RS56990B1 - Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt - Google Patents

Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt

Info

Publication number
RS56990B1
RS56990B1 RS20171310A RSP20171310A RS56990B1 RS 56990 B1 RS56990 B1 RS 56990B1 RS 20171310 A RS20171310 A RS 20171310A RS P20171310 A RSP20171310 A RS P20171310A RS 56990 B1 RS56990 B1 RS 56990B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
formula
compound
ring
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20171310A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed F Abdel-Magid
Maureen Chisholm
Steven Mehrman
Lorraine Scott
Kenneth M Wells
Fan Zhang-Plasket
Sumihiro Nomura
Mitsuya Hongu
Yuichi Koga
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40452424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56990(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS56990B1 publication Critical patent/RS56990B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost naspram natrijum-zavisnog transportera glukoze (sodium-dependent glucose transporter -SGLT) koji je prisutan u crevima ili u bubregu.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Terapija ishranom i vežbama je suštinska za lečenje šederne bolesti. Kada ove terapije ne kontrolišu dovoljno stanje pacijenata, dodatno se koriste insulin ili oralno antidijabetičko sredstvo za lečenje dijabetesa. Kao antiantidijabetična sredstva trenutno se koriste bigvanidinska jedinjenja, jedinjenja sulfoniluree, sredstva za poboljšanje rezistencije prema insulinu i α-glukozidazni inhibitori. Međutim, ova antiantidijabetična sredstva imaju različita sporedna dejstva. Na primer, jedinjenja bigvanidina izazivaju laktičku acidozu, jedinjenja sulfoniluree izazivaju značajnu hipoglikemiju, sredstva za poboljšanje rezistencije prema insulinu izazivaju edem i prestanak rada srca, i αglukozidasni inhibitori izazivaju abdominalno nadimanje i dijareju. Pod takvim uslovima, poželjno je razviti nove lekove za lečenje šederne bolesti koji nemaju neželjena dejstva.
[0003] Nedavno, je zabeležano da hiperglikemija doprinosi početku i progresivnom pogoršanju šederne bolesti, tj., glukozna teorija toksičnosti. Name, hronična hiperglicemija vodi do pada lučenja insulina i dalje do pada osetljivosti na insulin, i kao rezultat, koncentracija glukoze u krvi je povedana tako da je šederna bolest samo-pogoršavajuda [cf., Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990), etc.]. Prema tome, tretiranjem hiperglikemije, gore pomenuti smopogoršavajudi ciklus je prekinut tako da je omogudna profilaksa ili lečenje šederne bolesti.
[0004] Kao jedan od postupaka za lečenje hiperglikemije, smatra se se izlučivanje prekomerne količina glukoze direktno u urin tako da je normalizovana koncentracija glukoze u krvi. Na primer, inhibiranjem natrijum-zavisnog transprtera glukoze prisutnog u proksimalnim savijenim tubulama bubrega, inhibirana je re-apsorpcija glukoze u bubregu, čime je pospešena ekskrecija glukoze u urinu tako da nivo glukoze u krvi smanjen. Zapravo, potvrđeno je da kontinualnim subkutanoznim davanjem florizina koji ima aktivnost inhibitora SGLT na dijabetičkom životinjskom modelu, normalizovana je hiperglikemija i nivo glukoze u krvi može biti odražan duže vreme tako da je poboljšano lučenje insulina i rezistencija na insulin [cf., Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p.
1510 (1987); ibid., vol.80, p.1037 (1987); ibid., vol.87, p.561 (1991), etc.].
[0005] Dodatno, lečenjem na dijabetičkom životinjskom modelu sa sredstvima inhibitorima SGLT u dužim vremenskim periodima, poboljšan je odgovor na lučenje insulina i osetljivost na insulin kod životinja bez javljanja bilo kojih neželjenih dejstava na bubregu ili neuravnoteženih nivoa elektrolita u krvi, i kao rezultat, sprečen je početak i nastavak dijabetične nefropatije i dijabetične neuropatije [cf., Journal of Medicinal Chemistry, vol.42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol.132, p.
578 (2001), Ueta, Ishihara, Matsumoto, Oku, Nawano, Fujita, Saito, Arakawa, Life Sci., in press (2005), etc.].
[0006] Na osnovu gore navedenog, može se očekivati da inhibitori SGLT poboljšavaju lučenje insulina i otpornost na insulin, smanjivanjem nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom i dalje sprečavaju početak i napredovanja šederne bolesti i komplikacija u vezi sa dijabetesom.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007] Prikazni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
gde su prsten A i prsten B jedan od slededih:
(1) prsten A je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, i prsten B je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten ili opciono supstituisani prsten benzena; ili
(2) prsten A je opciono supstituisani prsten benzena, i prsten B je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten u kome Y je vezan sa heterocikličnim prstenom kondenzovanog heterocikličnog prstena; ili
(3) prsten A je opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, u kome su šederni deo X-(šeder) i deo -Y-(prsten B) oba na istom heterocikličnom prstenu kondenzovanog heterobicikličnog prstena, i prsten B je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisan nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani prsten benzena;
X je uglejnikov atom;
Y je -(CH2)n-; gde je n 1 ili 2;
uz uslov da u prstenu A, X je deo nezasidene veze;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog proleka;
koji obuhvata
reagovanje jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI-S), u prisustvu alkil litijuma izabranog iz grupe koju čine (trimetilsilil)metil litijum,2,4,6-trimetilfenil litijum i (trietilsilil)metil litijum u organskom rastvaraču, na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko -78°C; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII); i gde alkil litijum je dodat u smešu jedinjenja formule (v) i jedinjenja formule (VI-S)
reagovanje jedinjenja (VII) sa BF3OEt2, u prisustvu trialkilsilana, u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII);
reagovanje jedinjenja formule (VIII) sa acetanhidridom ili acetil hloridom, u prisustvu organske baze, čiste ili u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (IX); i
skidanje zaštite sa jedinjenja (IX), da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (I).
[0008] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule (I-S)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (takođe poznatog kao 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2tienilmetil]benzen);
obuhvata
reagovanje jedinjenja formule (V-S), sa jedinjenjem formule (VI-S), u prisustvu alkil litijuma izabranog iz grupe koju čine (trimetilsilil) metil litijum, 2-4-6 trimetilfenil litijum i (trietilsilil)metil litijum, u organskom rastvaraču, na temepraturi u opsegu od oko 0°C do oko -78°C, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII-S); i gde je alkil litijum dodat u smešu jedinjenja formule V-S i (VI-S)
reagovanje jedinjenje formule (VII-S) sa BF3OEt2, u prisustvu trialkilsilana, u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII-S);
reagovanje jedinjenja formule (VIII-S) sa acetanhidridom ili acetil hloridom u prisutvu organske baze, čiste ili u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (IX-S); i
skidanje zaštite sa jedinjenja formule (IX-S) da bi se dobilo jedinjenje formule (I-S).
[0009] Takođe je opisan postupak za rekristalizaciju jedinjenja formule (I-S). U jednom izvođenju jedinjenje formule (I-S) je rekristalizovano iz smeše etilacetata i vode, pomodu heptana kao antirastvarača.
[0010] Ovde je opisan kristalni oblik jedinjenja formule (I-S)
karakterisan signalima uzorka difrakcije X-zraka na prahu kako je ovde opisano. Ovde je opisan kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) pripremljenog rekristalizacijom jedinjenja formule (I-S) iz smeše etilacetata i vode, i korišdenjem heptana kao anti-rastvarača.
[0011] U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje preparata jedinjenje formule (I-K)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (takođe poznate kao 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)2-tienilmetil]benzen), koji obuhvata
reagovanje jedinjenja formule (V-K), sa jedinjenjem formule (VI-S), u prisustvu alkil litijuma izabranog iz grupe koju čine (trimetilsilil)metil litijum, 2,4,6-trimetilfenil litijum i (trietilsilil)metil litijum, u organskom rastvaraču, na temepraturi u opsegu od oko 0°C do oko -78°C, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII-K); i gde je alkil litijum dodat u smešu jedinjenja formule (V-k) i (VII-k)
skidanje zaštite sa jedinjenja formule (VII-K), da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (X-K);
reagovanje jedinjenje formule (X-K) sa BF3OEt2, u prisustvu trialkilsilana, u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinejnje formule (VIII-K);
reagovanje jedinjenja formule (VIII-K) sa acetanhidridom ili acetilhloridom, u prisustvu organske baze, čiste ili organskog rastvarača, da bi se dobio odgovarajude jedinjenje formule (IX-K); i
skidanje zaštite jedinjenja formule (IX-K) da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (I-K).
[0012] Ovde je opisan kristalni oblik jedinjenja formule (I-K)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (takođe poznat kao 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)2-tienilmetil]benzen), čiji kristalni oblik može biti karakterisan signalima uzorka difrakcije X-zraka na prahu, kako je ovde opisano. Ovde je opisan postupak za dobijanje i/ ili izolovanje kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K).
[0013] Takođe je ovde opisan proizvod pripremljen prema bilo kom od ovde opisanih postupaka.
[0014] Ovde opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i proizvod dobijen prema bilo kom od ovde opisanih postupaka mogu biti pripremljeni. Farmaceutska kompozicija napravljena mešanjem proizvoda dobijenog prema bilo kom ovde opisanih postupaka i farmaceutski prihvatljivog nosača može biti pripremljena. Ovde je opisan postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koji obuhvata proizvod pripremljen prema bilo kom od ovde opisanih postupaka i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0015] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) ili kristalni oblik jedinjenja formule (I-K). Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena mešanjem kristalnog oblika jedinjenja formule (I-S) ili kristalnog oblika jedinjenja formule I-K), koji je ovde opisan i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ovde je opisan postupak pripremanja farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje kristalnog oblika jedinjenja formule (I-S) ili kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K), kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivog nosača.
1
[0016] Ovde su opisani postupci lečenja poremedaja u kome posreduje SGLT (uključujudi lečenje ili odlaganje napredovanja ili početka šederne bolesti, dijabetične retinopatije, dijabetične neuropatije, dijabetične nefropatije, usporenog zarastanja rana, insulinske rezistencije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povedanih nivoa masnih kiselina u krvi, povedanih nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, sindroma X, dijabetičkih komplikacija, ateroskleroze, ili hipertenzije,) koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine bilo kog od gore opisanih jedinjenja, kristalnih oblika ili farmaceutskih kompozicija.
[0017] Drugi opisani primeri su postupci lečenja šederne bolesti tipa 1 i tipa 2, koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno lečenje terapeutski efiaksne količine bilo kog od gore opisanih jedinjenja, kristalnih oblika ili farmaceutskih kompozicija, samih ili u kombinaciji sa bar jednim antidijabetičkim sredstvom, sredstvom za lečenje komplikacija dijabetesa, sredstvom protiv gojaznosti, antihipertenzivnim sredstvom, sredstvom protiv zgrušavanja, anti-aterosklerotskim sredstvom i/ili hipolipidemičnim sredstvom.
KRATAK OPIS SLIKA
[0018]
Slika 1 prikazuje reprezentativan XRD uzorak difrakcije za kristalni oblik jedinjenja formule (I-S).
Slika 2 prikazuje reprezentativan uzroka difrakcije X-zraka kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K), meren na RINT-ULTIMA3, Rigaku, Tokyo, Japan difraktometru X-zraka.
Slika 3 prikazuje reprezantativan uzorak difrakcije X-zraka kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K), merenog na difraktometru X-zraka X’Pert Pro MPD,Philips difraktometru X-zraka.
Slika 4 prikazuje infra-crveni spektar kristala jedinjanja formule (I-K) u mineralnom ulju.
Slika 5 pokazuje reprezentativni infra-crveni spektatr kristalnog jedinjenja formule (I-K) na KBr tableti.
DETALJNI OPSI PRONALASKA
[0019] Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
gde X, Y, prsten A i prsten B su kao što su ovde definisani. Jedinjenja formule (I) pokazuju inhibitornu aktivnost naspram natrijum-zavisnih transportera glukoze koji su prisutni u crevima i bubrezima sisara i korisni su u lečenju šečerne bolesti ili dijabetičnih komplikacija kao što su dijabetična retinopatija, dijabetična neuropatija, dijabetična nefropatija, gojaznost, i usporeno zarastanje rana. Osoba iz struke de dalje zanati da bilo koje od ovde opisanih jedinjanja ili kristalnih oblika može biti korišdeno, ukoliko je potrebno, u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih sredstava, antihiperglikemičkih sredstava i/ili sredstava za lečenje drugih bolesti; i mogu biti davani u istom doznom obliku, ili u odvojenim oralnim doznim oblicima ili injekcijom.
[0020] PCT objava WO 2005/012326 opisuje klasu jedinjenja koji su inhibitori natrijum – zavisnih transportera glukoze (SGLT), uključujudi jedinjenje formule (I-K), takođe poznato kao 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen, i jedinjenje formule (I-S), takođe poznato kao 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen. PCT objava WO 2005/012326 dalje opisuje upotrebu pomenutih jedinjenja, uključujudi jedinjenje formule (I-K) i jedinjenje formule (I-S), za lečenje dijabetesa, gojaznosti, dijabetičkih komplikacija i slično.
[0021] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I-S) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i jedinjenja formule (I-K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0022] Ovde je opisan novi kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) i novog kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K), kao što je ovde opisano u više detalja. Takođe su ovde opisani postupci za dobijanje kristalnih oblika jedinjenja formule (I-S) i jedinjenja formule (I-K) kako je ovde opisano u više detalja.
[0023] Izraz "halogen atom" ili "halo" označava hlor, brom i fluor, poželjni su i hlor i fluor.
[0024] Izraz "alkil grupa" označava prav ili razgranat zasideni monovalentni ugljovodonični lanac koji ima 1 do 12 ugljenikovih atoma. Poželjna je alkil grupa pravog lanca ili razgranatog lanca koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, i još poželjnija je alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 4 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, t-butil grupa, izobutil grupa, pentil grupa, heksil grupa, izoheksil grupa, heptil grupa, 4,4-dimetilpentil grupa, oktil grupa, 2,2,4-trimetilpentil grupa, nonil grupa, decil grup, i njihovi različiti razgranati izomeri. Dalje, ukoliko je neophodno alkil grupa može opciono nezavisno biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata kako je gore navedeno.
[0025] Izraz "alkilen grupa" ili "alkilen" označava ravan ili razgranat lanac divalentnog zasidenog ugljovodonika koji ima 1 do 12 ugljenikovih atoma. Poželjna je alkilen grupa sa pravim lancem ili razgranatim lancem koja ima 1 do 6 ugljenikvoih atoma, i još je poželjnija alkilen grupa sa pravim lancom ili razgranatim lancom koja ima 1 do 4 ugljenikovih atoma. Njeni primeri su metilenska grupa, etilenska grupa, propilenska grupa, trimetilenska grupa, itd. Ukoliko je neophodno, alkilen grupa može opciono biti supstituisana na isti način kao što je gore pomenuto za "alkil grupu". Kada su gore definisane alkilen grupe vezane za dva različita ugljenikova atoma benzenovog prstena, oni obrazuju spojeni petočlani, šestočlani ili sedmočlani ugljenični prsten zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili dva gore definisana supstituenata.
[0026] Izraz "alkenil grupa" označava ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji ima 2 do 12 ugljenikovih atoma i ima bar jednu dvostuku vezu. Poželjna alkenil grupa sa pravim ili razgranatim lancem koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, i poželjnije je alkenil grupa sa pravim ili razgranatim lancem koji sadrži 2 do 4 ugljenikova atoma. Njihovi primeri su vinil grupa, 2-propenil grupa, 3-butenil grupa, 2-butenil grupa, 4-pentenil grupa, 3-pentenil grupa, 2-heksenil grupa, 3-heksenil grupa, 2-heptenil grupa, 3-heptenil grupa, 4-heptenil grupa, 3-oktenil grupa, 3-nonenil grupa, 4-decenil grupa, 3-undecenil grupa, 4-dodecenil grupa, 4,8,12-tetradekatrienil grupa, itd. Alkenil grupa može opciono i nezavisno biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata kako je dole pomenuto, ukoliko je potrebno.
[0027] Izraz "alkenilen grupa" označava prav ili razgranati divalenti ugljovodonični lanac koji ima 2 do 12 ugljenikovih atoma i ima bar jednu dvostruku vezu. Poželjan je prav ili razgranati lanac alkenilen grupe koji ima 2 do 6 ugljenikovih atom, i poželjniji je prav lanac ili razgranti lanac alkenilen grupe koji ima 2 do 4 ugljenikova atoma. Njihovi primer su vinilen grupa, propenilen grupa, butadienilen grupa, itd. Ukolikoje neophodno, alkilen grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenta, ukoliko je potrebno. Kada su gore opisane alkenilen grupe vezane za dva različita ugljenikova atoma benzen prstena, one obrazuju spojeni petočlani, šestočlani ili sedmočlani karbocikl (npr., kondenzovani prsten benzena) zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i može biti opciono supstituisan sa jendim ili više dole definisanih supstituenata.
[0028] Izraz "alkinil grupa" označava prav ili razgranat monovalenti ugljovodonični lanac koji ima bar jednu trostruku vezu. Poželjna alkinil grupa je alkinil grupa sa pravim lancem ili razgranatim lancem koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, a poželjnija je alkilnil grupa sa pravim lancem i razgranatim lancem koja ima 2 do 4 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su 2-propinil grupa, 3-butinil grupa, 2-butinil grupa, 4-pentinil grupa, 3-pentinil grupa, 2-heksinil grupa, 3-heksinil grupa, 2-heptinil grupa, 3-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 3-oktinil grupa, 3-noninil grupa, 4-decinil grupa, 3undecinil grupa, 4-dodecinil grupa, itd. Alkinil grupa može opciono i nezavniso biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenta kako je gore pomenuto, ukoliko je potrebno.
[0029] Izraz "cikloalkil grupa" označava monociklični ili biciklični monovalenti zasideni ugljovodonični prsten koji ima 3 do 12 ugljenikovih atoma, i poželjnija je monociklična zasidena ugljovodonična grupa koja ima 3 do 7 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monociklične alkil grupe i biciklične alkil grupe kao što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa, itd. Ovde grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 dole pomenutih supstituenata, ukoliko je potrebno. Cikloalil grupa može opciono biti kondenzovana sa zasidenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasidenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti zasideni ugljovodonični prsten i nezasideni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati ukoliko je neophodno kiseonikov atom, azotov atom, sumporov atom, SO ili SO2u okviru prstena,), i kondenzovani zasideni ugljovodonični prsten i kondenzovani nezasideni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 dole pomenutih supstituenta.
[0030] Izraz "cikloalkiliden grupa" označava monociklični ili biciklični divalentni zasideni ugljovodonični prsten koji ima 3 do 12 ugljenikovih atoma, poželjne su i monociklične zasidene ugljovodonične grupe koje imaju 3 do 6 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monociklična alkiliden grupa i biciklična alkiliden grupa kao što je cikclopropiliden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentilidin grupa, cikloheksiliden grupa, itd. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenata, ukoliko je potrebno. Pored toga, cikloalkiliden grupa može opciono biti kondenzovana sa zasidenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasidenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti ugljovodonični prsten i nezasideni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati ukoliko je neophodno atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2u okviru prsten,), i kondenzovani zasideni ugljovodonični prsten i nezasideni ugljovodonični prstem mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenta.
1
[0031] Izraz "cikloalkenil grupa" označava monociklični ili biciklični monovalenti nezasideni ugljovodonični prsten koji ima 4 do 12 ugljenikovih atoma i koji ima bar jednu dvostruku vezu. Poželjna cikloalkenil grupa je monociklična nezasidena ugljovodonična grupa koja ima 4 do 7 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monocikličnealkenil grupe kao što su ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikoheksenil grupa, itd. Ove grupe mogu dodatno i nezavisno biti ukoliko je potrebno supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kako je dole pomenuto. Pored toga, cikloalkenil grupe mogu biti opciono kondenzovane sa zasidenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasidenim ugljovodoničnim prstenom, (pomenuti zasideni ugljovodonični prsten i nezasideni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati ukoliko je neophodno kiseonikov atom, azotov atom, sumporov atom, SO ili SO2u okviru prstena), i kondenzovani zasideni ugljovodonični prsten i nezasideni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 dole pomenutih supstituenata.
[0032] Izraz "cikloalkinil grupa" označava monociklični ili biciklični nezasideni ugljovodoničani prsten koji ima 6 do 12 ugljenikovih atoma, i koji ima bar jednu trostruku vezu. Poželjna cikloalkinil grupa je monociklična nezasidena ugljovodonična grupa koja 6 do 8 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monociklične alkinil grupe kao što su ciklooktinil grupa, ciklodecinil grupa. Ove grupe mogu opciono biti supstituisane ako je neophodno sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenta. Pored toga, cikloalkinil grupa može opciono i nezavisno biti kondenzovana sa zasidenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasidenim ugljovodoničnim prsten (pomenuti zasideni ugljovodonični prsten i nezasideni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati ukoliko je neophodno kiseonikov atom, aztov atom, sumporova atom, SO ili SO2u okviru prstena), i kondenzovani zasideni ugljovodonični prsten ili nezasideni ugljovodonični prsten mogu opciono i nezavisno biti supstituisani sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenata.
[0033] Izraz "aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu monovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 10 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su fenil grupa, naftil grupa (uključujudi 1-naftil grupu i 2-naftil grupu). Ove grupe mogu biti opciono i nezavisno ukoliko je potrebno supstituisane sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenta. Pored toga, aril grupe može opciono biti kondezovana sa zasidenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasidenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti zasideni ugljovodonični prsten i nezasideni ugljovodonični prstem mogu opciono sadržati ukoliko je neophodno kiseonikov atom, azotov atom, sumporov atom, SO ili SO2u okviru prstena), i kondenzovani zasideni ugljovodonikov prsten ili nezasideni ugljovodonikov prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenta.
[0034] Izraz "nezasideni monociklični heterociklični prsten " označava nezasideni ugljovodonični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, i poželjno je 4-do 7-člani zasideni ili nezasideni ugljovodonični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Njihovi primeri su piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, 4,5-dihidrooksazol, tiazol, izotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, itd. Između njih, poželjno mogu biti korišdenipiridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, oksazol, i tiazol. "Nezasideni monociklični heterociklični prsten " mogu opciono i nezavisno biti supstituisani ako je nephodno sa 1-4 dole pomenuta supstituenta.
[0035] Izraz "nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten" označava ugljovodonični prsten koji sadrži zasideni i nezasideni ugljovodonični prsten kondenzovan sa gore pomenutim nezasidenim monocikličnim heterocikličnim prstenom, gde pomenuti zasideni ugljovodonični prsteni i pomenuti nezasideni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati ukoliko je potrebno jedan kiseonikov atom azotov atom, sumporov atom, SO, ili SO2u okviru prstena. "Nezasideni kondenzovani heterobicikličan prsten" obuhvata, na primer, benzotiofen, indol, tetrahidrobenzotiofen, benzofuran, izohinolin, tienotiofen, tienopiridin, hinolin, indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indazol, dihidroizohinolin, itd. Dalje, "heterociklični prsten" takođe obuhvata njihove mogude N- ili S-okside.
[0036] Izraz "heterociklil" označava monovalentu grupu gore pomenutog nezasidenog monocikličnog heterocikličnog prstena ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten i monovalentnu grupu zasidene verzije gore pomenutog nezasidenog monocikličnog heterocikličnog ili nezasidenog kondenzovanog heterobicikličnog prstena. Ukoliko je neophodno, heterocikil može opciono i nezavisno biti supstituisan sa 1 do 4 dole pomenuta supstituenta.
[0037] Izraz "alkanoil grupa" označava formil grupu i one nastale vezivanjem "alkil grupe" za karbonil grupe.
[0038] Izraz "alkoksi grupa" označava one nastale vezivanjem "alkil grupe" za kiseonikov atom.
[0039] Supstituent za svaku gornju grupu obuhvata na primer atom halogena (fluor, hlor, brom), nitro grupu, cijano grupu, okso grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, karboksil grupu, sulfo grupu, alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilidenmetil grupu, cikloalkenil grupu, cikloalkinil grupu, aril grupu, heterociklil grupu, alkoksi grupu, alkeniloksi grupu, alkiniloksi grupu, cikloalkiloksi grupu, cikloalkeniloksi grupu, cikloalkiniloksi grupu, ariloksi grupu, heterocikliloksi grupu, alkanoil grupu, alkenilkarbonil grupu, alkinilkarbonil grupu, cikloalkilkarbonil grupu, cikloalkenilkarbonil grupu, cikloalkinilkarbonil grupu, arilkarbonil grupu, hetero-ciklilkarbonil grupu, alkoksi-karbonil grupu, alkeniloksi-karbonil grupu, alkiniloksi-karbonil grupu, cikloalkiloksi-karbonil grupu, cikloalkenil-oksi-karbonil grupu, cikloalkinil-oksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, heterocikliloksikarbonil grupu, alkanoiloksi grupu, alkenil-karboniloksi grupu, alkinil-karboniloksi grupu, cikloalkil-karboniloksi grupu, cikloalkenilkarboniloksi grupu, cikloalkinil-karboniloksi grupu, arilkarboniloksi grupu, hetero-ciklilkarboniloksi grupu, alkiltio grupu, alkenil-tio grupu, alkiniltio grupu, cikloalkiltio grupu, cikloalkenil-tio grupu, cikloalkiniltio grupu, ariltio grupu, heterocikliltio grupu, amino grupu, mono- ili di-alkil-amino grupu, mono- ili di-alkanoilamino grupu, mono- ili dialkoksi-karbonil-amino grupu, mono- ili di-arilkarbonil-amino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonil-amino grupu, arilsulfinilamino grupu, arilsulfonilamino grupu, karbamoil grupu, mono- ili dialkil-karbamoil grupu, mono- ili di-arilkarbamoil grupu, alkilsulfinil grupu, alkenil-sulfinil grupu, alkinilsulfinil grupu, cikloalkil-sulfinil grupu, cikloalkenilsulfinil grupu, cikloalkinil-sulfinil grupu, arilsulfinil grupu, heterociklil-sulfinil grupu, alkil-sulfonil grupu, alkenilsulfonil grupu, alkinilsulfonil grupu, cikloalkilsulfonil grupu, cikloalkenil-sulfonil grupu, cikloalkinilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i heterociklilsulfonil grupu. Svaka grupa kao što je gore pomenuti može biti opciono supstituisana sa ovim supstituentima.
[0040] Dalje, izrazi kao haloalkil grupa, halo-niža alkil grupa, haloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, halofenil grupa, ili haloheterociklil grupa označava alkil grupu, nižu alkil grupa, alkoksi grupu, nižu alkoksi grupu, fenil grupu ili heterociklil grupu (nadalje se naziva alkil grupa, itd.) koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena , respektivno. Poželjno su one alkil grupe, itd. koje su supstituisane sa 1 do 7 halogenih atoma, i još poželjnije su one alkil grupe, itd. koji su supstituisane sa 1 do 5 halogenih atoma. Slično, izrazi kao što su hidroksialkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa,
1
hidroksialkoksi grupa, hidroksi-niža alkoksi grupa i hidroksifenil grupa označava alkil grupu, itd., koja je supstituisana sa jednim ili više grupa. Poželjne su one alkil grupe, itd., koje su supstuisane sa 1 do 4 hidroksi grupe, i poželjnije su one alkil grupe, itd., koje su supstituisana sa 1 do 2 hidroksi grupe. Dalje, izrazi kao alkoksialkil grupa, niža alkoksialkil grupa, alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, alkoksialkoksi grupa, niža alkoksialkoksi grupa, alkoksi-niža alkoksi grupa, niža alkoksi-niža alkoksi grupa, alkoksifenil grupa, i niža alkoksifenil grupa označava alkil grupu, itd., koja je supstituisana sa jednim ili više alkoksi grupa. Poželjne su one alkil grupa, itd., koja su supstituisane sa 1 do 4 alkoksi grupa, i poželjnije su one alkil grupa, itd., koje su supstituisane sa 1 do 2 alkoksi grupe.
[0041] Izrazi "arilakil" i "arilalkoksi" korišdeni kao sami ili kao deo drugih grupa odnose se na alkil i alkoksi grupe kao što je gore opisano za aril supstituent.
[0042] Izraz "niži" koji je korišden u definicijama formula u prikazanom opisu označava pravi ili razgranati ugljenikov lanac koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, osim ukoliko nije drugačije definisano. Poželjnije, to označava ravan ili razgranat ugljenikov atom koji ima 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0043] Izraz "prolek" označava estar ili karbonat, koji je obrazovan reagovanjem sa jednim ili više hidroksi grupa jedinjanja formule I sa sredstvom za acilovanje supstituisanom sa alkil, alkoksi ili aril sa konvencionalnim postupkom za dobijanje acetata, pivalata, metilkarbonata, benzoata, itd. Dalje, prolek obuhvata takođe estar ili amid, koji je slično obrazovan reagovanjem jednog ili više hidroksi grupa jedinjenja formule I sa α -amino kiselinom ili β-amino kiselinom, itd. korišdenjem sredstva za kondenzovanje konvencionalnim postupkom.
[0044] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule I obuhvata, na primer, so sa alkalnim metalom kao što je litijum, natrijum, kalijum, itd.; so sa zemnoalkalnim metalom kao što je kalcijum, magnezijum, itd.; so sa cinkom ili aluminijumom sa organskom bazom kao što je amonijum, holin, dietanolamin, lizin, etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris(hidroksimetil)aminometan, N-metil glukozamin, trietanolamin i dehidroabietilamin; so sa neogranskom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, itd.; ili so sa organskom kiselinom kao što je mravlja kiselina, sirdetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, dilibarna kiselina, fumarna kiselina maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, itd; ili so sa kiselom aminokiselinom kao što je aspraginska kiselina, glutaminska kiselina, itd.
[0045] Jedinjenje dobijeno posupkom prema prikazanom pronalasku takođe obuhvata smešu steroizomera, ili svakog čistog ili suštinski čistog izomera. Na primer, prikazano jedinjenje može opciono imati jedan ili više asimetričnih centara na ugljenikovom atomu koji sadrži bilo koji od supstituenata. Prema tome, jedinjenje formule I može postojati u obliku enantiomera ili dijastereoizomera, ili njihove smeše. Gde prikazano jedinjenje (I) sadrži dvostruku vezu, prikazano jedinjenje može postojati u obliku geometrijskih izomera (cis-jedinjenja, trans-jedinjenja), i gde prikazano jedinjenje (I) sadrži nezasidenu vezu kao što je karbonil, tada prikazano jedinjenje može postojati u obliku tautomera, i prikazano jedinjenje takođe obuhvata ove izomere ili njihove smeše. Polazno jedinjenje u obliku racemske smeše, enantiomera ili dijastereomera može biti korišdeno u postupcima za dobijanje prikazanog jedinjenja. Kada je prikazano jedinjenje dobijeno u obliku dijasteroizomera ili enantiomera, oni mogu biti odvojeni konvencionalnim postupkom kao što je hromatografija ili frakciona kristalizacija.
1
[0046] Pored toga, prikazano jedinjenje (I) obuhvata njegovu intramolekulsku so, hidrat, solvat ili polimorfe.
[0047] Primeri opciono supstituisanog nezasidenog monocikličnog heterocikličnog prstena prema pronalasku obuhvataju nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, okso grupa, hidroksil grupa, merkapto grupa, karboksil grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenilkarbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksikarbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksikarbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, cikloalkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, cikloalkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, mono- ili di-alkanoilamino grupa, mono- ili dialkoksikarbonilamino grupa, mono- ili di-arilkarbonilamino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, mono- ili di-arilkarbamoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, cikloalkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, i heterociklilsulfonil grupa gde svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan sa ovim supstituentima.
[0048] Primeri opciono supstituisanog nezasidenog kondenzovanog heterobicikličnog prstena prema prikazanom pronalasku uključuju nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, okso grupa, hidroksi grupa, merkapto grupa, karboksil grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkiliden-metil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenil-karbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksi-karbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksikarbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, ciklo-alkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, ciklo-alkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, mono- ili di-alkanoil-amino grupa, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono- ili diarilkarbonilamino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, mono- ili di-arilkarbamoil
1
grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, ciklo-alkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, i heterociklilsulfonil grupa, gde svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan sa ovim supstituentima.
[0049] Primeri opciono supstituisanog benzenovog prstena prema prikazanom pronalasku obuhvataju prsten benzena koji može opciono biti supstituisan sa 1-5 supstituenta izabranih između grupe koju čine atom halogen, nitro grupa, cijano grupa, hidroksi grupa, merkapto grupa, karboksil grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenilkarbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksikarbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksikarbonil grupa, cikloalkinil-oksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, cikloalkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, cikloalkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, mono- ili di-alkanoilamino grupa, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono- ili di-arilkarbonilamino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, mono- ilidi-arilkarbamoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, cikloalkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklilsulfonil grupa, alkilen grupa, alkilenoksi grupa, alkilendioksi grupa, i alkenilen grupa gde svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan sa ovim supstituentima.
[0050] Pored toga, primeri opciono supstituisanog prstena benzena obuhvataju prsten benzena supstituisan sa alkilen grupom da bi se obrazovao spojeni karbocikl zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, i takođe obuhvata prsten benzena supstituisan sa alkenilen grupom da bi obrazovao spojeni karbocikl kao što je kondenzovan benzen zajedno ugljenikovim atoma za koje su vezani.
[0051] Poželjno primeri opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten obuhvata nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili dialkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa.
1
[0052] Poželjni primeri opciono supstituisanog nezasidenog kondenzovanog heterobicikličnog prstena obuhvataju nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili dialkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa.
[0053] Poželjni primeri opciono supstituisanog prstena benzena obuhvataju prsten benzena koj može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenemetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, alkilenoksi grupa, alkilendioksi grupa, i alkenilen grupa.
[0054] U drugom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, an alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa; opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten je nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa; i opciono supstituisani prsten benzena je prsten bezena koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa,
1
fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa; gde svaki od gore pomenutih supstituenata na nezasidenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten i benzenov prsten mogu dalje biti supstituisani sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čini atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, fenil grupa, alkilenoksi grupa, alkilendioksi grupa, okso grupa, karbamoil grupa, i mono- ili di-alkilkarbamoil grupa.
[0055] U poželjnom izvođenju, opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa; opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten je nezasideni kondenzovani heterobiciklični psten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksi grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili dialkilkarbamoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa; i opciono supstituisani prsten benzena je prsten benzena supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili dialkilkarbamoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa; gde svaki od gore pomenutih supstituenta na nezasidenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasidenom kondenzovanomi heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu mogu dalje biti supstituisani sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, karboksil grupa, hidroksi grupa, fenil grupa, alkilenedioksi grupa, alkilenoksi grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa i mono- ili di-alkilkarbamoil grupa.
[0056] U još jednom poželjnom zvođenju,
(1) prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, monoili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa, i
prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten, nezasideni kondenzovani heterobicilični prsten, ili prsten benzena, od kojih je svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa,
2
karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa;
(2) prsten A je prsten benzena koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atm halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, n amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa, i
prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i okso grupa; ili
(3) prsten A je nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, monoili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa, i
prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten, nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, ili benzenov prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili dialkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili dialkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i okso grupa;
gde svaki od gore pomenutih supstituenata na prstenu A i prstenu B mogu opciono biti supstituisani sa 1-3 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, karboksil grupa, hidroksi grupa, fenil grupa, alkilendioksi grupa, alkilenoksi grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa i mono- ili di-alkilkarbamoil grupa.
[0057] U poželjnijem izvođenju prema prikazanom pronalasku, prsten A i prsten B su
(1) prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i prsten B je (a) prsten benzena koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; (b) nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupa koja može opciono biti supstituisano sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe; ili (c) nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja opciono može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe; (2) prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, fenil grupom, ili nižom alkenilen grupom, i prsten B je (a) nezasiden monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom; halonižom alkil grupom; fenil-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, ili karbamoil grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom ili karbamoil grupom; (b) nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji opciono može biti supstituisan sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo- ili di- niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstitusiana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili dinižom alkilamino grupom; i heterociklil grupe koja može opciono biti supstituisana sa grupom izrabranom između atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili
(3) prsten A je nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i prsten B je (a) benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, mo- ili di-niža alkilamino grupom, fenil grupa koja može biti opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koje mogu opciono biti supstituisane sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe; (b) nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom koja opciono može biti supstituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili (c) nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupe koja može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe.
[0058] U još jednom poželjnom izvođenju, Y je -CH2-i vezan je u položaju 3 prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je prsten benzena koji je supstituisan sa 1-3 supstituentima izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, fenil grupa, i niža alkenilen grupa, i prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, fenil-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niža alkilfenil grupa, halo-niža alkilfenil grupa, niža alkoksifenil grupa, halo-niža alkoksi fenil grupa, niža alkilendioksifenil grupa, niža alkilenoksi fenil grupa, mono- ili di-niža alkilaminofenil grupa, karbamoil fenil grupa, mono- ili di-niža alkilkarbamoilfenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niža alkilheterociklil grupa, niža alkoksiheterociklil grupa, mono- ili di-niža alkilaminoheterociciklil grupa, karbamoilheterociklil grupa, i mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa.
[0059] U još jednom poželjnijem izvođenju, Y je -CH2-i vezan je u položaju 3 prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, i okso grupa, i prsten B je prsten benzena koji može biti supstituisani sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niža alkilfenil grupa, halo-niža alkilfenil grupa, niža alkoksifenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niža alkilheterociklil grupa, i niža alkoksiheterociklil grupa.
2
[0060] Dalje, u još jednom poželjnom izvođenju, Y je -CH2-i je vezan u položaju 3- prstena A, u odnosu na X koji je u pložaju 1, prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, i okso grupa, i prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niža alkilfenil grupa, halo-niža alkilfenil grupa, niža alkoksifenil grupa, halo-niža alkoksifenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niža alkilheterociklil grupa, i niža alkoksiheterociklil grupa.
[0061] U poželjnijem izvođenju prikazanog pronalaska, X je ugljenikov atom i Y je -CH2-.
[0062] Dalje, u još jednom poželjnom izvođenju, prsten A i prsten B su:
(1) prsten A je prsten benzena koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atom halogena ili nižom alkoksi grupom, nižom alkoksi grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, fenil grupom, i nižom alkenilen grupom, i prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; nižom alkoksi grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupom; cikloalkoksi grupom; fenil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, ili karbamoil grupom; heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halonižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom ili karbamoil grupom; i okso grupom,
(2) prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa nižom alkoksi grupom, nižom alkoksi grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, i okso grupom, i prsten B je prsten benzena koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa ili fenil grupa; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; nižom alkilen grupom,
(3) prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, i okso grupom, prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i okso grupom;
(4) prsten A je nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa nižom alkoksi grupom, nižom alkoksi grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, i okso grupom, prsten B je prsten benzena koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i niža alkilen grupa, ili
(5) prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa nižom alkoksi grupom, nižom alkoksi grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, i okso grupom,
prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobicikličini prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa ili halo-niža alkoksi grupa; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa ili halo-niža alkoksi grupa; i okso grupa.
[0063] U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, Y je vezan u položaju 3 prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je prsten benzena koji može opciono biti supstituisan sa atom halogena, nižom alkil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom, ili fenil grupom, i prsten B je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa
2
atomom halogena ili fenil grupom; niža alkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i okso grupa.
[0064] U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, Y je vezan u položaju 3 prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim između atoma halogena, niže alkil grupe, i okso grupe, i prsten B je prsten benzena koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili fenil grupom; niža alkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i nižom alkilen grupom.
[0065] Poželjni primerni nezasidenog monocikličnog heterocikličnog prstena obuhvataju 5- ili 6-člani nezasideni heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana između atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora. Određenije, poželjni su furan, tiofen, oksazol, izoksazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridin, pirimidin, pirazin, dihidroizoksazol, dihidropiridin, i tiazol. Poželjni nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten obuhvata 9- ili 10-člani nezasideni kondenzovani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno izabranih između atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora. Određenije, poželjni su indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indol, indazol, hinolin, izohinolin, benzotiofen, benzofuran, tienotiofen, i dihidroizohinolin.
[0066] U poželjnijem izvođenju prikazanog pronalaska, prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, i fenil grupa, i prsten B je heterociklični prsten izabran iz grupe koju čine tiofen, furan, benzofuran, benzotiofen, i benzotiazol, gde heterociklični prsten može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz sledede grupe: atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, tienil grupe, halotienil grupe, piridil grupe, halopiridil grupe, i tiazolil grupe.
[0067] U još jednom poželjnom izvođenju, Y je -CH2-, prsten A je nezasideni monociklični heterociklični prsten ili nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten izabran između grupe koju čine tiofen, dihidroizohinolin, dihidroizoksazol, triazol, pirazol, dihidropiridin, dihidroindol, indol, indazol, piridin, pirimidin, pirazin, hinolin, i izoindolin, gde heterociklični prsten može biti opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz sledede grupe: atoma halogena, niže alkil grupe, i okso grupe, i prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz sledede grupe : atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, i halo-nižom alkoksi grupom.
[0068] U drugom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, prsten A je benzenov prsten koji je supstituisan sa atomom halogena ili nižom alkil grupom, i prsten B je tienil grupa koja je supstituisana sa fenil grupom ili heterociklil grupom u kojoj pomenuta fenil grupa i heterociklil grupa je supstituisana sa 1-3 supstiuenta izabranih iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
2
[0069] Dalje, u još jednom aspektu prikazanog pronalaska, poželjni primeri jedinjenja formule I obuhvataju jedinjenje u kome prsten A je
gde R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>, i R<3b>su svaki nezavisno vodonikov atom, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili fenilsulfonil grupa, i
prsten B je
gde R<4a>i R<5a>su svaki nezavisno vodonikov atom; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, alkilenedioksi grupom, alkileneoksi grupom, mono- ili di-alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogen atom, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-alkilkarbamoil grupom, ili R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugi na njihovim krajevima da obrazuju alkilen grupu; i
R<4b>, R<5b>, R<4c>i R<5c>su svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono-ili di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili dialkilamino grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom ili haloalkoksi grupom.
2
[0070] Poželjnije je jedinjenje u kome R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>, i R<3b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili fenil grupa;
R<4a>i R<5a>su svaki nezavisno atovom vodonika; atom halogena; niža alkil grupa; halo-niža alkil grupa; fenil-niža alkil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, metilendioksi grupa, etilenoksi grupa, mono- ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, ili mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, karbamoil grupa, ili mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa, ili R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugog na krajevima da bi se obrazovala niža alkilen grupa; i
R<4b>, R<5b>, R<4c>i R<5c>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0071] Dalje poželjno je jedinjenje u kome prsten B je
gde R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i
R<5a>je atom vodonika, ili
R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugi na knjihovim krajevima da bi se obrazovala niža alkilen grupa.
[0072] Drugo poželjnije je jedinjenje u kome prsten A je
gde R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i prsten B je
gde R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono- ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom,
2
nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i R<5a>je atom vodonika, i Y je -CH2-.
[0073] U poželjnijem izvođenju, R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili halo-nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom.
[0074] U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, poželjno jedinjenje može biti prikazano slededom formulom IA:
gde je R<A>atom halogena, niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa; R<B>je fenil grupa opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili diniže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa 1-3 supstituenata izabranih između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; i R<C>je atom vodonika; ili R<B>i R<C>uzeti zajedno su spojeni prsten benzena koji može biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupa.
[0075] U poželjnom izvođenju, R<A>je atom halogena ili niža alkil grupa, R<C>atom vodonika, i R<B>je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupe supstituisane sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono- ili diniža alkilamino grupa, a karbamoil grupa, i mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa. Hemijska struktura takvih jedinjenja je predstavljna sa slededom formulom (IA’):
2
gde R<A>je atom halogena, ili niža alkil grupa, prsten C je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, metilendioksi grupa, etilenoksi grupa, mono- ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono- ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa.
[0076] U poželjnijem izvođenju, prsten C je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, i mono-ili di-niža alkilamino grupa; ili heterociklil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, i halo-niža alkoksi grupa.
[0077] Među njima, poželjno je jedinjenje u kome je prsten C fenil grupa supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halonižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom,nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom.
[0078] Poželjna heterociklil grupa obuhvata 5- ili 6-članu heterociklil grupu koja sadrži 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom azota, atom kiseonika, i atom sumpora, ili 9- ili 10-člana heterociklil grupa sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom azota, atom kiseonika, i atom sumpora. Specifično, poželjne su tienil grupa, piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa, hinolil grupa, tetrazolil grupa i oksazolil grupa.
[0079] U daljem poželjnom izvođenju, prsten C je fenil grupa supstituisana sa atomom halogena ili cijano grupom, ili piridil grupom supstituisanom sa atomom halogena.
[0080] U još jednom poželjnom izvođenju prema prikazanom pronalasku, poželjno je jedinjenje u kome prsten A je
gde R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i prsten B je
gde R<4b>i R<5b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0081] U još jednom aspektu prikazanog pronalaska, poželjni primeri jedinjenja I obuhvataju jedinjenje prikazano slededom formulom IB:
gde R<8>, R<9>i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili dialkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa; i grupa predstavljena sa:
je
gde R<6a>i R<7a>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-
1
alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa i R<6b>i R<7b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, alkil grupa, haloalkil grupa, ili alkoksi grupa.
Među jedinjenjima prikazanim u formuli IB, poželjnije je jedinjenje u kome R<8>, R<9>i R<10>su svaki nezavisno vodonikov atom, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa,
i grupa predstavljena kao: je
gde R<6a>, R<7a>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, ili grupa predstavljena sa:
je
gde R<6b>i R<7b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa.
[0082] U još jednom aspektu prikazanog pronalaska, poželjno primeri jedinjenja I uključuju jedinjenje prikazano sa slededom formulom IC:
2
gde prsten B’ je opciono supstituisani prsten benzena, opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobicikličnic prsten.
[0083] Poželjni primeri prstena B’ obuhvataju prsten benzena i heterociklični prsten, a oba mogu imati supstituent(e) izabran(ne) iz grupe koju čine atom halogena; cijano grupa; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; niža alkoksi grupa opciono supstituisanoma sa atomom halogena; niža alkanoil grupa; mono- ili di-niža alkilamino grupa; niža alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa supstituentom(ima) izabranim između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkanoil grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, ili mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; heterociklil grupe opciono supstituisane supstituentom(ima) izabranim između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, nižom alkanoil grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, nižom alkoksikarbonil grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; alkilen grupa; i okso grupa.
[0084] Poželjniji primeri prstena B’ obuhvataju benzenov prsten koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena; cijano grupa; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; mono ili di-niža alkilamino grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomo halogena; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena.
[0085] Poželjna jedinjenja mogu biti izabrana iz sledede grupe:
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-fenil-2-tienil-metil)benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen; 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-tluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)benzen;
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0086] Naročito poželjna opisana jedinjenja obuhvataju:
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so,
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so; i
1-(β-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so.
[0087] Skradenice korišdene u opisu, naročito šemama i primerima, su kao što sledi:
BF3OEt2= bor trifluorid dietil eterat
DCE = dihloroetan
DCM = dihlorometan
DMAP = 4-(N,N-dimetilamino)piridin
DMF = N,N-dimetilformamid
Et3SiH = trietil silan
IPA = izopropil alkohol
MeOH = metanol
MTBE = metil-t-butil etar
NMM = N-metil-morfolin
TEA = trietilamin
THF = tetrahidrofuran
[0088] Generalno, za komercijalnu upotrebu je poželjno da proizvod ima dobre osobine pri rukovanju. Dodatno, za komercijalnu upotrebu, je poželjno da je proizvod dobijen u suštinski čistom i kristalnom obliku, da omogudi da formulacije ispune potrebne farmaceutske zahteve i specifikacije. Dalje, za komercijalnu skalu dobijanja, poželjnoje da proizvod bude u obliku koji je spreman za
4
ceđenje i lak za sušenje. Na kraju, poželjno je da je proizvod stabilan u produženim vremenskim periodima bez potrebe za specijalnim uslovima skladištenja.
[0089] Ovde korišden izraz, ako nije drugačije navedeno, "izolovani oblik" treba da znači da je jedinjenje prisutno u obliku koji je odvojen bilo od čvrste smeše sa drugim jedinjenjem(ima), sistema rastvarača ili biološke sredine. U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I-S), jedinjenje formule (I-K), kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) i / ili kristalni oblik jedinjenja formule (I-K) je prisutan i / ili pripremljen u izolovanomm obliku.
[0090] Ovde korišden izraz, ukoliko nije drugačije navedeno, "suštinski čisto" treba da znači da je molski procenat nečistoda u izolovanom jedinjenju manji od oko 5 molskih procenata, poželjno manji od 2 molska percenta, poželjnije, manji od oko 0,5 molska percenta, najpoželjnije, manji od oko 0,1 molski percenat. U izvođenju, jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I-S), jedinjen j eformule (I-K), kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) i / ili kristalni oblik jedinjenja formule (I-K) je prisutan i / ili pripremljen u suštinski čistom obliku.
[0091] Ovde korišden izraz, ukoliko nije drugačije navedeno, "suštinski slobodan od odgovarajeg(udih) oblika soli" kada se korsti da opiše jedinjenje formule (I) treba da je označava da molski procenat odgovarajudeg(ih) oblika soli u izolovanoj bazi formule (I) manji od oko 5 molskih procenata, poželjno manji od oko 2 molska procenta, poželjnije, manje od oko 0,5 molskih procenata, najpoželjnije manje od oko 0,1 molskog procenta. U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I-S), jedinjenje formule (I-K), kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) i / ili kristalni oblik jedinjenja formule (I-K) je prisutan i/ ili pripremljen u obliku koji je u suštini slobodan od odgovarajudih oblika soli.
[0092] U izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), u kojoj je jedinjenje formule (I) u suštini čisto. U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I-S), gde je jedinjenje formule (I-S) suštinski čisto. U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I-K), gde je jedinjenje formule (I-K) suštinski čisto.
[0093] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule (I), gde je jedinjenje formule (I) suštinski slobodno od odgovarajudih oblika soli. U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule (I-S), gde je jedinjenje formule (I-S) u suštini slobodno od odgovarajudih oblika soli. U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I-K), gde je jedinjenje formule (I-K) suštinski slobodno od odgovarajudeg oblika soli.
[0094] Izraz "subjekat" koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Poželjno, subjekat je imao i / ili osetio bar jedan simptom bolesti ili poremedaja koji se leči i / ili sprečava.
[0095] Izraz "terapeutski efikasna količina" koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor sistemu tkiva, životinji ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili bolest koja se leči.
[0096] Ovde korišden izraz "kompozicija" se odnosi na proizvod koji sadrži specifične sastojke u specifičnim količinama, kao bilo koji proizvod koji se dobija direktno ili indirektno, od kombinacija specifičinih sastojaka u navedenim količinama.
[0097] Jedinjenje formule (I) dobijeno u postupku prema prikazanom pronalasku pokazuje odličnu inhibitornu aktivnost naspram natrijum zavisnog transportra glukoze, i odličnog efekta snižavanja nivoa glukoze u krvi. Prema tome, jedinjenje prema prikazanom pronalasku je korisno u lečenju ili odlaganju napredovanja ili početku šederne bolesti, dijabetične retinopatije, dijabetične neuropatije, dijabetične nefropatije, odloženog lečenja rana, otpornosti na insulin, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povedanih nivoa masnih kiselina, povedanih nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, Sindroma X, dijabetičnih komplikacija, ateroskleroze, ili hipertenzije. Naročito, jedinjenje prema prikazanom pronalasku je korisno u lečenju ili profilaksi šederne bolesti (tipa 1 i tipa 2 šederne bolesti, itd.), dijabetičnih komplikacija (kao što je antidijabetična retinopatija, antidijabetična neuropatija, dijabetična nefropatija) ili gojaznost, ili je potrebna u lečenju postpranidijalne hiperglikemije .
[0098] Jedinjenje formule (I) dobijeno u postupku prema prikazanom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može biti davano ili oralno ili parenteralno, i može biti korišdena u obliku za pogodan farmaceutski preparat. Pogodni farmaceutski preparat za oralno davanje obuhvataju, na primer, čvrst preparat kao što su tablete, granule, kapsule, prahovi, itd., ili preparati u rastvoru, preparati kao suspenzije, ili preparati kao emulzije, itd. Pogodni farmaceutski preparat za parenteralno davanje obuhvata, na primer, supozitorije; preparate za injektovanje i intravenske preparate za ukapavanje pomodu destilovane vode za injekcije, fiziološke rastvore soli ili vodene glukozne rastvore; ili preparate za inhaliranje.
[0099] Doza prikazanog jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može varirati u odnosu na način davanja, godine, telesnu težinu, stanje pacijenta, ili vrstu i ozbiljnost bolesti koja se leči, i uglavnom je u opsegu od oko 0,01 do 300 mg/kg/danu, ili bilo kom njenom podopsegu, poželjno u opsegu od oko 0,1 do 50 mg/kg/danu, ili bilo kom njenom podopsegu, poželjno u opsegu od oko 0,1 do 30 mg/kg/danu, ili bilo kom podopsegu.
[0100] Može biti krišdeno jedinjenje formule I, ukoliko je neophodno, u kombinaciji sa jednom ili više drugih antidijabetičkih sredstava, jednim ili više sredstava za lečenje dijabetičkih komplikacija, i/ili jedno ili više sredstava za lečenje drugih bolesti. Prikazano jedinejnje i ova druga sredstva mogu biti davana u istom doznom obliku, ili u odvojenim oralnim doznim oblicima ili injektovanjem.
[0101] Druga antiantidijabetična sredstva obuhvataju, na primer, antidijabetičko ili antihiperglikemično sredstvo koje uključuje insulin, sekretagoge insulina, ili senzibilizatore insulina, ili drugih antidiabetičnih sredstava koja imaju mehanizam dejstva različit od inhibicije SGLT, i 1, 2, 3 ili 4 od ovih antidijabetičkih sredstava mogu poželjno biti korišdeni. Njihovi konkretni primeri su jedinjenja bigvanidina, jedinjenja sulfoniluree, inhibitori α-glukozidaze i, agonisti PPARγ (npr., jedinjenja tiazolidindiona), dvojni antagonisti PPARα/γ, inhibitori dipeptidilpeptidaze IV (DPP4), jedinjenja mitiglinida, i/ili jedinjenja nateglinida, i insulina, peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1), inhibitori PTP1 B, ihnibitori glikogen fosforilaze, modulatori RXR, i/ili inhibitori glukoza 6-fosfataze.
[0102] Sredstva za lečenje drugih bolesti obuhvataju, na primer, sredstvo protiv gojaznosti, antihipertenzivno sredstvo, antitrombocitno sredstvo, anti-aterosklerotično sredstvo i/ili hipolipidemično sredstvo.
[0103] Inhibitori SGLT formule I mogu biti korišdeni u kombinaciji sa sredstvima za lečenje komplikacija dijabetesa, ukoliko je potrebno. Ova sredstva obuhvataju, na primer, PKC inhibitore i/ili ACE inhibitore.
[0104] Doza ovih sredstava može varirati u odnosu na godine, telesnu masu i stanja pacijenata i načina davanja, doznih oblika itd.
[0105] Ove farmaceutske komplikacije mogu biti oralno davane vrstama sisara uključujudi ljude, majmune, pse itd., na primer, u doznom obliku tablete, kapsule, granule ili praha, ili parenteralno davanje u obliku preparata injekcije, ili intranazalno, ili u obliku transdermalnog flastera.
[0106] Osoba iz struke de zanti da, ukoliko nije drugačije navedeno, reakcioni korak(ci) su izvedeni pod pogodnim uslovima, prema poznatim postupcima, da bi se dobio željen proizvod.
[0107] Primeri pogodnih rastvarača, baza, reakcionih temperatura, i drugih reakcionih parametara i komponenti su obezbeđeni u detaljnom opisu koji ovde slede. Osoba iz struke de znati da navođenje pomenutim primera nema nameru i ne treba da ograničava na bilo koji način pronalazak iznet u patentim zahtevima koji slede.
[0108] Osoba iz stuke de dalje znati da, u opisu i patentim zahtevima koji su ovde prikazani, gde reagens ili klasa/tip reagensa (npr. baze, rastvarač, itd.) reaguje u više od jednom korku postupka, pojedinačni reagensi su nezavisno izabrani iz svakog reakcionog koraka i mogu biti isti od različitih u odnosu jedan na drugi. Na primer gde dva koraka postupka navode organsku ili neorgansku bazu izabranu za prvi korak može biti ista ili različita od organske ili neorganske baze u drugom koraku.
[0109] Da bi se obezbedio što koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu uslovljeni sa izrazom "oko". Podrazumeva se da bez obzira da li je izraz "oko" korišden eksplicitno ili ne, svaka količina data ovde ima nameru da se odnosi na stvarnu datu vrednost i takođe znači da se odnosi na približnu takvu vrednost koja bi se razumljivo dala zaključiti na osnovu znaja iz ove oblasti, uključujudi aproksimacije usled uslova eksperimenta i/ili merenja za takvu datu vrednost.
[0110] Da bi se obezbedio sažetiji opis, neki od ovih kvantitativnih izraza su navedeni kao opseg od oko količine X do oko količine Y. Razume se da gde je ovde naveden opseg, opseg nije organičen na navedene gornje i donje granice, nego obuhvata pun opseg od oko veličine X do oko veličine Y, ili bilo kog podopsega.
[0111] Ovde korišden izraz, ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "zaštitna grupa za azot" treba da označava grupu koja može biti vezana za atom azota da zaštiti pomenuti azot od učešda u reakciji i koja se može lako ukloniti posle reakcije. Pogodne zaštitne grupe za azot obuhvataju, ali nisu ograničene na karbamate -grupe formule -C(O)O-R gde R je na primer metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CH-CH2-, i slično; amidi -grupa formula -C(O)-R’ gde R’ je na primer metil, fenil, trifluorometil, i slično; N-sulfonil derivati –grupe formule -SO2-R" gde R" je na primer tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoksibenzen, i slično. Druge pogodne zaštitne grupe mogu biti nađene u tekstu kao što je T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Grupas in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0112] Osoba iz struke de zanti da gde reakcioni korak prikazanog pronalaska može biti izveden u različitim rastvaračima ili sistemima rastvarača, pomenuti reakcioni korak može takođe biti izveden u smeši pogodnih ratvarača ili sistema rastvarača.
[0113] Gde postupci za dobijanje jedinjenja prema pronalasku daju smešu steroizomera, ovi izomeri mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromtorgrafija. Ova jedinjenja mogu biti pripremljena u racemskom obliku, ili mogu biti pripremljeni pojedinačni izomeri ili enatiospecifičnom sintezom ili razdvajanjem. Jedinjenja mogu, na primer, biti razdvojena u njihove enantiomerne komponente standardnim tehnikama, kao što je obrazovanje diastereoizomernih parova obrazovanjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina pradene frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne. Jedinjenja mogu biti takože razdvojena obrazovanjem diastereoizomernih estara ili amida, pradenih hromatografskim odvajanjem i uklanjanjem hiralnih pomodnih supstanci. Alternativno, jedinjenja mogu biti razvdojena pomodu hiralnih HPLC kolona.
[0114] U toku bilo kog postupka za dobijanje jedinjenja prikazanog pronalaska, može biti neophodno i/ili poželjno da se zaštiti osetljive ili reaktivne grupe na molekulima od značaja. Ovo se može postidi pomodu konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Grupas in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Grupas in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u pogodnim naknadnim stupnjevima pomodu poznatih postupaka poznatih u ovoj oblasti.
[0115] Osoba iz struke de zanati da u bilo kom od ovde opisanih postupaka, reakcioni supstituenti na jedinjenjima formule (I), kao što su hidroksi grupe, okso grupe, karboksi grupe, i slično, su poželjno zaštidene i naknadno je skinuta zaštita, prema poznatim postupcima, u poželjnim tačkama u toku sintetskog puta.
[0116] Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao što je navedeno dole u Šemi 1.
Šema 1
[0117] Prema tome, pogodno supstituisano jedinjenje formule (V), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim postupcima, reaguje sa jedinjenjem formule formula (VI-S), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim postupcima; gde je jedinjenje formule (VI-S) poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 1,0 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kog podopsega, požejnije u količini u opsegu od oko 1,0 do oko 1,25 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije 1,2 molarna ekvivalenta;
u prisustvu alkil litijuma izabranog iz grupe koju čine trimetilsililmetil litijum, mezitil litijum (tj.2,4,6-trimetilfenil litijum), trietilsililmetil litijum, poželjno trimetilsililmetil litijum i slično, gde je alkil litijum poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 3,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 2,5 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 2,0 molarnih ekvivalenata;
u organskom rastvaraču kao što THF, heksan, pentan, MTBE, dioksan, i slično, poželjno THF; na temepraturi u opsegu od oko 0°C do oko -78°C, ili bilo kom podopsegu, poželjno na oko -40°C; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII).
[0118] Alkil litijum je dodat u smešu jedinjenja formule (V) i jedinjenja formule (VI-S).
[0119] Osoba iz stuke de znati da jedinjenje formule (V) može alternativno reagovati (kao što je gore opisano) sa jedinjenjem formule (VI-S), gde su trimetilsilil (TMS) supstituenti supstituisani sa jednom ili više pogodno izabranih alternativnih silil grupa kao što su trietilsilil, fenildimetilsilil, i slično.
[0120] Jedinjenje formule (VII) reaguje sa BF3OEt2u prisustvu pogodno odabranog trialkilsilana kao što je Et3SiH, i slično; gde je BF3OEt2poželjno prisutan u količini od oko 2,0 do oko 10,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije, u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije oko 3,0 molarnih ekvivalenata; i gde trialkilsilan je poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 10,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije, u količini u opesgu od oko 2,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 3,0 molarnih ekvivalenata; poželjno, gde je odnos BF3OEt2prema trialkilsilanu oko 1:1; u organskom rastvaraču kao što je DCM, DCE, acetonitril, toluen, i slično, ili u smeši pomenutih organskih rastvarača, poželjno u DCM; poželjno na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko -40°C, ili bilo kom podopsegu, poželjnije na oko -30°C; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII).
[0121] Osoba iz struke de znati da sa jedinjenja formule (VII) može alternativno biti skinuta zaštita prema poznatim postupcima (na primer reagovanjem sa pogodno izabranom kiselinom kao što je HCl, i slično), da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (X)
koje zatim reaguje sa BF3OEt2u prisustvu pogodno izabranog trialkilsilana kao što je Et3SiH, i slično; gde je BF3OEt2poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 10,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije, u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije oko 3,0 molarnih ekvivalenata; i gde je trialkilsilan poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 10,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije, u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 3,0 molarna ekvivalenta; poželjno, gde je odnos BF3OEt2prema trialkilsilanu oko 1:1;
u organskom rastvaraču kao što je DCM, DCE, acetonitril, toluen, i slično, ili u smeši pomenutih organskih rastvarača, poželjno u DCM; poželjno na temepraturi u opsegu od oko 0°C do oko -40°C, ili bilo kom podopsegu, poželjnije na oko -30°C; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII).
[0122] Jedinjenje formule (VIII) reaguje sa acetanhidridom ili acetil hloridom, poželjno acetanhidridom, poznatim jedinjenjem; gde je acetanhidrid poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 4,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije u količini u opsegu od oko 4,5 do oko 5,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije about 5,0 molarnih ekvivalenata;
4
u prisustvu organske baze kao što je N-metilmorfolin (NMM), TEA, piridin, i slično, poželjno NMM; gde je organska baza poželjno prisutna u količini u opsegu od oko 3,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije oko 5,0 molarnih ekvivalenata; opciono u prisustvu katalizatora kao što je DMAP, i slično; poželjno u prisutvu katalitičke količine od DMAP;
čistog ili u organskom rastvaraču kao što je THF, acetonitril, i slično, poželjno, THF; poželjno, na temperaturi u opsegu od oko -10°C do oko sobne temperature, ili bilo kom podopsegu, poželjno u temperaturom opsegu od oko 0°C do oko sobne temeprature; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule mula (IX).
[0123] Jedinjenje formule (IX) je poželjno suspendovano ili rastvoreno u rastvaraču, poželjnije suspendovano; i zatim proceđeno, poželjno proceđeno na povišenoj temperaturi, da bi se uklonile nečistode i / ili sporedni proizvodi.
[0124] Sa jedinjenja formule (IX) je skinuta zaštita pomodu poznatih postupaka. Na primer, jedinjenje formule (IX) reaguje sa pogodno izabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, i slično, poželjno LiOH; gde je baza poželjno prisutna u količini u opsegu od oko 0,1 do oko 1,0 molarnog ekvivalenta, ili bilo kog podopsega, poželjnije od oko 0,25 do oko 0,5 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 0,5 molarnih ekvivalenata, (na primer, katalitička količina); u smeši vode, THF i metanola, gde je poželjno odnos voda: THF : metanol poželjno oko 1:2 :3; poželjno na oko sobnoj temperaturi; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (I).
[0125] Jedinjenje formule (I) je poželjno izolovano i / ili rekristalizovano pomodu poznatih postupaka.
[0126] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule (I-S), kako je istaknuto dole u Šemi 2.
Šema 2
[0127] Prema tome, pogodno supstituisano jedinjenje formule (V-S), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim postupcima, reaguje sa jedinjenjem formule (VI-S), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim postupcima; gde jedinjenje formule (VI-S) je poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 1,0 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije u količini u opsegu od oko 1,0 do oko 1,25 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 1,2 molarnih ekvivalenata;
u prisustvu alkil litijuma izabranog iz grupe koju čine trimetilsililmetil litijum, mezitil litijum (tj.2,4,6-trimetilfenil litijum), trietilsililmetil litijum, poželjno trimetilsililmetil litijum i slično, gde je alkil litijum poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 3,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 2,5 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 2,0 molarnih ekvivalenata;
u organskom rastvaraču kao što je THF, heksan, pentan, MTBE, dioksan, i slično, poželjno THF; na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko -78°C, ili bilo kom podopsegu, poželjno na oko -40°C; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII-S).
[0128] Alkil litijum je dodat u smešu jedinjenja formule (V-S) i jedinjenje formule (VI-S).
[0129] Osoba iz struke de znati da jedinjenje formule (V-S) može alternativno reagovati (kako je gore opsiano) sa jedinjenjeim formule (VI-S), gde su trimetilsilil (TMS) supstituenti supstituisani sa jednim ili više pogodno izabranih alternativnih silil grupa kao što su trietilsilil, fenildimetilsilil, i slično.
[0130] Jedinjenje formule (VII-S) reaguje sa BF3OEt2u prisustvu pogodno izabranog trialkilsilana kao što je Et3SiH, i slično; gde je BF3OEt2poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 10,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije, u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije oko 3,0 molarna ekvivalenata; i gde je trialkilsilan poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 10,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije, u količini u opsegu od oko 2,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 3,0 molarna ekvivalenta; poželjno, gde je odnos BF3OEt2prema trialkilsilanu oko 1:1; u organskom rastvaraču kao što je DCM, DCE, acetonitril, toluen, i slično, ili u smeši pomenutog organskog rastvarača, poželjno u DCM; poželjno na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko -40°C, ili bilo kom podopsegu, poželjnije na oko -30°C; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII-S).
[0131] Jedinjenje formule (VIII-S) reaguje sa acetanhidridom ili acetil hloridom, poželjno acetanhidridom, poznatim jedinjenjem; gde je acetanhidrid poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 4,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije u količini u opsegu od oko 4,5 do oko 5,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 5,0 molarnih ekvivalenata;
u prisustvu organske baze kao što je N-metilmorfolin (NMM), TEA, piridin, i slično, poželjno NMM; gde je organska baza poželjno prisutna u količini u opsegu od oko 3,0 do oko 6,0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, poželjnije oko 5,0 molarnih ekvivalenata; opciono u prisustvu katalizatora kao što jeDMAP, i slično; poželjno u prisustvu katalitičke količine DMAP;
čistog ili u organskomr astvaraču kao što je THF, acetonitril, i slično, poželjno, THF; poželjno, na temperaturi u opsegu od oko -10°C do oko sobne temperature, ili bilo kom podopsegu, poželjno na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko sobne temperature; da bi se dobilo odgvoarajude jedinjenje formule (IX-S).
[0132] Jedinjenje formule (IX-S) je poželjno suspendovanao ili rastvoreno u rastvaraču, poželjnije suspendovano; i zatim proceđeno, poželjno na povišenoj temperaturi, da se uklone nečistode i / ili sporedni proizvodi. Poželjno, smeša jedinjenja formule (IX-S) u organskom rastvaraču kao što je
4
metanol, etanol, i slično, poželjno metanol, je suspendovan ili rastvoren, poželjno suspendovan, i zatim proceđen, poželjno na povišenoj temperaturi, da bi se uklonile nečistode i/ili sporedni proizvodi.
[0133] Sa jedinjenje formule (IX-S) je skinuta zaštita prema poznatim proizvodima. Na primer, jedinjenje formule (IX-S) reaguje sa pogodno odabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, i slično, poželjno LiOH; gde baza je poželjno prisutna u količini u opsegu od oko 0,1 do oko 1,0 molarnog ekvivalenta, ili bilo kom podopsegu, poželjnije od oko 0,25 do oko 0,5 molarnih ekvivalenata, ili bilo kom podopsegu, najpoželjnije oko 0,5 molarnih ekvivalenata, (na primer, katalitička količina); u smeši vode, THF i metanola, gde je odnos voda: THF : metanol poželjno oko 1:2 :3; poželjno na približno sobnoj temperaturi; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (I-S).
[0134] Jedinjenje formule (I-S) je poželjno rekristalisano. U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I-S) je rekristalisano prema slededem postupku:
KORAK A: jedinjenje formule (I-S) je rastvoreno u organskom rastvaraču kao što je etil acetat, metanol, etanol i slično, poželjno etil acetat; zatim opciono proceđeno;
KORAK B: smeša KORAKA A je zagrejana na temperaturu u opsegu od oko 25°C do oko 45°C, poželjno na temperaturi u ospegu od oko 30 do oko 35°C; zatim opciono proceđena;
KORAK C: u smešu pripremljenu u KORAKU B dodata je voda, poželjno oko 1,0 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, poželjnije oko 1,5 molarnih ekvivalenata;
KORAK D: u smešu pripremljenu u KORAKU C polako je dodat heptan (da bi se iniciralo taloženje tj. heptan deluje kao anti-rastvarač), poželjno u količini takvoj da krajna zapremina : odnos zapremine etil acetat : heptan bude u opsegu od oko 1:1 do oko 1,5:1, poželjnije oko 1,2:1; da bi se dobio talog jedinjenja formule (I-S); talog je poželjno izolovan ceđenjem i zatim osušen prema poznatim postupcima.
[0135] Poželjno, pri rekristalizaciji jedinjenja formule (I-S), posle dodavanja heptana, u dobijenu smešu je dodata klica željenog polimorfnog jedinjenja formule (I-S).
[0136] Ovde je opisan novi kristalni oblik jedinjenja formule (I-S). Ovde je opisan novi kristalni oblik jedinjenja formule (I-K).
[0137] Osoba iz struke de znati da postoji nekoliko postupaka za karakterisanje kristalih oblika, i prikazani opis nema nameru da bude ograničen na izabrane postupke ili korišdene uređaje za karakterizaciju ovde opisanih jedinjenja. Na primer, u vezi sa uzorcima difrakcije x-zraka na prahu, intenziteitma signala difrakcije u eksperimentalnom uzorku mogu varirati, kao što je poznato u ovoj oblasti, primarno usled preferencijalne orijentacije (nenasumične orijentacije kristala) u pripremljenom uzorku. Kao takav, obim prikazanog opisa može se posmatrati u svetlu varjabilnosti karakterizacije koja je poznata osobams iz struke.
[0138] Takođe je opisan kristalni oblik jedinjenja formule (I-S)
[0139] Ovde je opisan kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) pripremljen prema ovde opisanom postupku rekristalizacije. U još jednom izvođenju, prikazani opis se odnosi na kristalni oblik jedinjenja formule (I-S), pripremljen prema slededem postupku rekristalizacije:
KORAK A: rastvaranje jedinjenja formule (I-S) u etil acetatu da bi se dobila smeša A; zatim opciono ceđene smeše A;
KORAK B: zagrevanje smeše A do temperature u opsegu od oko 30°C do oko 35°C da bi se dobila smeša B; zatim opciono ceđenje smeše B;
KORAK C: dodavanje do oko 1,5 molarnih ekvivalenata vode u smešu B, da se dobije smeša C; KORAK D: polako dodavanje heptana u smešu C da bi se dobio kristalni oblik jedinjenja formule (I-S);
KORAK E: izolovanje kristalnog oblika jedinjenja formule (I-S) ceđenjem i sušenjem.
[0140] Ovde je opisan novi kristalni oblik jedinjenja formule (I-K)
[0141] Spektar difrakcije X-zraka na prahu je meren za reprezentativni uzorak kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K) pomodu RINT-ULTIMA3, Rigaku, Tokyo, Japan difraktometra x-zraka na prahu, pomodu CuKαzračenja i slededih podešavanja: (a) brzina snimanja: 1,00 stepen/minuti; (b) Meta: CuKα; (c) Napon: 40 kV; (d) Struja: 40 mA; (e) opseg snimanja: od 3 do 40,0 stepena; i (f) Širina uzorka: 0,0200 stepena; kako je prikazano na slici 2.
[0142] Uzorak difrakcije X-zraka na prahu je dalje merene za reprezentativni uzorak kristalnog oblika jedinjenje formule (I-K) pomodu Philips X’Pert Pro MPD difraktometra X-zraka na prahu, pomodu CuKαzračenja i slededih podešavanja : (a) Brzina snimanja: 0,207 stepena/minuti; (b) Meta: CuKα; (c)
4
Napon: 45 kV; (d) Struja: 40 mA; (e) Detektor: X’celerator; (f) Opseg snimanja: od 3 do 35 stepena; (g) Veličina koraka: 0,0165 stepena; i (h) Vreme po koraku: 10,16 sek; kao što je prikazano na slici 3.
[0143] Infracrveni spektar je meren za reprezentativni uzorak kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K) u mineralnom ulju, kao što je pokazano na slici 4, i takođe na K-Br tableti, kako je prikazano na slici 5. U infracrvenom spekrtu kristalnog oblika jedinjenja (I-K) kako je prikazano na slici 4 i slici 5 koja ovde sledi, ordinata je transmitanca u % i apcisa je talasni broj u cm<-1>.
[0144] Infra-crveni spektar transformisan Furijeovom transformacijom (FT-IR) kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K) u mineralnom ulju je zabeležen pri rezoluciji od 4cm<-1>. IR spektar kako je prikazano na slici 4 predstavlja zbir 4 skana. IR spektar pokazuje glavne karakteristične apsorpcione trake na 1492, 1463, 1377, 1268, 1065 i 1023 cm<-1>, konzistentne sa funkcionalnim grupama prisutnim u jedinjenju (I-K).
[0145] IR spektar transformisan Furijevom transformacijom kristalnog oblika jedinjenja (I-K) u KBr tableti je snimljen pri rezoluciji od 4cm<-1>. IR spektar, kako je pokazano na slici 5, predstavlja sumu 64 skanova. IR spektar prikazuje glavne karakteristične apsorpcione trake na 3431, 3321, 1493, 1269, 1065 i 1024 cm<-1>.
[0146] Termogravimetrijska analiza je završena na reprezentativnom uzorku kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K). Metodologija izvedene termogravimetrijske analize je bila slededa: 7,35 mg kristalnog oblika jedinjenja (I-K) je izmereno i premešteno u aluminijumski držač delije za TG-8120(RIGAKU, Japan).Termogravimetrijska (TG) termalna kriva kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K) je određena na brzini zagrevanja 5°C /minutu, sa tipičnim opsegom merenja temeprature okoline na 200°C. Kristalni oblik jedinjenje formule (I-K) nije bio primeden u termogravimetrijskoj analizi da postoji u hidratnom ili solvatnom obliku.
[0147] Prikazani opis se dalje odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika jedinjenja (I-K) koji obuhvata obrazovanje rastvora jedinjenja formule (I-K) i taloženje kristalnog oblika iz rastvora. Kristalni oblik jedinjenja formule (I-K) može biti dobijen iz rastvora jedinjenje formule (I-K) u odgovarajudem rastvaraču. Ponekad neke nečistode mogu delovati kao kristali inhibitori, i takve nečistode treba da se otklone na konvencionalni način, kao što je hromatografija na koloni od silika gela, što de osobe iz struke lako prepoznati. Međutim, kristalno jedinjenje formule (I-K) može biti dobijeno iz jedinjenja formule (I-K) koje sadrži neke nečistode.
[0148] Kristalni oblik jedinjenja formule (I-K) može biti dobijen iz rastvora jedinjenja formule (I-K) u pogodno izabranom rastvaraču. Primeri pogodnih rastvarača obuhvataju, ali bez ograničenja, ketone (npr., aceton, 2-butanon), estere (npr., etil acetat, metil acetat), alkohole (npr., metanol, etanol, ipropanol), i smeše ovih rastvarača. Naročito poželjni rastvarači uključuju, estre kao što je etil acetat. U nekim slučajevima, anti-rastvarač može biti dodat u rastvor jedinjenja formule (I-K). Primeri antirastvarača uključuju alkane (npr., heksan, heptan), aromatične ugljovodonike (npr., benzen, toluen), etre (npr., dietil etar, dimetil etar, diizopropil etar) i smeše ovih rastvarača.
[0149] Poželjan postupak za dobijanje kristalnog oblika jedinjenja formule (I-K), koji obuhvata rastvaranje u vrelom odgovarajudem rastvaraču (npr., estrima) sirovog ili amorfnog jedinjenja formule (I-K) (pripremljenog na primer prema postupcima opisanim u PCT objavi WO 2005/012326), i zatim dodavanje anti-rastvarača, ako, je potrebno, u dobijeni rastvor, pradeno sa hlađenjem rastvora
4
i ceđenjem. Precizni uslovi u kojima se kristalni oblik jedinjenja (I-K) obrazuje mogu biti empirijski određeni.
[0150] Osoba iz struke de znati da kristalni oblik jedinjenja formule (I-K) je lakše izolvati nego odgovarajudi amorfni oblik jedinjenja formule (I-K) i dalje može biti proceđen iz kristalizacionog medijuma posle hlađenja, i ispiran i osušen.
[0151] Takođe su opisane farmaceutsk kompozicije koje sadrže kristalni oblik jedinjenja formule (I-S) ili kristalni oblik jedinjenja formule (I-K) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0152] Kristani oblik jedinjenja formule (I-S) i kristani oblik jedinjenja formule (IK) prema prikazanom pronalasku su dalje korisni kao inhibitori natrijum zavisnih transportera glukoze (SGLT2), i pokazuju odličan efekat snižavanja nivoa glukoze u krivi. U jednom izvođenju, kristani oblik jedinjenje formule (I-S) i kristani oblik jedinjenja formule (I-K) prema prikazanom pronalasku je koristan u lečenju, prevenciji ili odlaganju napredovanja ili početka šederne bolesti (tipa 1 i tipa 2 šederne bolesti, itd.), dijabetičkih komplikacija (kao što su dijabetična retinopatija, dijabetična neuropatija, dijabetična nefropatija), postprandijalne hiperglikemije, usporenog zarastanja rana, otpornosti na insulin, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povedanog nivoa masnih kiselina u krvi, povedanih nivoa glicerola, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, sindroma X, ateroskleroze, ili hipertenzije.
[0153] Prikazani opis dalje obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pripremljeno prema bilo kom od ovde opisanih postupaka sa farmaceutskih prihvatljivim nosačem. Farmaceutske kompozicije sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku koja su ovde opisana kao aktivnog sastojka mogu biti dobijene bliskim mešanjem jednog jedinjenja ili više jedinjanja sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama formulisanja. Nosač može biti u različitim oblicima u zavisnosti od željenog načina davanja (npr., oralni, parenteralni). Prema tome za tečne oralne preparate kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači i aditivi obuhvataju vodu, glikole, ulje, alkohole, koregense ukusa, konzervanse, stabilizatore, sredstva za bojenje i slično; za čvrste oralne preparate, kao što su prahovi, kapsule i tablete; pogodni nosači i aditivi obuhvatju skrobove, šedere, razblaživače, sredstva za granulisanje, lubrikante, sredstva za vezivanje, sredstva za dezintegraciju i slično. Čvrsti oralni preparati mogu takođe biti obloženi sa supstancama kao što su šederi ili entero prevlakom tako da menjaju glavno mesto apsorpcije. Za parenteralno davanje, nosač de se uglavnom sastojati od sterilne vode i drugi sastojci mogu biti dodati da povedaju rastvorljivost ili održavanje. Injektibilne suspenzije ili rastvori mogu biti takođe dobijeni krišdenjem vodenih nosača zajedno sa odgovarajudim aditivima.
[0154] Da bi se dobile ovde opisane farmaceutske kompozicije, jedno ili više jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao aktivnim sastojkom se blisko izmeša sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama formulsianja, pri čemu nosač može biti u različitim oblicima u zavisnosti od oblika preparata željenog davanja, npr.oralni ili parenteralni kao što je intramuskularni. U dobijanju kompozicija u oralnom doznom obliku, bilo koji od uobičajenih farmaceutskim medija može biti korišden. Prema tome, za tečne oralne preparate, kao što su na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači i aditivi obuhvataju vodu, glikole, ulja, alkohole, koregense ukusa, konzervanse, sredstva za bojenje i slično; za čvrste oralne preparate kao što su, na primer prahovi, kapsule, obložene tablete, gel kapsule i tablete, pogodni nosači i aditivi obuhvataju skrobove, šedere, razblaživale, sredstva za granulisanje, lubrikase, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje i slično. Zbog lakode davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpoželjniji oralni jedinični
4
dozni oblik, u kome čvrsti farmaceutski nosači su očigledno korišdeni . Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene šederom ili entero-prevlakom standardnim tehnikama. Za parenteralne oblike, nosač de uglavnom biti sterilna voda, pored ostalih sastojaka, na primer,mogu biti uključena sredstva za potpomaganje rastvaranja ili za konzerviranje. Injektibilne supsenzije mogu takođe biti pripremljene, pri čemu odgovarajudi tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično mogu biti korišdeni. Farmaceutske kompozicije de ovde sadržati, po doznoj jedinici, npr. tableti, kapsuli, prahu, injekciji, kašiki i slično, količinu aktivnog sredstva neophodnu za davanje efikasne doze kako je gore opisano. Ovde farmaceutske kompozicije mogu sadržati, po jediničnoj doznoj jedinici, npr. tableti, kapsuli, prahu, injekciji, supozitoriji, kašiki islično, od oko 0,01-1000 mg ili bilo kom podopsegu, i može biti dato u dozni od oko 0,01-300 mg/kg/danu, ili bilo kom podopsegu, poželjno od oko 0,1-50 mg/kg/danu, ili bilo kom podopsegu. Doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenata, ozbiljnosti stanja koje se leče i jedinjenja koja se koriste. Mogu biti korišdene upotreba ili dnevnog davanja ili postperiodničnog doziranja.
[0155] Poželjno ove kompozicije su jedinični dozni oblici kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, aerosoli ili tečni sprejevi za odmeravanje, kapi, ampule, uređaji za samodavanje ili supozitorije; za oralno davanje, intranazalno, sublingvalno ili rektalno davanje, ili za davanje inhalacijom ili insuflacijom. Alternativno, kompozicija može biti prisutna u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljno ili jednom mesečno; na primer, nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što dekanoatna so, može biti prilagođena da se dobija depo preparat za intramuskularnu injekciju. Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume, i drugi farmaceutski razblaživači, npr. voda, da bi se obrazovala čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema prikazanom, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Kada se poziva na ovde kompozicije preformulacija kao homogene, misli se da je aktivni sastojak dispergovan jednako u kompoziciji tako da kompozicija može biti laka za deljenje u jednake efikasne dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta kompozicija predformulacije je zatim podeljena u jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od 0,01 do oko 1000 mg aktivnog sastojaka prema prikazanom pronalasku. Tablete i pilule nove kompozicije mogu biti obložene ili na drugi način formulsiane da se dobije dozni oblik koji ima prednosti produženog dejstva. Na primer, tablete ili pilule mogu sadržati unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, od kojih je poslednja u obliku omotača oko prethodne. Dve komponente mogu biti odvojene entero slojem koji služi da se suprotstavi dezintegraciji u želudcu i da dozvoli da unutrašnja komponenta prođe intaktna u dvanastopalačno crevo ili da joj bude usporeno oslobađanje. Različiti materijali mogu biti korišdeni za entero slojeve ili obloge, i takvi materijali obuhvataju različite polimerne kiseline sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol i acetat celuloze.
[0156] Tečni oblici u kojima nove kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti uključene za davanje oralno ili injekcijom obuhvataju, vodene rastvor, pogodne aromatične sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatične emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksiri i slična farmaceutski sredstva. Pogodna sredstva za dispergvoanje ili suspendovanje za vodene suspenzije, obuhvata sintetičke i prirodne gume kao što su tragakant, akacija, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon ili želatin.
4
[0157] Postupci za lečenje koji su ovde opisani mogu takođe biti izvedeni pomodu farmaceutskih kompozicija koje sadrže ovde definisana jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutska kompozicija može sadržati između oko 0,01 mg i 1000 mg jedinjenja, ili bilo koje podopsege; poželjno oko 10 do 500 mg jedinjenja, i može biti konstituisana u bilo koji oblik pogodan za izabrani način davanja. Nosači obuhvataju neophodne i inertne farmaceutske ekscipijente, uključujudi, bez ograničenja, nosače, sredstva za suspendovanje, lubrikatne, koregense ukusa, zaslađivače konzervanse, boje i obloge.Kompozicije pogodne za oralno davanje obuhvataju čvrste oblike, kao što su pilule, tablete, obložene tablete, kapsule (od kojih svaka obuhvata formulacije sa trenutnim oslobađanjem, oslobađanje u određenom vremenskom periodu i odloženim oslobađanjem), granule, i prahove, i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije, i suspenzije. Oblici korisni za parenteralno davanje uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.
[0158] Pogodno, jedinjenja dobijena postupkom prema prikazanom pronalasku mogu biti davana u jednoj dozi ili ukupna dnevna doza že biti davana u dve, tri ili četiri dnevne izdeljene doze. Pored toga, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana u intranazalnom obliku preko lokalne upotrebe pogodnog intranazalnog sredstva, ili preko transdermalnih flastera za kožu dobro poznatih ljudima iz struke. Da bi se davali u obliku sitema za transdermalno davanje, dozni režim davanje doze de, naravno biti pre kontinualan nego prekidan.
[0159] Na primer, oralno davanje u obliku tablete ili kapsule, aktivne komponente leka može biti kombinovano sa oralnim, netoksičnim prihvatljivim intertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Pored toga, kada je poželjno ili neophodno, pogodna sredstva za vezivanje, lubikanti, sredstva za dezintegraciju i sredstva za bojenje mogu takođe biti uključeni u smešu. Pogodna vezivana sredstva obuhvataju, bez ograničenja, skrob, želatin, prirodne šedere kao što je glukoza ili beta laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijuma cetat, natrijum hlorid i slično. Dezintegratori uključuju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
[0160] Tečni oblici u pogodnim aromatizovanim suspendujudim ili dispergujudim sredstva kao što su sintetičke i prirodne gume, na primer, tragakant, akacija, metilceluloza i slično. Za parenteralno davanje, poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Izotonični preparati koji generalno sadrže konzervanse su korišdeni kada je poželjno intravensko davanje.
[0161] Da bi se dobila farmaceutska kompozicija jedinjenja dobijenog prema bilo kom od opisanih postupaka kao aktivnim sredstvom dobro izmešanim sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnika, nosač može imati širok opseg oblika u zavisnosti od poželjnog oblika preparata za davanje (npr. oralnog ili parenteralnog). Pogodni farmaceutski prihvatljvii nosači su dobro poznati u ovoj oblasti. Opisi nekih od ovih farmaceutskih nosača mogu biti nađeni u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
[0162] Postupci formulisanja farmaceutske kompozicije su opisani u brojnim publikacijama kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosag Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; i Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.
4
[0163] Jedinjenja dobijena postupkom prema pronalasku mogu biti davana u bilo kom od gore navedenih kompozicija i prema ustanovljenim doznim režimima u ovoj oblasti kad god je potrebno lečenje bolesti kako je odve opisano.
[0164] Dnevna doza može varirati u okviru širokog opsega od 0,01 do 1000 mg za odraslog čoveka po danu, ili bilo kom podopsegu. Za oralno davanje, poželjno su obezbeđene kompozicije u obliku tableta koje sadrže, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0 i 500 miligrama aktivnog sastojaka sa simptomatskim podešavanjem doze za pacijente koji se leče. Efikasna količina leka je uobičajeno snabdevena u doznom nivou od oko 0,01 mg/kg do oko 300 mg/kg u odnosu na telesnu mase po danu, ili bilo kom podopsegu, poželjno u doznom nivou od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg, ili bilo kom podopsegu. Poželjnije, opseg je od oko 0,01 do oko 50,0 mg/kg u odnosu na telesnu masu po danu, ili bilo kom podopsegu, još poželjnije, od oko 0,01 do oko 30,0 mg/kg u odnosu na telesnu masu po danu, ili bilo kom podopsegu. Jedinjenja mogu biti davana u režimu 1 do 4 puta po danu.
[0165] Optimalne doze za davanje mogu biti lako određene od strane osobe iz stuke, i varirade u zavisnosti od korišdenog posebnog jedinjenja, načina davanja, jačine preparata, načina davanja i , uznapredovalosti bolesnog stanja. Pored toga, faktori u vezi sa određenim pacijentom koji se leči koji obuhvataju pacijentove godine, težinu, ishranu i vreme davanja, de dovesti do potrebe za podešavanjem doze.
[0166] Osoba iz struke de znati da, oba ispitivanja in vivo i in vitro koja koriste pogodne, pozante i generalno prihvatljive delije i/ili životinjske modele mogu predvideti spodobnost testiranih jedinjenja za lečenje ili prevenciju datog poremedaja.
[0167] Osoba iz struke de dalje znati da humana klinička ispitivanja koja obuhvataju prva ispitivanja na ljudima raspona doziranja i ispitivanja efikasnosti, kod zdravih pacijenta i/ili onih koji imaju dati poremedaj, mogu biti izvedena prema postupcima koji su dobro poznati u kliničkoj i medicinskoj oblasti.
[0168] Primeri koji slede su dati kao pomod urazumevanju pronalaska, i nemaju nameru i ne treba da ograniče na bilo koji način navedeni pronalazak u zahtevima koji naknadno slede.
[0169] U primerima koji slede, neki sintetički proizvodi su navedeni da su izolovani kao ostatak. Podrazumeva se da de osoba iz stuke znati da izraz "ostatak" ne ograničava fizičko stanje u kome je proizvod izolovan i može uključivati, na primer, čvrstu supstancu, ulje, penu, gumu, sirup, i slično.
Referentni primer 1
(5-Bromo-2-metil-fenil)-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-il]-metanon
[0170]
KORAK A:
[0171] Trogrli balon sa okruglim dnom od 250 mL je napunjen sa 5-bromo-2-metilbenzoevom kiselinom (22,5 g, 0,10 mol), CH2Cl2(100 mL) i DMF (0,25 mL) na temperaturi okoline (20°C). Dodat je oksalil hlorid (12 mL, 0,13 mol) tako da je unutrašnja temperatura održavana ispod 25°C. Primedeno je intenzivno razvijanje gasa. Reakciona smeša je mešana u toku nodi na temperaturi okoline, pod argonom, i zatim su uklonjene isparljive supstance pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (jedinjenje kiselinski hlorid) je rastvoren u DCM (50 mL) i ostavljen na stranu u atmosferi azota.
KORAK B:
[0172] U posebnom trogrlom balonu od 500 mL sa okruglim dnom dodat je AlCl3(15,0 g, 0,11 mol) i 100 mL CH2Cl2. Suspenzija je ohlađena na -10°C u ledenom kupatilu i zatim je dodat 2-(4-fluorofenil)tiofen (18,2 g, 0,10 mol) praden dodavanjem smeše pripremljene gore u KORAKU A. Posle 30 minuta ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 2-3 h. Dobijena smeša je ohlađena na -12°C i zaustavljena sporim dodavanjem vode (20 mL), a zatim 2N HCl (20 mL) i heptanom (100 mL). Obrazovan je talog. Dobijena smeša je mešana u toku 1-2 h, zatim proceđena da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao žuta čvrsta supstanca.
Referenti primer 2
2-(5-Bromo-2-metil-benzil)-5-(4-fluoro-fenil)-tiofen
[0173]
[0174] U četvorogrli balon od 3,0 L sa okruglim dnom napunjen sa jedinjenjem dobijenim gore u primeru (119 g, 0,317 mol), trietilsilanom (148 mL, 0,926 mol), dihlorometanom (700 mL) i acetonitrilom (700 mL). Dobijena smeša je ohlađena na -8°C u ledenom kupatilu uz mešanje, a zatim je dodat u kapima bor trifluorid dietil eterat (115 mL, 0,915 mol, tako da temperatura ne prelazi 0°C.
1
Dobijena smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku nodi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa IPA (1.0 L), proceđena i isprana sa vodom da se dobije čvrsta supstanca. Rekristalizacijom čvrstog oblika iz IPA dobijeno je jedinjenje prema naslovu kao žuta čvrsta susptanca.
Referenti primer 3
2-(4-Fluoro-fenil)-5-(5-jodo-2-metil-benzil)-tiofen
[0175]
[0176] Četvorogrli balon od 1,0 L je napunjen sa jedinjenjem pripremljenim gore u primeru 2 (100 g, 276,80 mmola), natrijum jodidom (82 g, 553,59 mmola) i bakar(I) jodidom (2,6 g, 13,84 mmola). Iz dobijene smeše je uklonjen je vazduh i uvođen je argonom, zatm je tretirana sa toluenom (261 mL), diglimom (56 mL) i N,N’-dimetil-etan 1,2-diaminom (2,7 mL, 27,68 mmola) i dobijena smeša je zagrejana na 110°C u toku nodi. Posle trošenja polaznog materijala, dobijena smeša je ohlađena do sobne temeprature, zatim proceđena kroz Celite®, isprana sa EtOAc, i ekstrahovana sa NH4OH. Organska faza je osušena (Na2SO4), proceđena i koncentrovana da se dobije čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je proceđena i rekristalizovana iz heptana da se dobije naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (t.t. 107°C). (Videti takođe, Klaper, A., Buchwald, S. L., "Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aril Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction", J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14844-14814)
Referenti primer 4
2,3,4,6-tetra-O-Trimetilsilil-β-D-glukolakton
[0177]
[0178] Trogrli balon sa okruglim dnom od 5,0 L je napunjen sa glukonolaktonom (155,2 g, 0,871 mol) i 4-metilmorfolinom (766 mL, 6,96 mol) u THF-u (1,55 L). U ohlađenu (-10°C) smešu je dodat hlorotrimetilsilan (660 mL, 5,21 mol) brzinom takvom da temepratura ne pređe 5°C. Posle 1 hr reakciona smeša je zagrejana do oko 35-40°C u toku 5 hr, zatim mešana na temperaturi okoline u toku nodi, pod argonom. Dobijena smeša je ohlađena na -10°C i polako je dodata voda (500-600 mL)
2
dok nije primedena jako egzoterna reakcija. Dobijena smeša je razblažena sa 4,0 L vode i 2,5 L heptana. Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana sa vodenim monobaznim natrijum fosfatom (1,5 L), vodom (1,0 L) i rastvorom soli (1,0 L). Organski sloje je osušen iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovan pod vakuumom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuta tečnost.
Primer 1
[0179]
[0180] Trogrli balon sa okruglim dnom od 2,0 L je napunjen sa jedinjenjem pripremljenim kao u gornjem primeru 3, (100 g, 232,68 mmola), jedinjenjem pripremljenim kao u gornjem priemru 4 (141g, 302,49 mmola) i tetrahidrofuranom (750 mL). Posle hlađenja dobijene smeše do oko -40°C, dodat je pomodu kapalice 1,0 M (trimetilsilil)metillitijum u heksanu (489 mL, 489 mmola) u smešu, sa unutrašnjom temperaturom koja je održavana bila jednaka ili niža od oko -40°C. Pošto je završeno dodavanje, reakcija je zaustavljena zas. NaHCO3(200mL) i omogudeno je da se zagreje na sobnu temperaturu. Faze su odvojene, osušene (Na2SO4), proceđene i koncentrovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao gusto ulje.
Primer 2
1-(β-D-Glukopiranozil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benzen
[0181]
[0182] Trogrli balon sa okruglim dnom od 2,0 L je napunjen sa jedinjenjem pripremljenim kao gore u primeru 5 (232 g, 310 mmol) i dihloroetanom (700 mL). Dobijeni žuti rastvor je ohlađena na -30°C u ledenom kupatilu, uz mešanje. Trietilsilan (132 mL, 826 mmol) je dodat a zatim je polako dodavan (1,75 h) bor trifluorid dietil eterat (95,0 mL, 756 mmol) tako da temperatura ne prelazi -20°C. Približno 30 minuta posle prestanka dodavanja uklonjeno je ledeno kupatilo i dobijena žuta smeša je mešana na temperaturi okoline, pod argonom, u toku 1,0-1,5 sati. Pošto je reakcija završena dobijena smeša je sipana u hladnu vodu (800 mL). Etil acetate (300 mL) je dodat i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa zasidenim rastvorom bikarbonata, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan da se dobijen jedinjenje prema naslovu kao zelena pena.
Primer 3
[0183]
[0184] Trogrli balon sa okruglim dnom od 2,0 je napunjen sa jedinjenjem pripremljenim kao u gornjem primeru 6, (119 g, 0,25 mol), 4-metilmorfolinom (145 mL, 1,30 mol), DMAP (3,25 g, 0,026 mol) i 1,0 L THF. Dobijena svetlozelena smeša je ohlađena na -10°C u ledenom kupatilu, uz mešanje, zatim je dodat u kapima acetanhidrid (125 mL, 1,30 mol), tako da temperatura ne prelazi 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno u toku 15 minuta pošto je završeno dodavanje. Dobijena smeša je mešana na temepraturi okoline u toku 1,0 h, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30-35°C da se ukloni vedina rastvarača. Dobijena smeša je razblažena sa 10% fosfornom kiselinom (∼300 mL), što je dovelo do obrazovanja krem taloga. Dobijena smeša je rastvorena u smeši acetil acetata (600-800 mL), THF (200-300 mL) i toluena (200-300 mL). Jednom kada je dobijen kompletan rastvor, slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa zasidenim rastvorom bikarbonata i rastvora soli, zatim je osušen i koncentrovan da se dobije gusti ostatak. Dodat je metanol u ostatak dovodedi do toga da se beličasta čvrsta susptanca staloži iz rastvora. Suspenzija je mešana u toku 30 minuta, i zatim proceđena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
4
Primer 4
1-(β-D-Glukopiranozil)-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benzen
[0185]
[0186] Balon je napunjen sa jedinjenjem dobijenim kao gore u primeru 7, (185 g, 302 mmol) u THF (820 mL) i MeOH (1,23 L). U suspenziju koja se meša dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (6,33 g, 147 mmol) u vodi (410 mL). Posle mešanja u toku nodi na temperaturi okoline isparljive supstance su uklonjene i dobijeni ostatak je razblažen sa etil acetatom (500-600 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Spojeni organski sloje je isrpan sa rastvorom soli (250 mL), osušen izand natrijum sulfata i kocnentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao krta pena.
Primer 5
Kristalizacija 1-(β-D-Glukopiranozil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benzena
[0187]
[0188] Trogrlibalon sa okruglim dnom od 1,0 L je napunjen sa jedinjenjem pripremljenim kao gore u primeru 8 (96,9 g, 217 mmol), vodom (6.0 mL, 333 mmol) i etil acetatom (275 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan na 35°C, uz mešanje, pod argonom. Heptan je dodat u kapima do zamudenja rastvora (155 mL heptan), a zatim je sledelo dodavanje 14,2 g kristala kao klica. Posle mešanja u toku 1,5-2,0 sata na 35°C dodat je dodatni heptan (30 mL, za ukupno 185 mL). Dobijena smeša je mešana u toku još 30 minuta i zatim proceđena. Filter kolač je ispran sa oko 56% etil acetat/heptan (50 mL) i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao paperjasta beličasta kristalna supstanca.
[0189] Postupci kako je opisano gore u primerima 1 do 9 su izvedeni više puta da bi se dobile višestruke smeše 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benzena, jedinjenja formule (I-S). Tačka topljenja, maseni spektar i<1>HNMR spektar, izmereni za reprezantativan uzorak jedinjenja formule (I-S) (pripremljeno prema postupcima iz primera 1 do 9) su kao što sledi:
Tačka topljenja: 106-107°C;
Maseni spektar: m/z (LCMS API-ES) 467 (M<+>Na);
<1>H NMR (CD3OD): δ = 2.32 (s, 3H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.71 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.90 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.17 (s, 2H), 4.9 (s, 4H), 6.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H).
[0190] Reprezentativni uzorak kristanog oblika jedinjenja formule (I-S), izolovan kako je opisano u gore u primeru 9, je karakterisan sa svojom difrakcijom X-zraka na prahu, (čiji reprezentativni primer je prikazan na slici 1) pomodu difraktometra koji koristi CuKα zračenje30mA, 40KV; 1/12° prorez divergence, 0,2 prijemni prorez; skeniranje od 4 do 35° 2θ pri brzini skeniranja od 0,016° 2θ/sekunde; i korišdenjem aluminijumskog držača uzorka.
[0191] Kristani oblik jedinjenja formule (I-S) može biti karakterisan sa njegovim XRD signalima na prahu, (poželjno, sanjegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenzitetom vedim od oko 10%, poželjnije, sa njegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenzitetom vedim od oko 25%, poželjnije još, sa njegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenzitetom vedim od oko 35%, još poželjnije, sa njegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenzitetom vedim od oko 50%), kako je navedeno dole u tabeli 1.
TABELA 1
Referenti primer 5
(2-Hloro-5-jodo-fenil)-[5-(6-fluoro-piridin-3-il)-tiofen-2-il]-metanon
[0192]
KORAK A:
[0193] Četvorogrli balon sa okruglim donom od 5,0 L je napunjen sa 2-hloro-5-jodobenzoevom kiselinom (470,8 g, 1,66 mol), CH2Cl2(1,6 L) i DMF (5,0 mL, 0,03 mol) na temperaturi okoline (20°C). Dodat je oksalil hlorid (170 mL, 1,94 mol) tako da je interna temperatura održavana ispod 25°C. Dodavanje je bilo blago egzotermno; došlo je do intenzivnog razvijanja gasa. Dobijena smeša je mešana u toku nodi na temepraturi okoline, pod argonom, zatim su isparljive supstance uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (jedinjenje kiselinski hlorid) je razblaženo sa dihlorometanom (500 mL) i ostavljeno po strani u atmosferi azota.
KORAK B:
[0194] U poseban trogrli balonu sa okruglim dnom od 5,0 L je dodat AlCl3(487,0 g, 3,65 mol) i 1,5 L CH2Cl2. U ohlađenu (-12°C) smešu je dodat 2-fluoro-5-(2-tienil)piridin (299,0 g, 1,66 mol) praden dodavanjem smeše pripremljene gore u KORAKU A. Posle 20 minuta uklonjeno je ledeno kupatilo i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 2-3 h. Pošto je reakcija završena dobijena smeša je ohlađena na -12°C i zaustavljena je sporim dodavanjem vode (400-500 mL), a zatim sa 2N HCl (100 mL) i heptanom (100 mL). Nije dozvoljeno da reakciona temperatura pređe 32°C u toku gašenja sa vodom. Dobijena smeša je mešana na temperaturi okoline, što je dovelo do obrazovanja taloga. Dobijena smeša je proceđena, isprana sa vodom i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz etil acetata da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao zlatno obojena čvrsta supstanca.
Referenti primer 6
5-[5-(2-Hloro-5-jodo-benzil)-tiofen-2-il]-2-fluoro-piridin
[0195]
[0196] Četvorogrli balon sa okruglim dnom od 5,0 L je napunjen sa jedinjenjem dobijenim kao gore u primeru 10 (350 g, 0,787 mol), trietilsilanom (650 mL, 4,07 mol) i acetonitrilom (1,75 L). Dobijena smeša je zagrejana na 30°C i zatim je dodat bor trifluorid dietil eterat (500 mL, 3,98 mol), u kapima, tako da temperatura ne prelazi 58°C. Mešanje je nastavljeno na temperaturi okoline. Posle završetka, dobijena smeša je dodata u ohlađeni (5°C) vodeni rastvor natrijum rastvora (400 g u 2,0 L vodi). Vodena smeša je mešana na temperaturi okoline u toku jedan sat i zatim je razblažena sa etil acetatom (500 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 400 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen i koncentrovan da se dobije svetlo braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u vrelom toluenu (oko 1,5-1,75 L), tretiranom sa silika gelom (250 g), razblaženim sa heptanom (1,0 L), mešanim u toku 30-40 minuta, a zatim proceđenim na toplo. Zapremina je redukovana i dodat je dodatni heptan. Čvrsta supstanca je staložena iz rastvora hlađenjem na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je proceđena i dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 6
[0197]
[0198] Erlenmajer od 1L je napunjen sa jedinjenjem dobijenim kao gore u primeru 11 (94,4 g, 219,70 mmola), jedinjenjem pripremljenim kao gore u primeru 4 (102g, 219,70 mmola) i tetrahidrofuranom (585 mL). Dobijena smeša je proceđena kroz sinterovani levak spakovan sa Celite® i molekulskim sitima, 4AE (10 g) u trogrli balon sa orkuglim dnom od 2,0 L snabdeven sa mešalicom, ulazom za azot, termoparom i kapalicom sa adapterom za vakum. Dobijena smeša je zatim ohlađena na -70°C sa kupatilom suvi led / aceton. Kapalica je zatim napunjena sa 1,0 M (trimetilsilil)metillitijumom u heksanima(450mL;450 mmola), sa unutrašnjom temperaturom održavanom na manje od oko -60°C. Pošto je dodavanje završeno, dobijena smeša je omogudeno da se zagreje na -30°C, a zatim je ugašena sa smešom NaHCO3(400mL, 50% zasidenog) koja se meša u levku za ekstrakciju od 2L, razblažena sa heptanom (200mL) i odvojene su faze. Organska faza je isprana sa vodom (20mL), rastvorom soli (50mL) zatim je faza odvojena i osušena (Na2SO4), proceđena i koncentrovana da se dobije jedinjenje prema naslovu kao gusto ulje.
Primer 7
[0199]
[0200] Trogrli balon sa okruglim dnom od 2L snabdeven sa hladnim kupatilom, kapalicom, senzorom za temperaturu, izlazom za azot i mešalicom je napunjen sa proizvodom pripremljenim kao gore u primeru 11 (100 g, 232,73 mmola) i jedinjenjem pripremljenim kao gore u primeru 4 (130,4 g, 325,8 mmola), a zatim je dodat THF (660 mL). Dobijena smeša je zatim ohlađena na -70°C sa suvim ledom u acetonu. Kapalica je napunjena sa trimetilsililmetil litijumom (210 mL; 413,70 mmola), koji je je dodat polako u reakcionu smešu, tako da se održava unutrašnja temepratura nižom od oko -70°C. Posle dodavanja, dobijena smeša je omoghudeno da se meša u toku još 20 min. Dobijena smeša je sakupljena dodavanjem pomodu kapalice 2M HCl (250 mL; 500,00 mmola). Dobijena smeša je zatim omogudeno da se zagreje na sobnu temperaturu, zatim prenese u levak za ekstrakciju i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 200mL). Ogranska faza je odvojena i osušena (MgSO4), i dobijena smeša je proceđena i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao gusto ulje.
Primer 8
[0201]
[0202] Četvorogrli balon sa okruglim dnom je napunjen sa jedinjenjem pripremljenim kao gore u primeru 13 (112 g, 0.23 mol) i acetonitrilu (1,0 L). Dobijena smeša je ohlađena na -20°C u ledenom kupatilu, uz mešanje. Dodat je trietilsilan (185 mL, 1,16 mol), a zatim je polako dodavan bor trifluorid dietil eterat (150 mL, 1,20 mol) tako da je temperatura održavana na -20°C. Pošto je dodavanje završeno dobijena tamno narandžasta supstanca je omogudeno da se polako zagreje na 0°C. Posle završteka dodat je vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 g u 500 mL destilovane vode) u rezultujudu smešu i slojevi su odvojeni. Organski sloj je koncentrovan da bi se uklonila vedina acetonitrila i zatim je razblažen sa etil acetatom (350 mL). Organski sloj je zasiden sa natrijum hloridom i zatim esktrahovan sa etil acetatom (350 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa zasidenim rastvorom natrijum hlorida n (100 mL), osušen iznad natrijum sulfata (135 g) i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto obejena pena.
Primer 9
[0203]
[0204] Trogrli balon sa okruglim dnom od 500 mL je napunjem sa jedinjenjem pripremljenim kao gore u primeru 14 (23,56 g, 50,0 mmol), 4-metilmorfolinom (27,5 mL, 250 mmol) i DMAP (0,60 g, 4,86 mmol) u THF (160 mL). Dobijena žuta smeša je ohlađena na -10°C u hladnom kupatliu, uz mešanje, zatim je u kapima dodat acetanhidrid (23,6 mL, 250 mmol), tako da temperatura ne prelazi 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno 15 minuta pošto je završeno dodavanje. Dobijena smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 1,5 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom na oko 30-35°C da bi se uklonila vedina rastvarača. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (100-150 mL) i razblažen sa 1N HCl (100-150 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa po 100 mL vode svakog, zasidenog rastvora bikarbonata i rastvora soli, zatim osušen i koncentrovan da se dobije vlažna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz vrelog metanola (300-425 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Primer 10
1-(β-D-glukopuranozil)-4-metil-3-(5-(6-fluoro-pirid-3-il)-2-tienilmetil)benzen
[0205]
[0206] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 250 mL je napunjen sa jedinjenjem pripremljenim kao gore u primeru 15 (8,52 g, 13,4 mmol) u THF (50 mL) i metanolom (50 mL). U suspenziju koja se meša dodat je 3N natrijum hidroksid (1.2 mL, 3,60 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 1 hr na
1
temepraturi okoline. Isparljive supstance su uklonjene i dobijeni ostatak je razblažen sa etil acetatom (50 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani na polovinu zapremine, dajudi čvrsti talog. Naslovno jedinjenje je izolovano ceđenjem, kao krem obojena čvrsta supstanca.
[0207] Tačka topljenja, maseni spektar i<1>HNMR spektar, mereni za odgovarajudi uzorak jedinjenja formule (I-K) (pripremlejni prema postupcima koji su opisani u gornjim primerima) su kao što sledi:
Tčka topljenja: 130-132°C;
Maseni spektar: m/z (LCMS API-ES) 466 (M+H);
<1>H NMR (DMSO-d6): δ = 3.05-3.31 (m, 4H), 3.45 (dt, 1H, J = 5.3 Hz, J = 12.2 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 5.3 Hz, J = 11.4 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 4.46 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.99 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz), 7.39-7.48 (m, 3H), 8.17 (ddd, 1H, J = 16.2 Hz, J = 8.3 Hz, J = 2.6 Hz), 8.46 (s, 1H)
[0208] Jedinjenje formule (I-K), dobijeno kao na primer, što je opisano gore u primeru 16, može biti karakterisano njegovim XRD signalima na prahu , (poželjno, njegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenzitetom vedim od oko 10%, poželjnije, njegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenziteom vedim od oko 25%, još poželjnije njegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenzitetom vedim od oko 35%, još poželjnije, sa njegovim XRD signalima na prahu sa relativnim intenzitetom vedim od oko 50%), kako je navedeno dole u tabeli 2.
TABELA 2
2
Primer 11
Kristalizacija 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzena
[0209] 1-(β-D-Glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen (pena, 23,1 g; pripremljena kako je opisano u PCT objavi WO 2005/012326) je rastvoren u etil acetatu (345 ml), i prema tome je dodata klica kristalnog oblika 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzena. Smeša je refluktovana u toku 30 minuta i zatim mešana na 50°C u toku 14 sati. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa etil acetatom (100 ml) i osušen da se dobije kristalni 1-(β-D-glukopiranozil)-4hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen (20,34 g) kao bezbojni kristali.
tt 131-134°C Elementarana analiza izračunata za C22H21ClFNO5S: C, 56,71; H, 4,54; N, 3,01; F, 4,08; Cl, 7.61; S, 6.88; Izmereno: C, 56,59; H, 4,55; N, 3,01; F, 4,00; Cl, 7,60; S, 6,94.
Primer 12
1-(β-D-Glukopiranozil)-4-hloro-3-{5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen
[0210] U rastvor 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benzena (9,64 g; pripremljenog kao što je opisano u PCT objavi WO 2005/012326) u smeši metanol -tetrahidrofuran (75 ml -75 ml) dodat je rastvor natrijum metoksida u metanolu (28 %, 0,09 ml), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona u toku 1,5 sati. Organski rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i dodat je rastvor soli (200 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (500 ml), i organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata. Posle tretiranja aktivnim ugljenikom, nerastvorni materijali su proceđeni, i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (60 ml), i u njega je dodata klica kristala 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2tienilmetil]benzena. Smeša je mešana na 50°C u toku 2,5 sati, refluktovana u toku 45 minuta i mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Staloženi kristali su triturisani i smeša je ponovo mešana na 50°C u toku 30 minuta, refluktovana u toku 45 minuta i mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi . Staloženi kristali su sakupljeni, isprani sa etil acetatom (40 ml) dva puta i osušeni da bi se dobili bezbojni kristali 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3piridil)-2-tienilmetil]benzena (5,59 g).
tt 131-133°C.
Referenti primer 7
[0211]
KORAK (1): Dobijanje 1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-5-(6-fluoro-3-piridil-2-tienilmetil)benzena
[0212] Suspenzija 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-bromo-2-tienilmetil)benzena (13,5 g; pripremljenog kako je opisano u PCT objavi WO 2005/012326), 2-fluoropiridin-5-boronske kiseline (Frontier Scientific, 4.63 g), cezijium fluorida (19,96 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (2,53 g) u 1,2-dimetoksietanu (200 ml) je refluktovana u toku 1,5 sati. Reakciona smeša je sipana u zasideni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i smeša je tretirana sa aktivnim ugljem i proceđena kroz sloj aminosilanom-treatiranog silika gela (27 ml). Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišden pomodu fleš hromatografije na koloni od silka gela (heksan : etil acetat : dihlorometan 2 : 1 : 1) i rekristalizovan je iz metanola da bi se dobio 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glukopiranozil)-4hloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benzen (8,33 g) kao bezbojni kristali.
tt 161-162°C IR (Nujol) 1736, 1493, 1463, 1379, 1229, 1215 cm<-1>
4
APCI-Mass m/Z 634/636 (M+H), 651/653 (M+NH4)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H). Anal. izrač. za C30H29ClFNO9S: C, 56.83; H, 4.61; Cl, 5.59; F, 3.0; N, 2.21; S, 5.06. Nadjeno: C, 56.8; H, 4.47; Cl, 5.6; F, 2.91; N, 2.29; S, 4.93.
KORAK (2): Dobijanje 1-(β-D-Glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzena
[0213] Jedinjenje pripremljeno kao gore u KORAKU (1) (8,33 g) je rastvoreno u metanol (200 ml) -tetrahidrofuranu (100 ml), u koji je dodat natrijum metoksid (28 % rastvor metanola, 5 kapi), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišden sa hromatografijom na koloni od silika (hloroform : metanol 100 : 0 -88 : 12) i triturisan sa izopropil etar -2-propanolom da bi se dobio 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen (4,61 g) kao bezbojni prah. APCI-Mass m/Z 466/468 (M+H), 483/485 (M+NH4)<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 3.07-3.27 (m, 4H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.27 (app d, J = 3.1Hz, 2H), 4.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H).
Referentni primer 13
[0214] Kao specifično izvođenje oralne kompozcije, 100 mg jedinjenja pripremljenog kao u primeru 9 je formulisano sa dovoljno fino usitnjenom laktozom da bi se obezbedila ukupna količina od 580 do 590 mg da bi se napunila tvrda gel kapsula veličine O.
[0215] Dok gore dat opis opisuje principe prikazanog pronalaska, sa primerima koji su obezbeđeni samo za ilustraciju, podrazumeva se da primena pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje proizilaze iz obima zahteva koji slede.

Claims (18)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
    gde su prsten A i prsten B jedan od slededih: (1) prsten A je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, i prsten B je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten; ili (2) prsten A je opciono supstituisani benzenov prsten, i prsten B je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten gde je Y vezan za heterociklični prsten kondenzovanog heterobicikličnog prstena; ili (3) prsten A je opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, gde su šederni deo X-(šeder) i deo -Y-(prsten B) oba na istom heterocikličnom prstenu kondenzovanog heterobicikličnog prstena, i prsten B je opciono supstituisani nezasideni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasideni kondenzovani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten; X je ugljenikov atom; Y je -(CH2)n-; gde n je 1 ili 2; uz uslov da u prstenu A, X je deo nezasidene veze; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; koji obuhvata
    reagovanje jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI-S), u prisutvu alkil litijuma izabranog iz grupe koji čine grupa koju čini (trimetilsilil)metil litijum, 2,4,6-trimetilfenil litijum i (trietilsilil)metil litijum u organskom rastvaraču, na temperaturi u opsegu od 0°C do -78°C; da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII); i gde je alkil litijum dodat u smešu jedinjenja formule (V) i jedinjenja formule (VI-S);
    reagovanje jedinjenja formule (VII) sa BF3OEt2, u prisustvu trialkilsilana u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII);
    reagovanje jedinjenja formule (VIII) sa acetanhidridom ili acetil hloridom, u prisustvu organske baze, čiste ili u organskom rastvraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (IX); i
    skidanje zaštite sa jedinjenja formule (IX), da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (I).
  2. 2. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I-S)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; koji obuhvata
    reagovanje jedinjenja formule (V-S), sa jedinjenjem formule (VI-S), u prisustvu alkil litijuma izabranog iz grupe koju čine (trimetilsilil)metil litijum, 2,4,6-trimetilfenil litjium i (trietilsilil)metil litijum, u organskom rastvaraču, na temperaturi u opsegu od 0°C do -78°C, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII-S); i gde je dodat alkil litijum u smešu jedinjenja formule (V-S) i jedinjenja formule (VI-S);
    reagovanje jedinjenja formule (VII-S) sa BF3OEt2, u prisustvu trialkilsilana, u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII-S);
    reagovanje jedinjenja formule (VIII-S) sa acetanhidridom ili acetil hloridom, u prisustvu organske baze, čiste ili u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (IX-S); i
    skidanje zaštite sa jedinjenja formule (IX-S) da bi se dobilo jedinjenjenje formule (I-S).
  3. 3. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I-K)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; koji obuhvata
    reagovanje jedinjenja formule (V-K), sa jedinjenjem formule (VI-S), u prisustvu alkil litijuma izabranog iz grupe koju čine (trimetilsilil)metil litijum, 2,4,6-trimetilfenil litijum i (trietilsilil)metil litijum, u organskom rastvaraču, na temperaturi u opsegu od 0°C do -78°C, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VII-K); i gde je alkil litijum dodat u smešu jedinjenja formule (V-K) i jedinjenja formule (VI-S);
    skidanje zaštite jedinjenja formule (VII-K) da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (X-K); 1
    reagovanje jedinjenja formule (X-K) sa BF3OEt2, u prisustvu trialkilsilana, u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (VIII-K);
    reagovanje jedinjenja formule (VIII-K) sa acetanhidridom ili acetilhloridom, u prisustvu organske baze, čiste ili u organskom rastvaraču, da bi se dobilo odgovarajude jedinjenje formule (IX-K); i
    skidanje zaštite sa jedinjenja formule (IX-K) da bi se dobilo jedinjenje formule (I-K).
  4. 4. Postupak prema zahtevu 1, zahtevu 2 ili zahtevu 3, gde je jedinjenje formule (VI-S) prisutno u količini u opsegu od 1,0 do 1,25 molarnih ekvivalenata.
  5. 5. Postupak prema zahtevu 1, zahtevu 2 ili zahtevu 3, gde alkillitijum je (trimetilsilil)metil litijum i gde je alkil litijum u količini u opsegu od 2,0 do 2,5 molarna ekvivalenta. 2
  6. 6. Postupak prema zahtevu 1, zahtevu 2 ili zahtevu 3, gde je BF3OEt2prisutan u količini u opsegu od 2,0 do 6,0 molarnih ekvivalenata i gde trialkilsilan je Et3SiH i prisutan je u količini u opsegu od 2,0 do 6,0 molarnih ekvivalenata.
  7. 7. Postupak prema zahtevu 6, gde molarni odnos BF3OEt2: Et3SiH je 1:1.
  8. 8. Postupak prema zahtevu 1, zahtevu 2 ili zahtevu 3, gde je organska baza NMM.
  9. 9. Postupak prema zahtevu 1, gde jedinjenje formule (VIII) reaguje sa acetanhidridom i gde je acetandhidrid prisutan u količini u opsegu od 4,5 do 5,0 molarnih ekvivalenata.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 1, gde jedinjenje formule (VIII) reaguje sa acetanhidridom u prisustvu katalitičke količine DMAP.
  11. 11. Postupak prema zahtevu 1, gde je jedinjenje formule (IX) skidanje zaštite reagovanjem sa bazom.
  12. 12. Postupak prema zahtevu 2, gde jedinjenje formule (VIII-S) reaguje sa acetanhidridom u prisustvu količine u opsegu od 4,5 do 5,0 molarnih ekvivalenata.
  13. 13. Postupak prema zahtevu 2, gde jedinjenje formule (VIII-S) reaguje sa acetanhidridom u prisustvu katalitičke količine DMAP.
  14. 14. Postupak prema zahtevu 2, gde je jedinjenje formule (IX-S) dalje suspendovano u metanolu i proceđeno.
  15. 15. Postupak prema zahtevu 2, gde je sa jedinjenja formule (IX-S) skinuta zaštita reagovanjem sa bazom.
  16. 16. Postupak prema zahtevu 3, u kome jedinjenje formule (VIII-K) reaguje sa acetanhidridom i gde je acetanhidrid prisutan u količini u opsegu od 4,5 do 5,0 molarnih ekvivalenata.
  17. 17. Postupak prema zahtevu 3, gde jedinjenje formule (VIII-K) reaguje sa acetanhidridom u prisustvu katalitičke količine DMAP.
  18. 18. Postupak prema zahtevu 3, gde je sa jedinjenja formule (IX-K) skinuta zaštita reagovanjem sa bazom.
RS20171310A 2007-09-10 2008-09-09 Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt RS56990B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97106707P 2007-09-10 2007-09-10
US1882208P 2008-01-03 2008-01-03
EP08831144.4A EP2200606B1 (en) 2007-09-10 2008-09-09 Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
PCT/US2008/075700 WO2009035969A1 (en) 2007-09-10 2008-09-09 Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56990B1 true RS56990B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=40452424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171310A RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2008-09-09 Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9024009B2 (sr)
EP (1) EP2200606B1 (sr)
JP (2) JP5596545B2 (sr)
KR (1) KR101552187B1 (sr)
CN (1) CN101801371B (sr)
AR (1) AR071246A1 (sr)
AU (1) AU2008299102B2 (sr)
BR (1) BRPI0816258B8 (sr)
CA (1) CA2699285C (sr)
CL (1) CL2008002685A1 (sr)
CY (1) CY1119706T1 (sr)
DK (1) DK2200606T3 (sr)
EA (1) EA020209B1 (sr)
ES (1) ES2647504T3 (sr)
HR (1) HRP20171914T1 (sr)
HU (1) HUE035130T2 (sr)
IL (1) IL204145A (sr)
LT (1) LT2200606T (sr)
ME (1) ME03072B (sr)
MX (1) MX2010002695A (sr)
MY (1) MY162628A (sr)
NO (1) NO2200606T3 (sr)
NZ (1) NZ600110A (sr)
PL (1) PL2200606T3 (sr)
PT (1) PT2200606T (sr)
RS (1) RS56990B1 (sr)
SI (1) SI2200606T1 (sr)
TW (2) TWI533870B (sr)
UA (1) UA105480C2 (sr)
WO (1) WO2009035969A1 (sr)
ZA (1) ZA201002513B (sr)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7007443B2 (en) 2003-06-27 2006-03-07 Forhealth Technologies, Inc. System and method for bandoliering syringes
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
UY30730A1 (es) † 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
NZ604091A (en) 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN103910702A (zh) 2008-08-22 2014-07-09 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
DK2396005T3 (da) 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2451797B1 (en) 2009-07-10 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
HUE031375T2 (en) 2009-10-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
SG10201506114UA (en) * 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2590631B1 (en) * 2010-07-06 2016-10-26 Janssen Pharmaceutica NV Formulation for co-therapy treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP2014516038A (ja) * 2011-05-20 2014-07-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｓｇｌｔ−２の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
BR112014010574A2 (pt) * 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
EP4678242A3 (en) 2013-04-18 2026-03-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2911261A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel crystalline hydrates of 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN104151306A (zh) * 2013-05-13 2014-11-19 北京新天宇科技开发有限公司 一种坎格列净的新的制备方法
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
US20160280731A1 (en) * 2013-11-11 2016-09-29 Crystal Pharmatech Co., Ltd CRYSTALLINE FORMS B, C, and D OF CANAGLIFLOZIN
CN103588762A (zh) * 2013-11-27 2014-02-19 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的新晶型及其制备方法
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
US10174010B2 (en) 2014-03-19 2019-01-08 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof
CN103980262B (zh) * 2014-04-01 2016-06-22 天津大学 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
CN103896930B (zh) * 2014-04-02 2016-08-17 安徽联创生物医药股份有限公司 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936726B (zh) * 2014-04-18 2016-06-15 王军 晶体、制备方法及其用途
CN103980328A (zh) * 2014-04-24 2014-08-13 广州天科生物科技有限公司 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN105017237A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种卡格列净的制备工艺
CN104086523A (zh) * 2014-06-09 2014-10-08 上海方楠生物科技有限公司 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
CN104761546A (zh) * 2014-06-21 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新颖的 (1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇晶型及其制备方法
CN105272960A (zh) * 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2016016852A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the purification of canagliflozin
CN104230907B (zh) * 2014-08-07 2017-05-10 王军 晶体制备方法及其用途
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
WO2016035042A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CN104974146B (zh) * 2014-09-15 2018-02-02 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的晶型e、晶型f及其制备方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
CN105440025B (zh) * 2014-09-25 2019-02-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104402946B (zh) * 2014-11-17 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
WO2016083790A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Cipla Limited Process for the preparation of canagliflozin
CN108003149A (zh) * 2014-12-25 2018-05-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净晶型i及其制备方法
CN104945392A (zh) * 2015-01-27 2015-09-30 江苏嘉逸医药有限公司 结晶型卡格列净一水合物、制备方法及其应用
CN104530024B (zh) * 2015-02-04 2017-08-08 上海迪赛诺药业有限公司 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法
EP3256482B1 (en) 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
WO2016135747A2 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof
CN104744449B (zh) * 2015-03-21 2018-02-09 北京工业大学 一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017071813A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of a pharmaceutical agent
CZ2015824A3 (cs) 2015-11-20 2017-05-31 Zentiva, K.S. Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN107286143B (zh) * 2016-03-31 2022-03-15 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 卡格列净药物杂质及其制备方法及用途
CN106117192B (zh) * 2016-06-23 2018-11-23 甘肃成纪生物药业有限公司 一种恩格列净的合成方法
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
KR20190084096A (ko) 2016-11-10 2019-07-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
CN106938998B (zh) * 2017-04-07 2018-07-03 四川智强医药科技开发有限公司 卡格列净有关物质的合成方法
US11312740B2 (en) 2017-05-09 2022-04-26 Piramal Pharma Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
CN107311993A (zh) * 2017-08-09 2017-11-03 江苏德源药业股份有限公司 一种卡格列净的晶型ii及其制备方法
CN109553609B (zh) * 2017-09-26 2020-09-04 北大方正集团有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
CN110698468B (zh) * 2019-09-24 2020-11-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种坎格列净的制备方法
WO2021101003A1 (ko) * 2019-11-22 2021-05-27 연세대학교 산학협력단 연속반응 공정에서의 메탄술포닐화 중간체를 이용한 글리플로진 합성 방법
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
JP2024525981A (ja) 2021-07-28 2024-07-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20250170128A1 (en) 2021-12-30 2025-05-29 NEWAMSTERDAM PHARMA B.V. (Dutch Chamber of Commerce No. 5597 1946) Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN115557940B (zh) * 2022-12-06 2023-06-20 恒升德康(南京)医药科技有限公司 一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
TW202446389A (zh) 2023-04-24 2024-12-01 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
ATE117553T1 (de) 1988-08-19 1995-02-15 Warner Lambert Co Substituierte dihydroisochinolinone und verwandte verbindungen als verstärker der letalen effekte von bestrahlung und bestimmten chemotherapeutika; ausgewählte verbindungen, analoga und verfahren.
DE59105613D1 (de) 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
MX9205392A (es) 1991-10-29 1993-04-01 Du Pont Triazolcarbozamidas herbicidas y procedimiento para su obtencion.
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JP3342727B2 (ja) 1993-03-01 2002-11-11 株式会社小松製作所 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JPH09509680A (ja) 1994-09-30 1997-09-30 ジ・オハイオ・ステイト・リサーチ・ファウンデーション Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−ｏ−グルクロニドのｃ−グリコシド類似物
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0863755B1 (en) 1995-10-31 2004-12-15 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) * 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
JP3190602B2 (ja) * 1996-08-26 2001-07-23 田辺製薬株式会社 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体
PT850948E (pt) 1996-12-26 2002-08-30 Tanabe Seiyaku Co Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
WO1998042347A1 (en) 1997-03-25 1998-10-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
ATE299499T1 (de) 1998-11-09 2005-07-15 Black James Foundation Gastrin und cholecystokinin rezeptor ligande
CZ20011629A3 (cs) 1998-11-12 2001-12-12 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostředek pro upravené uvolňování senzitizéru inzulínu a jiných antidiabetických přípravků
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
JP3450810B2 (ja) 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
MXPA02008627A (es) 2000-03-03 2003-02-24 Pfizer Prod Inc Derivados de eteres de pirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
NZ521369A (en) 2000-03-17 2004-07-30 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
US6784167B2 (en) 2000-09-29 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
ES2337127T3 (es) 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
ATE431830T1 (de) 2000-12-28 2009-06-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrazolderivate und deren verwendung in arzneimitteln
US7087579B2 (en) 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP4147111B2 (ja) 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
WO2002070020A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7271153B2 (en) 2001-06-20 2007-09-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal uses thereof, and intermediates therefor
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
AU2002336205A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Michael Burton Enzyme substrates for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
DE60212683T2 (de) 2001-11-16 2007-06-28 Cutanix Corp., Los Altos Pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen mit oxy-gruppen-tragenden aromatischen aldehyden
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
RU2322449C2 (ru) 2002-08-09 2008-04-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ 5-ТИО-β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРИ ДИАБЕТЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
JP4606876B2 (ja) 2002-08-27 2011-01-05 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2004032845A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Encore Pharmaceuticals, Inc. R-nsaid esters and their use
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
ES2363941T3 (es) 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
CA2529878C (en) 2003-06-20 2012-11-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
TWI376370B (en) 2003-07-23 2012-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
TW200526678A (en) 2003-08-01 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-O-glucosides
ES2531660T3 (es) * 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
WO2005012242A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
WO2005011592A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-o-glucosides
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
EP1679965A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
US20090124702A1 (en) 2005-01-25 2009-05-14 Pechetti Siva Satya Krishna Babu Pharmaceutical Compositions of Metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
JP5264183B2 (ja) 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
AR054871A1 (es) 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
TW200806641A (en) 2006-01-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2668623A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2007316613B2 (en) 2006-11-09 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
NZ577391A (en) 2006-12-04 2011-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
US20090047514A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Allen David P Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
NZ583369A (en) 2007-08-23 2011-08-26 Theracos Inc Benzylbenzene derivatives and methods of use
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
HUE031375T2 (en) 2009-10-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
SG10201506114UA (en) 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009035969A1 (en) 2009-03-19
EP2200606A4 (en) 2012-04-18
PL2200606T3 (pl) 2018-08-31
US9024009B2 (en) 2015-05-05
CY1119706T1 (el) 2018-06-27
TW201517905A (zh) 2015-05-16
EP2200606A1 (en) 2010-06-30
MY162628A (en) 2017-06-30
US20090233874A1 (en) 2009-09-17
AR071246A1 (es) 2010-06-09
HUE035130T2 (en) 2018-05-02
BRPI0816258B8 (pt) 2022-12-27
JP2014043464A (ja) 2014-03-13
AU2008299102B2 (en) 2014-08-28
PT2200606T (pt) 2017-12-13
TWI533870B (zh) 2016-05-21
BRPI0816258B1 (pt) 2020-08-25
NZ600110A (en) 2013-03-28
LT2200606T (lt) 2017-12-27
HK1144554A1 (en) 2011-02-25
DK2200606T3 (en) 2017-12-04
KR20100075903A (ko) 2010-07-05
ES2647504T3 (es) 2017-12-21
AU2008299102A1 (en) 2009-03-19
CA2699285A1 (en) 2009-03-19
KR101552187B1 (ko) 2015-09-10
EA020209B1 (ru) 2014-09-30
CN101801371A (zh) 2010-08-11
HRP20171914T1 (hr) 2018-03-23
TW200927105A (en) 2009-07-01
CA2699285C (en) 2016-12-13
MX2010002695A (es) 2010-04-01
NO2200606T3 (sr) 2018-03-24
CL2008002685A1 (es) 2009-05-22
JP2010539092A (ja) 2010-12-16
JP5596545B2 (ja) 2014-09-24
EA201070355A1 (ru) 2010-08-30
ME03072B (me) 2019-01-20
ZA201002513B (en) 2011-06-29
UA105480C2 (uk) 2014-05-26
SI2200606T1 (sl) 2017-12-29
CN101801371B (zh) 2012-11-28
BRPI0816258A2 (pt) 2017-05-02
EP2200606B1 (en) 2017-10-25
IL204145A (en) 2016-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56990B1 (sr) Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
JP6123111B2 (ja) Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の調製方法
CN103596944B (zh) 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
CN102648196B (zh) 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
HK1144554B (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
EP2712360B1 (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibittors of sglt-2
HK1192753B (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
HK1170241B (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
HK1192753A (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt