BRPI0718247A2 - Compostos 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2h-pirid o[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos e métodos relacionados aos mesmos - Google Patents

Compostos 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2h-pirid o[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos e métodos relacionados aos mesmos Download PDF

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Description

“COMPOSTOS 3-ISOBUTIL-9.10-DIMETÓXI-1,3,4,6,7,11 B-HEXAIDRO-2H- PIRIDO[2,1-A]ISOQUINOLIN-2-OL SUBSTITUÍDOS E MÉTODOS RELACIONADOS AOS MESMOS”
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção se refere, de modo geral, aos compostos 3-isobutil-9,10-dimetóxi- 1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos, sua preparação e aos métodos para tratar transtornos por administração de tais compostos a um animal de san- gue quente que precise do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
3-lsobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona, também conhecida como tetrabenazina (TBZ), vem sendo usada como um medicamento por décadas. A tetrabenazina é um inibidor potente, reversível da absorção de catecolamina pelo transportador-2 de monoamina vesicular (VMAT2) (IC50 = 3,2 nM) (Scherman, e ou- tros, Proc.Natl. Acad. Sei. USA, (1983) 80:584-8) e é usada atualmente no tratamento de vários transtornos de movimento hipercinético. Os efeitos colaterais associados à TBZ inclu- em sedação, depressão, acatísia e parkinsonismo. A inibição de VMAT2 por TBZ resulta no esgotamento das monoaminas do cérebro in vivo (Pettibone, D.J. e outros, Eur. J. Pharma- col. (1984) 102:431-6). TBZ também inibe os receptores de dopamina pré-sinápticos e pós- sinápticos no cérebro de ratos (Login, I.S., e outros, (1982) Ann. Neurology 12:257-62; Re- ches, e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521). Esta atividade for a do alvo de TBZ pode ser responsável por alguns dos efeitos colaterais observados.
TBZ, que contém dois centros quirais e é uma mistura racêmica de dois estereoi- sômeros, é rápida e extensivamente metabolizada in vivo para sua forma reduzida, 3- isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-ol, também co- nhecida como diidrotetrabenazina (HTBZ). Acredita-se que a HTBZ exista como quatro i- sômeros individuais: (±) alfa-HTBZ e (±) beta-HTBZ. Acredita-se que 2R, 3R, 11bR ou (+) alfa-HTBZ seja a configuração absoluta do metabólito ativo (Chirality 1997 9:59-62). A des- peito do seu sucesso no tratamento dos transtornos hipercinéticos, a tetrabenazina possui uma biodisponibilidade baixa e variável. A administração da tetrabenazina aos seres huma- nos é complicada pelo primeiro metabolismo de passagem extensivo e pouca ou nenhuma tetrabenazina sendo observada na urina.
Existe uma necessidade na técnica de análogos de tetrabenazina que forneçam as propriedades vantajosas da tetrabenazina, sem exposição do corpo a todos os estereoisô- meros da diidrotetrabenazina. Existe também a necessidade de análogos de tetrabenazina que exibam uma meia vida mais longa que a tetrabenazina. Existe também a necessidade na técnica de análogos de tetrabenazina que exibam maior seletividade para VMAT2 que tetrabenazina. A presente invenção provê um análogo de tetrabenazina que expõe o corpo a um estereisômero de diidrotetrabenazina, exiba seletividade maior para VMAT2 que a tetra- benazina, exiba uma meia vida mais longa que a tetrabenazina e possa exibir variabilidade mais baixa na dose necessária de paciente a paciente.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO Em resumo, esta invenção se refere, de modo geral, aos compostos 3-isobutil-9,10-
dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos, enantiômeros individuais dos mesmos, bem como aos métodos para sua preparação e uso e às composi- ções farmacêuticas contendo os mesmos. Mais especificamente, os compostos 3-isobutil- 9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos desta in- venção possuem a estrutura geral que se segue (I):
(!)
incluindo estereoisômeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, onde Ri é conforme definido a seguir.
Os compostos 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-
a]isoquinolin-2-ol substituídos desta invenção possuem utilidade em uma ampla faixa de aplicações terapêuticas e podem ser usados para tratar vários transtornos incluindo a família dos transtornos de movimento hipercinético. Adicionalmente, estes compostos podem apre- sentar utilidade no tratamento de outros estados de doença ou condições que são associa- dos à inibição do transportador 2 de monoamina vesicular (VMAT2).
Os métodos desta invenção incluem administração de uma quantidade eficaz de 3- 20 isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-ol substituído, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica, a um mamífero que precise do mesmo. Assim, ainda em uma modalidade adicional são reveladas composições farmacêuti- cas contendo um ou mais compostos 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H- pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos desta invenção em combinação com um veículo 25 e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Estes e outros aspectos da invenção ficarão claros com referência à descrição de- talhada que se segue. Para este fim, várias referências são estabelecidas aqui, as quais descreve em mais detalhes determinadas informações básicas, procedimentos, compostos e/ou composições e são incorporadas a este documento como referência em sua totalidade. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
As figuras 1a, 1b, e 1c compreendem três gráficos mostrando a conversão de tetra- benazina, composto 2-1 e composto 3-1 para os seus respectivos metabólitos em hepatóci- tos humanos.
As figuras 2a - 2f compreendem seis gráficos mostrando o perfil de estabilidade dos compostos 3-1 e 2-1 em microssomos do fígado de rato, cão e seres humanos.
As figuras 3a - 3d compreendem quatro gráficos mostrando as propriedades far- macocinéticas dos compostos 2-1 e 3-1 em cães e ratos e de 1 d. 1 no rato.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme mencionado acima, a presente invenção se refere, de modo geral, aos compostos 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos. Os compostos desta invenção apresentam a estrutura (I) que se segue:
e estereoisômeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:
R1 é:
a) -C(=0)-0-alquila; ou
b) -C(=0)-alcanodiil C^-NH2,
onde a dita alcanodiila Ci_6 é opcionalmente substituída com um grupo selecionado de -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2Me1 -SH, -C(O)NH2, -NH2, -SCH3, fenila, -OH, 4-hidróxi- fenila, imidazolila e indolila.
Conforme empregado aqui, os termos acima possuem o significado que se segue: “Alquila” significa um hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada, não cíclico ou cíclico, insaturado ou saturado contendo de 1 a 10 átomos de carbono, enquanto o termo “alquila C1-4” possui o mesmo significado que alquila, porém contém de 1 a 4 átomos de carbono. “Alquila C1V’ possui o mesmo significado que alquila, porém contém de 1 a 6 átomos de carbono. Cadeias alquila lineares, saturadas, representativas incluem metila, eti- la, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, e semelhantes; enquanto alquilas ramificadas satu- radas incluem isopropila, sec-butila, isobutila, f-butila, isopentila, e semelhantes. Alquilas cíclicas saturadas, representativas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, - CH2-ciclopropila, -CH2-ciclobutila, -CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, e semelhantes; enquan- to alquilas cíclicas insturadas incluem ciclopentenila e cicloexenila, e semelhantes. Alquilas cíclicas incluem anéis di e poli-homocíclicos, tais como, decalina e adamantila. Alquilas não saturadas contém pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos de carbono (referi-
OR
(I) das como uma “alquenila” ou “alquinila”, respectivamente). Alquenilas de cadeia linear ou ramificada representativas incluem etilenila, propilenila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila,
1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, e seme- lhantes; enquanto alquinilas de cadeia linear ou ramificada representativas incluem acetileni- Ia1 propinila, 1 -butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1 butinila, e semelhantes.
“Acanodiila C1V' significa uma alquila C1^divalente da qual dois átomos de hidrogê- nio foram retirados do mesmo átomo de carbono ou de átomos de carbono diferentes, tais como, -CH2-, -CH2CH2-,-CH(CH3)- -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, e semelhantes.
“Resíduo de aminoácido” significa uma estrutura e aminoácido que não possui a hi-
droxila do grupo σ-carboxila. Por exemplo, o resíduo de alanina é -C(=0)-CH(NH2)CH3.
Em uma modalidade, Ri da estrutura (I) é -C(=0)0-alquila conforme mostrado na estrutura (II) e em outra modalidade, Ri da estrutura (I) é -C(=0)-alcanodiil C^6I-NH2 con- forme mostrado na estrutura (III).
(II) (III)
Em uma modalidade, a estrutura alcanodiil C1^-NH2 da estrutura (III) é (S)-1-amino-
2-metil-propan-1-ila conforme mostrado na estrutura (IV). A estrutura (V) mostra uma moda- lidade da estrutura (I) onde R1 é -C(=0)-alcanodiil C1^-NH2 e a alcanodiila C^6 é substituída com -COOH.
Nas modalidades adicionais, R1 da estrutura (I) é um resíduo de aminoácido con- forme mostrado na estrutura (VI). A estrutura (VII) mostra uma modalidade da estrutura (VI) onde o resíduo de aminoácido é valina. ressduo de aminoácido Õ-vaüna
(VI)
(VII)
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem existir como a mistura racêmica, como um par diastereomérico ou como o enantiômero individual ou mistu- ra de enantiômeros. A estrutura (VIII) mostra a numeração do anel para os compostos 3- isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol substituídos da 5 invenção. Estereocentros estão localizados nas posições 2, 3, e 11b do sistema do anel. Os compostos da presente invenção incluem a configuração 2R, 3R, 11bR, bem como os enan-
11 bS, os 2S1 3S1 11 bR, e os enantiômeros 2S, 3S, 11 bS. Os enantiômeros 2R, 3R, 11bRe 2S, 3S, 11bS são mostrados nas estruturas (IX) e (X), respectivamente.
orgânica conhecidas, incluindo os métodos descritos em mais detalhes nos Exemplos. Em geral, os compostos da estrutura (I) acima podem ser fabricados pelos esquemas de reação que se seguem onde todos os substituintes são definidos acima, a menos que de outra for- ma indicado.
A redução de uma mistura racêmica de R,R e S,S tetrabenazina com um agente de redução de boroidreto fornece diidrotetrabenazina a. Quando o agente de redução for boroi- dreto tri-sec-butil lítio (L-Selectrida), predominantemente os isômeros 2S, 3R, 11bRe 2R, 3S, 11 bS serão gerados. O uso de boroidreto de sódio resulta em uma mistura de todos os 20 4 estereoisômeros. Os estereoisômeros remanescentes podem ser sintetizados por tomar- se qualquer ou todos os estereoisômeros gerados anteriormente e reagir os mesmos com
tiômeros 2R, 3R, 11bS, os 2R, 3S, 11bR, os 2S, 3R, 11bR, os 2R, 3S, 11bS, os 2S, 3R,
OR
OR
OR
(VIM)
(IX)
(X)
10
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas de síntese
15
Esquema de Reação 1
OH
O agente de desidratação, tal como, pentacloreto de fósforo para formar o composto insatura- do que é então reidratado estereoseletivamente, por exemplo, um procedimento de hidrobo- ração usando borano-THF para formar um complexo borano que é oxidado na diidrotetrabe- nazina apropriada com peróxido de hidrogênio (Clarke e outros, W02005077946). Os pro- 5 dutos racêmicos podem ser adicionalmente separados por cromatografia quiral nos enanti- ômeros individuais por cromatografia quiral.
Esquema de Reacão 2
O intermediário de cloroformato c pode ser gerado por tratamento de a com fosge- no ou trifosgeno. O tratamento de c com um álcool na presença de uma base, tal como DMAP, gera o produto de carbonato d. Alternativamente, o carbonato d pode ser gerado diretamente por tratamento do álcool a com um pirocarbonato sob catálise com DMAP.
Esquema de Reacão 3
Diidrotetrabenazina a é condensada com um aminoácido protegido com BOC em- pregando cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e dimetilaminopiri- 15 dina (DMAP) em dimetilformamida e cloreto de metileno, seguido por desproteção da fun- cionalidade de BOC, por exemplo, com solução de ácido trifluoracético/cloreto de metileno a 50/50 para fornecer e. Alternativamente, diidrotetrabenazina a pode ser condensada com um aminoácido protegido com CBZ usando DCC (1,3-dicicloexilcarbodiimida) seguido por desproteção da funcionalidade de CBZ por hidrogenação sob condições apropriadas.
Os compostos da presente invenção exibem funcionalidade maior para VMAT2 em
relação a tetrabenazina. Como resultado, eles podem prover propriedades desejáveis de tetrabenazina sem todos os efeitos colaterais indesejáveis. Além disto, conforme mostrado nas figuras 3a-3d, determinados compostos desta invenção, tal como, por exemplo, o 2-1, fornecem inesperadamente uma duração mais longa de ação que a tetrabenazina. Isto pode 25 ser especificamente benéfico porque pode permitir um regime de administração que requer menos doses por dia em relação à tetrabenazina. Por exemplo, enquanto a tetrabenazina é tipicamente administrada 2-3 vezes ao dia, determinados compostos desta invenção, tais como, por exemplo, composto 2-1, podem ser terapeuticamente eficazes quando adminis- trados uma vez ao dia. Assim, em razão da duração inesperadamente mais longa de ação fornecida por estes compostos, uma dose diária pode ser obtida.
Os compostos da presente invenção incluem os ésteres que se seguem:
Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2- ila do ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico
Os compostos da presente invenção incluem os carbonatos que se seguem:
Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquino!in-2- ila do éster etílico do ácido carbônico
Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2- ila do éster butílico do ácido carbônico
Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2- ila do éster pentílico do ácido carbônico
Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- ila do éster isobutílico do ácido carbônico Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-
ila do éster sec-butílico do ácido carbônico
Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- ila do éster 3-metil-butílico do ácido carbônico;
Éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2- ila do éster t-butílico do ácido carbônico;
Os compostos da presente invenção podem ser usados, de modo geral, como o á- cido livre ou a base livre. Alternativamente, os compostos desta invenção podem ser usados na forma de sais de adição de ácido ou base. Os sais de adição de ácido dos compostos amino livres da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na 25 arte, e podem ser formados de ácidos orgânicos e inorgânicos. Ácidos orgânicos apropria- dos incluem ácido maléico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, metanossulfônico, acé- tico, trifluoracético, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, mandé- lico, cinâmico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico e ácidos benzenossulfôni- cos. Ácidos inorgânicos apropriados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico 30 e ácidos nítricos. Sais de adição de base incluem sais que se formam com o ânion carboxi- Iato e incluem sais formados com cátions orgânicos e inorgânicos, tais como aqueles esco- lhidos de metais alcalinos e alcalino terrosos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), bem como o íon amônio e derivados substituídos do mesmo (por exemplo, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio e semelhantes). Assim o termo “sal far- 35 maceuticamente aceitável” da estrutura (I) pretende englobar quaisquer e todas as formas de sal aceitáveis.
Com relação aos estereoisômeros, os compostos da estrutura (I) podem ter centros quirais e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou dias- tereômeros individuais. Todas tais formas isoméricas estão incluídas dentro da presente invenção, incluindo misturas das mesmas. Adicionalmente, algumas das formas cristalinas dos compostos da estrutura (I) podem existir como polimorfos, que estão incluídos na pre- 5 sente invenção. Além disto, alguns dos compostos da estrutura (I) podem também formar solvatos com água ou outros solventes orgânicos. Tais solvatos estão incluídos, de modo semelhante, dentro do escopo desta invenção.
Conforme mencionado acima, os compostos desta invenção e seus sais podem re- duzir o fornecimento de monoaminas no sistema nervoso central por inibição da isoforma de 10 transportador de monoamina humana 2 (VMAT2). Como tal, estes compostos e seus sais podem ter utilidade em relação a uma ampla faixa de aplicações terapêuticas e podem ser usados para tratar uma variedade de transtornos que são causados ou ligados para inibição da isoforma de transpotador de monoamina humana 2. Estes transtornos incluem transtor- nos hipercinéticos.
Em uma modalidade, as condições que podem ser tratadas pelos compostos da
presente invenção incluem, porém não estão limitados ao tratamento dos transtornos hiper- cinéticos, tais como, doença de Huntington, discinésia tardia, síndrome de Tourette e tique.
Em outra modalidade da invenção, os compostos desta invenção e seus sais po- dem ser hidrolisados no corpo de um mamífero nos compostos que podem inibir a isoforma de transportador de monoamina humana 2. Como tal, estes compostos e seus sais podem ser utilidade adicional na alteração das propriedades in vivo do metabólito em um mamífero, tal como a concentração ou duração máxima da ação.
Em outra modalidade da invenção, são reveladas as composições farmacêuticas contendo um ou mais inibidores de reabsorção de monoamina. Para os fins de administra- 25 ção, os compostos da presente invenção podem ser formulados como composições farma- cêuticas. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um inibidor de reabsorção de monoamina da presente invenção e um veículo e/ou diluente farmaceutica- mente aceitável. O inibidor VMAT2 está presença na composição em uma quantidade que é eficaz para tratar um transtorno específico, isto é, em uma quantidade suficiente para reduzir 30 o fornecimento de monoaminas no sistema nervoso central e, preferivelmente, com toxicida- de aceitável pelo paciente. Concentrações e dosagens apropriadas podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes são familiares aos versados na técnica. Para composições formuladas como soluções líquidas, veículos aceitáveis e/ou diluentes incluem salmoura e água estéril e podem incluir opcionalmente antioxidantes, tam- pões, bacteriostatos e outros aditivos comuns. As composições também podem ser formula- das como pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos que contém, além do inibidor de VMAT2, diluentes, agentes ativos de superfície e dispersão, Iigantes e lubrificantes. Um ver- sado na técnica pode formular, adicionalmente, o inibidor VMAT2 em um modo apropriado e de acordo com as práticas aceitais, tal como revelado em Remington's Pharmaceutical Sci- ences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
Em outra modalidade, a presente invenção provê um método para tratamento de transtornos do sistema nervoso central ou periférico. Tais métodos incluem administração do composto da presente invenção a um animal de sangue quente, em uma quantidade sufici- ente para tratar a condição. Neste contexto, “tratar” inclui administração profilática. Tais mé- todos incluem administração sistêmica de um inibidor de VMAT2 desta invenção, preferivel- mente na forma de uma composição farmacêutica, conforme discutido acima. Conforme usado neste documento, administração sistêmica inclui métodos de administração oral e parenteral. Para administração oral, composições farmacêuticas apropriadas incluem pós, grânulos, pílulas, comprimidos e cápsulas, bem como líquidos, xaropes, suspensões e e- mulsões. Estas composições também pode incluir aromatizantes, preservantes, agentes de suspensão, espessamento e emulsionantes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Para administração parenteral, os compostos da presente invenção podem ser preparados em soluções aquosas de injeção que podem conter, além do inibidor de VMAT2, tampões, antioxidantes, bacteriostatos e outros aditivos geralmente empregados em tais soluções.
EXEMPLOS
Métodos HPLC para análise das amostras
Tempo de Retenção, tR, em minutos
Método 1 Analítico de HPLC-EM
Plataforma: Agílent série 1100: equipada com um autoamostrador, um detector de UV (220 nM e 254 nM), um detector de EM (APCI);
Coluna de HPLC: Phenomenex Synergi-Max RP 80A, coluna 2,0 x 50 mm;
Gradiente de HPLC: 1,0 mL/minuto, de acetonitrila a 10% em água a acetonitrila a 90% em água em dois minutos e meio, mantendo 90% por 1 minuto. Ambas acetonitrila e água possuem TFA a 0,25%.
Método 2 Analítico de HPLC-EM
Plataforma: Agilent série 1100: equipada com um autoamostrador, um detector de UV (220 nM e 254 nM), um detector de EM (APCI);
Coluna de HPLC: Phenomenex Synergi-Max RP 80A, coluna 2,0 x 50 mm;
Gradiente de HPLC: 1,0 mL/minuto, de acetonitrila a 5% em água a acetonitrila a 95% em água em treze minutos e meio, mantendo 90% por 2 minutos. Ambas acetonitrila e água possuem TFA a 0,25%.
Método 3 Analítico de HPLC-EM
Plataforma: Autoamostrador Gilson 215, Compartimento de Coluna Dionex Ther- mostatted TCC-100 mantido a 30°C, Detector Array de Fotodiodo Dionex PDA-100 (220 nm e 254 nm), Bomba Dionex P680 HPLC, Espectrômetro de Massa Térmico quadrangular simples Finnigan MSQ (APCI)
Coluna de HPLC: Phenomenex Gemini 5μ C18 11OA1 4,6 x 150 mm Gradiente de HPLC: 2,5 mL/minuto, acetonitrila a 5% em água a acetonitrila a 90% em água em 9 minutos e 86 segundos a partir de acetonitrila a 90% em água a acetonitrila a 95% em água em 1 segundo, mantendo a 95% por 1 minuto e 19 segundos. Ambas acetoni- trila e água possuem NH4OHa a 0,04%.
Método 4 Analítico de HPLC-EM
Plataforma: Autoamostrador Gilson 215, Compartimento de Coluna Dionex Ther- mostatted TCC-100 mantido a 30°C, DetectorArray de Fotodiodo Dionex PDA-100 (220 nm e 254 nm), Bomba Dionex P680 HPLC, Espectrômetro de Massa Térmico quadrangular simples Finnigan MSQ (APCI)
Coluna de HPLC: Phenomenex Gemini 5μ C18 11OA, 3,0 x 150 mm Gradiente de HPLC: 1,5 mL/minuto, acetonitrila a 5% em água a acetonitrila a 90% em água em 9 minutos e 86 segundos a partir de acetonitrila a 90% em água a acetonitrila a 95% em água em 1 segundo, mantendo a 95% por 1 minuto e 19 segundos. Ambas acetoni- trila e água possuem NH4OHa a 0,04%.
Cromatografia de Fluido Supercrítico Quiral para Método 1 de Separação Quiral Plataforma: Sistema Berger Multigram Il SFC da Autochem Coluna: Chiralcel OD-H, 2,1 x25 cm, coluna SFC Modificador: metanol a 20%
Taxa de circulação: 60 mL/minuto Pressão: 10 MPa Temperatura do forno: 35°C
Carregamento: aproximadamente 14 mg/injeção (metanol)
Cromatografia de Fluido Supercrítico Quiral para Método 2 de Separação Quiral Plataforma: Sistema Berger Multigram Il SFC da Autochem Coluna: Chiralpak AS-H, 2,1 x 25 cm, coluna de SFC Modificador: metanol a 20%
Taxa de circulação: 60 mL/minuto Pressão: 10 MPa Temperatura do forno: 35°C Carregamento: 40 mg/injeção (MeOH)
Cromatografia de Fluido Supercrítico Quiral para Método 3 de Separação Quiral
Coluna: Chiralpak IA, 2,1 x 25 cm, coluna SFC Modificador: 28% (Metanol/Acetona = 7:3) Taxa de circulação: 55 mL/minuto Pressão: 10 MPa Temperatura do forno: 35°C Carregamento: 50 mg/injeção A amostra foi dissolvida em mistura de 1:1 de Metanol/Acetona. A concentração fi-
nal foi de 50 mg/mL.
EXEMPLO 1
(2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ol ((2R,3R,11bR)-diidrotetrabenazina)
Etapa 1 A:3-Dimetilaminometil-5-metil-hexan-2-ona
HCI de dimetilamina (90 g, 1,1 mol), 5-metil-2-hexanona (450 mL, 3,3 mol) e aldeído parafórmico (50 g, 1,7 mol) foram suspensos em MeOH (80 mL) e HCI concentrado (200 μί) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e NaOH a 10% foi adicionado até se tornar básica. A 15 mistura inteira foi extraída com Et2O (100 mL, 2 vezes). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. A mistura de reação bruta foi passada por coluna através de croma- tografia de coluna flash (0,5:9,5 MeOH:CH2CI2) para fornecer 30 g (175 mmol) de 3- dimetilaminometil-5-metil-hexan-2-ona 1a com um rendimento de 16%.
Etapa 1B:Metiodeto de 3-dimetilaminometil-5-metil-hexan-2-ona A um frasco de fundo redondo foi adicionada 3-dimetilaminometil-5-metil-hexan-2-
ona 1a (30 g, 175 mmol) e EtOAc (300 mL) seguido por iodeto de metila (22 mL, 351 mmol). A mistura foi agitada por toda noite e um precipitado branco se formou. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O (150 mL, 3 vezes) e seco para render metiodeto de 3- dimetilaminometil-5-metil-hexan-2-ona 1b (44,9 g, 81% de rendimento) como um sólido branco em lanugem.
Etapa 1C:Tetrabenazina
A um frasco de fundo redondo foram adicionados 6,7-dimetóxi-3,4- diidroisoquinolina (13 g, 67,8 mmol), metiodeto de 3-dimetilaminometil-5-metil-hexan-2-ona 1b (26 g, 81,4 mmol) e EtOH (130 mL). A suspensão foi aquecida a 80 0C durante a noite. A 30 mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e H2O (200 mL) foi adicio- nado formando um precipitado. O EtOH foi removido in vacuo e CH2CI2 (400 mL) foi adicio- nado. Uma solução de NaOH a 10% foi adicionada à mistura até se tornar básico. A camada aquosa foi então extraída 3 vezes com CH2CI2 (250 mL). As camadas orgânicas foram com- binadas, secas sobre MgSO4 e concentradas. A mistura de reação bruta foi purificada via 35 cromatografia de coluna flash (0,5:9,5 acetona:CH2CI2) e adicionalmente recristalizada a partir de EtOAc e Hexanos para fornecer 16,1 g (51 mmol) de uma mistura racêmica de (3S, 11 bS) e (3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ona 1c (tetrabenazina, TBZ) com 75% de rendimento. Os enantiômeros of tetrabenazina foram separados por SFC empregando uma coluna Chiralpak AD-H com CAN/MeOH a 15% mais DMEA a 0,5% a 2,5 mL/minuto a 10 MPa e 35°C para render 4,3 g de (3R,11bR)-tetrabenazina 1 c. 1 e 4,3 g de (3S,11 bS)-tetrabenazina 1c.2.
(3R,11 bR)-tetrabenazina 1c.1: EM calculado: (317); Encontrado 318,7 (Μ + H).
(3S,11bS)-tetrabenazina 1c.2: EM calculado: (317); Encontrado 318,7 (Μ + H).
Etapa 1 D:(2R.3R.11 bRV3-lsobutil-9.10-dimetóxi-1.3.4.6.7.11 b-hexaidro-2H- piridor2.1 -alisoauinolin-2-ol
(3R,11bR)-Tetrabenazina 1 c. 1 (2 g, 6,3 mmol) foi dissolvida em EtOH (70 mL) e 10 resfriada para 0°C. Boroidreto de sódio (261 mg, 6,9 mmol) foi então adicionado em porções a O0C. A reação estava completa após 30 minutos e foi saturada com NH4CI saturado (4 mL). O precipitado branco formado foi filtrado e lavado com EtOH (5 mL, 2 vezes). O EtOH foi removido in vacuo e a camada aquosa extraída 3 vezes com CH2CI2 (50 mL). As cama- das orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas. O produto bruto foi 15 purificado através de cromatografia de coluna flash (0,5:9,5 MeOH:CH2CI2) para fornecer 1,6 g (5 mmol) de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-2-ol ((2R,3R,11 bR)-díidrotetrabenazina) 1 d. 1 e 410 mg (1,3 mmol) de (2S,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol ((2S,3R, 11 bR)-diidrotetrabenazina) 1 d.2.
(2R,3R,11bR)-Diidrotetrabenazina 1 d. 1: EM calculado: (319); Encontrado 320.3 (M
+ H).
(2S,3R,11bR)-Diidrotetrabenazina 1d.2: EM calculado: (319); Encontrado 320.3 (M
+ H).
EXEMPLO 2
Éster (2R.3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirído[2,1 -
a]isoquinolin-2-ila do ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico
Etapa 2A: Éster (2R.3R. 11 bR)-3-ísobutil-9.10-dimetóxi-1.3.4.6.7.11 b-hexaidro-2H- piridoí2.1-a1isoauinolin-2-ila 2-1 do ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico
(2R,3R, 11 bR)-3-lsobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - 30 a]isoquinolin-2-ol 1 d. 1 (200 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em 3 mL de CH2CI2 anidro e DMAP (75,0 mg, 0,63 mmol) e Cbz-L-valina (190 mg, 0,75 mmol) foram adicionados e a mis- tura agitada por 5 minutos. DCC (155 mg, 0,75 mmol) foi adicionado e um precipitado bran- co se formou imediatamente. A mistura foi agitada por toda noite então filtrada e concentra- da. Purificação através de cromatografia de coluna flash (0,2: 9,8, MeOH:CH2CI2) forneceu 35 360 mg (0,63 mmol) do éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro- 2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ila 2a do ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-metil-butírico como um sólido amarelo pálido em rendimento quantitativo. O composto 2a (163 mg, 0.29 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e Pd/C foi adicionado e a mistura foi purgada com H2- A mistura foi agitada por toda noite, filtrada através de celite e concentrada. Purificação atra- vés de cromatografia de coluna flash (0,5: 9,5, MeOH:CH2CI2) forneceu 105 mg (0,25 mmol) do éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - 5 a]isoquinolin-2-ila 2-1 do ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico em 85% de rendimento. EM calculado: (419); Encontrado 419,3 (Μ + H)
Compostos adicionais sintetizados pelo mesmo procedimento empregando diferen- tes aminoácidos incluem:
Éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ila 2-2 do ácido (R)-2-amino-4-metil-pentanóico. EM calculado: (433); Encon- trado 433,4 (Μ + H);
Éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ila 2-3 do ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanóico. EM calculado: (433); Encon- trado 433,4 (Μ + H) ;
Éster 4-metílico do éster 1-((2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-
hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ila) 2-4 do ácido (S)-2-amino-succínico. EM calcula- do: (449); Encontrado 449,3 (M + H);
Éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ila 2-5 do ácido 2-amino-2-metil-propiônico. EM calculado: (405); Encontrado 405,3 (M + H);
Éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ila 2-6 do ácido (R)-2-amino-propiônico. EM calculado: (391); Encontrado
391.3 (M + H);
Éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ila 2-7 do ácido (S)-2-amino-propiônico. EM calculado: (391); Encontrado
391.3 (Μ + H).
Éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 - a]isoquinolin-2-ila 2-8 do ácido (R)-2-amino-3-metil-butírico. EM calculado: (419); Encontra- do 419,4 (Μ + H)
Éster (2R,3R, 11 bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -
a]isoquinolin-2-ila 2-9 do ácido aminoacético. EM calculado: (377); Encontrado 377,3 (M + H)
EXEMPLO 3
Éster etílico do éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro- 2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ila do ácido carbônico
Etapa 3A:Éster etílico do éter (2R.3R.11bRK3-isobutil-9.10-dimetóxi-1.3.4.6.7.11b-
hexaidro-2H-piridoí2.1-a1isoauinolin-2-ila 3-1 do ácido carbônico (2R,3R, 11 bR)-3-lsobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b-hexaidro-2H-pirido[2,1 -
a]isoquinolin-2-ol 1 d. 1 (100 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em 3 mL de CH2CI2 anidro e DMAP (1,0 mg, 0,01 mmol) e piridina (51 pL, 0,63 mmol) foram adicionados seguido por adição gota-a-gota de cloroformato de etila (45 pL, 0,47 mmol). A reação foi deixada agitar 5 durante a noite e diluída com CH2CI2 (10 mL) e extraída de NH4CI saturado (5 mL). A ca- mada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash (1:9, acetona:CH2CI2) para fornecer 88 mg (2,25 mmol) de
3-1 como uma espuma amarela pálida com 72% de rendimento. EM calculado: (392); En- contrado 392,3 (Μ + H).
Também foram preparados pelo procedimento acima:
Éster metílico do éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b- hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ila 3-2 do ácido carbônico com 37% de rendimento. EM calculado: (378); Encontrado 378,1 (Μ + H)
Éster butílico do éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b- hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ila 3-3 do ácido carbônico com 46% de rendimento. EM calculado: (420); Encontrado 420,1 (Μ + H)
EXEMPLO 4
Método para Determinar a Estabilidade dos Compostos em Hepatócitos Humanos Hepatócitos humanos criopreservados de 12 indivíduos doadores foram desconge- lados de acordo com as instruções do fabricante e agrupados. A viabilidade da célula foi determinada como sendo superior a 85%. TBZ (1 μΜ) foi incubado com hepatócitos huma- nos individuais (1x106 células/mL) a 37°C com O2 a 95% e CO2 a 5% por 9, 5, 15, 30 e 60 minutos. TBZ em DMSO foi adicionado para obter 1,0 μΜ (DMSO foi então inferior a 0,5 % volume/volume). Todas concentrações e teor de célula eram em relação ao volume de incu- bação final de 100 μί. A incubação foi terminada por mistura de 100 μί de acetonitrila res- friada em gelo em ácido fórmico a 1% contendo dextrometorfano (1,0 μΜ) como padrão in- terno para análise de LC/EM. As proteínas precipitadas foram removidas por centrifugação (1.500-2.500 x g por 30 minutos a 15 °C).
Em resumo, as amostras foram separadas com um método de HPLC de gradiente 30 por sistemas Acquity UPLC consistindo em uma bomba, um aquecedor de coluna (40°C) e uma bandeja de degasseificador a vácuo/fase móvel. A fase móvel A era água em ácido fórmico a 0,1 % e a fase móvel B era acetonitrila em ácido fórmico a 0,1 %. A eluição do gra- diente foi como se segue: fase móvel B: 0-10% em 0-0,75 minuto, 40-90% em 1,25-1,5 mi- nuto, 90-0% em 1,75-2,0 minutos e o tempo de operação foi de 3 minutos. A coluna de fase 35 inversa era uma coluna BEH C18 (50x2,1 mm, 1,7 μΓη). A taxa de circulação foi de 0,8 mL/minuto e o volume de injeção foi de 7,5 pL. As amostras foram monitoradas com espec- trômetro de massa API-3000 e fonte de íon ESI no modo positivo, TBZ m/z 318,4 > 220,4, HTBZ m/z 320,3 > 302,3 e dextrometorfano m/z 272,2 > 147,2.
As figuras 1a, 1b, e 1c mostram a conversão de tetrabenazina, composto 2-1 e composto 3-1 em hepatócitos humanos para HTBZ no caso da tetrabenazina e a 1 d. 1 no caso dos compostos 2-1 e 3-1. A tetrabenazina e o composto 3-1 mostraram esta conversão como sendo rápida enquanto a do composto 2-1 foi comparativamente lenta.
EXEMPLO 5
Método para Determinar a Estabilidade dos Compostos nos Microssomos do Fíga- do de Mamíferos
Em resumo, os microssomos do fígado de seres humanos agrupados (0,1 ou 0,5 mg/mL; n>10; gênero misto) foram incubados a 37°C com o composto de teste na presença de um sistema de geração de NADPH contendo 50 mM, pH 7,4 de tampão fosfato de potás- sio, 3 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de EDTA, 1 mM de NADP, 5 mM de G-6-P, e 1 unidade/mL de G-6-PD.
As incubações foram conduzidas em seis placas de 96 poços fundos modificadas 15 de 2,0-mL em 1 μΜ de cada composto (0,01% DMSO) com um volume total de 250 μΙ. Cada placa, representando um ponto de tempo simples, continha 96 Microtubos Titertube® permi- tindo duplicatas dos 48 compostos em cada ponto de tempo (0, 5, 10, 20, 40 e 60 minutos). A reação foi parada por adição de um reagente de parada apropriado (0,3 mL de acetonitrila contendo um padrão interno de propriedade). As proteínas precipitadas foram removidas por 20 centrifugação por 15 minutos em 3.000 rpm e o fluido sobrenadante (~0, mL) foi analisado por LC/EM quanto a porcentagem do composto de origem remanescente.
As amostras foram separadas com um método de HPLC de gradiente por sistemas Acquity LC consistindo em uma bomba, um aquecedor de coluna (40°C) e uma bandeja de degasseificador a vácuo/fase móvel. A fase móvel A era água em ácido fórmico a 0,1% e a 25 fase móvel B era acetonitrila em ácido fórmico a 0,1%. A eluição do gradiente foi como se segue: fase móvel B: 0-30% em 0-0,30 minuto, 30-98% em 0,7-1,1 minuto, 98% a 1,50-1,51 minuto, e o tempo de operação foi de 3 minutos para 3-1; fase móvel B: 5-98 % a 0,5-2,5 minuto, 98-5 % a 4,0-4,1 minuto e o tempo de operação foi de 6 minutos e meio para 2-1. A coluna de fase inversa era uma coluna Luna C18 (20x2 mm, 5 μΐη) para 3-1 e uma coluna 30 Synergi C18 (150x2 mm, 5 μίτι) para 2-1. A taxa de circulação foi de 0,55 mL/minuto para 3- 1 e 0,4 mL/minuto para 2-1 e o volume de injeção foi de 20 μί. As amostras foram monitora- das com espectrômetro de massa API-3000 e fonte de íon ESI no modo positivo, TBZ m/z
318,4 > 220,4, HTBZ m/z 320,3 > 302,3 e dextrometorfano m/z 272,2 > 147,2.
As figuras 2a a 2f mostram a conversão de composto 2-1 e composto 3-1 nos mi- crossomas do fígado de ratos, cães e seres humanos em 1d.1. Em cada uma das espécies, a conversão do composto 2-1 em 1 d. 1 foi mais lenta que a conversão vista no caso do com- posto 3-1 ao composto 1 d. 1. EXEMPLO 6
Avaliação Farmacocinética (PK)
Método em Animais:
1. Rato
Em resumo, uma dose simples oral (10 mg/kg) de 2-1 e 3-1 em PEG a 10% em me-
tilcelulose a 0,25% em água milli Q foi administrada aos ratos (3 ratos/dose) para uma avali- ação farmacocinética. Amostragem em série foi usada para coletar amostras de sangue, que foram tomadas de cada animal tratado em nove pontos de tempo, variando da pré-dose até 24 horas após a dose (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas) para administração oral. As amostras de sangue foram armazenadas a -80 0C ou abaixo até análise.
2. Cão
Em resumo, uma dose simples oral (6,1 mg/kg para 3-1 e 10 mg/kg para 2-1) em PEG a 10% em metilcelulose em água milli Q foi administrada aos cães (3 cães/dose) para uma avaliação farmacocinética. Amostragem em série foi usada para coletar amostras de 15 sangue que foram tomadas de cada animal tratado em nove pontos de tempo variando da pré-dose até 24 horas após a dose (0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 e 48 horas) pa- ra administração oral. As amostras de plasma foram armazenadas a -80°C ou abaixo até análise.
Método Bioanalítico Geral:
Amostras de sangue foram descongeladas sobre gelo e 50 μί de plasma foram
transferidos para uma placa de 96 poços. As proteínas do plasma foram precipitadas por adição de 150 pL de acetonitrila pré-resfriada (ACN) contendo 75 ng/mL de padrão interno. 50 pL adicionais de ACN/água (60:40) foram acrescentados em cada amostra. Amostras de curva de calibração foram preparadas por uma diluição em série em ACN/água (60:40). Cin- qüenta pL de cada amostra padrão foram transferidos para uma placa de 96 poços seguido por adição de 150 pL de acetonitrila (ACN) contendo 75 ng/mL de padrão interno e 50 pL de plasma de rato inativo. As placas foram tampadas, misturadas e centrifugadas a 3.000 rpm por 20 minutos. O sobrenadante foi coletado e injetado em um sistema LC-EM/EM para quantificação. O método de ensaio não validado mostrou boa linearidade, especificidade e exatidão para 3-1, 2-1 e 1 d. 1 em uma faixa de concentração de 1 a 1.000 ng/mL e o limite baixo de quantificação de 3-1, 2-1 e 1d.1 estavam todas em 1 ng/mL. Três conjuntos de a- mostras de QC (4, 40, 400, 800 ng/ml) para 3-1, 2-1 e 1d.1 foram usadas como controle de qualidade para os estudos necessários e preparadas da mesma forma que o padrão. A quantificação foi realizada por ajuste das razões de área máxima para uma curva de calibra- ção linear pesada (1/x2).
Método Farmacocinético:
Farmacocinéticas descritivas foram derivadas e avaliadas com base nas concentra- ções plasmáticas de 3-1, 2-1 e 1 d. 1 de cada rato. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados usando Análise Não Comportamental da concentração de plasma-perfil de tempo de 3-1, 2-1 e 1 d. 1 no programa de software de modelagem farmacocinética WinNon- Iin Versão Professional 5.0.1 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
A figura 3a mostra que o perfil de tempo de concentração plasmática do rato do
composto 1 d. 1 a partir de 3-1 e 1 d. 1 administrados oralmente não é distinguível. Nenhum 3-
1 foi detectado no plasma do rato após administração oral de 3-1.
A figura 3b mostra o perfil de tempo de concentração plasmática do rato do com- posto 1 d. 1 e 2-1 após administração oral de 2-1.
A figura 3c mostra o perfil de tempo de concentração plasmática do cão do compos-
to 1 d. 1 e 3-1 após administração oral de 3-1.
A figura 3d mostra o perfil de tempo de concentração plasmática do cão do com- posto 1 d. 1 e 2-1 após administração oral de 2-1.
Estas figuras mostram que a meia vida plasmática de 1 d. 1 quando da administra- ção oral do composto 2-1 é 2-3 vezes maior em relação à administração oral do composto 3-
1.
EXEMPLO 7
Ensaio de Ligação de Isoforma 2 (VMAT2) da Monoamina Vesicular (adaptado de Teng, e outros, J. Neurochem. 71, 258-65, 1998)
Procedimento A:
Preparação de vesículas de estrias de rato
Estrias de três ratos são agrupadas e homogeneizadas em 0,32 M de sacarose. O homogeneizado é então centrifugado a 2.OOOxg por 10 minutos a 4°C e o sobrenadante re- sultante é centrifugado a 10.OOOxg por 30 minutos a 4°C. A microesfera resultante contendo 25 a fração sinaptossômica enriquecida (2 mL) é submetida ao choque osmótico por adição de 7 mL de H2O destilada e subseqüentemente a suspensão é homogeneizada. A osmolarida- de é restaurada por adição de 0,9 mL de 0,25 M HEPES e 0,9 mL de tampão de sal dipotás- sio do ácido L(+)-tartárico neutro (pH 7,5), seguido por 20 minutos de centrifugação (20,000xg a 4°C). O sobrenadante é então centrifugado por 60 minutos (55.000xg a 4°C) e o 30 sobrenadante resultante é centrifugado por 45 minutos (100.000xg a 4°C). A microesfera resultante é ressuspensa em 25 mM HEPES, 100 mM de sal dipotássio do ácido L-(+)- tartárico, 5 mM de MgCI2, 10 mM de NaCI, 0,05 mM de EGTA, pH 7,5 para uma concentra- ção de proteína de 1-2 mg/mL e armazenada a -80°C por até 3 semanas, sem perda apreci- ável da atividade de ligação. Imediatamente antes do uso, a microesfera final é ressuspensa 35 no tampão de ligação (25 mM de HEPES, 100mM de sal dipotássio do ácido L-(+)-tartárico, 5 mM de MgCI2, 10 mM de NaCI, 0,05 mM de EGTA, 0,1 mM de EDTA, 1,7 mM de ácido ascórbico, pH 7,4). Ligação de [3H]-diidrotetrabenazina (DHTBZ)
Alíquotas da suspensão de vesícula (0,16 mL, 15 μg de proteína/mL) são incuba- das com compostos competidores (variando de 1E-6M a 1E-12M) e 2 nM de [3H]- diidrotetrabenazina (HTBZ; atividade específica: 20 Ci/mmol, American Radiolabeled Che- 5 micals, Inc) por 1 hora a temperatura ambiente em um volume total de 0,5 mL. A reação é terminada por filtração rápida das amostras em filtros Whatman GF/F usando um colhedor de célula Brandel. Ligação não específica é determinada usando 20 μΜ de tetrabenazina (TBZ). Os filtros são previamente encharcados por 2 horas com polietilenoimina resfriada em gelo (0,5%). Após os filtros serem lavados três vezes com tampão resfriado em gelo, 10 eles são colocados nos frascos de cintilação com 10 mL de coquetel de cintilação. A radioa- tividade de ligação é determinada por espectroscopia de cintilação.
Procedimento B:
O procedimento foi adaptado daquele descrito anteriormente (Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30:252-7). Homogeneizados do prosencéfalo de rato Sprague-Dawley foram preparados por homogeneização e lavagem por centrifugação conforme descrito anterior- mente (Hoare e outros, (2003) Peptides 24:1881-97). Em um volume total de 0,2 mL em placas de 96 poços de ligação baixa (Corning #3605), doze concentrações de isômero HTBZ ou análogo competiram contra 6 nM 3H-diidrotetrabenezina (American Radiolabeied Chemicals, Kd 2,6 nM) no homogeneizado de prosencéfalo de rato (100 μg de proteína de membrana por poço), em um tampão de ligação VMAT2 (salmoura tamponada de fosfato da Dulbecco, 1mM EDTA, pH 7,4). Seguindo-se a incubação a 25°C por duas horas, o radioli- gante de ligação foi coletado por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro GF/B usando um Colhedor Unifilter-96 (PerkinEImer). Placas de filtro foram pré-tratadas por 10 minutos com polietilenimina a 0,1% e seguindo-se a colheita lavadas com 800 μΙ de tampão de Iiga- ção VMAT2. O radioligante de ligação foi quantificado por contagem em cintilação usando um Contador de Bancada NXT (PerkinEImer).
Tabela 1. Afinidade de VMAT2 a partir de estudos de ligação competitiva Composto PKi (n) Ki (nM) 2R, 3R, HbR-HTBZ 8,7 ± 0,2 (6) 1,9 2S, 3R, HbR-HTBZ 7,9 ±0,1 (5) 13 2S, 3S, 11bS-HTBZ 6,7 ±0,1 (3) 202 2R, 3S, 11bS-HTBZ 6,1 ±0,1 (4) 714 Composto 3-1 7,9 ±0,1 (2) 14 Composto 2-1 6,7 ±0,2 (2) 187 Os dados são uma média ± SD para pelo menos dois experimentos independentes. Os valores de Ki foram determinados usando um valor de Kd de 1,2 nM para as membranas de estrias de rato (Roland e outros, 2000). EXEMPLO 8
Ensaios de Ligação de Seletividade de Receptor
Os quatro estereoisômeros HTBZ e os compostos da presente invenção foram tes- tados quanto a especificidade do receptor contra um painel de 80 receptores, canais de íon 5 de transportadores (Perfil de alto rendimento, Cerep, S.A.). Subsequentemente, os compos- tos foram testados nos ensaios de ligação de competição selecionados em uma ampla vari- edade de concentrações para determinar sua afinidade com relação aos receptores descri- tos a seguir.
(a) Receptor Dopamina D2S:
Referência: Grandy e outros, (1989) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86: 9762-6
Fonte: Recombinante humano (células CHO)
Ligante: [3H]espiperona, 1,0 nM
Tempo de incubação/temperatura: 90 min / 25°C
Tampão de incubação: 50 mM de HEPES, 100 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 3 mM de MgCI2, pH 7,4
Ligante não específico: clozapina (10 μΜ)
Kd: 27 pM Bmax: 6,9 pmol/mg Ligação específica: 600 cpm Método de quantificação: Contagem em cintilação
(b) Receptor de Dopamina D4.4:
Referência: Van Tol e outros (1992) Nature, 358: 149-152.
Fonte: Recombinante humano (células CHO)
Ligante: [3H]espiperona, 0,3 nM Tempo de incubação/temperatura: 60 min./22°C
Ligante não específico: (+)butaclamol (10 μΜ)
Kd: 0,19 nM
Método de Quantificação: Contagem em cintilação
Tabela 2. Dados de ligação de seletividade do Receptor 2 R, 3 R, 2 S, 3 R1 2 S, 3S, 2 R, 3 S, 3-1 2-1 HbR-HTBZ HbR- HbS- HbS-HTBZ HTBZ HTBZ D2S (h) -6% de 17% de 192 57 15% de 2% de inibição a inibição a inibição inibição 10 μιτι 30 μΜ a 10 μΜ a 10 μΜ D4.4 0% de 30% de 9% de 67 15% de 13% de (h) inibição a 1 inibição a inibição a 1 inibição inibição μΜ 10 μΜ μΜ a 10 μ a 10 μΜ =M Os valores mostrados são tanto Ki (nM) quanto % d e inibição na concentração testada 2R, 3R, 11 bft-HTBZ e os dos análogos estruturais de 2R, 3R, 11 bft-HTBZ, com- postos 2-1 e 3-1, demonstraram seletividade para VMAT2. Em contraste, os estereoisôme- ros 2S, 3S, 11bS e 2R, 3S, 11bS HTBZ exibiram afinidade de ligação alta para D2(S). Os 2S, 3R, 11bR HTBZ mostraram alguma inibição menor nos receptores de dopamina testa- 5 dos. Esta atividade fora do alvo de determinados isômeros HTBZ pode contribuir para al- guns dos efeitos colaterais observados com TBZ.
EXEMPLO 9
Reduções induzidas pelo inibidor VMAT2 na atividade Iocomotora Ratos (Sprague-Dawley, 100-300 g) são adaptados a um alojamento individual por pelo menos 3 dias antes do teste. Os ratos recebem substâncias de teste por via oral, intra- peritoneal, subcutânea ou intravenosa (entre 1-100 mg/kg) ou controles de veículo. Seguin- do-se um tempo de pré-tratamento de 15-60 minutos, os ratos são colocados em uma gaiola limpa circundada por detectores de fotocélula (San Diego Instruments). A atividade Iocomo- tora do rato é detectada por rupturas nos feixes da fotocélula e a atividade é definida como o número de rupturas de feixe por seção. Os períodos de observação variaram de 15 minutos a 2 horas. Novos efeitos de composto são comparados aos efeitos do veículo e controle positivo (diazepam em 3 mg/kg) como ANOVA de uma via, seguido por análise post hoc de Neuman-Keul e de Student. Oito a dez ratos foram usados para condição de teste. EXEMPLO 10 Ptose induzida por inibidor VMAT2
Ratos (Sprague-Dawley, 100-300 g) são adaptados a um alojamento individual por pelo menos 3 dias antes do teste. Os ratos recebem substâncias de teste por via oral, intra- peritoneal, subcutânea ou intravenosa (entre 1-100 mg/kg) ou controles de veículo. Seguin- do-se um tempo de pré-tratamento de 15 minutos, os ratos são colocados em uma gaiola 25 limpa para observação da ptose. A ptose é avaliada em uma escala de quatro pontos: olhos completamente abertos = 0, olhos % fechados = 1, olhos 1/4 fechados = 2, olhos % fechados = 3 e olhos completamente fechados = 4. As medições foram realizadas em intervalos de 15 minutos até 3 horas após administração dos compostos. Novos efeitos do composto são comparados com os efeitos do veículo com ANOVA uma via, seguido por análise post hoc 30 de Neuman-Keul e de Student. Oito a dez ratos foram usados para condição de teste.
Será apreciado que, embora as concretizações específicas da invenção tenham si- do descritas aqui para fins de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem fugir do espírito e escopo da invenção. Conseqüentemente, a invenção não está limitada exceto pe- las reivindicações apensas.

Claims (8)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a estrutura que se se- gue: <formula>formula see original document page 22</formula> ou um estereoisômero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: Ri é a) -C(=0)-0-alquila; ou b) -C(=0)-alcanodiil C1^-NH2, onde a dita alcanodiila C1^ é opcionalmente substituída com um grupo selecionado de -NH-C(=NH)NH2, -CO2H1 -CO2Me1 -SH1 -C(O)NH2, -NH2, -SCH3l fenila, -OH, 4-hidróxi- fenila, imidazolila e indolila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é éster 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-2-ila do ácido 2-amino-3-metil-butírico ou um estereoisômero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H- pirido[2,1-a]isoquínolin-2-ila do ácido 2-amino-3-metil-butírico ou um estereoisômero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-2H- pirido[2,1-a]isoquínolin-2-ila do ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico ou um estereoisômero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo ou diluente farmaceuticamente a- ceitável.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto é éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10- dimetóxi-1,3,4,6,7,11b- hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ila do ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico ou um este- reoisômero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Método para tratamento de um transtorno hipercinético, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administração a um indivíduo que necessite do mesmo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno hipercinético é doença de Huntington, discinésia tardia, síndrome de Tourette ou tiques.
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