BRPI0718528A2 - Nanopartículas de paclitaxel e albumina em combinação com bevacizumabe contra câncer - Google Patents

Nanopartículas de paclitaxel e albumina em combinação com bevacizumabe contra câncer Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NANOPAR- TÍCULAS DE PACLITAXEL E ALBUMINA EM COMBINAÇÃO COM BE- VACIZUMAB CONTRA CÂNCER".
CAMPO TÉCNICO
5 A presente invenção refere-se a métodos e composições para o
tratamento de doenças proliferativas compreendendo a administração de uma combinação de um taxano e pelo menos um outro e outros agentes te- rapêuticos, bem como outras modalidades de tratamento úteis no tratamento de doenças proliferativas. Em particular, a invenção relaciona-se ao uso de 10 nanopartículas compreendendo paclitaxel e albumina (tal como Abraxano®) em combinação com outros agentes quimioterápicos ou radiação, que po- dem ser usadas para o tratamento de câncer.
ANTECEDENTES
A falha de um número significativo de tumores em responder a terapia com fármaco e/ou radiação é um sério problema no tratamento de câncer. De fato, isto é uma das razões principais porque muitas das formas mais prevalentes de câncer humano ainda resistem à intervenção quimiote- rápica eficaz, apesar de certos avanços no campo da quimioterapia.
Câncer hoje é tratado principalmente com uma ou uma combi- nação de três tipos de terapias: cirurgia, radiação e quimioterapia. Cirurgia é uma abordagem tradicional na qual todo ou parte de um tumor é removido do corpo. A cirurgia geralmente somente é eficaz para tratamento dos está- gios iniciais de câncer. Enquanto a cirurgia é às vezes eficaz na remoção de tumores localizados em certos sítios, por exemplo, na mama, cólon, e pele, não pode ser usada no tratamento de tumores localizados em outras áreas, inacessíveis para cirurgiões, nem no tratamento de condições neoplásicas disseminadas, tais como leucemia. Para mais de 50% dos indivíduos com câncer, no tempo em que são diagnosticados não são mais candidatos ao tratamento cirúrgico eficaz. Procedimentos cirúrgicos podem aumentar me- tástases tumorais através da circulação sanguínea durante a cirurgia. A mai- oria dos indivíduos com câncer não morre do câncer no momento de diag- nóstico ou cirurgia, mas morre da metástase e da recorrência do câncer. Outras terapias são também muitas vezes ineficazes. A terapia de radiação é somente eficaz para indivíduos que apresentam doença clini- camente localizada em estágios iniciais e médios do câncer, e não é eficaz para as últimas etapas do câncer com metástase. A radiação é geralmente 5 aplicada em uma área definida do corpo do indivíduo que contém o tecido proliferativo anormal, para maximizar a dose absorvida pelo tecido anormal e minimizar a dose absorvida pelo tecido normal próximo. Entretanto, é difícil (se não impossível) administrar seletivamente a radiação terapêutica ao te- cido anormal. Assim, o tecido normal próximo ao tecido anormal também é 10 exposto a doses potencialmente prejudiciais da radiação em todas as partes do curso do tratamento. Há também alguns tratamentos que necessitam a exposição do corpo inteiro do indivíduo à radiação, em um procedimento chamado "irradiação de corpo inteiro", ou "TBI". A eficácia de técnicas radio- terapêuticas na destruição de células proliferativas anormais, por isso, é e-
* 15 quilibrada por efeitos citotóxicos associados sobre células normais próximas. Por causa disto, as técnicas de radioterapia têm um índice terapêutico ine- rentemente reduzido que resulta no tratamento inadequado da maioria dos tumores. Mesmo as melhores técnicas radioterapêuticas podem resultar em redução tumoral incompleta, recorrência tumoral, aumento na carga tumoral, 20 e indução de tumores resistentes à radiação.
A quimioterapia implica a perturbação da replicação celular ou metabolismo celular. A quimioterapia pode ser eficaz, mas há efeitos colate- rais severos, por exemplo, vômito, células sanguíneas brancas (WBC) bai- xas, perda de cabelo, perda de peso e outros efeitos tóxicos. Por causa dos 25 efeitos colaterais extremamente tóxicos, muitos indivíduos com câncer não podem terminar com sucesso um regime de quimioterapia completo. Os efei- tos colaterais induzidos pela quimioterapia impactam significativamente a qualidade de vida do indivíduo e podem influenciar dramaticamente na adap- tação do indivíduo com o tratamento. Adicionalmente, efeitos colaterais ad- 30 versos associados com agentes quimioterápicos são geralmente a principal toxicidade Iimitante de dose (DLT) na administração destes fármacos. Por exemplo, mucosite é uma das principais toxicidades Iimitantes de dose de * vários agentes anticâncer, incluindo os agentes citotóxicos antimetabólitos 5- FU1 metotrexato, e antibióticos antitumorais, tais como doxorrubicina. Muitos destes efeitos colaterais induzidos pela quimioterapia, se severos, podem levar à hospitalização, ou requerem tratamento com analgésicos para o tra- 5 tamento da dor. Alguns indivíduos com câncer morrem na quimioterapia de- vido à baixa tolerância à quimioterapia. Os efeitos colaterais extremos de fármacos anticâncer são causados pela baixa especificidade pelo alvo de tais fármacos. Os fármacos circulam pela maioria dos órgãos normais de indivíduos bem como nos alvos tumorais pretendidos. A baixa especificidade 10 pelo alvo que causa efeitos colaterais também reduz a eficácia da quimiote- rapia porque somente uma fração dos fármacos é corretamente direcionada. A eficácia da quimioterapia é, além disso, reduzida pela baixa retenção dos fármacos anticâncer dentro dos tumores alvo.
Devido à gravidade e a extensão da neoplasia, tumor e câncer, 15 há uma grande necessidade de tratamentos eficazes para tais doenças ou desordens que superem as deficiências da cirurgia, quimioterapia, e do tra- tamento por radiação.
Problemas de Agentes Quimioterápicos
O problema de resistência ao fármaco é uma razão da impor- tância adicional da quimioterapia de combinação, como a terapia tanto tem que evitar a emergência de células resistentes como matar células pré- existentes que são já resistentes ao fármaco.
Resistência ao fármaco é o nome dado à circunstância onde uma doença não responde a um fármaco ou fármacos de tratamento. Resis- 25 tência ao fármaco pode ser intrínseca, que significa que a doença nunca foi responsiva ao fármaco ou fármacos, ou pode ser adquirida, que significa que a doença deixa de responder a um fármaco ou fármacos a que a doença foi anteriormente responsiva. Resistência a múltiplos fármacos (MDR) é um tipo específico de resistência ao fármaco que é caracterizada pela resistência 30 cruzada de uma doença a mais de um fármaco funcionalmente e/ou estrutu- ralmente não relacionada. Resistência a múltiplos fármacos no campo de câncer é discutida em maiores detalhes em "Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticâncer Drugs," por Kuzmich e Tew, particular- mente a seção Vll "The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)," Medicai Re- search Reviews, Vol. 11, N0 2, 185-217, (Seção Vll está nas pp. 208 a 213) (1991); e em "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic 5 Implications for Cancer Chemotherapy," por Georges, Sharom e Ling, Ad- vances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990).
Uma forma de resistência a múltiplos fármacos (MDR) é media- da por uma bomba de efluxo dependente de energia ligada à membrana de 170 a 180 kD indicada como.glicoproteína-P (P-gp). Foi mostrado que a gli- 10 coproteína-P desempenha um papel principal na resistência intrínseca e ad- quirida de inúmeros tumores humanos contra fármacos de produtos naturais hidrofóbicos. Fármacos que atuam como substratos e são consequentemen- te detoxificados pela P-gp incluem os alcalóides da vinca (vincristina e vim- blastina), antraciclinas (Adriamicina) e epipodofilotoxinas (etoposídeo). En- 15 quanto P-gp associada à MDR é um determinante principal na resistência celular tumoral a agentes quimioterápicos, está claro que o fenômeno de MDR é multifatorial e engloba diversos mecanismos diferentes.
Uma complicação principal da quimioterapia de câncer e da quimioterapia antiviral é o dano a células da medula óssea ou supressão de sua função. Especificamente, a quimioterapia danifica ou destrói as células precursoras hematopoiéticas, principalmente encontradas na medula óssea e no baço, prejudicando a produção de novas células sanguíneas (granulóci- tos, linfócitos, eritrócitos, monócitos, plaquetas, etc.). O tratamento de indiví- duos com câncer com 5-fluorouracil, por exemplo, reduz o número de leucó- citos (linfócitos e/ou granulócitos), e pode resultar na suscetibilidade aumen- tada dos indivíduos à infecção. Muitos indivíduos com câncer morrem de infecção ou outras conseqüências da falência hematopoiética subsequente à quimioterapia. Agentes quimioterápicos também podem terminar em forma- ção subnormal de plaquetas que produz uma propensão em direção à he- morragia. Inibição da produção eritrocítica pode resultar em anemia. Para alguns indivíduos com câncer, o risco de dano ao sistema hematopoiético ou outros tecidos importantes frequentemente limita a oportunidade para o es- calamento da dose de quimioterapia dos agentes quimioterápicos, alta o su- ficiente para fornecer boa eficácia antitumoral ou antiviral. Ciclos de dose repetidos ou altos de quimioterapia podem ser responsáveis pela depleção severa de cálulas tronco que leva a seqüelas hematopoiéticas sérias a longo 5 prazo e exaustão da medula.
Prevenção, ou proteção de efeitos colaterais da quimioterapia seria um grande benefício para indivíduos com câncer. Para efeitos colate- rais com risco de morte, esforços concentraram-se na alteração da dose e dos períodos de duração do agente quimioterápico para redução dos efeitos 10 colaterais. Outras opções estão se tornando disponíveis, tais como o uso do fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), granulócito-macrófago- CSF (GM-CSF), fator de crescimento epidérmico (EGF), interleucina 11, eri- tropoietina, trombopoietina, fator de crescimento e desenvolvimento de me- gacariócito e, pixiquinas, fator de células-tronco, FLT-ligante, bem como in- 15 terleucinas 1, 3, 6, e 7, para aumentar o número de células normais em vá- rios tecidos antes do início da quimioterapia (Vide Jimenez and Yunis1 Cân- cer Research 52:413-415; 1992). Os mecanismos da proteção por estes fa- tores, enquanto não totalmente entendidos, associam-se mais provavelmen- te com um aumento no número de células alvo críticas normais antes do tra-
* 20 tamento com agentes citotóxicos, e não com a sobrevivência aumentada de células após a quimioterapia.
Alvo Quimioterapêutico para Tratamento Tumoral
Tanto o crescimento como a metástase de tumores sólidos são dependentes da angiogênese (Folkman, J. Cancer Res., 46, 467-73 (1986); 25 Folkman, J. Nat. Cancer Inst., 82, 4-6 (1989); Folkman et al., "Tumor Angio- genesis," Chapter 10, pp. 206-32, in The Molecular Basis of Cancer, Men- delsohn et al., eds. (W. B. Saunders, 1995)). Foi mostrado, por exemplo, que os tumores que aumentam mais do que 2 mm de diâmetro devem obter a sua própria provisão de sangue e fazer assim induzindo o crescimento de 30 novos vasos sanguíneos capilares. Após estes novos vasos sanguíneos se- rem introduzidos no tumor, fornecem nutrientes e fatores de crescimento essenciais para o crescimento tumoral bem como um meio para introdução de células tumorais na circulação e metastatizar sítios distantes, tais como fígado, pulmão ou osso (Weidner, New Eng. J. Med., 324(1), 1-8 (1991)). Quando usados como fármacos em animais que carregam o tumor, inibido- res naturais de angiogênese podem prevenir o crescimento de pequenos 5 tumores (0’Reilly et al., O1ReiIIy et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). De fato, em alguns protocolos, a aplicação de tais inibidores leva a regressão tumoral e dormência mesmo após a cessação do tratamento (0'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Além disso, o fornecimento de inibidores de angiogênese a certos tumores pode aumentar a sua resposta a outros regimes terapêuticos 10 (por exemplo, quimioterapia) (vide, por exemplo, Teischer et al., Int. J. Cân- cer, 57, 920-25 (1994)).
As tirosina quinases proteicas catalisam a fosforilação de resí- duos tirosila específicos em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento e diferenciação celular (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Im- munol., 1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Protein tyrosine kinases can be broadly classified as receptor (e.g. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr). As tirosina quinases proteicas podem ser largamente classificadas como quinases receptoras (por exemplo EGFr, c-erbB-2, c-met, tie 2, PDGFr, FGFr) ou não-receptoras (por exemplo c-src, Ick, Zap70). Foi mostrado que a ativação imprópria ou descontrolada de muitas destas quinases, isto é atividade aberrante da proteína tirosino quinase, por exemplo, através da superexpressão ou mutação, resulta no crescimento celular descontrolado. Por exemplo, a atividade do receptor de fator de crescimento epidérmico elevado (EGFR) foi envolvida em cânceres de pulmão de células não-pequenas, bexiga e cabeça e pescoço, e atividade aumentada de c-erbB-2 nos cânceres de mama, ovarianos, gástricos e pan- creáticos. Assim, a inibição das proteínas tirosina quinases deve ser útil co- mo um tratamento para tumores, tais como os delineados acima.
Fatores de crescimento são substâncias que induzem a prolife- ração celular, tipicamente se ligando a receptores específicos nas superfí- cies celulares. Fator de crescimento epidérmico (EGF) induz a proliferação de várias células in vivo, e é necessário para o crescimento da maioria das células cultivadas. O receptor de EGF é uma glicoproteína transmembrana de 170 a 180 kD, que é detectável em uma ampla variedade de tipos celula- 5 res. O domínio N-terminal extracelular do receptor é altamente glicosilado e se liga a anticorpos EGF que seletivamente se ligam a EGFR. Agentes que competitivamente se ligam a EGFR foram usados para tratamento de certos tipos de câncer, uma vez que muitos tumores de origem mesodérmica e ec- todérmica superexpressam o receptor de EGF. Por exemplo, foi mostrado 10 que o receptor de EGF está superexpresso em muitos gliomas, carcinomas epidermoides, carcinomas de mama, melanomas, carcinomas invasivos de bexiga e cânceres de esôfago. Tentativas de explorar o sistema EGFR da terapia antitumoral implicavam geralmente no uso de anticorpos monoclo- nais contra EGFR. Além disso, estudos com tumores mamários humanos 15 primários mostraram uma correlação entre a alta expressão de EGFR e a presença de metástases, velocidades mais altas de proliferação, e sobrevida do indivíduo mais curta.
Herlyn et al., em Patente U.S. 5.470.571, descrevem o uso do anticorpo monoclonal 425 radiomarcado para tratamento de gliomas que expressam EGFR. Herlyn et al. relataram que os anticorpos anti-EGFR po- dem estimular ou inibir o crescimento e a proliferação de células canceríge- nas. Outros anticorpos monoclonais que têm especificidade por EGFR, sozi- nhos ou conjugados a um composto citotóxico, foram relatados como sendo eficazes para tratamento de certos tipos de câncer. Bendig et al, em Patente U.S. 5.558.864, descreveram anticorpo monoclonal anti-EGFR terapêutico para se ligar competitivamente a EGFR. Heimbrook et al., em Patente U.S. 5.690.928, descrevem o uso de EGF fusionado a uma endotoxina derivada de espécies de Pseudomonas para tratamento de câncer de bexiga. Brown et al., em Patente U.S. 5.859.018, descrevem um método para tratamento de doenças caracterizadas pela hiperproliferação celular mediada por, entre outras coisas, EGF.
Modos de Administração Quimioterapêutica As pessoas diagnosticadas tendo câncer são frequentemente tratadas com agentes quimioterápicos únicos ou múltiplos para matar células de câncer no sítio do tumor primário ou em sítios distantes aonde câncer foi metastatizado. O tratamento quimioterápico é fornecido tipicamente em uma 5 única ou em várias doses amplas ou tempos variáveis acima de semanas a meses. Entretanto, os ciclos de dose repetidos ou altos de quimioterapia po- dem ser responsáveis por toxicidade aumentada e efeitos colaterais severos.
Novos estudos sugerem que a quimioterapia metronômica, a dose baixa e administração freqüente de agentes citotóxicos sem prolonga- dos intervalos sem fármaco, visando células endoteliais ativadas na vascula- tura tumoral. Diversos estudos pré-clínicos demonstraram eficácia antitumo- ral superior, efeitos antiangiogênicos potentes, e redução na toxicidade e efeitos colaterais (por exemplo, mielossupressão) de regimes metronômicos em comparação com a dose tolerada máxima (MTD) equivalente (Bocci, et al., Cancer Res, 62:6938-6943, (2002); Bocci, et al., PNAS, vol, 100 (22):12917-12922, (2003); e Bertolini, et al., Cancer Res, 63 (15):4342-4346, (2003)). Permanece pouco nítido se todos os fármacos quimioterápicos e- xercem efeitos similares ou se alguns são melhor ajustados para tais regi- mes do que outros. No entanto, a quimioterapia metronômica parece ser efi- caz na superação de algumas das principais deficiências associadas com a quimioterapia.
Agentes Quimioterápicos
Paclitaxel foi mostrado tendo efeitos antineoplásicos e anticân- cer significantes em câncer de ovário refratário ao fármaco e mostrou ativi- 25 dade antitumoral excelente em uma ampla variedade de modelos tumorais, e também inibe a angiogênese quando usado em doses muito baixas (Grant et al., Int. J. Cancer, 2003). A baixa solubilidade em água de paclitaxel, entre- tanto, apresenta um problema para administração humana. De fato, a entre- ga de fármacos que são inerentemente insolúveis ou fracamente solúveis 30 em um meio aquoso pode ser seriamente prejudicada se a entrega oral não for eficaz. Consequentemente, as formulações de paclitaxel atualmente usa- das (por exemplo, Taxol®) necessitam de um Cremophor® que solubilize o ‘ fármaco. A presença de Cremophor® nesta formulação foi ligada a reações de hipersensibilidade severa em animais (Lorenz et al., Agents Actions 7:63- 67 (1987)) e humanos (Weiss et al., J. Clin. Oncoi 8:1263-68 (1990)) e con- sequentemente necessita de pré-medicação de indivíduos com corticosteroi- 5 des (dexametasona) e anti-histamínicos. Também foi relatado que as con- centrações clinicamente relevantes do veículo da formulação Cremophor® EL em Taxol® anulam a atividade antiangiogênica do paclitaxel, sugerindo que este agente ou outros fármacos anticâncer formuladas em Cremophor EL possam necessitar ser usados em doses muito mais altas do que espe- 10 rado para realizar a quimioterapia metronômica eficaz (Ng et al., Cancer Res., 64:821-824 (2004)). Como tal, a vantagem da falta de efeitos colaterais indesejáveis associados com regimes de baixas doses de paclitaxel contra a quimioterapia convencional MTD pode ser comprometida. Vide também Pu- blicação de Patente U.S. N0 2004/0143004; WO 00/64437.
15 Abraxano® é uma nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina livre de Cremophor® EL.
Modelos pré-clínicos mostraram a melhora significante na segu- rança e na eficácia de Abraxano® comparado com Taxol® (Desai et al., E- ORTC-NCI-AACR, 2004) e em indivíduos com câncer de mama metastático ' 20 (O1Shaughnessy et al., San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract #1 122, Dec. 2003). Isto é possivelmente devido à ausência de tensoativos em Abraxano® (por exemplo, Cremophor® ou Tween® 80, usados em Taxol® e Taxotere®, respectivamente) e/ou à utilização preferencial de um mecanismo de transporte baseado na albumina que utiliza gp60/caveolae em células 25 endoteliais microvasculares (Desai et al., EORTC-NCI-AACR, 2004). Além disso, foi mostrado que tanto Cremophor® quanto Tween® 80 inibem forte- mente a ligação de paclitaxel à albumina, possivelmente afetando o trans- porte baseado em albumina (Desai et al., EORTC-NCI-AACR, 2004).
IDN5109 (OrtataxeI) é um novo taxano, atualmente na fase II, 30 selecionado por sua falta de resistência cruzada em linhagens celulares tu- morais que expressam fenótipo resistente a múltiplos fármacos (MDR/Pgp) e inibição da glicoproteína-P (Pgp) (Minderman; Cancer Chemother. Pharma- col. 2004; 53:363-9). Devido a sua hidrofobicidade, IDN5109 é atualmente formulado no tensoativo Tween 80 (o mesmo veículo que Taxotere j). A re- moção de tensoativos das formulações de taxano, por exemplo, no caso da nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina (Abraxano®) mostrou melhoras
i na segurança e eficácia acima do seu equivalente que contém tensoativo (0'Shaughnessy et al., San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract #1122, Dec. 2003). Tween® 80 também inibiu fortemente a ligação do taxa- no, paclitaxel, à albumina, possivelmente comprometendo o transporte do fármaco baseado em albumina através do receptor gp60 nas células endote- 10 liais de microvasos (Desai et al., EORTC-NCI-AACR, 2004).
A atividade antitumoral da colchicina, que é o alcalóide principal do açafrão de outono, Colchicum autumnale, e do lírio glorioso africano, Glo- riosa superba, foi primeiro relatada no início do século 20. A elucidação da sua estrutura foi finalmente concluída a partir de estudos de raio X e diver- 15 sas sínteses totais (vide Shiau et al., J Pharm. Sei. 1978, 67 (3) 394-397). Acredita-se que Colchicina seja um veneno mitótico, em particular em célu- las tímicas, intestinais, e hematopoiéticas, que atua como um veneno de fu- so e bloqueia a cinese. Acredita-se que o seu efeito sobre o fuso mitótico representa um caso especial dos seus efeitos sobre vários sistemas organi- 20 zados, lábeis, fibrilares relacionados com estrutura e movimento.
Dímero de tiocolchicina IDN5404 foi selecionado por sua ativi- dade na sublinhagem ovariana humana resistente à cisplatina e topotecano A2780-CEI e A2780-TOP. Este efeito foi relacionado a mecanismos duais de ação, isto é, efeito inibitório da atividade dos microtúbulos como nos alcaloi- 25 des da Vinca e de uma topoisomerase I diferente a partir de camptotecina (Raspaglio, Bioehemical Pharmaeology 69:113-121 (2005)).
Foi encontrado que as composições de nanopartículas de um taxano (tais como paclitaxel ligada à albumina (Abraxano®)) têm toxicidade significativamente mais baixa do que outros taxanos como Taxol® e Taxote- re® com resultados significativamente melhores tanto em segurança como em eficácia.
Foi encontrado que a quimioterapia de combinação, por exem- pio, a combinação de um ou mais agentes quimioterápicos ou outros modos de tratamento, por exemplo, a combinação, por exemplo, de quimioterapia com radiação ou cirurgia e quimioterapia, é mais bem sucedida do que um único agente quimioterápico ou modos individuais de tratamento, respecti- vamente.
Outras referências incluem Publicação U.S. N0 2006/0013819; Publicação U.S. N0 2006/0003931; W005/117986; W005/117978; e W005/000900.
Tratamentos mais eficazes de doenças proliferativas, especial- mente câncer, são necessários.
As descrições de todas as publicações, patentes, pedidos de patentes e pedidos de patentes publicados mencionados neste pedido são por meio disso incorporadas neste pedido por referência em sua totalidade. Em países onde isto é apropriado, este pedido de patente incorpora por refe- rência qualquer pedido de patente ao qual este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece métodos para o tratamento de do- enças proliferativas, tais como câncer. A invenção fornece métodos de tera- pia de combinação para tratamento de doenças proliferativas (tais como câncer), compreendendo a) uma primeira terapia compreendendo adminis- tração em um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição com- preendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tais como paclita- xel) e uma proteína transportadora (tal como albumina) e b) uma segunda terapia, tal como quimioterapia, terapia de radiação, cirurgia, ou combinação das mesmas. Em outro aspecto, são fornecidos métodos para administração em um indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um taxano (tais como paclitaxel) e uma proteína transportadora (tal como albumina) com base em um regime de dosagem metronômico.
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tai como câncer) ao indivíduo compre- endendo administração ao indivíduo de a)uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade efi- caz de pelo menos um outro agente quimioterápico. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de a)uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartí- culas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico. Em algumas variações, o agente quimioterápico é qualquer um de (e em algu- mas variações selecionadas do grupo composto de) antimetabólitos (incluin- do análogos nucleosídeos), agentes baseados em platina, agentes alquilan- tes, inibidores de tirosina quinase, antibióticos antraciclina, alcalóides da vin- ca, inibidores de proteassomo, macrolídeos e inibidores de topoisomerase. Em algumas variações, o agente quimioterápico é um agente baseado em platina, tal como carboplatina.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer, por exemplo, câncer de ma- ma) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano (tal como paclitaxel) e uma proteína transportadora, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF (tal como bevacizu- mab, por exemplo, Avastin®). Em algumas variações, é fornecido um método para inibição da metástase tumoral (tal como metástase de câncer de ma- ma) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano (tal como paclitaxel) e uma proteína transportadora, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF (tal como bevacizu- mab, por exemplo, Avastin®). Em algumas variações, as quantidades efica- zes da composição de nanopartículas e o anticorpo anti-VEGF inibem siner- gicamente a proliferação celular ou a metástase.
Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na com- posição de nanopartículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproxi- madamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é mai- or do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na com- posição de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproxi- madamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é mai- or do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano (por e- xemplo, paclitaxel) na composição de nanopartículas é aproximadamente 100 mg/m2. Em algumas variações, o taxano na composição de nanopartícu- Ias é administrado semanalmente. Em algumas variações, a quantidade efi- caz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamen- te 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz do anti- corpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, o taxano em - 15 uma composição de nanopartículas é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 - 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano (por exemplo, paclitaxel) na composição de nanopartículas é aproximadamente 260 mg/m ' Em algumas variações, o taxano na composição de nanopartículas é admi- nistrado a cada três semanas. Em algumas variações de quaisquer dos mé- todos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, ou aproximadamente 8 mg/kg. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado a cada duas semanas ou a cada três semanas. Em algumas variações das administrações e/ou dosagens acima menciona- das, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações das administrações e/ou dosagens acima mencionadas, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (Avas- tin®). Em algumas variações das administrações e/ou dosagens acima men- cionadas, o taxano é paclitaxel e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (A- vastin®).
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer, por exemplo, câncer de ma- ma) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo taxano, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF (tal como bevacizumab, por exemplo, Avastin®), em que a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por ta- xano in vivo. Em algumas variações, é fornecido um método para inibição da metástase tumoral (tal como metástase de câncer de mama) em um indiví- duo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade efi- caz de uma composição compreendendo taxano, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF (tal como bevacizumab, por exemplo, Avastin®), em que a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxano in vivo. Em algumas variações, a indução de VEGF mediada por taxano in vivo é a indução de VEGF mediada por taxano-A. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o taxano é docetaxel. Em algumas variações, a composição compreendendo um taxano é uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora. Em algumas variações, nanopartículas compreendendo um taxano são na- nopartículas compreendendo paclitaxel. Em algumas variações, nanopartícu- las compreendendo um taxano são nanopartículas compreendendo doceta- xel.
Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na com-
posição está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de anticorpo anti-VEGF está entre aproxima- damente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano {por exemplo, paclitaxel) na composição é aproximadamente 100 mg/m2, Em algumas vari- ações, o taxano é administrado semanalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição está entre aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticor- po anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composi- ção está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, o taxano é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano (por exemplo, paclitaxel) na composição é aproximadamen- te 260 mg/m2, Em algumas variações, o taxano é administrado a cada três semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima menciona- dos, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/kg. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticor- po anti-VEGF é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, a- proximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, ou aproximadamente 15 mg/kg. Em al- gumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado a cada duas sema- nas ou a cada três semanas. Em algumas variações das administrações e/ou dosagens acima mencionadas, o taxano é paclitaxel. Em algumas vari- ações das administrações e/ou dosagens acima mencionadas, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (Avastin®). Em algumas variações das adminis- trações e/ou dosagens acima mencionadas, o taxano é paclitaxel e o anti- corpo anti-VEGF é bevacizumab (Avastin®)
Em algumas variações, a composição compreendendo nanopar- tículas (também mencionada como "composição de nanopartículas") e o a- gente quimioterápico são administrados simultaneamente, na mesma com- posição ou em composições separadas. Em algumas variações, a composi- ção de nanopartículas e o agente quimioterápico são administrados em se- qüência, isto é, a composição de nanopartículas é administrada antes ou após a administração do agente quimioterápico. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e do agente quimioterápico é simultânea, isto é, o período de administração da composição de nanopar- tículas e aquele do agente quimioterápico se sobrepõem um ao outro. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e do agente quimioterápico é não-simultânea. Por exemplo, em algumas varia- ções, a administração da composição de nanopartículas é encerrada antes que o agente quimioterápico seja administrado. Em algumas variações, a administração do agente quimioterápico é encerrada antes que a composi- ção de nanopartículas seja administrada.
Em algumas variações, o primeiro taxano de terapia é nanopar- tícula de paclitaxel ligada à albumina, descrito, por exemplo, em Patente U.S. 6.566.405, e comercialmente disponível sob o nome comercial Abraxa- no®. Além disso, o primeiro taxano de terapia também é considerado ser na- nopartícula de docetaxel ligada à albumina descrita, por exemplo, no Patente U.S. Application Publication 2005/0004002A1, Em algumas variações, o an- ticorpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®).
Em outro aspecto, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo compreendendo a) uma primeira terapia compreendendo administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma segunda terapia compreendendo terapia de radiação, cirurgia, ou combinação das mesmas. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma do- ença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo compreendendo a) uma primeira terapia compreendendo administração ao indivíduo de uma compo- sição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma al- bumina (tal como Abraxano®), e b) uma segunda terapia compreendendo terapia de radiação, cirurgia, ou combinação das mesmas. Em algumas vari- ações, a segunda terapia é a terapia de radiação. Em algumas variações, a segunda terapia é cirurgia. Em algumas variações, a primeira terapia é reali- zada antes da segunda terapia. Em algumas variações, a primeira terapia é realizada após a segunda terapia.
Em outro aspecto, o método compreende a administração a um mamífero que tem uma doença proliferativa (tal como câncer) de uma tera- pia de combinação compreendendo uma primeira terapia compreendendo um taxano e uma segunda terapia selecionada do grupo composto de agen- tes quimioterápicos e radiação ou combinação das mesmas. A terapia de combinação pode ser administrada de qualquer um dos vários modos tal como em seqüência ou simultaneamente, e se seqüencial, o taxano pode ser administrado antes ou após a segunda terapia embora seja preferido que a primeira terapia compreendendo um taxano seja administrada primeiro. Também será entendido que a segunda terapia pode incluir mais de um a- gente quimioterápico. A presente invenção também fornece regimes de terapia metro-
nômica. Em algumas variações, é fornecido um método de administração de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que a composi- ção de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que apro- ximadamente uma semana, e em que a dose de taxano em cada administra- ção é aproximadamente 0,25% a aproximadamente 25% da sua dose tole- rada máxima seguindo um regime de dosagem tradicional. Em algumas va- riações, é fornecido um método de administração de uma composição com- preendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), em que a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose de paclitaxel em cada administração é aproximadamente 0,25% a aproximadamente 25% da sua dose tolerada máxima seguindo um regime de dosagem tradicional. Em algumas variações, a dose do taxano (tais como paclitaxel, por exemplo, Abraxano®) por administração é menor que aproxi- madamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 18%, 20%, 22%, 24%, ou 25% da dose tolerada máxima. Em algumas variações, a composição de nanopartículas é administrada pelo menos aproximadamente 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x (isto é, diariamente) em uma semana. Em algumas variações, os intervalos entre cada administração são menores que aproximadamente 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, e 1 dia. Em algumas variações, a composição de nanopartículas é ad- ministrada durante o período de pelo menos aproximadamente de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 e 36 meses.
Em algumas variações, é fornecido um método de administra- ção de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que o taxano é administrado durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproxi- madamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2. Em algumas varia- ções, é fornecido um método de administração de uma composição compre- endendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal co- mo Abraxano®) e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que o paclitaxel é administrado durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximada- mente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2. Em algumas variações, a dose do taxano (tais como paclitaxel, por exemplo, Abraxano®) por administração é menor que aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22, e 25 mg/m2. Em algumas variações, a compo- sição de nanopartículas é administrada pelo menos aproximadamente de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x (isto é, diariamente) por semana. Em algumas varia- ções, os intervalos entre cada administração são menores que aproximada- mente 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, e 1 dia. Em algumas vari- ações, a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos aproximadamente de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 * e 36 meses.
Os métodos da invenção geralmente compreendem a adminis- tração de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora. Em algumas variações, a compo- sição de nanopartículas compreende nanopartículas compreendendo pacli- taxel e uma albumina. Em algumas variações, as nanopartículas paclita- xel/albumina têm um diâmetro médio de não mais do que aproximadamente 200 nm. Em algumas variações, a composição de paclitaxel em nanopartícu- la/albumina é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor®). Em algumas variações, a proporção por peso da albumina em paclitaxel na composição é 18:1 ou menos, tal como 9:1 ou menos. Em al- gumas variações, o paclitaxel é recoberto com albumina. Em algumas varia- ções, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e a composição paclitaxel/albumina é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor®). Em algumas variações, as nanopartículas de paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e o paclitaxel são recobertos de albumina. Outras combinações das características acima mencionadas também são contempladas. Em algumas variações, a compo- - 20 sição de nanopartículas é Abraxano®. As composições de nanopartículas compreendendo outros taxanos (tais como docetaxel e ortataxel) também podem compreender uma ou mais das características acima mencionadas.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo taxano e uma proteína transportado- ra, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quanti- dade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproxi- madamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, é for- necido um método para tratamento de uma doença proliferativa em um indi- víduo compreendendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um taxano, e (2) uma quantida- de eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anti- corpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxano in vivo. Em algumas variações, a composição compre- endendo o taxano é uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um taxano e uma proteína transportadora.
Em algumas variações, a doença proliferativa é câncer. Em al- gumas variações, câncer é câncer de mama. Em algumas variações, o anti- corpo anti-VEGF é bevacizumab. Em algumas variações, a quantidade efi- caz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 6 mg/kg. Em algumas vari- ações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 8 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composi- ção de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproxima- damente 150 mg/m2 de taxano na composição de nanopartículas. Em algu- mas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartí- culas está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 de taxano na composição de nanopartículas. Em algumas variações, a composição de nanopartículas e o anticorpo anti-VEGF são administrados em seqüência ao indivíduo. Em algumas variações, a composição de nano- partículas é administrada em pelo menos um ciclo antes da administração do anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, a administração da composi- ção de nanopartículas é seguida pela administração de um anticorpo anti- VEGF durante pelo menos aproximadamente 3 semanas. Em algumas vari- ações, o método compreende a administração de taxano em uma composi- ção de nanopartículas simultânea com a administração do anticorpo anti- VEGF. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que aproximadamente 200 nm. Em algumas variações, a proteína transportadora é albumina. Em algumas variações, a proporção por peso da albumina e do taxano na composição de nanopartículas é menos do que aproximadamente 9:1. Em algumas variações, a composição de nanopartículas é livre de Cre- mophor. Em algumas variações, o indivíduo é um ser humano.
Em algumas variações, é fornecido um método para inibição da metástase tumoral em um indivíduo, compreendendo administração ao indi- víduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano e uma proteína transportadora, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximada- mente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, é fornecido um método para inibição da metástase tumoral em um indivíduo compreen- dendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um taxano, e (2) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxa- no in vivo. Em algumas variações, a composição compreendendo o taxano é uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora.
Em algumas variações, a metástase tumoral é metástase do nódulo linfático. Em algumas variações, a metástase tumoral é metástase do pulmão. Em algumas variações, a metástase tumoral é metástase de câncer de mama. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é apro- ximadamente 6 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anti- corpo anti-VEGF é aproximadamente 8 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 de taxano na composição de nanopartículas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 de taxano na composição de na- nopartículas. Em algumas variações, a composição de nanopartículas e o anticorpo anti-VEGF são administrados em seqüência ao indivíduo. Em al- gumas variações, a composição de nanopartículas é administrada por pelo menos um ciclo antes da administração do anticorpo anti-VEGF. Em algu- mas variações, a administração da composição de nanopartículas é seguida pela administração de um anticorpo anti-VEGF durante pelo menos aproxi- madamente 3 semanas. Em algumas variações, o método compreende a administração de taxano em uma composição de nanopartículas simultânea com a administração do anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, o ta- xano é paclitaxel. Em algumas variações, o diâmetro médio das nanopartícu- las na composição não é maior do que aproximadamente 200 nm. Em algu- mas variações, a proteína transportadora é albumina. Em algumas varia- ções, a proporção por peso da albumina e do taxano na composição de na- nopartículas é menos do que aproximadamente 9:1. Em algumas variações, a composição de nanopartículas é livre de Cremophor. Em algumas varia- ções, o indivíduo é um ser humano. Em algumas variações, pelo menos a- proximadamente 40% de metástase são inibidos. Em algumas variações, pelo menos aproximadamente 80% de metástase são inibidos.
Estes e outros aspectos e vantagens da presente invenção fica- rão evidentes na descrição detalhada subsequente e nas reivindicações adi- cionadas. Deve ser entendido que uma, algumas, ou todas as propriedades de várias variações descritas neste pedido podem ser combinadas para for- mar outras variações da presente invenção. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1A mostra o efeito de ABI-007 na angiogênese anular aórtica de rato. A figura 1B mostra o efeito de ABI-007 na proliferação celular endotelial humana. A figura 1C mostra o efeito de ABI-007 na formação de tubo celular endotelial.
A figura 2 mostra a determinação de uma dose biológica otimi- zada de ABI-007 para dosagem metronômica. São mostrados os níveis de progenitores endoteliais circulantes viáveis (CEPs) no sangue periférico de camundongos Balb/cJ em resposta a doses intensificadas de ABI-007, Não- tratado, controle não-tratado; S/A, veículo salina/albumina controle. Barras, média ± SE. *Significativamente (p < 0,05) diferente do controle não-tratado. * As figuras 3A e 3B mostram os efeitos de ABI-007 e Taxol® u- sados em regimes metronômicos ou MTD em camundongos SCID que car- regam tumor MDA-MB-231 (A) e PC3 (B) crescimento tumoral. As figuras 3C e 3A mostram os efeitos de ABI-007 e Taxol® usados em regimes metronô-
mico ou MTD no peso corporal de camundongos SCID que carregam tumor MDA-MB-231 (C) e PC3 (D).
As figuras 4A e 4B mostram modificações nos níveis de progeni- tores endoteliais circulantes viáveis (CEPs) no sangue periférico de camun- dongos SCID que carregam tumor MDA-MB-231 (Figura 4A) e PC3 (Figura 4B) após o tratamento com A, salina/albumina; B1 controle Cremophor EL; C, Taxol metronômico 1,3 mg/kg; D, E1 e F, ABI-007 metronômico 3, 6, e 10 mg/kg, respectivamente; G, MTD Taxol®; H, MTD ABI-007, Barras, média ± SE. Significativamente (p <0,05) diferente do veículo salina/albumina contro- le. bSignificativamente (p <0,05) diferente do veículo Cremophor EL controle. A figura 5A mostra densidade de microvaso intratumoral de
MDA-MB-231 (■) e PC3 ( !) enxertados tratados com A, salina/albumina; B, Cremophor EL controle; C, Taxol® metronômico 1,3 mg/kg; D, E, e F, ABI- 007 metronômico 3, 6, e 10 mg/kg, respectivamente; G, MTD Taxol; H, MTD ABI-007, Barras, média ± SE. A figura 5B e 5C mostra a correlação entre a
• 20 densidade do microvaso intratumoral e o número de CEPs viáveis no sangue
periférico em camundongos SCID carregando tumor MDA-MB-231 (Figura 5B) e PC3 (Figura 5C).
A figura 6 mostra os efeitos de ABI-007 ou Taxol usados em re- gimes metronômico ou MTD em angiogênese induzida por fator de cresci- mento de fibroblastos básico (bFGF) em tampas de matrigel injetadas subcu- taneamente no flanco de camundongos Balb/cJ. Tratamentos - A, sali- na/albumina; B, Cremophor EL controle; C, Taxol metronômico 1,3 mg/kg; D, E, e F, ABI-007 metronômico 3, 6, e 10 mg/kg, respectivamente; G, MTD Taxol; H, MTD ABI-007, Matrigel implantada sem bFGF (-bFGF) serviu de controle negativo. Barras, média ± SE.
A figura 7A e a figura 7B mostram a atividade citotóxica de nab- rapamicina em combinação com Abraxano® em células musculares lisas vasculares. Citotoxicidade foi avaliada pela coloração com homodímero-1 de etídeo (Figura 7A) ou pela coloração com calceína (Figura 7B).
A figura 8 mostra a atividade citotóxica de nab-rapamiciria em combinação com Abraxano® em um modelo de enxerto de carcinoma de có- Ion humano HT29.
A figura 9 mostra a atividade citotóxica de nab-17-AAG em combinação com Abraxano® em um modelo de enxerto de carcinoma de pulmão humano H358.
As figuras 10A e 10B mostram a necrose em células tumorais MDA-MB-231 após o tratamento com o controle salino ou Abraxano®. As figuras 1°C e 10D mostram a hipóxia em células MDA-MB-231 após trata- mento com a salina controle ou Abraxano®. As flechas indicam sítios de ne- crose (10A e 10B) ou sítios de hipoxia (1°C e 10D).
As figuras 11A e 11B mostram o efeito de VEGF-A e Avastin® em células tratadas com Abraxano® em ensaios clonogênicos e de citotoxici- dade. Na Figura 11 A, os resultados são mostrados como células viáveis co- mo uma porcentagem celular não-tratada. Os círculos escuros indicam as células tratadas somente com Abraxano®; os círculos abertos indicam as células tratadas com Abraxano® e VEGF-A; os triângulos escuros indicam as células tratadas com Abraxano® e Avastin®. Na Figura 11B, os resultados são mostrados como a mediana de colônias celulares por placa.
A figura 12 mostra o efeito no crescimento de MDA-MB-231 do tumor de mama enxertado com o tratamento de Abraxano® e Avastin®. Os quadrados escuros indicam o volume tumoral médio em camundongos trata- dos pela salina; os círculos escuros indicam o volume tumoral médio em camundongos tratados com Abraxano®; os losangos escuros indicam o vo- lume tumoral médio em camundongos tratados com Avastin®; os losangos abertos indicam o volume tumoral médio em camundongos tratados com Abraxano® + Avastin® (2 mg/kg); os círculos abertos indicam o volume tumo- ral médio em camundongos tratados com Abraxano® + Avastin® (4 mg/kg); os triângulos indicam o volume tumoral médio em camundongos tratados com Abraxano® + Avastin® (8 mg/kg). Duas barras marcadas ABX indicam dois ciclos de tratamento com Abraxano .
As figuras 13A e 13B mostram o efeito na metástase de células tumorais em MDA-MB-231 que expressam Iuciferase nos nódulos linfáticos e pulmões em camundongos que carregam tumor com tratamento de Abraxa- no® e Avastin® Os resultados são mostrados como os níveis da atividade de Iuciferase no nódulo linfático ou em extratos celulares de pulmão.
A figura 14 mostra o efeito baseado em solvente (isto é, Taxol®) e livre de solvente (isto é, nab-paclitaxel, Abraxano®) as formulações de pa- clitaxel no volume tumoral (Figura 14A) e angiogênese reativa (Figura 14B) em enxertos sensíveis a paclitaxel (MX-1 e MES-SA) e resistentes a paclita- xel (MES-SA/Dx5).
A figura 15 mostra que a administração de Avastin® em combi- nação com Abraxano® em camundongos carregando câncer de mama MDA- MS-231 humano enxertado melhora significativamente a supressão tumoral induzida somente por Abraxano®.
A figura 16 mostra que a terapia de combinação com Abraxano® e Avastin® mas não Abraxano® ou somente Avastin® resultou em regressões tumorais sustentáveis em todos os camundongos tratados durante pelo me- nos 95 dias após a implantação tumoral. A figura 17 mostra que a terapia de combinação com Abraxano®
e Avastin® mas não Abraxano® ou somente Avastin® resultou na inibição de metástase linfática (Figura 17A) e pulmonar (Figura 17B). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece métodos para terapia de combina- ção compreendendo uma primeira administração compreendendo terapia de nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina) em conjunto com uma segunda terapia, tal como radia- ção, cirurgia, administração de pelo menos um outro agente quimioterápico, ou combinação das mesmas. A invenção também fornece métodos para te- rapia metronômica.
A presente invenção envolve a descoberta que Abraxano®, de- vido à sua atividade antitumoral superior e toxicidade e efeitos colaterais re- duzidos, pode ser administrado em combinação com outros fármacos tera- pêuticos e/ou modalidades de tratamento e também pode ser usado na qui- mioterapia metronômica. Devido a perfis de segurança significativamente melhorados com composições compreendendo nanopartículas proteicas fármaco/veículo (tais como Abraxano®), acreditamos que a quimioterapia de combinação com tais composições de nanopartículas (tais como Abraxano®) seja mais eficaz do que a quimioterapia de combinação com outros fárma- cos. Além disso, também se acredita que o uso da composição de nanopar- tículas (tal como Abraxano®) em combinação com radiação seja mais eficaz do que a combinação de outros agentes com radiação. Assim, as composi- ções de nanopartículas (especialmente uma composição de nanopartículas paclítaxel/albumina, tais como Abraxano®), quando usadas em combinação com outros agentes quimioterápicos ou quando combinadas com outras mo- dalidades de tratamento, devem ser muito eficazes e superar as deficiências da cirurgia, do tratamento com radiação e quimioterapia no tratamento de doença proliferativa (tal como câncer).
A presente invenção em suas variações é o uso de uma primei- ra terapia compreendendo um taxano, tal como Abraxano®, em combinação com uma segunda terapia, tal como outro agente ou agentes quimioterápi- cos, radiação, ou similar para tratamento de doenças proliferativas, tais co- mo câncer. A primeira terapia compreendendo um taxano e a segunda tera- pia podem ser administradas a um mamífero tendo a seqüencialmente proli- ferativa, ou podem ser coadministrados, e até administrados simultaneamen- te na mesma composição farmacêutica. Além disso, foi encontrado que um regime de dosagem metro-
nômico usando Abraxano® é mais eficaz do que o MTD tradicional que dosa o período de duração da mesma composição de fármaco. Também foi en- contrado que tal regime de dosagem metronômico de Abraxano® é mais efi- caz do que o de Taxol®. Os métodos descritos neste pedido são geralmente úteis para o
tratamento de doenças, em particular doenças proliferativas. Como usado neste pedido, "tratamento" é uma abordagem para obter resultados clínicos * benéficos ou desejados. Com objetivos desta invenção, os resultados clíni- cos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a, qualquer um ou mais de: alívio de um ou mais sintomas, diminuição extensão da doença, estabilização do estado da doença (isto é, não piorando), impedimento ou
atraso da extensão da doença (por exemplo, metástase), impedimento ou atraso da ocorrência ou recorrência da doença, retardo ou redução da velo- cidade da progressão da doença, melhora do estado da doença, e remissão (ou parcial ou total). Também englobada pelo "tratamento" está uma redução da conseqüência patológica de uma doença proliferativa. Os métodos da invenção contemplam qualquer um ou mais destes aspectos do tratamento.
Como usado neste pedido, uma "doença proliferativa" é definida como uma doença tumoral (incluindo benigna ou cancerosa) e/ou qualquer metástase, onde quer que o tumor ou a metástase estejam localizados, mais especialmente um tumor selecionado do grupo compreendendo um ou mais (e em algumas variações selecionadas do grupo composto de) câncer de mama, câncer genitourinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer epidermoide, melanoma, câncer ovariano, câncer pancreático, neu- roblastoma, câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço. Em um mais amplo sentido da invenção, uma doença proliferativa pode ser além disso
• 20 selecionada de condições hiperproliferativas, tais como hiperplasias, fibrose
(especialmente pulmonar, mas também outros tipos, tais como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculo liso nos va- sos sangüíneos, tal como estenose ou reestenose após angioplastia. Em algumas variações, a doença proliferativa é câncer. Em algumas variações, a doença proliferativa é uma doença não-cancerosa. Em algumas variações, a doença proliferativa é um tumor benigno ou maligno. Onde anteriormente e posteriormente são mencionados um tumor, uma doença tumoral, um carci- noma ou câncer, também a metástase no órgão original ou tecido e/ou em qualquer outra posição são contidos alternativamente ou além disso, inde- pendentemente de que posição a metástase e/ou tumor esteja.
O termo "quantidade eficaz" usado neste pedido refere-se a uma quantidade de um composto ou composição suficiente para tratar um distúrbio especificado, condição ou doença tais que melhorem, atenuem, diminuam e/ou retardem um ou mais dos seus sintomas. Em referência a cânceres ou outra proliferação celular não desejada, uma quantidade eficaz compreende uma quantidade suficiente para fazer que um tumor retroceda e/ou reduza a taxa de crescimento tumoral (como por exemplo, supressão do crescimento tumoral) ou previna ou retarde outra proliferação celular não desejada. Em algumas variações, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para retardar o desenvolvimento. Em algumas variações, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir ou retardar a repetição e/ou ocorrência. Um quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Em caso de câncer, a quantidade eficaz da fármaco ou composição pode: (i) reduzir o número de células de câncer; (ii) reduzir o tamanho tumoral; (iii) inibir, retardar, reduzir até certo ponto e pre- ferivelmente parar a infiltração celular de câncer em órgãos periféricos; (iv) inibição (isto é, retardar até certo ponto e preferivelmente parar) a metástase tumoral; (v) inibição de crescimento tumoral; (vi) impedimento ou retardo de recorrência e/ou de ocorrência do tumor; e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados com câncer.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de um tumor primário. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer metastático (isto é, câncer que foi metastatizado a par- tir do tumor primário). Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer na etapa(s) avançada. Em algumas variações, é forne- cido um método para tratamento de câncer de mama (que pode ser HER2 positivo ou HER2 negativo), incluindo, por exemplo, câncer de mama avan- çado, câncer de mama estágio IV, câncer de mama localmente avançado, e câncer de mama metastático. Em algumas variações, é fornecido um méto- do para tratamento de câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC, tal como NSCLC avançado), câncer de pulmão de pequenas células (SCLC, tal como SCLC avançado), e tumor sólido maligno no pulmão. Em algumas variações, é fornecido um mé- todo para tratamento de qualquer câncer ovariano, câncer de cabeça e pes- coço, malignidades gástricas, melanoma (incluindo o melanoma metastáti- co), câncer colorretal, câncer pancreático, e tumores sólidos (tais como tu- mores sólidos avançados). Em algumas variações, é fornecido um método para redução da proliferação celular e/ou migração celular. Em algumas va- riações, é fornecido um método para tratamento de alguma das seguintes doenças: reestenose, estenose, fibrose, angiogênese, psoríase, aterosclero- se, e proliferação de células musculares lisas. A presente invenção também fornece métodos para desenvolvimento do retardo algumas das doenças proliferativas descritas neste pedido.
O termo "indivíduo" é um mamífero, incluindo seres humanos. Um indivíduo inclui, mas não é limitado a, um ser humano, bovino, cavalo, felino, canino, roedor ou primata. Em algumas variações, o indivíduo é um ser humano. O indivíduo (tal como ser humano) pode ter doença avançada ou menor extensão da doença, tal como baixa carga tumoral. Em algumas variações, o indivíduo está em uma primeira etapa de uma doença prolifera- tiva (tal como câncer). Em algumas variações, o indivíduo está em uma eta- pa avançada de uma doença proliferativa (tal como câncer avançado). Em algumas variações, o indivíduo é HER2 positivo. Em algumas variações, o indivíduo é HER2 negativo.
Os métodos podem ser praticados em uma configuração de ad- juvante. "Configuração de adjuvante" refere-se a uma colocação clínica na qual um indivíduo teve uma história de uma doença proliferativa, em particu- lar câncer, e geralmente (mas não necessariamente) ser responsívo à tera- pia, que inclui, mas não é limitada a, cirurgia (tal como ressecção cirúrgica), radioterapia, e quimioterapia. Entretanto, por causa da sua história de doen- ça proliferativa (tal como câncer), estes indivíduos são considerados em ris- co de desenvolvimento da doença. Tratamento ou administração na "confi- guração de adjuvante" referem-se a um modo subsequente do tratamento. O grau do risco (isto é, quando um indivíduo na configuração de adjuvante é considerado como "alto risco" ou "baixo risco") depende de vários fatores, o mais normalmente usado a extensão da doença quando do primeiro trata- mento. Os métodos fornecidos neste pedido também podem ser praticados em uma configuração de neoadjuvante, isto é, o método pode ser realizado antes da terapia primária/definitiva. Em algumas variações, o indivíduo foi anteriormente tratado. Em algumas variações, o indivíduo não foi anterior- mente tratado. Em algumas variações, o tratamento é uma terapia de primei- ra linha.
É entendido que o aspecto e as variações da invenção descritos neste pedido incluem "consistindo" e/ou "consistindo essencialmente em" aspectos e variações.
Como é entendido por um versado na técnica, a referência para "aproximadamente" um valor ou parâmetro neste pedido inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas àquele valor ou parâmetro por si. Por exemplo, a descrição que refere-se "aproximadamente X" inclui a descrição de "X".
Terapia de combinação com agente quimioterápico A presente invenção fornece métodos para tratamento de uma
doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composi- ção compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma pro- teína transportadora (tal como albumina); e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico. Em algumas variações o taxano é qualquer um dos(e em variações vindas que se compõem essencialmente de) paclitaxel, docetaxel, e ortataxel. Em algumas variações, a composição de nanopartículas compreende Abraxano®. Em algumas variações, o agente quimioterápico é algum (e em algumas variações selecionadas do grupo composto de) agentes antimetabólitos (incluindo análogos nucleosídeos), agentes baseados em platina, agentes alquilantes, inibidores de tirosina qui- nase, antibióticos antraciclina, alcalóides da vinca, inibidores de proteasso- mo, macrolídeos e inibidores de topoisomerase.
Em algumas variações, o método compreende administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina; e b) uma quanti- dade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico. Em algumas variações, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm. Em algumas variações, a composi- ção de nanopartículas paclitaxel/albumina é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algumas variações, a propor- ção por peso da albumina em paclitaxel na composição é aproximadamente 18:1 ou menos, tal como aproximadamente 9: 1 ou menos. Em algumas va- riações, o paclitaxel é recoberto por albumina. Em algumas variações, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e a composição paclitaxel/albumina é substanci- almente livre (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algu- mas variações, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro mé- dio de não mais que aproximadamente 200 nm e o paclitaxel é recoberto por
albumina. Em algumas variações, a composição de nanopartículas é Abra- is)
xano .
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) ao indivíduo compre- endendo administração ao indivíduo de a)uma quantidade eficaz de Abraxa- no®, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterá- pico. Combinações preferenciais de fármaco para administração seqüencial ou simultânea ou co-administração com Abraxano® são aquelas que mos- tram atividade antiproliferativa aumentada quando comparada com os com- ponentes únicos sozinhos, especialmente combinações que levam à regres- são de tecidos proliferativos e/ou cura de doenças proliferativas.
Os agentes quimioterápicos descritos neste pedido pode ser os próprios agentes, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como estereoisômeros, enantiômeros, misturas racêmicas, e similares. Agente ou agentes quimiote- rápicos como descrito podem ser administrados bem como uma composição farmacêutica que contém o agente(s), em que a composição farmacêutica compreende um veículo carreador farmaceuticamente aceitável, ou simila- res.
Agentes quimioterápicos podem estar presentes em uma com- posição de nanopartículas. Por exemplo, em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina); e b) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartícu- las compreendendo pelo menos um outro agente quimioterápico e uma pro- teína transportadora (tal como albumina). Em algumas variações, o método compreende a administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®); e b) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo pelo menos um outro agente quimioterápico e uma proteína transportadora (tal como albumina). Em algumas variações, o agente quimioterápico é algum (e em algumas variações selecionadas do grupo composto de) tiocolchicina ou seus derivados (tais como tiocolchicina dimérica, incluindo, por exemplo, nab-5404, nab-5800, e nab-5801), rapamicina ou seus derivados, e gelda- namicina ou seus derivados (tal como 17-alil amino geldanamicina (17- AAG)). Em algumas variações, o agente quimioterápico é rapamicina. Em algumas variações, o agente quimioterápico é 17-AAG.
Uma lista exemplar e não-limitante de agentes quimioterápicos contemplados é fornecida neste pedido. Agentes quimioterápicos adequados incluem, por exemplo, alcalóides da vinca, agentes que interrompem a for- mação de microtúbulos (tais como colchicinas e seus derivados), agentes antiangiogênicos, anticorpos terapêuticos, agentes alvos de EGFR, agente alvos de tirosina quinase (tais como inibidores de tirosina quinase), comple- xos metálicos transicionais, inibidores de proteassomo, antimetabólitos (tais como análogos de nucleosídeos), agentes alquilantes, agentes baseados em platina, antibióticos antraciclina, inibidores de topoisomerase, macrolídeos, anticorpos terapêuticos, retinoides (tais como todos os ácidos transretinoicos ou derivados dos mesmos); geldanamicina ou derivados da mesma (tal co- mo 17-AAG), e outros agentes quimioterápicos padrão bem reconhecidos na * técnica.
Em algumas variações, o agente quimioterápico é algum (e em algumas variações selecionadas do grupo composto de) adriamicina, colchi- cina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, mitoxantrona, fluorouracil, carboplati- na, carmustina (BCNU), metila-CCNU, cisplatina, etoposídeo, interferons, camptotecina e derivados dos mesmos, fenesterina, taxanos e derivados dos mesmos (por exemplo, paclitaxel e derivados do mesmo, taxotere e deriva- dos do mesmo, e similares), topetecano, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, pipossulfano, nab-5404, nab-5800, nab-5801, lrinotecano, HKP, Ortataxel, gemcitabina, Herceptin, vinorelbino, Doxil, capecitabina, Alimta®, Avastin®, Velcade®, Tarceva®, Neulasta®, Lapatinibe, Sorafenibe, derivados dos mes- mos, agentes quimioterápicos conhecidos na técnica, e similares. Em algu- mas variações, o agente quimioterápico é uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um derivado de tiocolchicina e uma proteína transportadora (tal como albumina).
Em algumas variações, o agente quimioterápico é um agente antineoplásico incluindo, mas não limitado a, carboplatina, Navelbina® (vino- relbina), antraciclina (Doxil®), lapatinibe (GW57016), Herceptin®, gemcitabina - 20 (Gemzar®), capecitabina (Xeloda®), Alimta®, cisplatina, 5-fluorouracil, epirru- bicina, ciclofosfamida, Avastin®, Velcade®, etc.
Em algumas variações, o agente quimioterápico é antagonista de outros fatores que estão envolvidos no crescimento tumoral, tal como EGFR, ErbB2 (também conhecido como Herb), ErbB3, ErbB4, ou TNF. Às vezes, pode ser benéfico para administrar também uma ou mais citocinas ao indivíduo. Em algumas variações, o agente terapêutico é um agente inibidor de crescimento. Dosagens adequadas do agente inibidor de crescimento são então usadas e podem ser diminuídas devido à ação combinada (sinergis- mo) do agente inibidor de crescimento e o taxano. Em algumas variações, o agente quimioterápico é um outro a-
gente quimioterápico exceto um anticorpo anti-VEGF, um anticorpo HER2, interferon, e um HGF L antagonista. Referência para um agente quimioterápico neste pedido aplica- se ao agente quimioterápico ou seus derivados e consequentemente a in- venção contempla e inclui qualquer destas variações (agente; agente ou de- rivado (s)). "Derivados" ou "análogos" de um agente quimioterápico ou outra porção química incluem, mas não são limitados a, compostos que são estru- turalmente similares ao agente quimioterápico ou porção ou estão na mesma classe química geral como o agente ou porção quimioterápica. Em algumas variações, o derivado ou análogo do agente ou porção quimioterápica con- servam similar propriedade química e/ou física (incluindo, por exemplo, fun- cionalidade) do agente ou porção quimioterápica.
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de tirosina quinase. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de tirosina quinase. Os inibidores de tirosi- na quinase adequados incluem, por exemplo, imatinibe (Gleevec®), gefitinibe (Iressa®), Tarceva, Sutent® (malato de sunitinibe), e Lapatinibe. Em algumas variações, o inibidor de tirosina quinase é lapatinibe. Em algumas variações, o inibidor de tirosina quinase é Tarceva. Tarceva é uma pequena molécula de fator de crescimento epidérmico tipo 1 humano/inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (HER1/EGFR) que manifestou, no teste clí- nico Fase III, uma sobrevivência aumentada em indivíduos com câncer de pulmão de células não-pequenas avançado (NSCLC). Em algumas varia- ções, o método é para o tratamento de câncer de mama, incluindo tratamen- to de câncer de mama metastático e tratamento de câncer de mama em uma configuração de neoadjuvante. Em algumas variações, o método é para o tratamento de tumor sólido avançado. Em algumas variações, é fornecido um método para inibição da proliferação de tumores expressando EGFR em um mamífero compreendendo administração de Abraxano® e gefitinibe a um mamífero infectado com tais tumores, em que o gefitinibe é administrado por dosagem em pulso.
para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um agente antimetabólito (tal como um análogo de nucleosídeo, incluindo por exemplo análogos de purina e análogos de pirimidina). Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), e b) uma quantidade eficaz de um agente antimetabólito. Um "agente antimetabólico" é o agente que é estrutu- ralmente similar a um metabólito, mas não pode ser usado pelo corpo em uma maneira produtiva. Muitos agentes antimetabólitos mexem na produção de ácidos nucleicos, RNA e DNA. Por exemplo, o antimetabólito pode ser um análogo de nucleosídeo, que inclui, mas não é limitado a, azacitidina, azatio- prina, capecitabina (Xeloda®), citarabina, cladribina, citosina arabinosídeo (ara-C, citosar), doxifluridina, fluorouracil (tal como 5-fluorouracil), UFT, hido- xiureia, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina (tal como 6- tioguanina). Outros antimetabólitos incluem, por exemplo, L-asparaginase (Elspa), decarbazina (DTIC), 2-deóxi-D-glicose, e procarbazina (matulano). Em algumas variações, o análogo de nucleosídeo é algum (e em algumas variações selecionadas do grupo composto de) gemcitabina, fluorouracil e capecitabina. Em algumas variações, o método é para o tratamento de cân- cer de mama metastático ou câncer de mama localmente avançado. Em al- gumas variações, o método é para o tratamento de primeira linha de câncer de mama metastático. Em algumas variações, o método é para o tratamento de câncer de mama em uma configuração de neoadjuvante. Em algumas variações, o método é para o tratamento de algum dos NSCLC1 câncer co- Iorretal metastático, câncer pancreático ou tumor sólido avançado.
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um agente alquilante. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), e b) uma quantidade eficaz de um agente alquilante. Agentes alquilantes adequados incluem, mas não são limitados a, ciclofosfamida (Cytoxan), mecloretamina, clorambucil, melfalan, carmustina (BCNU), tiotepa, bussulfano, alquil sulfo- natos, etileno iminas, análogos de mostardas nitrogenadas, estramustina fosfato de sódio, ifosfamida, nitrosoureias, lomustina, e estreptozocina. Em algumas variações, o agente alquilante é ciclofosfamida. Em algumas varia- ções, a ciclofosfamida é administrada antes da administração da composi- ção de nanopartículas. Em algumas variações, o método é para o tratamento de uma etapa inicial do câncer de mama. Em algumas variações, o método é para o tratamento de câncer de mama em configuração de um adjuvante ou de um neoadjuvante. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra-
tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), e b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina. Agentes baseados em platina adequados incluem, mas não são limitados a, carboplatina, cisplatina, e oxaliplatina. Em algumas variações, o agente baseado em platina é carbo- platina. Em algumas variações, o método é para o tratamento de: câncer de mama (HER2 positivo ou HER2 negativo, incluindo câncer de mama metas- tático e câncer de mama avançado); câncer de pulmão (incluindo NSCLC avançado, NSCLC de primeira linha, SCLC, e malignidades de tumor sólido avançado no pulmão); câncer de ovário; câncer de cabeça e pescoço; e me- Ianoma (incluindo melanoma metastático).
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um antibiótico antraciclina. Em algumas variações, a invenção for- nece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como cân- cer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®) e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um anti- biótico antraciclina. Antibiótico antraciclina adequado inclui, mas não é limi- tado a, Doxil®, actinomicina, dactinomicina, daunorrubicina (daunomicina), doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, valrrubi- cina. Em algumas variações, o antraciclina é algum (e em algumas variações selecionadas do grupo composto de) Doxil®, epirrubicina, e doxorrubicina. Em algumas variações, o método é para o tratamento do estágio inicial de câncer de mama. Em algumas variações, o método é para o tratamento de câncer de mama em configuração de um adjuvante ou um neoadjuvante.
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um alcalóide vinca. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quanti- dade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®) e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um alca- loíde vinca. Alcalóides da vinca adequados incluem, por exemplo, vinblasti- na, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbina®), e VP-16. Em algumas variações, o alcalóide vinca é vinorelbina (Navelbina®). Em algumas varia- ções, o método é para o tratamento de câncer de mama estágio IV e câncer de pulmão.
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra-
tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um macrolídeo. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quanti- dade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®) e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um ma- crolídeo. Macrolídeos adequados incluem, por exemplo, rapamicina, carbo- micina, e eritromicina. Em algumas variações, o macrolídeo é rapamicina ou derivada da mesma. Em algumas variações, o método é para o tratamento de um tumor sólido.
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra-
tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de 1 uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de topoisomerase. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®) e uma pro- teína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de topoisomerase. Em algumas variações, o agente quimioterápico é um inibidor de topoisomerase, incluindo, por exemplo, inibidor de topoisome- rase I e topoisomerase II. Inibidores exemplares do topoisomerase incluem, mas não são limitados a, camptotecina, tais como Irinotecano e topotecano. Inibidores exemplares de topoisomerase Il incluem, mas não são limitados a, amsacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, e teniposídeo. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra-
tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um agente antiangiogênico. Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®) e uma pro- teína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um agente antiangiogênico. Em algumas variações, o método é para o tratamen- to de câncer de mama metastático, câncer de mama em uma configuração de adjuvante ou uma configuração de neoadjuvante, câncer de pulmão (tais como primeira linha para NSCLC avançado de NSCLC), câncer de ovário, e melanoma (incluindo melanoma metastático).
Muitos agentes antiangiogênicos foram identificados e são co- nhecidos na técnica, incluindo os listados por Carmeliet e Jain (2000). O a- gente antiangiogênico pode ocorrer naturalmente ou ocorrer não- naturalmente. Em algumas variações, o agente quimioterápico é um peptí- deo antiangiogênico sintético. Por exemplo, foi relatado anteriormente que a atividade antiangiogênica dos pequenos peptídeos sintéticos pró-apoptóticos compreendem dois domínios funcionais, um alvo dos receptores CD 13 (a- minopeptidase N) em microvasos tumorais e outras interrupções da mem- brana mitocondrial após internalização. Nat. Med. 1999, 5(9):1032-8. Uma segunda geração de peptídeo dimérico, CNGRC-GG-d (KLAKLAK) 2, deno- minado HKP (Hunter Killer Peptide) foi encontrada tendo atividade antitumo- ral melhorada. Consequentemente, em algumas variações, o peptídeo anti- angiogênico é HKP. Em algumas variações, o agente antiangiogênico é ou- tro que um anticorpo anti-VEGF (tal como Avastin®).
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de proteassoma, tal como bortezomibe (Velcade). Em algumas variações, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®) e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de proteassoma, tal como bortezo- mibe (Velcade®).
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo terapêutico. Em algumas variações, a invenção for- nece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como cân- cer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®) e uma proteína transportadora (tal como albumina), e b) uma quantidade eficaz de um anti- corpo terapêutico. Anticorpos terapêuticos adequados incluem, mas não são limitados a, anticorpo anti-VEGF (tal como Avastin® (bevacizumab)), anticor- po anti-HER2 (tal como Herceptin® (trastuzumabe)), Erbitux® (cetuximabe), Campath (alemtuzumabe), Myelotarg (gemtuzumabe), Zevalin (ibritumomabe tiuextan, Rituxan (rituximabe), e Bexxar (tositumomabe). Em algumas varia- ções, o agente quimioterápico é Erbitux® (cetuximabe). Em algumas varia- ções, o agente quimioterápico é um anticorpo terapêutico outro que um anti- corpo contra VEGF ou HER2. Em algumas variações, o método é para o tratamento de câncer de mama HER2 positivo, incluindo tratamento de cân- cer de mama avançado, tratamento de câncer metastático, tratamento de câncer de mama em uma configuração de adjuvante, e tratamento de câncer em uma configuração de neoadjuvante. Em algumas variações, o método é para o tratamento de algum câncer de mama metastático, câncer de mama em uma configuração de ajuvanteou uma configuração de neoadjuvante, câncer de pulmão (tal como NSCLC avançado de primeira linha e NSCLC), câncer de ovário, câncer de cabeça e pescoço, e melanoma (incluindo o me- Ianoma metastático). Por exemplo, em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama metastático HER2 positivo em um indivíduo, compreendendo administração em um indivíduo de 125 mg/m de composição de nanopartículas paclitaxel/albumina (tais como Abraxano®) semanalmente durante três semanas com a quarta semana de administra- ção simultânea com Herceptin®
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer, por exemplo, câncer de ma- ma) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano e uma proteína transportadora, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, quantidades efi- cazes da composição de nanopartículas taxano e o anticorpo anti-VEGF ini- bem sinergisticamente a proliferação celular (tal como crescimento celular tumoral). Em algumas variações, pelo menos aproximadamente 10% (inclu- indo, por exemplo, pelo menos aproximadamente de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) a proliferação celular é inibida. Em algumas vari- ações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o taxano é pacli- taxel e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algu- mas variações, o taxano na nanopartícula na composição é administrado pela administração intravenosa. Em algumas variações, o anticorpo anti- VEGF é administrado pela administração intravenosa. Em algumas varia- ções, tanto o taxano na composição de nanopartículas como o anticorpo an- ti-VEGF são administrados pela administração intravenosa.
Em algumas variações, é fornecido um método de inibição da metástase tumoral (tal como metástase de câncer de mama) em um indiví- duo, compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade efi- caz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano e uma proteína transportadora, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, as quantidades eficazes da composição de nanopartículas de taxano e o anticorpo anti-VEGF inibem sinergisticamente a metástase tumoral. Em algumas variações, pelo menos aproximadamente 10% (incluindo por exemplo pelo menos aproximadamen- te de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) a metástase é inibi- da. Em algumas variações, o método de inibição da metástase do nódulo linfático é fornecido. Em algumas variações, o método de inibição da metás- tase do pulmão é fornecido. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como A- vastin®). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel e o anticorpo anti- VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o taxano na composição de nanopartículas é administrado por administração intrave- nosa. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado pela administração intravenosa. Em algumas variações, tanto o taxano na com- posição de nanopartículas como o anticorpo anti-VEGF são administrados pela administração intravenosa.
As dosagens adequadas do anticorpo anti-VEGF incluem, por exemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, incluindo por exemplo aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg (tal como aproximadamente qualquer um de 2, 4, 6, 8, 10, ou 12 mg/kg). Em algumas variações, a dosagem do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 40 mg/m2 a aproximadamente 600 mg/m2, incluindo, por exemplo, aproxi- madamente 100 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 (tal como aproxima- damente qualquer um de 100, 200, ou 300 mg/m2). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevaci- zumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®).
Combinações adequadas das quantidades de taxano em uma composição de nanopartículas e o anticorpo anti-VEGF incluem, por exem- plo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (tal como a- proximadamente qualquer um de 2, 5, 10, ou 15 mg/kg) de taxano em uma composição de nanopartículas e aproximadamente 1 mg/kg a aproximada- mente 20 mg/kg (tal como aproximadamente qualquer um de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, ou 18 mg/kg) de anticorpo anti-VEGF; aproximadamente 3 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 (tal como aproximadamente qualquer um de 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, ou 300 mg/m2) de taxano em uma com- posição de nanopartículas e 40 mg/m2 a aproximadamente 600 mg/m2, inclu- indo por exemplo aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 (tal como aproximadamente qualquer um de 100, 200, ou 300 mg/m2) de anticorpo anti-VEGF; aproximadamente 3 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente qualquer um de 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, ou 300 mg/m2) de taxano em uma composição de nanopartí- culas e aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (tal como aproximadamente qualquer um de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, ou 18 mg/kg) de anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, o método compreende a admi- nistração em um indivíduo pelo menos aproximadamente 200 mg/m2 taxano em uma composição de nanopartículas e pelo menos aproximadamente de 2, 4, 8, ou 10 mg/kg de anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, o taxa- no é paclitaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizu- mab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®).
Em algumas variações do método, a composição de nanopartí- culas de taxano e o anticorpo anti-VEGF são administrados simultaneamen- te ao indivíduo. Em algumas variações do método, a administração da com- posição de nanopartículas e o agente quimioterápico é simultânea. Um re- gime de dosagem exemplar da terapia de combinação de composição de nanopartículas de taxano inclui a administração de 100 mg/m2 a 300 mg/m2 (tais como 200 mg/m2) de taxano na composição de nanopartículas pelo menos semanalmente (incluindo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 dias) simul- tânea com a administração de 2 mg/kg a 15 mg/kg (tais como qualquer um de 4, 6, 8, 10 mg/kg ou 15 mg/kg) de anticorpo anti-VEGF a cada duas se- manas ou mais freqüentemente (por exemplo, toda semana, duas vezes por semana, ou três vezes por semana). Em algumas variações, o taxano é pa- clitaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®).
Em algumas variações, a composição de nanopartículas de ta- xano e o anticorpo anti-VEGF são administrados em seqüência ao indivíduo. Por exemplo, em algumas variações, a composição de nanopartículas de taxano é administrada por pelo menos um (tais como pelo menos qualquer um de dois, três, quatro, cinco, ou seis) ciclo antes da administração do anti- corpo anti-VEGF. Isto então é seguido pela administração de um anticorpo anti-VEGF por pelo menos uma vez (tal como duas vezes) por semana para pelo menos aproximadamente 3 (tal como 4, 5, ou 6) semanas. Um regime de dosagem exemplar da terapia de combinação de composição de nano- partículas de taxano (tal como composição de nanopartículas paclita- xel/albumina, por exemplo, Abraxano®) e anticorpo anti-VEGF (tal como be- vacizumab, por exemplo Avastin®) inclui a administração de 10 mg/kg de taxano em uma composição de nanopartículas diariamente durante 5 dias em dois ciclos separados por uma semana seguida pela administração de um anticorpo anti-VEGF em dosagens de 2 mg/kg, 4 mg/kg, ou 8 mg/kg du- as vezes por semana durante 6 semanas. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®).
Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quan- tidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 10 mg/kg ou aproxima- damente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxa- no® é aproximadamente 100 mg/m2.Em algumas variações, Abraxano® é administrado semanalmente. Em algumas variações, o bevacizumab é ad- ministrado a cada 2 semanas ou cada 3 semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está
entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximadamente 260 mg/m2, Em algumas variações, Abraxa- no® é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, a quanti- dade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproxi- madamente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de beva- cizumab é aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, o bevacizu- mab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento
de uma doença proliferativa (tal como câncer, por exemplo, câncer de ma- ma) ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um taxano e uma proteína transportadora, e (2) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a a- proximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas é aproximadamente 100 mg/m2. Em algu- mas variações, o taxano em uma composição de nanopartículas é adminis- trado semanalmente. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é admi- Í0 nistrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na compo- sição de nanopartículas está entre aproximadamente 200 mg/m a aproxi- madamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é mai- or do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na com- posição de nanopartículas é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas va- riações, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é admi- nistrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns métodos dos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproxi- madamente 6 mg/kg, ou aproximadamente 8 mg/kg.
Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas vari- ações, a proteína transportadora é albumina. Em algumas variações, o taxa- no é paclitaxel e a proteína transportadora é albumina. Em algumas varia- ções, a albumina é a albumina sérica humana. Em algumas variações, as nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano®. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, as nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano® e o anticorpo anti- VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, a quantida- de eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproxima- damente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximadamente 100 mg/m2. Em algu- mas variações, Abraxano® é administrado semanalmente. Em algumas vari- ações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 sema- nas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, Abra- xano® é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quan- tidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 200 mg/m2 a apro- ximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproxi- madamente 260 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, ou aproximadamente 8 mg/kg. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencio-
nados, a doença proliferativa é câncer. Em algumas variações, câncer é câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, * ou melanoma. Em algumas variações, câncer de mama é câncer de mama metastático. Em algumas variações, câncer de mama metastático é pré- tratado pesadamente com antracilinas e/ou taxanos. Em algumas variações, câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC).
Em algumas variações, o estágio do NSCLC é câncer de pulmão de células não-pequenas estágio IIIB e/ou estágio IV.
Em algumas variações, é fornecido um método de inibição da metástase tumoral (tal como metástase de câncer de mama) ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora, e (2) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamen- te 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composi- ção de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproxima- damente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de ■ 20 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na compo- sição de nanopartículas é aproximadamente 100 mg/m2. Em algumas varia- ções, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado se- manalmente. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações, a quanti- dade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproxi- madamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade efi- caz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na compo- sição de nanopartículas está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproxi- madamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é mai- or do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na com- posição de nanopartículas é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas va- riações, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é admi- nistrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproxi- madamente 6 mg/kg, ou aproximadamente 8 mg/kg. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas vari-
ações, a proteína transportadora é albumina. Em algumas variações, o taxa- no é paclitaxel e a proteína transportadora é albumina. Em algumas varia- ções, a albumina é albumina sérica humana. Em algumas variações, as na- nopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano®. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, as nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano® e o anticorpo anti- VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, a quantida- de eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproxima- damente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximadamente 100 mg/m2. Em algu- mas variações, Abraxano® é administrado semanalmente. Em algumas vari- ações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 sema- nas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, o A- braxano® é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de
(r) r
20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano e apro- ximadamente 260 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, ou aproximadamente 8 mg/kg.
Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencio- nados, a metástase tumoral é câncer de mama metastático, câncer de pul- mão metastático, câncer de próstata metastático, câncer de ovário metastá- tico, ou melanoma metastático. Em algumas variações, a metástase tumoral é câncer de mama metastático. Em algumas variações, câncer de mama metastático é pesadamente pré-tratado com e/ou antracilinas taxanos. Em algumas variações, câncer de pulmão metastático é câncer de pulmão de células não-pequenas metastático (NSCLC). Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento
de uma doença proliferativa (tal como câncer, por exemplo, câncer de ma- ma) ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um taxano, e (2) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indu- ção de VEGF mediada por taxano in vivo. Em algumas variações, a indução de VEGF mediada por taxano in vivo é a indução de VEGF mediada por ta- xano-A. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas varia- ções, o taxano é docetaxel. Em algumas variações, a composição compre- endendo um taxano é uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora. Em algumas va- riações, o nanopartículas compreendendo um taxano são nanopartículas compreendendo paclitaxel. Em algumas variações, o nanopartículas com- preendendo um taxano são nanopartículas compreendendo docetaxel. Em algumas variações, a proteína transportadora é albumina. Em algumas vari- ações, o taxano é paclitaxel e a proteína transportadora é albumina. Em al- gumas variações, a albumina é albumina sérica humana. Em algumas varia- ções, as nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína trans- portadora é Abraxano®. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é be- vacizumab (isto é, Avastin). Em algumas variações, as nanopartículas com- preendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano® e o anti- corpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, as quantidades eficazes do taxano e o anticorpo anti-VEGF sinergisticamen- te inibem a proliferação celular (tal como crescimento celular de tumor). Em algumas variações, pelo menos aproximadamente 10% (incluindo, por e- xemplo, pelo menos aproximadamente de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) da proliferação celular é inibida. Em algumas variações, o taxano é administrado pela administração intravenosa. Em algumas varia- ções, o anticorpo anti-VEGF é administrado por administração intravenosa. Em algumas variações, tanto o taxano como o anticorpo anti-VEGF são ad- ministrados por administração intravenosa. Em algumas variações, é fornecido um método de inibição da
metástase tumoral (tal como metástase de câncer de mama) em um indiví- duo, compreendendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um taxano, e (2) uma quantida- de eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anti- corpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxano in vivo. Em algumas variações, a indução de VEGF me- diada por taxano in vivo é a indução de VEGF mediada por taxano-A. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o taxano é docetaxel. Em algumas variações, a composição compreendendo um taxano é uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um ta- xano e uma proteína transportadora. Em algumas variações, o nanopartícu- las compreendendo um taxano são nanopartículas compreendendo paclita- 1 xel. Em algumas variações, o nanopartículas compreendendo um taxano são nanopartículas compreendendo docetaxel. Em algumas variações, a proteí- na transportadora é albumina. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel e a proteína transportadora é albumina. Em algumas variações, a albumina é albumina sérica humana. Em algumas variações, nanopartículas compreen- dendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano®. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em al- gumas variações, nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano® e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, pelo menos aproximadamente 10% (inclu- indo, por exemplo, pelo menos aproximadamente 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%) da metástase é inibida. Em algumas variações, o método de inibição da metástase do nódulo linfático é fornecido. Em algu- mas variações, o método de inibição da metástase ao pulmão é fornecido. Em algumas variações, o taxano é administrado por administração intrave- nosa. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado por ad- ministração intravenosa. Em algumas variações, tanto o taxano como o anti- corpo anti-VEGF são administrados pela administração intravenosa.
As dosagens adequadas do anticorpo anti-VEGF incluem, por exemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, incluin- do, por exemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg (tal como aproximadamente qualquer um de 2, 4, 6, 8, 10, ou 12 mg/kg). Em algumas variações, a dosagem do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 40 mg/m2 a aproximadamente 600 mg/m2, incluindo por exemplo aproxima- damente 100 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 (tal como aproximada- mente qualquer um de 100, 200, ou 300 mg/m2). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o taxano é docetaxel. Em algu- mas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como A- vastin®) e o taxano é paclitaxel.
As combinações adequadas das quantidades de taxano e o an- ticorpo anti-VEGF incluem, por exemplo, aproximadamente 1 mg/kg a apro- ximadamente 20 mg/kg (tal como aproximadamente qualquer um de 2, 5, 10, ou 15 mg/kg) taxano e aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (tal como aproximadamente qualquer um de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, ou 18 mg/kg) de anticorpo anti-VEGF; aproximadamente 3 mg/m2 a aproxi- madamente 400 mg/m2 (tal como aproximadamente qualquer um de 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, ou 300 mg/m2) de taxano e 40 mg/m2 a apro- ximadamente 600 mg/m2, incluindo por exemplo aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 (tal como aproximadamente qualquer um de 100, 200, ou 300 mg/m2) de anticorpo anti-VEGF; aproximadamente 3 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente qualquer um de 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, ou 300 mg/m2) de taxano e apro- ximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (tal como aproximada- mente qualquer um de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, ou 18 mg/kg) de anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, o método compreende a administração em um indivíduo pelo menos aproximadamente 200 mg/m2 de taxano e pelo menos aproximadamente de 2, 4, 8, ou 10 mg/kg de anticorpo anti-VEGF. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o ta- xano é docetaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevaci- zumab (tal como Avastin). Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®) e o taxano é paclitaxel.
Em algumas variações dos métodos, o taxano e o anticorpo an- ti-VEGF são administrados simultaneamente ao indivíduo. Em algumas vari- ações dos métodos, a administração do taxano e o anticorpo anti-VEGF é simultânea. Um regime de dosagem exemplar da terapia de combinação de taxano (tal como paclitaxel) inclui a administração de 100 mg/m2 a 300 mg/m2 (tais como 200 mg/m2) de taxano pelo menos semanalmente (incluin- do por exemplo cada 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 dias) simultânea com a administração de 2 mg/kg a 15 mg/kg (tais como algum de 4, 6, 8, 10 mg/kg ou 15 mg/kg) de anticorpo anti-VEGF a cada duas semanas ou mais freqüentemente (por exemplo, por semana, duas vezes por semana, ou três vezes por semana). Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas variações, o ta- xano é docetaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevaci- zumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®) e o taxano é paclitaxel.
Em algumas variações, o taxano e o anticorpo anti-VEGF são administrados em seqüência ao indivíduo. Por exemplo, em algumas varia- ções, o taxano é administrado por pelo menos um (tais como pelo menos algum de dois, três, quatro, cinco, ou seis) ciclo antes da administração do anticorpo anti-VEGF. Isto então é seguido pela administração de um anticor- po anti-VEGF por pelo menos uma vez (tal como duas vezes) por semana por pelo menos aproximadamente 3 (tal como 4, 5, ou 6) semanas. Um re- gime de dosagem exemplar da terapia de combinação da composição taxa- no (tal coma composição de nanopartículas paclitaxel/albumina, por exem- plo, Abraxano®) e anticorpo anti-VEGF (tal como bevacizumab, por exemplo Avastin®) inclui a administração de 10 mg/kg taxano em uma composição de nanopartículas diariamente durante 5 dias em dois ciclos separados por uma semana seguida pela administração de um anticorpo anti-VEGF em dosa- gens de 2 mg/kg, 4 mg/kg, ou 8 mg/kg duas vezes por semana durante 6 semanas. Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas varia- ções, o taxano é docetaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas variações, o anticorpo anti- VEGF é bevacizumab (tal como Avastin) e o taxano é paclitaxel.
Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na com- posição está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproxima- damente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composi- ção é aproximadamente 100 mg/m2. Em algumas variações, o taxano é ad- ministrado semanalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição está entre aproximadamente 170 mg/m a aproxima- damente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas vari- ações, a quantidade eficaz de taxano na composição está entre aproxima- damente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproxima- damente 20 mg/kg. Em algumas variações, o taxano é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas variações, o taxa- no é administrado a cada três semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticorpo anti- VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/kg. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, ou aproxi- madamente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anti- corpo anti-VEGF é aproximadamente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado a cada duas se- manas ou a cada três semanas. Em algumas variações, o taxano é paclita- xel. Em algumas variações, o taxano é docetaxel. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin). Em algumas varia- ções, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin) e o taxano é paclitaxel.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer, por exemplo, câncer de ma- ma) ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um taxano e uma proteína transportadora, e (2) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF medi- ada por taxano in vivo. Em algumas variações, a indução de VEGF mediada por taxano in vivo é a indução de VEGF mediada por taxano-A. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximada- mente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximada- mente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas é aproximadamente 100 mg/m2. Em algumas variações, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado semanalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 170 mg/m a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em al- gumas variações, o taxano em uma composição de nanopartículas é admi- nistrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticor- po anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composi- ção de nanopartículas é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas varia- ções, taxano na composição de nanopartículas é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticorpo anti- VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximada- mente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo Anti-VEGF é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproxi- madamente 6 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, ou aproximadamente 15 mg/kg. Em al- gumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproxima- damente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 15 mg/kg.
Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas vari- ações, a proteína transportadora é albumina. Em algumas variações, o taxa- no é paclitaxel e a proteína transportadora é albumina. Em algumas varia- ções, a albumina é albumina sérica humana. Em algumas variações, as na- nopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano®. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, as nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano® e o anticorpo anti- VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, a quantida- de eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproxima- damente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab está entre apro- ximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas varia- ções, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizu- mab está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximada- mente 100 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado sema- nalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, Abraxano® é adminis- trado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantida- de eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximadamente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, a- proximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, ou aproximadamente 15 mg/kg. Em al- gumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 15 mg/kg.
Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quan- tidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 10 mg/kg ou aproxima- damente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxa- no® é aproximadamente 100 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado semanalmente. Em algumas variações, o bevacizumab é ad- ministrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está
entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e que a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas variações, Abraxa- no® é administrado semanalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximada- mente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizu- mab é aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencio-
nados, a doença proliferativa é câncer. Em algumas variações, câncer é câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, ou melanoma. Em algumas variações, câncer de mama é câncer de mama metastático. Em algumas variações, câncer de mama metastático é pesa- damente pré-tratado com e/ou anthracilines taxanos. Em algumas variações, câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC). Em algumas variações, o NSCLC é estágio IIIB e/ou câncer de pulmão de células não-pequenas estágio IV.
Em algumas variações, é fornecido um método de inibição da metástase tumoral (tal como metástase de câncer de mama) ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora, e (2) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxa- no in vivo. Em algumas variações, a indução de VEGF mediada por taxano in vivo é a indução de VEGF mediada por taxano-A. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a apro- ximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de ta- xano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composi- ção de nanopartículas é aproximadamente 100 mg/m2. Em algumas varia- ções, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado se- manalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na com- posição de nanopartículas está entre aproximadamente 170 mg/m2 a apro- ximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, o taxano em uma composição de nanopartículas é administrado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproximadamente 200 mg/m2 a * aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em al- gumas variações, a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopar- tículas é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas variações, taxano na composição de nanopartículas é administrado a cada três semanas. Em al- gumas variações, o anticorpo anti-VEGF é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximadamente 10 mg/kg. Em al- gumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo Anti-VEGF é aproxima- damente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, ou aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quanti- dade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 10 mg/kg. Em al- gumas variações, a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproxima- damente 15 mg/kg.
Em algumas variações, o taxano é paclitaxel. Em algumas vari- ações, a proteína transportadora é albumina. Em algumas variações, o taxa- no é paclitaxel e a proteína transportadora é albumina. Em algumas varia- ções, a albumina é albumina sérica humana. Em algumas variações, as na- nopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano®. Em algumas variações, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, as nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora é Abraxano® e o anticorpo anti- VEGF é bevacizumab (isto é, Avastin®). Em algumas variações, a quantida- de eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproxima- damente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab está entre apro- ximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas varia- ções, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizu- mab está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximada- mente 100 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado sema- nalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, Abraxano® é adminis- trado a cada duas semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado a cada três semanas. Em algumas variações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencionados, a quantida- de eficaz de bevacizumab é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximadamente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, a- proximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, ou aproximadamente 15 mg/kg. Em al- gumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 15 mg/kg.
Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 e a quan- tidade eficaz de bevacizumab é aproximadamente 10 mg/kg ou aproxima- damente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxa- no® é aproximadamente 100 mg/m2. Em algumas variações, Abraxano® é administrado semanalmente. Em algumas variações, o bevacizumab é ad- ministrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e que a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de Abraxano® é aproximadamente 260 mg/m2. Em algumas variações, Abraxa- no® é administrado semanalmente. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizumab está entre aproximadamente 5 mg/kg e aproximada- mente 10 mg/kg. Em algumas variações, a quantidade eficaz de bevacizu- mab é aproximadamente 15 mg/kg. Em algumas variações, o bevacizumab é administrado a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas.
Em algumas variações de alguns dos métodos acima mencio- nados, a metástase tumoral é câncer de mama metastático, câncer de pul- mão metastático, câncer de próstata metastático, câncer de ovário metastá- tico, ou melanoma metastático. Em algumas variações, a metástase tumoral é câncer de mama metastático. Em algumas variações, câncer de mama metastático é pesadamente pré-tratado com e/ou antracilinas taxanos. Em algumas variações, câncer de pulmão metastático é câncer de pulmão de células não-pequenas metastático (NSCLC).
O termo "quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxano in vivo," como usado neste pedido, refere-se e ambos incluem supressão completa (incluindo substancialmente completo) e/ou parcial. Métodos que indicam tal supressão são conhecidos na técnica e descritos neste pedido, embora seja entendido que administração a um pa- ciente individual baseado na prática médica estabelecida com base em tes- tes clínicos, tais medições não têm de ser dadas em um indivíduo. Em algu- mas variações, o termo "quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxano", como usado neste pedido, refere-se para concluir substancialmente a prevenção de expressão e/ou atividade de VEGF ou re- dução da quantidade de atividade de VEGF (tal como VEGF-A) e/ou de ex- pressão em células, tecidos ou fluidos in vivo na administração de uma for- mulação que contém um taxano. Em algumas variações, a redução da quan- tidade de expressão e/ou atividade de VEGF em células, os tecidos ou os fluidos in vivo na administração de uma formulação que contém um taxano são por pelo menos aproximadamente de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, ou 100%. Em algumas variações, a supressão da indução por taxano pode ser observada qualitativamente e/ou quantitativa- mente por métodos conhecidos na técnica e descritos neste pedido.
Em algumas variações, dois ou mais reagentes quimioterápicos são administrados além do taxano na composição de nanopartículas. Estes dois ou mais agentes quimioterápicos podem (mas não necessariamente) pertencer a classes diferentes de agentes quimioterápicos. Exemplos destas combinações são fornecidos neste pedido. Outras combinações também são contempladas.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreen- dendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma com- posição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), b) uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleosídeo, por exemplo, gem- citabina), e c) um antibiótico antraciclina (tal como epirrubicina). Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença prolifera- tiva (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abra- xano®), b) uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo nucleosídeos, por exemplo, gemcitabina), e c) uma quantidade eficaz de um antibiótico antraciclina (tal como epirrubicina). Em algumas variações, o mé- todo é para o tratamento de câncer de mama em uma configuração de neo- adjuvante. Por exemplo, em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer localmente avançado/inflamatório em um indivíduo em compreendendo administração de 220 mg/m2 ao indivíduo de composição de nanopartículas paclitaxel/albumina (tais como Abraxano®) a cada duas semanas; 2000 mg/m2 de gemcitabina, a cada duas semanas; e 50 mg/m2 de epirrubicina, a cada duas semanas. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama em um indivíduo em uma configuração de adjuvante, compreendendo administração de 175 mg/m ao indivíduo de composição de nanopartículas paclitaxel/albumina (tais como Abraxano®) a cada duas semanas, 2000 mg/m2 de gemcitabina, a cada duas semanas, e 50 mg/m2 de epirrubicina, a cada duas semanas.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreen- dendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma com- posição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina (tal como carboplatina), e c) um anticorpo terapêutico (tal como anticorpo de anti-HER2 (tal como Herceptin®) e anti- corpo anti-VEGF (tal como Avastin®)). Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), b) uma quanti- dade eficaz de um agente baseado em platina (tal como carboplatina), e c) um anticorpo terapêutico (tal como anticorpo de anti-HER2 (tal como Her- ceptin®) e anticorpo anti-VEGF (tal como Avastin®)). Em algumas variações, o método é para o tratamento de qualquer câncer de mama avançado, cân- cer de mama metastático, câncer de mama em uma configuração de adju- vante, e câncer de pulmão (incluindo NSCLC e NSCLC avançado). Em al- gumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer metas- tático em um indivíduo, compreendendo administração de 75 mg/m2 ao indi- víduo de composição de nanopartículas paclitaxel/albumina (tal como Abra- xano®) e carboplatina, AUC=2, em que a administração é realizada sema- nalmente durante três semanas com a quarta semana sem. Em algumas variações, o método, além disso, compreende semanalmente a administra- ção aproximadamente 2 a 4 mg/kg de Herceptin®.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreen- dendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma com- posição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina (tal como carboplatina), e c) um alcalóide vinca (tal como Navelbina). Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indiví- duo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade efi- caz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina (tal como carboplatina), e c) um alcalóide vinca (tal como Navelbina). Em algumas variações, o método é para o trata- mento de câncer de pulmão.
Em algumas variações, a invenção fornece um método para tra- tamento de uma doença proliferativa (tal como câncer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no e uma proteína transportadora (tal como albumina), b) uma quantidade eficaz de um agente alquilante (tal como ciclofosfamida) e c) um antibiótico antraciclina (tal como adriamicina). Em algumas variações, a invenção for- nece um método para tratamento de uma doença proliferativa (tal como cân- cer) em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo paclitaxel e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de um a- gente alquilante (tal como ciclofosfamida) e c) um antibiótico antraciclina (tal como adriamicina). Em algumas variações, o método é para o tratamento de câncer de mama de primeiro estágio. Em algumas variações, o método é para o tratamento de câncer de mama em configuração de um adjuvante ou de um neoadjuvante. Por exemplo, em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama de primeiro estágio em um indi- víduo, compreendendo administração de 260 mg/m2 de composição de na- nopartículas paclitaxel/albumina (tais como Abraxano®), 60 mg/m2 de adria- micina, e 600 mg/m2 de ciclofosfamida, em que a administração é realizada uma vez cada duas semanas.
Outras variações são fornecidas na Tabela 1, por exemplo, em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama avançado em um indivíduo, compreendendo administração ao indiví- duo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um paclitaxel e uma albumina (tal como Abra- xano®), b) uma quantidade eficaz de carboplatina. Em algumas variações, o método, além disso, compreende a administração de uma quantidade eficaz de Herceptin® ao indivíduo. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama metastático em um indivíduo, compre- endendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), b) uma quantidade eficaz de gemcita- bina. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de pulmão de células não-pequenas avançado em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), b) uma quantidade eficaz de carbo- platina.
Em algumas variações, é fornecido uma composição compreen-
dendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel, doce- taxel, ou ortataxel) e uma proteína transportadora (tal como albumina) e pelo menos um outro agente quimioterápico. As composições descritas neste pe- dido podem compreender quantidades eficazes do taxano e o agente qui- mioterápico para o tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer). Em algumas variações, o agente quimioterápico e o taxano estão presentes na composição em uma proporção predeterminada, tal como as proporções de peso descritas neste pedido. Em algumas variações, a invenção fornece uma composição sinergística de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como pacli- taxel, docetaxel, ou ortataxel) e quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico. Em algumas variações, outro agente quimioterápico é um anticorpo anti-VEGF (tal como bevacizumab, por exemplo, AvastinR).
Em algumas variações, a invenção fornece composições farma- cêuticas compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina) para uso no tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer), em que o dito uso compreende admi- nistração simultânea e/ou seqüencial de pelo menos um outro agente quimi- oterápico. Em algumas variações, a invenção fornece uma composição far- macêutica compreendendo um agente quimioterápico do uso no tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer), em que o uso dito compreen- de e/ou simultâneo administração seqüencial de uma composição compre- endendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína trans- portadora (tal como albumina). Em algumas variações, a invenção fornece composições de nanopartículas contendo taxano e composições compreen- dendo um outro agente quimioterápico para simultâneo, e/ou uso seqüencial do tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer). Modos de Administração
A composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano (também mencionado como "composição de nanopartículas") e o agente quimioterápico pode ser administrada simultaneamente (isto é, admi- nistração simultânea) e/ou em seqüência (isto é, administração seqüencial).
Em algumas variações, a composição de nanopartículas e o a- gente quimioterápico (incluindo os agentes quimioterápicos específicos des- creveu neste pedido) são administrados simultaneamente. O termo "adminis- tração simultânea," como usado neste pedido, significa que a composição de nanopartículas e o agente quimioterápico são administrados com um interva- lo de tempo de não mais do que 15 minutos, tal como não mais do que 10, 5, ou 1 minuto(s). Quando os fármacos são administrados simultaneamente, o fármaco nas nanopartículas e o agente quimioterápico podem estar contidos na mesma composição (por exemplo, uma composição compreendendo tan- to as nanopartículas como o agente quimioterápico) ou em composições se- paradas (por exemplo, as nanopartículas estão contidas em uma composi- ção e o agente quimioterápico está contido em outra composição). Por e- * xemplo, o taxano e o agente quimioterápico podem estar presentes em uma composição única que contém pelo menos duas nanopartículas diferentes, em que algumas nanopartículas na composição compreendem o taxano e uma proteína transportadora, e alguns outras nanopartículas na composição compreendem o agente quimioterápico e uma proteína transportadora. A invenção contempla e engloba tais composições. Em algumas variações, somente o taxano está contido em nanopartículas. Em algumas variações, a administração simultânea do fármaco na composição de nanopartículas e o agente quimioterápico podem ser combinados com doses suplementares de taxano e/ou agente quimioterápico.
Em algumas variações, a composição de nanopartículas e o a- gente quimioterápico são administrados em seqüência. O termo "administra- ção seqüencial" como usado neste pedido significa que o fármaco na com- posição de nanopartículas e o agente quimioterápico são administrados com um intervalo de tempo de mais aproximadamente que 15 minutos, tal como mais aproximadamente que qualquer um de 20, 30, 40, 50, 60 ou mais minu- tos. A composição de nanopartículas ou o agente quimioterápico podem ser administrados primeiro. A composição de nanopartículas e o agente quimio- terápico estão contidos em composições separadas, que podem estar conti- - 20 das nos mesmos pacotes ou diferentes.
Em algumas variações, a administração da composição de na- nopartículas e o agente quimioterápico é simultânea, isto é, o período de administração da composição de nanopartículas e de agente quimioterápico se sobrepõe um com outro. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico é não-simultânea. Por exemplo, em algumas variações, a administração da composição de na- nopartículas é terminada antes que o agente quimioterápico seja administra- do. Em algumas variações, a administração do agente quimioterápico é ter- minada antes que a composição de nanopartículas seja administrada. O pe- ríodo do tempo entre estas duas administrações não-simultâneas pode vari- ar de aproximadamente duas a oito semanas, tal como aproximadamente quatro semanas. A freqüência de dosagem da composição de nanopartículas contendo fármaco e o agente quimioterápico podem ser ajustados sobre o curso do tratamento, baseado no juízo do médico responsável pela de admi- nistração. Quando administrado separadamente, a composição de nanopar- tículas contendo fármaco e o agente quimioterápico pode ser administrado em freqüência de dosagem diferente ou intervalos. Por exemplo, o fármaco contendo composição de nanopartículas pode ser administrado semanal- mente, enquanto um agente quimioterápico pode ser administrado mais ou menos freqüentemente. Em algumas variações, a formulação de liberação contínua sustentada da nanopartícula contendo fármaco e/ou agente quimio- terápico pode ser usada. Várias formulações e os dispositivos para executar a liberação sustentada são conhecidos na técnica.
A composição de nanopartículas e o agente quimioterápico po- dem ser administrados usando a mesma via de administração ou diferentes vias de administração. Em algumas variações (tanto para administrações simultâneas como para seqüenciais), o taxano na composição de nanopartí- culas e o agente quimioterápico são administrados em uma proporção pre- determinada. Por exemplo, em algumas variações, a proporção por peso do taxano na composição de nanopartículas e o agente quimioterápico é apro- ximadamente 1 para 1, Em algumas variações, a proporção por peso pode estar entre aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 e aproximada- mente 1000 a aproximadamente 1, ou entre aproximadamente 0,01 a apro- ximadamente 1 e 100 a aproximadamente 1. Em algumas variações, a pro- porção por peso do taxano na composição de nanopartículas e o agente quimioterápico é menor que aproximadamente 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, e 1:1. Em algumas variações, a proporção por peso do taxano na composição de nanopartículas e o agente quimioterápico é mais do que aproximadamente qualquer um de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1, Outras proporções são contempladas.
As doses necessárias de taxano e/ou agente quimioterápico po- dem (mas não necessariamente) ser mais baixas do que o que é normal- mente necessário quando cada agente é administrado sozinho. Dessa ma- * neira, em algumas variações, uma quantidade subterapêutica do fármaco em composição de nanopartículas e/ou agente quimioterápico são adminis- trados. "Quantidade subterapêutica" ou "nível subterapêutico" referem-se a uma quantidade que é menos do que a quantidade terapêutica, isto é, me- nos do que a quantidade normalmente usada quando o fármaco em compo- sição de nanopartículas e/ou agente quimioterápico são administrados sozi- nhos. A redução pode ser refletida em termos da quantidade administrada a uma dada administração e/ou quantidade administrada em um dado período de tempo (freqüência reduzida). Em algumas variações, agente quimioterápico suficiente é ad-
ministrado para permitir a redução da dose normal do fármaco na composi- ção de nanopartículas necessária para efetuar o mesmo grau de tratamento por pelo menos aproximadamente de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou mais. Em algumas variações, fármaco suficiente na composi- ção de nanopartículas é administrada para permitir a redução da dose nor- mal do agente quimioterápico necessário para afetar o mesmo grau de tra- tamento por pelo menos aproximadamente de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou mais.
Em algumas variações, a dose tanto do taxano na composição ■ 20 de nanopartículas como do agente quimioterápico é reduzida quando com- parada com a dose normal correspondente de cada um quando administra- dos sozinhos. Em algumas variações, tanto o taxano na composição de na- nopartículas como o agente quimioterápico são administrados em um subte- rapêutico, isto é, nível reduzido. Em algumas variações, a dose de composi- ção de nanopartículas e/ou agente quimioterápico é substancialmente menor que a dose tóxica máxima estabelecida (MTD). Por exemplo, a dose de composição de nanopartículas e/ou agente quimioterápico é menos que a- proximadamente 50%, 40%, 30%, 20%, ou 10% do MTD.
Uma combinação das configurações de administração descritas neste pedido pode ser usada. Os métodos de terapia de combinação descri- tos neste pedido podem ser realizados sozinhos ou em conjunto com outra terapia, tal como cirurgia, radiação, quimioterapia, imunoterapia, terapia ge- nética, e similares. Adicionalmente, uma pessoa que tem um maior risco de desenvolver a doença proliferativa pode receber tratamentos para inibir ou e/ou atrasar o desenvolvimento da doença.
Como será entendido por aqueles versados na técnica ordinária, as doses apropriadas de agentes quimioterápicos serão aproximadamente os já empregados na terapia clínica em que o agente quimioterápico é admi- nistrado sozinho ou em combinação com outros agentes quimioterápicos. A variação na dosagem ocorrerá provavelmente dependendo da condição que é tratada. Como descrito acima, em algumas variações, os agentes quimio- terapêuticos podem ser administrados a um nível reduzido.
As composições de nanopartículas descritas neste pedido po- dem ser administradas em um indivíduo (tal como um ser humano) via várias vias, tal como parenteralmente, incluindo intravenosa, intra-arterial, intraperi- toneal, intrapulmonar, oral, inalatória, intravesicular, intramuscular, intratra- queal, subcutânea, intraocular, intratecal, ou transdérmica. Por exemplo, a composição de nanopartículas pode ser administrada pela inalação para tra- tamento de condições do trato respiratório. A composição pode ser usada para tratamento de condições respiratórias, tais como fibrose pulmonar, bronquiolite obliterante, câncer de pulmão, carcinoma broncoalveolar, e simi- lares. Em algumas variações, a composição de nanopartículas é administra- da intravenosamente. Em algumas variações, a composição de nanopartícu- las é administrada oralmente.
A freqüência de dosagem da administração da composição de nanopartículas depende da natureza da terapia de combinação e a doença particular que é tratada. Uma freqüência de dosagem exemplar inclui, mas não é limitada a, semanalmente sem intervalo; semanalmente, três de quatro semanas; uma vez a cada três semanas; uma vez a cada duas semanas; semanalmente, duas de três semanas. Vide também Tabela 1.
A dose do taxano na composição de nanopartículas variará com a natureza da terapia de combinação e a doença particular que é tratada. A dose deve ser suficiente para efetuar uma resposta desejável, tal como uma resposta terapêutica ou profilática contra uma doença particular. Uma dose exemplar do taxano (em algumas variações, paclitaxel) na composição de nanopartículas inclui, mas não é limitado a, aproximamente qualquer uma de 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2, e 300 mg/m2. Por exemplo, a dosagem de paclitaxel em uma com- posição de nanopartículas pode estar na faixa de 100 a 400 mg/m2 quando fornecimento em um período de duração de 3 semanas, ou 50 a 250 mg/m2 quando dado em um período de duração semanal. Vide também Tabela 1.
Outros períodos exemplares de duração de dosagem da admi- nistração da composição de nanopartículas (tais como a composição de na- nopartículas paclitaxel/albumina, por exemplo, Abraxano®) incluem, mas não são limitados a, 100 mg/m2, semanalmente, sem intervalo; 75 mg/m2 sema- nalmente, 3 de quatro semanas; 100 mg/m2, semanalmente, 3 de 4 sema- nas; 125 mg/m2, semanalmente, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2, semanalmen- te, 2 de 3 semanas; 130 mg/m2, semanalmente, sem intervalo; 175 mg/m2, uma vez a cada 2 semanas; 260 mg/m2, uma vez a cada 2 semanas; 260 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas; 180 a 300 mg/m2, a cada três semanas; 60 a 175 mg/m2, semanalmente, sem intervalo. Além disso, o taxano (sozi- nho ou na terapia de combinação) pode ser administrado seguindo um regi- me de dosagem metronômica descrito neste pedido.
Os regimes exemplares de dosagem da terapia de combinação da composição de nanopartículas (tais coma composição de nanopartículas paclitaxel/albumina, por exemplo, Abraxano®) e outros agentes incluem, mas não são limitados a, 125 mg/m2 semanalmente, dois de três semanas, mais 825 mg/m2 de Xeloda®, diariamente; 260 mg/m2 uma vez a cada duas se- manas, mais 60 mg/m2 de adriamicina e 600 mg/m2 de ciclofosfamida, uma vez a cada duas semanas; 220 a 340 mg/m2 uma vez a cada três semanas, mais carboplatina, AUC=6, uma vez a cada três semanas; 100 a 150 mg/m2 semanalmente, mais carboplatina, AUC=6, uma vez a cada três semanas; 175 mg/m2 uma vez a cada duas semanas, mais 2000 mg/m2 de gemcitabi- na e 50 mg/m2 de epirrubicina, uma vez a cada duas semanas; e 75 mg/m2 semanalmente, três de quatro semanas, mais carboplatina, AUC=2, sema- nalmente, três de quatro semanas.
Em algumas variações, a composição de nanopartículas do ta- xano e o agente quimioterápico é administrada de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento
de câncer de mama ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopar- tículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico con- forme as Linhas 1 a 35 na Tabela 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser qual- quer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 1 a 35 na Ta- bela 1. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama metastático ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albu- mina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimiote- rápico conforme as Linhas 2, 4 a 8, e 10 a 15 na Tabela 1. Em algumas vari- ações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimio- terápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 2, 4 a 8, e 10 a 15 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama avançado ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme as Linhas 1 e 16 na Tabela 1. Em algumas varia- ções, administração da composição de nanopartículas e o agente quimiote- rápico, pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 1 e 16 na Tabela 1. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama de estágio IV ao indivíduo compreen- dendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma * composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme a Linha 3 na Tabela 1. Em algu- mas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agen- te quimioterápico pode ser o regime de dosagem como indicado na Linha 3 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama em um indivíduo em uma configuração de ajuvantecom- preendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- no (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme as Linhas 18 a 24 na Tabe- la 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartícu- las e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosa- gem como indicado em Linhas 18 a 24 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de mama em um indivíduo em uma configuração de neoadjuvante compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxa- ■ 20 no (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme as Linhas 25 a 35 na Tabe- la 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartícu- las e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosa- gem como indicado nas Linhas 25 a 35 na Tabela 1. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento
de câncer de pulmão ao indivíduo compreendendo administração ao indiví- duo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumi- na, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterá- pico conforme as Linhas 36 a 48 na Tabela 1, Em algumas variações, a ad- ministração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico po- de ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado em Linhas 36 a 48 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de NSCLC (incluindo NSCLC avançado e primeira linha NSCLC) ao indiví- duo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade efi- caz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme as Linhas 36 a 40 e 42 a 43 na Tabela 1. Em algumas variações, a administração da composi- ção de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 36 a 40 e 42 a 43 na Tabela 1. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento da malig- nidade de tumor sólido avançado no pulmão em um indivíduo compreenden- do administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma compo- sição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme a Linha 41 na Tabela 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico podem ser os regimes de dosagem como indicado na Linha 41 na Tabela 1. Em algumas variações, é fornecido um método para trata- mento de SCLC ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartícu- las compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico con- forme Linha 48 na Tabela 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico podem ser os re- gimes de dosagem como indicado na Linha 48 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de ovário ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopar- tículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico con- forme as Linhas 49 a 52 na Tabela 1. Em algumas variações, a administra- ção da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 49 a 52 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de pescoço e cabeça ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme as Linhas 53 a 55 na Tabela 1. Em algumas varia- ções, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimio- terápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 53 a 55 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento do tumor sólido (incluindo o tumor sólido avançado) ao indivíduo compreen- dendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme as Linhas 56 a 59 na Tabela 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 56 a 59 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento do melanoma (incluindo o melanoma metastático) ao indivíduo compreen- dendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme as Linhas 60 a 63 na Tabela 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado em Linhas 60 a 63 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer colorretal metastático ao indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico conforme a Linha 64 na Tabela 1. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser o regime de dosagem como indicado na Linha 64 na Tabela 1.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer pancreátíco ao indivíduo compreendendo administração ao indiví- duo de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um taxano (tal como paclitaxel) e uma albumi- na, e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterá- pico conforme as Linhas 65 a 66 na Tabela 1. Em algumas variações, a ad- ministração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico po- de ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 65 a 66 na Tabelai.
TABELA 1
N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo 1. ABX + Carbopla- tina + Herceptin® ABX: 100 mg/m2 D1, 8,15 q 4 semanas χ 6 Carbo: AUC=2D1,8, 15 q 4 semanas χ 6 Herceptin®: 4 mg/kg na semana 1, 2 mg/kg em todas as semanas subsequentes Câncer de Mama HER2 + avançado Um estudo de Fase Il de dose-densa se- manalmente de pacli- taxel em nanopartícu- Ia (ABI-007) carbopla- tina®, com Herceptin® como terapia de pri- meira ou segunda linha de câncer de mama HER2+ avan- çado 2. Somente ABX (+Herceptin®) ABX: 125 mg/m2 toda a semana χ 3/4 Câncer de Mama metastático Estudo de Fase Il da monoterapia de Abra- xano® semanalmente para primeira linha em CMM (mais Her- ceptin® em pacientes HER2+) L1: ABX: 80 mg/m2 Nav: 15 mg/m2 L2: ABX: 90 mg/m2 Estudo de Fase I-Il N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo 3. ABX + Navelbi- na (±G-CSF) Nav: 20 mg/m2 L3: ABX: 100 mg/m2 Nav: 22,5 mg/m2 L4: ABX: 110 mg/m2 Nav: 25 mg/m2 L5: ABX: 125 mg/m2 Nav: 25 mg/m2 toda a semana todos os níveis Câncer de Mama Estágio IV ABX + Navelbina® semanalmente, com ou sem G-CSF1 em câncer de mama estágio IV 4. ABX + Xeloda® ABX: 125 mg/m2 toda a semana χ 2/3 Xeloda®: 825 mg/m2 D1 a 14 3 vezes na semana Câncer de Mama Metastático Estudo MBC de Fase Il ABX primeira linha + Xeloda® 5. ABX + Antraciclina Câncer de Mama Metastático Estudo de Fase l/l I ABX mais Doxil Cân- cer de Mama Metas- tático para MBC mais PK limitada 6. ABX + Gemcitabina ABX: 125 mg/m2 GEM: 1000 mg/m2 toda a semana χ 2/3 Câncer de Mama Metastático Estudo de Fase Il randomizado de nab semanalmente (na- nopartícula ligada à albumina)-Paclitaxel (nab-paclitaxel)em Combinação com Gemtabicina em Pa- cientes com Câncer de Mama Metastático HER2 Negativo 7. ABX + Lapatinibe Câncer de Mama Metastático Fase l/l I Abraxano® + GW572016 8. ABX + Lapatinibe ABX: 100 mg/m2 toda a semana χ 3/4 Lapatinibe: começan- do em 1000 mg/d χ 2 dias Câncer de Mama Metastático Estudo de Fase I de dose escalonada de um pulso de quimios- sensibilização com lapatinibe oral 2 dias dado antes do Abra- xano® intravenoso semanalmente em pacientes com turno-
res sólidos avançados N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo 9. ABX + FEC (+Herceptin®) ABX: 220 mg/m2 2 vezes na semana χ 6 seguido por FEC: 4 ciclos (+Herceptin® para pacientes HER2+) Câncer de Mama Estudo de Fase Il pré- operatório de Abraxa- no® seguido por FEC (+Herceptin® como apropriado) em cân- cer de mama 10. ABX + Carboplatina +Avasti n® ABX: 100 mg/m2 toda a semana D1, 8, 15 Carbo: AUC = 2 toda a semana D1, 8,15 Avastin®: 10 mg/m2 2 vezes na semana Câncer de Mama Metastático (HER2-, ER-, PR-) Estudo de Fase Il de segurança e tolerabi- Iidade de Abraxan®, Avastin® e carboplati- na em pacientes com câncer de mama metastático triplamen- te negativo 11. ABX + Avastin® ABX: 130 mg/m2 toda a semana + Avastin® VS ABX: 260 mg/m2 2 vezes na semana + Avastin® VS ABX: 260 mg/m2 3 vezes na semana + Avastin® Câncer de Mama Metastático Estudo de Fase 3 com três braços na primeira linha para pacientes com MBC HER2-negativo 12. ABX + Avastin® ABX: 125 mg/m2 toda a semana χ 3/4 + Avastin® Câncer de Mama Metastático Estudo de braço úni- co de Abraxano® e Avastin® em primeira linha para MBS 13. ABX + Avastin® ABX + Avastin® toda a semana VS Taxol® + Avastin® toda a semana Câncer de Mama Metastático Estudo de Fase Ill randomizado em primeira e segunda linha para MBC com análise biológica cor- relacionada ABX + Xeloda® Abraxano® de Fase il em combinação com *
N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo 14. + Lapatinibe Câncer de Mama Metastático Xeloda® e Lapatinibe para câncer de mama metastático 15. ABX + Gemcitabina ABX: 3000 mg/m2D1 3 vezes na semana Gem: 1250 mg/m2D1 8 3 vezes na semana Câncer de Mama Metastático Estudo de braços único de Fase Il de Abraxano® e gemci- tabina para primeira linha de MBC 16. ABX + RADO01 Câncer de Mama Avançado Estudo de Fase l/l I de Abraxano® em com- binação com RAD001 em pacientes com câncer de mama avançado 17. ABX + Sutent® Câncer de Mama Estudo de Fase I de Abraxano® em com- binação com Sutent® 18. ABX + AC + G- CSF (+Herceptin®) AC + G-CSF 2 vezes na semana χ 4 segui- do por ABX: 260 mg/m2 2 vezes na semana χ 4 (+ Herceptin® para pacientes HER2+) Adjuvante em Cân- cer de Mama Abraxano® em quimi- oterapia adjuvante em dose-densa para estágio inicial de cân- cer de mama 19. ABX + AC + G- CSF (+ Her- ceptin®) AC em dose-densa + G-CSF seguida por ABX (+ Herceptin® para pacientes HER2+) toda a se- mana Adjuvante em Cân- cer de Mama Estudo adjuvante piloto de Fase Il de Abraxano® em câncer de mama 20. ABX + AC AC seguido por ABX: 260 mg/m2 vs AC seguido por Ta- xol® Rx com 16 semanas de duração Adjuvante em Cân- cer de Mama Estudo de Registro de Dose densa de adju- vante 21. ] ABX + AC (+G-CSF) AC 2 vezes por se- mana seguido por ABX: 260 mg/m2 +G- CSF 2 vezes na se- mana RX com 16 semanas Adjuvante em Cân- cer de Mama Estudo de Fase Il de dose densa de adju- vante experimental de Abraxano® em câncer de mama N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo de duração 22. ABX + AC (+Avastin®) AC em dose densa seguido por ABX (+ Avastin® em pacien- tes HER2+) Adjuvante em Cân- cer de Mama Estudo de adjuvante experimental para câncer de mama 23. ABX + AC AC seguido por ABX 2 vezes na se- mana ou 3 vezes na semana Adjuvante em Cân- cer de Mama Estudo BIG: Dose densa vs quimiotera- pia adjuvante padrão 24. ABX (ABI-007) + AC + Neulasta® AC seguido por ABX 2 vezes na se- mana χ 4 Adjuvante em Cân- cer de Mama Estudo Piloto de Fase Il de Avaliação da Segurança de um Regime em Dose- Densa - AC χ 4 => ABI-007 χ 4 Q 2 SE- MANAS + Neulasta® - Dado como Quimiote- rapia Adjuvante para Mulheres de Alto- Risco com Câncer de Mama Inicial 25. ABX + FEC (+Herceptin®) ABX: 100 mg/m2 toda a semana χ 12 segui- do por 5-FU: 500 mg/m2 3 vezes na semana Epirrubicina: 100mg/m2 (sem Her- ceptin®) OU Epirrubicina: 75 mg/m2 (com Hercep- tin® para pacientes HER2+) Ciclofosfamida: 500 mg/m2 3 vezes na semana Neoadjuvante em Câncer de Mama Localmente Avan- çado Um Estudo de Fase Il de Quimioterapia Neoadjuvante com Paclitaxel ligado à nanopartícula de al- bumina semanalmen- te sucessivo (Abraxa- no®) Seguido por 5- Fluoracil, Epirrubicina, Ciclofosfamida (FEC) em Câncer de Mama Localmente Avança- do 26. ABX + Gemcitabina+ Epirrubicina J Braço 1: Neoadjuvan- te: Gem: 2000 mg/m2, ABX: 175 mg/m2, Epi 50 mg/m2 2 vezes na semana χ 6 Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Il de Gemcitabina, Epirru- bicina, ABI-007 (GEA) Neoadjuvante em Dose Densa, em N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo Braço 2: Adjuvante: Gem: 2000 mg/m2, ABX: 220 mg/m2 2 vezes na semana χ 4 Câncer de Mama Localmente Avança- do ou Inflamatório 27. ABX + Herceptin® ABX: 260 mg/m2 2 vezes na semana + Herceptin® seguido por Navelbina® + Hercep- tin® Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Il Multicêntrico de neo- adjuvante 28. ABX + Carboplatina (+ Herceptin®) +AC TAC VS AC seguido por ABX + carbo VS AC seguido por ABX + carbo + Herceptin® Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Il Randomizado de 3 braços de dose densa de quimioterapia neo- adjuvante em pacien- tes com câncer de mama 29. ABX + Capecitabina ABX: 260 mg/m2 3 vezes na semana χ 4 Xeloda® 850 mg/m2 D1 a 14 3 vezes na semana χ 4 Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Il neoadjuvante de A- braxano® e capecita- bina em câncer de mama localmente avançado 30. ABX + Carboplatina (+ Avastin®) ABX toda a semana carbo toda a semana + Avastin® em pacien- tes HER2+ Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase l/l I de quimioterapia neoad- juvante (NCT) com paclitaxel em nano- partícula semanal- mente (ABI-007, A- braxano®) em combi- nação com carbopla- tina e Avastin® em estágio clínico Ialll 31. ABX + Carboplatina + Herceptin® + Avastin® ABX: 100 mg/m2 toda a semana χ 3/4 Carbo: AUC = 5 + Herceptin® + Avastin® Ciclo de 4 semanas χ 6 Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Il de bevacizumab admi- nistrado semanalmen- te com trastuzumabe, ABI-007, e caboplati- na semanalmente como terapia pré- operatória em tumo- res de câncer de N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo mama com gene HER2-neu amplifica- do 32. ABX + Lapatinibe ABX: 260 mg/m2 3 vezes na semana Lapatinibe: 1000 mg/dia Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de neoadju- vante experimental com combinação de ABI-007 (Abraxano®) e GW572016 (Lapati- nibe) 33. ABX + Capecitabina ABX: 200 mg/m2 3 vezes na semana χ 4 Xeloda®: 1000 mg/m2 D1 a 14 3 vezes na semana χ 4 Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Il neoadjuvante de A- braxano® e capecita- bina em tumor de mama localmente avançado 34. ABX ± Avastin® + AC (+ G-CSF) ABX toda a semana ± Avastin® seguido por A toda a semana + C diariamente VS Taxol® toda a semana ± Avastin® seguido por A toda a semana + C diariamente Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Ill de paclitaxel vs Abraxa- ® Λ no com ou sem A- vastin® em combina- ção com doxorrubici- na e ciclofosfamida mais G-CSF 35. ABX + AC ABX seguido por AC Neoadjuvante em Câncer de Mama Estudo de Fase Il neoadjuvante com análise de expressão gênica 36. ABX + Carboplatina + Avastin® ABX: 300 mg/m2 3 vezes na semana Carbo: AUC = 63 vezes na semana Avastin® 15 mg/kg 4 ciclos 1a linha para NSCLC avançado Um estudo de Fase Il aberto de Abraxano®, carboplatina e Avas- tin® em pacientes com câncer de pul- mão de não- pequenas e não- escamosas células avançado 37. ABX + Carboplatina L1: ABX: 225 mg/m2 L2: ABX: 260 mg/m2 L3: ABX: 300 mg/m2 Coortes 1 a 4: ABX 3 vezes na semana Coortes 5 a 7: ABX semanalmente NSCLC avançado Estudo experimental de toxicidade de Fase Il de Abraxan® e car- boplatina em câncer de pulmão de células N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo Coorte: 8: 75 pacien- tes adicionais Carbo fixada em AUC = 63 vezes na sema- na não-pequenas 38. ABX + Carboplatina Carbo: AUC = 6 + ABX vs Carbo: AUC = 6 + Taxol®: 225 mg/mz 1a linha para NS- CLC Registro de Fase Ill - terapia de 1a linha para NSCLC 39. ABX + Carboplatina ABX: 100 mg/m2d1, 8,15 Carbo: AUC = 64 vezes na semana Correção: ABX: 125 mg/m2 D1, 8,15 1a linha para NS- CLC Estudo de Fase Il de Abraxano® semanal- mente mais carbopla- tina na 1a para NS- CLC 40. ABX + Carboplatina + Avastin® Semanalmente NSCLC 41. ABX + Carboplatina Braço 1: ABX: 100, 125,150 mg/m2 D1, 8,15 4 vezes na se- mana Braço 2: ABX 220, 260, 300, 340 mg/m2 3 vezes na semana Braço 3: ABX 100, 125,150 mg/m2 D1, 8 Carbo: AUC = 6 em todos os braços Câncer de Pulmão -Tumor Maligno Sólido Avançado Estudo de Fase I de carboplatina e Abra- xano® em um período de duração semanal e a cada três semanas em pacientes com Tumores Malignos Sólidos Avançados 42. ABX + Gemcita- bina ou ABX + Avastin® NSCLC Abraxano® em com- binação com gemci- tabina ou Avastin® 43. ABX + Gemcitabina NSCLC Estudo de Fase I de Abraxano® em com- binação com gemci- tabina 44. ABX + Carboplatina + Avastin® ABX: 225, 260, 300 mg/m2 Carbo: AUC = 6 3 vezes na semana Câncer de Pulmão Estudo de Fase l/ll se Abraxano® e carbo- platina AUC 6, mais Avastin® (desenho da N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo + Avastin® Fase I 3+3 Padrão; Fase II: 40 pacientes) 45. ABX + Alimta® ABX: 220, 260, 300 mg/m2 3 vezes na semana Pemtrexede: 500mg 3 vezes na semana Câncer de Pulmão Estudo de Fase l/l I de Abraxano® + Alimta® para 2a linha em NS- CLC 46. ABX + Cisplatina Câncer de Pulmão Estudo de Fase l/l I de Abraxano® mais cis- platina em NSCLC avançado 47. ABX + Navelbina® + Cisplatina Câncer de Pulmão Estudo de Fase l/l I de Abraxano®, Navelbi- na® e Cisplatina para tratamento de NSCLC avançado 48. ABX + Carboplatina ABX: 300 mg/m2 3 vezes na semana Carbo: AUC = 63 vezes na semana SCLC Estudo de Fase Il de Abraxano® e carbo- platina em câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo 49. ABX + Carboplatina ABX: 100 mg/m2 toda a semana χ 3/4 Carbo: AUC = 6 Câncer Ovariano Estudo de Fase Il de Abraxano® + Carbol- patina em câncer ovariano recorrente 50. ABX + Carboplatina ABX: toda a semana ABX: 3 vezes na se- mana Carbo: AUC = 6 em ambos os braços Câncer Ovariano Estudo de Fase I de Abraxano® mais car- bo para tratamento de câncer ovariano a- vançado 51. ABX + Carboplatina ABX: TBD por ABI- CA034 VS Taxol® 175 mg/m2 Carbo: AUC = 6 em ambos os braços Câncer Ovariano Estudo de Registro de 1a linha, da melhor forma reduzido. Car- bo AUC 6 + ABX vs Carbo + Taxol 175 mg/m2. Meta: sobrevida livre de recaída, sobrevida 52. ABX + Avasti n® ABX: 100mg/m2 toda a semana χ 3/4 Câncer Ovariano Estudo de Fase Il de bevacizumab com Abraxano® em paci- entes com carcinoma N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo Avastin®: 10mg/m22 vezes na semana ovariano epitelial primário ou peritonial primário resistente à platina 53. ABX + 5-FU + Cisplatina ABX: D1 5-FU: 750 mg/m2 CIV χ 5 cisplatina: 75 mg;m2 D1 seguido por XRT/cirurgia Câncer de Cabeça e Pescoço Câncer de Cabeça e Pescoço localizado irressecável Abraxano® de Fase Il em combinação com 5-FU e cisplatina 54. ABX + 5-FU + Cisplatina 5-FU: 750 mg/m2 CIV χ 5 cisplatina: 75 mg/m2 D1 ± ABX D1 seguido por XRT/cirurgia Câncer de Cabeça e Pescoço Câncer de Cabeça e Pescoço localizado irressecável 5-FU de Fase Ill e cisplatina com ou sem Abraxano® 55. ABX + Cetuxima- be Câncer de Cabeça e Pescoço Estudo de Fase Il multicêntrico de Abra- xano® em combina- ção com cetuximabe no tratamento de 1a linha de câncer de cabeça e pescoço localmente avançado ou metastático 56. ABX + Rapamicina ABX: 100mg/m2 toda a semana Rapamicina: 5 a 40 mg em dose escalo- nada Tumores Sólidos Estudo de Fase I de Rapamicina em Combinação com Abraxano® em Tumo- res Sólidos Avança- dos 57. ABX + Satraplatina Tumores Sólidos Estudo de Fase I de Abraxano® e Satra- platina 58. ABX + Gemcitabina ABX: 180, 220, 260, 300, 340 mg/m2 3 vezes na semana Gemcitabina: 1000mg/m2D1 e D8 Tumores Sólidos Avançados Estudo de Fase I de Abraxano® em com- binação com Gemci- tabina 59. ABX + Gefitinibe ABX: 100 mg/m2 toda a semana χ 3/4 Tumores Sólidos Estudo de Fase de escalonamento de N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo Gefitinibe iniciando em 1000 mg/d χ 2 Avançados dose de pulso de quimiossensibilização de gefitinibe dado antes do Abraxano® semanalmente 60. ABX + Avastin® Melanoma Metas- tático Estudo de Fase Il de Abraxano® e Avastin® em melanoma metas- tático 61. ABX + Avastin® Melanoma Abraxano® e Avastin® como terapia para pacientes com mela- noma maligno 62. ABX + Carboplatina Melanoma Metas- tático Estudo de Fase Il de Abraxano® e carbo- platina em melanoma metastático 63. ABX + Sorafenibe + Carboplatina ABX: toda a semana Sorafenibe: D2 a 19 Carbo: AUC = 6 D1 Melanoma Metas- tático Estudo de Fasr Il de Abraxano® em com- binação com carbo- platina e sorafenibe em melanoma metas- tático 64. ABX + Capecitabina Câncer Colorretal Metastático (após falha da terapia baseada em oxali- platina em terapia baseada em Irino- tecano Estudo de Fase Il de Abraxano® em com- binação com Xeloda® para pacientes previ- amente tratados com câncer colorretal a - vançado ou metastá- tico 65. ABX + Gemcitabina Semanalmente Câncer Pancreáti- CO Estudo de Fase I de Abraxano® em com- binação com gemci- tabina em câncer pancreático 66. ABX + Gemcitabina ABX + Gem VS Gem Câncer Pancreáti- CO Estudo de registor de Fase Ill em câncer pancreático 67. ABX + agentes antiangiogênicos Abraxano® combi- nado com agentes antiangiogênicos, por exemplo, Avas- tin® N0 da Linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do protocolo 68. ABX + inibidores de proteassomo Abraxano® combi- nado com inibido- res de proteasso- mo, por exemplo, Velcade® 69. ABX + inibidores de EGFR Abraxano® combi- nado com inibido- res de EGFR, por exemplo, Tarceva®
Como usado neste pedido (por exemplo, na Tabela 1), ABX re- fere-se a Abraxano®; GW572016 refere-se a lapatinibe; Xel refere-se a ca- pecitabina ou Xeloda®; bevacizumab também é conhecido como Avastin®; o trastuzumabe também é conhecido como Herceptin®; o pemtrexed também é conhecido como Alimta®; o cetuximabe também é conhecido como Erbitux®; o gefitinibe também é conhecido como Iressa®; FEC refere-se a uma combi- nação de 5-fluorouracil, Epirrubicina e Ciclofosfamida; AC refere-se a uma combinação de Adriamicina mais Ciclofosfamida; TAC refere-se ao regime de adjuvante de câncer de mama aprovado pelo FDA; RAD001 refere-se a um derivado de rapamicina; NSCLC refere-se a câncer de pulmão de células não-pequenas; e SCLC refere-se a câncer de pulmão de pequenas células.
Como usado neste pedido (por exemplo, na Tabela 1), AUC re- fere-se à área sob a curva; 4 vezes na semana refere-se a uma dose a cada 4 semanas; 3 vezes na semana refere-se a uma dose a cada 3 semanas; 2 vezes na semana refere-se a uma dose a cada 2 semanas; toda a semana refere-se a uma dose semanal; toda a semana χ 3/4 refere-se a uma dose semanal durante 3 semanas com a 4a semana sem; toda a semana χ 2/3 refere-se a uma dose semanal durante 2 semanas com 3a semana sem. Terapia de combinação com terapia de radiação e cirurgia
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratamento da doença proliferativa (tal como câncer) compreendendo uma primeira terapia compreendendo administração de um taxano (particular- mente, nanopartículas compreendendo um taxano) e uma proteína transpor- tadora e uma segunda terapia compreendendo radiação e/ou cirurgia.
Em algumas variações, o método compreende: a) uma primeira terapia compreendendo administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma quantidade eficaz de um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina) e b) uma se- gunda terapia compreendendo terapia de radiação, cirurgia, ou combinação das mesmas. Em algumas variações, o taxano é recoberto por proteína transportadora (tal como albumina). Em algumas variações, a segunda tera- pia é a terapia de radiação. Em algumas variações, a segunda terapia é ci- rurgia.
Em algumas variações, o método compreende a) uma primeira terapia compreendendo administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina; e b) uma segunda terapia compreendendo terapia de radiação, cirurgia, ou combinação das mesmas. Em algumas variações, a segunda terapia é a terapia de radiação. Em algumas variações, a segunda terapia é cirurgia. Em algumas variações, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm. Em algumas variações, a composição de nanopartículas paclitaxel/albumina é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algumas variações, a proporção por peso da albumina a paclitaxel na composição é aproxima- damente 18:1 ou menos, tal como aproximadamente 9:1 ou menos. Em al- gumas variações, o paclitaxel é recoberto por albumina. Em algumas varia- ções, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e a composição paclitaxel/albumina são substancialmente livres (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algumas variações, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâ- metro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e o paclitaxel é re- coberto por albumina. Em algumas variações, a composição de nanopartícu- Ias é Abraxano®.
A administração da composição de nanopartículas pode ser an- tes da radiação e/ou cirurgia, após a radiação e/ou cirurgia, ou simultânea com a radiação e/ou cirurgia. Por exemplo, a administração da composição de nanopartículas pode preceder ou a seguir da terapia de radiação e/ou cirurgia em intervalos nos limites de minutos a semanas. Em algumas varia- ções, o período do tempo entre a primeira e a segunda terapia é tal que o taxano e a radiação/cirurgia ainda seriam capazes de exercer um efeito van- tajosamente combinado sobre a célula. Por exemplo, o taxano (tal como pa- clitaxel) na composição de nanopartículas pode ser administrado menos que aproximadamente 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120 horas antes da cirurgia e/ou radiação. Em algumas variações, a composição de nanopartículas é administrada menos de aproximadamente 9 horas antes da radiação e/ou cirurgia. Em algumas variações, a composição de nanopartí- culas é administrada menos que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou dias antes da radiação/cirurgia. Em algumas variações, o taxano (tais como paclitaxel) na composição de nanopartículas é administrado menos que aproximadamente 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108, ou 120 horas após a radiação e/ou cirurgia. Em algumas variações, pode ser dese- jável estender o período do tempo do tratamento significativamente, onde vários dias a várias semanas passam entre a duas terapias.
A radiação contemplada neste pedido inclui, por exemplo, raios γ, raios X (raio externo), e a entrega direcionada de isótopos radiativos a cé- lulas tumorais. Outras formas de fatores prejudiciais do DNA também são contempladas, tais como micro-ondas e irradiação UV também são contem- pladas. A radiação pode ser dada em uma dose única ou em uma série de pequenas doses em um período de duração de doses fracionadas. A quanti- dade da radiação contemplada neste pedido varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 Gy, incluindo, por exemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 Gy, ou aproximadamente 10 Gy. A dose total pode ser aplicada em um regime fracionado. Por exemplo, o regime pode compreender doses individuais fra- cionadas de 2 Gy. Faixas de dosagem de isótopos radiativos variam larga- mente, e depende da meia-vida do isótopo e a força e o tipo de radiação e- mitida. Quando a radiação compreende o uso de isótopos radioativos, o isótopo pode ser conjugado a um agente de apontamento, tal como um anti- corpo terapêutico, que transporta o radionucleotídeo ao tecido alvo. Os isó-
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topos radioativos adequados incluem, mas não são limitados a, astatínio , 14carbono, 51cromo, 36Cloro, 57ferro, 58CobaIto, cobre67, 152Eu, gálio67, 3hidrogênio, iodo123, iodo131, índio111, 59íon, 32fosfóro, rênio186, 75selênio, 35enxofre, tecnéciom, e/ou ítrio90.
Em algumas variações, radiação suficiente é aplicada ao indiví- duo para permitir a redução da dose normal do taxano (tal como paclitaxel) na composição de nanopartículas necessária para efetuar o mesmo grau de tratamento por pelo menos aproximadamente de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou mais. Em algumas variações, taxano suficiente na composição de nanopartículas é administrado para permitir a redução da dose normal da radiação necessária para efetuar o mesmo grau de trata- mento por pelo menos aproximadamente de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou mais. Em algumas variações, a dose de ambos os taxano (tal como paclitaxel) na composição de nanopartículas e a radiação são reduzidos quando comparado com a dose normal correspondente de cada um quando usado sozinho. Em algumas variações, a combinação da administração da
composição de nanopartículas e a terapia de radiação produz o efeito supra- adicional. Em algumas variações, o taxano (tal como paclitaxel) na composi- ção de nanopartículas é administrado uma vez na dose de 90 mg/kg, e a radiação é aplicada cinco vezes com 80 Gy diariamente. A cirurgia descrita neste pedido inclui a ressecção na qual todo
ou parte do tecido canceroso é fisicamente retirado, excisado, e/ou destruí- do. A ressecção tumoral refere-se à remoção física de pelo menos parte de um tumor. Além da resseção tumoral, o tratamento pela cirurgia inclui a ci- rurgia a raio laser, criocirurgia, eletrocirurgia, e cirurgia controlada micrográ- fica (cirurgia de Mohs). A remoção de cirurgia superficial, pré-cânceres, ou tecidos normais também é contemplada.
A terapia de radiação e/ou cirurgia pode ser realizada além da * administração de agentes quimioterápicos. Por exemplo, o indivíduo pode ser primeiro administrado com uma composição de nanopartículas contendo taxano e pelo menos um outro agente quimioterápico, e posteriormente ser sujeito à terapia de radiação e/ou cirurgia. Alternativamente, o indivíduo po-
de ser primeiro tratado com a terapia de radiação e/ou cirurgia, que então é seguida pela administração de uma composição de nanopartículas e pelo menos um outro agente quimioterápico. Outras combinações também são contempladas.
Administração de composições de nanopartículas reveladas acima em conjunto com a administração de agente quimioterápico é igualmente aplicável àqueles em conjunto com a terapia de radiação e/ou cirurgia.
Em algumas variações, a composição de nanopartículas de ta- xano e/ou agente quimioterápico é administrado em conjunto com a radiação de acordo com algum dos regimes de dosagem descritos na Tabela 2.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de NSCLC em um indivíduo compreende a) uma primeira terapia compreen- dendo administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina; e
• 20 b) uma segunda terapia compreendendo radiação conforme as Linhas 1 a 5
na Tabela 2. Em algumas variações, a administração da composição de na- nopartículas e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado em Linhas 1 para 5 na Tabela 2.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer de pescoço e cabeça em um indivíduo compreende a) uma pri- meira terapia compreendendo administração ao indivíduo de uma composi- ção compreendendo nanopartículas compreendendo taxano (tal como pacli- taxel) e uma albumina; e b) uma segunda terapia compreendendo radiação conforme as Linhas 6 a 9 na Tabela 2. Em algumas variações, a administra- ção da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem como indicado nas Linhas 6 a 9 na Tabela 2. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer pancreático em um indivíduo compreende a) uma primeira terapia compreendendo administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina; e b) uma segunda terapia compreendendo radiação conforme a Linha 10 na Tabela 2. Em algumas variações, a administração da composi- ção de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser os regimes de dosagem como indicado na Linha 10 na Tabela 2.
Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de malignidades gástricas em um indivíduo compreende a) uma primeira terapia compreendendo administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano (tal como paclitaxel) e uma albumina; e b) uma segunda terapia compreendendo radiação con- forme a Linha 11 na Tabela 2. Em algumas variações, a administração da composição de nanopartículas e o agente quimioterápico pode ser os regi- mes de dosagem como indicado na Linha 1 na Tabela 2.
TABELA 2
N0 Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do Protocolo 1 ABX + Radia- ção NSCLC Estudo de Fase l/ll de Abraxano® combinado com radiação 2 ABX + Carboplatina + Radiação NSCLC Estudo de Fase l/ll de Abraxano® e carboplatina combinados com radia- ção 3 ABX + Carboplatina + Radiação 1 ciclo de indução com ABX/Carbo seguido por 2 ou 3 vezes de pulso de ABX se- manalmente + radiação NSCLC Quimiorradiação de Fase Il em NSCLC 4 ABX + Carboplatina + Radiação NSCLC Indução com Abraxa- no®/carbolpatina seguida por Abraxano® + radiação em pacientes com NS- CLC estágio Ill A&B PS2 N0 Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do Protocolo ABX + Carbol- patina + Radiação ABX toda a semana + carbo + radiação seguido por ABX 3 vezes na semana + carbo NSCLC Estudo de Fase Il 6 ABX + Radiação Câncer de Ca- beça e Pesco- ço Abraxano® como um ra- diossensibilizador em câncer de cabeça e pes- coço 7 ABX + Cetuximabe + Radiação Câncer de Ca- beça e Pesco- ço Abraxano® em Fase l/lI em combinação com cetuximabe e radiação 8 ABX + Carboplatina + 5-FU + Hidroxiureia + Radiação Indução: ABX 135 mg/m2 toda a se- mana + carbo: AUC = 2 seguido por Quimiorradiação concomitante: ABX: 100 mg/m2 5-FU: 600 mg/m2 hidroxiureia: 5000 mg BID Câncer de Ca- beça e Pesco- ço Estudo de Fase l/l I de quimioterapia de indução com Abraxano® e carbo- platina seguida por fluo- racil, hidroxiureia, Abra- xano® e IMRT concomi- tantes para cânceres de cabeça e pescoço local- mente avançado 9 ABX + Carboplatina + Erbitux® + Radiação ABX: 20 a 50 mg/m2 toda a se- mana χ 7 escalonamento de dose Eribitux®: 400 mg/m2 no dia 7, 250 mg/m2 toda a se- mana χ 7 Carbo: AUC = 1,5 toda a semana χ 7 IMRT Câncer de Ca- beça e Pesco- ço Localmente Avançado Estudo de Fase I de A- braxano® em combinação com carboplatina, cetu- ximabe e IMRT em cân- cer de cabeça e pescoço localmente avançado de célula escamosa ABX + Gemcitabina + Radiação toda a semana Câncer Pan- creático Um estudo de Fase Il reandomizado de gemta- bicina, Abraxano® e irra- diação externa semanal- mente para câncer pan- creático localmente a- vançado 11 ABX + Malignidades Combinação de Abraxa- N0 Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do Protocolo Cisplatina + Radiação Gástricas no® /cisplatina e radiação de Fase Il para pacientes com malignidades gátri- cas/GEJ operadas
Em algumas variações, a invenção fornece composições farma-
cêuticas compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tais como paclitaxel) e uma proteína transportadora (tal como albumina) para uso no tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer), em que o dito uso compreende uma segunda terapia compreendendo terapia de radiação, cirurgia, ou combinação das mesmas. Terapia metronômica
A invenção também fornece regime de terapia metronômica. É fornecido um método da administração em um indivíduo uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (tal como pacli- taxel, docetaxel, ou ortataxel) e uma proteína transportadora (tal como albu- mina) baseado em um regime de dosagem metronômica. Os métodos são aplicáveis a métodos do tratamento, retardando desenvolvimento, e outras preparações e configurações clínicas descritas neste pedido. Por exemplo, em algumas variações, os métodos são úteis para o tratamento de doenças proliferativas (tal como câncer).
"Regime de dosagem metronômica" usado neste pedido refere- se à administração freqüente de um taxano sem intervalos prolongados em uma dose abaixo da dose tolerada máxima estabelecida via um período de duração tradicional com intervalos (após isto também tratada como "um pe- ríodo de duração de MTD padrão" ou "regime de MTD padrão"). Na dosa- gem metronômica, a mesma dose cumulativa, mais baixa, ou mais alta aci- ma de certo período do tempo como seria administrada via um período de duração de MTD padrão pode ser enfim administrado. Em alguns casos, isto é realizado estendendo a freqüência e/ou período de tempo durante o qual o regime de dosagem é conduzido reduzindo a quantidade administrada em cada dose. Geralmente, o taxano administrado via regime de dosagem me- tronômica da presente invenção é mais bem tolerada pelo indivíduo. Dosa- * gem metronômica também pode ser mencionada como dosagem de manu- tenção ou dosagem crônica.
Em algumas variações, é fornecido um método de administra- ção de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25% a aproximadamente 25% da sua dose tolerada máxima seguindo um regime de dosagem tradicional. Em al- gumas variações, é fornecido um método de administração de uma compo- sição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma al- bumina, em que a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administra- ção é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25% a aproximada- mente 25% da sua dose tolerada máxima seguindo um regime de dosagem tradicional.
Em algumas variações, a dosagem do taxano (tais como pacli- ■ 20 taxei) na composição de nanopartículas por administração é menor que a- proximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 18%, 20%, 22%, 24%, ou 25% do MTD do mesmo taxano (tais como paclitaxel) na mesma formulação após um período de duração de dosagem tradicional dado. O período de duração de dosagem tradicional refere-se ao período de duração de dosagem que é geralmente estabelecido em uma configuração clínica. Por exemplo, o período de duração de dosa- gem tradicional de Abraxano® é um período de duração trissemanal, isto é, administrando a composição cada três semanas.
Em algumas variações, a dosagem do taxano (tais como pacli- taxei) por administração está entre aproximadamente 0,25% a aproximada- mente 25% do valor de MTD correspondente, incluindo, por exemplo, qual- quer um de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 20%, aproxima- damente 0,25% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,25% a apro- ximadamente 10%, aproximadamente 0,25% a aproximadamente 20%, e aproximadamente 0,25% a aproximadamente 25%, do valor de MTD corres- pondente. O valor de MTD de um taxano após um período de duração de dosagem tradicional é conhecido ou pode ser facilmente determinado por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo, o valor de MTD quando Abra- xano® é administrado após um período de duração de dosagem de três se- manas tradicional é aproximadamente 300 mg/m2.
Em algumas variações, é fornecido um método de administra- ção de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2. Em algumas variações, é fornecido um método de administração de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina, em que a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2.
Em algumas variações, a dose do taxano (tais como paclitaxel) em cada administração é menor que aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22, 25, e 30 mg/m2. Por exemplo, a dose do taxano (tal como paclitaxel) pode variar de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 30 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproxima- damente 25 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2, e de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 5 mg/m2.
A freqüência de dosagem para o taxano (tal como paclitaxel) na composição de nanopartículas inclui, mas não é limitada a, pelo menos a- proximadamente uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, ou diariamente. Tipicamente, o intervalo entre cada administra- ção é menos que aproximadamente uma semana, tal como menos que a- proximadamente 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 dia. Em algumas variações, o intervalo entre cada administração é constante. Por exemplo, a administração pode ser realizada diariamente, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, ou semanalmente. Em algumas variações, a admi- nistração pode ser realizada duas vezes por dia, três vezes diariamente, ou mais freqüente.
O regime de dosagem metronômica descrito neste pedido pode ser estendido acima de um período de tempo estendido, tal como de apro- ximadamente um mês até aproximadamente três anos. Por exemplo, o regi- me de dosagem pode ser estendido durante o período de qualquer um de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, e 36 meses. Geralmente, não há nenhum intervalo no período de duração de dosagem.
A dose cumulativa do taxano (tal como paclitaxel) administrada pelo regime metronômico pode ser mais alta do que aquela de taxano admi- nistrada de acordo com um período de duração com dosagem MTD padrão durante o mesmo período de tempo. Em algumas variações, a dose cumula- tiva do taxano administrado pelo regime metronômico se iguala ou é mais baixa do que aquela dos taxano administrados de acordo com um período de duração com dosagem MTD padrão pelo mesmo período de tempo.
É entendido que o ensinamento fornecido neste pedido é para exemplos somente, e que o regime de dosagem metronômica pode ser roti- neiramente projetado conforme os ensinamentos fornecidos neste pedido e baseado no período de duração MTD padrão individual, e que o regime de dosagem metronômica usado nestes experimentos simplesmente servem de exemplo de modificações possíveis na dosagem de intervalo e duração que são feitos para um período de duração MTD padrão alcançar um regime oti- mizado de dosagem metronômica.
O regime de dosagem metronômica descrito neste pedido pode ser usado sozinho como um tratamento de uma doença proliferativa, ou rea- lizado em um contexto de terapia de combinação, tal como a terapia de combinação descrita neste pedido. Em algumas variações, o regime de do- sagem de terapia metronômica pode ser usado em combinação ou conjunto com outra terapia estabelecida administrada via regimes MTD padrão. Por "combinação ou em conjunto" significa que o regime de dosagem metronô- mica da presente invenção é conduzido ao mesmo tempo como regime MTD padrão da terapia estabelecida, ou entre cursos da terapia de indução para sustentar o benefício acumulado no indivíduo pela terapia de indução, a in- tenção deve continuar inibindo o crescimento tumoral embora sem indevi- damente comprometer a saúde do indivíduo ou a capacidade do indivíduo de resistir o seguinte curso da terapia de indução. Por exemplo, um regime de dosagem metronômica pode ser adotado após um curso curto inicial da qui- mioterapia MTD.
As composições de nanopartículas administradas baseadas no
regime de dosagem metronômica descrito neste pedido podem ser adminis- tradas em um indivíduo (tal como um ser humano) via várias vias, tal como parenteralmente, incluindo intravenosa, intra-arterial, intrapulmonar, oral, inalatória, intravesicular, intramuscular, intratraqueal, subcutânea, intraocu- lar, intratecal, ou transdérmica. Por exemplo, a composição de nanopartícu- las pode ser administrada pela inalação para tratamento de condições do trato respiratório. A composição pode ser usada para tratamento de condi- ções respiratórias, tais como fibrose pulmonar, bronquiolite obliterante, cân- cer de pulmão, carcinoma broncoalveolar, e similares. Em algumas varia- ções, a composição de nanopartículas é administrada oralmente.
Algumas variações exemplares diferentes são fornecidas abai- xo.
Em algumas variações, é fornecido um método de administra- ção de uma composição compreendende nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25% a aproximadamente 25% da sua dose tolerada máxima seguindo um regime de dosagem tradicional. Em al- gumas variações, o taxano é recoberto pela proteína transportadora (tal co- mo albumina). Em algumas variações, a dose do taxano por administração é menor que aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 18%, 20%, 22%, 24%, ou 25% da dose tolerada máxima. Em algumas variações, o taxano é administrado pelo menos apro- ximadamente de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x (isto é, diariamente) por semana. Em algumas variações, os intervalos entre cada administração são menores que aproximadamente 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, e 1 dia. Em algumas variações, o taxano é administrado durante o período de pelo menos aproximadamente de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 e 36 meses.
Em algumas variações, é fornecido um método de administra-
ção de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina, em que a composição de nanopartículas é admi- nistrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25% a aproximadamente 25% da sua dose tolerada máxima seguindo um regime de dosagem tradicional. Em algumas variações, as nanopartículas paclita- xel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm. Em algumas variações, a composição de nanopartículas paclita- xel/albumina é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algumas variações, a proporção por peso da albumina a paclitaxel na composição é aproximadamente 18:1 ou menos, tal como a- proximadamente 9:1 ou menos. Em algumas variações, o paclitaxel é reco- berto por albumina. Em algumas variações, as nanopartículas paclita- xel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e a composição paclitaxel/albumina são substancialmente livres (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algumas variações, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e o paclitaxel é recoberto por albumina. Em algu- mas variações, a composição de nanopartículas é Abraxano®.
Em algumas variações, é fornecido um método de administra- ção de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que a composição de nanopartículas é administrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2. Em algumas variações, o taxano é recoberto pela proteína transpor- tadora (tal como albumina). Em algumas variações, a dose do taxano por administração é menor que aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22, e 25 mg/m2. Em algumas variações, o taxano é administrado pelo menos aproximadamente de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x (isto é, diariamente) por semana. Em algumas variações, os intervalos entre cada administração são menores que aproximadamente 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, e 1 dia. Em algumas variações, o taxano é administrado durante o período de pelo menos aproximadamente de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 e 36 meses.
Em algumas variações, é fornecido um método de administra- ção de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo paclitaxel e uma albumina, em que a composição de nanopartículas é admi- nistrada durante o período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é não mais do que aproximadamente uma semana, e em que a dose do taxano em cada administração é aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2. Em algumas variações, nanopartícu- las paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproxima- damente 200 nm. Em algumas variações, a composição de nanopartículas paclitaxel/albumina é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algumas variações, a proporção por peso da albumi- na a paclitaxel na composição é aproximadamente 18:1 ou menos, tal como aproximadamente 9:1 ou menos. Em algumas variações, o paclitaxel é reco- berto por albumina. Em algumas variações, as nanopartículas paclita- xel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e a composição paclitaxel/albumina são substancialmente livres (tal como livre) de tensoativo (tal como Cremophor). Em algumas variações, as nanopartículas paclitaxel/albumina têm um diâmetro médio de não mais que aproximadamente 200 nm e o paclitaxel é recoberto por albumina. Em algu- mas variações, a composição de nanopartículas é Abraxano®.
Em algumas variações, o Abraxano® (ou outro paclita- xel/albumina nanopartícula composições) é administrado na dose de apro- ximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg diariamente. Em algu- mas variações, o Abraxano® é administrado na dose de aproximadamente 6 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg diariamente. Em algumas variações, o Abraxano® é administrado na dose de aproximadamente 6 mg/kg diariamen- te. Em algumas variações, Abraxano® é administrado na dose de aproxima- damente 3 mg/kg diariamente.
A invenção também fornece composições do uso no regime(s) metronômico descrito neste pedido. Em algumas variações, é fornecida uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora (tal como albumina), em que a dita composição é administrada em um indivíduo via um regime de dosagem metronômica, tal como o regime de dosagem descrito neste pedido. Outros aspectos da invenção
Em outros aspectos, são fornecidos métodos para tratamento de doenças proliferativas compreendendo administração de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano (incluindo paclti- axel, docetaxel, ou ortataxel) e uma proteína transportadora (tal como albu- mina). Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer compreendendo administração de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo ortataxel e uma proteína transportadora (tal como albumina).
Em algumas variações, são fornecidos métodos para tratamento de doenças proliferativas compreendendo administração de uma composi- ção compreendendo nanopartículas compreendendo uma tiocolchicina ou seu derivado (tais como tiocolchicina dimérica) e uma proteína transportado- ra (tal como albumina). Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento de câncer compreendendo administração de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo colchicinas diméricas e uma proteína transportadora (tal como albumina). Em algumas variações, a composição de nanopartículas é qualquer uma (e em algumas variações selecionadas do grupo composto de) Nab-5404, Nab-5800, e Nab-5801. Em algumas variações, é fornecido um método para tratamento
de câncer compreendendo administração de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo paclitaxel, em que a composição de nanopartículas é administrada de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos na Tabela 3. Em algumas variações, câncer é câncer de mama metastático refratário a Taxano.
TABELA 3
N0 da linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do Protocolo 1. somente ABX ABX: 125 mg/m2 toda a semana χ 3/4 Câncer de Mama Metastá- tico Estudo de Fase Il com tratamento com Abraxano® semanalmente em pacien- tes com MBC refratários a taxano 2. somente ABX Braço 1: ABX 130 mg/m2 toda a se- mana Braço 2: ABX 260 mg/m2 2 vezes na semana Braço 3: ABX 260 mg/m2 3 vezes na semana Câncer de Mama Metastá- tico Estudo de Fase Il de 3 braços em 1a linha para pacientes com MBC Her-2- 3. somente ABX (CapxoI) ABX: 260 mg/m2 3 vezes na semana VS Taxol: 175 mg/m2 3 vezes na semana Câncer de Mama Metastá- tico Estudo de Fase Il Contro- lado, Randomizado, Aberto para Avaliar a Eficácia e a Segurança do Capxol (um Paclitaxel em Nanopartícu- Ia livre de Cremophor) e injeção de paclitaxel for- N0 da linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do Protocolo mulada com Cremophor em Paciente com Câncer de Mama Metastático 4. somente ABX Braço 1: ABX se- manalmente Braço 2: ABX 3 vezes na semana Braço 3: Taxol se- manalmente Câncer de Mama Metastá- tico Estudo de Fase Il com 3 braços em 1a linha e 2a linha para MBC1 com aná- lise biológica correlaciona- da 5. somente ABX ABX: 300 mg/m2 3 vezes na semana Câncer de mama estágios IIA, IIB, 11IA, IIIBe IV Estudo de Fase Il de qui- mioterapia neoadjuvante (NCT) com paclitaxel em nanopartícula (ABI-007, Abraxano®) em mulheres com cânceres de mama com estágios clínicos IIA, IIB, IIIA, IIIB e IV (com primário inteiro) 6. somente ABX ABX: 125 mg/m2 toda a semana χ 3/4 1a linha para NSCLC avan- çado Estudo de Fase l/l I de monoterapia de Abraxano® em 1a linha para NSCLC 7. somente ABX ABX 260 mg/m2 3 vezes na semana 1a linha para NSCLC Mono de ABX de Fase Il em 1a linha para NSCLC 8. somente ABX Braço 1: ABX 3 vezes na semana Braço 2: ABX toda a semana Doses TBD 2a linha para NSCLC Estudo de Fase Il de mo- noterapia de Abraxano® em 2a linha para NSCLC 9. somente ABX ABX: 10Om g/m2 toda a semana VS ABX: 260 mg/m2 3 vezes na semana Câncer de Próstata Estudo de Fase Il Rando- mizado de Abraxano® se- manalmente vs a cada três semanas em linha de combate de HRP 10. somente ABX ABX toda a semana Câncer de Próstata Abraxano® de Fase Il em 1a linha para câncer de próstata 11. somente ABX ABX: 150 mg/m2 toda a semana χ 3/4 por 2 ciclos Câncer de Próstata Estudo de Neoadjuvante de Fase Il 12. somente ABX ABX: 100 mg/m2 toda a semana (sem interrupção) Câncer de Próstata Abraxano® de Fase Il 100 mg semanalmente sem interrupção 13. somente ABX ABX: 100 mg/m2 Melanoma Ma- Fase Il de pacientes de N0 da linha Combinação Regime/Dose Tipo de terapia do estudo Título do Protocolo (previalmente trata- do) ABX: 150 mg/m2 (não-tratado) toda a semana χ 3/4 Iigno melanoma metastático previamente tratados e não-tratados 14. somente ABX ABX: 125 mg/m2 toda a semana χ 3/4 Carcinoma da cérvix Estudo de Fase Il de Abra- xano® no tratamento de carcinoma da cérvix per- sistente ou recorrente 15. somente ABX Câncer Ovaria- no Estudo de Fase Il de Abra- xano® para tratamento de câncer ovariano avançado (3a linha) 16. somente ABX (ABI-007) Malignidades não- hematológicas Uso de ABI-007 (Abraxa- no®) no tratamento único de Fase Il para o tratamen- to de malignidades não- hematológicas. Uso em acesso expandido
Composições de Nanopartículas
As composições de nanopartículas descritas neste pedido com- preendem nanopartículas compreendendo (em várias variações que se compõem essencialmente de) um taxano (tais como paclitaxel) e uma prote- ína transportadora (tal como albumina). Nanopartículas de fármacos solúveis fracamente em água (tais como taxano) foram descritos em, por exemplo, Patente U.S. N0S 5.916.596; 6.506.405; e 6.537.579 e também em Publica- ção U.S. N0 2005/0004002A1, embora a descrição fornecida abaixo seja es- pecífica para taxano, entende-se que o mesmo se aplica a outros fármacos, tais como rapamicina, 17-AAG, e tiocolchicina dimérica.
Em algumas variações, a composição compreende nanopartícu- las com uma média ou diâmetro médio de não mais que aproximadamente 1000 nanômetros (nm), tal como não maior do que aproximadamente qual- quer um de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, e 100 nm. Em algumas variações, a média ou diâmetros médios das nanopartículas não são maio- res do que aproximadamente 200 nm. Em algumas variações, a média ou diâmetros médios das nanopartículas não são maiores do que aproximada- * mente 150 nm. Em algumas variações, a média ou diâmetros médios das nanopartículas não são maiores do que aproximadamente 100 nm. Em al- gumas variações, a média ou diâmetro médio das nanopartículas é aproxi- madamente 20 a aproximadamente 400 nm. Em algumas variações, a média ou diâmetro médio das nanopartículas são aproximadamente 40 a aproxi- madamente 200 nm. Em algumas variações, as nanopartículas são estéreis e filtráveis.
As nanopartículas descritas neste pedido podem estar presen- tes em uma formulação seca (tal como composição liofilizada) ou suspensas em um meio biocompatível. Meios biocompatíveis adequados incluem, mas não são limitados a, água, meio aquoso tamponado, salina, tampão salino, opcionalmente soluções tamponadas de aminoácidos, opcionalmente solu- ções tamponadas de proteína, opcionalmente soluções tamponadas de açú- car, opcionalmente soluções tamponadas de vitaminas, opcionalmente solu- ções tamponadas de polímero sintético, emulsões contendo lipídio, e simila- res.
O termo "proteínas" refere-se a polipeptídeos ou polímeros de aminoácidos de qualquer comprimento (incluindo tamanho total ou fragmen- tos), que pode ser linear ou ramificado, compreende aminoácidos modifica- - 20 dos, e/ou ser interropido por não-aminoácidos. O termo também engloba um polímero de aminoácido que foi modificado naturalmente ou pela interven- ção; por exemplo, formação de ligação dissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação, fosforilação, ou qualquer outra manipulação ou modificação. Também incluído dentro deste termo estão, por exemplo, polipeptídeos que contêm um ou mais análogos de aminoácidos (incluindo, por exemplo, ami- noácidos não-naturais, etc.), bem como outras modificações conhecidas na técnica. A proteína descrita neste pedido pode ocorrer naturalmente, isto é, obtida ou derivada de uma fonte natural (tal como sangue), ou sintetizada (tal como quimicamente sintetizada ou por sintetizada por técnicas de DNA recombinante).
Os exemplos da proteína transportadora adequado incluem a proteína normalmente encontrada em sangue ou plasma, que incluem, mas não são limitados a, albumina, imunoglobulina incluindo IgA1 lipoproteínas, apolipoproteína B1 alfa-glicoproteína ácida, beta-2-macroglobulina, tiroglobu- lina, transferina, fibronectina, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X, e similares. Em algumas variações, a proteína transportadora é a proteína não- sangüínea, tal como caseína, α-lactalbumina, e β-lactoglobulina. As proteí- nas de veículo podem ser naturais na origem ou sinteticamente preparadas. Em algumas variações, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende albumina, tal como albumina sérica humana. Albumina sérica humana (HSA) é uma proteína globular altamente solúvel de Mr 65 KB e é composta de 585 aminoácidos. HSA é a proteína mais abundante no plasma e estima-se de 70 a 80% da pressão osmótica coloidal do plasma humano. A seqüência de aminoácidos de HSA contém um total de 17 pontes dissulfeto, um tiol livre (Cys 34), e um triptofano único (Trp 214). Uso intravenoso da solução HSA foi indicado para a prevenção e tratamento do choque hipovôlumico (vide, por exemplo, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) and Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) e em conjunto com a transfusão exasanguínea no tratamento de hiperbilirrubinemia neona- tal (vide, por exemplo, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Outras albuminas são contempladas, tais como albumina sérica bovina. O uso de tais albuminas não-humanas pode ser apropriado, por exemplo, no contexto de uso destas composições em mamíferos não- humanos, tal como o veterinário (incluindo animais domésticos e contexto agrícola).
Albumina sérica humana (HSA) tem múltiplos sítios de ligaçãos hidrofóbicos (um total de oito para ácidos graxos, um Iigante endógeno de HSA) e se liga a um diverso conjunto de taxanos, especialmente neutro e compostos hidrofóbicos carregados negativamente (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-HiII New York (1996)). Dois sítios de ligações de alta afinidade foram propostos em sub- domínios IIA e IIIA de HSA, que são áreas altamente alongadas hidrofóbicas com resíduos de Iisina carregada e arginina perto da superfície que funcio- nam como pontos de anexação com características de Iigantes polares (vide, por exemplo, Fehske et al., Biochem. Pharmcol, 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Buli, 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Buli, 1441, 131-40 (1990), Caril et al., Nat. Struct. Biol, 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), e Carter et al., Adv. Protein. Chem. 45, 153-203 (1994)). Foi mostrado que Pa- clitaxel e propofol se ligam a HSA (vide, por exemplo, Paal et al., Eur. J. Bio- chem., 268 (7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478 (a), 61-8 (2000), Altmayeret al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), e Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol Reanim., 41, 308-12 (1994)). Além dis- so, foi mostrado que docetaxel se liga à proteína plásmica humana (vide, por exemplo, Urien etal., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)).
A proteína transportadora (tal como albumina) na composição geralmente serve de veículo para o taxano, isto é, a proteína transportadora na composição faz o taxano mais prontamente solúvel em um meio aquoso ou ajuda a manter a suspensões quando comparada com composições que não compreendem uma proteína transportadora. Isto pode evitar o uso de solventes tóxicos (ou tensoativos) para solubilizar o taxano, e por meio disso pode reduzir um ou mais efeitos colaterais da administração do taxano em um indivíduo (tais como um ser humano). Assim, em algumas variações, a composição descrita neste pedido é substancialmente livre (tal como livre) de tensoativos, tal como Cremophor (incluindo Cremophor EL® (BASF)). Em algumas variações, a composição de nanopartículas é substancialmente li- vre (tal como livre) de tensoativos. Uma composição é "substancialmente livre de Cremophor" ou "substancialmente livre de tensoativo" se a quantida- de de Cremophor ou tensoativo na composição não for suficiente para cau- sar um ou mais efeito(s) colaterais em um indivíduo quando a composição de nanopartículas é administrada ao indivíduo.
A quantidade de proteína transportadora na composição descri- ta neste pedido variará dependendo de outros componentes na composição. Em algumas variações, a composição compreende uma proteína transporta- dora em uma quantidade que é suficiente para estabilizar o taxano em uma suspensão aquosa, por exemplo, na forma de uma suspensão coloidal está- vel (tal como uma suspensão estável de nanopartículas). Em algumas varia- ções, a proteína transportadora está em uma quantidade que reduz a veloci- dade de sedimentação do taxano em um meio aquoso. Para composições que contêm as partículas, a quantidade da proteína transportadora também depende do tamanho e da densidade das nanopartículas do taxano.
Um taxano é "estabilizado" em uma suspensão aquosa se per- manecer suspenso em um meio aquoso (tal como sem precipitação visível ou sedimentação) para um período de tempo extenso, tal como por pelo me- nos aproximadamente de 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, ou 72 horas. A suspensão é geralmente, mas não neces- sariamente, adequada para administração em um indivíduo (tal como um ser humano). A estabilidade da suspensão é geralmente (mas não necessaria- mente) avaliada em uma temperatura de armazenamento (tal como tempera- tura ambiente (tal como 20 a 25°C) ou condições refrigeradas (tais como 4°C)). Por exemplo, uma suspensão é estável em uma temperatura de ar- mazenamento se ela não expuser nenhuma floculação ou aglomeração de partículas visível ao olho nu ou quando examinado sob microscópio ótico em 1000 vezes, em aproximadamente quinze minutos após a configuração da suspensão. A estabilidade também pode ser avaliada sob condições de teste acelerados, tal como em uma temperatura que é maior do que aproximada- mente 40°C.
Em algumas variações, a proteína transportadora está presente em uma quantidade que é suficiente para estabilizar o taxano em uma sus- pensão aquosa em certa concentração. Por exemplo, a concentração do taxano na composição é aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, incluindo, por exemplo, qualquer um de aproximadamente 0,1 a a- proximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, de aproxima- damente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml. Em algumas varia- ções, a concentração do taxano é pelo menos aproximadamente de 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 * mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, e 50 mg/ml. Em algumas variações, a proteína transportadora está presente em uma quantidade que previne o uso de tensoativos (tal como Cremophor), para que a composição seja livre ou substancialmente livre de tensoativo (tal como Cremophor).
Em algumas variações, a composição, na forma líquida, com- preende de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% (p/v) (por e- xemplo, aproximadamente 0,5% (p/v), aproximadamente 5% (p/v), aproxi- madamente 10% (p/v), aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 20% 10 (p/v), aproximadamente 30% (p/v), aproximadamente 40% (p/v), ou aproxi- madamente 50% (p/v) da proteína transportadora. Em algumas variações, a composição, na forma líquida, compreende aproximadamente 0,5% a apro- ximadamente 5% (p/v) da proteína transportadora.
Em algumas variações, a proporção por peso da proteína trans- 15 portadora, por exemplo, albumina, para o taxano na composição de nano- partículas é tal que uma quantidade suficiente de taxano se liga a, ou é transportado pela, célula. Enquanto a proporção por peso da proteína trans- portadora a taxano terá que ser otimizada para diferentes combinações de proteína transportadora e taxano, geralmente a proporção por peso da prote-
- 20 ína transportadora, por exemplo, albumina, para o taxano (p/p) é aproxima- damente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, aproximadamente 0,02:1 a apro- ximadamente 50:1, aproximadamente 0,05:1 a aproximadamente 20:1, apro- ximadamente 0,1:1 a aproximadamente 20:1, aproximadamente 1:1 a apro- ximadamente 18:1, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, aproxi- 25 madamente 3: 1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 4:1 a aproxi- madamente 10:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 9:1, ou aproxi- madamente 9:1. Em algumas variações, a proteína transportadora à propor- ção por peso taxano é aproximadamente qualquer uma de 18:1 ou menos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 ou menos, 12: 1 ou menos, 11:1 ou 30 menos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3:1 ou menos.
Em algumas variações, a proteína transportadora permite à composição ser administrada em um indivíduo (tal como um ser humano) sem efeitos colaterais significantes. Em algumas variações, a proteína trans- portadora (tal como albumina) está em uma quantidade que é eficaz para reduzir um ou mais efeitos colaterais da administração do taxano a um ser humano. O termo "que reduz um ou mais efeitos colaterais da administração do taxano" refere-se à redução, alívio, eliminação, ou prevenção de um ou mais efeitos indesejáveis causados pelo taxano, bem como efeitos colaterais causados por veículos de entrega (tais como solventes que fazem taxanos adequados para injeção) usados para entregar o taxano. Tais efeitos colate- rais incluem, por exemplo, mielossupressão, neurotoxicidade, hipersensibili- dade, inflamação, irritação venosa, flebite, dor, irritação de pele, neuropatia periférica, febre neutropênica, reação anafilática, trombose venosa, extrava- samento, e combinação das mesmas. Estes efeitos colaterais, entretanto, são meramente exemplares e outros efeitos colaterais, ou a combinação de efeitos colaterais, associados com taxanos podem ser reduzidos.
Em algumas variações, a composição compreende Abraxano®. Abraxano® é uma formulação de paclitaxel estabilizada pela albumina hu- mana USP1 que pode ser dispersa na solução fisiológica injetável diretamen- te. Quando dispersado em um meio aquoso adequado, tal como injeção de 20 cloreto de sódio 0,9% ou injeção de dextrose 5%, Abraxano® forma uma suspensão coloidal estável de paclitaxel. O tamanho de partícula médio das nanopartículas na suspensão coloidal é aproximadamente 130 nanômetros. Uma vez que HSA é livremente solúvel em água, Abraxano® pode ser re- constituído em uma larga faixa de concentrações nos limites de diluído (0,1 25 mg/ml paclitaxel) a concentrado (20 mg/ml paclitaxel), incluindo, por exem- plo, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, aproximada- mente 5 mg/ml.
Métodos para fazer composições de nanopartículas são conhe- cidos na técnica. Por exemplo, nanopartículas que contém taxanos (tais co- mo paclitaxel) e proteína transportadora (tal como albumina) podem ser pre- paradas sob condições de altas forças de cisalhamento (por exemplo, soni- cação, homogenização por alta pressão, ou similar). Estes métodos são descritos em, por exemplo, Patente U.S. N0S 5.916.596; 6.506.405; e 6.537.579 e também nos Publicação U.S. N0 2005/0004002A1.
Resumidamente, o taxano (tal como docetaxel) é dissolvido em um solvente orgânico, e a solução pode ser adicionada a uma solução de 5 albumina sérica humana. A mistura é submetida à homogenização por alta pressão. O solvente orgânico então pode ser retirado por evaporação. A dis- persão obtida pode ainda ser liofilizada. Solvente orgânico adequado inclui, por exemplo, cetonas, os ésteres, éteres, solventes clorados, e outros sol- ventes conhecidos na técnica. Por exemplo, o solvente orgânico pode ser 10 cloreto de metileno e clorofórmio/etanol (por exemplo, com uma proporção de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, ou 9:a).
Outros componentes nas composições de nanopartículas
As nanopartículas descritas neste pedido podem estar presen- tes em uma composição que incluem outros reagentes, excipientes, ou esta- bilizadores. Por exemplo, para aumentar a estabilidade aumentando o po- tencial zeta negativo das nanopartículas, componentes certos carregados negativamente podem ser adicionados. Tais componentes carregados nega- tivamente incluem, mas não são limitados a sais biliares de ácidos biliares compostos de ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodeoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicoquenodeoxicólico, ácido tauroquenodeoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodeoxicólico, ácido dehidrocólico e outros; fosfolipídeos incluindo Iecitina (gema de ovo) baseada em fosfolipídeos que incluem as seguintes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoilinoleoilfosfa- tidilcolina, estearoilinoleoilfosfatidilcolina estearoiloleoilfosfatidilcolina, estea- roilaraquidoilfosfatidilcolina, e dipalmitoilfosfatidilcolina. Outro fosfolipídeos incluindo L-a-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), disteariolfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina hidrogenada de so- ja (HSPC), e outros compostos relacionados. Tensoativos negativamente carregados ou emulsificadores são também adequados como aditivos, por exemplo, sulfato de colesteril sódio e similares.
Em algumas variações, a composição é adequada para adminis- tração a um ser humano. Em algumas variações, a composição é adequada para administração a um mamífero tal como, no contexto veterinário, animais domésticos e animais agrícolas. Há uma larga faixa de formulações adequa- das de composição de nanopartículas (vide, por exemplo, Patente U.S. N°s 5 5.916.596 e 6.096.331). As seguintes formulações e os métodos são mera- mente exemplares e não estão limitadas de modo nenhum. Formulações adequadas para administração oral podem consistir em (a) soluções líqui- das, tais como uma quantidade eficaz do composto dissolvido em diluentes, tais como água, salina, ou suco de laranja, (b) cápsulas, sachês ou pasti- 10 lhas, cada um que contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como sólidos ou grânulos, (c) suspensões em um líquido apropriado, e (d) emulsões adequadas. Formas de pastilha podem incluir uma ou mais de lactose, manitol, amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, acácia, gelatina, bióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, talco, 15 estearato de magnésio, ácido esteárico, e outros excipientes, corantes, dilu- entes, agentes tamponantes, agentes umidificadores, conservantes, agentes flavorizantes, e excipientes farmacologicamente compatíveis. Formas de comprimido podem compreender o ingrediente ativo em um sabor, normal- mente sacarose e acácia ou goma tragacanta, bem como pastilhas compre- 20 endendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tais como gelatina e glice- rina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis, e similares contendo, além do ingrediente ativo, tais excipientes como são conhecidos na técnica.
Os exemplos de veículos adequados, excipientes, e diluentes incluem, mas não são limitados a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, ma- 25 nitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, goma tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpílorridona, celu- lose, água, solução salina, xarope, metilcelulose, metil- e propil-hidroxiben- zoatos, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral. As formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes de 30 emulsão e suspensão, agentes conservantes, agentes adoçantes ou agen- tes flavorizantes.
As formulações adequadas para administração parenteral inclu- 1 em soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas, isotônicas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacterioestáticos, e solutos que dão a formulação compatível com o sangue do recipiente desejado, e suspensão estéril aquosa e não-aquosa que pode incluir agentes de suspensão, solubi- 5 lizantes, agentes espessantes, estabilizadores, e conservantes. As formula- ções podem ser apresentadas em dose unitária ou multidose em recipientes selados, tais como ampolas e frascos, e pode ser guardada em uma condi- ção congelada a vácuo (IiofiIizada) que necessita somente a adição do exci- piente líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes 10 do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser pre- paradas de pó estéril, grânulos, e pastilhas da espécie anteriormente descri- ta. As formulações injetáveis são preferidas.
Em algumas variações, a composição é formulada para ter uma faixa de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0, incluindo, por 15 exemplo, faixa de pH de qualquer um de aproximadamente 5,0 a aproxima- damente 8,0, aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, e aproximada- mente 6,5 a aproximadamente 7,0. Em algumas variações, o pH da compo- sição é formulado a não menos de aproximadamente 6, incluindo, por exem- plo, não menos que aproximadamente 6,5, 7, ou 8 (tal como aproximada- 20 mente 8). Também pode ser feita que a composição para ser isotônica com sangue pela adição de um modificador de tonicidade adequado, tal como glicerol.
Conjuntos
A invenção também fornece conjuntos de uso nos métodos ime- 25 diatos. Os conjuntos da invenção incluem um ou mais recipientes compre- endendo composições de nanopartículas contendo taxano (formas de dosa- gem única e/ou artigos de fabricação) e/ou um agente quimioterápico, e em algumas variações, além disso, compreendem instruções de uso conforme alguns dos métodos descritos neste pedido. O conjunto pode compreender 30 além disso uma descrição da seleção, um indivíduo adequado ou tratamen- to. As instruções fornecidas nos conjuntos da invenção são instruções tipi- camente escritas em uma marcação ou inserção no pacote (por exemplo, uma folha de papel incluída no conjunto), mas instruções legíveis por máqui- na (por exemplo, as instruções passadas por um disco de armazenamento magnético ou ótico) são também aceitáveis.
Em algumas variações, o conjunto compreende a) uma compo- sição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma pro- teína transportadora (tal como albumina), b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico, e c) instruções para administração das nanopartículas e dos agentes quimioterápicos simultaneamente e/ou em seqüência, para o tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer). Em algumas variações, o taxano é qualquer um de paclitaxel, docetaxel, e ortataxel. Em algumas variações, o conjunto compreende nanopartículas compreendendo a) uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), b) uma quanti- dade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterápico, e c) instruções para administração das nanopartículas e dos agentes quimioterápicos simul- taneamente e/ou em seqüência, para o tratamento eficaz de uma doença proliferativa (tal como câncer).
Em algumas variações, o conjunto compreende a) uma compo- sição compreendendo nanopartículas compreendendo um taxano e uma pro- teína transportadora (tal como albumina), b) uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo pelo menos um outro agente quimio- terápico e uma proteína transportadora (tal como albumina), e c) instruções para administração das composições de nanopartículas simultaneamente e/ou em seqüência, para o tratamento de uma doença proliferativa (tal como câncer). Em algumas variações, o conjunto compreende nanopartículas compreendendo a) uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo paclitaxel e uma albumina (tal como Abraxano®), b) uma com- posição compreendendo nanopartículas compreendendo pelo menos um outro agente quimioterápico e uma proteína transportadora (tal como albu- mina), e c) instruções para administração das composições de nanopartícu- las simultaneamente e/ou em seqüência, para o tratamento eficaz de uma doença proliferativa (tal como câncer). As nanopartículas e os agentes quimioterápicos podem estar presentes em recipientes separados ou em um recipiente único. É entendido que o conjunto pode compreender uma composição distinta ou duas ou mais composições em que uma composição compreende nanopartículas e uma composição compreende um agente quimioterápico.
Os conjuntos da invenção estão na embalagem adequada. Em- balagem adequada inclui, mas não é limitada a, frascos, garrafas, jarros, embalagem flexível (por exemplo, Milar selada ou bolsas plásticas), e simila- res. Conjuntos podem fornecer opcionalmente componentes adicionais, tais como tampões e informação interpretativa.
As instruções que se relacionam com o uso das composições de nanopartículas geralmente incluem a informação quanto à dosagem, período de duração da dosagem, e via de administração do tratamento desejado. Os recipientes podem ser doses unitárias, pacotes de volume (por exemplo, pa- 15 cotes multidose) ou doses de subunidades. Por exemplo, conjuntos podem ser fornecidos para que contenham dosagens suficientes do taxano (tal co- mo taxano) como descrito neste pedido para fornecer o tratamento eficaz de um indivíduo durante um período extenso, tal como qualquer um de uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 me- 20 ses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, ou mais. Os conjuntos também podem incluir múltiplas doses de unidade do taxano e composições farmacêuticas e instruções do uso e empacotado em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmácias, por exemplo, farmácias de hospi- tal e farmácias de manipulação.
Versados na técnica reconhecerão que várias variações são
possíveis dentro do escopo e espírito desta invenção. A invenção será des- crita agora com maior detalhe quanto aos seguintes exemplos não- restritivos. Os seguintes exemplos, além disso, ilustram a invenção mas, na- turalmente, não devem ser interpretados como um modo de limitar o seu escopo.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Resposta melhorada e toxicidade reduzida de Abraxano® em comparação com Taxol® em um estudo de Fase Ill de Abraxano® fornecido a cada três semanas.
Incidência significativamente reduzida de neutropenia e hiper- sensibilidade, ausência de exigência de pré-medicação de esteroide, dura- 5 ção mais curta de neuropatia, tempo de infusão mais curto e dose mais alta.
ABI-007 (Abraxano®), o primeiro paclitaxel biologicamente inte- rativo ligado à albumina em uma forma de nanopartícula, sem qualquer sol- vente, foi comparado com paclitaxel baseado em Cremophor® (Taxol®) em indivíduos com câncer de mama metastático (MBC). Este estudo de fase Ill 10 foi realizado para confirmar os estudos pré-clínicos que demonstram eficácia superior e toxicidade reduzida de ABI-007 comparado com Taxol®. Os indi- víduos foram randomicamente destinados a ciclos de 3 semanas de ABI-007 260 mg/m2 (iv) mais de 30 minutos sem pré-medicação (n = 229) ou Taxol® 175 mg/m2 IV mais de 3 horas com pré-medicação (n = 225). ABI-007 de- 15 monstrou taxas de resposta significativamente mais altas comparadas com Taxol® (33% contra 19%; p = 0,001) e tempo significativamente mais longo de progressão tumoral (23,0 contra 16,9 semanas; HR = 0,75; p = 0,006). Houve uma tendência da sobrevida global mais longa em indivíduos que re- ceberam ABI-007 (65,0 contra 55,7 semanas; p = 0,374). Em uma análise 20 inesperada, ABI-007 melhorou a sobrevivência em indivíduos que recebem tratamento como segunda terapia ou de linha maior (56,4 contra 46,7 sema- nas; HR = 0,73; p = 0,024). A incidência de neutropenia grau 4 foi significati- vamente mais baixa no grupo ABI-007 (9% contra 22%; p <0,001) apesar de uma dose paclitaxel 49% mais alta. A neuropatia sensorial de grau 3 foi mais 25 comum no grupo ABI-007 do que no grupo Taxol® (10% contra 2%; p <0,001) mas foi facilmente administrada e melhorou mais rapidamente (me- diana, 22 dias) do que para Taxol® (mediana, 73 dias). Reações de hiper- sensibilidade não-severas (grau 3 ou 4) relacionadas ao tratamento ocorre- ram em algum dos indivíduos no grupo ABI-007 apesar da ausência da pré- 30 medicação e tempo de administração mais curto. Ao contrário, reações de hipersensibilidade de grau 3 ocorreram no grupo Taxol® apesar da pré- medicação padrão (dor no peito: 2 indivíduos; reação alérgica: 3 indivíduos). < Por protocolo, corticosteroides e anti-histamínicos não foram administrados rotineiramente a indivíduos no grupo ABI-007; entretanto, a pré-medicação foi administrada para vômito, mialgia/artralgia, ou anorexia em 18 indivíduos (8%) no grupo ABI-007 em 2% dos ciclos de tratamento, ao passo que 224 indivíduos (> 99%) no grupo Taxol® receberam a pré-medicação em 95% dos ciclos. O único valor químico clínico que foi notavelmente diferente entre as 2 linhas de tratamento foram níveis de glicose sérica maiores em indiví- duos tratados com Taxol, que também tinham uma incidência maior da hi- perglicemia informada como um AE (efeitos adversos) (15 [7%] contra 3 [1%]; p = 0,003). Além de tudo, ABI-007 demonstrou a maior eficácia e um perfil de segurança favorável comparado com Taxol® nesta população de indivíduos. O índice terapêutico melhorado e a eliminação da pré-medicação de esteroide necessária para taxanos baseados em solvente fazem deste paclitaxel em nanopartícula ligada à albumina um avanço importante no tra- tamento de MBC.
Exemplo 2. Abraxano® Semanalmente em Indivíduos com Câncer de Mama Metastático Refratário a Taxano
Um estudo clínico de Fase Il recente mostrou que a administra- ção semanal de Abraxano® (paclitaxel em nanopartícula ligada à albumina)
■ 20 em uma dose de 125 mg/m2 resultou no controle da doença a longo prazo em indivíduos com câncer de mama metastático cuja doença tinha progredi- do enquanto eram tratados com Taxol® ou Taxotere® (isto é, indivíduos que são refratários a taxanos).
Acredita-se que Abraxano® representa a primeira composição 25 biologicamente interativa que explora a via mediada por receptor (gp60) en- contrada sendo integral para alcançar altas concentrações intracelulares do ingrediente ativo - paclitaxel no tumor. O estudo de Fase Il incluiu 75 indiví- duos com câncer de mama metastático refratários a taxano. Abraxano® foi administrado semanalmente através de uma infusão de 30 minutos com 125 30 mg/m2 sem pré-medicação de esteroide/anti-histamínico ou profilaxia com G- CSF. Indivíduos receberam três doses semanais seguidas por uma semana de descanso, repetidas a cada 28 dias. Diferentemente de Taxol® ou Taxote- re®, que contêm detergentes que podem inibir a absorção pelo tumor, o me- canismo de ação do paclitaxel em nanopartícula ligada à albumina pode culminar em resultados melhorados, especialmente nesta população de indi- víduos de difícil tratamento.
5 Especificamente, os dados mostraram que apesar desta alta
dose semanal de 125 mg/m2 nesta população de indivíduos pré-tratados e previamente altamente exposta ao taxano, somente 3 de 75 indivíduos (4%) tiveram de descontinuar Abraxano® devido à neuropatia periférica. Além dis- so, daqueles que desenvolveram a neuropatia periférica de Grau 3, 80% fo- 10 ram tipicamente capazes de retomar o tratamento após um adiamento de somente 1 ou 2 semanas e continuaram recebendo Abraxano® em uma dose reduzida por uma média de 4 meses adicionais. Esta melhora rápida foi compatível com a nossa observação do estudo de Fase Ill- que a neuropa- tia periférica induzida por paclitaxel sozinho (isto é, sem Cremophor®) melho- 15 ra rapidamente comparando com esta induzida por Taxol. Estes testes clíni- cos experimentais com Abraxano® fornecem a primeira oportunidade clínica de avaliar os efeitos do próprio agente quimioterápico, paclitaxel, dos efeitos daqueles de solventes. Baseados tanto no estudo de Fase Il e III, os dados agora sugerem que a neuropatia periférica a partir de Abraxano® não seja 20 comparável com a neuropatia periférica de Taxol® ou Taxotere® com respei- to a duração e impacto no indivíduo.
Quanto à experiência clínica de neuropatia periférica após Ta- xol® ou Taxotere®, Abraxis Oncology recentemente concluiu uma pesquisa de 200 oncologistas aos quais foram perguntados quanto pensavam que a 25 neuropatia periférica induzida por Taxol® levaria para melhorar e/ou resolver: 25% informaram "7 a 12 meses" e outros 23% informaram "nunca resolvido"; para Taxotere®, as respectivas porcentagens foram 29% e 7%. Estes dados são compatíveis com as afirmações inseridas nas embalagens de Taxotere® e Taxol®.
Análise dos dados de Fase Il demonstra Abraxano® para ser ati-
vo nesta população de indivíduos de pior prognóstico (87% doença visceral (pulmão e fígado), 69% > 3 sítios metastáticos, 88% crescimento tumoral * enquanto com taxanos), de indivíduos refratários a taxanos com câncer de mama metastático. Observações incluíram um controle de doença de 44% em indivíduos refratários a Taxotere® e controle de doença de 39% em indi- víduos refratários a Taxol®. Daqueles indivíduos cuja doença progrediu en- 5 quanto com Taxotere® sozinho na configuração (n=27) taxa de resposta me- tástica de 19% foi observada após receberem semanalmente Abraxano®. Daqueles indivíduos cuja doença progrediu enquanto com Taxol® sozinho na configuração (n=23) taxa de resposta metástatica de 13% foi observada a- pós receberem semanalmente Abraxano®.
10 Foi encontrado que Abraxano® foi bem tolerado quando admi-
nistrado semanalmente mais de 30 minutos sem esteroides ou profilaxia com G-CSF: Neutropenia de Grau 4 = 3% (sem G-CSF); Anemia de Grau 4 = 1%; nenhuma reação de hipersensibilidade severa (apesar de ausência de pré- medicação). Nesta população de indivíduos intensamente pré-tratada, 75% 15 de indivíduos foram tratados com alta dose completa de 125 mg/m2 sema- nalmente de Abraxano®, sem reduções de dose devido a eventos de toxici- dade/adversos. Dos indivíduos que desenvolveram neuropatia sensorial de grau 3, 77% foram capazes de reiniciar Abraxano® em uma dose reduzida (75 a 100 mg/m2) e receberam uma média de 12,2 (faixa, 1 a 28) doses adi-
■ 20 cionais de Abraxano®. Foi notável observar que destes indivíduos que reto- maram Abraxano®, 80% (8 de 10) foram capazes de reiniciar o fármaco den- tro de 14 dias após a melhora da neuropatia de Grau 1 ou 2. Estes resulta- dos apoiam a observação do estudo principal de Fase Ill de 260 mg/m2 de Abraxano® administrado a cada 3 semanas, no qual a melhora rápida da 25 neuropatia (mediana de 22 dias) também foi observada. Tomados em con- junto estes dois estudos clínicos sugerem que quando paclitaxel é dado so- zinho, a neuropatia que ocorre parece ser de curta duração e é facilmente administrada.
Abraxano® utiliza a via baseada no receptor gp60 nas células 30 endoteliais de microvasos para transportar o complexo albumina-paclitaxel para fora do vaso sanguíneo e no interstício tumoral, e foi mostrado que Ta- xol® não foi transportado por este mecanismo. Além disso, uma proteína de ligação a albumina, SPARC, foi superexpressa em tumores de mama e pode desempenhar um papel no acúmulo intratumoral aumentado de Abraxano®. O mecanismo proposto sugeriu que uma vez no interstício tumoral, o com- plexo albumina-paclitaxel se ligaria a SPARC que estava presente na super- 5 fície celular tumoral e seria rapidamente incorporado na célula tumoral por um mecanismo não-lisosomal.
Além disso, os tensoativos/solventes comumente usados nas formulações dos taxano correntes, tais como Cremophor®, Tween® 80 e TPGS, inibem fortemente a ligação do paclitaxel à albumina, por meio disso 10 limitando o transporte transendotelial. Os dados adicionais apresentados mostraram por meio de estatística uma eficácia melhorada de Abraxano® acima de Taxotere® no carcinoma de mama de enxerto mamário MX-1 em doses iguais.
Finalmente, 75% de indivíduos foram tratados com alta dose 15 completa sem reduções de dose. Dados indicam a melhora rápida da neuro- patia periférica quando paclitaxel em nanopartícula ligado à albumina é ad- ministrado sozinho, sem o solvente Cremophor®. Os dados adicionais forne- cem evidência aumentada que o mecanismo da ação pode desempenhar papel importante no aumento de resultados individuais.
Exemplo 3. Abraxano® (ABI-007) atua sinerqicamente com peptídeos pró- apoptóticos alvos antianqioqênicos (HKP) em enxertos de tumor humano MDA-MB-435.
A atividade antiangiogênica de pequenos peptídeos pró- apoptóticos sintéticos compostos de dois domínios funcionais, um alvo de 25 receptores CD 13 (aminopeptidase N) em microvasos tumorais e o outro a ruptura da membrana mitocondrial após internalização foi anteriormente in- formada. Vide Nat Med. 1999 Sep; 5 (9): 1032-8. Uma segunda geração de peptídeo dimérico, CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2; denominado HKP (Hunter Killer Peptide) foi encontrada tendo melhorado a atividade antitumoral. Uma 30 vez que agentes antiangiogênicos, tais como Avastin® exibem sinergia em combinação com agentes citotóxicos tais como 5-fluorouracil, avaliamos a combinação do HKP antiangiogênico com Abraxano® (ABI-007), um paclita- * xel em nanopartícula com albumina que é transportado pelo receptor gp60 no endotélio vascular (Desai, SABCS 2003), no tumor de mama humano enxertado MDA-MB-435.
Métodos: tumor de mama humano enxertado MDA-MB-435 foi 5 estabelecido em um volume tumoral médio de 100 mm3, os camundongos foram randomizados em grupos de 12 a 13 animais e tratados com HKP1 Abraxano®, ou HKP e Abraxano®. HKP foi entregue i.v. (250 ug), uma vez por semana, durante 16 semanas. Abraxano® foi administrado i.v., diaria- mente durante 5 dias em 10 mg/kg/dias somente na primeira semana de tra-
10 tamento. A dose de Abraxano® usada foi substancialmente abaixo do seu MTD (30 mg/kg/dia, qd x 5) para impedir a regressão tumoral completa por- tanto o efeito de HKP pode ser observado.
Resultados: em dezenove semanas de tratamento, o volume tumoral foi significativamente reduzido entre o grupo controle (10,298 mm3 ± 15 2,570) e HKP (4,372 mm3 ± 2,470; p < 0,05 vs controle) ou ABI-007 (3,909 mm3 ± 506; p < 0,01 vs controle). A combinação de ABI-007 e HKP reduziu significativamente o volume tumoral acima de qualquer monoterapia (411 mm3 ± 386; p < 0,01 vs Monoterapia Abraxano® ou monoterapia HKP). Os tratamentos foram bem tolerados.
' 20 Conclusão: a combinação de Abraxano® (ABI-007), um paclita-
xel em nanopartícula ligado à albumina, com o peptídeo dimérico antiangio- gênico de alvo vascular HKP (CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2) contra o tumor de mama enxertado MDA-MB-435 mostrou uma redução significante do volume tumoral em comparação com a monoterapia de qualquer agente sozinho. 25 Nossos resultados sugerem que a combinação de Abraxano® com agentes antiangiogénicos, tais como HKPs ou possivelmente Avastin® possa ser be- néfica.
Exemplo 4. Terapia ABI-007 Metronômica: Atividade Antianqioqênica e Anti- tumoral de uma Paclitaxel em Nanopartícula ligado à Albumina 30 Exemplo 4a
Métodos: a atividade antiangiogênica de ABI-007 foi avaliada pelo anel aórtico de rato, proliferação da célula endotelial do cordão umbilical humano (HUVEC) e ensaios de formação de tubo. A dose otimizada de ABI-
007 da terapia metronômica foi determinada por medida dos níveis dos pro- genitores endoteliais circulantes (CEPs) no sangue periférico, da carga não- tumoral em camundongos Balb/c (n=5/grupo; dosagem: 1 a 30 mg/kg, i.p, qd 5 x 7) com citometria de fluxo (Shaked et al., Cancer Cell, 7:101-111 (2005)). Posteriormente, os efeitos antitumorais de ABI-007 e Taxol® metronômico (qd; i.p.) e MTD (qd x 5, 1 ciclo; i.v.) foram avaliados e comparados em ca- mundongos SCID que carregam enxertos de câncer de mama humano MDA-MD-231 e de próstata PC3.
Resultados: ABI-007 em 5 nM inibiu significativamente (p <
0,05) a protuberância do microvaso aórtico de rato, a proliferação celular endotelial humana e formação de tubo em 53%, 24%, e 75%, respectiva- mente. Observou-se que a dose otimizada de ABI-007 da terapia metronô- mica foi de 6 a 10 mg/kg baseados em medições de CEP. ABI-007 metro- nômico (6 mg/kg) mas não Taxol® (1,3 mg/kg) suprimiu significativamente (p
< 0,05) o crescimento tumoral em ambos modelos de enxerto. Nem ABI-007 nem Taxol® administrados metronomicamente induziram qualquer perda de peso. Embora ABI-007 MTD (30 mg/kg) inibisse o crescimento tumoral mais efetivamente do que Taxol® MTD (13 mg/kg), perda de peso significante foi 20 observada com o primeiro. De maneira interessante, o efeito antitumoral de ABI-007 metronômico se aproximou daquele de Taxol® MTD.
Conclusão: ABI-007 exibe potente atividade antiangiogênica e antitumoral quando usado em um regime metronômico.
Exemplo 4b
Ensaio Anular Aórtico de Rato. Placas de cultura de tecido de
doze poços foram recobertas com Matrigel (Collaborative Biomedical Pro- ducts, Bedford, MA) e deixadas no gel por 30 minutos a 37°C e CO2 5%. Aor- tas torácicas foram extirpadas de 8 ratos Sprague-Dawley machos de 10 semanas, cortadas em seções transversais de 1 mm, colocadas nos poços 30 recobertos com Matrigel e recobertos com um Matrigel adicional. Após a se- gunda camada de Matrigel ser colocada, os anéis foram recobertos de EGM-
Il e incubados durante a noite a 37°C e CO2 5%. EGM-II é composto de célu- Ia endotelial no meio basal (EBM-II; Cambrex1 Walkersville, MD) mais fatores de crescimento celulares endoteliais fornecidos como o EGM-II Bulletkit (Cambrex). O meio de cultura foi posteriormente modificado para EBM-II su- plementado com FBS 2%, anfotericina B 0,25 pg/ml e gentamicina 10 pg/ml.
5 Os anéis aórticos foram tratados com EBM-II contendo o veículo (salina 0,9%/albumina), carboxiamidotriazol (CAI; 12 pg/ml), ou ABI-007 (paclitaxel 0,05 a 10 nM) durante 4 dias e fotografado no quinto dia. CAI, um conhecido agente antiangiogênico, foi usado em uma concentração mais alta do que a clinicamente realizável como um controle positivo. Os experimentos foram 10 repetidos quatro vezes usando aortas de quatro ratos diferentes. A área de crescimento angiogênico, informada em pixels quadrados, foi quantificada usando Adobe Photoshop 6.0.
Como mostrado na figura 1A, ABI-007 inibiu significativamente a protuberância de microvaso aórtica de rato de uma maneira dependente da 15 concentração relativa ao veículo controle, alcançando significância estatísti- ca (p <0,05) em 5 nM (inibição de 53%) e 10 nM (inibição de 68%). A quanti- dade de albumina presente sozinha em cada concentração de ABI-007 não inibiu a angiogênese.
Ensaio de Proliferação Celular Endotelial. Células endoteliais do 20 cordão umbilical humano (HUVEC; Cambrex) foram mantidas em EGM-II a 37°C e CO2 5%. HUVECs foram semeadas em placas de 12 poços em uma densidade de 30.000 células/poço e permitidas aderir durante a noite. O meio de cultura então foi aspirado, e meio de cultura fresco contendo veículo (salina/albumina 0,9%), ou ABI-007 (paclitaxel 0,05 a 10 nM) foi adicionado a 25 cada poço. Após 48 h, as células foram tripsinizadas e contadas com um contador Coulter Zl (Coulter Corp., Hialeah, FL). Todos os experimentos fo- ram repetidos três vezes.
Como mostrado na figura 1B, a proliferação celular endotelial humana foi significativamente inibida em 36% por ABI-007 a 5 nM e 41% a 10 nM, respectivamente.
Ensaio de Formação de Tubo de Célula Endotelial. Câmaras pa- ra cultura de células em lâminas de oito poços foram recobertas com Matri- gel e deixadas em gel a 37°C e CO2 de 5% por 30 minutos. HUVECs então foram semeadas 30.000 células/poço em EGM-II que contém veículo (sali- na/albumina 0,9%) ou ABI-007 (paclitaxel 0,05 a 10 nM) e incubadas a 37°C e CO2 5% por 16 h. Após a incubação, a lâmina foi lavada em PBS, fixada em metanol 100% por 10 s, e corada com a solução DiffQuick Il (Dade Be- hring Inc, Newark, DE) por 2 minutos. Para analisar a formação de tubo, ca- da poço foi fotografado digitalmente usando uma objetiva 2,5x. Fez-se que um nível liminar mascarasse os tubos corados. A área correspondente foi medida como o número de pixels usando o programa MetaMorph (Universal Imaging, Downingtown, PA). Os experimentos foram repetidos três vezes.
Como mostrado na figura 1C, ABI-007 bloqueou a formação de tubo em 75% tanto em 5 nM como em 10 nM.
Determinação da Dose Biológica Ótima de ABI-007//7 vivo atra- vés de medida de Células Endoteliais Circulantes (CECs) e Progenitores Endoteliais Circulantes (CEPs). Camundongos fêmeas Balb/cJ de seis a oito semanas foram randomizados nos oito grupos seguintes(n=5 cada um): não- tratado, tratado com Injeções em bolus i.p. de veículo de fármaco (salina
0,9%/albumina), ou ABI-007 em 1, 3, 6, 10, 15 ou 30 mg/kg de paclitaxel dia- riamente durante 7 dias. No fim do período de tratamento, as amostras de sangue foram retiradas através de punção cardíaca e coletadas em tubos à vacuo contendo EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). CECs e CEPs foram listados usando citometria de fluxo de quatro cores. Anticorpos monoclonais específicos para CD45 foram usados para excluir células he- matopoiéticas CD45 +. CECs e o seu subconjunto CEP foram representados usando marcadores endoteliais murinos quinase de fígado fetal 1/VEGF re- ceptor 2 (flk-l/VEGFR2), CD 13, e CDI 17 (BD Pharmingen, San Diego, CA). Coloração nuclear (Procount; BD Biosciences, San Jose, CA) foi realizada para excluir a possibilidade de fragmentos de plaquetas ou de células que alteram a exatidão da lista de CEC e CEP. Após a Iise das células verme- lhas, a suspensão celular foi avaliada por um FACSCaIibur (BD Biosciences) usando portas de análise projetadas para excluir células mortas, plaquetas e fragmentos. Pelo menos 100.000 eventos/amostra foram obtidos para anali- * sar a porcentagem de CECs e CEPs. O número absoluto de CECs e CEPs então foi calculado como a porcentagem dos eventos coletados em portas de lista CEC e CEP multiplicadas pela contagem de células brancas total. As porcentagens de células coradas foram determinadas e em comparação 5 com os controles negativos apropriados. Coloração positiva foi definida co- mo sendo maior do que não-específico de coloração de fundo. 7- aminoactinomicina D (7 AAD) foi usada para listar células viáveis contra a- poptóticas e mortas.
A figura 2 mostra que ABI-007 administrado i.p. diariamente du- rante 7 dias em 3, 10 a 30 mg/kg reduziu significativamente os níveis de CEP na carga não-tumoral de camundongos Balb/cJ. Entretanto, 10 a 30 mg/kg de ABI-007 associados com uma redução significante da contagem de células brancas do sangue é indicativa de toxicidade. Embora a redução de níveis CEP por ABI-007 a 6 mg/kg não alcançasse a significância estatís- tica, a redução na contagem de células brancas do sangue não foi evidente. Por isso, concluiu-se que a dose biológica otimizada in vivo de ABI-007 me- tronômico estava de 3 a 10 mg/kg. Em um estudo, o Taxol® metronômico em 1,3, 3, 6, ou 13 mg/kg dados i.p. diariamente durante 7 dias não reduziu sig- nificativamente os níveis de CEP viáveis, ao passo que Taxol metronômico em 30 mg/kg ou maior resultou em toxicidade severa e consequentemente mortalidade em camundongos. Foi relatado anteriormente que administração
i.p. de Taxol® em doses comumente usadas na clínica resultou no aprisio- namento de paclitaxel em micelas de Cremophor® EL na cavidade peritoneal e consequentemente, concentração de paclitaxel insignificante no plasma 25 (Gelderblom et al., Clin. Cancer Res. 8:1237-41 (2002)). Isto explicaria por- que as doses de Taxol® metronômico (1,3, 3, 6, e 13 mg/kg) que não causa- ram a morte não conseguiram modificar os níveis de CEP viáveis. Neste ca- so, a administração i.p. de Taxol® metronômico em 1,3 mg/kg não seria algo diferente disto em 13 mg/kg. Por isso, a dose mais baixa, 1,3 mg/kg, foi se- 30 lecionada para minimizar a quantidade de Cremophor® EL por administração de paclitaxel em experimentos subsequentes.
Efeitos antitumorais de ABI-007 metronômico e MTD comparado com Taxol® metronômico e MTD. Linhagem celular de câncer de próstata humano PC3 e a linhagem celular de câncer de mama humano MDA-MD- 231 foram obtidas da American Type Culture Collection (Manassas, VA). Células PC3 (5 x 106) foram injetadas s.c. em camundongos SCID machos 5 de 6 a 8 semanas, ao passo que as células MDA-MB-231 (2 x 106) foram implantadas ortotopicamente na glândula mamária de camundongos SCID fêmeas. Quando o volume tumoral primário alcançou aproximadamente de 150 a 200 mm3, os animais foram randomizados em oito grupos (n=5 a 10/grupo). Cada grupo foi tratado com controle de veículo de salina 10 0,9%/albumina, controle de veículo Cremophor® EL, Taxol® metronômico (1,3 mg/kg, i.p., qd), ABI-007 metronômico (3, 6, ou 10 mg/kg paclitaxel, i.p., qd), Taxol® MTD (13 mg/kg, i.p., qd x 5, 1 ciclo), ou ABI-007 MTD (30 mg/kg de paclitaxel, i.v., qd x 5,1 ciclo). Os diâmetros perpendiculares dos tumores foram medidos com um compasso de calibre uma vez por semana e seus 15 volumes foram calculados. No fim do período de tratamento, as amostras de sangue foram retiradas através de punção cardíaca de camundongos em todos os grupos. CECs e CEPs foram listadas como descrito neste pedido.
ABI-007 metronômico (3, 6 e 10 mg/kg) mas não Taxol® (1,3 mg/kg) administrado i.p. diariamente durante 4 semanas inibiu significativa- mente (p < 0,05) o crescimento tanto de tumores MDA-MB-231 como de PC3 (Figura 3A e Figura 3B). Nem ABI-007 nem Taxol® administrados me- tronomicamente induziram qualquer perda de peso (Figura 3C e Figura 3D). Embora ABI-007 MTD (30 mg/kg) inibisse o crescimento tumoral mais efeti- vamente do que Taxol® MTD(13 mg/kg), a perda de peso significante foi ob- servada com a toxicidade indicadora anterior. Além disso, dois de cinco ca- mundongos tratados com ABI-007 MTD mostraram sinais de paralisia em um membro 6 dias após a última dose do fármaco. A paralisia foi passageira e resolvida dentro de 24 a 48 horas. De maneira interessante, o efeito antitu- moral de ABI-007 metronômico em 6 mg/kg se aproximou daquele do Taxol® MTD no modelo de enxerto MDA-MB-231 (Figura 3A). Aumentar a dose de ABI-007 metronômico para 10 mg/kg não aparentou conferir a inibição de crescimento tumoral mais pronunciada. Ao contrário, ABI-007 metronômico * obteve a maior resposta antitumoral em 10 mg/kg do que em 3 e 6 mg/kg nos enxertos PC3 (Figura 3B).
ABI-007 metronômico reduziu significativamente os níveis de CEPs viáveis de uma maneira dependente da dose em camundongos com 5 carga tumoral MDA-MB-231 (Figura 4A). Níveis de CEP viáveis também exi- biram uma redução dependente de dose em resposta a ABI-007 metronômi- co em camundongos com carga tumoral PC3, mas alcançaram a significân- cia estatística somente em 10 mg/kg (Figura 4B). Os níveis de CEPs não foram alterados por Taxol® metronômico nos modelos de enxerto (Figura 4A 10 como em 4B).
Efeitos de ABI-007 metronômico e MTD e Taxol® metronômico e MTD na densidade de microvaso intratumoral foram estudados. As seções de espessura de 5 pm obtidas de tumores MDA-MB-231 e PC3 congelados foram coradas com H&E para o exame histológico por métodos padrão co- 15 nhecidos por um versado na técnica. Para detecção de microvasos, as se- ções foram coradas com um anticorpo anticamundongo CD31/PECAM-1 de rato (1: 1000, BD Pharmingen) seguido pelo anticorpo secundário de cabra antirrato conjugado Red Texas (1:200, Jackson ImmunoResearch Laborato- ries, Inc, West Grove1 PA). Um microvaso único foi definido como um grupo
■ 20 discreto ou célula única corada positiva para CD31/PECAM-ld, e a presença de um lúmen não foi necessária para marcar como um microvaso. O MVD de cada tumor foi expresso como a contagem média dos três campos mais densamente corados identificados com uma objetiva 20x do sistema de vi- sualização de microscopia de fluorescência Zeiss Axio Vision 3.0. Quatro a 25 cinco tumores diferentes por grupo de tratamento ou veículo controle foram analisados.
Em tumores MDA-MB-231, ABI-007 metronômico em 6 e 10 mg/kg bem como ABI-007 MTD aparentou reduzir ligeiramente a densidade do microvaso (MVD) embora a significância estatística não fosse obtida (Fi- 30 gura 5A). Em tumores PC3, ABI-007 metronômico em 3 e 10 mg/kg aparen- tou reduzir MVD mas sem alcançar a significância estatística (Figura 5A). De maneira interessante, uma correlação significante existiu entre MVD e o ni- vel de CEPs viáveis no modelo MDA-MB-231 (Figura 5B; r=0,76, P-0,04) mas não no PC3 (Figura 5C; r =-0,071, P-0,88).
Avaliações da angiogênese in vivo foram realizadas. Um ensaio de aspersão de capa de Matrigel foi realizado com modificações menores de 5 métodos conhecidos por um versado na técnica. Resumidamente, 0,5 ml de Matrigel suplementado com 500 ng/ml de fator de crescimento de fibroblas- tos básico (bFGF; R&D Systems lnc, Minneapolis, MN) foi injetado s.c. no dia 0 no flanco de 10 camundongos fêmeas Balb/cJ de uma semana. No dia 3, os animais foram randomicamente destinados a oito grupos (n = 5 cada 10 um). Cada grupo foi tratado com veículo controle de salina/albumina 0,9%, veículo controle de Cremophor® EL, Taxol® metronômico (1,3 mg/kg, i.p., qd), ABI-007 metronômico (3, 6, ou 10 mg/kg paclitaxel, i.p., qd), Taxol® MTD (13 mg/kg, i.v., qd x 5), ou ABI-007 MTD (30 mg/kg paclitaxel, i.v, qd x 5). Como um controle negativo, cinco camundongos fêmeas Balb/cJ adicio- 15 nais de idade similar foram injetados com Matrigel somente. No dia 10, todos os animais foram injetados i.v. com 0,2 ml de FITC-dextrana 25 mg/ml (Sig- ma, St. Louis, MO). As amostras de plasma foram posteriormente coletadas. As capas de Matrigel foram retiradas, incubadas com Dispase (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) durante a noite a 37°C, e então homoge- 20 neizadas. As leituras de fluorescência foram obtidas usando um leitor de placa de fluorescência FL600 (Biotech Instruments, Winooski, VT). A respos- ta angiogênica foi expressa como a proporção da fluorescência da capa de Matrigel e a fluorescência no plasma.
ABI-007 metronômico em 6 e 10 mg/kg aparentou reduzir a an- giogênese embora a inibição não alcançasse a significância estatística (Figu- ra 6). A angiogênese aparentou ser inalterada por ABI-007 metronômico em
3 mg/kg, ABI-007 MTD, Taxol® MTD e metronômico quanto aos respectivos controles de veículo (Figura 6). Esta observação foi similar aos resultados de MVD intratumoral descritos neste pedido.
Exemplo 5. Nab-5109. uma nanopartícula IDN5109 ligada à albumina (nab- 5109) Mostra Eficácia Melhorada e Toxicidade Menorda formulação Tween® (Tween®-5109. Ortataxel) * Métodos: Nanopartícula nab-5109 foi preparada usando tecno-
logia nab e caracterizada pordifração de Iuz laser. Nab-5109 e Tween-5109 foram testados contra Pgp+ DLD-1 (conhecido sendo resistente contra pacli- taxel e docetaxel - Vredenburg et al, JNCI 93: 1234-1245, 2001) carcinoma 5 de cólon humano enxertado em camundongos pelados (n=5/grupo) em do- ses de 50 mg/kg (Tween®-5109, previamente mostrado como MTD) e 75 mg/kg (nab-5109) dado q3d x 4, i.v. Grupos controle de PBS e albumina sé- rica humana (HSA) também foram usados.
Resultados: Nab-5109 produziu nanopartículas com o tamanho 10 médio, ZAve=119 nm e potencial Zeta =-32,7 mV. Nab-5109 foi Iiofilizado a um pó seco que é facilmente disperso na salina. In vivo, houve significativa- mente mais perda de peso (ANOVA, p<0,001) na carga tumoral que os ani- mais com Tween®-5109 (50mg/kg, perda de 8,8% em peso) do que com nab-5109 (75mg/kg, perda de 3,4% em peso) indicando substancialmente a 15 baixa toxicidade de nab-5109 apesar da dose 50% mais alta. Houve supres- são de tumor significante por nab-5109 e Tween®-5109 (ANOVA, p <0,0001 vs controles) com retardo do crescimento tumoral de 36 e 28 dias respecti- vamente para nab-5109 (75 mg/kg) e Tween®-5109 (50 mg/kg). Nab-5109 foi mais eficaz do que Tween®-5109 (ANOVA, p=0,0001) na supressão do cres- 20 cimento tumoral. Não houve nenhuma diferença entre o PBS e grupo contro- le de HSA em termos de toxicidade e eficácia.
Conclusão: Nanopartícula ligada à albumina, nab-5109 foi pre- parada com sucesso e pode ser dada em dose 50% mais alta do que Twe- en®-5109 com a toxicidade mais baixa apesar da dose mais alta. Nesta dose 25 mais alta, 75 mg/kg (q3d x 4), nab-5109 mostrou a eficácia significativamen- te melhorada no cólon de humano Pgp+ DLD-1 enxerto comparado com Tween®-5109.
Exemplo 6. Nanopartícula ligada à Albumina (nab) Tiocolchicina Dimérica nab-5404, nab-5800, e nab-5801: Uma Avaliação Comparativa de Atividade 30 Antitumoral vs Abraxano® e Irinotecano
Métodos: Nanopartículas de colchicinas foram preparadas u- sando tecnologia nab. Citotoxicidade foi avaliada em culturas de carcinoma de mama MX-1 humano usadas in vitro. Atividade antitumoral in vivo (enxer- to de tumor de cólon HT29 humano) em camundongos pelados foi compara- da com Irinotecano e Abraxano®. Níveis de dose de nab-colchicinas e Irino- tecano foram 20 mg/kg, 30 mg/kg, e 40 mg/kg, dados q3d x 4, i.v. Abraxano® 5 foi dosado no seu MTD1 30 mg/kg, fornecidos qd x 5.
Resultados: dímeros de tiocolchicina hidrofóbicos produziram nanopartículas com o tamanho médio ZAve (nm) de 119, 93, e 84 para nab- 5404, nab-5800, e nab-5801, respectivamente. A suspensão de nanopartícu- la foi esterilizada por filtros 0,22 μιτι e liofilizada. In vitro, nab-5404 foi o mais 10 potente dos três análogos contra MX-1 (p □ 0,0005, ANOVA), (IC50 (pg/ml): 18, 36 e 77 para nab-5404, nab-5800 e nab-5801, respectivamente) bem como contra ο HT29 enxerto in vivo (p < 0,0001, ANOVA). O volume tumoral foi suprimido em 93%, 79%, e 48% com nab-5404 em doses 40 mg/kg, 30 mg/kg, e 20 mg/kg, respectivamente. Ao contrário, o volume tumoral somen- 15 te foi suprimido em 31%, 16%, e 21% com nab-5800; e 17%, 30%, e 23% com nab-5801 em 40 mg/kg, 30 mg/kg, e 20 mg/kg, respectivamente. Nab- 5404 foi mais eficaz do que Irinotecano em todos os níveis de dose (p □ 0,008, ANOVA) com volumes de tumor de Irinotecano suprimido em somen- te 48%, 34%, e 29% em níveis de dose de 40 mg/kg, 30 mg/kg, e 20 mg/kg, 20 respectivamente. Em comparação com Abraxano®, nab-5404 foi mais ativo na dose equitóxica (ETD) baseado na perda de peso igual (p < 0,0001, A- NOVA). O volume tumoral foi suprimido 93% por nab-5404 (40 mg/kg, q4d x 3) e 80% por Abraxano® (30 mg/kg, qd x 5) nos seus respectivo ETDs.
Conclusões: Tecnologia nab foi utilizada para converter 3 tiocol- 25 chicinas diméricas hidrofóbicas (IDN5404, IDN5800, IDN5801) a nanopartí- culas adequadas para administração I.V. Nab-5404 tinha a atividade antitu- moral superior in vitro e in vivo comparada com nab-5800 e nab-5801, Nab- 5404 foi mais potente do que Irinotecano em doses iguais. Na dose equitóxi- ca, definida pela perda de peso, nab-5404 foi mais potente do que Abraxa- 30 no®. Estes dados garantem investigação adicional de nab-5404.
Exemplo 7. Abraxano® vs Taxotere®: uma Comparação Pré-clínica de Toxi-
cidade e Eficácia Métodos: Toxicidade de Abraxano e Taxotere foi comparada em um estudo de faixa de doses em camundongos pelados dados aos fár- macos em um período de duração q4d x 3. Os níveis de dose foram Taxote- re® 7, 15, 22, 33, e 50 mg/kg e ABX 15, 30, 60, 120, e 240 mg/kg. A ativida- 5 de antitumoral de Abraxano® e Taxotere® foi comparada em camundongos pelados com enxertos mamários MX-1 humano em uma dose de 15 mg/kg semanalmente durante 3 semanas.
Resultados: no estudo de escalamento da dose em camundon- gos, a dose tolerada máxima (MTD) de Taxotere® foi 15 mg/kg e a dose letal 10 (LDioo) foi 50 mg/kg. Ao contrário, Abraxano® MTD esteve entre 120 e 240 mg/kg e LD-ιοο foi 240 mg/kg. No estudo do tumor, Abraxano® foi mais eficaz do que doses iguais de Taxotere® na inibição de crescimento tumoral (79,8% vs 29,1%, p < 0,0001, ANOVA).
Conclusão: Paclitaxel em nanopartícula ligada à albumina (A- 15 braxano®) foi superior a Taxotere® no modelo de tumor MX-1 quando testado em doses iguais. Além disso, a toxicidade de Abraxano® foi significativamen- te menor do que aquela de Taxotere®, que permitiria dosar Abraxano® em níveis substancialmente mais altos. Estes resultados são similares ao índice terapêutico aumentado visto com Abraxano® em comparação com Taxol® e 20 sugerem que a presença de tensoativos possa prejudicar o transporte, a ati- vidade antitumoral e aumentar a toxicidade dos taxanos. Estudos em mode- los tumorais adicionais que comparam Abraxano® e Taxotere® estão em pro- gresso.
Exemplo 8. Dímero de Tiocolchicina Ligado a uma Nanopartícula de Albumi- na (nab-5404) com Mecanismos Duais de Acão em Tubulina e Topoisome- rase-1: Avaliação de Atividade In vitro e In vivo
Métodos: IDN5404 foi testado para a atividade citotóxica usando carcinoma de mama MCF7-S e sua variante resistente a múltiplos fármacos, MCF7-R (Pgp +). Sua citotoxicidade também foi avaliada contra o painel de 30 linhagem celular tumoral humana NCI-60. A nanopartícula nab-5404 ligada à albumina foi administrada I.V. usando vários períodos de duração, a camun- dongos SCID implantados s.c. com o enxerto de tumor ovariano humano Α121.
Resultados: Contra linhagens celulares MCF7, o composto pa- rental, colchicina, demonstrou inibição de crescimento tumoral com o valor de IC50 (concentração de inibição de crescimento de 50%) para células 5 MCF7-S em 3,9 ± 0,2 nM. A variante resistente MCF7-R demonstrou um IC50 de 66 ± 8,6 nM, um aumento de aproximadamente 17 vezes devido à resistência ao fármaco. IDN5404, demonstrou atividade aumentada tanto contra linhagens celulares, mostrando valores de IC50 de 1,7 ± 0,1 e 40 ± 3,8 nM, respectivamente. Estes resultados foram confirmados dentro do pai- 10 nel de linhagem celular tumoral humana NCI 60 com IDN5404 que tem um IC50 médio de < 10"8 M e > 10 vezes a resistência entre MCF7-S e a linha- gem celular MCF7-R. O algoritmo COMPARE identificou IDN5404 como um Iigador de tubulina similar aos alcalóides da vinca, confirmando os resultados prévios. No enxerto de tumor ovariano in vivo contra AI21, a eficácia e a toxi- 15 cidade de nab-5404 foram dependentes do período de duração e da dose. Nanopartícula nab-5404 foi bem tolerada e capaz de induzir regressões completas e curas: em 24 mg/kg administrados I.V. qd x 5, 5 de 5 camun- dongos foram sobreviventes de longo prazo (LTS) sem evidência do tumor. Entretanto, aumentar a dosagem a 30 mg/kg resultou em 5 de 5 mortes tóxi- 20 cas. Em um período de duração q3d x 4, 30 mg/kg resultaram em 4 de 5 LTS de camundongos e em 50 mg/kg, 5 de 5 mortes tóxicas. Usando um período de duração q7d x 3, 40 mg/kg resultaram em 3 de 5 LTS de camun- dongos e em 50 mg/kg, 4 de 4 LTS foram observados.
Conclusões: IDN5404, um novo dímero de tiocolchicina com mecanismo dual de ação mostrou atividade em linhagens celulares resisten- tes a cisplatina e topotecano que expressam P-gp. In vivo, a nanopartícula de nab-5404 ligada à albumina foi ativa contra enxertos ovarianos A121. Exemplo 9. Estudos de Combinação de Abraxano® e Outros Agentes
Devido às propriedades vantajosas de Abraxano® (ABX, a na- nopartícula de paclitaxel ligada à albumina) observadas acima, foi usada e é usada em diversos estudos com modos diferentes de administração e perío- dos de duração e em combinação com outros fármacos oncológicos bem como tratamento por radiação. Estes são listados abaixo:
Em câncer de mama metastático, estes estudos incluem:
Estudo de Fase Il Randomi- ABX 125, Gem 1000 Avaliar a combinação de zado de Abraxano® Sema¬ mg/m2, D 1,8; q 3wk ABX e Gemcitabina em 1a nalmente em Combinação linha para MBC. com Gemcitabina em Indiví¬ duos com Câncer de Mama Metastático HER2 Negativo Um estudo de fase Il dose ABX 100 mg/m2, O dado será importante densa de paclitaxel em na¬ Carbo AUC , ambos para uso do ABX em com¬ nopartícula (ABI-007) carbo- D1,8,15; Her 2 mg/kg binação com carbo e/ou platina, com Herceptin® co¬ (4 mg/kg na semama Herceptin®. Também útil mo terapia de primeira ou a) 4 vezes na sema¬ para outras combinações segunda linha para de cân¬ na x 6 cer de mama HER2 positivo avançado Vinorelbina e Abraxano® LI: ABX 80, Nav 15; Estudo multicêntrico de semanalmente, com ou sem L2: ABX 90, Nav 20; ABX em combinação com G-CSF, em câncer de mama L3: ABX 100, Nav Navelbina® em 1a linha para estágio IV: um estudo de 22,5; L4: ABX 110, MBC. fase I-Il Nav 25; L5: ABX 125, Nav 25 toda a sema¬ na Estudo de Fase Il de mono¬ ABX 125 mg/m2 Q3/4 Uma fase Il relativamente terapia de Abraxano® sema¬ semanas longa de monoterapia de nalmente para 1a linha em ABX semanalmente em 125 MBC (mais Herceptin® em mg/m2 em 1a linha para pacientes Her2+) MBC Estudo de Fase l/ll Abraxa¬ ABX + Antraciclina no® mais Doxil® para MBC mais PK limitado Estudo de fase Il de 3 bra¬ ABX semanalmente Otimizar o regime de mono¬ ços em 1a linha para MBC (130 mg/m2) vs. 3 terapia de ABX para MBC vezes na semana (260 mg/m2) Estudo de fase Il de 3 bra¬ ABX semanalmente Estudo randomizado de ços em 1a linha e 2a linha vs. ABX 3 vezes na ABX em MBC para obten¬ para MBC, com análise bio¬ semana vs. Taxol® ção de dados importantes: lógica correlacionada semanalmente ABX semanalmente vs. Ta¬ xol® semanalmente; ABX semanalmente vs. ABX por 3 semanas; mais estudo de biomarcadores (caveolina-1 e SPARC) Abraxano® de Fase l/ll + TBD combinação de ABX e GW572016 GW572016 (um inibidor de EGFR dual e um dos novos agentes biológicos mais promissores para BC) Um estudo de fase I de es¬ Abraxano® 100 Esse estudo de fase I é pa¬ calonamento de dose de um mg/m2 semanalmen¬ ra determinação da segu¬ pulso de quimiossensibiliza- te, 3 de 4 semanas; rança e tolerabilidade de um ção por 2 dias de gefitinibe Gefitinibe iniciando pulso de 2 dias de gefitinibe oral dado antes do Abraxa¬ em 1000 mg/d x 2 de dados antes da adminis¬ no® semanalmente em indi¬ dias tração de Abraxano®. víduos com tumores sólidos avançados Estudo de Fase Il de 1a linha ABX semanalmente Avaliar a combinação de para MBC (125 mg/m2, 2 sema¬ ABX e Xeloda® em 1a linha nas sim e 1 semana para MBC, usando o regime não) + Xeloda® 825 de ABX 2 semanas sim e 1 mg/m2 d 1 a 14 3 semana não. vezes na semana Estudo de Fase Il de adju- Dose densa de AC + Um estudo de adjuvante vante experimental de Abra¬ G CSF ~> ABX se¬ experimental de uma "su- xano® em câncer de mama manalmente --> A- perdose densa" vastin® Abraxano® em quimioterapia AC q2w x 4 + G CSF Um estudo de adjuvante adjuvante em dose densa ~> ABX 2 vezes na experimental de regime de para câncer de mama em semana x 4 ABX em dose densa - um estágio inicial substituto de um regime adjuvante padrão Estudo de fase Il de adju¬ AC 2 vezes na se¬ Um estudo de ajuvante ex¬ vante experimental de Abra¬ mana ---> ABX 2 ve¬ perimental na configuração xano® em câncer de mama zes na semana + G- para estudo de adjuvante CSF de fase Ill | Em câncer de mama estudos de configuração de neoadjuvante
incluem:
Estudo de Fase Il de Neoad- juvante em Dose Densa de Gemcitabina1 Epirrubicina, ABI-007 (GEA) em Câncer de Mama Localmente Avan- çado ou Inflamatório
Neoadjuvante: Gem 2000, Epi 60, ABX 175 mg/m2. Neul 6 mg SC, todos D1 2 vezes na semana x 6 Ad- juvante: Gem 2000, ABX 220, Neul 6 mg D1 2 ve-
Esse estudo de neoad- juvante é baseado no dado GET da Europa que mostrou alta ativi- dade. No presente re- gime, ABX substituirá zes na semana x 4 T1 ou Taxol®. Estudo de Fase Il pré- ABX 220 mg/m2 2 vezes operatório de Abraxano® na semana x 6 seguido seguido por FEC (+ Hercep¬ por FEC x 4 (+Herceptin® tin® como apropriado) em para pacientes Her2+) câncer de mama Estudo pré-clínico de intera¬ ABX + outros agentes ção fármaco-fármaco Neoadjuvante de Fase Il (ABX + Herceptin®) segui¬ do por (Navelbina® + Her¬ ceptin®) Estudo de fase Il randomi- TAC vs. AC seguido por Avaliar AC seguido zado de quimioterapia neo¬ ABX+carbo vs. AC segui¬ pelas combinações adjuvante em indivíduos com do por ABX/carbo ou câncer de mama ABX+carbo+Herceptin® ABX/carbo/Herceptin® vs TAC (um regime adjuvante para BC a- provado pelo FDA) em configuração neoadju¬ vante. Estudo de Fase Il de neoad¬ ABX: 200 mg/m2 D1; juvante de Abraxano® e ca- Xel: 1000 mg/m2 D1 a 14; pecitabina em câncer de 3 vezes na semana x 4 mama localmente avançado Estudo de Fase Il de quimio¬ ABX: 300 mg/m2 3 vezes terapia neoadjuvante (NCT) na semana com paclitaxel em nanopar¬ tícula (ABI-007), Abraxano®) em mulheres com cânceres de mama em estágios clínico NA, NB, IIIA1 IIIB1 e IV (com primário inteiro) Em câncer de pulmão os estudos incluem:
Estudo de Fase l/ll de mo¬ ABX semanalmente O primeiro estudo de fase noterapia de Abraxano® Il de combinação de ABX em 1a linha para NSCLC com carbo em NSCLC. Estudo de Fase Il de A- ABX: 125mg/m2 braxano® semanalmente D1,8,15; Carbo: AUC 6 mais carboplatina em 1a D1; 4 vezes na semana linha de NSCLC Um Estudo de Fase I de Braço 1: ABX 100, 125, Esse estudo de fase I de Carboplatina e Abraxano® 150 mg/m2 D1,8,15 4 2 braços gerará importan- em um período de duração vezes na semana; Braço tes dados na combinação semanalmente e a cada 2: ABX 220, 260, 300 ABX/carbo para estudos três semanas em indiví¬ mg/m2 D1 3 vezes na adicionais dessa combi¬ duos com Tumores Sóli¬ semana. Carbo AUC6 em nação em múltiplas doen¬ dos Malignos ambos os braços. ças. Estudo de Fase Il de ABI Nível(a) de ABX: 225 Esse Estudo de fase Il em 007 (Abraxano®) e carbo¬ mg/m2; Nível(b): 260 NSCLC gerará dados pa¬ platina em câncer de pul¬ mg/m2; Nível(3): 300 ra um futuro estudo de mão de células não- mg/m2; 3 vezes na sema¬ registro na fase Ill em pequenas avançado. na Carbo fixada em câncer de pulmão AUC6 3 vezes na sema¬ na Estudo de Fase I de ABI ABX 3 vezes na semana 007 (Abraxano®) e carbo¬ platina Estudo de Fase l/ll de A- TBD ABX e Alimta® podem ser braxano® + Alimta® para 2a uma promissora combina¬ linha em NSCLC ção devido aos perfis de não-sobreposição de toxi¬ cidade. Estudo de Fase l/ll de A- braxano® mais cisplatina em NSCLC avançado Estudo de Fase l/ll de A- braxano®, Navelbina®, e Cisplatina para tatamento de NSCLC avançado Fase Il de mono ABX em ABX 260 mg/m2 3 vezes O 1o estudo de ABX em 1a linha para NSCLC na semana NSCLC. Estudo de Fase Il de mo¬ Coorte 1: ABX 3 vezes na noterapia de Abraxano® semana; em 2a linha para NSCLC Coorte 2: ABX semanal¬ mente. Doses TBD Estudo de Fase l/ll de A- 1a linha braxano® e carboplatina semanalmente em NSCLC avançado Estudos em Próstata incluem:
Fase Il randomizado de ABX semanalmente vs Q3W em linha de combate
100 mg/m2 semanalmen- te vs 260 mg/m2 3 vezes na semana de HRP Fase Il de ABX em 1a linha ABX semanalmente Estudo de Fase Il de ABX para câncer de próstata semanalmente em 1a li¬ nha para HRPC Estudo de Fase Il de neo¬ TBD Um estudo multicêntrico adjuvante de neoadjuvante de ABX em câncer de próstata mais estudo de biomarca- dor. Fase Il de ABX 100 mg semanalmente sem inter¬ rupção Estudos em câncer ovariano incluem:
Estudo de Fase Il de Abraxano® TBD para tratamento de câncer ova¬ riano avançado (3a linha) Estudo de Fase I de Abraxano® ABX semanalmente mais carbo para tratamento de + Carbo AUC 6 câncer ovariano avançado Um estudo de fase Il de Abra- xano®/Carboplatina em câncer ovariano recorrente Estudos em Quimiorradiação incluem:
Estudo de Fase l/ll de Abraxa¬ no® combinado com radiação em NSCLC Abraxano® Combinado com Ra¬ modelo animal diação H&N (Câncer de Cabeça e Pes¬ TBD coço) Outros estudos incluem:
Estudo de Fase Il de ABX no 125 mg/m2 d1,8,15 q28 dias tratamento de carcinoma da cérvix persitente ou recorrente Fase Il em melanoma metastáti¬ 26~>70 co previamente tratado (100 ABX) e não-tratado (150 ABX) Uso de ABI-007 em tratamento único de Fase Il para o trata- mento de malignidades não- hematológicas Abraxano® Combinado Com agentes antiangiogênicos, por exemplo, Avastin®. Abraxano® Combinado Com inibidores de proteassoma, por exemplo, Velcade®. Abraxano® Combinado Com inibidores de EGFR, por exem¬ plo, Tacerva®. Um estudo de fase Il randomi- zado de gemcitabina, Abraxano® e irradiação externa semanal¬ mente para câncer pancreático localmente avançado Exemplo 10. Combinação de fármacos da nanopartícula da invenção com outros agentes e modos de terapia.
A toxicidade menor dos fármacos da nanopartícula da invenção descritos neste pedido permite a combinação com outros fármacos oncológi- 5 cos e outros modos de tratamento com resultado mais vantajoso. Estes in- cluem formas de nanopartícula de paclitaxel, docetaxel, outros taxanos e análogos, geldanamicinas, colchicinas e análogos, combretastatinas e aná- logos, compostos de pirimidina hidrofóbicos, Iomaiviticinas e análogos inclu- indo compostos com as estruturas principais de lomaiviticina, epotilonas e 10 análogos, discodermolídeo e análogos e similares. Os fármacos da invenção podem ser combinados com paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, outras platinas, doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida, gem- citabina, capecitabina, vinorelbina, topotecano, Irinotecano, tamoxifeno, camptotecinas, 5-FU, EMP, etoposídio, metotraxato e similares.
Exemplo 11. Combinação de Abraxano® com Carboplatina e Herceptin®
A combinação de Taxol® e carboplatina mostrou eficácia signifi- cante contra câncer de mama metastático. Em um período de duração se- manal, nesta combinação, Taxol somente pode ser dosado em até 80mg/m2. As doses mais altas não podem ser toleradas devido à toxicidade. Além dis- so, os indivíduos HER-2-positivos conseguem maior benefício quando Her- * ceptín® está incluído no seu regime terapêutico. Este estudo de Fase Il aber- to foi conduzido para determinar o efeito terapêutico sinérgico de ABI-007 (Abraxano®) com estes agentes. O estudo atual foi iniciado para avaliar a segurança e atividade antitumoral de ABI-007/carboplatina com Herceptin® 5 para indivíduos com doença HER-2 positiva. ABI-007 foi dado em combina- ção com carboplatina e Herceptin® administrados intravenosamente sema- nalmente a indivíduos com câncer de mama avançado HER-2 positivo. Um coorte de 3 indivíduos recebeu ABI-007 em uma dose de 75 mg/m2 I.V. se- guida por carboplatina em alvo AUC = 2 semanalmente e infusão de Hercep- 10 tin® (4 mg/kg na semana 1, e 2 mg/kg em todas as semanas subsequentes) por 1 ciclo. Estes indivíduos toleraram o fármaco muito bem, dessa maneira em todos os ciclos subsequentes e indivíduos a dose de ABI-007 foi escalo- nada a 100 mg/m2. Seis indivíduos foram tratados até agora. Dos 4 indiví- duos que foram avaliados para a resposta, todos os 4 (100%) mostraram 15 uma resposta à terapia. Deve observar-se que devido à baixa toxicidade de Abraxano®, uma dose de paclitaxel total maior pode ser dada em compara- ção com Taxol® com benefícios resultantes aos indivíduos.
Exemplo 12. Combinação de Abraxano® com Carboplatina
A combinação de Taxol e carboplatina mostrou a eficácia signifi- 20 cante em câncer de pulmão. Outro estudo com Abraxano® em combinação com carboplatina em um período de duração de 3 semanas em indivíduos com câncer de pulmão está em progresso.
Exemplo 13. Uso de Abraxano® em Combinação com Radiação Exemplo 13a
25 Abraxano®, combinado com radioterapia clínica, aumenta a efi-
cácia terapêutica e reduz a toxicidade no tecido normal. Abraxano® é usado para aumentar o ganho terapêutico da radioterapia de tumores; aumentar a resposta do tumor à irradiação única e fracionada; aumentar a resposta do tecido normal à radiação e aumentar a razão terapêutica da radioterapia.
30 Um carcinoma ovariano murino, indicado OCa-I1 que foi investi-
gado extensivamente é usado. Em primeiro lugar, a regulação otimizada do tempo de administração de Abraxano® quanto à radiação de tumor local é determinada para produzir a eficácia antitumoral máxima. Os tumores são gerados na perna traseira direita de camundongos pela injeção i.m. de célu- las tumorais e o tratamento é iniciado quando os tumores alcançam 8 mm de tamanho. Os camundongos são tratados com irradiação de dose única 10 5 Gy1 uma dose única de Abraxano® ou com a terapia de combinação de A- braxano®dada em tempos diferentes 5 dias antes a 1 dia após a irradiação. Uma dose de Abraxano® igual a aproximadamente 1 >2 vezes a mais do que a dose máxima tolerada de paclitaxel é usada, uma dose de 90 mg/kg. O ponto final da eficácia é o retardo do crescimento tumoral. Os grupos com- 10 põem-se de 8 camundongos cada um. Os tumores são gerados e tratados como descrito no Objetivo 1. O ponto final da eficácia é o retardo do cresci- mento tumoral. Os tumores são irradiados com 5, 7,5 ou 10 Gy entregues em uma dose única ou em doses fracionadas de radiação de 1, 1,5 ou 2 Gy diariamente durante cinco dias consecutivos. Uma vez que Abraxano® é reti- 15 do no tumor durante vários dias e exerce seu efeito de aumento sobre cada uma das cinco frações diárias, Abraxano® é dado uma vez no início do regi- me de radiação. Uma vez que a última meta na radioterapia clínica é alcan- çar a cura do tumor, o potencial de Abraxano® para aumentar a radiocurabi- Iidade tumoral é determinado. O mesmo esquema descrito para o estudo de 20 retardo do crescimento tumoral fracionado é usado, exceto que uma faixa de doses de 2 a 16 Gy é dada diariamente durante cinco dias consecutivos (do- se de radiação total 10 a 80 Gy). Os tumores são seguidos para regressão e recrescimento durante até 120 dias após a irradiação, quando TCD50 (a do- se da radiação necessária para produzir a cura do tumor local em 50 porcen- 25 to dos animais) é determinada. Há dois ensaios de TCD50: somente radia- ção e Abraxano® mais radiação, e cada ensaio se compõem de 10 grupos de doses radioativas que contêm 15 camundongos cada um. Para fornecer o ganho terapêutico, qualquer agente radiopotencializador, incluindo Abraxa- no®, deve aumentar a radiorresposta tumoral mais do que o aumento do da- 30 no de tecido normal pela radiação. Dano à mucosa jejunal, tecido altamente proliferativo afetado por taxanos é avaliado. O ensaio de microcolônia jejunal é usado para determinar a sobrevivência de células epiteliais da cripta no jejuno de camundongos expostos à radiação. Os camundongos são expos- tos à irradiação de corpo inteiro (WBI) com doses diárias de raios X nos limi- tes de 3 a 7 Gy durante cinco dias consecutivos. Os camundongos são tra- tados com Abraxano®, em uma dose paclitaxel equivalente de 80 mg/kg, 5 administrada i.v. 24 h antes da primeira dose de WBI e mortos 3,5 dias após a dose última de WBI. O jejuno é preparado para o exame histológico, e o número de criptas regeneradas na seção jejunal transversal é contado. Para construir curvas de sobrevida à radiação, o número de criptas regeneradas é convertido no número de células sobreviventes.
Exemplo 13b
O objetivo deste estudo foi avaliar se ABI-007 (a) como um a- gente único tem atividade antitumoral contra o carcinoma ovariano singenei- co murino OCa-I e (b) aumenta a resposta à radiação de tumores OCa-I em um regime de tratamento combinado como descrito no exemplo prévio com as seguintes modificações.
As células tumorais de OCa-I foram injetadas i.m. na perna tra- seira de camundongos C3H. Quando os tumores cresceram a um diâmetro médio de 7 mm, tratamento único com radiação local (10 Gy) na perna que carrega o tumor, 90 mg/kg de ABI-007 i.v., ou ambos, foi iniciado. Para de- 20 terminar o planejamento otimizado do tratamento, ABI-007 foi dado de 5 dias a 9 horas antes da radiação bem como 24 horas após a radiação. O trata- mento ponto final foi o retardo do crescimento tumoral absoluto (AGD), defi- nido como a diferença em dias para crescer de 7 a 12 mm em diâmetro entre tumores tratados e não-tratados. Para grupos tratados com a combinação de 25 ABI-007 e radiação, um fator de aumento (EF) foi calculado como a propor- ção da diferença em dias para derivar-se de 7 a 12 mm entre os tumores tratados com a combinação e os tratados com ABI-007 somente, ao AGD de tumores tratados com a radiação somente. Para avaliar o efeito potenciali- zador da radiação de ABI-007 para um regime radioativo fracionado na cura 30 do tumor no ponto final, um ensaio de TCD50 foi realizado e analisado pós- tratamento de 140 dias. As doses totais de 5 a 80 Gy em 5 frações diárias foram administradas sozinhas ou combinadas com ABI-007 24 horas antes da primeira dose radioativa. Como um agente único, ABI-007 significativamente prolongou o retardo do crescimento do tumor OCa-I (37 dias) em comparação com 16 dias para tumores não-tratados. ABI-007 como um agente único foi mais efi- caz do que uma dose única de 10 Gy1 que resultou em um retardo de 29 di- as. Para regimes de tratamento combinados, ABI-007 dado em qualquer momento até 5 dias antes da radiação, produziu um efeito antitumoral supra- adicional. EF foi 1,3, 1,4, 2,4, 2,3, 1,9, e 1,6 em intervalos de intertratamento de 9h, 24 h e 2, 3, 4, e 5 dias, respectivamente. Quando ABI-007 foi dado após a radiação, o efeito do tratamento antitumoral combinado foi menos do que aditivo. O tratamento combinado com ABI-007 e radiação também tinha um efeito significante sobre a cura de tumor deslocando o TCD50 de 55,3 Gy de tumores tratados com a radiação somente a 43,9 Gy para os tratados com a combinação (EF 1,3).
Este experimento demonstrou que ABI-007 possui a atividade antitumoral de agente único contra OCa-I e aumenta o efeito da radioterapia quando dado vários dias antes. Como anteriormente demonstrado para pa- clitaxel e docetaxel, o aumento da radiação é provável como resultado de múltiplos mecanismos, com uma detecção de ciclo celular em G2/M sendo dominante em intervalos de tratamento curtos e reoxigenação tumoral em intervalos mais longos.
Exemplo 14. Combinação de Abraxano® e Inibidores de Tirosina Quinase
A dosagem do pulso de gefitinibe em combinação com o uso de Abraxano® é útil para inibir a proliferação de tumores expressando EGFr. 120 camundongos pelados são inoculados com células tumorais BT474 para ob- ter pelo menos 90 camundongos que carregam tumores enxertados BT474 e dividem-se em 18 grupos experimentais (5 camundongos cada um). Camun- dongos do grupo 1 recebem injeções controle i.v. Todos os outros camun- dongos recebem semanalmente injeções de Abraxano® i.v. em 50 mg/kg durante 3 semanas. O Grupo 2 recebe Abraxano® somente. Os Grupos 3, 4, 5, 6, 7, 8 recebem semanalmente Abraxano® precedido por 2 dias de um pulso de gefitinibe em doses crescentes. Grupos 9, 10, 11, 12, 13 recebem < semanalmente Abraxano® precedido por um dia de um pulso gefitinibe em doses crescentes. Os Grupos 14, 15, 16, 17, 18 recebem semanalmente Abraxano® junto com a administração diária de gefitinibe em doses crescen- tes. A dose máxima tolerada de gefitinibe que pode ser dada em 1 ou 2 pul- 5 sos diários que precede Abraxano®semanalmente ou na administração con- tínua com Abraxano® é estabelecida. Além disso, a medição de respostas antitumorais determinará se uma relação de resposta da dose existe e se o pulso de 2 dias ou pulso de 1 dia é superior. Estes dados são usados para selecionar a dose otimizada do pulso gefitinibe e aqueles de gefitinibe diários 10 contínuos dados com Abraxano®.
120 camundongos pelados são inoculados com células tumorais BT474 para obter 90 camundongos tendo tumores. Estes camundongos são divididos em 6 grupos (15 cada um). O Braço 1 recebe injeções controle i.v. O Braço 2 recebe 50 mg/kg Abraxano® i.v. semanalmente durante 3 sema- 15 nas. O Braço 3 recebe gefitinibe oral em 150 mg/kg/dia. O Braço 4 recebe Abraxano® 50 mg/kg junto com gefitinibe diário na dose anteriormente esta- belecida. O Braço 5 recebe Abraxano® 50 mg/kg precedidos por um pulso de gefitinibe na dose e duração anteriormente estabelecidas. O Braço 6 recebe somente um pulso de gefitinibe semanal na dose anteriormente estabeleci-
■ 20 da. Após três semanas da terapia, os camundongos são acompanhados até que os controles alcancem tamanhos máximos permitidos de tumor.
Exemplo 15. Estudo de fase Il de nab®-Paclitaxel (Abraxano®), Carboplatina com Trastuzumabe® em Dose-densa Semanal Como Terapia de Primeira Linha para Câncer de Mama Avançado HER-2 Positivo 25 Este estudo visou avaliar (1) a segurança e tolerabilidade e (2) a
taxa de resposta objetiva dose-densa semanal de trastuzumabe/Abraxano®/ carboplatina como a terapia de primeira linha citotóxica para pacientes com câncer de mama avançado/metastático (Adenocarcinoma estágio IV) de HER-2-superexpresso. Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal, também 30 conhecido como Herceptin®, que se liga ao segmento extracelular do recep- tor erbB2.
Resumidamente, os pacientes sem recente citotóxico ou radiote- rapia foram incluídos. As doses de Abraxano® foram escalonadas em 75 mg/m2 para infusões de 30 minutos i.v. nos dias 1, 8, 15 até 100 mg/m2 de ciclos subsequentes de acordo com o padrão da regra 3 + 3. Carboplatina AUC = 2 foi dada como infusões i.v. de 30 a 60 minutos nos dias 1, 8, 15 e 5 para um ciclo inicial de 29 dias. Trastuzumabe foi dado como infusão i.v. de 30 a 90 minutos nos dias 1, 8,15, 22 em uma dose de 4 mg/kg na semana 1 e 2 mg/kg em todas as semanas subsequentes.
8 de 9 pacientes avaliáveis para a resposta da taxa de resposta (confirmado mais não confirmado) foram 63% com 38% de doença estável. Toxicidades mais comuns foram neutropenia (grau 3: 44%; grau 4: 11%) e Ieucocitopenia (33%).
Estes resultados sugerem que trastuzumabe mais Abraxano® mais carboplatina demonstram um alto grau da atividade antitumoral com tolerabilidade aceitável como uma terapia de primeira linha para MBC.
Exemplo 16. Estudo de Fase Il de Capeeitabina mais nab®-Paclitaxel (Abra- xano®) no Tratamento de Primeira Linha de Câncer de Mama Metastático
O objetivo deste estudo de Fase Il foi avaliar a segurança, eficá- cia (tempo para progressão e sobrevida global), e a qualidade de vida de pacientes com MBC que receberam capecitabina em combinação com Abra- 20 xano®. Capecitabina é um carbamato de fluoroporimidina também conhecido como Xeloda® que foi mostrado ter eficácia substancial sozinho e em combi- nação com taxanos no tratamento de MBC.
Neste estudo aberto, de braço único, 125 mg/m2 de Abraxano® foram dados por infusão i.v. no dia 1 e no dia 8 a cada 3 semanas mais 825 25 mg/m2 de capecitabina dados oralmente duas vezes por dia nos dias 1 a 14 cada 3 semanas. Os pacientes foram HER-2/neu negativos com uma expec- tativa de vida maior que 3 meses. Os pacientes não tinham nenhuma qui- mioterapia prévia para doença metástica, nenhuma terapia prévia com cape- citabina, e nenhuma terapia anterior com fluoropirimidina e quimioterapia 30 com paclitaxel dada em uma configuração de adjuvante.
12 pacientes foram registrados com análise de segurança con- cluída nos 6 primeiros pacientes e taxa de resposta avaliável após 2 ciclos * nos 8 primeiros pacientes. Não houve nenhuma toxicidade única ou inespe- rada sem toxicidade grau 4 ou neuropatia maior do que grau 1. Dados de resposta foram confirmados somente nos 2 primeiros ciclos da terapia (pri- meiro ponto de avaliação) em 6 pacientes. Dois pacientes concluíram 6 ci- 5 cios com 1 resposta parcial e 1 doença estável. Dos 8 primeiros pacientes após 2 ciclos, houve 2 respostas parciais e 4 com doença estável.
Estes resultados mostram que a combinação de capecitabina e Abraxano® semanal em doses eficazes é factível sem nova toxicidade até o momento. Abraxano® relacionado à toxicidade foi principalmente neutropenia 10 sem conseqüências clínicas, e a síndrome palmar-plantar foi a toxicidade principal da capecitabina.
Exemplo 17. Estudo Experimental de Doxorrubicina em Dose-densa mais Ciclofosfamida Seguida por naò-paclitaxel (Abraxano®) em Pacientes com Câncer de Mama em Estágio Inicial 15 O objetivo deste estudo foi avaliar a toxicidade da doxorrubicina
(adriamicina) mais ciclofosfamida seguida por Abraxano® em câncer de ma- ma em estágio inicial.
Os pacientes tinham adenocarcinoma de mama operável, histo- Iogicamente confirmado em uma primeira etapa. Os pacientes receberam 60
- 20 mg/m2 de doxorrubicina (adriamicina) mais 600 mg/m2 de ciclofosfamida (AC) cada 2 semanas para 4 ciclos seguidos por 260 mg/m2 de Abraxano® a cada duas semanas de 4 ciclos.
30 pacientes receberam 4 ciclos de AC, e 27 de 29 pacientes receberam 4 ciclos de Abraxano®; 33% de pacientes receberam pegfilgras- 25 tim (Neulasta®) por falta da recuperação de CNA (contagem absoluta de neutrófilos) durante o Abraxano®. Nove pacientes (31%) tinham reduções de dose de Abraxano® devido à toxicidade não-hematológica. Um total de 9 pa- cientes tinha o grau 2 e 4 pacientes tinham o grau 3 de neuropatia periférica (PN); PN melhorada por> 1 grau dentro de uma mediana de 28 dias.
30 Estes resultados indicam que a terapia de dose densa dose com
doxorrubicina (60 mg/m2) mais ciclofosfamida (600 mg/m) cada 2 semanas de 4 ciclos seguidos pela dose densa de Abraxano® (260 mg/m2) cada 2 semanas para 4 ciclos foi bem tolerada em pacientes com câncer de mama de estágio inicial.
Exemplo 18. nab-Paclitaxel (Abraxano®) Semanalmente como Tratamento de Primeiro Linha para Câncer de Mama Metastático com Adição de Trastu- zumabe para Pacientes HER-2/neü-Positivo
O objetivo do estudo atual foi mover semanalmente Abraxano® a uma configuração fronteiriça e acrescentar trastuzumabe para pacientes HER2/neu positivos.
Este estudo de fase II, aberto incluiu 20 pacientes HER2- 10 postivivos e 50 hER2-negativos com câncer de mama localmente avançado ou metastático. Abraxano® foi dado em 125 mg/m2 por infusão i.v. de 30 mi- nutos nos dias 1, 8, e 15 seguido por uma semana de descanso. Trastuzu- mabe foi dado concorrentemente com o tratamento do estudo de pacientes que foram HER2-positivos. O ponto final primário foi a taxa de resposta e os 15 pontos finais secundários foram o tempo de progressão (TTP), sobrevida global (OS), e toxicidade.
Na população de segurança, 23 pacientes receberam uma me- diana de 3 ciclos de Abraxano® até agora. O evento adverso relacionado ao tratamento mais comum foi neutropenia grau 3 (8,7%) sem eventos adversos grau 4. Um de 4 pacientes avaliável respondeu à terapia.
Exemplo 19. Estudo de fase I de/laA-Paclitaxel (Abraxano®) e Carboplatina O objetivo do estudo atual foi determinar a dose máxima tolera- da de Abraxano® (tanto semanalmente como a cada 3 semanas) com carbo- platina AUC = 6 e comparar os efeitos da administração em seqüência na farmacocinética (PK).
Os pacientes com malignidade histologicamente ou citologica- mente documentada que progrediu após "terapia padrão" foram incluídos. O braço 1 recebeu Abraxano® cada 3 semanas em um formato de escalona- mento de dose com base nas toxicidades do ciclo 1 (220, 260, 300, 340 30 mg/m2) cada 3 semanas seguido por carboplatina AUC = 6. O braço 2 rece- beu semanalmente Abraxano® (dias 1, 8, 15 seguido por 1 semana) (100, 125, 150 mg/m2) seguido por carboplatina AUC = 6. Para a parte PK do es- tudo, Abraxano® foi seguido por carboplatina no ciclo 1 e a ordem da admi- nistração invertida no ciclo 2 com os níveis PK determinados nas 6 iniciais, 24, 48 e 72 horas.
Em período de duração de cada 3 semanas, neutropenia, trom- 5 bocitopenia e neuropatia foram o mais comum grau de toxicidade 3/4 (3/17 cada um). No período de duração semanal, neutropenia 5/13 foi o mais co- mum grau de toxicidade 3/4. As melhores respostas à administração sema- nal na dose mais alta de 125 mg/m2 (n = 6) foram 2 respostas parciais (cân- cer pancreático, melanoma) e 2 doenças estáveis (NSCLC). As melhores 10 respostas a cada administração de três semanas na dose mais alta de 340 mg/m2 (n = 5) foram 1 doença estável (NSCLC) e 2 respostas parciais (S- CLC, esofágica).
Estes dados indicam a atividade da combinação de Abraxano® e carboplatina. O MTD da administração semanal foi 300 mg/m2, e para admi- nistração uma vez a cada 3 semanas foi 100 mg/m2.
Exemplo 20. Estudo de fase Il de Dose densa de Gemcitabina. Epirrubicina. e nab-Paclitaxel (Abraxano®) (GEA) em Câncer de Mama Localmente Avan- çado/l nflamatório
Em um estudo de Fase II, aberto um regime de terapia de indu- 20 ção/neoadjuvante foi instituído antes da intervenção local. O regime de tera- pia foi gemcitabina 2000 mg/m2 i.v. cada 2 semanas por 6 ciclos, epirrubicina 50 mg/m2 cada 2 semanas de 6 ciclos, Abraxano® 175 mg/m2 a cada sema- nas de 6 ciclos, com 6 mg de pegfilgrastim s.c. no dia 2 cada 2 semanas. O regime de terapia posmecânico/adjuvante após a intervenção local foi gemci- 25 tabina 2000 mg/m2 cada 2 semanas de 4 ciclos, Abraxano® 220 mg/m2 cada
2 semanas de 4 ciclos e 6 mg de pegfilgrastim s.c. todos os dias 2 semanas. Pacientes incluiam mulheres com adenocarcinoma da mama localmente a- vançado/inflamatório histologicamente confirmado.
Exemplo 21. Atividade citotóxica nab-rapamicina em combinação com Abra- xano® em células de músculo liso vascular
Células de músculo liso vasculares (VSMC) foram semeadas em placas de 96 poços na presença de concentrações crescentes de nab- rapamicina e O μΜ, 1 μΜ, 10 μΜ, ou 100 μΜ de Abraxano® (ABI-007). Para avaliar o efeito citotóxico da nab-rapamicina e Abraxano®, VSMCs tratadas foram coradas com homodímero-1 de etídeo (Invitrogen, Carlsbad CA) e a- nalisadas para a fluorescência vermelha. O homodímero-1 de Etídeo é um 5 corante fluorescente de ácido nucleico de alta que é somente capaz de atra- vessar membranas comprometidas de células mortas para corar ácidos nu- cleicos. Como mostrado na Figura 7A, nab-rapamicina, por si só,exibiu morte celular dose dependente como demonstrado pelo aumento da fluorescência. A morte celular por nab-rapamicina não foi aumentada pelo Abraxano® em 1 10 μΜ ou 10 μΜ; entretanto, foi muito aumentada por Abraxano® em 100 μΜ (ANOVA, p <0,0001). As células coradas com homodímero-1 de etídeo co- mo mostrado na Figura 7A também foram expostas a calceína. Calceína AM (Invitrogen) é uma molécula não-fluorescente que é hidrolizada em calceína fluorescente por esterases citossólicas não-específicas. As células vivas ex- 15 postas à calceína AM exibem a fluorescência verde brilhante como são ca- pazes de gerar e reter o produto fluorescente. Como mostrado na Figura 7B, nab-rapamicina exibiu atividade citotóxica dose dependente como mostrado pela quantidade reduzida de marcação fluorescente por calceína. Esta redu- ção da fluorescência foi realçada através da co-incubação com Abraxano® 20 de uma maneira dose dependente. A estatística de ANOVA forneceu p <0,0001 em todas as concentrações de fármaco de Abraxano®.
Exemplo 22. Atividade citotóxica de nab-rapamicina em combinação com Abraxano® contra HT29 enxerto tumoral (carcinoma de cólon humano).
Camundongos pelados foram implantados com 106 células 25 HT29 nos seus flancos direitos. O tratamento foi iniciado uma vez que o tu- mor foi palpável e foi maior do que 100 a 200 mm. Os camundongos foram randomicamente classificados em 4 grupos (n = 8 por braço). O Braço 1 re- cebeu salina 3 vezes semanalmente durante 4 semanas, i.v.; o Braço 2 re- cebeu Abraxano® em 10 mg/kg, diariamente durante 5 dias, i.p.; o Braço 3 30 recebeu nab-rapamicina em 40 mg/kg, 3 vezes semanalmente durante 4 semanas, i.v.; e Braço 4 recebeu ambos nab-rapamicina (40 mg/kg, 3 vezes semanalmente durante 4 semanas, i.v.) e Abraxano® (10 mg/kg, diariamente < durante 5 dias, i.p.). Como mostrado na Figura 8, a supressão tumoral foi maior para a terapia de combinação Abraxano® mais nab-rapamicina do que para qualquer braço de terapia única.
Exemplo 23. Atividade citotóxica de nab-17-aaq em combinação com Abra- 5 xano® contra H358 enxerto tumoral (carcinoma de pulmão humano).
Os camundongos pelados foram implantados com 107 células H358 em seus flancos direitos. O tratamento foi iniciado uma vez que os tu- mores foram palpáveis e foram maiores do que 100 a 200 mm. Os camun- dongos foram randomicamente classificados em 4 grupos (n = 8 por grupo). 10 O Braço 1 recebeu salina 3 vezes semanalmente durante 4 semanas, i.v.; o Braço 2 recebeu Abraxano® em 10 mg/kg, diariamente durante 5 dias, i.p.; o Braço 3 recebeu nab-17-AAG em 80 mg/kg, 3 vezes semanalmente durante
4 semanas, i.v.; e o Braço 4 recebeu ambos nab-17-AAG (80 mg/kg, 3 vezes semanalmente durante 4 semanas, i.v.) e Abraxano® (10 mg/kg, diariamente 15 durante 5 dias, i.p.). Como mostrado na Figura 9, a supressão tumoral foi maior para a terapia de combinação nab-17-aag mais Abraxano® do que pa- ra qualquer grupo de terapia única.
Exemplo 24. Abraxano® (ABI-007) reduz o crescimento tumoral no enxerto tumoral humano MDA-MB-231 e induz necrose. hipóxia e expressão de 20 VEG F-A.
Enxertos de câncer de mama humano MDA-MB-231 foi ortotopi- camente implantado nas glândulas mamárias de camundongos pelados (nu/nu) femininos. Quando o volume tumoral médio foi de 230 mm3, os ca- mundongos foram randomizados em grupos de cinco animais e tratados com 25 salina, Taxol®, Abraxano® ou doxorrubicina. Taxol® foi administrado em 10 mg/kg/dias, Abraxano® foi administrado em 15 mg/kg/dias, e doxorrubicina foi administrada em 10 mg/kg/dias. Todos os fármacos e a salina controle foram administradas i.v. em um volume de 100 μΙ diariamente durante 5 di- as. Os camundongos foram sacrificados, os tumores foram colhidos e extra- 30 tos celulares do tumor foram preparados. Os níveis de proteína VEGF-A nos extratos tumorais foram determinados por ELISA. Em alguns casos, os tu- mores de camundongos tratados com Abraxano® foram analisados por histo- logia.
TABELA 4
Tratamento Período de Volume Tumoral %TGI VEGF-A (pg/mg duração da dose Médio (mm3) de proteína) Controle salina 100 μΙ 523 ± 79 337 ± 51 qdx5 Taxol® 10 mg/kg/dia 231 ± 32 56 664 ± 66 qdx5 Abraxano® 15 mg/kg/dia 187 ±29 64 890 ± 82 qdx5 Doxorrubicina 10 mg/kg/dia 287 ± 56 45 754 ± 49 qdxõ Como mostrado na Tabela 4, Taxol, Abraxano® e doxorrubicina
inibiram todo o crescimento tumoral como representado por uma redução do 5 volume tumoral quando em comparação com animais controle tratados com salina. A inibição do crescimento tumoral (TGI) foi calculada comparando o volume tumoral médio de grupos teste àqueles do grupo controle na última medição do grupo controle. A inibição do crescimento tumoral foi maior em camundongos tratados com Abraxano® (inibição de 64%). Taxol® e doxorru-
bicina mostraram inibição do crescimento tumoral de 56% e 45%, respecti- vamente.
Os níveis da proteína VEGF-A nos extratos celulares tumorais foram medidos por ELISA e mostrados estar aumentados em tumores de camundongos tratados com Taxol®, Abraxano® e doxorrubicina. Os níveis de 15 proteína VEGF-A foram mais altos em tumores de camundongos tratados com Abraxano® (aumento de 164%), seguido pela doxorrubicina (124%) e Taxol® (97%).
Os tumores foram colhidos de camundongos controle tratados com salina e camundongos tratados com Abraxano® uma semana após a 20 última injeção de Abraxano®. Os tumores foram avaliados para sítios de ne- crose e para a presença de células em hipóxia. As células em hipóxia foram identificadas através da detecção imuno-histoquímica da proteína conjugada pimonidazole. Como mostrado na figura 10, a inibição do crescimento tumo- * ral em camundongos tratados com Abraxano® foi acompanhada pela necro- se (Figura 10B) e hipóxia (Figura 10D) no tecido tumoral. A necrose e a hi- póxia não foram observadas no tecido tumoral de camundongos controle tratados com salina (Figura 10A e Figura 1°C).
5 Exemplo 25. Efeitos de VEGF-A e Avastin® nacitotoxicidade induzida por Abraxano® in vitro.
Além da estimulação da angiogênese tumoral atuando sobre as células endoteliais vasculares, é possível que o VEGF-A secretado tam- bém possa atuar sobre as células tumorais gue exibem receptores para 10 VEGF-A (VEGF-R). As células de MDA-MB-231 expressaram VEGF-R2, ao passo que as células HepG2 expressaram VEGF-RI e células as tumorais de próstata PC3 expressam tanto VEGF-RI como VEGF-R2 (dados não mostrados).
O efeito de VEGF-A ou um anticorpo anti-VEGF (Avastin®) na ci- 15 totoxicidade induzida por Abraxano® foi avaliado em um ensaio de citotoxici- dade celular in vitro. As células foram tratadas com Abraxano® em uma faixa de concentrações (1 a 24 nM). As células também foram tratadas com VEGF-A ou Avastin® e a citotoxicidade foi comparada com as células trata- das com Abraxano® somente. Como mostrado na Figura 11 A, a adição de
■ 20 VEGF-A reduziu a citotoxicidade in vitro de Abraxano®. Ao contrário, a adi- ção de Avastin® aumentou a citotoxicidade in vitro de Abraxano® (Figura
11 A).
Resultados similares foram observados em um ensaio clonogê- nico in vitro. Células foram tratadas com salina controle, Abraxano® somen- 25 te, VEGF-A somente, Avastin® somente, Abraxano® + VEGF-A ou Abraxa- no® + Avastin®. Como mostrado na Figura 11B, Abraxano® reduziu a média de colônias formadas quando comparado com o controle em salina. O trata- mento com VEGF-2 somente aumentou o número de colônias formadas, enquanto o tratamento com Avastin® somente resultou em uma leve redução 30 no número de colônias formadas. A adição de VEGF-A às células tratadas com Abraxano® reduziu o efeito citotóxico que resultou em um número mais alto de colônias formadas comparando com Abraxano® somente. A adição de Avastin® às células tratadas com Abraxano® aparentou ter um efeito si- nérgico demonstrando um aumento na citotoxicidade (como demonstrado por uma redução aguda no número de colônias formadas) acima do nível observado com Abraxano® ou Avastin® somente.
5 Exemplo 26. Abraxano® (ABI-007) em combinação com Avastin® reduz o crescimento tumoral no enxerto tumoral MDA-MB-231
Enxerto de câncer de mama humano MDA-MB-231 expressan- do Iuciferase foi implantado ortotopicamente nas glândulas mamárias de camundongos pelados (nu/nu). Quando o volume tumoral médio alcançou 10 230 mm3, os camundongos foram randomizados em grupos de cinco ani- mais e tratados com salina, Abraxano®, Avastin®, ou uma combinação de Abraxano® mais Avastin®. Abraxano®, sozinho ou em combinação, foi admi- nistrado em 10 mg/kg/dia diariamente durante 5 dias em dois ciclos separa- dos por 1 semana. Avastin® foi administrado após dois ciclos de Abraxano® 15 em doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg ou 8 mg/kg duas vezes por semana durante
6 semanas. Avastin® somente foi administrado em uma dose de 4 mg/kg ao mesmo tempo como camundongos na terapia de combinação. Os camun- dongos foram monitorados para o crescimento tumoral e toxicidade do fár- maco. Os camundongos foram sacrificados quando o volume tumoral médio no grupo controle tratado com salina alcançou 2000 mm3.
TABELA 5
Tratamento Dose de Volume Tumoral %TGI % de Regressão Avastin® Médio (mm3) Completa3 Controle salina 2391 ± 432 0 Abraxano® (ABX) 117 ± 38 95,11 0 Avastin® 4 mg/kg 2089 ± 251 12,56 0 ABX + Avastin® 2 mg/kg 138 ±42 94,23 20(1/5) ABX + Avastin® 4 mg/kg 60 ± 17 97,49 40 (2/5) ABX + Avastin® 8 mg/kg 36 ± 16 98,49 40 (2/5) Nenhuma toxicidade foi observada em qualquer grupo de trata- mento. A inibição do crescimento tumoral (TGI) foi calculada comparando o volume tumoral médio dos grupos teste aquele do grupo controle na última medição do grupo controle. Como mostrado na Tabela 5 e na Figura 12, A- * vastin® em uma dose de 4 mg/kg não inibiu significativamente o crescimento tumoral primário (inibição de 12,56%). Terapia de combinação com Abraxa- no® e Avastin® produziu um resultado significativamente melhor do que A- vastin® sozinho, com inibição tumoral nos limites de 94,23% a 98,49%. A- 5 braxano® em combinação com Avastin® nas duas doses maiores produziram um melhor resultado que Abraxano® sozinho (97,49 ou 98,49% em compara- ção com a inibição de 95,11%). Abraxano® e Avastin® em combinação resul- taram na regressão tumoral em camundongos tratados nos quais a regres- são completa se referiu a camundongos sem tumores mensuráveis no dia 10 65. Cinco de quinze camundongos (30%) tratados com uma combinação de Abraxano® e Avastin® mostraram regressão tumoral completa; os tumores nos camundongos restantes foram reduzidos em 90% quando comparados com os controles.
Exemplo 27. Abraxano® (ABI-007) em combinação com Avastin® reduz a 15 metástase tumoral no enxerto tumoral MDA-MB-231
Como descrito no Exemplo 25, enxerto de câncer de mama hu- mano MDA-MB-231 expressando Iuciferase foi implantado ortotopicamente nas glândulas mamárias de camundongos fêmeas peladas (nu/nu). Quando o volume tumoral médio alcançou 230 mm3, os camundongos foram rando- ‘ 20 mizados em grupos e tratados com salina (n=10), Abraxano® (n=5), Avastin® (n=5), ou uma combinação de Abraxano® mais Avastin® (n=5). Abraxano®, sozinho ou em combinação, foi administrado em 10 mg/kg/dia diariamente durante 5 dias em dois ciclos separados por 1 semana. Avastin® foi adminis- trado após dois ciclos de Abraxano® em doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg ou 8 25 mg/kg duas vezes por semana durante 6 semanas. Avastin® sozinho foi ad- ministrado em uma dose de 4 mg/kg ao mesmo tempo como camundongos na terapia de combinação. Os camundongos foram sacrificados quando o volume tumoral médio no grupo controle tratado com salina alcançou 2000 mm3. Nódulos linfáticos axilares e ambos os lobos pulmonares foram retira- 30 dos de cada camundongo e extratos celulares foram preparados. A presença de células MDA-MB-231 nestes tecidos foi avaliada pela análise da atividade de Iuciferase e foi um indicador de metástase do tumor primário. A atividade de Iuciferase foi medida em extratos de 10 nódulos linfáticos e ambos os lobos dos pulmões no dia do sacrifício (dia 65 após a implantação do tumor). Um valor maior do que 500 unidades luminosas por 20 μΙ de Iisado foi defini- do como positivo para a presença de células MDA-MB-231 e para a incidên- 5 cia de metástase.
TABELA 6
Metástase em Nódulo Metástase Pulmonar Linfático Tratamento Dose de Incidência Valor P Incidência Valor p Avastin® Controle 10/10 7/10(70%) salina (100%) Abraxano® 5/5(100%) - 4/5 (80%) - (ABX) Avastin® 4 mg/kg 5/5(100%) - 3/5 (60%) NS ABX + 2 mg/kg 5/5(100%) - 1/5 (20%) 0,045 Avastin® ABX + 4 mg/kg 2/5 (40%) 0,022 2/5 (40%) NS Avastin® ABX + 8 mg/kg 2/5 (40%) 0,022 0/5 (0%) 0,025 Avastin® Como mostrado na Tabela 6, o tratamento com Abraxano® ou
Avastin® sozinho aparentou não ter nenhum efeito sobre a incidência de me- tástase tumoral nos nódulos linfáticos como analisado pela atividade de Iuci- 10 ferase nos extratos celulares. Como usado neste pedido, a incidência refere- se à presença da atividade de Iuciferase no tecido de cada camundongo. Abraxano® em combinação com Avastin® realmente demonstrou um efeito significante sobre a metástase tumoral. A incidência de metástases caiu a 40% em grupos tratados com Abraxano® e Avastin® nas duas dosagens 15 mais altas de 4 mg/kg e 8 mg/kg. (valor P = 0,022; em que o valor P foi ge- rado pela análise da diferença entre grupos controle e teste com o teste exa- to de Fisher; NS refere-se a não-significativo.) Abraxano® ou Avastin® sozi- nho aparentou ter pouco efeito sobre a incidência da metástase tumoral nos pulmões como mostrado na Tabela 6. Abraxano® em combinação com Avas- * tin® demonstrou um efeito sobre a incidência de metástases pulmonares. A incidência de metástases caiu a 20%, 40% e 0% com as combinações de Abraxano® e Avastin® em doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg e 8 mg/kg, respectiva- mente.
A metástase tumoral nos nódulos linfáticos e pulmões como
avaliada pela atividade da Iuciferase em extratos de tecido é mostrada na Figura 13. A combinação de Abraxano® e Avastin® teve um efeito sinérgico sobre a redução de metástases de nódulo linfático (Figura 13A) e metásta- ses pulmonares (Figura 13B) das células tumorais MDA-MB-231.
10 Exemplo 28. Quimioterapia de Paclitaxel aumenta a densidade de microva- sos em tumores.
Formulações de paclitaxel baseadas em solvente (isto é, Taxol®) e livres de solvente (isto é, nab-paclitaxel, Abraxano®) foram analisadas pela sua capacidade de reduzir o volume tumoral e aumentar a densidade de mi- 15 crovasos ("MVD") em tumores. Experimentos paralelos cada um contendo quatro grupos de cinco camundongos carregando enxertos MX-1 sensíveis a paclitaxel, enxertos MES-SA sensíveis a paclitaxel, ou enxertos MES- SA/Dx5 resistentes a paclitaxel foram tratados com: (1) Taxol® em 13,4 mg/kg administrados uma vez diariamente durante cinco dias consecutivos
■ 20 ("qdx5"); (2) Abraxano® em 13,4 mg/kg qdx5; (3) Abraxano® em 30 mg/kg qdx5; ou (4) um volume comparável de salina tamponada com fosfato ("PBS") qdx5. Em um experimento, o volume tumoral foi avaliado duas vezes semanalmente começando no dia 17. No segundo experimento, MVD foi quantificado por coloração CD31 no dia 11, no dia anterior ao experimento. 25 MVD foi informada como porcentagem de estruturas CD31 positivas em ca- da tecido em relação ao volume tumoral.
Como mostrado na figura 14A, a inibição do crescimento tumo- ral confirmou que MES-SA/Dx5 é resistente ao paclitaxel e que MX-1 e MES- SA são sensíveis ao paclitaxel. Como mostrado na figura 14B, MVD aumen- 30 tou com o encolhimento do tumor. Para MX-1, MVD aumentou de 1,08 ± 0,65% (PBS) para 4,93 ± 3,22% (Taxol® em 13,4 mg/kg), 9,03 ± 13,0% (A- braxano® em 13,4 mg/kg), e 9,18 ± 11,19% (Abraxano® em 30 mg/kg). Para MES-SA1 MVD aumentou de 3,96 + 3,68% (PBS)1 para 7,33 + 1,30 (Taxol® em 13,4 mg/kg), 3,33 + 1,03% (Abraxano® em 13,4 mg/kg), e 11,69 + 7,51% (Abraxano® em 30 mg/kg). Para MES-SA/Dx5, MVD permaneceu estável em 4,16 + 2,39%, 4,11 + 0,55% (Taxol® em 13,4 mg/kg), 4,13 + 2,30% (Abraxa- no® em 13,4 mg/kg), e 2,52 + 1,08% (Abraxano em 30 mg/kg). Tanto em MX-1 sensível a paclitaxel como em MES-SA, houve uma correlação positiva entre a diminuição do volume tumoral e o aumento da MVD (compare pai- néis de MX-1 nas Figuras 14A e 14B e painéis de MES-SA nas Figuras 14A e 14B). Não houve modificação observável no volume tumoral e MVD em MES-SA/Dx5 resistente ao paclitaxel após tratamento com Taxol® em 13,4 mg/kg, ou com concentração de Abraxano®, ou com PBS. O quarto painel da figura 14B exibe os dados MVD dos três tipos de tumor traçados em conjun- to. Aqueles dados indicaram que os tumores que sofrem regressão induzida por paclitaxel mostraram MVD aumentada, refletindo angiogênese aumenta- da em resposta à quimioterapia, e que a relação foi Iog linear.
Exemplo 29. Administração de Avastin® em combinação com Abraxano® (A- BI-007) melhora significativamente a supressão tumoral induzida por Abra- xano® (ABI-007) somente.
Atividade antitumoral de Abraxano® somente e em combinação com bevacizumab (Avastin®) foi analisada in vivo. Enxertos de câncer de mama humano MDA-MB-231-Luc+ foram ortotopicamente implantados nas glândulas mamárias ("MFP") de camundongos fêmeas de 4 a 6 semanas nude (nu/nu) (Harlan Sprague-Delaney, Indianapolis, IN), de acordo com métodos padrão. Camundongos carregando tumores MDA-MB-231 de 200 a 250 mm3 de volume foram randomizados em 6 grupos de 10 animais cada um e tratados com: (1) PBS; (2) Abraxano® somente (10 mg/kg, administra- dos intravenosamente ("i.v.") qdx5); (3) Avastin® somente (4 mg/kg, adminis- trados por injeção intraperitoneal ("i.p.") três vezes semanalmente ("q3xwkly")); ou (4) Abraxano® seguido por Avastin®. O tratamento com A- vastin® começou 24 horas após o fim de um ciclo de Abraxano®, em uma dose de 2 mg/kg, 4 mg/kg ou 8 mg/kg de Avastin® dissolvido em 0,1 ml de salina estéril e injetado intraperitonealmente q3xwkly durante 5 semanas. Um ou dois ciclos de Abraxano® foram administrados. Em tratamento com Abraxano de dois ciclos, um segundo ciclo de Abraxano (10 mg/kg, i.v. qdx5) foi administrado uma semana após a conclusão do primeiro ciclo. O grupo controle recebeu a salina administrada no mesmo volume pelo mesmo mé-
5 todo (isto é, 0,1 ml injetados i.v. ou i.p.) nos mesmos dias dos tratamentos Abraxano® e Avastin®, respectivamente.
Dois ciclos de experimentos foram realizados em camundongos carregando tumores MDA-MS-231 derivados expressando Iuciferase para comparar a eficácia de um ou dois ciclos qdx5 de quimioterapia Abraxano® 10 combinado com Avastin®. Nenhum sinal da toxicidade como julgado por per- da de peso ou modificações comportamentais foi observado em quaisquer dos camundongos tratados. Uma análise comparativa de ambos os experi- mentos apresentados na figura 15 e Tabela 7 mostrou que dois ciclos de Abraxano® (10 mg/kg) foram significativamente mais eficazes na supressão 15 de crescimento tumoral do que um ciclo (p < 0,05). Figura 15 apresenta da- dos de terapia de combinação com Abraxano® em 10 mg/kg e Avastin® em
4 mg/kg.
TABELA 7
Tratamento Dose de A- Volume Tu¬ % TGI2 % TGD3 % de Regres¬ vastin® moral Médio são Completa4 (mm3)1 Experimento N0 1: Um ciclo de Abraxano® (10mg/kg) Controle salina 2079 ± 287 0 Abraxano® 596 ± 98 71,33 20 0 (ABX) Avastin® 2 mg/kg 953 ± 127 54,16 13 0 ABX + Avastin® 2 mg/kg 255 ± 46 87,73 33 0 Experimento N0 2: Dois ciclos de Abraxano® (10mg/kg) Controle salina 2391 ± 432 >655 0 Abraxano® 117 ±38 95,11 7 0 (ABX) Avastin® 4 mg/kg 2089 ± 251 12,56 >65e 0 ABX + Avastin® 2 mg/kg 138 ±42 94,23 >65e 20(1/5) ABX + Avastin® 4 mg/kg 60 ± 17 97,49 >65e 40(2/5) ABX + Avastin® 8 mg/kg 36 ± 16 98,49 >65e 40(2/5) Como mostrado na Tabela 7, o volume tumoral médio após um ciclo de Abraxano foi 596 ± 98 mm3, correspondente a TGI de 71% em com- paração com o volume tumoral médio no grupo controle, enquanto o volume tumoral médio após dois ciclos de Abraxano® foi 117 ± 38 mm3, correspon-
5 dente a TGI de 95% comparado com o volume tumoral médio no grupo con- trole. Um ciclo de Abraxano® retardou o ponto de tempo no qual o volume tumoral alcançou 1000 mm3 por 20 dias em relação aos animais controle. Ao contrário, o volume tumoral médio no grupo que recebe dois ciclos de Abra- xano® não alcançou 1000 mm3 na duração inteira do experimento, assim 10 prolongando o retardo d crescimento tumoral ("TGD") para um mínimo de 65 dias. Avastin® sozinho (4mg/kg) produziu menor (figura 15A) a nenhum efei- to significante (figura 15B) no crescimento tumoral, uma vez que os experi- mentos foram realizados em camundongos com tumores bem estabelecidos (100 a 150 mm3 no primeiro dia do tratamento).
Além disso, os resultados demonstraram que a terapia de com-
binação com Abraxano® e Avastin® entregou uma supressão sinérgica do crescimento tumoral comparado com qualquer fármaco administrado sozi- nho. Embora Abraxano® sozinho inibisse potentemente o crescimento tumo- ral, particularmente com duas terapias de ciclo, crescimento tumoral retoma- 20 do em todos os camundongos apesar do ponto de supressão de tumor e retardo de crescimento tumoral, e nenhuma regressão completa foi observa- da em algum dos camundongos tratados com Abraxano® ou com Avastin® sozinho. Ao contrário, camundongos recebendo terapia de combinação têm tumores menores em média comparados com aqueles em qualquer outro 25 grupo experimental (p < 0,05). Além disso, vários camundongos não mostra- ram nenhum tumor mensurável ou visualmente detectável em absoluto (figu- ra 15B e Tabela 7) após receber dois ciclos de Abraxano® em combinação com 2, 4 ou 8 mg/kg de Avastin®. Embora relativamente pequeno, o número de camundongos por grupo não permitiu uma dependência de dose direta 30 ser estabelecida quanto a concentrações de Avastin®, houve uma tendência mostrando que as doses mais altas de Avastin® aparentaram ser associadas com um número mais alto de camundongos com tumores completamente regredidos (Tabela 7).
1 O volume tumoral médio por grupo (n=5) ± SE no dia do sacrifício do grupo controle tratado pelo PBS porque seus tumores alcançaram um li- mite de 2000 mm3.
2 A redução porcentual do volume tumoral médio em grupos tratados pelo fármaco comparando com isto no grupo tratado com PBS no dia anterior da medição de camundongos de controle.
3 O retardo de crescimento tumoral ("TGD") indica o número de dias adi- cionais necessário para o volume tumoral calculado na média em grupos
experimentais alcançar 1000 mm3 em comparação com estes no grupo controle tratado pelo PBS. O grupo controle alcançou 1000 mm3 no dia 25 da pós-implantação do tumor.
4 Porcentagem de camundongos sem tumores mensuráveis no dia 65 da pós-implantação de tumor. Os números em parênteses indicam que di-
versos camundongos com tumores completamente regredidos em cada grupo.
5 TGD não pode ser exatamente determinado porque o volume tumoral médio não alcançou 1000 mm3 até ao fim do experimento (dia 65 da pós- implantação do tumor).
Exemplo 30. Terapia de combinação de Abraxano® (ABI-007) com Avastin® mas não Abraxano (ABI-007) ou Avastin sozinhos resultou em regressões de tumor completas, sustentáveis em todos os camundongos tratados.
Camundongos carregando tumores derivados de MDA-MB-231 foram gerados como descrito no Exemplo 29. Camundongos carregando
tumores de 200 a 250 mm3 em volume foram randomizados em 6 grupos de 10 animais cada um e tratados com: (1) PBS; (2) Avastin® sozinho (4 mg/kg, administrados por injeção intraperitoneal ("i.p.”) duas vezes semanalmente ("q2xwkly")); (3) Abraxano sozinho (30 mg/kg, administrados intravenosa- mente ("Lv".) qdx5); ou (4) Abraxano® seguido por Avastin®. O tratamento
com Avastin® começou 24 horas após a primeira injeção de Abraxano® e continuou até o fim do experimento em uma dose de 4 mg/kg de Avastin® dissolvida em 0,1 mL de salina estéril, injetada intraperitonealmente q2xwkly durante 5 semanas. Dois ciclos de Abraxano® foram administrados (ambos em 10 mg/kg, i.v. qdx5), separado por uma semana. O grupo controle rece- beu a salina administrada no mesmo volume pelo mesmo método (isto é, 0,1 ml injetados i.v. ou i.p.) nos mesmos dias como os tratamentos com Abraxa- 5 no® e Avastin®, respectivamente.
O volume tumoral foi avaliado três vezes por semana até a rea- lização do estudo. Um resumo dos dados é mostrado na figura 16. Notavel- mente, enquanto dois ciclos de Abraxano® (30 mg/kg) sozinhos efetivamente suprimiram o crescimento tumoral, os tumores começaram a recrescer apro- 10 ximadamente duas semanas após o fim do segundo ciclo de Abraxano®, embora um tanto mais lentamente do que em camundongos tratados com Avastin® (4 mg/kg) sozinho ou os animais de controle injetados com PBS. Ao contrário, dois ciclos de Abraxano® (30 mg/kg) administrados em combina- ção com Avastin® (4 mg/kg) não somente efetivamente suprimiram o cresci- 15 mento tumoral , mas resultou na regressão quase completa de tumores no fim do experimento, 95 dias após a implantação de tumor.
Exemplo 31. Terapia de combinação com Abraxano® (ABI-007) e Avastin® inibe crescimento tumoral, metástase linfática e pulmonar em camundongos com tumores derivados de MDA-MB-435-Luc+.
A linhagem celular MDA-MB-435 marcada com Iuciferase
("MDA-MB-435-Luc+") foi um generoso presente de Dr. Sierra (Universitaria de Bellvitge, Barcelona, Spain), e foi caracterizada em outro lugar. Rubio, N., et al. (2001), "Metastatic behavior of human breast carcinomas overexpres- sion the Bcl-x(L) gene: a role in dormancy and organospecificity," Lab. In- 25 vest. 8:725-34. A linhagem celular MDA-MB-435-Luc + tem alto potencial metastático, predominantemente nos pulmões e, um menor grau, nos nódu- Ios linfáticos. O meio de cultura para todas as linhagens tumorais é compos- to de Dulbecco's Modified Eagle Medium suplementado com soro fetal bovi- no 5%, glutamina 2 mM, piruvato de sódio 1 mM e aminoácidos não- 30 essenciais. As células tumorais foram coletadas para a passagem lavando a monocamada celular com PBS, seguido por exposição de 3 a 4 minutos a EDTA 0,5 mM diluído em PBS. As células foram subcultivadas duas vezes * semanalmente e rotineiramente testadas para micoplasma usando um con- junto de imunodetecção Roche Diagnostics GmbH (Penzberg, Germany).
Células MDA-MB-435-Luc+ ("435-Luc+") foram implantadas subcutaneamente na glândula mamária de camundongos ICR SCID fêmeas 5 de 4 a 6 semanas (Taconic, Hudson1 NY). Cada 2 ou 3 dias, os diâmetros perpendiculares do tumor foram medidos através de compasso de calibre digital e usados para calcular o volume tumoral de acordo com a fórmula: volume = Dd2/6, onde D = diâmetro maior e d = diâmetro menor. Tumores 435-Luc+ tinham uma velocidade de proliferação idêntica à sua equivalente 10 não-transfectada (camundongos carregando tumores ortotópicos derivados de 435-MBA-MS). O cuidado com os animais foi conforme as diretrizes insti- tucionais.
Os camundongos carregando tumores 435-Luc+ com volumes de 200 a 250 mm3 foram randomizados em 6 grupos de 5 animais cada um, 15 e tratados com PBS, Abraxano® ("ABX") somente (10 mg/kg, i.v., qdxõ), A- vastin® somente (4 mg/kg, i.p., duas vezes por semana) ou Abraxano® se- guido por Avastin®. Dois ciclos de tratamento com Abraxano® foram adminis- trados, cada um durante 5 dias consecutivos com uma semana de intervalo entre os ciclos. O tratamento com Avastin® começou 24 horas após o fim de 20 um ciclo de Abraxano®, com uma dose de 4 mg/kg dissolvidos em 0,1 ml de PBS estéril, livre de endotoxina e injetado i.p., duas vezes por semana, no total de 5 semanas. O grupo controle recebeu PBS injetado i.v. ou i.p. (0,1 ml) nos mesmos dias que os tratamentos de Abraxano® e Avastin®, respecti- vamente. Para permitir o máximo desenvolvimento de focos metastáticos, os 25 camundongos foram sacrificados quando o volume tumoral médio no grupo controle alcançou 2000 mm3. A Tabela 8 mostra o efeito de Abraxano, Avas- tin®, e da terapia de combinação com Abraxano® e Avastin® no crescimento tumoral no modelo tumoral MDA-MB-435-Luc+. TABELA 8
MDA-MB-435-Luc+ Tratamento Avastin® Volume Tumoral % TGI7 % de Regressões (mg/kg) (mm3)6 Completas8 Controle 2020 0 somente ABX 369 81,73 0 somente Avastin 4 792 60,79 0 ABX + Avastin® 4 167 91,73 0 6 Volume tumoral representa o volume tumoral médio por grupo, expresso
em milímetros cúbicos ("mm3").
7 Inibição de crescimento tumoral ("TGI") é apresentada como redução de 5 porcentagem do volume tumoral médio em grupos experimentais compa- rados com estes em grupos controle tratados com PBS.
8 Regressão completa foi definida como a ausência do tumor mensurável ou palpável no sítio de injeção do tumor original no tamanho total do ex- perimento, que foi de 92 dias.
A metástase tumoral foi determinada medindo atividade de Iuci-
ferase em extratos de tecido derivados de 10 nódulos linfáticos axilares ("LN") e ambos os lobos dos pulmões. Os nódulos linfáticos e os pulmões foram extirpados, lavados em PBS, e homogeneizados em 0,35 ml do tam- pão CCLR gelado (Promega, Madison, Wl) contendo um coquetel de inibidor 15 de proteases e PMSF (Sigma, MO). Fragmentos celulares foram retirados através de centrifugação. Concentrações de proteína dos Iisados clarificados foram determinadas pelo ensaio de Bradford (Bio-Rad, Hercules, CA). Cin- qüenta μΙ do Reagente de Ensaio de Luciferase (Promega, Madison, Wl) foram misturados com 10 μΙ de Iisado clarificado e uma média de 10 segun- 20 dos de luminescência foi detectada usando um luminômetro de tubo único (Berthold, Germany). Tampão CCLR sem homogeneizados de tecido e nó- dulos linfáticos ou pulmões de camundongos de carga não-tumoral foi anali- sado para o sinal de fundo e subtraído dos resultados. Os resultados líqui- dos foram expressos como unidades luminosas relativas ("RLU") normaliza- 25 dos por mg de proteína total do lisado. Para avaliar a incidência de metásta- se, os extratos que tinham um sinal de luminescência de 800 unidades Iumi- nosas acima do fundo (aproximadamente 100 unidades luminosas) foram classificados como positivos. Este valor foi escolhido porque foi o sinal mí- nimo de reprodutibilidade detectado acima do fundo em tecidos metastáti- cos, independentemente confirmados pela detecção imuno-histoquímica 5 (dados não mostrados). As diferenças de metástases de nódulo linfático e de pulmão foram avaliadas para a significância estatística pelo teste exato de Fisher usando GraphPad InStat (GraphPad lnc, San Diego, CA) ou SPSS
14.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL).
As metástases de células tumorais MDS-MB-435-Luc+ foram 10 identificadas através da medição da atividade de Iuciferase em extratos de tecido de nódulos linfáticos e pulmões. A incidência de metástase é apresen- tada na Tabela 9. Em grupos de terapia de combinação, camundongos car- regando tumor 435-Luc+ receberam uma dose de 4 mg/kg de Avastin®. Co- mo esperado, 100% do controle tumoral da carga tumoral 435-Luc+ de ca- 15 mundongos tinham metástases pulmonares, enquanto somente 50% de con- troles tinham metástases de nódulo linfático (Tabela 9).
TABELA 9
MDA-MB-435-Luc+ Metástase em nódulo Iinfoide Tratamento Avastin® Incidência9 % Inibição vs. Valor P (mg/kg) N/total (%) Controle Controle 4/8(50) somente ABX 0/6(0) 100 0,01 somente Avastin 4 0/6(0) 100 0,01 ABX + Avastin® 4 0/6(0) 100 0,01 Metástase pulmonar Tratamento Avastin® Incidência % Inibição vs. Valor P (mg/kg) N/total (%) Controle Controle 7/7(100) somente ABX 5/6(83) 17 NS10 somente Avastin 4 4/8(50) 50 0,01 ABX + Avastin® 4 2/8(25) 75 0,001 Embora nem Abraxano® (10 mg/kg) nem Avastin® (4 mg/kg) efe-
tivamente suprimissem a metástase pulmonar em camundongos carregando tumor 435-Luc+, notavelmente, a combinação Abraxano®/Avastin® significa- tivamente suprimiu a metástase pulmonar, e reduziu o número de camun- dongos com tumores de pulmão em 75% em comparação com o controle injetado com PBS. (Tabela 9). Ao contrário, Abraxano® (10 mg/kg) somente, 5 Avastin® (4 mg/kg) somente, e a terapia de combinação Abraxano®/Avastin® suprimiram toda a metástase de nódulo linfático. Estes resultados indicam que a terapia de combinação com Abraxano® e Avastin® pode ser especial- mente benéfica para a supressão tanto de metástase de nódulo linfático co- mo pulmonar.
Exemplo 32. Terapia de combinação com Abraxano® (ABI-007) e Avastin® erradicou a metástase linfática e pulmonar em camundongos com tumores derivados de MDA-MB-231 ou MDA-MB-231-Luc+.
Células MDA-MB-231 ou 231-Luc+ foram implantadas em ca- mundongos MFP fêmeas de 4 a 6 semanas nu/nu (Harlan Sprague-Delaney, 15 Indianapolis, IN) por métodos padrão. Resumidamente, os camundongos foram anestesiados e 100 μΙ da suspensão celular contendo 4x106 células e Matrigel 50% (Sigma, MO) foram injetados no MFP. Cada 2 ou 3 dias, os diâmetros perpendiculares do tumor foram medidos com compasso de cali- bre digital e usados para calcular o volume tumoral de acordo com a fórmula: 20 Volume = Dd2C]/6, onde D = maior diâmetro e d = menor diâmetro. Os tumo- res 231-Luc+ tinham velocidade de proliferação idêntica às suas equivalentes não-transfectadas. O cuidado com os animais foi conforme as diretrizes insti- tucionais.
Enxertos ortotópicos MDA-MB-231 (231-Luc+) expressando Iuci- 25 ferase foram cultivados em tumores bem estabelecidos (~460 mm3) e ran- domizados em quatro grupos de N=5, 6 ou 7. Os grupos foram tratados com: (1) Abraxano® (30 mg/kg, qdx5) somente; (2) Avastin® (4 mg/kg, q2xwkly para a duração do experimento) somente; (3) dois ciclos de Abraxano (30 mg/kg, qdx5) em combinação com Avastin® (4 mg/kg, q2xwkly para a dura- 30 ção); ou (4) com um volume idêntico de PBS.
As metástases de células tumorais Luc MDA-MB-231+ foram i- dentificadas através da medição da atividade de Iuciferase em extratos de < tecido de nódulos linfáticos e pulmões, como descrito no Exemplo 31 acima. Para avaliar a incidência de metástase, os extratos que tinham um sinal de luminescência de 500 unidades luminosas acima do fundo (aproximadamen- te 100 unidades luminosas) foram classificados como positivos. Este valor foi 5 escolhido porque representou o sinal mínimo que pode ser reprodutível de- tectado acima do fundo em tecidos nos quais as metástases foram indepen- dentemente confirmadas pela detecção imuno-histoquímica de células hu- manas. Os resultados líquidos foram expressos como unidades luminosas relativas (RLU) normalizados por mg de proteína total do lisado, e são apre- 10 sentados na figura 17A (metástase linfática) e figura 17B (metástase pulmo- nar).
Compatível com o efeito antitumoral significativamente aumen- tado, o efeito antimetastático também foi dramaticamente melhorado pela combinação nab-paclitaxel/bevacizumab em tumores grandes bem estabele- 15 cidos. Enquanto bevacizumab ou nab-paclitaxel sozinhos falharam em pre- venir a metástase em nódulos linfáticos e pulmões proximais e contralate- rais, as metástases linfáticas e pulmonares foram completamente eliminadas pela terapia de combinação (figura 6 e Tabela 3), medidas tanto por carga metastática como por incidência.
' 20 Estes resultados indicam que a terapia de combinação com A-
braxano® (30 mg/kg) e Avastin® (4 mg/kg) suprimiu efetivamente a metásta- se tanto linfática como pulmonar em camundongos carregando tumor deri- vado de MDA-MB-231-Luc+, notavelmente, a combinação Abraxano®/ Avas- tin® suprimiu significativamente a metástase pulmonar, em contraste com o 25 tratamento com Abraxano® (30 mg/kg) ou Avastin® (4 mg/kg) sozinhos. As- sim, a terapia de combinação com Abraxano® e Avastin® pode ser especial- mente benéfica para a prevenção do ressurgimento tumoral que resulta da angiogênese reativa, e para a supressão tanto de metástase de nódulo linfá- tico como pulmonar. Além disso, a eficácia antitumoral melhorada e o melhor 30 perfil de segurança de Abraxano® (nab-paclitaxel) acima de paclitaxel base- ado no solvente convencional (Taxol®) fazem dele um candidato mais pro- missor para terapia de combinação. Mais surpreendentemente e animado- ramente, a combinação Abraxano@/Avastin® foi mesmo altamente eficaz con- tra grandes tumores bem estabelecidos a ponto da eliminação total tanto de tumores primários como de metástase.
Embora a invenção precedente tenha sido descrita em algum 5 detalhe por meio de ilustração e exemplo com objetivos de facilitar o enten- dimento, é evidente para os versados na técnica que certas mudanças me- nores e modificações serão praticadas. Por isso, o relatório descritivo e os exemplos não devem ser interpretados como limitação do escopo da inven- ção.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente,
e patentes, citadas neste pedido são aqui incorporadas quanto ao mesmo ponto como se cada referência fosse individualmente e especificamente in- dicada para ser incorporada por referência e fosse apresentada em sua tota- lidade neste pedido.
As variações preferenciais desta invenção são descritas neste
pedido, incluindo o melhor modo conhecido aos inventores para realizar a invenção. Variações daquelas variações preferenciais podem ficar evidentes para aqueles versados na técnica ordinária ao Ier o relatório descritivo pre- cedente. Os inventores esperam que artífices versados empreguem tais va- 20 riações como apropriado, e os inventores planejam para a invenção para ser praticada de outra maneira do que como especificamente descrito neste pe- dido. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equi- valentes da matéria sujeita recitada nas reivindicações adicionadas a este como permitido pela Iei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos e- 25 Iementos descritos acima mencionados em todas as variações possíveis dos mesmos é englobada pela invenção a menos que de outra maneira indicado neste pedido ou de outra maneira claramente contradita pelo contexto.

Claims (43)

1. Método de tratamento de uma doença proliferativa em um indi- víduo, compreendendo administração ao indivíduo: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano e uma proteína transportadora, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz de taxano na composição de nanopar- tículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a doença proliferativa é câncer.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o câncer é câncer de mama.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida- de eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 6 mg/kg.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida- de eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 8 mg/kg.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida- de eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproxima- damente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 de taxano na composi- ção de nanopartículas.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida- de eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproxima- damente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 de taxano na composi- ção de nanopartículas.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi- ção de nanopartículas e o anticorpo anti-VEGF são administrados sequenci- almente ao indivíduo.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada pelo menos um ciclo antes da admi- nistração do anticorpo anti-VEGF.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a admi- nistração da composição de nanopartículas é seguida pela administração de um anticorpo anti-VEGF por pelo menos aproximadamente 3 semanas.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o método compreende administração de taxano em uma composição de nanopartícu- las simultânea com administração de anticorpo anti-VEGF.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o taxano é paclitaxel.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que aproximada- mente 200 nm.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína transportadora é albumina.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a propor- ção de peso da albumina e do taxano na composição de nanopartículas é menos do que aproximadamente 9:1.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a compo- sição de nanopartículas é livre de Cremophor.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo é um ser humano.
19. Método de inibição da metástase tumoral em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo taxano e uma proteína transportadora, e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz de taxano na composição de nano- partículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 e a quantidade eficaz do anticorpo anti-VEGF é maior do que 1 mg/kg a menos de 10 mg/kg ou maior do que 15 mg/kg a menos de 20 mg/kg.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a metás- tase tumoral é metástase em linfonodo.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a metás- tase tumoral é metástase no pulmão.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a metás- tase tumoral é metástase de câncer de mama.
23. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o anti- corpo anti-VEGF é bevacizumab.
24. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a quanti- dade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 6 mg/kg.
25. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a quanti- dade eficaz do anticorpo anti-VEGF é aproximadamente 8 mg/kg.
26. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a quanti- dade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproxi- madamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 de taxano na compo- sição de nanopartículas.
27. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a quanti- dade eficaz de taxano na composição de nanopartículas está entre aproxi- madamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 de taxano na com- posição de nanopartículas.
28. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a compo- sição de nanopartículas e o anticorpo anti-VEGF são administrados sequen- cialmente ao indivíduo.
29. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada pelo menos um ciclo antes da admi- nistração do anticorpo anti-VEGF.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a admi- nistração da composição de nanopartículas é seguida pela administração de um anticorpo anti-VEGF por pelo menos aproximadamente 3 semanas.
31. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o método compreende administração de taxano em uma composição de nanopartícu- las simultânea com administração de anticorpo anti-VEGF.
32. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o taxano é paclitaxel.
33. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o diâme- tro médio das nanopartículas na composição não é maior do que aproxima- damente 200 nm.
34. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a proteí- na transportadora é albumina.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que a propor- ção de peso da albumina e do taxano na composição de nanopartículas é menos do que aproximadamente 9:1.
36. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a compo- sição de nanopartículas é livre de Cremophor.
37. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o indiví- duo é um ser humano.
38. Método de acordo com a reivindicação 19, em que pelo me- nos aproximadamente 40% de metástase é inibida.
39. Método de acordo com a reivindicação 19, em que pelo me- nos aproximadamente 80% de metástase é inibida.
40. Método de tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo compreendendo administração ao indivíduo: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um taxano, e (2) uma quantida- de eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anti- corpo anti-VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxano in vivo.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a compo- sição compreendendo o taxano é uma composição compreendendo nano- partículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora.
42. Método de inibição de metástase tumoral em um indivíduo compreendendo administração ao indivíduo: (1) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um taxano, e (2) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF, em que a quantidade eficaz do anticorpo anti- VEGF é uma quantidade eficaz para suprimir a indução de VEGF mediada por taxano in vivo.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a compo- sição compreendendo o taxano é uma composição compreendendo nano- partículas compreendendo um taxano e uma proteína transportadora.
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