exemplo, RP C-18. Além disso, é possível uma purificação por meio de cartuchos.
A fluoração radioquímica de tosilato 25, cuja síntese foi efetuada
a partir de 23 de maneira análoga ao método descrito na literatura (X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5335-5338)., para formar o derivado de ácido glutâmico marcado com [F-18] 22 pode ser efetuada por métodos conheci-
23 25 22
Exemplo 11
Nesse caso, o composto 25 pode ser reagido na presença de uma base, tal como, por exemplo, tetra-alquil amônio e carbonato de tetra- alquil-fosfônio e carbonato de potássio e outros com a solução de fluoreto [F- 18] correspondente. A reação decorre preferivelmente a temperaturas eleva- φ 15 das. A adição de éteres de coroa, tal como, por exemplo, Kryptofix (K2.2.2), pode influenciar a reação de forma positiva, particularmente em combinação com K2CO3 como base catalisadora. Solventes possíveis são preferivelmen- te apróticos, mas também podem ser aplicados solventes práticos ou então aditivos de solventes apróticos, tais como, por exemplo, água. Usualmente, acetonitrila, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida são aplicados como ótimos solventes para a fluoração radioquímica com ânions de fluoreto [F-18]. Usu- almente, o composto 22 não precisa ser submetido a nenhuma purificação, mas sim, pode ser imediatamente tratado com os métodos descritos para a reação de 22 de acordo com 20. Contudo, uma purificação do composto 22 é, em princípio, possível, preferivelmente por meio de uma HPLC preparató- ria com uma fase apoiar, tal como, por exemplo, RP C-18. Além disso, é possível uma purificação por meio de cartuchos.
A síntese de compostos de referência F-19 26, 27 e 28 pode ser efetuada tal como mostrado no esquema 12.
F—\
HO
' OMe I OMe
Boc Boc
O
O Ύ J O _^HO
NHBoc Jò NH,
'2
28
24 26 27
Exemplo 12
26 pode ser obtido através de alquilação e oxidação do derivado de hidroxiprolina 24. O composto de referência de cadeia aberta 27 é obtido através da abertura de anel do derivado de piroglutamina 26. A dissociação ácida dos grupos protetores leva ao derivado de ácido glutâmico 28.
Compostos de acordo com a invenção, nos quais o isótopo [F- 18] está posicionado na posição 4 da estrutura do ácido glutâmico através de um grupo alquila, tal como, por exemplo, no ácido 4-[F-18]fluorpropilglu- tâmico (29) ou ácido 4-[F-18]fluorbutil-glutâmico (30), podem ser preparados tal como mostrado no esquema 13. Dessa maneira, por exemplo, a dissocia- ção ácida dos grupos protetores dos compostos 31 e 32 sucede, para obter o composto ácido 4-[F-18]fluorpropil-glutâmico (29) ou ácido 4[F- 18]fluorbutil-glutâmico (30) de acordo com a invenção.
O o
HO^Y^Y^OH ^-
1 SfJ)* NH2 ^ J )n MHBoc
η = 3 (29) η = 3 (31)
π = 4 (30) η = 4 (32)
Exemplo 13
Nesse caso, podem ser aplicados diversos ácidos orgânicos (por exemplo, ácido trifluoracético), mas principalmente ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico. A purificação do composto 29 e 30 de acordo com a invenção, conforme a fórmula (I), é possível por meio de H- PLC, onde vários estágios de purificação podem, em princípio, ser intercala- dos ou conectados a jusante, tal como, por exemplo, a purificação através de um cartucho RP-C18 ou outros materiais de separação.
A fluoração radioquimica de brometo 33 ou tosilato 34, cuja sín-
tese foi efetuada a partir de 35 de maneira análoga ao método descrito na literatura (S. Hanessian, e outros, J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085) para formar os derivados de ácido glutâmico marcados com [F-18] 31 e 32, pode ser efetuada por métodos conhecidos pelo técnico (vide esquema 14).
NHBoc
35
O
*o ^r y o
NHBoc
31 R = (CH2)318F 33 R s= (CHa)3Br
32 R = (CH2J4)18F 34 R * (CH2)4JOTs
Exemplo 14
Nesse caso, os compostos 33 e 34 podem ser reagidos na pre-
sença de uma base, tal como, por exemplo, tetra-alquil amônio e carbonato de tetra-alquil-fosfônio e carbonato de potássio e outros, com a solução de fluoreto [F-18] correspondente. A reação decorre preferivelmente a tempera- turas elevadas. A adição de éteres de coroa, tal como, por exemplo, Krypto- fix (K2.2.2), pode influenciar a reação de forma positiva, particularmente em combinação com K2CO3 como base catalisadora. Solventes possíveis são preferivelmente apróticos, mas também podem ser aplicados solventes prá- ticos ou então aditivos de solventes apróticos, tais como, por exemplo, água. Usualmente, acetonitrila, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida são aplicados como ótimos solventes para a fluoração radioquimica com ânions de fluoreto [F-18]. Usualmente, os compostos 31 e 32 não precisam ser submetidos a nenhuma purificação, mas sim, podem ser imediatamente tratados com os métodos descritos para a reação de 31 de acordo com 29 ou 32 de acordo com 30. Contudo, uma purificação dos compostos 31 ou 32 é, em princípio, possível, preferivelmente por meio de uma HPLC preparatória com uma fase apoiar, tal como, por exemplo, RP C-18.
A síntese dos compostos de referência F-19 36 e 37 pode ser efetuada através da alquilação do derivado de ácido glutâmico 35 (esquema 15).
NHBoc
35
HO
O
OH
R NH,
38 R- (CH2)3F R = (CH2)4JF
O
R NHBoc
36 R = (CH2)3F
37 R = (CH2)4JF
Exemplo 15
A dissociação dos grupos protetores leva aos derivados de áci-
do glutâmico fluoralquilados 38 e 39.
Em um quarto aspecto da invenção, os compostos da fórmula (IV) são utilizados para preparar compostos da fórmula (I) ou (II):
na qual
A'" representa a) hidroxila,
b) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
c) hidróxi CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado,
d) 0-CrC5-alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada
e) N(CrC5 alquila)2,
f) NH2,
g) N(H)-U",
h) N(H)-L'" ou i) O-L'".
G'" representa
a) hidroxila,
b) O-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada,
c) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
d) 0-CrC5-alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada
ou não-ramificada ou
e) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada,
f) trifenilmetóxi,
R5 e R6 representam a) hidrogênio ou
b) E',
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R5 ou R6 contenha um E' e o outro substituinte em cada caso não contenha qual- quer E',
E' representa
a) cloro,
b) bromo,
c) mesilóxi,
d) trifluormesilóxi,
e) nonafluorbutilóxi ou
f) tosilóxi, Q" representa a) N(H)-terc-butoxicarbonila,
b) N(H)-aliloxicarbonila,
c) N(H)-benziloxicarbonila,
d) N(H)-etoxicarbonila,
e) N(H)-metoxicarbonila,
f) N(H)-propoxicarbonila,
g) N(H)-2,2,2-tricloroetoxicarbonila,
h) N(H)-1,1-dimetilpropinila,
i) N(H)-1 -metiI-1 -fenil-etoxicarboηiIa,
j) N(H)-I-metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonila,
k) N(H)-ciclobutilcarbonila,
I) N(H)-I-metilciclobutilcarbonila,
m) N(H)-ViniIcarboniIa1
n) N(H)-alilcarbonila,
o) N(H)-adamantilcarbonila,
p) N(H)-difenilmetilcarbonila,
q) N(H)-cinamilcarbonila,
r) N(H)-formila,
s) N(H)-benzoila,
t) N(H)-tritila,
u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetila, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetila ou
w) Λ
χ) N-(terc-butoxicarbonila)2, L'" representa
a) C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
c) CrC5 alquil-(0-C-i-C4 alquila)n-0-Ci-C4 alquila ramificada
não-ramificada ou
d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada,
X U" representa
a) terc-butoxicarbonila,
b) aliloxicarbonila,
c) benziloxicarbonila ou
d) etoxicarbonila,
X' e X" independentes um do outro, representam
a) C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada,
b) arila substituída ou não-substituída,
c) aralquila ou
d) heteroarila,
em que η é 0, 1, 2 ou 3 e todos os possíveis diastereômeros e
enantiômeros são parte do presente objeto de invenção.
Os processos para a preparação dos compostos da fórmula ge- ral (I) ou (II) de acordo com a invenção, destacam-se pelo fato, de que a maioria dos compostos de acordo com a fórmula (I) ou (II) pode originar-se de um composto precursor dos compostos da fórmula (IV) após a introdução do isótopo 18F.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
Em um quinto aspecto da invenção, compostos da fórmula (V)
são utilizados para preparar compostos da fórmula (I) ou (II):
(IV).
R
5
6
R
O
G
Q" O
(V)
na qual
G'" representa
a) hidroxila,
b) O-C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada, c) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada,
d) O-C1-C5 alquil-(0-CrC4 alquila)n-0-Ci-C4 alquila ramificada ou não-ramificada ou
e) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada,
f) trifenilmetóxi,
R5 e R6 representam
c) hidrogênio ou
d) E',
com a condição, de que exatamente um dos substituintes R5 ou R6 contenha um E' e o outro substituinte em cada caso não contenha hidro- gênio,
E' representa
a) cloro,
b) bromo,
c) mesilóxi,
d) trifluormesilóxi,
e) nonafluorbutilóxi ou
f) tosilóxi,
Q'" representa
a) N-terc-butoxicarbonila,
b) N-aliloxicarbonila,
c) N-benziloxicarbonila,
d) N-etoxicarbonila,
e) N-metoxicarbonila,
f) N-propoxicarbonila,
g) N-2,2,2-tricloroetoxicarbonila,
h) hidrogênio,
i) N-1 -metil-1 -fenil-etoxicarbonila,
j) N-1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonila, k) N-ciclobutilcarbonila, I) N-1 -metilciclobutilcarbonila, m) N-vinilcarbonila, η) N-alilcarbonila, ο) N-adamantilcarbonila, ρ) N-difenilmetilcarbonila, q) N-cinamilcarbonila, r) N-formila ou
s) N-benzoila,
em que η é 0, 1, 2 ou 3 e todos os possíveis diastereômeros e enantiômeros são parte do presente objeto de invenção.
Os processos para preparar os compostos da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com a invenção, destacam-se pelo fato, de que a maioria dos compostos de acordo com a fórmula (I) ou (II) pode originar-se de um composto precursor dos compostos da fórmula (V) após a introdução do isó- topo 18F.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
(V).
Para a introdução do isótopo 18F, são preferidos 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano K18F (sal de éter de coroa Kryptofix K 18F), K18F1
H18F,
KH18F2, Cs18F, Na18F ou
sal de tetra-alquilamônio 18F (por exemplo, fluoretos de tetrabuti- lamônio [F-18]).
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I) ou (II) e processos onde são utilizados os isótopos do flúor 18F e 19F.
Se um ou mais centros quirais está ou estão presentes em um composto do presente objeto de invenção da fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) ou fórmula (V), então todas as formas desse isômeros, in- clusive os dois enantiômeros e todos os possíveis diastereômeros, devem estar contidos aí. Compostos, que contêm pelo menos um centro quiral, po- dem ser utilizados como mistura racêmica, eventualmente como mistura de diastereômeros ou enriquecida com diastereômeros ou como mistura enri- quecida com enantiômeros. A mistura racêmica, enriquecida com enantiô- meros ou a mistura de diastereômeros, pode ser eventualmente separada de acordo com os métodos conhecidos pelo técnico, de maneira que os enanti- ômeros ou diastereômeros possam ser utilizados individualmente. Naqueles casos, nos quais há uma ligação dupla de carbono-carbono, então ambos os isômeros "eis" e "trans" são parte da presente invenção. Naqueles casos, nos quais podem estar presentes formas tautômeras, tal como, por exemplo, tautomeria de ceto-enol, todas as formas tautômeras estão contidas na pre- sente invenção, sendo que essas formas podem estar presentes em equilí- brio ou preferivelmente em uma forma.
Os compostos da fórmula geral I ou Il e suas formas de concre- tização preferidas são utilizados como medicamentos.
Os compostos da fórmula geral I ou Il de acordo com a invenção e suas formas de concretização preferidas são utilizados no diagnóstico de estados fisiológicos e patológicos.
Preferivelmente, esses compostos são utilizados no diagnóstico à base de PET não invasivo no corpo humano ou animal.
De modo particularmente preferido, os compostos da fórmula geral I ou Il de acordo com a invenção e suas formas de concretização pre- feridas são utilizados no diagnóstico de doenças tumorais. Exemplos dessas doenças tumorais são tumores malignos do trato gastrointestinal ou colorre- tal, carcinoma de fígado, pâncreas, rins, bexiga, glândula tireóide, próstata, endométrio, ovário, testículos, melanoma, carcinoma bronquial de células pequenas e de células não pequenas, carcinoma da mucosa oral displásico, câncer oral invasivo; câncer de mama, inclusive câncer de mama dependen- te de hormônio e independente de hormônio, carcinoma epitelial escamoso, tipos de câncer neurológicos inclusive neuroblastoma, glioma, astrocitoma, osteossarcoma, meningioma; sarcoma de tecido mole; hemangioma e tumo- res endócrinos, inclusive adenomas de hipófise, cromocitomas, paragangli- omas, tipos de tumores hematológicos inclusive Iinfoma e leucemia; ou me- tástases de um dos tumores mencionados acima.
Os compostos da fórmula geral I ou Il de acordo com a invenção e suas formas de concretização preferidas são utilizados para preparar um medicamento para o diagnóstico de doenças tumorais. Exemplos dessas doenças tumorais são tumores malignos do trato gastrointestinal ou colorre- tal, carcinoma de fígado, pâncreas, rins, bexiga, glândula tireóide, próstata, endométrio, ovário, testículos, melanoma, carcinoma bronquial de células pequenas e de células não pequenas, carcinoma da mucosa oral displásico, câncer oral invasivo; câncer de mama, inclusive câncer de mama dependen- te de hormônio e independente de hormônio, carcinoma epitelial escamoso, tipos de câncer neurológicos inclusive neuroblastoma, glioma, astrocitoma, osteossarcoma, meningioma; sarcoma de tecido mole; hemangioma e tumo- res endócrinos, inclusive adenomas de hipófise, cromocitomas, paragangli- omas, tipos de tumores hematológicos inclusive Iinfoma e leucemia; ou me- tástases de um dos tumores mencionados acima.
A invenção refere-se a preparações farmacêuticas, as quais contêm pelo menos um composto da fórmula I ou II, bem como um veículo farmaceuticamente tolerável.
Para o uso dos compostos da fórmula I ou Il como medicamen- tos, esses são levados para a forma de uma preparação farmacêutica, que além da substância ativa para a aplicação enteral ou parenteral, contêm ma- teriais de veículos farmacêuticos, orgânicos ou inorgânicos inertes, tais co- mo, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis e outros. A invenção refere-se a uma instalação (kit) contendo pelo me-
nos um composto da fórmula I, II, III, IV ou V. Exemplos: Exemplo 1
Síntese de ácido 4-[F-181fluorqlutâmico
o
Π EtOH r.t.
y OEt 30 min
=<
Br 2
O Os xN-- ,O-Qh V-OEt
• N """ Rf
Br
3 (S,R > 95 %)
K2.2.2., (F-18JF·, MeCN, 80 "C, 10 m
HCI (6N)
χ HCi
Síntese de 3:
Di-isopropilamina (0,031 ml, 0,22 mmol) foi adicionada a uma
suspensão de complexo 1 (0,1 g, 0,2 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4252 ou Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 4249) à temperatura ambiente (RT). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e, em seguida, adicio- nada ao éster 2 recentemente destilado (0,04 ml, 0,33 mmol) (Gazz, Chim. Ital., 1981, 111, 249). A reação foi monitorada por meio de DC (SiO2, AcOEt / CHCI3, 1:1). Após a conclusão da reação (-2,5 horas), a mistura de rea- ção foi neutralizada através da adição de AcOH (1,5 ml; 2 %). Depois foi a- crescentado CHCb (15 ml), lavado com água (3x15 ml), a fase orgânica separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada no vácuo até a secura. DC preparatória (SiO2, AcOEt / CHCI3, 1:1) forneceu uma mistura dos comple- xos 3 (S,S,S) e 3 (S,R,S/R) em uma proporção de 11 : 1 e um rendimento de 28 % (Rf 0,52). O complexo 3 (S1S1R) mostrou um valor Rf de 0,49. O com- plexo 3 (S,S,R) foi eluído do sílica-gel com MeOH (3 χ 40 ml) e, em seguida, purificado por meio de cromatografia de coluna em Sephadex com uma mis- tura de 1 : 3 de EtOH/C6H6. A purificação forneceu 0,052 g (52 %) do produ- to. Análise elementar: encontrado (%): C, 56,79; H 4,85; Br, 12,14; N, 6,10; Ni, 8,17. C32H32BrN3NiO3. Calculado (%)C, 56,75; H, 4,76; Br, 11,80; N, 6,20; Ni, 8,67.
Ácido 4-ÍF-191fluor-L-qlutâmico (padrão não radioativo para a identificação de HPLC de ácido 4-rF-18lfluor-L-qlutâmico)
Condensação do Ni-BPB-GIv com éster etílico de ácido 2-flúor- acrílico. A uma suspensão de 3 g (6 mmols) de Ni-BPB-GIy em 15 ml de MeOH foi adicionado 1 ml (7,2 mmols) de I-Pr2NH à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e, em seguida, adicionada a 3,7 ml (30 mmols) de éster etílico de ácido 2-flúor-acrílico. O progresso da rea- ção foi monitorado por meio de DC em SiO2 (AcOEt:/CHCI3 (2:3)). Depois de cerca de 250 horas, a reação estava concluída. Em seguida, a mistura foi neutralizada através da adição de 42 ml de uma solução aquosa a 2 % de AcOH misturada com 25 ml de MeOH. A mistura resultante dos complexos diastereômeros Ni-BPB-4-F-GluOMe foi precipitada. O precipitado foi filtrado e lavado com água (3 χ 30 ml). O complexo sólido resultante foi suspenso em CCU e concentrado à secura no vácuo. Este procedimento foi repetido três vezes, para liberar a mistura da água. Os complexos foram purificados por meio de cromatografia de coluna (SiO2, 3x20 cm, AcOEt/CHCI3, 3:2). A fração principal, 2,66 g (4,4 mmols, 74 %), continha uma mistura de Ni-BPB- (2S,4R)-4-F-GluOMe e Ni-BPB-(2S,4S)-4-F-GluOMe em uma proporção de 1,5/1. Ponto de fusão: 191 - 193°C. [a]D25 +2477 (C 0.5, CHCI3), Análise elementar: encontrado (%): C, 61,76; H, 5,02; N, 6,94; Ni 9,20, Calculado para C31H30FN3NiO5 (%) C, 61,82; H, 5,02; N, 6,98; Ni, 9,74.
A separação dos complexos foi obtida por meio de separação cromatográfica de coluna em Toyopearl HW-55F (coluna 2 χ 50 cm, THF/C6H6 (2 : 7)).
Complexo Ni-BPB-(2S,4R)-4-F-GluOMe: ponto de fusão: 207 - 208°C, a]D25 +2617 (C 0,035, MeOH). Análise elementar: encontrado (%):C, 61,79; H, 4,95; N, 6,88, Calculado para C31H30FN3NiO5 (%) C, 61,82; H, 5,02; Ν, 6,98.
Complexo Ni-BPB-(2S,4S)-4-F-GluOMe. Ponto de fusão: 233 - 235°C., [a]d25 +2641 (c 0.039, MeOH). Análise elementar: encontrado (%): C1 61.63; H, 4.86; N, 6.84. Calculado para C3IH30FN3NiO5 (%) C1 61.82; H1 5.02; N, 6.98.
Decomposição do complexo e isolamento do aminoácido. Em um balão redondo, 2,75 g (4,57 mmols) de complexo de Ni-BPB-4-F- GIuOMe foram dissolvidos em 30 ml de MeOH e sob agitação, adicionados a 5,5 ml de HCI (6N). A mistura de reação foi aquecida por 15-20 minutos ao refluxo, concentrada à secura, diluída com 50 ml de água, o cloridrato do BPB foi filtrado e cuidadosamente lavado com 3 χ 30 ml de água. Os filtra- dos combinados contêm o aminoácido, resíduos de BPB e sais de Ni2+ e fo- ram ajustados para pH 5 com solução aquosa de NH3. Os resíduos de BPB foram removidos por extração com CHCI3 (3 χ 30 ml). As fases aquosas combinadas foram concentradas à secura, adicionadas a 3 ml de HCI (6N) e aquecidas ao refluxo por 1 hora. Em seguida, a solução foi concentrada à secura, dissolvida em 5 ml de H2O e ajustada para pH 4 com solução de NH3 (aquosa) a 5 %. O aminoácido foi isolado por meio de cromatografia de troca de íons em uma coluna Dowex 50wx8 na forma H* (eluente: 5 % de NH3 aquoso).
Ácido (2S,4R)-4-fluorglutâmico: ponto de fusão: > 300°C (de- composição sem ponto de fusão).
Ácido (2S,4S)-4-fluorglutâmico: ponto de fusão: > 300°C (de- composição sem ponto de fusão). Radiomarcação com F-18
Alvo: Alvo de prata de baixa pressão de pequeno volume (1 ml) enchido com água [0-18] para a reação 18O (p,n)18F; ciclotron: Scanditronix MC 17; bombardeamento com prótons com 17 MeV.
O fluoreto F-18 foi concentrado em um cartucho de resina QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. n°: WAT023525) através de aplicação da solução alvo [F-18]/[0-18]. O cartucho foi pré-condicionado com solução de K2CO3 (10 ml; 0,5 M) seguido de água desionizada (15 ml). Complexo radioativo ÍF-181: Fluoreto [F-18] (15-30 mCi) foi elu- ído do cartucho QMA por meio de solução de lavagem (2 ml, MeCN (2 ml)/ carbonato de tetrabutilamônio (TBAC, 0,015 ml, 20 % aquoso, pH 8)). O elu- ato foi coletado em um frasco de 5 ml e os solventes foram removidos atra- vés de destilação azeotrópica a 130°C na corrente de nitrogênio.
Substituição nucleófila: o recipiente de reação com o fluoreto de TBA [F-18] seco foi resfriado a 80°C (estágio precedente) e acrescentada uma solução de precursor 3 (S1S1R) (5 mg em MeCN (0,5 ml)). A mistura de reação foi mantida a 80°C por 5 - 10 minutos. Uma amostra da mistura de reação foi examinada por meio de radio-DC (placa de sílica-gel (Merck), elu- ente: acetato de etila/clorofórmio/ácido acético (4/1/1). Com base nesses dados de radio-DC, determinou-se uma incorporação de F-18 de 40 - 60 % em 4.
Decomposição do complexo de Ni fluorado com 18F e liberação de ácido 4-r18F1fluorqlutâmico (A): HCI (6 N, 0,3 - 0,5 ml) foi adicionado à solução de MeCN do precursor de níquel-glutamato F-18 e tratado a 140°C por 5 minutos. Uma amostra da mistura de reação resultante foi analisada por meio de radio-DC (sílica-gel, eluente: n-butanol/ácido acético/água (12/3/5).
A análise DC foi efetuada em um analisador de DC MiniGita
(Raytest, Alemanha).
Decomposição do complexo de Ni fluorado com 18F e liberação de ácido 4-r18F1fluorqlutâmico (B): HCI (6 N, 0,3 - 0,5 ml) foi adicionado à solução de MeCN do precursor de níquel-glutamato F-18 e tratado a 140°C por 5 minutos. Em seguida, foi neutralizado com soda cáustica (2 N, 0,8 - 1,0 ml). Uma amostra da mistura de reação resultante foi analisada por meio de radio-DC (sílica-gel, eluente: n-butanol/ácido acético/água (12/3/5).
A análise DC foi efetuada em um analisador de DC MiniGita (Raytest, Alemanha). Pré-purificação: O produto bruto após o tratamento de HCI (es-
tágio anterior) foi retomado com 1 ml de água e colocado em um cartucho trocador de ânion (Waters, forma SAX-OH). 80 % dos produtos radioativos foram retidos no cartucho. Os produtos radioativos foram eluídos do cartu- cho por meio de solução de cloreto de sódio aquosa NaCI (0,4 M1 2 ml). Uma amostra foi analisada por meio de HPLC.
Identificação por meio de radio-HPLC. Bomba: Gilson 305, inje- tor: Rheodyne (20 μΙ de laço de injeção), coluna: Zorbax-NH2; 4.6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fosfórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detector de absorção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Rt: referência F-19 (cloridrato de (rac)-4-F-Glu (mistu- ra diastereomérica: 1/5; descrita vide acima)): 12,22 minutos (UV); detecção de radioatividade (Beckman): 12,64 min. Foi obtido um único pico radioativo, que coeluiu com o composto de referência.
Identificação por meio de radio-DC: placa de sílica-gel (Mesh 60), eluente n-BuOH, AcOH1 H20 (12:3:5). Detecção: Phosphorimager: Sl Molecular Dynamics. Figura 1. Purificação de HPLC: Bomba: Gilson 305, injetor: Rheodyne (20
μΙ de laço de injeção), coluna: Zorbax-NH2; 4.6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fosfórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detector de absor- ção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Foi obtido um único pico radioativo, que coeluiu com o compos- to de referência. Se o produto resultante é purificado por meio de HPLC, a pré-purificação por meio de cartucho trocador de ânions descrita acima pode ser dispensada. Foi possível obter o produto com uma pureza radioquímica de > 90 % e com uma radioatividade de 15 - 200 mCi (corrigido para de- composição). Exemplo 2
Síntese de 2-amino-4-fF-191/fluorqlutamina (padrão HPLC)
A uma solução de 0,27 g (0,448 mmol) de Ni-BPB-4-F-GluOMe (M = 602,28, preparada em analogia com o exemplo 1) em 7 ml de MeOH, foi acrescentado amoníaco líquido (18 g). A solução de reação foi deixada em repouso à temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi concentrada no vácuo e o resíduo foi purificado por meio de DC preparatória (SiO2, CH- CI3/Me2CO (3:1)). Em seguida, o produto foi ulteriormente purificado em Se- phadex LH-20 (C6H6/EtOH (3:1). Foi obtido 0,15 g (0,255 mmol, 57 %) de Ni- ΒΡΒ-4-F-Gln (peso molecular 587,28). Síntese de 2-amino-4-F-181fluorqlutamina
Complexo radioativo [F-181 de Ni-BPB-4-F-GluOMe: Fluoreto [F- 18] (15 - 300 mCi) foi eluído do cartucho QMA por meio de solução de lava- gem (2 ml, MeCN (2 ml)/carbonato de tetrabutilamônio (TBAC, 0,015 ml, 20 % aquoso, pH 8)). O eluato foi coletado em um frasco de 5 ml e os solventes foram removidos através de destilação azeotrópica a 130°C na corrente de nitrogênio.
Substituição nucleófila: O recipiente de reação com o fluoreto de
TBA [F-18] foi resfriado a 80°C (estágio prévio) e acrescentada uma solução de precursor Ni-BPB-4-Br-GluOMe (5 mg em MeCN (0,5 ml)). A mistura de reação foi mantida por 5-10 minutos a 80°C. Uma amostra da mistura de reação foi examinada por meio de radio-DC (placa de sílica-gel (Merck), elu- ente: acetato de etila/clorofórmio/ácido acético (4/1/1). Com base nesses dados de radio-DC foi determinada uma incorporação de F-18 de 40 - 60 % em Ni-BPB-4-F-GluOMe.
Complexo radioativo F-181 de Ni-BPB-4-F-Gln A uma solução de Ni-BPB-4-F-GluOMe (5 - 50 mCi) em 0,5 ml de t-BuOH, foi adicionada uma mistura de 1 ml de t-BuOH e 1 g de NH3 seco (secado sobre NaOH). A mistura de reação foi aquecida a 42°C por 7 minu- tos, até que não possa mais ser detectado qualquer complexo de éster (DC, placa de sílica-gel (Merck), eluente: acetato de etila/clorofórmio/ácido acético (4/1/1)). A reação decorreu quantitativamente e forneceu 4-40 mCi de Ni- ΒΡΒ-4-F-Gln.
Decomposição do complexo de Ni-BPB-4-F-Gln fluorado com 18F e liberação de ácido 4-r18F]fluorqlutâmico HCI (2 N, 0,3 - 0,5 ml) foi adi- cionado à solução de MeCN do precursor de níquel Ni-BPB-4-F-Gln [F-18] e tratado a 140°C por 5 minutos. Em seguida, foi neutralizado com soda cáus- tica (2 N, 0,8 - 1,0 ml). Uma amostra da mistura de reação resultante foi analisada por meio de radio-DC (sílica-gel, eluente: n-butanol/ácido acéti- co/água (12/3/5). A análise DC foi efetuada em um analisador de DC MiniGita (Raytest, Alemanha).
Pré-purificação: 0 produto bruto após o tratamento de HCI (es- tágio anterior) foi retomado com 1 ml de água e colocado em um cartucho trocador de ânion (Waters, forma SAX-OH). 70 % dos produtos radioativos foram retidos no cartucho. Os produtos radioativos foram eluídos do cartu- cho por meio de solução de cloreto de sódio aquosa NaCI (0,4 M, 2 ml). Uma amostra foi analisada por meio de HPLC.
Identificação por meio de radio-HPLC. Bomba: Gilson 305, inje- tor: Rheodyne (20 μΙ de laço de injeção), coluna: Zorbax-NH2; 4.6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fosfórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detector de absorção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Rt: referência F-19 (cloridrato de (rac)-4-F-Gln: 8,04 min (UV); detecção de radioatividade (Beckman): 8,45 min. Foi obtido um único pico radioativo, que coeluiu com o composto de referência.
Purificação por HPLC: Bomba: Gilson 305, injetor: Rheodyne (20 μΙ de laço de injeção), coluna: Zorbax-NH2; 4.6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fosfórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detector de absor- ção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Foi obtido um único pico radioativo, que coeluiu com o compos- to de referência. Se o produto resultante é purificado por meio de HPLC, a pré-purificação por meio do cartucho trocador de ânion descrita acima pode ser dispensada. Foi possível obter o produto com uma pureza radioquímica de > 92 % e com uma radioatividade de 3 - 31 mCi (corrigido para decom- posição). Exemplo 3
Síntese de ácido 2-amino-3-rF-181fluor-pentanodicarboxílico
A uma mistura de 60 μΙ de solução de carbonato de tetrabutila- mônio aquosa a 20 % em 1,5 ml de acetonitrila (1,0 ml) foi adicionada solu- ção contendo fluoreto de [F-18] (33 μΙ, 789 MBq). O solvente foi removido por evaporação em uma corrente de nitrogênio a uma temperatura do forno de 120°C. Foi acrescentado 1 ml de acetonitrila anidra e novamente removi- do por evaporação. Esse último estágio foi novamente repetido. Uma solu- ção de 3 mg de éster dietílico de diácido de 2-benziloxicarbonilamino-3- (toloil-sulfonilóxi)-pentanóico (Chem. Pharm. Buli, 17, 5, (1969), 879-885) em 0,3 ml de acetonitrila anidra foram adicionados ao resíduo e bem agitados.
Após aquecer a 90°C por 15 minutos, foram acrescentados 2 ml de solução de brometo de hidrogênio aquosa a 40 %. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e superpressão a uma temperatura do forno de 130°C.
O produto bruto foi analisado radioanaliticamente por meio de HPLC.: bomba: Gilson 305, injetor: Rheodyne (20 μΙ de laço de injeção), co- luna: Zorbax -NH2; 4,6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fos- fórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detector de absorção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Referência 19F (J. Org. Chem.; 50; 17; (1985); 3163-3167). (UV); detecção por radioativida- de (Beckman). Foi obtido um único pico radioativo, o qual coeluiu com o composto de referência.
A purificação do composto marcado com [F-18] foi efetuada por meio de purificação de HPLC: bomba: Gilson 305, injetor: Rheodyne (20 μΙ de laço de injeção), coluna: Zorbax -NH2; 4,6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fosfórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detector de absor- ção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Foi obtido um único pico radioativo, o qual eluiu ao mesmo tempo com o composto de referência 19F (J. Org. Chem.; 50, 17; (1985), 3163-3167). Se o produto resultante é purificado por meio de HPLC, a pré- purificação com cartucho trocador de ânions descrita acima pode ser dis- pensada. Foi possível obter o produto com uma pureza radioquímica de cer- ca de 92 % e com uma radioatividade de 103 MBq. Exemplo 4
Di-t-butil-N-tritil-glutamato
Ao cloridrato de ácido di-t-butil-glutâmico (20,0 g, 68 mmols, SIGMA, cat#: G-7501), dissolvidos em MeCI2 (100 ml), foram adicionados trietilamina (40 ml) e cloreto de tritila (19,0 g, 68,5 mmols). A solução foi agi- tada à temperatura ambiente por 24 horas e, em seguida, lavada com solu- ção de carbonato de sódio saturada (3 x) e água (3 χ). A fase orgânica foi secada sobre MgS04, o solvente removido sob vácuo e o óleo de cor laranja resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel em hexano / MeCI2 (30/70). O sólido branco obtido continha o produto a- companhado de um resíduo de tritila-OH. O álcool tritílico foi cristalizado dis- solvendo a mistura do produto com uma quantidade mínima de MeCb e adi- cionando hexano. Após a filtração e remoção da mistura de solvente, foi ob- tido um óleo incolor.
Rendimento: 6,0 g, (18%). DC: Rf = 0,5 (MeCI2). Análise ele- mentar C32HagNO4: encontrado C: 76,4; H: 7,6; N: 2,9; calculado: C: 76,6; H: 7,8; N: 2,8.
t-butil-2-tritil-4-carbo-t-butilóxi-5-hidróxi-pentanoato
n-butillítio (5,0 ml, 11 mmols) foi adicionado a O0C a uma solu- ção de ciclohexilisopropilamina (3,0 ml, 15 mmols) em hexano (50 ml) em um balão tritubulado. A solução foi agitada a O0C por 30 minutos, em segui- da, resfriada a -78°C e adicionada a di-t-butil-N-tritil-glutamato (5,0 g, 10 mmols) em hexano (50 ml). O balão foi provido de um tubo de entrada de gás e ligado com um recipiente de provisão, o qual continha paraformaldeído e uma entrada de gás para argônio. Após a formação de carbanion, o para- formaldeído foi aquecido a 180°C e o gás de formaldeído resultante foi con- duzido para o recipiente de reação em uma corrente de argônio por 30 minu- tos. Nesse caso, a temperatura do banho foi mantida em -78°C. Em seguida, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação lentamente a- quecida à temperatura ambiente e filtrada para remover resíduos de para- formaldeído. O filtrado foi colocado em solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraído com éter dietílico (3 χ 250 ml). As fases orgânicas com- binadas foram secadas com sulfato de magnésio e em seguida, o solvente foi removido no vácuo. O óleo amarelado resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (éster acético / MeCI2 (10/90)). Após a remo- ção da mistura de solvente, obteve-se um óleo incolor. Rendimento: 1,2 g (25 %). DC: Rf = 0,3 (MeCI2). Análise elementar C33H41NO5: encontrado: C: 74,5; H: 7,6; N: 2,8; calculado: C: 74,6; H: 7,8; N: 2,6. Pentanoato de ácido t-butil-2-tritil-4-carbo-t-butilóxi-5-toluoilsulfônico
t-butil-2-tritil-4-carbo-t-butilóxi-5-hidróxi-heptanoato (532 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em MeCI2 (6 ml) e piridina (1,2 ml). Em seguida, foram acrescentados cloreto de p-toluenossulfonila (118 mg, 0,62 mmol) e dimetilaminopiridina (13,4 mg, 0,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mis- tura de reação foi extraída com éster acético (3 x), as fases orgânicas com- binadas secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido no evaporador rotativo. O produto bruto foi dissolvido em pouco MeCI2, aplicado sobre material de NH2 e purificado por meio de cromatografia de coluna em éster acético/hexano (8:2). Rendimento: 339 mg (70 %). Análise elementar C40H47NO7: encontrado C: 70,3; H: 7,1; N: 2,2; S: 5,0; calculado: C: 70,1; H: 6,9; N: 2,0; S: 4,7.
t-butil-2-tritil-4-carbo-t-butilóxi-5-flúor-pentanoato (referência HPLC) Fluoreto de tetrabutilamônio anidro (102 mg, 0,4 mmol) foi adi-
cionado a uma solução de (2S)-heptanoato de ácido t-butil-2-tritil-4-carbo-t- butilóxi-5-toluilsulfônico (54 mg, 0,08 mmol) em THF anidro (3 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Depois que a mistura de reação foi res- friada à temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a MeCI2 e extraída de forma aquosa (3 x). Cromatografia de camada fina preparatória (Me- CI2/MeOH (90/10) forneceu o produto como óleo amarelado. Rendimento: 22 mg (51 %). Análise elementar C33H40NO4: encontrado C: 74,4; H: 7,7; N: 2,8; calculado: C: 74,3; H: 7,6; N: 2,6. rF-181-t-butil-2-tritil-4-carbo-t-butilóxi-5-flúor-pentanoato Fluoreto de [F-18] foi preparado em um ciclotron através da rea-
ção [0-18](p,n)[F-18], A solução de isótopos foi colocada em um cartucho QMA Sep-Pack Light e secada na corrente de ar. O fluoreto de [F-18] foi elu- ído do cartucho com uma solução de Kryptofix 2.2.2/K2C03 (22 mg K2.2.2, 4,6 mg de K2CO3, 2 ml, MeCN (1,77 ml), água (0,23 ml)). Os solventes foram removidos a 120°C em uma corrente de argônio. O resíduo foi azeotropica- mente destilado duas vezes a 120°C em uma corrente de argônio com 1 ml de MeCN anidro. Uma solução do precursor de tosilato do (2S)-heptanoato de ácido t-butil-2-tritil-4-carbo-t-butilóxi-5-toluoilsulfônico (4 mg) em MeCN (0,2 ml) foi adicionada a um recipiente com o fluoreto de [F-18] seco. A mis- tura de reação foi aquecida a 120°C por 10 minutos. Em seguida, o solvente foi removido em uma corrente de argônio. O solvente (MeCN) foi removido em uma corrente de nitrogênio e o resíduo tratado com HCI (6 N, 0,3 - 0,5 ml) a 140°C por 5 minutos. Uma amostra da mistura de reação resultante foi analisada por meio de radio-DC (sílica-gel, eluente: n-butanol/ácido acéti- co/água (12/3/5).
A análise DC foi efetuada em um analisador DC MiniGita (Ray- test, Alemanha).
Pré-purificacão: O produto após o tratamento com HCI (estágio anterior) foi retomado em 1 ml de água e colocado em um cartucho trocador de ânions (Waters, forma SAX-OH). 80 % dos produtos radioativos foram retidos no cartucho. Os produtos radioativos foram eluídos do cartucho por meio de solução de cloreto de sódio aquosa NaCI (0,4 M, 2 ml). Uma amos- tra foi analisada por meio de HPLC.
Identificação por meio de radio-HPLC. Bomba: Gilson 305, inje- tar: Rheodyne (20 μΙ de laço de injeção), coluna: Zorbax-NH2; 4.6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fosfórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detectar de absorção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Rt: referência F-19 (cloridrato de (rac)-4-F-Glu): 14,53 min (UV); detecção de radioatividade (Beckman): 14,68 min. Foi obtido um único pico radioativo, o qual coeluiu com o composto de referência.
Purificação por HPLC: Bomba: Gilson 305, injetar: Rheodyne (20 μΙ de laço de injeção), coluna: Zorbax-NH2; 4.6 χ 150 mm, fase móvel: NaH2PO4 (10 mM)/ácido fosfórico, pH 3, fluxo: 1 ml/min, detectar de absor- ção UV: Gilson 116 em série com um radiodetector Beckman 170, detecção UV: 210 nm. Foi obtido um único pico radioativo, o qual coeluiu com o com- posto de referência. Se o produto resultante é purificado por meio de HPLC, a pré-purificação por meio do cartucho trocador de ânions descrita acima pode ser dispensada.
Foi possível obter o produto com uma pureza radioquímica de > 90 % e com uma radioatividade de 20 - 200 mCi (corrigido para decomposi- ção).
Exemplo 5
Síntese de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-metanossulfoniloxi-5- oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (8a) (de acordo com N. Sharma e outros. Te- trahedron Lett. 2004, 45. 1403-1406)
A 5,78 g (17,9 mmols) de éster metílico de ácido boc-gama- MsO-prolínico em 230 ml de éster etílico de ácido acético foi adicionada uma solução de 15,29 g (71,5 mmols) de periodato de sódio e 0,18 g (0,87 mmol) de hidrato de cloreto de rutênio(lll) em 230 ml de água. A mistura foi deixada à temperatura ambiente por três dias com vigorosa agitação. Em seguida, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com éster etílico de ácido acético (80 ml) e as fases orgânicas combinadas foram agi- tadas por 30 minutos com 50 ml de isopropanol. Foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e o solvente removido no vácuo. O produto bruto foi purifi- cado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano/éster etílico de ácido acético = 6,5:3,5 até 5:5). 1,29 g (20 %) de 1-terc-butil-éster-2- metiléster de ácido 4-metanossulfoniloxi-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (8a) foram obtidos como sólido incolor.
Análise elementar Ci2H19NO8S: encontrado: C: 42,90; H: 5,68; N: 4,14; calculado: C: 42,73; H: 5,68; N: 4,15.
Síntese de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-metanossulfoniloxi-pentanodicarboxílico (7a) (de acordo com: X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5335-5338).
600 mg(1,78 mmol) de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4- metanossulfonilóxi-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico foram dissolvidos em 7,5 ml de diclorometano. Foram acrescentados 1,5 ml de metanol e 12,3 mg (0,089 mmol) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por três horas. Em seguida, o solvente foi removido no vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de colu- na (sílica-gel, diclorometano/metanol = 99,7:0,3 até 99,6:0,4). 608 mg (83 %) de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-metanossulfoniloxi- pentanodicarboxílico (7a) foram obtidos como óleo incolor.
Análise BlementarCi3H23NO9S: encontrado C: 42,10; H: 6,29; N: 3,69; calculado C: 42,27; H: 6,28; N: 3,79.
Marcação com F-18 de éster dimetílico de ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-4-metanossulfonilóxi-pentanodicarboxílico (7a)
Fluoreto de [F-18] foi preparado em um ciclotron através da rea- ção de [0-18](p,n)[F-18]. A solução de isótopos (2,47 GBq) foi colocada em um cartucho QMA Sep-Pack Light. O fluoreto de [F-18] foi eluído do cartucho com uma solução de Kryptofix 2.2.2/K2C03 (5 g de K2.2.2, 1 mg de K2CO3, MeCN (1,5 ml), água (0,5 ml)). O solvente foi removido a 120°C em uma cor- rente de nitrogênio com adição de acetonitrila (três vezes 1 ml).
mg (13,6 pmols) de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicar- bonilamino-4-metanossulfonil-pentanodicarboxilico (7a) em 1 ml de aceto- nitrila foram acrescentados e a mistura resultante foi agitada a IOO0C por 10 minutos. Após resfriar a cerca de 60°C, a mistura foi colocada em um cartu- cho de Sílica-Plus.
O produto intermediário 6a foi purificado por meio de HPLC (C18, acetonitrila/água). A fração de HPLC foi diluída com água (cerca de 50 ml) e adicionada por meio de um cartucho. O produto intermediário foi eluído com 1 ml de acetonitrila. Em um tempo de síntese de 64 minutos foram obti- do 533 MBq (34 % d.c). de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonila- mino-4-[F-18]fluor-pentanodicarboxilico (6a).
Síntese de ácido 4-rF181fluorqlutâmico (5) através da desproteção de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-fF-18]fluor-pentanodicarbo- xílico (6a)
533 MBq de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonila- mino-4-[F-18]fluor-pentanodicarboxilico (6a) em 1 ml de acetonitrila foram adicionados a 0,5 ml de HCI 4N. A mistura foi aquecida por 5 minutos em um frasco aberto com agitação a 140°C (temperatura de banho do óleo). Foram acrescentados mais 0,5 ml de HCI 4N e a mistura foi aquecida por 5 minutos em um frasco fechado com agitação a 140°C (temperatura de banho do ó- leo). Depois de resfriar à temperatura ambiente, a solução foi neutra- lizada através da adição de cerca de 1,5 ml de NaOH 2N.
O éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-[F-18] fluor-pentanodicarboxilico (6a) pôde ser reagido quantitativamente (d.c). para ácido 4-[F-18]fluorglutâmico (5). Exemplo 6
Marcação F-18 de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-metanossulfoni- loxi-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (8a)
Fluoreto de [F-18] foi preparado em um ciclotron através da rea- ção [0-18](p,n)[F-18]. A solução de isótopos (3,27 GBq) foi colocada em um cartucho QMA Sep-Pack Light. O fluoreto de [F-18] foi eluído do cartucho com uma solução de Kryptofix 2.2.2/K2C03 (5 g K2.2.2, 1 mg de K2CO3, MeCN (1,5 ml), água (0,5 ml)). O solvente foi removido a 120°C em uma cor- rente de nitrogênio com adição de acetonitrila (três vezes 1 ml). 5 mg (14,9 pmols) de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-
metanossulfonilóxi-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (8a) em 1 ml de acetoni- trila foram acrescentados e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 10 minutos. Depois de resfriar a cerca de 60°C, a mistura foi aplicada através de um cartucho de sílica plus. O produto intermediário foi purificado por meio de HPLC (C18,
acetonitrila/água). A fração de HPLC foi diluída com água (cerca de 50 ml) e adicionada por meio de um cartucho C-18. O produto intermediário foi eluído com 1 ml de acetonitrila. Em um tempo de síntese de 95 minutos foram obti- dos 421 MBq (23 % d.c). de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-[F- 18]fluor-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
Síntese de ácido 4-[F-181fluorglutãmico (5) através de desproteção de 1-terc- butil-éster-2-metiléster de ácido 4-[F-18]fluor-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxí- lico
221 MBq de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-[F-18]fluor- 5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico contidos em 0,5 ml de acetonitrila foram adicionados a 0,5 ml de HCI 6N. A mistura foi aquecida por 10 minutos com agitação a 130°C (temperatura de banho do óleo). Após resfriar à temperatu- ra ambiente, a solução foi neutralizada através da adição de cerca de 600 μΙ de NaOH 4N. Foram obtidos 172 MBq (91 % d.c). de ácido 4-[F- 18]fluorglutâmico (5). Exemplo 7
Síntese de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-r2-(to[ueno-4-sulfonilóxi)- etóxil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
A uma suspensão de 0,65 g (15 mmols) de hidreto de sódio em DMF (20 ml) foi adicionada uma solução de 2,45 g (10,0 mmols) de 1-terc- butil-éster-2-metiléster de ácido 4-[hidróxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (24) em DMF (10 ml). Após 15 minutos, foi acrescentada uma solução de 5,56 g (15,0 mmols) de 1,2-etanodiol-bis-tosilato em DMF (10 ml). A seguir, a pre- paração foi reagida em 3 porções a 10O0C em um microondas por 45 minu- tos. A preparação foi concentrada e adicionada com água e éster etílico de ácido acético. Após a separação de fases, a fase aquosa foi extraída com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O produ- to bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, hexa- no/éster etílico de ácido acético). Foram obtidos 1,2 g (27 %) de éster 1-terc- butil-éster-2-metiléster de ácido 4-[2[(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]-pirrolidin- 1,2-dicarboxílico.
Análise elementar C2OH29NO8S: encontrado C: 54,20; H: 6,66; N: 3,23; calculado: C: 54,16; H: 6,59; N: 3,16.
Síntese de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 5-oxo-4-r2-(tolueno-4- sulfonilóxi)-etóxi1-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (23) A 0,44 g (1 mmol) de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-
[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico em 20 ml de diclo- rometano foi adicionada uma solução de 1,07 g (5,0 mmols) de periodato de sódio e 0,338 g (0,15 mmol) de hidrato de cloreto de rutênio(lll) em 12,5 ml de água. A mistura foi deixada à temperatura ambiente por três dias com vigorosa agitação. Em seguida, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com éster etílico de ácido acético (20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram agitadas por 30 minutos com 5 ml de isopropa- nol. Foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e o solvente foi removido no vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano/éster etílico de ácido acético). 0,11 g (24 %) de 1-terc- butil-éster-2-metiléster de ácido 5-oxo-4-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]- pirrolidin-1,2-dicarboxílico (23) foram obtidos como óleo incolor.
Análise OlementarC20H27NO9S: encontrado C: 52,37; H: 6,02; N: 3,11; calculado: C: 52,51; H: 5,95; N: 3,06.
Síntese de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]-pentanodicarboxílico (25) 100 mg (0,22 mmol) de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 5-
oxo-4-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico foram dissol- vidos em 3 ml de diclorometano. Foram acrescentados 1 ml de metanol e 6 mg (0,04 mmol) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por três horas. Em seguida, o solvente foi removido no vácuo e o produto bruto por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol). 97 mg (91 %) de éster dimetílico de ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-4-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]-pentanodicarboxílico (25) foram obtidos como óleo incolor.
Análise elementar C21H31NO10S: encontrado C: 51,48; H: 6,36; N: 2,88; calculado: C: 51,52; H: 6,38; N: 2,86.
Marcação F-18 de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbo- nilamino-4-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]-pentanodicarboxílico (25). Fluoreto de [F-18] foi preparado em um ciclotron através da reação de [0-18](p,n)[F- 18]. A solução de isótopos (1,57 GBq) foi colocada em um cartucho QMA Sep-Pack Light. O fluoreto de [F-18] foi eluído do cartucho com uma solução de Kryptofix 2.2.2/K2C03 (5 g de K2.2.2, 1 mg de K2CO3, MeCN (1,5 ml), á- gua (0,5 ml)). O solvente foi removido a 120°C em uma corrente de nitro- gênio com adição de acetonitrila (três vezes 1 ml).
mg (10,2 pmols) de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicar- bonilamino-4-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)-etóxi]-pentanodicarboxílico (25) em 1 ml de acetonitrila foram acrescentados e a mistura resultante agitada a IOO0C por 10 minutos. Depois de resfriar a cerca de 60°C, a mistura foi apli- cada através de um cartucho Silica-Plus.
O produto intermediário foi purificado por meio de HPLC (C18, acetonitrila/água). A fração de HPLC foi diluída com água (cerca de 50 ml) e aplicada através de um cartucho C18. O produto intermediário foi eluído com 1 ml de acetonitrila. Em um tempo de síntese de 78 minutos, foram obtidos 337 MBq (35 % d.c). de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-(2-[F-18]fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (22).
Síntese de ácido 2-amino-4-(2-rF-181fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (20) através da desproteção de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonila- mino-4-(2-ÍF-181fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (22)
337 MBq de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonila- mino-4-(2-[F-18]fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (22) em 1 ml de acetonitrila foram adicionados a 0,5 ml de HCI 4N. A mistura foi aquecida por 10 minutos com agitação a 130°C (temperatura de banho do óleo). Após resfriar à tem- peratura ambiente, a solução foi neutralizada através da adição de cerca de 700 μΙ de NaOH 2N. Foram obtidos 288 MBq (98 % d.c). de ácido 2-amino- 4-(2-[F-18]fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (20).
Síntese de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-(2-fluoretóxi)-pirrolidin- 1,2-dicarboxílico
A uma suspensão de 0,65 g (15 mmols) de hidreto de sódio em
DMF (20 ml) foi adicionada uma solução de 2,45 g (10,0 mmols) de 1-terc- butil-éster-2-metiléster de ácido 4-[hidróxi]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (24) em DMF (10 ml). Após 15 minutos foi acrescentada uma solução de 1,90 g (15,0 mmols) de 1-bromo-2-fluoretano em DMF (10 ml). Em seguida, a preparação foi reagida em 3 porções a 100°C em um microondas por 45 minutos. A pre- paração foi concentrada e adicionada com água e éster etílico de ácido acé- tico. Após a separação de fases, a fase aquosa foi extraída com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfa- to de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O produto foi purifi- cado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano/éster etílico de ácido acético). Foram obtidos 2,10 g (48 %) de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-(2-fluoretóxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico. Análise elementar C13H22FNO5: encontrado: C: 53,48; H: 7,70; N: 4,85; calculado: C: 53,60; H: 7,61; N: 4,81.
1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-(2-fluoretóxi)-5-oxo-pirrolidin-1,2- dicarboxílico (26)
A 1,45 g (5 mmols) de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4-
(2-fluoretóxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico em 80 ml de diclorometano foi adi- cionada uma solução de 4,3 g (20,0 mmols) de periodato de sódio e 1,7 g (0,6 mmol) de hidrato de cloreto de rutênio(lll) em 50 ml de água. A mistura foi deixada à temperatura ambiente por três dias com vigorosa agitação. Em seguida, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com éster etílico de ácido acético (25 ml) e as fases orgânicas combinadas foram agitadas com10 ml de isopropanol por 30 minutos. Foi secado sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido no vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano/éster etílico de ácido acético). Foram obtidos 0,26 g (17 %) de 1-terc-butiléster-2- metiléster de ácido 4-(2-fluoretóxi)-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (26).
Análise elementar C13H20FNO6: encontrado C: 51,18; H: 6,55; N: 3,54; calculado: C: 51,14; H: 6,60; N: 4,59.
Éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoretóxi)- pentanodicarboxílico (27)
150 mg (0,49 mmol) de 1-terc-butil-éster-2-metiléster de ácido 4- (2-fluoretóxi)-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (26) foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano. Foram acrescentados 2 ml de metanol e 6 mg (0,04 mmol) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por três horas. Em seguida, o solvente foi removido no vácuo e o produto bruto por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometa- no/metanol). Foram obtidos 245 mg (88 %) de éster dimetílico de ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (27).
Análise elementar C14H24FNO7: encontrado C: 40,06; H: 7,11; N: 4,12; calculado: C: 49,85; H: 7,17; N: 4,15.
Ácido 2-amino-4-(2-fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (28)
100 mg de éster dimetílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino- 4-(2-fluoretóxi)-pentanodicarboxílico (27) foram dissolvidos em 50 ml de MeOH e adicionados com 1 ml de HCI (6N) com agitação. A mistura de rea- ção foi aquecida por 15-20 minutos ao refluxo, concentrada à secura, diluída com 50 ml de água, o cloridrato foi filtrado e cuidadosamente lavado com 3 χ 5 ml de água. O aminoácido 28 foi isolado por meio de cromatografia de tro- ca de íons através de uma coluna Dowex 50wx8 na forma H+ (eluente: 5 % de NH3 aq). Exemplo 8
Síntese do éster dimetílico de ácido 2-(3-bromopropil)-4-terc- butoxicarbonilamino-pentanodicarboxílico (33) (de acordo com: S. Hanessian e outros, J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085).
A uma solução de 1,00 g (3,63 mmols) de éster dimetílico de á- cido N-boc-glutâmico (26) em THF seco (20 ml) foi acrescentado LiHMDS (7,8 ml, solução 1M em THF) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a - 78°C por 45 minutos. Em seguida, uma solução de 1,10 g (5,45 mmols) de 1,3-dibromopropano em THF (10 ml) foi lentamente acrescentada em gotas a -78°C. A mistura foi agitada por 60 minutos. Foi bruscamente resfriada a- través da adição de solução de cloreto de amônio, aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido no vácuo e o produto bruto foi puri- ficado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, éster etílico de ácido acético/hexano 10:90 até 40:60). 0,490 g (34 %) de éster dimetílico de ácido 2-(3-bromopropil)-4-terc-butoxicarbonilaminopentanodicarboxílico (33) foi obtido como óleo incolor.
Análise elementar C15H26BrN06: encontrado C: 45,21; H: 6,53; N: 3,60; calculado: C: 45,46; H: 6,61; N: 3,53.
Marcação com F-18 de éster dimetílico de ácido 2-(3-bromo- propil)-4-terc-butoxicarbonilamino-pentanodicarboxílico (33) Fluoreto de [F-18] foi preparado em um ciclotron através da rea-
ção [0-18](p,n)[F-18]. A solução de isótopos (1,33 GBq) foi colocada em um cartucho QMA Sep-Pack Light. O fluoreto de [F-18] foi eluído do cartucho com uma solução de Kryptofix 2.2.2/K2C03 (5 g K2.2.2, 1 mg de K2CO3, MeCN (1,5 ml), água (0,5 ml)). O solvente foi removido a 120°C em uma cor- rente de nitrogênio com adição de acetonitrila (três vezes 1 ml).
Foram acrescentados 5 mg (12,6 μιτιοΙ) de éster dimetílico de ácido 2-(3-bromopropil)-4-terc-butoxicarbonilamino-pentanodicarboxílico (33) em 1 ml de acetonitrila e a mistura resultante foi agitada a IOO0C por 10 mi- nutos. Após resfriar a cerca de 60°C, a mistura foi aplicada através de um cartucho Silica-Plus.
O produto intermediário foi purificado por meio de HPLC (C18, acetonitrila/água). A fração de HPLC foi diluída com água (cerca de 50 ml) e aplicada através de um cartucho C18. O produto intermediário foi eluído com 1 ml de acetonitrila. Em um tempo de síntese de 90 minutos, foram obtidos 346 MBq (46 % d.c). de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-(3-[F-18]fluorpropil)-pentanodicarboxílico. Síntese do ácido 2-amino-4-(3-ÍF-181propil)-pentanodicarboxílico (29) atra- vés da desproteção de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-(3-ÍF-18lfluorpropil)-pentanodicarboxílico (31)
346 MBq de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonila- mino-4-(3-[F-18]fluorpropil)-pentanodicarboxílico (3) em 1 ml de acetonitrila foram adicionados a 0,5 ml de HCI 4N. A mistura foi aquecida com agitação a 130°C (temperatura de banho do óleo) por 10 minutos. Após resfriar à tem- peratura ambiente, a solução foi neutralizada através da adição de cerca de 650 μΙ de NaOH 2N. Foram obtidos 288 MBq (96 % d.c). de ácido 2-amino- 4-(3-[F-18]fluorpropil)-pentanodicarboxílico (29). Síntese de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-
4-(3-fluorpropil)-pentanodicarboxílico (36) (de acordo com: S. Hanessian e outros, J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085).
A uma solução de 1,00 g (3,63 mmols) de éster dimetílico de á- cido N-boc-glutâmico (26) em THF seco (20 ml), foi acrescentado LiHMDS (7,8 ml, solução 1M em THF) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a - 78°C por 45 minutos. Em seguida, uma solução de 0,77 g (5,45 mmols) de 1-bromo-3-fluorpropano em THF (10 ml) foi lentamente acrescentada em gotas a -78°C. A mistura foi agitada por 60 minutos. Foi bruscamente resfri- ada através da adição de solução de cloreto de amônio, aquecida à tempe- ratura ambiente e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combina- das foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas so- bre sulfato de sódio. O solvente foi removido no vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, éster etílico de ácido acético/hexano 10:90 até 40:60). Foram obtidos 0,318 g (29 %) de és- ter dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-fluorpropil)-pentanodi- carboxilico (36).
Análise elementar Ci5H26FN06: encontrado: C: 53,88; H: 7,87;
N: 4,13; calculado: C: 53,72; H: 7,81; N: 4,18. Ácido 2-amino-4-(2-fluorpropil)-pentanodicarboxílico (38)
200 mg de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-(3-fluorpropil)-pentanodicarboxílico (36) foram dissolvidos em 75 ml de MeOH e adicionados com 1,5 ml de HCI (6N) com agitação. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 15-20 minutos, concentrada à secura, di- luída com 50 ml de água, o cloridrato é filtrado e cuidadosamente lavado com 3 χ 10 ml de água. O aminoácido 38 foi isolado por meio de cromatogra- fia trocadora de íons através de uma coluna Dowex 50wx8 na forma H+ (elu- ente: 5 % de NH3 aq). Exemplo 9
Síntese do éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-[4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-butil]-pentanodicarboxílico (34) (de acordo com: S. Hanessian, e outros J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085). A uma solução de 1,00 g (3,63 mmols) de éster dimetílico de á-
cido N-boc-glutâmico (35) em THF seco (20 ml), foi acrescentado LiHMDS (7,8 ml, solução 1M em THF) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a - 78°C por 45 minutos. Em seguida, uma solução de 2,17 g (5,45 mmols) de 1,4-butanodiol-ditosilato em THF (10 ml) foi lentamente acrescentada em gotas a -78°C. A mistura foi agitada por 60 minutos. Foi bruscamente resfri- ada através da adição de solução de cloreto de amônio, aquecida à tempe- ratura ambiente e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combina- das foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas so- bre sulfato de sódio. O solvente foi removido no vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, éster etílico de ácido acético/hexano 10:90 até 20:80). Foram obtidos 0,418 g (23 %) de és- ter dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-(tolueno-4-sulfonilóxi)- butil]-pentan-dicarboxilico (34).
Análise elementar C23H35NO9S: encontrado: 54,9; H: 7,1; N: 2,7; calculado: C: 55,07; H: 7,03; N: 2,79.
Marcação de F-18 de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4- r4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-butin-pentanodicarboxílico (34)
Fluoreto de [F-18] foi preparado em um ciclotron através da rea- ção de [0-18](p,n)[F-18]. A solução de isótopos (3,08 GBq) foi colocada em um cartucho QMA Sep-Pack Light. O fluoreto de [F-18] foi eluído do cartucho com uma solução de Kryptofix 2.2.2/K2C03 (5 g de K2.2.2, 1 mg de K2CO3, MeCN (1,5 ml), água (0,5 ml)). O solvente foi removido a 120°C em uma cor- rente de nitrogênio com adição de acetonitrila (três vezes 1 ml).
Foram acrescentados 5 mg (10,0 pmois) de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-butil]-pentano- dicarboxílico (34) em 1 ml de acetonitrila e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 10 minutos. Após resfriar a cerca de 60°C, a mistura foi aplicada através de um cartucho de Silica-Plus.
O produto intermediário foi purificado por meio de HPLC (C18, acetonitrila/água). A fração de HPLC foi diluída com água (cerca de 50 ml) e aplicada através de um cartucho C18. O produto intermediário foi eluído com 1 ml de acetonitrila. Em um tempo de síntese de 92 minutos, foram obtidos 812 MBq (48 % d.c). de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-(4-[F-18]fluorbutil)-pentanodicarboxílico (32).
Síntese do ácido 2-amino-4-(4-fluorbutiQ-pentanodicarboxílico (30) através da desprotecão do éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(4- ÍF-181fluorbutil)-pentanodicarboxílico (32)
812 MBq de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonila- mino-4-(4-[F-18]fluorbutil)-pentanodicarboxílico (32) em 1 ml de acetonitrila foram adicionados a 0,5 ml de HCI 4N. A mistura foi aquecida por 10 minutos com agitação a 130°C (temperatura de banho do óleo). Após resfriar à tem- peratura ambiente, a solução foi neutralizada através da adição de cerca de 700 μΙ de NaOH 2N. Foram obtidos 691 MBq (97 % d.c). de ácido 2-amino- 4-(4-fluorbutil)pentanodicarboxílico (30).
Síntese de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 4-(3-fluorbutil)-pentanodicarboxílico (37) (de acordo com: S. Hanessian e outros, J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085).
A uma solução de 1,00 g (3,63 mmols) de éster dimetílico de á- cido N-boc-glutâmico (26) em THF seco (20 ml) foi adicionado LiHMDS (7,8 ml, solução 1M em THF) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 45 minutos. Em seguida, uma solução de 0,84 g (5,45 mmols) de 1- bromo-3-fluorpropano em THF (10 ml) foi lentamente adicionada em gotas a -78°C. A mistura foi agitada por 60 minutos. Foi bruscamente resfriado atra- vés da adição de cloreto de amônio, aquecido à temperatura ambiente e ex- traído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido no vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, éster etílico de ácido acético/hexano 10:90 até 40:60). Foi obtido 0,596 g (47 %) de éster dimetílico de ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-4-(3-fluorbutil)-pentanodicarboxílico (37).
Análise elementar C16H28FNO6: encontrado C: 54,94; H: 8,01; N: 4,04; calculado: C: 55,00; H: 8,08; N: 4,01. Ácido 2-amino-4-(2-fluorpropil)-pentanodicarboxílico (39) 300 mg de éster dimetílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-
4-(3-fluorbutil)-pentanodicarboxílico (37) foram dissolvidos em 100 ml de MeOH e adicionados a 5 ml de HCI (6N) com agitação. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 15-20 minutos, concentrada à secura, diluída com 100 ml de água, o cloridrato foi filtrado e cuidadosamente lavado com 3 χ 25 ml de água. O aminoácido 38 foi isolado por meio de cromatografia trocado- ra de íons através de uma coluna Dowex 50wx8 na forma H+ (eluente: 5 % de NH3 aq). Exemplo 10
Caracterização biológica:
Para a avaliação da absorção da célula do tumor do ácido [18F]glutâmico, experimentos de absorção de célula são efetuados em seres humanos A549 (carcinoma bronquial de células não pequenas) e células HT29 (carcinoma de cólon). A absorção da célula de tumor dos derivados de ácido glutâmico foi comparada em relação ao [18F]FDG (padrão dourado pa- ra pesquisas oncológicas de PET). Os resultados são mostrados na figura 1.
Figura 2: Comparação da absorção da célula de tumor depen- dente de tempo de ácido [18F]-4-glutâmico [20 - 35 μΜ] (à esquerda) e [F- 18]FDG [2 μΜ] (à direita) em células A549. As células foram incubadas com 250 kBq/ cavidade. Para experimentos de deslocamento, utilizou-se ácido L- glutâmico (1 mM), respectivamente, glicose (5 mM) (valor médio + desvio padrão, η = 3).
A absorção surpreendentemente elevada de ácido [18F]-4-
glutâmico em células de tumor A549 e HT29 mostram, que esses derivados de ácido glutâmico fluorados deveriam oferecer um potencial para a de- monstração do tumor no sentido da invenção.
Resultados de absorção análogos foram obtidos para [18F]-4- glutamina, ácido 2-amino-4-(2-[F-18]fluoretóxi)-pentanodicarboxílico e ácido 2-amino-4-(3-[F-18]fluorpropil)-pentanodicarboxílico.
Para a avaliação do enriquecimento do tumor e a distribuição de tecido em cobaias, o ácido [18F]-4-glutâmico foi testado em um modelo de teratocarcinoma F9 murino em camundongos nus NMRI e um modelo de melamina B16F1 murino em camundongos C57BI6. Para isso, 1 χ 106 célu- las (F9), respectivamente, 5 χ 105 células (B16F1) foram suspensas em 100 μΙ de solução de cloreto de sódio fisiológica tamponada com fosfato e inocu- Iadas por via subcutânea no flanco traseiro, direito da espécie de cobaia cor- respondente (NMRI para F9 e C57-BL6 para B16F1) (Berndorff e outros Clin. Câncer Res. 2005, 11, 2005). Depois de 14 dias (F9), respectivamente, 10 dias (B16), os tumores alcançaram um tamanho de cerca de 80- 100 mm2. O ácido [18F]-4-glutâmico (370 kBq, em 100 μΙ de solução de cloreto de sódio fisiológica) foi aplicado por via intravenosa na veia da cauda. Após 15, 60 e 120 minutos em cada caso, os animais foram sacrificados, o tecido do órgão e tumor removidos, pesados e medidos para teor radioativo. Os dados cor- respondentes estão reunidos nas tabelas 1-4.
As distribuições do tecido de ácido [18F]-4-glutâmico foram com- paradas nos mesmos modelos de tumores com aquelas de ácido glutâmico marcado com C-14, sendo que 111 kBq de ácido [14C]5-glutâmico foi admi- nistrado por via intravenosa e os animais foram sacrificados após 30, 60 e 240 minutos (F9), bem como após 15, 60 e 120 minutos (B16F1) e analisa- dos (tabelas 5-8).
Em comparação com esses resultados, o ácido glutâmico mar- cado com C-14 foi examinado nos dois modelos de tumor. Os resultados das distribuições de órgãos correspondentes são mostrados na tabela 5-9.
Surpreendentemente, o ácido [18F]-4-glutâmico após injeção in- travenosa (15 min), mostra um enriquecimento máximo do tumor de 2,90 % ID/g (teratocarcinoma F9), respectivamente, 3,55 % ID/g (melanoma B16) enquanto o enriquecimento máximo do tumor no momento prematuro similar (30 min) para o substrato natural ácido [14C]5-glutâmico perfaz somente 0,81 % de I D/g no teratocarcinoma F9 e no mesmo momento, 1,23 no melamina B16F1.
Também uma hora após a aplicação intravenosa, os valores com 1,75 % de ID/g no teratocarcinoma F9, respectivamente 2, 14 % de ID/g no melanoma B16F1 são nitidamente maiores do que para o ácido [14C]5- glutâmico com apenas 0,98 % de ID/g (teratocarcinoma F9), respectivamen- te, 1,03 % de ID/g (melanoma B16F1).
O maior enriquecimento do tumor do composto fluorado ligado com uma rápida excreção do tecido/órgãos fisiológico, vital, leva a uma pro- porção de tumor/fundamento nitidamente melhor do ácido [18F4-glutâmico em relação ao ácido [14C]5-glutâmico. O quociente de tumor/sangue no mo- delo de melanoma B16F1 para o composto fluorado encontra-se em 5,3 (1 h p.i). e 7,9 (2 h p.i). e com isso, é maior em torno do fator 2, respectivamente, 3,5 maior do que para o ácido [14C]5-glutâmico. O quociente tumor/fígado, um parâmetro importante para a ava- liação da aptidão de um marcador PET, para o composto fluorado no modelo de melanoma B16F1 é 3,6 (1 h p.i). e 4,4 (2 h p.i). e com isso, é maior em torno do fator 4,6, respectivamente, 5,5 maior do que para o ácido [14C]5- glutâmico.
1 ft
O ácido [ F]4-glutâmico tem propriedades farmacocinéticas niti- damente melhores comparadas com o substrato natural substituído com o Ο- Ι 4 ácido [14C]5-glutâmico.
Na figura 1, o enriquecimento do tumor e a absorção são mos- trados em órgãos relevantes selecionados após 1 hora (a), respectivamente, 2 horas (b).
A figura 3 mostra a distribuição após 1 hora.
A figura 4 mostra a distribuição após 2 horas.
A figura 5 mostra os quocientes de tecidos resultantes inclusive tecido de tumor/músculo após 1 hora.
A figura 6 mostra os quocientes de tecidos resultantes inclusive tecido de tumor/músculo após 2 horas.

Claims (40)

1. Compostos da fórmula geral I <formula>formula see original document page 79</formula> na qual A representa a) hidroxila, b) CrC5 alcóxi ramificado e não-ramificado, c) hidróxi CrC5 alcóxi ramificado e não-ramificado, d) O-CrC5 alquil-(0-Ci-C4 alquil)n-0-Ci-C4 alquila ramificada e não-ramificada, e) N(CrC5 alquila)2, f) NH2, g) N(H)-L1 h) O-L ou i) O-Z1 G representa a) hidroxila, b) O-Z b) O-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, c) O-C2-C5 alquenila, ramificada ou não-ramificada, d) O-CrC5 alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou e) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, R1 e R2 representam a) hidrogênio, b) 18F, c) 18F-CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, d) 18F-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, e) 18F-hidróxi-Ci-C5 alquila ramificada ou não-ramificada, f) 18F-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada ou g) 18F-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, h) hidroxila i) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada ou j) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso não contenha qualquer isótopo 18F, L representa a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, c) CrC5 alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada e Z representa um equivalente de cátion de metal, em que η é 0, 1, 2 ou 3 e diastereômeros e enantiômeros.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A representa OH, metóxi ou NH2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que A representa OH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que A representa NH2.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 é selecionado do grupo hidrogênio, 18F, 18F-metóxi,18F-etóxi, 18F-propóxi, 18F-metila, 18F-etila e 18F-propila com a condição, de que um dos substituintes R1 ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte é em cada caso hidrogênio.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracteri- zado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo hidroxila, CH3, C2H5, e C3H7 e R2 representa 18F.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracteri- zado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo hidroxila, CH3, C2H5, e C3H7 e R1 representa 18F.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracteri- zado pelo fato de que R1 representa 18F e R2 representa hidrogênio.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracteri- zado pelo fato de que R2 representa 18F e R1 representa hidrogênio.
10. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracteri- zado pelo fato de que G é selecionado do grupo OH, metóxi ou etóxi.
11. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracte- rizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo Mg2+, Ca2+, Na+ e K+.
12. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracte- rizado pelo fato de que Z é Ni2+.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo de compostos com a fórmula: <formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula> <formula>formula see original document page 83</formula>
14. Compostos da fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 83</formula> 6 b) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, c) hidróxi C1-C5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, d) O-C1-C5 alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada, e) N(CrC5 alquila)2, f) NH2, g) N(H)-U1 h) N(H)-L' ou i) O-L', G' representa a) hidroxila, b) O-Z', c) O-C-I-C5 alquila ramificada ou não-ramificada, d) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, e) O-CrC5 aIqui!-(O-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou f) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, R1 e R2 representam a) hidrogênio, b) 18F, c) 18F C1-C5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, d) 18F-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, e) 18F-Iiidroxi-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, f) 18F-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada ou g) 18F-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, h) hidroxila, i) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada ou j) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, com a condição, de que exatamente um dos substituintes R1 ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte em cada caso não contenha qualquer isótopo 18F. Q representa a) N(H)-terc-butoxicarbonila, b) N(H)-aliloxicarbonila, c) N(H)-benziloxicarbonila, d) N(H)-etoxicarbonila, e) N(H)-metoxicarbonila, f) N(H)-propoxicarbonila, e) N(H)-2,2,2-tricloroetoxicarbonila, f) N(H)-1,1-dimetilpropinila, g) N(H)-I -metil-1 -feniletoxicarbonila, h) N(H)-I -metil-1 -(4-bifenilil)etoxicarbonila, i) N(H)-ciclobutilcarbonila, j) N(H)-I-metilciclobutilcarbonila, k) N(H)-ViniIcarboniIa1 I) N(H)-allilcarbonila, m) N(H)-adamantilcarbonila, n) N(H)-difenilmetilcarbonila, o) N(H)-cinamilcarbonila, p) N(H)-formila, q) N(H)-benzoila, r) N(H)-tritila, s) N(H)-p-metoxifenildifenilmetila, t) N(H)-di(p-metoxifenil)fenilmetila, U) <formula>formula see original document page 85</formula>v) N-(terc-butoxicarbonila)2, L' representa a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, c) C1-C5 alquil-(0-C-i-C4 alquila)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, U representa a) terc-butoxicarbonila, b) aliloxicarbonila, c) benziloxicarbonila, d) metoxicarbonila, e) propoxicarbonila, ou f) etoxicarbonila, X' e X" independentes um do outro, representam a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) arila substituída ou não-substituída, c) aralquila e Z' representa um equivalente de cátion de metal, em que η é 0, 1, 2 ou 3 e diastereômeros e enantiômeros.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- dos pelo fato de que A' representa OH, CrC5 alcóxi ramificado ou não- ramificado, -NH-terc-butoxicarbonila ou NH2.
16. Compostos de acordo com a reivindicação 14 ou 15, carac- terizados pelo fato de que A' representa etóxi.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 14 a 16, caracte- rizados pelo fato de que A' representa NH2.
18. Compostos de acordo com as reivindicações 14 a 17, carac- terizados pelo fato de que R1 e R2 são selecionados do grupo hidrogênio, 18F1 18F-metóxi, 18F-etóxi, 18F-propóxi, 18F-metila, 18F-etila e 18F-propila com a condição, de que um dos substituintes R1 ou R2 contenha exatamente um isótopo 18F e o outro substituinte seja em cada caso hidrogênio.
19. Compostos de acordo com as reivindicações 14 a 17, carac- terizados pelo fato de que R1 é selecionado do grupo hidroxila, CH3, C2H5 e C3H7 e R2 representa 18F.
20. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 17, carac- terizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo hidroxila, CH3, C2H5 e C3H7 e R1 representa 18F.
21. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 17, carac- terizado pelo fato de que R1 representa 18F e R2 representa hidrogênio.
22. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 17, carac- terizado pelo fato de que R2 representa 18F e R1 representa hidrogênio.
23. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 22, carac- terizado pelo fato de que G' é selecionado do grupo OH, etóxi, metóxi e OZ'.
24. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 23, carac- terizado pelo fato de que G' representa etóxi.
25. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 24, carac- terizado pelo fato de que Z' é selecionado do grupo Na+, K+, Ca2+ e Mg2+.
26. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 24, carac- terizado pelo fato de que Z' representa Ni2+.
27. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 26, carac- terizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo N(H)-terc-butoxicar- bonila, N(H)-benziloxicarbonila e <formula>formula see original document page 87</formula> na qual XeX' independentes um do outro, representam a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) arila substituída ou não-substituída, c) aralquila.
28. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 27, carac- terizado pelo fato de que Q representa N(H)-terc-butoxicarbonila.
29. Composto de acordo com as reivindicações 14 a 27, carac- terizado pelo fato de que Q representa <formula>formula see original document page 88</formula>
30. Composto de acordo com a reivindicação 14 selecionado do grupo de compostos com a fórmula: <formula>formula see original document page 88</formula>
31. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I) como definidos nas reivindicações 1 a 13, em que - um composto precursor do composto segundo a fórmula (I) como definido nas reivindicações 14 a 30, e fluoreto F-18 é reagido.
32. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (II) como definido nas reivindicações 14 a 30, em que - um composto precursor do composto segundo a fórmula (III) de acordo com a reivindicação 36 e fluoreto de F-18 é reagido.
33. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 30, para a utilização como medicamento.
34. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 30, para a utilização no diagnóstico de doenças tumorais.
35. Utilização de compostos como definido nas reivindicações 1 a 30, para a produção de um medicamento para o diagnóstico de doenças tumorais.
36. Compostos da fórmula (III) <formula>formula see original document page 89</formula> na qual A" representa a) hidroxila, b) Ci-C5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, c) hidróxi CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, d) O-CrC5 alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-Ci-C4 alquila ramificada ou não-ramificada, e) N(CrC5 alquila)2, f) NH2, g) N(H)-U', h) N(H)-L" ou i) O-L", G" representa a) hidroxila, b) O-Z", c) O-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, d) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, e) O-CrC5 alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada, f) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada ou g) trifenilmetóxi, R3 e R4 representam a) hidrogênio j) E-CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, k) E-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, I) E-hidróxi-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, m) E-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, n) E-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, o) hidroxila, p) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada ou q) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, com a condição de que exatamente um dos substituintes R3 ou R4 contenha um E e o outro substituinte em cada caso não contenha qual- quer E, E representa a) cloro, b) bromo, c) mesilóxi, d) trifluormesilóxi, e) nonafluorbutilóxi ou f) tosilóxi, Q' representa a) N(H)-terc-butoxicarbonila, b) N(H)-aliloxicarbonila, c) N(H)-benziloxicarbonila, d) N(H)-etoxicarbonila, e) N(H)-metoxicarbonila, f) N(H)-propoxicarbonila, g) N(H)-2,2,2-tricloroetoxicarbonila h) N(H)-1,1-dimetilpropinila i) N(H)-I -metil-1 -fenil-etoxicarbonila j) N(H)-I -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonila k) N(H)-ciclobutilcarbonila I) N(H)-I -metilciclobutilcarbonila m) N(H)-ViniIcarboniIa n) N(H)-alilcarbonila o) N(H)-adamantilcarbonila p) N(H)-difenilmetilcarbonila q) N(H)-cinamilcarbonila r) N(H)-formila s) N(H)-benzoila t) N(H)-tritila u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetila v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetila ou <formula>formula see original document page 91</formula> x) N-(terc-butoxicarbonila)2, L" representa a) C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, c) C1-C5 alquil-(0-Ci-C4 alquil)n-0-Ci-C4 alquila ramificada ou d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, U' representa a) terc-butoxicarbonila, b) aliloxicarbonila, c) benziloxicarbonila ou d) etoxicarbonila, X' e X" independentes um do outro, representam a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) arila substituída ou não-substituída, c) aralquila ou d) heteroarila e Z" representa um equivalente de íon de cátion de metal, em que η é 0, 1 ou 2 e diastereômeros e enantiômeros.
37. Utilização de compostos da fórmula (IV) para a preparação de compostos da fórmula (I) ou (II): <formula>formula see original document page 92</formula> (IV) na qual A'" representa a) hidroxila, b) CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, c) hidróxi CrC5 alcóxi ramificado ou não-ramificado, d) 0-Ci-C5-alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada e) N(CrC5 alquila)2, f) NH2, g) N(H)-U", h) N(H)-L'" ou i) O-L'". G'" representa a) hidroxila, b) O-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, c) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, 5 d) 0-CrC5-alquil-(0-Ci-C4 alquil)n-0-Ci-C4 alquila ramificada ou não-ramificada ou e) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, f) trifenilmetóxi, R5 e R6 representam e) hidrogênio ou f) E' com a condição, de que exatamente um dos substituintes R5 ou R6 contenha E' e o outro substituinte em cada caso contenha hidrogênio, E' representa E' representa a) cloro, b) bromo, c) mesilóxi, d) trifluormesilóxi, e) nonafluorbutilóxi ou f) tosilóxi, Q" representa a) N(H)-terc-butoxicarbonila, b) N(H)-aliloxicarbonila, c) N(H)-benziloxicarbonila, d) N(H)-etoxicarbonila, e) N(H)-metoxicarbonila, f) N(H)-propoxicarbonila, g) N(H)-2,2,2-tricloroetoxicarbonila, h) N(H)-1,1-dimetilpropinila, i) N(H)-I-metil-1 -fenil-etoxicarbonila, j) N(H)-I -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonila, 16 k) N(H)-ciclobutilcarbonila, I) N(H)-I-metilciclobutilcarbonila, m) N(H)-ViniIcarboniIa1 n) N(H)-alilcarbonila, o) N(H)-adamantilcarbonila, p) N(H)-difenilmetilcarbonila, q) N(H)-cinamilcarbonila, r) N(H)-formila, s) N(H)-benzoila, t) N(H)-tritila, u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetila, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetila ou <formula>formula see original document page 94</formula> x) N-(terc-butoxicarbonila)2, L'" representa a) C1-C5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, c) C1-C5 alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada d) C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, U" representa a) terc-butoxicarbonila, b) aliloxicarbonila, c) benziloxicarbonila ou d) etoxicarbonila, X" e X'" independentes um do outro, representam a) CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, b) arila substituída ou não-substituída, c) aralquila ou d) heteroarila, em que η é O, 1 ou 2 e diastereômeros e enantiômeros.
38. Utilização de compostos da fórmula (V) para a preparação de compostos da fórmula (I) ou (II): <formula>formula see original document page 95</formula> na qual G'" representa a) hidroxila, b) O-CrC5 alquila ramificada ou não-ramificada, c) O-C2-C5 alquenila ramificada ou não-ramificada, d) O-CrC5 alquil-(0-CrC4 alquil)n-0-CrC4 alquila ramificada ou não-ramificada ou e) O-C2-C5 alquinila ramificada ou não-ramificada, f) trifenilmetóxi, R5 e R6 representam g) hidrogênio ou h) E', com a condição, de que exatamente um dos substituintes R5 ou R6 contenha um E' e o outro substituinte em cada caso não contenha qual- quer E, E' representa a) cloro, b) bromo, c) mesilóxi, d) trifluormesilóxi, e) nonafluorbutilóxi ou f) tosilóxi, Q"' representa a) N-terc-butoxicarbonila, b) N-aliloxicarbonila, c) N-benziloxicarbonila, d) N-etoxicarbonila, e) N-metoxicarbonila, f) N-propoxicarbonila, g) N-2,2,2-tricloroetoxicarbonila, h) hidrogênio, i) N-1 -metil-1 -fenil-etoxicarbonila, j) N-1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonila, k) N-ciclobutilcarbonila, I) Ν-1-metilciclobutilcarbonila, m) N-vinilcarbonila, n) N-alilcarbonila, o) N-adamantilcarbonila, p) N-difenilmetilcarbonila, q) N-cinamilcarbonila, r) N-formila ou s) N-benzoila, em que η é 0, 1, 2 ou 3 e todos os possíveis diastereômeros e enantiômeros.
39. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 30, caracte- rizados pelo fato de que os compostos são adequados para o diagnóstico PET em uma faixa de dosagem de 37 - 600 MBq.
40. Compostos de acordo com a reivindicação 39, caracteriza- dos pelo fato de que os compostos são particularmente adequados em uma faixa de dosagem de 150 MBq - 370 MBq.
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