BRPI0718392A2

BRPI0718392A2 - SAL COMPOSTO DE 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3a,4,5,6,7,7a-OCTAIDROBENZO [d] ISOXAZOL-4-ONA

Info

Publication number: BRPI0718392A2
Application number: BRPI0718392-5A
Authority: BR
Inventors: Fabio Neggiani; Laura Dini
Original assignee: Abiogen Pharma Spa
Priority date: 2006-11-02
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2013-11-26
Also published as: DE602007013801D1; KR20090077014A; AU2007315833A1; CN101535282A; NO20092114L; JP2010509310A; MX2009004294A; CN101535281A; ITMI20062102A1; HRP20090470A2; DE602007013278D1; WO2008053325A1; ZA200903618B; ZA200903810B; KR20090082452A; WO2008053326A1; MX2009004293A; RU2009120724A; EP2094675B1; EP2094675A1

Description

"SAL DO COMPOSTO DE 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3a,4,5#6,7,7a- OCTAIDROBENZO[d]ISOXAZOL-4-ONA"

A presente invenção se refere a um sal de oxalato do composto de fórmula:

em todas as suas configurações estereoquímicas, a um processo para sua preparação e seu uso no tratamento de 10 distúrbios do humor, distúrbios da ansiedade, condicionamentos doentios da depressão e condicionamentos convulsivos, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia, na resolução da síndrome da abstinência de drogas e no vício em drogas.

Mais especificamente, a invenção se refere a um

sal de oxalato do composto de rei-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona. 0 mencionado composto de rei-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil- 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo-[d]-isoxazol-4-ona, também 20 conhecido como BTG 1640, é descrito no Pedido de Patente Internacional, número de publicação WO 93/17004 e pertence a uma família de novos compostos físico-ativos.

Especificamente, no referido pedido de patente WO 93/17 004, a atividade tranqüilizante de toda a família do 25 composto é proposta e, particularmente, a atividade do composto BTG 1640 e os efeitos do mesmo, com relação à capacidade de aprendizagem e à reversão da amnésia, são testados.

De acordo com tal documento, o composto BTG 164 0 é preparado na forma de um sólido amarelo e nos testes que demonstram a atividade proposta, o dito composto é usado após a diluição em PEG e água destilada.

Nas práticas farmacêuticas, é sabido que as substâncias oleosas possuem uma grande quantidade de 5 inconvenientes, principalmente ligados à dificuldade de manipulação e formulação. De fato, os óleos são difíceis de pesagem, basicamente, menos estáveis às variações de temperatura, menos solúveis em solventes comuns e, portanto, tecnicamente mais difíceis de dosagem para a 10 preparação de formulações farmacêuticas.

Geralmente, é aconselhável que a forma do ingrediente ativo seja a de um sólido cristalino, o qual, normalmente, mostra condições de melhores características, especificamente, em termos de manipulação para as atividades da formulação farmacêutica.

Com relação a isso, o Pedido de Patente WO 93/17 004 cita a possibilidade de preparar a forma de sal de novos compostos físico-ativos de fórmula geral (I) , mediante tratamento de uma base livre de um composto de 20 Fórmula (I), com o adequado ácido livre. Especificamente, o documento WO 93/17004 descreve o cloridrato de BTG 1640 obtido na forma de pós cristalinos brancos.

Ao tomar esse sal como referência e, portanto, ao se desejar evitar o uso de BTG 1640 de base livre na forma 25 de óleo na etapa de formulação do fármaco, a estabilidade de tal sal de cloridrato como princípio ativo foi avaliada, a fim de informar as condições de armazenamento e conservação do fármaco. É sabido que uma substância farmacêutica é considerada estável se ela mantiver as 30 mesmas características iniciais quando submetida à diferentes condições de temperatura e umidade no decorrer do tempo. Conforme será demonstrado nos exemplos, a análise de estabilidade mostrou que o sal de cloridrato de BTG 1640 é instável sob temperaturas superiores a 30eC, pelo que, como precaução, a conservação em refrigeradores sob temperaturas de 2-82C se torna aconselhável, não apenas para um único sal como substância ativa, mas, também, para as diferentes formulações farmacêuticas, que, hoje em dia,

são desenvolvidas e baseadas em tal princípio ativo.

Tal condição de conservação em refrigerador, embora necessária, é um tanto quanto desvantajosa. De fato, a observação dessas precauções de conservação é raramente aceita pelo paciente, o que resulta, evidentemente, em um 10 não enquadramento na prática diária e nas suas atividades, pelo fato de ter de manter o fármaco no refrigerador, quando fora de uso.

Portanto, é ainda sentida a necessidade de se prover o composto de 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona numa forma que não precise de condições peculiares de conservação.

Portanto, constitui um objetivo da presente invenção, proporcionar uma forma do composto de 3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona que não precise de condições peculiares de conservação e armazenamento.

Um adicional objetivo da invenção é proporcionar um sal de BTG 1640 que apresente características de biodisponibilidade comparáveis, pelo menos, àquelas do sal de cloridrato do conhecido composto BTG 1640.

Os inventores da presente invenção realizaram estudos e pesquisas e, como resultado, descobriram de forma surpreendente, que o sal de oxalato do composto de fórmula (I), abaixo:

30 [Fórmula I!

mostra uma estabilidade acentuadamente aperfeiçoada, de modo a não precisar de condições peculiares de conservação, mesmo após seis meses de conservação sob temperatura de 40-C e umidade relativa de 75%.

Portanto, a invenção concerne um sal de oxalato conforme descrito na reivindicação 1, um novo processo de preparação e seu uso como medicamento, especificamente, no 10 tratamento de distúrbios do humor, distúrbios de ansiedade, condicionamentos doentios de depressão e convulsão, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia, na solução da síndrome de abstinência de drogas e no vício em drogas.

Preferivelmente, de acordo com a presente

invenção, é provido o sal de oxalato de rei-(3R,3aS,7aS)-3 - benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo-[d]- isoxazol-4-ona, compreendendo a molécula nas duas formas enantioméricas e na forma de uma mistura racêmica.

Demais vantagens e outras características da

invenção são indicadas nas reivindicações dependentes.

Na presente invenção, a molécula de 3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona, conforme representada na fórmula (!):

25 (Fórmula I)

compreende na sua definição qualquer configuração estereoquímica associada aos centros quirálicos, assim como, misturas racêmicas e enantiômeros que podem ser

obtidos através de técnicas de separação conhecidas para os especialistas versados na técnica e, ainda, qualquer mistura de dois ou mais compostos estereoquímicos.

A invenção será descrita agora em maiores detalhes, particularmente, fazendo-se referência às figuras anexas, em que:

- a figura 1 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados com o cloridrato de BTG 1640, nas condições de temperatura e umidade relativa de 5aC, 25eC/60%, 30°C/65% e 40°C/75%, com referência à

pureza da substância examinada;

- a figura 2 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados com o cloridrato de BTG 1640, nas condições de temperatura e umidade relativa de 52C, 252C/60%, 30°C/65% e 40°C/75%, com referência à

avaliação de impurezas totais;

- a figura 3 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados com o oxalato de BTG 1640, nas condições de temperatura e umidade relativa de 52C, 252C/60%, 30°C/65% e 40°C/75%, com referência à pureza

da substância examinada;

- a figura 4 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados com o oxalato de BTG 1640, nas condições de temperatura e umidade relativa de 5-C, 25sC/60%, 30°C/65% e 40°C/75%, com referência à avaliação de impurezas totais;

- a figura 5 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados sob temperatura de

52C, com o metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, com referência à pureza da substância examinada;

- a figura 6 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados com o

metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, sob temperatura de 252C e umidade relativa de

6 0%, com referência à pureza da substância examinada;

- a figura 7 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados com o

metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, sob temperatura de 3O2C e umidade relativa de 65%, com referência à pureza da substância examinada;

- a figura 8 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados com o

metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, sob temperatura de 402C e umidade relativa de 75%, com referência à pureza da substância examinada;

- a figura 9 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados sob temperatura de

52C, com o metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, com referência à avaliação de impurezas totais;

- a figura 10 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados sob temperatura de

252C e umidade relativa de 60%, com o metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, com referência à avaliação de impurezas totais;

- a figura 11 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados sob temperatura de 3O2C e umidade relativa de 65%, com o metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, com referência à avaliação de impurezas totais;

- a figura 12 representa um gráfico dos resultados obtidos nos testes de estabilidade realizados sob temperatura de

40 2C e umidade relativa de 75%, com o metanossulfonato, maleato, succinato, cloridrato e oxalato de BTG 1640, com referência à avaliação de impurezas totais;

- a figura 13 representa um gráfico dos resultados da cinética de absorção em ratos do tipo Sprague Dawley,

submetidos à administração oral em dosagens de 10 mg/kg (conforme expresso como base livre do composto de BTG 1640) de uma formulação contendo sal de cloridrato ou sal de oxalato de BTG 1640 disperso em uma suspensão aquosa de goma arábica a 5%.

Portanto, a presente invenção é concernente ao sal de oxalato da molécula de 3-benzil-2-metil- 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona.

De acordo com a invenção, esse sal pode ser 20 obtido mediante tratamento da base livre de 3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona com ácido oxálico ou, alternativamente, do sal de cloridrato de 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo-[d]- isoxazol-4-ona, através de tratamento dirigido, para 25 liberar a molécula de 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona como base livre, e subseqüente reação com ácido oxálico.

Em outro aspecto, a invenção concerne um processo para preparação de sal de oxalato de 3-benzil-2-metil- 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona, de acordo com a reivindicação 5, compreendendo as seguintes etapas:

i) reagir a base livre de 3-benzil-2-metil- 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona com ácido oxálico; ii) submeter a mistura reacional a um ou mais ciclos de resfriamento, com temperatura abaixo de IO2C.

Alternativamente, a base livre de 3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona da etapa (i) pode ser obtida em uma etapa anterior à etapa (i), que proporciona a liberação da dita base do correspondente sal de cloridrato.

Especificamente, o sal de cloridrato de 3-benzil- 2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona pode ser submetido a subseqüentes extrações em diclorometano, a fim de se obter a molécula de 3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona como base livre, na forma de um óleo transparente, de cor levemente marrom. A essa solução, pode ser adicionado ácido oxálico, preferivelmente, na forma de diidrato, e na presença de um banho de gelo, a fim de separar o sal de oxalato depois de um ciclo de resfriamento em temperatura de cerca de 2-8°C, na forma de cristais. Outros processos de preparação de sal podem ser proporcionados por um técnico em síntese orgânica. 0 sal assim obtido pode, posteriormente, ser opcionalmente submetido a métodos de purificação, se necessário.

O sal de oxalato assim obtido foi comprovado como sendo estável em diferentes condições de conservação, conforme será demonstrado nos exemplos, dessa forma, demonstrando por si próprio, ser mais estável que o sal de cloridrato.

O sal de oxalato de 3-benzil-2-metil- 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona resultou, 30 de forma surpreendente, não apenas ser mais estável que o conhecido cloridrato, como, também, conforme demonstrado amplamente em seguida, de maior biodisponibilidade, isto é, demonstrou um perfil de absorção cinética in vivo melhor que o sal de cloridrato. Além disso, o sal de oxalato de 3-benzil-2-metil- 2,3,33,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona resultou, de forma surpreendente, ser menos tóxico que o sal de cloridrato, conforme será mostrado abaixo.

0 oxalato do composto de fórmula (I) tendo

aperfeiçoada estabilidade pode ser combinado com adequados excipientes para formulação de composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, sendo capaz de atuar como substância farmacêutica ativa no tratamento de distúrbios 10 do humor, distúrbios de ansiedade, condicionamentos doentios de depressão e convulsão, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia gerada, por exemplo, pela doença de Alzheimer ou demência vascular, na solução da síndrome da abstinência de drogas e no vício 15 em drogas .

A dose diária necessária para se alcançar o efeito no tratamento da patologia indicada varia conforme a pessoa, dependendo da idade, do peso do corpo e do estado geral de saúde, porém, pode ser proporcionada numa dosagem 20 adequada para administração oral ou tópica, uma dose na faixa de 1 a 100 mg, uma ou mais vezes ao dia, e uma dosagem adequada para administração parenteral, na faixa de 0,1 a 100 mg, uma ou mais vezes ao dia.

O sal de oxalato do composto de fórmula (I) será 25 adicionado a um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, a outros excipientes, a fim de se obter composições farmacêuticas a serem administradas pelas vias parenteral, oral ou tópica. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" tem o significado de incluir 30 solventes, agentes de suporte, diluentes e similares, que são usados como aditivos, a fim de proporcionar um adequado veículo para administração do sal da invenção.

As composições da presente invenção adequadas para administração oral serão, convenientemente, apresentadas na forma de unidades separadas, tais como, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós ou grânulos ou, ainda, na forma de suspensões em um líquido.

Mais preferivelmente, a composição da invenção para administração oral será apresentada na forma de comprimidos.

O comprimido de acordo com a invenção compreende, preferivelmente, uma quantidade de 1 a 100 mg, preferivelmente, de 1 a 50 mg, de sal de oxalato do 10 composto de fórmula (I) , por unidade de comprimido. Vantajosamente, o comprimido compreende também adequados excipientes, tais como, pré-gel de amido, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, talco, lactose, estearato de magnésio, sacarose, ácido esteárico e manitol. 15 Preferivelmente, o comprimido compreende de 1,7%

a 40% em peso de oxalato de 3-benzil-2-metil- 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona, mais

preferivelmente, de 2,1% a 34,7% em peso, com relação ao peso total do comprimido.

A composição para administração oral,

preferivelmente, irá compreender de 1 a 100 mg de sal de oxalato do composto de 3-benzil-2-metil-2,3,3a, 4 , 5 , 6,7,7a- octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona.

As composições para administração parenteral irão compreender, convenientemente, preparações aquosas estéreis.

As composições para administração parenteral, preferivelmente, irão compreender de 0,1 a 100 mg de sal de oxalato do composto de 3-benzil-2-metil-2,3,3a, 4 , 5,6,7,7a- octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona.

As composições para administração tópica serão apresentadas, de modo conveniente, na forma de cremes, óleos, pomadas, emulsões, géis, soluções aquosas, soluções na forma de spray, e emplastros. As composições para administração tópica, preferivelmente, irão compreender de 1 a 100 mg de oxalato de 3-benzi1-2-meti1-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo-[d]- isoxazol-4-ona.

A invenção será agora descrita em maiores detalhes, fazendo-se referência aos seguintes exemplos não- limitativos, relativos à preparação de oxalato de BTG 1640 e à avaliação da estabilidade, eficácia de absorção e toxicidade do sal de cloridrato do estado da técnica e do sal de oxalato da invenção.

Exemplo 1 - Preparação de Oxalato de BTG 1640

A) Preparação da Base Livre

10 gramas de cloridrato de BTG 1640 foram solubilizadas em 7 0 mL de bicarbonato de sódio a 5%. A solução obtida foi transferida dentro de um funil separador de 250 mL e foram adicionados 50 mL de diclorometano. Depois de forte agitação durante 3 0 segundos, a solução foi deixada descansar até a separação de duas camadas. A fase contendo diclorometano foi então transferida em um frasco Erlenmeyer e mais 2 0 mL de diclorometano foram adicionados ao funil separador. Uma forte agitação da solução contida no funil separador foi novamente realizada por 3 0 segundos, e a solução foi deixada descansar até ocorrer uma nova separação de duas camadas. Uma fase de diclorometano foi separada, a qual foi adicionada ao frasco Erlenmeyer, e a extração com mais 2 0 mL de diclorometano foi repetida. Três frações de diclorometano foram depois anidrifiçadas com sulfato de sódio, filtradas em papel de filtro e evaporadas em um evaporador rotativo sob uma temperatura abaixo de 35aC. O resíduo obtido na forma de um óleo de cor levemente marrom correspondeu à base livre do composto de BTG 1640.

B) Preparação do Sal de Oxalato

1 grama do composto de BTG 1640 de base livre, obtido conforme indicado na parte A, foi depois solubilizada em 20 mL de metanol. 10 mL de uma solução metanólica compreendendo 514 mg de ácido oxálico diidratado (PM = 126,07) foram depois adicionadas na forma de gotas. Durante a adição, a solução de BTG 1640 foi mantida submersa em um banho de gelo.

5 mL de hexano (alternativamente, 5 mL de éter podem ser empregados) foram depois adicionados e a solução foi transferida para o refrigerador em temperatura de cerca de 2-8°C, pelo menos, durante 48 horas. Ao final das 48 horas, os cristais formados foram isolados através de filtração e finalmente secos em um forno a vácuo, sob temperatura de 353C. 0 licor mãe foi depois concentrado em um resíduo e durante essa operação foram formados outros cristais. Essa solução foi deixada 48 horas no refrigerador, sob temperatura de 2-82C e, após isso, os cristais formados foram isolados através de filtração e finalmente secos em um forno a vácuo, sob temperatura de 352C. 0 licor mãe foi novamente concentrado em um resíduo e esse resíduo foi depois tomado com 5 5 mL de éter diisopropíIico e 30 mL de acetato de etila. A solução obtida foi novamente colocada dentro do refrigerador sob temperatura de 2-8 2C durante 48 horas. Ao final das 48 horas, os cristais formados foram isolados através de filtração e finalmente secos em um forno a vácuo, sob temperatura de 352C. 0 rendimento global do processo foi de 68%.

Os cristais assim obtidos foram submetidos a um procedimento de caracterização, a fim de demonstrar que eles correspondiam ao oxalato de BTG 1640.

Uma amostra do cristal foi depois submetida à análise elementar e os resultados obtidos corresponderam aos valores calculados com base na fórmula química proposta. Oxalato de BTG 1640: Ci6H20NO4

Elemento Teórico Encontrado C% 66,19 66,37 H% 6, 94 7,15 N% 4, 82 4, 41 0% 22, 05 22, 07 O espectro de 1H-NMR, o qual confirmou a formação do oxalato de BTG 1640, foi depois obtido.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,63-2,60 (m, 6H) para H5 H6 e H7; 2,41 (s, 3H) para N-CH3; 2,75-2,82 (m, 2H) para CH2 benzílico; 2,85-2,95 (m, 1H) para H3a; 3,38 (br, 1H) H3 ; 4,30 (br, 1H) para H7a; 7,15-7,40 (m, 5H) para estrutura aromática.

Exemplo 2

Análise da Estabilidade de Cloridrato de BTG 1640

Amostras individuais de 100 mg de cloridrato de BTG 1640 foram submetidas às seguintes condições de conservação:

a) 5 0C;

b) 250C e 60% de umidade relativa;

c) 30°C e 65% de umidade relativa;

d) 40°C e 7 0% de umidade relativa.

As purezas foram depois analisadas

periodicamente, inicialmente, a cada três meses, a fim de detectar possíveis variações.

Os resultados obtidos são apresentados na seguinte Tabela 1. Tabela I: % de Pureza do Cloridrato de BTG 1640

Tempo T = 5°C T = 25°C; Umidade T = 3 0°C; Umidade T = 40°C; Umidade Relativa de 60% Relativa de 65% Relativa de 75% 0 99, 3 99, 7 99, 7 99,7 3 100, 1 100, 9 100, 0 93, 4 6 100, 3 101, 5 100,9 81,2 9 99, 6 99, 3 100, 6 12 99, 6 101, 1 99,9 18 100, 8 100, 5 24 98,8 99, 3 36 99 , 8 99, 5 Os resultados obtidos foram apresentados na figura 1. Conforme pode ser visto na figura 1, o cloridrato de BTG 1640 mostrou uma satisfatória estabilidade para as condições de Temperatura/Umidade Relativa (RH) indicadas nos pontos (a)-(c) por um período de tempo de 12 meses, enquanto mostrou uma forte instabilidade desde os primeiros meses, quando submetido à temperatura de 40-C e umidade relativa de 7 5%, dessa forma, demonstrando que as condições (d) determinaram uma decomposição do sal, já em seis meses. Ao final do teste, com base nos resultados, o fármaco foi indicado como tendo um período de tempo de validade de 12 meses e, por precaução, preferivelmente conservado sob temperaturas entre 2 e 8 2C, pelo fato de que uma forte decomposição ocorreu nas condições de temperatura de 40-C/umidade relativa de 75%.

Ao mesmo tempo, foram realizadas as análises de impurezas nas condições (a)-(d) de temperatura e umidade relativa.

Os resultados que foram obtidos são apresentados na seguinte Tabela 2. Tabela 2: Cálculo de Impurezas do Cloridrato de BTG 1640

Tempo T = 5°C T= 25°C; Umidade T= 3 0°C; Umidade T= 40°C; Umidade Relativa de 60% Relativa de 65% Relativa de 75% 0 0,36 0,36 0,36 0,36 3 0, 58 0, 43 0, 44 6, 99 6 0, 45 0, 87 0, 52 17, 31 9 0,31 0, 24 0,12 12 0,31 0,34 0,76 18 0,1 0,13 24 0, 21 0,28 36 0, 18 0,30 Os resultados foram depois representados na figura 2, a partir da qual foi mostrado que o cloridrato de BTG 1640 na condição (d) mostrou, já depois de três meses de estabilidade sob temperatura de 40aC e umidade relativa de 7 5%, um percentual inaceitável de impurezas.

Exemplo 3

Análise da Estabilidade de Oxalato de BTG 1640 Amostras individuais de 100 mg de oxalato de BTG

1640, preparadas de acordo com o Exemplo 1B, foram submetidas às seguintes condições de conservação:

a) 5 0C;

b) 250C e 60% de umidade relativa;

c) 300C e 65% de umidade relativa;

d) 40°C e 75% de umidade relativa.

Trimestralmente, e em um período global de nove meses, a pureza foi analisada a fim de apontar possíveis variações.

Os resultados que foram obtidos são apresentados

na seguinte Tabela 3 .· Tabela 3: % de Pureza de Oxalato de BTG 1640

Tempo T = 5°C T=25°C; Umidade T= 3 0°C; Umidade T= 40°C; Umidade Relativa de 60% Relativa de 65% Relativa de 75% 0 99,7 99,7 99, 7 99 , 7 3 99, 7 99,7 99, 7 100, 0 6 100, 0 100,0 100, 0 100, 0 9 99, 7 99,9 99, 9 Os resultados foram representados na Figura 3 . Conforme pode ser visto da Figura 3, o oxalato de BTG 1640, 5 similarmente ao cloridrato de BTG 1640, mostrou uma satisfatória estabilidade para as condições de temperatura/umidade relativa indicadas nos pontos (a)-(c) para o período global, e essa estabilidade, ao contrário do sal de cloridrato de BTG 1640, foi mantida inalterada por 10 todo o período de observação, também na condição mais severa do ponto (d) , dessa forma, demonstrando a estabilidade mais alta do sal de oxalato em comparação com o sal de cloridrato.

Como confirmação de tal evidência, foi 15 paralelamente realizado um teste para avaliação do percentual de impurezas da amostra submetida às mesmas condições (a)-(d) de temperatura/umidade relativa. Os valores experimentais apresentados na Tabela 4 foram os valores obtidos.

20

Tabela 4: Cálculo de Impurezas do Oxalato de BTG 1640

Tempo T=5°C T=25°C; Umidade T=30°C; Umidade T=40°C; Umidade Relativa de 60% Relativa de 65% Relativa de 75% 0 0,27 0,27 0,27 0,27 3 0,33 0,30 0,28 0, 10 6 0,10 0,10 0,10 0,10 9 0, 29 0, 10 0, 10 Os resultados obtidos foram depois representados na Figura 4.

Conforme pode ser visto da figura 4, o oxalato de BTG 1640, também nas condições (d) e até o sexto mês de 5 observação, se manteve mostrando um invariável perfil de impurezas com relação ao tempo zero, dessa forma, sendo considerado como ótimo e, portanto, contrariamente ao cloridrato, razoavelmente aceitável.

Portanto, é evidente dos testes realizados, a estabilidade mais alta do sal de oxalato, em comparação com o sal de cloridrato de BTG 1640.

Exemplo 4

Análise da Estabilidade de Diversos Sais de BTG 1640 A título de comparação, foram preparados outros

sais de BTG 1640, exatamente, os sais de:

- metanossulfonato de BTG 1640;

- maleato de BTG 1640;

- succinato de BTG 1640;

segundo o procedimento indicado no Exemplo 1 e substituindo os ácidos metanossulfônico, maléico e succínico por ácido oxálico.

As estabilidades foram então avaliadas, mediante submissão das amostras de 100 g de cada sal às seguintes condições análogas de conservação:

a) 5 0C;

b) 25°C e 60% de umidade relativa;

c) 30°C e 6 5% de umidade relativa;

d) 400C e 7 0% de umidade relativa.

Trimestralmente e em um período global de nove

meses, a pureza foi então analisada, a fim de detectar possíveis variações.

Os resultados obtidos, juntamente com aqueles obtidos no Exemplo 2 para o cloridrato e no Exemplo 3 para o oxalato, a fim de tornar mais fácil a comparação, são apresentados na Tabela 5 e representados nas figuras 5-8.

Tabela 5: Comparação de Estabilidades de Diferentes Sais de BTG 1640

% de Dados de Pureza de Diversos Sais de BTG 1640, sob Temperatura de 5 0C Tempo Metanossulfonato Maleato Succinato Cloridrato Oxalato 0 99, 6 99, 8 99, 2 99, 3 99, 7 3 99, 5 100, 0 98,0 100,1 99, 7 6 99, 3 100, 0 98,1 100, 3 100, 0 9 99,1 99, 8 96,8 99,6 99,7 % de Dados de Pureza de Diversos Sais de BTG 1640, sob Temperatura de 25°C e Umidade Relativa de 60% Tempo Metanossulfonato Maleato Succinato Cloridrato Oxalato 0 99, 6 99, 8 99, 2 99, 7 99, 7 3 98,2 99,8 92, 7 100, 9 99, 7 6 97, 1 100, 0 87, 0 101, 5 100,0 9 95,0 99,7 90,5 99, 3 99,9 % de Dados de Pureza de Diversos Sais de BTG 1640, sob Temperatura de 30°C e Umidade Relativa de 65% Tempo Metanossulfonato Maleato Succinato Cloridrato Oxalato 0 99, 6 99,8 99,2 99,7 99,7 3 96,0 99,5 85, 4 100, 0 99,7 6 CO 98,9 71,5 100, 9 100, 0 <T\ OO 9 74, 2 95,9 66,8 100, 6 99, 9 % de Dados de Pureza de Diversos Sais de BTG 1640, sob Temperatura de 40°C e Umidade Relativa de 75% Tempo Metanossulfonato Maleato Suceinato Cloridrato Oxalato 0 99, 6 99,8 99 , 2 99,7 99,7 3 81, 5 24,4 16, 5 93 , 4 100, 0 6 5,7 81, 2 100, 0 Conforme pode ser visto das Figuras 5-8, os perfis de estabilidade dos sais de metanossulfonato, maleato e succinato de BTG 1640 parecem ser ainda piores que os perfis de estabilidade de cloridrato de BTG 1640.

O sal de metanossulfonato começa a se decompor já

após três meses de estabilidade nas mencionadas condições (b)-(d), numa quantidade, logicamente, superior às condições que se tornam mais graves, isto é, das condições (a) - (d) . O sal de maleato mostra um perfil aceitável nas 10 condições (a) e (b) , enquanto mostra uma considerável decomposição se submetido às condições (c) já no sexto mês, se decompondo de maneira inaceitável na condição (d). 0 sal de succinato, finalmente, mostra decomposição em todas as condições de observação (a)-(d), já a partir do terceiro 15 mês e uma decomposição consideravelmente mais alta, quanto mais severas forem as condições de conservação, isto é, de (a) a (d) .

Consistentemente com esses resultados, o perfil de impureza das amostras de sal submetidas a essas 20 condições de conservação mostrou um inaceitável aumento, na medida em que o próprio sal se decompôs, conforme mostrado pelos padrões representados nas figuras 9-12, obtidos com base nos resultados de impurezas apresentados na Tabela 6. Tabela 6: Comparação da Quantidade de Impureza de Diversos Sais de BTG 1640

% de Impurezas de Diversos Sais de BTG 1640, submetidos à Temperatura de 5°C Tempo Metanossulfonato Maleato Succinato Cloridrato Oxalato 0 0, 42 0,23 0, 77 0,36 0, 27 3 0, 55 0,10 2 , 00 0, 58 0,33 6 0,74 0, 10 1,90 0, 45 0,10 9 0, 91 0, 19 3,20 0,31 0,29 % de Impurezas de Diversos Sais de BTG 1640, submetidos à Temperatura de 25°C e Umidade Relativa de 60% Tempo Metanossulfonato Maleato Succinato Cloridrato Oxalato 0 0, 42 0, 23 0, 77 0,36 0, 27 3 1,80 0, 22 7,30 0, 43 0,30 6 2,90 0, 10 13, 00 0, 87 0, 10 9 5, 00 0, 29 9,50 0,24 0,10 % de Impurezas de Diversos Sais de BTG 1640, submetidos à Temperatura de 30°C e Umidade Relativa de 65% Tempo Metanossulfonato Maleato Succinato Cloridrato Oxalato 0 0, 42 0, 23 0, 77 0,36 0,27 3 4, 00 0, 49 14, 60 0, 44 0,28 6 13 , 20 1, 10 28, 50 0, 52 0, 10 9 25,80 4,20 33,30 0, 12 0, 10 % de Impurezas de Diversos Sais de BTG 1640, submetidos à Temperatura de 40°C e Umidade Relativa de 75% Tempo Metanossulfonato Maleato Succinato Cloridrato Oxalato 0 0, 42 0,23 0,77 0,36 0, 27 3 18, 50 75, 60 83, 50 6,99 0,10 6 94,30 17, 31 0,10 Portanto, de forma surpreendente, o oxalato mostrou uma estabilidade diferente e aperfeiçoada com relação ao conhecido cloridrato e outros sais de adição de ácido preparados, dessa forma, sendo considerado como o melhor ingrediente para formulação de composições farmacêuticas que não necessitem de condições peculiares de conservação.

A presente invenção foi bem sucedida na solução

do problema técnico de obtenção de uma forma de BTG 1640 estável, através da identificação do sal de oxalato.

Exemplo 5

Análise de Absorção Cinética de Oxalato e Cloridrato de BTG 1640

O grau e a velocidade de absorção da molécula de BTG 1640 na sua forma de sais de oxalato e cloridrato foram avaliados.

Dentro dessa intenção, os dois sais foram

dispersos em uma suspensão aquosa de goma arábica a 5%, dessa forma, obtendo duas formulações, cada uma oralmente administrada através de gavagem esofágica, em dose de 10 mg/kg (expressa como base livre de BTG 1640) a cinco ratos Sprague Dawl ey.

A concentração do plasma da molécula de BTG 164 0 foi determinada em diferentes pontos de tempo (ver a Tabela

7, abaixo).

Os resultados apresentados na Tabela 7 foram obtidos e representados na Figura 13.

Tabela 7 Concentração de Oxalatc e Cloridrato no Plasma Tempo BTG 1640 de base livre ^g/mL) BTG 1640 de base livre ^g/mL) (minutos) c/ Administração de sal de Oxalato d Administração de sal de Cloridrato 2 2,0523 0,7402 5 1,8673 1,4242 30 0,3897 0,2354 90 0 0,1184 300 0 0 A partir do padrão dos perfis de concentração no curso do tempo da molécula de BTG 1640 em plasma de rato, é evidente como o sal de oxalato proporciona uma concentração mais alta do BTG 1640 de princípio ativo livre e não- 5 modificado, com relação ao cloridrato, somente após dois minutos de sua administração.

Isso, portanto, destaca uma absorção mais alta do sal de oxalato em termos de concentração e tempo.

O sal de oxalato de BTG 164 0 teve, portanto, um melhor resultado que o sal de cloridrato, não apenas em termos de perfil de sua estabilidade química, mas, para administração oral, também em termos de perfil de sua absorção cinética, in vivo.

Exemplo 6

Avaliação de Toxicidade Oral Aguda

A toxicidade oral aguda dos sais de cloridrato e oxalato de BTG 1640 foi avaliada.

Os dois sais foram dispersos em uma suspensão 20 aquosa, obtendo-se, assim, duas formulações, cada uma oralmente administrada através de gavagem esofágica, numa dose de 2000 mg/kg bw (expresso como base livre de BTG 1640) , a um dos dois grupos que compreendem três camundongos fêmeas CD-I por grupo.

A observação demorou 14 dias.

Em todos os animais de cada grupo, foi registrada uma redução da atividade locomotora espontânea nos primeiros minutos após o tratamento, a qual rapidamente desapareceu. Nos camundongos tratados com cloridrato de BTG 30 1640 foram observados letargia, ataxia, agressividade e vocalização, sendo que dois deles morreram no primeiro dia após a administração da dose inteira. O peso do corpo permaneceu praticamente estável durante todo o período de observação em todos os grupos experimentais. A necropsia revelou a ausência de alterações, de qualquer modo, foram retiradas amostras dos rins de cada animal, a fim de examinar a possível toxicidade renal dos sais. 0 exame histopatológico do grupo administrado com cloridrato 5 mostrou pequenos focos de necrose tubular aguda no córtex, degeneração do balão do epitélio e dilatação de túbulos torcidos. No grupo administrado com oxalato, foi registrada uma degeneração do balão focal e moderada do epitélio nos túbulos torcidos. Com base nos resultados discutidos, a 10 administração de 2000 mg/kg bw de oxalato de BTG 1640 em camundongos fêmeas resultou em menos toxicidade, seguido de sinais neurológicos rapidamente reversíveis, enquanto a mesma dosagem de cloridrato de BTG 1640 foi letal em dois de três animais.

Alguns exemplos de formulações para a preparação

de comprimidos tendo cerca de 12 0 mg de composição farmacêutica de acordo com a invenção, compreendendo o sal de oxalato de BTG 1640 e dirigida para administração oral, são apresentados a seguir.

20

Exemplo 7

- Oxalato de BTG 1640 - 2,6 mg

- Sacarose - 81,4 mg

- Celulose microcristalina - 20,4 mg - Talco - 9,6 mg

- Ácido esteárico - 6,0 mg

Exemplo 8

- Oxalato de BTG 1640 - 5,2 mg - Sacarose - 76,8 mg

- Celulose microcristalina - 20,4 mg

- Talco - 9,6 mg

- Ácido esteárico - 6,0 mg Exemplo 9

- Oxalato de BTG 1640 - 10,4 mg

- Sacarose - 73,6 mg

- Celulose microcristalina - 20,4 mg - Talco - 9,6 mg

- Ácido esteárico - 6,0 mg

Exemplo 10

- Oxalato de BTG 1640 - 20,8 mg - Sacarose - 63,2 mg

- Celulose microcristalina - 20,4 mg

- Talco - 9,6 mg

- Ácido esteárico - 6,0 mg

Exemplo 11

- Oxalato de BTG 1640 - 41, 6 mg

- Sacarose - 42,4 mg

- Celulose microcristalina - 20,4 mg

- Talco - 9,6 mg

- Ácido esteárico - 6,0 mg

Exemplo 12

- Oxalato de BTG 1640 - 2,6 mg

- Pré-gel de amido - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 76,6 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg

- Talco - 12,0 mg

Exemplo 13 - Oxalato de BTG 1640 - 5,2 mg

- Pré-gel de amido - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 74,0 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg

- Talco - 12,0 mg Exemplo 14

- Oxalato de BTG 1640 - 10,4 mg

- Pré-gel de amido - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 69,2 mg - Glicolato de amido sódico - 4,8 mg

- Talco - 12,0 mg

Exemplo 15

- Oxalato de BTG 1640 - 20,8 mg - Pré-gel de amido - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 58,4 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg

- Talco - 12,0 mg

Exemplo 16

- Oxalato de BTG 1640 - 41,6 mg

- Pré-gel de amido - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 37,6 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg - Talco - 12,0 mg

Exemplo 17

- Oxalato de BTG 1640 - 2,6 mg

- Lactose - 73,8 mg

- Celulose microcristalina - 43,0 mg

- Estearato de magnésio - 0,6 mg

Exemplo 18

- Oxalato de BTG 164 0 - 5,2 mg - Lactose - 73,8 mg

- Celulose microcristalina - 40,4 mg

- Estearato de magnésio - 0,6 mg

Exemplo 19 - Oxalato de BTG 1640 - 10,4 mg

- Lactose - 73,8 mg

- Celulose microcristalina - 35,2 mg

- Estearato de magnésio - 0,6 mg

5

Exemplo 2 0

- Oxalato de BTG 1640 - 20,8 mg

- Lactose - 73,8 mg

- Celulose microcristalina - 24,8 mg - Estearato de magnésio - 0,6 mg

Exemplo 21

- Oxalato de BTG 1640 - 41,6 mg

- Lactose - 73,8 mg

- Celulose microcristalina - 4,0 mg

- Estearato de magnésio - 0,6 mg

Exemplo 22

- Oxalato de BTG 1640 - 2,6 mg - Manitol - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 76,6 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg

- Talco - 12,0 mg

Exemplo 2 3

- Oxalato de BTG 164 0 - 5,2 mg

- Manitol - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 74,0 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg - Talco - 12,0 mg

Exemplo 2 4

- Oxalato de BTG 1640 - 10,4 mg

- Manitol - 24,0 mg - Celulose microcristalina - 69,2 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg

- Talco - 12,0 mg

Exemplo 2 5

- Oxalato de BTG 1640 - 20,8 mg

- Manitol - 2 4,0 mg

- Celulose microcristalina - 58,4 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg - Talco - 12,0 mg

Exemplo 2 6

- Oxalato de BTG 1640 - 41,6 mg

- Manitol - 24,0 mg

- Celulose microcristalina - 37,6 mg

- Glicolato de amido sódico - 4,8 mg

- Talco - 12,0 mg.

Claims

1. Sal de oxalato, caracterizado pelo fato de ser um sal de oxalato do composto de fórmula (!): (Fórmula i;

2. Sal de oxalato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o sal de oxalato do composto de fórmula (I) na forma de um ou mais compostos estereoquímicos e misturas dos mesmos.

3. Sal de oxalato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser o sal de oxalato do composto de fórmula (I) na forma de um diastereoisômero ou de uma mistura racêmica.

4. Sal de oxalato, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de ser o sal de oxalato do composto de rei-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil- 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona.

5. Processo para preparação de sal de oxalato de 3-benzi1-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo-[d]- isoxazol-4-ona, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: i) reagir a base livre de 3-benzil-2-metil- 2 , 3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona com ácido oxálico; ii) submeter a mistura reacional a um ou mais ciclos de resfriamento com temperatura inferior a IO2C.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base livre de 3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona da etapa (i) é obtida em uma etapa anterior à etapa (i), a qual proporciona a liberação da dita base do correspondente sal de cloridrato.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a liberação da base livre do sal de cloridrato é realizada por meio de diclorometano.

8. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações 5-7, caracterizado pelo fato de que o ácido oxálico da etapa (i) se apresenta na forma de diidrato.

9. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações 5-8, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada em um banho de gelo.

10. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações 5-9, caracterizado pelo fato de que a etapa de resfriamento (ii) ocorre sob temperaturas que variam de2 a 82C.

11. Sal de oxalato do composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 30</formula> (Fórmula I) caracterizado pelo fato de que o dito sal é para ser usado como um medicamento.

12.Sal de oxalato, de acordo com a reivindicação11, caracterizado pelo fato de ser o sal de oxalato do composto de fórmula (I) na forma de um ou mais compostos es tereoquímicos e misturas dos mesmos, para uso como um medicamento.

13.Sal de oxalato, de acordo com a reivindicação12, caracterizado pelo fato de ser o sal de oxalato do composto de fórmula (I) na forma de um diastereoisômero ou de uma mistura racêmica, para uso como um medicamento.

14. Sal de oxalato, de acordo com quaisquer das reivindicações 11-13, caracterizado pelo fato de ser o sal de oxalato do composto de rei-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2- metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol-4-ona, para uso como um medicamento.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o sal de oxalato de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o sal de oxalato está presente numa quantidade de 0,1 a 100 mg.

17. Comprimido, caracterizado pelo fato de compreender o sal de oxalato de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4, e adequados excipientes.

18. Comprimido, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que os adequados excipientes são selecionados do grupo que consiste de pré-gel de amido, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, talco, lactose, estearato de magnésio, sacarose, ácido esteárico e manitol.

19. Comprimido, de acordo com as reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato está presente numa quantidade que varia de 1 a 100 mg por unidade de comprimido.

20. Comprimido, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato está presente numa quantidade que varia de 1 a 50 mg por unidade de comprimido.

21. Uso do sal de oxalato do composto de fórmula <formula>formula see original document page 32</formula> (formula I) caracterizado pelo fato de que o dito uso se aplica na fabricação de um medicamento para tratamento de distúrbios do humor, distúrbios da ansiedade, condicionamentos doentios da depressão e condicionamentos convulsivos, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia, na resolução da síndrome da abstinência de drogas e no vício em drogas.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato é o oxalato do composto de fórmula (I) , na forma de um ou mais compostos estereoquímicos e misturas dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para tratamento de distúrbios do humor, distúrbios da ansiedade, condicionamentos doentios da depressão e condicionamentos convulsivos, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia, na resolução da síndrome da abstinência de drogas e no vício em drogas.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato é o oxalato do composto de fórmula (I), na forma de um diastereoisômero ou uma mistura racêmica, para a fabricação de um medicamento para tratamento de distúrbios do humor, distúrbios da ansiedade, condicionamentos doentios da depressão e condicionamentos convulsivos, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia, na resolução da síndrome da abstinência de drogas e no vício em drogas.

24. Uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 21-23, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato é o oxalato do composto de rei-(3R,3aS,7aS)-3- benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidrobenzo[d]isoxazol- 4-ona, para a fabricação de um medicamento para tratamento de distúrbios do humor, distúrbios da ansiedade, condicionamentos doentios da depressão e condicionamentos convulsivos, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia, na resolução da síndrome da abstinência de drogas e no vício em drogas.

25. Uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 21-24, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração oral.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o medicamento para administração oral é selecionado do grupo que consiste de comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos ou suspensões em um líquido.

27. Uso, de acordo com as reivindicações 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato do composto de fórmula (!) está presente numa quantidade de 1 a 100 mg por unidade de medicamento.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o medicamento é apresentado na forma de um comprimido, onde o sal de oxalato do composto de fórmula (I) está presente numa quantidade de 1 a 100 mg por unidade de comprimido.

29. Uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 21-24, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração tópica.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o medicamento para administração tópica é selecionado do grupo que consiste de cremes, óleos, pomadas, emulsões, géis, soluções aquosas, soluções de pulverização (spray) e emplastros.

31. Uso, de acordo com as reivindicações 29 ou .30, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato do composto de fórmula (I) está presente numa quantidade de 1 a 100 mg por unidade de medicamento.

32. Uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 21-24, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração parenteral.

33. Uso de um sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o medicamento para administração parenteral é uma preparação aquosa estéril.

34. Uso de um sal de adição de ácido, de acordo com as reivindicações 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o sal de oxalato do composto de fórmula (I) está presente numa quantidade de 0,1 a 100 mg por unidade de medicamento.

35. Sal de oxalato do composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 34</formula> caracterizado pelo fato de que o dito sal de oxalato é para ser usado no tratamento de distúrbios do humor, distúrbios da ansiedade, condicionamentos doentios da depressão e condicionamentos convulsivos, na melhoria da capacidade de aprendizagem, na reversão da amnésia, na resolução da síndrome da abstinência de drogas e no vício em drogas.