RS20090211A - Analozi pirazola - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i solvat, gde R1 predstavlja F ili H, i na postupke za dobijanje tih jedinjenja, intermedijare koji se koriste pri tom dobijanju, na kompozicije koje ih sadrže i upotrebe tih jedinjenja. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su korisna u brojnim bolestima, poremećajima i stanjima, a naročito u alergijskim i respiratornim bolestima, poremećajima i stanjima.

Description

ANALOZI PIRAZOLA

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, kompozicije i postupke za tretiranje bolesti i stanja. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, kompozicije i postupke za tretiranje alergijskih i respiratornih bolesti, poremećaja i stanja. Ovaj pronalazak se još odnosi na jedinjenje formule (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde Rtpredstavlja F ili H.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na 4-(3-{[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio}-fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid i farmaceutski privatljive soli i solvate svakog od ovih jedinjenja i na procese za dobijanje intermedijara koji se koriste prilikom njihovog dobijanja, na kompozicije koje ih sadrže i na upotrebe tih jedinjenja.

STANJE TEHNIKE

Leukotrieni (LT) su grupa veoma snažnih medijatora lipida koji igraju kritičnu ulogu u brojnim bolestima, uključujući inflamatorne bolesti i alergijska stanja bolesti (Samuelsson, B., "Leukotrienes",Science,220,568-575(1983). Enzim 5-lipoksigenaza (5-LO) konvertuje arahidonsku kiselinu u leukotriene A4(LTA4), koji zatim mogu da hidrolizuju u leukotriene B4(LTB4) pomoću enzima LTA4hidrolaze, ili mogu reagovati katalitičkom reakcijom posredovanom sa LTC4sintazom, formirajući leukotriene C4(LTC4).

Pokazano je eksperimentalno da leukotrieni B4, C4, D4i E4igraju ulogu u inflamaciji kod astme. Pored toga, objavljeno je da inhalirani LTC4i leukotrien D4(LTD4) predstavljaju najsnažnije bronhokonstriktore koji su do sada ispitani u humanim bićima. Takođe, objavljeno je da LTC4i LTD4mogu biti uzrok migracije inflamatornih ćelija u astmatične vazdušne puteve (O'Bvrne,Chest,111(2), 27).

Aktiviranje puta 5-lipoksigenaze (5-LO) dovodi do biosinteze brojnih proinflamatornih leukotriena, medijatora lipida. Kritična uloga leukotriena u alergijskim i respiratornim bolestima pokazana je na nekoliko animalnih modela sa nedostatkom LT, a naročito kod 5-LO nokautiranih miševa (Leuchron Contract No. OLG1-CT-2002-01521, Pregled, "The Leuktrienes: Signaling Molecules in Chronic and Degenerative Diseasees", Byrum, R.S., Goulet, J:L:, Snouvvaert, J.N., Girffits, R.J. i Koller, B.H.J. Immunol.163,6810- 6819(1999); Bailie, M.B., Standiford, T.J., Laichalk, L.L., Coffev, M.K., Strieter, R. i Peters-Golden, M.,J. Immunol.,157,5221-5224(1996)). Pored toga, na tržištu su lekovi koji interferiraju sa biosintezom i delovanjem raznih LT, kao novi medikamenti protiv astme i alergijskog rinitisa (Dražen, J.F., Israel, E. i O'Bvrne, P.,N. Engl. J. Med.,340(197-206(1999)). Pregledni članak o inihibitorima lipogenaze, može se videti u H. Masamune i L.S. Melvin, Sr.," Annual Reports in Medicinal Chemistry,24,71-80(1989)

(Adademic).

Određenije, 4-(3-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)feniltio)fenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid je prethodno tretiran u kliničkim ispitivanjima na humanim bićima (US 5,883,106 i EP 0787127).

Postoji potreba za novim inhibitorima 5-LO, koji su dobri kandidati za lek. Takvi inhibitori 5-LO treba da se pokažu dovoljno snažnim, da poseduju visok nivo selektivnosti i da imaju svojstva koja su posebno pogodna za pružanje efikasnog tretmana, uz svođenje na minimum ili eliminisanje sporednih efekata.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Sada su pronađena jedinjenja koja su snažni i selektivni inhibitori 5-LO, a pokazuju superiorne profile sporednih efekata, u odnosu na jedinjenja poznata u stanju tehnike.

U jednoj realizaciji ovog pronalaska daje se jedinjenje formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kome R- i predstavlja F ili H.

U drugoj realizaciji ovog pronalaska daje se jedinjenje formule (la):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeća realizacija ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (lb):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.

U sledećoj realizaciji ovog pronalaska daje se jedinjenje formule (V), koje je koristan sintetski intermedijar u proizvodnji jedinjenja formule (la).

U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, kako su definisani gore, koji se upotrebljavaju kao medikament.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je usmerena na postupak za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja, pri čemu se ta bolest, poremećaj ili stanje biraju iz grupe koju čine: astma, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito astma ako je član koji se bira iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna astma posredovana sa IgE, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofilizološkim smetnjama, spoljašnja astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili jasnog uzroka, ne-atopijska asma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma, astma izazvana bakterijama, gljivicama, protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, sindrom sipljivog deteta i bronhiolitis, hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih vazdušnih puteva i emfizem,

opstruktivne ili inflamatome bolesti vazdušnih puteva, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito opstruktivna ili inflamatoma bolest vazdušnih puteva, koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna pulmonama bolest (COPD, od eng. chronic obstructive p_ulmonary disease), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju povezane ili ne-povezane sa COPD, COPD koju karakteriše ireversibilna progresivna opstrukcija vazdušnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje vazdušnih puteva usled hiper-osetljivosti kao posledica neke druge terapije, i bolest vazdušnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom,

Bronhitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidonski bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, proizvodni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,

akutna povreda pluća,

bronhiektazija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikulama bronhiektazija,

kod nekog subjekta, kome je neophodan takav tretman, koji se satoji od ordiniranja pomenutom subjektu jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je usmerena na upotrebu jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, za proizvodnju medikamenta za tretman bolesti, poremećaja ili stanja koji se biraju iz grupe koju čine: astma, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito astma ako je član koji se bira iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna astma posredovana sa IgE, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma, izazvana patofilizološkim smetnjama, spoljašnja astma, izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili jasnog uzroka, ne-atopijska asma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma, astma izazvana bakterijama, gljivicama, protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, sindrom sipljivog deteta i bronhiolitis, hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih vazdušnih puteva i emfizem,

opstruktivne ili inflamatome bolesti vazdušnih puteva, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito opstruktivna ili inflamatoma bolest vazdušnih puteva, koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna pulmonama bolest (COPD, od eng. chronic obstructive p_ulmonary disease), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju povezane ili ne-povezane sa COPD, COPD koju karakteriše ireversibilna progresivna opstrukcija vazdušnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje vazdušnih puteva usled hiper-osetljivosti kao posledica neke druge terapije, i bolest vazdušnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom,

Bronhitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidonski bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, proizvodni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,

akutna povreda pluća,

bronhiektazija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.

Još jedna realizacija ovog pronalaska je usmerena na upotrebu jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovh farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO.

Jedna realizacija ovog pronalaska je usmerena na upotrebu jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovh farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, za proizvodnju medikamenta za tretman bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je usmerena na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje formule (la) ili (lb), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

Sledeća realizacija ovog pronalaska se odnosi na proces za dobijanje jedinjenja formule (la), pri čemu se taj proces sastoji od: dovođenja u kontakt 2,4-difluoroacetofenona sa 4-{3-[(triizopropilsilil)tio]fenil}-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamidom, u prisustvu pogodne baze i u prisustvu pogodnog rastvarača, opciono sa pogodnim dodatnim reagensom za uklanjanje zaštitne grupe, tokom određenog vremena i na odgovarajućoj temperaturi, dajući 4-(3-{[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)-tetrahidro-2H-piran^-katr)oksamid;

dovođenja u kontakt 4-(3-([3-fluoro-4-(1-metil-pirazol-5-iL)fenil]tio}fenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida sa najmanje jednim pogodnim reagensom koji olakšava formiranje pirazola, da bi se dobilo jedinjenje formule (la).

Druga realizacija ovog pronalaska daje proces za dobijanje jedinjenja formule (lb), pri čemu se taj proces sastoji od: dovođenja u kontakt 4-(3-bromofenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida sa najmanje jednim pogodnim reagensom, da se olakša stvaranje pirazola i dobije jedinjenje formule 5-(4-bromofenil)-1 -metil-1 H-pirazol; i zatim

dovođenja u kontakt 5-(4-bromofenil)-1-metil-1 H-pirazola sa jedinjenjem 4-{3-[(triizopropilsilil)tio]fenil}-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamidom, u prisustvu pogodnog katalizatora, tako da se formira jedinjenje (lb).

Druge i dodatne realizacije će se obavljati u svetlu ovog opisa, što je poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ukoliko se drugačije ne naznači, u ovom pronalasku termin "jedinjenje formule (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati" ili "jedinjenje formule (la) ili (lb), ili njegova farmaceutski prihvaljiva so i solvat" namenjen je identifikaciji jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine: jedinjenje formule (la), farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (la), farmaceutski prihvatljiv solvat jedinjenja formule (la), farmaceutski prihvatljiv solvat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (la), jedinjenje formule (lb), farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (lb), farmaceutski prihvatljiv solvat jedinjenja formule (lb), farmaceutski prihvatljiv solvat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (lb).

Fraza "terapeutski efikasan" namenjena je kvalifikaciji količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije, ili kombinovane količine aktivnih sastojaka u slučaju kombinovane terapije. Ova količina, ili kombinovana količina, će postići cilj tretiranja relevantnog stanja.

Termin "tretman", kao se ovde koristi, je da u ovom pronalasku opiše, ako se drugačije ne naglasi, način ordiniranja jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili kombinacije da se ostvari preventivni, palijativni, podržavajući, oporavljajući ili kurativni tretman.

Termin "preventivni tretman", kako se ovde koristi, je da u ovom pronalasku opiše, način na koji se jedinjenje, farmaceutska kompozicija ili kombinacija ordinira nekom subjektu da se inhibira ili zaustavi relevantno stanje dešavanja u tom subjektu, a naročito u subjektu ili pripadniku stanovništva koji ima značajnu predispoziciju za to relevantno stanje.

Termin "palijativni tretman", kako se ovde koristi, je da u ovom pronalasku opiše način na koji se ovo jedinjenje ili farmaceutska kompozicija ili kombinacija ordinira nekom subjektu da se isprave znaci i/ili simptomi nekog stanja, bez potrebe da se modifikuje napredovanje ili suština etiologije relevantnog stanja. Primeri, ali bez ograničavanja, su smanjenje bola, nelagodnosti, oticanja ili groznice.

Termin "podržavajući tretman", kako se ovde koristi, je da u ovom pronalasku opiše način na koji se ovo jedinjenje ili farmaceutska kompozicija ili kombinacija ordinira nekom subjektu kao deo režima terapije, ali se ta terapija ne ograničava samo na ordiniranje tog jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili kombinacije. Primeri, ali bez ograničavanja, su ordiniranje ovog jedinjenja ili kombinacije subjektu istovremeno, pre ili posle hirurgije; i ordiniranje ovog jedinjenja ili kombinacije sa nekom drugom kombinacijom lekova ili agenasa. Ukoliko se drugačije izričito ne naznači, podržavajući tretman može obuhvatiti preventivni, palijativni, obnavljajući ili kurativni tretman, naročito kada su ova jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kombinovani sa nekom drugom komponenetom podržavajuće terapije.

Termin "oporavljajući tretman", kako se ovde koristi, je da u ovom pronalasku opiše način na koji se ovo jedinjenje ili farmaceutska kompozicija ili kombinacija ordinira nekom subjektu da se modifikuje suštinsko napredovanje ili etiologija nekog stanja. Primeri, ali bez ograničavanja, su porast prinudne ekspiratorne zapremine u jednoj sekundi kod poremećaja pluća, inhibiranje progresivnog uništavanja nerava, smanjenje biomarkera, koji su povezani i u korelaciji sa bolešći ili poremećajem, i slično.

Termin "kurativni tretman", kako se ovde koristi, je da u ovom pronalasku opiše način na koji se ovo jedinjenje ili farmaceutska kompozicija ili kombinacija ordinira nekom subjektu u svrhu dovođenja bolesti ili poremećaja do potpunog popuštanja, ili da se ta bolest ili poremećaj više ne može detektovati posle takvog tretmana.

"Jedinjenja iz ovog pronalaska" ili "jedinjenje iz ovog pronalaska", kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naglasi, označava jedinjenje formule (la) ili (lb), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je definisano gore, i izotopski obeleženo jedinjenje formule (la) ili jedinjenje formule (lb).

U ovom pronalasku, ukoliko postoji sumnja u saglasnost između hemijskog imena i hemijske strukture, hemijska struktura određuje opis jedinjenja u pitanju.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u kontinuumu čvrstih stanja, polazeći od potpuno amorfnog, pa do potpuno kristalnog. Termin "amorfan" se odnosi na stanje u kome materijalu nedostaje uređenost dugog dometa na molekulskom nivou, a zavisno od temperature, može pokazivati svojstva čvrstog tela ili tečnosti. Tipično, takvi materijali ne daju karakteristične spektre difrakcije X-zraka, a iako ispoljavaju svojstva čvrstog tela, formalnije se opisuju kao tečnosti. Posle zagrevanja, promena od čvrstih u tečna svojstva se dešava tako što je tipično karakteriše promena stanja drugog reda ("prelazak u staklo"). Termin "kristalan" se odnosi na čvstu fazu u kojoj materijal ima pravilno sređenu internu strukturu na molekulskom nivou i daje jasne spektre difrakcije X-zraka, sa definisanim pikovima. Takvi materijali, kada se dovoljno zagreju, takođe će pokazivati svojstvo tečnosti, ali promenu čvrsto-tečno karakteriše promena faza, tipično prvog reda ("temperatura topljenja").

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe postojati i u nesolvatizovanom i u solvatizovanom obliku. Termin "solvat" ovde se koristi da označi molekulski kompleks, koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer etanola. Termin "hidrat" se koristi kada je pomenuti rastvarač voda.

U obim ovog pronalaska uključeni su takođe i višekomponentni kompleksi (različiti od soli i solvata), u kojima su lek i najmanje jedna druga komponenta prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Kompleksi ove vrste su klatrati (inkluzioni kompleksi lek-domaćin) i ko-kristali. Ovi poslednji se tipično definišu kao kristalni kompleksi neutralnih molekulskih konstituenata, povezani zajedno preko ne-kovalentnih interakcija, ali takođe to može biti i kompleks neutralnog molekula sa solju. Ko-kristali se mogu dobiti kristalizacijom iz rastopa, rekristalizacijom iz rastvarača, ili fizičkim zajedničkim mlevenjem komponenata, videti, 0. Almarsson i M. Zaworotko,Chem. Commun. 17,1889-1896(2004).Za opšti pregled multi-komponentnih kompleksa, videti Haleblian,J. Pharm, Sci.,64(8), 1269-1288(avgust 1975).

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe postojati u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal), ako se podvrgnu pogodnim uslovima. Mezomorfno stanje je intermedijamo između kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (bilo u rastopu ili rastvoru). Mezomorfizam koji nastaje kao rezultat izmene temperature se opisuje kao "termotropan", a onaj koji proizilazi iz dodavanja druge komponente, kao što je voda ili neki drugi rastvarač, se opisuje kao "liotropan". Jedinjenja koja imaju potencijal za formiranje liotropnih mezofaza se opisuju kao "amfifilna" i sastoje se od molekula koji poseduju jonske (kao što su -COO"Na<+>, -COO"K<+>ili -S03"Na<+>) ili nejonske (kao što su -N"N<+>(CH3)3) polarne grupe. Više informacija se može videti u N.H. Hartshorne i A. Stuart, "Crvstals and the Polarizing Microscope", 4<th>Edition, (Edvvard Arnold, 1970).

U obim ovog pronalaska uključeni su takođe i metaboliti jedinjenja formule (I), to jest jedinjenja formiranain vivo,nakon ordiniranja leka. Neki primeri metabolita, u skladu sa ovim pronalaskom, su: (i) hidroksimetil derivat metil grupa (-CH3-» -CH2OH); (ii) sekundarni amino derivat tercijarnih amino grupa, (-NR<1>R<2>-> -NHR<1>ili -NHR<2>);

(iii) derivat fenola ili fenil ostataka (-PH -> -PhOH); i

(iv) derivat karboksilne kiseline amidnih grupa (-CONH2-» COOH).

Obimom ovog pronalaska obuhvaćeni su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule I, uključujući jedinjenja koja poseduju više od jedne vrste izomerizma, i smeše jednog ili više njih. Takođe, obuhvaćene su kisele adicione soli u kojima je kontra-jon optički aktivan.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu formirati kisele adicione soli, reakcijom amino supstituenta jedinjenja formule (la), ili jedinjenja formule (lb), sa pogodnom kiselinom. U obliku soli oni mogu imati karakteristike rastvorljivosti koje su naročito pogodne za nekog kandidata za lek, pored drugih poželjnih svojstava nekog kandidata za lek.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (la), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (lb), su njihove kisele adicione soli.

Pogodne kisele adicione soli se formiraju iz kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri soli su, ali bez ograničavanja, acetat, adipat, asparginat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kazilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, formijat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat, fosfat/dihidrogenfosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat, 1,5-naftalindisulfonat i ksinofoat.

Mogu se takođe formirati hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfat i hemikalcijumove soli.

Za pregled pogodnih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Stahl i VVermuth, Wiley-VCH,Weinheim, Nemačka, 2002).

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (la), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (lb) se mogu dobiti jednim ili više od tri sledeća postupka:

(i) reagovajem jedinjenja formule (la), ili jedinjenja formule (lb) sa željenom kiselinom; (ii) uklanjanjem zaštitne grupe osetljive prema kiselini ili bazi, iz pogodnog prekursora jedinjenja formule (la) ili (lb); (iii) konvertovanjem jedne soli jedinjenja formule (la) ili jedinjenja formule (lb) u drugu, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom, ili pomoću pogodne jonoizmenjivačke kolone.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja formule (la) ili jedinjenja formule (lb), u kojima je jedan ili više atoma zamenjen atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu, ili maseni broj, različit od atomske mase, ili masenog broja, koji dominira u prirodi.

Izotopski obeležena jedinjenja formule (la) ili jedinjenja formule (lb) se obično mogu dobiti konvencionalnim tehnikama, koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, ili procesima koji su analogni onima koji su opisani u priloženim Primerima i Preparatima, koristeći odgovarajuće izotopski obeležene reagense, umesto neobeleženih reagenasa, koji su ranije korišćeni.

Neka izotopski obeležena jedinjenja formule I, na primer, ona koja imaju ugrađen radioaktivni izotop, korisna su kod ispitivanja raspodele leka i/ili substrata u tkivu. Radioaktivni izotop tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni u ovu svrhu, u pogledu lakoće njihovog ugrađivanja i jednostavnog načina detekcije.

Supstitucija težim izotopom, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti izvesne terapeutske pogodnosti, koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, naprimer, povećanog trajanja polu-života ili smanjenja potrebne doze, pa stoga u nekim okolnostima mogu biti poželjni.

Supsitucija sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su<11>C,<18>F,150i<13>N, može biti korisna u ispitivanjima sa pozitronskom emisionom topografijom (PET), za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom.

Kako se ovde koristi, termin "bolest posredovana sa 5-LO", ili "poremećaj posredovan sa 5-LO", ili "stanje posredovano sa 5-LO", se odnosi na bilo koju bolest, poremećaj ili stanje (naročito bilo koja patološka stanja), respektivno, u kojima 5-LO igra neku ulogu, bilo kontrolom samog 5-LO, ili kod oslobađanja leukotriena izazvanih sa 5-LO, ili drugim sličnim jedinjenjima, čije se stvaranje ili delovanje pogoršava ili izlučuje kao odgovor na 5-LO.

Sada je otkriveno da je jedinjenje formule (la) ili (lb), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so i solvat, naročito korisno u tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO. Primeri bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO su, ali bez ograničavanja, alergijske i ne-alergijske bolesti, poremećaji ili stanja vazdušnih puteva.

Primeri alergijskih i ne-alergijskih bolesti, poremećaja ili stanja vazdušnih puteva su bolesti, poremećaji ili stanja koje se biraju iz grupe koju čine: astma, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito astma ako je član koji se bira iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna astma posredovana sa IgE, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma, izazvana patofilizološkim smetnjama, spoljašnja astma, izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili jasnog uzroka, ne-atopijska asma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma, astma izazvana bakterijama, gljivicama, protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, sindrom sipljivog deteta i bronhiolitis, hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih vazdušnih puteva i emfizem,

opstruktivne ili inflamatome bolesti vazdušnih puteva, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito opstruktivna ili inflamatorna bolest vazdušnih puteva, koja je

član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna pulmonarna bolest (COPD, od eng. chronic obstructive p_ulmonary disease), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju povezane ili ne-povezane sa COPD, COPD koju karakteriše ireversibilna progresivna opstrukcija vazdušnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje vazdušnih puteva usled hiper-osetljivosti kao posledica neke druge terapije, i bolest vazdušnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom,

Bronhitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidonski bronhitis, kataralnt bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, proizvodni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,

akutna povreda pluća,

bronhiektazija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikulama bronhiektazija.

Dalji primeri bolesti, poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su oni koji su navedeni u Tabeli I.

TABELA I

(a) inflamacija, uključujući, ali bez ograničavanja, inflamaciju vazdušnih puteva izazvanu dimom, i kašalj pojačan inflamacijom, (b) artritis, kao što je reumatoidni artritis, spondiloartropatije, artritis sistemskog lupus eritematozusa, juvenilni artritis, osteoartritis i artritis usled kostobolje; (c) neuroinflamacija; (d) bol (tj. upotreba ovih jedinjenja kao analgetika), kao što je nociceptivni ili neuropatski bol; (e) groznica (tj. upotreba ovih jedinjenja kao antipiretika); (f) pulmonarna sarkoidoza i silikoza; (g) kardiovaskularne bolesti, kao što su ateroskleroza, infarkt miokarda (kao što je indikacija posle infarkta miokarda), tromboza, kongestivna srčana smetnja, reperfuziona povreda srca, i komplikacije povezane sa hipertenzijom i/ili srčanim smetnjama, kao što je oštećenje vaskularnog organa; (h) kardiomiopatija; (i) moždani udar, kao što je ishemični hemoragični udar; (j) ishemija, kao što je ishemija mozga i ishemija koja proističe iz srčanog/koronarnog bajpasa ili ishemija izazvana povredom miokarda; (k) reperfuziona povreda, uključujući post-ishemičku reperfuzionu povredu; (I) bubrežna reperfuziona povreda; (m) edem mozga ili povreda mozga; (n) neurotrauma ili trauma mozga, kao što je povreda zatvorene glave; (o) neurodegenerativni poremećaji; (p) poremećaji centralng nervnog sistema (ovi obuhvataju, na primer, poremećaje koji imaju inflamatomu ili apopotičnu komponentu), kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, mijastenija gravis, povreda kičmene moždine i periferna neuropatija; (q) bolest jetre; (r) hiperholesterolemija i dislipidemije; (s) gastrointestinalna stanja uključujući gastritis, gastrične vene, inflamatomu bolest utrobe, Crohn-ovu bolest, gastritis, sindrom iritabilne utrobe i ulcerativne bolesti, uključujući ulcerativni kolitis i čir na želucu; (t) nefritis; (u) oftalmološke bolesti, kao što su retinitis, retinopatije (kao što je dijabetska retinopatija), uveitis, okularna fotofobija, non-glaukomatozna atrofija optičkog nerva, i makularna degeneracija povezana sa starošću (ARMD) (kao što je atrofični oblik ARMD); (v) oftalmološka stanja, kao što su odbacivanje grafta rožnjače, okularna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija (kao što je neovaskularizacija posle povrede ili infekcije) i retrolentalna fibroplazija; (w) glaukom, kao što je primarni glaukom otvorenog ugla, juvenilni početak primarnog glaukoma otvorenog ugla, glaukom sa zatvaranjem ugla, pseudoeksfolijativni glaukom, anteriorna ishemička optička neuropatija, okularna hipertenzija, Reiger-ov sindrom, normalni tenzioni glaukom, neovaskularni glaukom, okularna inflamacija i glaukom izazvan kortikosteroidima; (x) akutna povreda očnog tkiva i okularne traume, kao što su post-traumatski glaukom, traumatska optička neuropatija, okluzija centralne retinalne arterije; (y) dijabetes, uključujući tip I dijabetesa i tip II dijabetesa; (z) dijabetska nefropatija; (aa) stanja povezana sa kožom, kao što su psorijaza, ekcemi, opekotine, dermatitis, stvaranje keloida, stvaranje ožiljačnog tkiva, skleroderma i poremećaji angiogeneze; (bb) virusne i bakterijske infekcije, kao što su sepsa, septički šok, gram-negativna sepsa, malarija, meningitis, oportunističke infekcije, sekundama kaheksija posle infekcije ili maligniteta, sekundama kaheksija usled sindroma stečene imunodeficitamosti (AIDS), AIDS, ARC (kompleks povezan sa AIDS), pneumonija, infekcije herpes simpleksom, infekcije rinovirusom, i virus herpesa; (cc) mijalgije usled infekcije; (dd) grip; (ee) endotoksični šok; (ff) sindrom toksičnog šoka; (gg) autoimuna bolest, kao što je reakcija graft-protiv domaćina, i odbijanja alografta; (hh) bolesti usled resorpcije kosti, kao što je osteoporoza; (ii) multipla skleroza; (jj) poremećaji reproduktivnog sistema žena, kao što su endometrioza, menstrualni grčevi, vaginitis i kandidijaze; (kk) patološka, ali ne maligna, stanja, kao što su hemangiomi (kao što su infantilni hemangiomi), angiofibromi nazofaringsa i avaskularna nekroza kosti; (mm) benigni i maligni tumori(neoplazmi, uključujući bilo koju vrstu kancera, kao što je kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kosti, neoplazam izveden iz ćelija epitela, (karcinom epitela), kao što je karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinomi, gastrointestinalni kancer, kao što je kancer usne, kancer usta, kancer jednjaka, kancer utrobe i kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer dojke, kancer kože, kao što su kancer skvamoznih ćelija i bazalnih ćelija, kancer prostate, karcinom bubrežnih ćelija, Hodgkin-ova bolest, i drugi poznati kanceri, koji utiču na ćelije epitela u čitavom telu; (nn) sistemski lupus eritematozus; (oo) neoplazmi uključujući angiogenezu; (oo) metastaze; (qq) fibrozne bolesti; (rr) hemoragija; (ss) koagulacija; (tt) akutni fazni odgovori, kao što su oni koji se vide kod infekcija i sepsi i za vreme udara (npr. (uu) septički šok, hemodinamički šok, itd); (vv) anoreksija; (ww) mikobakterijska infekcija; (xx) pseudoarabinoza; (yy) rinotraheitis; (zz) HIV; (aaa) sarkoidoza; (bbb) virus herpesa, uključujući herpes simpleks virus tip-1 (HSV-1), herpes simpleks virus tip-2 (HSV-2); (ccc) citomegalovirus (CMV); (ddd) virus varičela-zoster (VZV); (eee) Epstein-Barr-ov virus; (fff) humani virus herpes-6 (HHV-6); (ggg) humani virus herpes-7 (HHV-7), humani virus herpes-8 (HHV-8); (hhh) miogeneza; (iii) hiperprodukcija mucina i/ili hipersekrecija sluzi; (jjj) alergija, uključujući alergijski rinitis; (kkk) razaranje tkiva; (III) znaci i simptomi kao što je sipljivi kašalj; (mmm) poremećaji u krvi,uključujući aplastičnu anemiju; (nnn) spondiloartopatije, uključujući lumbalnu spondilanhrozu i lumbalnu spondiloatrozu; (ooo) poremećaji reproduktivnog sistema muškaraca; (ppp) glavobolja, uključujući migrensku glavobolju, sinusnu glavobolju i tenzionu glavobolju; (qqq) zubobolja; (rrr) reumatska groznica; (sss) povrede i poremećaji vezivnog tkiva; (ttt) gojaznost; (uuu) pulmonami poremećaji i bolesti (npr. hiperoksična alveolarna povreda); (vvv) kamen u bubregu; (www) zarastanje rana; (xxx) manje povrede; (yyy) posledice zračenja; (zzz) burzitis; (aaaa) vaskularne bolesti; (bbbb) edem pluća; (cccc) konjuktivitis; (dddd) tendinitis;

(eeee) kortikalne demencije;

(ffff) gingivitis;

(9999) oticanje koje se dešava posle povrede;

(hhhh) periarteritis nodoza;

(iiii) tiroiditis; (kkkk) polimiozitis; (IIII) Bechet-ov sindrom;

(mmmm) nefritički sindrom; i

(nnnn) hipersenzibilnost.

Kao što se vidi iz Tabele I (d) gore, jedinjenaj formule (I) su korisna u tretmanu niza poremećaja povezanih sa bolom.

Fiziološki bol je značajan zaštitni mehanizam koji postoji da upozori na opasnost od potencijalnih stimulanasa iz spoljašnje sredine koji mogu dovesti do povrede. Taj sistem radi preko specifičnog skupa primarnih senzomih neurona, a aktivira se štetnim stimulansom, preko perifernih mehanizama transdukcije (videti pregledni članak Millan,Prog. Neurobiol.,57,1-184(1999)). Ova senzoma vlakna su poznata kao nociceptori, a to su aksoni karakteristično malog prečnika, sa malim brzinama provođenja. Nociceptori kodiraju intenzitet, trajanje i kvalitet štetnog stimulansa, a zahvaljujući njihovoj topografski organizovanoj projekciji prema kičmenoj moždini, daju i lokaciju stimulansa. Nociceptori se nalaze na nociceptivnim nervnim vlaknima, od kojih postoje dve glavne vrste, A-delta vlakna (mijelinizovana) i C vlakna (ne-mijelinizovana). Aktivnost, koja se generiše inputom nociceptora, se prenosi, posle kompleksnog procesuiranja u dorzalnom rogu, ili direktno, ili preko prenosnog jezgra moždanog stabla u ventrobazalni talamus, a zatim u korteks, gde se generiše osećaj bola.

Bol se obično klasifikuje kao akutni i hronični. Akutni bol počinje iznenada i kratkotrajan je (obično dvanaest nedelja ili manje). On je obično povezan sa specifičnim uzrokom, kao što je specifična povreda i često je oštar i jak. To je vrsta bola koji se dešava posle specifičnih povreda, koje su rezultat hirurgije, stomatoloških zahvata, iščašenja i uganuća. Akutni bol obično ne dovodi do trajnog psihološkog odgovora. Nasuprot tome, hronični bol je dugoitrajni bol, koji tipično traje duže od tri meseca i dovodi do značajnih psiholoških i emotivnih problema. Uobičajeni primeri hroničnog bola su neuropatski bol (npr. dijabetska neuropatija, post-herpesna neuralgija), karpalni tunelski sindrom, bol u leđima, glavobolja, kancerni bol, artritički bol i hronični post-hirurški bol.

Kada se desi snažna povreda telesnog tkiva, usled bolesti ili traume, menjaju se karakteristike aktivacije nociceptora i nastaje senzacija na periferiji, lokalno oko povrede i centralno, gde se završavaju nociceptori. Ti efekti dovode do pojačanoj osećaja bola. Kod akutnog bola ovi mehanizmi mogu biti korisni u promovisanju zaštitnog ponašanja, koje može pomoći u omogućavanju odigravanja procesa oporavka. Normalno je očekivanje da se osetljivost vrati u normalu, kada se povreda zaceli. Međutim, u mnogim hroničnim stanjima, hiperosetljivost daleko nadmašuje proces isceljenja i često je polsedica oštećenja nervnog sistema. Ovakva povreda često vodi abnormalnostima u senzomim nervnim vlaknima, koje su povezane sa lošim prilagođavanjem i aberantnom aktivnošću (VVoolf i Šalter,Science,288,17651768(2000)).

Klinički bol je prisutan kada su među simptomima pacijenta karakteristični neprijatnost ili abnormalna osetljivost. Pacijenti su vrlo heterogeni i mogu imati različite simptome bola. Ti simptomi su; 1) spontani bol, koji može biti potmuo, žestok ili probadajući; 2) prenaglašeni odgovori na štetne stimulanse (hiperalgezija); i 3) bol nastao nornalnim štetnim stimulansima (alodinija - Meyer et al., "Textbook of Pain", str. 13-44 (1994)). mada pacijenti koji pate od raznih oblika akutnog i paničnog bola mogu imati slične simptome, mehanizmi u njihovoj osnovi mogu biti različiti, pa stoga zahtevati različite strategije tretmana. Stoga, bol se može podeliti na brojne različite podvrste, u skladu sa razlikama u patofiziologiji, uključujući nociceptivni, inflamatomi i neuropatski bol.

Nociceptivni bol indukuje povreda tkiva ili intenzivan stimulans koji potencijalno može da izazove bol. Aferentni dovodi bola se aktiviraju transdukcijom stimulansa pomoću nociceptora na mestu povrede, i aktiviraju neurone u kičmenoj moždini na nivou njihovih završetaka. Ovaj se dalje prenosi uzlazno kičmenim traktovima do mozga, gde se bol registruje (Meyer et al., "Textbook of Pain", stane 13-44 (1994)). Aktiviranje nociceptora aktivira dve vrste aferentnih nervnih vlakana. Mijelinzovana A-delta vlakna penose brzo i odgovorna su za osećaj oštrog i probadajućeg bola, dok ne-mijelizovana C vlakna prenose sporijom brzinom i prenose potmuo i tupi bol. Umeren do oštar akutni nociceptivni bol je istaknuta karakteristika bola kod trauma centralnog nervnog sistema, iščašenja/uganuća, opekotina, infarkta miokarda i akutnog pankreatitisa, postoperativni bol (bol koji sledi posle bilo koje vrste hirurškog zahvata), post-traumatski bol, bubrežne kolike, kancerni bol i bol u leđima. Kancemi bol može biti hronični bol, kao što je bol povezan sa tumorom (npr. bol u kostima, glavobolja, facijalni bol ili intestinalni bol) ili bol povezan sa terapijom kancera (npr. post-hemoterapijski sindrom, sindrom hroničnog post-hirurškog bola i sindrom post-radijacije). Kancemi bol može takođe da se dešava kao odgovor na hemoterapiju, imunoterapiju, hormonalnu terapiju i radioterapiju. Bol u leđima može biti usled uklještenja ili kidanja međukičmenih diskusa ili usled abnormalnosti čašica zglobova u slabini, sakroilijačnih zglobova, paraspinalnih mišića ili zadnjeg longitudinalnog ligamenta. Bol u leđima može prestati prirodno, ali kod nekih pacijenata, kada traje duže od 12 nedelja, on postaje hronično stanje koje može biti izuzetno onesposobljavajuće.

Neuropatski bol se danas definiše kao bol iniciran ili proizrokovan primarnim oštećenjem ili disfunkcijom nervnog sistema. Oštećenje nerva može biti izazvano traumom i bolešću, pa stoga termin "neuropatski bol" obuhvata mnoge poremećaje sa različitim etiologijama. To su, ali bez ograničavanja, periferna neuropatija, dijabetska neuropatija, post-herpetska neuralgija, trigeminalna neuralgija, bol u leđima, kancerna neuropatija, HIV neuropatija, fantomski bol udova, karpalni tunelski sindrom, centralni bol posle moždanog udara i bol povezan sa hroničnim alkoholizmom, hipotiroizmom, uremijom, multiplom sklerozom, povredom kičmene moždine, Parkinson-ovom bolešću, epilepsijom i nedostatkom vitamina. Neuropatski bol je patološki, zato što nema zaštitnu ulogu. On je često prisutan u kada prestane originalni uzrok, obično traje godinama, i značajno smanjuje kvalitet života pacijenta (VVoolf i Mannion,Lancet,353u,1959- 1964(1999)). Simptomi neuropatskog bola su teški za tretiranje, zato što su često heterogeni između pacijenata sa istom bolešću (VVoolf i Decosterd,Pain Supp.,6.S141-S147/1999); VVoolf i Mannion,Lancet,353,1959-1964(1999)). Oni obuhvataju spontani bol, koji može biti kontinualan, i paroksimalano ili abnormalno izazvani bol, kao što je hiperalgezija (povećana oseljivost na štetne stimulanse) i alodinija (osetljivost na normalno štetan stimulans).

Inflamatomi proces je kompleksna serija biohemijskih i ćelijskih događanja, aktiviranih kao odgovor na povredu tkiva ili prisustvo stranih supstanci, što dovodi do otoka i bola (Levine i Taiwo, "Textbook of Pain", str. 45-56 (1994)). Artritični bol je najčešći inflamatomi bol. Reumatoidna bolest je jedno od najuoičajenih hroničnih inflamatornih stanja u razvijenim zemljama, a reumatoidni artritis je uobičajeni uzrok invaliditeta. Tačna etiologija reumatoidnog artritisa je nepoznata, ali današnje hipoteze ukazuju da i genetski i mikrobiološki faktori mogu biti značajni (Grennan i Javson, "Textbook of Pain", str. 397-407(1994)). Procenejeno je da skoro 16 miliona Amerikanaca imaju simptome osteoartritisa (OA) ili bolest degenerativnih zglobova, od kojih je većina preko 60 godina starosti, a očekuje se da će taj broj porasti na 40 miliona, pošto stanovništvo stari, što predstavlja ogroman javni zdravstveni problem (Houge i Mersfelder,Ann. Pharmacother.,36,679-686(2002); McCarthy et al., Textbook of Pain", str. 387-395(1994)). Većina pacijenata sa osteoartritisom zahteva medicinski nadzor, zato što je povezan sa bolom. Artritis predstavlja značajan udar na fiziološke i psihičke funkcije, a poznato je da je vodeći uzrok invaliditeta u kasnijoj dobi života. Ankilozni spondilitis je takođe reumatska bolest, koja izaziva artritis kičmenih i sakroilijačnih zglobova. On varira, od povremenih epizoda bola u leđima, koje se dešavaju tokom života, pa do ozbiljne hronične bolesti, koja napada kičmu, periferne zglobove i druge organe tela.

Sledeća vrsta inflamatornog bola je bol u utrobi, koji obuhvata bol povezan sa inflamatomom bolešću utrobe. Bol u utrobi, ili visceralni bol, je povezan sa utrobom, koja obuhvata organe abdominalne šupljine. Ovi organi su polni organi, slezina i deo digestivnog sistema. Bol povezan sa utrobom može da se podeli na bol u digestivnom delu utrobe i bol u ne-digestivnom delu utrobe. Obično se sreću gastrointestinalni Gl) poremećaji koji izazivaju bol, kao što su funkcionalni poremećaj utrobe i inflamatorna bolest utrobe. Ovi Gl poremećaji su širokog opsega stanja bolesti, koje se danas samo umereno kontrolišu, uključujući u pogledu funkcionalnog poremećaja utrobe, gastoro-ezofagealni refluks, dispepsiju, sindrom iritabilne utrobe i sindrom funkcionalnog abdominalnog bola, a u pogledu inflamatome bolesti utrobe, Crohn-ova bolest, ileitis i ulcerativni kolitis, a svi oni izazivaju bol u utrobi. Druge vrste visceralnog bola su bol povezan sa dismenorejom, cistitisom i pankreatitisom i bol u karlici.

Treba napomenuti da neke vrste bola imaju višestruke etiologije, pa se stoga mogu klasifikovati u više od jedne oblasti, npr. bol u leđima i kancerni bol imaju i nociceptivne i neuropatske komponente.

Druge vrste bola su:

bol koji potiče usled mišićno-skeletnih poremećaja, uključujući mijalgiju, fibromijalgiju, spondilitis, sero-negativne (ne-reumatoidne) artropatije, ne-artikulami reumatizam, distrofinopatiju, glikogenolizu, polimiozitis i piomiozitis;

srčani i vaskularni bol, uključujući bol prouzrokovan anginom pektoris, infarkt miokarda, mitralnu stenozu, perikarditis, Raynaud-ov fenomen, sklerodermu i skeletno-mišićnu ishemiju;

bol u glavi, kao što je migrena (uključujući migrenu sa aurom i migrenu bez aure), klaster glavobolja, glavobolja tenzionog tipa, mešovita glavobolja i glavobolja povezana sa vaskularnim poremećajima; i

orofacijalni bol, uključujući bol zuba, bol uveta, sindrom usta koja peku i temporomandibularni miofacijalni bol.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, u proizvodnji medikamenta korisnog za tretman bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO, poželjno ali ne izričito ovih, koje se biraju iz grupe koju čine: astma, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito astma ako je član koji se bira iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna astma posredovana sa IgE, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma, izazvana patofilizološkim smetnjama, spoljašnja astma, izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili jasnog uzroka, ne-atopijska asma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma, astma izazvana bakterijama, gljivicama, protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, sindrom sipljivog deteta i bronhiolitis, hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih vazdušnih puteva i emfizem,

opstruktivne ili inflamatome bolesti vazdušnih puteva, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito opstruktivna ili inflamatoma bolest vazdušnih puteva, koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična

opstruktivna pulmonarna bolest (COPD, od eng. chronic obstructive p_ulmonary disease), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju povezane ili ne-povezane sa COPD, COPD koju karakteriše ireversibilna progresivna opstrukcija vazdušnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje vazdušnih puteva usled hiper-osetljivosti kao posledica neke druge terapije, i bolest vazdušnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom,

Bronhitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidonski bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, proizvodni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,

akutna povreda pluća,

bronhiektazija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikulama bronhiektazija.

Pored toga što su korisna u tremanu humanih bića, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna takođe u veterinarskoj upotrebi, za tretman kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja i životinja sa farme, uključujući sisare, za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO, opisanih u ovoj prijavi. Kao primer, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za tretman bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO kod konja, pasa ili mačaka.

U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se može takođe koristiti u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa. Takva kombinacija se može, za tretiranje bolesti posredovane sa 5-LO, istovremeno ordinirati pacijentu da bi se dobili naročito poželjni krajnji terapeutski rezultati, kao što je, ali bez ograničavanja, u tretmanu jedne ili više ili kombinacija bolesti, poremećaja ili stanja navedenih u Tabeli

I.

Kako se ovde koristi, termin "istovremeno ordiniranje", "istovremeno ordiniran" ili "u kombinaciji sa" se odnose na jedinjenja iz ovog pronalaska i jedan ili više drugih terapeutskih agenasa, u nameri da označi i obuhvati sledeće: simultano ordiniranje takve kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i jednog ili više terapeutskih agenasa, pacijentu kome je neophodan takav tretman, kada su te komponente formulisane zajedno u jedan oblik za doziranje, koji u pomenutom pacijentu oslobađa pomenute komponente suštinski istovremeno,

suštinski simultano ordiniranje takve kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i jednog ili više terapeutskih agenasa, pacijentu kome je neophodan takav tretman, kada su te komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojene oblike za doziranje, koje pomenuti pacijent uzima suštinki istovremeno, a nakon toga se pomenute komponente oslobađaju u pomenutom pacijentu suštinski istovremeno,

sekvencijalno ordiniranje takve kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i jednog ili više terapeutskih agenasa, pacijentu kome je neophodan takav tretman, kada su te komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojene oblike za doziranje, koje pomenuti pacijent uzima u konsekutivnim vremenima, sa značajnim vremenskim intervalom između svakog ordiniranja, posle čega se pomenute komponente oslobađaju u pomenutom pacijentu u suštinski različitim vremenima, i

sekvencijalno ordiniranje takve kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i jednog ili više terapeutskih agenasa, pacijentu kome je neophodan takav tretman, kada su te komponente formulisane zajedno u jedan oblik za doziranje, koji u pomenutom pacijentu oslobađa pomenute komponente na kontrolisan način, nakon što se one pomenutom pacijentu ordiniraju paralelno, konsekutivno i/ili sa preklapanjem u isto vreme i/ili u različitim vremenima, pri čemu se svaki deo može ordinirati ili istim ili različitim putem.

Pogodni primeri drugih terapeutskih agenasa, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, solvatom ili kompozicijom, su oni koji su dati u Tabeli II u nastavku. Među brojnim terapeutskim agensima koji se mogu istovremeno ordinirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su jedan ili više inhibitora 5-LO, koji su poznati u stanju tehnike.

TABELA II

(a) antagonisti proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu; (b) antagonisti leukotriena (LTR), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4 i LTE4; (c) antagonisti receptora histamina, uključujući antagoniste H1 i H3; (d) agonistar i a2-adrenoreceptora vazokonstriktomih simpatomimetičkih agenasa za dekongestantnu upotrebu; (e) antagonisti muskarinskog M3 receptora ili antiholinergijski agensi; (f) inhibitori PDE, npr. inhibitori PDE3, PDE4 i PDE5, kao što je theophvlline;

(g) natrijum-hromoglikat

(h) inhibitori COX i ne-selektivni i selektivni inhibitori COX-1 i COX-2 (kao što su razni NSAID); (i) glukokortikosteroidi ili DAGR (disocirani agonisti kortikoidnog receptora); (j) monoklonalna antitela, aktivna protiv endogenih inflamatornih entiteta; (k) agonisti (32, uključujući dugotrajne agoniste p2; (I) antagonisti integrina; (m) inhibitori adhezionog molekula, uključujući antagoniste VLA-4; (n) antagonisti kinin-B-i- i B2-receptora; (0) imunosupresivni agensi, uključujući inhibitore puta IgG, i ciklosporin; (p) inhibitori matričnih metaloproteaza (MMP), npr, MMP9 i MMP12; (q) antagonisti receptora tahikinina NK^ NK2 i NK3; (r) inhibitori proteaze, npr. elastaza; (s) agonisti receptora adenozina A2a i antagonisti A2b; (t) inhibitori urokinaze; (u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr. agonisti D2; (v) modulatori puta NFkB, npr. inhibitori IKK; (w) modulatori citokina koji signalizuju puteve, kao što su inhibitori syk kinaze, JAK kinaze, p38 kinaze, EGF-R ili MK-2; (x) agensi koji se mogu klasifikovati kao anti-tusivi i mukokinetici; (y) antibiotici; (z) antivirusni agensi; (aa) vakcine; (bb) hemokini; (cc) blokatori natrijumovog kanala epitela (ENaC), ili inhibitori natrijumovog kanala epitela (ENaC); (dd) agonisti P2Y2 i drugi agonisti receptora nukleotida;

(ee) inhibitori tromboksana;

(ff) niacin;

(gg) inhibitori sinteze PGD2i receptori PGD2(DP1 i DP2/CRTH2);

(hh) adhezioni faktori, uključujući VLAM, ICAM i ELAM;

(ii) statini ili drugi tretmani za hiperholesterolemiju; inhibitori holesterola i absorpcije

lipida (npr. nikotinska kiselina, transporteri holesterola).

Dodatni terapeutski agens se može ordinirati kao takav, ili u smeši sa jednim ili više drugih jedinjenja iz ovog pronalaska, ili u obliku farmaceutskog preparata, koji kao aktivni sastojak sadrži efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska, pored uobičajenih farmaceutski neškodljivih ekscipijenata. "Aditiv" je sadržan u značenju "ekscipijent" (videti niže).

Prema tome, jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvata, u kombinaciji sa bilo kojim jedinjenjem navedenim u Tabeli II, za tretman bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO. U skladu sa sledećom realizacijom ovog pronalaska, pomenuti bolest, poremećaj ili stanje posredovani sa 5-LO, se biraju između onih koji su navedeni u Tabeli I.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata u kombinaciji sa nekim jedinjenjem navedenim u Tabeli II, za prouzvodnju medikamenta za tretman bilo kog od poremećaja navedenih u Tabeli I.

U jednoj realizaciji daje se postupak za tretiranje bola. U toj realizaciji taj postupak se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (la) ili (ib), samog ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom. Bol može biti nociceptivni ili neuropatski bol. Dodatni aktivni agens može biti analog GABA, kao što je gabapentin ili pregabalin, neki opijat, kao što je morfijum, ne-steroidni anti-inflamatomi lek (NSAID), inhibitor COX-2, steroid ili neki modulator puta eikozanoida.

U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje patoloških hepatitskih stanja, subjekta kome je to potrebno. U toj realizaciji taj postupak se sastoji od ordiniranja tom subjektu jedinjenja Formule (la) ili (lb), samog ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom. Hepatitska stanja mogu biti, na primer, ciroza jetre, masna jetra, hepatitis, ne-alkoholičarski steatohepatitis (NASH), fibroza jetre, benigni tumori jetre, i slično. U skladu sa tim, dodatni aktivni agensi, kao što su na primer antivirusni agensi, y-ligandi receptora aktiviranog proliferatora Peroxisome (PPAR), kao što su tiazolidindioni, inhibitori transformacionog faktora rasta p, i slično, mogu se istovremeno ordinirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.

U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje osteoporoze. U toj realizaciji taj postupak se sastoj od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja Formule (la) ili (lb), samog ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom.

U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje metaboličkog sindroma. U toj realizaciji taj postupak se sastoj od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja Formule (la) ili (lb), samog ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom.

U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje patološki visokog holesterola nekom subjektu. U toj realizaciji taj postupak se sastoj od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja Formule (la) ili (lb), samog ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom. U skladu sa tim, mogu se ordinirati agensi koji modifikuju ili modulišu holesterol, u kombinaciji sa nekim jedinjenjem Formule (I), Formule (la), Formule (lb) iz ovog pronalaska. Takvi agensi, koji modifikuju ili modulišu holesterol su, ali ne i ograničeni njima, na primer, inhibitori HMG-CoA reduktaze (ili "statini"), kao što su lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), pravastatin (Pravachol) i simvastatin (Zocor); inhibitori squalene monooksigenaze; inhibitori squalene sintetaze (poznati takođe kao inhibitori squalene sintaze), acil-koenzim A: inhibitori holesterol aciltransferaze (ACAT); probucol; niacin; fibrati, kao što su clofibrate, fenofibrate i gemfibrizol; inhibitori absorpcije holesterola; sekvestranti žučne kiseline; i induktori recepora LDL (lipoproteina niske gustine).

U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje nekog kardiovaskularnog stanja subjekta, kome je to potrebno. U toj realizaciji taj postupak se sastoj od ordiniranja tom subjektu efikasne količine jedinjenja Formule (la) ili (lb), samog ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom. Ovi aktivni agensi mogu biti, na primer, modulaltor receptora mineralkortikoida, kao što je eplerenone ili spironolactone, inhibitor enzima za konverziju angiotenzina (ACE), kao što je quinapril (Accupril) ili fosinopril (Monopril); antagonist receptora angiotenzina; viamin B-6 (poznat takođe kao pyridoxine) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je HCI so; vitamin B-12 (poznat takođe i kao cyanocobalamin); blokatori p-adrenergijskog receptora; folna kiselina ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili estri, kao što su natrijumova so i metilglukaminska so; antioksidantni vitamini, kao što su vitamin C i E i beta karotin.

U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje neoplazije u nekom subjektu, kome je to potebno. U toj realizaciji taj postupak se sastoj od ordiniranja tom subjektu efikasne količine jedinjenja Formule (la) ili (lb), samog ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom. U skladu sa tim, dodatni aktivni agensi su, na primer, lphadifluoromethylornithine (DFMO), 5-FU-fibrinogen, akantifolna kiselina, aminotiadiazol, brequinar natrijum, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694," ciklopentil citozin, citarabin fosfat stearat, conjugati citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanine, dideoksicitidin, dideoksigvanozin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridine, VVellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridine, fludarabine fosfat, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropil pirolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexate, VVellcome MZPES, norspermidine, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, VVarner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tiogvanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexate, inhibitori tirozin kinaze, inhibitori tirozin protein kinase, Taiho UFT, uricytin, Shionogi 254-S, analozi aldo-fosfamida, aitretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane, VVakunaga CA-102, carboplatin, carmustine, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiromustin, diplatinum cytostatic, derivati Erba distamycin-a, Chugai DVVA-2114R, III E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, estramustine fosfat natrijum, fotemustine, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustine, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT-1 19, ranimustine, semustine, SmithKIine SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22,'spiromus-tine. Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, tetraplatin, trimelamol, Taiho 4181-A, aclarubicin, aktinomicin D, actinoplanone, Erbamont ADR-456, derivat aeroplysinin-a, Ajinomoto AN-201-11, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anizomicini, antraciklin, azino-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfat, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DG-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89AI, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-AI, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisavva FK-973, fostriecin, Fujisawa FR900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantrone, SmithKIine M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysine, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomvcin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimvcin B, Taiho 41812, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazine, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa VVF-3405, Yoshitomi Y-25024 zonibicin, alfa-karoten, alfa-difluorometil-arginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonine, amonafide, amphethinile, amsacrine, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, aphidicolin glicinat, asparaginasa, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrene, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, VVellcome BVV-502, VVellcome BVV-773, caracemide, carmethizole hidrohlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, VVarner-Lambert CI-921, VVarner-Lambert CI-937, VVarner-Lambert CI-941, VVamerLambert CI-958, clanfenur, claviridenone, ICN jedinjenje 1259, ICN jedinjenje 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabine cytocytin, Merz D-609, DABIS maleat, dacarbazine, dateliiptinium,didemnin-B, dihematoporfirin etar, dihydrolenperone, dinaline, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptinium acetat, Tsumura EPMTC, ergotamine, etoposide, etretinate, fenretinide, Fujisavva FR-57704, galijum-nitrat, genkvvadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, heksadecilfosfoholin, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hidroksiurea, BTG ICRF-187, ilmofosine, isoglutamine, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical KAM, MECT Corp Kl-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarone, derivati merocyanine-a, metilanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafide, mitoquidone, mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)amino kiseline, Nisshin Flour Milling N-021, N-acilovani-dehidroalanini, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivat nocodazole-a, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, pancratistatin, pazeliiptine, VVarner-Lambert PD-111707, VVarner-Lambert PD-115934, VVarner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantrone, polihematoporfirin, polipreinska kiselina, Efamol porfirin, probimane, procarbazine, proglumide, Invitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, retinoinska kiselina, Rhone-Poulenc RP49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKIine SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivati spirociklopropana, spirogermanijum, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stvpoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoksid dismutaza, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastine sulfat, vincristine, vindesine, vinestramid, vinorelbine, vintriptol, vinzolidine, vvithanolides, Yamanouchi YM-534, uroguanylin, combretastatin, dolastatin, idarubicin, epirubicin, estramustine, ciklofosfamid, 9-amino-2-(S)-kamptotecin, topotecan, irinotecan (Camptosar), exemestane, dekapeptil (tryptorelin), ili neka omega-3 masna kiselina, mogu se ordinirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.

Specifičan primer korisne kombinacione terapije u skladu sa ovim pronalaskom, jekombinacija koja se sastoji od jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, sa glukokortikosteroidom (ili DAGR (disocirani agonist receptora glukokortikoida)). Primeri glukokortikosteroida su, ali ne i ograničeni njima, prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, bechlometastone dipropionat, budesonide, fluticasone propionat, ciclesopnide i mometasone furoat. Primeri DAGR jedinjenja, korisnih u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su, ali ne i ograničeni njima, ona koja su opisana u publikacijama međunarodnih patentnih prijava VVO/2000/06522 i VVO/2004/005229.

Sledeći specifični primer korisne kombinacione terapije, u skladu sa ovim pronalaskom, je kombinacija koja se sastoji od jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljvih soli i solvata, sa nekim inhibitorom COX, ili ne-selektivnim ili selektivnim inhibitorima COX-1 ili COX-2 (NSAID), kao što su ibuprofen ili celecoxib, ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom solju.

Sledeći specifični primer korisne kombinacione terapije, u skladu sa ovim pronalaskom, je kombinacija koja se sastoji od jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljvih soli i solvata, sa agonistima p2. Primeri agonista p2 su, ali ne i ograničeni njima, salmeterol, formeterol, OAB-149 i carmoterol.

Sledeći specifični primer korisne kombinacione terapije, u skladu sa ovim pronalaskom, je kombinacija koja se sastoji od jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljvih soli i solvata, sa antagonistom muskarinskog M3 receptora ili antiholinergijskim agensom. Primeri antagonista receptora M3 su, ali ne i ograničeni njima, tiotropium, ipatropium, oxitropium, perenzepine i telenzepine.

Sledeći specifični primer korisne kombinacione terapije, u skladu sa ovim pronalaskom, je kombinacija koja se sastoji od jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihovih farmaceutski prihvatljvih soli i solvata, sa antagonistom receptora histamina, čiji primeri su antagonist H1 i H3.

Pošto može biti poželjno ordiniranje aktivnih jedinjenja u kombinaciji, na primer, u svrhu tretiranja posmatrane bolesti ili stanja, unutar obima ovog pronalaska su dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, koje se mogu kombinovati u komplet, pogodan za istovremeno ordiniranje tih kompozicija.

Dakle, komplet iz ovog pronalaska sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje formule (I), u skladu sa ovim pronalaskom, i neko sredstvo za razdvajanje pomenutih kompozicija, kao što je kutija, podeljena bočica, ili podeljeno pakovanje u foliji. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje, koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.

Komplet iz ovog pronalaska je naročito pogodan za ordiniranje različitih oblika za doziranje, na primer, oralno i parenteralno, za ordiniranje odvojenih kompozicija u različitim intervalima doziranja, ili za titrisanje odvojenih kompozicija, jedne naspram druge. Da bi se pomoglo u lakšem prihvatanju, ovaj komplet tipično sadrži uputstvo za ordiniranje, a može se opremiti i sa tako-zvanim pomoćnim sredstvom za potsećanje.

Za ordiniranje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska tipično je unutar opsega od 0,01 mg do 2000 mg, naravno, zavisno od načina ordiniranja. U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, ukupna dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska tipično je unutar opsega od 0,1 mg do 500 mg. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska, ukupna dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska tipično je unutar opsega od 1 mg do 300 mg. Ukupna dnevna doza se može ordinirati u jednoj ili u podeljenim dozama, a može, prema odluci lekara, da padne i izvan ovog tipičnog opsega, koji je dat ovde.

Ove doze su zasnovane na prosečnom humanm subjektu, koji ima masu od oko 65 kg do 70 kg. Lekar će lako biti u stanju da odredi doze subjektima čije mase padaju izvan ovog opsega, kao što su deca ili starije osobe.

U slučaju aerosola, jedinična doza se određuje uz pomoć ventila preko koga se oslobađa odmerena količina. Jedinice, u skladu sa ovim pronalaskom, se tipično podešavaju preko ordiniranja odmerene doze, ili "pufa", koji sadrži od 0,001 mg do 10 mg jedinjenja iz ovog pronalaska. Ukupna dnevna doza će tipično biti unutar opsega od 0,001 mg do 40 mg, a može se ordinirati u jednoj dozi, ili uobičajenije, u podeljenim dozama tokom dana.

U skladu sa jednom realizacijom ovog pronalaska, daje se farmaceutska kompozicija jedinjenja formule (la) ili (lb), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvata i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.

Termin "ekscipijent" ovde se koristi da se opiše bilo koji sastojak različit od jedinjenja iz ovog pronalaska. Izbor ekscipijenta u velikoj meri zavisi od faktora, kao što su posebni način ordiniranja, efekat ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost, i priroda oblika za doziranje. Termin "ekscipijent" obuhvata rablaživače, nosače i adjuvante. Farmaceutske kompozicije pogodne za oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska i postupci za njihovo dobijanje su lako dostupni onima koji su verzirani u stanje tehnike. Te kompozicije i postupci za njihovo dobijanje se mogu naći, na primer, u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19<th>Edition, (Mack Publishing Companv, 1995).

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati oralno. Oralno ordiniranje može biti gutanjem, tako da ovo jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili bukalno ili sublingvalno ordiniranje, može da se koristi kada jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.

Formulacije pogodne za oralno ordiniranje obuhvataju čvrste formulacije, kao što su

tablete, kapsule koje sadrže zrnca, tečnosti ili prahovi, pastile (uključujući punjene tečnošću), žvakaće gume, multi- i nano-čestice, gelovi, čvrsti rastvori, lipozom, filmovi, ovule, sprejevi i tečne formulacije.

Tečne formulacije su suspenzije, disperzije, rastvori, sirupi i eliksiri. Ove formulacije se mogu koristiti kao punioci u mekim ili tvrdim kapsulama, i tipično sadrže neki nosač, na primer, vodu, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, metilcelulozu, ili neko pogodno ulje, i jedan ili više agenasa za emulgovanje i/ili agenasa za suspendovanje. Tečne formulacije se mogu takođe dobiti rekonstituisanjem neke čvrste kompozicije, na primer, iz kesice. U jednoj realizaciji, tečna formulacija je spontano pripremljena oralna suspenzija mikronizovanih jedinjenja iz ovog pronalaska, opciono kombinovana sa rastvornim makromolekularnim entitetima, kao što su ciklodekstrini i njihovi pogodni derivati, kao što je definisano niže.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe koristiti u oblicima za doziranje sa brzim rastvaranjem, brzom dezintegracijom, kao što su oni koji su opisani u, Liang i Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981 -986(2001).

U tableti, kao obliku za doziranje, zavisno od doze, lek može da čini od 1 mas% do 80 mas% oblika za doziranje, tipičnije od 5 mas% do 60 mas% oblika za doziranje. Pored leka, tableta obično sadrži dezintegrant. Primeri dezintegranata su natrijum-skrobglikolat, natrijum-karboksimetilceluloza, kalcijum-karboksimetilceluloza, kroskarameloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza supstituisana nižim alkilom, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum-alginat. Obično, dezintegrant će činiti od 1 mas% do 25 mas%. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, dezintegrant će činiti od 5 mas% do 20 mas% oblika za doziranje.

Veziva se obično koriste da daju kohezivne kvalitete formulaciji za tablete. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilenglikol, prirodne i sintetske gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropilceluloza i hidroksipropil-metilceluloza. Tablete mogu sadržati razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, raspršivanjem sušeni monohidrat, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum-fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe, opciono da sadrže površinski aktivne agense, kao što su natrijum-laurilsulfat i polisorbat 80, i glidante, kao što su silicijum-dioksid i talk. Ukoliko su prisutni, površinski aktivni agensi mogu činiti od 0,2 mas% do 5 mas% tablete, a glidanti mogu da čine od 0,2 mas% do 1 mas% tablete. Tablete obično sadrže takođe i lubrikante, kao što su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, cink-stearat, natrijum-lauruilfumarat i smeše magnezijum-stearata i natrijum-laurilsulfata. Lubrikanti obično čine od 0,25 mas% do 10 mas%. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, lubrikanti čine od 0,5 mas% do 3 mas% tablete.

Drugi mogući sastojci su antioksidanti, agensi za aromatizivanje, prezervativi i agensi za maskiranje ukusa.

Egzemplarne tablete sadrže oko 80 mas% leka, od oko 10 mas% do oko 90 mas% veziva, od oko 0 mas% do oko 85 mas% razblaživača, od oko 2 mas% do oko 10 mas% dezintegranta i od oko 0,25 mas% do oko 10 mas% lubrikanta.

Smeša za tablete se može direktno komprimovati ili pomoču valjka, tako da se formiraju tablete. Smeše za tablete, ili delovi ovih smeša se mogu alternativno, vlažni, suvi- ili rastopljeni-granulirati, očvršćavati iz rastopa ili ekstrudirati, pre tabletiranja. Konačna formulacija može sadržati jedan ili više slojeva, i može biti obložena ili neobložena; ona čak može biti i kapsulirana.

Formulacije tableta se diskutuju u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, H. Lieberman i L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Jestivi oralni filmovi za humanu ili veterinarsku upotrebu tipično su savitljivi, rastvomi u vodi ili bubreći u vodi tanki oblici za doziranje u obliku filma, koji se mogu brzo rastvoriti, ili su adhezivni za sluzokožu, i tipično sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, polimer za formiranje filma, vezivo, humektant, plastifikator, stabilizator ili emulgator, agens za modifikovanje viskoznosti i rastvarač. Neke od komponenata iz ove formulacije mogu obavljati više od jedne funkcije. Polimer koji formira film može se odabrati između prirodnih polisaharida, proteina ili sintetskih hidrokoloida, i tipično je prisutan u opsegu od 0,01 do 99 mas%, tipičnije u opsegu od 30 do 80 mas%.

Drugi mogući sastojci su antioksidantii, koloranti, arome i pojačivači ukusa, pezervativi, agensi za stimulaciju lučenja pljuvačke, rashladni agensi, ko-rastvarači (uključujući ulja), emolijenti, agensi za povećavanje mase, agensi protiv penušanja, surfaktanti i agensi za maskiranje ukusa.

Filmovi, u skladu sa ovim pronalaskom, tipično se dobijaju sušenjem uparavanjem tankih vodenih filmova, kojima je obložena neka podloga, ili hartija, sa koje se mogu odvojiti. To se može obaviti u sušnici ili tunelu za sušenje, tipično u kombinaciji oblagač-sušara, ili sušenjem smrzavanjem ili vakuumiranjem.

Pomenute formulacije za oralno ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje su za odloženo, uzdržano, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.

Pogodne formulacije za modifikovano oslobađanje za potrebe ovog pronalaska su opisane u U.S. Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja, kao što su visokoenergetske disperzije i osmotske i obložene čestice, mogu se naći u Verma et al.," Pharmaceutical Technology On- line,25(2), 1,14(2001). Upotreba žvakaće gume za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati direktno u krvotok, u mišić, ili u neki interni organ. Pogodni načini parenteralnog ordiniranja su intravenozni, intraarterijalni, intraperitonealni, intratekalni, intraventrikularni, intrauretralni, intrasternalni, intrakranijalni, intramuskularni i subkutani. Pogodni uređaji za parenterlno ordiniranje su injektori sa iglom (uključujući mikroiglu), injektori bez igle i tehnike infuzije.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati površinski, po koži ili sluzokoži, tj, dermlano ili transdermalno.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati intranazalno, tipično u obliku suvog praha (bilo samog, ili kao smeša, na primer, suva mešavina sa laktozom, ili kao čestica komponente smeše, na primer, pomešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) u obliku spreja aerosola iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, raspršivača, atomizera (poželjno, atomizera koji koristi elektrodinamiku za dobijanje fine magle), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prah može sadržati neki bioadhezivni agens, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.

Kontejner pod pritiskom, pumpa, raspršivač, atomizer il nebulizator sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja iz ovog pronalaska, koji sadrži na primer, etanol, etanol u vodi, ili

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati direktno u oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora, u izotoničnom, pH-podešenom sterilnom slanom rastvoru.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa rastvomim makromolekulranim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati, ili polimerima koji sadrže polietilenglikol, kako bi se poboljšala njihova rstvorljivost, brzina rastvaranja, maskiranje uskusa, biodostupnost i/ili stabilnost, za upotrebu u bilo kom od gore pomenutih načina ordiniranja. Pogodan ciklodekstrin je sulfobutiletil ciklodekstrin (SBECD). Poželjan ciklodekstrin je hidroksipropil p-ciklodekstrin HPBCD (Cas No. 128446-35-5).

Nađeno je, na primer, da su kompleksi lek-ciklodekstrin obično korisni u većini oblika za doziranje i puteva ordiniranja. Mogu se koristiti i inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili solubilizator. Najčešće se u ovu svrhu koriste alfa-, beta- i gama-ciklodesktrini, čiji primeri se mogu naći u International Patent Application No. VVO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

U skladu sa poželjnom realizacijom, jedinjenja iz ovog pronalaska su naročito pogodna za ordiniranje oralnim putem.

Jedinjenja formule (I) onaj ko je verziran u stanje tehnike može dobiti na razne načine. Putevi, koji slede, ilustruju te načine za dobijanje ovih jedinjenja; osoba koja je uobičajeno verzirana u stanje tehnike shvata da i drugi putevi mogu biti jednako upotrebivi.

Jedinjenje formule (la) se može dobiti u skladu sa sledećim procesom, gde termin "tips" označava triizopropilsilil:

Prvi korak u ovoj proceduri se može obaviti dovođenjem u kontakt jedinjenja (VI) sa jedinjenjem (VII), u prisustvu pogodnog rastavarača, i u prisustvu pogodne baze. Pogodne baze su one koje su kompatibilne sa reakcijom aromatične nukleofilne supstitucije. Primeri pogodnih baza su, ali ne i ograničeni njima, kalijum-t-butoksid i natrijum-hidrid. Primeri pogodnih rastvarača za ovu rakciju su, ali ne i ograničeni njima, toluen, tetrahidrofuran, dioksan i dimetoksietilen. Pored toga, može se dodati i drugi pogodan reagens, za uklanjanje zaštitne grupe. Primeri pogodnih reagenasa koji se mogu dodati za uklanjanje zaštitne grupe su, ali ne i ograničeni njima, tetrabutilamonijum-fluorid, cezijum-fluorid i mala količina vode. Reakcija se može obaviti na raznim pogodnim temperaturama. Tipično, reakcija se može voditi na temperaturi od oko 24°C do oko 110°C, poželjno ne temperaturi od oko 85°C do oko 95°C. Poželjnije je da se reakcija obavlja na temperaturi oko 90°C. Reakcija se obavlja dovoljno dugo vremena da se dozvoli formiranje prihvatljivog prinosa proizvoda. Tipično, reakcija se obavlja od oko 2 h do oko 10 h. Poželjno je da se reakcija obavlja oko 4 h.

Drugi korak reakcije može se obaviti dovođenjem u kontakt jedinjenja (V) sa pogodnim reagensom, pod pogodnim uslovima, da se olakša formiranje pirazola. Može biti poželjno da se reakcija obavi pod takvim uslovima da se na minimum svede pojava regioizomemog pirazola. Jedan koristan primer reagensa koji se može koristiti, posebno za ovu reakciju, je N,N'-dimetilformamid dimetilacetal, a zatim tretman sa metilhidrazinom. U stanju tehnike poznati su i drugi takvi korisni uslovi, a mogu se naći, na primer, u A.R. Katritzkv i A.F. Pozharskii, "Handbook of Heterocvclic Chemistry", 2<nd>Edition (Pergamon, 2000) i u citatima koji se tamo navode.

Jedinjenje formule (lb) se može dobiti u skladu sa sledećim procesom:

Prvi korak ove procedure može se obaviti pod uslovima koji su slični gore opisanima za drugi korak (la). Na primer, jedinjenje (IV) se može dovesti u kontakt sa N,N'-dimetilformamid dimetilacetalom, pa sledi tretman sa metilhidrazinom. Dva pogodna alternativna puta za sintezu jedinjenja (II) su opisana u Primerima ove prijave. Smatra se da se prvi korak odigrava preko stvaranja intermedijarnog enamina formule (III):

Stvaranje intermedijara (III) se može pratiti, na primer, pomoću HPLC.

Drugi korak ove reakcije se obavlja u prisustvu pogodnog katalizatora. Specifični primeri pogodnih katalizatora, koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji, su tetrakistrifenilfosfin-paladijum, tri(dibenzilidenaceton)-dipaladijum(0), paladijum-acetat ili dihloro-(1,2-bis-difenilfosfino-etan)paladijum(ll).

Drugi korak ove reakcije se takođe obavlja u prisustvu pogodnog rastvarača. Primeri pogodnih rastvarača, koji se mogu koristiti za obavljanje ove reakcije, su izopropanol, metanol ili dioksan. U verzijama na proširenoj skali dobijanja, može se koristiti 2-metiltetrahidrofuran.

U ovoj reakciji takođe se može koristiti mnoštvo pogodnih baza. Primeri pogodnih baza koje se mogu koristiti u ovoj reakciji su kalijum-t-butoksid, cezijum-karbonat ili kalijum-fosfat. U verzijama na proširenoj skali dobijanja, može se koristiti natrijum-metoksid.

Za olakšano odigravanje reakcije mogu se takođe dodati pogodni dodatni reagensi. Primeri pogodnih dodatnih reagenasa koji se mogu dodati da olakšaju odigravanje ove reakcije su cezijum-fluorid, voda, tetraetilamonijum-hlorid ili tetrabutilamonijum-fluorid.

Reakciji se takođe može dodati pogodan dodatni ligand. Primeri pogodnih dodatnih liganada, koji se mogu dodati ovoj reakciji, su, na primer, bis(2-difenilfosfino)etar, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen ili 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten.

Ova reakcia se može obavljati na raznim pogodnim temperaturama. Tipično, reakcija se može obavlajti na temperauri od oko 24°C do oko 110°C, poželjno na temperaturi refluksa rastvarača.

Prečišćavanje proizvoda (lb) iz sirovog proizvoda reakcije, može se obaviti kao što je opisano u Primerima ove prijave.

Verzija dobijanja na proširenoj skali, kojom se stiže do jedinjenja (lb) je opisana u Primerima ove prijave.

Oni koji su verzirani u stanje tehnike shvataju da može biti potrebno ili poželjno da se u bilo kojoj fazi sinteze jedinjenja formule (la) ili (lb), zaštiti jedna ili više osetljivih grupa u molekulu, da bi se sprečilo odigravanje sporednih reakcija. Zaštitne grupe, koje se koriste prilikom dobijanja jedinjenja formule (la) ili (lb) mogu se koristiti na konvecnionalan način. Videti na primer, one koje su opisane u Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3<rd>Edition (John Wiley and Sons, 1999), a naročito u 2. glavi, na stranama 17-245 ("Protection for the Hydroxyl Group").

Polazna jedinjenja, koja se koriste u sintezi jedinjenja formule (la) i (lb) iz ovog pronalaska, kao što su ilustrovana gore, su ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti kao što je opisano u Primerima ove prijave.

Takođe, unutar obima ovog pronalaska su i novi intermedijari, koji su ovde definisani, sve farmaceutski prihvatljive soli i njihovi kompleksi i svi solvati i kompleksi njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje su ovde definisane za jedinjenja formule (la) i (lb).

PRIMERI I PREPARATI

U sledećoj ralizaciji ovog pronalaska daje se proces za dobijanje jedinjenja formule (la) ili (lb), i opis koji se odnosi na te procese, koji se sastoji od koraka kao što sledi.

Primer 1

4-( 3- f[ 4-( 1 - metil- 1 H- pirazol- 5- il) fenil] tio} fenil) tetrahidro- 2H- piran- 4- karboksamid

1. Korak: Dobijanje 4-( 3- bromofenil)- tetrahidro- 2H- piran- 4- karboksamida

Jedinjenje 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril napravljeno po procedurama opisanim u EP 108114 (1,05 kg, 3,95 mol), oko 40 h se meša u 98% H2S04(3,00 L), na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim prespe na led, a vrlo fina suspenzija se filtrira i dobro ispire vodom, sve dok pH vode posle ispiranja ne bude neutralno. Bela čvrsta supstanca se opere heksanima i zatim suši pod vakuumom na 35°-40°C, dajući 1119 g (prinos 99,8 %) proizvoda čistoće 99,9%. LC/MS: 5%-100% CH3CN:H2O-0,01% TFA, sa gradijentom, tokom 10 min: 4,68 min (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50-7,49 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,27 (d, J=7,92 Hz, 1H), 7,06 (S, 1H), 5,00 (brs, 1H), 3,71 (dt, .7=11,7 i 3,7 Hz, 2H), 3,42 (t, J=10,7 Hz, 2H), 2,38 (d, J=13,6 Hz, 2H), 1,75 (td, J=12,2 i 4,3 Hz, 2H).

2.Korak: Dobijanje 4-( 3-( triizopropilsililtio) fenil)- tetmhidm- 2H- piran- 4- kamo

Alternativa 1.

Jedinjenje 4-(3-bromofenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, dobijeno u 1. Koraku (300 g, 1,06 mol), natrijum-terc-butoksid (122 g, 1,27 mol), Pd(OAc)2(4,74 g, 0,0211 mol) i DPPF (1,1-bis(diizopropilfosfino)ferocen) (10,6 g, 0,0253 mol) se stave u balon, koji se tri puta evakuiše i ispira azotom. Doda se anhidrovani dioksan (2,3 L), pa se smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeši se doda triizopropilsilan tiol (221 g, 1,16 mol), pa se dobijena smeša zagreva pod refluksom. Posle 1 h prestane se sa refluksovanjem, a smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se zatim prespe u etilacetat (7 L), pa opere vodom (2x4 L) i rastvorom soli (2 L). Kombinovani vodeni slojevi se ponovo ekstrahuju etilacetatom (3 L), koji se zatim opere vodom (2x2 L) i rastvorom soli (1 L). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSCu, filriraju i koncentrišu do suva. Ostatku se doda etilacetat (0,5 L), pa se smeša meša na rotacionom uparivaču, dajući finu suspenziju. Zatim se dodaju heksani (1,5 L), a suspenzija se ostavi da 1 h stoji. Talog se filtrira, opere sa 1:1 smešom etilacetat-heksani (1L), a zatim heksanima. Dobijeni mrki talog se osuši pod vakuumom, dajući 334 g (prinos 80%) proizvoda čistoće 99%. Druga žetva se dobija iz filtrata, koji se opere kao ranije i osuši, dajući dodatnih 15 g proizvoda, sa ukupnim prinosom 84%. LCMS: 5%-100% CH3CN:H2O-0,01%TFA, gradijent, tokom 10 min: 9,35 min. 394,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,52-7,51 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 5,35 (br s, 1H), 5,13 (br s, 1H), 3,78-3,75 (m, 4H), 2,36-2,32 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 3H), 1,05 (d, J=7,25 Hz, 18H).

2. Korak: Dobijanje 4-( 3-( triizopmpilsililtio) fenil)- tetrahidm- 2H- piran- 4- karboksamida

Alternativa 2.

Ispere se trogrli balon azotom (opremljen mehaničkom mešalicom, dovodom azota, i serumskim poklopcem). Doda se jedinjenje 4-(3-bromofenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, dobijeno u 1. Koraku (10 g, 0,03519 mol). Doda se natrijum-t-butoksid (4,1 g, 0,04223 mol). Doda se anhidrovani toluen. Toluen treba da je što je moguće suvlji, dovoljno je <0,01% vode, određeno sa KF. Počne se sa mešanjem. Reakciona smeša se u 4 ciklusa evakuiše/produva azotom, uz 30 s održavanja vakuuma od 80 mbar u svakom ciklusu. Doda se tiol (9,1 g, 0,04223 mol), pazeći da se kiseonik ne unese u reakcioni sud. Zagreje se na 75°C. Doda se PdCl2(difenil-fosfmo ferocen)

(0,258 g, 0,00035 mol). Nastavi se najmanje 1 h sa zagrevanjem pod refluksom (temperatura reakcije oko 107°C). Smeša treba da dostigne refluksovanje tokom 30 min.

Reakciona smeša se ohladi na 25°C. Doda se etilacetat (300 ml_, 30 mL/g), pa se dobijena suspenzija 30 min meša. Suspenzija se filtrira kroz Celite (30 g). Celite se opere etilacetatom (100 mL, proizvoda koji treba da se opere), a filtrati se kombinuju. Filtrat se koncentriše vakuum destilacijom, na 30°C i 93 mbar, sve dok se ne ukloni 80% zapremine filtrata. Dodaje se u suspenziju, tokom 5 min, heksan (200 mL, 20 mL/g proizvoda koji treba da kristališe) zbog kristalizacije. Smeša se meša i ohladi na 5°C. Temperatura se na 5°C odžava najmanje 1 h. Proizvod se izoluje filtriranjem. Filter-kolač se opere heksanom (100 mL, proizvoda koji treba da se opere). Filter-kolač se osuši na filteru do LOD do ne više od 5%. Supstanca se suši na 45-50°C, pod vakuumom do LOD ne više od 1,5%. Prinos 12 g (prinos 85%).

Sve gore naznačene količine u mL/g odnose se na grame bromo karboksamida.

3. Korak: Dobijanje 5-( 4- bromofenil)- 1- metil- 1 H- pirazola

Alternativa 1.

Rastvor 4-bromoacetofenona (10,60 g, 53,25 mmol) i N,N'-dimetilformamid dimetilacetala (2,5 ekvivalenta) u N,N'-dimetilformamidu (15 mL) zagreva se 3 h na 125°C. Tamnocrveni rastvor se ohladi na sobnu temperaturu. Isparljivi sastojci se uklone na rotacionom uparivaču, dajući voskozno crveno ulje. Ovoj supstanci se dodaju anhidrovani N,N'-dimetilformamid (15 mL) i metilhidrazin (7,6 g, 160 mmol, 3 ekvivalenta). Smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim 4 h zagreva na 75°C. Isparljivi sastojci se uklone na rotacionom uparivaču, a sirovi ostatak rastvori u maloj zapremini metilenhlorida. Ovaj crveni rastvor se prebaci na kartridž od silikagela. Kartridž se eluira smešom 20:80 etilacetat:heksani. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu, dajući 12,5 g bele čvrste supstance.

<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-đ) 5 ppm 3,87-3,95 (m, J=2,22 Hz, 3H), 6,29-6,36 (m, 1H), 7,31 (dd, J=8,36 Hz, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,62 (dd, J=2,05 Hz, 2H).

3. Korak: Dobijanje 5-( 4- bromofenil)- 1- metil- 1 H- pirazola

Alternativa 2.

Pomešaju se zajedno 4-bromoacetofenon (20,0 g, 0,10 mol) i N,N-dimetilfromamid dimetilacetal (28,5 mL, 0,20 mol) u DMF (12 mL), pa se 4 h zagrevaju na 110°C. Izdestilišu se metanol i voda, nastali tokom reakcije (6,2 mL). Smeša se ohladi na 25°C. Dodaju se metil t-butiletar (100 mL) i metilhidrazin (21,2 mL, 0,40 mol), pa se smeša preko noći meša. Reakciona smeša se opere sa 1M rastvorom amonijum-hlorida u vodi (3><40 mL) i vodom (40 mL). Organska faza se osuši azeotropskom destilacijom, koristeći Dean-Stark-ov aparat. Kao alternativa destilovanju, ovaj rastvor se osuši u kartridžu anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvor se filtrira kroz kartridž sa silikagelom (60 g). Proizvod se ispere iz kartridža sa metil t-butiletrom. Kombinuju se frakcije koje sadrže proizvod, pa destilovanjem koncentrišu na oko 70 mL. Doda se heptan (120 mL), pa se sa destilovanjem nastavi dok temperatura u balonu ne dostigne 98,4°C. Sakupi se oko 100 mL destilata. Smeša se ohladi na 40°C. Smeša se zaseje, a temperatura održava 30 min na 40°C, a za to vreme počne kristalizacija Smeša se tokom 90 min lagano hladi na 0°C. Smeša se drži 30 min na 0°C. Smeša se filtrira, a talog opere (3*) rashlađenim (0°C) heptanom. Talog se osuši na filteru. Dobije se kristalna supstanca krem boje (16,3 g; prinos 68%).

NMR podaci naslovljenog jedinjenja su kao i u Alternativi 1.

4. Korak: Dobijanje 4-( 3-{[ 4-( 1- metil- 1 H- pirazol- 5- il) fenil] tio} fenil)

tetrahidro- 2H- piran- 4- karboksamida

Smeša 5-(4-bromofenil)-1 -metil-1 H-pirazola (0,50 g, 2,10 mmol), 4-{3-[(triizopropilsilil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (0,83 g, 2,10 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (243 mg, 0,10 ekvivalenata), bis[(2-difeni-fosfino)]feniletra (113 mg, 0,10 ekvivalenata) i 1,0 M kalijum-terc-butoksida u THF (6,3 mmol, 3 ekvivalenta) i u iPrOH (15 mL), koji su sadržali 5% vode, zagreva se 4 h na 90°C, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se doda 7 mL 1M HCI. Proizvod se istaloži po dodatku vode (30 mL). Talog se sakupi filtriranjem pod sniženim pritiskom i opere vodom (2*20 mL) i hladnim etiletrom (4x20 mL). Smeđa supstanca se rastvori u maloj zapremini metilenhlorida, koji sadrži 1% metanola, i prebaci u kartridž od 140 g silikagela. Ovaj kartridž se eluira sa gradijentom smeše aceton:heksan. Odgovarajuće frakcije se koncentrišu i trituriraju metanolom, dajući kao proizvod belu čvrstu supstancu (710 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,75-1,84 (m, 3H), 2,40 (d, J=13,54 Hz, 3H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,72 (d, J=11,34 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,40 (d, J=1,46Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,05Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H). HRMS izrač. M+H: 394,1589, nađeno 394,1630.

4. Korak: Dobijanje 4-( 3-{[ 4-( 1- metil- 1 H- pirazol- 5- il) fenil] tio} fenil)

tetrahidro- 2H- piran- 4- karboksamida

Altematira dobijanja na većoj skali.

U reaktor se stave 4-(3-[(tri-izopropilsilil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (200 g, 0,51 mol), 5-(4-bromofenil)-1 -metil-1 H-pirazol (126 g, 0,53 mol) i 2-metiltetrahidrofuran (2.000 mL, 10 mL/g tips karboksamida), pa se produvavaju azotom dok se zagrevaju na 60°C. U reaktor se doda natrijum-metoksid (244,0 mL, 1,07 mol, kao 25 mas% rastvor natrijum-metoksida u metanolu), a sa produvavanjem azota se nastavi sledećih 30 min. U reaktor se doda PdCI2DPPF (3,7 g, 0,005 mol), pa se smeša zagreje na 70°C. Kada sadržaj tips karboksamida bude manji od 1% od polazne količine, smeša se ohladi na 0°C. Smeša se 1 h drži na 0°C. Smeša se filtrira, a talog se opere sa 2-metiltetrahidrofuranom (3*2,5mL/g). Talog se osuši na filteru. Talog se vrati u čist reaktor, pa 2 h triturira vodom (2.000 mL, 10 mL/g), na 20°C. Smeša se filtrira, a talog opere vodom (2.000 mL, 2><5 mL/g). Talog se osuši na filteru. Talog se vrati u čist reaktor sa Si-tiolom (90,0 g, 0,5 g/g) i THF (oko 12,8 L, 70 mL/g). Smeša se zagreje na 60-65°C, pa se 2 h drži na toj temperaturi. Smeša se ohladi na 25°C, pa filtrira. Si-tiol se opere sa THF (oko 0,9 L, 5 mL/g). Ovaj rastvor se destiliše do koncentracije 10 mL/g. Smeša se ohladi na 25°C, pa se dodaju heksani (4,22.5 mL, 5 mL/g). Talog se suši u vakuum sušnici na 70°C.

Navedeni mL/g za 2-metiltetrahidrofuran i vodu, se odnose na grame tips karboksamida. Navedeni mL/g za Si-tiol, se odnose na grame naslovljenog jedinjenja.

5. Korak: Prečišćavanje 4-( 3-{[ 4-( 1- metil- 1 H- pirazol- 5- il) fenil] tio} fenil)

tetrahidro- 2H- piran- 4- karboksamida

Naslovljeno sirovo jedinjenje (181,0 g, 1,0 ekviv.), dobijeno u 4. Koraku verzije dobijanja na većoj skali, vrati se u čist reaktor sa Si-tiolom (0,5 g/g naslovljenog jedinjenja) i THF (75 mL/g naslovljenog jedinjenja). Smeša se zagreje na 60-65°C i tako drži preko noći. Smeša se ohladi na 25°C i filtrira. Si-tiol se opere sa THF (5 mL/g naslovljenog jedinjenja). Rastvor se destiliše do koncentracije 10 mg/g. Tokom ove destilacije proizvod može da se zapeče za zidove reaktora. Smeša se ohladi na 25°C. Dodaju se heksani (5 mL/g naslovljenog jedinjenja), pa se smeša tako drži 30 min. Smeša se filtrira, a talog osuši na filteru. Reaktor se opere metanolom, da se ukloni zaostali THF. Talog se vrati u reaktor sa metanolom (20 mL/g naslovljenog jedinjenja). Smeša se zagreje do refluksa i tako drži preko noći. Smeša se ohladi na 20°C i tako drži 2 h. Smeša se filtrira. Talog se osuši u vakuum sušnici na 70°C. Dobije se 162 g prečišćenog naslovljenog jedinjenja (prinos 85%). NMR podaci naslovljenog jedinjenja su kao i u 4. Koraku.

Sva gornja navođenja u mL/g odnose se na grame sirovog naslovljenog proizvoda.

Primer 2

4-( 3- ff3- f luoro- 4-( 1 - metil- 1 H- pirazol- 5- il) fenilltio) fenil) tetrahidro- 2H- piran- 4-

karboksamida

1. Korak: Dobijanje 4-{ 3-[( 4- acetil- 3- fluorofenil) tio] fenil} tetrahidro- 2H- piran- 4-

karboksamida

U anhidrovani toluen (10 mL) dodaju se 2,4-difluoroacetofenon (0,40 g, 2,54 mmol), 4-{3-[(triizopropil)tio]fenil}-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (1,0 g, 2,54 mmol), tetrabutilamonijum-fluorid (0,66 g, 2,54 mmol) i kalijum-terc-butoksid (1,0 M, u THF, 2,54 mL, 2,54 mmol). Smeša se zagreje na 90°C i meša 4 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, doda se etilacetat (100 mL), zajedno sa 1,0 M HCI (6 mL). Smeša se zatim 30 min meša, a talog bež boje se sakupi filtriranjem uz upotrebu sniženog pritiska. Sirovi proizvod se prečisti na silikagelu, uz eluiranje sa 70:30 smešom metilenhlorida i acetona. Odgovarajuće frakcije se koncentrišu do svetlomrke supstance (0,61 g, prinos 64%).

2. Korak: Dobijanje 4-( 3-{[ 3- fluoro- 4-( 1 - metil- 1H- pirazol- 5- il) fenil] tio} fenil) tetrahidro- 2H-piran- 4- karboksamida

U anhidrovani N,N'-dimetilformamid (5 mL) doda se 4-{3-[(4-acetil-3-fluorofenil)tio]fenil} tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (650 mg, 1,74 mmol). Zatim se doda N,N'-dimetilformamid dimetilacetal (1,03 g, 8,7 mmol, 5,0 ekvivalenata), pa se ovaj rastvor 4 h zagreva na 100°C. Isparljivi sastojci se ispare pod sniženim pritiskom, a crveni ostatak se rastvori u anhidrovanom N,N'-dimetilformamidu (5 mL). Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se doda metilhidrazin (2 mL). Ovaj rastvor se 1 h meša na 0°C, a zatim 10 h na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se uklone na rotacionom uparivaču. Viskozni uljani ostatak se rastvori u maloj zapremini metilenhlorida, pa se prebaci na kartridž sa silikagelom. Kartridž se eluira sa gradijentom, od smeše 7:3 metilenhlorida u acetonu do smeše 2:8 metilenhlorida u acetonu. Odgovarajuće frakcije se koncentrišu i trituriraju metanolom, dajući belu čvrstu supstancu (329 mg, prinos 46%).<1>H NMR (400 MHz.DMSO-Oe) 8 ppm 1,77-1,86 (m, 2H), 2,4 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,69-3,76 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,14 (d, J=10,98 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,40 (d, J=3,29 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,53 (s, 1H). HRMS izrač. M+H: 412,1495, nađeno 412,2555.

Primer 3

Enzimski test intenziteta fluorescencije 5- LO

Ranije je opaženo da citirana jedinjenja, kao što je 4-(3-{[4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (ICso=867 nM, pod uslovima testa identičnim opisanim niže), sa sličnom snagom inhibiraju rekombinantni humani enzim 5-LO. Enzimski test se zasniva na oksidaciji ne-fluorescentnog jedinjenja 2', 7'-dihlorodihidrofluorescein diacetata (H2DCFDA) u fluorescentno jedinjenje 2',7'-dihlorofluorescein, uz pomoć 5-LO, u reakciji koja zavisi od arahidonske kiseline. Cepanje acetatnih estarskih grupa u substratu H2DCFDA mora se obaviti pre oksidacije. To se postiže upotrebom preparata sirovog ćelijskog lizata rekombinantnog humanog 5-LO. Ovaj enzimski test (40 L), sadrži 50 mM Tris (pH 7,5), 2 mM CaCb, 2 mM EDTA, 3 uM arahidonsku kiselinu (Nu-Chek Prep #S-1133), 10 uM ATP, 10 uM H2DCFDA (Invitrogen; #D399), inhibitor (razne koncentracije) i rekombinantni humani enzim 5-LO (1,25 uL sirovog lizata po bazenčiću).

Inhibitori (rastvoreni u DMSO), zapremine 1 uL, se dodaju na test-ploče sa 384 bazenčića (Corning #3654), a zatim se doda 20 uL rastvora koji sadrži enzim 5-LO i H2DCFDA. Enzim i H2DCFDA se prethodno inkubiraju 5 min, da se da dovoljno vremena acetatnoj grupi u boji da se otcepi, pre dodavanja na test-ploču. Posle 10 min prethodne inkubacije inhibitora i smeše enzim/boja, počinje test tako što se inicira dodatkom rastvora substrata, koji sadrži arahidonsku kiselinu i ATP. Enzimska reakcija teče 20 min na sobnoj temperaturi, a završava se dodavanjem 40 pL acetonitrila.Test-ploče se očitavaju pomoću čitača ploča, koristeći standardnu talasnu dužinu za fluorescein. Vrednosti IC50za inhbitore se izračunavaju upotrebom fitovanja 4 parametra, za 7 koncentracija inhibitora, u duplikatu, sa 3-strukim serijskim razblaživanjem. Kontrole na svakoj ploči su bile bez inhibitora (efekat nultog procenta) i sa 25 uM 4-(3-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)feniltio)fenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamidom (stoprocentni efekat). Najviša koncentracija testiranog inhibitora bila je tipično 25 uM. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 2,5%.

Primer 4

Ocena povraćanja

Opaženo je da ranija jedinjenja, posle oralnog ordiniranja, izazivaju mučninu i povraćanje kod humanih pacijenata, pod sličnim uslovima onima koji se dešavaju prilikom terapeutskog inhibiranja enzima 5-lipogenaze u bolestima, kao što su astma ili inflamatomi poremećaji. Dešavanje ovih gastrointestinalnih simptoma, posle ordiniranja ovih jedinjenja, ograničavalo je njihovu kliničku upotrebu.

Preduzeti su eksperimenti zbog diferencijacije lokalnog gastrointestinalnog nadražaja na povraćanje tokom rastvaranja i absorpcije oralnog jedinjenja, od nadražaja na povraćanje koga izaziva sistemsko izlaganje kroz krvotok. Ranije je bilo nađeno da ova jedinjenja izazivaju mučninu i povraćanje usled sistemskog izlaganja, a ne usled lokalnih koncentracija unutar gastrointestinalngo trakta, na mestima rastvaranja i absorpcije. Ovo je ukazivalo da bi modifikacije formulacije, koje menjaju mesto oslobađnja ili usporenog rastvaranja ovih jedinjenja, mogle biti efikasne u smanjivanju gastrointetsinalnih sporednih efekata. Ovo je opaženo, kada je psima rase bigl od 8-12 kg i.v. infuzijom ordiniran 4-(3-{[4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksmid, koristeći doziranje pomoću spore infuzije, kako bi se vrhunac sadržaja u krvi dostigao tokom 30 min do 1 h. Određenije, jedinjenja su razblažena u slanom fosfatnom puferu do koncentracije koja se ordinira, od 10 mL/kg, kroz intravenozni kateter, uz upotrebu infuzione pumpe, tako da se približno 90% ukupne doze oslobodi u prvih 5 min, a ostatak doze se ordinira tokom sledećih 25 min. Sličnim postupcima oslobađanja se dobija izlaganje koje je približno jednako sistemskom farmakokinetičkom profilu, koji se opaža kod oralnog oslobađanja, da bi se dobili slični rezultati. Brži postupci ordiniranja daju za rezultat veće koncentracije u plazmi, što je neprihvatljivo ako se želi napraviti razlika između korisnih jedinjenja i ne-korisnih jedinjenja. Na primer, ordiniranje sa i.v. bolus injekcijom, može da izazove veće pik-koncentracije u plazmi i sistemske gastrointestinalne efekte, od onih koji se postižu sa jedinjenjima nakon absorpcije iz Gl trakta, koji bi imali prihvatljive pik-koncentracije u plazmi i terapeutsku efikasnost. Za vreme i posle ordiniranja ovih jedinjenja, psi su nadgledani s obzirom na nepoželjnje kliničke efekte, najpre na povraćanje ili na druge znake gastrointestinalnih smetnji. Tokom prvih 6 h uzimani su povremeno uzorci seruma i plazme, kako bi se dokumentovala sistemska inhibicija enzima 5-lipogenaze, kao i sadržaji uzetih jedinjenja. Prisustvo povraćanja sa ranijim jedinjenjima, bez bilo kakvog lokalnog rastvaranja i absorpcije u gastrointestinalnom traktu, pružilo je priliku da se identifikuju jedinjenja koja nemaju slične neželjene efekte, i poveća se njihova korisnost u terapiji inflamatornih bolesti, kao što je astma. U jednom ispitivanju, ordiniran je intravenozno 4-(3-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)feniltio)fenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, sa 10 mg/kg, 30 mg/kg i 60 mg/kg, kao i sa 30 mg/kg oralnim putem. Kod svih pasa je zapaženo povraćanje, sa učestalošću i jačinom koji su rasli sa povećanjem doze. Nasuprot tome, u drugom ispitivanju, ordiniran je 4-(3-{[4-(1-metil-1-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, sa dozom 5 mg/kg i.v., što je za rezultat dalo 100% inhibiranje enzima 5-LO, ali bez opaženog povraćanja. Dalje ordiniranje, 4-(3-{[4-(1 -metil-1 -pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida oralnim putem, sa dozama 10 mg/kg i 100 mg/kg izazvalo je povraćanje samo kod jednog psa, pri dozi od 100 mg/kg. U sledećem eksperimentu, 4-(3-{[4-(1-metil-1-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid je ordiniran oralno sa dozama 100 g/kg, 300 mg/kg i 600 mg/kg, sa opaženim povraćanjem samo kod 2 psa sa dozom 100 mg/kg i jednog psa sa dozom 300 mg/kg. Povraćanje nije opaženo za dozu od 600 mg/kg.

Ovi podaci, dobijeni na psima, ukazuju da bi se nivoi efikasnosti 4-(3-{[4-(1-metil-1-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida mogli postići i kod humanih bića, merenjem inhibicije 5-lipoksigenaze, bez značajnijih ispada povraćanja.

Ovi poboljšani sporedni efekti predstavljaju napredak u odnosu na 4-(3-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)feniltio)fenil)-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, koji je u kliničkom ispitivanju izazivao povraćanje kod 30% humanih subjekata. Predviđa se da značajno smanjenje povraćanja kod pasa, koriščenjem 4-(3-{[4-(1 -metil-1 -pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida, može da se prenese na smanjenje ili eliminaciju mučnine i povraćanja kod humanih bića.

Primer 5

Pobijanje eikozanoida iz humane krvi

Ranija jedinjenja, uključujući u citatima i takvo, kao što je 4-(3-{[4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, (IC50= 261 nM, pod uslovima testa koji su ientični dole opisanim), opaženo je da sa sličnom snagom u humanoj krvi inhibiraju stvaranje LTB4, izazvano jonoforom. U skladu sa važećim mišljenjem u ovoj oblasti, ti podaci ukazuju na sposobnost ovih jedinjenja da inhibiraju target (5-LO) u humanoj krvi. Humana krv se sakuplja iz zdravih astmatičnih humanih donora, u heparinizovane epruvete od 10 mL (Vacutainer tubes; Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ). Uzete krvi se kombinuju pa se dozira 80 pL u svaki bazenčić polipropilenske ploče sa 384 bazenčića, koristeći dozator Multi-Drop™ 384-well dispenser (Titertek, Huntsville, Alabama). Rastvore se jedinjenja u DMSO sa različitim koncentracijama, pa se zatim u krv dodaju 2 uL/bazenčić, koristeći automatski uređaj za pipetiranje PlateMate Plus™ (Matrix Technologies, Hudson, NH). Jedinjenja se prethodno 10 min inkubiraju sa krvlju na sobnoj temperaturi, a zatim stimulišu sa 40 uL kalcijumovog jonofra (A23187, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Cat. # C-7522) i 30 uL arahidronske kiseline (S-1133, NU-Chek PREP, Inc. Elvsian, MN, Cat. # S-1133), rastvorenim u 60% etanolu. Posle 15 min inkubacije na 37°C, u piltkom vodenom kupatilu, krv se 10 min centrifugira sa 800*g, na 4°C, sakupe bistri slojevi, a sadržaji leukotriena i prostaglandina se mere pomoću ELISA, u skladu sa uputstvom proizvođača (Cavman Chemical Companv, Ann Arbor, Ml). Test se obavlja u konačnoj koncentraciji DMSO od 2,5 %. Rezultati dobijeni u ovom testu su prikazani u nastavku.

Primer 6

Stvaranje eikozanoida izazvano kara<g>enanom u vazdušnom džepu pacova

Ranija jedinjenja, ukjučujući u citatima i takvo, kao što je 4-(3-{[4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]tio}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, (3 mpk = 20% od kontrole, pod uslovima testa koji su identični dole opisanim), opaženo je da sa sličnom snagom inhibiraju stavaranje leukotriena izazvano karagenanom u vazdušnom džepu pacova. U skladu a vežećim mišljenjem u ovoj oblasti, ovi podaci ukazuju na sposobnost ovih jedinjenja da inhibiraju target (5-LO),in vivo.Za ispravno objašnjenje ovih rezultata, opaženo je da što je % niži od kontrole, da je veća aktivnost jedinjenja. U ovom ispitivanju su korišćeni mužjaci pacova soja Lewis (175-200 g, Charles River Laboratories, VVulmington, MA). Vazdušni džepovi su formirani potkožnom injekcijom 20 mL sterilnog vazduha u intraskapularni prostor na leđima. Džepovi su ostavljeni 1 dan da se razviju. Životinje (po 6 u grupi) su izgladnjivane 16-24 h, sa slobodnim pristupom vodi, pre ordiniranja leka. Lekovi, ili tečni nosač, su ordinirani 1 h pre injekcije od 2 mL 1% suspenzije karagenana (FMC BioPolvmer, Philadelphia, PA, Cat. # GP209-NF) rastvorenog u slanom rastvoru, u džep. Posle 3 h od davanja injekcije karagenana, u džep se injektira 1 mL rastvora 50 ug/mL kalcijumovog jonofora u slanom rastvoru (A23187, Sigma Chemical Co., St- Louis, MO, Cat. # C-7522), a fluid iz džepa se sakupi 10 min kasnije, ispiranjem. Ovaj fluid se 10 min centrifugira sa 3500 o/min, na 4°C, a bistri slojevi se sakupe za analizu. Sadržaji leukotriena se kvantitativno određuju pomoću ELISA, u skladu sa uputstvom proizvođača (Cavman Chemical Companv, Ann Arbor, Ml).

Podrazumeva se da su ovde dati primeri samo ilustrativni, i nije namera da predstavljaju ograničenje u bilo kom smislu.

Claims (15)

1.Jedinjenjeformule (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što R-, predstavlja F ili H.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu (la): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu (lb): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

4. Upotreba jedinjenja, kao što je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, kao medikamenta.

5. Upotreba jedinjenja opisanog u bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegovih farmaceutski prihvaljivih soli i solvata, za tretman bolesti, poremećaja ili stanja u kojima učestvuje receptor 5-LO.

6. Upotreba jedinjenja opisanog u bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegovih farmaceutski prihvaljivih soli i solvata, za tretman bolesti, poremećaja ili stanja, koji se biraju iz grupe koju čine: astma, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito astma ako je član koji se bira iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna astma posredovana sa IgE, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofilizološkim smetnjama, spoljašnja astma, izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili jasnog uzroka, ne-atopijska asma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma, astma izazvana bakterijama, gljivicama, protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, sindrom sipljivog deteta i bronhiolitis, hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih vazdušnih puteva i emfizem, opstruktivne ili inflamatome bolesti vazdušnih puteva, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito opstruktivna ili inflamatorna bolest vazdušnih puteva, koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna pulmonarna bolest (COPD, od eng. chronic obstructive p_ulmonary disease), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju, povezane ili ne-povezane sa COPD, COPD koju karakteriše ireversibilna progresivna opstrukcija vazdušnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje vazdušnih puteva usled hiper-osetljivosti kao posledica neke druge terapije, i bolest vazdušnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom, Bronhitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidonski bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, proizvodni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, akutna povreda pluća, bronhiektazija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikulama bronhiektazija.

7. Postupak za tretiranje neke bolesti posredovane sa 5-LO, poremećaj ili stanje u subjektu kome je potreban takav tretman, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja pomenutom subjektu jedinjenja opisanog u bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što se pomenuta bolest, poremećaj ili stanje bira između onih koji su opisani u Zahtevu 6.

9. Upotreba jedinjenja, opisanog u bilo kod od Zahteva 1 do 3, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, za tretman bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih sa 5-LO.

10. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 9, gde se pomenuta bolest, poremećaj ili stanje, posredovani sa 5-LO, biraju između onih koji su opisani u Zahtevu 6.

11. Farmaceutska kompozijcija, naznačena time, što sadrži neko jedinjenje, kao što je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

12. Kombinacija, naznačena time, što se sastoji od jedinjenja, opisanog u bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, i jednog ili više terapeutskih agenasa koji se biraju iz grupe koju čine. (a) antagonisti proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (FLAP); (b) antagonisti leukotriena (LTR), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4; (c) antagonisti receptora histamina, uključujući antagoniste H1 i H3; (d) agonistar i a2-adrenoceptora vazokonstriktomi simpatomimetički agensi za dekongestantnu upotrebu; (e) antagonisti muskarinskog M3 receptora ili antiholinergijski agensi; (f) inhibitori PDE, npr. inhibitori PDE3, PDE4 i PDE5, kao što je theophvlline; (g) natrijum-hromoglikat (h) inhibitori COX i ne-selektivni i selektivni inhibitori COX-1 i COX-2 (kao što su razni NSAID); (i) glukokortikosteroidi ili DAGR (disocirani agonisti kortikoidnog receptora); (j) monoklonalna antitela, aktivna protiv endogenih inflamatornih entiteta; (k) agonisti (32, uključujući dugotrajne agoniste p2; (I) antagonisti integrina; (m) inhibitori adhezionog molekula, uključujući antagoniste VLA-4; (n) antagonisti receptora kinin-Bii B2;

(0) imunosupresivni agensi, uključujući inhibitore puta IgG i ciklosporin; (p) inhibitori matričnih metaloproteaza (MMP), npr, MMP9 i MMP12; (q) antagonisti receptora tahikinina NK-i, NK2i NK3; (r) inhibitori proteaze, npr. elastaza; (s) agonisti A2a i antagonisti A2b receptora adenozina; (t) inhibitori urokinaze; (u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr. agonisti D2; (v) modulatori puta NFkB, npr. inhibitori IKK; (w) modulatori citokina koji signalizuje puteve, kao što su syk kinaza, inhibitori JAK kinaze, p38 kinaza, EGF-R ili MK-2; (x) agensi koji se mogu klasifikovati kao anti-tusivi i mukokinetici; (y) antibiotici; (z) antivirusni agensi; (aa) vakcine; (bb) hemokini; (cc) blokatori natrijumovog kanala epitela (ENaC), ili inhibitori natrijumovog kanala epitela (ENaC); (dd) agonisti P2Y2 i drugi agonisti receptora nukleotida; (ee) inhibitori tromboksana; (ff) niacin; (gg) inhibitori sinteze PGD2i receptori PGD2(DP1 i DP2/CRTH2); (hh) adhezioni faktori, uključujući VLAM, ICAM i ELAM; (ii) statini ili drugi tretmani hiperholesterolemije; inhibitori holesterola i absorpcije lipida (npr. nikotinska kiselina, transporteri holesterola).

13. Postupak za proizvodnju jedinjenja opisanog u Zahtevu 2, naznačen time, što se pomeniti postupak sastoji od koraka dovođenja u kontakt jedinjenja formule (V): sa N,N'-dimetilformamid dimetilacetalom, a zatim tretmana sa metilhidrazinom.

14. Postupak za proizvodnju jedinjenja opisanog u Zahtevu 3, naznačen time, što se pomeniti postupak sastoji od koraka dovođenja u kontakt jedinjenja formule (II): sa jedinjenjem formule (VII): u prisustvu pogodnog katalizatora.

15. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu (5):