PL213134B1 - 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki - Google Patents
1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazkiInfo
- Publication number
- PL213134B1 PL213134B1 PL362138A PL36213801A PL213134B1 PL 213134 B1 PL213134 B1 PL 213134B1 PL 362138 A PL362138 A PL 362138A PL 36213801 A PL36213801 A PL 36213801A PL 213134 B1 PL213134 B1 PL 213134B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- group
- formula
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 C1-C6 Chemical group 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- VHCMSLNPQXWDFY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-piperazin-1-ylindazole Chemical compound N1=CC2=C(N3CCNCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VHCMSLNPQXWDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VCLTVEOPWDLFIE-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(4-propylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=CC=CC2=C1C=NN2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VCLTVEOPWDLFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDJPCLLPMBJKNY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]indazole Chemical compound N1=CC2=C(N3CCN(CCCC=4C=CC=CC=4)CC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LDJPCLLPMBJKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JNXCDLOBBYSQFS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-diazepan-1-yl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCNCCN1C1=CC=CC2=C1NC=N2 JNXCDLOBBYSQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEKJVBQRYYVIU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1h-indazole Chemical compound C1CN(C=2C=3C=NNC=3C=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 WAEKJVBQRYYVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VPSCXLSURVQLOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-benzimidazol-4-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C1=CC=CC2=C1NC=N2 VPSCXLSURVQLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEAMZRWFIQSVJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-indol-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 OEAMZRWFIQSVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNVXCLUVMICBZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCNCC1 QSNVXCLUVMICBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHDJJIETIPLFN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(1,4-diazepan-1-yl)benzimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC2=C(N3CCNCCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VSHDJJIETIPLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYEBIAVBXLMTMF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound N1=CC2=C(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LYEBIAVBXLMTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVYEIHTNIJSTE-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC2=C(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HDVYEIHTNIJSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEDZPMHOGNIRAB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)indole Chemical compound C1=CC2=C(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UEDZPMHOGNIRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRZNQJWXSRAMN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC2=C(N3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OIRZNQJWXSRAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJQIKAOZPFPGO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)piperazin-1-yl]indole Chemical compound C1=CC2=C(N3CCN(CC3)C=3NCCN=3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NGJQIKAOZPFPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHHRTYAGJNQSG-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-piperazin-1-ylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC2=C(N3CCNCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NNHHRTYAGJNQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPAMDWUUNKYGOR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-piperazin-1-ylindole Chemical compound C1=CC2=C(N3CCNCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OPAMDWUUNKYGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMHVIKDAXHMLN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-piperazin-1-ylindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(N3CCNCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IQMHVIKDAXHMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVQJYUQBRGSKM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 SLVQJYUQBRGSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODDULJCYKABBP-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CSC1=NCCN1 NODDULJCYKABBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNUNJFSHKSXGQ-UHFFFAOYSA-N 4-Aminoindole Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNUNJFSHKSXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQFMGBYYAOIJK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-benzimidazole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1N=CN2 MUQFMGBYYAOIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LAVZKLJDKGRZJG-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 LAVZKLJDKGRZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QULCFZHYCBLWAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-indol-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 QULCFZHYCBLWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWJPGXRVUTYEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(4-acetamidophenyl)sulfonylindol-5-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C=C2C=C1 WIWJPGXRVUTYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
przedrukowano ze względu na zauważone błędy
1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo-heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | WYETH, Madison, US |
| 02.11.2000, US, 60/245,118 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | MICHAEL GERARD KELLY, |
| 18.10.2004 BUP 21/04 | Thousand Oaks, US DEREK CECIL COLE, New City, US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.01.2013 WUP 01/13 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska |
PL 213 134 B1
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo-heterocyklilobenzazoli użytecznych jako ligandy 5-hydroksytryptaminy-6, ich zastosowania do wytwarzania leku oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
Związki zdolne do tworzenia ligandów receptora 5-HT6 są potencjalnie użyteczne do leczenia wielu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak stany lękowe, depresja, padaczka, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, migrena, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia snu, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmów, ataki paniki, zaburzenia spowodowane przerwaniem nadużywania leków, schizofrenia lub niektóre zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak zespół drażliwego jelita grubego. Podejmowano znaczne wysiłki w kierunku poznania zidentyfikowanego ostatnio receptora 5HT-6 i jego prawdopodobnej roli w czynnościach neuropsychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Do tej pory gorliwie poszukiwano nowych związków wykazujących powinowactwo wiązania wobec receptora 5HT-6, zwłaszcza jako potencjalnych silnych środków terapeutycznych.
A zatem, celem obecnego wynalazku jest zapewnianie związków, które są przydatne jako środki terapeutyczne do leczenia różnych stanów związanych lub uwarunkowanych przez receptor 5-HT6, a także kompozycji użytecznych do leczenia psychoz (np. schizofrenii, stanów lękowych lub depresji), zaburzeń motorycznych (np. choroby Parkinsona), stanów lekowych, depresji, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzeń związanych z niedoborem koncentracji lub innego stanu, który zgodnie z wiedzą jest związany lub zależny od receptora 5-HT6.
Receptor 5-hydroksytryptamina-6 (5-HT6) jest jednym z receptorów zidentyfikowanych ostatnio metodą klonowania molekularnego. Jego zdolność do wiązania się z wieloma związkami terapeutycznymi w połączeniu z intrygującym rozmieszczeniem w mózgu powoduje znaczne zainteresowanie nowymi związkami, które mają zdolność oddziaływania lub wpływania na ten receptor. W chwili obecnej nie są znani całkowicie selektywni agoniści. Czyniono usilne próby zrozumienia prawdopodobnej roli receptora 5-HT6 w psychiatrii, zaburzeniach czynności poznawczych, funkcji i kontroli ruchowej, pamięci, nastroju, itp. W dalszym ciągu pilnie poszukuje się związków wykazujących powinowactwo wiązania wobec receptora 5HT-6, zarówno jako celu do badań, jak i jako potencjalnych środków terapeutycznych do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że 1-alkilo- lub 1-arylosulfonylo-heterocyklilobenzazole o wzorze I mają powinowactwo wobec 5HT-6, wykazując jednocześnie znaczną selektywność wobec tego podtypu. Korzystnie, związki o wzorze I są skutecznymi środkami terapeutycznymi do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego związanych lub warunkowanych przez receptor 5HT-6. Przedmiotem
w którym:
A oznacza N;
X oznacza CR11 lub N;
Y oznacza CR7 lub N, pod warunkami, że gdy X oznacza N, wówczas Y musi oznaczać CR7 i jeden z X i Y oznacza N;
R1 oznacza H, grupę C1-C6 alkilową, fenylo-C1-C4 alkilową, fenoksy-C1-C4 alkilową, benzylową, każdą ewentualnie podstawioną grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksy, halogenem, C1-C6 alkilem, grupą C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową;
R2, R3, R4, R5 i R6 każdy niezależnie oznacza H,
PL 213 134 B1
R7 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową,
R11 oznacza H;
R8 oznacza pierścień fenylowy, naftylowy, tienylowy, benzotienylowy, benzotiadiazolilowy lub pirazolilowy, każdy ewentualnie podstawiony halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 aIkiIową, C1-C6, aIkoksyIową, C1-C6 haloalkoksylową, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową Iub hydroksylową, m oznacza liczbę całkowitą 2;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest:
związek, w którym R8 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkoksylową, C1-C6 haloalkoksylową, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową;
związek, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksylową, halogenem, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową.
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
1-fenylosulfonylo-4-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazol; 1-fenylosulfonylo-4-piperazyn-1-ylo-1H-indazol; 1-fenylosulfonylo-4-[4-(3-fenylopropylo)piperazyn-1-ylo]-1H-indazol; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie określonego wyżej związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego związanego lub uwarunkowanego przez receptor 5-HT6 u wymagającego takiego leczenia pacjenta.
Zaburzeniem o którym jest mowa wyżej jest zaburzenie motoryczne, stany lekowe lub zaburzenie funkcji poznawczych; schizofrenia lub depresja; zaburzenie funkcji poznawczych jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym; zaburzeniem neurodegeneracyjnym jest choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz określony wyżej związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenia „halogen” oznaczają Br, Cl, I lub F;
Gdy w opisie i zastrzeżeniach przy określeniach grupy takiej jak C1-C6alkil, podano, że ewentualnie jest ona podstawiona, wówczas grupa taka może zawierać jeden lub więcej podstawników, które powszechnie stosuje się dla związków farmaceutycznych lub do modyfikacji takich związków w celu oddziaływania na ich strukturę/aktywność, trwałość, absorpcję, stabilność lub inne korzystne własności.
Konkretne przykłady takich podstawników obejmują atomy halogenów, grupę nitrową, hydroksyl, alkil, alkoksyl, grupę alkiloaminową, a korzystnie atomy halogenów lub niższe grupy alkilowe. Na ogół podstawniki mogą być obecne w ilości 0-3. Gdy wymieniony podstawnik oznacza lub obejmuje grupę alkilową, grupa taka może być liniowa lub rozgałęziona i zawiera do 6, a bardziej korzystnie do 4 atomów węgla.
Przykładami podstawników we wzorze (I) są następujące podstawniki lub dowolne ich kombinacje:
X oznacza N lub CR11, gdzie R11 oznacza H.
Y oznacza N lub CR7, gdzie R7 oznacza H lub C1-C6 alkil (np. CR7 oznacza CH, C-(C1-C6 alkiI), przy czym grupa alkilowa może być podstawiona jednym lub więcej spośród następujących takich samych lub różnych podstawników jak halogen, grupa nitrowa, hydroksyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkiloaminowa.
R1 oznacza H, C1-C6 alkil, przy czym ta grupa może być podstawiona jednym lub więcej spośród następujących takich samych lub różnych podstawników: halogen, grupa nitrowa, hydroksyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkiloaminowa,
R7 oznacza niezależnie H lub grupę C1-C6 alkilową.
Bardziej konkretnie, niezależnymi przykładami podstawników we wzorze (I) jest każdy z następujących podstawników:
X może oznaczać N lub CH;
Y może oznaczać N lub CH lub C-(C1-C6-alkil);
R1 może oznaczać H, grupę C1-C6alkilową, fenylo(C1-C4)alkilową, z których każda ewentualnie jest podstawiona jednym lub więcej spośród następujących takich samych lub różnych podstawników: halogen, grupa nitrowa, hydroksyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkiloaminowa;
PL 213 134 B1
Innymi przykładami R1 są wodór, C1-C6alkil (np. propyl); fenoksy (C1-C4)alkil, które to grupy mogą być podstawione jednym lub więcej takimi samymi lub różnymi podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej halogen (np. 2-(p-fluorofenoksy)etyl); grupę nitrową (np. 3-nitrobenzyl), albo (C1-C6)alkoksyl (np. 3-metoksy-benzyl).
Innymi przykładami R8 są grupa fenylowa, naftylowa, tienyl (np. tien-2-yl), benzotienyl (np. benzotien-2-yl), benzotiadiazolil i pirazolil (np.. pirazol-4-iI); przy czym każda z tych grup może być podstawiona jednym lub więcej (np. 1-3) takimi samymi lub różnymi podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej halogen, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 alkil, grupę C1-C4 alkiloaminową.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami mogą być sole addycyjne z kwasem, utworzone przez związek o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny kwas, taki jak kwas fosforowy, siarkowy, solny, bromowodorowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, octowy, mlekowy, azotowy, sulfonowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, itp.
Korzystne są takie związki o wzorze I, w którym R8 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a R1 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową która ewentualnie jest podstawiona. Bardziej korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C4 alkilową która jest ewentualnie podstawiona. Inną grupą bardziej korzystnych związków według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C4 alkilową która ewentualnie jest podstawiona, a R8 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową.
Metoda wytwarzania związków o wzorze I, obejmuje następujące sposoby:
i) reakcję związku o wzorze:
w którym linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie, m, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y i A mają wyżej podane znaczenia, n=O, R9=H, a G oznacza grupę - ochronną, z czynnikiem sulfonylującym zawierającym grupę:
R8 SO— w której R8 ma wyżej podane znaczenie, oraz w razie potrzeby usunięcie grupy ochronnej G, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R1 oznacza wodór;
albo ii) reakcję związku o wzorze
w którym linia przerywana, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, X, Y i A mają wyżej podane znaczenia, a G ochronną, z czynnikiem sulfonylującym zawierającym grupę:
R8SO2— w której R8 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I);
PL 213 134 B1 albo iii) reakcję związku o wzorze I, w którym R1 oznacza wodór, ze związkiem o wzorze
R1—L w którym R1 ma wyżej podane znaczenie (z wyjątkiem wodoru), a L oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, np. halogen lub SMe, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I;
albo iv) alkilowanie związku o wzorze (I), w którym A oznacza CR10, gdzie R10 oznacza OH, czynnikiem alkilującym zawierającym grupę Ra, w której Ra oznacza ewentualnie podstawiony alkil, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R10 oznacza ewentualnie podstawiony alkoksyl;
albo
v) konwersję związku o wzorze (I) zawierającego reaktywną grupę podstawnika w inny związek o wzorze I.
W sposobach (i) i (ii) sulfonylowanie korzystnie można prowadzić w obecności zasady, np. wodorku sodu, stosując czynnik sulfonylujący, taki jak chlorek sulfonylu o wzorze
R8SO2Cl w którym R8 ma wyżej podane znaczenie, a następnie, w przypadku sposobu (i), usuwa się grupę ochronną.
Sposób (iii) korzystnie prowadzi się stosując czynnik alkilujący lub acylujący z odpowiednią grupą opuszczającą L, taki jak związek o wzorze:
R1 hal w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub alkanoil, a hal oznacza halogen, taki jak chlor.
W sposobie (iv) alkilowanie można korzystnie prowadzić w obecności zasady, np. NaH, w razie potrzeby, w obecności rozpuszczalnika, stosując czynnik alkilujący, taki jak halogenek alkilowy.
Sposoby przeprowadzania reaktywnych grup podstawników w związkach o wzorze I w inne grupy podstawnika są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Przykładowo, grupę benzylową można usunąć, zastępując ją wodorem. Grupy acetyloaminowe można przeprowadzić w grupy aminowe przez hydrolizę.
W każdej z opisanych reakcji reaktywne grupy podstawników lub miejsca w cząsteczce można chronić przed reakcją przez stosowanie odpowiednich grup ochronnych, obojętnych w warunkach reakcji, które usuwa się po reakcji.
Konkretnie, związki według wynalazku można wytworzyć stosując konwencjonalne sposoby syntezy i, w razie potrzeby, standardowe techniki rozdzielania i wyodrębniania. Przykładowo, 4-(piperazyn-1-ylo)indole o wzorze II można łatwo wytworzyć przez katalityczne uwodornienie prekursorowego 4-nitroindolu o wzorze III do odpowiedniego 4-aminoindolu o wzorze IV, który poddaje się reakcji z czynnikiem bis-alkilującym, takim jak bis(2-chloroetylo)amina, i uzyskuje się żądany przejściowy związek o wzorze II. Reakcje tę zilustrowano na schemacie reakcji I.
PL 213 134 B1
Następnie, przejściowy związek o wzorze II można przeprowadzić w związek o wzorze I, w którym A oznacza N, m oznacza 2, R1 oznacza H, R2, R3 i R4 oznaczają H,--------oznacza pojedyncze wiązanie; a grupa heterocyklilowa jest w pozycji 4, przez reakcje przejściowego związku II z grupą ochronną G, na przykład diwęglanem di-t-butylu, w celu selektywnej ochrony zasadowego atomu N piperazyny, z wytworzeniem związku o wzorze V. Związek o wzorze V poddaje się następnie reakcji z zasadą, taką jak NaH, i chlorkiem sulfonylu, R8SO2Cl, z wytworzeniem chronionego 4-(piperazyn-1-ylo)-1-(podstawiony sulfonyl)-indolu, który odblokowuje się, uzyskując żądany związek o wzorze la. Związek o wzorze Ia poddaje się reakcji z reagentem R1-Hal, w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru I, a Hal oznacza Cl, Br lub I, w obecności zasady, z wytworzeniem związków o wzorze Ib, w którym R1 ma znaczenie inne niż H.
Reakcję tę przedstawiono na schemacie reakcji II.
nia związków o wzorze I według wynalazku, Gdy jako substancję wyjściową stosuje się 5-, 6- lub
7-halogenoindol, -halogenoindazol lub -halogenobenzimidazol, zasadniczo tymi samymi sposobami, jak przedstawione na schematach reakcji I i II, można wytworzyć odpowiednie związki o wzorze I, w którym grupa heterocyklilowa jest w pozycji 5, 6 lub 7, a X lub Y oznacza N.
Korzystnie, związki o wzorze I według wynalazku można stosować do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego związanych lub uwarunkowanych przez receptor 5-HT6, takich jak zaburzenia motoryczne, zaburzenia nastroju, zaburzenia psychiatryczne, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia neurodegeneracyjne, itp. Tak więc, wynalazek można wykorzystać w leczeniu związanych lub uwarunkowanych przez receptor 5-HT6 zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS) u wymagającego takiego leczenia pacjenta, które to leczenie obejmuje podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości opisanego wyżej związku o wzorze I. Związki można podawać doustnie lub pozajelitowo, dowolnym znanym sposobem, który jest skuteczny do podawania środka terapeutycznego wymagającemu tego pacjentowi.
Terapeutycznie skuteczna ilość, podawania w leczeniu konkretnego zaburzenia CNS, może zmieniać się w zależności od konkretnego leczonego stanu, ciężaru ciała, wieku i reakcji pacjenta,
PL 213 134 B1 zaawansowania objawów, osądu lekarza prowadzącego, itp. Przy codziennym podawaniu doustnym skuteczne ilości na ogół mieszczą się w zakresie około 0,01 do 1000 mg/kg, korzystnie około 0,5 do 500 mg/kg, a przy podawaniu pozajelitowym - w zakresie około 0,1 do 100 mg/kg, a korzystnie około 0,5 do 50 mg/kg.
Zgodnie z obecną praktyką, związki według wynalazku podaje się w postaci stałej lub ciekłej, same lub w kombinacji z jednym lub więcej konwencjonalnymi farmaceutycznymi nośnikami lub substancjami pomocniczymi. A zatem, wynalazek dotyczy kompozycji, która zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz skuteczną ilość opisanego wyżej związku o wzorze I.
Stałe nośniki, odpowiednie do stosowania w kompozycji według wynalazku, obejmują jedną lub więcej substancji, które mogą również pełnić funkcję substancji smakowo-zapachowych, substancji poślizgowych, solubilizatorów, czynników zawieszających, wypełniaczy, substancji smarujących, substancji ułatwiających sprasowanie, czynników wiążących, czynników ułatwiających rozkład tabletki lub substancji kapsułkujących. W proszkach nośnikiem może być subtelnie rozdrobniona -substancja stała, którą miesza się z subtelnie rozdrobnionym związkiem o wzorze I. W tabletkach, związek o wzorze I miesza się z nośnikiem, który ma własności odpowiednie do prasowania i sprasowuje się do żądanego kształtu i wielkości. Proszki i tabletki mogą zawierać do 99% wagowych związku o wzorze I. Stałe nośniki, odpowiednie do stosowania w kompozycji według wynalazku, obejmują fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktozę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, celulozę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidynę, niskotopIiwe woski i żywice jonowymienne.
W kompozycji według wynalazku można stosować każdy farmaceutycznie dopuszczalny ciekły nośnik, który jest odpowiedni do wytwarzania roztworów, zawiesin, emulsji, syropów i eliksirów. Związki o wzorze I można rozpuścić lub zawiesić w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak woda, organiczny rozpuszczalnik lub farmaceutycznie dopuszczalny olej lub tłuszcz, albo ich mieszanina. Taka ciekła kompozycja może zawierać inne odpowiednie dodatki farmaceutyczne, takie jak solubilizatory, emulgatory, bufory, konserwanty, substancje słodzące, substancje smakowo-zapachowe, czynniki zawieszające, substancje zagęszczające, substancje koloryzujące, regulatory lepkości, stabilizatory, regulatory osmozy, itp. Przykłady ciekłych nośników, odpowiednich do podawania doustnego i pozajelitowego, obejmują wodę (zwłaszcza zawierającą opisane wyżej dodatki, np. pochodne celulozy, korzystnie roztwór soli sodowej karboksymetylocelulozy), alkohole (obejmujące alkohole monowodorotlenowe i poliwodorotlenowe, np. glikole) lub ich pochodne, albo oleje (np. frakcjonowany olej kokosowy i olej arachidowy). Do podawania pozajelitowego jako nośnik można również stosować ester olejowy, taki jak oleinian etylu lub mirystynian izopropylu.
Do wstrzykiwania domięśniowego, dootrzewnowego lub podskórnego odpowiednie są kompozycje według wynalazku, które są sterylnymi roztworami lub zawiesinami. Sterylne roztwory można również podawać dożylnie. Kompozycje według wynalazku nadające sie do podawania doustnego również mogą być w postaci ciekłej lub stałej.
W celu lepszego zrozumienia i pełniejszego zilustrowania wynalazku zamieszczono konkretne przykłady przy czym przykłady 57-72, 74-75, 77-82, 84-85, 87-94, 96,98-99,101-102 dotyczą wynalazku, a pozostałe przykłady podano w celach informacyjnych i jako odnośniki (przykłady referencyjne).
Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie części są wagowe. Skróty HPLC i NMR oznaczają odpowiednio wysokosprawną chromatografię cieczową i magnetyczny rezonans jądrowy.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie chlorowodorku 1-(fenvlosulfonylo)-4-piperazyn-1-vlo-1H-indolu
PL 213 134 B1
Mieszaninę 1H-indol-4-ilopiperazyny (4,0 g, 20 mmoli), diwęglanu di-t-butylu (4,8 g, 22 mmole) i NaOH (0,8 g, 20 mmoli) w 40% roztworze dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, a następnie potraktowano wodą. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując 4-(1H-indol-4-ilo)piperazyno-1-karboksylan t-butylu w postaci bezbarwnej substancji stałej, temp. topn. 137°C, który zidentyfikowano za pomocą analizy widma mas i analizy elementarnej.
Do zawiesiny NaH (3,8 mmola) w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C pod N2 dodano część
4-(1H-indol-4-ilo)piperazyno-1-karboksylanu t-butylu (1,05 g, 3,5 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny, potraktowano chlorkiem benzenosulfonylu (0,616 g, 3,5 mmola), mieszano przez 16 godzin i potraktowano wodą. Wodną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii (SiO2, CH2Cl2) i otrzymano 4-(1-fenylosulfonylo)-(1H-indol-4-ilo)piperazyno-1-karboksylan t-butylu w postaci jasnożółtej substancji stałej, 1,25 g (81% wydajności), temp. topn. 64-65°C, który zidentyfikowano za pomocą analizy widma mas i analizy elementarnej.
Część 4-(1-fenylosulfonylo)-(1H-indol-4-ilo) piperazyno-1-karboksylanu t-butylu (0,85 g) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w mieszaninie 4N HCl i dioksanu, po czym przesączono. Placek filtracyjny wysuszono i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 0,64 g (99% wydajności), temp. topn. 60°C, który zidentyfikowano za pomocą analizy widma mas i NMR.
P r z y k ł a d y 2-13
Wytwarzanie chlorowodorku 1-(arvlosulfonylo-4-piperazyn-1-vlo)-1H-indolu
G = grupa ochronna
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisany w przykładzie I, stosując odpowiedni chlorek arylosulfonylu, otrzymano następujące związki wymienione w tablicy I, które zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas.
| Nr przykładu | R8 | LCMS1 | |
| Min. | M+H | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 2 | o-bromofenyl | 2,58 | 422 |
| 3 | 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il | 2,48 | 422 |
| 4 | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,52 | 402 |
| 5 | 4-aminofenyl | 2,26 | 357 |
PL 213 134 B1
Ciąg dalszy tablicy I
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 6 | benzo-2,1,3-tiazol-4-il | ||
| 7 | benzofurazan-4-yl | ||
| 8 | 3-bromo-5-chlorotien-2-yl | ||
| 9 | 5-chloro-3-metylobenzo(b)tien-2-yl | ||
| 10 | dansyl | ||
| 11 | 2,5-dichlorotien-3-yl | ||
| 12 | 3,5-dimetyloizoksazol-4-il | ||
| 13 | 1-metyloimidazol-4-il |
1 Warunki LCMS: Hewlett Packard 1100 MSD; kolumna YMC ODS-AM, 2,0 mm x 50 mm, 5 μ przy 23°C; wtrysk - 3 μ|; Rozpuszczalnik A: 0,02% TFA/woda; Rozpuszczalnik B: 0,02% TFA/acetonitryl; Gradient: czas 0:95% A; 0,3 min.: 95% A; 4,7 min.: 10% A, 4,9 min.: 95% A, po czasie 1 min. Szybkość przepływu: 1,5 ml/min.; Wykrywanie; 264 nm DAD; urządzenie API-ES Scanning Mode Positive 150-700; Fragmentor 70 mV.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie 4-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-piperazyn-1-ylo]-1-(fenylosulfonylo)-1H-indolu
Roztwór 1-(fenylosulfonylo)-4-piperazy-1-ylo)-1H-indolu (71 mg, 0,18 mmola) w dioksanie potraktowano jodowodorkiem 2-metylotio-2-imidazoliny (52,7 mg, 0,22 mmola) i N,N-diizopropyloetyloamina (62 μ^ 0,36 mmola), ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin, oziębiono i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą HPLC i otrzymano produkt tytułowy, 15 mg, który zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas (2,57 min.; 410 M+H), stosując warunki LCMS opisane w tablicy I.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d y 15-18
Wytwarzanie 4-heterocyklilo-1-(arylosulfonylo)indoli
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisanym w przykładzie 14, stosując jako substrat odpowiedni 1-(arylosulfonylo)indol, wytworzono następujące związki wymienione w tablicy II, które zidentyfikowano metodą analizy HPLC i widma mas.
T a b l i c a II r~\
sOaRg
| Nr przykładu | R8 | LCMS1 | |
| Min. | M+H | ||
| 15 | 2-bromofenyl | 2,79 | 490 |
| 16 | S-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il | 2,68 | 490 |
| 17 | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,64 | 470 |
| 18 | 4-aminofenyl | 2,46 | 425 |
1 1 Warunki LCMS: jak opisano dla tabeli I.
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie 4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1-(fenylosufonylo)-1 H-indolu
PL 213 134 B1
Roztwór 1-(fenylosulfonylo)-4-piperazyn-1-ylo-1H-indolu (71 mg, 0,18 mmola) w tetrahydrofuranie potraktowano kolejno bromkiem benzylu (21 μΐ) i trietyloaminą (75 μΐ), mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą RP-HPLC i otrzymano produkt tytułowy, 37 mg, który zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas (2,81 min.; 432 M+H), stosując warunki LCMS, jak opisane w tablicy I.
P r z y k ł a d y 20-53
Wytwarzanie 4-heteroarylo-1-arylosulfonyloindoli
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisano w przykładzie 19, stosując jako substrat odpowiedni 4-(piperazyn-1-ylo)-1-(arylosulfonylo)indol i odpowiedni halogenek arylowy, alkilowy lub acylowy, wytworzono następujące związki przedstawione w tablicy III i zidentyfikowane metodą HPLC i analizy widma mas.
| Nr przykładu | Ri | R8 | LCMS1 | |
| Min. | M+H | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 20 | 2-chloro-5-tienylornetyI | Fenyl | 3,07 | 472 |
| 21 | 3-nitrobenzyl | Fenyl | 2,95 | 477 |
| 22 | acetyl | Fenyl | 3,18 | 384 |
| 23 | benzyl | 2-bromofenyl | 2,99 | 512 |
| 24 | 2-chloro-5-tienylometyl | 2-bromofenyl | 3,08 | 550 |
| 25 | 3-nitrobenzyl | 2-bromofenyl | 3,08 | 550 |
| 26 | acetyl | 2-bromofenyl | 2,97 | 557 |
| 27 | benzyl | S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il | 2,91 | 512 |
| 28 | 2-chloro-5-tienylometyl | S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il | 3,00 | 553 |
PL 213 134 B1
Ciąg dalszy tablicy III
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 29 | 3-nitrobenzyl | S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il | 2,87 | 557 |
| 30 | acetyl | S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il | 3,23 | 464 |
| 31 | benzyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,76 | 492 |
| 32 | 2-chloro-5-tienylornetyI | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,90 | 532 |
| 33 | 3-nitrobenzyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,82 | 537 |
| 34 | acetyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 3,10 | 442 |
| 35 | benzyl | 4-aminofenyl | 2,64 | 447 |
| 36 | metyl | 4-aminofenyl | 2,28 | 371 |
| 37 | 2-chloro-5-tienylornetyI | 4-aminofenyl | 2,82 | 487 |
| 38 | 3-nitrobenzyl | 4-aminofenyl | 2,72 | 492 |
| 39 | 3-metoksybenzyl | fenyl | 2,88 | 462 |
| 40 | 4-pirydylometyl | fenyl | 2,40 | 433 |
| 41 | 3-pirydylometyl | fenyl | 2,42 | 433 |
| 42 | 3-metoksybenzyl | 2-bromofenyl | 2,99 | 542 |
| 43 | 4-pirydylometyl | 2-bromofenyl | 2,51 | 513 |
| 44 | 3-pirydylometyl | 2-bromofenyl | 2,52 | 513 |
| 45 | 3-metoksybenzyl | S-chloroimidazo[2,1-b]-tiazol-5-il | 2,93 | 542 |
| 46 | 4-pirydylometyl | S-chloroimidazo[2,1-b]-tiazol-5-il | 2,48 | 513 |
| 47 | 3-pirydylometyl | S-chloroimidazo[2,1-b]-tiazol-5-il | 2,48 | 513 |
| 48 | 3-metoksybenzyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,82 | 522 |
| 49 | 4-pirydylometyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,47 | 493 |
| 50 | 3-pirydylometyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 2,45 | 492 |
| 51 | 3-metoksybenzyl | 4-aminofenyl | 2,75 | 477 |
| 52 | 4-pirydylometyl | 4-aminofenyl | 2,24 | 448 |
| 53 | 3-pirydylometyl | 4-aminofenyl | 2,26 | 448 |
1 1 Warunki LCMS: jak opisano dla tabeli I.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 54
Wytwarzanie chlorowodorku 4-(homopiperazyn-1-ylo)-1-(fenylo-sulfonylo)benzimidazolu
Zawiesinę 4-bromobenzimidazolu (42 mmole), homopiperazyny (256 mmoli) i NaOt-Bu (59 mmoli) w suchym o-ksylenie pod N2 potraktowano katalityczną ilością Pd (OCOCH3)2 • P(t-Bu)3 (P/Pd = 4) i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 3 godziny, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano 4-(homopiperazyn-1-ylo)benzimidazol.
Mieszaninę 4-(homopiperazyn-1-ylo)benzimidazolu (4,3 g, 20 mmoli), diwęglanu di-t-butylu (4,8 g, 22 mmola) i NaOH (0,8 g, 20 mmoli) w 40% wodnym roztworze dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin i rozcieńczono wodą. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując 4-(benzimidazol-4-ilo)homopiperazyno-1-karboksylan t-butylu.
Do zawiesiny NaH (3,8 mmola) w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C pod N2 dodano 4-(benzimidazol-4-ilo)homopiperazyno-1-karboksylanu t-butylu (1,1 g, 3,5 mmola), całość mieszano przez 0,5 godziny, poktraktowano chlorkiem benzenosulfonylu (0,616 g, 3,5 mmola), mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i rozcieńczono wodą. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano 4-(1-fenylosulfonylo)-benzimidazol-4-ilo)homopiperazyno-1-karboksylan t-butylu.
Mieszaninę tak otrzymanego karboksylanu w 4N HCl i dioksanie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przesączono. Placek filtracyjny przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, uzyskując produkt tytułowy.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 56
Wytwarzanie 4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1 H-indazolu
Roztwór 4-benzylo-1-(3-fluoro-2-karboksyfenylo)-piperazyny (5,96 g, 20,0 mmola) w sulfotlenku dimetylu (10 ml) i hydrazynie (10 ml) podczas mieszania ogrzewano w temperaturze 95°C pod azotem przez 4 dni. Oziębioną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto mieszaniną wody i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto jeszcze kolejno wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii, stosując octan etylu jako eluent. Wytworzony olej ponownie zatężono z eteru i otrzymano białą pianę, którą mieszano przez noc z układem heksany/eter. Wytworzony biały proszek wyodrębniono przez sączenie pod próżnią, przemyto heksanem i otrzymano 3,11 g związku tytułowego (53% wydajności), który zidentyfikowano metodą HNMR.
P r z y k ł a d 57
Wytwarzanie chlorowodorku 4-(4-benzvlopiperazvn-1-vlo)-1-(fenvlosulfonvlo)-1H-indazolu
Roztwór 4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazolu (2,34 g, 8,00 mmola) w suchym dimetyloformamidzie potraktowano 0,48 g nieprzemytego 60% roztworu NaH w oleju mineralnym (12,0 mmola
NaH). Całość mieszano pod azotem przez 15 minut, po czym mieszaninę reakcyjną potraktowano chlorkiem benzenosulfonylu (1,53 ml, 12,0 mmola), mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia, potraktowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wodą i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu:heksany, 1:1, jako eluent i otrzymano wolną aminę związku tytułowego w postaci oleju (3,14 g, 91%). Część tego oleju (432 mg, 1,0 mmola) rozpuszczono w eterze i potraktowano 1,0M HCl w eterze (1,1 ml, 1,1 mmola). Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy w postaci jasnobrunatnej substancji stałej, temp. topn. 208-209°C, który zidentyfikowano metodą HNMR i analizy widma mas.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 58
Wytwarzanie chlorowodorku 1-(fenvlosulfonvlo)-4-(1-piperazvnvlo)-1H-indazolu
Roztwór 1-fenylosulfonylo-4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazolu (433 mg, 1,0 mmola) w 1,2-dichloroetanie potraktowano chloromrówczanem 1-chloroetylu (0,27 ml, 2,5 mmola) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w metanolu przez 1,5 godziny, oziębiono, zatężono pod próżnią i ponownie zatężono z eteru. Otrzymaną brunatną substancję stałą roztarto z eterem i krystalizowano z gorącego etanolu, uzyskując 237 mg (63% wydajności) związku tytułowego w postaci brunatnej substancji stałej, temp. topn. 203-205°C, który zidentyfikowano metodą HNMR i analizy widma mas.
P r z y k ł a d 59
Wytwarzanie chlorowodorku 4-[4-(2-fenvloetvlo)piperazvn-1-vlo]-1-(fenvlosulfonvlo)-1 H-indazolu
Mieszaninę 1-fenylosulfonylo-4-piperazyn-1-yIo-1H-indazolu (190 mg, 0,50 mmola) i K2CO3 (138 mg, 1,0 mmola) w suchym acetonitrylu potraktowano bromkiem fenetylu (0,55 ml, 2,0 mmola), ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 8,5 godziny, potraktowano wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4 i poddano chromatografii na kolumnie SCX (Varian SCX Mega Bond Elut, 5 g), eluując octanem etylu w celu usunięcia niezasadowego materiału organicznego, a następnie układem trietyloamina:octan etylu, 1:99. Po zatężeniu otrzymano wolną aminę tytułowego związku w postaci lekko żółtego oleju (198 mg, 89%). Olej ten rozpuszczono w eterze z małą zawartością etanolu, w celu poprawienie rozpuszczalności, i potraktowano 1,0M HCl w eterze. Roztwór zatężono pod próżnią i otrzymaną brunatną substancję stałą potraktowano eterem i przesączono pod próżnią, uzyskując 209 mg związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej (87% wydajności), temp. topn. 230-232°C (rozkład), który zidentyfikowano metodą NMR i analizy widma mas.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d y 60-72
Wytwarzanie 4-heteroarylo-1-arylosulfonyloindazoli
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisano w przykładach 56-59, stosując jako substrat odpowiedni indazol i odpowiedni halogenek arylowy, alkilowy lub acylowy albo odpowiedni chlorek arylosulfonylu, otrzymano następujące związki wymienione w tablicy IV i zidentyfikowane metodą NMR i analizy widma mas.
T a b l i c a IV
R i
SOaRg
| Nr przykładu | Ri | R8 | temp.topn. °C | M+H |
| 60 | 2-(fluorofenoksy)etyl- | fenyl | 184-186 | 481 |
| 61 | p-fluorofenylo-CO-(CH2)3- | fenyl | - | 507 |
| 62 | fenylo-CO-CH2- | fenyl | 202-205 | 461 |
| 63 | 3-fenylopropyl- | fenyl | 188-190 | 461 |
| 64 | n-propyl- | fenyl | 258-260 | 385 |
| 65 | benzyl | fenylo-CH=CH- | 233-235 | 459 |
| 66 | benzyl | p-fluorofenyl | 240-241 | 451 |
| 67 | benzyl | p-chlorofenyl | 238-239 | 467 |
| 68 | benzyl | naftyl | 147-149 | 483 |
| 69 | benzyl | p-metoksyfenyl | 206-209 | 463 |
| 70 | benzyl | p-(trifluorometoksy)fenyl | 229-231 | 517 |
| 71 | benzyl | 2-(4,5-dichlorotienyl)- | 235-237 | 507 |
| 72 | benzyl | p-tolil | 215-217 | 447 |
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 73
Wytwarzanie chlorowodorku l^-aminofenylosulfonyloj^-piperazyn-l-ylo-IH-indolu
Roztwór 5-aminoindolu (6,23 g, 47 mmoli), chlorowodorku bis(2-chloroetylo)aminy (16,8 g, 96 mmoli) i trietyloaminy (19 ml, 141 mmoli) w butanolu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 8 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią, uzyskując 9,46 g 5-piperazyn-1-ylo-1H-indolu.
Roztwór otrzymanego indolu w acetonie i wodzie potraktowano diwęglanem di-tert-butylu (11,3 g, 47 mmoli) i węglanem potasu (13 g, 96 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, aceton odparowano i pozostałą fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad
MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-(1H-indol-5-ilo)-piperazyno-1-karboksylowego.
Roztwór otrzymanego estru (60 mg, 0,2 mmola) w tetrahydrofuranie potraktowano wodorkiem sodu (30 mg, 0,5 mmola), a następnie chlorkiem N-acetylosulfanililu (25 pi, 0,2 mmola), mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i zatężono pod próżnią. Otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(4-acetyloaminofenylosulfonylo)-1H-indol-5-ilo]-piperazyno-1-karboksylowego.
Otrzymany ester rozpuszczono w metanolu, potraktowano stężonym kwasem solnym (100 pl), mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 15 mg produktu tytułowego, który zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas (r.t. 2,37 min., M+H 357).
P r z y k ł a d y 74-102
Wytwarzanie piperazynylo-l-arylosulfonylobenzimidazoli i indoli
1) HN(CH2CH2C1)2
2) G
->
3) R8-SO2C1
H 4) HC1
G = grupa ochronna
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisano w przykładzie 73, stosując jako substrat odpowiedni aminoindol lub aminobenzimidazol i odpowiednie chlorki arylosulfonylu, otrzymano następujące związki wymienione w tablicy V i zidentyfikowane metodą HPLC i analizy widma mas.
PL 213 134 B1
Η
SO2Rs
| Nr przykładu | Pozycja pierścienia piperazyny- lowego | X | R8 | LCMS1 | |
| Min. | M+H | ||||
| 74 | 5 | N | fenyl | 1,98 | 343 |
| 75 | 6 | N | fenyl | 1,96 | 343 |
| 76 | 5 | CH | benzo-2,1,3-tiadiazol-4-il | 2,56 | 400 |
| 77 | 6 | N | benzo-2,1,3-tiadiazol-4-il | 2,01 | 401 |
| 78 | 6 | N | 2-bromofenyl | 2,21 | 423 |
| 79 | 5 | N | p-bromofenyl | 2,39 | 423 |
| 80 | 6 | N | p-bromofenyl | 2,34 | 423 |
| 81 | 5 | N | 5-bromotien-2-yl | 2,33 | 429 |
| 82 | 6 | N | 5-bromotien-2-yl | 2,25 | 429 |
| 83 | 5 | CH | p-(n-butoksy)fenyl | 3,23 | 414 |
| 84 | 5 | N | p-(n-butoksy)fenyl | 2,79 | 415 |
| 85 | 6 | N | p-(n-butoksy)fenyl | 2,73 | 415 |
| 86 | 5 | CH | 5-chloro-1,3-dimetylo-pirazol-4-il | 2,49 | 395 |
| 87 | 5 | N | 5-chloro-1,3-dimetylo-pirazol-4-il | 1,88 | 396 |
| 88 | 5 | N | 5-chloro-3-metylobenzo-[b]tien-2-yl | 2,88 | 448 |
| 89 | 6 | N | 5-chloro-3-metylobenzo-[b]tien-2-yl | 3,10 | 448 |
| 90 | 5 | N | 2,3-dichlorotien-5-yl | 2,59 | 418 |
| 91 | 6 | N | 2,3-dichlorotien-5-yl | 2,77 | 418 |
| 92 | 5 | N | p-fluorofenyl | 2,08 | 361 |
| 93 | 6 | N | p-fluorofenyl | 2,40 | 361 |
| 94 | 5 | N | p-metoksyfenyl | 2,11 | 373 |
| 95 | 5 | CH | 2-naftyl | 2,92 | 392 |
| 96 | 6 | N | 2-naftyl | 2,43 | 393 |
| 97 | 5 | CH | p-(trifluorometoksy)fenyl | 2,97 | 426 |
| 98 | 5 | N | p-(trifluorometoksy)fenyl | 2,57 | 427 |
| 99 | 6 | N | p-(trifluorometoksy)fenyl | 2,54 | 427 |
| 100 | 5 | CH | p-jodofenyl | 2,92 | 468 |
| 101 | 5 | N | p-jodofenyl | 2,48 | 469 |
| 102 | 6 | N | p-jodofenyl | 2,67 | 469 |
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 103
Porównawcza ocena badanych związków na powinowactwo wiązania 5-HT6
Powinowactwo badanych związków wobec receptora serotoninowego 5-HT6 oceniano w następujący sposób. Hodowane komórki Hela wyrażające ludzkie klonowane receptory 5-HT6 zebrano i odwirowano przy niskiej szybkości (1000 x g) przez 10 minut, w celu usunięcia pożywki hodowlanej. Zebrane komórki zawieszono w połowie objętości świeżego roztworu soli fizjologicznej buforowanej fosforanem i ponownie odwirowano z tą samą szybkością. Czynność tę powtórzono. Następnie zebrane komórki homogenizowano w 10 objętościach 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) i 0,5 mM EDTA. Homogenat odwirowano przy 40 000 x g przez 30,0 min. i zebrano osad. Otrzymany osad ponownie zawieszono w 10 objętościach buforu Tris.HCl i znowu odwirowano z tą samą szybkością. Końcowy osad zawieszono w małej objętości buforu Tris.HCl i w porcjach o objętości 10-25 μl określono zawartość białka w tkance. Do oznaczenia białka jako wzorzec stosowano albuminę surowicy bydlęcej, zgodnie ze sposobem opisanym przez Lowry i in., w J. Biol. Chem., 193:265 (1951). Zawieszone błony komórkowe doprowadzono do objętości, przy której uzyskuje się stężenie białka w tkance wynoszące 1 mg/ml zawiesiny. Wytworzoną zawiesinę błon (10-krotnie zatężoną) podzielono na porcje o objętości 1,0 ml i przechowywano w temperaturze -70°C aż do stosowania w badaniach na wiązanie.
Badania na wiązanie prowadzono na 96-studzienkowej płytce do mikromianowania, przy łącznej objętości 200 pi. Do każdej studzienki dodano następującej mieszaniny: 80,0 μl buforu do inkubowania wytworzonego z 50 mM buforu Tris.HCl (pH 7,4), zawierającego 10,0 mM MgCl2 i 0,5 mM
EDTA i 20 pl [3HJ-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, dostępny z firmy Amersham Life Science), 3,0 mM. Stała 3 dysocjacji, KD dla [3H]-LSD przy ludzkim receptorze serotoninowym 5-HT6, wynosi 2,9 nM, co określo3 no przez nasycenie wiązania wzrastającymi stężeniami [3H]-LSD. Reakcje rozpoczęto dodatkiem 100,0 pl końcowej zawiesiny tkanek. Wiązanie nieswoiste mierzono w obecności 10,0 μΜ metiotepiny. Badane związki dodawano w objętości 20,0 pl.
Reakcja przebiegała w ciemności przez 120 minut w temperaturze pokojowej, po czym kompleks związany ligand-receptor odsączono na 96-studzienkowym unifiltrze, stosując urządzenie Packard Filtermate® 196 Harvester. Zatrzymany na krążku filtracyjnym związany kompleks pozostawiono do wysuszenia na powietrzu i po dodaniu do każdego otworu studzienki 40,0 pl płynu scyntylacyjnego Microscint-20 zmierzono radioaktywność, stosując licznik Packard TopCount® wyposażony w sześć fotoelektrycznych detektorów. Płytkę unifiltracyjną zamknięto ogrzewając i zliczono w liczniku PackardTopCount® z wydajnością trytu wynoszącą 31,0%.
Wiązanie swoiste z receptorem 5-HT6 określono jako całkowitą związaną radioaktywność pomniejszoną o ilość związaną w obecności 10,0 μΜ nieznakowanej metiotepiny. Wiązanie w obecności różnych stężeń badanych związków wyrażono jako procent swoistego wiązania w nieobecności badanego związku. Wyniki wykreślono jako log % wiązania w funkcji log stężenia badanego związku. Wartości IC50 i Ki dla badanych związków z 95% przedziałami ufności uzyskano stosując analizę nieliniowej regresji danych i komputerowy program Prism®. Wykreślono krzywą liniowej regresji danych, z której obliczono wartość IC50 i wartość Ki, w oparciu o następujące równanie:
Ki = IC50 / (1 + L/KD) w którym L oznacza stężenie stosowanego radioaktywnego liganda, a KD oznacza stałą dysocjacji liganda w odniesieniu do receptora, przy czym obydwie te stałe wyrażone są w nM.
Stosując opisane badanie określono następujące wartości Ki i porównano je z wartościami otrzymanymi dla reprezentatywnych znanych związków, które wiążą się z receptorem 5-HT6. Dane przedstawiono w następującej tablicy VI.
T a b l i c a VI
| Badany związek (Nr przykładu) | Wartość Ki dla wiązania 5-HT6 (nM) |
| 1 | 1,0 |
| 2 | 2,0 |
| 3 | 1,0 |
| 4 | 15,0 |
PL 213 134 B1
| 5 | 1,0 |
| 14 | 24,0 |
| 18 | 6,0 |
| 27 | 56,0 |
| 30 | 220,0 |
| 33 | 45,0 |
| 35 | 15,0 |
| 36 | 3,0 |
| 37 | 59,0 |
| 38 | 5,0 |
| 40 | 4,0 |
| 41 | 7,0 |
| 42 | 4,0 |
| 43 | 7,0 |
| 44 | 1,0 |
| 46 | 5,0 |
| 47 | 6,0 |
| 48 | 14,0 |
| 49 | 10,0 |
| 50 | 17,0 |
| 51 | 7,0 |
| 52 | 25,0 |
| 53 | 4,0 |
| 57 | 14 |
| 58 | 0,3 |
| 59 | 1,0 |
| 60 | 306 |
| 61 | 3,0 |
| 62 | 12 |
| 63 | 6,0 |
| 64 | 2,0 |
| 65 | 172 |
| 66 | 84 |
| 67 | 87 |
| 68 | 14 |
| 69 | 116 |
| 70 | 251 |
| 71 | 81 |
PL 213 134 B1
| 72 | 56 |
| 73 | 34 |
| 79 | 19 |
| 81 | 44 |
| 83 | 38 |
| 86 | 44 |
| 89 | 24 |
| 90 | 30 |
| 91 | 6 |
| 96 | 37 |
| 101 | 18 |
| Przykłady porównawcze | Wartość Ki dla wiązania 5-HT6 (nM) |
| Klozapina | 6,0 |
| Loksapina | 41,4 |
| Bromokryptyna | 23,0 |
| Metiotepina | 8,3 |
| Mianseryna | 44,2 |
| Olanzepina | 19,5 |
Jak widać z przedstawionych wyników, związki według wynalazku mają wysoki stopień powinowactwa wobec serotoninowego podtypu receptora 5-HT6. Aczkolwiek dwa związki porównawcze (klozapina i metiotepina) mają podobne powinowactwo, nie wykazują one selektywności właściwej dla związków według wynalazku. W opisanych wyżej przykładach wykazano 50-krotną selektywność wobec receptora 5-HT6 w porównaniu z powinowactwem wobec receptora 5-HT7.
Claims (10)
1. Związek o wzorze I w którym:
A oznacza N;
X oznacza CR11 lub N;
PL 213 134 B1
Y oznacza CR7 lub N, pod warunkami, że gdy X oznacza N, wówczas Y musi oznaczać CR7 i jeden z X i Y oznacza N;
R1 oznacza H, grupę C1-C6 alkilową, fenylo-C1-C4 alkilową, fenoksy-C1-C4 alkilową, benzylową, każdą ewentualnie podstawioną grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksy, halogenem, C1-C6 alkilem, grupą C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową;
R2, R3, R4, R5 i R6 każdy niezależnie oznacza H,
R7 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową,
R11 oznacza H;
R8 oznacza pierścień fenylowy, naftylowy, tienylowy, benzotienylowy, benzotiadiazolilowy lub pirazolilowy, każdy ewentualnie podstawiony halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 aIkiIową, C1-C6, aIkoksyIową, C1-C6 haloalkoksylowa, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową Iub hydroksylową, m oznacza liczbę całkowitą 2;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R8 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkoksylową, C1-C6 haloalkoksylową, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową.
3. Związek według dowolnego z zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową, gdzie każda z grup jest ewentualnie podstawiona grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksylową, halogenem, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową.
4. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
1-fenylosulfonylo-4-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazol;
1-fenylosulfonylo-4-piperazyn-1-ylo-1H-indazol;
1-fenylosulfonylo-4-[4-(3-fenylopropyIo)piperazyn-1-ylo]-1H-indazol; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli określonej w dowolnym z zastrzeżeń 1-4 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego związanego lub uwarunkowanego przez receptor 5-HT6 u wymagającego takiego leczenia pacjenta.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym zaburzeniem jest zaburzenie motoryczne, stany lękowe lub zaburzenie funkcji poznawczych.
7. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym zaburzeniem jest schizofrenia lub depresja.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym zaburzenie funkcji poznawczych jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym zaburzeniem neurodegeneracyjnym jest choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól określone w dowolnym z zastrz. 1-4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24511800P | 2000-11-02 | 2000-11-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362138A1 PL362138A1 (pl) | 2004-10-18 |
| PL213134B1 true PL213134B1 (pl) | 2013-01-31 |
Family
ID=22925357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362138A PL213134B1 (pl) | 2000-11-02 | 2001-10-31 | 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020115670A1 (pl) |
| EP (2) | EP1343756A2 (pl) |
| JP (1) | JP4184077B2 (pl) |
| KR (1) | KR100822655B1 (pl) |
| CN (1) | CN1222511C (pl) |
| AR (1) | AR034270A1 (pl) |
| AU (2) | AU2005102A (pl) |
| BR (1) | BR0115102B1 (pl) |
| CA (1) | CA2426031C (pl) |
| EA (1) | EA006205B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0303756A3 (pl) |
| IL (2) | IL155443A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03003800A (pl) |
| NO (1) | NO326610B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ525592A (pl) |
| PL (1) | PL213134B1 (pl) |
| TW (1) | TWI282787B (pl) |
| WO (1) | WO2002036562A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200304188B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03003397A (es) | 2000-10-20 | 2004-06-30 | Biovitrum Ab | N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia. |
| MXPA03011244A (es) * | 2001-06-07 | 2004-02-27 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6. |
| KR20040010709A (ko) | 2001-06-15 | 2004-01-31 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ｈｔ6 수용체 친화력을 갖는 4-피페라지닐인돌 유도체 |
| CN1321110C (zh) * | 2001-06-15 | 2007-06-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物 |
| ATE424825T1 (de) | 2001-07-20 | 2009-03-15 | Psychogenics Inc | Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten |
| GB0203811D0 (en) * | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| NZ535239A (en) | 2002-03-27 | 2008-03-28 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands |
| KR100657056B1 (ko) * | 2002-06-05 | 2006-12-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 중추 신경계 장애의 치료를 위한 5-ｈｔ6-수용체조절제로서 1-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체 |
| BR0314363A (pt) | 2002-09-17 | 2005-07-19 | Hoffmann La Roche | Indóis 2,4-substituìdos e seu uso como moduladores de 5-ht6 |
| TW200505904A (en) * | 2003-02-14 | 2005-02-16 | Wyeth Corp | Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| PL1558582T3 (pl) | 2003-07-22 | 2006-05-31 | Arena Pharm Inc | Diarylowe i aryloheteroarylowe pochodne mocznika jako modulatory receptora serotoninowego 5-HT2A użyteczne w profilaktyce i w leczeniu zaburzeń związanych z tym receptorem |
| SE0302760D0 (sv) * | 2003-10-20 | 2003-10-20 | Biovitrum Ab | New compounds |
| JP2007509898A (ja) | 2003-11-03 | 2007-04-19 | プロビオドルグ エージー | 神経障害治療に有用な組合せ |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| PE20060574A1 (es) | 2004-07-28 | 2006-06-24 | Glaxo Group Ltd | Derivados de arilpiperazina sulfonamida como agonistas de los receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (ghs) |
| US7582634B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7538113B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-26 | Wyeth | 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7534796B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7531542B2 (en) | 2005-05-18 | 2009-05-12 | Wyeth | Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7582636B2 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-01 | Wyeth | Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor |
| BRPI0614343A2 (pt) * | 2005-08-15 | 2011-03-22 | Wyeth Corp | derivados de 3-sulfonilindazol substituìdo como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6 |
| PE20071143A1 (es) * | 2006-01-13 | 2008-01-20 | Wyeth Corp | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6 |
| AU2007217040A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| US7713978B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-05-11 | Nigel Paul King | Compounds |
| JP2009532471A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | ワイス | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール誘導体 |
| WO2007120596A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Wyeth | DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS |
| PL2114878T3 (pl) | 2007-01-08 | 2011-05-31 | Suven Life Sciences Ltd | Związki 5-(heterocyklilo)alkilo-N-(arylosulfonylo)indolowe i ich zastosowanie jako ligandy 5-HT6 |
| CA2672190C (en) * | 2007-01-08 | 2013-02-05 | Suven Life Sciences Limited | 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands |
| US20080200471A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 6' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| TW200848021A (en) | 2007-03-06 | 2008-12-16 | Wyeth Corp | Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor |
| WO2008136017A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Suven Life Sciences Limited | Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands |
| CA2695456A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Robert Dunn | 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US9084742B2 (en) * | 2007-12-12 | 2015-07-21 | Axovant Sciences Ltd. | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline |
| WO2009123714A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| US20100016297A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100022581A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-28 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100029629A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100056531A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US8318725B2 (en) | 2008-09-17 | 2012-11-27 | Suven Life Sciences Limited | Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands |
| JP5536781B2 (ja) | 2008-09-17 | 2014-07-02 | スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド | アリールスルホンアミドアミン化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのそれらの使用 |
| US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
| UA100192C2 (en) * | 2008-11-11 | 2012-11-26 | УАЙТ ЭлЭлСи | 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| WO2010125135A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
| WO2011140160A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators |
| MX2012013197A (es) | 2010-05-12 | 2013-04-03 | Abbvie Inc | Inhibidores de indazol de cinasa. |
| PL395469A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
| HRP20170277T1 (hr) | 2013-08-07 | 2017-05-19 | Cadila Healthcare Limited | N-cijanometilamidi kao inhibitori janus kinaze |
| EP3083588B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-12-09 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals |
| CN103880750A (zh) * | 2014-03-18 | 2014-06-25 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种替格列汀关键中间体的制备方法 |
| WO2016004882A1 (en) * | 2014-07-08 | 2016-01-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof |
| US9550754B2 (en) | 2014-09-11 | 2017-01-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CA2965741C (en) | 2014-11-03 | 2022-05-17 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
| HK1245660A1 (zh) | 2015-06-12 | 2018-08-31 | Axovant Sciences Gmbh | 有用於预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基脲和芳基脲衍生物 |
| TW201720439A (zh) | 2015-07-15 | 2017-06-16 | Axovant Sciences Gmbh | 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物 |
| JP7007374B2 (ja) * | 2016-09-23 | 2022-01-24 | ノバルティス アーゲー | 腱及び／又は靭帯損傷に使用するためのインダゾール化合物 |
| TWI748194B (zh) | 2018-06-28 | 2021-12-01 | 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 | 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3155008B2 (ja) * | 1994-07-26 | 2001-04-09 | ファイザー・インコーポレーテッド | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体 |
| US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| GB9716656D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| SI0930302T1 (en) * | 1998-01-16 | 2003-10-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzosulfone derivatives |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| SE0002754D0 (sv) * | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Pharmacia & Upjohn Ab | New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination |
| MXPA03003397A (es) * | 2000-10-20 | 2004-06-30 | Biovitrum Ab | N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia. |
-
2001
- 2001-10-31 PL PL362138A patent/PL213134B1/pl unknown
- 2001-10-31 MX MXPA03003800A patent/MXPA03003800A/es active IP Right Grant
- 2001-10-31 HU HU0303756A patent/HUP0303756A3/hu unknown
- 2001-10-31 AU AU2005102A patent/AU2005102A/xx active Pending
- 2001-10-31 WO PCT/US2001/045389 patent/WO2002036562A2/en not_active Ceased
- 2001-10-31 EP EP01992697A patent/EP1343756A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-31 NZ NZ525592A patent/NZ525592A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 CA CA2426031A patent/CA2426031C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-31 BR BRPI0115102-9B1A patent/BR0115102B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 IL IL15544301A patent/IL155443A0/xx unknown
- 2001-10-31 JP JP2002539322A patent/JP4184077B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-31 EA EA200300528A patent/EA006205B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 EP EP10177536A patent/EP2298738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 CN CNB018216587A patent/CN1222511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-31 AU AU2002220051A patent/AU2002220051B2/en not_active Ceased
- 2001-10-31 KR KR1020037006000A patent/KR100822655B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-01 TW TW1-ARYL-ORA patent/TWI282787B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 AR ARP010105112A patent/AR034270A1/es unknown
- 2001-11-01 US US10/003,015 patent/US20020115670A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-15 IL IL155443A patent/IL155443A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 NO NO20031977A patent/NO326610B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-29 ZA ZA200304188A patent/ZA200304188B/en unknown
- 2003-12-04 US US10/727,956 patent/US20040087595A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 US US10/728,330 patent/US20040132741A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213134B1 (pl) | 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki | |
| US7541370B2 (en) | 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| AU2002251811B2 (en) | 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| AU2002220051A1 (en) | 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| CA2470863C (en) | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| MXPA05005701A (es) | N-arilsulfonil indoles sustituidos en la posicion 3 que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| JP2004526781A (ja) | ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルアルコキシ−、−アルキルチオ−および−アルキルアミノベンザゾール誘導体 | |
| US20090239863A1 (en) | 1-aryl-or 1- alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| HK1065949B (en) | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |