BRPI0718699A2

BRPI0718699A2 - composiÇÕes para tratamento bucal contendo combinaÇÕes de material bactericida e agentes moduladores de resposta do hospedeiro

Info

Publication number: BRPI0718699A2
Application number: BRPI0718699-1A
Authority: BR
Inventors: Matthew Joseph Doyle; Leo Timothy Ii Laughlin; Todd Laurence Underiner; Begonia Y Ho; Rowan Andrew Graling
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2013-01-15
Also published as: JP5280366B2; CN104958187A; MY157928A; US20070053849A1; CN101534823A; AU2007318251B2; JP2010508346A; ES2395854T3; CA2669019A1; EP2415473A1; EP2079468B1; WO2008057136A1; CA2669019C; RU2009114589A; AU2007318251A1; US8283135B2; MX2009004973A; RU2448711C2; EP2415473B1; EP2079468A1

Abstract

COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO BUCAL CONTENDO COMBINAÇÕES DE MATERIAL BACTERICIDA E AGENTES MODULADORES DE RESPOSTA DO HOSPEDEIRO. A presente invenção refere-se a composições para tratamento bucal tópico que compreendem a combinação de um agente bactericida com um agente anti-inflamatório em um veículo aceitável para uso bucal para o tratamento eficaz e prevenção das doenças mediadas por bactérias e problemas de saúde na cavidade oral e para modular a reação do hospedeiro aos patógenos presentes na cavidade oral e às toxinas, endotoxinas, citoquinas e mediadores inflamatórios liberados ou estimulado por esses patógenos. Os benefícios das presentes composições e métodos se estendem além do tratamento e prevenção das infecções bacterianas na cavidade oral para promover a saúde do corpo como um todo ou saúde sistêmica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES PARA TRATAMENTO BUCAL CONTENDO COMBINAÇÕES DE MATERIAL BACTERICIDA E AGENTES MODULADORES DE RESPOSTA DO HOSPEDEIRO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições para tratamento bucal que compreendem combinações de agentes terapêuticos, especifica- mente, agentes bactericidas combinados com agentes moduladores de res- posta do hospedeiro, em particular agentes com atividade anti-inflamatória, para tratamento altamente eficaz e controle de doença periodontal e para a promoção da saúde bucal como um todo e de todo o corpo ou saúde sistê- mica. As presentes composições são particularmente eficazes na inibição ou no extermínio de patógenos bacterianos na cavidade oral e na modulação da reação do hospedeiro à presença desses patógenos e das toxinas, endoto- xinas, citoquinas e mediadores inflamatórios liberados ou estimulados por esses patógenos. Ao tratar eficazmente e ao evitar a doença periodontal, as presentes composições também fornecem benefícios para o inteiro corpo ou saúde sistêmica uma vez que a infecção periodontal é um fator de risco no desenvolvimento de várias condições sistêmicas, incluindo doença cardio- vascular, acidente vascular cerebral, aterosclerose, diabetes, infecções res- piratórias graves, nascimentos prematuros e peso baixo no nascimento. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A pesquisa recente revelou que a doença periodontal (doença gengival) pode ser uma ameaça muito mais séria à saúde sistêmica como um todo do que anteriormente percebido. A periodontite, uma forma de do- ença periodontal, é um processo destrutivo do tecido resultante do acúmulo de bactérias patogênicas junto à margem gengival e a conseqüente resposta destrutiva ao tecido do hospedeiro a esses patógenos. A presença de perio- dontite também pode resultar na liberação de bactérias e/ou toxinas bacteri- anas na corrente sangüínea. As respostas do hospedeiro à presença desses patógenos bacterianos e/ou toxinas na corrente sangüínea podem contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose (doença cardíaca), aumento do risco de bebês prematuros e com baixo peso; e são uma ameaça séria às pessoas cuja saúde está comprometida por diabetes, doenças respiratórias graves, acidente vascular cerebral e bacteremia (bactérias no sangue).

Por muito tempo, soube-se que as bactérias podiam afetar o co- ração. Agora a evidência está aumentado cada vez mais, sugerindo que as pessoas com periodontite, uma doença mediada por bactérias, podem estar em risco maior de doença cardíaca e têm um risco significativamente maior de ter um ataque cardíaco fatal do que os pacientes sem periodontite. A do- ença cardíaca lidera a causa de morte na maioria dos países desenvolvidos e a periodontite é uma das doenças mediadas por bactérias mais comuns em seres humanos, afetando um terço das pessoas com mais de 50 anos. Dessa forma, mesmo se a periodontite somente tivesse um efeito modesto no aumento do risco de ataque cardíaco, sua prevalência pode tornar-se um contribuinte significativo para o risco de doença cardíaca na população como um todo.

Existem várias teorias para explicar a ligação entre a doença pe- riodontal e a doença cardíaca. Uma teoria é que os patógenos bacterianos orais entram no sangue através das gengivas inflamadas, atacam as placas graxas nas artérias coronárias (vasos sangüíneos do coração) e causam pequenos coágulos sangüíneos que contribuem para artérias obstruídas. Os pesquisadores descobriram que 70% das placas graxas que bloqueiam as artérias carótidas e causam acidente vascular cerebral contêm bactérias. Quarenta por cento dessas bactérias foram encontradas na boca. A doença das artérias coronárias é caracterizada pelo espessamento das paredes das artérias coronárias devido ao acúmulo das proteínas graxas. Os coágulos sangüíneos podem obstruir o fluxo sangüíneo normal, restringindo a quanti- dade de nutrientes e oxigênio requerida para que o coração funcione ade- quadamente. Isto pode levar a ataques cardíacos. Outra possibilidade é que alterações nos mediadores inflamatórios sistêmicos causadas pela periodon- tite aumentam o desenvolvimento da placa aterosclerótica, que, então, con- tribui para o espessamento das paredes arteriais.

A pesquisa também sugere que as pessoas com diabetes são mais propensas a terem periodontite do que as pessoas sem diabetes e a presença de periodontite pode tornar mais difícil para os diabéticos controla- rem o açúcar sangüíneo. Sabe-se que a presença de periodontite pode au- mentar o açúcar sangüíneo, contribuindo para os períodos de tempo aumen- tados em que o corpo funciona com um nível de açúcar sangüíneo alto, que coloca uma pessoa diabética em risco maior de complicações diabéticas. Dessa forma, controlar a periodontite pode ajudar a controlar o diabetes. Um estudo recente ("Heightened Gingival Inflammation and Attachment Loss in Type 2 Diabetics with Hyperlipidemia", em Journal of Periodontology, no- vembro de 1999) descobriu que os pacientes diabéticos tipo 2 com fraco controle são mais propensos a desenvolver doença periodontal do que os diabéticos com bom controle. O estudo explica, ainda, a razão de os diabéti- cos serem mais susceptíveis à doença periodontal grave. O estudo concluiu que os diabéticos com fraco controle respondem de maneira diferente à pla- ca bacteriana na linha das gengivas do que os diabéticos com bom controle e não-diabéticos, possivelmente devido aos elevados triglicerídeos séricos. Os diabéticos com fraco controle têm mais proteínas nocivas (citoquinas) no tecido gengival, causando inflamação destrutiva das gengivas. Por sua vez, as proteínas benéficas (fatores de crescimento) são reduzidas, interferindo com a resposta de cura à infecção. "Os níveis de triglicerídeos séricos em diabéticos não controlados parecem estar relacionados à maior perda de fixação e profundidades de sondagem, que são medidas de doença perio- dontal", disse Christopher Cutler, D.D.S., Ph.D., o pesquisador líder do estu- do.

A evidência está, também, aumentando cada vez mais, sugerin-

do que as mulheres grávidas que têm periodontite podem ser significativa- mente mais propensas a terem bebês prematuros e com baixo peso no nas- cimento. A resposta inflamatória estimulada pela periodontite e/ou a presen- ça associada de patógenos bacterianos/toxinas na corrente sangüínea são causa de preocupação entre as mulheres grávidas porque colocam em risco a saúde do feto. A presença de periodontite parece atrasar o crescimento fetal por liberar na corrente sangüínea da mulher as toxinas bacterianas que atingem a placenta e interferem no desenvolvimento fetal aumentando os níveis sistêmicos dos mediadores inflamatórios que poderiam estimular o nascimento pré-termo. Os cientistas também propuseram que a presença de uma infecção de baixo grau pode influenciar as células danificadas a descar- regar produtos químicos inflamatórios, similares aos usados para induzir o aborto. Isto pode fazer a cérvix dilatar e iniciar as contrações uterinas. O ris- co de ter um bebê prematuro com baixo peso no nascimento foi estimado como sendo ao menos 7,5 vezes maior para as mulheres com doença perio- dontal grave e como ocorrendo em 5 por cento dos casos de gravidez, cus- tando US$ 5,7 bilhões por ano. [S. Offenbacher, J. Periodontol. outubro de 1996; 67(10Suppl): 1103-13],

A pesquisa sugere, também, que a doença periodontal pode co- locar um risco aumentado de doenças respiratórias graves como a pneumo- nia, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica.

O Estudo Longitudinal Dental VA (Dental Longitudinal Study, DLS) e o Estudo de Envelhecimento Normativo (Normative Aging Study, NAS) examinaram o relacionamento da doença periodontal e a mortalidade a partir de todos os resultados e concluíram que o status periodontal no nível basal foi um preditor significativo e independente de mortalidade. [Annals of Periodontology, 3(1), 339-49, Julho 1998] O estudo foi realizado de meados dos anos de 1960 entre homens em boa saúde médica e foram seguidos por um período de mais de 25 anos. Descobriu-se que, para cada incremento de 20% na perda de osso alveolar (ABL, medida com uma régua de Schei u- sando a série de boca completa de filmes periféricos), o risco de morte da pessoa aumentava em 51%. Descobriu-se, também, que o risco de morte está associado ao status periodontal, conforme clinicamente medido pela profundidade de sonda periodontal. Descobriu-se que as pessoas no grupo de população com a média mais profunda de profundidade de sondagem apresentavam risco 74% maior.

De acordo com o Dr. Michael Roizen, internista e anestesiologis- ta da Universidade de Chicago, manter os dentes e as gengivas saudáveis adiciona 6,4 anos à vida de uma pessoa. De fato, a American Academy of Periodontology (ΑΑΡ) concorda que manter os dentes e as gengivas saudá- veis é tão significativo quanto tomar vitaminas, parar de fumar e reduzir o estresse, entre as coisas principais que um pessoa pode fazer para adicio- nar anos à vida.

A doença periodontal ("doença das gengivas") é um termo am-

plo usado para descrever aquelas doenças que atacam as gengivas e o os- so alveolar subjacente que suporta os dentes. A doença existe em várias espécies de animais de sangue quente como seres humanos, e inclui uma série de doenças que apresentam várias síndromes que variam entre si de acordo com o estágio ou situação da doença ou idade do paciente. O termo é usado para qualquer doença inflamatória que inicialmente ocorra em uma área marginal da gengiva e que pode afetar o osso alveolar. A doença perio- dontal afeta o periodonto, que é o tecido de proteção e suporte ao redor de um dente (isto é, o Iigamento periodontal, a gengiva e o osso alveolar). Dois estágios comuns da doença periodontal são a gengivite (inflamação da gen- giva) e periodontite (inflamação do Iigamento periodontal manifestado por reabsorção progressiva do osso alveolar, aumentando a mobilidade dos den- tes e a perda dos dentes no estágio avançado). As combinações de condi- ções inflamatórias e degenerativas são denominadas periodontite complexa. Outros termos utilizados para diversos aspectos da doença periodontal são "periodontite juvenil", "gengivite ulcerativa necrosante aguda", e "piorréia al- veolar".

A doença periodontal pode envolver uma ou mais das seguintes condições: inflamação da gengiva, formação de bolsas periodontais, san- gramento e/ou descarga de pus das bolsas periodontais, reabsorção de osso alveolar, dentes soltos e perda de dentes. As bactérias presentes na placa dental que se forma na superfície dos dentes e na bolsa periodontal contri- buem para o início e o progresso da doença periodontal. Dessa forma, para evitar ou tratar a doença periodontal, essas bactérias precisam ser suprimi- das por algum meio além do simples esfregamento mecânico. Para este fim, houve muitas pesquisas que visam desenvolver dentifrícios terapêuticos, colutórios e métodos de tratamento da doença periodontal que são eficazes na supressão dessas bactérias. Entretanto, a doença periodontal envolve mais do que a infecção bacteriana. A doença periodontal grave envolve des- truição do tecido periodontal, que é basicamente causada pelos efeitos indi- retos mediados pela reação do hospedeiro às bactérias no periodonto e no sulco gengival, especificamente, inflamação.

Como indicado, a gengivite é uma doença inflamatória da gengi- va e do periodonto caracterizada por vermelhidão, inchaço e sangramento quando da sondagem. Se não for verificada, a gengivite pode progredir para periodontite, que pode resultar em perda de fixação, destruição do osso e perda do dente. As bactérias anaeróbicas são geralmente vistas como o a- gente iniciador da gengivite, com progressão subsequente e gravidade da doença determinadas pela resposta imune do hospedeiro, isto é, inflamação que é um processo celular e bioquímico não específico que envolve múlti- plos agentes pró-inflamatórios.

Os metabolitos bacterianos induzem à quimiotaxia de leucócito, que resulta no acúmulo de células inflamatórias no local do desafio bacteria- no. Além disso, os metabolitos bacterianos induzem a produção dos media- dores inflamatórios por células leucócitas, em particular os monócitos. Entre esses, estão os mediadores de doença local tais como os metabolitos do ácido araquidônico, por exemplo, leucotrienos, prostaglandinas e tromboxa- nos. Descobriu-se que as prostaglandinas são particularmente importantes no metabolismo e na destruição de tecido e do osso alveolar. De fato, des- cobriu-se que a produção de prostaglandina nos tecidos periodontais é um mediador importante da perda de osso alveolar no periodonto. Os pacientes com colapso periodontal apresentam nível de prostaglandina E2 elevada tan- to no tecido gengival como no fluido crevicular. As prostaglandinas e os tromboxanos são formados a partir do ácido araquidônico por uma cascata de enzima, sendo a primeira etapa da ciclo-oxigenação uma enzima chama- da ciclo-oxigenase (COX). Inibir a ciclo-oxigenase inibiria a formação da prostaglandina e, dessa forma, reduziria a perda de osso alveolar e, de fato, descobriu-se que certos inibidores de ciclo-oxigenase, particularmente fár- macos anti-inflamatórios não esteróides, como a indometacina e o flurbipro- feno, reduzem acentuadamente a reabsorção do tecido alveolar.

Uma vez que a inflamação começa, o processo pode se auto- propagar, mesmo quando o agente causador é removido. Portanto, um bac- tericida como estanoso, zinco, CPC e peróxido, em combinação com um a- gente anti-inflamatório, seria uma terapia mais eficaz para a gengivite do que o método convencional de uso de somente agentes bactericidas. A presente invenção envolve tal combinação de agentes bactericidas particulares e a- gentes anti-inflamatórios nas composições para tratamento bucal para trata- rem e prevenirem eficazmente as doenças mediadas por bactérias na cavi- dade bucal e, por meio disso, a doença sistêmica induzida por bactéria. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção abrange composições para tratamento bu- cal que compreendem a combinação de agentes bactericidas em particular com agentes que apresentam atividade anti-inflamatória, isto é, contra um ou mais dos fatores inflamatórios produzidos pelo corpo (hospedeiro) em res- posta à infecção bacteriana na cavidade oral, incluindo metaloproteinases de matriz (MMPs), ciclo-oxigenases (COX), PGE2, interleucina 1 (IL-1), enzima conversora IL-1 β (ICE), fator de crescimento de transformação β1 (TGF-βΙ), sintase induzível de oxido nítrico (iNOS), hialuronidase, catepsinas, fator nu- clear kappa B (NF-κΒ), e quinase associada a receptor (IRAK) IL-1 para for- necer eficácia melhorada contra as doenças mediadas por bactéria da cavi- dade oral. As presentes composições são eficazes na inibição e/ou extermi- nação das bactérias bucais patogênicas e na modulação da reação do hos- pedeiro à presença desses patógenos na cavidade oral, bem como as toxi- nas, endotoxinas, citoquinas e mediadores liberados por esses patógenos ou por eles estimulados.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção envolve composições para tratamento bu- cal tópicas que compreendem a combinação de um agente bactericida com um agente anti-inflamatório em um veículo aceitável para uso bucal para o tratamento eficaz e a prevenção das doenças e problemas de saúde media- dos por bactérias na cavidade oral e das toxinas, endotoxinas, citoquinas inflamatórias e mediadores a eles associados. A presente invenção também abrange os métodos de uso dessas composições que compreendem uso tópico na cavidade oral. Os benefícios da presente invenção e os métodos se estendem além do tratamento e prevenção das infecções bacterianas orais na cavidade oral para promover a saúde do corpo como um todo ou sistêmica.

Por "saúde do corpo como um todo", para uso na presente in- venção, entende-se saúde sistêmica como um todo caracterizada por uma redução do risco de desenvolvimento de doenças sistêmicas importantes e problemas que incluem doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, diabetes, infecções respiratórias graves, nascimentos prematuros e baixo peso ao nascer (incluindo disfunção pós-parto nas funções neurológicas e de desenvolvimento) e risco de mortalidade aumentado associado.

O termo "doenças e problemas de saúde da cavidade bucal", para uso na presente invenção, inclui doença periodontal, gengivite, perio- dontite, periodontose, periodontite adulta e juvenil e outras condições infla- matórias dos tecidos no interior da cavidade bucal, além de cáries, gengivite ulcerativa necrosante, problemas resultantes dessas doenças, como respira- ção ou hálito com odor desagradável e outros problemas que podem se de- senvolver após procedimentos dentários como cirurgia óssea, extração de dente, cirurgia de aba periodontal, implantação dental e aplainamento de raiz e alteração de escala. Também estão especificamente incluídos as infec- ções dentoalveolares, os abscessos dentais (por exemplo, celulite da man- díbula; osteomielite da mandíbula), gengivite ulcerativa necrosante aguda (por exemplo, infecção de Vincent), estomatite infecciosa (isto é, inflamação aguda da mucosa bucal), e Noma (isto é, estomatite gangrenosa ou cancrum oris). As infecções orais e dentais são mais amplamente descritas em Fine- gold, Anaerobic Bactéria em Human Diseases, capítulo 4, páginas 78 a 104, e capítulo 6, páginas 115 a 154(Academic Press, Inc., NY, 1977. As compo- sições e os métodos de tratamento da presente invenção são particularmen- te eficazes para o tratamento ou prevenção de doença periodontal (gengivite e/ou periodontite) e hálito com odor desagradável. "Composição oral tópica" ou "composição para tratamento oral", para uso na presente invenção, significa um produto que, no curso comum de uso, não é intencionalmente engolido para propósitos de administração sistêmica de agentes terapêuticos em particular, mas, em vez disso, é retido na cavidade oral por um período de tempo suficiente para entrar em contato substancialmente com todas as superfícies dentais e/ou tecidos bucais para os propósitos da atividade oral.

A composição oral tópica da presente invenção pode ser de vá- rias formas, incluindo pasta dental, dentifrício, pó dental, gel bucal tópico, enxaguatório, produtos para dentaduras, nebulizador, mousse, espuma, pas- tilha, tablete oral e goma para mascar.

O termo "dentifrício", para uso na presente invenção, significa formulações na forma de pasta, gel ou líquido, exceto onde indicado em con- trário. A composição dentifrícia pode estar sob qualquer forma desejada, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas camadas, com o gel circundando a pasta, ou qualquer combinação das mesmas.

"Quantidade segura e eficaz" para uso na presente invenção significa a quantidade suficiente de agente ativo para fornecer o benefício desejado ao mesmo tempo em que é seguro para os tecidos moles e duros da cavidade oral. A quantidade segura e eficaz do agente bactericida ou a- gente anti-inflamatório variará com o problema de saúde sendo tratado, a idade e as condições físicas do paciente sendo tratado, a gravidade do pro- blema de saúde, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomi- tante, a forma específica do(s) agente(s) empregado(s) e o veículo particular a partir do qual o(s) agente(s) é(são) aplicado(s).

O termo "veículo aceitável para uso oral", para uso na presente invenção, inclui qualquer material seguro e eficaz para uso nas composições da presente invenção. Esses materiais são aditivos convencionais em com- posições para tratamento oral, incluindo, mas não se limitando a, fontes de íons fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, tampões, abrasivos, como sílica, agentes de alvejamento, como fontes de peróxido, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessantes, umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, sistema flavorizante, agentes adoçantes, xilitol, agentes corantes e misturas dos mesmos.

Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usados de maneira intercambiável e referem-se ao biofilme mineralizado da placa dental.

Todas as porcentagens usadas na presente invenção são ex- pressas em peso das composições da cavidade oral, a menos que de outro modo especificadas. As razões usadas na presente invenção são razões molares do total da composição, exceto onde indicado em contrário. Todas as medições são feitas a 25CC, exceto onde indicado em contrário.

Na presente invenção, "compreende" e suas variantes signifi- cam que outras etapas e outros ingredientes que não afetam o resultado final podem ser adicionados. Os termos abrangem os termos "que consiste em" e "consistindo essencialmente em".

Para uso na presente invenção, a palavra "incluem", e as varian- tes, são tencionadas a serem não-limitadoras, de forma que a recitação de itens em uma lista de itens não exclui outros itens similares que podem, também, ser úteis nos materiais, composições, dispositivos e métodos desta invenção.

Para uso na presente invenção, as palavras "preferencial", "de preferência" e suas variantes referem-se a modalidades da invenção que conferem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. No entanto, outras modalidades também podem ser preferenciais sob circuns- tâncias iguais ou diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modali- dades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.

Ativo e outros ingredientes úteis à presente invenção podem ser categorizados ou aqui descritos por seu benefício terapêutico e/ou cosmético ou seu modo de ação ou função postulado. No entanto, deve-se compreen- der que o ingrediente ativo e outros ingredientes úteis à presente invenção podem, em alguns casos, propiciar mais de uma função ou mais de um be- nefício cosmético e/ou terapêutico, ou podem operar por meio de mais de um modo de ação. Portanto, as classificações feitas aqui têm apenas fins de conveniência e não devem limitar o uso do ingrediente à aplicação, ou apli- cações, particularmente indicada(s).

As presentes composições são usadas para tratar e evitar do- enças e problemas de saúde da cavidade bucal, incluindo doença periodon- tal, por meio da promoção e acentuação da saúde sistêmica ou do corpo como um todo para o indivíduo sendo tratado, como evidenciado pelos se- guintes índices de saúde (ou biomarcadores):

1) redução no risco de desenvolvimento de ataque cardíaco, a- cidente vascular cerebral, diabetes, infecções respiratórias graves, bebês com peso baixo no nascimento, disfunção pós-parto nas funções neurológi- cas e de desenvolvimento e aumento do risco de mortalidade associado;

2) redução no desenvolvimento de estrias arteriais gordurosas, placas ateroscleróticas, progressão de desenvolvimento de placa, adelga- çamento da capa fibrosa nas placas ateroscleróticas, ruptura das placas ate- roscleróticas e os subsequentes eventos de coagulação sangüínea;

3) redução na espessura da parede arterial carótida (intimai) (por exemplo, como avaliado pelas técnicas de ultrassom)

4) redução na exposição da circulação sangüínea e sistêmica aos patógenos orais e/ou seus componentes tóxicos, especificamente le- vando à redução nos níveis sangüíneos de bactérias orais, lipopolissacarí- deo (LPS) e/ou incidência dos patógenos orais e/ou componentes do mesmo encontrados nas placas arteriais, estruturas arteriais e/ou órgãos distantes (por exemplo, coração, fígado, pâncreas, rim);

5) redução na exposição da trajetória respiratória inferior à ina- lação de patógenos bacterianos e o subsequente desenvolvimento de pneumonias e/ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica;

6) redução nas alterações no hematócrito circulante, hemoglobi- na, contagem de leucócitos e/ou contagens de plaquetas;

7) redução na incidência de desregulação nos níveis de san- gue/soro e saliva dos mediadores inflamatórios/citoquinas como TNF-α, IL-1, IL-6 e CD-14; 8) redução na incidência de desregulação dos níveis de san- gue/soro e saliva de reagentes de fase aguda incluindo proteína C-reativa, fibribrinogênio, a1-antitripsina e haptoglobina;

9) redução na incidência de desregulação dos marcadores de sangue/soro e saliva de desregulação metabólica, incluindo homocisteína, hemoglobina glicosilada, 8-iso-PGF-2alfa e ácido úrico;

10) redução na incidência de desregulação do metabolismo de glicose como tipicamente avaliada pelo teste de tolerância à glicose danifi- cada, níveis aumentados de glicose sangüínea em jejum e níveis anormais de insulina em jejum; e

11) redução na desregulação dos níveis de lipídio no sangue in- cluindo colesterol no sangue ou soro, triglicerídeos, LDL, HDL1 VLDL, apoli- poproteína B e/ou apolipoproteína A-1.

Sem se ater à teoria, acredita-se que as presentes composições promovem a saúde do corpo como um todo ou sistêmica modulando eficaz- mente a resposta do corpo às bactérias bucais patogênicas e toxinas bacte- rianas associadas, endotoxinas, mediadores inflamatórios e citoquinas. As presentes composições são eficazes no tratamento e prevenção das doen- ças mediadas por bactérias presentes na cavidade oral, incluindo placa, gengivite, periodontite e lesões herpéticas, bem como infecções que podem se desenvolver após procedimentos dentais como cirurgia óssea, extração de dente, cirurgia de aba periodontal, implantação dental e alteração de es- cala e aplainamento de raiz. Ao controlar doenças e problemas de saúde mediados por bactérias presentes na cavidade oral, o espalhamento na cor- rente sangüínea e outras partes do corpo de bactérias patogênicas e subs- tâncias nocivas associadas, incluindo toxinas e endotoxinas é evitado ou minimizado.

As infecções orais podem levar à infecção sistêmica. As bacté- rias podem se espalhar da boca para a corrente sangüínea e outras partes do corpo, colocando a saúde de uma pessoa em risco. A pesquisa recente descobriu que a periodontite pode contribuir para o desenvolvimento de vá- rios problemas de saúde graves, incluindo doença cardíaca, diabetes, doen- ças respiratórias graves e nascimentos prematuros com baixo peso.

Sabe-se que a infecção da cavidade oral crônica produz uma carga biológica de toxinas bacterianas e citoquinas inflamatórias que podem iniciar e exacerbar aterosclerose e eventos tromboembólicos. Adicionalmen- te, um conhecido patógeno periodontal, Porphyromonas gingivalis foi isolado de placas ateroscleróticas. A doença periodontal também demonstrou induzir episódios de bacteremias significativas e eventos tromboembólicos como infarto do miocárdio; pode ocorrer acidente vascular cerebral após bactere- mia. Certas bactérias associadas às doenças da cavidade oral, Streptococ- cus sanguis e Porphyromonas gingivalis, demonstraram fazer as plaquetas agregarem-se quando em contato com essas bactérias. Os agregados de plaqueta induzidos por bactérias podem formar embolias que são responsá- veis pelo infarto do miocárdio agudo ou acidente vascular cerebral.

Acredita-se que a periodontite, uma forma comum de doença periodontal, é causada por um grupo pequeno de bactérias gram-negativas presentes nas superfícies da raiz do dente, como biofilmes. Os biofilmes são definidos como populações bacterianas envolvidas em matriz, aderentes entre si e/ou a superfícies ou interfaces. Especialistas recentemente concluí- ram que três espécies, sendo todas elas gram-negativas e anaeróbicas, es- tão presentes nesses biofilmes e são responsáveis pela maioria dos casos de periodontite. São elas Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus e Actinobacillus actinomyeetemeomitans, sendo o último principalmente en- contrado em casos de periodontite juvenil. As bactérias nos biofilmes disper- sam vesículas que são ricas em lipopolissacarídeos (LPS). As bactérias e as substâncias bacterianas, especialmente LPS, atravessam o epitélio de jun- ção e bolsa para obter acesso ao tecido conjuntivo e aos vasos sangüíneos, para iniciar e perpetuar a imunoinflamação. Todos os componentes do san- gue e do soro passam pelo tecido conjuntivo. Linfócitos BeT, células de plasma e macrófagos aparecem nos tecidos periodontais. O LPS interage com os monócitos e macrófagos para ativar as células para sintetizar gran- des quantidades de citoquinas pró-inflamatórias (incluindo IL-1, TNFa, PGE2) e metaloproteinases de matriz (MMPs). As MMPs destroem os tecidos con- juntivos da gengiva e do Iigamento periodontal; IL-1, TNFa e PGE2 mostra- ram que mediam a destruição do osso. A periodontite pode melhorar a sus- ceptibilidade às doenças sistêmicas de várias maneiras. O LPS e as bacté- rias gram-negativas viáveis dos biofilmes e as citoquinas dos tecidos perio- dontais inflamadas podem entrar na circulação em quantidades patogênicas.

Em um aspecto, a presente invenção refere-se às composições bucais de uso tópico para seres humanos e animais, incluindo enxágues te- rapêuticos, especialmente enxágues bucais; dentifrícios como pastas den- tais, géis dentais e pós dentais; géis não-abrasivos; nebulizadores bucais; mousse; espumas; goma para mascar, pastilhas e balas para hálito; solu- ções dentais e fluidos para irrigação; implementos dentais como fio e fita dentais; e produtos para cuidados para animais de estimação incluindo su- plementos nutricionais, alimentos, aditivos para água potável, itens ou brin- quedos mastigáveis, que compreendem uma combinação de

(a) um ou mais de primeiro agente ativo que tem atividade inibi- tória contra ao menos um dos fatores pró-inflamatórios do hospedeiro sele- cionados a partir de metaloproteinases de matriz (MMPs), ciclo-oxigenase (COX), PGE2, interleucina 1 (IL-1), IL-1 β enzima conversora (ICE), fator de crescimento de transformação β1 (TGF-βΙ), sintase de óxido nítrico induzí- vel (iNOS), hialuronidase, catepsinas, fator nuclear kappa B (NF-κΒ) e qui- nase associada ao receptor IL-1 (IRAK); e

(b) um ou mais de segundo agente ativo que tem atividade inibi- tória contra pelo menos um dos fatores de virulência bacteriana da formação do biofilme, da aderência do biofilme e enzimas bacterianas selecionados a partir de gingipaínas, METase e Cystalysin.

Combinação de ao menos dois agentes ativos diferentes forne- ce eficácia melhorada para tratar e evitar problemas de saúde da cavidade oral mediados por bactérias e para inibir doenças sistêmicas mediadas por bactérias orais.

O primeiro agente ativo tem atividade anti-inflamatória, conforme demonstrado pela atividade contra pelo menos um, preferencialmente dois ou mais, fatores pró-inflamatórios do hospedeiro chave, incluindo metalopro- teinases de matriz (MMPs)1 ciclo-oxigenase (COX)1 PGE2l interleucina 1 (IL- 1), IL-1 β enzima conversora (ICE)1 fator de crescimento de transformação β1 (TGF-βΙ), sintase de oxido nítrico induzível (iNOS), hialuronidase, catepsi- nas, fator nuclear kappa B (NF-κΒ) e quinase associada ao receptor IL-1 (Ι- ΡΑΚ). Níveis elevados desses fatores estão associados a gengivite e perio- dontite, indicando que esses componentes são mediadores principais da inflamação no hospedeiro.

As MMPs (incluindo vários subtipos, por exemplo, MMP 1, 2, 3, 8, 9, 13), são proteases de matriz extracelular do hospedeiro que contribuem para a destruição do tecido e remodelagem. As enzimas COX catalisam a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas, que resulta em vaso- dilatação, vermelhidão, inchaço e dor. A IL-1 β é uma citoquina pró-inflama- tória que induz a síntese de PGE2 e várias MMPs e está provavelmente en- volvida na destruição de osso alveolar. A IL-1 β é sintetizada como um peptí- deo precursor maior e requer a clivagem por ICE para a forma ativa. ICE é, dessa forma, a enzima de processamento para a produção de IL-1 β. As I- RAK's estão sinalizando as moléculas a jusante a partir de IL-1 β. A sintase de óxido nítrico induzível (iNOS) é uma enzima envolvida na produção de grandes quantidades de óxido nítrico, que pode ser citotóxico. A TGF-βΙ promove a proliferação celular e é sugerido que seja um dos fatores de cres- cimento modulando a resposta exagerada do hospedeiro junto com outros mediadores importantes de inflamação. A hialuronidase catalisa a degrada- ção do ácido hialurônico endógeno (hialuronano), um glicosamino glicano com propriedades anti-inflamatórias e antiedematosa, dessa forma apresen- tando um efeito benéfico na gengivite induzida por placa. A hialuronidase inibidora aumentaria, dessa forma, o nível endógeno de ácido hialurônico. Uma característica importante da gengivite e periodontite é a destruição da matriz colagenosa do tecido conjuntivo circundante. As catepsinas são en- zimas proteolíticas liberadas das células adjacentes ao local da destruição. O fator nuclear ou kappa B (NF-κΒ) é um fator transcricional que é estimula- do por LPS e estimula a expressão de citoquinas múltiplas e MMPs, dessa forma controlando múltiplas rotas inflamatórias Como a inflamação em si é um processo multifatorial, os agen- tes anti-inflamatórios preferidos são aqueles que suprimem pelo menos dois fatores pró-inflamatórios diferentes. Ainda mais eficazes são os agentes que suprimem três ou mais desses fatores pró-inflamatórios. Ou combinações de agentes podem ser usadas para complementarem-se e fornecer atividade contra múltiplos, preferencialmente, a maioria ou todos os fatores pró- inflamatórios.

A atividade de agentes potenciais foi testada em termos de sua habilidade para inibir o hospedeiro purificado e enzimas bacterianas conhe- cidas por estarem envolvidas em gengivite e periodontite. A inibição das MMPs humanas purificadas (fornecidas pela Biomol International) e ICE (fornecido pela Calbiochem) foi medida por clivagem de substratos fluorogê- nicos Mca-Pro-Leu-GIy-Leu-Dpa-AIa-Arg-NH2 (Biomol International) e N- acetil-Trp-Glu-His-Asp-AMC (Biomol International), respectivamente. A ativi- dade foi medida usando um teste de fluorescência descrito em C.G. Knight, et al. FEBS Leti. 296, 263 (1992).

A inibição de ciclo-oxigenase C0X1 e 2 foi medida usando um kit de teste de triagem de Cayman COX (Cayman Chemical) de acordo com as instruções do fabricante.

A atividade de TGF-β foi medida usando-se um gene-repórter de β-lactamase sob o controle do elemento de ligação Smad (SBE), expresso nas células HEK 293 dos rins embriônicos humanos. A inibição da atividade de TGF-β foi monitorada por uma diminuição de atividade de β-lactamase induzida por TGF-β. A atividade da β-lactamase foi medida pela clivagem de um substrato fluorogênico contendo duas sondas de flúor (cumarina e fluo- resceína) usando um teste de transferência de energia de ressonância de fluorescência.

A atividade de IL-1R (receptor) foi medida usando um teste re- pórter de gene em células endoteliais ECV 304 humanas. O gene-repórter ICAM-1/Iuciferase está sob o controle do promotor ICAM-1 regulado por dois fatores transcricionais NF-κΒ e AP-1, que são ativados por IL-1R. A inibição da atividade de IL-1R foi monitorada pela diminuição da atividade de Iucife- rase induzida por ΙΙ_-1β. A atividade de Iuciferase foi medida usando um teste de quimioluminescência dependente de ATP.

A inibição da formação de PGE2 foi medida pela redução na li- beração de PGE2 induzida por IL-1 β nas células epiteliais A549 humanas. A quantidade de PGE2 liberada na cultura do tecido foi medida usando um kit de fluorescência resolvida no tempo homogênea (HTRF) usando PGE2 (for- necido por CisBio) de acordo com as instruções do fabricante.

Os testes identificaram agentes apresentando atividade anti- inflamatória, incluindo compostos de vitaminas como riboflavina, fostato de riboflavina, ácido fólico, cianocobalamina (vitamina B12) e menadiona (vita- mina K3); curcuminóides como a curcumina, demetoxicurcumina, bismetoxi- curcumina e tetra-hidrocurcumiria; óleos e extratos de especiarias e produtos botânicos como cravo-da-índia, canela, cássia, gengibre, manjericão, coen- tro, cilantro e pimenta-da-jamaica que contêm compostos ativos incluindo cinamaldeído, ácido cinâmico, guaiacol e derivados, como eugenol, isoen- genol, di-hidroeugenol, butil vanílico éter, vanilila (4-formil-guaiacol), 5-prope- nilguaetol, 4-etill-2-metoxifenol, acetato de 4-alil-2-metoxifenol e 4-metil guaiacol; óleos ou extratos de tomilho, orégano e sálvia contendo timol, car- vacrol e éter etílico de carvacril; óleo de nim; flavonóides e flavonas como baicaleína, baicalina, wogonoside, wogonin e quercetina; fenólicos de fonte vegetal como chá, cranberry, romã e cortiça de carvalho incluindo catequina, gaiato de galocatequina, epicatequina (EC), epigalocatequina (EGC)1 gaiato de epigalocatequina (EGCG), gaiato de epicatequina (ECG), teaflavina, tear- rubiginas, antocianidinas/proantocianidinas e antocianinas (por exemplo, cianidina, delfinidina, pelargonidina, peonidina, malvidina e petunidina); ácido tânico; ácido gálico; ácido elágico; elagitanino; hexamidina; e berberina.

Resultados dos testes demonstrando a atividade de agentes Ci- teis representativos são resumidos na tabela 1 abaixo. Se nenhum dado for reportado, isso não é indicação de que o composto/ativo não tem atividade; indica que o composto/ativo não foi testado quanto àquela atividade. ο

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ICE + + + + + + + + + + + + + + + + + + + TGF-R1 + + + + + + + + IL-1 + + + + CNl LU O CL + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + C0X-2 + + + + + + + + + + C0X-1 + + + + + + + + + + ΜΜΡ-13 + + + + + + + + + + + + + + + + + ΜΜΡ-9 + + + + + + + + + + + + + + + + + + ΜΜΡ-3 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ΜΜΡ-2 + + + + + + + + + + + + + + + + + + ΜΜΡ-1 + + + + + + + + + + + + + + + + + + Ativo ο ο σ> -CD CD O Ό O < Astaxantina ο O ;ο Ω- Ο Τ3 O < Eucaliptol râ \_ S Cimen-5-ol Hesperetina Hesperidina φ "D Φ > -CD .C O >> L- Φ -Ω C CD O !CD E ο α: CM Φ JO "σ> C Φ CD Semente de salsa2 CM O -Ι—· C φ O O Óleo de cravo Óleo de sálvia Óleo de manjericão Pimenta-da-jamaica ο

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CO CO CO <0 o O O O ro ro ro ro X X "x X Φ Φ φ φ CO ro ro CO 1_ CO CO ro ro Q. CL CL CL N? vp Vp Vp O^ Ov- Ov Os CO 00 CO CO O O O O o" o" o" o" (Λ co W to" O O O O Φ φ φ φ -O •o •o •o CO CO CO CO CO ro CO CO α. CL CL CL vP vP sP vP On T— τ— τ— T— O O O O O O O O o" o" o" o" CO ω ífí to" O o O O "tO W OO "to O o O O CL Q. CL CL ε E ε ε O O O O O O O O ro CO ro CO L· L·- ro CO CO CO Q- CL CL CL ^ ^ S D o O O O O O O O CNJ CNJ CNl CNI CO ro CO CO vP sP vP O^ OV Ln m O LO CM CNJ IO Ν- V ΛΙ ΛΙ ΑΙ O O O O !CO ICO ICO ICO O O O O !Q !Q !Q Io 'c "c C ç φ φ φ φ XJ Ό Ό ■σ sP vP vP Ov OV + + + + + + + + + +

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O φ Agentes úteis adicionais que foram identificados como apresen- tando atividade, por exemplo, como inibidor de MMPs, incluem antranilato de mentila, (usado comercialmente no bálsamo para lábios, como agente de filtro solar); isobutirato de hexila (flavorizante de uva); 4-hidroxibenzaldeído (componente de sabor do extrato de baunilha); um amplo grupo de polifenóis incluindo resveratrol (componente dos vinhos tintos, encontrado nas cascas das uvas), isoliquertigenina (encontrada no alcaçuz), apigenina (encontrada na camomila), pratol (encontrado no cravo vermelho), 4'-metoxiflavona, 8- metil-4'-metoxiflavona e 6-metil-4'-metoxiflavona. Os agentes adicionais com atividade inibitória incluem: brazilina e quercetina contra iNOS; chá verde e extratos de equinácea contra a hialuronidase; canela contra catepsinas; cur- cumina, éster fenetila de ácido cafeico, preparações de própolis de abelha e silimarina contra NF-κΒ; e curcumina, fisetina, quercetina, luteolina, apigeni- na e diosmetina contra IRAK's. Os agentes adicionais com atividade anti- inflamatória incluem uma grande variedade de produtos químicos derivados de plantas: flavonóides, isoflavonóides e outros fenólicos (por exemplo, miri- cetina, caempferol, luteolina, hesperitina, naringenina, pterostilbeno, rutina, ácido rosmarínico, glabridina); carotenóides (por exemplo, licopeno, luteína, zeaxantina, astaxantina, beta-caroteno); limonóides e terpenóides (por e- xemplo, limoneno, geraniol, farnesol); fitosteróis (por exemplo, beta-sitos- terol, estigmasterol, campesterol, ácido ursólico); alicina; ácido clorogênico; ácido ferúlico; emodina; isotiocíanatos (por exemplo, sulforafano); N-acetil- cisteína; ácido fítico; e betaína.

Uma vantagem da presente invenção é que muitos dos mais po- tentes agentes ativos são materiais naturais já conhecidos como sendo se- guros para ingestão. Por exemplo, vários dos polifenóis acima que têm ativi- dade anti-inflamatória potente são componentes naturais do chá (Camellia sinensis) que são regularmente consumidos por seres humanos. Alguns e- xemplos de chás adequados para fornecer polifenóis da presente invenção incluem, mas não se limitam a, chá vermelho, chá oolong, chá baozhong, chá hangzhou e chá verde. Além disso, os presentes materiais não são anti- bióticos mas melhoram o progresso da doença periodontal sem danificar a flora microbiana benéfica. Os polifenóis do chá, por exemplo, têm a habilida- de de até mesmo melhorar o crescimento de micróbios benéficos (por e- xemplo, Bifidobacillus). Os ativos em prática hoje em dia, como a clorohexi- dina, doxiciclina e metronidazol, são antibióticos com problemas de resistên- cia bacteriana potencial, juntamente com um organismo mais disperso com potencial de extermínio, isto é, nocivos e bactérias benéficas.

Os agentes bactericidas preferenciais na presente invenção são aqueles com seletividade para bactérias anaeróbicas gram-negativas envol- vidas na doença periodontal, como P. gingivalis, B. forsythus, A. actinomyce- temcomitans, T. denticola, T. socranskii, F. nucleatum e P. intermedia e con- tra outras cepas de cavidade oral como L. acidophilus, L. casei, A. viscosus, S. sobrinus, S sanguis, S. viridans e S. mutans. As presentes composições são eficazes no extermínio e/ou na alteração do metabolismo bacteriano e/ou na supressão do crescimento desses micro-organismos, que causam infecções e doenças tratáveis topicamente da cavidade oral.

P. gingivalis é um anaeróbio gram-negativo responsável pela maioria das doenças periodontais em seres humanos e animais de estima- ção. P. gingivalis infecta o sulco gengival, produzindo vários fatores de viru- lência, incluindo protease de cisteína conhecida como gingipaínas. As gingi- paínas atuam em várias moléculas do sistema imune, incluindo cinogênios, fatores de complemento, imunoglobulinas, resultando em influxo de fluido no sulco, recrutamento de neutrófilo e sangramento. O resultado final é uma resposta inflamatória do hospedeiro caracterizada por indução de C0X2, expressão de protease (MMPs), elevação da prostaglandina e elevações do oxigênio reativo que resultam em dano ao tecido e reabsorção óssea, even- tualmente levando ao destacamento do osso. A inibição da ação proteolítica das gingipaínas nas proteínas imunorregulatórias deve levar à redução na resposta inflamatória do hospedeiro e subsequente dano ao tecido. A ativi- dade bactericida dos agentes de tratamento bucal pode ser avaliada em termos de sua atividade inibitória contra as gingipaínas e outras enzimas bacterianas, por exemplo, METase e Cystalysin, que estão envolvidas na degradação dos aminoácidos contendo enxofre para produzir compostos de enxofre voláteis (VSC) como o sulfeto de hidrogênio ou o metil mercaptano que leva ao mau hálito ou odor desagradável na cavidade bucal.

A atividade da R-gingipaína foi medida pela clivagem de subs- trato fluorogênico Z-Phe-Arg-AMOHCI (Calbiochem). O domínio catalítico recombinante da R-gingipaína da Porphyromonas gingivalis foi expresso em e purificado a partir de E. coli. A atividade da R-gingipaína foi medida por teste de fluorescência.

A atividade da METase foi medida pela conversão de L- metionina em cetobutirato que é quantificado por acoplamento a uma hidra- zina, usando um método de espectrofotometria descrito em Takakura1 et al. Analytical Biochemistry 327: 233-240 (2004). A atividade da cystalysin foi medida pelo acoplamento da produção de piruvato à redução de NADH via Iactato desidrogenase.

Um outro aspecto da atividade bactericida dos presentes agen- tes refere-se à formação e dispersão ou ruptura do biofilme. Os biofilmes formam-se quando micro-organismos se estabelecem em uma superfície e ativam genes envolvidos na produção de uma matriz que inclui polissacarí- deos. Esta matriz pode fornecer proteção das bactérias do biofilme a partir dos biocidas. As moléculas chamadas de sinais de detecção de quorum aju- dam a reativar e coordenar parte do processo de formação de um biofilme. As bactérias secretam constantemente baixos níveis de sinais e os detectam através de receptores em suas superfícies ou internamente. Os receptores reativam as alterações comportamentais quando há bactérias suficientes para permitir as concentrações de sinais para atingir um limiar crítico. Uma vez que isso ocorra, as bactérias respondem pela adoção do comportamento comunal, como formação de um biofilme e, no caso de bactérias patogêni- cas, posicionando os fatores de virulência, como as toxinas. Em adição à comunicação com os membros de sua própria espécie, as bactérias também conduzem comunicações interespécies de bactérias, de forma que um bio- filme pode conter mais do que uma espécie de bactérias. Os biofilmes que se aderem aos dentes e superfícies bucais levam à placa e cálculo e even- tualmente à doença periodontal e outras infecções da cavidade oral. Agentes bactericidas úteis são aqueles que evitam a aderência bacteriana, a coloni- zação na boca e a maturação em biofilmes. A atividade dos agentes para inibir a formação de biofilme e/ou dispersar os biofilmes é medida usando métodos de teste como os descritos em WO 02/088298A1 cedido à mesma requerente. O controle dos biofilmes é determinado pelo teste da quantidade de biofilme resultante do tratamento na presença de um composto de teste, comparado com a quantidade resultante de um tratamento na ausência de um composto de teste. Uma alteração na quantidade de biofilme presente como resultado de um tratamento pode resultar de um efeito na matriz exo- polissacarídea do biofilme ou um efeito em um micro-organismo dentro do biofilme, ou um efeito no relacionamento entre os mesmos. Por exemplo, a formação ou dispersão do biofilme pode ser medida usando um cristal viole- ta como um quantitativo, corante de manchamento total do biofilme que mancha ambos, as células e os polissacarídeos extracelulares. °s agentes bactericidas que são particularmente úteis na práti-

ca da presente invenção são aqueles que demonstraram atividade inibitória contra um ou mais das enzimas bacterianas acima e/ou biofilmes. Os agen- tes bactericidas preferenciais são aqueles com múltiplas atividades inibitó- rias. Os resultados dos testes demonstrando a atividade de agentes úteis representativos estão resumidos na tabela Il abaixo. Se nenhum dado for reportado, isso não é indicação de que o composto/ativo não tem atividade; indica que o composto/ativo não foi testado quanto àquela atividade.

Tabela II. Inibição das enzimas/fatores bacterianos

Ativo R-gingipaína METase Cystalysin Prevenção de biofilme Dispersão de biofilme CPC +++ + + ++ ++ SnF2 ++++ + + +++ Citrato de zinco ++++ + + Lactato de zinco ++++ + + Oxido de zinco +++ + + + Gluconato de cobre ++++ ++ + + Sulfato de cobre ++++ + Gluconato de ferro ++++ + + + Tabela II. Continuação

Ativo R-gingipaína METase Cystalysin Prevenção de biofilme Dispersão de biofilme Ascorbato de ferro ++++ + + + Estearato de as- corbila ++++ + Oleoil sarcosina ++++ + Sulfato de alquila ++++ + + Sulfossucinato de dioctila ++++ + Triclosan ++ + + ++ Riboflavina ++++ + + ++ + Epigalocatequina ++++ ++ +++ + EGCG j +++ ++ +++ +++ Vitamina B12 ++++ ++++ ++ Menadiona (Vit. K) ++++ + Ácido rosmarínico ++++ Baicaleína ++ Ácido fólico ++ + Timol + +++ ++ Berberina ++ +++ ++ Carvacrol + + + + Cinamaldeído + + + Eugenol + + ++ Di-hidroeugenol + + + ++

+ % de inibição < 25% a 200 uM (prevenção e dispersão de biofilme testadas a 390 uM)

++ % de inibição > 25% a 200 uM (prevenção e dispersão de biofilme testadas a 390 uM)

+++ % de inibição > 50% a 200 uM (prevenção e dispersão de biofilme testadas a 390 uM)

++++ % de inibição â 75% a 200 uM (prevenção e dispersão de biofilme testadas a 390 uM).

Agentes bactericidas adequados incluem cloreto de cetilpiridínio

(CPC)1 agente à base de zinco estanoso, agente à base de íon de ferro, a- gente à base de íon de cobre, triclosan, estearato de ascorbila; oleoil sarco- sina, sulfossucinato de dioctila, sulfato de alquila e misturas dos mesmos.

Em adição à sua atividade bactericida, descobriu-se que os a- gentes bactericidas selecionados acima tinham atividade anti-inflamatória conforme demonstrado usando os mesmos testes para agentes anti- inflamatórios, como mostrado na tabela I acima. Por exemplo, o CPC de- monstrou inibir vários subtipos de MMP, com uma ordem de classificação de potência de MMP13 > MMP1 > MMP9 > MMP3 > MMP2. O CPC também inibiu outras enzimas pró-inflamatórias incluindo a ciclo-oxigenase COX1 e COX2 e a interleucina enzima conversora (ICE). O fluoreto estanoso tam- bém demonstrou ter atividade, com uma ordem de classificação de potência de MMP13 > MMP3 > MMP2 > ICE > MMP9 > MMP1. Essas descobertas indicam que o benefício antigengivite dos ativos orais como o CPC e o esta- noso é mediado em parte por sua ação anti-inflamatória e prevenção de des- truição do tecido, em adição à sua ação bactericida.

Outra descoberta é que os agentes anti-inflamatórios acima também têm alguma atividade bactericida, conforme medido usando-se os testes in vitro para inibição de fatores de virulência bacteriana. Por exemplo, descobriu-se que a riboflavina, o fosfato monossódico de riboflavina, a epi- galocatequina e o gaiato de epigalocatequina (EGCG) têm forte atividade inibitória contra a gingipaína, METase, cystalysin e biofilmes. Significativa- mente, a eficácia desses agentes é confirmada em teste clínico. Por exem- plo, em um modelo de camundongo, o fosfato monossódico de riboflavina a mM em água potável significativamente reduziu a perda óssea devido à infecção por P. gingivalis em comparação com um controle sem tratamento. Em um modelo de gengivite em cães, o enxágue duas vezes ao dia com fos- fato monossódico de riboflavina aquoso (0,39% em peso) foi direcionalmente melhor do que o tratamento com clorexidina (0,12% em peso) na redução de locais de sangramento e foi comparável ao tratamento de clorexidina para índice de gengivite e índice de inflamação.

Dessa forma, a combinação dos presentes agentes bactericidas e anti-inflamatórios fornece eficácia melhorada contra a doença periodontal e seus muitos aspectos, especificamente redução na placa, redução no incha- ço, sangramento nas gengivas e inflamação gengival; redução na profundi- dade das bolsas, interrupção da perda progressiva de osso alveolar e fixa- ção do dente; melhora do mau hálito; e, com importância, redução na infla- mação sistêmica levando à melhor saúde do corpo como um todo e sistêmi- ca. As combinações de máxima preferência incluem agentes que têm ativi- dade contra os fatores bacterianos e do hospedeiro. O agente bactericida estará tipicamente presente de cerca de 0,01% a cerca de 20% em peso da composição e o agente anti-inflamatório de cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso.

Agentes terapêuticos adicionais

As presentes composições podem, opcionalmente, compreen- der agentes terapêuticos adicionais para obter um efeito ótimo. Dessa forma, por exemplo, as presentes composições podem compreender um agente adicional como os agentes microbicidas/antiplacas, agentes inibidores de biofilme, antibióticos; analgésicos e agentes anestésicos locais; agentes dessensibilizantes dentinais; agentes de mascaramento de odor e outros agentes de modulação de resposta do hospedeiro.

Os agentes microbicidas antiplaca podem incluir, mas não se li- mitam a, clorexidina (Merck Index. n° 2090), alexidina (Merck Index. n° 222); hexetidina (Merck Index. n° 4624); sanguinarina (Merck Index. n° 8320); clo- reto de benzalcônio (Merck Index. n° 1066); salicilanilida (Merck Index. n° 8299); brometo de domifeno (Merck Index. n° 3411); cloreto de tetradecilpiri- dínio (TPC); cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC); octenidina; del- mopinol, octapinol e outros derivados de piperidino; preparações de nisina; óleos essenciais (incluindo salicilato de metila, eucaliptol, mentol); fontes de íon metálico, como manganês e prata e análogos e sais dos agentes micro- bicidas antiplacas. Caso estejam presentes, os agentes microbicidas antipla- ca, de forma geral, compreendem ao menos cerca de 0,01% em peso dos compostos da presente invenção.

Os agentes inibidores de biofilme podem incluir furanonas, en- zimas líticas da parede da célula como a lisozima, inibidores de matriz de placa como dextranases e mutanases e peptídeos como as bacteriocinas, histatinas, defensinas e cecropinas.

Outros agentes terapêuticos opcionais incluem antibióticos co- mo aumentina amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metronidazol, neomicina, canamicina ou clindamicina; agentes dessensibilizantes dentinais como o cloreto de estrôncio (adequadamente como hexa-hidrato), acetato de estrôncio (adequadamente como hemi-hidrato), nitrato de potássio, citrato de potássio, citrato de sódio/gel plurônico, fluoreto estanoso e fluoreto de sódio; agentes de mascaramento de odor como óleo de hortelã ou clorofila; agen- tes anestésicos locais como a Iidocaina ou benzocaína; e agentes nutricio- nais como os aminoácidos, gorduras essenciais e minerais.

Outros tipos de agentes moduladores de resposta do hospedei- ro que podem ser incorporados nas presentes composições são descritos nos parágrafos a seguir. Antagonistas de H-2

Os compostos antagonistas do receptor de histamina-2 (H-2 ou H2) (antagonistas H-2) podem ser usados na composição para tratamento bucal da presente invenção. Para uso na presente invenção, os antagonistas H-2 seletivos são compostos que bloqueiam receptores H-2, mas que não têm atividade significativa no bloqueio de receptores de histamina-1 (H-1 ou H1). Antagonistas H-2 seletivos estimulam a contração dos músculos lisos de vários órgãos como o intestino e os brônquios; este efeito pode ser su- primido pelas baixas concentrações de mepiramina - um fármaco anti- histamínico típico. Os receptores farmacológicos envolvidos nestas respos- tas de histamina sensíveis à mepiramida foram definidos como receptores H- 1 (Ash, A.S.F. & H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol Chemother., Vol. 27 (1966), p. 427. A histamina também estimula a secreção de ácido pelo estômago (Loew, E.R. & O. Chickering, Proc. Soe. Exp. Biol. Med., Vol. 48 (1941), p. 65), aumenta a freqüência cardíaca (Trendelenburg, U., J. Pharmacol., Vol. 130 (1960), p. 450) e inibe as contrações no útero de ratos (Dews, P.B. & J.D.P. Graham, Brit. J. Pharmacol. Chemother., Vol. 1 (1946), p. 278); essas ações não podem ser antagonizadas pela mepiramina e fármacos relaciona- dos. Os antagonistas H-2 úteis para o uso nas composições ou substâncias para tratamento bucal são aqueles que bloqueiam os receptores envolvidos em respostas de histamina insensíveis à mepiramina, não-H-1 (H-2), e que não bloqueiam os receptores envolvidos em respostas de histamina sensí- veis à mepiramina.

Os antagonistas H-2 seletivos são aqueles compostos desco-

bertos como antagonistas H-2 por seu desempenho em testes clássicos de triagem pré-clínica para função de antagonista H-2. Os antagonistas H-2 se- letivos são identificados como compostos para os quais pode-se demonstrar funcionamento como inibidores competitivos ou não-competitivos de efeitos mediados por histamina naqueles modelos de triagem especificamente de- pendentes da função do receptor H-2, mas que não apresentam atividade significativa de antagonista da histamina naqueles modelos de triagem de- pendentes da função do receptor H-1. Especificamente, isto inclui compostos que seriam classificados conforme descrito por Black, J.W., W.A.M. Duncan, C.J. Durant, C.R. Ganellin & E.M. Parsons, "Definition and Antagonism of Histamine H2-Receptors", Nature, Vol. 236 (21 de abril de 1972), páginas 385 a 390 (Black), como antagonistas H-2, se avaliado conforme descrito por Black através de teste in vitro do átrio direito de porquinhos da índia batendo espontaneamente e o teste in vivo de secreção de ácido gástrico de ratos, mas mostrou ter falta de atividade antagonista H-1 significativa com relação à atividade antagonista H-2, se avaliado conforme descrito por Black com o teste in vitro de contração do íleo de porquinho da índia ou teste in vivo de contração do músculo do estômago de ratos. De preferência, os antagonis- tas H-2 seletivos não demonstram qualquer atividade H-1 significativa em teores de dosagem razoáveis nos ensaios para H-1 acima mencionados. O teor de dosagem típico razoável é o teor de dosagem mais baixo ao qual se obtém 90% de inibição da histamina, de preferência 99% de inibição da his- tamina, nos ensaios H-2 acima mencionados.

Os antagonistas H2 seletivos incluem componentes que satisfa- zem os critérios acima, que são apresentados nas patentes US n° 5.294.433 e 5.364.616 para Singer, et al., concedidas em 15/3/94 e 15/11/94, respecti- vamente, e atribuída à Procter & Gamble, sendo que o antagonista H-2 sele- tivo é, de preferência, selecionado do grupo consistindo em cimetidina, etin- tidina, ranitidina, ICIA-5165, tiotidina, ORF-17578, lupitidina, donetidina, fa- motidina, roxatidina, pifatidina, Iamtidina1 BL-6548, BMY-25271, zaltidina, nizatidina, mifentidina, BMY-25368 (SKF-94482), BL-6341A, IOI-162846, ramixotidina, Wy-45727, SR-58042, BMY-25405, loxtidina, DA-4634, bisfen- tidina, sufotidina, ebrotidina, HE-30-256, D-16637, FRG-8813, FRG-8701, impromidina, L-643728 e HB-408. É particularmente preferencial a cimetidina (SKF-92334), N-ciano-N,-metil-NM-(2-(((5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil)tio)etil) guanidina:

A cimetidina é apresentada, também, no Merck Index. 11a. Edi-

ção (1989), página 354 (entrada n° 2279), e em Phvsicians' Desk Reference. 46a. Edição (1992), página 2228. Os antagonistas H-2 relacionados prefe- renciais incluem burimamida e metiamida.

Caso esteja presente, os agentes antagonistas H-2 geralmente compreendem de cerca de 0,001% a cerca de 20%, com mais preferência de cerca de 0,01% a cerca de 15%, com mais preferência ainda de cerca de 0,1% a cerca de 10%, com mais preferência ainda de cerca de 1% a cerca de 5%, em peso das composições da presente invenção. Em adição à cime- tidina, os antagonistas H-2 preferenciais incluem ranitidina, famotidina, roxa- tidina, nizatidina e mifentidina. Agentes Anti-inflamatórios

Outros agentes anti-inflamatórios podem, também, estar presen- tes nas composições bucais da presente invenção. Tais agentes podem in- cluir, mas não se limitam a, inibidores de lipoxigenase, como ácido nordi- hidroguaiarético; inibidores de ciclo-oxigenase como flurbiprofeno; e agentes anti-inflamatórios não-esteróides como aspirina, cetorolac, flurbiprofeno, ibu- profeno, naproxeno, indometacina, cetoprofeno, piroxicam, ácido meclofe- nâmico, rofecoxibe, celecoxibe, e misturas dos mesmos. Caso esteja pre- sente, os outros agentes anti-inflamatórios geralmente compreendem de

'3 cerca de 0,001% a cerca de 5% em peso das composições da presente in- venção. O cetorolac é descrito na USRE 036.419, concedida em 30 de no- vembro de 1999; US 5.785.951, concedida em 28 de julho de 1998 e US 5.464.609, concedida em 7 de novembro de 1995. Inibidores de metaloproteinase de matriz (MMP)

Outros inibidores de metaloproteinase de matriz podem, tam- bém, estar presentes nas composições bucais da presente invenção. As me- taloproteinases (MPs) são enzimas que freqüentemente atuam na matriz intercelular e, dessa forma, estão envolvidas na decomposição e remodela- 3 mento do tecido. Exemplos de MPs incluem colagenase do fibroblasto da pele humana, gelatinase do fibroblasto da pele humana, colagenase do es- carro humano, agrecanase e gelatinase e estromelisina humana. Colagena- se, agrecanase e enzimas relacionadas são consideradas como sendo im- portantes na mediação da sintomatologia de várias doenças, incluindo doen- j ça periodontal. Indicações terapêuticas potenciais de inibidores de MP foram discutidas na literatura, incluindo tratamento de artrite reumatóide (Mullins, D. E., et al„ Biochim. Biophys. Acta. (1983) 695:117-214); osteoartrite (Hen- derson, B., et al., Drugs of the Future (1990) 15:495-508); a metástase de células de tumores (ibid, Broadhurst, M. J., et al., European Patent Applicati- on 276,436 (publicado em 1987), Reich, R., et al., 48 Câncer Res. 3307- 3312 (1988); e várias ulcerações ou problemas ulcerativos do tecido. Por exemplo, problemas ulcerativos podem resultar na córnea como resultado de queimadura por álcali ou como resultado de infecção por Pseudomonas ae- ruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex e vírus vaccinia. Outros exemplos de problemas caracterizados por atividade de metaloproteinase indesejada incluem doença periodontal, epidermólise bolhosa, febre e esclerite (DeCic- co, et al., WO 95/29892 publicado em 9 de novembro de 1995).

Outros inibidores de MMP úteis para as presentes composições podem incluir, mas não se limitam a, derivados de ácido hidroxâmico, ami- das de ácido fosfórico e estruturas cíclicas e acíclicas contendo heteroátomo conforme apresentados em US 6.015.912, concedida em 18 de janeiro de 2000; patente US n° 5.830.915, concedida em 3 de novembro de 1998; US 5.672.598, concedida em 30 de setembro de 1997 e US 5.639.746, concedi- da em 17 de junho de 1997 e no WO 99/52868; WO 99/06340; WO 98/08827; W098/08825; WO 98/08823; WO 98/08822; WO 98/08815 e WO 98/08814, todos atribuídos à Procter & Gamble Co.

Caso estejam presentes, os inibidores de MMP geralmente compreendem ao menos cerca de 0,001% em peso das composições da presente invenção. Antioxidantes. Vitaminas e Nutrientes

Os modificadores do status da célula incluem antioxidantes co- mo N-acetilcisteína e ácido gálico; indutores de enzima antioxidante como anetol-ditíotiona, oltipraz, ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC) e indol-3- carbinol; nutrientes e vitaminas como coenzima Q10, pirroloquinolina quino- na (PQQ), vitaminas A, C e E, selênio e as combinações dos mesmos. Materiais veículo aceitáveis para uso bucal

O veículo aceitável para uso bucal compreende um ou mais ex- cipientes ou diluentes sólidos ou líquidos compatíveis, os quais são adequa- dos para administração oral tópica. O termo "compatível", para uso na pre- sente invenção, significa que os componentes da composição são capazes de serem misturados sem que ocorra alguma interação que reduza substan- cialmente a estabilidade e/ou eficácia da composição. Esses materiais são bem-conhecidos na técnica e são prontamente escolhidos pelos versados na técnica com base nas propriedades físicas, estéticas e de desempenho de- sejáveis às composições que estão sendo preparadas. Esses veículos po- dem ser adicionados em teores tipicamente de cerca de 50% a cerca de 99%, de preferência, de cerca de 70% a cerca de 98%, e com mais prefe- rência, de cerca de 90% a cerca de 95%, em peso da composição oral.

Os veículos ou excipientes da presente invenção podem incluir os componentes usuais e convencionais dos dentifrícios, géis não-abrasivos, géis subgengivais, enxaguatórios bucais ou colutórios, nebulizadores bucais, gomas para mascar, pastilhas e balas para o hálito, conforme descrito com mais detalhes, mais adiante neste documento.

A escolha de um veículo a ser usado é basicamente determina- da pela maneira pela qual a composição será introduzida na cavidade bucal. Os materiais veículo para creme dental, gel dental ou similares incluem ma- teriais abrasivos, agentes formadores de espuma, aglutinantes, umectantes, agentes flavorizantes e adoçantes, entre outros, conforme apresentado, por exemplo, na patente US n° 3.988.433, concedida a Benedict. Os materiais veículo para formulações de dentifrício bifásico são apresentados nas Paten- tes US n° 5.213.790, concedida em 23 de maio de 1993, US n° 5.145.666 concedida em 8 de setembro de 1992 e US n° 5.281.410, concedida em 25 de janeiro de 1994, todas a Lukacovic et al.f e nas patentes US n° 4.849.213 e 4.528.180, concedidas a Schaeffer. Os materiais veículo para enxaguatório bucal, colutório ou nebulizador bucal tipicamente incluem água, agentes fla- vorizantes e adoçantes, entre outros, conforme apresentado, por exemplo, na patente US n° 3.988.433 concedida a Benedict. Os materiais veículo para pastilha, tipicamente incluem uma base de bala; os materiais veículo para goma de mascar incluem uma base de goma, agentes flavorizantes e ado- çantes, como, por exemplo, na patente US n° 4.083.955, de Grabenstetter et al. Os materiais veículo para sachês tipicamente incluem uma bolsa do tipo sachê, agentes flavorizantes e adoçantes. Para géis subgengivais usados para aplicação de ativos no interior de bolsas periodontais ou em redor das mesmas, é escolhido um "veículo para gel subgengival", conforme apresen- tado, por exemplo, nas patentes US n° 5.198.220 e 5.242.910, concedidas a Damani em 30 de março de 1993 e 7 de setembro de 1993, respectivamen- te. Os veículos adequados à preparação das composições da presente in- venção são bem-conhecidos na técnica. Sua seleção dependerá de conside- rações secundárias como gosto, custo e estabilidade durante o armazena- mento, etc.

As composições da presente invenção podem, também, estar sob a forma de géis não-abrasivos e géis subgengivais, os quais podem ser aquosos ou não-aquosos. Em mais um outro aspecto, a invenção apresenta um implemento dental impregnado com a presente composição. O imple- mento dental compreende um implemento para contato com os dentes e ou- tros tecidos na cavidade oral, sendo o implemento impregnado com a pre- sente composição. O implemento dental pode ser impregnado com fibras, incluindo fio ou fita dental, lascas, tiras, películas e fibras poliméricas.

Em uma modalidade preferencial, as composições da presente invenção estão sob a forma de dentifrícios, como cremes, géis e pós dentais. Os componentes desses cremes e géis dentais geralmente incluem um ou mais dos seguintes: um abrasivo dental (de cerca de 6% a cerca de 50%), um tensoativo (de cerca de 0,5% a cerca de 10%), um agente espessante (de cerca de 0,1% a cerca de 5%), um umectante (de cerca de 10% a cerca de 55%), um agente flavorizante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), um agente adoçante (de cerca de 0,1% a cerca de 3%), um agente corante (de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%) e água (de cerca de 2% a cerca de 45%). Esse creme ou gel dental pode, também, incluir um ou mais agentes anticá- rie (de cerca de 0,05% a cerca de 0,3%, sob a forma de um íon fluoreto) e um agente anticálculo (de cerca de 0,1% a cerca de 13%). É claro que os pós dentais contêm, substancialmente, apenas componentes não-líquidos.

Outras modalidades preferenciais da presente invenção consis- tem em produtos líquidos, inclusive enxaguatórios bucais ou colutórios, ne- bulizadores bucais, soluções dentais e fluidos para irrigação. Os componen- tes desses enxaguatórios e nebulizadores bucais tipicamente incluem um ou mais dentre água (de cerca de 45% a cerca de 95%), etanol (de cerca de 0% a cerca de 25%), um umectante (de cerca de 0% a cerca de 50%), um ten- soativo (de cerca de 0,01% a cerca de 7%), um agente flavorizante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), um agente adoçante (de cerca de 0,1% a cerca de 3%) e um agente corante (de cerca de 0,001% a cerca de 0,5%). Esses en- xaguatórios e nebulizadores bucais podem também incluir um ou mais de um agente anticárie (de cerca de 0,05% a cerca de 0,3%, sob a forma de um íon fluoreto) e um agente anticálculo (de cerca de 0,1% a cerca de 3%). Os componentes das soluções dentais geralmente incluem um ou mais dentre água (de cerca de 90% a cerca de 99%), conservante (de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%), agente espessante (de 0% a cerca de 5%), agente flavori- zante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), agente adoçante (de cerca de 0,1 % a cerca de 3%), e tensoativo (de 0% a cerca de 5%). Exemplos de materiais veículo adequados são descritos nos pa- rágrafos a seguir. Fontes de íon fluoreto

As composições orais da presente invenção incluirão, opcional- mente, uma fonte de fluoreto solúvel capaz de fornecer íons fluoreto biodis- poníveis e eficazes. As fontes de íon fluoreto solúveis incluem fluoreto esta- noso, fluoreto de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina e monofluorofos- fato de sódio. Uma fonte preferencial de fluoreto solúvel é o fluoreto estano- so. Este ingrediente pode servir como ambos, uma/a fonte de íon estanoso e fonte de fluoreto. Essas e outras fontes de fluoreto são apresentadas na pa- tente US n° 2.946.725, concedida a Norris et al., em 26 de julho de 1960, e na patente US n° 3.678.154, concedida a Widder et al., em 18 de julho de 1972.

As presentes composições podem conter uma fonte de íon fluo- reto solúvel capaz de fornecer de cerca de 50 ppm a cerca de 3.500 ppm, e de preferência, de cerca de 500 ppm a cerca de 3.000 ppm, de íon fluoreto livre. Para fornecer à cavidade oral a quantidade de íons fluoreto desejada, as fontes de íon fluoreto podem estar presentes na composição oral total em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de preferência, de cerca de 0,2% a cerca de 1%, e, com mais preferência, de cerca de 0,3% a cerca de 0,6%, em peso da composição total. Fonte de peróxido

A presente invenção pode incluir uma fonte de peróxido na composição. Em adição ao branqueamento, o peróxido também fornece ou- tros benefícios à cavidade oral. Há muito foi reconhecido que o peróxido de hidrogênio e outros compostos de peroxigênio são eficazes em tratamentos curativos e/ou profiláticos em relação a cáries, placa dental, gengivite, perio- dontite, odor bucal, úlceras aftosas recorrentes, irritações causadas por den- tadura, lesões causadas por aparelhos ortodônticos, lesões pós-extração e pós-cirurgia periodontal, lesões bucais traumáticas e infecções da mucosa, bem como estomatite herpética e similares. Os agentes contendo peróxido exercem na cavidade oral uma ação quimiomecânica, gerando milhares de minibolhas de oxigênio produzidas pela interação com o tecido e as enzimas salivares. A ação de bochecho de um enxaguatório bucal melhora ou acen- tua esta ação quimiomecânica inerente. Esta ação é recomendada para apli- cação de outros agentes na fenda gengival infectada. O peróxido, dessa forma, evita a colonização e a multiplicação das bactérias anaeróbicas co- nhecidas por estarem associadas à doença periodontal e estar entre os bac- tericidas preferenciais para uso na presente invenção.

A fonte de peróxido é selecionada do grupo que consiste em pe- róxido de hidrogênio, peróxido de cálcio, peróxido de uréia e misturas dos mesmos. As quantidades apresentadas a seguir representam a quantidade de matéria-prima de peróxido, embora a fonte de peróxido possa conter ou- tros ingredientes além da matéria-prima de peróxido. A presente composição pode conter de cerca de 0,01% a cerca de 10%, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais preferência, de cerca de 0,2% a cerca de 3%, e com a máxima preferência, de cerca de 0,3% a cerca de 0,8% de uma fonte de peróxido, em peso da composição oral. Sal de bicarbonato de metal alcalino

A presente invenção pode, também, incluir um sal de bicarbona- to de metal alcalino. O bicarbonato de sódio é o sal de bicarbonato de metal alcalino preferencial. Conforme indicado acima, o bicarbonato de sódio tem alguma atividade bactericida e anti-inflamatória e, dessa forma, pode ser usado como ingrediente ativo. O sal de bicarbonato de metal alcalino funcio- na também como um agente tampão. A presente composição pode conter de cerca de 0,5% a cerca de 50%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 30%, com mais preferência, de cerca de 2% a cerca de 20%, e com a máxima preferência, de cerca de 5% a cerca de 18%, de um sal de bicarbo- nato de metal alcalino, em peso da composição oral. Agente anticálculo

As presentes composições podem, opcionalmente, incluir um agente anticálculo, que são materiais com atividade quelante e eficaz na re- dução de deposição mineral relacionado à formação de cálculo. Tais agen- tes quelantes são capazes de misturar o cálcio descoberto nas paredes da célula das bactérias e podem, também, romper a placa para remover o cál- cio a partir das pontes de cálcio que ajudem a firmar esta biomassa intacta. No entanto, não é desejável usar um agente quelante com uma afinidade muito alta por cálcio, já que isso pode resultar em desmineralização dos den- tes, o que é contrário aos objetivos e intenções da presente invenção. Os agentes quelantes adequados terão, geralmente, uma constante de ligação a cálcio na faixa de cerca de 101 a IO51 para proporcionar uma limpeza oti- mizada com reduzida formação de placa e cálculo. Os agentes quelantes também têm a habilidade de misturar com íons metálicos e, dessa forma, podem ser usados para estabilizar o estanoso, caso esteja presente nas composições.

Esses agentes quelantes, úteis por sua atividade anticálculo, in- cluem pirofosfato, tripolifosfatos, e difosfonatos, como EHDP e ΑΗΡ. Os sais de pirofosfatos úteis às presentes composições como fonte de íons de piros- fosfato incluem os sais de pirofosfato de metal dialcalino, sais de pirosfosfato de metal tetra-alcalino, e misturas dos mesmos. As espécies preferências são o di-hidrogênio pirofosfato dissódico (Na2H2P207), o pirofosfato tetrassó- dico (Na4P2O7) e o pirofosfato tetrapotássico (K4P2O7), em suas formas não- hidratadas e hidratadas. Nas composições da presente invenção, o sal de pirofosfato pode estar presente em uma de três maneiras: predominante- mente dissolvido, predominantemente não dissolvido ou uma mistura de pi- rofosfato dissolvido e não-dissolvido.

As composições compreendendo pirofosfato predominantemen- te dissolvido referem-se a composições nas quais ao menos uma fonte de íons de pirofosfato está presente em uma quantidade suficiente para forne- cer ao menos cerca de 1,0% de íons de pirofosfato livres. A quantidade de íons de pirofosfato livres pode ser de cerca de 1 % a cerca de 15%, de cerca de 1,5% a cerca de 10% em uma modalidade, e de cerca de 2% a cerca de 6% em outra modalidade. Os íons de pirofosfato livres podem estar presen- tes em diversos estados protonados, dependendo do pH da composição.

As composições compreendendo pirofosfato predominantemen- te não-dissolvido referem-se a composições contendo não mais que cerca de 20% do total de sal de pirofosfato dissolvido na composição, de preferên- cia menos que cerca de 10% do total de pirofosfato dissolvido na composi- ção. O sal de pirofosfato tetrassódico é o sal de pirofosfato preferencial nes- sas composições. O pirofosfato tetrassódico pode estar sob a forma de sal anidro ou de deca-hidrato, ou de qualquer outra espécie estável em forma sólida nas composições dentifrícias. O sal está na forma de partículas sóli- das, podendo estar no estado cristalino e/ou amorfo, que são suficientemen- te pequenas para serem esteticamente aceitáveis e prontamente solúveis durante o uso. A quantidade de sal de pirofosfato útil para a produção des- sas composições é qualquer quantidade eficaz para o controle de tártaro, geralmente de cerca de 1,5% a cerca de 15%, de preferência de cerca de 2% a cerca de 10% e, com a máxima preferência, de cerca de 3% a cerca de 8%, em peso da composição dentifrícia.

As composições podem, também, compreender uma mistura de sais de pirofosfato dissolvidos e não-dissolvidos. Podem ser usados qual- quer um dos sais de pirofosfato acima mencionados.

Os sais de pirofosfato são descritos com mais detalhes em Kirk- Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Terceira Edição, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Outros exemplos de agentes quelantes usados como agentes anticálculo incluem ácido etilenodiaminatetra-acético, ácido nitrilotriacético e os compostos relacionados apresentados na patente britânica n° 490.384, concedida em 15 de fevereiro de 1937; polifosfonatos, nas patentes US n° 3.678.154, concedida a Widder et al. em 18 de julho de 1972, US n° 5.338.537, concedida a White, Jr. em 16 de agosto de 1994 e US n° 5.451.401, concedida a Zerby et al. em 19 de setembro de 1995; difosfona- tos de carbonila, na patente US n° 3.737.533, concedida em 5 de junho de 1973, a Francis; uma combinação de polímero de zinco formado pela reação ou interação de um composto de zinco com um polímero aniônico que com- preende radicais de ácido carboxílico, sulfônico e/ou fosfônico, na patente US n° 4.138.477, concedida a Gaffar em 6 de fevereiro de 1979; ácido tartá- rico, nas patentes US n° 5.849.271, concedida em 15 de dezembro de 1998 e US n0 5.622.689, concedida em 22 de abril de 1997, ambas para Lukaco- vic; ácido ou sal de monossuccinato de tartarato, dissuccinato de tartarato, e misturas dos mesmos, na patente US n° 5.015.467, concedida em 14 de maio de 1991 a Smitherman; copolímero ou polímero de ácido acrílico, na patente US n° 4.847.070, concedida a Pyrz et al. em 11 de julho de 1989, e na patente US n° 4.661.341, concedida em 28 de abril de 1987 a Benedict et al.; alginato de sódio na patente US n° 4.775.525, concedida a Pera em 4 de outubro de 1988; polivinil pirrolidona, na patente GB n° 741.315, publicada em 30 de novembro de 1955, WO 99/12517, publicada em 18 de março de 1999 e na patente US n° 5.538.714, concedida em 23 de julho de 1996 a Pink et al.; e copolímeros de vinil pirrolidona com carboxilatos, na patente US n° 5.670.138, concedida em 23 de setembro de 1997 a Venema et al. e em JP Publication n° 2000-0633250 à Lion Corporation, publicada em 29 de fevereiro de 2000. Outros agentes quelantes podem ser usados como agen- tes anticálculo incluindo ácido glicônico, ácido tartárico, ácido cítrico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos incluem gluconato e citrato de sódio ou de potássio, combinação de ácido cítrico/citrato de metal alcali- no, tri-hidrato citrato de zinco, tartarato dissódico, tartarato dipotássico, tarta- rato de potássio e sódio, hidrogênio tartarato de sódio, hidrogênio tartarato de potássio. As quantidades adequadas desses agentes quelantes para o uso na presente invenção são de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de prefe- rência, de cerca de 0,5% a cerca de 2,5% e, com mais preferência, de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%.

Ainda, outros agentes anticálculo adequados ao uso na presen- te invenção são os policarboxilatos poliméricos apresentados na patente US n° 4.138.477, em 6 de fevereiro de 1979 e na patente US n° 4.183.914, con- cedida em 15 de janeiro de 1980 a Gaffar et al., e incluem copolímeros de anidrido ou ácido maleico com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, como éter metil vinílico (metóxi etila), estireno, isobutileno ou éter etil vinílico. Esses materiais são bem-conhecidos na técnica, sendo empre- gados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino solúvel em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados (por e- xemplo, potássio e, de preferência, sódio), ou sais de amônio. Os exemplo são 1:4 para 4:1 de copolímeros de anidrido maleico e metil vinil éter com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, sob os nomes comerciais Gan- trez A.N. 139 (PM 500.000), A.N. 119 (PM 250.000), e S-97 Pharmaceutical Grade (PM 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos operacionais incluem os co- polímeros de anidrido maleico a 1:1, com acrilato de etila, metacrilato de hi- dróxi etila, N-vinil-2-pirrolidona ou etileno, estando este último disponível, por exemplo, sob a denominação Monsanto EMA n° 1103, PM 10.000 e EMA Grade 61, e copolímeros de ácido acrílico a 1:1, com metacrilato de metila ou de hidróxi etila, acrilato de metila ou de etila, éter isobutil vinílico ou N- vinil-2-pirrolidona. Abrasivos

Os abrasivos dentais úteis nos veículos orais tópicos das com- posições da presente invenção incluem muitos materiais diferentes. É preci- so que o material selecionado seja compatível com a composição de inte- resse e não cause abrasão excessiva à dentina. Os abrasivos adequados incluem, por exemplo, sílicas, inclusive géis e precipitados, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratada, carbonato de cálcio, ortofosfato di- hidrato de dicálcio, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcio, polimetafosfato de cálcio e materiais abrasivos resinosos, como produtos de condensação par- ticulados de uréia e formaldeído.

Uma outra classe de abrasivos para uso nas presentes compo- sições são as resinas polimerizadas termofixas particuladas, conforme des- crito na Patente US n° 3.070.510 concedida a Cooley & Grabenstetter em 25 de dezembro de 1962. As resinas adequadas incluem, por exemplo, mela- minas, fenólicas, ureias, melamina-ureias, melamina-formaldeídos, ureia- formaldeído, melamina-ureia-formaldeídos, epóxidos reticulados e poliéste- res reticulados.

Os vários tipos de abrasivos dentais à base de sílica são prefe- renciais devido aos seus benefícios únicos de excepcional limpeza dos den- tes e desempenho de polimento sem abrasão indevida do esmalte ou da dentina. Os materiais abrasivos de polimento à base de sílica da presente invenção, bem como outros abrasivos têm geralmente um tamanho médio de partícula na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 30 mícrons e, de preferên- cia, de cerca de 5 a cerca de 15 mícrons. O abrasivo pode ser sílica precipi- tada ou sílica-gel como os xerosílica-gel descritos nas patentes US n° 3.538.230, concedida à Pader et al., em 2 de março de 1970 e US n° 3.862.307, concedida a DiGiuIio, em 21 de janeiro de 1975. Os exemplos incluem o xerogel de sílica disponível sob o nome comercial "Syloid" pela W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division e materiais de sílica precipitada, como os comercializados pela J. M. Huber Corporation, sob o nome comercial de Zeodent®, especialmente as sílicas com a designação Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 e Zeodent® 129. Os tipos de abrasivos dentais à base de sílica úteis para os cremes dentais da presente invenção são descritos com mais detalhes na patente US n° 4.340.583, con- cedida a Wason em 29 de julho de 1982, e nas patentes US n° 5.603.920, concedida em 18 de fevereiro de 1997, US n° 5.589.160, concedida em 31 de dezembro de 1996, US n° 5.658.553, concedida em 19 de agosto de 1997, US n° 5.651.958, concedida em 29 de julho de 1997 e US n° 6.740.311, concedida em 25 de maio de 2004, cedidas à mesma requerente.

As misturas de abrasivos podem ser usadas como misturas dos diversos graus de abrasivos à base de sílica Zeodent® listados acima. A quantidade total de abrasivo nas composições dentifrícias da invenção tipi- camente está na faixa de cerca de 6% a cerca de 70%, em peso; pastas dentais, de preferência, contêm de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasi- vos, em peso da composição. As composições de solução dental, nebuliza- dor bucal, enxaguatório bucal e gel não-abrasivo da presente invenção tipi- camente contêm pouco ou nenhum abrasivo. Conteúdo de água

A água empregada na preparação de composições orais comer-

cialmente adequadas precisa ter, de preferência, baixo teor de íons e ser isenta de impurezas orgânicas. Na composição oral da presente invenção, a água pode corresponder a de 0% a cerca de 95%, e, de preferência, de cer- ca de 5% a cerca de 50%, em peso da composição. Essas quantidades de água incluem a água pura que é adicionada e a água que é introduzida com outros materiais, como com sorbitol, sílica, soluções de tensoativo, e/ou so- luções coloridas. Agente tampão

As presentes composições podem conter um agente tampão. Os agentes tampão, para uso na presente invenção, referem-se a agentes que podem ser usados para ajustar o pH das composições a uma faixa de cerca de pH 3,0 a cerca de pH 10.

Os agentes tampão adequados são: hidróxidos, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, todos de metal alcalino, imida- zol, e misturas dos mesmos. Os agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico, fosfato trissódico, benzoato de sódio, ácido benzóico, hidróxi- do de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonato de metal alcalino, car- bonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, ácido cítrico e citrato de sódio. Os tampões preferenciais seriam aqueles que controlam o pH na faixa-alvo sem misturar os agentes ativos como íons estanoso. Os agentes tampão preferenciais incluem ácido acético, acetato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido benzóico e benzoato de sódio. Os agentes tampão são usados em teores de cerca de 0,1% a cerca de 30%, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 10%, e, com mais preferência, de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso da presente composição. Agentes Espessantes

Ao preparar a pasta dental ou géis, é necessário adicionar al- gum material espessante para fornecer a consistência desejável da compo- sição, para fornecer as características de liberação do agente ativo quando do uso, para fornecer a estabilidade da composição, etc. Os agentes espes- santes preferenciais são polímeros de carboxivinila, carragenina, hidróxi etil celulose, Iaponita e sais solúveis em água de éteres de celulose como car- boximetil celulose sódica e carbóxi metil hidróxi etil celulose sódica. Também podem ser usadas as gomas naturais, como caraia, xantana, arábica e tra- gacanto. Também podem ser usados, como parte do agente espessante para aprimorar ainda mais a textura, o silicato de magnésio e o alumínio co- loidal, ou a sílica finamente dividida.

Uma classe preferencial de agentes espessantes ou gelificantes inclui uma classe de homopolímeros de ácido acrílico reticulado com um al- quil éter de pentaeritritol ou um alquil éter de sacarose, ou carbômeros. Os carbômeros estão disponíveis comercialmente junto à B.F. Goodrich sob o nome de Carbopol® Series. São particularmente preferenciais os Carbopol 934, 940, 941, 956, e misturas dos mesmos.

Os copolímeros de lactídeo e monômeros glicolídeos, o copolí- mero tendo o peso molecular na faixa de cerca de 1.000 para cerca de 120.000 (média numérica), são úteis para liberação de ativos nas bolsas pe- riodontais ou ao redor das bolsas periodontais como um "veículo para gel subgengival". Esses polímeros são descritos na patente US n° 5.198.220, concedida em 30 de março de 1993 e n° 5.242.910, concedida em 7 de se- tembro de 1993, ambas para Damani, e n° 4.443.430, concedida em 17 de abril de 1984 para Mattei.

Os agentes espessantes na quantidade de cerca de 0,1% a cer- ca de 15%, de preferência a partir de cerca de 2% a cerca de 10%, com mais preferência de cerca de 4% a cerca de 8%, em peso do total da com- posição de creme ou gel dental podem ser usados. Concentrações mais al- tas podem ser usadas para as gomas de mascar, pastilhas, balas para háli- to, sachês, géis não-abrasivos e géis subgengivais. Umectantes

Outro componente opcional dos veículos orais tópicos das com- posições da presente invenção é um umectante. O umectante serve para evitar o endurecimento das composições de creme dental após a exposição ao ar, para dar às composições um toque úmido à boca e, no caso de de- terminados umectantes, para conferir uma doçura ou um sabor desejável às composições de creme dental. O umectante, em uma base umectante pura, geralmente perfaz de cerca de 0% a cerca de 70%, de preferência de cerca de 5% a cerca de 25%, em peso das composições da presente invenção. Os umectantes adequados ao uso nas composições da presente invenção in- cluem álcoois poli-hídricos comestíveis, como glicerina, sorbitol, xilitol, buti- Ieno glicol, polietileno glicol e propileno glicol, especialmente sorbitol e glice- rina.

Agentes flavorizantes e adoçantes

Agentes flavorizantes também podem ser adicionados às com- posições. Agentes flavorizantes adequados incluem óleos de gaultéria, de hortelã, de menta, de botão de cravo-da-índia, mentol, anetol, salicilato de metila, eucaliptol, cássia, acetato de 1-mentila, sálvia, eugenol, óleo de sal- sa, oxanona, alfa-irisona, manjerona, limão, laranja, propenil guaetol, canela, vanilina, timol, linalol, cinamaldeído glicerol acetal conhecido como CGA, e misturas dos mesmos. Os agentes flavorizantes são geralmente usados nas composições em teores de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição.

Os agentes adoçantes que podem ser usados incluem sacaro- se, glicose, sacarina, dextrose, levulose, lactose, manitol, sorbitol, frutose, maltose, xilitol, sais de sacarina, taumatina, aspartame, D-triptofano, di- hidrochalconas, acessulfame e sais de ciclamato, especialmente ciclamato sódico e sacarina sódica, bem como misturas dos mesmos. Uma composi- ção contém, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 10% e, de prefe- rência, de cerca de 0,1% a cerca de 1% desses agentes, em peso da com- posição.

Além dos agentes flavorizantes e adoçantes, refrigerantes, a- gentes de estímulo à salivação, agentes de aquecimento e agentes de ate- nuação de dor podem ser usados como ingredientes opcionais em composi- ções da presente invenção. Esses agentes estão presentes na composição em teores de cerca de 0,001% a cerca de 10% e, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, em peso da composição.

O refrigerante pode ser qualquer um de uma ampla variedade de materiais. Incluídos entre esses materiais estão carboxamidas, mentol, cetais, dióis e misturas desses itens. Os refrigerantes preferenciais nas pre- sentes composições são os agentes à base de paramentano carboxamida, como N-etil-p-mentan-3-carboxamida, disponível comercialmente sob o no- me "WS-3", N,2,3-trimetil-2-isopropil butanamida, disponível comercialmente sob o nome "WS-23", e misturas dos mesmos. Os agentes refrigerantes pre- ferenciais adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em men- tal, 3-1 -mentoxipropano-1,2-diol conhecido como TK-10 por Takasago, glice- rol acetal mentona conhecida como MGA fabricado pela Haarmann and Re- imer e Iactato de mentila, conhecido como Frescolat® fabricado pela Haar- mann and Reimer. Os termos mentol e mentila, para uso na presente inven- ção, incluem isômeros dextrógiros e levógiros desses compostos, e misturas racêmicas dos mesmos. O TK-10 é descrito na patente US n° 4.459.425 concedida a Amano et al. em 10 de julho de 1984. O WS-3 e outros agentes são descritos na patente US n° 4.136.163, concedida a Watson, et al. em 23 de janeiro de 1979.

Os agentes de salivação preferenciais da presente invenção in- cluem Jambu® fabricado pela Takasago. Os agentes de aquecimento prefe- renciais incluem ésteres de cápsico e de nicotinato, como nicotinato de ben- zila. Os agentes de atenuação de dor incluem benzocaina, lidocaina, óleo de botão de cravo-da-índia e etanol. Tensoativos

As presentes composições podem, também, compreender ten- soativos, também conhecidos como agentes formadores de espuma. Os tensoativos adequados são os razoavelmente estáveis e formam espuma em uma ampla faixa de pH. O tensoativo pode ser aniônico, não-iônico, an- fotérico, zwiteriônico, catiônico ou misturas dos mesmos.

Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de car- bono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais de monoglicerídeos sulfonatados de ácidos graxos solúveis em água, tendo de 8 a 20 átomos de carbono. O Iauril sulfato de sódio e os sulfonatos sódicos de monoglicerídeo de coco são exemplos de tensoativos aniônicos desse tipo. Outros tensoativos aniônicos adequados são os sarcosinatos, como Iauroil sarcosinato de sódio, tauratos, Iauril sulfoacetato de sódio, Iauroil ise- tionato de sódio, Iauret carboxilato de sódio e dodecil benzeno sulfonato de sódio. Misturas de tensoativos aniônicos também podem ser empregadas. Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados na patente US n° 3.959.458, concedida a Agrícola et al. em 25 de maio de 1976.

Os tensoativos não-iônicos que podem ser usados nas compo- sições da presente invenção podem ser amplamente definidos como com- postos produzidos pela condensação de grupos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquil aromática. Exemplos de tensoativos não- iônicos adequados incluem poloxâmeros (disponível comercialmente sob o nome Pluronic), polióxi etileno, polióxi etileno ésteres de sorbitano (disponí- vel comercialmente sob o nome Tweens), óleo de mamona hidrogenado Polyox 40, álcoois graxos etoxilatos, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação do óxido de propileno e etilenodiamina, óxido de etileno condensados de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxido de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa, e misturas desses materiais. O poloxâmero tensoativo 407 é um dos tensoativos com maior preferência porque o poloxâmero pode, também, fun- cionar como agente emulsificante, aglutinante, estabilizante e para reduzir a adstringência dos íons metálicos como o estanoso e zinco. Os poloxâmeros são polímeros de bloco difuncionais terminando em grupos hidroxila primá- ria, com pesos moleculares na faixa de 1.000 a acima de 15.000. Os polo- xâmeros estão disponíveis comercialmente sob o nome de Pluronics e Plura- flo, junto à BASF. Os Poloxâmeros adequados a esta invenção são poloxâ- mero 407 e Pluraflo L4370.

Os tensoativos anfotéricos úteis à presente invenção podem ser amplamente descritos como derivados de aminas alifáticas secundárias ou terciárias na qual o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada e onde um dos substituintes alifáticos contém teores de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Ou- tros tensoativos anfotéricos adequados são as betainas, especificamente as cocamido propil betainas. Também podem ser empregadas misturas de ten- soativos anfotéricos. Muitos dos tensoativos não-iônicos e anfotéricos ade- quados são apresentados na patente US n° 4.051.234, concedida a Gieske et al. em 27 de setembro de 1977. A presente composição tipicamente com- preende um ou mais tensoativos em teores, cada um, de cerca de 0,25% a cerca de 12%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 8%, e, com a máxima preferência, de cerca de 1% a cerca de 6%, em peso da composi- ção.

Materiais veículos adicionais

Outros agentes emulsificantes que podem ser usados nas pre- sentes composições incluem emulsificantes poliméricos como a série Pemu- len®, disponível junto à B.F. Goodrich, que consiste predominantemente em polímeros de ácido poliacrílico de alto peso molecular, úteis como emulsifi- cantes para substâncias hidrofóbicas.

O dióxido de titânio pode, também, ser adicionado à presente composição. O dióxido de titânio é um pó branco que confere opacidade às composições. O dióxido de titânio geralmente compreende de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso das composições dentifrícias.

Agentes corantes podem, também, ser adicionados à presente composição. O agente corante pode estar sob a forma de uma solução a- quosa, de preferência 1% de agente corante em uma solução de água. As soluções coloridas geralmente correspondem a de cerca de 0,01% a cerca de 5%, em peso da composição.

Outros agentes opcionais que podem ser usados nas presentes composições incluem copolióis de dimeticona selecionados de copolióis de alquila e alcóxi dimeticona, como copolióis de alquil dimeticona de C12 a C20, e misturas dos mesmos. É altamente preferencial o copoliol de cetil dimeticona disponível sob o nome comercial Abil EM90. O copoliol de dime- ticona está geralmente presente a teores de cerca de 0,01% a cerca de 25%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5% e, com mais preferên- cia, de cerca de 0,5% a cerca de 1,5%, em peso. O copolióis de dimeticona ajudam na obtenção de benefícios de sensação táctil positiva nos dentes. Uso da composição

Uma quantidade segura e eficaz das composições da presente invenção compreende a combinação de um ou mais agentes bactericidas e agentes anti-inflamatórios que pode ser aplicada topicamente ao tecido mu- coso da cavidade oral, ao tecido gengival da cavidade oral e/ou à superfície dos dentes, para o tratamento ou prevenção das doenças ou problemas de saúde mencionados acima da cavidade oral das pessoas, em várias manei- ras convencionais. A pessoa pode ser qualquer pessoa ou animal que preci- IO se de tratamento ou prevenção de problemas de saúde bucal, incluindo pla- ca, gengivite e periodontite. O termo "animal" destina-se a incluir, em particu- lar, animais de estimação, outros animais domésticos ou animais mantidos em cativeiro.

Por exemplo, o tecido gengival ou mucoso pode ser enxaguado com uma solução (por exemplo, enxaguatório bucal, nebulizador bucal); ou se a composição for um dentifrício (por exemplo, pasta dental, gel dental ou pó dental), o tecido gengival/mucoso ou os dentes é banhado no líquido e/ou espuma gerada pela escovação dos dentes. Outros exemplos não limitado- res incluem a aplicação de um gel ou pasta não-abrasivo diretamente no tecido gengival/mucoso ou nos dentes com ou sem um aparelho de trata- mento oral descrito abaixo; goma de mascar; mascar ou chupar um tablete ou pastilha para o hálito. Os métodos preferenciais de aplicação oral tópica das presentes composições são através de enxágue com uma solução de enxaguatório e através da escovação com um dentifrício. Outros métodos de aplicação tópica das presentes composições para o tecido gengival/mucoso e as superfícies dos dentes são evidentes para aqueles versados na técnica.

As concentrações de agente bactericida e agente anti- inflamatório nas composições da presente invenção dependem do tipo de composição (por exemplo, pasta dental, enxaguatório bucal, pastilha, goma, etc.) usada para aplicar a composição ao tecido gengival/mucoso e/ou den- tes, devido a diferenças na eficiência das composições que entram em con- tato com o tecido e os dentes e devido, também, à quantidade da composi- ção geralmente usada. A concentração também dependerá dos agentes es- pecíficos usados na doença ou problema de saúde que está sendo tratado. Tipicamente, o agente bactericida estará presente nas composições de cer- ca de 0,01% a cerca de 20% em peso e o agente anti-inflamatório de cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso. Essas quantidades se referem à quan- tidade de agentes ativos bactericidas ou anti-inflamatórios na fonte usada. Por exemplo, os polifenóis do chá podem ser incorporados na composição como um extrato de chá que conterá tipicamente outros componentes tais como ácido tânico, cafeína, vitaminas e polissacarídeos. Os polifenóis do chá podem compreender de 85% a 95% do extrato.

As presentes composições são, de preferência, aplicadas ao te- cido gengival/mucoso e/ou os dentes (por exemplo, para enxaguar com um enxaguatório bucal, aplicar diretamente um gel não-abrasivo com ou sem um dispositivo, aplicar um dentifrício ou um gel dental, chupar ou mastigar uma pastilha ou bala para o hálito, etc.) de preferência por ao menos 10 segun- dos, de preferência de 20 segundos a cerca de 10 minutos, com mais prefe- rência de cerca de 30 segundos a cerca de 60 segundos. O método freqüen- temente envolve a expectoração da maior parte da composição, em seguida a esse contato. A freqüência de tal contato é, de preferência, de cerca de uma vez por semana a cerca de quatro vezes por dia, com mais preferência de cerca de três vezes por semana a cerca de três vezes por dia, com mais preferência ainda de cerca de uma vez por dia a cerca de duas vezes por dia. O período desse tratamento tipicamente situa-se na faixa de cerca de um dia a toda uma vida. Para doenças ou problemas de saúde bucais espe- cíficos, a duração do tratamento depende da gravidade da doença ou do problema de saúde bucal sendo tratado, do modo de aplicação específico utilizado e da resposta do paciente ao tratamento. Se a aplicação nas bolsas periodontais for desejável, como no tratamento da doença periodontal, um enxaguatório bucal pode ser aplicado à bolsa periodontal usando uma serin- ga ou um dispositivo de injeção de água. Esses dispositivos são conhecidos pelos versados na técnica. Dispositivos desse tipo incluem aqueles da marca "Water Pik", disponíveis junto à Teledyne Corporation. Após a irrigação, o indivíduo pode bochechar o enxágue na boca, de modo a cobrir também o dorso da língua, bem como outras superfícies gengivais e mucosas. Além disso, um creme dental, um gel não-abrasivo, um gel dental, etc. pode ser escovado sobre a superfície da língua e de outros tecidos gengivais e muco- sos da cavidade bucal.

As presentes composições podem, também, ser aplicadas em tecidos e/ou espaços dentro da cavidade oral usando dispositivos eletrome- cânicos como dispositivos de medição, dispositivos de aplicação direciona- dos e sistemas de limpeza ou de higiene oral integrados.

Para tratar os ferimentos de tecido oral e ajudar na regeneração do tecido, composições de gel subgengival fluido que podem ser inseridos via seringa ou com uma agulha ou um cateter diretamente nas áreas que precisam de tratamento, como nas cavidades periodontais, são muito úteis e convenientes. As composições fluidas semelhantes ao gel preferenciais são aquelas que se transformam próximo à fase sólida na presença de fluido aquoso como a água ou o fluido crevicular, com os géis tipicamente compre- endendo de 0,02% a 6% do(s) agente(s) ativo(s) em um sistema veículo que compreende um copolímero poli(lactil-co-glicolídeo) e solvente como carbo- nato de propileno. A composição endurecida é, dessa forma, retida no local da aplicação e, uma vez que o veículo polimérico passe por degradação len- ta via hidrólise, o(s) agente(s) ativo(s) continua(m) a se liberar de maneira sustentável de tais composições.

Os produtos para cuidados para animais de estimação como a- limentos, itens mascáveis e brinquedos podem ser formulados para conter as presentes composições. 0(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser incorpora- do^), por exemplo, em um material relativamente suave, mas forte e durá- vel, como couro cru, cordas feitas de fibras naturais ou sintéticas e artigos poliméricos feitos a partir do náilon, poliéster ou poliuretano termoplástico. À medida que o animal mastiga, lambe ou roe o produto, os agentes ativos incorporados são liberados na cavidade oral do animal em um meio salivar comparável a uma escovação ou enxágue eficaz. Nas modalidades de ali- mento para animais de estimação, o(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser incor- porado(s) como um ingrediente ou misturado(s) em um alimento para ani- mais de estimação como, por exemplo, um alimento em forma de péletes (kibble), semiumedecido ou enlatado. As modalidades de alimento altamente preferenciais incluem veículos que tendem a aumentar a resistência ao tem- po do alimento na cavidade oral. Por exemplo, o agente ativo pode ser in- corporado em um veículo que tenderá a grudar ou aderir aos dentes, para que uma certa quantidade de produto permaneça na boca e não seja ingeri- da imediatamente. As presentes composições podem, também, ser incorpo- radas em outros produtos para cuidados para animais de estimação, incluin- do suplementos nutricionais e aditivos para água potável.

Os exemplos não-limitadores a seguir descrevem, com mais de- talhes, as modalidades preferenciais no âmbito da presente invenção. Os exemplos são dados somente para ilustração e não são interpretados como limitações desta invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis sem que se desvie do caráter e do âmbito desta.

Exemplos

Exemplo I. Composições de enxaguatório bucal

As seguintes composições de enxaguatório para tratamento bu- cal, de acordo com a presente invenção, são mostradas abaixo com quanti- dades de componentes em % em peso. Essas composições são feitas usando métodos convencionais.

Componente IA IB IC ID IE IF IG IH 5'-monofosfato de riboflavina 0,026 0,026 0,026 0,078 0,026 0,026 EGCG 0,100 0,100 0,100 Cloreto de cetilpiridínio (CPC) 0,035 0,070 0,070 0,050 0,045 0,075 0,065 0,075 Brometo de domifeno (DB) - 0,005 - -- Lactato de zinco - - - 0,250 - - 0,050 H2O2 solução a 35% 2,145 Sabor e aro- 0,080 0,210 0,120 0,160 0,080 0,120 0,200 0,070 Componente IA IB IC ID IE IF IG IH ma/agente refrigerante Glicerina 23,000 20,000 23,000 13,000 5,000 5,000 13,000 18,000 Sacarina 0,025 0,060 0,018 0,030 0,025 0,030 0,010 0,013 Sucralose 0,008 Poloxâmero 407 0,100 0,050 0,025 -- 0,050 0,050 0,001 Propileno gli- col 4,000 Fosfato mo- nossódico 0,085 0,050 - 0,085 0,050 0,053 Fosfato de sódio dibásico 0,070 0,020 0,070 0,020 0,020 Cor 0,020 0,020 0,010 0,020 0,020 0,020 0,020 0,020 Etanol - 1,200 5,000 -- — - Metil parabeno 0,020 Propil parabe- no 0,005 Água q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

Exemplo Il Composições dentifrícias

Composições dentifrícias, de acordo com a presente invenção,

são mostradas abaixo com quantidades de componente em % em peso. Es- sas composições são produzidas usando métodos convencionais.

Componente IIA IIB IIC IID IIE IIF Fluoreto estanoso 0,454 0,454 0,454 0,454 0,454 Cloreto estanoso 1,500 1,500 Carbonato de zinco 2,000 Óxido de zinco 5,000 Citrato de zinco 0,400 Laetato de zinco 2,500 Trielosan 0,280 5'-monofosfato de riboflavina 0,100 1,000 0,400 EGCG 1,000 Extrato de Chá 2,000 2,000 Eugenol 0,100 Vitamina C I 0,050 Componente IIA IIB IIC IID IIE IIF Vitamina E 0,010 Ácido Fítico (solução a 20%) 4,000 Fitato de sódio (solução a 20%) 10,000 Polifosfato de Sódio 13,000 Tetra Pirofosfato de Na 0,740 Tetra Pirofosfato de K 1,985 Pirofosfato ácido de sódio 3,500 Gantrez S97 1,000 Fluoreto de sódio 0,243 Carbômero 956 0,250 Gluconato de sódio 0,670 0,670 0,650 2,100 Solução de Sorbitol 34,275 27,910 34,275 16,275 37,496 Glicerina 7,000 5,000 35,800 14,425 Hidróxi etil celulose 0,300 0,300 CMC de Na 1,200 1,200 0,600 Carragenina 0,500 0,500 0,600 Goma xantana 0,900 0,350 0,700 Polietileno glicol 6,000 0,400 7,000 Propileno glicol 7,000 Abrasivo à base de sílica 20,000 20,000 20,000 25,000 20,000 Pirofosfato de cálcio 40,00 TiO2 (Anatase) 0,525 3,940 0,525 0,525 SLS (Solução a 28%) 4,000 7,500 4,000 2,800 2,500 5,000 Sacarina Sódica 0,250 0,370 0,250 0,200 0,500 0,300 Flavorizante 0,950 1,000 0,950 1,000 0,800 1,000 NaOH 0,006 0,006 0,450 0,600 Fosfato de Sódio Tribásico 1,100 Água e secundários, por e- xemplo, sol. de cor, preserva- tivo q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

Exemplo Ill Teste de eficácia In Vivo

Um estudo foi realizado para avaliar a eficácia in vivo de um en-

xágue de riboflavina + cloreto de cetilpiridínio (CPC) em um modelo canino. No início do estudo, cães beagle receberam uma profilaxia. Aproximadamen- te uma semana mais tarde, eles foram classificados quanto ao índice gengi- vai (GI) do nível basal e índice de placa. O índice gengival é uma escala de 0 a 3 (0 -sem inflamação; 1=inflamação presente, a gengiva está vermelha; 2=sangrando quando da sondagem; 3=sangramento espontâneo). O índice da placa é a porcentagem da cobertura de placa de cada dente. Os cães foram alocados randomicamente nos grupos de tratamento equilibrados nas pontuações do índice inflamatório (II) no nível basal usando o programa de randomização SAS. Os tratamentos começaram no dia após a alocação. Os animais foram tratados topicamente nos dentes/gengivas com um frasco pa- ra aspersão em forma de névoa, duas vezes ao dia durante a semana e uma vez ao dia nos finais de semana por 30 dias (30 mL/tratamento). Ao final dos trinta dias, os animais receberam a classificação clínica final.

As classificações clínicas foram feitas no nível basal e na avali- ação final. Para o índice gengival, as superfícies bucais dos seguintes den- tes em todos os quatro quadrantes foram medidas, num total de vinte den- tes: primeiro molar, quarto, terceiro e segundo pré-molares e primeiro cani- no. Três pontuações foram determinadas para cada dente por sessenta pon- tuações. A pontuação máxima das três superfícies bucais por dente foi redu- zida. Em seguida, a média dessas pontuações foi computada (pontuação média dente-nível). Os dados foram analisados com análise de covariância (ANCOVA), com os respectivos níveis basais como modelo covariado usan- do o sistema de análise estatística (SAS). A placa foi medida por porcenta- gem de cobertura de cada dente. A placa é apresentada com uma solução de fucsina básica a 1% aplicada com o aplicador com ponta de algodão. Á- gua é borrifada para remover solução corante em excesso. A porcentagem de púrpura também é registrada em incrementos de 5% para cada dente. Os dados da placa foram analisados usando análise de variância (ANOVA). Os resultados estão resumidos abaixo.

Esses resultados demonstram que a combinação de um agente anti-inflamatório (riboflavina) e um agente bactericida (CPC) fornecem eficá- cia melhorada antiplaca e antigengivite. De fato, a combinação fornece efi- cácia mesmo em níveis inferiores de CPC. Isto é vantajoso uma vez que mi- crobicidas à base de amônio quaternário, como o CPC, apesar de eficazes, são conhecidos por conferir sabor desagradável e por causar manchamento ou descoloração dos dentes, particularmente nas concentrações que foram empregadas para fornecer eficácia. Ao usar teores mais baixos, o sabor de- sagradável e a tendência a causar manchamento dental serão evitados. As presentes composições, portanto, podem não precisar de aditivos antiman- chamento e de mascaramento de sabor que são usados na técnica para tra- tar dos aspectos negativos associados ao CPC.

Análise de Covariância índice gengival (Lóe-Silness modificado) Média da Pontuação máxima Por dente Análise de Variância índice de placa Tratamento N Média Aj. Dente-Nivel Pontuação Soma. Aj de pontuações N Média Placa Pontuação Água 9 1,40 28,0 9 81,65 Riboflavina 0,078% 9 1,31 26,3 9 80,61 0,07% CPC 9 1,18 23,7 9 55,53 0,035% CPC + 0,078% Riboflavina 9 1,16 23,3 9 64,89 0,07%/ CPC + 0,078% Riboflavina 9 1,16 23,1 9 57,68 0,035% CPC + 0,026% Riboflavina 9 1,13 22,5% 9 68,47

Média Gl dente-nível do nível basal = 0,83.

As dimensões e valores apresentados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos exatos valores numéricos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado em contrário, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor declarado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão apresentada como "40 mm" destina-se a significar "cerca de 40 mm".

Todos os documentos citados na descrição detalhada da inven- ção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência. A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente a técnica anterior com respeito à presente invenção. Se algum significado ou definição de um termo deste documento escrito en- trar em conflito com algum significado ou definição do termo em um docu- mento incorporado por referência, o significado ou definição atribuído ao termo neste documento escrito terá precedência.

Embora tenham sido descritas modalidades específicas ade- quadas ao uso no método da presente invenção, ficará óbvio aos versados na técnica que diversas alterações e modificações da presente invenção po- dem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modi- ficações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims

1. Composição oral tópica, compreendendo em um veículo acei- tável para uso oral uma combinação de (a) um ou mais de um primeiro agente ativo que tem atividade inibitória contra pelo menos um dos fatores pró-inflamatórios do hospedeiro selecionados a partir das metaloproteinases de matriz (MMPs)1 ciclo- oxigenases (COX), PGE2, interleucina 1 (IL-1), IL-1 β enzima conversora (I- CE), fator de crescimento de transformação β1 (TGF- pi),sintase de oxido nítrico induzível (iNOS), hialuronidase, catepsinas, fator nuclear kappa B (NF-κΒ) e quinase associada a receptor (IRAK) IL-1 e (b) um ou mais de um segundo agente ativo que tem atividade inibitória contra pelo menos um dos fatores de virulência bacteriana selecio- nado a partir da formação do biofilme, aderência do biofilme e enzimas sele- cionadas das gingipaínas, METase e Cystalysin, em que a combinação está presente em uma quantidade eficaz para fornecer eficácia melhorada para tratar e prevenir problemas de saúde na cavidade oral mediados por bactérias.

2. Composição oral tópica, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro agente ativo tendo atividade anti-inflamatória é selecionado a partir de riboflavina, fosfato de riboflavina, curcumina, eugenol, di-hidroeu- genol, timol, carvacrol, cinamaldeído, antocianidina, baicaleína, ácido tânico, quercetina, ácido fólico, hexamidina, epigalocatequina, gaiato de epigaloca- tequina (EGCG), berberina e misturas dos mesmos.

3. Composição oral tópica, de acordo com a reivindicação 1, em que o segundo agente ativo tendo atividade bactericida é selecionado a partir de cloreto de cetilpiridínio (CPC), agente de íon estanoso, agente de íon de zin- co, agente de íon de cobre, agente de íon de ferro, estearato de ascorbila, oleoil sarcosina, sulfato de alquila, sulfossucinato de dioctila e misturas dos mesmos.

4. Composição oral tópica, de acordo com a reivindicação 2, em que compreende, ainda, um agente anti-inflamatório selecionado a partir de aspirina, cetorolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, aspi- rina, cetoprofeno, piroxicam, ácido meclofenâmico, ácido nordi-hidroguaia- rético e misturas dos mesmos

5. Composição oral tópica, de acordo com a reivindicação 1, em que dita composição está em uma forma selecionada a partir de enxaguató- rio bucal, pasta dental, gel dental, pó dental, gel não-abrasivo, mousse, es- puma, goma de mascar, nebulizador bucal, pastilha, tablete oral, implemento dental e produto para cuidado de animais de estimação.

6. Composição oral tópica, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo, ainda, um agente modulador de resposta de hospedeiro que é um modificador de status de redox de célula selecionado a partir do grupo consistindo em coenzima Q10, PQQ, Vitamina C, Vitamina E, Vitami- na A, anetol-ditiotiona e misturas dos mesmos.

7. Composição oral tópica, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição compreende um ativo terapêutico adicional seleciona- do a partir de agentes microbicidas/antiplacas, agentes inibidores de biofilmes, antibióticos; analgésicos; agentes anestésicos locais; agentes dessensibilizan- tes dentinais; agentes de mascaramento de odor; e misturas dos mesmos.

8. Uso de um agente, tendo atividade inibitória contra um ou mais dos fatores pró-inflamatórios do hospedeiro selecionados a partir das metaloproteinases de matriz (MMPs)1 ciclo-oxigenases (COX), PGE2, inter- Ieucina 1 (IL-1), IL-1 β enzima conversora (ICE), fator de crescimento de transformação β1 (TGF-βΙ), sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), hialu- ronidase, catepsinas, fator nuclear kappa B (NF-κΒ) e quinase associada a receptor (IRAK) IL-1 na fabricação de uma composição oral tópica para o tratamento e prevenção da infecção bacteriana da cavidade oral e inibição de doença sistêmica mediada pela dita infecção bacteriana da cavidade oral em pessoas que têm ou estão em risco de desenvolver a dita infecção bac- teriana oral e doença sistêmica, a composição compreendendo, ainda, ad- ministração tópica na cavidade oral de ditas pessoas, uma composição que compreende um agente ativo eficaz contra um ou mais fatores de virulência bacteriana selecionado a partir da formação de biofilme, aderência do biofil- me e enzimas selecionadas a partir de gingipaínas, METase e Cystalysin e um veículo aceitável para uso bucal.