BRPI0718737A2 - "composto, processo para a preparação de um composto, método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central, composição farmacêutica, uso do composto, método para testar antagonistas e antagonistas com seletividade para o receptor 5-ht6, e método de tratamento" - Google Patents

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DESORDEM DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA TESTAR ANTAGONISTAS E ANTAGONISTAS COM SELETIVIDADE PARA O RECEPTOR 5-HT6 E MÉTODO DE 5 TRATAMENTO"

A presente invenção se refere a novos compostos 5- (heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indola tendo a fórmula (I) , os derivados dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e as composições contendo os mesmos.

A presente invenção também se refere a um processo para a preparação dos referidos novos compostos acima, os derivados dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e as composições contendo os mesmos.

Os referidos compostos são úteis no tratamento de várias desordens que estão relacionadas às funções do receptor 5- HT6. Especificamente, os compostos da presente invenção são também 20 úteis no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central, desordens hematológicas, desordens de alimentação, doenças associadas com dor, doenças respiratórias, desordens genito-urológicas, doenças cardiovasculares e câncer.

Antecedentes e Técnica Anterior da Invenção Acredita-se que várias desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, desordens motoras etc., estejam envolvidas com um distúrbio do neurotransmissor 5- hidróxitriptamina (5-HT) ou serotonina. Serotonina está localizada nos sistemas nervoso central e periférico e é conhecida por afetar 5 muitos tipos de condições incluindo desordens psiquiátricas, atividade motora, comportamento alimentar, atividade sexual e regulação neuroendócrina dentre outras. Subtipos de receptor 5-HT regulam os vários efeitos da serotonina. Uma família conhecida do receptor 5-HT inclui a família S-HTi (por exemplo, 5-HT1a) , a

família 5-HT2 (por exemplo, 5- HT2A) , 5-HT3, 5-HT4, 5-HT,., 5-HT6 e

os subtipos 5-HT7·

0 subtipo receptor 5-HT6 foi primeiro clonado a partir de tecido de rato em 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) 15 e subseqüentemente a partir de tecido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal de Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). 0 receptor é um receptor acoplado a proteína G (GPCR) positivamente acoplado aadenilato ciclase (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, 20 L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268 -276) . 0 receptor é encontrado quase exclusivamente nas áreas do (SNC) tanto em ratos assim como em seres humanos.

Estudos de hibridização in situ do receptor 5-HT6 em 25 cérebro de rato usando mRNA indicam a principal localização nas áreas de projeção 5-HT incluindo corpo estriado, nucleus accumbens, tubérculo olfatório e formação hipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Os níveis mais elevados de mRNA de receptor 5-HT6 foi observado no tubérculo olfatório, no corpo estriado, nucleus accumbens, giro dentado assim como nas regiões CA^, CA2 e CA3 do hipocampo. Niveis mais

baixos de mRNA de receptor 5-HT6 foram observados na camada granular do cerebelo, diversos núcleos diencefálicos, amídala e no córtex. Northern blots revelaram que mRNA de receptor 5-HT6 parece estar exclusivamente presente no cérebro, com pouca evidência de sua presença nos tecidos periféricos.

A alta afinidade de número de agentes antipsicóticos em direção ao receptor 5-HT6, a localização de seu mRNA no corpo estriado, tubérculo olfatório e nucleus accumbens sugere que algumas das ações clínicas dos referidos compostos podem ser mediadas através do referido receptor. A sua capacidade de se ligar a uma ampla faixa de compostos terapêuticos usados em psiquiatria, associado com sua intrigante distribuição no cérebro estimulou significante interesse em novos compostos que sejam capazes de interagir com o referido receptor (Ref: Sleight, A.J. et al. , (1997) 5-HT6 e 5-HT7 receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications, Fármaco News Perspect. 10, 214-224). Esforços significativos estão sendo implementados para se entender o possível papel do receptor

5-HT6 em psiquiatria, disfunção cognitiva, função e controle motor, memória, humor e semelhante. Os compostos que demonstram uma afinidade de ligação para o receptor 5-HT6 são ardentemente pesquisados não só como um auxílio no estudo do receptor 5-HT6 mas também como as potenciais agentes terapêuticos no tratamento de desordens do sistema nervoso central, por exemplo, ver Reavill C. e Rogers D. C., Current Opinion in Investigational Fármacos, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd. Monsma F.J. et al., (1993) e Kohen, R. et al., (2001) mostraram que que diversos compostos antidepressivos tricíclicos, tais como amitriptilina e compostos antidepressivos atípicos, tais como mianserina apresentam alta afinidade para o receptor 5-HT6. Os referidos achados conduziram à hipótese de que o receptor 5-HT6 está envolvido na patogênese e/ou 5 tratamento de desordens afetivas. Modelos de roedores de comportamento relacionado â ansiedade produziram resultados conflitantes sobre o papel do receptor 5-HT6 em ansiedade. O tratamento com antagonistas de receptor 5-HT6 aumenta o limiar de convulsão em um teste de choque eletroconvulsivo máximo em ratos 10 [Stean, T. et al. (1999) Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol. 127, 131P; Routledge, C. et al. (2000) Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6) receptor antagonist. 15 Br. J. Pharmacol. 130, 1606-1612]. Embora isto indique que os receptores 5-HT6 devam regular o limiar de convulsão, o efeito não é tão pronunciado como aqueles dos fármacos anticonvulsivantes conhecidos.

Nosso entendimento do papel de ligantes de receptor 5-HT6 é mais avançado em duas indicações terapêuticas nas quais o referido receptor é capaz de ser dotado de um papel principal: déficit de aprendizado e de memória e comportamento alimentar anormal. O papel exato do receptor 5-HT6 tem ainda que ser estabelecido em outras indicações do SNC tais como ansiedade; embora um agonista 5-HT6 tenha alcançado Testes clínicos de Fase I recentemente, o papel exato do receptor tem ainda que ser estabelecido e é o foco de investigação significante. Há muitos usos terapêuticos potenciais para os ligantes de receptor 5-HTe em seres humanos com base nos efeitos diretos e em indicações a partir de estudos científicos disponíveis. Os referidos estudos incluem a localização do receptor, a afinidade de ligantes com atividade in vivo conhecida e vários estudos conduzidos em animais até agora. Preferivelmente, compostos antagonistas de receptores

5-HT6 são procurados como agentes terapêuticos.

Um uso terapêutico potencial de moduladores das

funções de receptor 5-HT6 é no aumento da cognição e memória em doenças humanas tais como Alzheimer. Os altos níveis de receptor encontrados em estruturas tais como a parte anterior do cérebro, incluindo o caudato/putâmem, hipocampo, nucleus accumbens e córtex 10 sugere um papel para o receptor em memória e cognição uma vez que as referidas áreas são conhecidas por desempenhar um papel vital na memória (Gerard, C.; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219) . A capacidade de ligantes de 15 receptor 5-HT6 conhecidos para aumentar a transmissão colinérgica também suporta o uso potencial em cognição (Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542) .

Estudos observaram que um antagonista 5-HT6 seletivo

conhecido significantemente aumentou os níveis de glutamato e aspartato no córtex frontal sem elevar os níveis de noradrenalina, dopamina ou 5-HT. A referida elevação seletiva de determinados neuroquímicos é observada durante memória e cognição, fortemente sugere um papel para os ligantes de 5-HT6 em cognição (Dawson, L.

A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Estudos de memória e aprendizado em animais com um antagonista 5-HT6 seletivo conhecido apresenta alguns efeitos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680). Um uso terapêutico potencial relacionado a ligantes de 5-HT6 é no tratamento de desordens de déficit de atenção (ADD7 também conhecido como Desordem de hiperatividade de déficit de atenção ou ADHD) em crianças assim como adultos. Na medida em que 5 antagonistas de 5-HT6 parecem aumentar a atividade do trajeto da dopamina nigrostriatal e ADHD foi associado a anormalidades no caudato (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18 (15), 5901-5907), os antagonistas de 5-HT6 podem atenuar as desordens de déficit de 10 atenção.

Até o momento, poucos agonistas completamente seletivos estão disponíveis. O agonista de Wyeth WAY-181187 está atualmente em testes de Fase I com o objetivo de ansiedade [Cole, D.C. et al., (2005) Discovery of a potent, selective and orally 15 active 5-HT6 receptor agonist, WAY-181187. 230th ACS Natl. Meet. (Aug 28-Sept 1, Washington DC), Abstract MEDI 17.]

O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/066056 Al reporta que o antagonismo do receptor 5-HT6 pode promover desenvolvimento neuronal no sistema nervoso central de um 20 mamífero. Outro pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/065046 A2 descreve uma nova variante de receptor 5-HT6 humano e propõe que o receptor 5-HT6 está associado com numerosas outras desordens.

Estudos anteriores que examinaram a afinidade de 25 várias ligantes do SNC com utilidade terapêutica conhecida ou uma forte semelhança estrutura aos fármacos conhecidos sugere um papel para os ligantes de 5-HT6 no tratamento de esquizofrenia e depressão. Por exemplo, clozapina (um antipsicótico clínico eficaz) apresenta elevada afinidade para o subtipo receptor 5-HT6. 30 Também, diversos antidepressivos clínicos apresentam também alta afinidade para o receptor e agem como antagonistas neste campo (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).

Ademais, estudos recentes in-vivo em ratos indicam 5 que moduladores 5-HT6 podem ser úteis no tratamento de desordens de movimento incluindo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement- 131P; e Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G./ Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; 10 Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7) , 1606-1612) .

Juntos, os estudos acima fortemente sugerem que os compostos que são moduladores receptores de 5-HT6, isto é, ligantes, podem ser úteis para indicações terapêuticas incluindo o 15 tratamento de doenças associadas com um déficit em memória, cognição e aprendizado tais como Alzheimer e desordem de déficit de atenção; o tratamento de desordens da personalidade tais como esquizofrenia; o tratamento de desordens de comportamento, por exemplo, ansiedade, depressão e desordens obsessivas compulsivas; 20 o tratamento de desordens motoras ou de movimento tais como Doença de Parkinson e epilepsia; o tratamento de doenças associadas com neurodegeneração tais como derrame ou trauma craniano; ou abstinência de vício de droga incluindo vicio de nicotina, álcool e outras substâncias de abuso.

É esperado também que os referidos compostos sejam de

uso no tratamento de determinadas desordens gastrointestinais (GI) tais como desordem funcional do intestino. Ver, por exemplo, Roth,

B. L.; et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, pages 1403-1412; Sibley, D. R.; et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, Sleight, A. J.; et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5; e Sleight, A. J.; et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118.

Adicionalmente, o efeito do antagonista de 5-HT6 e oligonucleotídeos antisentido de 5-HT6 para reduzir ingesta 5 alimentar em ratos foi reportado, portanto potencialmente no tratamento da obesidade. Ver, por exemplo, Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542); Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210- 10 129; e WO 02/098878.

Recentemente uma revisão por Holenz, Jorg et al. , Fármaco Discovery Today, 11, 7/8, April 2006, "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agentes", proporciona uma discussão 15 elaborada sobre a evolução do ligantes de 5-HT6. Ele resumiu ferramentas farmacológicas e candidatos pré-clinicos usados na avaliação de receptor 5-HT6 em doenças tais como esquizofrenia, outras desordens relacionadas a dopamina e depressão e ao perfil de efeitos neuroquímicos e eletrofisiológicos seja do bloqueio ou 20 ativação de receptores de 5-HT6. Adicionalmente, as mesmas foram usadas para caracterizar o receptor 5-HT6 e para investigar a sua distribuição.

Até agora diversos candidatos clínicos formam a parte de estruturas do tipo indola e estão estruturalmente proximamente 25 relacionadas ao ligante endógeno 5-HT, por exemplo, compostos por Glennon, R. A. et al., triptaminas 2-substituídas: agentes com seletividade para receptores 5-HT6 de serotonina, J. Med. Chem. 43, 1011-1018, 2000; Tsai, Y. et al. Nl-

(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2295-2299, 2000; Demchyshyn L. et al., ALX- 1161: pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist, 31st Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov 10-15), Abstract 266.6, 2001; Slassi, A. et al. Preparation of 1- (arylsulfonyl)-3-(tetrahidropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor 5 inhibitors, pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 200063203, 2000; Mattsson, C. et al., Novel, potent and selective

2-alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahidropyridin-4-yl)-ΙΗ-indole as 5-HT6 receptor agonists, XVIIth International Symposium on Medicinal Chemistry, 2002; Mattsson, C. et al. , 2-Alkyl-3-(1,2,3,6-

tetrahidropyridin-4-yl)-ΙΗ-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 4230-4234, 2005].

Relações de funcionalidade estrutural são descritas na seção de similares a indolas (e em um estudo de modelagem de receptor no qual Pullagurla et al., reivindicam diferentes campos de ligação para os agonistas e antagonistas [Pullagurla, M.R. et al. (2004) Possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 4569- 4573]. A maior parte dos antagonistas que são reportados formam parte das classes de aril-piperazina monociclicas, bicíclicas e tricíclicas [Bromidge, S.M.et al.(1999) 5-Chloro-N- (4-methoxy-3-piperazin-l-ylphenyl) -3-methyl-2-benzothiophene sulfonamide (SB-271046): A potent, selective and orally bioavailable 5-HT6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 42, 202-205; Bromidge, S.M. et al. (2001) Phênyl benzenesulfonamides are novel and selective 5-HT6 antagonists: Identification of N-(2,5-dibromo-

3-f luorophenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-y lbenzenesulfonami de (SB- 357134). Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 55-58; Hirst, W.D. et al. (2003) Characterisation of SB-399885, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist. 33rd Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov. 8-12,

New Orleans), Abstract 576.7; Stadler, H. et al. (1999) 5-HT6 antagonists: A novel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer"s doença. 37th IUPAC Cong. Berlin, Abstract MM-7; Bonhaus, D.W. et al. (2002) Ro-4368554, a high affinity, selective, CNS penetrating 5-HT6 receptor antagonist. 32nd Annu. Meet. Soc. Neurosci., Abstract 884.5.; Beard, C.C. et al. (2002) Preparação of new indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity. pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2002098857]

Ro 63-0563: antagonistas potentes e seletivos em receptores 5-HT6 de humanos e de rato. Br. J. Pharmacol. 124, (556-562). Candidatos antagonistas de fase II da GlaxoSmithKline, SB-742457 para a indicação terapêutica de disfunção cognitiva associada com Doença de Alzheimer [Ahmed, M. et al., (2003) Novel Compounds. pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2003080580], e o composto da Lilly LY-483518 [Filia, S.A. et al., (2002) Preparation of benzenosulfonic acid indol-5-il esters antagonists of the 5-HT6 receptor, pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2002060871].

SB-271046, o primeiro receptor antagonista de 5-HT6 ao entrar no desenvolvimento clinico de Fase I, foi descontinuado (provavelmente em virtude da baixa penetração da barreira sangue- cérebro). Adicionalmente, o antagonista seletivo de receptor de 5- HT6 SB-27104 6 é inativo em testes com animais relacionados ou com sintomas positivos ou negativos de esquizofrenia [Pouzet, B. et al. (2002) Effects of the 5-HT6 receptor antagonist, SB-271046, in animal models for schizophrenia. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 635-643].

Os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al e WO 2004/048328 A2 (todas cedidas para Suven Life Sciences Limited) descrevem a técnica anterior relacionada. Ademais, os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 e WO 01/32646 (todas cedidas para Glaxo SmithKline Beecham PLC) descrevem uma série de compostos aril sulfonamida e sulfóxido como antagonistas de 5 receptor 5-HT6 e são reivindicados por serem úteis no tratamento de várias desordens do SNC. Embora alguns moduladores 5-HT6 tenham sido descritos, há ainda uma necessidade de compostos que sejam úteis para a modulação de 5-HT6.

Surpreendentemente, foi encontrado que os compostos 10 5-(heterociclil) alquil-N-(arilsulfonil)indola de fórmula (I) demonstram afinidade bastante elevada para receptor 5-HT6. Portanto, é um objetivo da presente invenção proporcionar compostos, os quais são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de uma variedade de desordens do sistema nervoso 15 central ou desordens afetadas pelo receptor 5-HT6.

Sumário da Invenção

A presente invenção se refere a novos compostos 5- (heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indola, de fórmula geral (I), os derivados dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e as composições contendo os mesmos.

R3

(I)

Ar

onde

Ar representa fenila, naftila, anéis monocíclicos ou bicíclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de Ri .

Ri representa um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (Ci-C3) , alcóxi (Ci-C3) , haloalcóxi (Ci-C3) , alquil tio, ciclo alquila (C3-Ce) ou ciclo alcóxi (C3-Ce) ;

R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (Ci-C3) , alcóxi (Ci-C3) ou halo alcóxi (Ci-C3) ;

R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3) , alcóxi (Ci-C3) ou haloalcóxi (Ci-C3) ;

R representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila

(Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3) ;

R4 e R5 representam hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3) , alcóxi (Ci-C3) ou haloalcóxi (Ci- C3) ;

A presente invenção se refere ao uso de uma

quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I) , para fabricar um medicamento, no tratamento ou prevenção de uma desordem envolvendo afinidade seletiva para o receptor 5-HT6.

Especificamente, os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de várias desordens do SNC, desordens hematológicas, desordens de alimentação, doenças associadas com dor, doenças respiratórias, desordens genito- urológicas, doenças cardiovasculares e câncer.

Em outro aspecto, a invenção se refere a composições 25 farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), ou estereoisômeros individuais, misturas racêmicas ou não-racêmicas de estereoisômeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em mistura com pelo menos um veiculo adequado.

Em outro aspecto, a invenção se refere a composições compreendendo e métodos para uso dos compostos de Fórmula (I).

Em ainda outro aspecto, a invenção se refere ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I), para fabricar um medicamentoo, no tratamento ou prevenção de uma desordem envolvendo afinidade seletiva para o receptor 5-HT6.

Em ainda outro aspecto, a invenção adicionalmente se refere ao processo para preparar os compostos de fórmula (I) . A seguir se encontra a lista parcial dos compostos pertencentes à fórmula geral (i) :

dihidrocloreto de l-benzenosulfonil-5- (4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1-(4-metilbenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1-(4-fluorobenzenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1- (4-metoxibenzenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1- [4- (1-metiletil)benzenosulfonil]-5-(4-metilpiperazin- l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(4-clorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(4-fluorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(4-metiletil)benzenosulfonil]-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(4-metoxibenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1- (2,4-difluorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil) -lH-indola,* dihidrocloreto de 1-(4-bromobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)-5- (4-etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(4-metilbenzenosulfonil)-5-(4-

etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(2,3-diclorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola/

dihidrocloreto de 1-(2-bromobenzenosulfonil)-5-(4-

etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(4-clorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpipreazin-l-il metil)-3-bromo-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-benzenosulfonil-5-(4- Etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1-(2,4-difluorobenzenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-

l-il metil)-lH-indola;

1- (2-cloro-5-trifluorometilbenzenosulfonil)-5- (4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1- (2-bromobenzenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1-(2,3-diclorobenzenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-l-

il metil)-lH-indola;

1-(4-clorobenzenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)-5-(4-

metilpiperazin-l-il metil)-IH-indola;

1- (4-clorobenzenosulfonil)-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-

l-il metil)-lH-indola;

1-(4-fluorobenzenosulfonil) -3-cloro-5-(4-metilpiperazin- 1-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2,4-difluorobenzenosulfonil)-3- cloro-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1*- (2-cloro-5- trifluorometilbenzenosulfonil)-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1-(4-fluorobenzenosulfonil) -4-isopropoxi-5-(4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

1-[4-(l-metiletil)benzenosulfonil]-4-isopropoxi-5-(4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(4-fluorobenzenosulfonil)-3-cloro-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1-(2-bromobenzenosulfonil)-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola;

dihidrocloreto de 1- (2,4-difluorobenzenosulfonil)-3- cloro-5-(piperazin-l-il metil)-lH-indola;

d hidrocloreto de 1-(benzenosulfonil)-5-(piperazin-l-

il metil)-lH-indola;

d hidrocloreto de 1-[4-(1-metiletil) benzenosulfonil]-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola;

1-(3-cloro benzenosulfonil-5-(2,4-dimetil piperazin- l-il metil)-lH-indola;

2-cloro-5-(4-metil piperazin-l-il metil)-1-(3-metil benzenosulfonil) -lH-indola;

2-metoxi-5-(4-metil piperazin-l-il metil)-1-(3-metil benzenosulfonil)-lH-indola;

1-(3-cloro benzenosulfonil)-3-metoxi-5-(4-metil piperazin-l-il metil)-lH-indola;

5-(4-metil pipera2in-l-il metil)-1-(4-metil benzenosulfonil)-6-trifluorometil-lH-indola; 1-(3-cloro benzenosulfonil) -7-metoxi-5-(4-metil piperazin-l-il metil)-lH-indola;

um estereoisômero do mesmo; e/ou um sal do mesmo. Descrição Detalhada da Invenção:

A não ser que de outro modo determinado, os termos a seguir usados na especificação e reivindicações apresentam os significados oferecidos abaixo:

"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. "Alquila (Ci-C3)" significa radicais alquila de cadeia retilinea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono e incluem metila, etila, n-propila e iso-propila.

"Alcóxi (Ci-C3)" significa radicais alquila de cadeia retilinea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono e incluem metóxi, etóxi, propilóxi e iso-propilóxi.

"Halo alquila (Ci-C3)" significa radicais alquila de cadeia retilinea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono e incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetil e semelhante.

"Haloalcóxi (Ci-C3)" significa radicais alquila de cadeia retilinea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono e incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, fluoroetóxi, difluoroetoxi e semelhante.

"Alquil Tio" significa radicais alquila de cadeia retilinea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono e incluem metil tio, etil tio, propil tio, isopropil tio e semelhante.

"Ciclo alquila (C3-C6)" significa radicais alquila cíclicos contendo de três a seis átomos de carbono e incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.

"Ciclo alcóxi (C3-C6)" significa radicais alquila cíclicos contendo de três a seis átomos de carbono e incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi ou ciclohexilóxi.

"Sistema de anel monocíclico ou bicíclico" pretende significar ambos os anéis heteroarila e heterocíclico.

"Heteroarila" significa anel aromático monocíclico de a 6 membros ou anéis aromáticos bicíclicos fundidos de 8 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos adequados de anéis aromáticos monocíclicos incluem tienila, furila, pirrolila, triazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, isotiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirazolila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e piridila. Exemplos adequados de anéis aromáticos fundidos incluem anéis aromáticos benzofundidos tais como quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinnolinila, naftoridinila, indolila, isoindolila, indazolila, pirrolopiridinila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila,

benzotriazolila e semelhante. Grupos heteroarila, como descrito acima, podem ser ligados ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono ou, quando presente, um átomo de nitrogênio adequado exceto onde de outro modo indicado acima.

"Anel heterocíclico" significa anel não aromático de a 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os referidos anéis podem ser parcialmente insaturados. Exemplos adequados de anel heterocíclicos incluem piperidinila, tetrahidropiridinila, pirrolidinila, morfolinila, azepanila, diazepanila e piperazinila. anel heterocíclico de 5 a 7 membros, como descrito acima, pode ser ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio adequado.

O termo "esquizofrenia" significa esquizofrenia, esquizofreniforme, desordem, desordem esquizoafetiva e desordem psicótica onde o termo "psicótica" se refere a delusions, alucinações proeminentes, fala desorganizada ou comportamento catatoniico ou desorganizado. Ver Diagnostic e Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C.

A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser química ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes compreendendo a formulação, um mamífero sendo tratado com a mesma.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" é definido como "uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou evita uma doença, condição ou desordem particular (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas de uma doença, condição ou desordem particular (iii) evita ou retarda o início de um ou mais sintomas de uma doença, condição ou desordem particular descrita aqui".

Os termos "tratando", "tratar" ou "tratamento" englobam todos os significados tais como preventivo, profilático e paliativo.

0 termo "estereoisômeros" é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação de seus átomos no espaço. 0 mesmo inclui isômeros de imagem espelhada (enantiômeros) , isômeros geométricos (cis-trans) e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens espelhadas de um outro (diastereômeros).

Determinadas compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas (por exemplo, diastereômeros e enantiômeros) e a invenção se estende a cada uma das referidas formas estereoisoméricas e a misturas dos mesmos incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma a partir da outra por métodos usuais ou qualquer isômero determinado pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. A invenção também se estende a formas tautoméricas e misturas dos mesmos.

Os estereoisômeros em regra são em geral obtidos como racematos que podem ser separadas nos isômeros oticamente ativos de maneira conhecida em si. Em caso dos compostos de fórmula geral (i) dotados de um átomo de carbono assimétrico a presente invenção se refere à forma D, a forma L e misturas D, L e no caso de um número de átomos de carbono assimétricos, as formas diastereoméricas e a invenção se estende a cada uma das referidas formas estereoisoméricas e a misturas das mesmas incluindo racematos. Os referidos compostos de fórmula geral (i) , os quais são dotados de um carbono assimétrico, e em regra são obtidos como racematos podem ser separados uma a partir do outro por métodos usuais, ou qualquer determinado isômero pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. Entretanto, é também possível se empregar um composto oticamente ativo a partir do início, um composto enantiomérico ou diastereomérico correspondentemente oticamente ativo então sendo obtido como o composto final.

Os estereoisômeros de compostos de fórmula geral (i) podem ser preparados por uma ou mais formas apresentadas abaixo:

i) Um ou mais dos reagentes pode ser usado em sua forma oticamente ativa.

ii) Catalisador oticamente puro ou ligantes quirais junto com catalisador de metal pode ser empregado no processo de redução. O catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, índio e semelhante. Os ligantes quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).

iii) A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como a formação de sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais, ou amino alcoóis quirais, amino ácidos quirais. A mistura resultante de diastereômeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e semelhante, que é seguido por uma etapa adicional de isolamento do produto oticamente ativo por hidrólise do derivado (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolução", Wiley Interscience, 1981) .

iv) A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbiana, resolvendo os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou bases quirais.

Ácidos quirais que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e semelhante. Bases quirais que podem ser empregadas podem ser alcalóides cinchona, brucina ou um amino ácido básico tal como lisina, arginina e semelhante. No caso dos compostos de fórmula geral (i) contendo isomerismo geométrico a presente invenção se refere a todos os referidos isômeros geométricos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes para aqueles versados na técnica e incluem aqueles descritas em J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tais como os sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos por exemplo, ácido hidroclorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nitrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succinico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenosulfônico, metanosulfônico ou naftalenosulfônico. A presente invenção inclui, em seu âmbito, todas as possíveis formas estequiométricas e não- estequiométricas.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis que formam uma parte da presente invenção podem ser preparados ao se tratar o composto de fórmula (I) com 1-6 equivalentes de uma base tais como hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e semelhante. Solventes tais como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropílico ou misturas dos mesmos pode ser usados.

Adicionalmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outro sais são incluídos na invenção. Os mesmos podem servir como intermediários em a purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos ou intermediários.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados na forma cristalina ou não-cristalina, e, se cristalina, pode opcionalmente ser convertida em solvato, por exemplo, como o hidrato. A presente invenção inclui inserido em seu âmbito solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos) assim como compostos contendo quantidades variáveis de solvente (por exemplo, água).

A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende a rota a seguir, onde a chave intermediária é sintetizada por vários métodos conhecidos na literatura.

SulfbnylHtian

CGMPOUNDOF

PCRMUIA(I)

Esquema-X

O processo da presente invenção inclui colocar em contato um composto de fórmula (a) a seguir,

Onde todos os substituintes são como descritos anteriormente, com o composto aril sulfonila de fórmula (ArSO2Cl) , onde Ar é como definido para os compostos de fórmula (I), na presença de solvente inerte e base apropriada em temperatura adequada para obter um composto de fórmula (I) , o qual se necessário pode ser adicionalmente derivado. Nosso pedido de patente anterior WO 2004/048330 Al oferece mais detalhes sobre as condições de reação e reagentes úteis nas referidas interconversões dos compostos de fórmula (I) .

1 A reação de derivado de indola com cloretos de aril sulfonila, (ArSO2Cl) , pode ocorrer na presença de um solvente orgânico inerte o qual inclui, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m-, p-xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; éteres tais como éter dietílico, éter difenílico, éter disopropilico, éter terc-butil metilico, dioxano, anisola e tetrahidrofurano; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; alcoóis tais como metanol, etanol, n-propranol, n-butanol, terc-butanol e também DMF (N,N- dimetilformamida), DMSO (Ν,Ν-dimetil sulfóxido) e água. A listagem de solventes preferidos inclui DMSO, DMF, acetonitrila e THF. Misturas dos referidos em proporções variáveis podem também ser usadas. Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos tais como hidróxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; óxidos de metal alcalino e óxidos de metal alcalino terroso, tais como óxido de litio, óxido de sódio, óxido de magnésio e óxido de cálcio; hidretos de metal alcalino e hidretos de metal alcalino terroso tais como hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio; amidas de metal alcalino e amidas de metal alcalino terroso tais como amida de litio, amida de sódio, amida de potássio e amida de cálcio; carbonatos de metal alcalino e carbonatos de metal alcalino terroso tais como carbonato de litio e carbonato de cálcio; e também hidrogênio carbonatos de metal alcalino e hidrogênio carbonatos de metal alcalino terroso tais como hidrogênio carbonato de sódio; compostos organometálicos, em particular alquilas de metal alcalino tais como metil litio, butil litio, fenil litio; haletos de alquil magnésio tais como cloreto de metil magnésio e alcóxidos de metal alcalino e alcóxidos de metal alcalino terroso tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e di-metóxi magnésio, ademais mais bases orgânicas, por exemplo, trietilamina, triisopropilamina, N-metilpiperidina e piridina. Hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, e trietilamina são especialmente

5 preferidos. A reação adequada pode ser efetuada na presença de catalisador de transferência de fase tal como hidrogensulfato tetra-n-butilamônia e semelhante. A atmosfera inerte pode ser mantida ao se usar gases inertes tais como N2, Ar ou He a duração da reação pode ser mantida na faixa de 1 a 24 horas, 10 preferivelmente 2 a 6 horas. Se desejado, o composto resultante é convertido em um sal do mesmo.

Compostos obtidos pelo método de preparação acima da presente invenção podem ser transformados em outros compostos da presente invenção por meio de modificações químicas adicionais 15 usando reações bem conhecidas tais como oxidação, redução, proteção, desproteção, reação de reorganização, ·halogenação, hidroxilação, alquilação, alquiltiolação, demetilação, O- alquilação, O-acilação, N-alquilação, N-alquenilação, N-acilação, N-cianação, N-sulfonilação, reação de acoplamento usando metais de 20 transição e semelhante.

Se necessário qualquer uma ou mais de uma das etapas a seguir pode ser realizada,

i) Converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I)

ii) Remover quaisquer grupos de proteção; ou

iii) Formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou uma pródroga do mesmo.

O processo (i) pode ser realizado usando procedimentos de interconversão convencionais tais como epimerização, oxidação, redução, alquilação, substituição aromática nucleofilica ou eletrofílica, e éster hidrólise ou formação de ligação amida.

Em exemplos do processo (ii) de grupos de proteção e os meios para a remoção dos mesmos podem ser encontrado em T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Grupos de proteção amina adequados incluem sulfonila (por exemplo, tosila), acila (por exemplo, acetila, 2', 2', 2'- tricloroetóxicarbonila, benzilóxicarbonila ou t-butóxicarbonila) e arilalquila (por exemplo, benzila) , que pode ser removido por hidrólise (por exemplo, usando um ácido tal como ácido hidroclorídrico ou ácido trifluoroacético) ou por redução (por exemplo, hidrogenólise de um grupo benzila ou remoção redutiva de um grupo 2', 2', 2'-tricloroetóxicarbonila usando zinco em ácido acético) como apropriado. Outros grupos de proteção amina adequados incluem trifluoroacetila, que pode ser removido por hidrólise catalisada a base ou um grupo benzila ligado a resina de fase sólida, tal como um grupo 2,6-dimetóxibenzila ligado a resina Merrifield (agente de ligação Ellman), que pode ser removido por hidrólise catalisada a ácido, por exemplo, com ácido trifluoroacético.

Em processo (iii) de halogenação, hidroxilação, alquilação e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de modo convencional por reação com o ácido ou derivado ácido adequado como descrito anteriormente em detalhes.

De modo a usar os compostos de fórmula (I) èm terapia, os mesmos serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de modo convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou retal ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem adotar a forma de, por exemplo, tabletes ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidróxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicotato de amido sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas para administração oral podem adotar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou as mesmas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. As referidas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metil celulose ou gorduras edíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico) e conservantes (por exemplo, p-hidróxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).

Para administração bucal, a composição pode adotar a forma de tabletes ou pastilhas formuladas em modo convencional.

Os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral por injeção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou de infusão. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem adotar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

Os compostos ativos da presente invenção podem também ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da presente invenção são convenientemente enviados na forma de um aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou insuflador. No caso de um aerossol pressurizado, um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,

diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado e a unidade de dosagem pode ser determinada ao proporcionar uma válvula para enviar uma quantidade dosada. O medicamentoo for recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo enquanto para uma cápsula; o mesmo preferivelmente deve ser na forma de pó. Cápsulas e cartuchos (produzidos, por exemplo, a partir de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó de um composto da presente invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

Formulações de aerossol para o tratamento das condições acima referidas (por exemplo, enxaqueca) em um ser humano adulto médio são preferivelmente dispostas de modo que cada dose medida ou "puff" de aerossol contém de 20 μg a 1000 μg do composto da presente invenção. A dose diária geral com um aerossol estará dentro da faixa de 100 μg a 10 mg. A administração pode ser diversas vezes diariamente, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, proporcionando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez.

Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou os derivados dos mesmos como definido acima podem ser usados para produzir um medicamento, junto com auxiliares, veículos e aditivos farmacêuticos convencionais.

A referida terapia inclui múltiplas escolhas: por exemplo, administrar dois compostos compatíveis simultaneamente em uma única forma de dosagem ou administrar cada composto individualmente em uma dosagem separada; ou se necessário em um mesmo intervalo de tempo ou separadamente de modo a maximizar o efeito benéfico ou minimizar os efeitos colaterais potenciais dos fármacos de acordo com os princípios conhecidos da farmacologia.

A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a via de administração, idade e pesò do paciente, natureza e gravidade da doença a ser tratada e fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui à quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I) se refere aos fatores acima mencionados. Uma dose proposta dos compostos ativos da presente invenção, seja para administração oral, parenteral, nasal ou bucal a um ser humano adulto médio para o tratamento das condições acima referidas, é 0,1 mg a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dosagem que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

Com o objetivo de ilustração, um esquema de reação ilustrado aqui proporciona vias potenciais para sintetizar os compostos da presente invenção assim como intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, ver a seção de Exemplos. Aqueles versados na técnica observarão que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos da presente invenção. Embora materiais de partida específicos e reagentes sejam ilustrados nos esquemas e discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Adicionalmente, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser adicionalmente modificados na luz da presente descrição química convencional bem conhecida daqueles versados na técnica.

Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Temperatura ambiente se refere a 25-30 °C. Espectros de IR foram obtidos usando KBr e em estado sólido. A não ser que de outro modo determinado, todos os espectros de massa foram realizados usando condições ESI. Espectros 1H-NMR foram registrados a 400 MHz em um Instrumento de Bruker. Clorofórmio deuterado (99,8 % D) foi usado como solvente. TMS foi usado como o padrão de referência interno. Os valores de desvio químico são expressos em valores de partes por milhão (δ) . As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade de sinais NMR: s = singlet, bs = singlet amplo, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = doublet duplo, dt = triplet duplo, tt = triplets triplos, m = multiplet. Cromatografia se refere a cromatografia de coluna realizada usando 100-200 de malha de sílica gel e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash).

Os novos compostos da presente invenção foram 5 preparados de acordo com os procedimentos dos esquemas e exemplos a seguir, usando materiais apropriados e são adicionalmente exemplificados pelos processos específicos a seguir. Os compostos da presente invenção mais preferidos são qualquer um ou todos aqueles especificamente determinados nos referidos exemplos. Os

referidos compostos não devem, entretanto, ser construídos como um único gênero que seja considerado como a invenção e qualquer combinação dos compostos ou de suas frações pode em si formar um gênero. Os exemplos a seguir adicionalmente ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles versados 15 na técnica prontamente entenderão que variações conhecidas das condições e processo dos procedimentos de preparação a seguir podem ser usadas para preparar os referidos compostos.

Exemplo 1: Preparação de 5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola

Etapa (i) : Preparação de (3-metil-4-nitrofenil)-(4-

metilpiperazin-l-il) metanona

Ácido 3-metil-4-nitrobenzóico (5,525 mmol, 1,0 grama) foi obtido em um frasco de fundo arredondado e pescoço duplo com capacidade de 25 mL equipado com um condensador, proporcionado com 25 um tubo de secagem. A isto, cloreto de tionila (6,07 mmol, 0,735 grama) e 1,2-dicloroetano (5 mL) foram adicionados e a solução foi refluída por um periodo de 3 horas. A referida mistura de reação foi adicionada a outro frasco de 100 mL, contendo uma solução de N-metilpiperazina (16,57 mmol, 1,66 gramas) em 10 mL de 1/2- 30 dicloroetano, que é mantida a uma temperatura abaixo de 5 °C. A mistura de reação foi então agitada por 0,5 hora a 25 °C. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida sobre 50 mL de água. A camada de 1,2-dicloroetano foi separada, lavada com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidrico. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. A referida uma massa de xarope espesso foi usada na próxima etapa de reação sem purificação.

Etapa (ii): Preparação de (4-metilpiperazin-l-il)-[4- nitro-3-[2-(pirrolidin-l-il)-vinil]fenil] metanona

(3-metil-4-nitrofenil)-(4-metilpiperazin-l-il) metanona (3,8022 mmol, 1,0 gramas) (obtida a partir de etapa (i) ) foi obtido em frasco de fundo arredondado e pescoço duplo de capacidade de 25 mL equipado com um condensador, sob atmosfera de nitrogênio. A isto, foi adicionados 3 mL de N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilformamida dimetilacetal (5,7033 mmol) e pirrolidina (5,7033 mmol) e refluída por um período de 6 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em 20 gramas de água gelada, basificada com 20 % solução de NaOH (pH a 10) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL) . Os extratos de acetato de etila combinados foram então lavados com água (2 x mL), salmoura (30 mL) e secos sobre sulfato de sódio anidrico. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. A referida uma massa de xarope espesso foi usada na próxima etapa da reação sem purificação.

Etapa (iii): Preparação de (lH-indol-5-il)-(4- metilpiperazin-l-il) metanona

(4-metilpiperazin-l-il)-[4-nitro-3-(2-pirrolidin-l- il-vinil)fenil]metanona (2,907 mmol, 1,0 grama) (obtido a partir de etapa (ii) ) foi obtido em um frasco de fundo arredondado e dois pescoços com capacidade de 25 mL proporcionado com a condensador, sob atmosfera de nitrogênio. À esta, THF (7 mL) foi adicionado, seguido por Raney-Nickel (Ra-Ni) (0,1 grama). Hidrato de hidrazina (14,54 mmol, 0,73 grama) foi adicionado à mistura de reação acima de tal forma que a mistura de reação inicie a refluir. A mistura de reação foi adicionalmente refluída for 3 horas. Após a conclusão da reação, Ra-Ni foi removido por filtragem, THF e metanol foram destilados e o concentrado foi diluído com água (20 mL) , basificado com 20 % solução de hidróxido de sódio a pH: 10 e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram então lavados com água (2 x 30 mL) , salmoura (30 Ml) e secos sobre sulfato de sódio anidrico. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. A referida uma massa de xarope espesso foi purificada sobre coluna de sílica gel, eluente sendo acetato de etila e trietilamina (0,2 a 1,0 %) .

Etapa (iv): Preparação de 5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola

Hidreto de alumínio lítio (2,4691 mmol, 0,0938 grama) foi obtido em um frasco de fundo arredondado e pescoço duplo com capacidade de 25 mL proporcionado com um condensador, sob atmosfera de nitrogênio. A isto (lH-indol-5-il)-(4-metilpiperazin- l-il) metanona (2,0576 mmol, 0,5 gramas) (obtido a partir de etapa (iii) ) dissolvido em 5 mL de THF foi adicionado e a massa refluída por um período de 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada a 25 0C e rapidamente resfriada pela lenta adição de água gelada, para decompor o excesso de LAH. 0 precipitado resultante de hidróxido de alumínio foi removido por filtragem sobre alto fluxo. THF foi destilado a partir da referida emulsão e o concentrado foi diluído com água (20 mL) , basificado com 20 % de solução de hidróxido de sódio a pH: 10 e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) . Os extratos de acetato de etila combinados foram então lavados com água (2 x 20 mL) , salmoura 20 mL e secos sobre sulfato de sódio anidrico. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. O referido xarope composto foi purificado sobre coluna de sílica gel, eluente sendo acetato de etila e trietilamina (0,2 a 1,0 %).

Exemplo 2: Preparação de dihidrocloreto de 1- benzenosulfonil-5-(4-metilpiperazin-l-il metil) -lH-indola

5-(4-metilpiperazina-l-ilmetil)-lH-indola (0,8733

mmol, 0,2 grama) (obtido a partir de Exemplo 1) foi dissolvido em 2 mL de Ν,Ν-dimetil formamida. A solução acima foi então adicionada lentamente a um frasco de 25 mL, contendo uma suspensão de hidreto de sódio (1,31 mmol, 31,4 mg) em I mL DMF sob atmosfera de nitrogênio, e mantendo a temperatura abaixo 10 °C. A mistura de reação foi então agitada por um período de 1 hora a 25 °C. A esta solução bem agitada, cloreto de benzenosulfonila (1,31 mmol, 0,2312 grama) foi adicionado lentamente e mantendo a temperatura abaixo de 10 0C. A mistura de reação foi adicionalmente agitada por um período de 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida sobre 20 gramas de mistura de gelo-água sob agitação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) . Os extratos de acetato de etila combinados foram então lavados com água (20 mL) , salmoura (20 mL) e secos sobre sulfato de sódio anidrico. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso, a qual foi purificada sobre coluna de sílica gel, eluente sendo acetato de etila e trietilamina (0,2 a 1,0 %) . O referido material foi convertido em sal de dihidrocloreto em solvente éter dietílico.

Faixa de fusão: 266-270,5 0C 10

Espectros de IR (cm-1): 3474, 2920, 2417, 1632, 1370,

1182;

Massa (m/z): 370.4 (M+H)+;

1H-NMR (ppm) : 2.94 (3H, s) , 3.35-3.48 (8H, bs), 4.36 (2H, s), 6.79-6.80 (1H, d, J = 3.74 Hz), 7.47-7.52 (3H, m), 7.54- 7.62 (1H, m) , 7.75 (1H, s), 7.78-7.79 (1H, d, J = 3.67 Hz), 7.95- 7.97 (2H, m), 8.07-8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz).

Exemplos 3:

Os compostos a seguir (2-34) foram preparados pelo procedimento a seguir como descrito no Exemplo 2, com algumas variações não-criticas.

Espectros de IR (cm-1) : 2962, 2796, 1596, 1371, 1173;

Massa (m/z): 384.2 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.43-2.49 (8H, bs), 3.54 (2H, s) , 6.60 (1H, d, J = 3.43), 7.20-7.22 (2H, d, J = 8.33), 7.25-7.28 (1H, dd, J = 8.1, 1.49 Hz), 7.45 (1H, d, J = 0.68 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.64),

7.74-7.77 (2H, dd, J = 8.37, 1.58), 7.89-7.91 <1H, d, J = 8.44) .

1- (4-

metilbenzenosulfonil)- 5-(4-metilpiperazin-l- il metil)-lH-indola

Espectros de IR (cm_i) : 3131, 2966, 2794, 1586, 1376, 1183;

Massa (m/z): 388.2 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 2.27 (3H, s), 2.44-2.45 (8H, bs), 3.55 (2H, s), 6.62-6.63 (1H, d, J = 3.44), 7.08-7.12 (2H, m) , 7.27-7.30 (1H, dd, J = 8.48, 1.38 Hz), 7.47 (1H, d, J = 0.70 Hz), 7.51- 7.52 (1H, d, J = 3.68), 7.88-7.91 (3H, m).

1- (4-

Fluorobenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin- l-il metil)-lH-indola

Espectros de IR (cm4) : 3102, 2961, 2798, 1595, 1368, 1141;

Massa (m/z): 400.2 (M+H)+;

1- (4-

metoxibenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin- 1-il metil)-lH-indola

iH-NMR (ppm): 2.27 (3H, s) , 2.44-2.45 (8H, bs), 3.55 (2H, s), 3.79 (3H, s),

6.59-6.60 (1H, d, J =3.59), 6.87-

6.90 (2H, d, J = 9.02), 7.26-7.28 (1H, dd, J = 8.46, 1.48 Hz), 7.45 (1H, s), 7.52-7.53 (1H, d, J =3.66),

7.81-7.84 (2H, d, J = 8.96), 7.89-

7.91 (1H, d, J = 8.50).

Espectros de IR (CTtTrTi 2963, 2936, 2794, 1596, 1372, 1174;

Massa (m/z): 412.5 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 1.18-1.19 (6H, d, J =

6.84 Hz), 2.27 (3H, s), 2.43-2.45 (8H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 3.55 (2H, s), 6.60-6.609 (1H, d, J = 3.48),

7.26-7.29 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.54-7.55 (1H, d, J = 3.68 Hz), 7.78- 7.81 (2H, m) , 7.91-7.94 (1H, d, J = 8.52).

1~[4— (1 —

metiletil)benzenosulfo nil]-5- (4- metilpiperazin-1-il metil)-lH-indola

Dihidrocloreto de 1- (4-

Clorobenzenosulfonil)- 5- (4-etilpiperazin-l- il metil)-lH-indola

Faixa de fusão: 265-269 0C Espectros de IR (cm-1) : 3445, 2979, 2333, 1584, 1371, 1183;

Massa (m/z): 418.5, 420.5 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.15-1.28 (3H, t), 3.02- 3.26 (8H, bs), 3.44 (2H, q), 4.39 (2H, s), 6.90-6.91 (1H, d, J = 3.24 H2), 7.56 (1H, s), 7.67-7.69 (2H, d,

J = 8.56 Hz), 7.89-7.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.96-7.98 (2H, d, J = 8.36 Hz), 8.03-8.05 (2H, d, J = 8.48 Hz), 11.56 (2H, bs).

Faixa de fusão: 265-270 0C Espectros de IR (cm-1) : 3444, 2983, 2427, 1588, 1377, 1181;

Massa (m/z): 402.3 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 1.18-1.22 (3H, t, J = 7.28), 3.16-3.21 (2H, q, J = 7.28 Hz), 3.45 (8H, bs), 4.36 (2H, s), 6.76-6.77 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.10-

Dihidrocloreto de 1- (4-

Fluorobenzenosulfonil) -5- (4-etilpiperazin-l- il metil)-lH-indola 7.40 (2H, m), 7.32-7.34 (IH, dd, J= 8.56Hz), 7.63 (IH, s), 7.68-7.69 (IH, d, J = 3.68 Hz), 7.88-7.95 (3H, m) . 8 . Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 258-261 0C 14 --- (1 --- Espectros de IR (cm-1) : 3421, 2962, metiletil)benzenosulfo 2429, 1594, 1370, 1174; nil]-5-(4- Massa (m/z): 426.4 (M+H)+; etilpiperazin-l-il 1H-NMR (ppm): 0.90-0.91 (6H, d, J = metil)-lH-indola 6.91 HZ), 1.18-1.22 (3H, t, J = 7.32 Hz), 2.64-2.71 (IH, m), 3.15-3.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.24-3.43 (8H, bs), 4.34 (2H, s), 6.73-6.74 (IH, d, J = 3.67 Hz), 7.13-7.15 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.31-7.33 (IH, dd, J = 8.54, 1.35Hz), 7.60 (IH, s), 7.65- 7.69 (3H, d, J = 8.52), 7.92-7.94 (IH, d, J = 8.55 Hz). 9. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 254-258 0C (4- Espectros de IR (cm-1) : 3419, 2982, metoxibenzenosulfonil) 2423, 1593, 1371, 1166; -5-(4-etilpiperazin-l- Massa (m/z): 414.4 (M+H)+; il metil)-lH-indola 1H-NMR (ppm): 1.18-1.24 (3H, t, J = 7.28 Hz), 3.17-3.22 (2H, q, J = 7.28 Hz), 3.51 (11H, bs), 4.39 (2H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.70-6.71 (IH, d, J = 3.68), 7.32-7.35 (IH, dd, J = 8.52, 0.9 Hz), 7.54-7.56 (3H, m) , 7.61 (IH, s), 7.86-7.88 (IH, d, J = 8.6) . 10. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 271-274.5 0C (2,4- Espectros de IR (cm-1) : 3444, 2978, Difluorobenzenosulfoni 2344, 1605, 1378, 1181; 1)-5-(4-etilpiperazin- Massa (m/z): 420.5 (M+H)+; 1-il metil)-lH-indola 1H-NMR (ppm): 1.18-1.22 (3H, t, J = 7.33 Hz), 3.15-3.21 (2H, q, J = 7.32 HZ), 3.43 (8H, bs), 4.35 (2H, s), 6.76-6.77 (2H, d, J = 3.74 Hz), 6.96- 6.97 (IH, m), 7.06 (IH, m), 7.28-7.31 (IH, dd, J = 8.61, 1.61 Hz), 7.66 (IH, d, J = 1.19 Hz), 7.70-7.71 (IH, m) , 7.80-7.81 (IH, d, J = 8.56 Hz), 8.10-8.11 (IH, m) . 11. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 264.5-267 0C (4- Espectros de IR (cm-1) : 3427, 2977, Bromobenzenosulfonil)- 2344, 1573, 1371, 1131; 5- (4-etilpiperazin-l- Massa (m/z): 462.4, 464.4 (M+H)+; il metil)-lH-indola 1H-NMR (ppm): 1.19-1.23 (3H, t, J = 7.30), 3.16-3.21 (2H, q, J = 7.33 Hz), 3.43 (8H, bs), 4.35 (2H, s) , 6.77-6.78 (IH, d, J = 3.68 Hz), 7.33- 7.35 (IH, dd, J = 8.58, 1.5 Hz), 7.51-7.53 (2H, d, J = 8.67 Hz), 7.63 (IH, s), 7.67-7.70 (3H, m) , 7.92-7.94 (IH, d, J = 8.5 Hz). 12. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 265-270 0C (3- Espectros de IR (cm-1) : 3445, 2978, Trifluorometilbenzeno 2432, 1610, 1376, 1182; sulfonil)-5-(4- Massa (m/z): 452.4 (M+H)+; etilpiperazin-l-il 1H-NMR (ppm): 1.19-1.23 (3H, t, J = metil)-lH-indola 7.31), 3.16-3.22 (2H, q, J =7.30 Hz), 3.43 (8H, bs), 4.36 (2H, s), 6.77-6.78 (IH, d, J = 3.68 Hz), 7.33- 7.36 (IH, dd, J = 8.50, 0.9 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.70-7.71 (IH, d, J = 3.72 Hz), 7.83-7.85 (IH, d, J = 7.88 Hz), 7.96-7.98 (IH, d, J = 8.57 Hz), 8.06-8.08 (IH, d, 8.06Hz), 8.20 (IH, s) . 13. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 263-267 0C (4- Espectros de IR (cm-1) : 3447, 2983, metilbenzenosulfonil)- 2435, 1630, 1372, 1175; 5-(4-etilpiperazin-l- Massa (m/z): 398.4 (M+H)+; il metil)-lH-indola 1H-NMR (ppm): 1.18-1.23 (3H, t, J = 7.29), 2.16 (3H, s), 3.15-3.21 (2H, q, J = 7.30 Hz), 3.44 (8H, bs), 4.35 (2H, s), 6.74-6.75 (IH, d, J = 3.68 HZ), 7.16-7.18 (2H, d, J = 8.33 Hz), 7.30-7.33 (1Η, dd, J = 8.57, 1.62 Hz), 7.62 (IH, d, J = 1.22 Hz), 7.67- 7.70 (3H, m), 7.91-7.93 (IH, d, J = 8.54 Hz).

14. Dihidrocloreto de 1- (2,3-

Diclorobenzenosulfonil )-5-(4-etilpiperazin- 1-il metil)-lH-indola

Faixa de fusão: 273.5-277 0C Espectros de IR (cm'1) : 3444, 2984, 2437, 1626, 1377, 1179;

Massa (m/z): 452.4, 454.4 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.18-1.22 (3H, t, J =

7.33 Hz), 3.15-3.21 (2H, q, J = 7.29 Hz), 3.44 (8H, bs), 4.35 (2H, s),

6.75-6.76 (IH, d, J = 3.71 Hz), 7.22- 7.25 (IH, dd, J = 1.08, 8.56 Hz), 7.42-7.44 (IH, dt, J = 8.15 Hz),

7.60-7.62 (IH, d, J = 8.58 Hz), 7.67 (IH, s), 7.70-7.72 (IH, dd, J = 0.76,

8.04 Hz), 7.79-7.80 (IH, d, 3.76 Hz),

8.10-8.13 (IH, dd, J = 1.0, 7.99 Hz).

15. Dihidrocloreto de 1- (2-

Bromobenzenosulfonil)- 5-(4-etilpiperazin-l- il metil)-lH-indola

Faixa de fusão: 255.5-259 0C Espectros de IR (cm-1) : 3422, 2984, 2437, 1628, 1374, 1179;

Massa (m/z): 462.3, 464.3 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.18-1.22 (3H, t, J =

7.34 Hz), 3.15-3.20 (2H, q, J - 7.35 Hz), 3.44 (8H, bs), 4.35 (2H, s),

6.75-6.76 (IH, d, J = 3.64 Hz), 7.23 (IH, d, J = 1.64 Hz), 7.44 (IH, d, J = 1.69 Hz), 7.50-7.51 (IH, d, J = 1.18 Hz), 7.58-7.60 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.65 (IH, dd, J = 1.19 Hz),

7.68 (IH, d, J = 1.28 Hz), 7.84-7.85 (IH, d, 3.80 Hz), 8.164-8.168 (IH, dd, J = 7.93, 1.68 Hz) .

16. Dihidrocloreto de 1- (4-

Clorobenzenosulfonil)- 5-(4-etilpipreazin-l- il metil)-3-bromo-lH- indola

Faixa de fusão: 231-235 0C Espectros de IR (cm-1) ; 3411, 2977, 2442, 1620, 1381, 1183;

Massa (m/z): 496.2, 498.2 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.34-1.38 (3H, t, J = 7.24 Hz), 3.34-3.35 (2H, q), 3.45- 3.48 (8H, bs), 4.52 (2H, s), 7.55- 7.59 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.64-7.67 (IH, dd, J = 1.5, 8.50 Hz), 7.78 (IH, s), 8.00-8.02 (3H,m), 8.12-8.14 (IH, d, J = 8.56 Hz). 17. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 266-270.5 0C benzenosulfonil-5-(4- Espectros de IR (cm-1) : 3429, 2982, Etilpiperazin-1-il 2424, 1582, 1374, 1176; metil)-lH-indola Massa (m/z): 384.3 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.13-1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.11-3.47 (10H, m), 3.56 (2H, s), 6.88-6.89 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.51 (IH, s), 7.58-7.62 (2H, m), 7.68-7.70 (IH, m) , 7.72 (IH, s), 7.89-7.90 (IH, d, J = 3.47 Hz), 7.97- 7.99 (IH, d, J = 8.48 Hz), 8.02-8.03 (2H, m) . 18 . H1 Espectros de IR (cm-1) : 3105, 2930, I N> I Difluorobenzenosulfoni 2794, 1602, 1379, 1181; I Massa (m/z): 406 (M+H)+; I ΙΓ) I •---I metilpiperazin-l-il 1H-NMR (ppm): 2.37 (3H, s), 2.57 (8H, metil)-lH-indola bs), 3.59 (2H, s), 6.64 (IH, d, J = 3.37), 6.82-6.88 (IH, m), 7.01 (IH, m), 7.22-7.25 (IH, dd, J = 8.52, 1.48 Hz), 7.49 (IH, s), 7.60-7.61 (IH, dd, J = 3.25, 3.6 Hz), 7.73-7.75 (IH, d, J= 8.52 Hz), 8.08-8.12 (IH, m) . 19. 1-(2-Cloro-5- Espectros de IR (cm_i) : 2935, 2808, trifluorometilbenzenos 1606, 1324, 1144; ulfonil)-5- (4- Massa (m/z): 472.3, 474.3 (M+H)+; metilpiperazin-1-il 1H-NMR (ppm): 2.37 (3H, s), 2.40 (8H, metil)-lH-indola bs), 3.58 (2H, s), 6.65 (IH, d, J - 3.36), 7.22-7.25 (IH, dd, J= 8.56, 1.48 Hz), 7.51 (IH, s), 7.51-7.52 (IH, d, J = 3.84 Hz), 7.57-7.59 (IH, d, J = 8.48 Hz), 7.70-7.71 (IH, dd, J = 3.68 Hz), 7.74-7.76 (IH, dd, J = 8.32, 1.8 Hz), 8.46 (IH, d, J = 1.8 Hz) . 20. I—(2 —

Bromobenzenosulfonil)- 5-(4-metilpiperazin-l- il metil)-lH-indola

Espectros de IR (cm : 3429, 2931, 2805, 2786, 1572, 1369, 1174;

Massa (m/z): 448.3, 450.3 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.28 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 3.55 (2H, s), 6.62-6.63 (IH, d,

J = 3.76), 7.20-7.21 (IH, dd, J = 1.4 Hz), 7.40-(IH, dt, J = 1.64 Hz), 7.47-7.48 (IH, dt, J = 1.0 Hz), 7.51 (IH, s), 7.57-7.59 (IH, d, J = 8.52 Hz), 7.66-7.68 (IH, dd, J = 7.88,

1.16 Hz), 7.75-7.76 (IH, d, J = 3.76 Hz), 8.09-8.11 (IH, dd, J =7.92, 1.8 Hz) .

Espectros de IR (cm'1) : 3391, 2933, 2800, 1459, 1375, 1177;

Massa (m/z): 438, 440, 442 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.33 (3H, s), 2.53 (8H, bs), 3.57 (2H, s), 6.64-6.65 (IH, d, J = 4.04), 7.214 (IH, dd, J = 1.4 Hz), 7.37-7.41 (IH, d, J = 8.08 Hz) , 7.51 (IH, s), 7.56-7.58 (IH, d, J = 8.44 Hz), 7.66-7.67 (IH, dd, J = 8.16, 1.4 Hz), 7.68-7.69 (IH, d, J =

3.68 Hz), 8.06-8.08 (IH, dd, J= 8.12, 1.6 Hz).

21. 1-(2,3-

Diclorobenzenosulfonil )-5-(4-metilpiperazin- l-il metil)-lH-indola

Espectros de IR (cm_i) : 3123, 2928, 2796, 1582, 1376, 1172;

Massa (m/z): 404, 406 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 2.24 (3H, s), 2.4 (8H, bs), 3.56 (2H, s), 6.63 -6.65 (IH, d, J = 0.6 Hz), 7.27-7.30 (IH, dd, J = 8.52, 1.4 Hz), 7.39-7.41 (2H, d, J =

7.04 Hz), 7.47 (IH, s), 7.50-7.51 (IH, d, J = 3.64 Hz), 7.80-7.82 (2H, d, J = 8.72 Hz), 7.88 -7.90 (IH, d, J = 8.44 Hz).

22. 1-(4-

Clorobenzenosulfonil)- 5-(4-metilpiperazin-l-

il metil)-lH-indola

Espectros de IR (cm-1) : 3435, 2979, 2510, 1609, 1374, 1182;

Massa (m/z): 438 (M+H)+;

23. Dihidrocloreto de 1- (3-

Trifluorometilbenzenos ulfonil)-5- (A- 1H-NMR (ppm): 2.76 (3H, s), 3.35 (8H, metilpiperazin-1-il bs), 4.38 (2H, s), 6.93 (IH, d, J = metil)-lH-indola 3.48 Hz), 7.59 (IH, bs), 7.83-7.87 (2H, m) , 8.01-8.06 (2H, m) , 8.10-8.12 (IH, m), 8.36-8.41 (2H, m), 11.8 (2H, bs) . 24. 1- (4- Faixa de fusão: 139.2-140.4 0C Clorobenzenosulfonil)- Espectros de IR (cm-1) : 3145, 2938, 3-cloro-5-(4- 2796, 1579, 1382, 1183; me tilpiperazin-1-il Massa (m/z): 438.3, 440.3 (M+H)+; metil)-lH-indola 1H-NMR (ppm): 2.37 (3H, s), 2.42 (8H, bs), 3.60 (2H, s), 7.35 -7.37 (IH, dd, J = 8.6, 1.49 Hz), 7.41-7.44 (2H, d, J = 8.72 Hz), 7.48 (IH, d, J = 0.66Hz), 7.51 (IH, s), 7.80-7.82 (2H, d, J = 8.72 Hz), 7.89-7.91 (IH, d, J = 8.56 Hz). 25. 1- (4- Faixa de fusão: 118.8-120.1 0C Fluorobenzenosulfonil) Espectros de IR (cm-1) : 3145, 2942, -3-cloro-5-(4- 2833, 1587, 1379, 1182; me tilpiperazin-1-il Massa (m/z): 422.3, 424.3 (M+H)+; metil)-lH-indola 1H-NMR (ppm): 2.39 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 3.61 (2H, s), 7.11-7.15 (2H, m), 7.34-7.37 (IH, dd, J = 8.51, 1.34 Hz), 7.48 (IH, s), 7.52 (IH, s) , 7.89-7.92 (3H, m) . 26. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 251.85-253 0C (2,4- Espectros de IR (cm-1) : 3437, 3150, Difluorobenzenosulfoni 2985, 2346, 1600, 1383, 1182; 1)-3-cloro-5-(4- Massa (m/z): 440.4, 442 (M+H)+; metilpiperazin-l-il 1H-NMR (ppm): 2.85 (3H, s), 3.42 (8H, metil)-lH-indola bs), 4.36 (2H, s), 6.93-6.94 (IH, m) , 6.95-6.98 (IH, m), 7.34-7.37 (IH, dd, J = 8.64, 1.48 Hz), 7.62 (IH, d, J = 1.024 Hz), 7.75-7.76 (IH, d, J = 1.92 Hz), 7.79-7.82 (IH, d, J = 8.6 Hz) , 8.05-8.08 (IH, m) . 27 . Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 287-290 0C (2-Cloro-5- Espectros de IR (cm-1) : 3435, 3166, trifluorometilbenzeno 2979/ 2311, 1604, 1372, 1177; sulfonil)-3-cloro-5- Massa (m/z): 506.3, 508.3 (M+H)+; (4-metilpiperazin-l-il 1H-NMR (ppm): 2.84 (3H, s), 3.37 (8H, metil)-lH-indola bs), 4.32 (2H,s), 7.31-7.33 (IH, dd, J = 8.6, 1.59 Hz), 7.62-7.60 (IH, d, J = 8.35 Hz), 7.65 (IH, d, J = 1.18 Hz), 7.67-7.69 (IH, d, J = 8.62 Hz) , 7.84-7.87 (IH, dd, J = 8.37, 1.74 HZ), 7.91 (IH, s), 8.56 (IH, d, J = 1.72 HZ). OO I Espectros de IR (cm'1) : 3105, 2935, I Fluorobenznesulfonil)- 2796, 1591, 1458, 1376, 1185; 4-isopropoxi-5-(4- Massa (m/z): 446.3 (M+H)+; me tilpiperazin-1-il 1H-NMR (ppm): 1.29-1.30 (6H, d), 2.26 metil)-lH-indola (3H, S), 2.3-2.6 (8H, bs), 3.6 (2H, s), 4.44-4.50 (IH, m) , 6.69-6.7 (IH, d, J = 3.72 Hz) , 7.1-7.14 (2H, m), 7.34-7.36 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.45- 7.46 (IH, d, J = 3.672 Hz), 7.62-7.64 (IH, d, J = 8.46 Hz), 7.88-7.92 (2H, m) . 29. I Espectros de IR (cm-1) : 2966, 1596, I h-> I metiletil)benzenosulfo 1458, 1372, 1182; nil]-4-isopropoxi- 5- Massa (m/z): 470.4 (M+H)+; (4-metilpiperazin-l-il 1H-NMR (ppm): 1.19-1.21 (6H, d), 1.29- metil)-lH-indola 1.31 (6H, d), 2.27 (3H, s), 2.34-2.6 (8H, bs), 2.9 (IH, m), 3.6 (2H, s), 4.47-4.5 (IH, m), 6.67-6.68 (IH, d, J = 4.08 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.32- 7.34 (IH, d, J = 8.52 Hz), 7.47-7.48 (IH, d, J = 3.68 Hz), 7.65-7.67 (IH, d, J = 8.32 Hz), 7.78-7.8 (2H, m) . 30. Dihidrocloreto de 1- Faixa de fusão: 254-259.6 0C (4- Espectros de IR (cm-1) : 3425, 1585, Fluorobenzenosulfonil) 1381, 1273, 1180, 840, 574; -3-cloro-5-(piperazin- Massa (m/z): 408.3 (M+H)+; 1-il metil)-lH-indola 1Hi-NMR (ppm): 3.35 (8H, bs), 4.32 (2H, s), 7.46-7.50 (2H, m) / 7.73-7.75 (IH, d, J = 8.34 Hz), 7.92 (IH, s), 8.05- 8.07 (IH, d, J = 8.59 Hz) , 8.18-8.21 (2H, m) , 8.25 (IH, s), 9.71 (2H, s), 12.05 (IH, bs).

31. Dihidrocloreto de 1- (2-

Bromobenzenosulfonil)- 5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola

Faixa de fusão: 264.2-266.9 0C Espectros de IR (cm-1) : 3415, 1373, 1274, 1178, 588;

Massa (m/z): 434.3, 436.3 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 3.32 (8H, bs), 4.27 (2H, s), 6.64-6.65 (IH, d, J = 3.75 Hz) ,

7.11-7.13 (IH, dd, J = 8.57, 1.62 Hz), 7.29-7.33 (IH, dt, J= 7.76, 1.65Hz), 7.37-7.41 (IH, dt, J=

7.63, 1.22 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.57-7.58 (IH, d, J = 1.21 Hz), 7.72 (IH, d, J = 3.76 Hz), 8.02-8.04 (IH, dd, J = 7.98, 1.6 Hz) .

32. Dihidrocloreto de 1- (2,4-

Difluorobenzenosulfoni 1)-3-cloro-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola

Faixa de fusão: 241.5-246.1 0C Espectros de IR (cm-1) : 3446, 1600, 1433, 1384, 1274, 1182, 586;

Massa (m/z): 426.2, 428.2 (M+H)+; 1H-NMR (ppm); 3.38 (8H, bs), 4.34 (2H, s), 6.94-7.07 (2H, m), 7.36-7.38 (IH,

d, J = 8.45 Hz) , 7.64 (IH, s), 7.79 -

7.84 (2H, m) , 8.05-8.11 (IH, m) .

Faixa de fusão: 250.4-256.2 0C Espectros de IR (cm-1) : 3421, 1448, 1371, 1274, 1176, 1132, 580;

Massa (m/z): 356.4 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 3.28 (8H, bs), 4.21 (2H, s), 6.64 (IH, d, J = 4.08 Hz), 7.20- 7.23 (IH, dd, J = 8.59, 1.57 Hz),

7.27-7.31 (2H, m) , 7.39-7.43 (IH, m) , 7.50-7.51 (IH, d, J = 1.05 Hz), 7.61 (IH, d, 3.71 Hz); 7.72-7.74 (2H, m),

7.82-7.84 (IH, d, J = 8.54).

33. Dihidrocloreto de 1- (Benzenosulfonil)-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola

34. Dihidrocloreto de [4-(1-metiletil) benzenosulfonil]-5- (piperazin-l-il

1-

Faixa de fusão: 250-254 0C Espectros de IR (cm-1) : 3427, 1462, 1371, 1276, 1170, 1132, 590;

Massa (m/z): 398.3 (M+H)+; metil)-lH-indola 1H-NMR (ppm): 0.77-0.79 (6H, d, 6.89 Hz); 2.52-2.55 (IH, sept), 3.33 (8H, bs), 4.27 (2H, s), 6.63-6.64 (IH, d, J = 3.66 Hz), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.23-7.25 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.55 (4H, m), 7.82-7.84 (IH, d, J = 8.56 Hz). Exemplo 4:

Os compostos a seguir (35-40) podem ser preparados por aquele versado na técnica ao seguir os procedimentos descritos no Exemplo 2.

35. l-(3-Cloro benzenosulfonil)-5-(2, 4-dimetil piperazin-1- ilmetil)-lH-indola 36. 2-Cloro-5-(4-metil piperazin-l-ilmetil)-1-(3-metil benzesulfonil)-lH-indola 37 . 2-metoxi-5-(4-metil piperazin-l-ilmetil)-1-(3-metil benzenosulfonil)-lH-indola 38. l-(3-Cloro benzenosulfonil)-3-metoxi-5-(4-metil piperazin- l-ilmetil) -lH-indola 39. 5-(4-metil piperazin-l-ilmetil)-1-(4-metil benzenosulfonil)-6-trifluorometil-lH-indola 40. l-(3-Cloro benzenosulfonil)-7-metoxi-5-(4-metil piperazin- l-ilmetil) -lH-indola Exemplo 5: Medição de Ingesta Alimentar (Modelo de

comportamento) Ratos machos Wister (120 - 140 gramas) obtidos a partir de N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados. O efeito crônico dos compostos de fórmula geral (I) na ingesta alimentar em ratos bem nnutridos foi então determinado como a seguir.

Os ratos foram alojados em gaiolas individuais por 28 dias. Durante o referido período, os ratos foram dosados ou por via oral ou por via intraperitonial, com a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou uma composição correspondente (veículo) sem o referido composto (grupo de controle), uma vez ao dia. Os ratos são proporcionados com água e alimento à vontade.

Em 0, Io, 7o, 14°, 21° e 28° dia os ratos foram

deixados com quantidades pré-pesadas de alimento. A ingesta alimentar e o ganho de peso foram medidos em base de reotina. Também o método de ingestão de alimento é descrito na literatura (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215 - 10 224 e Turnball et. al., Diabetes, vol 51, August, 2002, e algumas modificações internas). As partes respectivas das descrições são aqui incorporadas como uma referência e as mesmas formam parte da descrição.

Alguns compostos representativos mostraram que a redução estatisticamente significante na ingesta alimentar, quando conduzida da maneira acima nas doses ou de 10 mg/Kg ou 30 mg/Kg ou ambas.

Exemplo 6: Tablete compreendendo um composto de

fórmula (I)

Composto de acordo com Exemplo 2 5 mg Lactose 60 mg Celulose cristalina 25 mg K 90 Povidona 5 mg Amido Pregelatinizado 3 mg Dióxido de silício coloidal 1 mg Estearato de magnésio 1 mg Peso total por tablete 100 mg 20

Os ingredientes foram combinados e granulados usando um solvente tal como metanol. A formulação foi então seca e formada em tabletes (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de tablete apropriada.

Exemplo 7: Composição para administração oral

Ingrediente % peso em peso Ingrediente ativo 20,0 % Lactose 79,5 % Estearato de magnésio 0,5 % Os ingredientes foram misturados e dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula se aproximaria de uma dosagem diária total.

Exemplo 8: formulação oral liquida

Ingrediente Quantidade Ingrediente ativo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g Açúcar Granulado 2,5 g Sorbitol (70 % solução) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatizante 0,035 g Colorante 0,5 g Água destilada q.s. a 100 mL Os ingredientes foram misturados para formar uma suspensão para administração oral. Exemplo 9: Formulação Parenteral

Ingrediente % peso em peso Ingrediente ativo 0,25 g Cloreto de Sódio qs para tornar isotônico Água para injeção to 100 mL O ingrediente ativo foi dissolvido em uma porção de água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio foi então adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução foi produzida ao peso com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 micron e embalada sob condições estéreis.

Exemplo 10: Formulação de Supositório

Ingrediente % peso em peso Ingrediente ativo 1,0 % Pólietileno glicol 1000 74,5 % Polietileno glicol 4000 24, 5% Os ingredientes foram fundidos juntos e misturados em um banho de vapor e vertido em moldes contendo 2,5 gramas de total

peso.

Exemplo 11: Formulação Tópica

Ingredientes Gramas Ingrediente ativo 0.2-2 g Span 60 2 g Tween 60 2 g Oleo Mineral 5 g Petrolato 10 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g BHA (hidróxi anisola butilada) 0,01 g Agua 100 mL Todos os ingredientes, exceto água, foram combinados e aquecidos a cerca de 60 0C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a cerca de 60 0C foi então adicionada com vigorosa agitação para emulsificar os ingredientes e então água foi adicionada q.s cerca de 100 gramas.

Exemplo 12: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de

Objeto

As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas usando um modelo de cognição animal: o modelo de tarefa de reconhecimento de objeto.

Ratos Wister machos (230 - 280 gramas) obtidos a partir de N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados como animais experimentais. Quarto animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com 15 privação de 20 % de alimento por um dia e água foi oferecida a vontade através do experimento e mantidos em um regime de ciclo de

12 horas luz/escuro. Os ratos foram também habituados a arenas individuais por 1 hora na ausência de qualquer objeto.

Um grupo de 12 ratos recebeu veiculo (1 mL/Kg) por via oral e outro grupo de animais recebeu o composto de fórmula (I) seja por via oral ou i.p., antes de uma hora de teste familiar (Tl) e de escolha (T2).

O experimento foi realizado em um campo aberto de 50 x 50 χ 50 cm produzido a partir de acrílico. Na fase de familiarização, (Tl), os ratos foram dispostos individualmente no campo aberto por 3 minutos, nos quais dois objetos idênticos (frascos plásticos, 12,5 cm altura x 5,5 cm diâmetro) cobertos com uma fita de mascaramento amarela apenas (al e a2) foram posicionados em dois cantos adjacentes, 10 cm a partir das paredes. Após 24 horas do teste (Tl) para teste de memória a longo prazo, os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena que foram dispostos no teste Tl. Os ratos da fase de escolha (T2) foram permitidos explorar o campo aberto por 3 minutos na presença de um objeto familiar (a3) e um objeto novo (b) (Amber color glass bottle, 12 cm high e 5 cm em diâmetro. Objetos familiares apresentaram texturas, cores e tamanhos similares. Durante os testes Tl e T2, explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou apresentar vibriças móveis enquanto direciona o nariz em direção ao objeto a uma distância de menos de

1 cm) foram registradas separadamente por um cronômetro. Sentar-se sobre o objeto não foi observado como atividade exploratória, entretanto, a mesma foi raramente observada.

Tl é o tempo total usado para explorar os objetos familiares (al + a2).

T2 é o tempo total usado para explorar os objetos familiares e novos objetos (a3 +b).

O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one- trial test for neurobiological studies of memory in rats Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47 - 59.

Alguns compostos representativos mostraram que efeitos positivos indicaram o aumento de reconhecimento de novos objetos a saber; aumentou o tempo de exploração com novos objetos e maior índice de discriminação.

Exemplo 13: Indução de Mastigação/Bocejo/Espreguiçar por antagonistas 5-HT6 R

Ratos machos Wister pesando 200 - 250 gramas foram usados. Ratos foram administrados com injeções de veículo e dispostos em câmaras individuais, transparentes por 1 hora cada dia por 2 dias antes do dia de teste, para habituá-los às câmaras de observação e ao procedimento de teste. No dia do teste, os ratos foram dispostos nas câmaras de observação imediatamente após a administração do fármaco e observados continuamente quanto a comportamentos de bocejo, espreguiçar e mastigação a partir de 60 a 90 minutos após injeções de fármaco ou de veículo. 60 minutos antes da administração do fármaco Fisostigmina, 0,1 mg/kg i.p, foi administrada a todos os animais. O número médio de bocejos, ato de espreguiçar e movimentos de mascar no vazio durante o período de minutos de observação foram registrados.

Referência: (A) King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., e et. al. , Neuropharmacology, 2004, 47, 195 - 204. (B) Bentey J. C., Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C.

A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537 - 1542).

Exemplo 14: Labirinto de Água

0 aparelho de labirinto de água consistiu de uma piscina circular (1,8 m de diâmetro, 0,6 m de altura) construída em Perspex preto (TSE systems, Germany) preenchida com água (24 ± 2°C) e posicionada em baixo de uma câmera de vídeo grande angular para rastrear o animal. A plataforma de perspex de 10 cmz, disposta 1 cm abaixo da superfície da água, foi disposta no centro de um de quatro quadrantes imaginários, que permaneceu constante para todos os ratos. 0 Perspex preto usado na construção do labirinto e da platforma não oferecia pistas internas para guiar o comportamento de escapar. De modo diferente, a sala de treinamento ofereceu diversas pistas viauais extra labirinto para ajudar a formação do mapa espacial necessário para escapar aprendizado. Um sistema de rastreio automatizado, fVideomot 2 (5.51), TSE systems, Germany] foi empregado. O refrido programa analisa imagens de vídeo adquiridas via câmera digital e uma placa de aquisição de imagem que determinada a extensão do comprimento, a velocidade do nado e o número de entradas e a duração do tempo do nado usado em cada quadrante do labirinto de água.

Referência: (A) Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. E Behaviour, 2004, 78, 787 - 791. (B) Linder M. D., Hodges D. B., Hogan J. B., Corsa J. A., et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682 - 691.

Exemplo 15: Aparelho de evitação Passiva

Animais foram treinados em uma etapa de teste único através de paradigma de evitação passiva luz-escuro. 0 aparelho de treinamento consistiu de uma câmara de 300 mm de comprimento, 260 mm de largura e 270 mm de altura, construída por projetos estabelecidos. A parte da frente e a parte de cima foram transparentes, permitindo que o experimentador observasse o comportamento do animal no interior do aparelho. A câmara foi dividida em dois compartimentos, separadas por um obturador central que continha uma pequena abertura de 50 mm largura e 75 mm de altura próximo da frente da câmara. O menor compartimento medias 9 mm de largura e continha uma fonte de iluminação de baixa potência (6V) . 0 compartimento maior mediu 210 mm de largura e não foi iluminado. 0 piso do referido compartimento escuro consistiu de uma grade de 16 barras de aço inoxidável horizontais que apresentaram de 5 mm de diâmetro e espaçadas em 12,5 mm. Um gerador de corrente forneceu 0,75 mA ao piso da grade, que foi misturado uma vez a cada 0,5 segundos através das 16 barras. A faixa de resistência de 40 - 60 micro ohms foi calculada por um 5 grupo de controle de ratos e o aparelho foi calibrado de acordo. Um circuito eletrônico detectando a resistência do animal garantiu o envio preciso de corrente pela variação automática da voltagem com mudança na resistência.

Procedimento Experimental:

O mesmo foi realizado como descrito anteriormente

(Fox et al., 1995). Ratos machos adultos Wister pesando 200 - 230 gramas foram usados. Os animais foram trazidos ao laboratório 1 hora antes do experimento. No dia de treinamento, os animais foram dispostos voltados para a luz traseira do compartimento do 15 aparelho. O cronômetro foi iniciado uma vez que os animais tivessem virado completamente para estarem voltados para a frente da câmara. A latência ao entrar na câmara escura foi registrada (usualmente < 20 segundos) e uma vez tendo entrado completamente no compartimento escuro um inevitável choque na pata de 0,75 mA 20 por 3 segundos foi administrado ao animal. Os animais foram então retornados às suas gaiolas. Entre cada secao de treinamento, ambos os compartimentos da câmara foram limpos para remover quaisquer pistas olfatórias que pudesses ocasionar confusão. A memória do referido estímulo inibitório foi avaliada 24 horas, 72 horas e em 25 7 dias pós-treinamento ao retornar o animal para dentro da câmara de luz e registrar a sua latência para entraar na câmara escura, um critero de tempo de 300 segundos foi empregado.

Referência: (A) Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N.

B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (B) Fox G. B., Connell A. W. Ü., Murphy K. J., Regan C. M.,

Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796 - 2799.

Exemplo 16: Teste de Ligação para receptor 5-HT6

humano

Compostos podem ser testados de acordo com os procedimentos a seguir.

Materiais e Métodos:

Fonte receptora: recombinante humano expresso em células HEK293

Radioligantes : [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)

Concentração Final de ligante - [1.5 nM]

Determinante Nâo-especifico: Mesilato de metiotepina

- [0,1 μΜ]

Composto de Referência: Mesilato de metiotepina Controle Positivo: Mesilato de metiotepina Condições de Incubação:

Reações foram realizadas em 50 μΜ TRIS-HCl (pH 7,4) contendo 10 μΜ MgCl2, 0,5 mM EDTA por 60 minutos a 37 °C. A reação foi terminada por rápida filtragem a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade capturada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle de modo a averiguar quaisquer interações do(s) composto(s) de teste com o campo de ligação clonado serotonina 5-HT6. Ex. Sal / R Ri R2 Ri" Ri- R1- R1"""" Dados de NO. Base ligação de Radioligante a 5-HT6 (h) Ki (nM) I Di-HCl CH3 H H H H H H 3,83 3 --- CH3 H H H H F H 14,6 --- CH3 H H H H Pr1 H 17, 9 7 Di-HCl C2H5 H H H H F H 3,21 8 Di-HCl C2H5 H H H H Pr1 H 5,81 Di-HCl C2H5 H H F H F H 12,4 14 Di-HCl C2H5 H H Cl Cl H H 5,52 Di-HCl C2H5 H H Br H H H 2, 56 19 CH3 H H Cl H H CF3 11,3 CH3 H H Br H H H 8,3 21 CH3 H H Cl Cl H H 18 22 --- CH3 H H H H Cl H 3,02 --- CH3 H Cl H H F H 2, 97 26 Di-HCl CH3 H Cl E H F H 3,36 27 Di-HCl CH3 H Cl Cl H H CF3 4,16 28 *“* CH3 OPri H H H F H 276 Di-HCl H H Cl H H F H 2, 58 31 Di-HCl H H H Br H H H 7, 77 32 Di-HCl H H Cl F H F H 5,77 33 Di-HCl H H H H H H H 2, 52 34 Di-HCl H H H H H Pri H 14,9 Referência de Literature: Monsma F. J. Jr., et al. , Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320 - 327 (1993) .

Exemplo 17: Teste AMP ciclico de 5-HT6 funcional

A propriedade antagonista dos compostos no receptor 5-HT6 de humanos foi determinada ao testar o efeito dos mesmos no acúmulo de cAMP em células HEK293 estavelmente transfectadas. A ligação de um agonista ao receptor 5-HT6 humano levará a um 10 aumento na atividade da adenil ciclase. Um composto que é um agonista mostrará um aumento na produção de cAMP e um composto que é um antagonista irá bloquear o efeito agonista.

Receptores 5-HT6 humanos foram clonados e expressos estavelmente em células HEK293. As referidas células foram laminadas em placas de seis cavidades em meio DMEM/F12 com 10% soro bovino fetal (FCS) e 500 μg/mL G418 e incubadas a 37 0C em uma incubadora de CO2. As células foram permitidas desenvolver a cerca de 70 % de confluência antes do início do experimento. No dia do expermento, o meio de cultura foi removido e as células foram lavadas uma vez com meio livre de soro (SFM) . Dois mL de meio S FM+1BMX media foi adicionado e incubado a 37 0C por 10 minutos. 0 meio foi removido e meio SFM+IBMX fresco contendo várias compostos e 1 μΜ de serotonina (como antagonista) foi adicionado às cavidades apropriadas e incubado por 30 minutos. Em seguida da incubação, o meio foi removido e as células foram lavadas uma vez com I iuL de PBS (salina tamponada a fosfato) . Cada cavidade foi tratada com 1 mL de 95 % de etanol frio e 5 μΜ de EDTA (2:1) a 4 0C por 1 hora. As células foram então raspadas e transferidas para tubos Eppendorf. Os tubos foram centrifugados por 5 minutos a 4 0C e os sobrenadantes foram armazenados a 4 0C até testados.

O teor de cAMP foi determinado por EIA (imunoteste de enzima) usando o kit Amersham Biotrak cAMP EIA (Amersham RPN 225) . 0 procedimento usado é como descrito para o kit. Em suma, cAMP é determinada pela competição entre cAMP não marcado e uma quantidade fixa de cAMP marcado com peroxidase pelos campos de ligação em anticorpo anti-cAMP. 0 anticorpo é imobilizado sobre placas de microtitulação de polistireno pré-revestidas com um segundo anticorpo. A reação é iniciada ao se adicionar 50 uL, cAMP marcado a peroxidase à amostra (100 μL) pré-incubada com o antisoro (100 mL) por 2 horas a 4 0C. Após 1 hora incubação a 4 0C, o ligante não ligado é separado por um simples procedimento de lavagem. Então um substrato de enzima, trimetilbenzidina é adicionado e incubado a temperatura ambiente por 60 minutos. A reação é interrompida pela adicao de 100 mL, 1,0 M ácido sulfúrico e a coloração resultante lida por um espectrofotômetro de placa de microtitulação a 450 nm dentro de 30 minutos.

No teste de adenilil ciclase funcional, alguns dos compostos da presente invenção foram observados ser um antagonista competitivo com boa seletividade sobre um número de outros receptores incluindo outros receptores de serotonina tais como 5- HTiA e 5-HT7.

Exemplo 18: Estudo Farmacocinético em Roedores

Ratos wistar machos (230 - 280 gramas) obtidos a partir de N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados como animais experimentais.

De três a cinco animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com 20 % de privação de alimento 5 antes do primeiro dia e oferecios água à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas luz /escuro. Um grupo de ratos recebeu composto NCE (3-30 mg/Kg) por via oral e outro grupo de animais recebeu o mesmo composto por via intravenosa.

Em cada ponto do tempo sangue foi coletado

pela veia jugular vein. Plasma foi armazenado congelado a -200C até a análise. As concentrações do composto NCE no plasma foram determinadas usando o método LC-MS/MS.

Programa de pontos de tempo: Pré-dose 0,25, 0,5, 1, 15 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após dosagem (n = 3). Os compostos NCE foram quantificados em plasma pelo método LC-MS/MS validado usando técnica de extração de fase sólida. Os compostos NCE foram quantificados na faixa de calibração de 2 - 2000 ng/mL em plasma e homogenato de cérebro. Amostras de estudo foram 20 analisadas usando amostras de calibração no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote.

Parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, AUCinf, meia vida, volume de distribuição, depuração, tempo médio de residência e deste modo biodisponibilidade oral foram calculados pelo modelo não-compartimental model usando o software WinNonlin version 4.1.

Exemplo 19: Estudo de Penetração em Cérebro de

Roedores

Ratos machos Wister (230 - 280 gramas) obtidos a partir de N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados como os animais expermentais.

De três a cinco animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com 20 % de privação de alimento antes do primeiro dia e oferecios água à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas luz /escuro. Cada grupo de animais recebeu composto NCE (3-30 mg/Kg) por via oral ou ip.

Em cada ponto de tempo sangue foi coletado pela veia jugular. Os animais serão sacrificados para coletar tecido cerebral e ser homogenizado. Plasma e cerebro foram armazenados congelados a -20 0C até a análise. As concentrações do composto NCE no plasma e cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.

Programa de pontos de tempo: Pré-dose 0,25, 0,5, 1,

1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após dosagem (n = 3). Os compostos NCE foram quantificados em plasma e homogenato de cérebro pelo método LC-MS/MS validado usando técnica de extração de fase sólida. Os compostos NCE foram quantificados na faixa de calibração de 2 - 2000 ng/mL em plasma e homogenato de cérebro. Amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote.

Parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, AüCinf, meia vida, volume de distribuição, depuração, tempo médio de residência e deste modo Cb/Cp, proporção de NCE em cérebro com relação ao plasma foram calculados pelo modelo não-compartimental model usando o software WinNonlin version 4.1.

Exemplo 20: Estudo de micro diálise em cérebro de roedor para possível modulação de Neurotransmissores.

Ratos machos Wister (230 - 280 gramas) obtidos a

10

15

20 partir de N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados como os animais expermentais.

Grupo de alocação Grupo 1: Veiculo (Água; 5 mL/kg; p.o.), Grupo 2: NCE (3 mg/kg; p.o.), Grupo 3: NCE (10 mg/kg; p.o.)

Procedimento cirúrgico: Ratos foram anestesiados com hidrato cloral e dispostos em uma armação estereotáxica. A cânula guia (CMA/12) foi disposta a AP: -5,2 mm, ML: +5,0 mm com relação a partir de bregma e DV: -3,8 mm a partir da superfície do cérebro de acordo com o atlas de Paxinos e Watson (198 6) . Embora o animal ainda estivesse anestesiado, uma sonda de micro diálise (CMA/12, 4 mm, PC) foi inserida através da cânula guia e fixada no lugar. Após, um período de recuperação de cirurgia de 4 8 - 72 horas foi mantido antes de submeter o animal a estudo.

Um dia anes do estudo os animais foram transferidos para suas gaiolas para aclimatação e as sondas implantadas foram perfundidas durante a noite com uma solução de Ringer modificada compreendida de: 1,3 μΜ CaC12 (Sigma), 1,0 μΜ MgCl2 (Sigma), 3,0 μΜ KCl (Sigma), 147,0 μΜ NaCl (Sigma), 1,0 μΜ Na2HPo4.7H20 e 0,2 μΜ NaH2PO4.2 H2O e e 0,3 μΜ brometo de neostigmina (Sigma) (pH a 7,2) a um coeficiente de 0,2 μL/minuto ajustado por uma bomba de microinfusão (PicoPlus, Harward). No dia do experiment o coeficiente de perfusão foi mudado a 1,2 pL/minutos e permitido por 3 horas de estabilização. Após o period de estabilizacao, quarto basais foram coletados em intervalos de 20 minutos antes da dosagem. Amostras do dialisado foram coletadas em frascos de vidro usando coletor de fração refrigerada CMA/170.

Veículo ou NCE (3 mg/kg ou 10 mg/kg) foi administrado por gavage após quatro frações terem sido coletadas. 0 perfusato foi coletado até 6 horas após a administração. As concentrações de acetilcolina nas amostras do dialisado foram medidas pelo metodo LC-MS/MS (API 4000, MDS SCIEX). A acetilcolina é quantificada na faixa de calibração de 0,250 a 8,004 ng/mL nos dialisados.

Com a conclusão dos experimentos de microdiálise, os animais foram sacrificados e seus cérebros foram removidos e armazenados em uma solução de formalina a 10%. Cada cerebro foi fatiado a 50 μ em um criostato (Leica) colorido e examinado microscopicamente para confirmar a localização da sonda. Os dados a partir dos animais com colocações incorretas de sonda foram descartados.

Os dados de Microdiálise foram expressos como mudanças percentuais (Mean ± S.E.M.) da linha basal que foram definidas como o valor médio absoluto (em fM/10 μL) de quatro amostras antes da administração do fármaco.

Os efeitos de NCE (3 & 10 mg/kg) e tratamentos de veículo foram estatisticamente avaliados por ANOVA de uma via seguido por múltiplos testes de comparação Dunnett. Em todas as medidas estatísticas, a p < 0,05 foi considerada significante. O programa Graph Pad Prism avaliou estatisticamente os dados.

Claims (20)

Reivindicações

1. Composto tendo a fórmula (!) <formula>formula see original document page 62</formula> caracterizado pelo fato que Ar representa fenila, naftila, anéis monocíclicos ou biciclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de R1; R1 representa um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3), halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) , haloalcóxi (C1-C3) , alquiltio, cicloalquila (C3-C6) ou cicloalcóxi (C3-C6) ; R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) , halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3) ; R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3) ou haloalcóxi (C1-C3)/ R representa um átômo de hidrogênio, ou um grupo alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) ; R4 e R5 representam hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou haloalcóxi (C1- C3) .

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato qüe Ar é fenila, naftila, indolila, indazolila, pirrolopiridinila, benzofuranila, benzotienila ou benzimidazolila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que Ri é um hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) , haloalcóxi (C1-C3) , alcoxialcóxi (C1-C3) , hidroxialcóxi (C1-C3) , alquil tio ciclo alquila (C3-C6) ou ciclo alcóxi (C3-C6) .

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R2, é hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) , halo alquila (C1-Cs) / alcóxi (C1-C3) ou haloalcóxi (C1-C3) .

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R3 é hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou haloalcóxi (C1-C3) .

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que ambos R4 e R5 são hidrogênio.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo que consiste em: dihidrocloreto de l-benzenosulfonil-5-(4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1-(4-metilbenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1-(4-fluorobenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1-(4-metoxibenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1- [4- (l-metiletil)ben2enosulfonil] -5- (4-metilpiperazin- l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(4-clorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1- (4-fluorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(4-metiletil)benzenosulfonil]-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(4-metoxibenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2,4-difluorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(4-bromobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)-5- (4-etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(4-metilbenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2,3-diclorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2-bromobenzenosulfonil)-5-(4- etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(4-clorobenzenosulfonil)-5-(4- etilpipreazin-l-il metil)-3-bromo-lH-indola; dihidrocloreto de l-Benzenosulfonil-5- (4- Etilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1- (2,4-difluorobenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperaZin- 1-il metil)-ÍH-Indola; 1- (2-cloro-5-trifluorometilbenzenosulfonil) -5- (4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1-(2-bromobenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1-(2,3-diclorobenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin-l- il metil)-lH-indola; 1-(4-clorobenzenosulfonil) -5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)-5-(4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1- (4-clorobenzenosulfonil) -3-cloro-5- (4-metilpiperazin- l-il metil)-lH-indola; 1-(4-fluorobenzenosulfonil) -3-cloro-5-(4-metilpiperazin- l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2,4-difluorobenzenosulfonil)-3- cloro-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2-cloro-5- trifluorometilbenzenosulfonil)-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; 1-(4-fluorobenzenosulfonil) -4-isopropoxi-5- (4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola/ 1-[4 - (1-metiletil)benzenosulfonil]-4-isopropoxi-5-(4- metilpiperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(4-fluorobenzenosulfonil)-3-cloro-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2-bromobenzenosulfonil)-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola; dihidrocloreto de 1-(2,4-difluorobenzenosulfonil)-3- cloro-5-(piperazin-l-il metil)-lH-indola; d hidrocloreto de 1-(benzenosulfonil)-5-(piperazin-1- il metil)-lH-indola; d hidrocloreto de 1-[4-(1-metiletil) benzenosulfonil]-5- (piperazin-l-il metil)-lH-indola; l-(3-cloro benzenosulfonil-5-(2,4-dimetil piperazin- l-il metil)-lH-indola; 2-cloro-5-(4-metil piperazin-l-il metil)-1-(3-metil benzenosulfonil)-lH-indola; 2-metoxi-5-(4-metil piperazin-l-il metil)-1-(3-metil benzenosulfonil)-lH-indola; 1-(3-cloro benzenosulfonil) -3-metoxi-5- (4-metil piperazin-l-il metil)-lH-indola; 5-(4-metil piperazin-l-il metil)-1-(4-metil benzenosulfonil)-6-trifluorometil-lH-indola; 1-(3-cloro benzenosulfonil) -7-metoxi-5-(4-metil piperazin-l-il metil)-lH-indola; um estereoisômero do mesmo; e/ou um sal do mesmo.

8. Processo para a preparação do composto tendo a fórmula (!) <formula>formula see original document page 66</formula> Ar representa fenila, naftila, anéis monocíclicos ou bicíclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de Ri; Ri representa um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (Ci-C3) , alcóxi (Ci-C3) , haloalcóxi (C1-C3) , alquil tio, ciclo alquila (C3-C6) ou ciclo alcóxi (C3-C6) ; R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (Ci-C3) , alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3) ; R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (Ci-C3) , alcóxi (Ci-C3) ou haloalcóxi (C1-C3) ; R representa um átomó de hidrogênio, grupo alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) ; R4 e R5 representam hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou haloalcóxi (C1- C3) ; caracterizado pelo fato que compreende contatar um composto de fórmula (a) <formula>formula see original document page 67</formula> onde R1 representa um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) , halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) , haloalcóxi (C1-C3) , alquil tio, ciclo alquila (C3-C6) ou ciclo alcóxi (C3-C6) ; R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) , halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3) ; R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou haloalcóxi (C1-C3) ; R representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) ,* R4 e R5 representam hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou haloalcóxi (C1- C3) ; com o composto aril sulfonila de fórmula ArSO2Cl, onde Ar representa fenila, naftila, anéis monocíclicos ou bicíclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de Ri; na presença de um solvente inerte e base apropriados em temperatura adequada.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que os referidos solventes inertes são selecionados a partir do grupo que compreende DMSO, DMF, acetonitrila, THF, éter dietilico e/ou éter difenilico.

10. Processo de acordo com a reivindicação 8 e/ou 9, caracterizado pelo fato que as referidas bases são selecionadas a partir de hidretos de metal alcalino e hidretos de metal alcalino terroso.

11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende as etapas de: converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I) ; remover quaisquer grupos de proteção; ou formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou uma pródroga do mesmo.

12. Método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central relacionada a ou afetada por o receptor 5- HT6, em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato que compreende proporcionar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que a referida desordem é uma desordem motora, desordem de ansiedade, uma desordem cognitiva, ou uma desordem neurodegenerativa.

14. Método de acordo com a reivindicação 12 e/ou 13, caracterizado pelo fato que a referida desordem é selecionada a partir de um grupo que consiste em desordem de déficit de atenção; desordem obsessiva compulsiva; abstinência de droga, vicio de álcool ou nicotina; esquizofrenia e depressão, Doença de Alzheimer; Doença de Parkinson; derrame ou trauma craniano; desordem alimentar ou obesidade.

15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende o composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes e um veiculo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto tendo a fórmula (I) conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

17. Uso do composto tendo a fórmula (I), de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central relacionada a ou afetada pelo receptor 5-HT6.

18. Uso do composto tendo a fórmula (I), de acordo com o reivindicado em qualquer Uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para prevenção ou tratamento de desordens do SNC, desordem alimentar, desordem gastrointestinal, desordem hematológica, doença de dor, doença respiratória, desordem genito-urológica, doença cardiovascular e câncer.

19. Método para testar antagonistas e antagonistas com seletividade para o receptor 5-HT6, caracterizado pelo fato que compreende: administrar um composto da reivindicação 1 e observar as respostas do referido animal; comparar as referidas respostas aos animais de controle; e administrar outros compostos de atividade desconhecida aos referidos animais experimentais.

20. Método de tratamento, caracterizado pelo fato de ser para prevenção ou tratamento de desordens do SNC, desordem alimentar, desordem gastrointestinal, desordem hematológica, doença de dor, doença respiratória, desordem genito-urológica, doença cardiovascular e câncer usando o composto de fórmula (I) de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes.