BRPI0718672A2

BRPI0718672A2 - Análogos de pirazol

Info

Publication number: BRPI0718672A2
Application number: BRPI0718672-0A
Authority: BR
Inventors: Matthew J Graneto; Todd Michael Maddux; Jaime L Masferrer
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-11-27
Filing date: 2007-11-14
Publication date: 2013-11-26
Also published as: MX2009005526A; MA30924B1; RS20090211A; WO2008065493A1; IL198412A0; DOP2009000121A; CU23801B7; EA016588B1; EA200970422A1; KR20090074264A; AP2009004849A0; GEP20125386B; PE20081299A1; JP2010511601A; TN2009000205A1; UA92833C2; NZ576376A; CL2007003403A1; UY30743A1; TW200831495A

Description

“ANÁLOGOS DE PIRAZOL” Campo da Invenção

A presente invenção se refere a compostos, composições, e métodos para o tratamento de doenças e condições. Em particular, a invenção se refere a compostos, composições, e métodos para o tratamento de doenças, distúrbios e condições alérgicas e respiratórias. A invenção ainda se refere a um composto de fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo, onde R1 é F ou H.

Em particular, a presente invenção se refere a 4-(3-{[3-flúor-4-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil]tio}-fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida e a 4-(3-{[4-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida e a sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos de cada um destes compostos e a processos para o preparo de intermediários usado no preparo de composições que contêm e os usos de tais compostos.

Histórico da Invenção

Os Ieucotrienos (LT) são um grupo de mediadores lipídicos altamente potentes que 15 desempenham um papel crítico em diversas doenças, inclusive estados de doenças inflamatórias e doenças alérgicas (Samuelsson, B., 1983, Leukotrienes: Science 220, 568- 575). A enzima 5-lipoxigenase (5-LO) converte ácido araquidônico no Ieucotrieno A4 (LTA4) o qual pode então ser hidrolisado em Ieucotrieno B4 (LTB4) pela enzima LTA4 hidrolase, ou pode reagir para formar o Ieucotrieno C4 (LTC4) por uma reação catalítica mediada por 20 LTC4 sintase.

Os Ieucotrienos B4, C4, D4, e E4 foram demonstrados experimentalmente por desempenhar um papel na inflamação envolvida na asma. Além disso, o LTC4 e o Ieucotrieno D4 (LTD4) inalados foram relatados como sendo os broncoconstrictores mais potentes já estudados em indivíduos humanos. LTC4 e LTD4 também foram relatados por 25 possivelmente causar a migração de células inflamatórias em vias aéreas asmáticas (0'Byrne, Chest, Vol 111, (2):27)..

A ativação de via da 5-lipoxigenase (5-LO) leva à biossíntese de uma variedade de mediadores lipídicos de Ieucotrieno proinflamatório. O papel crítico de Ieucotrienos em doenças alérgicas e respiratórias tem sido demonstrado com o uso de diversos modelos animais de deficiência de LT1 particularmente camundongos knock-out 5-LO (n° de contrato Leuchron QLG1-CT-2001-01521, Review, The Leukotrienes: Signaling Molecules in Chronic and Degenerative Diseases: Byrum1 R. S., Goulet, J. L., Snouwaert, J. N., Griffiths1 R. J. & Koller, B. H. (1999), J Immunol 163, 6810-6819. Bailie, M. B., Standiford, T. J., Laichalk, L. L., Coffey, M. J., Strieter, R. & Peters-Golden1 M. (1996), J. Immunol. 157, 5221-5224). Além disso, os fármacos que interferem com a biossíntese e a ação de LTs foram comercializados 5 como novos medicamentos contra asma e rinite alérgica (Drazen, J. F., Israel, E. & 0'Byrne, P. (1999), N. Engl. J. Med. 340, 197-206). Para um artigo de revisão sobre inibidores de lipoxigenase, vide H. Masamune and L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp 71-80 (Adademic).

Em particular, 4-(3-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)feniltio)fenil)-tetraidro-2H-piran-4- carboxamida foi testado anteriormente em testes clínicos em seres humanos (US 5,883,106 e EP 0787127).

Há uma necessidade para se prover novos inibidores de 5-LO que sejam bons candidatos a fármacos. Tais inibidores de 5-LO deveriam demonstrar boa potência, possuir altos níveis de seletividade, e ter propriedades particularmente adequadas para proporcionar um tratamento eficaz enquanto minimizam ou eliminam os efeitos colaterais.

Resumo da Invenção

Foram agora descobertos compostos que são inibidores potentes e seletivos de 5- LO1 e proporcionam perfis de efeitos colaterais superiores àquelas compostos conhecidos na técnica.

Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um composto de fórmula (I):

(Ia):

(I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo, onde R1 é F ou H.

Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula

rs

N

CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo.

Outra modalidade da presente invenção é direcionada para um composto de fórmula (Ib):

r-Λ

N

/

'N

CH3

e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo.

Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (V), útil como intermediário sintético para o produção de um composto de fórmula (Ia)

Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, como definidos acima, para uso como um medicamento.

Outra modalidade da presente invenção é direcionada para um método de

tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição, onde a doença, distúrbio ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em:

• asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente asma que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em asma atópica, asma não-atópica,

asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causas desconhecidas ou não- aparentes, asma não-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergênico, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma

infecciosa causada por infecção bacteriana, protozoária ou viral, asma não-alérgica, asma incipiente, síndrome da sibilância na infância e bronquiolite,

• broncoconstricção crônica ou aguda, bronquite crônica, obstrução das vias aéreas pequenas, e enfisema, • doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente um doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)1 COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD1 COPD que é caracterizada por obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndrome da aflição respiratória adulta (ARDS), exacerbação de híper-reativídade das vias aéreas conseqüente de outra terapia farmacológica e doenças de vias aéreas que é associada à hipertensão pulmonar,

• bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente a bronquite que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular,

• lesão pulmonar aguda,

• bronquietasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente a bronquietasia que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquietasia cilíndrica, bronquietasia sacular, bronquietasia fusiforme, bronquietasia capilar, bronquietasia cística, bronquietasia seca e bronquietasia folicular. Em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, que compreende a administração ao referido indivíduo de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo.

Outra modalidade da presente invenção é direcionada para o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em:

• asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente a asma que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em asma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causas desconhecidas ou não- aparentes, asma não-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergênico, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, protozoária ou viral, asma não-alérgica, asma incipiente, síndrome da sibilância na infância e bronquiolite,

• broncoconstricção crônica ou aguda, bronquite crônica, obstrução das vias aéreas pequenas, e enfisema,

• doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD, COPD que é 5 caracterizada por obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndrome da aflição respiratória adulta (ARDS), exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente para outro fármaco terapia e doenças de vias aéreas que é associada com hipertensão pulmonar,

• bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente bronquite que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite

Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular,

• lesão pulmonar aguda,

· bronquietasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente

bronquietasia que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquietasia cilíndrica, bronquietasia sacular, bronquietasia fusiforme, bronquietasia capilar, bronquietasia cística, bronquietasia seca e bronquietasia folicular.

Ainda outra modalidade da presente invenção é direcionada para o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por 5-LO.

Uma modalidade da presente invenção é direcionada para o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por 5-LO.

Outra modalidade da presente invenção é direcionada para uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Outra modalidade da presente invenção provê um processo para o preparo de um

composto de fórmula (Ia) onde o referido processo compreende:

colocar 2,4-difluoracetofenona em contato com 4-{3-[(triisopropilsilil)tio]fenil}- tetraidro-2H-piran-4-carboxamida na presença de um base adequada e na presença de um solvente adequado, opcionalmente com um reagente adicional adequado para remover o grupo protetor, por um tempo apropriado e temperatura para produzir 4-(3-{[3-flúor-4-(1- metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)-tetraidro-2H-[piran-4-carboxamida;

colocar 4-(3-{[3-flúor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-[piran-4- carboxamida em contato com pelo menos um reagente adequado para facilitar a formação de pirazol para produzir o composto de fórmula (Ia).

Outra modalidade da presente invenção provê um processo para o preparo de um composto de fórmula (Ib) onde o processo compreende:

colocar 4-(3-Bromofenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida em contato com pelo menos um reagente adequado para facilitar a formação de pirazol para produzir um composto de fórmula 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol;

e então colocar o 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol em contato com um composto de 4-{3-[(tri-isopropilsilil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxamida na presença de um catalisador adequado para formar um composto de fórmula (Ib).

Outras e adicionais modalidades ocorrerão àquelas versados na técnica à Iuz desta divulgação.

Descrição Detalhada da Invenção

A menos que indicado de forma diferente, na presente invenção a expressão “um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo” ou “um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo” pretende identificar um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: um composto de fórmula (Ia), um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Ia), um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Ia), um solvato farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Ia), um composto de fórmula (Ib), um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Ib), um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Ib) e um solvato farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Ib).

A expressão “terapeuticamente eficaz” pretende qualificar a quantidade de composto ou composição farmacêutica, ou a quantidade combinada de ingredientes ativos no caso de terapia de combinação. Esta quantidade ou quantidade combinada alcançará o objetivo de tratar a condição relevante.

O termo “tratamento”, como usado neste para descrever a presente invenção e, a menos que qualificado de forma diferente, significa a administração do composto, composição ou combinação farmacêutica para o tratamento eficaz preventivo, paliativo, de apoio, restabelecedor ou curativo.

O termo “tratamento preventivo”, como usado neste para descrever a presente invenção, significa que o composto, a composição ou a combinação farmacêutica é administrado a um indivíduo para inibir ou interromper a condição relevante de ocorrer em um indivíduo, particularmente em um indivíduo ou membro de uma população que é significativamente predisposta à condição relevante. O termo “tratamento paliativo”, como usado neste para descrever a presente invenção, significa que o composto, a composição ou a combinação farmacêutica é administrado para um indivíduo para remediar os sinais e/ou sintomas de uma condição, sem necessariamente modificar a progressão, ou a etiologia subjacente, da condição relevante. Exemplos não-limitantes incluem redução na dor, desconforto, inchaço ou febre.

O termo “tratamento de apoio”, como usado neste para descrever a presente invenção, significa que o composto, a composição ou a combinação farmacêutica é administrado a um indivíduo como uma parte de um regime de terapia, mas que tais terapias não são limitadas a administração do composto, composição ou combinação farmacêutica. Exemplos não-limitantes incluem a administração do composto ou combinação para um indivíduo simultaneamente com, antes de, ou subsequente à cirurgia; e administração do composto ou combinação com outra combinação de fármacos ou agentes. A menos que seja determinado de forma diferente, o tratamento de apoio pode abranger o tratamento preventivo, paliativo, restaurador ou curativo, particularmente quando os compostos ou composições farmacêuticas são combinados com outro componente de terapia de apoio.

O termo “tratamento restaurativo”, como usado neste para descrever a presente invenção, significa que o composto, a composição ou a combinação farmacêutica é administrado a um indivíduo para modificar a progressão ou etiologia subjacente de uma condição. Exemplos não-limitantes incluem um aumento no volume expiratório forçado em um segundo (FEV 1) para distúrbios pulmonares, inibição da destruição neural progressiva, redução de biomarcadores associados e correlacionados com doenças ou distúrbios, e similares.

O termo “tratamento curativo”, como usado neste para descrever a presente invenção, significa que o composto, a composição ou a combinação farmacêutica é administrado a um indivíduo a fim de trazer a doença ou distúrbio à completa remissão, ou fazer com que a doença ou distúrbio seja indetectável após tal tratamento.

“Compostos da invenção” ou “um composto da invenção” como usado neste, a menos que seja especificado de forma diferente, significa um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvatos do mesmo, como definidos acima, e um composto de fórmula (Ia) ou de um composto de fórmula (Ib) marcado isotopicamente.

Na presente invenção, quando há dúvida em relação ao acordo para o nome químico e a estrutura química, a estrutura química governa a descrição do composto em questão.

Os compostos da invenção podem existir em uma série de estados sólidos que variam de completamente amorfo a completamente cristalino. O termo ‘amorfo’ se refere a um estado no qual o material não tem ordenação em grande variação a nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente tais materiais não oferecem um padrão distinto de difração de raios x e, enquanto exibem as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Sob aquecimento, uma mudança de propriedades sólidas para líquidas ocorre a qual é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem (‘transição 5 vítrea’). O termo ‘cristalino’ se refere a uma fase sólida no qual o material tem um estrutura interna ordenada regular a nível molecular e oferece um padrão distinto de difração de raios x com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente exibirão também as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem (‘ponto de fusão’).

Os compostos da invenção também podem existir tanto na forma não solvatada

como solvatada. O termo ‘solvato’ é usado neste para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo ‘hidrato’ é empregado quando referido solvente é água.

Também incluído dentro do escopo da invenção estão complexos de multi-

componentes (outro que não os sais e solvatos) onde o fármaco e pelo menos outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas. Os complexos desse tipo incluem clatratos (complexos de inclusão fármaco-hospedeiro) e co- cristais. Os últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes 20 moleculares neutros que são ligados juntos através de ligações não-covalentes, mas também poderiam ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os co-cristais podem ser preparados por cristalização por fusão, por recristalização a partir de solventes, ou por trituração física dos componentes juntos - vide Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson e M. J. Zaworotko (2004). Para uma revisão geral de complexos de multi- 25 componentes, vide J Pharm Sci1 64 (8), 1269- 1288, por Haleblian (Agosto de 1975).

Os compostos da invenção também podem existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalino verdadeiro e o estado líquido verdadeiro (tanto fundido como em solução). O mesomorfismo que surge como o resultado 30 de uma mudança na temperatura é descrito como ‘termotrópico’ e o que resulta da adição de um segundo componente, tal como a água ou outro solvente, é descrito como ‘liotrópico. Os compostos que têm o potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como ‘anfifílicos’ e consistem em moléculas que possuem um grupo polar iônico (tal como -COO" Na+, -COO K+, ou -S03+Na+) ou não-iônico (tal como -N"N+(CH3)3). Para mais informação, 35 vide Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne e A. Stuart, 4a Edição (Edward Arnold, 1970).

Também incluídos dentro do escopo da invenção estão os metabólitos dos compostos de fórmula I, ou seja, os compostos formados in vivo sob a administração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem:

(i) um derivado hidroximetila de grupos metila (-CH3 -> -CH2OH):

(ii) uma amina secundária derivada de grupos amino terciários, (-NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2)

(iii) um derivado fenol de frações fenila (-Ph -> -PhOH); e

(iv) um derivado ácido carboxílico de grupos amida (-C0NH2 -> COOH).

Incluído dentro do escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula I, inclusive compostos que exibem mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais do mesmo. Também incluídos estão os sais de adição ácida onde o contra-íon é otícamente ativo.

Os compostos da presente invenção podem formar sais de adição ácida, por reação do substituinte amino de um composto de fórmula (Ia) ou um composto de fórmula (Ib), com um ácido adequado. Na medida em que o sal se forma, eles podem ter características de solubilidade que são particularmente adequadas para um candidato a fármaco, além de outras propriedades desejáveis para um candidato a fármaco.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (Ia) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto fórmula (Ib), incluem o sais de adição ácida do mesmo.

Os sais de adição ácida adequados são formados a partir de ácidos os quais formam sais atóxicos. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, 25 glucuronato, hexafluorfosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/diidrogênio fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoracetato, 1,5-naftalenodisulfonato e xinofoato.

Os hemisais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais

hemissulfato e hemicálcio.

Para uma revisão sobre os sais adequados, vide Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (Ia) ou os sais

farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (Ib) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: (I) pela reação de um composto de fórmula (Ia) ou um composto de fórmula (Ib) com um ácido desejado;

(ii) pela remoção de um grupo protetor lábil ácido- ou base- a partir de um precursor adequado de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)

(iii) pela conversão de um sal de um composto de fórmula (Ia) ou um composto de fórmula (Ib) a outro pela reação com um ácido ou base apropriado ou por meios de um coluna de troca iônica adequada.

A presente invenção também inclui todos os compostos marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (Ia) ou compostos de fórmula (Ib) onde um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, mas um massa atômica ou número de massa diferente a partir da massa atômica ou número de massa o qual predomina na natureza.

Os compostos marcados isotopicamente de fórmula (Ia) ou os compostos de fórmula (Ib) geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos no Exemplos e Preparações anexos com o uso de um reagente isotopicamente marcado apropriado em lugar do reagente não marcado empregado anteriormente.

Certos compostos marcados isotopicamente de fórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente úteis para esse fim em vista de sua facilidade de incorporação e prontos meios de detecção.

A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, ou seja, 2H, pode propiciar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzida, e assim pode ser preferida em algumas circunstâncias.

A substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar ocupação do receptor pelo substrato.

Como usado neste, o termo “doença mediada por 5-LO”, ou “distúrbio mediado por 5-LO” ou “condição mediada por 5-LO” se refere a qualquer doença, distúrbio, ou condição (particularmente quaisquer condições patológicas), respectivamente, no qual 5-LO desempenha um papel, tanto por controle do próprio 5-LO, ou pelo 5-LO fazer com que os Ieucotrienos sejam liberados, ou outros compostos similares cuja produção ou ação é exacerbada ou secretada em resposta a 5-LO.

Foi agora descoberto que um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo é particularmente útil para o tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição mediada por 5-LO. Exemplos de doenças, distúrbios, ou condições mediadas por 5-LO incluem, mas não são limitados a, doenças, distúrbios, ou condições das vias aéreas alérgicas e não-alérgicas.

Exemplos de doenças, distúrbios, ou condições das vias aéreas alérgicas e não- alérgicas incluem as doenças, distúrbios e condições selecionadas a partir do grupo que consiste em:

• asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente asma que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em asma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial,

asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causas desconhecidas ou não- aparentes, asma não-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergênico, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, protozoária ou viral, asma não-alérgica, asma 15 incipiente, síndrome da sibilância na infância e bronquiolite,

• doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente um doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que é

um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD, COPD que é caracterizada por obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndrome da aflição respiratória adulta (ARDS), exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente para outro 25 fármaco terapia e doenças de vias aéreas que é associada com hipertensão pulmonar, · bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente bronquite que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou 30 estreptocócica e bronquite vesicular, · lesão pulmonar aguda,

• bronquietasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente bronquietasia que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquietasia cilíndrica, bronquietasia sacular, bronquietasia fusiforme, bronquietasia capilar, bronquietasia cística, bronquietasia seca e bronquietasia folicular.

Outros exemplos de doenças, distúrbios, ou condições que pode ser tratados com

compostos da presente invenção incluem aqueles listados na Tabela I:

Tabela I (a) inflamação, inclusive, mas não limitado a, inflamação das vias aéreas induzida por fumaça e tosse aumentada por inflamação,

(b) artrite, tais como artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite eritematosa por lúpus sistêmico, artrite juvenil, osteoartrite, e artrite de gota;

(c) neuroinflamação;

(d) dor (ou seja, uso dos compostos como analgésicos), tais como dor nociceptiva ou neuropática;

(e) febre (ou seja, uso dos compostos como antipiréticos);

(f) sarcoidose pulmonar, e silicose;

(g) doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, infarto do miocárdio (tais

como indicação de pós-infarto do miocárdio) trombose, insuficiência cardíaca congestiva, lesão de reperfusão cardíaca, e complicações associadas com hipertensão e/ou insuficiência cardíaca tais como dano em órgão vascular;

(h) cardiomiopatia;

(I) Acidente Vascular Cerebral, tal como isquêmica e Acidente Vascular Cerebral

hemorrágico;

(j) isquemia, tal como isquemia cerebral e isquemia resultante de desvio cardíaco/coronário ou lesão miocárdica induzida por isquemia;

(k) lesão de reperfusão inclusive lesão de reperfusão pós-isquêmica;

(I) lesão de reperfusão renal;

(m) edema cerebral ou lesão cerebral;

(n) neurotrauma e trauma cerebral, tal como lesão da mão fechada;

(o) distúrbios neurodegenerativos;

(p) distúrbios do sistema nervoso central (estes incluem, por exemplo, distúrbios

que tem um componente inflamatório ou apoptótico), tal como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, miastenia grave, lesão coluna vertebral, e neuropatia periférica;

(q) doença renal;

(r) hipercolesterolemia e dislipidemias;

(s) condições gastrointestinais inclusive gastrite, varizes gástrica, doenças

inflamatórias do intestino, doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável, e doenças ulcerativas inclusive colite ulcerativa e úlcera gástrica;

(t) nefrite;

(u) doenças oftálmicas, tal como retinite, retinopatias (tal como retinopatia

diabética), uveíte, fotofobia ocular, atrofia do nervo ótico não-glaucomatosa, e degeneração macular relativa ao envelhecimento (ARMD) (tal como forma atrófica ARMD);

(v) condições oftalmológicas, tal como rejeição ao enxerto córneo, neovascularização ocular, neovascularização da retina, (tal como neovascularização seguinte à lesão ou infecção) e fibroplasia retrolental;

(w) glaucoma, tal como glaucoma de ângulo aberto primário (POAG)I glaucoma de ângulo aberto primário de início na juventude, glaucoma de ângulo fechado, glaucoma pseudoexfoliativo, neuropatia ótica anterior isquêmica (AION), hipertensão ocular, síndrome de Reiger, glaucoma de tensão normal, glaucoma neovascular, inflamação ocular, e glaucoma induzido por corticosteróide;

(x) lesão aguda para o tecido ocular e traumas oculares, tal como glaucoma pós- traumático, neuropatia ótica traumática, e oclusão de artéria da retina central (CRAO);

(y) diabetes inclusive diabetes tipo I e diabetes tipo II;

(z) nefropatia diabética;

(aa) condições relacionadas à pele, tal como psoríase, eczema, queimaduras, dermatite, formação de quelóide, formação de tecido de cicatrização, escleroderma e distúrbios angiogênicos;

(bb) infecções virais e bacterianas, tal como sepse, choque séptico, sepse por gram

negativos, malária, meningite, infecções oportunistas, caquexia secundária à infecção ou malignidade, caquexia secundária para síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexo relacionado com a AIDS), pneumonia, infecções por herpes simplex, infecções por rinovirus, e vírus de herpes;

(cc) mialgias devido à infecção;

(dd) influenza;

(ee) choque endotóxico;

(ff) síndrome do choque tóxico;

(gg) doença autoimune, tal como reação enxerto vs. hospedeiro e rejeições de

enxerto;

(hh) doenças de reabsorção óssea, tal como osteoporose;

(ii) esclerose múltipla;

(jj) distúrbios do sistema reprodutório feminino, tal como endometriose, cólicas menstruais, vaginite e candidíase;

(kk) condições patológicas, mas não-malignas, tal como hemangiomas (tal como

hemangioma infantil), angiofibroma da nasofaringe, e necrose óssea avascular;

(mm) tumores/neoplasia benignos e malignos inclusive câncer de qualquer tipo, tal como câncer coloretal, câncer cerebral, câncer ósseo, neoplasia derivada de célula epitelial (carcinoma epitelial) tal como carcinoma da célula basal, adenocarcinoma, câncer

gastrointestinal tal como câncer labial, câncer de boca, câncer esofageano, câncer do intestino delgado e câncer do estômago, câncer do cólon, câncer do fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer cervical, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de pele tal como célula escamosa e cânceres da célula basal, câncer de próstata, carcinoma da célula renal, doença de Hodgkin, e outros cânceres conhecidos que afetam as células epitelial através do corpo;

(nn) lúpus eritematoso sistêmico (SLE);

(oo) neoplasia inclusive angiogenese;

(pp) metástase;

(qq) uma doença fibrótica;

(rr) hemorragia;

(ss) coagulação;

(tt) aguda fase respostas como aquelas observadas com infecções e sepse e durante choque (por exemplo,

(uu) choque séptico, choque hemodinâmico, etc.);

(w) anorexia;

(ww) infecção micobacteriana;

(xx) pseudorabies;

(yy) rinotraqueíte;

(zz) HIV;

(aaa) sarcoidose;

(bbb) vírus herpes, inclusive vírus herpes simplex tipo-1 (HSV-1), vírus herpes simplex tipo-2 (HSV-2);

(ccc) citomegalovirus (CMV);

(ddd) vírus varicella-zoster (VZV);

(eee) vírus Epstein-Barr;

(fff) vírus herpes humano-6 (HHV-6);

(ggg) vírus herpes humano -7 (HHV-7), vírus herpes humano -8 (HHV-8);

(hhh) miogênese;

(iii) superprodução de mucina, e/ou hipersecreção de muco;

(jjj) alergia, inclusive rinite alérgica;

(kkk) destruição tecidual;

(III) sinais e sintomas tal como tosse sem fôlego;

(mmm) distúrbios do sangue inclusive anemia aplástica;

(nnn) espondiloartropatias inclusive espondilose lombar e espondiloartrose lombar;

(ooo) distúrbios do sistema reprodutório masculino;

(ppp) dor cefaléia inclusive dor cefaléia por enxaqueca, dor cefaléia dos seios da face, e dor cefaléia por tensão;

(qqq) dor dental;

(rrr) febre reumática; (sss) lesões ou distúrbios de tecido conjuntivo;

(ttt) obesidade;

(uuu) distúrbios e doenças pulmonares (por exemplo, lesão alveolar hiperóxica); (wv) um cálculo renal;

(www) cicatrização de ferimento;

(xxx) uma lesão menor;

(yyy) dano por radiação;

(zzz) bursite;

(aaaa) doenças vasculares;

(bbbb) edema pulmonar;

(cccc) conjuntivite;

(dddd) tendinite;

(eeee) demências corticais;

(ffff) gengivite;

(gggg) inchaço ocorrente após lesão;

(hhhh) periarterite nodosa;

(iiii) tireoidite;

(kkkk) polimiosite;

(IIII) síndrome de Behcet;

(mmmm) síndrome nefrítica; e

(nnnn) hipersensibilidade.

Como referido na Tabela I (d) acima, imagina-se que os compostos de fórmula (I), sejam úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios relacionados com a dor.

A dor fisiológica é um importante mecanismo protetor projetado para alertar sobre o perigo a partir de estímulos potencialmente lesivos a partir do ambiente externo. O sistema opera através de um conjunto específico de neurônios primários sensoriais e é ativado por estímulos nocivos via mecanismos de transdução periféricos (vide Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para uma revisão). Essas fibras sensoriais são conhecidas como nociceptores e são caracteristicamente axônios de pequeno diâmetro com velocidades lentas de condução. Os nociceptores codificam a intensidade, a duração e a qualidade de estímulo nocivo e por virtude de sua projeção organizada topograficamente para a coluna vertebral, a localização do estímulo. Os nociceptores são encontrados nas fibras nervosas nociceptivas das quais há dois tipos principais, fibras A-delta (mielinadas) e fibras C (não- mielinadas). A atividade gerada pela absorção do nociceptor é transferida, após processamento do complexo na coluna dorsal, tanto diretamente, ou via núcleo de transmissão do tronco cerebral, para o tálamo ventrobasal e então para o córtex, onde a sensação de dor é gerada. A dor geralmente pode ser classificada como aguda ou crônica. A dor aguda começa repentinamente e é de curta duração (geralmente doze semanas ou menos). Ela é geralmente associada com uma causa específica tal como uma lesão específica e é frequentemente aguda e severa. Ela é o tipo de dor que pode ocorrer após lesões específicas resultantes de cirurgia, tratamento dentário, um estiramento ou uma entorse. A dor aguda geralmente não resulta em qualquer resposta fisiológica persistente. Em contraste, a dor crônica é dor de longa duração, que tipicamente persiste por mais do que três meses e leva a problemas fisiológicos e emocionais significativos. Exemplos comuns de dor crônica são dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós- herpética), síndrome do túnel carpal, dor nas costas, cefaléia, dor de câncer, dor artrítica e dor crônica pós-cirúrgica.

Quando uma lesão substancial ocorre ao tecido corporal, via doença ou trauma, as características da ativação nociceptora são alteradas e há sensibilização na periferia, localmente em torno da lesão e centralmente onde os nociceptores terminam. Esses efeitos levam a uma sensação aumentada de dor. Na dor aguda esses mecanismos podem ser úteis, na promoção de comportamentos protetores que podem melhor permitir que os processos de reparo ocorram. A expectativa normal seria que a sensibilidade voltasse ao normal uma vez que a lesão fosse curada. Entretanto, em muitos estados de dor crônica, a hipersensibilidade dura bem além do processo de cura e é frequentemente devido à lesão no sistema nervoso. Esta lesão frequentemente leva a anomalias nas fibras nervosas sensoriais associadas com a maladaptação e atividade anômala (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

A dor clínica está presente quando desconforto e sensibilidade anormal se destacam dentre os sintomas do paciente. Os pacientes tendem a ser bem heterogêneos e podem apresentar vários sintomas de dor. Tais sintomas incluem: 1) dor espontânea a qual pode ser fraca, ardência, ou penetrante; 2) respostas de dor exagerada para estímulos nocivos (hiperalgesia); e 3) dor produzida por estímulos normalmente inócuos (alodinia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Embora os pacientes que sofrem de várias formas de dor aguda e crônica podem ter sintomas similares, os mecanismos subjacentes podem ser diferentes e podem, portanto, requerer diferentes estratégias de tratamento. A dor também pode, portanto, ser dividida em uma variedade de diferentes subtipos de acordo com diferentes patofisiologias, inclusive a dor nociceptiva, inflamatória e neuropática.

A dor nociceptiva é induzida por lesão tecidual ou por estímulos intensos com o potencial para causar lesão. As dores aferentes são ativadas por transdução de estímulos por nociceptores no local da lesão e ativam os neurônios na coluna vertebral ao nível de seu término. Este é então transmitido ao longo da coluna dorsal para o cérebro onde a dor é percebida (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). A ativação de nociceptores ativa dois tipos de fibras nervosas aferentes. As fibras A-delta mielinadas transmitem rapidamente e são responsáveis pelas sensações de dor aguda e penetrante, enquanto as fibras C não- mielinadas transmitem a uma taxa mais lenta e transmitem uma dor fraca ou dolorida. A dor aguda nociceptiva moderada para severa é uma característica proeminente da dor com origem em um trauma no sistema nervoso central, estiramentos/entorses, queimaduras, infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor seguinte a qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática, cólica renal, dor de câncer e dor nas costas. A dor de câncer pode ser dor crônica tal como dor relativa a tumor (por exemplo, dor óssea, cefaléia, dor facial ou dor visceral) ou dor associada com terapia para câncer (por exemplo, síndrome pós-quimioterapia, síndrome da dor crônica pós-cirúrgica ou síndrome pós- radiação). A dor de câncer também pode ocorrer em resposta à quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. A dor nas costas pode ser devido a discos intervertebrais herniados ou rompidos ou anomalias das articulações facetárias lombares, articulações sacroilíacas, músculos paraespinhais ou o ligamento longitudinal posterior. A dor nas costas pode se resolver naturalmente, mas em alguns pacientes, onde ela dure durante 12 semanas, ela se torna uma condição crônica a qual pode ser particularmente debilitante.

A dor neuropática é atualmente definida como a dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso. O dano ao nervo pode ser causado por trauma e doença e assim o termo ‘dor neuropática’ abrange muitos distúrbios com diversas etiologias. Estas incluem, mas não são limitadas a, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, dor nas costas, neuropatia de câncer, neuropatia por HIV, dor do membro fantasma, síndrome do túnel carpal, dor central pós-Acidente Vascular Cerebral e dor associada ao alcoolismo crônico, hipotiroidismo, uremia, esclerose múltipla, lesão na coluna vertebral, mal de Parkinson, epilepsia e deficiência de vitamina. A dor neuropática é patológica na medida em que ela não tem nenhum papel protetor. Ela está frequentemente presente bem após a causa original ter se dissipado, comumente dura por anos, significativamente diminuindo a qualidade de vida do paciente (Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Os sintomas da dor neuropática são difíceis de tratar, já que eles são frequentemente heterogêneos mesmo entre pacientes com a mesmo doença (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Eles incluem dor espontânea, a qual pode ser contínua, e dor evocada paroxismal ou anormal, tal como hiperalgesia (sensibilidade aumentada para um estímulo nocivo) e alodinia (sensibilidade para um estímulo normalmente inócuo).

O processo inflamatório é uma série complexa de eventos bioquímicos e celulares, ativada em resposta à lesão tecidual ou à presença de substâncias estranhas, que resultada em inchaço e dor (Levine e Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). A dor artrítica é a dor inflamatória mais comum. A doença reumatóide é uma das condições crônica inflamatórias mais comuns em países desenvolvidos e a artrite reumatóide é uma causa comum de incapacidade. A etiologia exata da artrite reumatóide é desconhecida, mas hipóteses atuais sugerem que ambos os fatores genéticos como microbiológicos podem ser importantes 5 (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Estima-se que quase 16 milhões de norte-americanos têm osteoartrite sintomática (OA) ou doença degenerativa das articulações, a maioria dos quais tem mais de 60 anos de idade, e se esperada que isto aumente para 40 milhões na medida em que a idade da população aumenta, tornando esse um problema de saúde pública de enorme magnitude (Houge & Fígado gordo 2002, Ann 10 Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Mais pacientes com osteoartrite buscam por atenção médica por causa da dor associada. Artrite tem um impacto significativo sobre a função psicosocial e física e é conhecida como sendo a causa líder de incapacidade na terceira idade. A espondilite anquilosante é também um doença reumática que causa artrite da coluna dorsal e articulação sacroilíaca. Ela varia de 15 episódios intermitentes de dor nas costas que ocorrem ao longo da vida a uma doença crônica severa que ataca a coluna dorsal, as articulações periféricas e outros órgãos corporais.

Outro tipo de dor inflamatória é a dor visceral a qual inclui a dor associada com doença intestinal inflamatória (IBD). A dor visceral é a dor associada com a víscera, a qual 20 abrange os órgãos da cavidade abdominal. Estes órgãos incluem os órgãos sexuais, baço e parte do sistema digestório. A dor associada com a víscera pode ser dividida em dor visceral digestiva dor e visceral não-digestiva. Os comumente encontrados distúrbios gastrointestinais (GI) que causam dor incluem distúrbio do intestino funcional (FBD) e doença intestinal inflamatória (IBD). Esses distúrbios Gl incluem uma ampla variedade de 25 estados de doença que atualmente são apenas moderadamente controlados, inclusive, em relação a FBD, refluxo gastro-esofageano, dispepsia, síndrome do intestino irritável (IBS) e síndrome da dor abdominal funcional (FAPS), e, em relação a IBD, doença de Crohn, ileite e colite ulcerative, todos dos quais regularmente produzem a dor visceral. Outros tipos de dor visceral incluem a dor associada com dismenorréia, cistite e pancreatite e dor pélvica.

Deveria ser observado que alguns tipos de dor têm etiologias múltiplas e assim

podem ser classificadas em mais do que uma área, por exemplo, dor nas costas e dor de câncer têm tanto os componentes nociceptivos como neuropáticos.

Outros tipos de dor incluem:

• dores resultantes de distúrbios musculoesqueléticos, inclusive mialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias soro-negativas (não-reumatóide), reumatismo não-

articular, distrofinopatia, glicogenose, polimiosite e piomiosite;

• dor cardíaca e vascular, inclusive dor causada por angina, infarto do miocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, escleredoma e isquemia do músculo esquelético;

• cefaléia, tal como enxaqueca (inclusive enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaléia em salvas, cefaléia misturada com cefaléia do tipo tensão e cefaléia associada com distúrbios vasculares; e

• dor orofacial, inclusive dor dental, dor ótica, síndrome da boca ardente e dor miofascial temporomandibular.

Ainda outra modalidade da invenção é o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, na produção de um medicamento útil no tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição mediada por 5-LO, preferivelmente, mas não exclusivamente, aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em:

• asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente asma que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em asma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE1 asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causas desconhecidas ou não- aparentes, asma não-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergênico, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, protozoária ou viral, asma não-alérgica, asma incipiente, síndrome da sibilância na infância e bronquiolite,

• doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente um doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD, COPD que é caracterizada por obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndrome da aflição respiratória adulta (ARDS), exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente para outro fármaco terapia e doenças de vias aéreas que é associada com hipertensão pulmonar,

• bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente bronquite que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular,

• lesão pulmonar aguda, • bronquietasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente bronquietasia que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquietasia cilíndrica, bronquietasia sacular, bronquietasia fusiforme, bronquietasia capilar, bronquietasia cística, bronquietasia seca e bronquietasia folicular.

Além de serem úteis para o tratamento de seres humanos, os compostos da presente invenção também são úteis para o tratamento veterinário de animais de estimação, animais exóticos e animais de fazenda, inclusive mamíferos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por 5-LO divulgado na presente divulgação. Para fins de exemplo, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição mediada por 5-LO em um cavalo, cão, ou gato.

Em outra modalidade da presente invenção, um composto da invenção pode também ser usado em uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tal combinação, para o tratamento de uma doença mediada por 5-LO pode ser co- administrada a um paciente para obter alguns resultados terapêuticos finais particularmente desejados tal como o tratamento de qualquer uma ou combinação dos mesmos, mas não limitado a, uma doença, distúrbio, ou condição listado na Tabela I.

Como usado neste, os termos “co-administração”, “co-administrado” e “em combinação com”, em referência aos compostos da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos, deve significar, e se referem a e incluem o seguinte:

• administração simultânea de tal combinação de composto(s) da invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única a qual libera os referidos componentes substancialmente ao mesmo tempo para o referido paciente,

• administração substancialmente simultânea de tal combinação de composto(s) da invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados em separado um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo referido paciente, no qual os referidos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo para o referido paciente,

• administração seqüencial de tal combinação de composto(s) da invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados em separado um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas que são tomadas consecutivas vezes pelo referido paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, no qual os referidos componentes são liberados substancialmente diferentes vezes para o referido paciente; e

• administração seqüencial de tal combinação de composto(s) da invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única a qual libera os referidos componentes em um modo controlado no qual eles são administrados concomitantemente, consecutivamente, e/ou de forma sobreposta a o mesmo e/ou diferente vezes pelo referido paciente, onde cada parte pode ser administrada tanto pela mesma como por via diferente.

Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com um composto da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou composições do mesmo, incluem aqueles da Tabela Il abaixo. Dentre os diversos agentes terapêuticos que podem ser co-administrados com os compostos desta invenção,

são um ou mais inibidores de 5-LO conhecidos na técnica.

Tabela Il

(a) Antagonistas da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP);

(b) Antagonistas de Ieucotrieno (LTRAs) inclusive antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4;

(c) Antagonistas do receptor de histamina inclusive H1 e H3 antagonistas;

(d) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores de agonistas adrenoceptores a^ e Ct2 para uso como descongestionante;

(e) Antagonistas do receptor muscarínico M3 ou agentes anticolinérgicos;

(f) Inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5, tais como

teofilina;

(g) Cromoglicato de sódio;

(h) Inibidores de COX ambos os inibidores de COX-1 ou COX-2 não-seletivos e seletivos (tais como NSAIDs);

(i) Glicocorticosteróides ou DAGR (agonistas dissociados do receptor corticóide);

(j) Anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas;

(k) Agonistas β2, inclusive agonistas (32 de longa ação;

(I) Anatagonistas de integrina;

(m) Inibidores da adesão molecular, inclusive antagonistas de VLA-4;

(n) Antagonistas dos receptores B1 e B2 de quinina;

(o) Agentes imunossupressores, inclusive inibidores da via da IgE1 e ciclosporina;

(p) Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs), por exemplo, MMP9, e

MMP12;

(q) Antagonistas dos receptores NK1, NK2 e NK3 de taquiquinina;

(r) Inibidores de protease, por exemplo, elastase;

(s) Agonistas do receptor A2a de adenosina e Agonistas de A2b;

(t) Inibidores de uroquinase;

(u) Compostos que agem sobre receptores de dopamina, por exemplo, D2 agonistas;

(v) Moduladores da via de NFKB, por exemplo, IKK inibidores;

(w) Moduladores de vias sinalizadoras de citocina tais como quinase Syk, inibidores de quinase JAK1 p38 quinase, EGF-Rou MK-2;

(x) Agentes que pode ser classificados como mucolíticos ou anti-tussígenos, e

mucocinéticos;

(y) Antibióticos;

(z) Antivirais;

(aa) Vacinas;

(bb) Quimiocinas;

(cc) Bloqueadores do canal de sódio epitelial (ENaC) ou Inibidores do canal de sódio epitelial (ENaC);

(dd) Agonistas de P2Y2 e outro Agonistas do receptor nucleotídeo;

(ee) Inibidores de tromboxano;

(ff) Niacina;

(gg) Inibidores da síntese de PGD2 e Receptores de PGD2 (DP1 e DP2/CRTH2); (hh) Fatores de adesão inclusive VLAM, ICAM, e ELAM;

(ii) Estatinas ou outros tratamentos para hipercolesterolemia; colesterol e inibidores da absorção de lipídeos (por exemplo, ácido nicotínico, niacina, transportadores de colesterol).

O agente terapêutico adicional pode ser administrado por si, em Uma mistura com um ou mais outro compostos da invenção, ou no formar de preparo farmacêutico, o qual, como constituinte ativo contém uma dose eficaz de pelo menos um composto da invenção, além de excipientes farmaceuticamente inócuos habituais. “Aditivo” é compreendido dentro do significado de “excipiente” (vide abaixo).

Uma modalidade da invenção é, portanto, o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo, em combinação com qualquer composto listado na Tabela Il para o tratamento de um doença, distúrbio, ou condição mediada por 5-LO. De acordo com outra modalidade da invenção, a referida 30 doença , distúrbio ou condição mediado por 5-LOs é selecionada a partir daqueles listadas na Tabela I.

Ainda outra modalidade da invenção é o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em combinação com qualquer composto listado na Tabela II, no produção de um medicamento para o tratamento de qualquer distúrbio listado na Tabela I.

Em uma modalidade, um método de tratamento de dor é fornecido. Nesta modalidade, o método compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ia) ou l(b), sozinho ou em combinação com outro agente ativo. Dor pode incluir dor nociceptiva ou neuropática. O agente ativo adicional pode incluir um análogo de GABA tal como gabapentina ou pregabalina, um opióide tal como morfina, um anti-inflamatório não- esteróidal (NSAID), um inibidor de COX-2, um esteróide ou um modulador da via do eicosanóide.

Em uma modalidade, um método de tratamento das condições hepáticas patológicas em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. Nesta modalidade, o método compreende a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (Ia) ou l(b), sozinho ou em combinação com outro agente ativo. As condições hepáticas podem incluir, por exemplo, cirrose hepática, fígado gordo, hepatite, esteatoepatite não-alcoólica (NASH), fibrose hepática, tumores hepáticos benignos e similares. Em conformidade, os agentes ativos adicionais, tais como, por exemplo, antivirais, Iigantes do receptor ativado por proliferadores de peroxisoma (PPAR)-Y tais como tiazolidinadionas, β inibidores do fator de crescimento transformador e similares podem ser coadministrados com compostos da presente invenção.

Em uma modalidade, um método de tratamento de osteoporose é fornecido. Nesta modalidade, o método compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (Ia) ou l(b), sozinho ou em combinação com outro agente ativo.

Em uma modalidade, um método de tratamento da síndrome metabólica é fornecido. Nesta modalidade, o método compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de um composto de Fórmula (Ia) ou l(b), sozinho ou em combinação com outro agente ativo.

Em uma modalidade, um método de tratamento de colesterol patologicamente alto em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. Nesta modalidade, o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ia) ou l(b), sozinho ou em combinação com outro agente ativo. Em conformidade, agentes modificadores ou moduladores de colesterol podem ser administrados em combinação com um composto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) ou Fórmula l(b) da presente invenção. Tais agentes modificadores ou moduladores de colesterol incluem, mas não são limitados a, inibidores de HMG-CoA redutase (ou “estatinas”) tais como Iovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), e simvastatina (Zocor); inibidores de esqualeno monoxigenase; inibidores de esqualeno sintetase (também conhecidos como inibidores de esqualeno sintase), acil-coenzima A: colesterol aciltransferase (ACAT) inibidores; probucol; niacina; fibratos tais como clofibrato, fenofibrato, e gemfibrizol; inibidores da absorção de colesterol; seqüestradores de ácido biliar; e indutores do receptor de LDL (lipoproteína de baixa densidade), por exemplo.

Em uma modalidade, um método de tratamento de uma condição cardiovascular em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. Nesta modalidade, o método compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de 5 Fórmula (Ia) ou l(b), sozinho ou em combinação com outro agente ativo. Tais agentes ativos adicionais podem incluir um modulador corticóide mineraloreceptor, tal como eplerenona ou espironolactona, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) tal como quinapril (AccupriI) ou fosinopril (Monopril); um antagonista do receptor de angiotensina; vitamina B-6 (também conhecida como piridoxina) e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo tal 10 como o sal HCI; vitamina B-12 (também conhecida como cianocobalamina); bloqueadores do receptor /ff-adrenérgico; folie ácido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo tal como o sal de sódio e o sal de metilglucamina; e vitaminas antioxidantes tal como vitamina CeEe beta caroteno.

Em uma modalidade, um método de tratamento de uma neoplasia em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. Nesta modalidade, o método compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (Ia) ou l(b), sozinho ou em combinação com outro agente ativo. Em conformidade, agentes ativos adicionais tais como alfa-difluormetilornitina (DFMO), 5-FU-fibrinogênio, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódio, cânfora, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de cotarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5- fluoruracil, N-(2’-furanidil)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY- 188011, Lilly LY-264618, metobenzaprima, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexima, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inibidores de tirosina quinase, inibidores de tirosina proteína quinase, Taiho UFT, uricitina, Shionogi 254-S, análogos de aldo- fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucila, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatina citostática, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unímed G-6-M, Chínoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKIine SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina, trimelamol, Taiho 4181-Um1 aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto Um-201-ll, Ajinomoto Um-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, 5 Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliqueamicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89- A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B1 Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina- 10 fibrinogênio, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR- 900482, glidobactina, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarubician, iludinas, kazusamicina, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL- 15 D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKIine M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Internacional NSC- 357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, 20 esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 zorubicina, alfa-caroteno, alfa-difluormetil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinila, amsacrina, Angiostat, 25 anquinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glicinato, asparaginase, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrene, Bristo-Myers BMY- 40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, cloridrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemex CHX- 30 2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, elaviridenona, ICN composto 1259, ICN composto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptínio, didemnina-B, di-hematoporfirina éter, diidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo 35 Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, acetato de eliptínio, Tsumura EPMTC, ergotamina, etoposida, etretinata, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de gálio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoarringtonina, hidroxiuréia, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM1 MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP1 maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medeo MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-{[etinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, N-aciladas- deidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotida, Ono ONO- 112, oquizanocina, Akzo 0rg-10172, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD- 111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptídeo D, piroxantrona, poliematoporfirina, ácido polipreico, porfirina efamol, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron protease nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinóico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKIine SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermânio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI- 0303, teniposídeo, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ucraína, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, vitanolidas, Yamanouchi YM-534, uroguanilina, combretastatina, dolastatina, idarubicina, epirubicina, estramustina, ciclofosfamida, 9-amino-2-(S)-camptotecina, topotecan, irinotecan (Camptosar), exemestano, decapeptil (triptorelina), ou um ácido graxo ômega-3 pode ser administrado com o compostos da presente invenção.

Um exemplo específico de uma terapia de combinação útil de acordo com a presente invenção, é uma combinação que compreende um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, com um glicocorticosteróide (ou um DAGR (agonista desassociado do receptor de glicocorticóide). Exemplos de 30 glicocorticosteróides incluem, mas não são limitados a, prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida e furoato de mometasona. Exemplos de compostos DAGR úteis em combinação com compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos nas Publicações de Pedidos de Patente Internacionais W0/2000/06522 e 35 WO/2004/005229.

Outro exemplo específico de uma terapia de combinação útil de acordo com a presente invenção, é uma combinação que compreende um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, com um inibidor de COX1 tanto inibidores não-seletivos como seletivos de COX-1 ou COX-2 (NSAIDs) tais como ibuprofeno ou celecoxib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro exemplo específico de um terapia de combinação útil de acordo com a presente invenção, é uma combinação que compreende um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, com um agonista β2. Exemplos de agonistas β2 incluem, mas não são limitados a, salmeterol, formeterol, QAB-149 e carmoterol.

Outro exemplo específico de um terapia de combinação útil de acordo com a presente invenção, é uma combinação que compreende um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, com um antagonista de receptor muscarínico M3 ou um agente anticolinérgico. Exemplos de antagonistas do receptor M3 incluem, mas não são limitados a, tiotrópio, ipatrópio, oxitrópio, perenzepina e telenzepina.

Outro exemplo específico de um terapia de combinação útil de acordo com a presente invenção, é uma combinação que compreende um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, com um antagonista do receptor de histamina, um exemplo do qual inclui um antagonista H1 e um H3.

Tendo em vista que pode ser desejável se administrar compostos ativos em combinação, por exemplo, a fim de tratar um doença ou condição em particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com o invenção, pode ser convenientmente combinada na forma de um kit adequado para a co-administração do composições.

Assim o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula I de acordo com a invenção, e meios para se reter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou embalagem de papel alumínio dividida. Um exemplo de tal kit é o blíster familiar blíster usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.

O kit da invenção é particularmente adequado para a administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para a administração das composições separadas a diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar na aceitação, o kit tipicamente compreende orientações para a administração e pode ser fornecido com um assim chamado auxiliar de memória.

Para a administração a pacientes humanos, a dose diária total de um composto da invenção está tipicamente na faixa de 0,01 mg a 2000mg dependendo, obviamente, do modo de administração. Em outra modalidade da presente invenção, a dose diária total de um composto da invenção está tipicamente na faixa de 0,1 mg para 500mg. Já em outra modalidade da presente invenção, a dose diária total de um composto da invenção está tipicamente na faixa de 1mg para 300mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou fracionadas, e pode, de acordo com a decisão do clínico, recair fora da faixa típica dada neste.

Esses dosagens são baseadas em um indivíduo humano médio que tenha um peso

de aproximadamente 65kg a 70kg. O clínico irá prontamente ser capaz de determinar as doses para indivíduos cujo peso recaia fora dessa faixa, tal como crianças e idosos.

No caso de aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula a qual distribui uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são 10 tipicamente arranjadas para administrar uma dose medida ou “puff que contêm a partir de 0,001 mg a 10mg de um composto da invenção. A dose diária total estará tipicamente na faixa de 0,001 mg a 40mg o que pode ser administrado em uma única dose ou, mais geralmente, como doses fracionadas ao longo do dia.

De acordo com uma modalidade da invenção, é fornecido assim uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

O termo ‘excipiente’ é usado neste para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande extensão de fatores tais como o modo em particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem. O termo “excipiente” abrange diluentes, veículos e adjuvantes.

As composições farmacêuticas adequadas para a distribuição de compostos da presente invenção e os métodos para sua preparo serão prontamente aparentes àqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para seu preparo podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bocal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entre na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.

As formulações adequadas para oral administração incluem formulações sólidas tal como comprimidos, cápsulas que contêm particulados, líquidos, ou pós, pastilhas (inclusive com recheio líquido), gomas de mascar, multi- e nano-particulados, géis, solução sólida, lipossoma, filmes, óvulos, sprays e formulações líquidas.

As formulações líquidas incluem suspensões, dispersões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como preenchimentos em cápsulas macias ou duras e compreendem tipicamente um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes suspensores. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê. Em uma modalidade, uma formulação líquida é uma suspensão oral preparada extemporaneamente de compostos da invenção micronizados, opcionalmente combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrinas e derivados adequados do mesmo, como definido abaixo.

Os compostos da invenção também podem ser usados em formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegração tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).

Para formas de dosagem comprimidas, dependendo da dose, o fármaco pode compreender a partir de 1 em peso percentual a 80 em peso percentual da forma de dosagem, mais tipicamente a partir de 5 em peso percentual a 60 em peso percentual da forma de dosagem. Além do fármaco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída com alquila menor, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá a partir de 1 em peso percentual a 25 em peso percentual. Em uma modalidade da presente invenção, o desintegrante compreenderá a partir de 5 em peso percentual a 20 em peso percentual da forma de dosagem.

Os aglutinantes são geralmente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcars, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como Iactose (monoidratada, monoidratada seca por aspersão, anidra e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico diidratado.

Os comprimidos também podem opcionalmente compreender agentes tensoativos, tais como Iauril sulfato de sódio e polisorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silicone e tale. Quando presente, os agentes tensoativos podem compreender a partir de 0,2 em peso percentual a 5 em peso percentual do comprimido, e os deslizantes podem compreender a partir de 0,2 em peso percentual a 1 em peso percentual do comprimido.

Os comprimidos geralmente também contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com Iauril sulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25 em peso percentual a 10 em peso percentual. Em uma modalidade da presente invenção, os lubrificantes compreendem de 0,5 em peso percentual a 3 em peso percentual do comprimido.

Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e mascaradores de sabor agentes.

Os comprimidos exemplares contêm até aproximadamente 80% de fármaco, a partir de aproximadamente 10 em peso percentual a aproximadamente 90 em peso percentual de aglutinante, a partir de aproximadamente 0 em peso percentual a aproximadamente 85 em peso percentual de diluente, a partir de aproximadamente 2 em peso percentual a aproximadamente 10 em peso percentual de desintegrante, e a partir de aproximadamente 0,25 em peso percentual a aproximadamente 10 em peso percentual de lubrificante.

As misturas para comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou por rolamento para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou partes de misturas podem alternativamente ser úmidas, secas, ou granuladas por fusão, congeladas por fusão, ou extruídas antes de serem compressas. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode mesmo ser encapsulada.

As formulações de comprimidos são discutidas em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, Nova Iorque, 1980).

Os filmes orais consumíveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem filme fino flexível solúveis em água ou hidratáveis o qual podem ser rapidamente dissolvidos ou mucoadesivos e tipicamente compreender um composto da invenção, um polímero formador de filme, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agente modificador de viscose e um solvente. Alguns componentes da formulação podem desempenhar mais do que uma função.

O polímero formador de filme pode ser selecionado a partir de natural polisacarídeos, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de

0,01 a 99 em peso percentual, mais tipicamente na faixa 30 a 80 em peso percentual.

Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, aromatizantes e melhoradores de sabor, conservantes, agentes de estimulação salivar, agentes de resfriamento, co-solventes (inclusive óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiespumantes, tensoativos e agentes mascaradores de sabor.

Os filmes de acordo com a invenção são tipicamente preparados por secagem evaporativa de filmes aquosos finos revestidos sobre um suporte traseiro destacável ou papel. Isso pode ser feito em um forno ou túnel de secagem, tipicamente um secador combinados revestidor, ou por liofilização ou vácuo. As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

As formulações de liberação modificada adequadas para os fins da invenção são descritas em US Patent No. 6.106.864. Os detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser encontradas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et al (2001). O uso de goma de mascar para se alcançar a liberação controlada é descrita em WO 00/35298.

Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, em músculo, ou em um órgão interno. Os meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intrarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular e subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha (inclusive microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente para a pele ou mucosa, ou seja, dermicamente ou transdermicamente.

Os compostos da invenção também podem ser administrados intranasalmente, tipicamente na forma de um pó seco (tanto sozinho, como em uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula componente misturada, por exemplo, misturada com fosfolipídios, tal como fosfatidilcolina) a partir de um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador com o uso de eletroidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem

o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano ou 1,1,1,2,3,3,3- heptafluorpropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção que compreende, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar, ou extensor da liberação dos ativos, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oléico, ou um ácido oligolático.

Cápsulas (produzidas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), blísteres e cartuchos para uso em um insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó de um composto da invenção, uma base em pó adequada tais como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monoidrato. Outros excipientes adequados incluem dextran, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose. Um formulação de solução adequado para uso em um atomizador com o uso de eletroidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter a partir de 1 //g a 20mg de um composto da invenção por ativação e o volume de ativação pode variar a partir de 1 μΙ_ a 100//I. Uma formulação típica pode compreender um composto da invenção, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio.

Solventes alternativos que podem ser usados ao invés de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.

Os sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção pretendidas para administração intranasal.

As formulações para administração intranasal podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada com o uso de, por exemplo, PGLA. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente para o olho ou ouvido, tipicamente no formar de gotas de uma suspensão micronisada ou solução em salina estéril isotônica com pH ajustado.

Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados do mesmo ou polímeros que contêm polietileno glicol, a fim de aumentar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de administração supracitados. Uma ciclodextrina adequada é sulfobutiletil ciclodextrina (SBECD). Uma ciclodextrina preferida é hidroxil propil β- ciclodextrina HPBCD (número CAS: 128446-35-5).

Descobriu-se que os complexos fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são geralmente úteis para mais formas de dosagem e vias de administração. Tanto complexos inclusão e não-inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para direcionar a complexação com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, ou seja, como um veículo, diluente, ou solubilizador. O mais comumente usado para esses fins são ciclodextrinas alfa, beta e gama, exemplos dos quais podem ser encontrados em Pedidos de Patente Internacionais Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

De acordo com uma modalidade preferida, os compostos da presente invenção são particularmente adequados para administração por via oral.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, em uma variedade de modos por alguém versado na técnica. As seguintes vias ilustram tais modos de preparo desses compostos; a pessoa versada na técnica irá apreciar que outras vias podem ser igualmente tão praticáveis.

Um composto de fórmula (Ia) pode ser preparado de acordo com o seguinte processo, onde o termo ‘tips’ significa triisopropilsilila:

base

A primeira etapa do procedimento pode ser realizada colocando-se o composto (VI) em contato com o composto (VII) na presença de um solvente adequado e na presença de uma base adequada. Bases adequadas incluem aquelas bases que são compatíveis com uma reação de substituição aromática nucleofílica. Exemplos de bases adequadas incluem, mas não são limitados a, t-butóxido de potássio e hidreto de sódio. Exemplos de solvente adequados para essa reação incluem, mas não são limitados a, tolueno, tetraidrofurano, dioxano, e dimetoxietano. Adicionalmente, outro reagente adequado pode ser adicionado para remover o grupo protetor. Exemplos de reagentes adequados que podem ser adicionados para remover o grupo protetor incluem, mas não são limitados a, fluoreto de tetrabutilamônio, fluoreto de césio e pequena quantidade de água. A reação pode ser realizada em uma variedade de temperaturas adequadas. Tipicamente, a reação pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente 24°C a aproximadamente 1100C, preferivelmente a uma temperatura de aproximadamente 85°C a aproximadamente 95°C. Mais preferivelmente, a reação pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente 90°C. A reação é realizada por um tempo suficiente para permitir a formação de um rendimento aceitável do produto. Tipicamente, a reação é realizada por um tempo a partir de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas. Preferivelmente a reação é realizada por aproximadamente 4 horas.

A segundo etapa da reação pode ser realizada colocando-se em contato o composto (V) com um reagente adequado e condições adequadas para facilitar a formação de pirazol. Pode ser desejável se realizar a reação sob tais condições para minimizar a 25 ocorrência do pirazol regioisomérico. Um exemplo útil de reagentes que pode ser usado nessa reação em particular é Ν,Ν’-dimetilformamida dimetil acetal seguido por tratamento com metilidrazina. Outras tais condições úteis são conhecidas na técnica e podem ser encontradas, por exemplo, em ‘Handbook de Heterociclic Chemistry’ por A. R. Katritzky e A.F. Pozharskii, 2a edição, (Pergamon, 2000) e referências citadas neste. Um composto de fórmula (Ib) pode ser preparado de acordo com o seguinte processo:

A primeira etapa do procedimento pode ser realizada sob condições similares àquelas descritas acima para a segundo etapa de (Ia). Por exemplo, o composto (IV) pode 5 ser colocado em contato com N, N’-dimetílformamida dimetil acetal seguido por tratamento com metilidrazina. Duas vias alternativas adequadas para sintetizar o composto (II) são divulgadas nos Exemplos do presente Pedido de Patente. Acredita-se que a primeira etapa prossiga via a formação de um intermediário enamina de fórmula (III):

A formação de intermediário (III) pode ser seguida por exemplo, via HPLC.

A segundo etapa dessa reação é realizada na presença de um catalisador

adequado. Um exemplo de um catalisador adequado para esse reação de acoplamento é um catalisador de paládio. Exemplos específicos de catalisadores adequados que podem ser usados para essa reação incluem tetraquis trifenilfosfina paládio, Tris(dibenzilideneacetona)-dipaládio(0), acetato de paládio, ou dicloro-(1,2-bis-difenilfosfino- etane)-paládio(ll).

A segunda etapa dessa reação é também realizada na presença de um solvente adequado. Exemplos de solvente adequados que podem ser usados para realizar essa reação incluem isopropanol, metanol, ou dioxano. Para versões em maior escala, 2- metiltetraidrofurano pode ser usado.

Uma variedade de bases adequadas também pode ser usada nessa reação.

Exemplos de bases adequadas que podem ser usadas nessa reação incluem t-butóxido de potássio, carbonato de césio, ou fosfato de potássio. Para versões em maior escala, metóxido de sódio pode ser usado.

Reagentes adicionais adequados podem também ser adicionados para facilitar a reação. Exemplos de reagentes adicionais adequados que podem ser adicionados para facilitar a reação incluem fluoreto de césio, água, cloreto de tetraetilamônio, ou fluoreto de tetrabutilamônio.

Um Iigante adicional adequado também pode ser adicionado à reação. Exemplos de Iigantes adicionais adequados que podem ser adicionados à reação incluem, por exemplo, Bis(2-difenilfosfinofenil)éter, 1,1’-Bis(difenil-fosfino)ferroceno, ou 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno.

Essa reação pode ser realizada a uma variedade de temperaturas adequadas. Tipicamente, a reação pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente 24°C a aproximadamente 110°C, preferivelmente à temperatura de refluxo do solvente.

A purificação de produto (Ib) a partir de produto reacional bruto pode ser executada como descrito nos Exemplos do presente Pedido de Patente.

Uma versão em maior escala da segundo etapa para se chegar ao composto (Ib) é descrita nos Exemplos do presente Pedido de Patente.

Será apreciado por aqueles versados na técnica que pode ser necessário ou

desejável a qualquer estágio na síntese de compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) proteger um ou mais grupos sensíveis na molécula de modo a se evitar reações colaterais indesejáveis. Os grupos protetores usados no preparo de compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser usados de modo convencional. Vide, por exemplo, aqueles descritos em 'Protective Groups 20 in Organic Synthesis' por Theodora W Green e Peter G M Wuts, terceira edição, (John Wiley and Sons, 1999) particularmente capítulo 2, páginas 17-245 ("Protection for the Hydroxyl Group").

Os compostos de partida usados na síntese de compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) da presente invenção, como ilustrado na página anterior, estão tanto comercialmente disponíveis como podem ser preparados como descrito nos Exemplos do presente Pedido de Patente.

Também dentro do escopo da invenção estão os novos intermediários como definido neste, todos os sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos dos mesmos e todos os solvatos e complexos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido neste para compostos de fórmula (Ia) ou (Ib).

Exemplos e Preparações

Em outra modalidade da invenção, é fornecido um processo para a produção de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e a descrição em relação aos processos, que compreende as etapas com em seguida:

Exemplo 1 \

*

/

I

CMs

4-(3-(r4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)feniltio)fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida Etapa 1: Preparo de 4-(3-bromofenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida 4-(3-bromofenil)tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila produzida pelo procedimentos descritas em EP 108114 (1,05 kg, 3,95 mol) foi agitada em 98% H2SO4 (3,00L) à temperatura ambiente por aproximadamente 40h. A mistura foi então vertida sobre gelo e a suspensão muito fina foi filtrada e completamente lavada com H2O até que o pH da lavagem ficou neutro. O sólido branco foi lavado com hexanos e foi então seco a vácuo a 35-40°C para dar 1119 g (99,8% de rendimento) de produto em 99,9% de pureza. LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0,01 %TFA gradiente por 10 minutos: 4,68 min. (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,50-7,49 (m, 1 H), 7,43-7,40 (m, 1 H), 7,36-7,30 (m, 1 H), 7,27 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H), 5,00 (brs, 1 H)3,71 (dt, J=11,7, 3,7 Hz, 2 H), 3,42 (t, J=10,7 Hz, 2 H), 2,38 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 1,75 (td, J=12,2, 4,3 Hz1 2 H).

Etapa 2: Preparo de 4-(3-(triisopropilsililtio)fenin-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida Alternativa 1

4-(3-Bromofenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida preparado na etapa 1 (300 g (1,06 mol), terc-butóxido de sódio (122 g, 1,27 mol), Pd(OAc)2 (4,74 g 0,0211 mol) e DIPPF (1 ,l-bis(diisopropilfosfino)ferroceno) (10,6 g 0,0253 mol) foram colocados em um frasco o qual foi esvaziado e cheio com N2 3 vezes. Dioxano anidro (2,3 L) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. À mistura foi adicionado triisopropilsilano tiol (221 g 1,16 mol) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo. O refluxo foi interrompido após 1h e a mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi então vertida em acetato de etila (7L) que foi então lavado com H2O (2X4L) e salmoura (2L). As lavagens aquosas combinadas foram retro-extraídas com acetato de etila (3L) o qual foi então lavado com H2O (2x2L) e salmoura (1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até secura. Acetato de etila (0,5L) foi adicionado ao sólido e a mistura foi agitada no evaporador rotativo para dar uma suspensão fina. Hexanos (1,5L) foram então adicionados e a suspensão foi deixada em repouso por 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila-hexanos 1:1 (1 L) e então hexanos. O sólido marrom resultante foi seco a vácuo para dar 334 g (80% de rendimento) do produto em 99% de pureza. Uma segundo leva foi obtida a partir do filtrado o qual foi lavado como antes e seco para dar mais 15 g de produto para um rendimento total de 84%. LC/MS: 5% - 100% CH3CNiH2O - 0,01%TFA gradiente por 10 minutos: 9,35 min. 394,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó ppm 7,52 - 7,51 (m, 1 H) 7,42 - 7,39 (m, 1 H), 7,22 - 7,21 (m, 2H), 5,35 (brs,

1 H), 5,13 (brs, 1 H) 3,78 - 3,75 (m, 4 H) 2,36 - 2,32 (m, 2 H)1 2,06 - 2,00 (m, 2 H), 1,27 - 1,16 (m, 3 H), 1,05 (d, J=7,25 Hz, 18H).

Etapa 2: Preparo de 4-(3-(triisopropilsililtio)fenin-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida

Alternativa 2

Limpe um frasco com três gargalos (agitador superior, entrada de nitrogênio, soro cap) com nitrogênio. Acrescente 4-(3-Bromofenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida preparada na etapa 1 (10 g, 0,03519 mol). Acrescente t-butóxido de sódio (4,1 g, 0,04223 10 moles). Acrescente tolueno anidro. O tolueno deverá estar o mais seco possível, < 0,01% de água por KF é suficiente. Inicie a agitação. Limpe a mistura reacional com 4 ciclos de limpeza vácuo/nitrogênio, mantendo 60 torr vácuo por 30 segundos com cada ciclo. Acrescente o tiol (9,1 g, 0,04223 moles) assegurando que oxigênio não é introduzido no tubo. Aqueça a 75°C. Acrescente PdCI2 (difenil-fosfino ferroceno) (0,258 g, 0,00035 moles). 15 Continue o aquecimento até refluxo (temperatura reacional de aproximadamente 107°C) por um mínimo de 1 hora. A mistura deveria alcançar o refluxo dentro de 30 minutos.

Resfrie a mistura reacional a 25°C. Acrescente acetato de etila (300 mL, 30 mL/g) e agite a suspensão resultante por 30 min. Filtre a suspensão através de celite (30 g). Enxágüe o celite com acetato de etila para enxaguar (100 mL de produto a ser enxaguado) 20 filtrados combinados. Concentre o filtrado via destilação a vácuo a 9,33 x 103 Pa a 30°C até que 80% do volume de filtrado tenha sido removido. Acrescente hexano (200 mL, 20 mL/g de produto a ser cristalizado) para cristalização à pasta durante 5 minutos. Agite e resfrie a mistura a 5°C. Mantenha a mistura a 5°C por um mínimo de 1 hora. Isole o produto por filtragem. Enxágüe o bolo com hexano (100 mL, de produto a ser enxaguado). Seque o bolo 25 sobre o filtro para LOD (limite de detecção) de não mais do que 5%. Seque o sólido a 45- 50°C sob vácuo para um LOD de não mais do que 1,5%. Rendimento 12 gramas (85% de rendimento).

Qualquer quantidade em mL/g indicada acima se refere a gramas de bromo carboxamida.

Etapa 3: Preparo de 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol

Alternativa 1

Uma de solução em N,N’-dímetilformamida (15 mL) de 4-bromoacetofenona (10,60 g, 53,25 mmol) e Ν,Ν’-dimetilformamida dimetil acetal (2,5 equivalentes) foi aquecida a 125 graus Celcius por 3 horas. A solução vermelha escura foi resfriada à temperatura ambiente. 35 Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa para fornecer um óleo vermelho viscoso. À esta substância foi adicionada Ν,Ν’-dimetilformamida anidra (15 mL) e metil hidrazina (7,6 g, 160 mmol, 3 equivalentes). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e então aquecida a 75 graus Celcius por 4 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa e o resíduo bruto foi colhido em um pequeno volume de cloreto de metileno. Esta solução vermelha foi aplicada a um cartucho de sílica gel. O cartucho foi eluído com uma mistura a 20:80 de acetato de etila e hexanos, respectivamente. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir 12,5 g de um sólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) 6 ppm 3,87 - 3,95 (m, J=2,22 Hz, 3 H) 6,29 - 6,36 (m, 1 H) 7,31 (dd, J=8,36 Hz, 2 H) 7,52 - 7,56 (m, 1 H) 7,62 (dd, J=2,05 Hz, 2 H).

Etapa 3: Preparo de 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol

Alternativa 2

4-bromoacetofenona (20,0 g; 0,10 mol) e Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (28,5 mL; 0,20 mol) foram misturadas juntas em DMF (12 mL) e aquecidas a 1100C por 4 horas. O metanol e a água que foram gerados durante a reação foram destilados (6,2 mL). A mistura foi resfriada a 25°C. Metil t-butil éter (100 mL.) e metilidrazina (21,2 mL; 0,40 moles) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi lavada com 1 M cloreto de amônio aquoso (3 x 40 mL) e água (40 mL). A fase orgânica foi seca por destilação azeotrópica com o uso de um aparelho de Dean-Stark. Como uma alternativa para a destilação, a solução foi seca através de um cartucho de sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada através de um cartucho de sílica gel (60 g). O produto foi retirado do cartucho com metil t-butil éter. A fração (ou frações) que contém o produto foi combinada e concentrada a aproximadamente 70 mL por destilação. Heptano (120 mL) foi adicionado e a destilação foi continuada até que a temperatura do frasco alcançou 98,4°C. Aproximadamente 100 mL de destilado foram coletados. A mistura foi resfriada a 40°C. A mistura foi semeada e a temperatura foi mantida a 40°C por 30 minutos enquanto a cristalização foi iniciada. A mistura foi lentamente resfriada a O0C durante 90 minutos. A mistura foi mantida a O0C por 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado (3 x) com heptano resfriada (O0C). O sólido foi seco sobre o filtro. Um sólido cristalino com cor de creme (16,3 g; 68% de rendimento) foi obtido. Os dados de RMN do composto título são como para a alternativa 1.

Etapa 4: Preparo de 4-(3-(r4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil1tio)fenil)tetraidro-2H-piran- 4-carboxamida

Uma mistura de 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol (0,50 g, 2,10 mmol,), 4-{3-[(tri- isopropilsilil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxamida (0,83 g, 2,10 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (243 mg, 0,10 equivalentes), bis[(2-difenil-fosfino)]fenil éter (113 mg, 0,10 equivalentes), e terc-butóxido de potássio a 1,0 M em THF (6,3 mmol, 3 equivalentes) em iPrOH (15 mL) contendo 5% de água foi aquecido por 4 horas a 90 graus Celcius em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e 7 mL de HCI a 1N foram adicionados. O produto foi precipitado pela adição de água (30 mL). O precipitado foi coletado por filtragem por sucção e lavado com água (2 x 20 mL) e etil éter frio (4 x 20 mL). O sólido marrom caramelo foi dissolvido em um pequeno volume de cloreto de metileno que contêm metanol a 1% e aplicado a um 140 g cartucho de 5 sílica gel. O cartucho foi eluído com um gradiente de acetona:hexano. As frações apropriadas foram concentradas e trituradas com metanol para produzir um sólido branco (710 mg) como produto. 1H RMN (400 MHz1 DMSO - d6) δ ppm 1,75 - 1,84 (m, 3 H) 2,40 (d, J=13,54 Hz, 3 H) 3,43 - 3,51 (m, 1 H) 3,72 (d, J=11,34 Hz, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 6,40 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 2 H) 7,34 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 2 H) 7,45 10 - 7,52 (m, 3 H). HRMS calc M+H: 394,1589, encontrado 394,1630.

Etapa 4: Preparo de 4-(3~fr4-(1-metil-1H-pirazol-5-i0fenintio}fenil)tetraidro-2H-piran- 4-carboxamida

Alternativa em maior escala

4-{3-[(tri-isopropilsilil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxamida (200 g, 0,51 moles), 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol (126 g, 0,53 moles), e 2-metiltetraidrofurano (2,000 mL, ml_/g de tips carboxamida) foram colocados no reator e borbulhados com nitrogênio enquanto aquecidos a 60°C. O metóxido de sódio (244,0 mL, 1,07 moles, adicionado como metóxido de sódio em solução de metanol a 25% p/p) foi adicionado ao reator e o borbulhamento foi continuado por mais 30 minutos. PdCI2DPPF (3,7 g, 0,005 moles) foi adicionado ao reator e a mistura foi aquecida a 70°C. Uma vez que as quantidades de tips carboxamida foram menores do que 1% da quantidade inicial, a mistura foi resfriada a 0°C. A mistura foi mantida a O0C por uma hora. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com 2- metiltetraidrofurano (3 x 2,5 mL/g). O sólido foi seco sobre o filtro. O sólido foi devolvido para um limpo reator e triturado com água (2,000 mL, 10 mL/g) por duas horas a 20°C. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água (2,000 mL, 2x5 mL/g). O sólido foi seco sobre o filtro. O sólido foi devolvido para um reator limpo com o Si-tiol (90,0 g, 0,5 g/g) e THF (aproximadamente 12,8 L, 70 mL/g). A mistura foi aquecida a 60-65°C e mantida por duas horas. A mistura foi resfriada a 25°C e filtrada. O Si-tiol foi lavado com THF (aproximadamente 0,9 L, 5 mL/g). A solução foi destilada a uma concentração de 10 mL/g. A mistura foi resfriada a 25°C e hexanos (422,5 mL, 5 mL/g) foram adicionados. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com hexanos (4,22,5 mL, 5 ml_/g). O sólido foi seco em um forno a vácuo a 70°C.

Para 2-metíltetraidrofurano e água, mL/g se referem a gramas de tips carboxamida. Para Si-tiol, tetraidrofurano e hexanos, mL/g se referem a gramas de composto título.

Etapa 5: Purificação de 4-(3-(r4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenilltio>fenil)tetraidro-2H-

piran-4-carboxamida

O composto título bruto (181,0 g, 1,0 eq.) obtido a partir da etapa 4, em versão de maior escala, foi devolvido a um reator limpo com Si-tiol (0,5 g/g de composto título) e THF (75 mL/g de composto título). A mistura foi aquecida a 60-65°C e mantida durante a noite. A mistura foi resfriada a 25°C e filtrada. O Si-tiol foi lavado com THF (5 mL/g de composto título). A solução foi destilada a uma concentração de 10 mL/g. O produto pode formar um 5 bolo na parede do reator durante a destilação. A mistura foi resfriada a 25°C. Hexanos (5 mL/g de composto título) foi adicionado e a mistura foi mantida por 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi seco sobre o filtro. O reator foi enxaguado com metanol para remover THF residual. O sólido foi devolvido para o reator com metanol (20 mL/g de composto título). A mistura foi aquecida até refluxo e mantida durante a noite. A mistura foi resfriada a 20°C e 10 mantida por 2 horas. A mistura foi filtrada. O sólido foi seco em um forno a vácuo a 70°C. 162 g de composto título purificado foi obtido (85% de rendimento). Os dados de RMN do composto título são como para a Etapa 4. Qualquer quantidade em mL/g indicada acima se refere a gramas de composto título bruto.

Exemplo 2

4-(3-fr3-flúor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-iPfenil1tio)fenil)tetraidro-2H-piran-4-

carboxamida

Etapa 1: Preparo de 4-(3-r(4-acetil-3-fluorfenintioifeniPtetraidro-2H-piran-4- carboxamida

2,4-Difluoracetofenona (0,40 g, 2,54 mmol), 4-{3-[(triisopropilsilil)tio]fenil}-tetraidro- 20 2H-piran-4-carboxamida (1,0 g, 2,54 mmol), fluoreto de tetrabutilamônio (0,66 g, 2,54 mmol), e terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 2,54 mL, 2,54 mmol) foram adicionados a tolueno anidro (10 mL). A mistura foi aquecida a 90 graus Celcius e agitada por 4 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado (100 mL) junto com HCI a 1,0 N (6 mL). A mistura foi então agitada por 30 minutos e um precipitado bege 25 foi coletada por filtragem por sucção. O produto bruto foi purificado ainda em sílica gel eluindo com uma mistura a 70:30 de cloreto de metileno e acetona. As frações apropriadas foram concentradas a um sólido marrom claro, (0,61 g, 64%).

Etapa 2: Preparo de 4-(3-fr3-flúor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-infeniltio)feni0tetraidro-2H- piran-4-carboxamida

4-{3-[(4-acetil-3-fluorfenil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxamida (650 mg, 1,74

mmol) foi adicionado a Ν,Ν’-dimetilformamida anidra (5 mL). Então Ν,Ν’-dimetilformamida dimetil acetal foi adicionado (1,03 g, 8,7 mmol, 5,0 equivalentes) e a solução foi aquecida a 100 graus Celcius por quatro horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo vermelho foi dissolvido em Ν,Ν’-dimetilformamida anidra (5 mL). Esta solução foi resfriada a 0 graus Celsius e metil hidrazina (2 mL) foi adicionada. A solução foi agitada a 0 5 graus Celsius por uma hora e então à temperatura ambiente por 10 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa. O resíduo viscoso oleoso foi dissolvido em um pequeno volume de cloreto de metileno e aplicado a um cartucho de sílica gel. O cartucho foi eluído com o uso de um gradiente partindo de uma proporção de 7:3 de cloreto de metileno e acetona para uma proporção de 2:8 de cloreto de metileno e acetona. As frações 10 apropriadas foram concentradas e trituradas com metanol para produzir um sólido branco (329 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO - cfe) δ ppm 1,77 - 1,86 (m, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 3,48 (s, 1 H) 3,61 (s, 1 H) 3,69 - 3,76 (m, 5 H) 6,37 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,10 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=10,98 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,40 (d, J=3,29 Hz, 1 H) 7,42 - 7,50 (m, 4 H) 7,53 (S,

1 H). HRMS calc M+H: 412,1495, encontrado 412,1555.

Exemplo 3

Ensaio de Intensidade de Fluorescência para a Enzima 5-LO Os compostos anteriores incluídos nas referências tais como 4-(3-{[4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida (IC50 = 867 nM em condições de teste idênticas àquelas divulgadas abaixo) foram observados por inibir a enzima 5-LO recombinante humana a uma potência similar. O ensaio enzimático é baseado na oxidação do composto não-fluorescente diacetato de 27’-diclorodiidrofluoresceína (H2DCFDA) para o fluorescente 2’,7’ diclorofluoresceína por 5-LO em uma reação dependente de ácido araquidônico. A clivagem com éster dos grupos acetato do substrato H2DCFDA deve ocorrer antes de oxidação. Isso é alcançado através do uso de um Iisado celular bruto no preparo de 5-LO recombinante humana. O ensaio enzimático (40 L) conteve Tris a 50 mM (pH 7,5), CaCI2 a 2 mM, EDTA a 2 mM, ácido araquidônico a 3 μΜ (Nu-Chek Prep; #S- 1133), ATP a 10 μΜ, H2DCFDA a 10 μΜ (Invitrogen; #D399), inibidor (concentração variante) e enzima 5-LO recombinante humana (1,25 //L de Iisato bruto por poço).

Os inibidores (dissolvidos em DMSO) foram plaqueados em uma placa de ensaio 30 com 384 poços (Corning #3654) a *\ μ\- seguido por uma adição de 20 //L de um solução contendo a enzima 5-LO e H2DCFDA. A enzima e H2DCFDA foram pré-incubadas por 5 minutos para permitir tempo para a clivagem do grupo acetato do corante antes da adição à placa de ensaio. Após uma pré-incubação de 10 minutos do inibidor e da mistura enzima/corante, o ensaio foi iniciado pela adição de uma solução de substrato contendo 35 ácido araquidônico, e ATP. A reação enzimátíca foi realizada por 20 min à temperatura ambiente e terminada pela adição de 40 μΐ_ de acetonitrila. As placas de ensaio foram lidas em um leitor de placas com o uso de comprimentos de onda padrão para fluoresceína. IC50S de inibidores foram calculados com o uso de um ajuste de 4 parâmetros com o uso de 7 concentrações do inibidor em duplicada com diluições em série por três vezes. Os controles em cada placa incluídos no inibidor (efeito de zero porcento) e 4-(3-(4-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)feniltio)fenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida a 25 μΜ (efeito de cem porcento). A 5 concentração mais alta de inibidor testado foi tipicamente de 25 μΜ. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 2,5%.

Composto IC5O (Ia) 204 nM (Ib) 229 nM Exemplo 4

Avaliação da Emese

Os compostos anteriores foram observados por produzirem náusea e emese em seres humanos após administração oral a exposições similares àquelas esperadas para a inibição terapêutica da enzima 5-lipoxigenase para doenças tais como asma ou distúrbios inflamatórios. A ocorrência desses sintomas gastrointestinais após a administração desses compostos limitou sua utilidade clínica.

Os experimentos foram realizados para diferenciar os estímulos eméticos 15 gastrointestinais locais durante a dissolução e a absorção de um composto oral a partir de estímulos eméticos produzidos durante exposição sistêmica através de o corrente sanguínea. Antes, descobriu-se que os compostos produzem náusea e emese através de exposição sistêmica, ao invés de através de concentrações locais dentro do trato gastrointestinal aos sítios de dissolução e absorção. Isto sugeriu que as modificações na 20 formulação que alteram a localização de liberação ou retardam a dissolução dos compostos não seriam eficazes na redução de efeitos colaterias gastrointestinais. Essas descobertas foram observadas depois que cães da raça Beagle com 8-12 kg criados para este fim foram administrados com 4-(3-{[4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]tío}fenil)tetraidro-2H-piran-4- carboxamida por infusão IV, com o uso de uma dose de carga seguida por um infusão lenta 25 para alcançar um pico de nível sanguíneo durante 30 minutos por 1 hora de duração. Mais especificamente, os compostos foram diluídos em tampão salina fosfato para uma concentração onde 10 mL/kg de volume total foram administrados através de um catéter intravenoso com o uso de uma bomba infusora, com aproximadamente 90% da dose total sendo distribuída nos primeiros 5 minutos, e a dose administrada restante durante os 25 30 minutos seguintes. Métodos de distribuição similares para produzir uma exposição que se aproxime do perfil farmacocinético sistêmico observado com a distribuição oral são antecipados para dar resultados similares. Os métodos mais rápidos de administração e as concentrações plasmáticas altas resultantes não são antecipados para discriminar os compostos úteis a partir de compostos não-útil. Por exemplo, a administração IV de bólus pode produzir um maior pico concentração plasmática e efeitos gastrointestinais sistêmicos do que aqueles alcançados para os compostos que em seguida à absorção a partir do trato Gl1 teria picos aceitáveis de concentrações plasmáticas e eficácia terapêutica. Durante e após administração dos compostos, os cães foram observados por quaisquer efeitos clínicos 5 indesejáveis, a emese mais notavelmente ou outros sinais de aflição gastrointestinal. As amostras periódicas de soro e de plasma foram obtidas durante as primeiras 6 horas para documentar a inibição sistêmica da enzima 5-lipoxigenase assim como níveis de exposição do composto. A presença de emese com os compostos anteriores sem qualquer dissolução ou absorção local no trato gastrointestinal forneceu a oportunidade de identificar novos 10 compostos que não têm efeitos indesejados similares e teria maior utilidade na terapia de doenças inflamatórias tais como asma. Em um estudo, 4-(3-(4-(2-metil-1H-imidazol-1- il)feniltio)fenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida foi administrada intravenosamente a 10 mg/kg, 30 mg/kg e 60 mg/kg assim como 30 mg por kg pela via oral. A emese foi observada em todos os cães, com a frequência de severidade aumentando com a dose. Em contraste, 15 em outro estudo, 4-(3-{[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4- carboxamida foi administrado a uma dose de 5 mg/kg IV resultando em uma exposição que inibiu a enzima 5-LO por 100% sem emese observada. Outra administração de 4-(3-{[4-(1- metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida pela via oral a doses de 10 mg por kg e 100 mg por kg resultou em emese em apenas um cão a 100 mg por kg. Em 20 outro experimento, 4-(3-{[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4- carboxamida foi administrada oralmente a doses de 100 mg por kg, 300 mg por kg, e 600 mg por kg, com emese apenas observada em 2 cães a 100 mg por kg e um cão a 300 mg por kg. Não foi observada nenhuma emese a 600 mg por kg.

Esses dados a partir de cães sugerem que níveis eficazes de 4-(3-{[4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida podem ser alcançados em seres humanos como medido pela inibição de 5-lipoxigenase, sem uma incidência significativa de emese.

Esse perfil de efeitos colaterais aperfeiçoado representa um avanço sobre 4-(3-(4- (2-metil-1H-imidazol-1-il)feniltío)fenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida, o qual causou 30 náusea ou emese em 30% de indivíduos humanos em um teste clínico. É previsto que a redução significativa da emese em cães por 4-(3-{[4-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida irá se traduzir em redução ou eliminação de náusea ou emese em seres humanos.

Exemplo 5

Produção de eicosanóides a partir de Sangue Humano Integral:

Os compostos anteriores incluídos nas referências tais como 4-(3-{[4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida (IC50 = 261 nM em condições de teste idênticas àquelas divulgado abaixo) foram observados por inibir o ionóforo induzida a produção de LTB4 em Sangue Humano Integral a similar potência. De acordo com a opinião estabelecida no campo, esse dado indica a capacidade dos compostos de inibir o alvo (5- LO) em Sangue Humano Integral. O Sangue Humano Integral foi coletado a partir de doadores humanos saudáveis ou asmáticos em tubos heparinizados de 10 mL (Vacutainer tubes; Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ). O sangue coletado foi reunido e 80 /vL foram dispensados em cada poço de placas de polipropileno de 384 poços com o uso de um dispensador em poços Multi-Drop™ 384- (Titertek, Huntsville, Alabama). Concentrações variantes de compostos foram dissolvidas em DMSO e então 2 /vL/poço foram adicionados ao sangue com o uso de um PIateMate Plus™ estação de pipetação automatizada (Matrix Tecnologias, Hudson1 NH). Os compostos foram pré-incubados com o sangue à temperatura ambiente por 10 minutos seguido por estimulação com 40 /vL de ionóforo de cálcio (A23187, Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, Cat. # C-7522) e 30 //L de ácido araquidônico (S-1133, NU-Chek PREP, Inc., Elysian, MN1 Cat. # S-1133) dissolvidos em etanol a 6%. Após incubação por 15 min a 37°C em um banho raso de água, o sangue foi centrifugado a 800g por 10 minutos a 4°C, os sobrenadantes coletados, e níveis de Ieucotrieno e prostaglandina medidos por ELISA de acordo com o as orientações do fabricante (Cayman Chemical Company, Ann Arbor, Ml). O ensaio foi executado a uma concentração final de DMSO a 2,5%. Os resultados deste ensaio são apresentados em seguida:

HWB/LTB4: LTB4 Induzido por Ionóforo a partir de Sangue Humano Integral

Composto IC50 O O OD (D O O (Ia) 152 nM 357 nM 1310 nM (Ib) 135 nM 397 nM 716 nM Produção de eicosanóide induzida por carraoenana na bolsa de ar de rato:

Os compostos anteriores incluídos nas referências tais como 4-(3-{[4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil]tio}feníl)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida (3 mpk = 20% de controle em condições de teste idênticas àquelas divulgadas abaixo) foram observados como inibidores da produção de Ieucotrienos induzida pela produção de carragenana na bolsa de ar do rato a potência similar. De acordo com a opinião estabelecida no campo, esses dados indicam a capacidade dos compostos para inibir o alvo (5-LO) in vivo. Para uma interpretação correta dos resultados, observa-se que quanto menor o % de controle, maior a atividade de um composto teste. Ratos machos Lewis (175 - 200 g), Charles River Laboratories, Wilmington, MA) foram usados no estudo. As bolsas de ar foram produzidas por injeção subcutânea de mL de ar estéril na área intrascapular das costas. As bolsas de ar foram deixadas se desenvolver por 1 dia. Os animais (6 por grupo) foram submetidos a jejum com livre acesso à água por 16 por 24 horas antes de administração de fármacos. Os fármacos ou veículo foram administrados por ingestão forçada 1 hora antes da injeção de 2 mL de uma suspensão de carragenana a 1% (FMC BioPolímero, Filadélfia, PA, Cat. # GP209-NF) dissolvida em salina na bolsa de ar. 3 horas após a injeção de carragenana, 1 mL de 5 ionóforo de cálcio em salina a 50 /vg/mL (A23187, Sigma Chemical Co, St. Louis, M, Cat. #C-7522) foi injetado na bolsa de ar e o fluido da bolsa de ar foi coletado 10 minutos mais tarde por lavagem. O fluido foi centrifugado a 3500 rpm por 10 minutos a 4°C, e os sobrenadantes foram coletados para análise. Os níveis de Ieucotrieno foram quantificados por ELISA de acordo com o as orientações do fabricante (Cayman Chemical Company, Ann 10 Arbor, Ml).

Dose mg/kg (Ia) % de Controle (Ib) % de Controle Veículo 100 100 1 25,74 20,24 3 0 5,23 10 0 2,30 Deve ser entendido que os exemplos fornecidos neste são apenas ilustrativos e não devem ser considerados em um sentido limitante.

Claims

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 47</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é F ou H.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 47</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (Ib): ou um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo.

4. Composto, de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como um medicamento.

5. Composto, de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças, distúrbios e condições no qual o receptor de 5-LO é envolvido.

6. Composto, de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças, distúrbios e condições selecionadas a partir do grupo que consiste em: • asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente a asma que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em asma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causas desconhecidas ou não- aparentes, asma não-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergênico, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, protozoária ou viral, asma não-alérgica, asma incipiente, síndrome da sibilância na infância e bronquiolite, • broncoconstricção crônica ou aguda, bronquite crônica, obstrução das vias aéreas pequenas, e enfisema, • doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD, COPD que é caracterizada por obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndrome da aflição respiratória adulta (ARDS), exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente para outro fármaco terapia e doenças de vias aéreas que é associada com hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente a bronquite que é um membro selecionada a partir do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular, • lesão pulmonar aguda, • bronquietasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, particularmente a bronquietasia que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquietasia cilíndrica, bronquietasia sacular, bronquietasia fusiforme, bronquietasia capilar, bronquietasia cística, bronquietasia seca e bronquietasia folicular.

7. Método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por 5-LO em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao referido indivíduo de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida doença, distúrbio ou condição mediada por 5-LO é selecionada a partir daquelas descritas na reivindicação 6.

9. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento útil no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por 5-LO.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida doença, distúrbio ou condição mediada por 5-LO é selecionada a partir daquelas descritas na reivindicação 6.

11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. Combinação de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, CARACTERIZADA pelo fato de que é com um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em: (a) Antagonistas da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP); (b) Antagonistas de Ieucotrieno (LTRAs) inclusive antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4; (c) Antagonistas do receptor de histamina inclusive H1 e H3 antagonistas; (d) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores de agonistas adrenoceptores O1 e a2 para uso como descongestionante; (e) Antagonistas do receptor muscarínico M3 ou agentes anticolinérgicos; (f) Inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5, tais como teofilina; (g) Cromoglicato de sódio; (h) Inibidores de COX ambos os inibidores de COX-1 ou COX-2 não-seletivos e seletivos (tais como NSAIDs); (i) Glicocorticosteróides ou DAGR (agonistas dissociados do receptor corticóide); (j) Anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas; (k) Agonistas β2, inclusive agonistas β2 de longa ação; (I) Anatagonistas de integrina; (m) Inibidores da adesão molecular, inclusive antagonistas de VLA-4; (n) Antagonistas dos receptores B1 e B2 de quinina; (o) Agentes imunossupressores, inclusive inibidores da via da IgE1 e ciclosporina; (p) Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs)1 por exemplo, MMP9, e MMP12; (q) Antagonistas dos receptores NK1, NK2 e NK3 de taquiquinina; (r) Inibidores de protease, por exemplo, elastase; (s) Agonistas do receptor A2a de adenosina e Agonistas de A2b; (t) Inibidores de uroquinase; (u) Compostos que agem sobre receptores de dopamina, por exemplo, D2 agonistas; (v) Moduladores da via de NFKB, por exemplo, IKK inibidores; (w) Moduladores de vias sinalizadoras de citocina tais como quinase Syk, inibidores de quinase JAK1 p38 quinase, EGF-R ou MK-2; (x) Agentes que pode ser classificados como mucolíticos ou anti-tussígenos, e mucocinéticos; (y) Antibióticos; (z) Antivirais; (aa) Vacinas; (bb) Quimiocinas; (cc) Bloqueadores do canal de sódio epitelial (ENaC) ou Inibidores do canal de sódio epitelial (ENaC); (dd) Agonistas de P2Y2 e outro Agonistas do receptor nucleotídeo; (ee) Inibidores de tromboxano; (ff) Niacina; (gg) Inibidores da síntese de PGD2 e Receptores de PGD2 (DP1 e DP2/CRTH2); (hh) Fatores de adesão inclusive VLAM, ICAM, e ELAM; (ii) Estatinas ou outros tratamentos para hipercolesterolemia; colesterol e inibidores da absorção de lipídeos (por exemplo, ácido nicotínico, niacina, transportadores de colesterol).

13. Processo para o produção de um composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido processo compreende as etapas de colocar um composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 51</formula> em contato com Ν,Ν’-dimetilformamida dimetil acetal seguido por tratamento com metilidrazina.

14. Processo para o produção de um composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido processo compreende as etapas de colocar um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 51</formula> em contato com um composto de fórmula (VII) <formula>formula see original document page 51</formula> na presença de um catalisador adequado.

15. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (V): <formula>formula see original document page 51</formula>