BRPI0718596A2

BRPI0718596A2 - Terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e suas composições farmacêuticas.

Info

Publication number: BRPI0718596A2
Application number: BRPI0718596-0A
Authority: BR
Inventors: Alireza Manuchehri; Klaus Dugi; Peter Eickelmann; Leo Thomas
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-11-08
Publication date: 2013-12-10
Also published as: CL2007003227A1; KR20090089387A; BRPI0718596B8; NZ598778A; EA018495B1; BRPI0718596B1; CN101534815A; AR063627A1; CO6190509A2; NO20091229L; EP2081569A2; IL198591A0; KR101463724B1; US20100298243A1; TWI448291B; MA30875B1; US20160030385A1; AU2007316613B2; US20170189437A1; AU2007316613A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM INIBIDORES DE SGLT-2 E SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".

Campo Técnico da Invenção

A presente invenção refere-se a inibidores de cotransportadores

2 de glicose dependente de sódio (SGLT-2) em combinação com outros in- gredientes ativos, suas composições farmacêuticas, processos para prepa- ração das mesmas e seu uso no tratamento de doenças metabólicas tais como diabetes melitus tipo 1, diabetes melitus tipo 2, tolerância a glicose prejudicada e hiperglicemia e doenças relacionadas.

Antecedentes da Invenção

Doenças metabólicas e distúrbios associados estão se tornando crescentemente predominantes. Em particular, diabetes melitus tipo 2 (T2DM) uma doença metabólica, é uma doença crescentemente predomi- nante que devido a uma alta frequência de complicações conduz a signifi- cante redução de expectativa de vida. Devido a complicações microvascula- res associadas com diabetes, diabetes do tipo 2 é atualmente a causa mais freqüente de início em adulto de perda de visão, insuficiência renal, e ampu- tações no mundo industrializado. Em adição, a presença de diabetes do tipo

2 é associada com um aumento de duas a cinco vezes de risco de doença cardiovascular.

Maior parte dos fármacos antidiabéticas disponíveis oralmente que estão no mercado ou no estágio posterior de desenvolvimento clínico, alveja predominantemente um dos seguintes modos de ação:

. redução em produção de glicose endógena pelo fígado: bigua- nidas (por exemplo, metformin)

. promoção de secreção de insulina a partir de células-β com função residual: sulfonil uréias, meglitinides

. redução em resistência a insulina periférica: tiazolidinodionas

(TZD)

. retardo de absorção de glicose a partir dos intestinos: inibidores de a-glicosidase . promoção de secreção de insulina dependente de glicose, su- pressão de níveis elevados de glucagon, e retardo de esvaziamento gástri- co: miméticos incretina (por exemplo, exenatide), análogos de amilina (por exemplo, pramlintide), inibidores de dipeptidil peptidase IV (por exemplo, 5 sitagliptina)

A despeito de terem por alvo vários modos de ação, as primeiras três classes de substâncias são acentuadamente similares em eficácia com relação ao controle glicêmico (~1,0-1,5% de redução absoluta de HbA1c, se a linha base média é > 8,0%). Entretanto, na medida em que seus modos de ação diferem, eles são apropriados para tratamento em combinação.

A eficácia de específicos inibidores de absorção de glicose (ini- bidores de alfa-glicosidase intestinal, acarbose protótipo) com relação a con- trole glicêmico é menos que aquela dos outros mecanismos de ação men- cionados anteriormente.

Filtração renal e retomada de glicose contribui, entre outros me-

canismos, para a concentração de glicose em plasma de estado estável e por isso pode servir como um alvo antidiabético. Retomada de glicose filtra- da através de células epiteliais do rim procede via cotransportadores de gli- cose dependentes de sódio (SGLTs) localizados nas membranas escova - 20 borda nos tubos proximais ao longo de gradiente de sódio1. Existem pelo menos 3 isoformas de SGLT que diferem em seu padrão de expressão as- sim como em suas propriedades físico - químicas2. SGLT2 é exclusivamen- te expresso no rim3, enquanto SGLT1 é adicionalmente expresso em outros tecidos como intestino, cólon, esqueleto e músculo cardíaco(4,5). SGLT3 foi 25 verificado ser um sensor de glicose em células intersticiais do intestino sem qualquer função de transporte6. Potencialmente, outros genes relacionados, mas ainda não caracterizados, podem ainda contribuir para retomada de glicose renal(7,8,9). Sob normoglicemia, glicose é completamente reabsorvida

1 Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18

2Wright1 E.M. etal. (2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8

3 You, G. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371

4 PajorAM1 Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560

5 Zhou1 L. et al. (2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346

6Diez-Sampedro1 A. etal. (2003) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 100(20), 11753-11758

7Tabatabai1 N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330 por SGLTs no rim, enquanto a capacidade de retomada do rim é saturada em concentrações de glicose maiores que 10 mM, resultando em glicosuria ("diabetes melitus"). Esta concentração limite pode ser diminuída através de inibição de SGLT-2.Foi mostrado em experimentos com o inibidor de SGLT florizina que inibição de SGLT inibirá parcialmente a retomada de glicose a partir do filtrado glomerular no sangue conduzindo a uma diminuição em concentrações de glicose no sangue e a glicosuria(10,11).

Diabetes do tipo 2 é uma doença crescentemente predominante que devido a uma alta frequência de complicações conduz a uma significan- te redução de espectativa de vida. Devido complicações microvasculares associadas com diabetes, diabetes do tipo 2 é correntemente a causa mais freqüente de início no adulto de perda de visão, insuficiência renal, e ampu- tações no mundo industrializado. Em adição, a presença de diabetes do tipo

2 está associada com um aumento de duas a cinco vezes de risco de doen- ça cardiovascular.

Após longa duração da doença, a maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2 eventualmente falharão em terapia oral e tornar-se-ão de- pendentes de insulina com a necessidade de injeções diárias e múltiplas medições e monitorações diárias de glicose para ajustar a dose de sua insu- lina.

O UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) de- monstrou que tratamento intensivo com metformina, sulfonil uréias ou insuli- na resultou em somente um limitado aperfeiçoamento de controle glicêmico (diferença em HbAIc -0,9%). Em adição, mesmo em pacientes dentro de braço de tratamento intensivo controle glicêmico deteriorou significantemen- te com tempo e isto foi atribuído a deterioraçãso de função de célula-β. Im- portantemente tratamento intensivo não foi associado com uma significante redução em complicações macrovasculares, isto é, eventos cardiovascula-

8 Curtis, R.A.J. (2003) US Patent Appl. 2003/0054453

9 Bruss1M. and Bonisch1H. (2001) Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank Acc. No. AJ305237)

10 Rossetti, L. Et al. (987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515

11 Gouvea, W.L. (1989) Kidney Int. 35(4):1041-1048 res.

A patente US 20050209166 (Ser. No. 11/080 150) descreve no- vos derivados de fenila substituídos com glico piranosila. Os derivados de fenila substituídos com glico piranosila são apropriados para o tratamento de doenças metabólicas

Grupos aromáticos substituídos com glicopiranosiloxi e sua pre- paração e sua possível atividade como inibidores de SGLT-2 são conhecidos de pedidos de patente internacionais publicados WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 10 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 e US US 2003/0114390 os conteúdos dos quais são aqui incorporados.

Por isso há uma necessidade médica não-satisfeita de proces- sos, medicamentos e composições farmacêuticas com boa eficácia com re- lação a controle glicêmico, com relação a propriedades de modificação de doença e com relação à redução de morbidez e mortalidade cardiovascular. Resumo da Invenção

A presente invenção é direcionada a uma composição farmacêu- tica compreendida por um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 em combinação com um ou mais agentes terapêuticos que é apropriado para o tratamento de distúrbios metabólicos.

Mais particularmente, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica onde o composto inibidor de SGLT-2 é um com- posto ingrediente ativo A como aqui descrito em combinação com um com- posto ingrediente ativo B como aqui descrito para o tratamento de distúrbios metabólicos.

Em uma outra modalidade da invenção o distúrbio metabólico é selecionado do grupo consistindo em diabetes mellitus do tipo 1, diabetes melllitus tipo 2, tolerância prejudicada à glicose, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, superpeso, obesidade, incluindo obesidade de classe I, obesi- 30 dade de classe II, obesidade de classe III, obesidade visceral e obesidade abdominal, e a síndrome metabólica.

Os ingredientes ativos podem ser administrados em uma com- posição farmacêutica simples ou administrados individualmente. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é a- propriada para uso combinado ou simultâneo ou seqüencial do um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 e o um ou mais segundos agentes terapêu- 5 ticos. Em uma modalidade, o um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 e o um ou mais segundos agentes terapêuticos estão presentes em uma for- ma de dosagem unitária. Em uma outra modalidade, o um ou mais compos- tos inibidores de SGLT-2 e um ou mais segundos agentes terapêuticos estão presentes em uma forma de dosagem separada.

A presente invenção também é direcionada a uma composição

compreendendo derivados de fenila substituídos com glico piranosila sele- cionados do grupo de compostos 1-17:

(1) 1-cloro-2-(4-ciclo pentiloxi benzil)-4-(p-D-glico piranos-1-il)

benzeno

(2) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2[4-{(R)-tetra-hidro furan-3-

iloxi) benzil] benzeno

(3) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-((S)-tetra-hidro furan-3- iloxi) benzil] benzeno

(4) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[[4-(tetra-hidro furan-2-on- 3-iloxi) benzil] benzeno

(5) 1-cloro-4-(P-D-glico piranos-1-il)-2-(4-ciclo butiloxi benzil)

benzeno

(6) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-ciclo hexiloxi benzil)

benzeno

(7) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-(tetra-hidro piran-4-iloxi)

benzil] benzeno

(8) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-(1-acetil piperidin-4- iloxi) benzil] benzeno

(10) 1-(p-D-glico piranos-1-il)-4-metil-3-[4-(tetra-hidro furan-3- iloxi) benzil] benzeno

(11) 1 -(β-D-glico piranos-1-il)-4-metil-3-[4-(2-trimetil silil etil) ben- zil] benzeno (12) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1 -il)-2-(4-etinil benzil) benzeno

(13) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-(piperidin-4-iloxi) ben- zil] benzeno

(14) 1-flúor-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno (15) 1-(p-D-glico piranos-1 -il)-3-(4-etinil benzil) benzeno

(16) 1-etinil-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etoxi benzil) benzeno

(17) 1 -metoxi-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno ou uma pró-fármaco do mesmo onde um ou mais grupos hidroxila do grupo p-D-glico piranosila são acilados com grupos selecionados de (C1-3 alquil)

carbonila, (C1-6 alquil) oxicarbonila, fenil carbonila, fenil (C1.3 alquil) carbonila, feniloxi carbonila e fenil (C1-3 alquil) oxicarbonila, ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo;

em combinação com pelo menos um segundo agente terapêutico que é a- propriado no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições seleciona-

das de diabetes mellitus do tipo 1, diabetes mellitus do tipo 2, tolerância pre- judicada a glicose, e hiperglicemia.

A presente invenção também é direcionada a processos para tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos usando as composições farmacêuticas da invenção.

A presente invenção é também direcionada a um processo de

tratamento de uma doença metabólica selecionada do grupo consistindo em diabete mellitus do tipo 1, diabete mellitus do tipo 2, tolerância prejudicada a glicose, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, super-peso, obesidade, incluindo obesidade de classe I, obesidade de classe II, obesidade de classe

III, obesidade visceral, e obesidade abdominal, e síndrome metabólica o dito processo compreendendo a etapa de administração a um paciente em sua necessidade, de uma combinação de um ingrediente ativo A com um ingre- diente ativo B em uma quantidade terapêutica em um paciente em necessi- dade da mesma.

A presente invenção é também direcionada ao uso de uma com-

posição farmacêutica de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para um processo terapêutico ou preventivo como aqui mostrado. Em um aspecto, a presente invenção também é direcionada ao uso de um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila aqui mostra- do para a fabricação de um medicamento para uso em um processo aqui mostrado. Em um outro aspecto, a presente invenção é também direcionada 5 ao uso de um segundo agente terapêutico aqui mostrado para a fabricação de um medicamento para uso em um processo aqui mostrado.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas

Devido à baixa afinidade de SGLT-2 na direção de glicose, a inibição deste transportador será efetiva em estados hiperglicêmicos, pelo 10 que limitando o perigo de hipoglicemia em pacientes tratados, uma vez que isto é prevenido pela atividade restante (alta afinidade) de SGLT-1. Isto é suportado pelo fato de que pacientes com um defeito homozigoto no gene SGLT-2 mostram baixa glicosuria renal, mas têm níveis normais de glicose no plasma e são de outro modo saudáveis.

Por isso, inibidores de SGLT-2, devido ao seu modo único de

ação, são esperados diminuírem glicose e HbAIc no sangue com um baixo risco associado de hipoglicemia. Além disso, dado que a excreção de glicose em urina como um resultado de inibição de SGLT-2 pode causar diurese suave (como visto em indivíduos com deficiência SGLT-2 congênita), o uso 20 de derivados de fenila substituído com glico piranosila em combinação com insulina e TZD1 fármacos que são conhecidos por causarem retenção de fluido, pode ser de especial interesse. Este potencial atributo pode ser parti- cularmente importante no gerenciamento de pacientes diabéticos na fase aguda de infartação miocardial. Tais pacientes são suscetíveis a insuficiên- 25 cia cardíaca aguda secundária a retenção de fluido como um resultado da terapia de insulina que é normalmente recomendada para estes pacientes nas diretrizes de tratamento.

Um efeito terapêutico benéfico, particularmente um efeito aditivo ou superaditivo ou uma redução total de efeitos colaterais de terapia, é dese- jável no tratamento de doenças metabólicas e particularmente diabete melli- tus, em pacientes cujo controle glicêmico é pobre ou subótimo com um a- gente antidiabético, aqueles com a síndrome metabólica, tolerância a glicose prejudicada/pré-diabetes, obesidade, e condições metabólicas ligadas a o- besidade e resistência a insulina tal como síndrome ovariana policística (PCOS).

Administração de um ou mais dos ingredientes ativos A e um ingrediente ativo B pode ter um efeito aditivo ou super-aditivo das combina- ções farmacêuticas de acordo e proporciona redução de dose, redução de efeitos colaterais e/ou extensão de intervalo quando comparado ao ingredi- ente ativo A e ingrediente ativo B individuais usados em monoterapia na ma- neira usual. Os efeitos mencionados acima são observados quando as duas substâncias ativas são administradas simultaneamente em uma formulação de substância ativa única e quando elas são administradas sucessivamente em formulações separadas. No caso de ingrediente ativo B ser um injetável, especialmente um agente biológico, outros benefícios de adição de ingredi- ente ativo A podem ser vistos. Por exemplo, redução de custo por meio de intervalo e/ou redução de dose.

Definições

O termo "obesidade" é definido como a condição onde o indiví- duo tem um BMI igual a ou maior que 30 kg/m2. De acordo com uma defini- ção WHO o termo obesidade pode ser categorizado como se segue: o termo 20 "obesidade de classe I" é a condição onde o BMI é igual ou maior que 30 kg/m2 mas menor que 35 kg/m2; o termo "obesidade de classe II" é a condi- ção onde o BMI é igual a ou maior que 35 kg/m2 mas menor que 40 kg/m2; o termo "obesidade de classe III" é a condição onde o BMI e igual a ou maior que 40 kg/m2.

O termo "hiperglicemia" é definido como a condição na qual um

sujeito uma concentração de glicose no sangue, em jejum, acima de faixa normal, maior que 110 mg/dl_ (6,11 mmols/L). A palavra "jejum" tem o signi- ficado usual como um termo médico.

O termo "resistência a insulina" é definido como um estado no qual níveis de insulina circulante em excesso da resposta normal a uma car- ga de glicose são requeridos para manter o estado euglicêmico (Ford ES, et al. JAMA (2002) 287:356-9). Um processo de determinação de resistência a insulina é o teste de grampo euglicêmico - hiperinsulinêmico. A razão de insulina para glicose é determinada dentro de escopo de uma técnica de in- fusão de insulina - glicose combinada. É verificado haver resistência a insu- lina se a absorção de glicose está abaixo de 25 porcento da população de 5 fundo investigada (definição WHO). Antes menos trabalhoso que o teste grampo são os assim chamados modelos mínimos nos quais, durante um teste de tolerância de glicose intravenoso, as concentrações de insulina e glicose no sangue são medidos em intervalos de tempo fixados e a partir destas a resistência a insulina é calculada. Neste processo não é possível 10 distinguir entre resistência a insulina hepática e periférica.

O termo "diabetes do tipo 2" é definido como a condição na qual um sujeito tem uma concentração de glicose em soro ou glicose no sangue em jejum maior que 125 mg/dl_ (6,94 mmols/L). A medição de valores de glicose no sangue é um procedimento padrão em análise médica de rotina. Se um teste de tolerância a glicose é realizado, o nível de açúcar no sangue de um diabético será em excesso de 200 mg de glicose por dL de plasma 2 horas após 75 g de glicose terem sido tomados em um estômago vazio. Em um teste de tolerância à glicose 75 g de glicose são administrados oralmente ao paciente sendo testado após 10-12 horas de jejum e o nível de açúcar no sangue é anotado imediatamente antes de tomada de glicose e 1 e 2 horas após tomada da mesma. Em um sujeito saudável o nível de açúcar no san- gue antes de tomada de glicose será entre 60 e 110 mg por dL de plasma, menos que 200 mg por dL 1 hora após tomada de glicose e menos que 140 mg por dL após 2 horas. Se após 2 horas o valor está entre 140 e 200 mg isto é visto como tolerância anormal à glicose.

O termo "diabetes mellitus do tipo 2 estágio posterior" inclui pa- cientes com uma insuficiência de fármaco secundária, indicação para terapia de insulina e progressão para complicações micro- e macrovasculares, por exemplo, nefropatia diabética, doença de coronária de coração (CHD).

O termo "HbA1c" refere-se ao produto de uma glicação não-

enzimática da cadeia beta hemoglobina. Sua determinação é bem conhecida por aqueles versados na técnica. Na monitoração de tratamento de diabetes mellitus o valor de HbAIc é de excepcional importância. Na medida em que sua produção depende essencialmente do nível de açúcar no sangue e a vida dos eritrócitos, o HbAIc no sentido de uma "memória de açúcar no san- gue" reflete os níveis médios de açúcar no sangue das 4-6 semanas prece- 5 dentes. Pacientes diabéticos, cujo valor HbAIc está consistentemente bem ajustado por intensivo tratamento de diabetes (isto é, < 6,5%, preferivelmen- te <6,0% da hemoglobina total na amostra), são significantemente melhor protegidos contra microangiopatia diabética. Por exemplo, metformin por si próprio obtém um aperfeiçoamento médio no valor de HbAIc no diabético da 10 ordem de 1,0-1,5%. Esta redução do valor de HbAIc não é suficiente em todos os diabéticos para obter a desejada faixa-alvo de <6,5%, preferivel- mente <6,0%, HbA1c.

O termo "síndrome metabólica", também chamado "síndrome X" (quando usado no contexto de um distúrbio metabólico), também chamada a 15 "síndrome dismetabólica" é uma complexa síndrome com a característica cardinal sendo resistente à insulina (Laaksonen DE, et al., Am. J. Epidemiol 2002; 156:1070-7). De acordo com as diretrizes ATP lll/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood 20 Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the Ameri- can Medicai Association (2001) 285:2486-2497), diagnóstico da syndrome metabólica é feito quando três ou mais dos seguintes fatores de risco estão presentes:

1. obesidade abdominal, definida como circunferência de cintura > 40 polegadas ou 12 cm em homens, e > 35 polegadas ou 94 cm em mu- lheres; ou com relação à etnia Japonesa ou pacientes japoneses definidos como circunferência de cintura > 85 cm em homens e > 90 cm em mulheres;

2. triglicerídeos: £ 150 mg/dL

3. HDL-colesterol < 40 mg/dL em homens

4. pressão do sangue > 130/85 mmHg (SBP > 130 ou DBP > 85)

5. glicose no sangue em jejum >110 mg/dL

As definições NCEP foram validadas (Laaksonen DE, et al., Am. J. Epidemiol. (2002), 156:1070-7). Triglicerídeos e colesterol HDL no sangue também podem ser determinados através de processos padrões em análise médica e são descritos, por exemplo, em Thomas L (Editor): "Labor und Di- agnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Franfurt/Main, 2000.

5 A) Compostos do ingrediente ativo A que podem ser usados de acordo com a invenção

Compostos do ingrediente ativo A são tipicamente compostos inibidores de SGLT-2. Apropriados compostos do ingrediente ativo A incluem compostos escolhidos daqueles mostrados no pedido de patente US 10 2005/0209166 os conteúdos da qual são aqui incorporados por referência em sua totalidade. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser compostos inibidores de SGLT-2 de fórmula I:

R1 R2 R4

em que

R1 é selecionado das definições do grupo A e se R3 é seleciona- do das definições do grupo B, R1 adicionalmente também pode ser selecio- nado dos significados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, Ci_4 alquila, C2-4 alquenil C1-4 alquila, C2-4 alquinil C1-4 alquila, C2-4 alquenil C1.4 alcoxi, C2. 4 alquinil C^4 alcoxi, C3.7 ciclo alquil C1-4 alquila, C5-7 ciclo alquenil C1.4 alqui- la, um grupo metila substituído com 1 a 3 átomos de flúor, um grupo etila substituído com 1 a 5 átomos de flúor, C-m alcoxi, um grupo metoxi substitu- ído com 1 a 3 átomos de flúor, um grupo etoxi substituído com 1 a 5 átomos de flúor, um grupo C1.4 alquila substituído com um grupo hidroxi ou C1.3- alcoxi, a grupo C2.4 alcoxi substituído com um grupo hidroxi ou grupo C1-3- alcoxi, C3-6-CÍCI0 alquil-Ci-3-alcoxi ou hidroxi enquanto nos anéis ciclo alquila e ciclo alquenila mencionados

acima um ou dois grupos de metileno podem ser substituídos independen- temente um do outro com O ou CO, e

R2 representa hidrogênio, flúor, bromo, hidroxi, Cm alquila, C-m alcoxi, ciano ou nitro, enquanto o grupo alquila ou alcoxi pode ser mono- ou poli-substituído com flúor, e R3 é selecionado das definições do grupo B e

se R1 é selecionado das definições do grupo A, R3 adicionalmen- te também pode ser selecionado dos significados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, C1-6 alquil, C2^ alquenil C1.4 alquila, C2^ alquinil-Ci_4 alquila, C2.

4 alquenil Cm alcoxi, C2^ alquinil C1.4 alcoxi, C3.7 ciclo alquila, C5.7 ciclo al- quenila, C3-7-CÍCI0 alquil Cm alquila, C5.7-ciclo alquenil C^ alquila, C3-6 ciclo alquilideno metila, hidroxi, C1.6 alcoxi, C3-6-CÍCI0 alquil C1.3 alcoxi, arila, aril Ci-

3 alquila, hetero arila, hetero aril C1-3 alquila, ariloxi, aril Ci_3 alquil-óxi, ou um grupo metila ou metoxi substituído com 1 a 3 átomos de flúor, um grupo C2^ alquila ou C2_4 alcoxi substituído com 1 a 5 átomos de flúor, um grupo Cm 15 alquila substituído com um grupo ciano, um grupo Cm alquila substituído com um grupo hidroxi ou C 1.3 alquiloxi, ciano, carboxi, C1-3 alcoxi carbonila, amino carbonila, (C1-3 alquil amino) carbonila, di-(C-i-3 alquil) amino carbonila, pirrolidin-1-il carbonila, piperidin-1-il carbonila, morfolin-4-il carbonila, pipera- zin-1-il carbonila, 4-(Ci_3 alquil) piperazin-1-il carbonila, (Cm alquil) carbonil 20 amino, Cm alquil sulfonil amino, Cm alquil sulfanila, Cm alquil sulfinila, Cm alquil sulfonila, aril sulfonil amino, aril C1-3 alquil sulfonil amino ou aril sulfoni- la,

R4, R5 independentemente um do outro representam hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, C1.3 alquila, C1.3 alcoxi, metila ou meto- xi substituído com 1 a 3 átomos de flúor,

A representa C2.6 alquin-1-ila, C2.6 alquen-1-ila, C3-7 ciclo alquila, C5.7 ciclo alquenila, arila, hetero arila, Cm alquil carbonila, aril carbonila, he- tero aril carbonila, amino carbonila, Cm alquil amino carbonila, di-(Ci_3 alquil) amino carbonila, pirrolidin-1-il carbonila, piperidin-1-il carbonila, morfolin-4-il 30 carbonila, piperazin-1-il carbonila, 4-(Cm alquil) piperazin-1-il carbonila, aril amino carbonila, hetero aril amino carbonila, Cm alcoxi carbonila, aril C1.3 alcoxi carbonila, hetero aril C1.3 alcoxi carbonila, amino, Cm alquil amino, di- (C-i-3 alquil) amino, pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-on-1-ila, piperidin-1-ila, piperi- din-2-on-1-ila, morfolin-4-ila, morfolin-3-on-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C1.3 alquil) piperazin-1-ila, alquil carbonil amino, aril carbonil amino, hetero aril car- bonil amino, C3.7 ciclo alquiloxi, C5-7 ciclo alqueniloxi, ariloxi, hetero ariloxi, 5 Cm alquil sulfinila, Cm alquil sulfonila, C3.7 ciclo alquil sulfanila, C3.7 ciclo alquil sulfinila, C3.7 ciclo alquil sulfonila, C5.7 ciclo alquenil sulfanila, C5.7 ciclo aquenil sulfinila, C5.7 ciclo alquenil sulfonila, aril sulfanila, aril sulfinila, aril sulfonila, hetero aril sulfanila, hetero aril sulfinila, hetero aril sulfonila, ciano ou nitro,

enquanto os grupos alquinila e alquenila mencionados acima

podem ser mono- ou polissubstituídos com flúor ou cloro, e

os grupos alquinila e alquenila mencionados acima podem ser mono- ou di-substituídos com grupos idênticos ou diferentes L1, e

os anéis cicloalquila e cicloalquenila mencionados acima inde- 15 pendentemente um do outro podem ser mono- ou di-substituídos com substi- tuintes selecionados de flúor e C1.3 alquila, e

nos anéis ciclo alquila e ciclo alquenila mencionados acima um ou dois grupos metileno podem estar substituídos independentemente um do outro com O, S, CO, SO, SO2 ou NRn,

20 B representa tri-(Ci-4 alquil) silil C1-6 alquila, C2-6 alquin-1-ila, C2-6

alquen-1-ila, amino, C1-3 alquil amino, di-(Ci_3 alquil) amino, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-on-1-ila, piperidin-1 -ila, piperidin-2-on-1-ila, morfolin-4-ila, morfo- lin-3-on-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(Ci_3 alquil) piperazin-1-ila, aril carbonil ami- no, hetero aril carbonil amino, nitro, C3-10 ciclo alquiloxi, C5.10 ciclo alquenilo- 25 xi, C3-10 ciclo alquil sulfanila, , C3.10 ciclo alquil sulfinila, C3.10 ciclo alquil sul- fonila, C5-10 ciclo alquenil sulfanila, C5.10 ciclo alquenil sulfinila, C5.10 ciclo al- quenil sulfonila, aril sulfanila, aril sulfinila, hetero aril sulfanila ou hetero aril sulfinila,

enquanto os grupos alquinila e alquenila mencionados acima 30 podem ser mono- ou polissubstituídos com flúor ou cloro, e

os grupos alquinila e alquenila mencionados acima podem ser mono- ou di-substituídos com grupos L1 idênticos ou diferentes; enquanto os anéis ciclo alquila e ciclo alquenila mencionados acima podem ser mono- ou di-substituído independentemente um do outro com substituintes selecionados de flúor e C1.3 alquila, e

nos anéis cicloalquila e cicloalquenila mencionados acima um ou dois grupos metileno podem ser substituídos independentemente um do ou- tro com O, S, CO, SO1 SO2 ou NRN;

Rn representa H, Cm alquila, Cm alquil carbonila, ou Cm alquil

sulfonila,

L1 independentemente uns dos outros são selecionados entre 10 hidroxi, ciano, nitro, C3.7 ciclo alquila, arila, hetero arila, Cm alquil carbonila, aril carbonila, hetero aril carbonila, amino carbonila, Cm alquil amino carbo- nila, di-(Ci-3 alquil) amino carbonila, pirrolidin-1-il carbonila, piperidin-1-il car- bonila, morfolin-4-il carbonila, aril amino carbonila, hetero aril amino carboni- la, Cm alcoxi carbonila, aril C1^ alcoxi carbonila, hetero aril C1.3 alcoxi car- 15 bonila, Cm alquiloxi, ariloxi, hetero ariloxi, Cm alquil sulfanila, aril sulfanila, hetero aril sulfanila, Cm alquil sulfinila, aril sulfinila, hetero aril sulfinila, C1. 4alquil sulfonila, aril sulfonila e hetero aril sulfonila; e

L2 independentemente um do outro são selecionados entre flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, diflúor metila, triflúor metila, C1^ alcoxi, diflú- or metoxi, triflúor metoxi e ciano; e

R6, R7a, R7b, R7c independentemente uns dos outros têm um sig- nificado selecionado entre hidrogênio, (Cms alquil) carbonila, (Cm8 alquil) oxicarbonila, aril carbonila e aril (C1.3 alquil) carbonila,

enquanto por grupos arila mencionados na definição dos grupos acima são pretendidos grupos fenila ou naftila que podem ser mono- ou di- substituídos independentemente um do outro com grupos L2 idênticos ou diferentes; e

por grupos heteroarila mencionados na definição dos grupos a- cima são pretendidos um grupo pirrolila, furanila, tienila, piridila, indolila, benzo furanila, benzo tiofenila, quinolinila, isoquinolinila ou tetrazolila,

ou é pretendido um grupo pirrolila, furanila ou piridila, onde um ou dois grupos metino são substituídos com átomos de nitrogênio, ou é pretendido um grupo indolila, benzo furanila, benzo tiofeni- Ia1 quinolinila ou isoquinolinila, onde um a três grupos metino são substituí- dos com átomos de nitrogênio,

enquanto os grupos hetero arila mencionados acima indepen- 5 dentemente uns dos outros podem ser mono- ou di-substituídos com grupos L2 idênticos ou diferentes;

enquanto, a menos que estabelecido de outro modo, os grupos alquila mencionados acima podem ser de cadeia reta ou ramificada, seus tautômeros, estereoisômeros, as misturas e os sais dos mesmos.

Em uma outra modalidade, ingrediente ativo A é compreendido

por: fenila substituído com glicopiranosila de fórmula genérica I.2

R1 R2 R4

em que os grupos R1 a R6 e R7a, R7b e R7c são definidos como imediatamen- te acima. Mais particularmente, um composto do ingrediente ativo A pode ser selecionado do grupo consistindo em:

(1) 1-cloro-2-(4-ciclo pentiloxi benzil)-4-(p-D-glico piranos-1-il)

benzeno

(2) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2[4-{(R)-tetra-hidro furan-3- iloxi) benzil] benzeno

(3) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-((S)-tetra-hidro furan-3- 20 iloxi) benzil] benzeno

(5) 1-cloro-4-(P-D-glico piranos-1-il)-2-(4-ciclo butiloxi benzil)

benzeno

(6) 1 -cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-ciclo hexiloxi benzil)

benzeno

(7) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-(tetra-hidro piran-4-iloxi) 10

15

20

benzil] benzeno

(10) 1 -(β-D-glico piranos-1-il)-4-metil-3-[4-(tetra-hidro furan-3- iloxi) benzil] benzeno

(11) 1-(P-D-glico piranos-1-il)-4-metil-3-[4-(2-trimetil silil etil) ben- zil] benzeno

(12) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno

(14) 1-flúor-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno

(15) 1-(β-D-glico piranos-1-il)-3-(4-etinil benzil) benzeno

(16) 1-etinil-4-$-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etoxi benzil) benzeno

(17) 1-metoxi-4-$-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno

Em uma outra modalidade, ingrediente ativo A é 1-cloro-4-(p-D-

glico piranos-1-il)-2-[4-((S)-tetra-hidro furan-3-iloxi) benzil] benzeno (daqui por diante referido como "Composto 1 .a") e descrito no pedido de patente internacional WO 2005/092877 tendo a estrutura química de acordo com a fórmula 1.a:

O,.

O

1.a

Em uma outra modalidade, ingrediente ativo A é 1-cloro-2-(4- ciclo pentiloxi benzil)-4-$-D-glico piranos-1-il) benzeno (daqui por diante re- ferido como "composto 1.b") e descrito no pedido de patente internacional WO 2005/092877 tendo a estrutura química de acordo com a fórmula 1.b:

oi ^ Em uma outra modalidade, ingrediente ativo A é 1-cloro-4-(p-D- glico piranos-1 -il)-2-[4-((R)-tetra-hidro-furan-3-iloxi)-benzil]-benzeno (daqui por diante referido como "Composto 1.c") e descrito no pedido de patente internacional WO 2005/092877 tendo a estrutura química de acordo com a fórmula 1.c:

1.c

Em uma outra modalidade, ingrediente ativo A é 1-(β-D-glico pi- ranos-1-il)-4-metil-3-[4-(tetra-hidro furan-3-iloxi) benzil] benzeno (daqui por diante referido como "composto 1 .d") e descrito no pedido de patente inter- nacional WO 2005/092877 tendo a estrutura de acordo com a fórmula 1.d: O.

X)»

1.d

Em uma outra modalidade, ingrediente ativo A é 1 -cloro-4-$-D-

glico-piranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (daqui por diante referido como "Composto 1.e") e descrito no pedido de patente internacional WO 2005/092877 tendo a estrutura química de acordo com a fórmula 1.e:

,Cl

o" ''O

0 1.e

Em uma outra modalidade, Ingrediente Ativo A é 1-flúor-4-(p-D- glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno (daqui por diante referido como "Composto 1 .f') e descrito no pedido de patente internacional 092877 tendo a estrutura química de acordo com a fórmula 1 .f: 0^/0

0"'

Y

ο

1.f

Em uma outra modalidade, Ingrediente Ativo A é 1-etinil-4-(P-D-

10

15

glico piranos-1-il)-2-(4-etoxi benzil) benzeno (daqui por diante referido como "Composto 1.g") e descrito no pedido de patente internacional WO 2005/092877 tendo a estrutura química de acordo com a fórmula 1 .g:

B) Compostos inibidores do ingrediente ativo B que podem ser usados de acordo com a invenção

combinações incluem, por exemplo, aqueles que potencializam o efeito tera- pêutico de compostos de inibidores de SGLT-2 tais como compostos de in- grediente ativo A. Agentes terapêuticos que são apropriados para uma tal combinação incluem, por exemplo, agentes antidiabéticos como metformin, sulfoniluréias (por exemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), megliti- nidas (por exemplo, nateglinida, repaglinida), agonistas de gama-PPAT (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona), e antagonistas (por exemplo, SR-202), moduladores de alfa/gama PPAR (por exemplo, KRP297), inibidores de alfa glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose).

Preferivelmente, o composto do ingrediente ativo B é seleciona- do dos seguintes grupos de ingredientes ativos B's consistindo em:

O

1-9

Compostos do ingrediente ativo B que são apropriados para tais

a) biguanidas,

b) sulfonil uréias (SU),

c) tiazolidinodionas (TZD, agonistas de gama PPAR),

d) bloqueadores de alfa-glicosidase, e) insulina e análogos de insulina,

f) GLP1 e análogos de GLP1,

g) moduladores de gama PPAR incluindo antagonistas de gama PPAR e agonistas parciais de gama PPAR (por exemplo, metaglidasena),

h) moduladores de gama/alfa PPAR,

i) agonistas de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glico- se,

j) agonistas de beta-3, e k) ativadores de glicoquinase.

Exemplos de (a) biguanidas são metformin, fenformin e bufor-

min. Inibidores de SGLT-2 em combinação com metformin pode aperfeiçoar controle glicêmico e pode atuar sinergisticamente com metformin para redu- zir peso que tem efeitos benéficos totais sobre a síndrome metabólica que é comumente associada com T2DM.

Exemplos de (b) sulfoniluréias são glibenclamida, tolbutamida,

glimepirida, glipizida, glibureto, gliclazida. Na medida em que a eficácia de SUs se desgasta sobre o curso de tratamento, adição de um inibidor de S- GLT-2 a um SU pode oferecer adicional benefício para o paciente em termos de melhor controle glicêmico. Também, tratamento com SUs é normalmente 20 associado com gradual ganho de peso no curso de tratamento e capacidade de redução de peso de inibidor de SGLT-2 que foi mostrada em estudos pré- clínicos, pode minimizar este efeito colateral do tratamento com SU e aper- feiçoar a síndrome metabólica. Esta combinação também pode permitir uma redução na dose de SU o que pode traduzir-se em menos hipoglicemia que 25 é um efeito colateral indesejável de SUs.

Exemplos de (c) tiazolidinodionas são pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona e ciglitazona, especialmente pioglitazona e rosiglitazona. Bene- fícios adicionais esperados a partir da combinação de um inibidor de SGLT-2 e TZDs são redução sinergística em glicose no sangue (melhor controle gli- 30 cêmico), aperfeiçoamento de retenção de fluido causada por TZDs e anula- ção de ganho de peso associado com o uso de TZDs.

Exemplos de (d) bloqueadores de alfa-glicosidase são miglitol, acarbose e voglibose. Combinação de um inibidor de SGLT-2 a bloqueado- res de alfa glicosidase adicionará a seu efeito de diminuição de glicose no sangue e pode permitir uma redução na dose do bloqueador de alfa- glicosidase que é comumente associado com desagradáveis efeitos colate- 5 rais gastrointestinais, pelo que tornando-os mais toleráveis e aperfeiçoando a aquiescência de paciente com o tratamento.

Exemplos de (e) insulinas e análogos de insulinas são insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulinas recombinantes como in- sulina asparte, NPH insulina, insulina detemir, suspensão de insulina zinco e 10 insulina glargin. O uso de insulina é normalmente associado com ganho de peso como um resultados dos efeitos anabólicos de insulina assim como retenção de fluido. Combinação de um inibidor de SGLT-2 com insulina obte- rá um melhor controle glicêmico com menores doses de insulina. Dado o mecanismo de ação de inibidores de SGLT-2, eles são prováveis de melho- 15 rarem a retenção de fluido e edema associados com uso de insulina.

Um exemplo de (f) GLP1 e análogos de GLP1 é exendin-4 (exe- natida). Combinação de um inibidor de SGLT-2 com um análogo de GLP-1 é esperada aperfeiçoar controle glicêmico e adicionar a efeito de redução de peso de análogo de GLP-1.

Um exemplo de (g) moduladores de gama PPAR é metaglida-

sen. Combinação de um inibidor de SGLT-2 com um modulador de gama PPAR é esperada aperfeiçoar controle glicêmico.

Exemplos de (h) moduladores de gama/alfa PPAR são tesaglita- zar, muraglitazar e KRP297. Combinação de um inibidor de SGLT-2 com um modulador de gama/alfa PPAR é esperada aperfeiçoar controle glicêmico.

Exemplos de (i) agonistas de polipeptídeo insulinotrópico depen- dente de glicose são pramlintide e amliina. Combinação de um inibidor de SGLT-2 com estes compostos é esperada aperfeiçoar controle glicêmico.

Exemplos de (j) agonistas de beta-3 são rítobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N-5984, GRC-1087, rafabegron e FMP825. Combi- nação de um inibidor de SGLT-2 com um agonista de beta-3 é esperada a- perfeiçoar controle glicêmico. Um exemplo de (k) ativadores de glicoquinase, é PSN010 (OSI Pharmaceuticals). Combinação de um inibidor de SGLT-2 com um ativador de glicoquinase é esperada aperfeiçoar controle glicêmico.

Outros exemplos de apropriados compostos do ingrediente ativo B que podem ser usados em combinação com compostos do ingrediente ativo A são inibidores de proteína tirosino fosfatase 1, substâncias que afe- tam produção desregulada de glicose no fígado, tais como, por exemplo, inibidores de glico-6-fosfatase, ou frutose-1,6-bis-fosfatase, glicogênio fosfo- rilase, antagonistas de receptor de glucagon e inibidores de fosfoenol piruva- to descarboxilase, glicogênio sintase quinase ou piruvato des-hidroquinase, agentes de diminuição de lipídeos como por exemplo, inibidores de HMG- CoA redutase (por exemplo, simvastatina, atorvastatina), fibratos (por exem- plo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e e seus derivados, agonistas de alfa PPAR, agonistas de delta PPAR, inibidores de ACAT (por exemplo, avasimibe) ou inibidores de absorção de colesterol como, por exemplo, eze- timibe, substâncias de ligação de ácido de bile como, por exemplo, colesti- ramina, inibidores de transporte de ácido de bile de íleo, compostos de ele- vação de HDL como inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou subs- tâncias ativas para tratamento de obesidade, como sibutramina ou tetra- hidrolipostatina, orlistate, dexfenfluramina, axocina, antagonistas do receptor de canabinóide 1, antagonistas de receptor de MCH-1, agonistas de receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou agonistas de β3 como SB- 418790 ou AD-9677 e agonistas do receptor de 5HT2c.

Outros aspectos das combinações A invenção também refere-se a preparações farmacêuticas con-

tendo um ou mais ingrediente ativo A e ingrediente ativo B, ou seus deriva- dos farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente combinados com conven- cionais excipientes e/ou veículos.

Qualquer referência ao SGLT-2 e/ou ingrediente ativo AeB mencionados acima inclui quaisquer seus "derivados farmaceuticamente aceitáveis" que refere-se a qualquer sal ou éster farmaceuticamente aceitá- vel de um composto desta invenção, ou qualquer outro composto que, com administração a um paciente, é capaz de prover (direta ou indiretamente), um metabólito farmacologicamente ativo ou seu resíduo farmacologicamente ativo. Um metabólito farmacologicamente ativo deve ser entendido significar qualquer ingrediente ativo A ou B da invenção capaz de ser metabolizado 5 enzimática ou quimicamente.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta inven- ção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de apropriados de ácidos incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maléico, 10 fosfórico, glicólico, lático, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, fórmico, benzóico, malônico, naftaleno-2- sulfúrico e benzenossulfônico. Outros ácidos, como ácido oxálico, embora eles próprios não sendo farmaceuticamente aceitáveis, podem ser emprega- dos na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de com- 15 postos desta invenção e seus sais de adição ácida farmaceuticamente acei- táveis. Sais derivados de apropriadas bases incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio), metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amô- nio e N-(C)-M alquila)4+.

Em adição, os compostos desta invenção incluem pró-drogas de 20 SGLT-2 e compostos do ingrediente ativo AeB. Pró-drogas incluem aqueles compostos que, com simples transformação química, são modificados para produzirem compostos da invenção. Transformações químicas simples in- cluem hidrólise, oxidação e redução. Especificamente, quando um pró- fármaco desta invenção é administrado a um paciente, o pró-fármaco pode 25 ser transformado em um composto B da invenção, pelo que proporcionando o desejado efeito farmacêutico.

Para uso terapêutico, as combinações farmacêuticas de um ou mais ingrediente ativo A e ingrediente ativo B de acordo com a invenção po- dem ser administradas em qualquer forma de dosagem convencional em 30 qualquer maneira convencional. Rotas de administração incluem, mas não são limitadas a, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intrasinovialmente, ou através de infusão, sublingualmente, transdermica- mente, oralmente, topicamente ou através de inalação. Os modos preferidos de administração são oral, tópica ou intravenosa.

As combinações farmacêuticas de ingrediente ativo A e ingredi- ente ativo B de acordo com a invenção podem ser administradas separada- mente, ou em uma formulação de combinação com adjuvantes que aperfei- çoam a estabilidade dos inibidores, facilitam administração das composições farmacêuticas contendo os mesmos em certas modalidades, proporcionam aumentada a dissolução ou a dispersão, aumentam a atividade inibidora, provêm terapia adjunta, e similares, incluindo outros ingredientes ativos. Vantajosamente, tais terapias de combinação utilizam menores dosagens dos compostos terapêuticos convencionais, assim evitando possível toxidez e efeitos colaterais adversos incorridos quando aqueles agentes são usados como monoterapias. Combinações farmacêuticas de ingrediente ativo A e ingrediente ativo B por isso podem ser fisicamente combinadas com os compostos terapêuticos convencionais ou outros adjuvantes em uma com- posição farmacêutica simples. A porcentagem ótima (peso/peso) de um composto da invenção pode variar e está dentro do conhecimento daqueles versados na técnica. Como mencionado acima, formas de dosagem das composições aqui descritas incluem veículos e adjuvantes farmaceuticamen- te aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes veículos e adjuvantes incluem, por exemplo, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, substâncias tampões, água, sais ou eletrólitos e substâncias baseadas em celulose. Formas de dosagem prefe- ridas incluem, comprimido, cápsula, caplet, líquido, solução, suspensão, e- mulsão, losangos, xarope, pulverizado reconstituível, grânulo, supositório e placas transdérmicas. Processos para preparação de tais formas de dosa- gem são conhecidos (ver, por exemplo, H.C. Ansel and N.G> Popovish1 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). Níveis de dosagem e requisitos são bem reconhecidos na técnica e podem ser selecionados por aqueles versados na técnica a partir de processos e técnicas disponíveis apropriados para um particular paciente.

Com relação ao ingrediente ativo A, em algumas modalidades, os níveis de dosagem variam de cerca de 1 a 1000 mg/dose, ou preferivel- mente 10 a 500 mg para um paciente de 70 kg. Embora uma dose por dia possa ser suficiente, até 5 doses por dia podem ser dadas. Para doses orais, até 2000 mg/dia podem ser requeridos. Referência neste sentido também 5 pode ser feita a US 2005/0209166. A dosagem de ingrediente ativo A reque- rida para obter a correspondente atividade para tratamento ou prevenção usualmente depende do composto que é para ser administrado, o paciente, a natureza e gravidade da doença ou condição e o processo e frequência de administração e a decisão é do médico assistindo o paciente. Comumente, a 10 dosagem pode ser de 1 a 100 mg, preferivelmente 1 a 30 mg, através de rota intravenosa, e 1 a 1000 mg, preferivelmente 1 a 100 mg, através de rota oral, em cada caso administradas 1 a 4 vezes por dia. Para este propósito, os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção podem ser formulados, opcionalmente junto com outras substâncias ativas, junto com 15 um ou mais veículos e/ou diluentes convencionais inertes, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de mag- nésio, polivinil pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, álcool cetil estearílico, carboxi metil celulose ou substâncias graxas como gordura 20 dura ou suas misturas apropriadas, para produção de convencionais prepa- rações galênicas como comprimidos planos ou revestidos, cápsulas, pulveri- zados, suspensões ou supositórios.

Como aqueles versados na técnica apreciarão, menores e maio- res doses podem ser requeridas dependendo de fatores particulares. Por 25 exemplo, específicos regimes de dosagem e tratamento dependerão de fato- res tais como o perfil de saúde geral do paciente, a severidade e curso do distúrbio do paciente ou disposição para o mesmo, e o julgamento do médi- co atendente.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica apropriada para inalação que contêm um ou mais sais e um ou mais compostos, opcionalmente na forma de seus solvatos ou hi- dratos. As substâncias ativas tanto podem ser combinadas em uma prepara- ção simples como contidas em duas formulações separadas. Composições farmacêuticas que contêm as substâncias ativas A e B em uma preparação simples são preferidas de acordo com a invenção.

A presente invenção também refere-se ao uso de ingrediente 5 ativo A e ingrediente ativo B para preparação de combinações farmacêuticas contendo quantidades terapeuticamente efetivas de ingrediente ativo A e ingrediente ativo B para tratamento de diabetes, contanto que tratamento com inibidores de SGLT-2 não seja contra - indicado a partir de um ponto de vista terapêutico, através de administração simultânea ou sucessiva.

Nas combinações de substância ativa de ingrediente ativo A e

ingrediente ativo B de acordo com a invenção, ingredientes AeB podem estar presentes na forma de seus enantiômeros, misturas de enantiômeros ou na forma de racematos.

As proporções nas quais os dois ingredientes ativos AeB que 15 podem ser usados nas combinações de substâncias ativas de acordo com a invenção são variáveis. Ingredientes ativos AeB podem possivelmente es- tar presentes na forma de seus solvatos ou hidratos. Dependendo da esco- lha de ingredientes ativos A e B, as razões em peso que podem ser usadas dentro do escopo da presente invenção variam nas bases dos diferentes 20 pesos moleculares dos vários compostos e suas diferentes potências. De- terminação de razões em peso é dependente de particulares ingredientes ativos de ingredientes ativos A e B, e dentro do conhecimento da técnica.

As combinações de substâncias ativas de ingredientes ativos A e B de acordo com a invenção podem ser administradas por inalação ou a- 25 través de aplicação nasal. Para este propósito, ingredientes ativos AeB têm de ser feitos disponíveis em formas inaláveis. Preparações inaláveis incluem pulverizados inaláveis, aerossóis medidores contendo propelente ou solu- ções inaláveis isentas de propelente. Pulverizados inaláveis de acordo com a invenção contendo a combinação de substâncias ativas AeB podem con- 30 sistir nas substâncias ativas por si próprias ou em uma mistura das substân- cias ativas com excipientes fisiologicamente aceitáveis. Dentro do escopo da presente invenção, o termo solução inalável livre de propelente também in- clui concentrados ou soluções inaláveis estéreis prontas para uso. As prepa- rações de acordo com a invenção podem contêr a combinação de ingredien- tes ativos AeB juntos em uma formulação ou em duas formulações separa- das. Estas formulações que podem ser usadas dentro do escopo da presen- 5 te invenção são descritas em mais detalhes na parte seguinte do relatório descritivo.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes sem restrição do escopo da invenção às seguin- tes modalidades por meio de exemplo.

Materiais de Partida

Ingrediente ativo A, inibidor de SGLT-2:

aT^o

1.a

O inibidor ativo A de SGLT-2 acima, usado nos exemplos que se seguem, podem ser obtidos como descrito na US 11/406.971 e US Ser. No. 13/416.683. Ingrediente Ativo A também pode ser qualquer um de Compos- tos 1.b, 1.c, 1.d, 1.e, Ifou 1.g descritos acima.

Em uma modalidade da invenção o ingrediente ativo B é sele- cionado do grupo consistindo em metformin, glibenclamida, tolbutamida, gli- mepirida, glipizida, gliquidon, glibornuride, gliclazide, nateglinida, repaglinida, pioglitazona, rosiglitazona, miglitol, insulina, metaglidasen e pramlintida.

Em uma outra modalidade da invenção pelo menos um ingredi-

ente ativo B é selecionado do grupo consistindo em metformin, glimepirida, pioglitazona, rosiglitazona, miglitol e insulina.

O ingrediente ativo B também pode ser compreendido por um agente biológico, que deve ser entendido significar qualquer molécula bioló- gica natural ou artificial/sintética ou seu fragmento como conhecido na técni- ca, tais como anticorpos, proteínas, proteínas de fusão, receptores, ácidos nucléicos, lipídeos, carboidratos e similares. Uma outra modalidade a invenção provê um ou mais ingredien- tes ativos A em combinação com um ou mais fármacos para influenciar a pressão sanguínea alta, insuficiência cardíaca crônica, ou aterosclerose tal como, por exemplo, antagonistas de A-Il ou inibidores de ACE, inibidores de ECE, diuréticos, β-bloqueadores, Ca-antagonistas, anti-hipertensivos atuan- do centralmente, antagonistas do receptor alfa-2-adrenérgico, inibidores de endopeptidase neutra, inibidores de agregação de trombócitos e outros ou suas combinações são apropriados. Exemplos de antagonistas de receptor de angiotensina Il são candesartan cilexetil, potássio losartan, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP- 3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Antagonistas de receptor de angiotensina Il são preferivelmente usados para o tratamento ou prevenção de alta pressão sanguínea e complicações de diabetes, frequentemente combinados com um diurético tal como hidroclorotiazida.

Uma outra modalidade da invenção provê um ou mais compos- tos do ingrediente ativo A em combinação com um composto do ingrediente ativo B tais como inibidores de síntese de ácido úrico ou uricosúricos é apro- priado para o tratamento ou prevenção de gota.

Uma outra modalidade da invenção provê um ou mais compos-

tos do ingrediente ativo A em combinação com antagonistas de receptor de GABA, bloqueadores de canal de Na, topiramat, inibidores de proteína qui- nase C, inibidores de produto final de glicação avançada ou inibidores de aldose redutase podem ser usados para o tratamento ou prevenção de com- plicações de diabetes.

Em geral a quantidade do ingrediente ativo B usado na composi- ção da invenção é de modo útil 1/5 da dose mais baixa normalmente reco- mendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.

Uma faixa de dosagem preferida de metformin é 100 a 3000 mg, em particular 250 a 3000 mg ou 200 a 2000 mg, preferivelmente 500 a 2000 mg, mais preferivelmente 500 a 1000 por dia. A faixa preferida de quantida- des na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes diariamente é 100 a 3000, 50 a 1500 e 35 a 1000 mg, respec- tivamente. Exemplos são 500 ou 850 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma vez ou duas vezes por dia ou 2000 mg uma vez por dia.

Uma faixa de dosagem preferida de pioglitazona é de 5 a 50 mg por dia, especialmente 15 a 45 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 5 a 50, 2 a 25, e 2 a 20 mg, respectivamente. Exem- plos são 15, 30 ou 45 mg uma vez por dia.

Uma faixa de dosagem preferida de uma tiazolidinodiona (outra que não pioglitazona ou rosiglitazona como descrito acima) é de 2 a 50 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 2 a 50, 1 a 25 e 1 a 17 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida é de 10 a 300 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica para administra- ção uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 10 a 300, 5 a 150 e 3 a 100 mg, respectivamente. Exemplos são 50 ou 100 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia.

Uma faixa de dosagem preferida de glibenclamida é de 1 a 20 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para uma administração uma vez, duas vezes, ou três vezes por dia é de 1 a 20, 0,5 a 10 e 0,5 a 7 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de tolbutamida é de 100 a 3000 mg, preferivelmente 500 a 3000 mg por dia. A faixa preferida das quantida- des na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 100 a 3000, 50 a 1500 e 35 a 1000 mg, respecti- vamente.

Uma faixa de dosagem preferida de glimepirida é de 0,5 a 10 mg, em particular 1 a 6 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 0,5 a 10, 0,25 a 5, e 0,2 a 3 mg, respectivamente. Uma faixa de dosagem preferida de glipizide é de 1 a 50 mg, em particular 2,5 a 40 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na compo- sição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 1 a 50, 0,5 a 25 e 0,3 a 17 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de gliquidon é de 10 a 150 mg,

em particular 30 a 120 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por diaéde10a150,5a75e3a50mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de glibornuride é de 5 a 75 mg 10 por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é 5 a 75, 3 a 40 e

2 a 25 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de gliclazide é de 25 a 200 mg, em particular 80 a 160 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na 15 composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 25 a 200, 12a100e10a70 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de nateglinida é de 15 a 200 mg, em particular 60 a 180 mg por dia.

A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica 20 para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 15 a 200, 7 a 100 e 5 a 70 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de repaglinida é de 0,1 a 10 mg, em particular 0,5 a 4 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três 25 vezes por dia é de 0,1 a 10, 0,05 a 5 e 0,03 a 3 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de metaglidasen é de 40 a 600 mg, em particular 200 a 600 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é 40 a 600, 20 a 300 e 15 a 200 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de um modulador de gama/alfa

PPAR é de 0,5 a 10 mg, em particular 2,5 a 5 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 0,5 a 10, 0,2 a 5 e 0,1 a 3 mg, respec- tivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de um bloqueador de alfa gli- cosidase é de 0,1 a 100 mg por dia. A faixa preferida das quantidades na 5 composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 0,1 a 100, 0,05 a 50 e 0,03 a 35 mg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de uma pramlintida é de 15 pg a 120 pg por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farma- cêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 15 a 120, 8 a 60 e 5 a 40 pg, respectivamente.

Uma faixa de dosagem preferida de uma insulina é de 1 a 250 IU por dia. A faixa preferida das quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 1 a 250, 0,5 a 125 e 0,3 a 90 IU, respectivamente. O termo "IU" significa unidades de insu- lina.

O uso dos ingredientes ativos de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, em combinação com uma outra substância ativa pode ocorrer simultaneamente ou em momentos escalona- dos, mas particularmente dentro de um curto espaço de tempo. Se elas são 20 administradas simultaneamente, as duas substâncias ativas são dadas ao paciente juntas, enquanto se elas são usadas em momentos escalonados as duas substâncias ativas são dadas ao paciente dentro de um período de menos que ou igual a 12 horas, mas particularmente menos que ou igual a 6 horas.

A combinação de compostos do ingrediente ativo da invenção, e

sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, pode estar presentes juntos em uma formulação, por exemplo, um comprimido ou cápsula, ou separa- damente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo, como um assim chamado kit de partes.

Os exemplos que se seguem são pretendidos para ilustrarem a

presente invenção sem restringir a mesma. Formulações

I. Exemplos de formulação farmacêutica de ingrediente ativo A Exemplo A

Comprimidos contendo 100 ma de substância ativa

Composição:

1 comprimido contém:

Ingrediente ativo A (Inibidor de SGLT-2) 100,0 mg

Lactose 80,0 mg

Amido de milho 34,0 mg

Polivinilpirrolidona 4,0 mg

Estearato de magnésio 2,0 mg

220,0 mg

Método de preparação:

A substância ativa, Iactose e amido são misturados e uniforme- 15 mente umedecidos com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. Após a composição úmida ter sido peneirada (tamanho de malha de 2,0 mm) e se- cada em um secador do tipo prateleira a 50°C ela é novamente peneirada (tamanho de malha de 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistura aca- bada é comprimida para formação de comprimidos.

Peso de comprimido: 220 mg

Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado sobre ambos os lados e entalhado sobre um lado.

Exemplo B

Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa

Composição:

1 comprimido contém:

Ingrediente ativo A (inibidor de SGLT-2) 150 mg

Lactose pulverizada 89,0 mg

Amido de milho 40,0 mg

Sílica coloidal 10,0 mg

Polivinilpirrolidona 10,0 mg

Estearato de magnésio 1,0 mg 300,0 mg

Preparação:

A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e síli- ca é umedecida com uma solução aquosa 20% de polivinilpirrolidona e pas- 5 sada através de uma tela com um tamanho de abertura de 1,5 mm. Os grâ- nulos, secados a 45°C, são passados através de mesma peneira novamente e misturados com a quantidade especificada de estearato de magnésio. Comprimidos são prensados a partir da mistura.

Peso de comprimido: 300 mg Cossinete: 10 mm, plano

Exemplo C

Cápsulas de gelatina duras contendo 150 mg de substância ati- va

Composição:

1 cápsula contém:

Ingrediente Ativo A 150,0 mg

Amido de milho (secado) aproximadamente 180 mg

Lactose (pulverizada) aproximadamente 87,0 mg

Estearato de magnésio 3,0 mg

aproximadamente 420,0 mg

Preparação:

A substância ativa é misturada com os excipientes, passada a- través de um tela com um tamanho de abertura de 0,75 mm e misturada homogeneamente usando uma aparelhagem apropriada. A mistura acabada é embalada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 1.

Enchimento de cápsula: aproximadamente 320 mg Concha de cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1

Exemplo D

Supositórios contendo 150 mg de substância ativa Composição:

1 supositório contém:

Ingrediente ativo A 150,0 mg Polietileno glicol 1500 Polietileno glicol 6000 Monoestearato de polioxietileno sorbitano

550.0 mg

460.0 mg

840.0 mg

2000.0 mg

Preparação:

Após a massa de supositório ter sido fundida, a substância ativa

é homogeneamente ali distribuída e a fusão é vertida em moldes refrigera- dos.

Exemplo E

Ampolas contendo 10 mg de substância ativa Composição:

Ingrediente ativo A 10,0 mg

Ácido clorídrico 0,01 N q.s.

Água bidestilada ad 2,0 mL

Preparação:

0,01 N, feita isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida para am- polas de 2 mL.

Exemplo F

Ampolas contendo 50 mg de substância ativa Composição:

Ingrediente ativo A 50,0 mg

Ácido clorídrico 0,01 N q.s.

Água bidestilada ad 10,0 mL

Preparação:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI 0,01 N, feita isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida para am- polas de 10 mL.

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI III. Exemplos específicos de combinações farmacêuticas de A e B

1)

Ingredientes Dosagem ingrediente Ativo A: 1 a IOOOmg por dia, preferivelmente r^Vcl 10 a 500 mg por dia, por exemplo, ^O-JÜCÜT Co 2,5 a 200 mg por dia ou 10 a 50 mg HO'" ητ^'"θΗ por dia. OH Ingrediente Ativo B Uma faixa de dosagem preferida de a) metformin 500 a 1000 mg por dia, uma vez, duas vezes, ou três vezes por dia. Exemplos são 500 ou 850 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma vez ou duas ve¬ zes por dia ou 2000 mg uma vez por dia. 2)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo: 1 a 1000 mg diários, preferivelmente ^ojOCOr Co 10 a 500 mg por dia, por exemplo, HO"‘^Y^''OH 2,5 a 200 mg por dia ou 10 a 50 mg OH por dia. Ingrediente Ativo B: 2 mg, 4 mg ou 8 mg por dia. b) glimepirida 3)

Ingredientes Dosagem Ingrediene A: 1 mg a 1000 mg por dia, preferivel¬ r^VCI mente 10 a 500 mg por dia, por e- H0^° jOCCr o 4 xemplo, 2,5 a 200 mg por dia ou 10 HO " Np ''OH a 50 mg por dia. OH Ingrediente Ativo B: 2 a 50 mg por dia. Administração c) tiazolidinodionas uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em 2 a 50, 1 a 25, e 1 a 17 mg, respectivamente. 4)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg diários, preferivelmente r^VCI r^0"^ 10 a 500 mg por dia, por exemplo, HO- r' --------- a 2,5 a 200 mg por dia ou 10 a 50 mg HO"'OH por dia. OH Ingrediente Ativo B 10 a 300 mg por dia. A faixa preferi¬ d) miglitol da de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes diária é de 10 a 300, 5 a 150 e 3 a 100 mg, respectivamente. Exemplos são 50 ou 100 mg uma vez, duas vezes, ou três vezes por dia. 5)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A : 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente οΎ yXCr°r> 10 a 500 mg por dia. O ""Np "'O O Ingrediente Ativo B: Uma faixa de dosagem preferida de a) metformin 500 a 1000 mg por dia, uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Exemplos são 500 ou 850 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma vez ou duas ve¬ zes por dia ou 2000 mg uma vez por dia. 6)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg diários, preferivelmente 0^o yCCCTX) 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B: 2 mg, 4 mg ou 8 mg por dia. b) glimepirida 7)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 mg a 1000 mg por dia, preferivel¬ 0^o yXO^O mente 10 a 500 mg por dia. o"‘Np ”'0 O Ingrediente Ativo B 2 a 50 mg por dia. Administração c) tiazolidinodionas uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em 2 a 50, 1 a 25 e 1 a 17 mg, respectivamente. 8)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg diários, preferivelmente Ly 10 a 500 mg por dia. 0""^r^”"0 0 Ingrediente B 10 a 300 mg por dia. A faixa preferi¬ d) miglitol da de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é 10 a 300, 5 a 150, e 3 a 100 mg, respectivamente. São e- xemplos 50 ou 100 mg uma vez, du¬ as vezes ou três vezes por dia. 9)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente 0^o yCOCr 10 a 500 mg por dia. o""S^'"o O Ingrediente Ativo B: uma faixa de dosagem preferida de a) metformin 500 a 1000 mg por dia, uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. São exemplos 500 ou 850 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma vez ou duas ve¬ zes por dia ou 2000 mg uma vez por dia. 10)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente 0^oXCu x> 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B: 2 mg, 4 mg ou 8 mg por dia. b) glimepirida 11)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 mg a 1000 mg por dia, preferivel¬ ^7XXXJ t> mente 10 a 500 mg por dia. o"o O Ingrediente Ativo B 2 a 50 mg por dia. Administração c) tiazolidinodionas uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em 2 a 50, 1 a 25 e 1 a 17 mg, respectivamente. 12)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente 0^°XXXT L/0 10 a 500 mg por dia. o" Np ό O Ingrediente Ativo B 10 a 300 mg por dia. A faixa preferi¬ d) miglitol da de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes, ou três vezes por dia é 10 a 300, 5a 150e3a 100 mg, respectivamente. São exemplos 50 ou 100 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. 13) 39

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente rr γτ0^0 10 a 500 mg por dia. ο”' η^"'ο O Ingrediente Ativo B uma faixa de dosagem preferida de a) metformin 500 a 1000 mg por dia, uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. São exemplos 500 ou 850 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma vez ou duas ve¬ zes por dia ou 2000 mg uma vez por dia. 14)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente Ο"’ 'Ό 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B: 2 mg, 4 mg ou 8 mg por dia. b) glimepirida 15)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 mg a 1000 mg por dia, preferivel¬ oT yOCCTo mente 10 a 500 mg por dia. O'" "O O Ingrediente Ativo B 2 a 50 mg por dia. Administração c) tiazolidinodionas uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em 2 a 50, 1 a 25 e 1 a 17 mg, respectivamente. 16)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente 0^oCOj x> 10 a 500 mg por dia. O'' γ'Ό O Ingrediente Ativo B 10 a 300 mg por dia. A faixa preferi¬ d) miglitol da de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é 10 a 300, 5 a 150 e 3 a 100 mg, respectivamente. São exemplos 50 ou 100 mg, uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. 17)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente θ“'η^"Ό 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B: uma faixa de dosagem preferida de a) metformin 500 a 1000 mg por dia, uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. São exemplos 500 ou 850 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma vez ou duas ve¬ zes por dia ou 20000 mg uma vez por dia. 18)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente O "Ό 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B 2 mg, 4 mg ou 8 mg por dia. b) glimepirida 19)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 mg a 1000 mg por dia, preferivel¬ O 0 mente 10 a 500 mg por dia. o""o 0 Ingrediente Ativo B 2 a 50 mg por dia. Administração c) tiazolidinodionas uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em 2 a 50, 1 a 25 e 1 a 17 mg, respectivamente. 20) Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente o" "0 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B 10 a 300 mg por dia. A faixa preferi¬ d) miglitol da de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é 10 a 300, 5a 150e3a 100 mg, respectivamente. São exemplos 50 ou 100 mg uma vez, duas vezes ou três vezes. 21)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente O "o 10 a 500 mg por dia. 0 Ingrediente Ativo B uma faixa de dosagem preferida de a) metformin 500 a 1000 mg por dia, uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. São e- xemplos 500 ou 850 mg uma vez, du¬ as vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma vez ou duas vezes por dia ou 2000 mg uma vez por dia. 22)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente O'" 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B: 2 mg, 4 mg ou 8 mg por dia. b) glimepirida 23)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 mg a 1000 mg por dia, preferivel¬ οΎ iOOOr mente 10 a 500 mg por dia. o""Nr^'"o o Ingrediente Ativo B 2 a 50 mg por dia. Administração uma c) tiazolidinodionas vez, duas vezes ou três vezes por dia em 2 a 50, 1 a 25 e 1 a 17 mg, res¬ pectivamente. 24) 43

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente O 10 a 500 mg por dia. Ingrediente Ativo B 10 a 300 mg por dia. A faixa preferi¬ d) miglitol da de quantidades na composição farmacêutica para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é 10 a 300, 5 a 150 e 3 a 100 mg, respectivamente. São exemplos 50 ou 100 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. 25)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente o""Sp "0 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B uma faixa de dosagem preferida de a) metformin 500 a 1000 mg por dia, uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Exemplos são 500 ou 850 mg uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, 1000 mg uma ou duas vezes por dia ou 2000 mg uma vez por dia. 26)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente 0 10 a 500 mg por dia. Ingrediente Ativo B 2 mg, 4 mg ou 8 mg por dia. b) glimepirida 27)

Ingredientes Dosagem Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente O 10 a 500 mg por dia. Ingrediente Ativo B 2 a 50 mg por dia. Administração c) tiazolidinodionas uma, duas ou três vezes por dia em 2 a 50, 1 a 25 e 1 a 17 mg, respecti¬ vamente. 28)

Ingredientes Dose Ingrediente Ativo A: 1 a 1000 mg por dia, preferivelmente O""Sp '"0 10 a 500 mg por dia. O Ingrediente Ativo B 10 a 300 mg por dia. A faixa preferi¬ d) miglitol da de quantidades na composição farmacêutica para administração uma, duas ou três vezes por dia é 10 a 300, 5a150e3a100 mg, respec¬ tivamente. São exemplos 50 ou 100 mg uma, duas ou três vezes por dia. Outras formulações compreendendo particulares ingredientes ativos AeB podem ser obtidas baseado nos ensinamentos e exemplos aqui providos, e a partir de materiais e processos conhecidos na técnica sem in- devida experimentação. Estas variações estão dentro do escopo da inven- 5 ção.

Modelos Animais:

Qualquer uma das combinações mencionadas acima dentro do escopo da invenção pode ser testada por modelos animais conhecidos na técnica. No que se segue, experimentos in vivo são descritos os quais são apropriados para avaliação de propriedades farmacologicamente relevantes de composições farmacêuticas e processos de acordo com esta invenção.

Composições farmacêuticas e processos de acordo com esta invenção podem ser testados em animais geneticamente hiperinsulinêmicos ou diabéticos como camundongos db/db, camundongos ob/ob, ratos gordos 15 Zucker (fa/fa) ou ratos gordos diabéticos Zucker (ZDF). Em adição, elas po- dem ser testadas em animais com diabetes induzida experimentalmente co- mo ratos Han Wistar ou Sprague Dawley pré-tratados com streptozotocina.

O efeito sobre controle glicêmico das combinações de acordo com esta invenção pode ser testado após a dosagem simples de um(ns) composto(s) inibidor(es) de SGLT-2 e um segundo agentes terapêutico que seja apropriado para o tratamento de distúrbios metabólicos sozinho e em combinação em um teste de tolerância a glicose oral nos modelos animais descritos anteriormente. O curso de tempo de glicose no sangue é seguido após um desafio de glicose oral em animais jejuados por toda noite. As combinações de acordo com a presente invenção aperfeiçoam significante- mente a excursão de glicose comparada a cada monoterapia como medida por redução de concentrações de pico de glicose ou redução de AUC de glicose. Em adição, após dosagem múltipla de um(ns) composto(s) inibi- dores) de SGLT-2 e um segundo agente(s) terapêutico que é apropriado para o tratamento de distúrbios metabólicos sozinho e em combinação nos modelos animais descritos anteriormente, o efeito sobre controle glicêmico pode ser determinado através de medição de valor de HbAIc no sangue. A possível redução de dose(s) do(s) composto(s) inibidor(es) de SGLT-2 e o segundo agente terapêutico que é apropriado para tratamento de distúrbios metabólicos ou de ambos ingredientes ativos pode ser testada através de efeito sobre controle glicêmico de menores doses das combina- 5 ções e monoterapias nos modelos animais descritos anteriormente.

A aperfeiçoada independência de insulina do tratamento de a- cordo com esta invenção pode ser mostrada após dosagem simples em tes- tes de tolerância de glicose oral nos modelos animais descritos anteriormen- te. O curso de tempo de insulina em plasma é seguido após um desafio de glicose em animais jejuados por toda noite.

O aumento em níveis de GLP-1 ativa através de tratamento de acordo com esta invenção após dosagem simples ou múltipla pode ser de- terminado através de medição daqueles níveis no plasma de modelos ani- mais descritos anteriormente no estado de jejum ou pós-prandial. Da mesma 15 maneira, uma redução em níveis de glucagon no plasma pode ser medida sob as mesmas condições.

Um efeito da combinação de um(ns) composto(s) inibidor(es) de SGLT-2 e um segundo agente terapêutico que é apropriado para o tratamen- to de distúrbios metabólicos sobre regeneração de célula beta e neogênese 20 pode ser determinado após dosagem múltipla nos modelos animais descritos anteriormente através de medição de aumento em teor de insulina pancreá- tica, ou através de medição de aumenta massa de célula beta através de análise morfométrica após manchamento imuno histoquímico de seções pancreáticas, ou através de medição de aumentada secreção de insulina 25 estimulada por glicose em ilhotas pancreáticas isoladas.

Claims

1. Composição farmacêutica compreendida por um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos que são apropriados para o tratamento de um ou mais distúrbios metabólicos, em que i) o dito um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 compreen- dem um derivado de benzeno substituído com glico piranosila selecionado do grupo de compostos 1 a 17: (1) 1-cloro-2-(4-ciclo pentiloxi benzil)-4-(p-D-glico piranos-1-il) benzeno (2) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2[4-{(R)-tetra-hidro furan-3- iloxi) benzil] benzeno (3) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-((S)-tetra-hidro furan-3- iloxi) benzil] benzeno (4) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[[4-(tetra-hidro furan-2-on- 3-iloxi) benzil] benzeno (5) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-ciclo butiloxi benzil) benzeno (6) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-ciclo hexiloxi benzil) benzeno (7) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-(tetra-hidro piran-4-iloxi) benzil] benzeno (8) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-[4-(1-acetil piperidin-4- iloxi) benzil] benzeno (10) 1-(P-D-glico piranos-1-il)-4-metil-3-[4-(tetra-hidro furan-3- iíoxi) benzil] benzeno (11) 1-(p-D-glico piranos-1-il)-4-metil-3-[4-(2-trimetil silil etil) ben- zil] benzeno (12) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno (13) 1-cloro-4-(p-D-glico piranos-1 -il)-2-[4-(piperidin-4-iloxi) ben- zil] benzeno (14) 1-flúor-4-(p-D-glico piranos-1 -il)-2-(4-etinil benzil) benzeno (15) 1 -(β-D-glico piranos-1 -il)-3-(4-etinil benzil) benzeno (16) 1 -etinil-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etoxi benzil) benzeno (17) 1-metoxi-4-(p-D-glico piranos-1-il)-2-(4-etinil benzil) benzeno ou um pró-fármaco do mesmo em que um ou mais grupo hidroxila do grupo β-D-glico piranosila são acilados com grupos selecionados de (C1.3 alquil) carbonila, (Ci.6 alquil) oxicarbonila, fenil carbonila, fenil (Ci_3 alquil) carbonila, feniloxi carbonila e fenil (C1-3 alquil) oxicarbonila, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo; e ii) o dito um ou mais segundos agentes terapêuticos que são apropriados para o tratamento de um ou mais distúrbios compreendem: a) biguanidas b) sulfonil uréia (SU), c) tiazolidinodiona (agonistas de gama PPAR), d) bloqueadore de alfa glicosidase e) insulina e um análogo de insulina, f) GLP1 ou um análogo de GLP1, g) um modulador de gama PPAR, h) um modulador de gama/alfa PPAR, i) um agonista de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, j) um agonista de beta-3, ou k) um ativador de glico quinase.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o dito distúrbio metabólico é selecionado do grupo consistindo em diabete mellitus do tipo 1, diabete mellitus do tipo 2, tolerância prejudicada à glicose, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, superpeso, obesidade, incluindo obesidade de classe I, obesidade de classe II, obesidade de classe III, obesidade visceral e obesidade abdominal, e síndrome metabólica.

3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que o dito um ou mais segundos agentes terapêuti- cos são apropriados para o tratamento ou prevenção de um ou mais distúr- bios metabólicos selecionados de diabete mellitus do tipo 1, diabete mellitus do tipo 2, tolerância a glicose prejudicada e hiperglicemia.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que os ditos um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 e os ditos um ou mais segundos agentes terapêuticos são adminis- trados em uma composição farmacêutica única ou administrados individual- mente.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a composição é apropriada para uso combina- do ou simultâneo ou seqüencial do um ou mais compostos inibidores de S- GLT-2 e o um ou mais segundo agentes terapêutico.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 e um ou mais segundos agentes terapêuticos estão presentes em uma forma de dosagem simples.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 e um ou mais segundos agentes terapêuticos estão presentes cada um em uma forma de dosagem separada.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o dito segundo agente terapêutico é metformin, glimepirida, uma tiazolidinodiona ou miglitol.

9. Método de tratamento ou prevenção de desordem metabólica, compreendendo a administração, em pacientes necessitando do mesmo, da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a referida desordem metabólica é selecionada a partir do grupo consistindo de diabete mellitus do tipo 1, diabete mellitus do tipo 2, tolerância prejudicada à glicose, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, superpeso, obesidade, incluindo obesidade de classe I, obesidade de classe II, obesidade de classe III, obe- sidade visceral e obesidade abdominal, e síndrome metabólica.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que os ditos um ou mais compostos inibidores de SGLT-2 e os ditos um ou mais segun- dos agentes terapêuticos são administrados em uma composição farmacêu- tica única ou administrados individualmente.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, em que o dito segundo agente terapêutico é metformina, glimepirida, tia- zolidinadiona ou miglitol.

13. Uso da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na fabricação de medicamento para o uso no método como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.

14. Uso de um derivado de benzeno substituído com glicopira- nosila, selecionado a partir do grupo dos compostos 1-17 como definidos na reivindicação 1, na fabricação de medicamento para o uso no método como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.

15. Uso de um segundo agente terapêutico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8na fabricação de medicamento para o uso no método como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.