ES2242890T3

ES2242890T3 - Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.

Info

Publication number: ES2242890T3
Application number: ES02784193T
Authority: ES
Inventors: Jolie Anne Bastian; Gerd Ruehter; Daniel Jon Sall; Theo Schotten
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-11-20
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2005-11-16
Anticipated expiration: 2022-11-12
Also published as: US20050020617A1; US7205407B2; EP1448560B1; JP2005514366A; EP1448560A1; DE60204718T2; WO2003044016A1; DE60204718D1; ATE297925T1; AU2002347982A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I: en el que: m es 1, 2, 3, 4 o 5; n es 0, 1 o 2; cada D es o carbón o nitrógeno, a condición de que al menos un D debe ser nitrógeno; cada D¿ es o carbón o nitrógeno, a condición de que solo un D¿ puede ser nitrógeno; además, a condición de que el número total de D y D¿ que son nitrógeno, debe ser dos y solo dos; R es H, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, CO28, CONR8R8, NR8COR8, NR8R8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8 o SO2NR8R8; R1 es H, alquilo C1-6 o bencilo; R2 es alquilo C1-6 o bencilo; o R1 y R2 se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico C3-7; a condición que si R2 es alquilo C2-6 o bencilo, entonces R1 debe ser hidrógeno; R3 es H o alquilo C1-6; R4 y R5 son independientemente en cada ocurrencia, H o alquilo C1-6; o R4 y R5 se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico C3-7; R6 es independientemente en cada ocurrencia, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4 o alcoxi C1-C6.

Description

Agonistas \beta_{3} de oxindol 3-sustituido.

El tratamiento preferido más corrientemente para la diabetes de Tipo II, no dependiente de la insulina, además de para la obesidad, es dieta y ejercicio, con la vista puesta en la pérdida de peso y en la mejora de la sensibilidad a la insulina. Pero la conformidad del paciente suele ser baja. El problema consiste en el hecho de que hay corrientemente medicaciones no aprobadas que tratan adecuadamente tanto la diabetes de Tipo II como la obesidad.

Una oportunidad terapéutica que se ha reconocido recientemente, implica la relación entre la estimulación de receptor adrenérgico y los efectos anti-hiperglucémicos. Se ha demostrado que compuestos que actúan como agonistas del receptor \beta_{3}, exhiben un marcado efecto en la lipólisis, la termogénesis, y los niveles de glucosa en suero, en modelos animales de diabetes de Tipo II (no insulino dependiente).

El receptor \beta_{3}, que se encuentra en muchos tipos de tejido humano, incluyendo el tejido adiposo humano, tiene aproximadamente un 50% de homología con los receptores de subtipo \beta_{1} y \beta_{2}, aunque es considerablemente menos abundante. La estimulación de los receptores \beta_{1} y \beta_{2} puede causar efectos adversos, como taquicardia, arritmia, o temblores. Un agonista que es selectivo para el receptor \beta_{3}, sobre los receptores \beta_{1} y \beta_{2}, es por tanto más deseable para tratar la diabetes de Tipo II o la obesidad, en relación con un agonista no selectivo.

Sin embargo, estudios recientes han sugerido la presencia de un receptor \beta atípico, asociado con taquicardia atrial en ratas (Br. J. of Pharmacol., 118:2085-2098, 1996). En otras palabras, compuestos que no son agonistas de los receptores \beta_{1} y \beta_{2}, pueden modular la taquicardia a través de la activación de un \beta_{4}, aún por ser descubierto, o a través de alguna otra ruta desconocida.

La U.S. Patent No. 5,001,132 desvela ciertas N-([imidazo[1,2-a]piridinil]etil)-1-fenoxipropan-2-ol aminas como terapéuticos para el tratamiento del glaucoma, es decir, dichos compuestos son agentes beta-bloqueantes.

En años recientes, ha aparecido un gran número de publicaciones recientes, informando del éxito en el descubrimiento de agentes que estimulan el receptor \beta_{3}. A pesar de esos desarrollos recientes, persiste una necesidad de desarrollar un agonista selectivo para el receptor \beta_{3}, y que tenga mínima actividad agonista para los receptores \beta_{1} y \beta_{2}.

La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I:

1

en donde:

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1 o 2;

cada D es tanto carbono como nitrógeno, a condición de que al menos un D debe ser nitrógeno;

cada D' es tanto carbono como nitrógeno, a condición de que solo un D' puede ser nitrógeno;

es más, a condición de que el número total de D y D' que sean nitrógeno, debe ser dos y solo dos;

R es H, CN, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{8}, NR^{8}COR^{8}, NR^{8}R^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NR^{8}R^{8};

R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;

o R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo C_{3}-C_{7} carbocíclico; a condición de que si R^{2} es alquilo C_{2}-C_{6} o bencilo, entonces R^{1} debe ser hidrógeno;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{4} y R^{5} son independientemente a cada ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo C_{3}-C_{7} carbocíclico;

R^{6} es independientemente a cada ocurrencia, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{7} es H, CO_{2}R^{9}, CONR^{9}R^{9}, CH=CHR^{10}, CH_{2}CH_{2}R^{10}, NR^{9}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, O(CR^{11}R^{12})_{p}R^{13}, O(CR^{11}R^{12})_{q}R^{14}, SO_{2}
R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{9}, opcionalmente sustituido con fenilo u opcionalmente sustituido con heterociclo;

X está ausente, o es OCH_{2} o SCH_{2};

p es 0, 1, 2 o 3;

q es 1, 2 o 3;

R^{8} y R^{9} son independientemente a cada ocurrencia, H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos R^{8} o dos restos R^{9} se conectan al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R^{8} y R^{9} pueden combinarse con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidinil, piperidinil, morfolinil o hexametilenimino;

R^{10} es ciano, CO_{2}R^{15}, CONR^{15}R^{15}, CONR^{15}SO_{2}R^{15}, SO_{2}R^{15}, heterociclo u opcionalmente sustituido con fenilo;

R^{11} y R^{12} son independientemente a cada ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{13} es hidrógeno, CO_{2}R^{16}, CONR^{16}R^{16}, SO_{2}R^{16}, SO_{2}NR^{17}R^{17}, opcionalmente sustituido con fenilo u opcionalmente sustituido con heterociclo;

R^{14} es ciano, NR^{17}R^{17}, NR^{17}SO_{2}R^{17} u OR^{17};

R^{15}, R^{16} y R^{17} son independientemente a cada ocurrencia, H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos R^{15} o dos restos R^{16} o dos restos R^{17} están conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R^{15} o R^{16} o R^{17} pueden combinarse con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo pirrolidinil, piperidinil, morfolinil o hexametilenimino; o una sal farmacéutica de los mismos.

La presente invención también se refiere a los procesos de preparación, además del contenido de las formulaciones farmacéuticas, de un compuesto de la fórmula I. En otra forma de realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, pueden estar adaptadas para su uso en el tratamiento de la diabetes de Tipo II y la obesidad, y para estimular al receptor \beta_{3}.

La presente invención también se refiere a los procedimientos para tratar la diabetes de Tipo II y la obesidad, además de un procedimiento para estimular al receptor \beta_{3} empleando un compuesto de la fórmula I.

Como añadido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la diabetes de Tipo II y la obesidad, además de a un compuesto de fórmula I para su uso en la estimulación del receptor \beta_{3}. La presente invención se refiere incluso al uso de un compuesto de fórmula I, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de Tipo II y la obesidad, además de para estimular al receptor \beta_{3}.

Descripción detallada

Para los propósitos de la presente invención, tal como se desvela y reivindica aquí, los siguientes términos están definidos debajo.

El término "halo" representa al flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo C_{1}-C_{6}" representa un resto de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que tiene de uno a seis átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, y similares. El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y ciclobutilo. Un grupo "haloalquilo C_{1}-C_{4}" es un resto alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con hasta seis átomos halo, preferiblemente de uno a tres átomos halo. Un ejemplo de un grupo haloalquilo es el trifluorometilo. Un grupo "alcoxi C_{1}-C_{6}" es un resto alquilo C_{1}-C_{6} conectado a través de una unión oxi.

El término "anillo carbocíclico C_{3}-C_{7}" se refiere específicamente a anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "opcionalmente sustituido" tal como se usa en este texto, se refiere a una sustitución opcional de uno a tres, preferiblemente uno o dos grupos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, nitro, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, COR^{18}, CONR^{18}R^{18}, CO_{2}R^{18}, NR^{18}R^{18}, NR^{18}COR^{19}, NR^{18}SO_{2}R^{19}, OCOR^{19}, OCO_{2}R^{18}, OCONR^{18}R^{18}, SR^{18}, SOR^{19}, SO_{2}R^{19} y SO_{2}(NR^{18}R^{18}), en donde R^{18} es independientemente a cada ocurrencia, H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo, y R^{19} es independientemente a cada ocurrencia, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo.

El término "heterociclo" representa un anillo de 5 o 6 miembros, estable, saturado, parcialmente insaturado, totalmente insaturado, o aromático, teniendo dicho anillo, de uno a cuatro heteroátomos que son seleccionados independientemente del grupo constituido por azufre, oxígeno, y nitrógeno. El heterociclo puede estar unido a cualquier punto que proporcione una estructura estable. Los heterociclos representativos incluyen, 1,3-dioxolano, 4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidinedion, oxazolidon, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, y triazol.

En el compuesto de fórmula I, se encuentra el siguiente resto:

2

Este resto representa un sistema de anillo 6,5 heteroaromático bicíclico fusionado, y al que a veces se refiere aquí como el "sistema de anillo 6,5". Los dos círculos usados en la estructura de este resto, han sido utilizados para resaltar que este sistema de anillo bicíclico es aromático. Los números del perímetro del resto dibujado representan el sistema de numeración usado en las reivindicaciones y formas de realización preferidas, para describir las posiciones de los sustituyentes externos al sistema de anillo 6,5, y/o la conectividad en dicho sistema.

El término "solvente apropiado" se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que solubiliza suficientemente a los reactivos para proporcionar un medio en el cual efectuar la reacción deseada.

El término "paciente" incluye a humanos y animales no-humanos, tales como animales de compañía (perros, gatos y similares), y animales de ganadería. Los animales de ganadería son animales criados para la producción de comida. Los rumiantes, o animales "mascadores", tales como vacas, toros, vaquillas, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de ganadería. Otros ejemplos de ganadería incluyen a los cerdos y aves de corral, tales como gallinas, patos, pavos y ocas. Otros ejemplos más de ganadería, incluyen peces, marisco y crustáceos criados en acuicultura. También se incluyen animales exóticos usados en la producción de comida, como caimanes, búfalos de agua, y ratites (p.e. emu, ñandús o avestruces). El paciente de tratamiento preferido es un humano.

Los términos "en tratamiento" y "tratar", tal como se usan aquí, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, prevención, prohibición, restricción, alivio, mejoría, enlentecimiento, frenado, o inversión de la progresión o severidad de una condición patológica, o la secuela de la misma, tal como se describe aquí.

Los términos "prevención", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico", y "prevenir", se usan aquí de modo intercambiable, y se refieren a la reducción de la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I, incurrirá o desarrollará cualquiera de las condiciones patológicas, o secuelas de las mismas, descritas aquí.

Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I, que es capaz de tratar condiciones, o efectos perjudiciales de las mismas, descritas aquí, o que es capaz de estimular al receptor \beta_{3}.

El término "agonista selectivo del receptor \beta_{3}" se refiere a un compuesto que muestra estimulación preferencial del receptor \beta_{3}, antes que de los receptores \beta_{1} o \beta_{2}. Por tanto, los compuestos selectivos del \beta_{3} se comportan como agonistas para el receptor \beta_{3}, a concentraciones menores de las que se requieren para estimular de manera similar a los receptores \beta_{1} y \beta_{2}. Un compuesto selectivo de \beta_{3} también incluye compuestos que se comportan como agonistas para el receptor \beta_{3}, y como antagonistas para los receptores \beta_{1} y \beta_{2}.

El término "farmacéutico", cuando se usa aquí como un adjetivo, significa sustancialmente no-deletéreo para el paciente receptor.

El término "formulación", como formulación farmacéutica, se intenta que abarque a un producto que incluye el/los ingrediente/s activo/s (compuesto de fórmula I), y el/los ingrediente/s inerte/s que forman el vehículo, además de cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejización o agregación de cualquiera de los dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones e interacciones de uno o más de los ingredientes. De modo similar, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, abarcan cualquier composición creada por la mezcla de un compuesto de la presente invención, y un vehículo farmacéutico.

El término "forma de unidad de dosis" se refiere a las unidades discretas físicamente, apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros animales no-humanos (tales como los descritos antes), conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico apropiado.

Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen un resto acídico (p.e. carboxi), el compuesto de fórmula I puede existir como una sal farmacéutica de la misma, de adición a la base. Estas sales incluyen a aquellos derivados de las bases inorgánicas, tales como el amonio y álcali, e hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de metales terrestres alcalinos, y similares, además de sales derivadas de aminas orgánicas básicas, tales como aminas aromáticas y alifáticas, diaminas alifáticas, hidroxi alcaminas, y similares.

Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen un resto básico (p.e. amino), el compuesto de fórmula I puede existir también como una sal farmacéutica de adición al ácido. Estas sales incluyen al salicilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, mono-hidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, ioduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-butin-1,4-dioato, 3-hexin-2,5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hipurato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, y sales similares. Las sales de adición a ácidos preferidas incluyen las sales hidrocloruro y glicolato.

Compuestos preferidos (formas de realización) de la invención

Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y son preferidos. Los siguientes listados establecen varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los listados puede ser combinado con otros listados, para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.

a): m es 2;

b): n es 0 o 1;

c): n es 0;

d): el sistema de anillo 6,5 es de la fórmula: 3

e): el sistema de anillo 6,5 es de la fórmula: 4 en donde solo un D puede ser nitrógeno;

f): el sistema de anillo 6,5 es de la fórmula; 5

g): el sistema de anillo 6,5 está 7-azaindol conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n}, en la posición 3 del sistema de anillo azaindol;

h): el sistema de anillo 6,5 está 7-azaindol conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n} en la posición 3 del sistema de anillo azaindol; n es 0; y R^{7} es H;

i): el sistema de anillo 6,5 es imidazol[1,5-a]piridina y está conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n} en la posición 3 del sistema de anillo imidazol[1,5-a]piridina;

j): el sistema de anillo 6,5 es imidazol[1,2-a]piridina y está conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{n} en la posición 3 del sistema de anilloimidazol[1,2-a]piridina;

k): R es H, metilo, etilo, CF_{3}, cloro o flúor;

l): R es H, metilo, cloro o flúor;

m): R es H o flúor;

n): R es H;

o): R^{1} y R^{2} son, ambos, metilo;

p): R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos cada uno, para formar un anillo butacíclico o pentacíclico;

q): R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos cada uno, para formar un anillo pentacíclico;

r): R^{3} es H;

s): R^{4} y R^{5} son independientemente H o metilo, a cada ocurrencia;

t): el resto (CR^{4}R^{5})_{m} es C(CH_{3})_{2}CH_{2};

u): R^{6} es independientemente a cada ocurrencia, metilo o metoxi;

v): R^{7} está en la posición 6 o 7 del sistema de anillo 6,5 al cual está unido;

w): R^{7} está en la posición 7 del sistema de anillo 6,5 al cual está unido;

x): R^{7} es H, O(CH_{2})_{p}R^{13} u opcionalmente sustituido con heterociclo; p es 0 o 1; y R^{13} es CONR^{16}R^{16}, opcionalmente sustituido con fenilo, u opcionalmente sustituido con heterociclo;

y): R^{7} es H;

z): R^{7} es O(CH_{2})_{p}R^{13}; p es 0 o 1; y R^{13} es CONR^{16}R^{16}, fenilo o piridilo, sustituido una vez con CONR^{18}R1^{8}, donde R^{18} es, independientemente a cada ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6};

aa): R^{7} es tienilo;

bb): X es OCH_{2} y está conectado a través de la posición 4 del anillo oxindole al cual está unido (tal como se muestra en todas las especies ejemplificadas aquí);

cc): R^{16} y R^{18} son hidrógeno a cada ocurrencia;

dd): el compuesto de fórmula I es una sal de adición a ácido;

ee): el compuesto de fórmula I es la sal hidrocloruro;

Síntesis

El compuesto de fórmula I puede ser preparado tal como se describe en los siguientes Esquemas y Ejemplos.

Esquema 1

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6

La reacción del Esquema 1 puede ser llevada a cabo bajo condiciones apreciadas en la técnica para la aminación de epóxidos. Por ejemplo, el epóxido de fórmula II, puede ser combinado con una amina de fórmula III en un alcohol menor, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente etanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, a temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 40ºC-90ºC. La reacción puede también producirse bajo condiciones generalmente descritas en Atkins, et al., Tel. Let., 27:2451, 1986. Estas condiciones incluyen la mezcla de los reagentes en presencia de trimetilsilil acetamida en un solvente polar aprótico, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, acetona, dimetilsulfóxido, dioxano, dietilen-glicol-dimetil-eter, tetrahidrofurano, u otros solventes apróticos polares en los que los reagentes sean solubles.

Los materiales iniciadores de epóxido empleados en el Esquema 1, pueden ser preparados mediante técnicas reconocidas y apreciadas por alguien experto en la materia. Ver, p.e., PCT Patent Application Number PCT/US01/27793, filed November 2, 2001, y las referencias citadas más abajo en la sección Preparaciones, para procedimientos representativos y/o análogos para preparar los epóxidos de fórmula II.

Las aminas de fórmula III empleadas en el Esquema 1, puede ser preparadas también mediante técnicas reconocidas y apreciadas por alguien experto en la materia. Ver, p.e., las Preparaciones más abajo, o las referencias citadas aquí, para procedimientos representativos y/o análogos para la preparación de las aminas de fórmula III.

Preparaciones Epóxidos de Fórmula II

El epóxido 1 se prepara para su uso, tal como se describe en el Esquema 1. Este epóxido está representado abajo en la Tabla 1.

TABLA 1

7

A una mezcla de tetrahidrofurano (1000 mL) y 4-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona (48,30 g, 296,0 mmol), enfriada a -65ºC, se le añade N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (89,02 g, 766,0 mmol) manteniendo la temperatura entre -65ºC y -63ºC. Después de llevar el enfriado a los -75ºC, se añade N-butillitio (478,8 mL, 766,0 mmol, 1,6 M en hexanos) durante 1 hora aproximadamente, para mantener la temperatura entre -75ºC y -73ºC. Después de remover la mezcla durante 30 minutos a -72ºC, se añade 1,4-dibromobutano (330,82 g, 1,5321 mol) durante 1 hora, entre -72ºC y -62ºC. La solución es removida a -33ºC durante 15 horas, y después de 24ºC a 30ºC durante 5 horas. Se añade metanol (63 mL) a la mezcla, y se ajusta el pH a 6 con ácido clorhídrico concentrado (50 mL), ácido clorhídrico acuoso 3 N (50 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (500 mL). Se añaden acetato de etilo (1000 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (300 mL). La capa orgánica se separa y extrae con una combinación de solución saturada de bicarbonato sódico (500 mL) sumada a una solución saturada de cloruro sódico (300 mL), y entonces secada sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración, el solvente es eliminado por evaporación rotatoria a 44ºC / 5 Torr hasta que no se obtiene más destilado. Se añade heptano (500 mL) y se elimina dos veces mediante evaporación rotatoria. Se añade heptano (250 mL) y se remueve la mezcla a 24ºC, después de lo cual el sólido es recogido por filtración al vacío, y se enjuaga tres veces con heptano (100 mL). Tras el secado al vacío a 60ºC / 5 Torr durante 14 horas, se obtienen 53,1 g (94,3% de pureza, 78% de rendimiento) de 3-spirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona, como un sólido, mp 168 - 169ºC. MS (ES+) m/z 218 (M^{+} +1). Del filtrado, se obtiene una segunda cantidad (3,6 g, 96,3% de pureza, 6% de rendimiento), para dar un rendimiento total del 84%.

Alternativamente, la 3-spirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona puede ser preparada del siguiente modo. Una mezcla de 4-metoxiindolin-2-ona (200 g, 1,2 mol) y tetrahidrofurano (2,6 L) es enfriada hasta -70ºC en un baño de hielo seco/acetona. Se añade a esta mezcla, una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio y tetrahidrofurano (4,9 L, 1 M) pre-enfriada a 4ºC, durante 1,5 horas mientras se mantiene una temperatura de \leq -69ºC. La solución resultante se mantiene a esta temperatura durante 20 minutos posteriores a la adición, tras los cuales se añade diclorobutano (347 g, 2,7 mol) en una porción. El baño de enfriamiento se remueve, y se permite que la reacción se caliente hasta los 30ºC durante 4,5 horas. La solución se calienta entonces hasta los 35ºC durante 15,5 horas adicionales. Se apaga la reacción con metanol (260 mL), seguido de agua (3 L), y finalmente, tras la instalación de un baño de hielo, se añade ácido clorhídrico concentrado (640 mL) hasta que el pH de la mezcla sea 2. Las capas son separadas y la capa acuosa es enjuagada con etil acetato (1,6 L), y se lavan las capas orgánicas combinadas, con ácido clorhídrico acuoso / cloruro sódico saturado 1 N (1,8 L / 1,0 L). Una vez más, la capa acuosa es extraída con etil acetato (1,2 L). Las capas orgánicas combinadas son enjuagadas con bicarbonato sódico saturado / cloruro sódico saturado (1,2 L / 1,2 L), secadas (sulfato de magnesio, 170 g) y filtradas. Se transfiere entonces el filtrado a un evaporador rotatorio en donde se realiza un intercambio de solvente con heptano (4 L). Cuando el volumen de la mezcla se aproxima a 2 L, esta es enfriada, filtrada y secada en un horno al vacío, a 50ºC, durante toda la noche, para proporcionar un sólido granular anaranjado (241, 3, 91%), el cual se usa sin purificación posterior.

Se combinan hidrocloruro de piridina (127,6 g, 1,1042 mol) y 3-spirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (48,29 g, 0,2223 mol), y se remueven en un fundido a 220ºC durante 80 minutos. Se remueve la mezcla calentada, y a los 100ºC se le añade agua (150 mL), seguida de etil acetato (300 mL) a 60ºC. Las capas son separadas, y la fase acuosa se extrae cuatro veces con etil acetato (100 mL). Las capas orgánicas combinadas son extraídas primero con una combinación de ácido clorhídrico acuoso (1 N, 100 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (100 mL), y entonces con una combinación de una solución saturada de bicarbonato sódico (100 mL), una solución saturada de cloruro sódico (100 mL), y agua (200 mL). Tras el secado sobre sulfato de magnesio, se elimina el solvente por evaporación rotatoria. El material crudo es purificado mediante cromatografía flash (5 Kg de gel de sílice; 5,4% metanol, 43,3% heptano, 51,3% cloruro de metileno) para proporcionar 38,7 g (85%) de 3-spirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona, como un sólido, mp 215 - 216ºC. MS (ES+) m/z 204 (M^{+} +1).

Se combinan acetona (750 mL), 3-spirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (37,76 g, 0,1858 mol), carbonato potásico en polvo (53,92 g, 0,3901 mol) y (2S)-(+)-glicidil-3-nitrobencenosulfonato (50,57 g, 0,1951 mol), y la mezcla amarilla resultante es sometida a reflujo durante 20 horas. Tras la eliminación del solvente mediante evaporación rotatoria, el sólido resultante se disuelve en etil acetato (750 mL), agua (2.500 mL), y una solución saturada de cloruro sódico (100 mL). La capa acuosa es separada y extraída con etil acetato (250 mL). Las capas orgánicas combinadas son extraídas con una solución saturada de cloruro sódico (200 mL), secadas sobre sulfato sódico, y concentradas por evaporación rotatoria. El material crudo es purificado mediante cromatografía flash (5 Kg. de gel de sílice; 12 L de metanol 3,0%, heptano 55,0%, metilen cloruro 42,0%; entonces 9 L de metanol 5,0%, heptano 47,5%, metilen cloruro 47,5%). Tras el secado al vacío a 50ºC / 5 Torr durante 12 horas, se obtienen 39,0 g (81%) del epóxido principal, como un sólido, mp 153 - 154ºC. MS (ES+) m/z 260 (M^{+} +1).

Aminas de Fórmula III

Las aminas 1 a la 25 son preparadas, u obtenidas de fuentes comerciales para su uso tal como se describe en los Esquemas 1 o 2. Esas aminas son representadas abajo en la Tabla 2.

TABLA 2

8

9

Amina 1

Una solución a 0ºC de diacetonamina hidrogenoxalato (15 g, 73,1 mmol) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y 35 ml de trietilamina, es tratada con anhídrido trifluoroacético (10,3 ml, 73,1 mmol). Se permite calentarse a la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, y se remueve toda la noche. Se añade un exceso de HCl 1 N acuoso, y se separan las capas. La capa acuosa es extraída con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), y las capas orgánicas combinadas son lavadas con una mezcla de agua y salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentran al vacío hasta formar un aceite. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; gradiente lineal de 5 a 50% de etil acetato en hexanos) proporciona 4,1 g (19,4 mmol; 27%) de la amida ácido trifluoroacético.

Una solución de la amida (4,0 g, 18,9 mmol) en 50 ml de metanol, es tratada con bromina (970 \mul, 18,9 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se remueve a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción se concentra al vacío y se particiona entre etil acetato y agua. La capa orgánica es lavada con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra al vacío. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; gradiente lineal de 2 a 40% de etil acetato en hexanos) produce 2,25 g (7,76 mmol; 41%) de la \alpha-bromocetona deseada.

Una solución de la \alpha-bromocetona (900 mg, 3,1 mmol) y 2-aminopiridina (292 mg, 3,1 mmol) en 15 ml de etanol, se calienta durante toda la noche, en reflujo. La mezcla de reacción está concentrada al vacío. La purificación de la imidazopiridina cruda (SiO_{2}; gradiente lineal de 0 a 5% NH_{3}/metanol en CHCl_{3} 2 M) produce 616 mg (2,16 mmol; 70%) de la amida ácido trifluoroacético, amina del título protegida, como un sólido ceroso amarillo pálido.

Una suspensión de la amina protegida (570 mg, 2,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,4 g, 10 mmol), en 20 ml de metanol y 6 ml de agua, es calentada durante 2 días a 64ºC. La suspensión de reacción es concentrada al vacío, y particionada entre CHCl_{3} (20 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa es extraída con CHCl_{3} (20 ml). Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre Na_{2}SO_{4}, y concentradas al vacío. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; gradiente lineal de 0 a 10% NH_{3}/metanol en CHCl_{3} 2 M) proporciona 313 mg (1,65 mmol; 83%) de la amina del título.

Amina 2

Se prepara 2-(4-bromo-3-oxo-butil)-isoindol-1,3-diona, por condensación de but-1-en-3-ona con ftalimida, seguida de brominación de acuerdo con procedimientos conocidos (J. Med. Chem., 35:3239, 1992). Se calienta en reflujo, una solución de 2-(4-bromo-3-oxo-butil)-isoindol-1,3-diona (8,9 g, 30,06 mmol) y 2-aminopiridina (2,8 g, 29,75 mmol) en etanol, durante 4 horas. La mezcla es enfriada hasta temperatura ambiente, y se concentra. El residuo es purificado por cromatografía (gel de sílice, diclorometano/etanol 95:5), para dar 4,23 g de 2-[2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona (49%).

Se calienta en reflujo, a 125ºC durante 5 horas, una mezcla de 2-[2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona (4,5 g, 15,45 mmol), 1,2-diaminoetano (25 ml), e isopropanol (125 ml). Se extrae el solvente bajo presión reducida, y se trata el residuo con agua (50 ml). El lavado acuoso es extraído con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio, y concentradas al vacío, para dar 840 mg de la amina del título (34%). (Ver también J. Med. Chem., 16:1272, 1973).

Amina 3

Se calienta en un autoclave, a 140ºC durante 12 horas, una solución de ácido 3,3-dimetilacrílico (30 g, 0,3 mol) en 360 ml de amoniaco acuoso 28%. Tras el enfriado y la liberación de presión, la mezcla de reacción es evaporada a un volumen pequeño, y disuelta en 60 ml de etanol. La solución es vertida en 150 ml de tetrahidrofurano congelado. El precipitado cristalino incoloro obtenido de este modo, es recogido por succión, y secado a 50ºC durante 4 horas en un horno al vacío para dar 27,4 g de ácido 3-amino-3-metil butanoico (78%).

Se calienta a 180ºC, durante 1,5 horas, una mezcla íntima de ácido 3-amino-3-metil butanoico (27,4 g, 0,234 mol) y anhídrido ftálico (38,1 g, 0,257 mol). Tras el enfriado, se disuelve la mezcla de reacción en 40 ml de etanol, y se mantiene en un refrigerador durante 54 horas. El precipitado cristalino incoloro obtenido así, es recogido por succión y secado a 50ºC durante 3 horas, en un horno al vacío, para dar 19,2 g de ácido \beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2-isoindolinpropiónico (58%).

A una solución de ácido \beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2-isoindolinpropiónico (5 g, 20,2 mmol) y N,N-diciclohexilcarbodiimida (4,6 g, 22,24 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno seco, se le añade 2-(aminometil)piridina (2,41 g, 2,3 ml, 22,24 mmol) a temperatura ambiente. Se remueve la mezcla durante 24 horas. Se filtra el precipitado de diciclohexil urea, y se desecha. El filtrado se evapora, y el residuo es purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente cloruro de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico (100 a 96:4), para dar 3,97 g de N-[(2-piridinil)metil]-1,3-dihidro- \beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamida (58%).

Se calienta a 75ºC, durante 19 horas, una solución de N-[(2-piridinil)metil]-1,3-dihidro-\beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamida (1,39 g, 4,12 mmol) en 30 ml de cloruro de fosforilo puro. La mezcla de reacción es vertida en hielo aplastado, y extraída con cloruro de metileno. La fase orgánica es secada sobre sulfato sódico y evaporada. El residuo es purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente de cloruro de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico (100 a 96:4), para dar 947 mg de 2-(2-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-2-metil-propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (72%).

A una solución de 2-(2-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-2-metil-propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,279 g, 3,98 mmol), en 17 ml de metanol, se le añade hidrato de hidracina (1,39 g, 1,35 ml, 27,84 mmol), y se calienta la mezcla a 100ºC durante 15 minutos, en un horno microondas (MLS ETHOS 1600). La mezcla de reacción es evaporada. El residuo es purificado por cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente de cloruro de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico (100 a 96:4), para dar 355 mg de la amina del título (55%).

Amina 4

Se combinan 7-azaindol (5,05 g, 43 mmol) y sal de Eschenmoser (yoduro de N,N-dimetilmetilenamonio; 8,48 g, 45 mmol), en 100 ml de ácido acético glacial. Tras calentar a 65ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El sólido resultante es triturado con acetato de etilo, filtrado y secado al vacío para dar hidroyoduro de 3-dimetilaminometil-1H-7-azaindol, en rendimiento cuantitativo.

Una solución, a 0ºC, de hidroyoduro de 3-dimetilaminometil-1H-7-azaindol (10 g, 33 mmol) en 46 ml de metanol y 46 ml de 2-nitropropano, es tratada con metil yoduro (2,15 ml, 35 mmol) y metóxido sódico sólido (3,65 g, 68 mmol), secuencialmente. Se deja calentar a temperatura ambiente a la mezcla resultante, y tras dejarla removiéndose toda la noche, se diluye la mezcla de reacción con etil acetato (100 ml) y con solución de NH_{4}CL acuosa saturada (100 ml). La capa acuosa es extraída con etil acetato (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas son secadas sobre Na_{2}SO_{4}, y concentradas al vacío, para dar 3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-7-azaindol, en 92% de rendimiento.

Una solución de 3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-7-azaindol (2,3 g, 11 mmol) en 200 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de etil acetato, es tratada con niquel Raney (2,0 g), y la mezcla resultante es filtrado sobre celite, y concentrada al vacío. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; 10% NH_{3}/metanol en CHCl_{3} 2 M) proporciona 1,0 g (50%) de la amina del título.

Amina 5

Se trata con Al(CH_{3})_{3} (solución 2 M en tolueno; 9,6 ml, 19,2 mmol), una solución, a 0ºC, de 1,2-fenilendiamina (925 mg, 8,57 mmol) en 50 ml de tolueno. Tras 30 minutos, se añade lentamente metil éster ácido 4-nitro-4-metilpentanoico (1,0 g, 5,71 mmol). La mezcla resultante es calentada a 95ºC, y se deja removiendo toda la noche a esa temperatura. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y entonces apagada con agua. El precipitado resultante es filtrado, y bien enjuagado con metanol. El filtrado es concentrado al vacío, y el residuo crudo es disuelto en 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de etil acetato, se añade niquel Raney, y se calienta la mezcla resultante durante toda la noche (60ºC), bajo una atmósfera de H_{2} (60 psi). La mezcla de reacción es filtrada sobre celite y concentrada al vacío. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; gradiente lineal de 0 a 15% NH_{3}/metanol en CHCl_{3} 2 M) proporciona 515 mg (2,53 mmol; 30%) de la amina del título.

Amina 6

Se trata con NaH (60% de dispersión en aceite mineral; 1,2 g, 30,5 mmol), una solución, a 0ºC, de bencimidazol (3,0 g, 25,4 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano. Tras 1 hora, se añade óxido de (S)-(-)-propileno (3,5 ml, 50,8 mmol), y a la mezcla resultante se la deja calentar lentamente, a temperatura ambiente, y removiendo durante 24 horas. La mezcla de reacción es apagada con H_{2}O, y extraída con etil acetato. La capa orgánica es secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada al vacío. La purificación del residuo crudo (SiO_{2}; etil acetato) proporciona 1,42 g (8,06 mmol; 32%) del producto alquilatado.

Se trata con metanosulfonil cloruro (1,1 ml, 14,8 mmol), una solución, a 0ºC, del producto alquilatado (1,3 g, 7,38 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3,1 ml de trietilamina. Tras 1,5 horas, la mezcla de reacción es diluida con etil acetato (100 ml) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1 M (100 ml). La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada al vacío. El mesilato crudo es disuelto en 40 ml de dimetilformamida, y se añade NaN_{3} (960 mg, 14,8 mmol). La mezcla resultante es calentada a 60ºC durante 5 horas, y entonces es vertida en H_{2}O (100 ml), y extraída con etil acetato (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera (100 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío. La azida cruda es disuelta en 25 ml de tetrahidrofurano, y tratada con PPh_{3} (2,56 g, 9,78 mmol). Tras remover toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es tratada con agua (10 ml) y calentada a 60ºC durante 6 horas, para hidrolizar la aza-ilida intermedia. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es diluida con etil acetato (200 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica es lavada con salmuera (100 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada al vacío. La purificación del residuo crudo, mediante cromatografía radial (SiO_{2}; 2,5% paso del gradiente de 0% a 5% NH_{3}/MeOH en CHCl_{3} 2 M), proporciona 527 mg (3,01 mmol; 41%) de la amina del título.

Amina 7

El 4-metil-4-nitropentanal se prepara por condensación de acroleína y 2-nitropropano, de acuerdo a un procedimiento conocido (Synthesis 1986, 237). A una solución de 4-metil-4-nitropentanal (8,5 g, 58,56 mmol) en ácido acético (125 ml) se le añade bromina (9,12 g, 57,07 mmol) gota a gota, mientras se mantiene la temperatura por debajo de los 15ºC. Tras remover durante 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción es vertida en una mezcla de agua y hielo (250 ml), y se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados son lavados con agua y con salmuera, sucesivamente, secados sobre sulfato de magnesio, y el solvente es eliminado bajo presión reducida, para dejar 10,7 g de 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal, el cual es usado en el siguiente paso, sin purificación posterior.

Una mezcla de 2-amino-3-benciloxipiridina (2,7 g, 13,5 mmol) y 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal (3,0 g, 13,5 mmol) en etanol (20 ml) es calentada a 100ºC durante toda la noche. El solvente es eliminado bajo presión reducida, y el residuo es tratado con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla acuosa es extraída dos veces con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato de magnesio y concentrados al vacío. El residuo es cromatografiado (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1) para dar 2,83 g de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(fenilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridina (64%).

Procedimiento A: a una solución de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(fenilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridina (1,1 g, 3,38 mmol) en etanol (20 ml), se le añade Raney-Ni (2 g). La mezcla es colocada bajo una atmósfera de hidrógeno, y removida vigorosamente toda la noche, a temperatura ambiente. El catalizador es eliminado por filtración a través de Celite, y el solvente es destilado bajo presión reducida, para dejar 850 mg de la amina del título (85%).

Procedimiento B: se calienta a 90ºC una mezcla de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(fenilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridina (0,46 g, 1,41 mmol) y ácido acético (6 ml). Se añade hierro en polvo (0,8 g, 14,3 mmol) en agua (3 ml), en tres porciones en 45 minutos. Tras calentar durante otras 2 horas a 90ºC, los sólidos son eliminados por filtración, y lavados con etanol. Los filtrados combinados son concentrados bajo presión reducida, y el residuo es tratado con una solución de NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). La mezcla acuosa es extraída con etil acetato (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato de magnesio, y el solvente es eliminado al vacío. Cromatografía (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1) del residuo da 113 de la amina del título (27%).

Amina 8

Se calienta en reflujo, durante 4 horas, una solución de 2-(4-bromo-3-oxo-butil)-isoindol-1,3-diona (4,1 g, 13,85 mmol) y 2-amino-3-benciloxipiridina (2,75 g, 13,73 mmol) en etanol (20 ml). Tras una hora, el compuesto deseado comienza a precipitar. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente, y el precipitado es recogido por filtración, lavado con etanol y hexano, sucesivamente, y secado al vacío, para dar 5,43 g de 2-[2-(8-fenilmetoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona (99%).

Se calienta en reflujo, durante 90 minutos, una mezcla de 2-[2-(8-fenilmetoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-isoindol-1,3-diona (2,9 g, 7,3 mmol) e hidrato de hidracina (1,5 ml) en metanol (25 ml). El precipitado formado es recogido por filtración, y lavado con etanol. El filtrado es reconcentrado bajo presión reducida, para dejar otra cantidad de producto, que es calentada con una pequeña cantidad de etanol, filtrada, y secada al vacío, para dar un total de 1,25 g de la amina del título (64%).

Amina 9

Se prepara 2-amino-4-hidroxipiridina de acuerdo con un procedimiento conocido (Org. Proced. Prep. Int., 29: 117, 1997), y se la hace reaccionar con 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal (2,19 g, 19,9 mmol), tal como se describe para la Amina 7. La mezcla de reacción es concentrada, y el residuo es tratado con etil acetato (20 ml), calentado y filtrado, para dar 2,70 g de 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (60%).

3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (1,5 g, 6,38 mmol), cloroacetamida (1,19 g, 12,73 mmol), carbonato potásico (6,4 mmol) y una pequeña cantidad de yoduro potásico en 2-butanona (30 ml), es calentado en reflujo durante toda la noche. Los sólidos son eliminados por filtración, y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo es cromatografiado en gel de sílice con diclorometano/metanol 3:1 a 1:1, para dar 640 mg de 2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi]-acetamida (34%).

El compuesto del título es preparado (87%, 500 mg) a partir de 2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi]-acetamida (640 mg, 2,19 mmol), por el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 10

Se hacen reaccionar 2-amino-4-metilpiridina (2,2 g, 20,3 mmol) y 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal (20,3 mmol) tal como se describe en la Amina 7, para dar 3,0 g de 7-metil-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (63%).

El compuesto del título es preparado (96%, 2,5, g) a partir de 7-metil-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (3,0 g, 12,9 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 11

Se hacen reaccionar 2-amino-5-metoxipiridina (J. Med. Chem., 24:39, 1981; 2,02 g, 16,3 mmol) y 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal (16,3 mmol) tal como se describe en la Amina 7, y el producto es aislado en dos cantidades a partir de la mezcla concentrada, calentando dos veces con diclorometano (30 ml y 10 ml), y por filtración sin purificación cromatográfica posterior, para dar 1,71 g de 3-(2-metil-2-nitropropil)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (42%).

El compuesto del título es preparado a partir de 3-(2-metil-2-nitropropil)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (1,68 g, 6,74 mmol), mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A, para dar 1,27 g de la amina del título (86%).

Amina 12

Se prepara la amida protegida intermedia del ácido trifluoroacético, a partir de la condensación de (2-amino-3-piridiniloxi)acetonitrilo (J. Gauthier, et al US 4,492,697; J. Gauthier & J. S. Duceppe, J Hetcyc Chem, 1984, 21(4), 1081-6) con la \alpha-bromocetona descrita en la preparación de la Amina 1 con 86% de rendimiento, esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de la Amina 1. Este producto es desprotegido e hidrolizado con K_{2}CO_{3}, sustancialmente tal como se describe para la preparación de la Amina 1, para dar la amina del título, la cual es usada sin purificación cromatográfica, con un rendimiento del 63%.

Amina 13

La amina del título se prepara a partir del 5-azaindol (M. J. Sloan & R. S. Phillips, Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(9), 1053-1056), esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la Amina 4.

Amina 14

Se hacen reaccionar 2-amino-3-bromopiridina (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1999, 1505; 5,0 g, 28,9 mmol) y 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal (28,9 mmol), tal como se describe en la Amina 7, para preparar 5,09 g de 8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (59%).

Se remueve durante 30 minutos, bajo una atmósfera de argón, una mezcla de 8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (1m5 g, 5,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,68 g), solución de carbonato sódico acuoso 2 M (8 ml), y dioxano (68 ml). Tras la adición de ácido tiofen-2-borónico (0,96 g, 7,5 mmol), la mezcla es removida durante toda la noche, a 80ºC. Los sólidos son eliminados por filtración, y el residuo es cromatografiado (gel de sílice, diclorometano/etanol 95:5), para dar 1,52 g de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina (100%).

El compuesto del título se prepara (92%, 1,26 g) a partir de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina (1,52 g, 5,04 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 15

Se unen 8-bromo-3-(2-metil-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 3,35 mmol) y ácido 4-trifluorometil-bencenborónico (0,96 g, 5,05 mmol), tal como se describe en la Amina 14, para dar 1,23 g de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(4-trifluorometil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina (100%).

El compuesto del título se prepara (85%, 960 mg) a partir de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(4-trifluorometil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina (1,23 g, 3,38 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 16

Se unen 8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 3,35 mmol) y ácido 2,4-(bistrifluorometil)bencenborónico (1,3 g, 5,04 mmol), tal como se describe en Amina 14, para dar 690 mg de 8-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-3-(2-metil-2-nitropropil)imidiazo[1,2-a]piridina (48%).

El compuesto del título se prepara (79%, 510 mg) a partir de 8-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-3-(2-metil-2-nitropropil)imidiazo[1,2-a]piridina (690 mg, 1,6 mmol), mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 18

Se hacen reaccionar 2-amino-3-hidroxipiridina (1,1 g, 10,0 mmol) y 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal (10,0 mmol), tal como se describe en la Amina 7, para preparar 1,0 g de 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol (42,5%).

Se hacen reaccionar 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol (1,0 g, 4,25 mmol), ter-butil cloroacetato (964 mg, 6,4 mmol), carbonato potásico (590 mg, 4,27 mmol), y una pequeña cantidad de yoduro potásico en 2-butanona (30 ml), tal como se describe en la Amina 9. El residuo de producto crudo es cromatografiado en gel de sílice con diclorometano/etanol 9:1 para dar 1,2 g de ter-butil [3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetato (81%).

El compuesto del título se prepara (89%, 980 mg) a partir de ter-butil [3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetato (1,2 mg, 3,43 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 19

Se calienta a 80ºC, durante 20 horas, una mezcla de amida 3-hidroxi picolínica (10 g, 72 mmol), etil bromoacetato (12,02 g, 72 mmol) y carbonato potásico anhidro (10,9 g, 79,2 mmol) en 250 ml de 2-butanona seca. Tras el enfriado, las sales inorgánicas son filtradas, y el filtrado es reducido a aproximadamente 120 ml. Tras la adición de t-butil metil éter frío, el precipitado resultante es filtrado, enjuagado con t-butil metil éter frío, y secado, para dar 8,6 g de 3-(etoxicarbonilmetoxi)picolinamida (53%).

A una solución de 3-(etoxicarbonilmetoxi)picolinamida (5,1 g, 22,8 mmol) y trietilamina (6,68 ml, 47,9 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno seco, se le añade anhídrido trifluoroacético (6,77 ml, 47,9 mmol), gota a gota, a temperatura ambiente, bajo argón. Tras remover durante 16 horas, se añaden 100 ml de agua. La fase orgánica es separada y lavada con hidrógeno carbonato sódico acuoso, a pH neutro. Tras el secado sobre sulfato sódico, y evaporación, el residuo es purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice, usando gradiente cloruro de metileno-amoniaco etanólico (99:1 a 95:5), para dar 3,90 g de 2-ciano-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina (87%).

A una solución de 2-ciano-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina (3,2 g, 15,52 mmol) en 180 ml de etanol, se le añade HCl concentrado acuoso (2,92 ml, 35 mmol) y paladio en carbón vegetal 10% (1,5 g). Tras remover durante 4 horas bajo una presión de hidrógeno de 4 bar, la mezcla es filtrada a través de celite, enjuagada con etanol, y evaporada. El dihidrocloruro de 2-aminometil-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina así obtenido, es suficientemente puro y se usa en el siguiente paso sin purificación posterior. Rendimiento: 3,82 g (100%).

A una solución de dihidrocloruro de 2-aminometil-3-(etoxicarbonilmetoxi)piridina (610 mg, 2,155 mmol), trietilamina (732 \mul, 5,258 mmol), N,N-diciclohexilcarbodiimida (596 mg, 2,892 mmol) y 4-(N,N-diemetilamino)-piridina (10 mg) en 6 ml de cloruro de metileno seco, se le añade ácido \beta,\beta-dimetil-1,3-dioxo-2-isoindolinpropiónico (650 mg, 2,629 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla es removida durante 24 horas. El precipitado de diciclohexil urea es filtrado. El filtrado es evaporado y el residuo es purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente cloruro de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico (100 a 97:3), para dar 591 mg de ácido (2-{[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-butirilamino]-metil}-piridin-3-iloxi)-acético etil éster
(46%).

Se remueve durante 16 horas, a 75ºC, una solución de ácido (2-{[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-butirilamino]-metil}-piridin-3-iloxi)-acético etil éster (2,79 g, 6,349 mmol) en 100 ml de fosforil cloruro puro. La mezcla de reacción es vertida sobre 200 g de hielo aplastado, y extraída con cloruro de metileno. La fase orgánica es secada sobre sulfato sódico, y evaporada. El residuo es purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente cloruro de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico (100 a 96:4), para dar 1,48 g de ácido {3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metil-propil]-imidazo[1,5-a]piridin-8-iloxi}-acético etil éster
(55%).

A una solución de ácido {3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metil-propil]-imidazo[1,5-a]piridin-8-iloxi}-acético etil éster (1,48 g, 3,50 mmol) en 30 ml de etanol, se le añade hidrato de hidracina (0,7 ml, 14 mMol), y se calienta la mezcla a 80ºC durante 15 minutos en un horno microondas (MLS ETHOS 1600). La mezcla de reacción es evaporada. La cromatografía flash del residuo, en gel de sílice usando cloruro de metileno-amoniaco etanólico (80:20), da lugar a una mezcla equimolar de la amina del título y la correspondiente 2-carbonil hidracida benzamida. Esta mezcla es posteriormente hidrolizada con HCl en isopropanol 5 N, durante 16 horas a 70ºC. La mezcla es evaporada, y el residuo es tratado con 5 ml de amoniaco etanólico. Tras evaporación repetida, la cromatografía flash en gel de sílice, usando un gradiente de cloruro de metileno/cloruro de metileno-amoniaco etanólico (100 a 90:10), da 340 mg de la amina del título (33%) ligeramente contaminada con trazas del correspondiente 1-propil
éster.

Amina 20

Se hacen reaccionar 2-aminopiridina (1,3 g, 13,8 mmol) y 2-bromo-4-metil-4-nitropentanal (3,1 g, 13,8 mmol), tal como se describe en la Amina 7, para preparar 2,59 g de 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (85%).

El compuesto del título se prepara (96%, 990 mg) a partir de 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (1,2 g, 5,47 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 21

Se unen 8-bromo-3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 3,35 mmol) y ácido tiofen-3-borónico (0,64 g, 5,0 mmol), tal como se describe en la Amina 14, para dar 760 mg de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(3-tienil)imidazo[1,2-a]piridina (75%).

El compuesto del título se prepara a partir de 3-(2-metil-2-nitropropil)-8-(3-tienil)imidazo[1,2-a]piridina (760 mg, 2,52 mmol) mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A, para dar 400 mg de la amina del título (58%).

Amina 22

La amina del título se prepara a partir del 5-azaindol (M. J. Sloan & R. S. Phillips, Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(9), 1053-1056) esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la Amina 4.

Amina 23

Se hacen reaccionar 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol (1,0 g, 4,25 mmol), cloroacetamida (598 mg, 6,4 mmol), carbonato potásico (885 mg, 6,4 mmol), y una pequeña cantidad de yoduro potásico en butanona (30 ml), y el producto, 115 mg de 2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetamida, es purificado tal como se describe en la Amina 18 (9,3%).

El compuesto del título se prepara (100%, 103 mg) a partir de 2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-acetamida (115 mg, 0,39 mmol), mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

Amina 24

Se hacen reaccionar 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol (1,0 g, 4,25 mmol), 2-cloronicotinamida (1,0 g, 6,4 mmol), carbonato potásico (885 mg, 6,4 mmol), y una pequeña cantidad de yoduro potásico en 2-butanona (30 ml), y el producto, 490 mg de 2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-piridin-3-carboxamida, es purificado tal como se describe en la Amina 18 (9,3%).

El compuesto del título se prepara (100%, 450 mg) a partir de 2-[3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi]-piridin-3-carboxamida (490 mg, 1,38 mmol), mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A.

\newpage

Amina 25

El compuesto del título se prepara (99%, 1,04 g) a partir de 3-(2-metil-2-nitropropil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ol (1,2 g, 5,10 mmol), mediante el procedimiento descrito para la Amina 7, Procedimiento A, para dar 1,04 g de la amina del título (99%).

Ejemplos

Procedimiento representativo 1

Aminación de epóxido

Se carga un frasco con una solución de una amina única de fórmula III (0,2 M en etanol o t-butanol, 90 micromolar), y una solución de un epóxido único de fórmula II (0,2 M en dimetilsulfóxido, 80 micromolar). Se sella el frasco, y se calienta a 80ºC durante 24-48 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente, se diluye con metanol, y se pasa a una columna de intercambio catiónico (eluyendo el material básico con amoniaco metanólico 1 N.

Procedimiento representativo 2

Aminación de epóxido

Una mezcla removida de un epóxido de fórmula II (1 equivalente) y una amina de fórmula III (1-2 equivalentes) en etanol, metanol, n-butanol o t-butanol, es calentada a 70-80ºC durante 2-72 horas. El solvente es evaporado hasta la sequedad, para dar un aceite crudo que es opcionalmente diluido con metanol o etanol, y pasado a una columna de intercambio catiónico (eluyendo el producto base libre con amoniaco metanólico 1 N) antes de la purificación posterior.

Los productos finales preparados mediante los Procedimientos representativos 1 o 2, pueden ser purificados posteriormente mediante cromatografía flash o radial. Las condiciones típicas de cromatografía incluyen: a) usar una mezcla variable de cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 25:5:1, y 9:1 cloroformo/metanol; b) una mezcla variable de gradiente CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} etanólico 90:10:1; c) diclorometano/ metanol 6-12%, gradiente amoniaco en diclorometano 0,15-0,35 M; d) cloruro de metileno con un paso gradiente a metanol 2-8%; e) cloroformo/amoniaco en metanol 2,0 M, gradiente de elución de 0-10% a 5-20%; o f) amoniaco en metanol 2 M 6-8% isocrático; diclorometano 92-94%.

Alternativamente, los productos finales pueden ser purificados en gel de sílice C18 consolidado, usando tanto cromatografía guiada de masas como de fase líquida inversa guiada por UV (acetonitrilo/agua con ácido clorhídrico 0,01% o ácido trifluoroacético 0,1%). Cuando la purificación de un compuesto de la presente invención da como resultado la producción de una base libre, la base libre así preparada puede se salificada, p.e. mediante disolución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} o dietileter, añadiendo HCl etanólico 1 M, o una solución de HCl en dietileter, y evaporando los volátiles, o tal como se describe más abajo, con mayor detalle.

Por ejemplo, una sal de hidrocloruro puede ser preparada disolviendo la base libre en diclorometano, dietileter, o una mezcla de etil acetato y metanol, y añadiendo HCl etanólico 1 M, una solución de HCl en dietileter, o cloruro de amónico en metanol 5,0 M. La mezcla resultante se deja removiendo durante un corto período de tiempo, p.e. durante 5 minutos, antes de evaporar los volátiles, y opcionalmente triturando en dietil éter, para dar la sal de hidrocloruro.

Las sales de oxalato pueden ser preparadas disolviendo la base libre en una pequeña cantidad de etil acetato, añadiendo opcionalmente metanol para la solubilidad. La solución resultante es tratada con 1 equivalente de una solución 0,5 M de ácido oxálico en etil acetato. La mezcla de reacción es, o concentrada al vacío, o centrifugada, separada, y los sólidos son secados, para dar la sal de oxalato.

Para preparar una sal de succinato, la base libre puede ser disuelta en una pequeña cantidad de etil acetato o metanol, y entonces tratada con 1 equivalente de ácido succínico en metanol. La mezcla resultante es disuelta en la mínima cantidad de metanol, y entonces concentrada al vacío, para dar la sal de succinato.

La tabla inferior muestra combinaciones representativas de Aminas y Epóxidos que se hacen reaccionar tal como se describió en los Procedimientos representativos 1 y 2. La preparación del producto deseado es confirmado por análisis espectral de masas (AEM). El dato Emax \pm Error estándar de la media (EEM), discutidos en la sección inferior "Demostración de función", es incluido también para dichos compuestos, cuando sea posible. Los valores Emax representan la media de al menos 3 casos, excepto cuando se indique de otro modo.

TABLA 3

10

Ejemplo 14

11

Un frasco es cargado con una solución de la Amina 18 (319 mg, 1 mmol) y Epóxido 1 (259 mg, 1mmol) en 5 ml de etanol. El frasco es sellado y calentado a 85ºC durante 16 horas. La solución es enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida. La purificación de la mezcla es conseguida mediante HPLC en una columna C-18 Hyperprep, usando un gradiente de agua/acetonitrilo (9:1 a acetonitrilo 100%), conteniendo ácido trifluoroacético 0,1%. Las fracciones deseadas son evaporadas, disueltas en un pequeño volumen de diclorometano, y tratadas con un exceso de HCl etanólico 1 N. Tras la evaporación de los volátiles, se obtiene el compuesto del título; AEM 523,4; rendimiento: 87,5 mg (16%).

Ejemplo 15

\vskip1.000000\baselineskip

12

El compuesto del título se obtiene en otra fracción a partir de la reacción descrita más arriba, en el Ejemplo 14; AEM 551,0; rendimiento: 50,5 mg (8,6%).

Demostración de función

Los genes que codifican al receptor adrenérgico \beta_{1} humano (Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:7920-7924, 1987), al receptor adrenérgico \beta_{2} humano (Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:46-50, 1987, Emorine et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6995-6999, 1987) y al receptor adrenérgico \beta_{3} humano (Granneman et al., Molecular Pharmacology, 44(2):264-70. 1993), son subclonados individualmente en un vector de expresión phd (Grinnell et al., Bio/Technology, 5:1189-1192, 1987) y transfectados en la línea celular del ovario de hámster chino (OHC) DXB-11, mediante la metodología de la precipitación de fosfato cálcico. Las células transfectadas establemente, crecen a confluencia 95% en Medio de Eagles modificado, de Dulbecco (DMEM) 95%, suero fetal bovino 5%, y prolina 0,01%. El medio es eliminado, y las células son lavadas con tampón fosfato (pH 7.4) salino (sin magnesio ni calcio). Entonces, las células son recogidas usando una solución de disociación de células con enzima libre (Specialty Media, Lavallette, New Jersey), y sedimentadas por centrifugación.

Las células de cada unas de las líneas celulares superiores, son resuspendidas y añadidas (20.000/pocillo) a una placa de 96 pocillos. Las células son incubadas a 37ºC con compuestos representativos de la invención, durante 20 minutos en tampón (solución balanceada de Hank, HEPES 10 mM, BSA 0,1%, ácido L-ascórbico 1 mM, imetil sulfóxido 0,2%, 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM, pH 7.4). Tras detener la incubación con un tampón de apagado (Acetato sódico 50 mM, Triton X-100 0,25%, pH 5.8), se cuantifica el nivel de c-AMP mediante análisis de centelleo por proximidad (SPA), usando una modificación del kit c-AMP comercialmente disponible (Amersham, Arlington Heights, IL) con anticuerpos de conejo anti-cAMP (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio) para el kit.

Las curvas sigmoidales de respuesta de la dosis, a partir del análisis de todos los receptores celulares unidos a c-AMP, se ajustan a una ecuación logística de cuatro parámetros, usando regresión no lineal: y=(a-d)/(1+(dosis/c)^{b})
+d, donde a y d son respuestas con dosis cero y dosis máxima, b es el factor de pendiente, y c es la EC_{50} tal como se describió previamente (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97-E102, 1978). EC_{50} se determina como la concentración a la que se produce el 50% de la respuesta máxima para cada agonista.

Isoproterenol es aceptado en la técnica como un agonista no selectivo de \beta_{3}, y es ampliamente usado como un comparador al evaluar la actividad de los compuestos. Ver Trends in Pharm Sci., 15:3, 1994. El % de actividad intrínseca (Emax) de los compuestos representativos de la invención, se determina en relación al isoproterenol, por la respuesta máxima del compuesto, dividida por la respuesta máxima del isoproterenol, multiplicado por 100.

Taquicardia auricular de rata in vitro

Las ratas macho (250-350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana, USA) son matadas por dislocación cervical. Se extraen los corazones, se diseccionan las aurículas izquierda y derecha, y se colocan con hilo en baños de tejido conteniendo 10 ml de solución de Kreb modificada. La tensión en relajación inicial es de 1,5-2,0 g al comienzo del experimento (Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320:145, 1982). Se deja que los tejidos se equilibren, aproximadamente 30 minutos, con oxigenación vigorosa, antes de la exposición al compuesto de la invención.

Para evaluar la capacidad de los compuestos de prueba de incrementar la tasa cardiaca, los compuestos representativos de la presente invención son añadidos acumulativamente, una vez que la tasa auricular alcanza un estado de calma a partir de la adición previa. La adición de compuestos es continuada hasta que no exista incremento posterior en la tasa auricular, o hasta que se alcance una concentración de 10^{-4} M. El incremento en latidos por minuto (bpm) es medido para cada concentración de compuestos de prueba, por medio de un BioPac System (Br. J. of Pharmacol., 126:1018-1024, 1999).

Utilización

Como agonistas del receptor \beta_{3}, un compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento de las condiciones en humanos y animales no-humanos, en las cuales se ha demostrado que el receptor \beta_{3} juega un rol.

Las enfermedades, trastornos o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles para su tratamiento o prevención incluyen, aunque no quedan limitados a, (1) diabetes melitus, (2) hiperglucemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5) hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia, (7) ateroesclerosis de arterias coronaria, cerebrovascular y periféricas, (8) trastornos gastrointestinales, incluyendo úlcera péptica, esofaguitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo aquella inducida por H. pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, (9) inflamación neurogénica de las vías aéreas, incluyendo tos, asma, (10) depresión, (11) enfermedades de próstata, tales como hiperplasia benigna de próstata, (12) síndrome del intestino irritable, y otros trastornos que necesitan la reducción de la movilidad del intestino, (13) retinopatía diabética, (14) disfunción neuropática de la vejiga, (15) presión intraocular elevada y glaucoma, y (16) síndrome del diarrea no específica.

Los pacientes humanos con necesidad de tratamiento de obesidad, son típicamente aquellos con un índice de masa corporal (IMC) >27, o aquellos con IMC\geq25 cuando hay co-morbosidades, p.e., hipertensión, apnea del sueño y/o osteoartritis. Una población de pacientes con una particular necesidad de tratamiento, son aquellos con un IMC>30 o >27 si hay co-morbosidades.

Los pacientes humanos con necesidad de tratamiento contra la hipertensión, son frecuentemente individuos con sobrepeso, p.e., aquellos con IMC\geq25, pero también pueden ser de peso corporal normal (p.e., IMC<25).

Los pacientes humanos con necesidad de tratamiento de la diabetes de tipo 2, son típicamente individuos con una IMC<25, p.e., individuos que no tienen sobrepeso.

Formulación

El compuesto de fórmula I es preferiblemente formulado en una forma de unidad de dosis previa a la administración. Por lo tanto, incluso otra forma de realización de la presente invención, es una formulación farmacéutica que comprenda a un compuesto de fórmula I y a un vehículo farmacéutico.

Las formulaciones farmacéuticas presentes son preparadas mediante procedimientos conocidos, usando ingredientes bien conocidos y totalmente disponibles. Al hacer las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (el compuesto de fórmula I) será usualmente mezclado con un vehículo, o diluido por un vehículo, o encerrado en un vehículo que puede tener la forma de una cápsula, sobrecito, papel, u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, este puede ser material sólido, semisólido, o líquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de pastillas, píldoras, polvos, lociones, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empaquetados
estériles.

Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen, lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, almíbar, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes preservantes, agentes edulcorantes o agentes del sabor. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida, o lenta, del ingrediente activo, tras la administración al paciente.

Ejemplos de formulación

Formulación 1

Pastillas

Ingrediente	Cantidad (mg/pastilla)
Ingrediente activo	5 - 500
Celulosa, microcristalina	200 - 650
Dióxido de silicio	10 - 650
Estearato de ácido	5 - 15

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Los componentes están mezclados y comprimidos para formar pastillas.

Formulación 2

Suspensiones

Ingrediente	Cantidad (mg/ml)
Ingrediente activo	5 - 500 mg
Carboximetil celulosa sódica	50 mg
Jarabe	1,25 mg
Solución de ácido benzoico	0,10 ml
Sabor	q.v.
Color	q.v.
Agua purificada para	5 ml

El medicamento es pasado por una malla Nº 45 U.S. tamiz, y mezclado con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe, para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el sabor y el color son diluidos con algo del agua y añadidos, con agitado. Se añade entonces suficiente agua para producir el volumen requerido.

Formulación 3

Solución intravenosa

Ingrediente	Cantidad
Ingrediente activo	25 mg
Salina isotónica	1.000 ml

La solución de los ingredientes de arriba, es administrada intravenosamente a un paciente, con una tasa de aproximadamente 1 ml por minuto.

Dosis

La dosis específica administrada es determinada por las circunstancias particulares que rodean a cada situación. Esas circunstancias incluyen, la ruta de administración, el historial médico previo del receptor, la condición patológica o los síntomas que están siendo tratados, la severidad de la condición/síntomas que están siendo tratados, y la edad y sexo del receptor. Sin embargo, se comprenderá que la dosis terapéutica administrada será administrada por el médico, a la luz de las circunstancias relevantes.

Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de un compuesto de fórmula I, está sobre los 5, 10, 15 o 20 mg. Típicamente, una dosis máxima eficaz está sobre los 500, 100, 60, 50 o 40 mg. Más típicamente, las dosis se encuentran entre los 15 mg y 60 mg. La dosis exacta puede ser determinada, de acuerdo con la práctica estándar en las técnicas médicas de "titrado de las dosis" al receptor; estos, administrar inicialmente una dosis baja del compuesto, e incrementar gradualmente la dosis hasta que el efecto terapéutico deseado sea observado.

Ruta de administración

Los compuestos pueden ser administrados por distintas rutas, incluyendo la oral, rectal, transdermal, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular, intranasal.

Terapia de combinación

Un compuesto de fórmula I puede ser utilizado en combinación con otros fármacos que sean usados en el tratamiento/prevención/supresión o mejoría de las enfermedades o condiciones para los cuales los compuestos de fórmula I son útiles, p.e., tratamiento de la obesidad y/o diabetes de tipo 2. Esos otros fármaco/s pueden ser administrados, por una ruta y en una cantidad comúnmente usados por consiguiente, contemporáneamente o secuencialmente, con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I es usado contemporáneamente con uno o más fármacos distintos, se prefiere una forma de unidad de dosis farmacéutica que contenga esos otros fármacos, en adición al compuesto de fórmula I. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, incluyen aquellos que también contendrán uno o más ingredientes activos, en adición al compuesto de fórmula I.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

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en el que:

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1 o 2;

cada D es o carbón o nitrógeno, a condición de que al menos un D debe ser nitrógeno;

cada D' es o carbón o nitrógeno, a condición de que solo un D' puede ser nitrógeno;

además, a condición de que el número total de D y D' que son nitrógeno, debe ser dos y solo dos;

R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;

o R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7}; a condición que si R^{2} es alquilo C_{2}-C_{6} o bencilo, entonces R^{1} debe ser hidrógeno;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{4} y R^{5} son independientemente en cada ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7};

R^{6} es independientemente en cada ocurrencia, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{7} es H, CO_{2}R^{9}, CONR^{9}R^{9}, CH=CHR^{10}, CH_{2}CH_{2}R^{10}, NR^{9}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, O(CR^{11}R^{12})_{p}R^{13}, O(CR^{11}R^{12})_{q}R^{14}, SO_{2}
R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{9}, opcionalmente fenil sustituido u opcionalmente heterociclo sustituido;

X está ausente o es OCH_{2} o SCH_{2};

p es 0, 1, 2 o 3;

q es 1, 2 o 3;

R^{8} y R^{9} son independientemente en cada ocurrencia, H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos R^{8} o dos restos R^{9} están conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R^{8} o R^{9} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidinil, piperidinil, morfolinil o hexametilenimino;

R^{10} es ciano, CO_{2}R^{15}, CONR^{15}R^{15}, CONR^{15}SO_{2}R^{15}, SO_{2}R^{15}, heterociclo u opcionalmente fenil sustituido;

R^{11} y R^{12} son independientemente en cada ocurrencia, H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{13} es hidrógeno, CO_{2}R^{16}, CONR^{16}R^{16}, SO_{2}R^{16}, SO_{2}NR^{17}R^{17}, opcionalmente fenil sustituido u opcionalmente heterociclo sustituido;

R^{14} es ciano, NR^{17}R^{17}, NR^{17}SO_{2}R^{17} u OR^{17};

R^{15}, R^{16} y R^{17} son independientemente en cada ocurrencia, H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos R^{15} o dos restos R^{16} o dos restos R^{17} están conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R^{15}, R^{16} o R^{17} pueden combinarse con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidinil, piperidinil, morfolinil o hexametilenimino; o una sal farmacéutica de los mismos.

2. El compuesto de la Reivindicación 1 de la fórmula:

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o una sal farmacéutica del mismo.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 de la fórmula:

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o una sal farmacéutica del mismo; a condición de que solo un D puede ser nitrógeno.

4. El compuesto de la Reivindicación 1 de la fórmula:

16

o una sal farmacéutica del mismo.

5. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, donde:

m es 2;

n es 0 o 1;

R y R^{3} son H;

R^{1} y R^{2} son ambos metilo, o R^{1} y R^{2} se combinan con el carbono al cual están unidos, para formar un anillo butacíclico o pentacíclico;

R^{4} y R^{5} son independientemente H o metilo en cada ocurrencia;

el sistema de anillo 6,5 está conectado al resto (CR^{4}R^{5})_{m} en la posición 3 del sistema de anillo 6,5;

R^{6} es independientemente en cada ocurrencia metilo o metoxi;

R^{7} está en la posición 6 o 7 del sistema de anillo 6,5 al cual está unido, y se selecciona de H, O(CH_{2})_{p}R^{13} o tienilo;

X es OCH_{2};

p es 0 o 1; y

R^{13} es CONH_{2}, fenilo o piridil sustituido una vez con CONH_{2}; o una sal farmacéutica del mismo.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, el cual se selecciona de:

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o una sal farmacéutica del mismo.

7. Un compuesto que es:

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o una sal farmacéutica del mismo.

8. Un compuesto que es:

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o una sal farmacéutica del mismo.

9. Un compuesto que es:

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o una sal farmacéutica del mismo.

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10. Un compuesto que es:

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o una sal farmacéutica del mismo.

11. Un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-10, el cual es la sal de hidrocloruro o trifluoroacetato.

12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-11, y un vehículo farmacéutico.

13. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de diabetes Tipo II, obesidad, o para su uso como estimulante del receptor \beta_{3}.

14. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-11 en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes de Tipo II.

15. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-11 en la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad.