BRPI0718520A2 - Composto, métodos para a modulação do receptor de adenosina a1 e para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina a1 em mamíferos, composição farmacêutica, e, usos de uma composição e de um composto - Google Patents

Composto, métodos para a modulação do receptor de adenosina a1 e para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina a1 em mamíferos, composição farmacêutica, e, usos de uma composição e de um composto Download PDF

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methanone
thiophen
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Pier Giovanni Baraldi
Allan R Moorman
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Description

I “COMPOSTO, MÉTODOS PARA A MODULAÇÃO DO RECEPTOR DE ADENOSINA A1 E PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES MEDIADAS PELO RECEPTOR DE ADENOSINA A1 EM MAMÍFEROS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USOS DE UMA COMPOSIÇÃO E DE UM COMPOSTO”
A presente invenção refere-se a derivados de 2-aminotiofeno, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a métodos de tratar condições mediadas pelo receptor de adenosina A1 incluindo dor, em particular, dor crônica, como dor neuropática, distúrbio ou doença cardíaca, 10 como disritmias cardíacas, p. ex., taquicardia supraventricular peroxissomal, angina, infarto miocárdico e acidente vascular, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão, via o emprego de referidos compostos.
Assim, a presente invenção proporciona compostos de fórmula
(I)
(«)
em que
R1 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila ou cicloalquila substituído;
R2, R3, e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi ou alcóxi substituído;
Q é selecionado do grupo que consiste de % R. Rs-X N
.λt7
r N-
K5
M
Ra , R13 - R'12 R13
R10 R?
R«—X
'X N W .
1 ’ ~ 1 em que
R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroaralquila, heteroaralquila substituído, acila ou acila 5 substituído;
R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Cr C3 alquila ou CrC3 alquila substituído; ou
R6 e R7, desde que sejam ligados ao mesmo átomo de carbono, combinados são alquileno que, em conjunto com o átomo de carbono a que 10 estão ligados, formam um anel espirocíclico com de 3 a 7 membros;
R8, R9, Rio, R11, R12 e R13 são, independentemente um do outro, hidrogênio, CrC3 alquila ou Ci-C3 alquila substituído;
X é N ou C-H; ou
X é C-NRi4Rj5, em que R]4 e Rj5 são, independentemente um 15 do outro, hidrogênio, CrC3 alquila, CrC3 arila substituído, arila ou arila substituído; ou
X é C-Ri 6, em que Ri6 e R5 combinados são um oxigênio
carbonila; ou
X é C-Ri6, em que Rj6 e R5 combinados são um radical 20 divalente da fórmula
<—Y-CHR1 ^(CH2)n-CHR18-Y-> que, juntamente com o átomo de carbono a que Ri6 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com de 5 a 7 membros, e em que
Y é oxigênio ou enxofre;
Rn e R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Ci- C6 alquila, alquila CrC6 substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído;
n é zero, ou um número inteiro de 1 ou 2; ou X é C-Ri 6, em que Ri6 e R5 combinados são um radical divalente da fórmula
que, juntamente com o átomo de carbono a que Ri6 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com 5 membros, e em que
Y é oxigênio ou enxofre;
Ri9 e R2O são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alquila substituída ou alcóxi CrC6; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da presente invenção proporcionam agentes farmacológicos que são moduladores alostéricos do receptor de adenosina Ai e, assim, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina Aj. Assim, os compostos de fórmula (I) podem ser empregados para o tratamento de dor, em particular, dor crônica, como dor neuropática, distúrbio ou doença cardíaca, como disritmias cardíacas, p. ex., taquicardia supraventricular peroxissomal, angina, infarto miocárdico e acidente vascular, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão.
Encontram-se listadas abaixo definições de diversos termos usados para descrever os compostos da presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos como são usados em toda esta descrição, exceto se forem limitados de outra forma em casos específicos, seja individualmente ou como parte de um grupo maior, p. ex., em que um ponto de ligação de um determinado grupo é limitado a um átomo específico naquele grupo, o ponto 5 de ligação é definido por uma seta no átomo específico.
O termo "alquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto com de 1 a 20 átomos de carbono, de preferência, de I a 10 átomos de carbono, e, mais preferivelmente, de 1 a 7 átomos de carbono. A cadeia hidrocarboneto pode ser reta, como no caso de uma cadeia hexila ou n-butila, ou ramificada, 10 como por exemplo t-butila, 2-metil-pentila, 3-propil-heptila. Grupos alquila exemplares incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, e análogos.
O termo "alquila substituído" refere-se àqueles grupos alquila 15 como descrito acima substituído por um ou mais, de preferência, de 1 a 3, dos grupos a seguir: halo, hidróxi, alcanoíla, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, alcanoilóxi, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, carbóxi, acila, arila, arilóxi, alquenila, alquinila, aralcóxi, guanidino, amino opcionalmente substituído, heterociclila incluindo imidazolila, furila, 20 tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila e análogos.
O termo "alquila inferior" refere-se àqueles grupos alquila como descrito acima apresentando de 1 a 6, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "alquenila" refere-se a qualquer um dos grupos alquila acima apresentando pelo menos dois átomos de carbono e contendo adicionalmente uma dupla ligação carbono-carbono no ponto de ligação. Grupos apresentando de 2 a 6 átomos de carbono são preferidos.
O termo "alquinila" refere-se a qualquer um dos grupos alquila acima apresentando pelo menos dois átomos de carbono e contendo adicionalmente uma tripla ligação carbono-carbono no ponto de ligação. Grupos apresentando de 2 a 6 átomos de carbono são preferidos.
O termo "alquileno" refere-se a uma ponta de cadeia reta de 1 a 6 átomos de carbono conectados por ligações simples, p. ex.,-(CH2)x-, em 5 que x é 1-6, naqueles casos em que x é maior do que 1, a cadeia pode ser interrompida por um ou mais grupos selecionados dentre O, S, S(O), S(O)2, CH=CH, C=C ou NR, em que R pode ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, acila, carbamoíla, sulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aralcoxicarbonila e 10 análogos; e o alquileno pode ser substituído adicionalmente por um ou mais substituintes selecionados dentre alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, oxo, halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi, alcoxicarbonila e análogos.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos com de 3 a 12 átomos de carbono, em que cada um destes pode conter uma ou mais duplas ligações carbono- carbono.
O termo "cicloalquila substituído" refere-se àqueles grupos cicloalquila como descrito acima substituídos por um ou mais substituintes, 20 de preferência, de 1 a 3, como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, acilamino, carbamoíla, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, sulfonila, sulfonamida sulfamoíla, heterociclila e análogos.
Grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem, embora sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 4,4-dimetilciclo-hex-l-ila, ciclo-octenila e análogos.
Grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bomila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1 ]heptila, biciclo[2.2.1 ]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e análogos.
Grupos hidrocarboneto tricíclicos exemplares incluem adamantila e análogos.
Nas definições listadas aqui, quando uma referência a um
grupo alquila, cicloalquila, alquenila ou alquinila faz parte do termo, compreende-se também um grupo alquila substituído, cicloalquila, alquenila ou alquinila.
O termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-.
O termo "cicloalcóxi" refere-se a cicloalquil-O-.
O termo "alcanoíla" refere-se a alquil-C(O)-.
O termo "cicloalcanoíla" refere-se a cicloalquil-C(O)-.
O termo "alquenoíla" refere-se a alquenil-C(O)-.
O termo "alquinoíla" refere-se a alquinil-C(O)-.
O termo "alcanoilóxi" refere-se a alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" referem-se a alquil-NH- e (alquila)2N-, respectivamente.
O termo "alcanoílamino" refere-se a alquil-C(0)-NH-.
O termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-.
O termo "trialquilsilila" refere-se a (alquila)3Si-.
O termo "trialquilsililóxi" refere-se a (alquila)3SiO-.
O termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S(O)-.
O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquil-S(0)2-.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a alquil-O-C(O)-.
O termo "alcoxicarbonilóxi" refere-se a alquil-0-C(0)0-
O termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquila)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(0)- e análogos. O termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquila)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(0)2-, (arila)2NS(0)2-, heteroaril-N HS(O)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-N HS(O)2- e análogos.
O termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(0)2-NH-, aril-
S(O)2-NH-, aralquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaralquil-S(0)2- NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)- e análogos.
O termo "sulfonila" refere-se a alquilsulfonila, arilssulfonila, heteroarilssulfonila, aralquilsulfonila, heteroaralquilsulfonila e análogos.
O termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um grupo amino primário ou secundário que pode ser opcionalmente substituído por um substituinte, como acila, sulfonila, alcoxicarbonila, cicloalcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila,
aralcoxicarbonila, heteroaralcoxicarbonila, carbamoila e análogos.
O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos apresentando de 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, como fenila, bifenila, naftila, 2,3-diidro-lH-indenila e tetraidronaftila.
O termo "arila substituído" refere-se àqueles grupos arila como
descrito acima substituídos por de 1 a 4 substituintes em cada porção de anel, como alquila, trifluorometila, cicloalquila, halo, hidróxi, alcóxi, metilenodióxi, acila, alcanoilóxi, arilóxi, amino opcionalmente substituído, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, heterociclila e análogos.
O termo "arila monocíclico" refere-se a fenila opcionalmente substituído como descrito acima sob arila. De preferência, o arila monocíclico é substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano ou trifluorometila. Nas definições listadas aqui, quando se faz referência a um grupo arila como parte do termo, compreende-se também um grupo arila substituído.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo arila ligado diretamente por um grupo alquila, como benzila.
O termo "aralcanoíla" refere-se a aralquil-C(O)-.
O termo "aralquiltio" refere-se a aralquil-S-,
O termo "aralcóxi" refere-se a um grupo arila ligado diretamente através de um grupo alcóxi.
O termo "arilssulfonila" refere-se a aril-S(0)2-.
O termo "ariltio" refere-se a aril-S-.
O termo "aroíla" refere-se a aril-C(O)-.
O termo "aroilóxi" refere-se a aril-C(0)-0-.
O termo "aroilamino" refere-se a aril-C(0)-NH-.
O termo "ariloxicarbonila" refere-se a aril-O-C(O)-.
O termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-se a grupo cíclico não-aromático ou aromático, totalmente saturado ou insaturado, p. ex., que é um sistema de anel monocíclico com de 4 a 7 membros, bicíclico com de 7 a 12 membros ou tricíclico com de 10 a 15 membros, que apresenta pelo 20 menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode apresentar 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre também podem ser oxidados opcionalmente. O grupo heterocíclico 25 pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2- oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridinila (piridila), pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila,
sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinila sulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro- 1,1-dioxotienila, l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ila e análogos.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, diidroidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzotiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila,
decaidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2- bjpiridinila ou íuro[2,3-b]piridinila), diidroisoindolila, l,3-dioxo-l,3- 15 diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (como 3,4-diidro-4-oxo- quinazolinila), ftalazinila e análogos.
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e análogos.
O termo "heterociclila substituído" refere-se àqueles grupos heterocíclicos grupos heterocíclicos descritos acima substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste dos seguintes:
(a) alquila;
(b) hidroxila (ou hidroxila protegido);
(C) halo;
(d) oxo, i.e., =0;
(e) amino opcionalmente substituído;
(f) alcóxi; (g) cicloalquila;
(h) carbóxi;
(i) heterocicloóxi;
(j) alcoxicarbonila, como alcoxicarbonila inferior não-
substituído;
(k) tiol;
(1) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoila;
(o) alcanoilóxi;
(P) aroilóxi;
(q) ariltio;
(r) arilóxi;
(s) alquiltio;
(t) formila;
(u) carbamoíla;
(v) aralquila; e
(w) arila opcionalmente substituído por alquila, cicloalquila, alcóxi, hidroxila, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo.
O termo "heterocicloóxi" indica um grupo heterocíclico ligado
por uma ponte de oxigênio.
O termo "heterocicloalquila" refere-se a grupos heterocíclicos não aromáticos como descrito acima.
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático, p.
ex., arila monocíclico ou bicíclico, como pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, fiirila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzofurila e análogos, opcionalmente substituídos por, p. ex., halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, alquila inferior ou alcóxi inferior.
O termo "heterocicloalcanoíla" refere-se a heterocicloalquil-
C(O)-.
O termo "heteroarilssulfonila" refere-se a Iieteroaril-S(O)2-.
O termo "heteroaroíla" refere-se a heteroaril-C(O)-.
O termo "heteroaroilamino" refere-se a heteroaril-C(0)NH-.
O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo heteroarila ligado por meio de um grupo alquila.
O termo "heteroaralcanoíla" refere-se a heteroaralquil-C(O)-.
O termo "heteroaralcanoílamino" refere-se a heteroaralquil-
C(O)NH-.
O termo "acila" refere-se a alcanoíla, cicloalcanoíla, alquenoíla, alquinoíla, aroíla, heterocicloalcanoíla, heteroaroíla, aralcanoíla, heteroaralcanoíla e análogos.
O termo "acila substituído" refere-se àqueles grupos acila
descritos acima, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heterocicloalquila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila é substituído como descrito aqui acima respectivamente.
O termo "acilamino" refere-se a alcanoílamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoílamino, heteroaralcanoílamino e análogos.
O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo
e iodo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção referem-se a sais formados com ácidos, ou seja sais de adição de ácido, como de ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfônicos orgânicos, p. ex., ácido clorídrico, ácido maleico e ácido metanossulfônico, respectivamente.
De maneira análoga, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção referem-se a sais formados com bases, ou seja sais catiônicos, como sais alcalinos e sais de metal alcalino terroso, p. ex., sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, e também sais de amônio, p. ex., sais de amônio, trimetilamônio, dietilamônio e tris(hidroximetil)-metil-amônio e sais com aminoácidos desde que um grupo ácido constitui parte da estrutura.
Como descrito aqui acima, a presente invenção proporciona
derivados de 2-aminotiofeno de fórmula (I), composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos para a preparação de referidos compostos, e métodos de tratar condições mediadas pelo receptor de adenosina Aj incluindo, mas sem limitação, dor, em particular, dor crônica, como dor 10 neuropática; distúrbio ou doença cardíaca, como falha cardíaca congestiva, disritmias cardíacas, p. ex., supraventricular peroxissomal, taquicardia, angina, infarto miocárdico e acidente vascular, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia, depressão, e várias condições inflamatórias, por meio de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 15 composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Prefere-se os compostos de fórmula (I), em que
Ri é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila ou arila
substituído;
ou uma composição farmacêutica dos mesmos.
Prefere-se adicionalmente os compostos de fórmula (I),
designados como o grupo A, em que Q é
\ R1
/hA
em que
R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroaralquila, heteroaralquila substituído, acila, ou acila substituído; Ré e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1- C3 alquila, ou CpC3 alquila substituído; ou
R6 e R7, desde que sejam ligados ao mesmo átomo de carbono, combinados são alquileno que, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel espirocíclico com de 3 a 7 membros;
X é N ou C-H; ou
X é C-NR14Ri5, em que Ri4 e Ri5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, CrC3 alquila, CrC3 arila substituído, arila, ou arila substituído; ou
X é C-Ri6, em que Ri6 e R5 combinados são um oxigênio
carbonila; ou
X é C-Ri6, em que Rj6 e R5 combinados são um radical divalente da fórmula
Y-CHRi7-(CH2)n-CHR18-Y-> que, juntamente com o átomo de carbono a que Ri6 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com de 5 a 7 membros, e em que
Y é oxigênio ou enxofre;
Ri7 e Ri8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Q- C6 alquila, alquila CrC6 substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é zero, ou um número inteiro de 1 ou 2; ou X é C-Ri6, em que Ri6 e R5 combinados são um radical
divalente da fórmula
Y-
^19
que, juntamente com o átomo de carbono a que Ri6 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com 5 membros, e em que
Y é oxigênio ou enxofre;
Ri9 e R20 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, CrC6 alquila, alquila CrC6 substituído, ou alcóxi CrC6;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo A, designado como o grupo
B, em que
XéN;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo B apresentando fórmula
(IA)
em que
Ri é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila ou arila
substituído;
R2, R3, e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi, ou alcóxi substituído;
R5 é alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroaralquila, heteroaralquila substituído, acila, ou acila substituído;
Ró e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Cr C3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; ou
R6 e R7, desde que sejam ligados ao mesmo átomo de carbono, combinados são alquileno que, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel espirocíclico com de 3 a 7 membros;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Cr C3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos de fórmula (IA), em que Ri é hidrogênio ou Ci-C3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos de fórmula (IA), em que
R5 é arila monocíclico opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos de fórmula (IA), designados como o grupo C, em que
R2 e R4 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável
dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo C, em que R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos de fórmula (IA), designados como o grupo D, em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo D, em que
R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos de fórmula (IA), designados como o grupo E, em que R6, R7, Re e R9 são, independentemente um do outro,
hidrogênio, ou CpC3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo E, designados como o grupo
F, em que R5 é arila monocíclico opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo F, designados como o grupo
G, em que
R2 e R4 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo G, em que R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se adicionalmente os compostos no grupo G, em que
Ri é hidrogênio ou Cj-C3 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos no grupo F, designados como
o grupo H, em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo H, em que R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se adicionalmente os compostos no grupo H, em que
Ri é hidrogênio ou CrC3 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
Prefere-se também os compostos no grupo A, designados
como o grupo I, em que
X é C-Ri6, em que Ri6 e R5 combinados são um radical divalente da fórmula que, juntamente com o átomo de carbono a que Ri6 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com 5 membros, e em que
Y é oxigênio;
Ri9 e R2O são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, CrC6 alquila, alquila CrC6 substituído, ou alcóxi CrC6;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo I apresentando fórmula (IB)
substituído;
R2, R3, e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi, ou alcóxi substituído;
hidrogênio, C1-C3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; ou
Ri9 e R20 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, CrC6 alquila, alquila CrC6 substituído, ou alcóxi CrC6;
em que
10
Ri é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila ou arila
15
R6, R7, Rs e R9 são, independentemente um do outro,
20
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Prefere-se os compostos de fórmula (IB), em que Ri é hidrogênio ou Ci-C3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Prefere-se também os compostos de fórmula (IB), em que Ri9 e R2O são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, ou Cj-C4 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos de fórmula (IB), designados
como o grupo J, em que
R2 e R4 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo J, em que R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos de fórmula (IB), designados como o grupo K, em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo K, em que
R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos de fórmula (IB), designados como o grupo L, em que
R6, R7, Re e R9 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo L, designados como o grupo
M, em que
Ri9 e R20 são, independentemente um do outro, hidrogênio,
halogênio, ciano, trifluorometila, ou Cl-C4 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo M, designados como o grupo N, em que R2 e R4 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo N, em que
R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se adicionalmente os compostos no grupo N, em que
Ri é hidrogênio ou C1-C3 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se também os compostos no grupo M, designados como o grupo O, em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se os compostos no grupo O, em que
R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Prefere-se adicionalmente os compostos no grupo O, em que
Ri é hidrogênio ou C1-C3 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da invenção dependendo da natureza dos substituintes podem apresentar um ou mais centros assimétricos. Os resultantes diaestereoisômeros, isômeros ópticos, i.e., enantiômeros, e isômeros geométricos, e misturas dos mesmos, são compreendidos pela presentes invenção.
Concretizações particulares da invenção são: {2-Amino-4-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[4-((4-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[4-((4-clorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[4-((4-metoxifenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-p-tolilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
4- { 4- [(5-Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3 -il)metil]piperazin-1 - il}benzonitrila;
{2-Amino-4- [(4-(3 -clorofenil)-piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2-clorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(3 -(tri fluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
l-{4-[(5-Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3-il)metil]piperazin-l-il}-2-(4-
clorofenil)etanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-clorobenzoil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(piridin-4-il)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(benzo[d]dioxol-5-il)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [(4-(2,3 -diclorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(3 -fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
2- {4- [(5-Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3 -il)metil]piperazin-1 -il} -1 -(4- clorofenil)etanona;
{2-Amino-4-[(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(3 -cloro-4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-ciclo-hexilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-clorofenil)piperidin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(4-nitrofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-isopropil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-naftalen-1 -il)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3-il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3-il} (4- cloro feni l)metanona;
{2-Amino-4-[(4-ciclopentilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-ciclo-heptilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-clorobenzil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(4-benzilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
(2-Amino-4- {[4-(2-(4-clorofenil)etil)piperazin-1 -il]metil} tiofen-3 -il)(4- clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(4-ciclooctilpiperazin-1 -il)metil] tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
(2-Amino-4- {[4-[3 -(4-clorofenil)propil]piperazin-1 -il]metil} tiofen-3 -il)(4- clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2,5-difluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3- il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2-fluoro-4-clorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3,5 -difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2,6-diclorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3-il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-(trifluorometóxi)fenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(piridin-3-il)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2,5-diclorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2,3-difluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}[3- (trifluorometil)fenil]metanona;
{2-Amino-4-[(4-(3-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}[3-
(trifluorometil)fenil]metanona;
{2-Amino-4-[(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}[3- (trifluorometil)fenil]metanona;
{2-Amino-4-(espiro[benzo[d]-dioxol-2,4'piperidina]-r-ilmetil)tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-(5-t-butilspiro[benzo[d]-dioxol-2,4'-piperidina]-r-ilmetil)tiofen- 3 -il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-(4-fluorospiro[benzo[d]-dioxol-2,4'-piperidina]-1 '-ilmetil)tiofen- 3 -il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-(4-metilspiro[benzo[d]-dioxol-2,4'piperidina]-r-ilmetil)tiofen-3- il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-(5-metilspiro[benzo[d]-dioxol-2,4'-piperidina]-r-ilmetil)tiofen- 3-il}(4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[4-((4-clorofenilamino)piperidin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(4-clorofenil)metilamino]piperidin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-clorofenil)-diazepan-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- c lorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(7-(4-clorofenil)-2,7-diaza-spironon-2-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(5-(4-clorofenil)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)metil]tiofen-3- il} (4-clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-4- [(5 -(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]hept-2-il)metil]tiofen-3 - il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]-5-metiltiofen-3-il}(4- cloro fenil)metanona;
{2-Amino-5-metil-4- [(4-fenilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-5-metil-4-[(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3- il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il)metil] -5 -metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-bromofenil)piperazin-l-il)metil]-5-metiltiofen-3-il}(4- cl orofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(4-iodofenil)piperazin-1 -il)metil] -5 -metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-5-metil-4-[(4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
4- {4- [(5 - Amino-4-(4-clorobenzoil)-2-metiltiofen-3 -il)metil]piperazin-1 -
il} benzonitrila {2-Amino-4- [(4-benzilpiperazin-1 -il)metil)-5-metiltiofen-3 - il](4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -il)metil] -5-metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-5-metil-4-[(4-p-tolilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 -il)metil]-5-metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{ 2-Amino-5-metil-4- [(4-(3 -(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 - il} (4-clorofenil)metanona;
IO { 2-Amino-4- [(4-(3 -clorofenil)piperazin-1 -il)metil]-5-metiltiofen-3-il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4- [(4-(4-cloro-3 -(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]-5 - metiltiofen-3 -il} (4-clorofenil)metanona;
{2-Amino-5-fenil-4-[(piperidin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil] -5-etiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-5 -etil-4-[(4-fenilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;
{2-Amino-4-[(4-(4-clorofenil)piperazin-l-il)metil]-5-etiltiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; e
{2-Amino-4-[(4-(3-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]-5-metiltiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Concretizações preferidas da presente invenção incluem, embora sem limitação:
{2-Amino-4-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[4-((4-clorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; e
{2-Amino-4-[4-((4-trifluorometilfenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- cloro fenil)metanona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados usando-se métodos bem conhecidos na arte, ou usando modificações dos mesmos, p. ex., como delineado abaixo no Esquema 1 para compostos de fórmula (I), em que Ri é hidrogênio.
Esquema 1:
hXX
S—' OH
(ID
proteção
CU)
NH, Ra
(IIi)
halogenaçâo
QH
(VI'}
halogenação
10
Como exemplificado no Esquema 1, compostos de fórmula (I), em que Rj é hidrogênio, e R2, R3, R4 e Q têm um significado como definido aqui acima, i.e., compostos de fórmula (I'), podem ser preparados condensando-se um composto de fórmula (II), em que R2, R3 e R4 têm um significado como definido aqui acima, com 2,5-dimetil-ditiane-2,5-diol de fórmula (N') na presença de uma base, como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), morfolina ou N-methilmorfolina (NMM) em um 5 solvente orgânico, como um álcool inferior, de preferência, etanol (EtOH), dando um composto de fórmula (III), em que R2, R3 e R4 têm um significado como definido aqui acima.
Compostos de fórmula (II) são conhecidos, ou, se forem inéditos, eles podem ser preparados usando-se métodos bem conhecidos na arte, ou modificações dos mesmos, p. ex., como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 6.323.214.
Um composto de fórmula (III) resultante pode ser convertido a um composto (IV), em que R2, R3 e R4 têm um significado como definido aqui acima, e o grupo amino foi protegido como um grupo ftalimido, em 15 condições de reação bem conhecidas na arte, p. ex., por meio de tratamento de um composto de fórmula (III) com anidrido ftálico na presença de um ácido, como ácido acético, a uma temperatura elevada.
Um composto de fórmula (IV) resultante pode então ser halogenado na posição 5 do anel tiofeno dando um composto de fórmula (V), 20 em que R2, R3 e R4 têm um significado como definido aqui acima, e Hal i representa cloreto, brometo ou iodeto, usando-se métodos bem conhecidos na arte, p. ex., um composto de fórmula de fórmula (IV) pode ser tratado com um agente halogenante, como N-halossuccinimida, p. ex., N- bromossuccinimida, na presença de um catalisador, como peróxido de 25 benzoíla, e um solvente orgânico inerte, como um hidrocarboneto aromático, p. ex., benzeno, dando um composto de fórmula (V), em que Hali é, p. ex., brometo.
Reação subsequente de um composto de fórmula (V) resultante com um agente halogenante, como N-halossuccinimida, p. ex., N- bromossuccinimida, na presença de um catalisador, como peróxido de benzoíla e um solvente orgânico, como um hidrocarboneto halogenado, p. ex., tetracloreto de carbono ou dicloroetano, dá um composto de fórmula (VI), em que R2, R3 e R4 têm um significado como definido aqui acima, e Hali e Hal2 representam, independentemente um do outro, cloreto, brometo ou iodeto.
Um composto de fórmula (VI) resultante pode então ser acoplado com uma amina de fórmula (VI'), em que Q tem um significado como definido aqui acima, na presença de uma base, como TEA, DIEA, NMM, ou carbonato de potássio ou césio, e um solvente orgânico apropriado, como diclorometano (DCM), clorofórmio (CHCl3) e N,N-dimetilformamida (DMF), dando um composto de fórmula (VII), em que R2, R3, R4, Q e Hal1 têm um significado como definido aqui acima.
Aminas de fórmula (VI') são conhecidas, ou, se forem inéditas, elas podem ser preparadas usando-se métodos bem conhecidos na arte, ou modificações dos mesmos.
Um composto de fórmula (VII) resultante pode então ser desalogenado na presença de um agente redutor, p. ex., hidrogênio molecular na presença de um catalisador, como paládio sobre carbono, e um solvente orgânico, como acetato de etila (EtOAc), um álcool inferior, p. ex., EtOH e metanol (MeOH), tetraidrofurano (THF) ou DMF, dando um composto de fórmula (VIII), em que R2, R3, R4 e Q têm um significado como definido aqui acima. De preferência, a desalogenação é conduzida na presença de uma base extrínseca, p. ex., TEA.
Por fim, um composto de fórmula (VIII) pode ser convertido a um composto de fórmula (I'), em que R2, R3, R4 e Q têm um significado como definido aqui acima, por meio de remoção do grupo protetor de ftalimido, p. ex., por meio de tratamento com hidrazina em um solvente orgânico, como álcool inferior, p. ex., EtOH.
Como exemplificado no Esquema 2, compostos de fórmula (I), 10
15
em que R1 é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, e R2, R3, R4, e Q têm um significado como definido aqui acima, podem ser preparados por meio da reação de um composto de fórmula (II), em que R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima, com uma cetona de fórmula (IX), em que R1 é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, na presença de enxofre elementar e uma base apropriada, como TEA, DIEA, morfolina ou NMM, de preferência, morfolina, em um solvente orgânico, como um álcool inferior, de preferência, EtOH, dando um composto de fórmula (ΙΙΓ), em que R1 é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, e R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima.
proteção
R3 ,R4 Q-~\ / =O ~N' {xi> O Alternativamente, compostos de fórmula (II), em que R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima, podem ser condensados primeiramente (condensação de Knoevenagel) com uma cetona de fórmula (IX), em que Rj é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, na presença de uma base fraca, como piperidina, pirrolidina, morfolina ou β-alanina, e um solvente orgânico, como benzeno ou tolueno, dando um composto da fórmula
5 em que Rj, R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima, como uma mistura dos isômeros E e Z. De preferência, a condensação é conduzida na presença de um ácido orgânico, como ácido acético, a uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente. Um tratamento subsequente de um composto de fórmula (IX') com um enxofre elementar e uma base apropriada, 10 como TEA, DIEA, morfolina ou NMM, de preferência, TEA, em um solvente orgânico, como um álcool inferior, de preferência, EtOH, dá então um composto de fórmula (III'), em que R1 é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, e R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima.
Compostos de fórmula (IX) são conhecidos, ou, se forem
inéditos, eles podem ser preparados usando-se métodos bem conhecidos na arte, ou modificações dos mesmos.
Um composto de fórmula (III') resultante pode então ser convertido a um composto (IV), em que Rj é alquila, alquila substituído, 20 cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, e R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima, por meio de tratamento de um composto (III') com anidrido ftálico na presença de um ácido, como ácido acético, a uma temperatura elevada.
Alternativamente, compostos de fórmula (IV), em que R1 é arila ou arila substituído, e R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima, podem ser obtidas por meio de acoplamento de um composto de fórmula (V), em que Hal1, R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima, na presença de um catalisador, de preferência, um catalisador de paládio, p. ex., acetato de paládio(II) ou tetraquis(trifenilfosfmo)paládio(0), e uma base, como hidróxido de sódio (NaOH) ou carbonato de sódio, potássio ou césio, em um solvente apropriado, p. ex., acetonitrila, DMF, dimetoxietano 5 (DME) ou tolueno, ou uma mistura de solventes dos mesmos, com um composto da fórmula
?"R
.Bn (V)
Ri O
em que Ri é arila ou arila substituído, e R' e R" são hidrogênio ou alquila inferior, ou R1 e R" combinados são alquileno que, em conjunto com o boro e os átomos de oxigênio, formam um anel com 5 ou 6 membros, dando um 10 composto de fórmula (IV), em que Ri é arila ou arila substituído. De preferência, R' e R" são hidrogênio, e a reação de acoplamento acima, i.e., reação de Suzuki, é conduzida em tolueno na presença de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), e carbonato de potássio (K2CO3) a uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente.
Compostos de fórmula (V) são conhecidos, ou, se forem
inéditos, eles podem ser preparados usando-se métodos bem conhecidos na arte, ou modificações dos mesmos.
Um composto de fórmula (IV) resultante pode então ser halogenado no grupo metila na posição 4 do anel tiofeno dando um composto 20 de fórmula (X), em que Ri é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, R2, R3, e R4 têm um significado como definido aqui acima, e Hal2 representa cloreto, brometo ou iodeto, usando-se métodos bem conhecidos na arte, p. ex., por meio de reação de um composto de fórmula (IVf) com um agente halogenante, como uma N- 25 halossuccinimida, p. ex. N-bromossuccinimida, na presença de um catalisador, como peróxido de benzoíla, e um solvente orgânico, como acetonitrila (ACN) ou um hidrocarboneto halogenado, p. ex., tetracloreto de carbono ou dicloroetano. Deveria-se observar que a halogenação do grupo metila na posição 4 do anel tiofeno dos compostos de fórmula (VI') pode ser conduzida na ausência de um catalisador quando ACN é empregados como o solvente.
Um composto de fórmula (X) resultante pode então ser acoplado com uma amina de fórmula (VI'), em que Q tem um significado como definido aqui acima, na presença de uma base, como TEA, DIEA, NMM, ou carbonato de potássio ou césio, e um solvente orgânico apropriado, como DCM, CHCl3 e DMF, dando um composto de fórmula (XI), em que Ri é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, e R2, R3, R4, Q têm um significado como definido aqui acima.
Por fim, um composto de fórmula (XI) pode ser convertido a um composto de fórmula (I), em que Rj é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído, e R2, R3, R4 e Q têm um significado como definido aqui acima, por meio de remoção do grupo protetor de ftalimido como descrito aqui acima.
Os processos descritos aqui acima podem ser conduzidos em atmosfera inerte, de preferência, em atmosfera de nitrogênio ou argônio.
Em compostos de partida e intermediários que são convertidos aos compostos da presente invenção de uma maneira descrita aqui, grupos funcionais presentes, como grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila, são opcionalmente protegidos por meio de grupos protetores convencionais que são comuns na química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila protegidos são aqueles que podem ser convertidos em condições brandas no amino tiol livre, grupos carboxila e hidroxila sem que a estrutura molecular é destruída, ou ocorrem outras reações secundárias indesejadas.
A finalidade de introduzir grupos protetores é a de proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação em condições usadas para realizar uma transformação química desejada. A necessidade e a escolha dos grupos protetores para uma reação particular é conhecida por aqueles versados na arte e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), da estrutura e 5 estabilidade da molécula de que o substituinte é uma parte, e das condições de reação.
Grupos protetores bem conhecidos que atendem estas condições e sua introdução e remoção são descritos, p. ex., em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, Inc., NY (1999).
As condições mencionadas acima são realizadas de acordo com métodos convencionais, na presença ou ausência de diluente, de preferência, como aqueles que são inertes para os reagentes e são solventes 15 dos mesmos, de catalisadores, condensando ou referidos outros agentes, respectivamente e/ou atmosferas inertes, a temperaturas abaixas, temperatura ambiente (t.a.) ou temperaturas elevadas, de preferência, no ponto de ebulição ou próximo deste dos solventes usados, e em pressão atmosférica ou superatmosférica. Os solventes, os catalisadores e condições de reação 20 preferidos são apresentados nos Exemplos ilustrativos anexos.
A invenção inclui adicionalmente qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio do mesmo é usado como material de partida, e as etapas restantes são realizadas, ou em que os componentes de reação são usados em forma de seus sais.
Compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos uns aos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos
per se.
A presente invenção também se refere a quaisquer materiais de partida inéditos, intermediários e processos para sua fabricação. Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem ser em forma de um dos possíveis isômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diaesterômeros, isômeros ópticos, racemizados ou misturas dos mesmos. Os isômeros possíveis previamente indicados ou misturas dos mesmos encontram-se dentro da abrangência da presente invenção.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros, diaesterômeros, por exemplo, por meio de cristalização fracionada e/ou cromatografia, p. ex., por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC) usando-se um adsorvente quiral.
Por fim, compostos da invenção são obtidos, seja em forma livre, ou em uma forma de sal dos mesmos, de preferência, em uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em particular, compostos da invenção que contêm grupos básicos podem ser convertidos a sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, p. ex., com ácidos inorgânicos, como ácidos minerais, p. ex., ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ácido hidroálico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, como ácidos (Ci-C4)-alcanocarboxílicos que, p. ex., são não-substituídos ou substituídos por halogênio, p. ex., ácido acético, como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, p. ex., ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, como ácidos hidroxicarboxílicos, p. ex., ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, como aminoácidos, p. ex., ácido aspártico ou ácido glutâmico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, como ácidos (CrC4)- alquilssulfônicos, p. ex., ácido metanossulfônico; ou ácidos arilssulfônicos que são não substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio). Prefere-se sais formados com ácido clorídrico, ácido maleico e metanossulfônico. Sais podem ser formados usando-se métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou 5 alcoólico, como um álcool inferior. Das soluções dos últimos, os sais podem ser precipitados com éteres, p. ex., com éter de dietila ou éter de petróleo. Sais resultantes podem ser convertidos aos compostos livres por meio de tratamento com uma base vantajosa, p. ex., hidróxido de sódio. Estes ou outros sais também podem ser usados para a purificação dos compostos 10 obtidos.
Considerando a relação próxima entre os compostos livres e os compostos em forma de seus sais, sempre que um composto é preferido a um sal correspondente também é desejado, desde que referido seja possível ou apropriado nas circunstâncias.
Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obtidos
em forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização.
Como descrito aqui acima, os compostos da presente invenção são moduladores alostéricos do receptor de adenosina A1. Assim, a presente 20 invenção proporciona um método para a modulação do receptor de adenosina A] em mamíferos, em que referido método compreende administrar a um mamífero que disto necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
Adicionalmente, compostos de fórmula (I) podem ser 25 empregados para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina A1. Portanto, referidos compostos podem ser empregados terapeuticamente para o tratamento de dor, em particular, dor crônica, como dor neuropática, distúrbio ou doença cardíaca, como disritmias cardíacas, p. ex., taquicardia supraventricular peroxissomal, angina, infarto miocárdico e acidente vascular, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão.
Em outras palavras, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina Ai, que compreende administrar a um mamífero que disto necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Como usado na descrição e nas reivindicações, o termo "tratamento" compreende todas as formas ou modos diferentes de tratamento como é de conhecimento daqueles familiarizados com a arte pertinente, e, em particular, inclui tratamento preventivo, curativo, retardo da progressão e paliativo.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui refere-se a uma quantidade de um medicamento ou de um agente terapêutico que elicitará a resposta clínica ou biológica desejada de um tecido, sistema ou de um animal (incluindo o Homem) que está sendo buscado por um pesquisador ou clínico.
Os termos "mamífero" ou "paciente" são usados aqui intercambiavelmente e incluem, embora sem limitação, humanos, cães, gatos, cavalos, porcos, vacas, macacos, coelhos, camundongos e animais de laboratório. Os mamíferos preferidos são humanos.
De preferência, os métodos da presente invenção são voltados para ao tratamento de dor, incluindo geralmente o controle da dor, e, particularmente, tratamento e controle da dor crônica, particularmente a dor neuropática. A dor neuropática foi reconhecida como dor resultante de algum tipo de dano patológico ao sistema nervoso, ou condição relativa ao sistema nervoso. Vários tipos de dor neuropática podem ser tratados de acordo com a presente invenção, p. ex., neuropatia diabética e neuralgia pós-herpética. Condições patológicas adicionais que podem dar origem à dor neuropática e que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem neuralgia trigeminal, neuropatias associadas com AIDS devidas a infecção com HIV e/ou tratamento, dor associada com tratamento de câncer, dor tipo chicotada, dor de membro fantasma, dor de lesão traumática, síndrome de dor regional complexa, e dor devida a doença vascular periférica. Adicionalmente, 5 métodos da presente invenção serão úteis para o controle e o tratamento de dor pós-cirúrgica.
Métodos preferidos da invenção também incluem tratamento de distúrbio ou doença cardíaca, e lesões induzidas por isquemia, p. ex., disritmias cardíacas, angina, infarto miocárdico, acidente vascular, e 10 análogos. Sujeitos típicos para referidos tratamentos incluem, p. ex., infarto miocárdico, acidente vascular, pacientes com lesão espinhal ou cerebral, pacientes que estão sendo submetidos a cirurgia importante, como cirurgia cardíaca em que a isquemia cerebral é uma complicação potencial, e análogos.
De maneira análoga, a presente invenção proporciona um
método como definido acima compreendendo co-administração, p. ex., concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda substância de medicamento, em que referida 20 segunda substância de medicamento é um agente hipolipidêmico, um agente antiinflamatório, um agente anti-hipertensivo ou um agente analgésico opióide, p. ex., como indicado aqui abaixo.
A presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
Na realização dos métodos da presente invenção, os acentuadores alostéricos de receptor de adenosina A1 da presente invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas vantajosas para administração através de uma variedade de vias, p. ex., enteral, como por administração oral ou retal, transdérmica, intratecal e parenteral a mamíferos, incluindo o Homem, para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina A]. Referidas condições incluem, embora sem limitação, dor, 5 em particular, dor crônica, como dor neuropática, distúrbio ou doença cardíaca, como disritmias cardíacas, p. ex., taquicardia supraventricular peroxissomal, angina, infarto miocárdico e acidente vascular, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão.
Para administração oral a composição farmacêutica compreendendo um acentuador alostérico de receptor de adenosina A1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode apresentar a forma de soluções, suspensões, tabletes, pílulas, cápsulas, pós, microemulsões, pacotes de doses unitárias e análogos.
Assim, os compostos da presente invenção podem ser 15 empregados na fabricação de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz dos mesmos em conjunto ou mistura com excipientes ou carreadores vantajosos para administração através de uma variedade de vias, em particular, para aplicação entérica ou parentérica. Prefere-se tabletes e cápsulas de gelatina de capa dura ou mole compreendendo o ingrediente 20 ativo juntamente com: a) diluentes, p. ex., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicina e/ou óleos vegetais;
b) lubrificantes, p. ex., sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para tabletes também
c) ligantes, p. ex., alumínio silicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou
polivinilpirrolidona; e, se desejado,
d) desintegrantes, p. ex., amidos, agar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. Composições injetáveis são, de preferência, suspensões ou soluções isotônicas aquosas, e supositórios são preparados de maneira vantajosa a partir de suspensões ou emulsões graxas.
Referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizadores, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tamponadores. Adicionalmente, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e conter de cerca de 0,1-75%, de preferência, de cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
Formulações vantajosas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com carreador. Carreadores vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. De forma característica, dispositivos transdérmicos encontram-se em forma de uma bandagem compreendendo um elemento de forro, um reservatório contendo o composto opcionalmente com carreadores, opcionalmente uma barreira controladora de taxa para fornecer o composto na pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo sobre a pele.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 0,005 mg e 2000 mg, vantajosamente entre cerca de 1 a 1000 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de composto ativo é dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso corporal, da idade e da condição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
Assim, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina Ai incluindo dor, em particular, dor crônica, como dor neuropática, distúrbio ou doença cardíaca, como disritmias cardíacas, p. ex., taquicardia supraventricular peroxissomal, angina, infarto miocárdico e acidente vascular, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, seja sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, p. ex., cada um numa dose terapêutica eficaz como reportado na arte. Referidos agentes terapêuticos incluem:
a) agentes hipolipidêmicos, como inibidores de redutase HMG-CoA (3-hidróxi-3-metil-glutarila coenzime A), inibidores de esqualeno sintase, ligantes de FXR (receptor de famesóide X) e LXR (receptor de fígado X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico e aspirina;
b) agentes antiinflamatórios;
c) agentes anti-hipertensivos, p. ex., diuréticos de alça, inibidores de (ACE, angiotensin converting enzyme), inibidores da bomba de membrana Na-K-ATPase, inibidores de NEP (endopeptidase neutra), inibidores de ACE/NEP, antagonistas de angiotensina II, inibidores de renina,
bloqueadores de receptor β-adrenérgico, agentes inotrópicos, bloqueadores de canal de cálcio, antagonistas de receptor de aldosterona, e inibidores de aldosterona sintase; e
d) agentes analgésicos opióides.
Como descrito acima, um composto da presente invenção pode ser administrado, ou simultaneamente, antes ou após o outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma via de administração ou por outra diferente, ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos conhecidos por seus nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida, p. ex., da edição atual do compêndio convencional "The Merck Index" ou de bancos de dados, p. ex., Patentes Internacionais (p. ex., Publicações Mundiais IMS). Qualquer pessoa versada na arte é plenamente capaz de identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, também é capaz de fabricar e testar as indicações 5 farmacêuticas e propriedades em modelos de teste convencionais, tanto in vitro e in vivo.
Assim, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em combinação com outro agente terapêutico, de preferência, selecionados dentre agentes hipolipidêmicos, agentes antiinflamatórios, agentes hipertensivos e agentes analgésicos opióides.
Como a presente invenção tem um aspecto que se relaciona ao tratamento com uma combinação de compostos que podem ser co- administrados separadamente, a invenção também se refere à combinação de 15 composições farmacêuticas separadas em forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: (1) uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, acrescido de um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável; e (2) uma composição compreendendo um 20 agente hipolipidêmico, um agente antiinflamatório, um agente anti- hipertensivo, ou um agente analgésico opióide, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, acrescido de um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. As quantidades de (1) e (2) são tais que, quando co-administradas separadamente, obtém-se um efeito(s) terapêutico benéfico. 25 O kit compreende um recipiente para conter as composições separadas, como um frasco dividido ou um pacote laminado dividido, em que cada compartimento contém uma pluralidade de formas de dosagem (p. ex., tabletes) compreendendo (1) ou (2). Alternativamente, ao invés de separar as formas de dosagem contendo ingrediente ativo, o kit pode conter compartimentos separados, em que cada um contém uma dosagem integral que, por sua vez, compreende formas de dosagem separadas. Um exemplo deste tipo de kit é uma embalagens de bolhas, em que cada bolha individual contém dois (ou mais) tabletes, um (ou mais) tablete(s) compreendendo uma 5 composição farmacêutica (1), e o segundo (ou mais) tablete(s) compreende uma composição farmacêutica (2). Tipicamente o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados separadamente em formas de dosagem diferentes (p. ex., oral e 10 parenteral), quando são administrados em intervalos de dosagem diferentes, ou quando o médico prescrevente deseja a titulação dos componentes individuais da combinação. No caso da presente invenção um kit para isto compreende:
(1) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem;
(2) uma composição compreendendo um agente hipolipidêmico, um agente antiinflamatório, um agente anti-hipertensivo, ou
um agente analgésico opióide, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em tal quantidade que, após a administração, se obtém um efeito(s) terapêutico benéfico, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, em uma segunda forma de dosagem; e
(3) um recipiente para conter referida primeira e segunda formas de dosagem.
A presente invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas como descrito acima para uso como um medicamento.
A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de composições farmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina Ai incluindo dor, em particular, dor crônica, como dor neuropática, distúrbio ou doença cardíaca, como disritmias cardíacas, p. ex., taquicardia supraventricular peroxissomal, angina, infarto miocárdico e 5 acidente vascular, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão.
Assim, a presente invenção refere-se também a um composto de fórmula (I) para uso como um medicamento, ao uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para o 10 tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina Aj, e a uma composição farmacêutica para uso em condições mediadas pelo receptor de adenosina Ai compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável para isto.
Por fim, a presente invenção proporciona um método ou uso
que compreende administrar um composto de fórmula (I) em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente hipolipidêmico, um agente antiinflamatório, um agente anti-hipertensivo ou um agente analgésico opióide.
Encerrando, a presente invenção proporciona um método ou
uso que compreende administrar um composto de fórmula (I) em forma de uma composição farmacêutica como descrito aqui.
As propriedades citadas acima podem ser demonstradas em testes in vitro e in vivo usando, vantajosamente, mamíferos, p. ex., 25 camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Referidos compostos podem ser aplicados in vitro em forma de soluções, p. ex., de preferência, soluções aquosas, e in vivo, seja enteralmente, parenteralmente, de maneira vantajosa por via intratecal ou intravenosa, p. ex., como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode compreender concentrações entre cerca de IO'2 molar e IO'10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode compreender dependendo da via de administração, entre cerca de 0,000001 mg/kg e 1000 mg/kg, de preferência, entre cerca de 0,00001 mg/kg e 100 mg/kg, mais preferivelmente 5 entre cerca de 0,001 mg/kg e 10 mg/kg.
A atividade de compostos de acordo com a invenção pode ser avaliada usando-se métodos bem descritos na arte, p. ex., como descrito aqui abaixo:
Preparação de membrana a partir de células CHO transfectadas com os receptores de adenosina Au Ata e A^ humanos recombinantes:
Clones de células hCHO-A_i, hCHO-A2A e IiCHO-A3 são desenvolvidos aderentemente e mantidos em meio Ealge modificado Dulbecco com mistura nutriente F12, contendo 10% de soro de bezerro fetal, penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 μg/ml), L-glutamina (2 mM), 15 geneticina (G418) 0,2 mg/ml a 37°C em 5% de C02/95% de ar. 30 min a 37°C (Klotz et al. Naunyn-Schmied. Arch Pharm. 1998, 357, de 1 a 9). Células são divididas duas ou três vezes por semana numa relação entre 1:5 e 1:10. Para preparação de membrana, o meio de cultura é removido. As células são lavadas com PBS e raspadas de frascos T75 em tamponador hipotônico 20 gelado (5 mM de Tris HCl, 2 mM de EDTA, pH 7,4). A suspensão de células é homogeneizada com Polytron e o homogeneizado é centrifugado durante 10 min a 1.000 x g. O sobrenadante é então centrifugado durante 30 min a 100.000 x g. O pellet de membrana é ressuspenso em 50 mM de tamponador Tris HCl pH 7,4 para os receptores de adenosina Aj, 50 mM de tamponador 25 Tris HCl pH 7,4, 10 mM de MgCl2 para receptores de adenosina A2a, 50 mM de tamponador Tris HCl pH 7,4, 10 mM de MgCl2, I mM de EDTA para receptores de adenosina A3 e incubado com 3UI/ml de adenosina desaminase durante 30 min a 37°C. A concentração de proteína é determinada de acordo com um método Bio-Rad (Bradford, 1976) com albumina bovina como uma referência padrão.
Experimentos de ligação de receptor de adenosina:
Para determinar o efeito dos compostos da presente invenção sobre a ligação aos receptores A1, A2a e A3, membranas de IiCHO-A1i hCHO- 5 A2a, hCHO-A3 são incubadas em uma solução tampão na ausência e na presença dos compostos examinados. Agentes de teste são dissolvidos em DMSO e adicionados ao ensaio a partir de uma solução concentrada 100 vezes em DMSO. Incubações de controle também contêm DMSO a 1%. Radioatividades ligada e livre são separadas por meio de filtração da mistura 10 de ensaio através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/B usando-se um cultivador de células Micro-mate 196 (Packard Instrument Company). A radioatividade ligada ao filtro foi contada com Contador de Cintilação de Microplacas Top Count (eficácia de 57%) com Micro-Scint 20.
Ligação por saturação de T3HlCCPA a IiCHO-A1:
Experimentos de ligação por saturação de [3HJCCPA (de 0,05
a 20 nM) a receptores de A1 humanos expressos em membranas CHO são realizados em triplicata a 25°C durante 1 h em 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, na ausência e na presença dos compostos testados (10 μΜ). A ligação não específica é definida como ligação na presença de 1 μΜ de R-PIA.
Ligação de competição de [3HlCCPA a IiCHO-A1:
Experimentos de competição são realizados em triplicata em um volume final de 250 μΐ em tubos de ensaio contendo I nM de [3HJCCPA, 50 mM de Tris-HCl, pH 7,4 e 100 μΐ de membranas diluídas e pelo menos de seis a oito diferentes concentrações dos compostos testados na faixa de 1 nM 25 a 50 μΜ durante 90 min a 25°C (Baraldi et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 794- 809). A ligação não específica é definida como ligação na presença de 1 μΜ de R-PIA. O incremento alostérico é medido como a ação de diferentes concentrações dos compostos testados para incrementar a ligação específica de I nM [3HJCCPA a membranas IiCHO-A1. Experimentos de ligação de competição:
Experimentos de competição de 1 nM de [ H]DPCPX (Borea et al. Life Sciences 1996, 59, 1373-1388), 2 nM de [3H]ZM 241385 (Borea et al. Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 461-469) e 2 nM de [3H]MRE 3008F20 5 (Varani et al. Mol. Pharmacol. 2000, 57, 968-975) a IiCHO-A1, IiCHO-A2A e IiCHO-A3 são realizados incubando-se membranas (100 μg de proteína/ensaio) a 25°C durante 90 min, a 4°C durante 60 min e a 4°C durante 150 min, respectivamente. Experimentos de competição são realizados em duplicata em um volume final de 100 μΐ em tubos de ensaio contendo 50 mM 10 de tamponador Tris HCl (10 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA para A3), pH 7,4 e 100 μΐ de membranes e pelo menos de seis a oito diferentes concentrações do composto de ensaio. A ligação não específica é definida como a ligação na presença de 1 μΜ de DPCPX, ZM 241385 e MRE 3008F20 para A1, A2a e A3, respectivamente, e é de cerca de 30% da ligação total.
[3H]DPCPX (atividade específica, 120 Ci/mmol) e [3HJCCPA
(atividade específica, 55 Ci/mmol) podem ser obtidos da NEN Research Products (Boston, MA); [3H]ZM 241385 (atividade específica, 17 Ci/mmol) pode ser obtido de Tocris Cookson (Bristol, UK); [3HjMRE 3008F20 (atividade específica, 67 Ci/mmol) pode ser obtido da Amersham International (Buckinghamshire, UK).
Medição do incremento de cAMP em células CHO (ensaio funcional):
O aumento alostérico é medido como a ação de um composto de ensaio a concentrações diferentes (0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ) para reduzir o teor de cAMP de células hCHO-Αμ Para iniciar um experimento, o meio de 25 crescimento é removido das placas de 12 poços e as células são lavadas com solução salina tamponada com Hank quente. A solução de lavagem é então removida e substituída com solução de Hank fresca contendo forscolina (1 μΜ), rolipram (20 μΜ), N6-ciclopentiladenosina (CPA, 0,01 nM), adenosina desaminase (2 U/ml), e o composto de ensaio. A forscolina é usada para estimular a atividade 15 da adenilila ciclase, rolipram para inibir a cAMP fosfodiesterase, adenosina desaminase para degradar a adenosina endógena, e CPA para causar um pequeno aumento do número de receptores de adenosina ativados. Após 6 min de incubação a 36 c na presença de um composto de 5 ensaio, a solução de incubação é removida e adiciona-se ácido clorídrico (concentração final de 50 mM) para determinar a ação do medicamento. O teor de cAMP em 20 extratos acidificados de células é determinado por meio de ensaio rádio-imunológico como descrito previamente (Kollias-Baker et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 761-768). Em virtude da magnitude dos 10 efeitos de moduladores alostéricos sobre células IiCHO-A1 alterarem sutilmente com o número de passagens e diferirem ligeiramente entre diferentes frações de células, as ações dos compostos de ensaio e a ação de um composto de referência (PD 81.723) são avaliadas em 25 a cada experimento. O efeito de cada composto de ensaio sobre o teor de cAMP é 15 apresentado como um percentual do valor do teor de cAMP na ausência de medicamento (controle, 100%).
Modelo de dor inflamatória crônica:
A injeção intraplantar de hiperalgesia mecânica induzida com zimosano pode ser usada como um modelo de dor inflamatória crônica 20 (Meller et al., Neuropharmacology, 33:1471-1478, 1994). Neste modelo, tipicamente ratos Sprague-Dawley ou Wistar machos (de 200 a 250 g) recebem uma injeção intraplantar de 3 mg/100 μΐ de zimosano na pata traseira. Ocorre uma inflamação marante nesta pata traseira. Geralmente administra-se medicamentos para avaliação da eficácia, 24 h após a agressão 25 inflamatória, quando se considera que a hiperalgesia mecânica é considerada totalmente estabelecida.
Modelos de dor neuropática crônica:
E possível usar dois modelos animais de dor neuropática crônica que envolvem alguma forma de dano dos nervos periféricos. No modelo de Seltzer (Seltzer et al., Pain, 43: 205-218, 1990) ratos Sprague- Dawley ou Wistar (de 200 a 250 g) são anestesiados e realiza-se uma pequena incisão a meia altura de uma cocha (usualmente a esquerda) para expor o nervo ciático. O nervo é cuidadosamente limpado de tecidos conectivos 5 circundantes em um sítio próximo do trocanter imediatamente distai ao ponto em que o nervo semitendinoso do bíceps posterior se ramifica do nervo ciático comum. Uma sutura de seda 7-0 é inserida no nervo com uma mini- agulha curva de 3/8, de corte invertido, e ligada estreitamente de tal forma que o dorsal 1/3 a 1/2 da espessura do nervo é mantido dentro da ligadura. O 10 músculo e a pele são fechados com suturas e clipes, e o ferimento aspergido com pó antibiótico. Em animais placebo, o nervo ciático é exposto mas não ligado, e o ferimento fechado como em animais não-placebo.
No modelo de lesão por constrição crônica (CCI, Chronic Constriction Injury) (Bennett, GJ. e Xie, Y.K. Pain, 33: 87-107, 1988) ratos 15 são anaestesiados, e realiza-se uma pequena incisão a meia altura de uma cocha (usualmente a esquerda) para expor o nervo ciático. O nervo é cuidadosamente limpado de tecido conectivo circundante e quatro ligaduras de intestino crômico 4/0 são atadas de forma solta em tomo do nervo com aproximadamente 1 mm entre cada uma, de forma que as ligaduras apertam 20 meramente a superfície do nervo. O ferimento é fechado com suturas e clipes como descrito acima. Em modelos placebo o nervo ciático é exposto, mas não ligado, e o ferimento é fechado como em animais não-placebo.
Em contraste com os modelos Seltzer e CCI, o modelo de Chung envolve a ligação do nervo espinhal (Kim, S. O. e Chung, J. M. Pain, 25 50: 355-363, 1992). Neste modelo, ratos Sprague-Dawley ou Wistar (de 200 a 250 g) são anestesiados e colocados numa posição ereta, e realiza-se uma incisão à esquerda da espinha no nível L4-S2. Uma dissecação profunda através dos músculos paraespinhais e a separação dos músculos dos processos espinhais no nível L4-S2 revelará parte do nervo ciático à medida que se ramifica para formar os nervos espinhais L4, L5 e L6. O processo transverso L6 é cuidadosamente removido com um pequeno rongeur [tipo de fórceps usado em cirurgia] permitindo a visualização destes nervos espinhais. O nervo espinhal L5 é isolado e ligado estreitamente com sutura de seda 7-0. O 5 ferimento é fechado com uma sutura de músculo simples (seda 6-D) e um ou dois clipes de fechamento de pele, e polvilhados com pó antibiótico. Em animais placebo o nervo L5 é exposto como antes, mas não ligado, e o ferimento fechado como antes. índice comportamental:
Em todos os modelos de dor crônica avalia-se a hiperalgesia
mecânica (inflamatória e neuropática) medindo-se os limiares de retirada da pata de ambas as patas traseiras a um estímulo de pressão crescente usando-se um analgesímetro. A alodinia mecânica é avaliada medindo-se os limiares de retirada a estímulos mecânicos não-prejudiciais aplicados com pelos de von 15 Frey na superfície plantar de ambas as patas traseiras. A hiperalgesia térmica é avaliada medindo-se as latências de retirada a um estímulo térmico prejudicial aplicado no lado inferior de cada pata traseira. Em todos os modelos, desenvolve-se hiperalagesia mecânica e alodinia e hiperalgesia térmica dentro de 1 a 3 dias após a cirurgia, e persistem durante pelo menos 20 50 dias. No caso dos ensaios aqui descritos é possível aplicar medicamentos antes e após a cirurgia para avaliar seu efeito sobre o desenvolvimento de hiperalgesia, aproximadamente 14 dias após a cirurgia, para determinar sua capacidade de reverter hiperalgesia estabelecida.
O percentual de reversão de hiperalgesia é calculado como a
seguir:
Iim iar pós - dose - Iim iar pré - dose
% de reversão =-;-;-
Iim iar sem tratamento — Iim iar pré - dose
Nos modelos de dor descritos acima, toda a cirurgia pode ser realizada sob anestesia com inalação de 02/enflurano. Em todos os casos, o ferimento é fechado após o procedimento, e os animais são deixados recuperar. Em todos os modelos de dor empregados, após alguns dias, em todos os animais falsamente operados, desenvolve-se uma alodinia e hiperalgesia térmica e mecânica marcante, em que há uma diminuição do limiar de dor e uma resposta de retirada reflexa incrementada da pata traseira 5 a estímulos de toque, pressão ou térmicos. Após a cirurgia, os animais também apresentam alterações características na pata afetada. Na maior parte dos animais, os dedos da pata traseira afetada são mantidos juntos, e o pé é girado ligeiramente para um lado, e, em alguns ratos, os dedos também são virados para baixo. A andadura dos ratos ligados varia, mas é incomum 10 mancarem. Observa-se que alguns ratos levantam a pata traseira afetada do piso da gaiola e demonstram uma extensão rígida incomum do membro traseiro quando segurado. Os ratos tendem a ser muito sensíveis ao toque e podem vocalizar. De outra forma, a saúde geral e a condição dos ratos é boa.
Como ilustração da invenção, o composto do Exemplo 4 15 demonstra um valor IC50 de cerca de 100 nM em um ensaio funcional medindo-se o nível de cAMP em células CHO expressando o receptor de adenosina Aj humano. Adicionalmente, o composto do Exemplo 4 aumenta o valor Bmax do agonista [ H]CCPA a receptores de adenosina Ai humanos até 600% a uma concentração de 10 μΜ. Da mesma forma, o composto do 20 Exemplo 60 apresenta um aumento de cerca de 6 vezes do valor Bmax do agonista [3H]CCPA.
Os Exemplos a seguir destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações à mesma. Se não mencionado de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de 25 preferência, entre cerca de 10 mm de Hg e 100 mm de Hg. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por meio de métodos analíticos convencionais, p. ex., microanálise, ponto de fusão (p.f.) e características espectroscópicas, p. ex., MS, IR e NMR (ou RMN). As abreviaturas usadas são aquelas convencionais na arte. Exemplo I
{2-Amino-4-r(4-fenilpiperazin-l-il)metilltiofen-3-ilK4-clorofenil)metanona
A. (2-Amino-4-metiltiofen-3-il)(4-clorofenil)metanona
A uma suspensão de 3-(4-clorofenil)-3-oxo-propionitrila (900 mg, 5 mmol) e 2,5-dimetil-ditiano-2,5-diol (450 mg, 2,5 mmol) em EtOH absoluto (10 ml), resfriada em um banho de água/gelo (4°C), adiciona-se TEA (5 mmol, 0,7 ml). Após agitação durante 10 min à temperatura ambiente, a mistura é refluxada durante 2 h. A solução castanha avermelhada resultante é resfriada e concentrada, e o resíduo dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica é lavada subsequentemente com 1% peso/vol HCl aquoso (5 ml), uma NaHCO3 (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (Na2SO4) e concentrada dando um resíduo castanho. O resíduo é suspensa em éter de etila (15 ml), a suspensão é agitada durante 30 min e filtrada. O filtrado é concentrado, suspenso com éter de petróleo e a suspensão resultante é agitada durante 30 min e filtrada. O filtrado é concentrado, e o resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna usando-se uma mistura de EtOAc-éter de petróleo a 2-8 como eluente dando (2-amino-4-metiltiofen-3-il)(4-
°C 1
clorofenil)metanona como um sólido laranja: p.f. 148-150 . RMN H (CDCl3) δ: 1,66 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 6,61 (br s, 2H), 7,38 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,4 Hz, 2H); IR (KBr) cm"1: 3345, 1589, 1435, 1267.
B. 2-r3-(4-Clorobenzoil)-4-metiltiofen-2-illisoindolina-l,3-diona
O composto titular A (755 mg, 3 mmol) é dissolvido em ácido acético (20 ml), então adiciona-se à solução anidrido ftálico (3,6 mmol, 533 mg) e a mistura é aquecida em refluxo durante 15 h. O solvente é evaporado e o material residual é dissolvido em acetato de etila (20 ml). A solução orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é agitado durante 1 h com éter de petróleo (20 ml), e os sólidos são recolhidos por meio de filtração dando 2-[3-(4-clorobenzoil)-4-metiltiofen-2-il]isoindolina-l,3- 5 diona como um pó castanho: RMN 1H (CDCl3) δ: 2,24 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,62-8,00 (m, 6H).
C. 2-r5-Bromo-3-(4-clorobenzoi0-4-metiltiofen-2-inisoindol-1,3-diona
A uma solução do composto titular B (20 mmol, 7,6 g) em benzeno (150 ml) adiciona-se peróxido de benzoíla (484 mg, 2 mmol) e a mistura é aquecida em refluxo. Em condições de refluxo, adiciona-se uma mistura de N-bromossuccinimida (20 mmol, 3,56 g) e peróxido de benzoíla (484 mg, 2 mmol) e a mistura é refluxada adicionalmente durante 6 h. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é dissolvido em EtOAc (330 ml). A solução orgânica é lavada subsequentemente uma solução saturada de NaHCO3 (200 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada (Na2SO4) e concentrada dando um pó castanho. O pó é suspenso com éter de petróleo (200 ml), a mistura é agitada durante 30 min e os sólidos são recolhidos por meio de filtração dando 2-[5-bromo-3-(4-clorobenzoil)-4- metiltiofen-2-il]isoindolina-l,3-diona que é usada tal qual na etapa seguinte sem purificação adicional: p.f. 194-195°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,09 (s, 3H), 7,19 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,62-7,71 (m, 6H); IR (KBr) cm'1: 1728, 1664, 1587, 1368,717.
D. 2-r5-Bromo-4-bromometil-3-(4-clorobenzoiQtiofen-2-inisoindol-l,3-diona
A uma suspensão do composto titular C (20 mmol, 9,2 g) em 25 CCl4 (150 ml) adiciona-se peróxido de benzoíla (242 mg, 1 mmol) e a mistura é aquecida em refluxo. Em condições de refluxo, adiciona-se uma mistura de N-bromossuccinimida (20 mmol, 3,56 g) e peróxido de benzoíla (242 mg, 1 mmol) e a mistura é refluxada durante 1 h. Após este período, se a reação não for terminada, adiciona-se uma mistura de N-bromossuccinimida (2 mmol, 356 mg) e peróxido de benzoíla (242 mg, 1 mmol) e a mistura é refluxada durante mais uma hora. A solução amarela resultante é resfriada à temperatura ambiente e a succinimida precipitada é removida por meio de filtração e lavada com CCl4 (25 ml). O filtrado é lavado com solução de NaHCO3 a 5% (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada (Na2SO4) e concentrada dando um pó amarelo. O pó é suspenso com éter de petróleo (100 ml), a mistura é agitada durante 30 min e os sólidos são recolhidos por meio de filtração dando 2-[5-bromo-4-bromometil-3-(4-clorobenzoil)tiofen-2- iljisoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo: p.f. 173-175°C. RMN 1H (CDCl3) δ:4,65 (s, 2H), 7,20 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,62- 7,71 (m, 4H). IR(KBr) cm'1: 1727, 1658, 1348, 1330, 1084.
E. 2-r5-Bromo-3-(4-clorobenzoilV4-(('4-fenilpiperazin-l-il)metil)tiofen-2- illisoindolina-1,3 -diona
A uma solução agitada do composto titular D (900 mg, 1,6 mmol) em DCM seco (5 ml) adiciona-se TEA (1,1 equiv., 1,76 mmol, 243 mg). A mistura é resfriada com um banho de gelo/água, e adiciona-se 4- fenilpiperazina (3 equiv., 5 mmol, 810 mg). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com DCM (5 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo dando um resíduo castanho que é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc-éter de petróleo a 4-6 como eluente) dando 2-[5-bromo-3- (4-clorobenzoil)-4-((4-fenil-piperazin-l-il)metil)tiofen-2-il]isoindolina-l,3- diona como um sólido amarelo: p.f. 186-193°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,85 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,34 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,42 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J=5,2 Hz, 2H), 6,80-6,93 (m, 4H), 6,93-7,28 (m, 4H),7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,82 (d, J=6,8 Hz, IH).
R_2-r3-(4-Clorobenzoil>4-(Y4-fenilpiperazin-l-il)metil)tiofen-2-
illisoindolina-l,3-diona
Uma solução do composto titular E (2 mmol) em DMF (20
5
10 ml), contendo Et3N (0,3 ml, 2 mmol, 1 equiv) é hidrogenada sobre 120 mg de 10% de Pd/C a 60 psig (414 kPa man.) durante 3 h. O catalisador é removido por meio de filtração, o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em DCM (20 ml), lavado com água (5 ml) e salmoura (5 ml), e secado (Na2SO4).
5 O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc-DCM a 2-8 como eluente) dando 2-[3-(4- cloro-benzoil)-4-((4-fenilpiperazin-l-il)metil)tiofen-2-il]isoindolina-l,3-diona como um sólido branco: p.f. 220-222°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,92 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,34 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,44 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,94 (t, 10 J=5,2 Hz, 2H), 6,69 (s, IH), 6,87 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,37-7,52 (m, 4H), 7,52 (t, J=6,8 Hz, IH), 7,58-7,60 (m, 3H), 7,83 (d, J=6,8 Hz, IH).
G._{2-Amino-4-r(4-fenilpiperazin-1 -il)metilltiofen-3-il H4-
d oro feni Dmetanona
Uma suspensão agitada do composto titular F (0,5 mmol) e
monoidrato de hidrazina a 100% (1,2 eq, 0,6 mmol, 29 μΐ) em etanol absoluto (10 ml) é aquecida em refluxo durante 3 h. Após este tempo, a solução resultante é deixada à temperatura ambiente durante I h. A reação é terminada após a solubilização completa do material de partida material de partida. O 20 solvente é evaporado e o resíduo é repartido entre EtOAc (10 ml) e água (5 ml). A fase orgânica é separada, lavada com salmoura (2 ml), secada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc-DCM / 2-8 como eluente) dando {2-amino-4-[(4- fenilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-clorofenil)metanona como um sólido 25 amarelo: p.f. 112°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H), 6,14 (s, IH), 6,83 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Os compostos a seguir são preparados de forma análoga como descrito no Exemplo 1. Exemplo 2
{2-Ammo-4-r(4-metilpiperazin-l-il)metintiofen-3-in(4-clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (MeOH como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCI3) 6:2,24 (s, 3H), 2,32 2,44 (m, 6H), 3,37 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,58 (t, J=5,4 Hz, 2H), 6,10 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 3
{2-Amino-4- Γ 4-( (4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il 1(4- clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (EtOAc:DCM / 2:8 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 70-72 c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,85 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,82 (m, 2H), 6,92 (t, J=9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3421, 1587, 1509, 1262, 1087.
Exemplo 4
(2-Amino-4- Γ4-( (4-clorofeniQpiperazin-1 -il)metilltiofen-3-il 1 (4-clorofenil) metanona
/
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 148-150c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,74 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3366, 1591, 1498, 1426, 1234, 1085,815.
Exemplo 5
{2-Amino-4- Γ 4-( (4-metoxifenil)piperazin-1 -iQmetiHtiofen-3-il I (4- clorofeniDmetanona
vO ^
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de 10 coluna (EtOAc:DCM/2:8 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) 6:2,04 (t, J=5,4 Hz, 4H), 2,83 (t, J=5,4 Hz, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,08 (br s, 2H), 6,14 (s, IH), 6,82 (d, J=10,2 Hz, 2H), 6,86 (d, J=10,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H). IR (KBr) cm':3366, 1591, 1498, 1426, 1234, 1085, 815.
Exemplo 6
{2-Amino-4- Γ (4-p-tolilpiperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il} (4-clorofenil)metanona
Cl
...../ —N
\_
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 73-75°C. RMN 1H (CDCl3) 6:2,26 (s, 3H), 2,32 (t, J=5,6 Hz, 4H), 2,86 (t, J=5,6 Hz, 4H), 3,12 20 (s, 2H), 6,10 (br s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:1722, 1614, 1514, 1261, 1089, 1021. Exemplo 7
{2-Ammo-4-[('4-(piridin-2-il)piperazin-l-il)metilltiofen-3-ilK4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/4:6 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 130-131 c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,01 (t, J=5,0 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,27 (t, J=5,0 Hz, 4H), 6,09 (br s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,53-6,61 (m, 3H), 7,40 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,15 (m, IH). IR (KBr) cm 1:2963, 1595, 1434, 1261, 1096, 1022.
Exemplo 8
{2-Amino-4- Γ (4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il H4- clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:l como eluente). Sólido amarelo, p.f. 141-143°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,95 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,99 (s, 2H), 3,55 (t, J=4,8 Hz, 4H), 6,13 (br 15 s, 3H), 6,44 (t, J=4,8 Hz, IH), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,26 (d, J=4,8 Hz, 2H). IR (KBr) cm'':3386, 1712, 1586, 1423, 1260, 1084, 798. Exemplo 9
(2-Amino-4-IY4-(3,4-diclorofenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-inf4- clorofeniDmetanona
C! O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 102-104c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,90 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,66 (dd, J=9,0 e 2,8 Hz, IH), 6,87 (d, 5 J=2,8 Hz, IH), 7,21 (s, IH), 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR(KBr) cm'1:2964, 1591, 1435, 1262, 1096, 1020, 800.
Exemplo 10
4- (4- IY5 - Amino-4-(' 4-clorobenzoil)tiofen-3 -iOmetillpiperazin-1 -
il Ibenzonitrila
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 173-175°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,01 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,03 (s, 2H), 3,08 (t, J=4,8 Hz, 4H), 6,08 (br s, 2H), 6,14 (s, IH), 6,78 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:2963, 1606,1261,1097,1016,808.
Exemplo 11
{2-Amino-4-r(4-(3-clorofeni0piperazin-l-iDmetilltiofen-3-ilH4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 197-199°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,01 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,93 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,00 (s, 2Η), 6,08 (br s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,68 (d, J=7,6 Hz, IH), 6,78 (d, J=7,6 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 7,12 (t, J=8,0 Hz, IH), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H). IR (KBr) cmA:3356, 1587, 1512, 1430 e 1076.
Exemplo 12
{2-Amino-4- Γ (4-(2-clorofenil)piperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il I (4- clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l :9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 115-117°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,78 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,10 (s, 10 2H), 6,06 (br s, 2H), 6,11 (s, IH), 6,60 (d, J=7,4 Hz, IH), 6,72 (d, J=7,4 Hz, IH), 6,80 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,02 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3342, 1578, 1534, 1432 e 1084. Exemplo 13
{2-Amino-4-r(4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il)metilltiofen-3-ilK4- clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 102-104c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,86 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,02 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 6,74 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,82 (d, J=7,8 Hz, IH), 20 6,86 (t, J=7,6 Hz, IH), 6,92 (t, J=7,6 Hz, IH), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR(KBr) cm'1:3417, 1578, 1512, 1264, 1092. 10
15
Exemplo 14
{2-Amino-4-r(4-(3-(trifluorometil)feni0piperazin-l-il)metil1tiofen-3-il)(4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/0.5:9.5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 167-169°C. RMN 1H (CDCl3) 6:2,04 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,97 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,26 (t, J=9,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), IR (KBr) cm'1:3346, 1578, 1522, 1424e1082.
Exemplo 15
l-{4-r(5-Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3-il)metillpiperazin-l-il|-2-(4-
clorofeniDetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia
0C
de coluna (EtOAc:DCM/2:8 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 60-61 . RMN 1H (CDCl3) δ: 1,73 (t, J=4,8 Hz, 2H), 1,78 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,93 (s, 2H), 3,19 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), IR (KBr) cm'1:3342, 1578, 1502, 1442 e 1082.
20 10
15
Exemplo 16
{2-Amino-4-[Y4-(4-clorobenzoil)piperazin-l-il)metintiofen-3-il)(4-
clorofenil)metanona
CL
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l :9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 185- 186°C. RMN 1H (CDCl3) δ:1,83 (t, J=4,8 Hz, 2H), 1,92 (t, J=4,8 Hz, 2H),
2,99 (s, 2H), 3,15 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,49 (t, J=5,0 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3352, 1564, 1512, 1434 e 1068.
Exemplo 17
{2-Amino-4-r(4-(piridin-4-il)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-ill(4-
clorofeniQmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAcrMeO H/7:3 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 86-88°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,01 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,24 (t, J=5,2 Hz, 4H), 6,09 (br s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,72 (d, J=5,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J=5,6 Hz, 2H), 8,06 (d, J=7,4 Hz, 2H), 8,19 (d, J=7,4 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:2956, 1578, 1445, 1256, 1077, 1012.
20 Exemplo 18
{2-Amino-4-r(4-(benzordldioxol-5-il)piperazin-l-il)metilltiofen-3-il}(,4-
clorofeniDmetanona
Clv
r'°\_ V_/
°'0“wn"aI/=0
VsXnh2
O composto titular é purificado por meio de cromatografia 5 de coluna (EtOAc:DCM/l:l como eluente). Sólido amarelo, p.f. 85-86°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,38 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,66 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,34 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 5,86 (dd, J=8,2 e 2,4 Hz, 1H), 6,05 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H). IR (KBr) cm‘1:3376, 1577, 1532, 10 1423 e 1054.
Exemplo 19
{2-Amino-4-IY4-(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il)metilltiofen-3-iü(4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) δ:2,05 (t, J=4,4 Hz, 4H), 2,78 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,01 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H),
6,14 (s, 1H), 6,89 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,1 1 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm‘1:2978, 1578, 1452, 1267, 1078, 1012.
20 10
15
Exemplo 20
{2-Amino-4-ΙΥ 4-( 3 -fluorofeniPpiperazin-1 -il)metil1tiofen-3 -il 1(4-
clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/2:8 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 150- 152°c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,02 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,93 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,45 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,53 (m, 2H), 7,17 (q, J=7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3434, 1577, 1534, 1256, 1077.
Exemplo 21
(2-Amino-4- Γ (4-(3,5-diclorofenil)piperazm-1 -iQmetil]tiofen-3 -il) (4- clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAciDCM/1:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 185-187°C. RMN 1H (CDCl3) δ:1,99 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,92 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,99 (s, 2H), 6,09 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm_1:2965, 1587, 1444, 1272, 1085 e 1033. Exemplo 22
{2-Amino-4-lY4-(4-(trifluorometil)feni0piperazin-l-il)metilltiofen-3-il|(4-
clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de 5 coluna (EtOAc:DCM/0,5:9,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 198-200 c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,02 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,04 (s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3352, 1568, 1512, 1423 e 1077.
Exemplo 23
2- {4- IY5 - Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3 -il)metillpiperazin- 1 -il} -1 -(4- clorofenipetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:MeOH/9,5:0,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 77-78°C.
RMN 1H (CDCl3) 6:2,73 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,42 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,06 (br s, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3333, 1584, 1512, 1434 e 1074. Exemplo 24
{2-Amino-4-rH-(2,4-difluorofeniDpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il)(4-
clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de 5 coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 170-172°c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,77 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,06 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm_1:2955, 1592, 1424, 1278, 1092 e 1034. Exemplo 25
{2-Amino-4-[Y4-(2,6-difluorofenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-ilH4- clorofeni 1 )metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,99 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,95 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,98 (s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,36 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J=6,6 Hz, 2H). IR (puro) cm'1:2988, 1564, 1433, 1256, 1082 e 1047.
Exemplo 26
{2-Amino-4-IY4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-ilH4-
clorofeniQmetanona
c O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l :9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 161-163°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,01 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,85 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,81 (dd, J=6,4 e 3,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:2972, 1577, 1432, 1271, 1094 e 1032.
Exemplo 27
12-Amino-4- Γ (4-ciclo-hexilpiperazin-1 -il)metil1tiofen-3 -il H4- clorofeniPmetanona
s
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (EtOAciMeO H/l: 1 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 120-122 c. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,17 (m, 6H), 1,64 (m, 5H), 1,78 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,39 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,13 (s, 2H), 5,69 (br s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 7,2 Hz, 2H).
Exemplo 28
{2-Amino-4- IY4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)metilltiofen-3 -il H 4- clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) δ:1,67 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,54 (t, J=5,4 Hz, 4H), 3,04 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 7,33 (s, 4H), 7,39 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,51 (t, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm"1:3378, 1556, 1443, 1412, 1074 e 822. Exemplo 29
(2-Amino-4-r(4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-il}(4-
clorofeniPmetanona
s
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 110-112°C. RMN ]H (CDCl3) 6:2,46 (t, J=5,4 Hz, 4H), 2,84 (t, J=5,4 Hz, 4H), 3,03 (s, 2H), 6,21 (br s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,81 (d, J=9,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J=9,6 Hz, 2H), 8,13 (d, J=9,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm_1:3455, 1733, 1551, 1533.
Exemplo 30
{2-Amino-4-IY4-isopropilpiperazin-1 -illmetil)tiofen-3 -il H4- clorofeni Dmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:MeO H/3:7 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) 6:1,02 (m, 6H), 1,99 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,35 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H). Exemplo 31
{2-Amino-4- Γ (4-naftalen-1 -iDpiperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il) (4- clorofeniDmetanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/2:8 como eluente). Sólido castanho, p.f. 178°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,42 (t, J=5,4 Hz, 4H), 2,54 (t, J=5,4 Hz, 4H), 3,03 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,93 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=7,8 Hz, 2H).
Exemplo 32
{2-Amino-4- Γ(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il I (4- clorofeniPmetanona
ct
F\ ^ Q
^Q-VZ-O=0
s nh^
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de 10 coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 143-145°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,01 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,84 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,52 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:2967, 1587, 1433, 1267, 1085 e 1033.
Exemplo 33
{2-Amino-4- Γ (4-ciclopentilpiperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il I (4- clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAciMeO H/6:4 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 95-97°C. RMN 1H (CDCl3) δ:1,16 (m, 4H), 1,48 (m, 5H), 1,82 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,85 (t, J=5,2 Hz, 4H), 5,72 (br s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J= 7,0 Hz, 2H). Exemplo 34
{2-Amino-4-r(4-ciclo-heptilpiperazin-l-il)metil1tiofen-3-ill('4-
clorofeniDmetanona
O
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:MeOH/7:3 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (m, 12H), 1,79 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,09 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,81 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 6,03 (br s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H).
Exemplo 35
{2-Amino-4- IY4-(4-clorobenziDpiperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il H4- clorofeni Qrnetan ona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:l como eluente). Sólido amarelo, p.f. 65-67°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,88 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,92 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 6,02 (br s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR(KBr) cm‘1:3372, 1589, 1478, 1433, 1241.
Exemplo 36
{ 2-Amino-4- Γ (4-benzilpiperazin-1 -iDmetilltiofen-3 -il} ( 4-clorofeniPmetanona
\ i
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:MeOH/9,5:0,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 153-155c. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,88 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,24 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 6,01 (br s, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H),
7,64 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR(KBr) cm'1:3377, 1592, 1468, 1423, 1251.
Exemplo 37
(2-Amino-4-{r4-(2-(4-clorofenil)etil)piperazin-l-il1metil}tiofen-3-il)(4-
clorofenipmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:MeOH/9,5:0,5 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) 10 δ: 1,92 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,27 (m, 4H), 2,47 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,95 (s, 2H), 6,09 (br s, 3H), 7,08 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3376, 1588, 1456, 1434, 1242.
Exemplo 38
{ 2-Amino-4-IY4-(4-fluorobenzil)piperazin-1 -il)metilltiofen-3-il} (4- clorofeni Dmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (MeOH:DCM/0,5:9,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 230-231 c. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,55 (t, J=4,6 Hz, 4H), 1,88 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,92 (s, 20 2H), 2,92 (s, 2H), 6,02 (br s, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,96 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=8,8 e 5,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3358, 1577, 1468, 1423, 1267. Exemplo 39
{2-Amino-4-r(4-ciclooctilpiperazin-l-iDmetiritiofen-3-in(4-
clorofeni Dmetanona
o
0 composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:MeOH/0,5:9,5 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,21 (m, 10H), 1,44 (m, 4H), 1,76 (m, 5H), 2,42 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,14 (s, 2H), 5,74 (br s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 2H). Exemplo 40
(2-Amino-4- (Γ4- Γ3 -(4-clorofenil)propillpiperazin-1 -illmetil I tiofen-3 -il)( 4- clorofeniQmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:MeOH/9,5:0,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 60-61 c. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,62 (m, 2H), 1,90 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,24 (m, 4H), 2,58 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,95 (s, 2H), 6,02 (br s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,6 15 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3382, 1578, 1455, 1432, 1222.
Exemplo 41
{2-Amino-4- Γ (4-(2,4-diclorofemPpiperazin-1 -iDmetiHtiofen-3 -ill (4- cl orofenil)metanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 142-143°C. RMN 1H (CDCl3) 6:2,04 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,76 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,01 (s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=I 1 e 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2H). IR(KBr) cm'l:2972, 1578,1455, 1265.
Exemplo 42
{2-Amino-4-r(4-(2,5-difluorofenil)piperazin-l-inmetilltiofen-3-ilK4- clorofenil)metanona
F
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 62-63°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,99 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,95 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,98 (s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (puro) cm’1:2976, 1555, 1442, 1265, 1077.
Exemplo 43
{2-Amino-4-r(4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metilltiofen-3-ill(4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3) 6:2,01 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,67 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,12 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H). IR (KBr) cm_1:3353, 1563, 1533, 1438 e 1077. Exemplo 44
(2-Amino-4-IY4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metilltiofen-3-
il K 4-clorofenil)metanona
-ò-
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de 5 coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 141-143°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,96 (t, J=4,4 Hz, 4H), 2,87 (t, J=4,4 Hz, 4H), 2,94 (s, 2H), 6,01 (br s, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,2 e 2,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,2 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:2977, 1578, 1443, 1277, 1078.
Exemplo 45
{2-Amino-4-r(4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazin-l-il)metilltiofen-3-il}(4-
clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 153-155°C. 15 RMN 1H (CDCl3) 6:1,98 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,87 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,98 (s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,58 (t, J=9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:2977, 1583, 1443, 1277, 1083. Exemplo 46
{2-Amino-4- Γ ('4-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil1tiofen-3 -il) (4- clorofeniDmetanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 59-61 c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,06 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,75 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,02 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,93 5 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm’1:2984, 1583, 1443, 1283, 1123.
Exemplo 47
|2-Amino-4-r(4-(2-fluoro-4-clorofeninpiperazin-l-inmetil1tiofen-3-il|(4- clorofeni 1 )metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 161-163°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,80 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,01 (s, 2H), 6,07 (br s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,78 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cm_1:2967, 1577, 1452, 1271,1110.
Exemplo 48
{2-Amino-4- Γ (4-( 3,5 -difluorofenil)piperazin-1 -iQmetiHtiofen-3 -il I (4- clorofeni Dmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 162-163°C. RMN iH (CDCl3) δ:2,00 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,93 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,00 (s, 2Η), 6,10 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,26 (m, 3H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H). IR (puro) cm'1:2982, 1551, 1434, 1255, 1082.
Exemplo 49
{2-Amino-4-[Y4-(2,6-diclorofeni0piperazin-l-il)metil1tiofen-3-ilH4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 128-130c. RMN 1H (CDCl3) 6:2,02 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,82 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,02 (s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J=8,6 Hz, 10 1H), 7,29 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H). IR (KBr) cm’1:2977, 15678, 1466, 1272.
Exemplo 50
{2-Amino-4-r(4-(4-(trifluorometóxi)fenil)piperazin-l-il)metiHtiofen-3-ilH4-
clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 151-153°C. RMN 1H (CDCl3) 6:2,04 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,92 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,01 (s, 2H), 6,09 (br s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:2973, 1614, 1264, 1087, 1032. Exemplo 51
(2-Amino-4-r(4-(piridin-3-iPpiperazin-l-iPmetil1tiofen-3-il}(4-
clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de 5 coluna (EtOAc:MeOH/6:4 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 101-103 c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,01 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,84 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,09 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,52 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,24 (d, J=9,0 Hz, 1H). IR(KBr) 0^:2958, 1586, 1444, 1270, 1096.
Exemplo 52
{2-Amino-4-IY4-(2,5-diclorofenil)piperazin-l-il)metiritiofen-3-ilH4-
clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCMZO,5:9,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 78-80 c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,07 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,81 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,03 (s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,24 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 2H). IR (KBr) cml:2988, 1568, 1462, 1271.
Exemplo 53
(2-Amino-4-r(4-(2,3-difluorofenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-ill(4- clorofeni Dmetanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/0.5:9.5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 138°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,99 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,78 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,95 (s, 2H), 6,00 (br s, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,54 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,8 Hz, 5 1H), 6,85 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H). IR (KBr) cm"1:2981, 1565, 1453, 1254, 1072.
Exemplo 54
{2-Amino-4-[Y4-(4-clorofeniP-3-metilpiperazin-l-il)metil1tiofen-3-ilj(4- cloro feni Dmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 105 c. RMN 1H (CDCl3) 6:1,12 (d, J=6,6 Hz, 3H), 2,12 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,21 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 6,08 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H),
6,72 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H). IR (KBr) cm'1:3372, 1588, 1523, 1233.
Exemplo 55
{2-Amino-4- IY4-( 4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il} Γ3 - (trifluorometiDfenillmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCMZO,25:9,75 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 143- 145°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,95 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,98 (t, J=4,8 Hz, 4H), 6,14 (s, 1H), 6,28 (br s, 2H), 6,82 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,54 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,85 (s, 1H). Exemplo 56
{2-Amino-4-r(4-(3-fluorofenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-ilir3-
(trifluorometil)fenillmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l :9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 100-102°c. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,94 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,90 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,93 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,29 (br s, 2H), 6,49 (m, 2H), 6,57 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,15 (q, J=7,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,84 (s, 1H).
Exemplo 57
{2-Amino-4- lY4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1 -il)metilltiofen-3 -il} Γ3 - (trifluorometil)fenillmetanona
PFj
/ \)
Cf CN^yy=°
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/0,5:9,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 163-165 c. RMN 1H (CDCl3) 6:1,92 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,89 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,02 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,84 (m, 5H), 7,34 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
Exemplo 58
{2-Amino-4-(espiroíbenzord1-dioxol-2,4,piperidinal-r-ilmetil)tiofen-3-ilK4-
clorofeniPmetanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:EtOAc/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 209-211°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,06 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,02 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 6,02 (br s, 2H), 6,76 (m, 5H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Exemplo 59
{2-Amino-4-(5-t-butilspirorbenzordl-dioxol-2,4’-piperi dinal-1 ’-i ImetiDtiofen- 3 -il) (4-clorofeni Pmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de
coluna (DCM:EtOAc/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 100-102c. RMN 1H (CDCl3) 6:1,27 (s, 9H), 1,96 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,06 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,67 (s, 2H), 6,15 (br s, 2H), 6,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 60
{2-Amino-4-(4-fluorospirorbenzord1-dioxol-2,4l-piperidinal-r-ilmetiPtiofen-
3-ilH4-clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:EtOAc/9,9:0,1 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 80-81 c. RMN 1H (CDCl3) 6:1,81 (t, J=6,0 Hz, 4H), 2,08 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,03 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,13 (br s, 2H), 6,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,58 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H). Exemplo 61
{2-Amino-4-(4-metilspirorbenzoíd1-dioxol-2,4’piperidina1-r-ilmetil)tiofen-3-
il j (4-clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:EtOAc/7:3 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 184-186°c. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,93 (t, J=5,6 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 5,84 (m, 2H), 6,64 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H).
Exemplo 62
{2-Amino-4-(5-metilspiro[benzo[dl-dioxol-2,4'-piperidina1-r-ilmetil)tiofen- 3 -il H4-clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo:EtOAc/2:8 como eluente). Sólido branco, p.f. 119- 121°c. RMN 1H (CDCl3) δ:1,77 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,06 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,54 (m, 3H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 63
{2-Amino-4-F(4-(4-clorofenilamino)piperidin-l-il)metilltiofen-3-ill(4-
clorofeniDmetanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (ciclo-hexano:EtOAc/8:2 como eluente). Massa (m/z):460,48 (M+l). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,18 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 2,24 (m, 3H), 3,06 (s, 2H), 3,09 (m, 1H), 6,04 (br s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,36 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,54 (d, 2H, J= 8,4 Hz).
Exemplo 64
(2-Amino-4-r(4-(4-clorophenilmetilamino)piperidin-l-il)metilltiofen-3-ilK4-
clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (ciclo-hexano:EtOAc/8:2 como eluente). Massa (m/z):476,47 (M+l), RMN 1H (CDCl3) δ: 1,40 (m, 3H), 1,67 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 6,02 (br s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,62 (d, 2H, J= 9,2 Hz), 7,12 (d, 2H, J= 9,2 Hz), 7,39 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,4 Hz). Exemplo 65
{ 2-Amino-4- Γ ( 4-(4-clorofenil)-diazepan-1 -il)metill tiofen-3 -ill (4- clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (ciclo-hexano:EtOAc/8:2 como eluente). Massa (m/z):460.56 (M+l). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,60 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,06 (s, 2H),
3,21 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 5,97 (br s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8,4 Hz). Exemplo 66
{2-Amino-4-r(7-(4-clorofenil)-2,7-diaza-spironon-2-il)metilltiofen-3-il}(4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (ciclo-hexano:EtOAc/8:2 como eluente). Massa (m/z):486,48 (M+l). RMN 1H (CDCl3) 6:1,61 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,01-2,14 (m, 4H), 3,00-3,09 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 6,09 (br s, 2H), 6,11 (s, IH), 6,39 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
7,15 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 8,4 Hz). Exemplo 67
{2-Amino-4-r(5-(4-clorofenil)hexaidropirroloí3,4-clpirrol-2-il)metilltiofen-3- ilH4-clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (ciclo-hexano:EtOAc/8:2 como eluente). Massa (m/z):472,42 (M+l), RMN 1H (CDCl3) δ:2,03 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 15 3,06 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 6,06 (br s, 2H), 6,10 (s, IH), 6,54 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,4 Hz). Exemplo 68
(2-Amino-4-IY5-f4-clorofeniO-2,,5-diazabiciclor2.2.11hept-2-il)metil1tiofen-3- ill (4-clorofenil)metanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (ciclo-hexano:EtOAc/8:2 como eluente). Massa (m/z):458,64 (M+l), RMN 1H (CDCl3) δ: 1,62 (m, 2H), 2,04 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,79 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 4H), 6,01 (br s, 2H), 6,29 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,36 (m, IH), 7,06 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 8,4 Hz).
Exemplo 69
{2-Αηύηο-4-Γ( 4-( 4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil1 -5 -metiltiofen-3 -il I (4- clorofenipmetanona
A. 2-r3-(4-Clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il1isoindolina-l,3-diona
A uma solução de (2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4-
clorofenil)metanona (532 mg, 2 mmol; preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 6.323.214) em ácido acético (15 ml) adiciona-se anidrido ftálico (360 mg, 2,4 mmol) e a mistura é aquecida em refluxo durante 15 h. O solvente é evaporado em vácuo e o material residual é 15 dissolvido em acetato de etila (20 ml). A solução orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml), água (5 ml), depois salmoura (5 ml), secada (Na2S04), filtrada, e concentrada em vácuo. O produto bruto é agitado durante 1 h em éter de petróleo (20 ml), depois filtrado, dando (2-[3- (4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il]isoindolina-l,3-diona como um pó 20 amarelo. RMN 1H (CDCl3) δ:2,10 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,78 (m, 4H).
B. 2-r4-(BromometiD-3-í4-clorobenzoilV5-metiltiofen-2-inisoindolina-l,3- diona
Adiciona-se ao composto titular A (2 mmol, 798 mg) em acetonitrila (10 ml) adiciona-se N-bromossuccinimida (2 mmol, 356 mg) e a mistura é aquecida em refluxo durante 2 h. Após este tempo, adiciona-se outra porção de N-bromossuccinimida (2 mmol, 356 mg) e o refluxo é prosseguido durante mais 2 h. O solvente é então removido sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em DCM (15 ml), lavado com água (5 ml), salmoura (5 5 ml), secado (Na2SO4), e concentrado dando um óleo escuro. Este resíduo é então purificado por meio de cromatografia de flash (EtOAciéter de petróleo/2:8 como eluente) dando o composto como um sólido amarelo. O pó é suspenso em éter de petróleo (10 ml), a mistura é agitada durante 30 min, e então filtrada dando 2-[4-bromometil-3-(4-clorobenzoil)-5-metiltiofen-2- 10 il]isoindolina-1,3-diona: p.f. 173-175°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,53 (s, 3H),
4,65 (s, 2H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63 (m, 2H),
7,73 (m, 2H).
Ç._2-Γ3-Γ 4-Clorobenzoil)-4-( (4-(4-fluorofeniDpiperazin-1 -il)meti0-5-
metiltiofen-2-inisoindolina-1,3-diona A uma solução agitada do composto titular B (900 mg, 0,5
mmol) em DMF seco (5 ml) adiciona-se K2C03 (0,6 mmol, 83 mg). A mistura é resfriada com um banho de gelo/água, e então adiciona-se a l-(4- fluorofenil)piperazina (3 equiv., 1.5 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora, o solvente é então removido sob 20 pressão reduzida, e adiciona-se uma mistura de DCM (15 ml) e água (5 ml) ao resíduo. A fase orgânica é lavada com salmoura (5 ml) e secada (Na2SO4), filtrada, depois concentrada em vácuo dando um resíduo castanho que é purificado por meio de cromatografia de coluna (acetato de etila:DCM/l:9 como eluente) dando 2-[3-(4-clorobenzoil)-4-((4-(4- 25 fluorofenil)piperazin-l-il)metil)-5-metiltiofen-2-il] isoindolina-1,3-diona:
p.f. 1 10-112°c. RMN 1H (CDCl3) δ:2,23 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,72 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,23 (s, 2H), 6,60 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,64 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,85 (t, J=8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,72 (m, 2H). D. {2-Amino-4- \(4-( 4-fluorofenil)piperazin-1 -iPmetill -5 -metiltiofen-3 -il I (4-
clorofeniDmetanona
Uma suspensão agitada do composto titular C (0,5 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,6 mmol, 29 μΐ) em EtOH absoluto (10 ml) é 5 aquecida em refluxo durante 3 h. A solução resultante é deixada resfriar à temperatura ambiente durante I h. A reação é terminada após o completamento da solubilização do material de partida. O solvente é evaporado e o resíduo repartido entre DCM (10 ml) e água (5 ml). A fase orgânica separada é lavada com salmoura (2 ml), secada (Na2SO4), filtrada, e 10 então concentrada em vácuo para se obter um resíduo que é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/0,5:9,5 como eluente) dando { 2-amino-4- [(4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]-5-metiltiofen-3 -il} -(4-
op 1
clorofenil)metanona como um sólido amarelo: p.f. 70-72 . RMN H (CDCl3) δ:1,99 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,83 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,96 (s, 2H), 5,82 (br s, 2H), 6,76 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,83 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,94 (t, J=8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Os compostos a seguir são preparados analogamente como descrito no Exemplo 69.
Exemplo 70
{2-Amino-5-metil-4-í(4-fenilpiperazin-l-il)metilltiofen-3-in(4- clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 78-80 c. RMN 1H (CDCl3) δ:1,98 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,91 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,95 (s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,23 (t, J= 8,4 Hz, 3H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 2H). Exemplo 71
{2-Amino-5-metil-4-r(4-f4-(trifluorometinfenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-
il i(4-clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l :9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 76-78°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,04 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 3,00 (t, J=4,8 Hz, 4H), 5,82 (br s, 2H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 72
(2-Amino-4- Γ (4-(4-clorofenil)piperazin-1 -iPmetiH -5 -metiltiofen-3 -il I (4- cl orofeni 1 )metan ona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 83-85°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,98 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,87 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,95 (s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 6,73 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 73
{2-Amino-4-[Y4-(4-bromofenil)piperazin-l-il)metiH-5-metiltiofen-3-il}(4-
clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 73-75°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,96 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,87 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,94 (s, 2H), 5,81 (br s, 2H), 6,68 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 74
{2-Amino-4-r(4-(4-iodofenil)piperazin-l-il)metill-5-metiltiofen-3-il|(4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 72-73°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,99 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,89 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,98 (s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 6,58 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 75
{2-Amino-5-metil-4-IY4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-il|(4- clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 85-87°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,98 (t, J=5,4 Hz, 4H), 2,331 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 3,11 (t, J=5,4 Hz, 4H), 6,26 (br s, 2H), 6,70 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,13 (d, J=8,8 Hz, 2H). Exemplo 76
4-{4-[(5-Ammo-4-(4-clorobenzoil)-2-metiltiofen-3-il)metil1piperazin-l-
i llbenzonitril a
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 76-77°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,96 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 3,04 (t, J=4,8 Hz, 4H), 5,84 (br s, 2H), 6,74 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 77
{2-Amino-4-rf4-benzilpiperazin-l-il)metil)-5-metiltiofen-3-ill(4- clorofeniPmetanona
α
/—\
r*Ç
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc como eluente). Sólido amarelo, p.f. 48-50 c. RMN 1H (CDCl3) 6:1,84 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,86 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 5,79 (br s, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 78
{2-Amino-4-r(4-(4-metoxifenil)piperazin-l-il)metill-5-metiltiofen-3-il|(4- clorofeni Dmetanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l,5:8,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 63-65°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,98 (t, J=5,4 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,80 (t, J=5,4 Hz, 4H), 2,94 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,81 (br s, 2H), 6,81 (s, 4H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 79
{2-Amino-5-metil-4-IY4-p-tolilpiperazin-l-il)metilltiofen-3-ilH4-
clorofeniPmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 77-79°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,98 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,94 (s, 2H), 5,81 (br s, 2H), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 80
{2-Amino-4-r(4-(3,4-diclorofeninpiperazin-l-il)metill-5-metiltiofen-3-in(4- clorofeni Dmetanona
a^J
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/l:9 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 63-65°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,96 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,88 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,94 (s, 2H), 5,82 (br s, 2H), 6,63 (dd, J=9,2 e 2,8 Hz, IH), 6,86 (d, J=2,8 Hz, IH),
7,22 (d, J=9,2 Hz, IH), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H). Exemplo 81
{2-Amino-5-metil-4-r(4-n-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metil1tiofen-3-
il) (4-clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/0.5:9.5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 60-61 c. RMN 1H (CDCl3) 6:1,99 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,96 (m, 6H), 5,81 (br s, 2H), 6,96 (d, J=7,6 Hz, IH), 7,00 (s, IH), 7,03 (d, J=7,6 Hz, IH), 7,30 (t, J=7,6 Hz, IH), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 82
{ 2-Amino-4- Γ (4-( 3 -clorofeni Qpiperazin-1 -il)metill-5 -metiltiofen-3 -il }(4- clorofeni Dmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCMZO,75:9,25 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 58-60c. RMN 1H (CDCl3) 6:1,96 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,92 (t, J=4,8 Hz, 4H), 15 3,00 (s, 2H), 5,82 (br s, 2H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, IH), 6,76 (d, J=7,6 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 7,12 (t, J=8,4 Hz, IH), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H). Exemplo 83
{2-Amdno-4-IY4-(4-cloro-3-(trifIuorometiDfenil)piperazin-l-il)metil1-5- metiltiofen-3 -il H4-clorofenil)metanona O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/0,5:9,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 133-135°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,98 (t, J=4,4 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,93 (t, J=4,4 Hz, 4H), 2,96 (s, 2H), 5,82 (br s, 2H), 6,84 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, IH), 7,07 (d, 5 J=2,8 Hz, IH), 7,29 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 84
{2-Amino-5-etil-4-r(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)metilltiofen-3-ilH4-
clorofeniDmetanona
A. Uma mistura de (Z) e (Έ) 2-(4-clorobenzoil)-3-metilex-2-enenitrila
Uma mistura de pentan-2-ona (20 mmol), 3-(4-clorofenil)-3- oxopropanenitrila (3,6 g, 20 mmol), β-alanina (180 mg, 2 mmol), ácido acético (2,6 ml) e tolueno (60 ml) é aquecida em refluxo em um sistema Dean-Stark durante 18 h. A solução é resfriada à temperatura ambiente, 15 depois diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NaHCO3 a 5% (3 x 20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada (Na2SO4) e finalmente concentrada em vácuo. Uma mistura dos dois isômeros é obtido como um óleo incolor por meio de purificação cromatográfica do resíduo bruto em sílica-gel usando-se EtOAc:éter de petróleo (0,5:9,5) como eluente.
B. (2-Amino-5-etil-4-metiltiofen-3-il)(4-clorofenil)metanona
O(s) composto(s) titular(es) A (5 mmol), TEA (0,7 ml, 5 mmol) e enxofre (192 mg, 6 mmol) em EtOH (10 ml) são aquecidos em refluxo durante 2 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é dissolvido em DCM (20 ml). A solução orgânica é lavada com HCl 0,1 N (5 ml), NaHCO3 a 5% (5 ml), água (5 ml), salmoura (5 ml), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em uma coluna de sílica-gel, eluindo-se com EtOAc:éter de petróleo (1:9) dando (2-amino-5-etil-4-metiltiofen-3-il)(4- clorofenil)metanona como um óleo amarelo. RMN 1H (CDC13):Ô 1,18 (t, 5 J=7,6 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,55 (q, J=7,6 Hz, 2H), 5,77 (bs, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H).
C. 2-r3-(4-Clorobenzoin-4-metil-5-etil-tiofen-2-ill-isoindol-1,3-diona
O composto titular B (4 mmol) é dissolvido em ácido acético (25 ml). Adiciona-se à solução anidrido ftálico (5 mmol, 740 mg) e a mistura 10 é aquecida em refluxo durante 5 h. O solvente é evaporado em vácuo e o material residual é dissolvido em DCM (30 ml). A solução orgânica é lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto é triturado primeiro durante 1 h em éter de petróleo (20 ml), depois purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:éter 15 de petróleo/2:8 como eluente) dando 2-[3-(4-clorobenzoil)-4-metil-5-etil- tiofen-2-il]-isoindol-l,3-diona como um sólido branco: p.f. 115-117°C. RMN 1H (CDC13):ô 1,34 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (q, J=7,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,79 (m, 2H).
D. 2-r5-Etil-4-bromometil-3-(4-cloro-benzoin-tiofen-2-ill-isoindol-l,3-diona A uma solução do composto titular C (2 mmol) em CCl4 (40
ml), adiciona-se uma mistura de N-bromossuccinimida (784 mg, 4,4 mmol) e peróxido de benzoíla (32 mg) e a mistura refluxada durante 2 h. A solução amarela resultante é então resfriada à temperatura ambiente, durante o que a succinimida se separas e é removida por meio de filtração. O filtrado é 25 concentrado em vácuo, e o resíduo é diluído com DCM (20 ml). A solução orgânica é lavada com NaHCO3 a 5% (10 ml), água (10 ml), salmoura (10 ml), secada (Na2SO4) e concentrada dando um resíduo amarelo que é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:éter de petróleo/2:8 como eluente) dando 2-[5-etil-4-bromometil-3-(4-cloro-benzoil)-tiofen-2-il]- isoindol-1,3-diona como um óleo laranja. RMN 1H (CDC13):ô 1,39 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,96 (q, J=7,6 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,17 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,76 (m, 2H).
K_2- (3-(4-Clorobenzoil)-4-r4-(,4-fuorofenil)-piperazin-1 -ilmetil-5-etill-
tiofen-2-il} -isoindol-1,3-diona
A uma solução agitada, resfriada com gelo/água, do composto titular D (0,5 mmol) em DMF seco (2,5 ml) adiciona-se TEA (0,12 ml, 1 mmol) e então a l-(4-fluorofenil)piperazina apropriada (0,6 mmol). A mistura é então agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente é removido 10 sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em DCM (10 ml), e lavado com água (5 ml), salmoura (5 ml), e secado (Na2SO4). Após evaporação sob vácuo, o resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAciéter de petróleo/1,5:8,5 como eluente) dando 2-{3-(4-clorobenzoil)-4- [4-(4-fiuorofenil)-piperazin-1 -ilmetil-5-etil]-tiofen-2-il} -isoindol-1,3-diona 15 como um sólido branco: p.f. 122-124°C. RMN 1H (CDC13):Ô 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,99 (m, 4H), 2,68 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,02 (m, 4H), 3,22 (s, 2H),
6,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
F._{2-Amino-4-r4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]-5-etiltiofen-3-ilH4-
cloro fenipmetanona
Uma suspensão agitada do composto titular E (0,25 mmol) e monoidrato de hidrazina a 100% (0,3 mmol, 14 μΐ) em EtOH absoluto (5 ml) é refluxada durante 3 h. O solvente é evaporado e o resíduo é repartido entre DCM (10 ml) e água (5 ml). A fase orgânica separada é lavada com salmoura 25 (2 ml) e secada, depois concentrada em vácuo para se obter um resíduo que é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:DCM/8:2 como eluente) dando {2-amino-4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]-5-etiltiofen-
3-il}(4-clorofenil)metanona como um sólido amarelo: p.f. 123-125°C. RMN 1H (CDC13):ô 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,98 (m, 4H), 2,61 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,84 (m, 4Η), 2,96 (s, 2Η), 5,77 (bs, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,93 (d J=9,0 Hz, 2H), 7,34 (d J=8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Os compostos a seguir são preparados analogamente como descrito no Exemplo 84.
Exemplo 85
(2-Amino-5-etil-4-IY4-fenilpiperazin-l-il)metilltiofen-3-ilH4-
clorofenil)metanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:éter de petróleo/l,5:8,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 104-106°c. RMN 1H (CDC13):Ô 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,98 (m, 4H), 2,64 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 5,78 (bs, 2H), 6,85 (m 3H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 86
{2-Amino-4-r('4-(4-clorofenil)piperazin-l-il)metin-5-etiltiofen-3-ilK4- clorofeniDmetanona
O composto titular é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAciéter de petróleo/l,5:8,5 como eluente). Sólido amarelo, p.f. 115-117°C. RMN 1H (CDC13):Ô 1,23 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,97 (m, 4H), 2,61 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 5,77 (bs, 2H), 6,72 (d 20 J=9,0 Hz, 2H), 7,19 (d J=9,0 Hz, 2H), 7,34 (d J=8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,2 Hz, 2H). Exemplo 87
{2-Ammo-5-fenil-4-r(piperidin-l-iDmetil1tiofen-3-ilH4-clorofenil)metanona
A. 2-Γ3 -f 4-Clorobenzoil)-4-metil-5-pheniltiofen-2-ill isoindol-1,3-diona
O composto titular A é preparado do composto titular C do 5 Exemplo 1 de acordo com um procedimento descrito por Romagnoli et al. em J. Med. Chem. 2006, 49(13), 3906-3915. O produto é purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente EtOAc:éter de petróleo /1,5:8,5 como eluente) dando 2-[3-(4-clorobenzoil)-4-metil-5-pheniltiofen-2-il]isoindol-1,3- diona como um sólido castanho, p.f. 223-225°C. RMN 1H (CDCl3) δ:2,24 (s, 10 3H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,74 (m, 5H), 7,80 (m, 6H).
B. 2-r4-Bromometil-3-(4-clorobenzoil)-5-pheniltiofen-2-illisoindol-l,3-diona
A uma suspensão em refluxo do composto titular A (458 mg, 1 mmol) em CCl4 (10 ml), adiciona-se NBS (180 mg, 1 mmol) e peróxido de benzoíla (14 mg, 0,06 mmol) e a mistura é refluxada durante 1 h. Após este tempo, adiciona-se uma mistura de N-bromossuccinimida (180 mg, 1 mmol) e peróxido de benzoíla (14 mg, 0,06 mmol) e a mistura é refluxada durante mais uma hora. A solução amarela é então resfriada à temperatura ambiente, e a succinimida que se separa após resfriar é removida por meio de filtração e a torta de filtração é lavada com CCl4 (5 ml). O filtrado é lavado com solução de NaHCO3 a 5% (5 ml), água (5 ml), salmoura (50 ml), secada sobre Na2SO4, e concentrada dando um sólido amarelo que é suspenso com éter de petróleo (10 ml). A mistura é agitada durante 30 min, e o sólido é recolhido por meio de filtração dando 2-[4-bromometil-3-(4-clorobenzoil)-5- pheniltiofen-2-il]isoindol-1,3-diona que é usada tal qual para a reação seguinte sem purificação adicional, p.f. 160-161 c. RMN 1H (CDCl3) δ:4,73 (s, 2Η), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (m, IH), 7,68 (m, 8H).
C. 2-r3-(4-Clorobenzoil)-5-fenil-4-f(piperidin-l-il)metiPtiofen-2-iriisoindol- 1,3-diona
A uma solução agitada do composto titular B (265 mg, 0,5
mmol) em DMF seco (5 ml) adiciona-se K2CO3 (70 mg, 0,5 mmol). A mistura é resfriada com um banho de gelo/água, e então adiciona-se piperidina (4 equiv., 2 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este tempo, o solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é 10 recolhido em uma mistura de EtOAc (15 ml) e água (5 ml). A fase orgânica é lavada com salmoura (5 ml), secada sobre Na2SO4, e concentrada sob vácuo dando um resíduo castanho que é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:éter de petróleo/l,5:8,5 como eluente) dando 2-[3-(4- clorobenzoil)-5-fenil-4-((piperidin-l-il)metil)tiofen-2-il]isoindol-l,3-diona 15 como um sólido amarelo, p.f. 187-189 c. RMN 1H (CDCl3) δ:1,25 (m, 6H),
1,65 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 7,22 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,73 (m, 8H).
D ,_(2-AjTiino-5-fenil-4-[Ypiperidin-l-i0metiHtiofen-3-ilH4-
clorofenil)metanona
Uma suspensão agitada do composto titular C (0,5 mmol) e
monoidrato de hidrazina a 100% (1,2 eq, 0,6 mmol, 29 μΐ) em etanol absoluto (10 ml) é refluxada durante 1 h. Após este tempo, o solvente é evaporado e o resíduo é repartido entre EtOAc (10 ml) e água (5 ml). A fase orgânica separada é lavada com salmoura (2 ml), secada, e concentrada sob vácuo para 25 se obter um resíduo que é purificado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:éter de petróleo/4:6 como eluente) dando {2-amino-5-fenil-4- [(piperidin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4-clorofenil)metanona como um sólido amarelo, p.f. 185-187°C. RMN 1H (CDCl3) 6:1,24 (m, 6H), 1,66 (m, 4H),
2,99 (s, 2H), 5,69 (br s, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 2H). Exemplo 88
(Exemplo de uma síntese de escala ampliada)
(2-Amino-4-r(4-(4-fluorofenil)piperazm-l-il)metil1-5-metiltiofen-3-il|(4-
clorofeniDmetanona
A. (2-Amino-4,5 -dimetiltiofen-3-ilX4-clorofenil)metanona
Um frasco de 3 bocas, de fundo redondo, volume de 12 1 equipado com um agitador mecânico e um termômetro é carregado com 3-(4- clorofenil)-3-oxopropanenitrila (800 g, 4,46 mol), EtOH absoluto (4 1), enxofre (321 g, 4,46 mol) e etilmetilcetona (321 g, 4,46 mol). Adiciona-se morfolina (388 g, 4,46 mol) e a mistura de reação espessa, e a temperatura
oC Op
aumenta de 18 a 30 . A mistura de reação é agitada durante 1 h à temperatura ambiente, aquecida em refluxo de um dia para o outro, depois resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é combinado com uma batelada prévia de material bruto de uma reação de 500 15 g. Os resíduos combinados são recolhidos em EtOAc (121), lavados com água (6 I), NaHSO4 a 10% (3 1) e salmoura (2 1), secada sobre NaSO4 anidro e filtrada através de Celite. O filtrado é concentrado em vácuo dando um sólido de borracha. Os sólidos são recolhidos por meio de filtração, lavados com hexanos e secados ao ar dando (2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4- 20 clorofenil)metanona como um sólido cor de bronze (680 g).
B. 2-Γ3-(4-Clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-illisoindolina-1,3-diona
Um frasco de 3 bocas, fundo redondo, e volume de 12 litros equipado com um agitador mecânico e um termômetro é carregado com o composto titular A (800 g, 3,01 mol), ácido acético (6 1), e anidrido ftálico (535 g, 3,62 mol). A mistura de reação é agitada em refluxo de um dia para o outro, depois deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Adiciona-se éter de metil-t-butila (MTBE, 2 1) ao resíduo, e a calda resultante é filtrada. Os sólidos são lavados com MTBE (500 ml) e hexanos (1 1), depois secados ao ar dando 2-[3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2- il]isoindolina-l,3-diona como um sólido cor de bronze (1050 g). O espectro de RMN 1H é consistente com a estrutura.
C. 2-r4-(Bromometil)-3-(4-clorobenzoil)-5-metiltiofen-2-illisoindolina-l,3- diona
Um frasco de 3 bocas, fundo redondo e volume de 3 litros equipado com um agitador mecânico e um termômetro é carregado com o composto titular B (150 g, 0,38 mol), N-bromossuccinimida (67 g, 0,38 mol), e acetonitrila (1,5 I). A mistura de reação é agitada em refluxo durante 2 h, depois tratada com mais N-bromossuccinimida (67 g, 0,38 mol). O aquecimento em condições de refluxo é prosseguido durante mais 2 h, e a mistura de reação é deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. O resíduo é recolhido em DCM (600 ml) e lavado com água (200 ml), NaHCO3 saturado (200 ml), água (200 ml), e salmoura (200 ml), secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado em vácuo. O sólido castanho escuro é purificado por meio de cromatografia (DCM como eluente) dando um sólido cor de bronze que é tomado em calda em éter de dietila (Et2O, 300 ml), depois filtrado e secado dando 2-[4-(bromometil)-3-(4-clorobenzoil)-5- metiltiofen-2-il]isoindolina-l,3-diona como um sólido branco-sujo (86 g). O espectro de RMN 1H é consistente com a estrutura.
D ._2-Γ3-Γ 4-Clorobenzoil)-4-( ( 4-( 3 -fluorofeniPpiperazin-1 -il)metil)-5-
metiltiofen-2-ill isoindolina-1,3-diona
Um frasco de 3 bocas, fundo redondo e volume de 2 litros
equipado com um agitador mecânico é carregado com o composto titular C (80,7 g, 0,17 mol), CHCl3 (1,2 L), e trietilamina (3 equiv). A mistura é
°C j ·
resfriada em um banho de gelo/água a ~5 , então adiciona-se a 4-(3- fluorofenil)piperazina (0,9 equiv) apropriada. A mistura de reação é agitada a 0C
O durante 5 min, depois à temperatura ambiente durante I h. A mistura de reação é lavada com água (500 ml), NaHCO3 saturado (500 ml), e salmoura (500 ml), depois secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo à metade do volume. O material bruto foi purificado por meio de 5 cromatografia (EtOAc a 2% em DCM). O eluente é concentrado em vácuo, depois tomado em calda em Et2O (300 ml), filtrado e secado dando 2-[3-(4- clorobenzoil)-4-((4-(3-fluorofenil)piperazin-l-il)metil)-5-metiltiofen-2- il]isoindolina-1,3-diona (40 g) como um sólido branco-sujo.
E. {2-Amino-4-rf4-(3-fluorofenil)piperazin-l-ir)metin-5-metiltiofen-3-il|(4- clorofenil)metanona
Um frasco de 3 bocas, fundo redondo, e volume de 2 litros é carregado com o composto titular D (40 g, 0,07 mol), tolueno (0,2 M), e EtOH (0,2 M). Adiciona-se hidrato de hidrazina (1,5 equiv, hidrazina a 64%) de uma só vez, e a mistura é aquecida em refluxo. Ao atingir a temperatura de 15 refluxo, a mistura de reação toma-se uma solução amarela transparente, e, prosseguindo-se o aquecimento, forma-se um precipitado. A reação é monitorada por meio de TLC, e quando a reação está completa (usualmente em tomo de ~5 h) a mistura de reação é deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é recolhido em Et2O (600 ml), lavado com 20 água (150 ml), NaHCO3 saturado (150 ml), e salmoura (150 ml), depois secado (Na2SO4). O solvente é removido em vácuo, e o sólido amarelo resultante é agitado em etanol (80 ml), depois filtrado e secado dando {2- amino-4- [(4-(3 -fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]-5 -metiltiofen-3 -il} (4-
°c
clorofenil)metanona como um sólido amarelo (24 g), p.f. 140-141 . ESI- 25 MS:444 (M + H)+. Análise elementar: calculado C 62,22%, H 5,22%, N 9,46%; encontrado C 62,21%, H 5,27%, N 9,48%. RMN 1H (200 MHz, CDC13):ô 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz), 7,09-7,21 (m, IH), 6,46- 6,59 (m, 3H), 5,82 (s, 2H), 2,89-2,95 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,95-1,99 (m, 4H).

Claims (46)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I) <formula>formula see original document page 101</formula> em que R1 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; R2, R3, e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi, ou alcóxi substituído; , Q é selecionado do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 101</formula> em que R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroaralquila, heteroaralquila substituído, acila, ou acila substituído; R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1- C3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; ou R6 e R7, desde que sejam ligados ao mesmo átomo de carbono combinados são alquileno que, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel espirocíclico com de 3 a 7 membros; Rs, R9, Rio, R11, R12 e R13 são, independentemente um do outro, hidrogênio, CrC3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; X é N ou C-H; ou X é C-NRi4Ri5, em que Ri4 e Rj5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, CrC3 alquila, Cj-C3 arila substituído, arila, ou arila substituído; ou X é C-Riô, em que Rj6 e R5 combinados são um oxigênio carbonila; ou X é C-R16, em que Rj 6 e R5 combinados são um radical divalente da fórmula <-Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y^ que, juntamente com o átomo de carbono a que R16 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com de 5 a 7 membros, e em que Y é oxigênio ou enxofre; Ri7 e R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1- C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é zero, ou um número inteiro de 1 ou 2; ou X é C-Ri6, em que R]6 e R5 combinados são um radical divalente da fórmula <formula>formula see original document page 102</formula> que, juntamente com o átomo de carbono a que R16 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com 5 membros, e em que Y é oxigênio ou enxofre; R19 e R2Q são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, Cj-C6 alquila, alquila Cj-C6 substituído, ou alcóxi Cj-C6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, ou arila substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Q é <formula>formula see original document page 103</formula> em que R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroaralquila, heteroaralquila substituído, acila, ou acila substituído; R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1- C3 alquila, ou C1-C3 alquila substituído; ou R6 e R7, desde que sejam ligados ao mesmo átomo de carbono, combinados são alquileno que, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel espirocíclico com de 3 a 7 membros; X é N ou C-H; ou X é C-NR14R15, em que R14 e Rj5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 arila substituído, arila, ou arila substituído; ou X é C-R16, em que R16 e R5 combinados são um oxigênio carbonila; ou X é C-R16, em que R16 e R5 combinados são um radical divalente da fórmula <-Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y -> que, juntamente com o átomo de carbono a que R16 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com de 5 a 7 membros, e em que Y é oxigênio ou enxofre; R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C6 alquila, alquila CrC6 substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é zero, ou um número inteiro de 1 ou 2; ou X é C-R16, em que R16 e R5 combinados são um radical 10 divalente da fórmula <formula>formula see original document page 104</formula> que, juntamente com o átomo de carbono a que R16 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com 5 membros, e em que Y é oxigênio ou enxofre; R19 e R20 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, C1-C6 alquila, alquila C1-C6 substituído, ou alcóxi CrC6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo fato de que é de fórmula (IA) <formula>formula see original document page 104</formula> em que Ri é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, ou arila substituído; R2, R3, e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi, ou alcóxi substituído; R5 é alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroaralquila, heteroaralquila substituído, acila, ou acila substituído; R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Cr C3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; ou R6 e R7, desde que sejam ligados ao mesmo átomo de carbono, combinados são alquileno que, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel espirocíclico com de 3 a 7 membros; R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Cr C3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio ou CrC3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R5 é arila monocíclico opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8.Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R6, R7, Rg e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ou CpC3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 é arila monocíclico opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio ou CrC3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio ou CrC3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é C-R-16, em que Ri6 e R5 combinados são um radical divalente da fórmula que, juntamente com o átomo de carbono a que Ri6 e R5 estão ligados formam um anel espirocíclico com 5 membros, e em que Y é oxigênio; Ri9 e R2O são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, Cj-C6 alquila, alquila CrC6 substituído, ou alcóxi CrC6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20 caracterizado pelo fato de que é de fórmula (IB) <formula>formula see original document page 108</formula> em que Ri é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, ou arila substituído; R2, R3, e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi, ou alcóxi substituído; R6, R7, Rg e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Ci-C3 alquila, ou CrC3 alquila substituído; Ri9 e R20 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, CrC6 alquila, alquila Ci-C6 substituído, ou alcóxi CrC6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou CrC3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Ri9 e R2O são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, ou CrC4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R^, R7, R« e R9 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Ri9 e R2O são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, ou CrC4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou C1-C3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que R4 é halogênio, ciano ou trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou C1-C3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: {2-Amino-4- [(4-fenilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[4-((4-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [4-((4-clorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [4-((4-metoxifenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-p-tolilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(piridin-2-il)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;4- {4- [(5 - Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3 -il)metil]piperazin-1 - il}benzonitrila; {2-Amino-4- [(4-(3 -clorofenil)-piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2-clorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3 -(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil] tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona;1 - {4- [(5 - Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3 -il)metil]piperazin-1 -il} -2-(4- clorofenil)etanona; {2-Amino-4- [(4-(4-clorobenzoil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(piridin-4-il)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(benzo[d]dioxol-5-il)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- cloro fenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3 -fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; 2- { 4- [(5 - Amino-4-(4-clorobenzoil)tiofen-3 -il)metil]piperazin-1 -il} -1 -(4- clorofenil)etanona; {2-Amino-4- [(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3 -cloro-4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; { 2-Amino-4-[(4-ciclo-hexilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(4-nitrofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-isopropil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-naftalen-1 -il)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-ciclopentilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-ciclo-heptilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(4-clorobenzil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-benzilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; (2-Amino-4- {[4-(2-(4-clorofenil)etil)piperazin-1 -il] metil} tiofen-3 -il)(4- cloro fenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(4-fluorobenzil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-ciclooctilpiperazin-1 -il)metil] tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; (2-Amino-4-{[4-[3-(4-clorofenil)propil]piperazin-l-il]metil}tiofen-3-il)(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2,4-diclorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [(4-(2,5 -difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [(4-(4-cloro-3 -(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 - il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2-fluoro-4-clorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofeni l)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3,5 -difluorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2,6-diclorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(4-(trifluorometóxi)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3-il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(piridin-3 -il)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [(4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(2,3-difluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [(4-(4-clorofenil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- cloro fenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}[3- (trifluorometil)fenil]metanona; {2-Amino-4-[(4-(3-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}[3- (trifluorometil)fenil]metanona; {2-Amino-4-[(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}[3- (trifluorometil)fenil]metanona; {2-Amino-4-(espiro[benzo[d]-dioxol-2,4'piperidina]-r-ilmetil)tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-( 5 -t-butil spiro [benzo [d] -dioxol-2,4'-piperidina] -1 '-ilmetil)tiofen- 3-il}(4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-(4-fluorospiro[benzo[d]-dioxol-2,4'-piperidina]-r-ilmetil)tiofen- 3 -il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-(4-metilspiro[benzo [d]-dioxol-2,4'piperidina] -1 '-ilmetil)tiofen-3 - il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-(5-metilspiro[benzo[d]-dioxol-2,4'-piperidina]-r-ilmetil)tiofen- 3 -il} (4-clorofeni l)metanona; {2-Amino-4- [4-((4-clorofenilamino)piperidin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [(4-(4-clorofenil)metilamino]piperidin-1 -il)metil] tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(4-clorofenil)-diazepan-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(7-(4-clorofenil)-2,7-diaza-spironon-2-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(5-(4-clorofenil)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)metil]tiofen-3- il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]hept-2-il)metil]tiofen-3 - il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil]-5 -metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-5 -metil-4-[(4-fenilpiperazin-1 -il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-5-metil-4- [(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 - il}(4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(4-clorofenil)piperazin-l-il)metil]-5-metiltiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(4-bromofenil)piperazin-1 -il)metil] -5-metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(4-iodofenil)piperazin-l-il)metil]-5-metiltiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-5-metil-4-[(4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; 4-{4-[(5-Amino-4-(4-clorobenzoil)-2-metiltiofen-3-il)metil]piperazin-l- il}benzonitrila {2-Amino-4- [(4-benzilpiperazin-1 -il)metil)-5 -metiltiofen-3 -il] (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-benzilpiperazin-1 -il)metil)-5 -metiltiofen-3 -il] (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-5-metil-4-[(4-p-tolilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 -il)metil]-5 -metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-5-metil-4-[(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3- il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(3 -clorofenil)piperazin-1 -il)metil] -5 -metiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4- [(4-(4-cloro-3 -(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)metil] -5- metiltiofen-3 -il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-5 -fenil-4- [(piperidin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4-clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)metil] -5-etiltiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; {2-Amino-5-etil-4-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; {2-Amino-4-[(4-(4-clorofenil)piperazin-l-il)metil]-5-etiltiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; e {2-Amino-4-[(4-(3-fluorofenil)piperazin-l-il)metil]-5-metiltiofen-3-il} (4- clorofenil)metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: [2-Amino-4-((4-fenilpiperazin-l-il)metil)tiofen-3-il](4-clorofenil)metanona; { 2-Amino-4- [4-((4-clorofenil)piperazin-1 -il)metil]tiofen-3 -il} (4- clorofenil)metanona; e {2-Amino-4-[4-((4-trifluorometilfenil)piperazin-l-il)metil]tiofen-3-il}(4- clorofenil)metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37 em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
39.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação38, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de dor, um distúrbio ou doença cardíaca, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação39, caracterizada pelo fato de que a dor é dor neuropática.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação38, caracterizada pelo fato de que é para uso como medicamento.
42. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina A\.
43. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina A1.
44. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizado pelo fato de que a condição mediada pelo receptor de adenosina Ai é selecionado dentre dor, um distúrbio ou doença cardíaca, lesão ou doença neurológica, distúrbios do sono, epilepsia e depressão.
45. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
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