BRPI0718759A2 - "composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para produzir um efeito anatagonístico de edg-1 e um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente e para tratar de doenças relacionadas a angiogênese, composição farmacêutica, e, processos para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo." - Google Patents

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para produzir um efeito anatagonístico de edg-1 e um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente e para tratar de doenças relacionadas a angiogênese, composição farmacêutica, e, processos para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo." Download PDF

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Edward Hennessy
Victor Kamhi
Danyang Li
Paul Lyne
Vibha Oza
Jamal Carlos Saeh
Qibin Su
Bin Yang
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Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, MÉTODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTAGONÍSTICO DE EDG-I E UM EFEITO ANTI-CÂNCER EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA TRATAR DE DOENÇAS RELACIONADAS A ANGIOGÊNESE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PROCESSOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
Os receptores do Edg (gene de diferenciação endotelial) pertencem a uma família de receptores ligados à proteína G intimamente relacionados, ativados por lipídeo. Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 e Edg-8 (também conhecidos como S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 e S1P5) são identificados como receptores específicos para esfingosina-1-fosfato (SIP). Edg-2, Edg-4 e Edg-7 (também conhecido como LPA1, LPA2 e LPA3, respectivamente) são receptores específicos para lisofosfatídico (LPA). Entre os isótipos de receptor SIP, Edg-1, Edg-3 e Edg-5 são amplamente expressados em vários tecidos, ao passo que a expressão de Edg-6 é confinada amplamente aos tecidos linfóides e plaquetas e aquela de Edg-8 ao sistema nervoso central.
Os receptores de Edg são responsáveis pela transdução de sinal e são considerados desempenhar um papel importante nos processos celulares que envolvem o desenvolvimento, proliferação, manutenção, migração, diferenciação, plasticidade e apoptose. Certos receptores de Edg estão associados com doenças mediadas pela formação de novo ou desregulada de vasos - por exemplo, para doenças causadas pela neovascularização ocular, especialmente retinopatias (retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade); psoríase; e hemangioblastomas tais como "marcas de morango". Os receptores de Edg também estão associados com várias doenças inflamatórias, tais como artrite, especialmente artrite reumatóide, aterosclerose arterial e aterosclerose que ocorre depois de transplantes, endometriose ou asma crônica; e, especialmente, doenças de tumor ou pelas interações linfocíticas, por exemplo, na rejeição ao transplante, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças infecciosas e câncer. Uma alteração na atividade do receptor de Edg contribui para a patologia e/ou sintomatologia destas doenças. Consequentemente, as moléculas que por elas mesmas alteram a atividade de receptores de Edg são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de tais doenças.
Consequentemente, a presente invenção fornece um composto
da fórmula (I):
(I)
O Anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se a dita
heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6;
R1 é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C 1.4, alquinila Cm, alcóxi Ci_6, hidrazinila, ureído, N, N-di(alquila Ci_3)ureído, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6)amino, N,N-(alquila C^amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci.6 carbonila, N-(alquila Ci_6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2Sulfamoíla, alquila C1.6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se a dita
heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente
g
substituído por um grupo selecionado de R ;
η é 0 a 5; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes;
R é selecionado de alquila Ci.6, alquenila Cm ou alquinila Cm, carbociclila e heterociclila; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que se a dita heterociclila contém uma porção NH este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19;
R é selecionado de hidrogênio, alquila Cj.6, alquenila Cm ou alquinila Cm, carbociclila, heterociclila; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; em que se a dita heterociclila
contém uma porção NH este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
2 3
ou, alternativamente, ReR podem, junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel carbocíclico;
R é selecionado de alquila Ci_6 ou carbociclila; em que
R4
pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D é fundido ao imidazol da fórmula (I) e é um anel de a 7 membros; em que se o dito anel contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R14;
R5 é um substituinte no carbono e é independentemente
selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C]_6, alquenila Cm5 alquinila C 1.4, alcóxi Cj.6, alcanoíla C).6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C1^amino, N,N-(alquila Ci. 6)2amino, alcanoíla C^6 amino, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.
6)2carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci.6 carbonila, heterociclilcarbonila, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N5N- (alquila Ci. 6)2sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila, ou dois R5 podem juntos com os átomos de carbono do Anel D ao qual eles estão ligados formam um anel carbociclila ou heterociclila de 5 a 8 membros; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15; e em que se o dito anel de heterociclila ou heterociclila contém uma porção - NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16;
m é 0 a 5; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
diferentes;
R7, R9, R11 e R15 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila Ci.4, alquinila C1.4, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C^amino, N,N-(alquila Ci^amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci^carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Cj^sulfamoíla, alquila Ci.6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R7, R9, R11 e R15 podem ser de modo independente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R17; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R18;
R6, R8, R13, R14, R16, R18, R19 e R20 são independentemente selecionados de alquila Cj.6, alcanoíla C1-6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi Cj.6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
R10 é selecionado de halo, nitro, hidróxi, amino, carbóxi, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C1.4, alquinila C1.4, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi C].6, N-(alquila Ci.6)amino, N,N-(alquila Ci^amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila C ^carbamoíla, N,N-(alquila Ci^carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci^sulfamoíla, alquila C].6 sulfonilamino, carbociclila ou
heterociclila; em que R10 pode ser opcionalmente substituído no carbono por
12
um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R13;
R12 e R17 são selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietil - carbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N-dietil- sulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que o composto não seja 4-metil-N-[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)fenil- metil]benzenossulfonamida. Em uma outra forma de realização os compostos da invenção
são direcionados aos compostos da fórmula (I) em que A, D, R1, R2, R3, R4, R5, m e η são definidos na fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que R4 não seja difluorometila.
Em uma outra forma de realização os compostos da invenção são direcionados aos compostos da fórmula (Ia)
(Ia)
em que R3 é hidrogênio e A, D, R1, R2, R4, R5, m e η são definidos na fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra forma de realização os compostos da invenção
3 r f\
são direcionados aos compostos da fórmula (Ia) em que R é hidrogênio e A, D, R1, R2, R4, R5, m e η são definidos na fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que R4 não seja difluorometila.
Em uma outra forma de realização os compostos da invenção são direcionados aos compostos da fórmula (Ib)
(Ib)
em que R3 é hidrogênio e A, D, R1, R2, R4, R5, m e η sao definidos na fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra forma de realização os compostos da invenção são direcionados aos compostos da fórmula (Ib) em que R3 é hidrogênio e A, D, R1, R2, R4, R5, m e η são definidos na fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que R4 não seja difluorometila.
Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são direcionados aos compostos de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia) e (Ib) em que
O Anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6;
R1 é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila Cm, alquinila Cm, alcóxi Cw, alcanoíla Cw, alcanoilóxi Cw, N-(alquila C,.6)amino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoíla Cw amino, N-(alquila Cw)carbamoíla, N,N-(alquila Cw)2carbamoíla, alquila Cw S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Cw carbonila, N-(alquila Cw)sulfamoíla, N,N-(alquila Cw)2Sulfamoíla, alquila Cw sulfonilamino, carbociclila, heterociclila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R8;
η é O a 5; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou
diferentes;
R2 é selecionado de alquila Ci.6, alquenila C 1.4 ou alquinila Cj. 4, carbociclila e heterociclila; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que se a dita heterociclila contém uma porção NH este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19;
R3 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C1.4 ou
Λ β
alquinila C 1.4, carbociclila, heterociclila; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; em que se a dita heterociclila
contém uma porção NH este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído
20
por um grupo selecionado de R ;
R4 é selecionado de alquila C].6 ou carbociclila; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D é fundido ao imidazol da fórmula (I) e é um anel de a 7 membros; em que se o dito anel contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R'4;
R5 é um substituinte no carbono e é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila Cm, alquinila Cm, alcóxi C]_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6)amino, N,N-(alquila Ci. 6)2amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila C1. 6)2carbamoíla, alquila Ci.6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, heterociclilcarbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Cj. 6)2sulfamoíla, alquila C ^6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila, ou dois R5 podem juntos com os átomos de carbono do Anel D ao qual eles estão ligados formam um anel carbociclila ou heterociclila de 5 a 8 membros; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15; e em que se o dito anel de heterociclila ou heterociclila contém uma porção - NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16;
m é 0 a 5; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
diferentes;
R7, R9, Rn e R15 são independentemente selecionados de halo,
nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,
alquila Ci„6, alquenila C 1.4, alquinila C 1.4, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci.6,
alcanoilóxi C].6, N-(alquila Ci.6)amino, N,N-(alquila Ci^amino, alcanoíla
C1-6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2carbamoíla, alquila
Ci.6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi C].6 carbonila, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla,
N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila C^6 sulfonilamino, carbociclila ou
heterociclila; em que R7, R9, R11 e R15 podem ser de modo independente
opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R17; e em que se a dita
heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente
18
substituído por um grupo selecionado de R ;
R6, R8, R13, R14, R16, R18, R19 e R20 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla Ci.6, alquila Ci.6sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci. 6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
R10 é selecionado de halo, nitro, hidróxi, amino, carbóxi, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C].4, alquinila Cm, alcanoíla C 1.6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6)amino, N,N-(alquila Ci^amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila C 1-6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R10 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R12; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R13;
R12 e R17 são selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietil - carbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N- metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N-dietil- sulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que o composto não seja 4-metil-N-[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)fenil- metil]benzenossulfonamida.
Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeia tanto reta quanto ramificada mas referências a grupos alquila individuais tais como "propila" são específicos apenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, "alquila Ci_6" e "alquila Cm" incluem metila, etila, propila, isopropila e t-butila. Entretanto, referências a grupos alquila individuais tais como 'propila' são específicos apenas para a versão de cadeia reta e referências a grupos de cadeia ramificada individuais tais como 'isopropila' são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção similar aplica-se a outros radicais.
Onde os substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos específicos ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos específicos. Um "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo de 4 a 12 átomos é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado a carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-, um átomo de nitrogênio do anel opcionalmente pode carregar um grupo alquila Ci.6 e formar um composto quaternário ou um nitrogênio do anel e/ou átomo de enxofre pode ser opcionalmente oxidado para formar o N-óxido e ou os S- óxidos. Os exemplos e valores adequados do termo "heterociclila" são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homo-piperazinila, 3,5- dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido e quinolina-N-óxido. Os valores adicionais adequados para "heterociclila" incluem 3,4-diidro-l,4- oxazinila; 2,3-diidro-l,4-benzodioxinila; 2,1,3-benzotiadiazolila; pirazolila. Em um aspecto da invenção um "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado a carbono ou nitrogênio, um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(0)-e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos.
Um "carbociclila" é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono ou bicíclico que tem de 3 a 12 átomos; em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um - C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico que contém 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.
"anel carbocíclico C3.6" é um anel de carbono monocíclico saturado que tem de 3 a 6 átomos de carbono em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-. Os valores adequados para "anel carbocíclico C3.6" incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. "O Anel D é fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) e é um anel de 5 a 7 membros" o dito anel inclui a ligação dupla de carbono-carbono do imidazol e, a parte da dita ligação dupla, compreende de 3 a 5 átomos do anel adicionais selecionados de C, Ν, O ou S unidos por ligações únicas ou duplas. Os exemplos adequados do Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I) incluem ΙΗ-benzimidazolila, lH-imidazo[4,5- b]piridinila, lH-imidazo[4,5-c]-piridinila, 3H-imidazo[4,5-c]piridinila, 3 H- imidazo[4,5-b]piridinila, 5H-imidazo[4,5-c]piridazinila e 7H-purinila. Dois R5 (m = 2) podem juntos com os carbonos do Anel D ao
qual eles estão ligados formar um anel carbociclila ou heterociclila de 5 a 8 membros. Os exemplos de tais anéis incluem um anel de dioxanila ou dioxolanila.
Um exemplo de "alcanoilóxi Ci_6" é acetóxi. Os exemplos de "alcóxi Ci_6 carbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t-butoxicarbonila. Os exemplos de "alcóxi CiV' incluem metóxi, etóxi e propóxi. Os exemplos de "alcanoíla C 1.6 amino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Os exemplos de "alquila C].6 S(O)a em que a é O a 2" incluem metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de "alcanoíla CiV' incluem propionila e acetila. Os exemplos de "N-(alquila C]_6)amino" incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de "N,N-(alquila Ci.6)2amino" incluem di-N- metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Os exemplos de "alquenila Ci_4" são vinila, alila e 1-propenila. Os exemplos de "alquinila C].4" são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Os exemplos de "N-(alquila Ci.6)sulfamoíla" são N-(metil)sulfamoíla e N-(etil)-sulfamoíla. Os exemplos de "N,N-(alquila Ci. 6)2sulfamoíla" são N9N- (dimetil)sulfamoíla e N-(metil)-N-(etil)sulfamoíla. Os exemplos de "N-(alquila Ci.6)carbamoíla" são metilaminocarbonila e etilamino-carbonila. Os exemplos de "N,N-(alquila Ci^carbamoíla" são dimetil-aminocarbonila e metiletilaminocarbonila. Os exemplos de "alquila Ci_6 sulfonilamino" incluem metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino e t-butilsulfonilamino. Os exemplos de "alquila Ci.6 sulfonila" incluem metilsulfonila, isopropilsulfonila e t-butilsulfonila. Alguns compostos da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib)
podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (Isômeros E- e Z) e deve ser entendido que a invenção abrange todos os tais isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos que possuem atividade antagonística de Edg-1.
A invenção diz respeito a qualquer e todas as formas
tautoméricas dos compostos da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) que possuem atividade antagonística de Edg-1.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas que possuem atividade antagonística de Edg-1.
Os valores particulares dos grupos variáveis são como segue. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidas mais acima ou em seguida.
O Anel A é carbociclila.
O Anel A é heterociclila; em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6.
O Anel A é pirazolila, imidazolila, 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazinila, pirrolila, furanila, piridinila, tiazolila, isoxazolila, 3,4-diidro- 2H-l,4-benzoxazinila, 1,3-benzodioxolila, 2,1,3-benzotiadiazol, quinolinila ou tienila em que as ditas pirazolila, imidazolila, 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazinila ou pirrolila podem ser opcionalmente substituídas em N por um grupo selecionado de R6.
O Anel A é pirazolila, imidazolila, 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazinila, pirrolila, furanila, piridinila, tiazolila, isoxazolila, 3,4-diidro- 2H-l,4-benzoxazina, 1,3-benzodioxolila, 2,1,3-benzotiadiazol, quinolinila, tienila, ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila em que as ditas pirazolila, imidazolila, 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazinila ou pirrolila podem ser opcionalmente substituídas em N por um grupo selecionado de R6. R6 é alquila C 1.3. O Anel A é arila. O Anel A é fenila.
O Anel A é fenila, piridinila ou pirimidinila.
O Anel A é fenila, piridinila, pirimidinila ou pirrolila.
O Anel A é fenila, piridinila, pirimidinila ou N-metilpirrolila.
O Anel A é cicloalquila C3.6.
O Anel A é ciclopropila, ciclopentila, cicloexila.
R1 é halo, ciano, alcanoíla C1.3 amino, alquila Cx.3 ou alcóxi
C 1.3 carbonila.
R1 é halo, ciano, carbamoíla, ou alquila C 1.3.
R1 é halo, ciano, carbamoíla, ou metila.
R1 é halo, ciano, carbamoíla, alcóxi C 1.3 ou alquenila C 1.4.
R1 é halo ou ciano.
R1 é halo.
R1 é bromo, cloro ou flúor. R1 é cloro, η é 0 a 3. η é 1. η é 2.
O Anel A é fenila, R1 é selecionado de halo ou ciano e η é 1 ou 2.
Λ
R é alquila Ci.6·
R2 é alquila Q.6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que: R9 é carbociclila.
R2 é alquila C].6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que:
R9 é carbociclila em que R9 pode ser de modo independente
17
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que: R17 é halo.
R2 é alquila Ci.6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que:
R9 é carbociclila; em que R9 pode ser de modo independente
17
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que: R17 é flúor.
R2 é alquila Ci.6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que: R9 é heterociclila.
R2 é alquila Ci_6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que: R9 é piridila.
R2 é alquila Ci_6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que:
R9 é heterociclila, em que R9 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R17; em que se a dita heterociclila contém uma porção NH este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19.
R2 é metila; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que:
R9 é fenila.
R2 é metila; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que:
R9 é fenila opcionalmente substituído no carbono por um ou
mais R17.
R2 é metila; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; em que:
R9 é fenila opcionalmente substituído no carbono por um ou
mais halo.
R2 é metila, etila, isopropila, ou isobutila; em que R2 pode ser
de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9.
R2 é metila, etila, isopropila, isobutila ou benzila. R é metila. R3 é hidrogênio.
Λ
R é alquila C].6- R3 é metila.
R2 e R3 quando juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico. R2 e R3 quando juntos com o carbono ao qual eles estão
ligados formam um anel ciclopropila ou ciclobutila.
R4 é selecionado de alquila Cj-6; em que
R4 pode ser
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10.
R4 é selecionado de metila, etila, propila ou iso-butila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que:
R10 é ciclopropila.
R4 é selecionado de metila, ciclopropilmetila, etila, propila, iso-butila ou cicloalquila C3_6.
R é cicloalquila C3.6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10.
R4 é ciclopropila.
R4 é etila.
R4 não é difluorometila.
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimidazol ou 3H-imidazo[4,5-b]piridina.
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimidazol ou 3H-imidazo[4,5-c]piridina.
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma lH-benzimidazol, lH-imidazo[4,5-b]piridinila, IH- imidazo[4,5-c]piridinila, 3H-imidazo[4,5-c]piridinila, 3H-imidazo-[4,5- b]piridinila, 5H-imidazo[4,5-c]piridazinila e 7H-purinila.
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma lH-imidazo[4,5-c]piridina ou hidrazina - 3H-imidazo[4,5- cjpiridina (2:1).
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1 -H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina ou hidrazino - 3H-imidazo[4,5-c]piridina (2:1).
R5 é um substituinte no carbono e é independentemente selecionado de halo, carbóxi, carbamoíla, alquila Cj.6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, N-(alquila Ci.6)amino, N,N-(alquila Ci^amino, alcanoíla Q.6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila C^6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi C^6 carbonila, heterociclilcarbonila, carbociclila ou heterociclila, ou dois R5 podem juntos com os átomos de carbono do Anel D ao qual eles estão ligados formar um anel carbociclila ou heterociclila de 5 a 8 membros; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15; e em que se o dito anel de heterociclila ou heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16;
R5 é halo, metila, trifluorometila, N-metilmorfolino, metóxi, trifluorometóxi, etoxicarbonila, hidroximetila, difluorometila, carbóxi, carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, N-morfolinocarbonila, N,N- dimetilaminometila, N-morfolinometila, metoxicarbonila, metil-mercapto, metilsulfonila, piridinila e ciclopropila.
R5 é halo, alquila Ci.6, alcóxi Ci_6 ou cicloalquila C3.6 em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15.
R5 é halo, alquila Ci_6, alcóxi Ci_6 ou cicloalquila C3.6 em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais halo.
R5 é alquila Ci .6, alcóxi Ci-6 ou cicloalquila C3.6 em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais halo.
R5 é halo, alquila Ci.6 ou alcóxi Ci_6·
R5 é trifluorometila, metóxi ou ciclopropila.
R5 é halo.
R5 é cloro ou flúor.
R5 é halo e m é 1.
R5 é halo e m é 2.
R5 é alquila Ci_6·
R5 é alquila Ci.6 em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por halo.
R5 é trifluorometila.
R5 é alcóxi Ci„6.
R5 é metóxi. m é Ο, 1 ou 2. m é 0, 1, 2 ou 3. m é 0. m é 1. m é 2. m é 3.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila ou heterociclila, em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6;
R1 é halo, ciano, carbamoíla, alcóxi Ci.6, alquila Ci_6 ou
alquinila C].4;
η é 0, 1 ou 2;
2 2 Rz é alquila C1. 6; em que R pode ser de modo independente
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9;
R3 é hidrogênio ou alquila Ci_6;
2 3
ou R e R quando juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclopropila ou ciclobutila;
R4 é selecionado de alquila Cj.β ou cicloalquila C3.6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina ou IH- imidazo[4,5-c]piridina;
R5 é halo, alquila C 1.6, cicloalquila C3.6 ou alcóxi Ci_6 em que alquila Ci_6 é opcionalmente substituído no carbono com halo; e m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila ou heterociclila, em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6;
R6 é alquila Ci_3;
R1 é halo, ciano, carbamoíla, alcóxi Ci_6 ou alquila Ci.β;
η é 1 ou 2;
R2 é alquila Ci.6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado de alquila Ci_6 em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina ou IH- imidazo[4,5-c]piridina;
R5 é halo, alquila Ci_6, cicloalquila C3.6 ou alcóxi C ^6 em que alquila Ci_6 é opcionalmente substituído no carbono com halo; e
m é 0, 1 ou 2;
R9 e R10 são definidos na fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila ou heterociclila;
R1 é halo, ciano, carbamoíla ou alcóxi Ci_6; η é 1 ou 2;
R2 é alquila Ci_6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9;
R3 é hidrogênio ou alquila Ci_6;
ou R2 e R3 quando juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclopropila ou ciclobutila;
R4 é selecionado de alquila Ci_6 ou cicloalquila C^e', em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina ou hidrazino - 3H-imidazo[4,5-c]piridina (2:1);
R5 é halo, alquila Ci_6 ou alcóxi Ci_6 em que alquila Cw é opcionalmente substituído no carbono com halo; e m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6;
R1 é halo, ciano, carbamoíla, alquila Ci_6, alquinila Ci_4 ou
alcóxi Ci.6
η é 1 ou 2;
R2 é alquila Ci_6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9;
R3 é hidrogênio ou alquila Cw;
ou R2 e R3 quando juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclopropila ou ciclobutila;
R4 é selecionado de alquila Ci_6 ou cicloalquila C3.6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina ou IH- imidazo[4,5-c]piridina;
R5 é halo, alquila Cw ou alcóxi Cw em que alquila Cw é opcionalmente substituído no carbono com halo; e
m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é selecionado de fenila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, pirazolila, imidazolila, furanila, piridinila, 1,3-tiazolila, isoxazolila, tienila, pirrolila, 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazinila, 2,3-diidro-l,4- benzodioxinila, 2,1,3-benzotiadiazolila, quinolinila, diidronaftila, pirimidinila, piridinil-N-óxido, ou 6-oxo-l,6-diidropiridinila em que a dita pirazolila, imidazolila, pirrolila e 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazinila pode ser opcionalmente substituída em Nitrogênio por um grupo selecionado de R6;
R1 selecionado de halo, nitro, ciano, amino, carbamoíla, alquila Ci„6, alquinila Cm alcóxi Ci_6, hidrazinila, ureído, N, N-di-(alquila Ci- 3)ureído, alcanoíla C^6 amino, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, carbociclila, heterociclila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo
o
selecionado de R ; η é 0,1, 2 ou 3;
R2 é selecionado de metila, etila, isopropila, isobutila, fenilmetila, 4-fluorofenilmetila e pirdinilmetila;
R3 é hidrogênio ou metila;
ou R2 e R3 quando juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclopropila ou ciclobutila;
R4 é selecionado de metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, isobutila e 2,2,2-trifluoroetila;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimidazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina, lH-imidazo[4,5-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina ou 5H-imidazo[4,5-c]piridazinila;
R5 é selecionado de cloro, bromo, flúor, metila, isobutila, hidroximetila, difluorometila, trifluorometila, morfolinil-4-metila, N,N- dimetilaminometila, ciclopropila, metóxi, trifluorometóxi, carbóxi, etil- carbóxi, metilcarbóxi, carbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, morfolinil- carbonila, 3-piridinila, 4-piridinila, metiltio, metilsulfonila, opcionalmente substituído no carbono com halo; e
m é O, 1 ou 2;
ou quando m = 2, os dois R5 juntos formam um anel dioxinila
ou dioxolila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila;
R1 é halo;
η é 1;
R2 é alquila Cw ; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9;
Λ
R é hidrogênio ou alquila Ci.6;
R4 é selecionado de alquila Ci.6 ou cicloalquila C3.6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina ou hidrazino - 3H-imidazo[4,5-c]piridina (2:1);
R5 é halo, alquila Ci.6 ou alcóxi C^ em que alquila Cw é opcionalmente substituído no carbono com halo;
m é O, 1 ou 2; R9 é carbociclila ou heterociclila; e
R10 é carbociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila;
R1 é halo;
η é 1;
2 2
R é alquila C1. β; em que R pode ser de modo independente
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9;
o
R é hidrogênio ou alquila Ci_6;
R4 é selecionado de alquila Ci_6 ou cicloalquila C3.6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, IH- imidazo[4,5-c]piridinila, hidrazino - 3H-imidazo[4,5-c]piridinila (2:1), 5H- imidazo[4,5-c]piridazinila ou 7H-purinila;
R5 é halo, alquila C].6 ou alcóxi Ci.6 em que alquila C\.e é opcionalmente substituído no carbono com halo ou dois R5 podem juntos com os átomos de carbono do Anel D ao qual eles estão ligados formam um anel carbociclila ou heterociclila de 5 a 8 membros; em que o anel de 5 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15; e em que se o dito anel heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16; m é 0, 1 ou 2;
R9 é carbociclila ou heterociclila; e
R10 é carbociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila;
R1 é halo;
η é 1;
2 2
R é alquila Ci_6; em que R pode ser de modo independente
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado de alquila C^6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazolila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, IH- imidazo[4,5-c]piridinila, hidrazino-3H-imidazo[4,5-c]piridinila (2:1), 5H- imidazo[4,5-c]piridazinila e 7H-purinila;
R5 é halo ou alquila C^6 em que alquila Ci.6 é opcionalmente substituído no carbono com halo.
m é 0, 1 ou 2;
R9 é carbociclila ou heterociclila; e
R10 é carbociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é carbociclila;
R1 é halo ou ciano;
η é 1;
R2 é alquila Ci_6; em que R2 pode ser de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado de alquila Ci.6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazolila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, IH- imidazo[4,5-c]piridinila, hidrazino-3H-imidazo[4,5-c]piridinila (2:1), 5H- imidazo[4,5-c]piridazinila e 7H-purinila;
R é halo ou alquila Ci_6 em que alquila C\.e é opcionalmente substituído no carbono com halo;
m é 0, 1 ou 2;
R9 é carbociclila ou heterociclila; e R10 é carbociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que: O Anel A é fenila;
R1 é cloro; η é 1;
2 2 R é metila, etila, isopropila, ou isobutila; em que R pode ser
de modo independente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais
R9;
•3
R é hidrogênio;
R4 é selecionado de metila, ciclopropilmetila, etila, propila ou
iso-butila;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1 -H-benzimazol ou 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina ou hidrazino-3H-imidazo[4,5-c]piridina (2:1); R9 é carbociclila; e m é 0;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que: 0 Anel A é fenila; R1 é cloro, ciano ou flúor; η é 0 ou 1;
R2 é metila, etila, isopropila, ou isobutila; R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado de metila, ciclopropilmetila, etila, propila ou
iso-butila;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1 -H-benzimazol ou 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina ou hidrazino-3H-imidazo[4,5-c]piridina (2:1); e m é 0;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é fenila, pirimidinila ou piridinila; R1 é cloro, flúor, ciano, carbamoíla, ou; η é 0 ou 1; R é metila;
R3 é hidrogênio ou metila;
R4 é selecionado de metila, ciclopropilmetila, etila, propila ou
iso-butila;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol ou 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina ou hidrazino-3H-imidazo[4,5-c]piridina (2:1); e m é 0;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) (como representado acima) em que:
O Anel A é fenila ou piridinila;
R1 é halo, ciano, carbamoíla ou alquila C 1.6;
η é 1 ou 2;
R2 é metila;
R3 é hidrogênio;
R4 é etila;
O Anel D fundido ao imidazol da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) forma 1-H-benzimazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, IH- imidazo[4,5-c]piridina ou lH-imidazo[4,5-b]piridina;
R5 é trifluorometila, metóxi ou ciclopropila; e
m é 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra forma de realização da invenção é direcionada aos compostos dos Exemplos 145, 148, 149, 150, 151, 152, 158, 160, 161, 173, 174, 180 e 183 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo deste processo este que (em que grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado, como definido na fórmula (I)) compreende:
Processo a) reação de um composto da fórmula (II):
st
(R1)n-(^T L (II) com um amina da fórmula (III):
(III)
e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são por exemplo, um halo por exemplo um cloro ou bromo.
As condições de reação específicas para as reações acima são
como segue.
Processo a) Os compostos das fórmulas (II) e (III) podem ser reagidos juntos na presença de um solvente adequado tal como DCM e um base tal como trietilamina. A reação pode requerer condições térmicas.
Os compostos da fórmula (II) são comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura ou podem ser preparados pelos processos conhecidos na técnica.
Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1:
(Ia) (Ib)
Esquema 1
Os compostos da fórmula (III) também podem ser preparados de acordo com o Esquema 2:
O2N
ci-Jf D.
(2a)
R4
NH2
O2N
(R5)m
H2N
P-4 D.
H2, Pd/C
ou R4
(2b) ^ ^ Fe/AcOH (2c)
.Ν-/ D.
(R5L
Boo
R
'li' H Ri
CO1H
a" Boc
PyBOP
R
H
H R3 o //
\
HN (2d) tf
D
(R5L
1. ácido, por exemplo AcOH depois H+ forte
2. reagente de Lawesson depois ácido
-- (111)
3. H+ forte
4. H+forte depois Base aquosa
Esquema 2
Os compostos da fórmula (2b) também podem ser preparados de acordo com o Esquema 2a:
1. R1COCl
2. LAH
(R1CH2 = R4)
(2a1)
Esquema 2a
Os compostos da fórmula (III) também podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:
Boc-
R
H R
Ri
^CCLH
'2n Boc
\
N'
(R5)m
IBCF
hRo/
(3a)
H2N
D
(3b)
(Ri)m
R+I, Cs2CO3
(Ul)
(Ri)m
Esquema 3 Os compostos da fórmula (III) também podem ser preparados de acordo com o Esquema 4:
. 2
R
Boc^
3 CHO
N
H Rj
-^ (111)
ditionato de sódio depois H+ forte
Esquema 4
Será avaliado que certos dos vários substituintes no anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações do grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processos mencionados acima e como tais são incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituição aromáticas incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal com tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução do grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal com tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a reação de um grupo nitro para um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfmila ou alquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejado proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejada e métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejado proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo um arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo padrão. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropil-amina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo padrão. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com um base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oral, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracérebro-ventricularmente e pela injeção nas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, idade e peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, quando da determinação do regime individual e nível de dosagem como o mais apropriado para um paciente particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso em terapia da infecção é um quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano os sintomas da infecção, para diminuir a progressão da infecção, ou para reduzir nos pacientes com sintomas da infecção o risco de piorar.
Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações da forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, capsuletas e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes desintegrantes de tablete; este também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias na proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados.
Para preparar composições de supositório, uma cera de baixa fusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau é fundida primeiro e o ingrediente ativo é disperso nesse ponto por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho convenientes e deixados esfriar e solidificar.
Carreadores adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e outros. Alguns dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e tais sais também estão dentro do escopo desta invenção. Os exemplos de tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, canfor- sulfonato, colina, citrato, cicloexil sulfamato, dietilenodiamina, etano- sulfonato, fiimarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietil- sulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2- naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p- toluenossulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Os sais de base incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de alumínio, cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de dicicloexilamina, N-metil-D- glucamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, ornitina e assim por diante. Também, grupos que contém nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como: haletos de alquila inferior, tais como haletos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila; sulfatos de diamila; haletos de cadeia longa tais como haletos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de aralquila como brometo de benzila e outros. Os sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos são preferidos, embora outros sais também sejam úteis, tais como na isolação ou purificação do produto.
Os sais podem ser formados por meios convencionais, tais como pela reação da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removida a vácuo ou pela secagem por congelamento ou pela troca dos ânions de um sal existente por um outro ânion em uma resina de troca iônica adequada.
De modo a usar um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, é normalmente formulado de acordo a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção também pode conter, ou ser co-administrada (simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições de doença aqui aludidas.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica na forma, por exemplo, de tabletes, cápsulas, soluções, suspensões, emulsões aquosas ou oleosas, cremes, unguentos, géis, pulverizações nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para inalação e para o uso parenteral (incluindo intravenoso, intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis ou emulsões estéreis.
As composições na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. soluções de água estéril ou água-propileno glicol dos compostos ativos podem ser mencionados como um exemplo de preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol. As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados como desejado. A suspensões aquosas para o uso oral pode ser fabricada dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetil celulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de
dosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas das preparações, por exemplo, tabletes, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, ou o próprio tablete, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.
Nós descobrimos que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são agentes anti- câncer eficazes cuja propriedade acredita-se surja de suas propriedades antagonísticas de Edg-1. Consequentemente os compostos da presente invenção são esperados serem úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pelo Edg-1, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito antagonístico a Edg-I em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento. Assim os compostos da presente invenção fornecem um
método para tratar câncer caracterizado pelo efeito antagonístico de Edg-1, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito anti-câncer mediado sozinho ou em parte pelo efeito antagonístico de Edg-1.
Assim os compostos da presente invenção fornecem um método para tratar uma variedade de doenças relacionadas a angiogênese que podem ser caracterizadas por qualquer angiogênese anormal, indesejada ou patológica, por exemplo angiogênese relacionada com tumor. Os compostos podem ser usados para produzir um efeito anti-câncer mediado sozinho ou em parte pelo antagonismo de Edg-1.
Um tal composto da invenção é esperado possuir uma ampla faixa de atividade em doenças relacionadas a angiogênese incluindo, mas não limitadas a, tumores não sólidos tais como leucemia, mieloma múltiplo, malignidades hematológicas ou linfoma e também tumores sólidos e suas metastases tais como melanoma, câncer pulmonar de célula não pequena, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), glioblastoma, carcinoma da tireóide, tumores do duto biliar, ósseo, gástrico, cerebral/CNS, cabeça e pescoço, hepático, estomacal, prostático, mamário, renal, testicular, ovariano, pele, cervical, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, bexiga, pulmonar, uterino, vulvar, endometrial, renal, colorretal, pancreático, membranas pleurais/ peritoneais, glândula salivar e epidermóides.
O crescimento vascular excessivo também contribui para numerosos distúrbios não neoplásticos para os quais os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento. Estas doenças relacionadas a angiogênese não neoplástica: aterosclerose, hemangioma, hemangio- endotelioma, angiofibroma, má-formações vasculares (por exemplo, Teleangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT), ou síndrome de Osler- Weber), verrugas, granulomas piogênico, crescimento capilar excessivo, sarcoma de Kaposis, quelóides cicatriciais, edema alérgico, psoríase, hemorragia uterina disfuncional, cistos foliculares, hiperestimulação ovariana, endometriose, angústia respiratória, ascites, esclerose peritoneal em pacientes em diálise, formação de adesão resultante de cirurgia abdominal, obesidade, artrite reumatóide, sinovite, osteomielite, crescimento de pano, osteófito, juntas hemofílicas, processos inflamatórios e infecciosos (por exemplo, hepatite, pneumonia, glomerulonefrite), asma, pólipos nasais, regeneração hepática, hipertensão pulmonar, retinopatia de prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, leucomalácia, glaucoma neovascular, neovascularização de enxerto córneo, tracoma, tireoidite, ampliação da tireóide e distúrbios linfoproliferativos.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antagonístico de Edg-I em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti- câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui antes na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doenças patologicamente angiogênicas, trombose, infartação cardíaca, doenças cardíacas coronárias, arteriosclerose, tumores, osteoporose, inflamações ou infecções em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito antagonístico de Edg-I em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.
De acordo uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar doenças patologicamente angiogênicas, trombose, infartação cardíaca, doenças cardíacas coronárias, arteriosclerose, tumores, osteoporose, inflamações ou infecções, em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como antes aqui definidos.
Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como antes aqui definidos em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito antagonístico de Edg-I em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como antes aqui definidos em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como antes aqui definidos em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de doenças patologicamente angiogênicas, trombose, infartação cardíaca, doenças cardíacas coronárias, arteriosclerose, tumores, osteoporose, inflamações ou infecções em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O tratamento anti-câncer aqui definido pode ser aplicado como
uma terapia única ou pode envolver, além dos compostos da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:
1. Medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usado na oncologia médica, tais como agentes de
alquilação (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina);
2. Agentes citostáticos tais como antioestrogênios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infra reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrant), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tais como finasterida;
3. Agentes que inibem a invasão de célula cancerosa (por exemplo inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função receptora do ativador plasminogênico da uroquinase);
4. inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos
receptores do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina quinase da família EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDl 839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino-propóxi)quinazolin-4- amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta e por exemplo inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito;
5. Agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpo
do fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab
• (B)
[Avastm ], os compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e os compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função ανβ3 da integrina e angiostatina); 6. Agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
7. Terapias de anti-sentido, por exemplo aqueles que são direcionados aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-ras anti-
sentido;
8. Métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró-medicamento de
enzima direcionada ao gene) tais como aqueles usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima da nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e
9. Métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do
paciente, tal como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imune transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita mais acima e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada. Atividade Biológica
Os seguintes ensaios podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de SlPl/Edgl. I. Ensaio de Ativação de Receptor com Base em Célula In Vitro - Ensaio Transfluor
Este ensaio com base em célula foi planejado para avaliar a capacidade de antagonistas de molécula pequena para inibir a ativação do GPCR SlPl na presença de seu ligando cognato SIP. O ensaio usou tecnologia inicialmente desenvolvida pela Norak Biosciences (Xsira Pharmaceutical) e presentemente pertencente à Molecular Devices. Uma linhagem de célula de sarcoma osteogênico humano (U20S) que superexpressa o receptor Edg-l/SIPl) assim como uma construção de beta- arrestina/proteína fluorescente verde (GFP) a seguir chamada de Edg-I Transfluor U20S WT Clone #37 foi utilizada.
Usando um método de triagem de alto teor (Cellomics Arrayscan), a atividade de receptor foi medida pela avaliação da relocalização de beta-arrestina GFP em resposta à estimulação de Edg-I pelo SIP. Especificamente, as células Edg-I Transfluor U20S WT Clone #37 foram plaqueadas em uma densidade de 6250 células em 40 μΐ de meio por reservatório em placas microtituladoras de fundo plástico de 384 reservatórios (BD Falcon) e incubadas durante a noite a 37° C/5 % de CO2. Antes da triagem, os compostos foram dissolvidos em 100 % de sulfóxido de dimetila (DMSO) a uma concentração de estoque final de 10 mM. Os compostos foram depois diluídos em série na concentração final de 3 OX em meio de cultivo de célula Edg-I Transfluor que contém 30 % de DMSO usando o instrumento Tecan Genosis. Estas placas 3OX foram depois diluídas para concentração final de 6X com meio de crescimento Edg-I Transfluor exatamente antes da dosagem. As células foram depois dosadas com 10 μΐ por reservatório de diluições de 6X composto ou 6 % de DMSO e pré-incubadas por 15 minutes na temperatura ambiente. As placas de célula foram dosadas com 10 μΕ por reservatório de 6X SlP meio de crescimento Edg-I Transfluor, depois incubadas por 45 minutos a 37° C/5 % de CO2. A concentração final no reservatório de DMSO foi de 1 %, o composto foi IX (diluições de IC50 de 3-vezes, 9 pontos partindo a 100 μΜ de concentração final) e 375 nM ou 750 nM de ligando SIP. As placas de célula foram depois fixadas pela adição de 50 μί por reservatório de formaldeído a 5 % em IX solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS) diretamente e incubando por 30 minutos na temperatura ambiente no escuro. O fixador foi removido e substituído com 50 μΙ, por reservatório de IX DPBS, depois que as células foram tingidas com 10 μg/mL de concentração final de Hoechst 33342 (Molecular Probes) por 15 minutos na temperatura ambiente no escuro. A mancha foi depois removida das placas e substituída com 50 μ!> por reservatório de IX DPBS usando o lavador de placa BioTek ExL405. As placas foram depois seladas e analisadas no Cellomics Arrayscan usando o algoritmo de sinalização GPCR. Os valores de EC50 foram depois calculados usando o software IDBS ActivityBase. II. Ensaio de Ativação de Receptor com Base em Célula In Vitro - Ensaio Transfluor
Este ensaio com base em célula foi planejado para avaliar a capacidade de antagonistas de molécula pequena para inibir a ativação do GPCR SlPl na presença de seu ligando cognato SIP. O ensaio usou a tecnologia inicialmente desenvolvida pela Norak Biosciences (Xsira Pharmaceutical) e presentemente pertencente à Molecular Devices (MDS Analytical Technologies). Uma linhagem de célula de sarcoma osteogênico humano (U20S) que super expressa o receptor Edg-I /S1P1) assim como uma construção de beta-arrestina/proteína fluorescente verde (GFP) a seguir denominada Edg-I Transfluor U20S Clone #3 foi utilizada.
Usando um método de triagem de alto teor (Molecular Devices Image Express), a atividade do receptor foi medida pela avaliação da relocalização de beta-arrestina GFP em resposta à estimulação de Edg-I pelo SIP. Especificamente, as células Edg-I Transfluor U20S Clone #3 foram plaqueadas em uma densidade de 6250 células em 44 μί de meio por reservatório em placas microtituladoras de fundo plástico de 384 reservatórios (BD Falcon) e incubadas durante a noite a 37° C/5 % de CO2. Antes da triagem, os compostos foram dissolvidos em 100 % de sulfóxido de dimetila (DMSO) a uma concentração de estoque final de 10 mM. Os compostos foram depois diluídos em série na concentração final de IOX em meio de crescimento celular Edg-I Transfluor que contém 6 % de DMSO usando o instrumento BioMek. As células foram depois dosadas com 6 μΐ. por reservatório de diluições de composto de IOX ou 6 % de DMSO e pré- incubadas por 15 minutos na temperatura ambiente. As placas de célula foram dosadas com 10 μΐ, por reservatório de meio de crescimento 6X SlP Edg-I Transfluor, depois de incubadas por 45 minutos a 37° C/5 % de CO2. A concentração final no reservatório de DMSO foi de 1 %, o composto foi IX (diluições de IC50 de 3-vezes, 9 pontos partindo a 3 μΜ de concentração final) e 750 nM de ligando SIP. As placas de célula foram depois fixadas pela adição de 50 \)>L por reservatório de 5 % de formaldeído em IX solução salina tamponada por fosfato de Dulbecco (DPBS) diretamente e incubando por 30 minutos na temperatura ambiente no escuro. O fixador foi removido e substituído com 50 μΙ, por reservatório de IX DPBS, depois que as células foram tingidas com 10 μg/mL de concentração final de Hoechst 33342 (Molecular Probes) por 15 minutos na temperatura ambiente no escuro. A mancha foi depois removida das placas e substituída com 50 μί, por reservatório de IX DPBS usando o lavador de placa BioTek ExL405. As placas foram depois seladas e analisadas no Molecular Devices ImageXpress usando o algoritmo de sinalização GPCR. Os valores de EC50 foram depois calculados usando o software IDBS ActivityBase.
Os compostos da invenção no geral exibem valores de EC50 < 100 μΜ quando testados em um ou no outro dos dois ensaios descritos acima. Por exemplo, o composto do Exemplo 18 exibiu um valor EC5Q de 0,896 μΜ; o composto do Exemplo 19 exibiu um valor EC5O de 10,3 μΜ; e o composto do Exemplo 21 exibiu um valor EC50 de 5,15 μΜ. O enanciômero do composto do Exemplo 102, 4-cloro-N-[(lS)-l-(l-etil-lH-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)etil]benzenossulfonamida, não mostrou nenhuma atividade mensurável nestes ensaios quando o limite de detecção foi de 33 μΜ.
Deve ser entendido que para os compostos da fórmula (I) que possuem um centro quiral, quando resolvido nos enanciômeros individuais, no geral apenas um dos enanciômeros possuem atividade no ensaio descrito acima.
Os valores de inibição de porcentagem também foram
calculados usando o software IDBS ActivityBase e são indicados para cada um dos Exemplos na seção experimental abaixo exceto para os exemplos 1, 55, 70, 101, 111, 135, 163, 175 e 184. A % de inibição na dose mais próxima a 3,5 μΜ é relatada com a exceção do Exemplo 91 para o qual a % de inibição é relatada a 1 μΜ.
Na maioria dos casos, os compostos foram inicialmente dosados a partir de uma concentração de topo de 100 μΜ (concentração fmal no reservatório). Atenção cuidadosa foi prestada para se obter uma curva de resposta de dose que se ajusta com precisão tal que em alguns casos a concentração de topo foi reduzida para 10 μΜ ou mais baixo. Assim, as diferenças na concentração absoluta para os compostos refletem diferenças na concentração de topo para as séries de diluição correspondentes. Por este motivo, os compostos listados como 3,70 μΜ foram titulados a partir de uma concentração de topo de 100 μΜ, os compostos listados como 3,50 μΜ foram titulados a partir de uma concentração de topo de 10 μΜ e os compostos listados como 3,30 μΜ foram conduzidos com isto como a concentração de topo. O exemplo 91 listado como 1 μΜ foi titulado com 3,50 μΜ como a concentração de topo. Exemplos A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes em que, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura na faixa de 18 a 25° C;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de sódio anidro; a evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pascais; 4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60° C;
(iii) no geral, o curso das reações foi seguido pela TLC e os tempos de reação são dados apenas para ilustração;
(iv) os produtos finais tiveram espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN) e/ou dados espectrais de massa;
(v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material foi requerido;
(vii) quando dados, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 400 MHz usando sulfóxido de dimetila perdeutério (DMSOd6) como solvente a menos que de outro modo indicado;
(vii) os símbolos químicos têm os seus significados usuais; as unidades e símbolos SI são usados;
(viii) as razões de solvente são dadas em termos de volumervolume (v/v); e
(ix) os espectros de massa foram conduzidos com uma energia de elétron de 70 elétron volts no modo da ionização química (CI) usando uma sonda de exposição direta; onde a ionização indicada foi efetuada pelo impacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) ou eletropulverização (ESP); os valores para m/z são dados; no geral, apenas os íons que indicam a massa precursora são relatados; e a menos que de outro modo estabelecido, o íon de massa quotado é (M/Z);
(x) onde uma síntese é descrita como sendo análoga àquela descrita em um exemplo anterior as quantidades usadas são os equivalentes na razão milimolar àquelas usadas no exemplo anterior; e
(xi) as seguintes abreviações foram usadas:
THF
BOC
DMF EtOAc RT DCM
DMSO
AcOH IBCF PyBOP óxi-tris-pirrolidino-fosfônio
LAH
TEA DIEA DIBAL DAST
NaBH(OAC)3
(DPPF)PdC12 (PPh3)4Pd CDI HATU
tetraidroíurano;
terc-butiloxicarbonila;
N,N-dimetilformamida;
acetato de etila;
temperatura ambiente;
diclorometano
sulfóxido de dimetila
Ácido acético
cloroformiato de isobutila
Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-
alumino hidreto de lítio trietilamina; e diisopropil etilamina Hidreto de diisobutila alumino Trifluoreto de dietilaminoenxofre Triacetoxiboroidreto de sódio Cloreto de difenilfosfmila de paládio Tetracistrifenilfosfma de Paládio (O) Carbonil Diimidazol Hexafluoro-Fosfato de 0-(7- Azabenotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N'-Tetrametilurônio
SFC
Cromatografia de Fluído Super Crítico
Reagente de Lawesson dímero de sulfeto de p- metoxifeniltionofosfina tendo a seguinte estrutura:
S
Exemplo 1
4-Cloro-N- [(1R)-1 -(1 -etil-1 H-benzimidazol-2-il)etil]benzeno-sulfonamida
1; 0,700 g, 3,70 mmol) e Et3N (1,70 ml, 12,2 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 ml). Depois de esfriar a 0o C, uma solução de cloreto de 4- clorobenzenossulfonila (0,820 g, 3,88 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (70 ml) e lavada com água (3 χ 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada e concentrada a vácuo para dar um resíduo semi-sólido marrom escuro, que foi purificado pela cromatografia em coluna de vaporização instantânea usando gel de sílica e CHCl3/MeOH (98:2) para dar o produto como um sólido púrpura claro (1,30 g, 97 % rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,57 (m, 3H), 7,26 - 7,16 (m, 5H), 6,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 4,24 - 3,99 (m, 2H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). M/Z = 363
um processo análogo àquele do Exemplo 1, usando o cloreto de sulfonila apropriado da fórmula (II) (ver página 17) (que são comercialmente
S
[(1R)-1 -(1 -etil-1 H-benzimidazol-2-il)etil]amina (Intermediário
Os compostos dos exemplos de 2 a 182 foram preparados por disponíveis exceto para aqueles usados nos Exemplos 105 a 109, Exs,114,
127, 140, 148, 151, 155, 160, 161, 172, 173, 177, 181 que foram preparados como descrito abaixo e mostrados na Tabela 7 e o Intermediáro de amina apropriado da fórmula (III) (ver página 17), indicado como INT na Tabela 1, com exceção dos Exemplos 68 a 78, Exemplos 80 95, 101, 102, 106, 111,
128, 129, 133, 134, 141, 149, 152, 158, 163, 164, 165, 16 - 7, 168, 169, 170, 171, 178 e 182 que foram sintetizados a partir dos Exemplos listados na Tabela 1 usando as vias sintéticas descritas no final da tabela 1 Exemplo 187 foi preparado a partir do Intermediário de amina apropriado da fórmula (III) (ver página 17) como descrito imediatamente tabela 1 seguinte. Os procedimentos para a preparação do Intermediário segue na Tabela 1
TABELA 1
Ex Composto RMN M/Z INT 2 4-Cloro-N- [ 1 -(1 -etil-1H- benzoimidazol-2-il)propil] - benzenossulfonamida (94 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz,) 8,60 (br s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz5 3H), 0,77 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 377 2 3 ΓΥνΤ S/=V ; ° 4-Cloro-N-[ 1 -(1 -etil-1H- benzimidazol-2-il)-2-metil- propiljbenzenossulfonamida (59 % de inibição a 3,7 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 4 H), 7,20 - 7,11 (m, 4 H), 4,31 - 4,10 (m, 3 H), 2,27 - 2,17 (m, 1 H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 391 3 Ex Composto RMN M/Z INT 4 ; ° 4-Cloro-N-[ 1 -(1 -etil-1H- benzimidazol-2-il)-3-metil- butil]benzenossulfonamida (66,37 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz,) 8,63 (br s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,49 - 7,43 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,22 - 7,13 (m, 2 H), 4,61 - 4,56 (m, 1 H), 4,24 - 4,14 (m, 2 H), 1,79 - 1,60 (m, 2 H), 1,56 - 1,47 (m, 1 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) 405 4 0 . . o \ 4-Cloro-N- [ 1 -(1 -etil-1H- benzimidazol-2-il)-2-fenil- etil]benzenossulfonamida (73,21 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz). 8,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52 - 7,46 (m, 3 H), 7,39 - 7,34 (m, 1 H), 7,23 - 7,05 (m, 9 H), 4,79 - 4,71 (m, 1 H), 4.08 - 3,94 (m, 2 H), 3,30 (dd, J = 12,9, 8,5 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 12,9, 6,6 Hz, 1 H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 440 5 6 XTF o. .o Γ 4-Cloro-N-[(4-cloro-fenil)(l - etil-1 H-benzimidazol-2-il)- metil]-benzenossulfonamida (77,68 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,66 - 7,60 (m, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 2 H), 7,29 - 7,22 (m, 2 H), 7,20 - 7,14 (m, 1 H), 7,04 - 7,00 (m, 2 H), 6,93 - 6,88 (m, 2 H), 6,84 - 6,78 (m, 2 H), 4,80 (br s, 1 H), 3,95 - 3,82 (m, 1 H), 3,72 - 3,59 (m, 1 H), 3,38 - 3,24 (m, 2 H), 1,85 (br s, 1 H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 457 6 7 Cl O \ NH CJ N 4-Cloro-N- [ 1 -(1 -etil- IH- benzimidazol-2-il)-2-piridin-3 - il-etil]benzeno-sulfonamida (79,69 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,33 - 8,32 (m, 2 H), 7,58 - 7,38 (m, 5 H), 7,22 - 7,15 (m, 5 H), 4,86 - 4,79 (m, 1 H), 4,17 - 4,03 (m, 2 H), 3,32 - 3,26 (m, 1 H), 3,17 - 3,10 (m, 1 H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 440 7 Ex Composto RMN M/Z INT 8 α HjOj \ H 4-Cloro-N-[ 1 -(1 -metil-1H- benzimidazol-2-il)-etil] - benzenossulfonamida (91,16% de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,62 (d, 3 H) 3,47 - 3,88 (m, 3 H) 4,62 - 5,21 (m, 1 H) 6,93 - 8,05 (m, 8 H) 350 8 9 4-Cloro-N- {(1R)-1 - [ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]etil} benzeno- sulfonamida (84,85% de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) 7,84 (s, 1H), 7,7 (d,l H), 7,64 (d, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 4,98 (q, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 1,57 (d, 3 H), 1,43 (t, 3 H) 341 9 JCCJ^O· 4-Cloro-N- [ 1 -(6-cloro-1 -etil-1H- benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (89,90% de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,45 (t, 3 H) 1,68 (d, 3 H) 4,14 (m, 2 H) 4,87 (m, 1 H) 6,52 (m, 1 H) 7,21 (d, 2 H) 7,33 (m, 2 H) 7,56 (d, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 398 10 11 0 \ 4-Cloro-N-[(lR)-l-(l-etil-7- metóxi-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzeno-sulfonamida (82,03% de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,48 (t, 3 H) 1,68 (d, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,58 (m, 2 H) 4,96 (m, 1 H) 6,84 (d, 1 H) 7,05 (d, 2 H) 7,15 (d, 1 H) 7,34 (m, 1 H) 7,55 (d, 2 H) 9,24 (br d, 1 H) 393 11 12 jo^àò 4-Cloro-N-[ 1 -(1 -etil-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]- benzenossulfonamida (93,34 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz,) 1,30 (t, 3 H) 1,40 (d, 3 H) 4,30 (q, 2 H) 4,81 - 4,95 (m, 1 H) 7,18 - 7,27 (m, 1 H) 7,45 (d, 2 H) 7,70 (d, 2 H) 7,92 - 8,00 (m, 1 H) 8,32 - 8,39 (m, 1 H) 8,65 - 8,73 (m, 1 H) 364 12 Ex Composto RMN M/Z INT 13 / n Il \>-C o ,-, ^^ N N-S-(\ /)-Cl \___^ H N \_jy 4-Cloro-N- [ 1 -(1 -etil-1H- imidazo [4,5 -c]piridin-2-il)etil] benzeno sulfonamida (72,77 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (CDCl3) 8,8 (s, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,6 (d, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 4,4 (q, 2 H), 1,6 (d, 3 H), 1,4 (t, 3 H) 364 13 14 V 0 4-Cloro-N-[l-(3-etil-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil] benzeno sulfonamida (72,77 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) 8,86 (s, 1 H), 8,33 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,34 (d, 2 H), 5,01 (m, 1 H), 4,45 (q, 2H0, 1,66 (d, 3 H), 1,6 (t, 3 H) 364 14 H L/=\ (ΪΗ^· 4-Cloro-N-[l-(3-etil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)etil]- benzenossulfonamida (61,55% de inibição a 3,70 μΜ) 1HRMN (MeOH-d4) 8,45 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,64 (d, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 6,01 (d, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,37 (q, 2 H), 1,7 (s, 9 H), 1,65 (d, 3 H), 1,4 (UH) 364 15 16 I I V^ I' /=\ II / N-S—(\ /)—Cl 4-Cloro-N- [ 1 -(1 -etil-1H- benzoimidazol-2-il)-1 -metil- etil]-benzenossulfonamida (96,23% de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,62 (br s, 1 H), 7,62 - 7,57 (m, 3 H), 7,45 - 7,37 (m, 3 H), 7,24-7,15 (m, 2 H), 4,32 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,6 (br s, 6 H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) 377 16 17 0 4-Cloro-N-[ 1 -(1 -propil-1H- benzimidazol-2-il)etil] - benzenossulfonamida (92,8 % de inibição a 3,30 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0,84 (t, 3 H) 1,52 (d, 3 H) 1,68 (m, 2 H) 3,89 (m, 1 H) 4,05 (m, 1 H) 4,77 (m, 1 H) 6,90 (d, 1 H) 7,04 (d, 2 H) 7,18 (m, 3 H) 7,49 (d, 2 H) 7,57 (m, 1 H) 377 17 Ex Composto RMN M/Z INT 18 0 χν!> 4-Cloro-N- {1 - [ 1 -(ciclopropil- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -benzenossulfonamida (100 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0,25 (m, 2 H) 0,47 (m, 2 H) 0,99 (m, 1 H) 1,49 (d, 3 H) 3,84 (dd, 2 H) 4,72 (m, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 6,95 (d, 2 H) 7,14 (m, 3 H) 7,41 (d, 2 H) 7,48 (m, 1 H) 389 18 19 o jCAL. cr ^ \_ Xp 4-Cloro-N- [ 1 -(1 -isobutil-1H- benzimidazol-2-il)etil]- benzenossulfonamida (16,4 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0,89 (d, 3 H) 0,90 (d, 3 H) 1,62 (d, 3 H) 2,07 (m, 1 H) 3,77 (q, 1 H) 4,02 (q, 1 H) 4,86 (m, 1 H) 7,11 (d, 2 H) 7,24 (m, 3 H) 7,42 (d, 1 H) 7,57 (d, 2 H) 7,68 (m, 1 H) 391 19 F 4-Cloro-N-[(lR)-l-(l-etil-5,6- difluoro-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (79,5 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,44 (t, 3 H) 1,66 (d, 3 H) 4,12 (m, 1 H) 4,24 (m, 1 H) 4,86 (m, 1 H) 6,33 (d, 1 H) 7,15 (dd, 1 H) 7,24 (d, 2 H) 7,44 (dd, 1 H) 7,68 (d, 2 H) 399 20 21 JOÍt. cr ^^ \_ 4-Cloro-N- [ 1 -(1 -ciclopropil-1H- benzimidazol-2-il)etil]- benzenossulfonamida (39,05 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,00 - 1,06 (m, 1 H) 1,17 - 1,21 (m, 1 H) 1,40 (m, 2 H) 1,75 (d, 3 H) 3,27 (m, 1 H) 5,24 (m, 1 H) 7,14 (d, 2 H) 7,39 (m, 2 H) 7,55 - 7,64 (m, 2 H) 7,67 (d, 2 H) 375 21 22 cVwX iLT=V V^ N—s—<\ /)—Cl (R)-4-Cloro-N-[l-(5,6-dicloro- 1 -etil-1 H-benzoimidazol-2-il)- etil]-benzenossulfonamida (63,53 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,6 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,9 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,6 (m 2 H), 7,4 (m, 2 H), 4,8 (m, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 1,4 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,3 (t, J = 9,4 Hz, 3 H) 432 22 Ex Composto RMN M/Z INT 23 QyjAO- •ν F 4-Cloro-N-{l-[l-(2,2,2- trifluoro-etil)-1 H-benzimidazol- 2-il]-etil} -benzenossulfonamida (88,1 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,59 (d, 3 H) 3,62 - 3,78 (m, 2 H) 4,52 - 5,12 (m, 3 H) 5,57 (d, 1 H) 7,20 (dd, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 4 H) 7,60 (dd, 2 H) 418 23 24 H í? X=V- ) 4-Cloro-N-[(lR)-l-(l-etil-5,6- dimetil-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (72,97 % de inibição a 3,50 μΜ) jH RMN (300 MHz) 1,30 (m, 6 H) 2,30 (d, 6 H) 4,19 (m, 2 H) 4,79 (m, 1 H) 7,25 (d, 2 H) 7,47 (d, 2 H) 7,71 (d, 2H) 8,51 (d, 1 H) 391 24 o Ξ IYkvv f^-7 0 H ^N^Q V-F F F N- { (1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2- il] etil} -4-fluorobenzeno- sulfonamida (89,95 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,78 (m, 3 H) 7,48 (m, 2 H) 7,13 (m, 1 H) 6,98 (t, 2H) 4,90 (m, 1 H) 4,29 (m, 1 H) 4,12 (m, 1 H) 1,54 (d, 3 H) 1,39 (t, 3 H) 415 9 26 O r íVkvv N^W O H LM V- F F F 4-Ciano-N- {(1R)-1 -[ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il] etil} - benzenossulfonamida (87,38 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,87 (d, 2 H) 7,75 (d, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 4 H) 7,25 (d, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 4,31 (m, 1 H) 4,15 (m, 1 H) 1,58 (d, 3 H) 1,43 (t, 3 H) 422 9 Ex Composto RMN M/Z INT 27 ^ O r J^S^nVv Vf F F 3 -Ciano-N- {(1R)-1 - [ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il] etil}-A- fluorobenzenossulfonamida (85,74 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,9,99 (m, 2 H) 7,73 (d, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,11 (t, 1 H) 6,87 (bd, 1 H) 4,94 (m, 1 H) 4,32 (m, 1H) 4,21 (m, 1 H) 1,63 (d, 3 H) 1,48 (t, 3 H) 440 9 28 O Ξ fVíl· N-VN\ W ° H ^^Λ /Vf F F N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2- il]etil}ciclopentano-sulfonamida (66,06% de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,92 (d, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 5,08 (m, 1 H) 4,30 - 4,51 (m, 2 H) 3,36 (m, 1 H) 1,90 - 2,01 (m, 4 H) 1,81 (d, 3 H) 1,70 - 1,75 (m, 2 H) 1,55 (t, 5 H) 389 9 29 \ ° Ξ jvMvv. ηνΛ^ O Η Γ W )\—F F F N- {4- [( {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]etil}amino)- sulfonil]-2-metilfenil}- acetamida (21,84 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,83 (d, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,45 - 7,58 (m, 4 H) 6,65 (bs, 1 H) 4,83 (m, 1 H) 4,18 (m, 2 H) 2,08 (s, 3 H) 1,86 (s, 3 H) 1,73 (d, 3H) 1,41 (t, 3H) 468 9 \ o Ξ JTY^-V Y^ f^7 ° H ί,^Λ F F F N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-lH-benzimidazol-2-il]- etil} -4-fluoro-3 -metilbenzeno- sulfonamida (94,56 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,80 (d, 1 H) 7,68 (d, 2 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H) 6,87 (t, 1 H) 4,99 (m, 1 H) 4,44 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 2,08 (s, 3 H) 1,79 (d, 3 H) 1,56 (t,3H) 429 9 Ex Composto RMN M/Z INT 31 \ 0 V-F F F 1 -Etil-N- {(1R)-1 -[ 1 -etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-benzimidazol- 2-il]etil} -5-metil-1 H-pirazol-4- sulfonamida (78,6 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,98 (d, 1 H) 7,84 - 7,80 (m, 3 H) 7,40 (s, 1 H) 5,12 (m, 1 H) 4,59 (m, 1 H) 4,45 (m, 1 H) 3,90 (m, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 1,90 (d, 3 H) 1,67 (t, 3 H) 1,22 (t, 3 H) 429 9 32 o - li = N\\ ' ° H > /ΓΛ y' N\ ^^V—/ V-F F F N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -1,2-dimetil-1 H-imidazol-5- sulfonamida (66,54 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,94 (d, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 3 H) 5,05 (m, 1 H) 4,35 - 4,51 (m, 2H) 3,67 (s, 3H) 2,39 (s, 3 H) 1,80 (d, 3H) 1,58 (t,3H) 415 9 33 F F F N- {(1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -2,5 -dimetilfuran-3 - sulfonamida (92,03 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,97 (d, 1 H) 7,75 - 7,79 (m, 2 H) 5,94 (s, 1 H) 5,06 (m, 1 H) 4,51 (m, 1H) 4,40 (m, 1 H) 2,50 (s, 3 H) 1,95 (s, 3 H) 1,86 (d, 3 H) 1,61 (t, 3 H) 415 9 34 O ; F F N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-lH-benzimidazol-2- il] etil} -2,3,4-trifluorobenzeno- sulfonamida (95,33 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,92 (d, 1 H) 7,73 - 7,78 (m, 2 H) 7,56 - 7,64 (m, 2 H) 6,96 (m 1 H) 5,25 (m, 1 H) 4,52 (m, 1 H) 4,41 (m, 1 H) 1,86 (d, 3 H) 1,62 (t, 3 H) 451 9 Ex Composto RMN M/Z INT Jfrk^b cr ν r Λ / F F 6-Cloro-N- {(1R)-1 -[ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-benz- imidazol-2-il] etil} piridina-3 - sulfonamida (95,64 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8,00 (dd, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 1 H) 7,14 (d, 1 H) 4,93 (m, 1 H) 4,20 - 4,38 (m, 2 H) 1,70 (d, 3 H) 1,48 (t, 3 H) 433 9 36 O ; Ii ; o vT0H 1>Λ >n Γ M F F N-{5-[({(lR)-l-[l-Etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-benzimidazol- 2-il]etil}amino)sulfonil]-l ,3- tiazol-2-il} acetamida (49,03 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,77 (d, 2 H) 7,59 - 7,67 (m, 2 H) 5,09 (m, 1 H) 4,38 (m, 2 H) 2,12 (s, 3 H) 1,74 (d, 3 H) 1,55 (t, 3 H) 461 9 37 . O ι \ II ξ O0H 1 V-Λ Ff N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil}-3,5-dimetilisoxazol-4- sulfonamida (58,26 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8,02 (d, 1 H) 7,80 - 7,84 (m, 2 H) 5,08 (m, 1 H) 4,41 - 4,55 (m, 2 H) 2,67 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H) 1,85 (d, 3 H) 1,65 (t, 3H) 416 9 38 O : v ° H J^A V-F F F N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} ciclopropanessulfonamida (35,1 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,92 (d, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 6,34 (bd, 1 H) 5,09 (m, 1 H) 4,34 - 4,52 (m, 2 H) 2,33 (m, 1 H) 1,85 (d, 3 H) 1,59 (t, 3 H) 1,21 (m, 1 H) 1,11 (m, 1 H) 0,9- 7 (m, 1 H) 0,83 (m, 1 H) 361 9 Ex Composto RMN M/Z INT 39 o = U °H V—F F F N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il] - etil}tiofeno-2-sulfonamida (92,53 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,84 (d, 1 H) 7,61 - 7,72 (m, 3 H) 7,32 (d, 1 H) 6,88 (d, 1 H) 5,06 (m, 1 H) 4,45 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 1,78 (d, 3 H) 1,57 (t, 3 H) 403 9 40 O : Il ? <\ / OH I >—Λ / o ^f F F 5-[({(lR)-l-[l-etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} amino)sulfonil] -1 -metil-1H- pirrol-2-carboxilato de metila (97,48 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,79 (d, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 6,74 (d, 1 H) 6,31 (bs, 1 H) 4,96 (m, 1 H) 4,42 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 1,74 (d, 3 H) 1,53 (t, 3H) 458 9 41 F F F N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il] - etil} -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- sulfonamida (61 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,89 (d, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 6,67 (bs, 1 H) 5,01 (m, 1 H) 4,43 (m, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 1,77 (d, 3 H) 1,51 (t, 6 H) 1,31 (s, 3 H) 1,29 (s, 3H) 429 9 42 O E ^/V^nVv. \ J ° H JA f f \_y yv—F F F N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -1,2-dimetil-1 H-imidazol-4- sulfonamida (41,32 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,78 (d, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,57 (bs, 1 H) 4,76 (m, 1 H) 4,18 (m, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 1,85 (s, 3 H) 1,65 (d, 3 H) 1,42 (t, 3 H) 415 9 Ex Composto RMN M/Z INT 43 ι ° ,—/ Ρ \\ η Vj^ 11 ^Λ / c \ I1 Λ / N—s-(' Χ)-N H μ \_/ \ N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -4-metil-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-7-sulfonamida (93,34 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz ) 8,22 - 8,19 (m, 1 H), 7,96 (brs, 1 H), 7,74 - 7,70 (m, 1 H), 7,48 - 7,46 (m, 1 H), 7,00 - 6,96 (m, 1 H), 6,86 - 6,85 (m, 1 H), 6,68 - 6,65 (m, 1 H), 4,82 - 4,72 (m, 1 H), 4,42 - 4,24 (m, 2 H), 4,19 - 4,11 (m, 2 H), 3,14 - 3,11 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 1,38 (d, J = 7,14 Hz, 3 H), 1,28 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 468 9 44 I O --/ \ F \\ 11 /rA / c fV i' Λ / N-S-(' X)-O H H Nto/ N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -2,3 -diidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonamida (93,88 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,38 - 8,35 (m, 1 H), 7,97 (brs, 1 H), 7,71 - 7,68 (m, 1 H), 7,49 - 7,47 (m, 1 H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,08 - 7,07 (m, 1 H), 6,85 - 6,82 (m, 1 H), 4,86 - 4,76 (m,l H), 4,44 - 4,25 (m, 2 H), 4,15 - 4,09 (m, 4 H), 1,38 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 455 9 45 I O --/ ^ FJT ά Η π \_/ N- {(1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil}-l ,3-benzodioxol-5- sulfonamida (95,96 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,37 (brs, 1 H), 7,97 (brs, 1 H), 7,72 - 7,70 (m, 1 H), 7,50 - 7,47 (m, 1 H), 7,27 - 7,24 (m, 1 H), 7,12 - 7,11 (m, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1 H), 5,98 (d, J = 8,03 Hz, 2 H), 4,87 - 4,78 (m, 1 H), 4,43 - 4,26 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 441 9 46 ι N^ O --// ? ffV Η Η \_/ N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil}-2,l,3-benzotiadiazol-5- sulfonamida (89,78 % de inibição a 3,70 μΜ) 'H RMN (300 MHz) 8,96 (brs, 1 H), 8,07 - 8,05 (m, 2 H), 7,89 - 7,85 (m, 1 H), 7,76 (brs, 1 H), 7,34 - 7,18 (m, 2 H), 5,01 - 4,91 (m, 1 H), 4,37 (q, J = 7,14 Hz, 2 H), 1,46 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 455 9 Ex Composto RMN M/Z INT 47 -F F F N- {(1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} tiofeno-3 -sulfonamida (89,59 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,76 (dd, 1 H) 7,68 (d, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 6,11 (bd, 1 H) 4,82 (m, 1 H) 4,21 (m, 1 H) 4,12 (m, 1 H) 1,58 (d, 3 H) 1,36 (t, 3 H) 403 9 48 XrivVw cr ν r \_/ V-F F F 5,6-Dicloro-N-{(1R)-1 - [ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il] etil} piridina- 3-sulfonamida (95,44 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8,41 (d, 1 H) 7,88 (d, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 6,51 (bd, 1 H) 4,85 (m, 1 H) 4,20 (m, 2 H) 1,64 (d, 3 H) 1,43 (t, 3 H) 467 9 49 Xrt-rvw cr ν r \_/ F F 5-Bromo-6-cloro-N-{(lR)-l-[l- etil-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]etil} piridina- 3-sulfonamida (92,11 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8,46 (d, 1 H) 8,00 (d, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 6,39 (bd, 1 H) 4,85 (m, 1 H) 4,19 (m, 2 H) 1,64 (d, 3H) 1,43 (t, 3 H) 512 9 50 Cr^Xh \r—F F F N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-lH-benzimidazol-2-il]- etil} benzenossulfonamida (82,08 % de inibição a 3,30 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,71 - 7,77 (m, 3 H) 7,54 - 7,58 (m, 2 H) 7,24 - 7,35 (m, 3 H) 6,21 (bd, 1 H) 4,90 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 4,19 (m, 1 H) 1,66 (d, 3 H) 1,44 (t, 3 H) 397 9 Ex Composto RMN M/Z INT 51 F O r H rK3 F F N- {(1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-lH-benzimidazol-2-il]- etil} -2,4,6-trifluorobenzeno- sulfonamida (92,81 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,61 (d, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 6,32 - 6,40 (m, 2 H) 6,27 (bd, 1 H) 5,02 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 4,17 (m, 1 H) 1,67 (d, 3 H) 1,39 (t, 3 H) 451 9 52 O r Jl0 H Ι>Λ F F 5 -Cloro-N- {(1R)-1-[1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]etil}- quinolina-8-sulfonamida (89,03 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 9,17 (dd, 1 H) 8,49 (dd, 1 H) 8,12 (d, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,46 (d, 3 H) 5,17 (m, 1 H) 4,51 (m, 1 H) 4,22 (m, 1 H) 1,66 (d, 3 H) 1,48 (t, 3 H) 483 9 53 0 li ; -^VC0 H FF N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -3 -metil-1 -propil-1H- pirazol-4-sulfonamida (84,48 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,87 (d, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,63 (m, 2 H) 6,28 (bd, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 3,77 (t, 2 H) 2,39 (s, 3 H) 1,73 (d, 3 H) 1,66 (m, 2 H) 1,51 (t, 3 H) 0,81 (t, 3 H) 443 9 54 \ 0 FF N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -5 -metil-1 -propil-1H- pirazol-4-sulfonamida (77,47 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,71 (d, 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 3 H) 6,17 (bd, 1 H) 4,75 (m, 1 H) 4,16 (m, 2 H) 3,49 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 1,60 (d, 3 H) 1,3 - 7(t, 3 H) 1,27 (m, 2 H) 0,58 (t, 3 H) 443 9 Ex Composto RMN M/Z INT 55 C^Xh V- F F F N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il] - etil} cicloexanossulfonamida 1H RMN (300 MHz) 8,06 (s, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 4,46 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,74 (brs, 2H), 1,58 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,87 Hz, 3H), 1,29-1,00 (m, 6H) 403 9 56 Cl 4-Cloro-N-[(l R)-1 -(6-cloro-1 - etil-5-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-il)etil]benzenossulfonamida (95,98 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,6 (s, 1H), 7,8 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,6 (dm, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,5 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 7,4 (dm, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,8 (br, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 1,4 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,3 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 416 25 57 4-Cloro-N- [(1R)-1 -(1 -etil-5,7- difluoro-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (84,47 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,64 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,52 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,52 Hz, 2 H), 7,0 - 7,2 (m, 2 H), 4,84 (d, J = 6,33 Hz, 2 H), 4,2-4,3 (m, 1 H), 1,31-1,38 (m, 6 H) 399 26 58 cYvVHC^ Cl ) 4-Cloro-N-[(lR)-l-(5,7-dicloro - 1 -etil-1 H-benzimidazol-2-il)- etil]benzenossulfonamida (78,24 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,68 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,49 Hz, 2 H), 7,55 (d, J= 1,65 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,52 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 1,33 - 1,39 (m, 6H) 433 27 59 4-Cloro-N-[( 1R)-1 -(6-cloro-1 - etil-5-metil-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (78,24 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,57 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,44 (m, 3 H), 4,80 (m, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,35 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 6,87 Hz, 3 H) 411 28 Ex Composto RMN M/Z INT 60 Cl »0 (Xn ° T ; 4-Cloro-N- [(1R)-1 -(1 -etil-7- fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)- etil]benzenossulfonamida (97,68 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 - 7,00 (m, 2 H), 4,86 (m, 1 H), 4,33 (m, 2 H), 1,41 - 1,33 (m, 6 H) 381 29 61 Cl O-V^^N N-SÍQ Xzn6 1 ; 4-Cloro-N-[(lR)-l-(l-etil-5,6- dimetóxi-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (54,94 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,47 (bs, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,04 - 7,03 (m, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,2 - 7 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) 423 30 62 / O --- 4-Cloro-N- [(1R)-1 -(1 -etil-6,7- diidro-lH-[l,4]dioxina-[2,3-f]- benzimidazol-2-il)-etil] - benzenossulfonamida (52,20 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,48 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,52 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 4,74 (m, 1 H), 4,21 (m, 6 H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,87 Hz, 3 H). 421 31 63 Ο^/ϊΐ^Ν I O /=λ \ JJ JL /"Ν—s—(\ )>—ci ; (R)-4-Cloro-N-[l-(5-Etil-5H- [l,3]dioxolo[4',5':4,5]-benzo- [1,2-d]imidazol-6-il)-etil]- benzenossulfonamida (93,94 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,48 (brs, 1 H), 7,70 - 7,66 (m, 2 H), 7,49 - 7,45 (m, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,98 - 5,97 (m, 2 H), 4,78 - 4,70 (m, 1 H), 4,15 (q, J = 7,14 Hz, 2 H), 1,32 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,23 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 407 32 Ex Composto RMN M/Z INT 64 ; 4-Cloro-N-{(lR)-l-[l-etil-5- (trifluorometóxi)-1H- benzimidazol-2-il]etil} benzeno sulfonamida (50,65 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,36 (t, J = 7,41 Hz, 3 H), 1,56 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 4,01 - 4,28 (m, 2 H), 4,81 (brs, 1 H), 6,13 (brs, 1 H), 7,12 - 7,29 (m, 4 H), 7,47 (br. s, 1H), 7,63 (d, J = 8,52 Hz, 2 H) 447 33 65 Xftx*^ 4-Cloro-N-[( 1R)-1 -(1 -etil-6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (84,17 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 4,01 - 4,29 (m, 2 H), 4,76 (q, J = 6,60 Hz, 1 H), 5,90 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 7,01 - 7,08 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 8,52 Hz, 2 H), 7,25 - 7,35 (m, sobreposição com CDCl3, 1H), 7,63 (d, J = 8,52, Hz, 2H) 399 34 66 4-Cloro-N- [(1R)-1 -(1 -etil-7- metil-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (94,59 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,30 (t, J = 7,14 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,01 - 4,29 (m, 2 H), 4,78 (q, J = 6,60 Hz5 1 H), 5.97 (br. s, 1 H), 6,96 (d, J = 7,14 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,52 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 7.98 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,52, Hz, 2 H) 377 35 67 o o ?Η3 /"" { 2-( 1 - {[(4-clorofenil)sulfonil] - amino} etil)-1 -etil-1H- benzimidazol-6-carboxilato de etila (91,34 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (CDCl3) 1,43 (t, J = 7,20 Hz, 6 H) 1,65 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,12 - 4,23 (m, 1 H) 4,24 - 4,34 (m, 1 H) 4,42 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,82 - 4,92 (m, 1 H) 6,40 (amplo s, 1 H) 7,13 - 7,20 (m, 2 H) 7,56 - 7,65 (m, 3 H) 8,01 (m, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,05 (m, 1 H) 435 36 Ex Composto RMN M/Z INT 68 4-Cloro-N- {1 - [ 1 -etil-6- (hidroximetil)-1 H-benzimidazol- 2-il]etil}-benzenossulfonamida (94,38 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,20 - 4,31 (m, 2 H) 4,58 (m, 2 H) 4,79 - 4,90 (m, 1 H) 5,12 (amplo s, 1 H) 7,20 (m, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,75 (m, 2 H) 8,55 (m, 1 H) 392 Ex. 67 69 jy^yi 4-Cloro-N- { (1R)-1 - [6- (difluorometil)-1 -etil-1H- benzimidazol-2-il] etil} - benzenossulfonamida (85,16 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,30 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,32 (m, 2 H) 4,82 - 4,92 (m, 1 H) 7,09 (t, J = 56,0 Hz, 1 H) 7,36 (m, 1 H) 7,45 (m, 2 H) 7,62 (m, 1 H) 7,70 (m, 2 H) 7,75 (m, 1 H) 8,60 (m, 1 H) 412 Ex. 68 70 O O ?H3 f ^=7 OH Ácido 2-( 1 - {[(4-clorofenil)- sulfonil] amino} etil)-1 -etil-1H- benzimidazol-6-carboxílico 1H RMN 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,38 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,28 - 4,38 (m, 2 H) 4,82 - 4,91 (m, 1 H) 7,42 (m, 2 H) 7,55 (m, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,78 (m, 1 H) 8,08 (m, 1 H) 8,62 (m, 1 H) 12,79 (s, 1 H) 406 Ex. 67 71 o o ?η3 /■"" ^=7 NH2 2-( 1 - {[(4-Clorofenil)sulfonil]- amino} etil)-1 -etil-1H- benzimidazol-6-carboxamida (77,26 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN) 1,32 - 1,42 (m, 6 H) 4,33 (m, 2 H) 4,89 (m, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 2 H) 7,58 (m, 1 H) 7,68 - 7,77 (m, 2 H) 7,79 (m, 1 H) 7,93 - 8,05 (m, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,66 (m, 1 H) 405 Ex. 67 72 O O ?H3 /"" N-' N — / 2-(l -{[(4-clorofenil)sulfonil]- amino} etil)-1 -etil-N,N-dimetil- 1 H-benzimidazol-6- carboxamida (21,69 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,31 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,40 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,98 (s, 6 H) 4,35 (m, 2 H) 4,84 - 4,95 (m, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 7,59 (m, 1 H) 7,67 - 7,75 (m, 3 H) 8,71 (m, 1 H) 433 Ex. 67 Ex Composto RMN M/Z INT 73 o o ?h3 r" Q 4-Cloro-N- {1 -[ 1 -etil-6- (morfolin-4-ilcarbonil)-1H- benzimidazol-2-il] etil} - benzenossulfonamida (8,88 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,31 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,40 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,4 - 7 (amplo s, 4 H) 3,61 (amplo s, 4 H) 4,34 (m, 2 H) 4,84 - 4,95 (m, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,48 (m, 2 H) 7,59 (m, 1 H) 7,71 (m, 3 H) 8,70 (m, 1 H) 476 Ex. 67 74 / 4-Cloro-N-(( 1R)-1 - {6- [(dimetilamino)metil] -1 -etil-1H- benzimidazol-2-il} etil)- benzenossulfonamida (30,38 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 1,31 - 1,44 (m, 6 H) 2,74 (d, J = 3,77 Hz, 6 H) 4,31 (m, 2 H) 4,39 (m, 2 H) 4,90 (m, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 7,63 (m, 1 H) 7,71 (m, 3 H) 8,70 (m, 1 H) 9,88 (amplo s, 1H) 420 Ex. 68 75 O O ?H3 / Q 4-Cloro-N- {(1R)-1 - [ 1 -etil-6- (morfolin-4-ilmetil)-1H- benzimidazol-2-il] etil} - benzenossulfonamida (37,25 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,32 - 1,42 (m, 6 H) 3,14 (m, 2 H) 3,25 (m, 2 H) 3,64 (m, 2 H) 3,95 (m, 2 H) 4,26 - 4,37 (m, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 4,84 - 4,95 (m, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,46 - 7,53 (m, 2 H) 7,62 (m, 1 H) 7,69 - 7,76 (m, 3 H) 8,65 (m, 1 H) 10,21 (amplo s, 1 H) 463 Ex. 68 76 o 0 ÇH3 /""" V-o o \ 2-( 1 - {[(4-clorofenil)sulfonil] - amino } etil)-1 -etil-1H- benzimidazol-6-carboxilato de metila (52,94 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,31 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,38 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 4,25 - 4,36 (m, 2 H) 4,86 (m, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7,61 (m, 1 H) 7,65 - 7,72 (m, 2 H) 7,85 (m, 1 H) 8,08 (m, 1 H) 8,62 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 420 37 Ex Composto RMN M/Z INT 77 O O ?H3 f" JJ μ IM ^r-NH2 O 2-(l-{[(4-Clorofenil)sulfonil]- amino} etil)-1 -etil-1H- benzimidazol-6-carboxamida (40,2 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,40 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,35 (m, 2 H) 4,86 - 4,9 - 7 (m, 1 H) 7,34 (amplo s, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,67 (m, 1 H) 7,74 (m, 2 H) 7,84 - 7,95 (m, 1 H) 8,00 (bs, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8,72 (m, 1 H) 405 Ex. 76 78 o o ?h3 f" ^crVtK ^—OH 4-Cloro-N-{(lR)-l-[l-etil-5- (hidroximetil)-1 H-benzimidazol- 2-il]etil} -benzenossulfonamida (58,42 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,20 - 4,31 (m, 2 H) 4,58 (m, 2 H) 4,79 - 4,90 (m, 1 H) 5,12 (amplo s, 1 H) 7,20 (m, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,75 (m, 2 H) 8,55 (m, 1 H) 392 Ex. 76 79 o o ?H3 J JCf^y, 4-Cloro-N- {1 - [ 1 -etil-6-(metil- tio)-1 H-benzimidazol-2-il] - etil} benzenossulfonamida (94,94 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN) 1,27 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,34 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 4,23 (m, 2 H) 4,80 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,40 (m, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 3 H) 7,67 - 7,76 (m, 2 H) 8,53 (m, 1 H) 408 38 80 4-Cloro-N- {1 -[ 1 -etil-6-(metil- sulfonil)-1 H-benzimidazol-2- il]etil}benzenossulfonamida (22,57 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,33 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,39 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 4,38 (m, 2 H) 4,85 - 4,94 (m, 1 H) 7,41 (m, 2 H) 7,66 (m, 2 H) 7,69 (m, 2 H) 8,10 (m, 1 H) 8,65 (m, 1 H) 440 Ex. 79 81 ^ u χτ S-N // \\ H / O O N-[( 1R)-1 -(5-Bromo-1 -etil-1H- benzimidazol-2-il)etil]-4-cloro- benzenossulfonamida (91,61 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,27 (t, 3 H), 1,33 (d, 3 H), 4,25 (m, 2 H), 4,82 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,46 (dd, 3 H), 7,67 (m, 2 H), 8,61 (d, 1 H) 441 39 Ex Composto RMN M/Z INT 82 ^ W XT^ S-N Ί ^ H / 4-Cloro-N-[( 1R)-1 -(1 -etil-5- piridin-3-il-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (10,27 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,31 (t, 3 H), 1,38 (d, 3 H), 4,30 (m, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 7,69 (d, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,91 (s, 1 H) 440 40 83 Ck \_ (^N Q Wn^aj S-N // \\ H / o o 4-Cloro-N-[(l R)-l -(1 -etil-5- piridin-4-il-1 H-benzimidazol-2- il)etil] benzenossulfonamida (16,38 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 1,31 (t, 3 H), 1,38 (d, 3 H), 4,31 (m, 2 H), 4,86 (m, 1 H), 7,45 (d, 2 H), 7,65 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,60 (d, 3 H) 440 41 84 § HXXa S-N O O 4-Cloro-N-[(l R)-1 -(5-ciclo- propil-1 -etil-1 H-benzimidazol- 2-il)etil]benzenossulfonamida (59,34 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 0,65 (m, 2 H) 0,84 - 0,96 (m, 2 H) 1,26 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 1,32 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 1,98 (m, 1 H) 4,21 (m, 2 H) 4,73 - 4,87 (m, 1 H) 6,95 (m, 1 H) 7,19 (m, 1 H) 7,34 (m, 1 H) 7,47 (m, 2 H) 7,70 (m, 2 H) 8,52 (m, 1 H) 403 42 85 p-^S-^-N HN-S—L \—Cl OCX1M s^r ; 4-Cloro-N-{(lR)-l-[6cloro-l- etil-5-(trifluorometil)-lH- benzimidazol-2-il] etil} - benzenossulfonamida (44,93 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 1,30 (t, 3 H) 1,41 (d, 3 H) 4,37 (m, 2 H) 4,87 (m, 1 H) 7,38 (d, 2 H) 7,62 (d, 2 H) 7,79 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,71 (d, 1 H) 465 43 86 L·) (R)-4-Cloro-N-[l -(7-cloro-1 - etil-1 H-benzoimidazol-2-il)- etil]-benzenossulfonamida (51,70 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,63 (brs, 1 H), 7,71 - 7,67 (m, 2 H), 7,51 - 7,43 (m, 3 H), 7,26 - 7,13 (m, 2 H), 4,89 - 4,83 (m, 1 H), 4,55 - 4,39 (m, 2 H), 1,39-1,35 (m, 6 H) 397 44 Ex Composto RMN M/Z INT 87 Cl (y \ tUT C1 ^ / / nL \ ^NT^N 4-Cloro-N-[(1R)-1 -(3 -cloro-5- etil-5H-imidazo[4,5-c]- piridazin-6-il)etil]benzeno- sulfonamida (62,35 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 8,85 (1 Η, d); 8,23 (1 Η, s); 7,70 (2 Η, d), 7,47 (2 Η, d), 4,94(1 Η, m); 4,31 (2 Η, m); 1,42 (3 Η, d), 1,32 (3 Η, t) 399 45 88 cr / Λ / A~F F F 4-Cloro-N-{(1R)-1 - [ 1 -etil-6- (trifluorornetil)-lH-imidazo[4,5- b]piridin-2- il] etil} benzenossulfonamida (82,60 % de inibição a 3,55 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,35 - 1,43 (t, 3 H) 1,54 - 1,62 (d, 3 H) 4,05 - 4,35 (m, 2 H) 4,74 - 4,86 (s, 1 H) 6.18 - 6,27 (d, 1 H) 7,14 - 7.19 (dd, 2 H) 7,60 - 7,67 (dd, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 433 46 89 XXy^h ) 4-Cloro-N- [(1R)-1 -(1 -etil-6- metil-lH-benzimidazol-2-il)- etil] benzenossulfonamida (90,69 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 1,28 (t, 3 H) 1,34 (d, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 4,22 (q, 2 H) 4,81 (m, 1 H) 6,98 (d, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,39 (d, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,73 (d, 2 H) 8,53 (d, 1 H) 377 47 90 jor^ry 4-Cloro-N-[( 1R)-1 -(1 -etil-4- fluoro-1 H-benzimidazol-2- il)etil]benzenossulfonamida (93,41 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,33 (t, 3 H) 1,56 (d, 3 H) 3,99 - 4,07 (m, 1 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 H) 4,71 - 4,82 (m, 1 H) 6,07 (d, 1 H) 6,88 - 6,96 (m, 1 H) 7,00 - 7,04 (m, 1 H) 7,14 (m, 4 H) 7,53 (dd, 2 H) 382 48 91 f / (R)-4-Cloro-N-[l-(l-etil-5,6,7- trifluoro-1 H-benzoimidazol-2- il)-etil] -benzenossulfonamida (91,78 % de inibição a 1 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,63 (brs, 1 H), 7,67 - 7,64 (m, 2 H), 7,46 - 7,43 (m, 3 H), 4,88 - 4,81 (m, 1 H), 4,30 (q, J = 7,14 Hz, 2 H), 1,39- 1,33 (m, 6H) 417 49 Ex Composto RMN M/Z INT 92 ^ O x-' 4-Cloro-N- {(1R)-1 -[ 1 -etil-5- trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]etil}- benzenossulfonamida (86,06 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,36 - 1,44 (t, 3 H) 1,55 - 1,61 (d, 3 H) 1,65 (s, 3 H) 4,06 - 4,31 (m, 2 H) 4,78 - 4,88 (m, 1 H) 5,90 - 5,96 (m, 1 H) 7,18 - 7,23 (dd, 2 H) 7,32 - 7,37 (d, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 7,60 - 7,65 (dd, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 432 50 93 N- {(1R)-1 -[5-Bromo-1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il] etil} -4- clorobenzenossulfonamida (62,3 % de inibição a 3,70 μΜ) 1HRMN (300 MHz, CDCl3) 1,36 - 1,44 (t, 3 H) 1,60 - 1,66 (d, 3H) 4,10-4,33 (m, 2 H) 4,77 - 4,89 (m, 2 H) 6,50 (s, 1 H) 7,12-7,18 (dd, 2 H) 7,56 - 7,62 (dd, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 512 51 94 ?' o-V M^Kv-N NH CXnM 4-Cloro-N- [ 1 -(4-cloro-1 - etil -1H- imidazo[4,5-c]piridin-2- il)etil] benzenossulfonamida (91,61 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN 8,73 (1 H, d); 8,11 (1H, d); 7,67 (2 H, d), 7,44 (2 H, d), 4,91 (1 H, m); 4,33 (2 H, m); 1,38(3 H, d), 1,30 (3 H, t) 399 52 95 . "tI I 0^K OcnM 4-Cloro-N-[ 1 -(1 -etil-4-metóxi- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)etil] benzenossulfonamida (47,67 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7,91 (1 H, d), 7,57 (2 H, d), 7,15 (2 H, d), 6,86 (1 H, d 5,93 (1 H, m), 4,80 (1 H, m), 4,11 (3 H, s), 4,10 (2 H, m), 1,56 (3H, d), 1,3 - 7 (3 H, t) 395 Ex. 94 Ex Composto RMN M/Z INT 96 Cl s O N_./.....N / N^n p' F k 4-Cloro-N- {1 - [9-etil-2-(tri- fluorometil)-9H-purin-8-il]- etil} benzeno-sulfonamida (81,67 % de inibição a 3,70 μΜ) jH RMN 9,2 (1 Η, s); 8,84 (1 Η, d); 7,67 (2 Η, d), 7,44 (2 Η, d), 4,99 (1 Η, m); 4,36 (2 Η, m); 1,44 (3 Η, d), 1,38 (3 Η, t) 433 97 JCXH* > H XX Cl 4-Cloro-N- [(1R)-1 - (4-cloro-7- etil-3,7,9-triazabiciclo[4,3,0]- nona-1,3,5,8 -tetraen-8 -il)etil] - benzenossulfonamida (88,94 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 1,29 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 1,38 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 4,28 (m, 2 H), 4,88 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 398 98 JCXW v ,_κ Ν—S Cl 4-Cloro-N-[(lR)-1 -(6-ciclo- propil-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c] - piridin-2-il)etil]benzeno- sulfonamida (88,22 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 0,92 (m, 4 H), 1,32 (m, 6 H), 2,15 (s, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 4,85 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,62 (m, 2 H) 404 99 Tf ; ° 4-Cloro-N- {1 -[ 1 -etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-benzimidazol- 2-il] etil} benzenossulfonamida (94,50 % de inibição a 3,70 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) 7,84 (s, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,64 (d, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 4,98 (q, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 1,57 (d, 3 H), 1,43 (t, 3 H) 341 9a Ex Composto RMN M/Z INT 100 4-Cloro-N- {(1S)-1-[1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2- il] etil} benzenossulfonamida (84,59 % de inibição a 3,50 μΜ) 1HRMN (MeOH-Cl4) 7,84 (s, 1 H), 7,7 (d,l H), 7,64 (d, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 4,98 (q, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 1,57 (d, 3 H), 1,43 (t, 3 H) 341 9b 101 jCr^Òb 4-Cloro-N- [(1R)-1 -(1 -etil-1H- imidazo [4,5 -b]piridin-2-il)etil] - benzenossulfonamida 1H RMN (300 MHz) 1,30 (t, 3 H) 1,40 (d, 3 H) 4,30 (q, 2 H) 4,81 -4,95 (m, 1 H) 7,18 - 7,27 (m, 1 H) 7,45 (d, 2 H) 7,70 (d, 2 H) 7,92 - 8,00 (m, 1 H) 8,32 - 8,39 (m, 1 H) 8,65 - 8,73 (m, 1 H) 364 Ex. 12 102 CXH β/-ν -N N-S-<\ /)—Cl H H í^r 4-Cloro-N-[(1R)-1 -(1 -etil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]- benzenossulfonamida (93,75 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (CDCl3) 8,8 (s, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (d, 2 H), 4,4 (q, 2 H), 1,6 (d, 3 H), 1,4 (t, 3 H) 364 Ex. 13 103 ΪΙΊΓ' —I o ,—. ^ N N-S-<\ /)—CN Y^ H 4-Ciano-N- [(1R)-1 -(1 -etil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]- benzenossulfonamida (89,44 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 8,91 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,30 (d, 2 H), 7,85 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 4,31 (q, 2 H), 1,44 (d, 3 H), 1,31 (t, 6 H) 355 104 CXH B/=V N-S-(\ /V-F ^ H 4-Fluoro-N-[( 1R)-1 -(1 -etil-1H- imidazo [4,5 -c]piridin-2-il)etil] - benzeno ssul fonamida (90,30 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4): 8,7 (s, 1 H), 8,29 (d, 2 H), 7,78 (dd, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 1,44 (d, 3 H), 1,33 (t, 6 H) 348 105 O O ÇH3 f^ N ^=7 F (R)-6-Ciano-N-( 1 -(1 -etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)piridina-3 - sulfonamida (93,08 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,48 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,36 (m, 2 H) 4,93 - 5,03 (m, 1 H) 7,41 - 7,52 (m, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 7,84 (m, 1 H) 7,94 (m, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8,81 (m, 1 H) 9,17 (m, 1 H). 423 9 Ex Composto RMN M/Z INT 106 0, .0 ÇH3 O F (R)-5-(N-( 1 -(1 -Etil-6-(tri- fluorometil)-l H-benzo[d]- imidazol-2-il)etil)sulfamoil)- picolinamida (93,35 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,30 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,41 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,38 (m, 2 H) 4,94 - 5,04 (m, 1 H) 7,41 (m, 1 H) 7,61 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 7,92 - 8,00 (m, 2 H) 8,04 (m, 1 H) 8,18 (m, 1 H) 8,82 (m, 1 H) 8,96 (m, 1 H). 441 Ex.lO 5 107 O O ?H3 /"" XrVt^ (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-6-fluoropiridina-3 - sulfonamida (92,55 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,43 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 4,37 (m, 2 H) 4,92 - 5,03 (m, 1 H) 7,10 - 7,20 (m, 1 H) 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,63 (m, 1 H) 7,96 (m, 1 H) 8,13 - 8,24 (m, 1 H) 8,44 (m, 1 H) 8,88 (m, 1 H). 416 9 108 o o ^hS Z""" (R)-N-(l -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-6-metilpiridina-3 - sulfonamida (91,76 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,41 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 4,30 - 4,41 (m, 2 H) 4,90 (m, 1 H) 7,15 (m, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,64 (m, 1 H) 7,85 (m, 1 H) 7,94 (m, 1 H) 8,63 (m, 1 H) 8,70 (m, 1 H) 412 9 109 O O ?H3 /■"" (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-Ctrifluoro- metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)etil)-6-metoxipiridina-3 - sulfonamida (95,57 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,43 (d, J - 6,82 Hz, 3 H) 3,69 (s, 3 H) 4,36 (m, 2 H) 4,83 - 4,93 (m, 1 H) 6,72 (m, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,62 (m, 1 H) 7,86 (m, 1 H) 7,94 (m, 1 H) 8,27 (m, 1 H) 8,60 (m, 1 H) 428 9 110 o o (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-4-nitrobenzeno- sulfonamida (92,41 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 1,45 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 4,28 - 4,43 (m, 2 H) 4,87 - 5,02 (m, 1 H) 7,37 (m, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,80 (m, 2 H) 7,90 (m, 1 H) 8,04 (m, 2 H) 8,98 (m, 1 H) 442 9 Ex Composto RMN M/Z INT 111 O O ÇH3 /"" (R)-4-Amino-N-( 1 -(1 -etil-6- (trifluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)benzeno- sulfonamida 1H RMN 1,27 - 1,37 (m, 6 H) 4,34 - 4,45 (m, 2 H) 4,71 (m, 1 H) 5,92 (s, 2 H) 6,56 (m, 2 H) 7,44 (m, 2 H) 7,48 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 7,87 (m, 1 H) 7,99 (m, 1 H) 412 Ex. 11 0 112 o o /"" Λ XJ H Η,Ν N ^^ \ / Vh 2 H ^=7 F (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-4-ureídobenzeno- sulfonamida (Inativo a 3,50 μΜ) 1H RMN δ ppm 1,28 - 1,36 (m, 6 H) 4,32 - 4,43 (m, 2 H) 4,80 (m, 1 H) 6,04 (s, 2 H) 7,50 (m, 3 H) 7,64 (m, 2 H) 7,75 (m, 1 H) 7,98 (m, 1 H) 8,21 (m, 1 H) 8,93 (m, 1 H) 455 9 113 o o ^hS f^ o ^^n-ST^ ρ ^Aj h KV- |H wF (R)-4-(3,3 -Dimetilureído)-N-( 1 - (1 -etil-6-(trifluorometil)-1H- benzo [d] imidazol-2-il)etil)- benzenossulfonamida (Inativo a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,27 - 1,36 (m, 6 H) 2,92 (s, 6 H) 4,31 - 4,41 (m, 2 H) 4,80 (m, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 1 H) 7,54 - 7,60 (m, 2 H) 7,60 - 7,65 (m, 2 H) 7,74 (m, 1 H) 7,96 (m, 1 H) 8,22 (m, 1 H) 8,61 (m, 1 H) 483 9 114 O O ?H3 /"" ITV8IAYNW F (R)-5 - Ciano-N-C 1 - (1 -etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)piridina-2- sulfonamida (72,04 % de inibição a 3,50 μΜ) 1HRMN 1,26 - 1,36 (t, 3 H) 1,50 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,39 (m, 2 H) 4,97 - 5,07 (m, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,61 (m, 1 H) 7,88 (m, 1 H) 7,96 - 8,03 (m, 1 H) 8,29 (m, 1 H) 8,83 (m, 1 H) 9,06 (m, 1 H) 423 9 115 o O CH3 ^ (R)-N-C 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-4-metilbenzeno- sulfonamida (85,31 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 4,28 - 4,40 (m, 2 H) 4,82 (m, 1 H) 7,17 (m, 2 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 7,58 (m, 2 H) 7,69 (m, 1 H) 7,94 (m, 1 H) 8,39 (m, 1 H) 411 9 Ex Composto RMN M/Z INT 116 h F F ) N- {(1R)-1 -[1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2- il]etil} -4-isobutilbenzeno- sulfonamida (64,14 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,63 (d, 1 H) 7,53 (d, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 6,89 (d, 2 H) 6,07 (br, 1 H) 4,79 (m, 1 H) 4,13-4,26 (m, 1 H) 3,99 - 4,11 (m, 1 H) 2,19 (d, 2 H) 1,57 (d, 3 H) 1,48-1,60 (m, 1 H) 1,33 (t, 3 H) 0,66 (d, 3 H) 454 9 117 CN N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2- il]etil} -3 -isocianobenzeno- sulfonamida (82,81 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 (d, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,62 (m, 2 H) 7,54 (d, 1 H) 7,43 (d, 1 H) 7,35 (m, 1 H) 6,90 (br, 1 H) 4,91 (m, 1 H) 4,27 - 4,39 (m, 1 H) 4,14-4,27 (m, 1 H) 1,65 (d, 3 H) 1,46 (t, 3 H) 422 9 118 pry^dJ^^ F F N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -1 -isopropil-5-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida (77,99 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,70 (d, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 6,38 (br, 1 H) 4,80 (m, 1 H) 4,09-4,31 (m, 2 H) 3,96 - 4,04 (m, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 1,62 (d, 3 H) 1,40 (t, 3 H) 1,19 (d, 3 H) 0,80 (d, 3 H) 443 9 119 N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -3,4-diidronaftaleno-2- sulfonamida (71,72 % de inibição a 3,30 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65 (d, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,39 (d, 1 H) 6,97 - 7,11 (m, 3 H) 6,89 (d, 1 H) 6,81 (d, 1 H) 6,18 (br, 1 H) 4,85 (m, 1 H) 4,31 - 4,40 (m, 1 H) 4,12 - 4,25 (m, 1 H) 2,60 - 2,73 (m, 1 H) 2,46 - 2,55 (m, 3 H) 1,70 (d, 3 H) 1,41 (t, 3 H) 449 9 120 J5rO^fd N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2- il] etil} -3 -fluorobenzeno- sulfonamida (90,89 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,63 (d, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 3 H) 7,34 (m, 1 H) 7,15 (m, 1 H) 6,90 (m, 1 H) 6,28 (br d, 1 H) 4,83 (m, 1 H) 4,06-4,31 (m, 2 H) 1,58 (d, 3H) 1,38 (t, 3 H) 415 9 Ex Composto RMN M/Z INT 121 rvv^N-Lrr^· H Μ F F ) 1 -etil-N- {(1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-benzimidazol- 2-il]etil} -1 H-pirazol-4- sulfonamida (73,98 % de inibição a 3,30 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,86 (d, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,63 (d, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 6,65 (br d, 1 H) 4,97 (m, 1 H) 4,22 - 4,40 (m, 2 H) 3,84 (q, 2 H) 1,74 (d, 3 H) 1,50 (t, 3 H) 1,21 (t, 3 H) 415 9 122 J5rJO^MO^ N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il] etil} -A- metoxibenzenossulfonamida (91,36 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,78 (d, 1 H) 7,63 - 7,68 (m, 4 H) 6,63 (d, 2 H) 4,94 (m, 1 H) 4,39 (m, 1 H) 4,25 (m, 1 H) 3,62 (s, 3 H) 1,77 (d, 3 H) 1,52 (t, 3 H) 427 9 123 SrJCfrM^ F f ^ 3 -Cloro-N- {(1R)-1 -[ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]etil} - benzenossulfonamida (96,66 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,69 (d, 1 H) 7,64 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 6,27 (br d, 1 H) 4,91 (m, 1 H) 4,14-4,40 (m, 2 H) 1,68 (d, 3 H) 1,48 (t, 3 H) 432 9 124 N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]- etil} -3,4-di-metoxibenzeno- sulfonamida (79,37 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,72 (d, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 6,45 (d, 1 H) 6,25 (br, 1 H) 4,89 (m, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 4,18 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,69 (m, 3 H) 1,70 (d, 3 H) 1,47 (t, 3 H) 457 9 125 ι^Μο N- {(1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2- iljetil} piridina-2-sulfonamida (14,90 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,32 (d, 1 H) 7,90 (d, 1 H) 7,65 - 7,75 (m, 2 H) 7,44 (d, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,13 (d, 1 H) 5,20 (m, 1 H) 4,42 (m, 1 H) 4,23 (m, 1 H) 1,65 (d, 3H) 1,49 (t, 3 H) 398 9 Ex Composto RMN M/Z INT 126 ρ p / (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)piridina-3 -sulfonamida (92,75 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,40 (t, 3 H) 1,58 (d, 3 H) 4,06 - 4,36 (m, 2 H) 4,87 - 4,98 (m, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 1 H) 7,14 -7,21 (m, 1 H) 7,44 - 7,51 (m, 2 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 1 H) 8,51 - 8,55 (m, 1 H) 8,98 - 9,02 (m, 1 H) 398 9 127 >rxx^HK> F p ^ (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)etil)piridina-4-sulfonamida (86,42 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (t, 3 H) 1,57 (d, 3 H) 1,86 - 1,95 (m, 1 H) 4,07 - 4,36 (m, 2 H) 4,93 (d, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2H) 7,59 (dd, 2 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 8,63 (dd, 2 H) 398 9 128 Cl h^ )~\ ff I H XN=/ TN^f N\ 0 H F F R-5 - Cloro-N-C I-Cl -etil-6-(tri- fluorometi 1)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)-6-hidrazinil- piridina-3 -sulfonamida (94,50 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 1,46 - 1,52 (m, 4 H) 3,19 - 3,24 (m, 4 H) 4,33 (q, 1 H) 4,85 (q, 1 H) 7,36 - 7,56 (m, 3 H) 7,72 - 7,76 (m, 1 H) 8,09 (d, 1 H) 462 Ex 48 129 Cl 0 H V-F F F R-5-Cloro-N-(l-(l-etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d]- imidazol-2-il)etil)piridina-3 - sulfonamida (90,28 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,39 (t, 3 H) 1,58 (d, 3 H) 2,50 - 2,70 (m, 1 H) 4,04 - 4,30 (m, 2 H) 4,79 - 4,92 (m, 1 H) 6,38 (d, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 2 H) 7,58 - 7,64 (m, 1 H) 7,79 - 7,83 (m, 1 H) 8,27 - 8,34 (m, 1 H) 8,68 - 8,75 (m, 1 H) 434 Ex 128 Ex Composto RMN M/Z INT 130 N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)- 1 Η-benzo [d] imidazol-2-il)etil)- 4-(morfolinometil)- benzenossulfonamida (10,79 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,38 (t, 3 H) 1,58 (d, 3 H) 2,24 - 2,32 (m, 4 H) 3,2-7-3,31 (m, 2 H) 3,61 - 3,68 (m, 4 H) 4,03 - 4,34 (m, 2 H) 4,79 - 4,92 (m, 1 H) 6,20 (d, 1 H) 7,20 (d, 2 H) 7,43 - 7,54 (m, 2 H) 7,60 - 7,71 (m, 3 H) 496 9 131 o Il E Γ W N y^ \_ OH I /—\ A, < o \ \ F F (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-lH-benzo[d]imidazol-2- il)etil)-4-(metilsulfonil)- benzenossulfonamida (94,95 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (t, 3 H) 1,54 (d, 2 H) 2,75 - 2,80 (m, 3 H) 4,03 - 4,28 (m, 2 H) 4,79 - 4,91 (m, 1 H) 6,58 (d, 1H) 7,40 - 7,50 (m, 2 H) 7,60 - 7,66 (m, 1 H) 7,76 (dd, 2 H) 7,86 (dd, 2 H) 475 9 132 O. .0 9H3 /"" fX7 "CÍK \=N x (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-metóxi-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil)- 4-fluorobenzenossulfonamida (86,15 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,31 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,19 (m, 2 H) 4,81 (m, 1 H) 6,87 (ms, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,73 - 7,82 (m, 2 H) 8,41 (m, 1 H) 8,51 (m, 1 H). 378 53 133 (R)-N-(l-(l-Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-6-etinilpiridina-3 - sulfonamida (86,39 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,75 (s, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,40 (d, 1 H), 5,0 (m, 1 H) 4,44 (m, 2 H) 3,96 (s, 1 H) 1,59 (d, 3 H) 1,40 (t, 3 H). 422 Ex.35 134 NH2 O VF F F 3 -(Aminometil)-N- {(1R)-1 - [ 1 - etil-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il] etil}-A- fluorobenzenossulfonamida (95 % de inibição a 3,50 μΜ) 'H RMN (MeOH-d4) δ 7,95 (m, 1 H) 7,81 (m, 1 H) 7,74 (m, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,13 (t, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 4,44 (m, 2 H) 3,99 (m, 2 H) 1,48 (d, 3 H) 1,40 (t, 3 H). 444 Ex.27 Ex Composto RMN M/Z INT 135 O O ?Η3 /""" N^SJaYnX _ V H (R)-N-(l-(l -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)pirimidina-5-sulfonamida 1H RMN 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,45 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,35 - 4,45 (m, 2 H) 5,04 (m, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,59 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,94 (s, 2 H) 9,10 (m, 1 H). 399 9 136 0 . . cÁJ°H rK3 V-F F F 4-Cloro-N- {1 - [ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]-l- metiletil}benzeno-sulfonamida (82,9 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, 1 H) 7,67 (d, 2 H) 7,54 (d, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,29 (d, 2 H) 5,97 (br, 1 H) 4,35 (q, 2 H) 1,82 (s, 6 H) 1,50 (t, 3 H) 446 54 137 vPOMO F / N-[ 1 -(1 -Etil-6-trifluorometil- 1 H-benzoimidazol-2-il)-1 - metiletil] -4-fluorobenzeno- sulfonamida (88,80 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSO-dô) δ: 8,65 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 4,46 (q, J = 6,88 Hz, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,15 Hz, 3H) 429 54 138 JfYVK-Lc=V^ ' ) 4-Ciano-N-[ 1 -(1 -etil-6-tri- fluorometil-1 H-benzoimidazol- 2-il)-1 -metil-etil]-benzeno- sulfonamida (78,44 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (brs, 1 H), 7,81 - 7,70 (m, 6 H), 7,49 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 4,41 (q, J = 6,88 Hz, 2 H), 1,64 (s, 6 H), 1,37 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 436 54 139 νΡ^'ί-ο N- { (1R)-1 - [ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 - metil-etil} benzeno-sulfonamida (88,32 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-Ci4) δ: 7,36 - 7,82 (m, 8 H), 4,45 (q,2H), 1,76 (s, 6 H), 1,55 (t, 3 H) 411 54 Ex Composto RMN M/Z INT 140 F / 6-Ciano-N-(2-(l-etil-6-(tri- fluorometi 1)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)propan-2-il)- piridina-3-sulfonamida (82,93 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,75 (s, 1 H) 8,4 (d, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 7,55 (d, 1 H), 4,55 (m, 1 H) 4,44 (m, 2 H) 1,85 (s, 6 H) 1,8 (s, 6H) 1,40 (t, 3H) 437 54 141 H U VfT^NH2 F / 5-(N-(2-( 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)propan-2-il)sulfamoil)- picolinamida (82,56 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-Cl4) δ 8,75 (s, 1 H) 8,4 (d, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 7,55 (d, 1 H), 4,55 (m, 1 H) 4,44 (m, 2 H) 1,85 (s, 6 H) 1. (d, 3 H) 1,40 (t, 3 H). 455 Ex. 14 0 142 0 „ ,^γί-Λίν aJJ° - F F 4-Cloro-N- {1 -[ 1 -etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-benzimidazol- 2-il] ciclopropil} benzeno- sulfonamida (80,52 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,95 (m, 1 H) 7,81 (m, 1 H) 7,74 (m, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,13 (t, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 4,44 (m, 2 H) 3,99 (m, 2 H) 1,48 (d, 3H) 1,40 (t, 3 H). 444 55 143 -^pftKh N-[ 1 -(1 -Etil-6-trifluorometil- 1 H-benzoimidazol-2-il)-ciclo- butil]-4-fluoro-benzeno- sulfonamida (84,67 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,87 (brs, 1 H), 7,82 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,53 - 7,49 (m, 3 H), 7,09 - 7,03 (m, 2 H), 4,16 (q, J = 7,15 Hz, 2 H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,15 Hz, 3H 441 56 144 O. .0 ÇH3 /"" (R)-4-Cloro-N-( 1 -(1 -etil-6- metóxi-lH-imidazo[4,5-c]- piridin-2-il)etil)benzeno- sulfonamida (90,66 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) 1,37 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,49 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,26 (m, 2 H) 4,85 - 4,92 (m, 1 H) 6,81 (m, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 2 H) 7,66 - 7,76 (m, 2 H) 8,33 (m, J = 1,01 Hz, 1 H). 394 Ex Composto RMN M/Z INT 145 O O ?H3 ^ ^=N F (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-lH-imidazo[4,5-c]- piridin-2-il)etil)-4-fluoro- benzenossulfonamida (92,46 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,32 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,39 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,35 - 4,47 (m, 2 H) 4,92 (m, 1 H) 7,23 (m, 2 H) 7,76 (m, 2 H) 8,22 (m, 1 H) 8,64 (m, 1 H) 8,93 (m, 1 H) 416 57 146 O O f^ N wN F (R)-4-Ciano-N-( 1 -(1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-imidazo- [4,5-c]piridin-2-il)etil)benzeno- sulfonamida (91,85 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,31 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,42 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,33 - 4,45 (m, 2 H) 4,98 (m, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 4 H) 8,20 (m, 1 H) 8,90 (m, 1 H) 8,97 (m, 1 H). 423 57 147 O O ?H3 /"" \=N F (R)-4-Cloro-N-(l -(1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-imidazo- [4,5-c]piridin-2-il)etil)benzeno- sulfonamida (95,91 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,31 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,41 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 4,33 - 4,45 (m, 2 H) 4,91 (m, 1 H) 7,35 - 7,45 (m, 2 H) 7,66 (m, 2 H) 8,20 (m, 1 H) 8,72 (m, 1 H) 8,92 (m, 1 H). 432 57 148 o o r' N ^=N F (R)-6-Ciano-N-( 1 -(1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-imidazo- [4,5-c]piridin-2-il)etil)piridina- 3-sulfonamida (93,03 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,46 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,36 - 4,46 (m, 2 H) 5,05 (m, 1 H) 8,00 (m, 1 H) 8,18 - 8,24 (m, 2 H) 8,86 (m, 1 H) 8,87 (m, 1 H) 9,25 (m, 1 H). 424 57 149 O O ?H3 /""" fVrVw F π V=N F (R)-5-(N-(1 -(1 -Etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-imidazo [4,5 - c]piridin-2-il)etil)sulfamoil)- picolinamida (93,31 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,41 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 4,37 - 4,48 (m, 2 H) 5,03 (m, 1 H) 7,79 (amplo s, 1 H) 8,01 (m, 1 H) 8,10 (amplo s, 1 H) 8,16 - 8,26 (m, 2 H) 8,81 - 8,90 (m, 2 H) 9,05 (m, 1 H). 442 Ex. 148 Ex Composto RMN M/Z INT 150 o o ?H3 y"" JCttc^ N= N x (R)-4-Ciano-N-(l-( 1 -etil-6- metóxi-1 H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)etil)benzeno- sulfonamida (91,59 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,25 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,17 (m, 2 H) 4,81 - 4,90 (m, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 7,79 - 7,87 (m, 4 H) 8,36 (s, 1 H) 8,83 (m, 1 H). 385 53 151 O O ?H3 N X=N (R)-ó-Ciano-N-(l -(1 -etil-6- metóxi-lH-imidazo[4,5-c]- piridin-2-il)etil)piridina-3- sulfonamida (91,69 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,25 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,43 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,18 (m, 2 H) 4,92 (m, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,98 (m, 1 H) 8,18 (m, 1 H) 8,30 (m, 1 H) 8,86 (m, 1 H) 9,11 (m, 1 H). 386 53 152 o o Γ^ H2NyJLnJ h 1Λ-07 6 N (R)-6-Ciano-N-( 1 -(1 -etil-6- metóxi-1 H-imidazo [4,5 -c] - piridin-2-il)etil)piridina-3- sulfonamida (91,77 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,2 - 7 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,16- 4,26 (m, 2 H) 4,92 (m, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,81 (m, 1 H) 8,02 (m, 1 H) 8,11 (m, 1 H) 8,21 (m, 1 H) 8,34 (m, 1 H) 8,86 (m, 1 H) 8,92 (m, 1 H). 404 Ex. 15 1 153 O, ,OW Γ XTncH^ ^=N F N-(2-( 1 -Etil-6-(trifluorometil)- lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- propan-2-il)-4-fluorobenzeno- sulfonamida (82,02 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,61 (s, 6 H) 4,51 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,23 (m, 2 H) 7,65 - 7,75 (m, 2 H) 8,11 (m, 1 H) 8,71 (m, 1 H) 9,00 (m, 1 H). 430 58 154 o, ,ow f N X=N F 4-Ciano-N-(2-(l-etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-imidazo [4,5- c]piridin-2-il)propan-2-il)- benzenossulfonamida (77,31 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,39 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,63 (s, 6 H) 4,47 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,73 - 7,80 (m, 2 H) 7,81 - 7,88 (m, 2 H) 8,11 (m, 1 H) 9,01 (m, 2 H). 437 58 Ex Composto RMN M/Z INT 155 O, ,OW f ρ nAJ h 1^Vf. N ^=N F 6-Ciano-N-(2-(l-etil-6-(tri- fluorometil)-1 H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)propan-2-il)- piridina-3 -sulfonamida (78,91 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,40 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,66 (s, 6H) 4,44- 4,54 (d, J = 7,20 Hz, 2 H) 8,06 (m, 1 H) 8,15 (m, 1 H) 8,23 (m, 1 H) 8,87 (m, 1 H) 9,02 (m, 1 H) 9,26 (m, 1 H). 438 58 156 O O /"" Jl0JCTVTQ3^ R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-4-isopropoxibenzeno- sulfonamida (80,66 % de inibição a 3,50 μΜ) 1HRMN 1,18 (m, 6 H) 1,25 - 1,32 (m, 3 H) 1,37 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,28 - 4,40 (m, 2 H) 4,52 (m, 1 H) 4,80 (m, 1 H) 6,76 - 6,86 (m, 2 H) 7,45 (m, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 2 H) 7,66 - 7,76 (m, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,30 (m, 1 H). 455 9 157 o o ?η3 ^jCrVt^ (R)-4-Etóxi-N-( 1 -(1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-benzo- [d]imidazol-2-il)etil)benzeno- sulfonamida (88,37 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,24 - 1,32 (m, 6 H) 1,36 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,85 - 3,96 (m, 2 H) 4,2 - 7-4,39 (m, 2 H) 4,79 (m, 1 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 7,43 - 7,49 (m, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 7,68 (m, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,30 (m, 1 H). 441 9 158 o. o Çh3 /"" CT ^^Vwf H2NH F O (R)-5 -(N-( 1 -(1 -Etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)sulfamoil)-l- metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (93,56 % de inibição a 3,50 μΜ) iH RMN 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,45 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,6 - 7 (s, 3 H) 4,32 - 4,43 (m, 2 H) 4,72 - 4,83 (m, 1 H) 7,06 (m, 1 H) 7,12 (amplo s, 1 H) 7,29 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,68 (amplo s, 1 H) 7,74 (m, 1 H) 7,98 (m, 1 H) 8,03 (m, 1 H). 443 Ex. 40 159 O O ?H3 f (R)-N-(l -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)bifenil-4-sulfonamida (19,75 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,42 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,30 - 4,41 (m, 2 H) 4,84 - 4,94 (m, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 5 H) 7,48 - 7,51 (m, 2 H) 7,59 (m, 2 H) 7,65 (m, 1 H) 7,73 (m, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 8,58 (m, 1 H). 473 9 Ex Composto RMN M/Z INT 160 0 = Ii OH 1 >—λ γ VF F F (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)etil)-2,6-dimetilpiridina-4- sulfonamida (90,33 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (t, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,85 - 1,90 (m, 1 H) 2,31 - 2,36 (m, 6 H) 4,05 - 4,35 (m, 2 H) 4,82 - 4,95 (m, 1 H) 6,30 - 6,37 (m, 1 H) 7,13 - 7,17 (m, 2 H) 7,48 - 7,56 (m, 2 H) 7,66 - 7,71 (m, 1 H) 427 9 161 O Il Ξ ,S^ N rf W N \_ Il OH 1 )—\ N^ \ / VF F F (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-2-metilpiridina-4- sulfonamida (91,37 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (t, 3 H) 1,57 (d, 3 H) 2,2 - 72,31 (m, 3 H) 2,72 - 2,94 (m, 1 H) 4,02 - 4,29 (m, 2 H) 4,78 - 4,90 (m, 1 H) 6,32 (d, 1 H) 7,23 - 7,27 (m, 1 H) 7,29 - 7,34 (m, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 2 H) 7,60 - 7,66 (m, 1 H) 8,39 - 8,44 (m, 1 H) 4-13 9 162 "rvlirVw A~F F F 5-Bromo-N-( 1 -(1 -etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)piridina-3- sulfonamida (90,32 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (t, 3 H) 1,62 - 1,68 (m, 3 H) 4,10 - 4,34 (m, 2 H) 4,85 - 4,94 (m, 1 H) 5,98 - 6,18 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,96 - 7,99 (m, 1 H) 8,42 - 8,44 (m, 1 H) 8,79 -8,81 (m, 1 H) 477 9 163 O f OH 1 } ^ /N Λ / o \ \ /V~F F F (R)-4-(N-( 1 -(1 -Etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)-sulfamoil)- benzamida 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,30 (t, 3 H) 1,44 (d, 3 H) 4,29 (q, 2 H) 4,88 (q, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 1 H) 7,61 - 7,71 (m, 3 H) 7,72 - 7,79 (m, 2 H) 442 Ex.26 Ex Composto RMN M/Z INT 164 O = l J 0H O \ \ F F (R)-3 -(N-(l-(l -Etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)sulfamoil)- piridina 1-óxido (19,47 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,35 (t, 3 H) 1,50 (d, 3 H) 4,35 (q, 2 H) 4,98 (q, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 3 H) 7,76 - 7,78 (m, 1 H) 7,99 - 8,03 (m, 1 H) 8,41 - 8,44 (m, 1 H) 415 Ex. 126 165 O Ξ JkJ OH ° ^^ Γ Λ_/ F F (R)-4-(N-( 1 -(1 -Etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)sulfamoil)- piridina 1-óxido (75,6 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,47 (t, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 4,48 (q, 2 H) 5,08 (q, 1 H) 7,52 - 7,57 (m, 1 H) 7,62 - 7,70 (m, 2 H) 7,89 - 7,92 (m, 1 H) 8,10 -8,15 (m, 2H) 416 Ex. 12 7 166 o = Ci-^XJ H ^-Q A~F F F (R)-4-(Clorometil)-N-( 1 -(1 -etil- 6-(trifluorometil)-1H- benzo [d] imidazol-2-il)etil)- benzenossulfonamida (86,04 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,32 (t, 3 H) 1,54 (d, 3 H) 2,25 - 2,44 (m, 1 H) 3,95 - 4,24 (m, 2 H) 4,28 (d, 2 H) 4,71 - 4,83 (m, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 7,14 (d, 2 H) 7,40 - 7,47 (m, 2 H) 7,61 (d, 2 H) 446 9 167 O Ξ rT^fVw ^n v) A~F F F (R)-4-(Cianometil)-N-( 1 -(1 -etil- 6-(trifluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)etil)- benzenossulfonamida (86,04 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,42 (t, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 3,55 - 3,59 (m, 2 H) 4,05 - 4,35 (m, 2 H) 4,81 - 4,94 (m, 1 H) 6,35 (d, 1 H) 7,20 (d, 2 H) 7,49 - 7,56 (m, 2 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 437 Ex. 16 6 Ex Composto RMN M/Z INT 168 HN N / \ / NH, \ \ ATF F F (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)etil)-6-hidrazinilpiridina-3- sulfonamida (77,06 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,45 (t, 3 H) 1,57 (d, 3 H) 4,45 (q, 2 H) 4,91 - 4,97 (m, 1 H) 6,56 (d, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 1 H) 7,61 - 7,72 (m, 3 H) 7,85 - 7,88 (m, 1 H) 8,25 - 8,28 (m, 1 H) 429 Ex. 35 169 O ι Il IJoh JLta H2N N / \_/ F F 6-Amino-5 -cloro-N-( 1 -(1 -etil-6- (trifluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)piridina-3 - sulfonamida (87,06 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,44 (t, 3 H) 1,60 (d, 3 H) 4,43 (q, 2 H) 4,91 - 4,99 (m, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 7,67 - 7,68 (m, 1 H) 7,69 - 7,71 (m, 1 H) 7,84 - 7,86 (m, 1 H) 8,15 (d, 1 H) 448 Ex. 48 170 O ι f^V^N^VV^ AJoh λ/Λ H2N N / \_/ V-F F F 6-Amino-N-( 1 -(1 -etil-6-(tri- fluorometil)-1 Η-benzo [d] - imidazol-2-il)etil)piridina-3 - sulfonamida (83,12 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,44 (t, 3 H) 1,57 (d, 3 H) 4,44 (q, 2 H) 4,92 - 4,97 (m, 1 H) 6,33 - 6,38 (m, 1 H) 7,50 - 7,55 (m, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 1 H) 7,85 - 7,87 (m, 1 H) 8,21 - 8,23 (m, 1 H) 415 Ex. 3 5 171 O ι X J 0H Ι>Λ ° H ( \=( A F F F N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)- 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)- 6-oxo-1,6-diidropiridina-3- sulfonamida (73,33 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,47 (t, 3 H) 1,62 (d, 3 H) 4,43 - 4,52 (m, 2 H) 4,93 - 5,01 (m, 1 H) 6,34 - 6,40 (m, 1 H) 7,52 - 7,57 (m, 1 H) 7,64 - 7,66 (m, 1 H) 7,67 - 7,69 (m, 1 H) 7,70 - 7,71 (m, 1 H) 7,72 - 7,76 (m, 2 H) 415 Ex.35 Ex Composto RMN M/Z INT 172 o Il ? H OH l )—λ o \ \ A~F F F Metilamida do ácido (R)-5-[Ι- Ο-Etil-6-trifluorometil-IH- benzoimidazol-2-il)-etil- sulfamoil]-piridina-2-carboxílico (69,11 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (br s., 2 H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,65 - 8,71 (m, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,89 - 7,97 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 4,98 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,33 - 4,42 (m, 2 H), 2,78 (d, J = 4,7 Hz, 3 H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). 455 9 173 N-VnvI O /=\ JU JL / N-SHx /V-CN H »X-J 6-Ciano-N- [(1R)-1 -(6-ciclo- propil-1 -etil-1 H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)etil]piridina-3- sulfonamida (81,86 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) 9,14 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,95 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,25 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,03 - 2,28 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,89 - 0,98 (m, 4 H). 396 174 N>U 9 /=\ JN J ' N-SH /V-CONH3 ^^-N H ^VN 5 -( {[(1R)-1 -(6-Ciclopropil-1 - etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)etil]amino}sulfonil)-piridina- 2-carboxamida (87,78 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,94 (br. s., 1 H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,88 - 5,06 (m, 1 H), 4,19 - 4,38 (m, 2 H), 2,06 - 2,23 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,88 - 0,94 (m, 4 H). 414 175 CctfrfO-' N- [ 1 -(1 -Etil-1 H-imidazo [4,5 - b]piridin-2-il)-1 -metiletil]-A- fluorobenzenossulfonamida 1H RMN (300 MHz) 8,63 (br. s., 1H), 8,38 (dd, J = 4,68, 1,38 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,26, 1,65 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 3H), 4,42 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,15 Hz, 3H). 362 59 Ex Composto RMN M/Z INT 176 CC^j^™ ; 0 4-Ciano-N-[l -(1 -etil-1 H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-l- metiletil] benzenossulfonamida (36,28 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz) 8,93 (br. s„ 1H), 8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 5H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 4,36 (q, J = 6,88 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,88 Hz, 3H). 369 59 177 (nXn^N-LZ=Vcn k^-N Η a Vr^ 6-Ciano-N-[ 1 -(1 -etil-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1 - metiletil]piridina-3-sulfonamida (3,55 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 - 1 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,66 (q, 2H), 1,82 (s, 6H), 1,55 (t, 3H) 370 59 178 (f IlT V-CONH, ^^^N H £Vr^ 5-( {[ 1 -(1 -Etil-1 H-imidazo-[4,5- b]piridin-2-il)-1 -metiletil]- amino}sulfonil)piridina-2- carboxamida (8,27 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 8,90 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,2 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,7 (bs, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,45 (q, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,45 (t, 3H) 388 Ex. 177 179 T ; ° N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-lH-imidazo[4,5-b]- piridin-2-il]etil}-4-fluoro- benzeno sulfonamida (90,47 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) δ ppm 8,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,8 (dd, 2H) 7,05 (dd, 2H), 5,01 (q, 2H), 4,46 (q, 2H), 1,62 (d, 3H), 1,45 (t, 3H) 416 46' 180 /N^n I o ^x T ; 0 4-Ciano-N- {(1R)-1 -[ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-imidazo- [4,5-b]piridin-2-il]etil}- benzenossulfonamida (91,07 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) δ ppm 8,7 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 7,81 (d, 2 H) 7,59 (d, 1 H), 5,05 (q, 1 H), 4,5 (q, 2 H), 1,60 (d, 3 H), 1,52 (t, 3 H) 423 46' Ex Composto RMN M/Z INT 181 F / 6-Ciano-N- {(1R)-1 - [ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-imidazo- [4,5-b]piridin-2-il]etil}piridina - 3-sulfonamida (90,6 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) δ ppm 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (s,lH), 8,15 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 5,1 (q, 2H), 4,55 (q, 2H), 1,63 (d, 3H), 1,55 (t, 3H) 424 46' 182 ^fTix JLry*' F N- {(1R)-1 -[ 1 -Etil-6-(trifIuoro- metil)-lH-benzimidazol-2-il]- etil}-6-(metilamino)piridina-3- sulfonamida (92,53 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (MeOH-d4) δ ppm 8,2 (s, 1 H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 1 H), 7,5 (d, 2 H), 6,2 (d, 1 H), 4,4 (q, 2 H), 2,7 (s, 3 H), 1,6 (d, 3 H), 1,4 (t, 3 H) 427 Ex. 35 183 4-Ciano-N- [ 1 -(6-ciclopropil-1 - etil-1 H-imidazo [4,5-c]piridin-2- il)-etil]-benzenossulfonamida (83,41 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSO-dó) δ ppm 8,86 (br. s„ 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 4 H), 7,41 (s, 1 H), 4,83 - 4,96 (m, 1 H), 4,19 - 4,28 (m, 2 H), 2,072,24 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,87 - 0,99 (m, 4 H) 395 60 184 N-[(1R)-1 -(6-Ciclopropil-1 -etil- 1 H-imidazo [4,5 -c]piridin-2- il)etil] -4-fluorobenzeno- sulfonamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,63 (s, 1 H), 8,53 (br. s„ 1 H), 7,77 - 7,84 (m, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,84 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,21 - 4,31 (m, 2 H), 2,11 - 2,20 (m, 1 H), 1,27 - 1,37 (m, 6 H), 0,87 - 0,99 (m, 4 H) 388 60 185 4-Ciano-N-[ 1 -(6-ciclopropil-1 - etil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)-1 -metil-etil] -benzeno- sulfonamida (65,01 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (br. s„ 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,82 (d, 2 H), 7,74 (d, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 4,28 - 4,32 (m, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 1 H), 1,60 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,90 - 0,97 (m, 4 H) 409 61 Ex Composto RMN M/Z INT 186 4-Fluoro-N-[ 1 -(6-ciclopropil-1 - etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)-1 -metil-etil] -benzeno- sulfonamida (56,47 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,91 (br. s., 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,82 (d, 2 H), 7,74 (d, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 4,28 - 4,32 (m, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 1 H), 1,60 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,90 - 0,97 (m, 4 H). 402 61 187 T ; 0 (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluoro- metil)-1 Η-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-1 -metil-1 H-pirrol-2- sulfonamida (86,24 % de inibição a 3,50 μΜ) 1H RMN 1,27 - 1,36 (m, 6 H) 3,77 (s, 3 H) 4,28 - 4,34 (m, 1 H) 4,36 - 4,42 (m, 1 H) 4,72 (m, 1 H) 5,94 (m, 1 H) 6,62 (m, 1 H) 6,93 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,00 (m, 1 H) 8,42 (m, 1 H). 400 9
O Exemplo 101 foi gerado a partir do Exemplo 12 pela
enancio-resolução em una HPLC quiral de fase normal (chiral pak AD-H, 250 χ 21 mm, 5μ usando 40 % de metanol, 0,1 % de dimetiletilamina. O Exemplo 102 foi similarmente gerado a partir do Exemplo 13 usando 50 % de hexanos, 50 % de etanol: metanol (1:1), 0,1 % de DIEA como um modificador. O Exemplo 88 também pode ser gerado pela enancio-resolução da versão racêmica do Exemplo 88. O racemato do Exemplo 88 foi preparado usando-se Boc-DL-Ala-OH como material de partida comercialmente disponível por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 88. A enancio-resolução foi realizada em una HPLC quiral de fase normal (chiral pak AD-H, 250 χ 21 mm, 5μ usando 30 % de isopropanol como o modificador. Os Exemplos 173 e 174 foram gerados pela enancio-resolução de seus racematos correspondentes depois de realizar a sua síntese como esboçada abaixo. Os Exemplos de 179 a 181 foram gerados pela separação da sua respectiva mistura predominantemente rica em seu isômero desejado cromatografia de fluido super crítico [SFC] (metanol/C02). Os Exemplos 183 e 184 foram gerados pela enancio-resolução de seus racematos sintetizados pelos métodos descritos. Exemplo 68:
4-Cloro-N- {1 - Γ 1 -etil-6-(hidroximetil)-1 H-benzimidazol-2-illetil) - benzenossulfonamida:
o o 9h3
Um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém 2-(l-{[(4- clorofenil)sulfonil]-amino}etil)-l-etil-lH-benzimidazol-6-carboxilato de etila bruto (Exemplo 67, 12,5 mmol) foi evacuado e reenchido com N2 (3 χ). O THF anidro (30 ml) foi adicionado e a solução resultante foi esfriada a 0o C. A solução de DIBAL (1,0 M em THF; 50 ml, 50 mmol) foi adicionada às gotas. Depois de 1,5 hora a O0 C, DIBAL adicional (14 ml, 14 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com MeOH aquoso (até que a evolução do gás cessasse) e as camadas da mistura bifásica foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x) e os orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em 100 % de EtOAc = 0,27) para dar um sólido amarelo claro incolor (3,32 g, 68 %).
A aplicação do procedimento acima para o Exemplo 76 produziu o Exemplo 78. Exemplo 69:
4-Cloro-N- í 1 -16-( difluorometi 1)-1 -etil-1 H-benzimidazol-2-ill etil I - benzenossulfonamida
Exemplo 69 foi preparado em duas etapas do Exemplo 68: Etapa 1: 4-Cloro-N-[l-(l-etil-6-formil-lH-benzimidazol-2-il)etil]-
benzenossulfonamida: ο. ο 9Η3
Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 4- cloro-N- {1 - [ 1 -etil-6-(hidroximetil)-1 H-benzimidazol-2-il]etil} - benzenossulfonamida (Exemplo 68, 1,18 g, 3,00 mmol) e MnO2 ativado (85 %; 1,56 g, 15,3 mmol). A acetona (15 ml) foi adicionada e a suspensão foi deixada agitar na temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi filtrada com sucção através de uma almofada de terra diatomácea e a torta de filtro foi cuidadosamente lavada com acetona. A concentração do filtrado produziu o composto do título como uma espuma (1,18 g, 100 %). M/Z = 391. 1H RMN (CDCl3) δ ppm 1,46 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,66 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,15 - 4,26 (m, 1 H) 4,31 (m, 1 H) 4,89 (m, 1 H) 6,35 (m, 1 H) 7,11 - 7,21 (m, 2 H) 7,63 (m, 2 H) 7,73 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H) 7,90 (m, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
Etapa 2:
4-Cloro-N- (1 -\6-( difluorometilV 1 -etil-1 H-benzimidazol-2-illetil I - benzenossulfonamida
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 4- cloro-N-[ 1 -(1 -etil-6-formil-1 H-benzimidazol-2-il)etil]benzeno-sulfonamida (obtido da etapa 1, 232 mg, 0,59 mmol) e CHCl3 (4 ml). DAST recém destilado (180 μΙ., 1,36 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi aquecida a 60° C durante a noite. No resfriamento, a mistura de reação foi dividida entre CH2Cl2 e H2O. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf in hexanos:EtOAc 50:50 = 0,26) até um óleo de cor laranja. A cristalização de CH2CVhexanos produziu o produto como um sólido amarelo claro (34 mg, 14 %).
Exemplo 70
Ácido 2-n-(r(4-clorofenil)sulfonillamino|etin-l-etil-lH-benzimidazol-6- carboxílico
o .o ?h3 r"
Cl ~ W 'OH
Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 2- (1 - {[(4-clorofenil)sulfonil]-amino} etil)-1 -etil-1 H-benzimidazol-6-carboxilato de etila (Exemplo 67, 1,76 g, 4,04 mmol) e dioxano (10 ml). Uma solução de 10 NaOH (732 mg, 18,3 mmol) em H2O (6 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 50° C. Depois de 5 horas, a reação foi deixada esfriar e foi diluída com H2O (20 ml). HCl concentrado foi adicionado (~3 ml) às gotas, precipitando um sólido incolor que foi isolado pela filtração com sucção, lavado com H2O e secado ao ar para dar o composto do título (1,14 g, 69 %). 15 M/Z = 407. 1H RMN δ ppm 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,38 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 4,28 - 4,38 (m, 2 H) 4,82 - 4,91 (m, 1 H) 7,42 (m, 2 H) 7,55 (m, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,78 (m, 1 H) 8,08 (m, 1 H) 8,62 (m, 1 H) 12,79 (s, 1 H).
Preparação dos exemplos de 71 a 73 a partir do Exemplo 70:
Os Exemplos de 71 a 73 foram preparados a partir do Exemplo 70 pelo procedimento geral esboçado abaixo.
Um tubo de teste equipado com uma barra agitadora foi carregado com ácido 2-(l-{[(4-Clorofenil)sulfonil]-aminoetil)-l-etil-lH- benzimidazol-6-carboxílico (Exemplo 70, 0,33 mmol) e PyBOP (0,37 mmol). Diisopropiletilamina (70 μι, 0,39 mmol) e CH2Cl2 (1,0 ml) foram 25 adicionados e as soluções foram deixadas agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. A amina desejada (~ 2 equiv) foi depois adicionada e as misturas foram deixadas agitar na temperatura ambiente por 2 horas. As reações foram diluídas com H2O (10 ml) e extraídas com CH2Cl2 (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO^, filtrados e concentrados. As amidas brutas foram purificadas HPLC de fase reversa (5 a 5 95 % de TFA a 0,1 % em MeCN/ TFA a 0,1 % em H2O; Coluna Atlantis 19 x 100; condução em 10 minutos).
A aplicação deste procedimento para o Exemplo 76 produziu o
Exemplo 77.
Preparação dos exemplos 74 e 75:
Os Exemplos 74 e 75 foram preparados pela aminação
redutiva de 4-Cloro-N-[ 1 -(1 -etil-6-formil-1 H-benzimidazol-2-il)etil]- benzenossulfonamida (gerado na etapa 1 do Exemplo 69, acima) com a amina apropriada pelo método geral descrito abaixo:
O procedimento geral para a aminação redutiva para preparar os Exemplos 74 e 75:
Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com 4- cloro-N- [ 1 -(1 -etil-6-formil-1 H-benzimidazol-2-il)etil]benzeno-sulfonamida (exemplo 69, 1 equiv), a amina correspondente (1,5 equiv) e THF (~ 4 ml por mol de aldeído). NaBH(OAc)3 (2 equiv) foi adicionado e a reação foi deixada 20 agitar na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi dividida entre EtOAc e H2O e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO^, filtrados e concentrados. Os produtos brutos foram purificados pela HPLC de fase reversa para dar os compostos desejados como seu sais de TFA.
Exemplo 80
4-Cloro-N- {1-Γ1 -etil-6-(rnetilsulfoniQ-1 H-benzimidazol-2-illetil| - benzenossulfonamida Cl
Um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém 4-cloro-N-
{1 - [ 1 -etil-6-(metiltio)-1 H-benzimidazol-2-il] etil} benzeno-sulfonamida (Exemplo 79, 659 mg, 1,61 mmol) foi tratado com MeOH (10 ml). A solução foi esfriada a O0 C e depois oxona (2,25 g, 7,32 mmol de oxidante) e H2O 5 foram adicionados. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a reação foi diluída com H2O (40 ml) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em 10 hexanos:EtOAc 25:75 = 0,29) para dar um óleo incolor (459 mg, 64 %). Exemplo 95:
4-cloro-N- Γ1 -(1 -etil-4-metóxi-1 H-imidazo Γ4,5 -clpiridin-2-il)etill - benzenossulfonamida
c]piridin-2-il)etil]benzenossulfonamida (Exemplo 94, 20 mg) em MeOH (1 ml) foi tratada com 20 equivalentes molares metóxido de sódio. A solução resultante foi refluxada por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada para produzir uma cola viscosa, que foi purificada na HPLC de fase reversa para
Cl
Uma solução de 4-cloro-N-[l-(4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-
produzir 4-cloro-N-[1 -(1 -etil-4-metóxi-1 H-imidazo [4,5-c]piridin-2-
il)etil]benzenossulfonamida.
Exemplo 96: 4-cloro-N-(1-r9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8-il1etil Ibenzeno- sulfonamida
Cl
Exemplo 96 foi preparado a partir do 2-amino-2- cianoacetamida comercialmente disponível nas 7 etapas:
Etapa 1 :
5-amino-1 -etil-1 H-imidazol-4-carboxamida
A uma solução de 2-amino-2-cianoacetamida (IOg) em CH3CN foi adicionado ortoformiato de trietila e aquecido ao refluxo por 2 horas. A solução esfriada foi adicionada etilamina (61 ml, 2 M em THF). A solução foi agitada durante a noite. Um precipitado formou-se e foi coletado para produzir o produto desejado, 5-amino-l-etil-lH-imidazol-4-carboxamida como um sólido (11 g). M/Z 154.
Etapa 2:
9-etil-2-(trifluorometil)-1,9-diidro-6H-purin-6-ona:
A uma solução de 5-amino-l-etil-lH-imidazol-4-carboxamida (2 g) em EtOH (71 ml) foi adicionado trifluoroacetato de etila (15,44 ml) seguido pelo etóxido de sódio. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 24 horas. A mistura bruta foi diluída com uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas e usadas diretamente na etapa seguinte. M/Z 232.
Etapa 3:
6-cloro-9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purina
Cl
Uma solução de 5-amino-l-etil-lH-imidazol-4-carboxamida (aproximadamente 2 g) em POCl3 (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada usando cromatografia de sílica para produzir 6-cloro-9-etil-2-(trifluorometil)-9H- purina como um sólido. M/Z 250.
Etapa 4:
l-[6-cloro-9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8-il]etanona
Cl
Uma solução de 6-cloro-9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purina (200 mg) em THF foi adicionado LDA 90,7 ml, 1,8 M) a '78° C e agitado por 15 35 minutos antes que N-metóxi-N-metilacetamida (252,8 uL) fosse adicionado, depois de agitar por 0,5 hora, a reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas. A mistura foi purificada usando cromatografia de sílica para produzir l-[6- cloro-9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8-il]etanona. M/z 292.
Etapa 5:
l-[9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8-il]etanol A uma solução de l-[6-cloro-9-etil-2-(trifluorometil)-9H- purin-8-il]etanona (50 mg) em EtOAc (1 ml) foi adicionado trietil amina seguida pelo paládio no carbono (50 mg). A mistura de reação foi colocada sob H2 (1 atm.) por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma 5 almofada de terra diatomácea e concentrada para produzir l-[9-etil-2- (trifluorometil)-9H-purin-8-il]etanol (40 mg). M/Z 260.
Etapa 6:
[(4-clorofenil)sulfonil]{l-[9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8- il]etil}carbamato de terc-butila
Cl
A uma solução de l-[9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8-
il]etanol (30 mg) em THF (1 ml) foi adicionada trifenil fosfina, [(4- clorofenil)sulfonil]carbamato de terc-butila (100 mg) e diisopropil- azodicarboxilato (70 μΐ). A reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e purificada usando coluna de sílica para produzir [(4- 15 clorofenil)sulfonil]{l-[9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8-il]etil}carbamato de terc-butila. M/Z 533.
Etapa 7:
4-cloro-N- {l-[9-etil-2-(tri fluorometil)-9H-purin-8-il]etil}benzeno- sulfonamida Cl
Uma solução de [(4-clorofenil)sulfonil] {l-[9-etil-2-(tri- fluorometil)-9H-purin-8-il]etil}carbamato de terc-butila em MeOH foi tratada com HCl (4 ml, 4 N em dioxano). A mistura de reação foi agitada por 48 horas e foi concentrada e purificada na HPLC de fase reversa para produzir 4- 5 cloro-N-{l-[9-etil-2-(trifluorometil)-9H-purin-8-il]etil}-benzenossulfonamida (20 mg).
Os Exemplos 97, 98, 103,104 e 144 foram diretamente gerados a partir de Material de Partida de Amida (SM2) 2ab, 2ac, 2e’ e 2ad respectivamente e o cloreto de sulfonila apropriado comercialmente 10 disponível, pelo método representado abaixo por exemplo 97. Os Exemplos 103 e 144, foram gerados pela resolução dos enanciômeros pela cromatografia de fluido super crítico (Me0H/C02). O Exemplo 104 foi preparado similarmente a partir de 2e’ e o cloreto de sulfonila apropriado comercialmente disponível exceto que a reação foi realizada na temperatura 15 ambiente ao invés de na de microonda como descrito abaixo e o produto desejado foi separado do material de partida não reagido pela cromatografia de coluna para gerar o produto desejado.
Exemplo 97:
4-cloro-N-[(lR)-l-(6-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]- benzenossulfonamida:
Cl Etapa I:
(2R)-N-(6-cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-2-[(4-clorofenil)sulfonilamino]
propanamida
Ao MeOH anidro (20 ml) foi adicionado N-[(IR)-I-[(6-cloro- 5 4-etilamino-piridin-3-il)carbamoil]etil]carbamato de terc-butila (SM 2ab,l,3 g, 3,8 mmol) e HCl em dioxano (20 ml, solução 4 M) foi adicionado. A reação foi mantida na temperatura ambiente por 1 hora. A concentração removeu os solventes. Ao resíduo foi adicionado DCM (15 ml) e a mistura foi esfriada a -15° C. Cloreto de p-clorobenzeno-sulfonila (0,8 g, 3,9 mmol) e 10 Et3N (1,5 ml, 11,4 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente por 1 hora. Depois da adição de água (10 ml), a extração com DCM (2X15 ml), secagem (Na2SO4) e concentração, o produto foi coletado como um sólido (1,1 g, 60 % rendimento). M/Z 416.
Etapa 2:
4-cloro-N-[( IR)-1 -(6-cloro-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]- benzenossulfonamida:
Cl
Em um tubo de microonda equipado com uma barra de agitação magnética foi colocada (2R)-N-(6-cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-2- [(4-clorofenil) sulfonilamino] propanamida (0,3 g, 0,72 mmol) e AcOH (5 ml) 20 foi adicionado. A reação foi aquecida usando um microonda a 150° C por 0,5 hora. A concentração removeu AcOH e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (15 ml), tratado com NaHCO3 sat. e extraído com EtOAc (2X10 ml). A purificação pela cromatografia de gel e sílica produziu o composto do título como um sólido branco (0,16 g, 55 % rendimento).
exemplos apropriados como indicado na Tabela 1 de uma maneira análoga 5 àquela descrita abaixo para o Ex. 106. Todos estes compostos também podem ser gerados pela sulfonamidação direta usando SC 10 com os intermediários apropriados como indicado na Tabela 1 por um procedimento de sulfonamidação padrão descrito acima para o Ex. I. O Ex 178 foi preparado a partir do Ex. 177 usando o método descrito abaixo.
Exemplo 106:
(R)-5-(N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)- lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)- sulfamoil)picolinamida:
carregado com (R)-6-ciano-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]- 15 imidazol-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida (Ex 105, 82 mg, 0,19 mmol) e ácido sulfurico concentrado (1 ml). A mistura resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em ~20 ml de gelo moído e a mistura resultante foi tratada com K2CO3 até que a mistura fosse básica. A mistura foi extraída com CH 2C12 (3 x) e os extratos 20 orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados até um óleo incolor. Este foi secado a vácuo para dar 77 mg (90 %) do material analiticamente puro.
gerar os exemplos 106 e 108 a 110.
Exemplo 111:
(R)-4-Amino-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d] imidazol-2-il)-
Os Exemplos 141, 149 e 152 foram gerados a partir dos
o., .o 9h3 r"
Um tubo de teste equipado com uma barra agitadora foi
Os cloretos de sulfonila listados na Tabela 6 foram usados para etil)benzenossulfonamida
Um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém (R)-N-(l- (l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-4-nitro- benzenossulfonamida (Ex. 110, 1,25 g, 2,83 mmol) foi carregado com cloreto de estanho (II) diidratado (2,72 g, 12,05 mmol) e EtOAc (15 ml). A mistura resultante foi aquecida usando um banho de óleo a 80° C. Depois de 1 hora no refluxo, a reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi diluída com H2O (25 ml). NaHCO3 saturado foi adicionado, causando evolução de gás e precipitação de um material sólido. A mistura resultante foi filtrada com sucção através de uma almofada de terra diatomácea e a frasco de reação e a torta de filtro foram completamente lavadas com EtOAc e H2O. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados até um óleo viscoso. O produto foi precipitado a partir de CH2Cl2/hexanos para dar 973 mg (84 %) de sólido amarelo claro incolor.
Exemplo 128
R-5-cloro-N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-6- hidrazinilpiridina-3-sulfonamida
Sob uma purga de nitrogênio, R-5,6-dicloro-N-(l-(l-etil-6-
(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida (Ex. 48, 0,472 g, 0,00101 mol) foi adicionado ao etanol (15 ml) em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 50 ml, fornecendo uma suspensão. Em uma porção única, hidrato de hidrazina (0,102 g, 0,00204 mol; 0,1 ml) foi adicionado. No aquecimento ao refluxo, todos os sólidos dissolveram. Depois de 90 minutos no refluxo, turbidez foi observada e alguns sólidos formaram.
Depois de mais 1 hora, a LC/MS indicou que algum material de partida permaneceu e mais 0,1 ml de hidrato de hidrazina foi adicionado. Depois de refluxar mais 2 horas, a mistura de reação foi esfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido. O sólido foi dividido entre acetato de etila e água, filtrado e a camada orgânica foi lavada duas 10 vezes com água, depois uma vez com cloreto de sódio saturado. Depois de secar em MgSO4, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer
o produto desejado como um sólido branco, 0,41 g (88 %).
Exemplo 133:
(R)-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-6- etinilpiridina-3-sulfonamida
(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida (Ex. 35, 200 mg, 0,46 mmol), foram carregado em um vaso de reação sob nitrogênio. A esta mistura de reação, DMF (0,5 ml) e trietilamina (0,322 ml) foram 20 adicionados a seguir dos quais trimetilsililacetileno (0,30 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 60° C por 3 horas ponto no qual todo o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e fluoreto de tetrabutilamônio (I ml, I M em THF) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 25 minutos. A mistura foi concentrada para remover o THF e depois submetido à cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila e hexanos
Todos os reagentes sólidos, isto é, (R)-6-cloro-N-(l-(l-etil-6- (20 % a 100 %) para isolar o produto desejado (65 mg, 33,3 %). Exemplo 129
R-5-cloro-N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-
piridina-3-sulfonamida
5 Sob um nitrogênio, R-5-cloro-N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-
1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-6-hidrazinilpiridina-3-sulfonamida (Ex. 128, 0,347 mg, 0,75 mmol) foi dissolvida em ácido acético (9 ml) em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 50 ml, permanecendo em solução com a adição de água (3 ml). A solução foi aquecida ao refluxo, depois do que uma solução de sulfato de cobre (II) penta-hidratado (0,412 mg, 0,165 mmol) dissolvido em 5 ml de água foi adicionado às gotas de um funil de adição. Depois a adição foi completa, a solução foi refluxada por mais 75 minutos. A solução foi esfriada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução de hidróxido de amônio diluída (1 parte:4 partes de água). A camada orgânica foi lavada com solução de hidróxido de amônio diluída, depois uma solução 50:50 (água:EDTA saturado). A camada orgânica foi depois lavada com solução saturada de cloreto de sódio e secada em MgSO4. A remoção do solvente sob pressão reduzida forneceu um semi- sólido amarronzado. A trituração com o semi-sólido com cloreto de metileno forneceu 0,15 g de um sólido branco amarelado pela filtração. O filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida e submetida a cromatografia pela cromatografia de pressão média (etanol em diclorometano; 5 % de hidróxido de amônio conc. em etanol) para obter mais 0,020 g de material, 0,017 g total combinado. (52 %) constituindo uma mistura de enanciômeros R e S na razão 9:1 que foi ainda resolvido pela HPLC quiral. Exemplo 130:
N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-4-
(morfolinometil)benzenossulfonamida
O sal de cloridreto do intermediário 9 (0,296 g, 0,00101 mol) 5 foi colocado em suspensão em THF (30 ml) e esfriado em banho de gel- acetona. N,N-Diisopropiletilamina (0,528 ml, 0,00303 mol) foi adicionada à suspensão em uma porção única. Cloreto de 4-(Bromo- metil)benzenossulfonila (0,272 g, 0,00101 mol) foi dissolvido em THF (5 ml) e adicionado às gotas à mistura. A mistura de reação foi agitada 30 minutos 10 em banho de gelo-acetona, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A suspensão foi mais uma vez esfriada em banho de gel-acetona e morfolina (0,528 ml, 0,00606 mol) foi adicionada em uma porção única. A mistura de reação foi depois agitada por 30 minutos sob esfriamento em banho de gelo-acetona. Depois de aquecer até a temperatura 15 ambiente, a mistura de reação foi submetida a refluxo por 6. A suspensão resultante foi esfriada e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. O orgânico foi lavado duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em MgSO4, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo 20 resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (etanol/diclorometano; 5 % de NH40H conc. no etanol) para produzir o produto desejado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um sólido branco, 0,17 g (32 % de teoria). Este material foi determinado ser cerca de 90 % de enanciômero R.
Exemplo 134:
3 -(Aminometil)-N- {(IR)-1 - [ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2- il] etil} -4-fluorobenzenossulfonamida Um frasco de fiando redondo de 25 ml foi carregado com 3- ciano-N- {(IR)-1 - [ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2-il]etil} -4- fluorobenzenossulfonamida (Ex. 27, 37,4 mg, 0,08 mmol) e THF (2 ml). A solução foi esfriada a O0 C e LAH (0,160 ml, 0,32 mmol) foi adicionado. A solução virou para vermelha, foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 5 horas. Gelo e EtOAc (5 ml) foram adicionados à mistura de reação e agitados por 10 minutos. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml x 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A camada orgânica foi filtrada, o solvente foi evaporado e o sólido resultante foi purificado pela HPLC semi-prep para produzir o produto desejado (11,5 mg, %).
Exemplo 135:
(R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-pirimidina-
5-sulfonamida
o. o ÇH3
Γ
Ex. 135 foi preparado em duas etapas a partir do intermediário
9 como segue:
Etapa 1:
(R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-2- (etiltio)pirimidina-5-sulfonamida:
O ,0 ?H3
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com Intermediário 9 (323 mg, 0,90 mmol) e ao qual foi adicionado CH2Cl2 (5 ml) e trietil amina (650 μΙ>, 4,66 mmol). Um frasco de fundo redondo de 50 ml separado foi carregado com cloreto de 2-cloropirimidina-5-sulfonila (217 mg, 1,02 mmol) e CH2Cl2 (3 ml) e a suspensão foi esfriada a 0o C. A solução do 5 intermediário 9 com CH2Cl2 e trietil amina foi adicionada às gotas, seguida por um adicional de 2 x 1 ml de CH2Cl2 para enxaguar no reagente remanescente. A mistura foi deixada agitar a O0 C. Depois de 1 hora, etanotiol (200 pL, 2,70 mmol) foi adicionado, seguido pela trietilamina adicional (200 μι, 6,10 mmol total). Depois de 3 horas, um adicional de 200 μΐ^ de etanotiol 10 (5,40 mmol total) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados. A espuma bruta foi purificada pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em 15 HexanosiEtOAc 50:50 = 0,31) para dar um óleo incolor que cristalizou no repouso a vácuo (99 mg, 24 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,15 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,49 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,81 - 2,91 (m, 2 H) 4,37 (m, 2 H) 4,95 (m, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,58 (s, 2 H) 9,00 (m, 1 H). M/Z = 459.
Etapa 2:
(R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-pirimidina-
5-sulfonamida:
O O ÇH3
F fF F
Um frasco de fundo redondo de 50 ml que contém (R)-N-(l- (l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-2-(etiltio)-pirimidina- 5-sulfonamida (etapa 1, 79 mg, 0,17 mmol) foi tratado com uma pasta fluida de Ni de Raney (excesso) em EtOH (~5 ml). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo. Depois de 2 horas, LC-MS mostrou a conversão completa do sulfeto até o peso molecular desejado. A mistura foi deixada esfriar e foi filtrada através de um tampão curto de terra diatomácea. O frasco e o filtro foram lavados com MeOH e os filtrados combinados foram concentrados até um resíduo sólido. Este foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em hexanos:EtOAc 20:80 = 0,18) para dar um óleo incolor que foi liofilizado a partir de uma solução CH3CN/H20 para dar um óleo incolor (12 mg, 17 %).
Exemplo 135 também pode ser preparado pelo seguinte procedimento de duas etapas:
Etapa 1:
(R)-2-Cloro-N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-
etil)pirimidina-5-sulfonamida:
etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamato (terc-butila 777 mg, 2,17 mmol) foi tratado com HCl 4 N/dioxano (~8 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 ml) e Net3 (1,50 ml, 10,8 mmol). A mistura foi esfriada a 0o C e cloreto de 2-cloropirimidina-5- sulfonila (Beta Pharma, New Haven, CT; 513 mg, 2,41 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi deixada agitar a O0 C. Depois de 1 hora, a reação foi dividida entre CH2Cl2 e H2O. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados.
O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em hexanos:EtOAc 60:40 = 0,20) para dar um
F
Um frasco de fundo redondo de 100 ml que contém (R)- 1-(1- óleo incolor que solidificou lentamente no repouso (690 mg). M/Z = 433. Etapa 2:
(R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-pirimidina-
5-sulfonamida:
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (R)- 2-cloro-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)- pirimidina-5-sulfonamida (gerado na etapa 1, 0,44 mmol), MgO (112 mg, 2,78 mmol) e 10 % de Pd/C (92 mg). O frasco foi evacuado e retroenchido com H2 (usando um balão cheio) e depois MeOH (2 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente sob uma atm de H2. Depois de 4 horas, a reação foi filtrada com sucção através de uma almofada de Celite e o frasco de reação e a torta de filtro foram bem lavados com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em hexanos:EtOAc 20:80 = 0,18) para dar um óleo incolor. O produto foi precipitado a partir de CH2Cl2/hexanos para dar um óleo incolor (67 mg, 38
Exemplo 158:
(R)-5-(N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)- sulfamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida Etapal:
(R)-5-(N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)- sulfamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico ácido:
O. O ÇH3
F %). Um frasco de fundo redondo de 50 ml que contém (R)- 5-(N- (1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol-2-il)etil)sulfamoil)-1 -metil- lH-pirrol-2-carboxilato de metila (Ex. 40, 465 mg, 1,01 mmol) foi carregado com LiOH (195 mg, 8,14 mmol). THF (4 ml) e H2O (2 ml) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite, a mistura foi diluída com H2O (5 ml) e foi tratada com HCl conc. (~1 ml) para dar uma mistura de pH ~ 1. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados para dar um sólido de incolor a castanho (389 mg, 87 %). Este foi usado sem qualquer outra purificação.
Etapa 2:
(R)-5-(N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)- sulfamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida:
Um frasco de fundo redondo de 100 ml que contém ácido (R)-
5-(N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-l H-benzo [d] imidazol-2-il)etil)-sulfamoil)-l- metil-lH-pirrol-2-carboxílico (gerado na etapa 1, 389 mg, 0,88 mmol) foi carregado com HATU (369 mg, 0,97 mmol). DMF anidro (3,0 ml) foi adicionado, seguido pelo 4-metilmorfolina (0,15 ml, 1,4 mmol) e a solução resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, NH3/MeOH 7 N (1,0 ml, 7,0 mmol) foi adicionado, seguido pelo MeOH adicional (1 ml). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a reação foi diluída com H2O (25 ml) e foi extraída com EtOAc (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em 100 % de EtOAc = 0,22) para dar um óleo incolor (259 mg, 67 %).
Exemplo 163:
R)-4-(N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol-2-il)etil)- sul famoi l)benzamida
O Ξ
Il r
(R)-4-ciano-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1H-
benzo[d]imidazol-2-il)-etil)benzenossulfonamida (Ex. 163, 0,21 g, 0,50 mmol) dioxano (3 ml) em um tubo de pressão de 20 ml para obter uma solução clara. A adição de HCl 4 N em dioxano (3 ml) fez com que um sistema de duas fases se formasse. O tubo foi selado e os constantes foram 10 aquecidos a 90° C por 16 horas, resultando em uma conversão completa. A mistura de reação foi esfriada e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O semi sólido resultante foi dissolvido em acetonitrila (40 ml) e carbonato de potássio em pó (0,077 g; 1,1 equiv.) foi adicionado, a suspensão foi refluxada por 30 minutos. Os voláteis foram removidos da suspensão e o resíduo foi 15 dividido entre acetato de etila e água apensa suficiente para dissolver os sais inorgânicos (pH da camada de água aproximadamente 8). A camada orgânica foi separada e lavada uma vez com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um sólido branco (0,16 g). Este foi 20 recristalizado a partir de acetonitrila para obter o produto puro. (0,08 g, 36,2 %).
Ex. 164 foi preparado a partir do Ex. 126 como descrito abaixo. Exemplo 165 foi similarmente preparado a partir do Ex 127.
Exemplo 164:
(R)-3-(N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)- sulfamoil)piridina 1-óxido ο
Il
Sob uma purga de nitrogênio, (R)-N-(l-(l-etil-6-(trifluoro- metil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida (Ex. 126, 0,200 g, 0,5 mmol) em ácido acético (10 ml) e a solução foi aquecida a 85° C. Hidrogênio peróxido a 50 % (0,046 ml, 0,75 mmol) em um funil de adição, junto com ácido acético (5 ml). Esta solução foi adicionada às gotas em 15 minutos e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 75 minutos. A mistura de reação foi esfriada e solvente e reagente em excesso foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, seguida pelo solução saturada de cloreto de sódio. O resultante foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um semi sólido branco. Este foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (5 a 20 % de etanol/diclorometano; 5 % v:v hidróxido de amônio concentrado em etanol) para obter o produto desejado como um pó branco (0,13 g, 62,8 %)
Exemplo 166:
(R)-4-(Clorometil)-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol-2- il)etil)benzenossulfonamida
O =
1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)- lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil- carbamato de (R)-terc-butila (INT 9 protegido por Boc, 0,543 g, 0,00152 mol)em dioxano (15 ml) em um frasco de fundo redondo de 100 ml. (Um pouco de aquecimento com uma pistola térmica foi necessário para obter solução clara, que foi depois novamente esfriada até a temperatura ambiente). Em uma porção única, HCl 4 N em dioxano (5 ml) foi adicionado, fez com que um solução de duas fases se formasse. A mistura de reação foi agitada 5 rapidamente na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um semi sólido branco. Uma porção pequena de éter foi adicionada e a suspensão foi submetida a ultrassonificação. O éter foi decantado a partir do sólido e depois o processo foi repetido duas vezes mais. O sólido branco foi colocada sob vácuo para remover os voláteis. Este 10 sólido foi depois colocado em suspensão em tetraidrofurano (20 ml) e a reação foi esfriada em um banho gelo/acetona. Diisopropiletilamina (1,059 ml, 6,08 mmol), diluída com tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada às gotas, para formar um suspensão mais espessa. Cloreto de 4-(bromometil)benzeno-
1-sulfonila (0,410 g, 0,00152 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e 15 colocado em um funil de adição, depois que os conteúdos foram adicionados às gotas, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada mais 16 horas. A suspensão foi aquecida ao refluxo por 1 hora, fazendo com que os sólidos se dissolvessem. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A 20 camada orgânica foi lavada duas vezes com água, depois uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em sulfato de magnésio,
o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um semi-sólido. o bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de vaporização instantânea usando um gradiente de 50 % de acetato de etila em hexanos a 100 % de acetato de etila para obter o produto puro. (0,34 g, 50 %).
Exemplo 167:
(R)-4-(cianometil)-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)etil)benzenossulfonamida Sob uma purga de nitrogênio, (R)-4-(clorometil)-N-( 1 -(1 -etil- 6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)benzeno-sulfonamida (Ex. 166, 0,22 g, 0,49 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (22 ml).cianeto de trimetilsilila (0,132 ml, 0,99 mmol) foi adicionado a partir de uma seringa, lavado com um pouco mais de acetonitrila. Depois fluoreto de tetrabutilamônio (980 ml, 0,98 mol; I M em THF) foi adicionado de um funil de adição. A mistura de reação foi depois aquecida ao refluxo e agitada por 3 horas, resultando em uma consumação completa do material de partida. A mistura de reação foi esfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água e a camada orgânica lavada com água, depois salmoura. Depois de secar em sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de vaporização instantânea usando um gradiente de 50 % a 100 % de acetato de etila em hexanos para obter o produto como um sólido branco (0,2 g, 93,5 %).
Exemplo 168:
(R)-N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-6-
hidrazinilpiridina-3-sulfonamida
o =
(R)-6-cloro-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]- imidazol-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida (Ex. 35, 0,26 g; 0,0006 mol) foi dissolvida em etanol (15 ml) em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 50 ml sob uma purga de nitrogênio. Hidrato de hidrazina (0,030 g, 0,00060 mol) foi adicionado em uma porção única, lavado com um pouco mais de etanol e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo e mantida por 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de 2-propanol para obter o produto desejado (0,095 g, 36,9 %).
5 Exemplo 169:
6-amino-5-cloro-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)etil)piridina-3-sulfonamida
5,6-dicloro-N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]- imidazol-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida (Ex. 48, 0,238 g, 0,00051 mol), acetamida (0,030 g, 0,00051 mol), carbamato de potássio (0,141 g, 0,001 mol) e 18-crown-6 (0,013 g, 0,00005 mol) foram adicionados juntos a 1,5 ml de acetonitrila em um tubo de microonda de 5 ml. O tubo foi selado e aquecido a 160° C por 3 horas,7 O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, depois uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em sulfato de magnésio, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea usando um gradiente de 100 % de DCM a 15 % de etanol em DCM com 5 % volume:volume de hidróxido de amônio conc. em etanol para obter o produto desejado como um sólido bege (0,045 g, 19,7 %).
Exemplo 170:
6-amino-N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol-2-il)etil)- piridina-3-sulfonamida: 6-Cloro-N- {(IR)-1 -[ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol- 2-il]etil}piridina-3-sulfonamida (Ex. 35, 0,221 g, 0,00051 mol) e amônia (1,5 ml, 10,50 mmol; 7 N em metanol) foram coletados em um tubo de microonda de 5 ml. Inicialmente, a reação foi aquecida a 120° C e mantida por 2 horas, 5 resultando em muita pouca conversão par a amina desejada. Aquecer a 140° C por mais 2 horas melhorou a conversão. Depois de aquecer por 16 horas a 160° C, a reação foi esfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi extraída duas vezes com água e depois com solução saturada de cloreto de 10 sódio. Depois de secar em sulfato de magnésio, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea usando um gradiente de 100 % de diclorometano a 15 % de etanol em diclorometano; 5 % v:v hidróxido de amônio concentrado no etanol) para obter o produto desejado (0,045 g, 21,4 %)
Exemplo 171:
N-( 1 -(1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-6-oxo-1,6- diidropiridina-3-sulfonamida
6-Cloro-N- { (IR)-1 - [ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-
2-il]etil}piridina-3-sulfonamida (Ex. 35, 0,212 g, 0,00049 mol) foi dissolvida em dioxano (1,5 ml) em um tubo de pressão de 5 ml. Solução 5 N de hidróxido de sódio (1 ml; 0,005 mol) foi adicionado em uma porção única e o tubo foi selado. Depois de aquecer a 150° C por 4 horas, LC/MC não mostra quase nenhuma conversão. No aquecimento da reação a 170° C por mais 4 horas, alguma conversão para o produto desejado ocorreu. Depois de aquecer a 170° C por mais 8 horas, mais material de partida foi consumido. A 5 suspensão foi neutralizada pela adição do ácido acético e depois os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com porções de etanol quente, separando os sólidos pela filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e uma porção pequena de água. A camada orgânica foi lavada com água, depois 10 solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em sulfato de magnésio,
o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea usando um gradiente de 100 % de diclorometano a 15 % de etanol em diclorometano; 5 % v:v hidróxido de amônio concentrado no etanol) para obter o produto desejado (15 mg, 7 %).
Exemplos 173 e 174:
SM 2ac’ foi convertido aos Exs. 173 e 174 como descrito abaixo. O produto da etapa 1 foi submetido à etapa 2 e etapa 2’ para gerar racematos dos Exs. 173 e 174 respectivamente que foram ainda resolvidos na HPLC quiral usando as condições descritas para o Ex. 97 para obter Ex. 173 e Ex.174.
Etapa 1:
2-(6-Ciano-piridina-3-sulfonilamino)-N-(6-ciclopropil-4-etilamino-piridin-3-
il)-propionamida
Cloreto de hidrogênio em dioxano (15 ml, solução 4 M) foi adicionado ao N-[-l-[(6-ciclopropil-4-etilamino-piridin-3-il)carbamoil]- etil]carbamato de terc-butila (SM 2ac’, 420 mg, 1,2 mmol) na temperatura ambiente (dentro de 10 minuto sólido branco precipitou). A mistura resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi adicionado DCM (20 ml), seguido pela trietil amina (1,0 ml, 7,2 mmol) em uma temperatura de banho gelado. Solução de 5 cloreto de 6-ciano-piridina-3-sulfonila (290 mg, 1,4 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução sat. aq. de NaHCO3, água e salmoura. O extrato orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em 10 DCM e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de 0 a 4 % de MeOH em clorofórmio) para produzir o composto do título como um sólido marrom claro (226 mg, 46 % rendimento). 1H RMN (301 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,36 (bs, IH), 9,10 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 8,32 (s, IH), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 15 1 H), 7,71 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,14 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,19 - 3,30 (m, 2 H), 1,96 - 2,08 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,93 - 1,02 (m, 4 H). M/z 414.
Etapa 2:
[l-(6-ciclopropil-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-etil]-amida do ácido 6- Ciano-piridina-3-sulfônico
2-(6-Ciano-piridina-3-sulfonilamino)-N-(6-ciclopropil-4- etilamino-piridin-3-il)-propionamida (Etapa 1, 226 mg, 0,55 mmol) foi dissolvida em THF: MeOH (6:1, 7 ml) e aquecida em microonda a 120° C por 15 horas (intervalos de 5 horas). A mistura de reação foi concentrada. O 25 resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea eluindo com 5 a 10 % de MeOH em clorofórmio para dar o produto do título como um sólido branco (97 mg, 45 % de rendimento). 1H RMN (301 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,14 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,95 (q, J = 6,9 Hz,
1 H), 4,25 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,03 - 2,28 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,89 - 0,98 (m, 4 H). M/z 396. A enancio-resolução do produto em uma HPLC quiral produziu Ex. 173.
Etapa 2’:
Amida do ácido 5-[l-(6-ciclopropil-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- etilsulfamoil]-piridina-2-carboxílico:
2-(6-Ciano-piridina-3-sulfonilamino)-N-(6-ciclopropil-4-
etilamino-piridin-3-il)-propionamida (Etapa 1, 220 mg, 0,54 mmol) foi dissolvida em MeOH (4 ml) e amina aquosa. A mistura foi aquecida em microonda a 120° C por 1 hora (intervalos de 5 horas). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização 15 instantânea eluindo com 5 a 10 % de MeOH em clorofórmio seguido pela trituração com éter/hexanos para dar o produto do título como um sólido branco (146 mg, 68 % rendimento). 1H RMN (301 MHz, DMSO-dô) δ ppm 8,94 (br. s., 1 H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 20 4,88 - 5,06 (m, 1 H), 4,19 - 4,38 (m, 2 H), 2,06 - 2,23 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,88 - 0,94 (m, 4 H). M/z 414.
A enancio-resolução do produto em um SFC quiral (Metanol/C02) produziu Ex. 174.
Exemplo 178:
5-( {[ 1 -(I -Etil-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1 -metiletil]amino} - sulfonil)piridina-2-carboxamida 6-ciano-N-(2-(l-etil-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propan-2- il)piridina-3-sulfonamida (Ex. 177, 142 mg, 0,38 mmol) foi coletado em um frasco de fundo redondo e HCl 4 M em dioxano (10 ml) foi adicionado to it.
0 resultante foi agitado na temperatura ambiente e foi descoberto ser convertido para o produto desejado apenas lentamente quando um adicional de HCl 4 M em dioxano (10 ml) foi adicionado e o resultante foi agitado durante o fim de semana. Depois um total de 4 dias de agitação na temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resultante foi cuidadosamente neutralizado e o produto extraído na camada de acetato de etila (3 x 30 ml). Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O material resultante foi purificado usando um gradiente de 50 % de acetato de etila em hexanos a 15 % de metanol em acetato de etila para obter o produto desejado (26 mg, 17,46 %).
Exemplo 187:
(R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol-2-il)etil)-1 -metil-
1 H-pirrol-2-sulfonamida:
Etapa 1:
1-metil-1 H-pirrol-2-sulfonato de lítio:
CVsp
N O-Li
\
Um frasco de fundo redondo de 100 ml secado em estufa foi evacuado enquanto quente e foi deixado esfriar sob N2. O frasco foi carregado com 1-metil-1 H-pirrol (1,00 ml, 11,3 mmol) e o THF anidro (12 ml) e a solução resultante foi esfriada a -78° C. n-BuLi (2,5 M em hexano; 5,0 ml, 12,5 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura resultante foi deixada agitar a -78° C por 5 minutos e foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi 5 novamente esfriada a -78° C e SO2 (excesso) foi introduzido. A mistura resultante foi deixada agitar a -78° C por 5 minutos e foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 5 horas na temperatura ambiente, os componente voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e foi depois secado a vácuo para dar um sólido 10 bronze. 1,76 g de material foi coletado. Este foi usado diretamente sem qualquer outra purificação.
Etapa 2:
(R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-1 -metil-
1 H-pirrol-2-sulfonamida:
Um frasco de fiindo redondo de 50 ml foi carregado com 1-(1-
etil-6-(trifluorometil)- lH-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamato de (R)-terc- butila (INT 9 protegido por Boc, 236 mg, 0,66 mmol) e HCl 4 N/dioxano (3 ml). A solução resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi 20 dissolvido em CH2Cl2 (3 ml) e Net3 (500 μΐ3,6 mmol). Entretanto, um frasco de fundo redondo de 25 ml separado foi carregado com 1-metil-IH- pirrol-2-sulfonato de lítio (189 mg, 1,25 mmol), CH2Cl2 (3 ml) e H2O (3 ml). Esta mistura bifásica foi esfriada a 0o C com agitação vigorosa e depois N- clorossuccinimida (164 mg, 1,23 mmol) foi adicionada. A mistura foi deixada 25 aquecer até a temperatura ambiente com agitação vigorosa. Depois de 30 minutos, a reação foi transferida para um funil de separação e a camada orgânica foi drenada para o frasco que contém a amina desprotegida. Esta mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados 5 foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf em hexanos:EtOAc 60:40 = 0,19) para dar um óleo amarelo claro. O produto foi precipitado a partir de Me0H/H20 para dar um óleo incolor (25 mg, 9 %). M/Z = 400. IH RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,27- 1,36 (m, 6 H) 3,77 10 (s, 3 H) 4,28 - 4,34 (m, 1 H) 4,36 - 4,42 (m, 1 H) 4,72 (m, 1 H) 5,94 (m, 1 H) 6,62 (m, 1 H) 6,93 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,00 (m, 1 H) 8,42 (m, 1 H).
5-({[l-(l-etil-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-l-metiletil]amino}sulfonil) piridina-2-carboxamida Intermediário 1
[(IR)-1 -(I -etil-1 H-benzimidazol-2-il)etil]amina
H2\(R) (/N^
k
N-Etil-1,2-fenilenodiamina (Material de partida (SM) 1 hora, 14,7 mmol) e D-Alanina (2,2 g, 22,0 mmol) foram coletados em HCl 6 N (15,0 ml) e a mistura foi refluxada por 6 d. A mistura de reação foi esfriada 20 banho de gelo, baseificada usando NaOH 2 N e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), secada e concentrada a vácuo para dar uma cola pegajosa marrom escuro, que foi purificada pela cromatografia em coluna de vaporização instantânea usando gel de sílica e CHCl3/MeOH (95:5) como eluente para dar o Intermediário 1 25 como um óleo marrom em 81 % de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 - 7,72 (m, IH), 7,37 - 7,21 (m, 3H), 4,36 - 4,17 (m, 3H), 1,81 (br s, 2Η), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H). M/Z = 189 Material de partida 1 hora
N-Etil-1, 2-fenilenodiamina
A uma solução de 1-etil-2-nitroanilina (5,0 g, 30,0 mmol) em 5 EtOH (100 ml) foi adicionado 10 % Pd em carbono (1,24 g). A mistura foi reagida em um aparelho de Parr sob 50 psi (345 kPa) de gás H2 por 2 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea. A terra diatomácea foi lavada com EtOAc e os solventes orgânicos combinados foram concentrados a vácuo para dar o produto como óleo marrom (4,0 g, 100 % de rendimento), que foi 10 usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,72 -
6,68 (m, 4H), 3,19 - 3,12 (m, 5H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). M/Z 136. Intermediários 2 a 7 mostrados na Tabela 2 foram preparados de uma maneira análoga ao Intermediário 1, usando o aminoácido apropriado comercialmente disponível.
15 TABELA 2
INT Composto RMN M/Z 2 fr-yC 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 203 NH’ (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,26 - 7,23 (m, ; 3 H), 4,28 - 4,05 (m, 3 H), 1,90 - [ 1 -(I -etil-1 H-benzimidazol-2- 1,42 (m, 7 H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3 il)propil]amina H) 3 CQjC 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 217 [ 1 -(I -etil-1 H-benzimidazol-2-il)- - 7,73 (m, 1 H), 7,27 - 7,23 (m, 3 2-metilpropil]amina H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,83 (d, J = 3,8 Hz, IH), 2,21 - 2,16 (m, 1 H), 1,80 (br s, 2 H), 1,44 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 4 NH^ 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 231 ; (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,26 - 7,23 (m, 1 -(I -etil-1 H-benzimidazol-2-il)- 3H), 4,29 - 4,26 (m, 3 H), 1,81 - 3-metilbutilamina 1,70 (m, 5 H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,98 - 0,97 (m, 6 H) N- 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 265 y_/ nh2 - 7,75 (m, 1 H), 7,32 - 7,12 (m, 8 Ck) H), 4,34 - 4,29 (m, 1 H), 4,15 - 3,92 1 -(I -Etil-1 H-benzoimidazol'2- (m, 2 H), 3,35 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, il)-2-fenil-etilamina 1 H), 3,19 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 1 H), 2,16 (br s, 2 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). 6 Xf 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 283 dy" - 7,75 (m, 1 H), 7,29 - 6,92 (m, 7 1 -(I -etil-1 H-benzoimidazol-2- H), 4,26 - 4,00 (m, 3 H), 3,31 - 3,17 il)-2-(4-fluorofenil)-etilamina (m, 2 H), 1,79 (br s, 2 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). 7 /---<" Ί NHz 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 266 1 -(I -etil-1 H-benzimidazol-2-il)- - 843 (m, 2 H), 7,74 - 6,91 (m, 6 2-piridin-3-il-etilamina H), 4,26 - 4,00 (m, 3 H), 3,34 - 3,18 (m, 2 H), 1,92 (br s, 2 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Intermediário 8
I -(1 -Metil-1 H-benzimidazol-2-il)etilamina
O Intermediário 8 foi preparado de uma maneira análoga como aquela usada para preparar o Intermediário 1 ma usando N-Metil-1,2- fenilenodiamina (Material de partida li) e BOC-Ala-OH. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1,57 (d, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 4,07 - 4,52 (m, 1 H) 4,81 (s, 2 H) 7,10 -
7,69 (m, 3 H) 7,57 - 7,98 (m, 1 H). M/Z 176.
Material de partida 1 i N-Metil-1,2-fenilenodiamina
N-metil-2-nitroanilina (3,0 g; 0,05 mol) foi dissolvida em
cerca de 120 ml de etanol até uma solução, amarela clara. Cicloexeno (40 ml; 0,4 mol) e 10 % de paládio em carbono (2,65 g; 5 % em mol) foram seqüencialmente adicionados como porções únicas. A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo e mantida por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada 15 quente através de uma almofada de terra diatomácea e a torta de filtro lavada com umas poucas porções de etanol quente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo marrom vermelho, que foi usado diretamente na etapa subsequente. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,84 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 6,49 - 6,82 (m, 3 H) 6,78 - 7,01 (m, 1 H) M/Z = 20 123.
Os Intermediários de 9 a 16 e de 25 a 52 foram gerados como indicado no geral no esquema 2, acima, pela reação do material de partida de amida 2 apropriada (SM 2) com o agente de ciclização apropriado por um de quatro métodos: (I: AcOH; 2: reagente de Lawesson, 3: HCl 4 Μ/Dioxano ou 4: ditionato de sódio/aldeído.
Método 1: AcOH Intermediário 11:
Etapa I
[(lR)-l-(l-etil-7-metóxi-lH-benzimidazol-2-il)etil]carbamato de terc-butila
((1 R)-2- {[2-(etilamino)-3-metoxifenil]amino} -1 -metil-2- oxoetil) carbamato de terc-butila (SM 2c) (2,75 mmol) obtido da etapa
mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia por vaporização instantânea (30 % de acetato de etila em hexanos) para produzir o produto desejado como um pó branco (180 mg, 22 %). O produto do título foi levado para a etapa seguinte depois da caracterização pela LC-MS.
Cloridreto de [(lR)-l-(l-etil-7-metóxi-lH-benzimidazol-2-il)etil]amina (Intermediário 11)
de terc-butila (0,18 g, 0,56 mmol) e HCl 4 M/dioxano (3 ml) foram coletados em um frasco de fundo redondo equipado com uma barra agitadora e um septo de borracha. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos depois concentrada sob pressão reduzida e secada a vácuo para produzir 0,148 g do composto do título. M/Z 219.
Método 2: reagente de Lawesson Intermediário 15:
anterior foi dissolvido em AcOH (6 ml) e aquecido a 65° C por 2 horas. A
Etapa II
[(IR)-1 -(1 -etil-7-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)etil]carbamato Etapa I
(2- {[2-(etilamino)piridin-3-il]amino}-1 -metil-2-oxoetil)carbamato de terc- butila (SM 2 g)
O
Boc-Ala-OH (0,367 g, 1,93 mmol) foi colocado em um frasco de fundo redondo equipado com uma barra agitadora e DCM (2 ml) foi adicionado, à solução homogênea resultante, DIEA (0,34 ml, 1,93 mmol) e PYBOP (1,0 g, 1,93 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 15 minutos e depois adicionada lentamente a um outro frasco de fundo redondo que contém N -etilpiridina-2,3-diamina (SM Ig) (0,24 g, 1,75 mmol) e DCM (2 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a um xarope espesso. Uma solução foi reconstituída usando acetato de etila e lavada com água seguida pela salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio (anidro), filtrada e concentrada a um sólido. O produto bruto sólido assim obtido foi purificado por intermédio da cromatografia de coluna usando um gradiente de 10 % de acetato de etila em hexanos a 100 % de acetato de etila seguido por 5 % de metanol em acetato de etila para obter o produto desejado na forma de um pó branco amarelado (0,305 mg, 60 %), 1H RMN (MeOH-d4): δ 7,96 (d, 1 H), 7,84 (bs, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 5,04 (q, 1 H), 3,42 (q, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,48 (d, 3 H), 1,28 (t, 3 H). M/Z 308 Etapa II
Dicloridreto de [ 1 -(3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)etil]amina (Intermediário 15) NH.
'2
.2HC1
(2- {[2-(etilamino)piridin-3-il]amino} -1 -metil-2-oxoetil)-
carbamato de terc-butila (0,168 g, 0,54 mmol), dioxano (3 ml) e Reagente de Lawesson (0,109 g, 0,27 mmol) foram colocados em um tubo de microonda equipado com uma barra agitadora e a mistura resultante foi aquecida em um 5 microonda a 150° C por 2 horas. Esta mistura resultante foi coletada em um frasco de fundo redondo, concentrado até um sólido marrom escuro que foi depois reconstituído em dioxano, filtrado, concentrado e submetido à desproteção do grupo BOC usando HCl 4 M/dioxano (5 ml). A mistura da reação bruta foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e concentrada 10 sob pressão reduzida para produzir o cloridreto de amina qual foi usado sem outra purificação. M/Z 190.
Método 3: HCl 4 M/dioxano Intermediário 16:
Cloridreto de [l-(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)-l-metiletil]amina
metiletil]-carbâmico (SM 2h) (0,600 g, 1,86 mmol) foi refluxado em HCl 4 M/dioxano (5,0 ml) durante a noite. O solvente foi evaporado para obter o composto do título (0,576 g), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Para a análise de RMN, uma quantidade pequena (0,020 g) do 20 produto bruto foi baseificada usando NaOH 2 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para dar o produto como uma base livre.
.HCl
15
Éster terc-butílico do ácido [l-(2-Etilamino-fenilcarbamoil)-l-
1H RMN (base livre) (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 - 7,73 (m, 1 Η), 7,36 - 7,22 (m, 3 Η), 4,66 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η), 3,50 - 3,48 (m, 2 Η), 1,70 (br s, 3 Η), 1,57 (br s, 3 Η), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). M/Z 203.
Método 3’: HCl 2 M em Etanol e HCl 4 M em dioxano Intermediário 59:
Cloridreto de l-(l-Etil-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-l-metil-etilamina;
/N μ W
{ JL / ^ NH2 . HCI
O éster terc-butílico do ácido [l-(3-etilamino-piridin-2-il- carbamoil)-l-metil-etil]-carbâmico (SM2ai, 1,93 g, 6 mmol) foi colocado em suspensão em HCl 4 M em dioxano (50 ml) e HCl 2,5 M em etanol (15 ml) sob atmosfera de N2 e refluxado por 16 horas. O solvente foi evaporado e o 10 sólido resultante triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para obter o produto desejado (1,4 g, 99 %).
Método 4: Ditionato de Sódio, Aldeído Intermediário 30
(R)-1 -(1 -Etil-5,6-dimetóxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-etilamina
Etapa 1:
Éster terc-butílico do ácido (R)-[l-(l-etil-5,6-dimetóxi-lH-benzoimidazo -1-2- il)-etil]-carbâmico:
Uma solução ou suspensão de (4,5-Dimetóxi-2-nitro- fenil)etilamina (0,23 g, I mmol) e Boc-D-Ala-CHO (SM lae, 0,17 g, 1 mmol) em EtOH (4 ml) foi tratada com Na2S2O4 I M aq. recém preparada (3 mmol, 3 ml). Depois de aquecer a mistura de reação a 70° C por 5 a 12 horas, a mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e tratada às gotas com NH4OH 5 N aq. O resíduo resultante foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas 5 orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO4 anidro e concentradas. O produto resultante foi depois purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica usando 35 a 80 % de EtOAc/hexano como eluente. Rendimento: 0,37 g (60 %). 1H RMN (300
dimetóxi-lH-benzoimidazol-2-il)-etil]carbâmico (Etapa 1, 0,34 g, 0,58 mmol) com HCl 4 M em dioxano (5 ml, 20,0 mmol) deu o produto como sal de cloridreto. Rendimento: 0,28 g. M/Z 249. Quando a Etapa 2 foi realizada usando TFA/DCM (1:1, v/v) no lugar de HCl 4 M/dioxano, o sal de trifluoroacetato correspondente foi obtido (como no caso do intermediário 32)
MHz, DMSO-d6) δ: 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9H). (M/Z = 349.
Etapa 2:
15
A reação de éster terc-butílico do ácido (R)-[l-(l-etil-5,6-
Método 5: HCl 4 N/Dioxano e hidróxido de sódio, etanol Intermediário 53:
(R)-1 -(1 -etil-6-metóxi-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etanamina Um frasco de fundo redondo de 100 ml que contém l-(4- (etilamino)-6-metoxipiridin-3-ilamino)-1 -oxopropan-2-ilcarbamato de (R)- terc-butila bruto 2,13 mmol máximo, (SM 2ad’, 0,719 g) foi carregado com HCl 4 N/dioxano (6 ml) e a mistura foi deixada agitar na temperatura 5 ambiente. Depois de 2 horas, o dioxano e excesso de HCl foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH absoluto (8 ml) e NaOH sólido (406 mg, 10,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi colocada em um banho de óleo a 80° C. Depois de 90 minutos, um adicional de 440 mg de NaOH (21,2 mmol total) foi adicionado e o aquecimento foi continuado.
Depois de mais 3 horas, a reação foi deixada esfriar. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e H2O. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados até um óleo vermelho escuro. Este material foi usado sem outra purificação.
O Intermediário 60 foi preparado a partir do material de
partida 2ac’ pelo método descrito abaixo. A aplicação do método 5’ descrito abaixo ao material de partida 2a produziu o intermediário 61.
Método 5 ’ (condições de microonda)
Intermediário 60:
1 -(6-Ciclopropil-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 -metil-etilamina:
Ao éster terc-butílico do ácido [l-(6-ciclopropil-4-etil-amino- piridin-3-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico (SM 2ac’, 696 mg, 2,0 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (20 ml) sob atmosfera de N2. o mesmo foi deixado agitar na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido
pela evaporação e o resíduo secado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 % de NaOH aq. (4 ml) e EtOH (10 ml). A mistura foi aquecida a 80° C por 2 horas em um reator de microonda. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre água / clorofórmio e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para obter l-(6- Ciclopropil-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-etilamina como um óleo marrom claro. Os Intermediários 9, 10el2al4 foram preparados por um de três métodos descritos acima para Intermediários 11, 15 e 16 usando o material de partida específico de amida (SM2) indicado na Tabela 3.
TABELA 3 INT
Estrutura e Nome
IHRMN
M/Z
SM2
Método
29
207
2m
[(IR)-1 -(1 -etil-7-fluoro-1H- benzimidazol-2-il)etil] amina
30
[(IR)-1 -(1 -etil-5,6-dimetóxi-1H- benzimidazol-2-il)etil]amina
Ή RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ: 8,89 (bs, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 4,95 (bs, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 1,66 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3 H)
249
31
248
NH„
[(IR)-1 -(1 -etil-6,7-diidro-1H-
[l,4]-dioxina[2,3-
f]benzimidazol-2-il)etil]-amina
32
[(lR)-l-(5-etil-5H-
[l,3]dioxolo[4,5-f]-
benzimidazol-6-il)etil]amina
1H RMN (300 MHz, DMSO- de) δ: 8,52 (brs, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 7,17 (s, IH), 6,03 (s, 2 H), 4,32 - 4,16 (m, 3 H), 1,53 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 6,87 Hz, 3 H)
233 INT
33
Estrutura e Nome
{(IR)-1 - [ 1 -etil-5 - (trifluorometóxi)- IH- benzimidazol-2-il] etil} amina
IHRMN
M/Z
SM2
Método
273
2n
34
[(IR)-1 -(1 -etil-6,7-difluoro-1H- benzimidazol-2-il)etil]amina
225
2o
35
[(IR)-1 -(1 -etil-7-metil-1H- benzimidazol-2-il)etil]amina
203
2p
36
H2N
2- [(IR)-1 -aminoetil] -1 -etil-1H- benzimidazol-6-carboxilato de etila
261
2q
37
2-[( IR)-1 -aminoetil]-1 -etil-1H- benzimidazol-5-carboxiIato de metila
247
2r INT Estrutura e Nome IHRMN M/Z SM2 Método 43 f,F rry1'"·. 1H RMN (300 292 2u 1 cr ; MHz, DMSO- (IR)-H 6cloro-l-etil-5- Dô) δ ppm 1,35 (trifluori Dmetil)-1 H- (t, 3 H) 1,59 (d, benzimi dazol-2-il]etanamina 3 H) 4,43 (m, 2 H) 4,93 (m, 1 H) 8,03 (s„5 H) 8,12 (s„5 H) 8,21 (s„5 H) 8,30 (s„5 H) 8,87 (s, 3 H) 44 Cl rv1-. 1H RMN (300 223 4 [(IR)-I- ; MHz, DMSO- benzimi (7-cloro-l-etil-lH- dó) δ: 8,81 (brs, dazol-2-il)etil]amina 3 H), 7,68 - 7,65 (m, 1 H), 7,37 - 7,24 (m, 2 H), 4,94 - 4,84 (m, 1 H), 4,68 - 4,42 (m, 2 H), 1,59 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,40 (t, J = 6,87 Hz, 3 H). 45 n-V\A 226 2v 1 JJ / NH* ; [(IR)-I -(3-cloro-5-etil-5H- imidazo- [4,5-c]piridazin-6- il)etil] amina 46 I 258 2w 1 F (|f xV^nh2 F /* {1 - [ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2- il] etil} amina INT Estrutura e Nome IHRMN M/Z SM2 Método 46’ V^> 258 2w’ 1 {(1R)-1 -[ 1 -etil-6- (trifluorometil)-1 H-imidazo [4,5- b]piridin-2-il] etil} amina 47 ; 1H RMN (300 203 2x 1 [(IR)-1 -(1 -etil-6-metil-1H- MHz, DMSO- benzimidazol-2-il)etil]amina Dó) δ ppm 1,37 (q, 3 H) 1,63 (d, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 4,36 (m, 2 H) 4,94 (m, 1 H) 7,18 (d, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,89 (s, 3 H) 48 F 207 2y 1 (VX-. [(IR)-1 -(1 -etil-4-fluoro-1H- benzimidazol-2-il)etil]amina 49 fYVnX*, 1H RMN (300 243 4 V MHz, DMSO- [(IR)-1 -(1 -etil-5,6,7-trifluoro- dô) δ: 8,83 (brs, 1 H-benzimidazol-2-il)etil] amina 3 H), 7,69 - 7,66 (m, 1 H), 4,96 - 4.86 (m, IH), 4,48 - 4,27 (m, 2 H), 1,57 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 6,87 Hz, 3 H). INT Estrutura e Nome IH RMN M/Z SM2 Método 54 PrV^ jH RMN (300 271 2ae 1,3 F Ji Jv / NH2 MHz, DMSO- ; de) δ: 9,00 (brs, {1 -[ 1 -etil-6-(trifluorometil)-l H- 3 H), 8,13 (s, 1 benzimidazol-2-il] -1 - H), 7,88 (d, J = metiletil} amina 8,26 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 9,9 - 1 Hz, 1 H), 4,56 (q, J = 6,88 Hz, 2 H), 1,82 (s, 6 H), 1,36 (t, J = 6,88 Hz, 3 H). 55 fvvX 269 2af 1 fJV; nh* ; {1 - [ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2- il] ci clopropil} amina 56 rvv^ 1H RMN (300 283 2ag 1,3 fJU/ nh* MHz, DMSO- {1 -[ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1H- d6) δ: 9,33 (brs, benzimidazol-2- 3 H), 8,16 (s, 1 il]ciclobutil} amina H), 7,91 (d, J = 8,26 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 7,43 Hz, 1 H), 4,46 (q, J = 6,88 Hz, 2 H), 3,05 - 2,95 (m, 2 H), 2,79 - 2,69 (m, 2 H), 2,43 - 2,28 (m, 1 H), 1,99 - 1,89 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 6,88 Hz, 3 H) 57 ff li I r^NH2 258 2ah 5 T ; INT Estrutura e Nome IHRMN M/Z SM2 Método 58 NWvX 1H RMN (400 272 2ai 5 F F\ JL JL / NH* MHz, DMSO- F D6) δ ppm 1,38 2-( 1 -Etil-6-(trifluorometil)-1H- (t, J = 7,07 Hz, 3 imidazo[4,5-c]piridin-2- H) 1,59 (s, 6 H) il)propan-2-amina 2,27 (amplo s, 2 H) 4,84 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H). 59 CxV 1H RMN (300 204 2aj 3’ [ 1 -(I -etil-1 H-imidazo[4,5- MHz, DMSO- b]piridin-2-il)-1 -metiletil]amina dô) δ: 9,09 (br s., 3 H), 8,59 (d, J = 5,23 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 7,56 - 7,51 (m, 1 H), 4,56 (q, J = 7,15 Hz, 2 H), 1,84 (s, 6 H), 1,39 (t, J = 6,87 Hz, 3 H).. 60 1 -(6-Ciclopropil-1 -etil-1H- 230 5’ imidazo- [4,5-c]piridin-2-il)- etilamina 61 N^rNxvX 244 5’ JJ JL * nh? 1 -(6-Ciclopropil-1 -etil-1H- imidazo- [4,5-c]piridin-2-il)-l- metil-etilamina Os Intermediários de 17 a 23 foram gerados por um método
esboçado abaixo para o Intermediário 17.
Intermediário 17:
Cloridreto de [1-(1 -etil- lH-benzimidazol-2-il)propil]amina Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com acima [l-(lH-benzimidazol-2-il)etil]carbamato de terc-butila (Material de
partida 3; 0,045 g, 0,17 mmol) e THF (5 ml). A solução foi tratada com
carbonato de césio (0,25 g, 0,75mmol) e iodeto de n-propila (18 μΐ0,19
mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. Os
componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo
resultante foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (EtOAc/hexano
40:60) para produzir 40 mg para o produto desejado (77,65 %). Este foi
subsequentemente dissolvido em HCl 4 N/dioxano (1,5 ml) e a solução foi
deixada agitar por 1,5 hora. A evaporação do solvente seguida pela secagem
sob alto vácuo produziu o composto do título em rendimento quantitativo.
Preparação de material de partida 3:
ri-(lH-benzimidazol-2-il)etil1carbamato de terc-butila
H
N—boc <
H
Uma solução de Boc-Ala-OH (1,56 g, 8,24 mmol) e 4- metilmorfolina (0,91 ml, 8,24 mmol) em DMF (15 ml) foi tratada a -20° C com cloroformiato de isobutila (1,08 ml, 8,24 mmol). Depois de 10 minutos a -20° C, o-fenilenodiamina (0,89 g, 8,24 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada agitar aquecendo-se lentamente até a temperatura ambiente (1 h) e foi depois agitado por 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada de EtOAc foi lavada com 5 % de NaHCO3 e salmoura e secada. A solução foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em AcOH glacial (15ml). A solução foi aquecida a 65° C por 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (EtOAc/hexano 50:50) para produzir um sólido branco claro (750 mg, 38 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ, 1,40 (s, 9 H), 1,47 (d, 3 H), 3,17 (d, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 7,13 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H). M/Z = 261.
Os Intermediários 18 a 20, mostrados na Tabela 4, foram
preparados de uma maneira similar àquela do Intermediário 17 usando Material de Partida 3 para Intermediários 18 e 19 e Material de Partida 4 para o Intermediário 20 e o haleto de alquila apropriado comercialmente disponível.
Preparação de Material de Partida 4 (SM4):
[(IR)-1 -(5,6-difluoro-1 H-benzimidazol-2-il)etil]carbamato de terc-butila
N-boc p H H
foi preparado de uma maneira análoga ao Material de Partida 3 exceto que l,2-diamino-4,5-difluorobenzeno foi usado no lugar do o- fenilenodiamina para obter SM4 como um sólido branco (107 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 9 H), 1,76 (t, 3 H), 5,01 (m, 1 H), 5,36 (d, 1 H), 7,36-7,41 (t, 2 H). M/Z=297.
Tabela 4 [ I -(I -ciclopropil-1 H-benzimidazol-2-il)etil]amina Etapa I
[2-( {(IE)-1 - [(IE)-1 -aminoprop-1 -en-1 -il] buta-1,3 -dien-1 -il} amino)-1 -metil- 2-oxoetil]carbamato de terc-butila Uma solução de Boc-Ala-OH (1,56 g, 8,24 mmol) e 4-
metilmorfolina (0,91 ml, 8,24 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 15 ml) foi tratada a -20° C com cloroformiato de isobutila (1,08 ml, 8,24 mmol). Depois de 10 minutos a -20° C, o-fenilendiamina (0,89 g, 8,24 mmol) foi 5 adicionada. A mistura de reação foi deixada agitar aquecendo-se lentamente até a temperatura ambiente (1 h) e foi depois agitada por 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e H2O. A camada de EtOAc foi lavada com 5 % de NaHCO3 e salmoura e secada em Na2SO4. A solução foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a 10 partir de EtOAc para produzir [2-({(lE)-l-[(lE)-l-aminoprop-l-en-l-il]buta-
l,3-dien-l-il}amino)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila qual foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. M/Z 279.
(2-{[2-(ciclopropilamino)fenil]amino}-1 -metil-2-oxoetil)carbamato de terc-
en-1 -il]buta-1,3-dien-1 -il}amino)-1 -metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila, 2,07 g, 7,42 mmol), AcOH ((1,20 ml, 29,68 mmol) e MeOH (12ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 100 ml. [(1- 20 etoxiciclopropil)óxi]-trimetilsilano (1,78 g, 29,68 mmol) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente e a mistura de reação foi submetida a refluxo de 67 a 69° C por 3 horas sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi concentrada a vácuo usando um evaporador rotativo para obter [2-({2-[(l- etoxiciclopropil)amino]fenil}amino)-l-metil-2-oxoetil]-carbamato de terc- 25 butila 2,69 g), (M/Z 363). Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi
Etapa II
butila
A amina da Etapa I, isto é, ([2-({(lE)-l-[(lE)-l-aminoprop-l- alimentado NaBH4 (0,56 g, 14,83 mmol) e o THF anidro (20 ml). Depois de esfriar a 5o C e adicionar complexo de BF3-Et2O (2011 g, 14,83 mmol) às gotas, a mistura foi agitada sob atmosfera de N2 por 1 hora a 5o C. Neste frasco, o produto bruto ([2-({2-[(l-etoxiciclopropil)amino]fenil}amino)-l- 5 metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila) dissolvido em THF (10 ml) foi adicionado às gotas de 5 a 10° C em um período de tempo de 20 minutos. Depois de agitar na temperatura ambiente por 5 horas, no refluxo por 2 horas e recuperar o THF pela destilação, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (50 m). A mistura resultante foi extraída com 10 Et2O (2 x 50 ml). A camada de Et2O foi lavada com água (2x50 ml) e secada em Na2SO4 anidro seguida pela remoção do Et2O usando um evaporador rotativo para obter o composto do título (1,2 g). M/Z 319.
O produto é usado na etapa de ciclização seguinte sem outra
purificação.
Etapa III
Cloridreto de [l-(l-ciclopropil-lH-benzimidazol-2-il)etil]amina (Intermediário 21)
(2- {[2-(ciclopropilamino)fenil]amino} -1 -metil-2-oxoetil)- carbamato de terc-butila (1,2 g, 7,42 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M/dioxano (10 ml) e agitado na temperatura ambiente por 1 hora para remover o grupo BOC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e secada a vácuo para obter o composto do título (0,43 g), M/Z 201.
Os Intermediários 40, 41 e 43 foram preparados a partir do intermediário 39 protegido por BOC como descrito abaixo para o intermediário 40:
Intermediário 43 Γ( IR)-1 -(1 -etil-5-pirídin-3-il- lH-benzimidazol-2-il)etillamina:
Etapa 1 :
\( lR)-l-(l-etil-5-piridin-3-il-lH-benzimidazol-2-il)etillcarbamato de terc- butila
[l-(5-bromo-l-etil-lH-benzimidazol-2-il)etil]carbamato de
terc-butila (o intermediário 39 protegido por Boc, 367 mg, 1 mmol), ácido piridil bórico (180 mg, 1,5 mmol), carbamato de potássio (483 mg, 3,5 mmol) e (DPPF)PdCl2 (42 mg, 0,05 mol) foram combinados em um tubo de teste tampado com septo sob nitrogênio. Dioxano (2 ml) e água (0,5 ml) foram 10 adicionados e a mistura foi agitada a 90° C por 12 horas. A mistura foi dividida entre diclorometano e água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de magnésio. O solvente foi removido a vácuo e o material foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea. 1H 15 RMN (DMSO-d6): 1,32 (t, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,52 (d, 3 H), 4,30 (m, 2 H),
5,05 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,92 (s, 1 H)
Etapa 2:
IYIR)-1 -( 1 -etil-5-piridin-3 -il-1 H-benzimidazol-2-il)etillamina: ;
NH2
Carbamato de piridil benzimidazol (170 mg, 0,46 mmol) foi
agitado na temperatura ambiente em HCl 4 N em dioxano (3 ml). Depois de uma hora, o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto como um sal de HCl. M/Z 266.
Intermediário 52:
l-f4-cloro-l-etil-lH-imidazor4,5-clpiridin-2-il)etanaminari-(4-cloro-l-etil-
lH-imidazor4,5-c1piridin-2-il)etil1amina
lac, 2 g) em ortoformiato de trietila (30 ml) foi adicionado HCl (12 N, 1,3 ml). A reação foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A mistura foi purificada usando cromatografia de gel de sílica para produzir 4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5- c]piridina (900 mg). M/Z 181.
Etapa 2:
4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-2-carbaldeído:
Cl
Etapa 1:
4-cloro-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina
Cl
10
A uma solução de 2-cloro-N4-etilpiridina-3,4-diamina (SM Cl
A uma solução de 4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridina (
500 mg) em THF (14 ml) foi adicionado n-BuLi (2,4 ml, 2,5 M em hexano) a -78° C. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos nesta temperatura e depois DMF (1,10 ml, 14,3 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi 5 resfriada bruscamente com água depois extraída com clorofórmio (2 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir o produto 4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5- c]piridina-2-carbaldeído bruto como sólido amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. M/Z = 209.
Etapa 3:
N- [(1 E)-(4-cloro-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metileno]-2-metil- propano-2-sulfinamida:
carbaldeído (preparado acima) em diclorometano foi tratada com 2- 15 metilpropano-2-sulfinamida (518 mg, 4,28 mmol) e sulfato de cobre (4 g). A solução resultante foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, filtrada e concentrada para produzir N-[( 1 E)-(4-cloro-1 -etil- lH-imidazo[4,5-c]-piridin-2-il)metileno]-2- metilpropano-2-sulfinamida (380 mg), que foi usado diretamente na etapa 20 seguinte. M/Z = 312.
Etapa 4:
N-[l-(4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-2-metilpropano-2-
sulfmamida:
Uma solução de 4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-2- ÓckV
Uma solução de N-[(lE)-(4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfmamida (preparado acima) em THF foi tratada com brometo de metil magnésio (2,4 ml, I M em THF) a -78° C. A solução resultante foi agitada durante a noite e lentamente aquecida até a 5 temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em uma solução saturada de cloreto de amônio (20 ml) lentamente e extraída com DCM (2 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir N-[l-(4-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido amarelo, que foi usado 10 diretamente na etapa seguinte. M/Z = 328.
Etapa 5:
1 -(4-cloro-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etanamina[ 1 -(4-cloro-1 -etil-
lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]amina
Cl
NH2
CXm
Uma solução de N-[ 1 -(4-cloro-1 -etil-lH-imidazo[4,5-c]- 15 piridin-2~il)etil]-2-metilpropano-2-sulfmamida (preparada acima) em MeOH (2 ml) foi tratada com cloridreto ácido (1,8 mL, 4 M). A solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para produzir o produto como uma cola viscosa. A este material foi adicionado uma mistura de solvente de MeOH / Et2O (V/V = 1:3, em tomo de 10 ml). l-(4-cloro-l- 20 etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etanamina[ 1 -(4-cloro-1 -etil- IH-
imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]amina foi precipitada a partir da solução como um sólido branco. M/Z = 224.
Preparação de Materiais de Partida de amida (SM) 2a-2z e 2aa-2aj: Material de partida 2a
Boc-D-Ala-OH (1,78 g, 9,4 mmoles) foi coletado em um frasco de fundo redondo equipado com uma barra agitadora e DCM (10 ml) foi adicionado ao mesmo, à solução homóloga obtida, DIEA (3,3 ml, 19 5 mmol) e PYBOP (4,9 g, 9,4 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 15 minutos e depois adicionada lentamente a um outro frasco de fundo redondo que contém N-etil-4-aminobenzotrifluoreto (Material de Partida 1, 1,74 g, 8,5 mmol) e DCM (10 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada 10 a um xarope espesso e secada a vácuo e usada em sua forma bruta para a etapa seguinte. M/Z 375. O isômero S (Material de Partida 2a”) assim como o racemato (Material de Partida 2a’) de 2a foram preparados seguindo o procedimento acima e reagindo o Material de Partida 1 com Boc-L-Ala-OH e Boc-DL-Ala-OH, comercialmente disponíveis respectivamente.
Os Materiais de Partida 2b - 2g foram preparados de uma
maneira similar ao Material de Partida 2a agitados a partir do apropriado Material de Partida lb-lg como indicado na Tabela 5. O Material de Partida 2 h foi analogamente preparado a partir do aminoácido protegido por BOC comercialmente disponível apropriado e o Material de Partida I h. A geração 20 de racematos e isômeros L foi afetada usando-se Boc-Ala-OH de quiralidade apropriada.
O Material de Partida 2ah e 2ai foi preparado como descrito abaixo. O Material de Partida 2w foi preparado pelo método descrito acima para 2a usando Boc-Ala-OH racêmico ou abaixo para 2ah usando Boc-D-ala- OH para gerar 2w’.
O Material de Partida 2ah: Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com BOC-D-Ala-OH (480 mg, 2,54 mmol) e N,N’-carbonildiimidazol (411 mg, 2,53 mmol). CH2Cl2 (3 ml) foi adicionado e a solução resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente. Depois de 75 minutos, a mistura foi transferida para um frasco de fundo redondo de 50 ml separado que contém N4-etil-6-(trifluorometil)piridina-3,4-diamina bruto (O Material de Partida laj, preparado como descrito na WO 2002050062; 446 mg, 2,17 mmol). Um CH2Cl2 adicional de 4 x 1 mL foi usado para enxaguar no reagente remanescente e a mistura resultante foi colocada em um em um banho de óleo a 45 0 C. Depois de agitar a 45° C por 60 horas, a reação foi deixada esfriar. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; Rf hexanos:EtOAc em 40:60 = 0,33) para dar l-(4-(etilamino)-6-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-l- oxopropan-2-ilcarbamato de terc-Butila como um sólido amarelo claro incolor (397 mg, 49 % de rendimento). No caso do Material de Partida 2ai, a mistura de reação foi aquecida a 60° C por um total de 72 horas ao invés de um ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiônico adicional (822 mg, 4,04 mmol) e CDI (665 mg, 4,10 mmol) em CHCl3 (8 ml) foi adicionado no final de 48 horas e a mistura de reação foi continuada a aquecer por mais 24 horas. No final deste tempo, o mesmo trabalho como aquele descrito para 2ah produz 2ai.
O Material de Partida 2aj foi preparado a partir do Id como descrito abaixo: A uma solução do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil- propiônico (15,5 g, 76,4 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado diisopropil etilamina (39,7 ml, 229,2 mmol) sob atmosfera de N2 a 0o C. Depois de agitar por 5 minutos, HATU (32 g, 84 mmol) foi adicionado. Depois de agitar por minutos nesta temperatura, N3-Etil-piridina-2,3-diamina (10,5 g, 76,39 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada com cânula à mistura de reação. O banho de gelo foi removido e ainda agitado na temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aq., água, salmoura e secada em MgSO4. A solução foi filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado na cromatografia em coluna de vaporização instantânea em gel de sílica usando 80 % de EtOAc/hexanos para EtOAc como eluente para produzir o 6,7 g do produto (27,3 %).
Tabela 5
SM2 Composto RMN M/Z SMl 2b O 341 Ib XYejVW S (2-{[4-cloro-2-(etilamino)fenil]- amino} -1 -metil-2- oxoetil)carbamato de terc-butila 2c \ .boc 337 Ic H çç* OMe ((1 R)-2- {[2-(etilamino)-3 -metóxi- fenil]amino} -1 -metil-2-oxoetil)- carbamato de terc-butila 2d CC 1H RMN (300 MHz, 308 Id -VyY CDC13) Ô ppm 1,45 (s, 12 (2- {[3-(etilamino)piridin-2- H) 3,87 (s, 2 H) 4,20 - iljamino} -1 -metil-2- 4,34 (m, 1 H) 5,06 (s, 1 H) oxoetil)carbamato de terc-butila 6,76 (d, 2 H) 7,00 - 7,09 (m, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 2 H) 7,97 (s, 1 H) 7,51 - 7,75 (m, 1 H) SM2 Composto RMN M/Z SMl 2e αΛγΛ 1HRMN (CDC13): δ 8,16 308 Ie k (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), (2- {[4-(etilamino)piridin-3 - 6,72 (d, 1 H), 4,05 (m, 1 iljamino} -1 -metil-2- H), 3,68 (m, 1 H), 3,28 oxoetil)carbamato de terc-butila (m, 2 H), 1,50 (s, 9H), 1,41 (d, 3 H), 1,28 (t, 3 H) 2e’ k 308 le’ ((1 R)-2- {[4-(etilamino)piridin-3 - il]-amino}-l-metil-2- oxoetil)carbamato de terc-butila 2f rrMV0/ ’H(RMN (CDC13): δ 8,44 308 If 0 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), k 7,71 (s, 1 H), 4,46 (m, 1 terc-butila (2-{[3- H), 3,68 (m, 1 H), 3,2 (m, (etilamino)piridin-4-il] amino } -1 - 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,39 metil-2-oxoetil)carbamato (d, t, 6 H). 2g Cc-VtY 1H RMN (MeOH-d4): δ 308 Ig (2-{ [2-(etilamino)piridin-3- 7,96 (d, 1 H), 7,84 (bs, 1 il] amino} -1 -metil-2- H), 7,54 (d, 1 H), 6,60 (dd, oxoetil)carbamato de terc-butila 1 H), 5,04 (q, 1 H), 3,42 (q, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,48 (d, 3 H), 1,28 (t, 3 H). 2h k 1H RMN (300 MHz, 321 Ih (2- {[2-(etilamino)fenil]amino } - CDCl3) δ 7,72 (br s, 1 H), 1,1 -dimetil-2-oxoetil)carbamato 7.26 - 7,13 (m, 2 H), 6,69 de terc-butila - 6,67 (m, 2 H), 4,89 ( br s, 1 H), 4,56 (br s, 1 H), 3,16 - 3,11 (m, 2 H), 1,58 (s, 6 H), 1,46 (s, 9 H), 1.27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). 2i °')/^NHBoc 1H RMN (300 MHz, Ii H DMSO-d6) δ: 9,3 (s, 1 H), Ester terc-butílico do ácido [l-(4- 7,3 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), cloro-2-etilamino-5-fluoro- 7,2 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), pinilcarbamoil)-etil]-carbâmico 6,7 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,9 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,0 (m, 2 H), 1,3 (s, 9 H), 1,2 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). SM2 Composto RMN M/Z SMl 2j O 1H RMN (300 MHz, 399 Ij ]í .NHBoc DMSO-d6) δ: 8,64 (s, 1 "çCc H), 7,67 (d, J = 8,52 Hz, 2 l H H), 7,45 (d, J = 8,52 Hz, 2 ((1 R)-2- {[2-(etilamino)-3,5 - H), 7,0 - 7,2 (m, 2 H), difluoro-fenil]amino} -1 -metil-2- 4,84 (d, J = 6,33 Hz, 2 H), oxoetil)-carbamato de terc-butila 4,2 - 4,3 (m, 1 H), 1,31 - 1,38 (m, 6 H) 2k O 1H RMN (300 MHz, 375 Ik jí NHBoc CDCl3) δ: 8,90 (s, 1 H), Cl H 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), Éster terc-butílico do ácido (R)- 7,0 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), [ 1 -(3,5 -dicloro-2-etilamino- 4,95 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico H), 3,07 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 1,37 - 1,46 (m, 12 H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). 21 O 1H RMN (300 MHz, 355 11 JÍ NHBoc CDCl3) δ: 7,65 (s, 1 H), H 7,14 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 ((1 R)-2- {[4-cloro-2-(etilamino)-5- H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 metilfenil] amino} -1 -metil-2- H), 3,96 (brs, 2 H), 3,0 (m, oxoetil)-carbamato de terc-butila 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,39 - 1,49 (m, 12 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). 2m 0iJK^NHBoc 325 Im ÇC F H ((1 R)-2- {[2-(etilamino)-3 -fluoro- fenil]amino } -1 -metil-2-oxoetil)- carbamato de terc-butila 2n O 1H RMN (300 MHz, 391 In LL ^NHBoc CDCl3, ppm) δ 1,26 (t, J = H 7,14 Hz, 3 H), 1,40 - 1,48 Ester terc-butílico do ácido R)-[l- (m, 12 H), 3,09 - 3,17 (m, (2-etilamino-5-trifluorornetóxi- 2 H), 3,99 (br S, 1 H), fenil-carbamoil)-etil]-carbâmico 4,22 (quint., J = 6,87 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 6,03 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 7,13 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 2,46, 8,79 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,19, Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H) SM2 Composto RMN M/Z SMl 2ο ^nhJWnhboc 1H RMN (300 MHz, 343 Io í H CDCI3, ppm) δ 1,17 - 1,21 Ester terc-butílico do ácido (R)- (m, 6 H), 1,48 (s, 9 H), [ 1 -(2-etilamino-3,4-difluoro- 3,07 - 3,10 (m, 2 H), 4,06 fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico - 4,12 (m, 1 H), 4,20 - 4,29 (m, 1 H), 4,97 (br. s, 1 H), 6,69 - 6,79 (m, 1 H), 7,68 - 7,76 (m, 1 H), 8,27 (brs, 1 H) 2ρ O 322 Ip Mnhboc íí^Y ; ΓΓ Éster terc-butílico do ácido (R)- [ 1 -(2-etilamino-3-metil- fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico 2q 0y^NHBoc 379 iq O H 4-{[N-(terc-butoxicarbonil)-D- alanil]-amino}-3- (etilamino)benzoato de etila 2r 0Jt 365 Ir O Y NHBoc xOjUvNH H 3 - {[N-(terc-butoxicarbonil)-D- alanil]-amino}-4- (etilamino)benzoato de metila 2s y NHBoc 353 Is ΓΥΝΗ H ((1 R)-2- {[2-(etilamino)-4- (metiltio)-fenil]amino} -1 -metil-2- oxoetil)-carbamato de terc-butila SM2 Composto RMN M/Z SMl 2t O = It MoaN-aY0 V ((1 R)-2- {[4-bromo-2- (etilamino)fenil] -amino } -1 -metil- 2-oxoetil)carbamato de terc-butila 2u F^VYNHá Iu οΑΛ^νηβοο { (1 R)-2- {[(2-amino-5-cloro-4- (tri-fluorometil)fenil]amino} -1 - metil-2-oxoetil}carbamato de terc-butila 2v VV0 343 Iv Xr, O-X^ H hV 0 \ Cl ((1 R)-2- {[6-cloro-4-(etilamino)- piridazin-3 -il] amino } -1 -metil-2- oxoetil)carbamato de terc-butila 2w fVy* 378 Iw =jTsYY 1 O 1 (2- {[3 -(etilamino)-5 - (trifluorometil)-piridin-2- il] amino } -1 -metil-2-oxoetil)- carbamato de terc-butila SM2 Composto RMN M/Z SMl 2w’ F k 378 Iw ((1 R)-2- {[3-(etilamino)-5- (trifluoro-metil)piridin-2- i ljamino } -1 -metil-2- oxoetil)carbamato de terc-butila 2x H /"NH 321 Ix XcM0/- H ((1 R)-2- {[2-(etilamino)-4- metilfenil] -amino } -1 -metil-2- oxoetil)carbamato de terc-butila 2y F V^rAo 326 iy X/NH H H ((1 R)-2- {[2-(etilamino)-6- fluorofenilj-amino} -1 -metil-2- oxoetil)carbamato de terc-butila 2z -Vr1Vj-M 1H RMN (300 MHz, 3 - Iz IM o CDCl3) δ ppm 1,26 (t, 3 76 NH H) 1,47 (s, 9 H) 3,12 - k 3,27 (m, 2 H) 4,17 - 4,27 ((1 R)-2- {[2-(etilamino)-5- (m, 1 H) 4,59 (br s, 1 H) (trifluoro-metil)fenil] amino} -1 - 5,06 (d, 1 H) 6,68 (d, 1 H) metil-2-oxoetil)-carbamato de 7,36 (m, 1 H) 7,45 (m, 1 terc-butila H) 7,79 (s, 1 H) 2aa mVy1^0 455 Iaa Il H I M NH M fT k ((1 R)-2- {[5-bromo-2-(etilamino)- 4-(trifluorometil)fenil]amino} -1 - metil-2-oxoetil)carbamato de terc- butila SM2 Composto RMN M/Z SMl 2ab I 0 343 Iab N-[( IR)-1 -[(6-cloro-4-etilamino- piridin-3-il)carbamoil] etil] carbamato de terc-butila 2ac N-[(1R)-1 -[(6-ciclopropil-4- 348 Iac etilamino-piridin-3 - il)carbamoil]etil]carbamato de terc-butila 2ac’ I 0 I 1H RMN (300 MHz, 348 lac’ N Yf N O V^- DMSO-D6) δ ppm: 9,56 Il Il H ' (s, 1 H), 8,20 (bs, 1 H), Y~T ^ N 8,00 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 (2-{[6-ciclopropil-4-(etilamino)- H), 6,55 (s, 1 H), 4,04 (m, piridin-3 -il] amino } -1 -metil-2- 1 H), 3,62 (m, 2 H), 2,10 oxoetil)carbamato de terc-butila (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,30- 1,14 (m, 10 H). 2ad k 338 Iai (2- {[4-(etilamino)-6- metoxipiridin-3 -il] amino } -1 - metil-2-oxoetil)carbamato de terc- butila 2ad’ jfvV^Ak 338 lai’ -o YYn0 k (1 -(4-(etilamino)-6-metoxipiridin- 3 -ilamino)-1 -oxopropan-2- ilcarbamato de R)-terc-butila SM2 Composto RMN M/Z SMl 2ae rr^TV 1H RMN (300 MHz, 389 Ia Ester terc-butílico do ácido [l-(2- DMSO-d6) Ô: 9,24 (s, 1 Etilamino-4-trifluorometil-fenil- H), 7,34 (s, 1 H), 7,03 (d, carbamoil)-1 -metil-etil]- J = 7,98 Hz, 1 H), 6,81 (d, carbâmico J = 7,98 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 5,36 (t, J = 3,58 Hz, 1 H), 3,15 - 3,06 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,35 (s, 6 H), 1,19 (t, J = 6,87 Hz, 3 H) 2af f JlJL 0 387 Ia [ 1 -( {[2-(etilamino)-4- (trifluorometil)- fenil]amino } carbonil)ciclopropil] carbamato de terc-butila 2ag O 1H RMN (300 MHz, 401 Ia JL /N---boc DMSOd6) δ: 9,12 (s, 1 ΓτΜ o H), 7,79 (s, 1 H), 7,12 (d, [ 1 -({[2-(etilamino)-4- J = 6,88 Hz, 1 H), 6,84 (d, (trifluorometil)- J = 8,26 Hz, 1 H), 6,76 (s, fenil] amino } carbonil)ciclobutil] - 1 H), 5,14 (t, J = 3,58 Hz, carbamato de terc-butila 1 H), 3,14 - 3,05 (m, 2 H), 2,56 - 2,53 (m, 2 H), 2,13 - 2,04 (m, 2 H), 1,92 - 1,70 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,18 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 2ah o H 1H RMN (400 MHz, 376 Iaj JL^N O DMSO-D6) δ ppm 1,17 (t, ΓΤ" I J = 7,20 Hz, 4 H) 1,27 (d, fVVlN J = 7,07 Hz, 3 H) 1,39 (s, r k 9 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 1 -(4-(etilamino)-6- 3,99 - 4,10 (m, 1 H) 6,05 (trifluorometil)-piridin-3 - (m, 1 H) 6,95 (m, 1 H) ilamino)-1 -oxopropan-2- 7,30 (m, 1 H) 8,04 - 8,13 ilcarbamato de terc-butila (m, 1 H) 9,48 (m, 1 H). SM2 Composto RMN M/Z SMl 2ai fY^n 390 Iaj P k 1 -(4-(etilamino)-6- (trifluorometil)-piridin-3- ilamino)-2-metil-1 -oxopropan-2- ilcarbamato de terc-butila 2aj " k 1H RMN (300 MHz, 322 Id (2- {[3 -(etilamino)piridin-2- DMSOd6) δ: 9,48 (br. s., il] amino } -1,1 -dimetil-2- 1 H), 7,59 - 7,58 (m, 1H), oxoetil)carbamato de terc-butila 7,27 (br. s., 1 H), 7,10 - 7,06 (m, 1 H), 6,03 - 6,90 (m, 1 H), 5,23 - 5,19 (m, 1 H), 3,08 - 3,04 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,35 (s, 6 H), 1,18 (t, J = 7,15 Hz, 3 H). 2ak ■WAV 1H RMN (301 MHz, 362 Iac ° DMSO-d6) δ ppm 9,29 (s, x~r N 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,55 k (br. s., 1 H), 6,48 (s, 2 H), Ester terc-butílico do ácido [l-(6- 3,20 - 3,30 (m, 2 H), 1,90 ciclopropil-4-etilamino-piridin-3- - 2,11 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 ilcarbamoil)-1 -metil-etil]- H), 1,35 (s, 6 H), 1,19 (t, J carbâmico = 7,2 Hz, 3 H), 1,01 - 1,07 (m, 4 H) Os Materiais de Partida la-lz e Iaa-Iad foram preparados a
partir de materiais comercialmente disponíveis listados na Tabela 6 e o Material de Partida Iaj foi preparado como descrito na WO 2002050062.
Tabela 6
SMl Composto RMN M/ Precursor Z Ia f rr 204 N°2 N2-etil-4-(trifluorometil) F -benzeno-1,2-diamina Ib A;NH2 170 r^V"N°2 k C|^^^NH2 4-cloro-N2-etilbenzeno 1,2-diamina SMl
Composto
RMN
M/
Z
Precursor
Ic
OMe
N -etil-3-
metoxibenzeno-1,2- diamina
166
Id
.ISL
-NK
N -etilpiridina-2,3- diamina
137
N NH.
Ie
N NH.
N
N -etilpiridina-3,4- diamina
1HRMN (MeOH-d4): δ 7,67 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 3,26 (q, 2 H), 1,22 (t, 3 H).
137
If
N NH.
NH
N -etilpiridina-3,4- diamina
Ή RMN (MeOH-d4): δ 7,55 (d, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 3,1 (t, 2 H), 1,3 (t, 3 H).
137
NO,
Ο
Ig
NH,
N -etilpiridina-2,3- diamina
Ή RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (dd,
1 H), 6,65 (dd, 1 H),
6.32 (dd, 1 H), 5,46 (t,
1 H), 4,65 (s, 2 H),
3.32 (m, 2H), 1,15 (t, 3H)__
137
N Cl
Ih
NH,
N-etilbenzeno-1,2- diamina
Ή RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,72 - 6,68 (m, 4 H), 3,19 - 3,12 (m, 5 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
136
Ii
Cl
NH2
5-cloro-N-etil-4- fluorobenzeno-1,2- diamina
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 6,5 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 6,3 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 4,5 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,0 (m, 2 H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3 H)_
F
Cl
NH0
O SMl Composto RMN M/ Precursor Z Ij 2 F H 1H RMN (300 MHz, 172 F-^NO2 N -etil-3,5- CDCl3) δ: 6,20 - 6,23 V». difluorobenzeno-1,2- (m, 2 H), 4,1 (brs, 2 F diamina H), 2,92 - 2,94 (m, H), 2,8 (brs, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) Ik ci-v^^nh2 1H RMN (300 MHz, 204 CI\^/N02 Cl H CDCl3) δ: 6,74 (d, J = 1Anh2 3,5-dicloro-N - 2,19 Hz, 1 H), 6,57 (d, Cl etilbenzeno-1,2-diamina J = 2,19 Hz, 1 H), 4,1 (brs, 2 H), 3,1 (brs, 1 H), 2,89 - 2,96 (m, 2 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 11 H3C\/wNH2 1H RMN (300 MHz, 184 H3CY"WN02 O1XXn- CDCl3) δ: 6,6 (s, 1 H), q|J\^ANH2 H 6,55 (s, 1 H), 3,2 (brs, 5-cloro-N-etil-4- 2 H), 3,10 (m, 3 H), metilbenzeno-1,2- 2,2 (s, 3 H), 1,28 (t, J diamina = 6,87 Hz, 3 H) Im γύΝΗ2 1H RMN (300 MHz, 154 ÇC η^ΝΗΕί CDCl3) δ: 6,78 (m, 1 F f H), 6,50 - 6,43 (m, 2 N -etil-3-fluorobenzeno- H), 3,04 - 2,90 (m, 3 1,2-diamina H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) In f3ccx^^nh2 1H RMN (300 MHz, 220 mOZ 1Cc,- CDCl3, ppm) δ 1,32 (t, , H J = 9,06 Hz, 3 H), 3,13 N -etil-4- (q, J = 7,14 Hz, 2 H), (trifluorometóxi)- 3,43 (brs, 2H), 6,54 - benzeno-1,2-diamina 6,71 (m, 3 H) Io 2 F H 1H RMN (300 MHz, 172 F N -etil-3,4- CDCl3, ppm) δ 1,17 (t, difluorobenzeno-1,2- J = 7,14 Hz, 3 H), 1,58 diamina (brs, 1 H), 3,09 (q, J = 7,17 Hz, 2 H), 3,64 (brs, 2H), 6,32 - 6,39 (m, 1 H), 6,58 - 6,67 (m, 1 H) Ip ça 150 Y^NH2 N2-etil-3-metilbenzeno- 1,2-diamina SMl Composto RMN M/ Precursor Z Iq A 0 1H RMN δ ppm 1,20 - 208 ;χΛ HNvvA0 1,28 (m, 6 H) 3,05 (m, H2N-L^ k 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 4-amino-3 -(etilamino)- H) 4,53 (m, 1 H) 5,38 benzoato de etila (s, 2 H) 6,53 (m, 1 H) 6,96 (m, 1 H) 7,14 (m, 1H). Ir O Bioorg. Med. Chem. 194 -0Α^γΝΗ2 2005,13,1587 k^NH k 3-amino-4-(etilamino)- benzoato de metila Is Y NH2 1H RMN δ ppm 1,19 182 ^OC k (t, J = 7,20, 3 H) 2,32 N2-etil-4- (s, 3 H) 2,97 - 3,07 (m, (metiltio)benzeno-1,2- 2 H) 4,44 (amplo s, 1 diamina H) 4,55 (amplo s, 2 H) 6,36 (m, 1 H) 6,40 - 6,44 (m, 1 H) 6,46 - 6,50 (m, 1 H) It 4-bromo-N1- 1H RMN 1,18 (t, 3 H), Br^^^N02 etilbenzeno-1,2-diamina 1,85 (s, 3 H), 2,99 (qua, 2 H), 4,46 (br s, 2 H), 4,81 (amplo s), 6,29 (d, 1 H), 6,56 (dd, 1 H), 6,65 (d, 1 H). Iu Ql 1H RMN (300 MHz, P-jtY^NO2 4-cloro-5- DMSO-D6) δ ppm CI-VAnhj (trifluorometil)-benzeno- 4,95 (s, 2 H) 5,41 (s, 2 1,2-diamina H) 6,63 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) Iv H 172 O 9' 01V1NH 6-cloro-N - V etilpiridazina-3,4- O diamina SMl
Composto
RMN
M/
Z
Precursor
Iw
N -etil-5-
(trifluorometil)-piridina-
2,3-diamina
Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,33 (t, 3H) 1,77 (br s, 1 H) 3,10 - 3,22 (m, 2 H) 4,55 (br s, 2 H) 6,90 (d, 1 H) 7,83 - 7,90 (m, 1 H)
206
Ix
150
NO,
Cl
N2-etil-4-metilbenzeno-
1,2-diamina
iy
155
N -etil-3-fluorobenzeno-
1,2-diamina
Iz
Ή RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, 3 H 3,18 (q, 2 H) 3,41 (br s, 2 H), 6,62 (d, 1 H) 6,92 (d, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 1 H)
205
N1-CtiM-
(trifluorometil)-benzeno-
1,2-diamina
Iaa
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, 3 H) 3,14 (q, 2 H) 3,61 (br s, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H)
283
4-bromo-N-etil-5- (trifluoro-metil)benzeno-
1,2-diamina SMl
Composto
RMN
M/
Z
Precursor
Iab
N'
H2N
N"
Cl
6-cloro-N -etilpiridina- 3,4-diamina
Ή RMN (300 MHz, DMSO-Dô) δ ppm 1,19 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 3,10 (dt, J= 12,25, 7,06 Hz, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H).
171
Iac
6-ciclopropil-N - etilpiridina-3,4-diamina
Ή RMN (300 MHz, DMSO-Dó) δ ppm 0,72 (s, 2 H), 0,75 (d, J = 3,58 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 1,82 (s, 1 H), 3,13 (dt, J = 12,39, 7,09 Hz, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H)._
Iad
Xl
161
2-cloro-N -etilpiridina-
3,4-diamina
Iae
(4,5-Dimetóxi-2-nitro- fenil)-etil-amina_
Ή RMN (300 MHz, MeOH-d3) δ (-90 % puro): 8,47 (bs, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,42 (m, 2 H), 1,25 (t, J = 7,14 Hz, 3H).
226
Iaf
Etil-(7-nitro-2,3-diidro-
benzo-[l,4]dioxin-6-il)-
amina
Ή RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,88 (brs, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 6,22 (m, 1 H), 4,33 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7,14 Hz, 3 H).
224
O
O
NO,
Br SMl Composto RMN M/ Precursor Z Iag <°nO /N02 1H RMN (300 MHz, 210 0_/^/N02 Etil-(6-nitro- ^NH CDCl3) δ: 8,69 (brs, benzo[ 1,3 Jdiox k 1H), 7,59 (s, 1H), 6,28 amina ol -5-il)- (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,33-3,29 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,14 Hz, 3H). Iai ^cAA 1H RMN (400 MHz, 167 Ν-γΝΟ> k DMSO-D6) δ ppm N-Etil-2-metóxi-5- 1,17 (t, J = 7,20 Hz, 3 aminopiridin-4-amina H) 3,05 (dd, J = 7,0 - 7, 5,31 Hz, 2 Fl) 3,64 (s, 3 H) 3,72 (s, 1 H) 4,11 (amplo s, 2 H) 5,32 (m, 1 H) 5,70 (s, 1 H) 7,20 (s, 1 H). Iaj F r^NH2 237 n/^no2 N4-Etil-6- N F F (trifluorometil) k 3,4-diamina -piridina- Preparação do Material de Partida Ia
Etapa I:
N-etil-4-nitrobenzotrifluoreto
3-cloro-4-nitrobenoztrifluoreto (1 g, 4,43 mmoles) e etilamina 5 (2 M em THF, 12 ml) foram coletados em um tubo de microonda equipado com uma barra agitadora. Os conteúdos foram agitados, selados e aquecidos em um microonda a 100° C por 2 horas. A mistura de reação foi depois transferida em um frasco de fundo redondo e concentrado para obter um sólido laranja brilhante. O sólido foi dividido entre acetato de etila (300 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio (anidro), filtrada e secada a vácuo para obter 1,45 g (94,66 %) para o produto desejado.
Etapa II:
N-etil-4-aminobenzotrifluoreto (Material de Partida la):
N-etil-4-nitrobenzotrifluoreto (1,94 g, 8,29 mmoles), etanol (25 ml), 10 de % Pd/C (3 g) e cicloexano (20 ml) foram coletados em um frasco de fundo redondo equipado com uma barra agitadora e um condensador de refluxo. A mistura resultante foi aquecida a 80° C por 3 horas 10 quando a reação foi julgado ter alcançado a conclusão com base no monitoramento de LC-MS. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter um sólido branco amarelado, que foi usado para a reação seguinte depois da caracterização pela LC-MS.
Os Materiais de Partida le-lh, lm, lo, Iq-I s, lt, ly, lz, lae,
laf, Iag foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita para o Material de Partida Ia acima partindo do precursor comercialmente disponível como indicado na Tabela 6 exceto que a etapa II por If foi realizada pelo tratamento com Fe/AcOH e etapa II por lm, Io usando Zn/cloreto de amônio como segue:
Etapa II na Preparação de Se:
N3-etilpiridina-3,4-diamina (Material de Partida lf)
N3-etil-4-nitro-piridina-N-óxido (1,11 g, 6 mmol), ácido acético (30 ml, 0,2 M) e pó Fe (2 g, 36 mmol) foram coletados em um frasco equipado com uma barra agitadora e aquecidos a 80° C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada e ácido acético foi evaporado em um evaporador rotativo, neutralizado com amônia/metanol (2 M). depois da evaporar o metanol, o material resultante foi dividido entre acetato de etila e 50 % de hidróxido de amônio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SC^ (anidro), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (420 mg, 51 %), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
N-2-Etil-3-fluoro-benzeno-l,2-diamina ( Material de Partida lm):
cloreto de amônio 93,57 g, 66,12 mmol), pó de zinco (4,30 g,
66,12 mmol) foi adicionado a uma solução de etil-(2-fluoro-6-nitro- fenil)amina (1,21 g, 6,61 mmol) em etanol (50 ml). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografía por vaporização instantânea eluíndo com gradiente de 0,10 % de EtOAc em hexanos para obter o produto como um goma preta (0,54 g, 52 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 6,78 (m, 1 H), 6,50 - 6,43 (m, 2 H), 3,04 - 2,90 (m, 3 H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3 H). M/Z 154.
Preparação de Ic
N~-etil-3-metoxibenzeno-l,2-diamina (Material de Partida lc):
OMe
Uma solução de N-(2-amino-6-metoxifenil)acetamida (0,68 g, 3,76 mmol) em THF seco (50 ml) foi esfriada a 0o C e LAH (15,03 mmol) foi cuidadosamente adicionada. Depois do refluxar por 30 minutos, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e depois a O0 C e hidrolisada com uma quantidade mínima de EtOAc e gelo. A camada orgânica foi separada pela filtração e o resíduo sólido foi lavado com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura e secada em Na2S04, filtrada e evaporada. O produto foi 10
15
20
usado na etapa de ligação seguinte sem outra purificação. M/Z 166. N-(2-amino-6-metoxifenil)acetamida
.NK
OMe
N-(2-nitro-6-metoxifenil)acetamida (1,0 g, 4,74 mmol) foi dissolvida em 50 ml de AcOH, depois ferro (1,59 g, 28,4 - 3 mmol) foi adicionado na solução. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 50 ml de EtOAc, filtrada e evaporada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e H2O. A camada de EtOAc foi lavada com NaOH I N até o pH 9. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado. O produto resultante foi usado na redução de LAH sem outra purificação. M/Z 180.
N-(2-nitro-6-metoxifenil)acetamida
OMe
2-amino-3-nitro-6-metoxibenzeno (0,80 g, 4,74 mmol) foi dissolvido em 30 ml de tolueno depois cloreto de acetila (0,74 g, 9,48 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi aquecida a 80° C durante a noite. O resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura e secado em Na2SO4. A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado. O produto bruto assim obtido foi levado para a etapa seguinte para gerar N-(2-amino-6-metoxifenil)acetamida. M/Z 210.
No caso de SM Ic uma etapa inicial necessitou ser realizada como mostrado abaixo:
2-amino-3-nitro-6metoxibenzeno: Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi alimentado 2- amino-3-nitrofenol (2,04 g, 13,24 mmol) e 50 ml de THF anidro. Carbonato de césio (18,98 g, 58,26 mmol) foi adicionado na solução seguido pelo iodeto de metila (2,07 g, 14,56 mmol). A mistura foi agitada 6 dias na temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e lavada com DCM. O solvente foi removido em um evaporador rotativo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluição de gradiente; EtOAc: hexano 20 %) para produzir o composto do título (1,1 g, 50 %) M/Z 168.
O Material de Partida Ib foi fabricado de uma maneira similar ao Ic partindo do precursor comercialmente disponível listado na Tabela 6.
O Material de Partida Id foi preparado por um procedimento de duas etapas descrito abaixo:
Etapa I
N-(2-Amino-piridin-3-il)-acetamida
N^^NH2
N-(2-Amino-piridin-3-il)-acetamida foi preparada a partir de piridina-2,3-diamina e anidrido acético, seguindo o método da Mazzini, C; Lebreton, J; Furstoss, R; Heterocicles; 45(6); 1161(1997).
Etapa II
N3-Etil-piridina-2,3-diamina (Material de Partida ld) 'N
N3-Etil-piridina-2,3-diamina foi preparada a partir da N-(2- amino-piridin-3-il)-aeetamida e alumino hidreto de litio seguindo o método da Mazzini, C; Lebreton, J; Furstoss, R; Heterocicles; 45(6); 1161(1997).
Os Materiais de Partida Ii-11, In, Ip foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita para o Material de Partida 1 a acima partindo do precursor comercialmente disponível como indicado na Tabela 6. Para o Material de Partida li, apenas a etapa 2 (redução de acetamida) foi necessária Preparação de o Material de Partida Ij N-(2,4-Difluoro-6-nitro-fenil)-acetamida:
Fv^xNO2
NH /CH3
F tf
O
2,4-Difluoro-6-nitro-fenilamina (3,0 g, 17,1 mmol) foi
dissolvida em THF anidro, a este foi adicionada piridina (2,6 ml, 32,4 mmol) seguida pelo cloreto de acetila (2,63 ml, 37,0 mmol). Este foi agitado durante a noite na temperatura ambiente sob uma corrente de N2(g). no dia seguinte a conclusão de TLC indicou à reação. A mistura de reação foi diluída com
EtOAc e lavada com água/HCl(aq)/H20/salmoura, secada sob Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografía por vaporização instantânea em gel de sílica. Rendimento: 3,9 g (96 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,0 (brs, 1 H), 7,5 - 7,6 (m, 1 H), 7,23 - 7,59 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 Η). (M+ 1)/Z = 217,1.
Etapa 2:
(2,4-Difluoro-6-nitro-fenil)-etil-amina: N-(2,4-Difluoro-6-nitro-fenil)-acetamida (3,56 g, 16,4 mmol) foi dissolvida em THF anidro e esfriada a 0o C. A mistura resultante foi lentamente adicionado LAH (2,49 g, 65,6 mmol). Este foi depois refluxado a 80° C por 30 minutos, depois que o mesmo foi resfriado bruscamente pela adição de umas poucas gotas de EtOAc e gelo a 0o C. Esta mistura foi depois filtrada em terra diatomácea. o resíduo foi lavado com EtOAc e concentrado e submetida à cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica. Rendimento: 1,0 g (35 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 6,20 - 6,23 (m, 2 H), 4,1 (brs, 2 H), 2,92 - 2,94 (m, 2 H), 2,8 (brs, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 Η). (M+ 1)/Z = 173,1.
O Material de Partida lu:
4-cloro-5-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina
5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilina foi combinada com 5 % de cloreto de ferro (III) em gel de sílica (6,692 g„2063 mmol), carbono ativado (3,2 g, 2x em peso de SM) e 20 ml MeOH. esta mistura de reação foi agitada e aquecida a 80° C por 10 minutos, hidrazina monoidratada foi depois adicionada (4,01 ml, 82,51 mmol) lentamente, às gotas a princípio par evitar a espumação, depois rapidamente. A reação foi agitada e aquecida por um adicional de 15 minutos, depois filtrada quente. Os sólidos foram lavados com MeOH e EtOAc. Os filtrados foram combinados e concentrados para produzir 1,4276 g do produto como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 4,95 (s, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H).
O Material de Partida lv:
6-cloro-N4-etilpiridazina-3,4-diamina NH2
Cl
SM Iv foi preparado em 5 etapas de 3-clorofiiran-2,5-diona
comercialmente disponível Etapa 1:
4-cloro-1,2-diidropiridazina-3,6-diona:
O
5
o
A uma solução de 3-clorofiiran-2,5-diona (10 g) em EtOH
(200 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (4 ml) e refluxada por 10 horas. A mistura de reação foi concentrada para produzir 4-cloro-1,2- diidropiridazina-3,6-diona, que foi usada diretamente na etapa seguinte. M/Z 146.
Etapa 2:
3,4,6-tricloropiridazina:
POCl3 (100 ml) foi refluxada por 10 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada para produzir 3,4,6-tricloropiridazina, que foi usada diretamente na etapa seguinte. M/Z 182.
Etapa 3:
3,6-dicloro-N-etilpiridazin-4-amina
Cl
Cl
Uma solução de 4-cloro-l,2-diidropiridazina-3,6-diona em
Cl
A 3,4,6-tricloropiridazina foi adicionada etilamina (35 ml, 70 % da solução aquosa). A mistura de reação foi agitada por 2 horas e foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir 3,6-dicloro-N-etilpiridazin-4-amina, que foi usada diretamente na etapa seguinte. M/Z 191.
Etapa 4:
6-cloro-N-etil-3-hidrazinopiridazin-4-amina
Cl
A 3,6-dicloro-N-etilpiridazin-4-amina (3,6 g) foi adicionada hidrazina (16 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 2 horas e foi diluída com água (10 ml). Um precipitado formou-se e foi coletado para produzir 6-cloro-N-etil-3-hidrazinopiridazin-4-amina que foi usada diretamente na etapa seguinte. M/Z 187.
Etapa 5:
6-cloro-N4-etilpiridazina-3,4-diamina
Cl
A uma solução de 6-cloro-N-etil-3-hidrazinopiridazin-4-amina 15 (500 mg) em EtOH foi adicionado níquel de Raney (0,2 g). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado orgânico foi concentrado para produzir 6-cloro-N4-etilpiridazina-3,4-diamina, que foi usado diretamente na etapa seguinte. M/Z 172.
O Material de Partida Iw foi preparado em 4 etapas como
descrito abaixo O Material de Partida lw:
N3-Etil-5-trifluorometil-piridina-2,3-diamina: N-(5-Trifluorometilpiridin-2-il)metanossulfonamida F
F O
Il
/S,
F
N'
H O
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 2-cloro-5-trifluorometil-
piridina (9,07 g; 0,05 mol) foi adicionado a cerca de 30 ml de sulfóxido de dimetila em um frasco de fundo redondo de 100 ml. Metanossulfonamida (5,3 g; 0,5 g; 0,06 mol) e carbamato de potássio (pó na malha 325; 13,9 g; 0,10 mol) foram adicionados seqüencialmente em porções únicas e lavados com
8 horas, a mistura de reação foi vertida em gelo/água, fazendo com que quantidade pequena de precipitado se formasse. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter, deixando uma solução amarela clara. A adição cuidadosa de ácido clorídrico concentrado à camada aquosa até o pH de cerca de 4, forneceu um sólido branco. Este sólido foi coletado pela filtração e lavado com porções de água. Depois de secar no filtro, o sólido foi recristalizado a partir de 2-propanol. M/Z = 241 (300 MHz, CLOROFORM-
mais cerca de 30 ml de sulfóxido de dimetila. Depois de aquecer a 120° C por N-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-metanossulfonamida (4,8 g; 0,02 mol) foi colocado em suspensão em cerca de 15 ml de ácido acético em um frasco de fundo redondo de 50 ml. Aquecendo até cerca de 110° C, fez com que mais material se dissolvesse até uma solução um tanto turva. Acido 5 nítrico (fumegante 90 %; 2,1 ml) foi adicionado às gotas a partir de um funil de adição, imediatamente fazendo com que o sólido remanescente se dissolvesse. Depois a adição foi completa, a reação foi aquecida por mais 7 horas e depois esfriada. A solução amarela foi vertida em gelo/água fazendo com que um sólido se formasse. O sólido foi filtrado e a torta de filtro foi 10 lavada com porções de água para obter um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de 2-propanol. A evaporação do filtrado e recristalização do resíduo forneceu uma segunda colheita. M/Z = 285 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,58 (s, 3 H) 8,82 (m, 1 H) 8,91 (m, 1 H) 10,10 (br s, 1 H)
Etapa 3:
N-(3-Etilamino-5-trifluorometil-piridin-2-il)-metanossulfonamida
F
N-(3-Nitro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-metanossulfonamida (1,1 g; 0,004 mol) foi colocada em suspensão em cerca de 15 ml de metanol em um frasco de fundo redondo de 50 ml. Acetonitrila (2 ml; 0,04 mol), 20 acetato de amônio (0,31 g; 0,004 mol) e depois o paládio a 10 % em carbono (0,22 g; 5 % em mol) foram adicionados seqüencialmente em porções únicas e lavados com um pouco mais de metanol. Um balão cheio de hidrogênio foi ligado ao frasco e o frasco foi alternativamente colocado sob vácuo e depois sob atmosfera de hidrogênio. Depois do terceiro ciclo, a reação foi deixada 25 sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 horas, tempo depois do qual todo o Material de Partida foi consumido. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, que foi lavada com umas poucas porções de metanol. Dois foram em evidência: o produto desejado, junto com um quantidade similar de N-(3-amino-5-trifluorometil-piridin-2-il)- 5 metanossulfonamida (o produto de redução simples sem alquilação). A cromatografia de pressão média (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto puro desejado. M/Z = 284 (300 MHz, CDCl3) 1,33 (t, 3 H) 1,64 (br s, 1 H) 3,11 (s, 3 H) 3,143,25 (m, 2 H) 5,29 (br m, 1 H) 6,46 (m, 1 H) 7,17 (s, 1 H) Etapa 4:
N3-Etil-5-trifluorometil-piridina-2,3-diamina
N-(3-Etilamino-5-trifluorometil-piridin-2-il)- metanossulfonamida (0,57 g; 0,002 mol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 15 ml. A adição de cerca de 1,0 ml de ácido sulfurico concentrado fez com que muito do material se dissolvesse. No aquecimento a 110° C, o sólido inteiro dissolveu até uma solução clara, amarelada, que escureceu um pouco com o tempo. Depois de cerca de 45 min, LC/MS de uma alíquota mostrou desaparecimento completo do Material de Partida e a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Cerca de 7 g de carbonato de sódio foi adicionado a cerca de 20 ml de água em um frasco de 250 ml; a maior parte do sólido dissolveu. Cerca de 125 ml de éter foi depois adicionado como a camada superior. A mistura de reação foi cuidadosamente adicionada às porções ao sistema de duas fases rapidamente agitado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com éter. A camada orgânica combinada foi lavada com uma porção pequena de água e depois com uma porção pequena de solução saturada de cloreto de sódio. Na secagem em sulfato de magnésio, a remoção do solvente sob pressão reduzida forneceu o produto como um sólido branco amarelado. M/Z = 206 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 1,77 (br s, 1 H) 3,10 - 3,22 (m, 2 H) 4,55 (br s, 2 H) 6,90 (d, 1H) 7,83 - 7,90 (m, 1H)
O Material de Partida 1 aa:
4-Bromo-N 1 -etil-5-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina
Etapa 1:
N-(4-bromo-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida
Seguindo o método de Ognyanov, V. I., et. al; J. Med. Chem.; 10 49(12); 3719(2006), sob uma purga de nitrogênio, 4-bromo-3-trifluorometil- anilina (7,2 g; 0,03 mol) foi adicionada ao anidrido acético (30 ml) em um frasco de fundo redondo de 100 ml. Depois de agitar por 16 horas na temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um sólido branco, que foi usado como tal para a etapa de nitração.
Ácido sulfurico concentrado (32,5 ml) foi adicionado à N-(4-
bromo-3-trifluorometil-fenil)-acetamida sólida e frasco de fundo redondo esfriado em um banho e gelo. Ácido nítrico (de cerca de 90 %, 4,1 ml) foi colocado em um funil de adição e adicionado às gotas. Depois de agitar por mais 30 minutos na temperatura de gelo, a reação foi deixada aquecer até a 20 temperatura ambiente e agitar por mais 3 horas. A reação foi vertida em gelo e o bicarbonato de sódio sólido foi cuidadosamente adicionado até que a fase aquosa mediu levemente básico. A reação foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água duas vezes e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela recristalização a partir de metilcicloexano. M/Z 5 = 328 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 8,53 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 10,22 (br s, 1 H)
Etapa 2:
4-Bromo-N1-etil-5-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina
Boroidreto de zircônio foi preparado pela dissolução de cloreto 10 de zircônio (11,6 g; 0,05 mol) em THF (200 ml) em um frasco de fundo redondo de 500 ml e depois adicionar boroidreto de sódio sólido (7,6 g; 0,2 mol). A suspensão foi agitada 40 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Como necessário, o volume requerido de supemadante (normalmente boroidreto 0,1 molar) foi decantado a partir de sólidos estabelecidos e filtrado 15 em um funil de adição.
Sob uma purga de nitrogênio, N-(4-bromo-2-nitro-5- trifluorometil-fenil)-acetamida (0,65 g: 0,002 mol) foi dissolvida em cerca de 30 THF em um frasco de fundo redondo de 100 ml. A solução de boroidreto de zircônio sobrenadante (20 ml de boroidreto 0,1 M; 0,002 mol) foi retirada 20 e depois filtrada através de um filtro de seringa em um funil de adição. A solução foi adicionada às gotas à reação, causando um exoterma. A reação foi agitada 16 horas na temperatura ambiente, tempo no qual uma alíquota revelou a redução tanto do grupo amida quanto do nitro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Gelo e acetato de etila foram 25 cuidadosamente adicionados ao resíduo resultante. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação. M/Z = 5 283 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, 3 H) 3,14 (q, 2 H) 3,61 (br s, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H)
O Material de Partida lab:
6-cloro-N,-etil-piridina-3,4-diamina
Etapa 1:
4-cloro-5-nitropiridin-2-ol
THF (50 ml) foi esfriado a -78° C e NH3 (gás, cerca de 30 ml) foi condensado na solução de THF. terc-Butóxido de potássio (9,3 g, 79,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida e mantida a -35° C. Em um frasco separado, 4-cloro-3-nitropiridina foi dissolvida em THF (40 ml) e 15 esfriada a O0 C. À solução de 4-cloro-3-nitropiridina foi adicionado t-BuOOH (7,0 ml de solução 5 M em decano, 35,0 mmol). A solução foi adicionada às gotas à solução de KOt-Bu em 30 minutos. A reação foi agitada a -35° C por 0,5 hora e a mesma foi esfriada a -78° C antes de resfriar bruscamente lentamente com uma solução saturada de NH4Cl (20 ml). A mistura foi 20 mantida na temperatura ambiente e deixada ventilar durante a noite. A mistura foi concentrada, filtrada e o sólido resultante foi lavado com água fria (3X10 ml). A secagem a vácuo produziu o composto do título como um sólido amarelo (2,7 g, 60 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,95 (s, I Η), 8,80 (s, 1 Η). Μ/Ζ 174 (Μ - H observado). Etapa 2:
2,4-dicloro- 5 -nitropiridina
N Cl
Na temperatura ambiente, 4-cloro-5-nitropiridin-2-ol (2,7 g, 15,6 mmol) foi colocado em suspensão em tolueno (60 ml) e POCl3 (14,2 ml, 156 mmol) foi adicionado à mistura. A reação foi submetida a refluxo por 6 horas e aquecida a 60° C durante o fim de semana. Depois de esfriar a mistura, a concentração removeu o solvente e o excesso de POCl3. Ao resíduo foi adicionado tolueno (2 X 20 ml) e a concentração foi reaplicada para remover o excesso de POCl3. O resíduo foi lentamente adicionado ao K2CO3 sat. (30 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 X 20 ml). A secagem da fase orgânica (Na2SO4), filtragem através de uma almofada de gel de sílica curta (50/50 EtOAc/hexano) e a concentração produziu o composto do título como um sólido marrom (2,2 g, 75 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8,23 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H). MIZ 192.
Etapa 3:
2-cloro-N-etil-5-nitropiridin-4-amina
À O0 C, 2,4-dicloro-5-nitropiridina (1,7 g, 8,8 mmol) foi dissolvida em THF (10 ml) e etilamina (20 mmol, solução 2 M em TFIF) foi lentamente adicionada. A concentração produziu o produto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,17 (m, 3 H), 3,44 (dq, J = 6,97, 6,78 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H).
Etapa 4: 6-cloro-N’ -etil-piridina-3,4-diamina Em MeOH (80 ml) foi dissolvido a 2-cloro-N-etil-5- nitropiridin-4-amina (1,6 g, 8,0 mmol) da etapa Cea solução foi adicionado FeCl3 (1,6 mmol, 5 % em gel de sílica) e carbono ativo (3,0 g). A mistura foi aquecida a 72° C antes hidrato de hidrazina (4,0 ml, 80 mmol) foi lentamente adicionado. A reação foi submetida a refluxo por 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada curta de terra diatomácea e o resíduo foi lavado com MeOH (4 X 20 ml). O filtrado foi concentrado e ao resíduo líquido foi adicionada água (20 ml). A extração com EtOAC (2 X 15 ml), a secagem (Na2SO4) e concentrado produziu o composto do título como um sólido amarelo claro (1,2 g, 80 % de rendimento em duas etapas). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,19 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 3,10 (dt, J = 12,25, 7,06 Hz, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H). M/Z 171.
O Material de Partida lad:
6-ciclopropil-N’-etil-piridina-3,4-diamina
Etapa A:
2-ciclopropil-N-etil-5-nitropiridin-4-amina Em um frasco foram adicionados 2-cloro-N-etil-5-nitropiridin-
4-amina (0,6 g, 3,0 mmol) (gerada na etapa 3 de SM lab), ácido ciclopropilbórico (0,65 g, 7,5 mmol) e K3PO4 (1,92 g, 15,0 mmol). À mistura foi adicionado solvente (50 ml, tolueno/água = 20:1) e N2 foi borbulhado à 5 mistura por 20 minutos antes Pd(PPh3)4 (0,85 g, 0,75 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 108° C durante a noite. Depois de esfriar, à mistura foi adicionada água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 X 20 ml). O fase orgânica foi combinada, secada (Na2SO4) e concentrada. A cromatografia de gel de sílica (EtOAc/hexano, de 0 a 80 % de gradiente) deu o composto do título 10 como um sólido (0,3 g, 45 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ ppm 0,97 (s, 4 H), 1,21 (s, 3 H), 2,10 (s, 1 H), 3,43 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H). M/Z 207.
Etapa 2:
6-ciclopropil-N’-etil-piridina-3,4-diamina
O composto do título (0,25 g, 100 % de rendimento) foi
preparado usando o protocolo descrito na etapa 4 de SM lab. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,72 (s, 2 H), 0,75 (d, J = 3,58 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 1,82 (s, 1 H), 3,13 (dt, J = 12,39, 7,09 Hz, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H).
O Material de Partida lad:
2-Cloro-N4-etilpiridina-3,4-diamina
Etapa 1: N-etil-3 -nitropiridin-4-amina
N
'NO2 HN^
A uma solução de 4-cloro-3-nitropiridina (12g) foi adicionada etilamina (150 ml, 70 % em água) e agitada por 10 minutos a 0o C. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram concentradas para produzir N-etil-3-nitropiridin-4-amina, que foi usada diretamente na etapa seguinte. M/Z 158.
Etapa 2:
2-cloro-N4-etilpiridina-3,4-diamina
ÇC
HN^
Uma solução de N-etil-3-nitropiridin-4-amina (10 g) em 10 cloridreto ácido (12 N, 50 Ml) foi aquecida a 90° C. A esta solução foi lentamente adicionado dicloreto estanoso (57 g) e a mistura resultante foi mantida nesta temperatura por 1 hora. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e água (10 ml) foi adicionada. Um precipitado foi formado e coletado para produzir 2-cloro-N4-etilpiridina-3,4-diamina (12 g). M/Z 161.
O Material de Partida 1 ah:
boc—N- ^CHO
Boc-(R)-Ala-aldeído:
hT
A uma solução de (R)-(+)-2-(terc-Butóxi-carbonilamino)-1 - propanol comercialmente disponível (3,17 g, 18,13 mmol) em CH2CI2 seco (46 ml) a O0 C sob uma atmosfera de N2 foi adicionado periodinano de Dess- Martin (10 g, 23,57 mmol, em duas porções, (uma, depois 2 minutos, a outra porção). O mesmo foi agitado entre 0o C a 10° C por 45 min e ainda na temperatura ambiente. Na conclusão da reação (2,5 horas) como indicado pela análise de TLC, a mistura foi diluída com EtOAc (250 ml). A este NaOH 5 N (70 ml) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por 20 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura e secada em 5 MgSO4 anidro. A solução foi filtrada, evaporada e secada para produzir o produto como um sólido oleoso. O produto foi armazenado no congelador. Rendimento: 2,49 g (76 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 9,55 (s, 1 H),
g, 20,7 mmol). A mistura foi colocada em um banho de óleo a 65° C. Depois de agitar a 65° C durante a noite, a reação foi deixada esfriar e o MeOH foi
camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados até um sólido amarelo claro (827 mg, 86 %).
Um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém N-etil-2- metóxi-5-nitropiridin-4-amina (827 mg, 4,19 mmol) foi carregado com cloreto de estanho II diidratado (3,82 g, 16,93 mmol) e EtOAc (15 ml). A
5,09 (brs, 1 H), 4,25 - 4,10 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,33 (d, J = 7,14 Hz, 3 H).
O Material de Partida lai: Etapal:
N-Etil-2-metóxi-5-nitropiridin-4-amina
Um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém 2-cloro-N- etil-5-nitropiridin-4-amina foi carregado com MeOH (25 ml) e NaOMe (1,12
removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O e a
Etapa 2:
N4-Etil-6-metoxipiridina-3,4-diamina mistura resultante foi aquecida a 80° C. Depois de 4 horas, a mistura foi deixada esfriar e foi tratada com NaHCO4 aquoso, precipitando um sólido incolor. A mistura foi filtrada com sucção através de uma almofada de terra diatomácea e o frasco de reação e filtro foram completamente lavados com H2O e EtOAc. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados até um sólido vermelho escuro (465 mg, 66 %).
O Material de Partida 1 ai:
N4-Etil-6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina:
O Material de Partida Iaj pode ser preparado nos seguintes dois procedimentos:
Procedimento 1:
O Material de Partida Iaj pode ser preparado pelo seguinte procedimento como esboçado na WO 2002050062 Procedimento 2:
Alternativamente, o mesmo pode ser preparado como descrito
abaixo:
Etapa 1:
5-bromo-2-trifluorometil-piridin-4-il-etilamina
A uma solução de LDA 2,0 M em THF/heptano/etilbenzeno (41,77 ml, 83,54 mmol) foi adicionado 5-bromo-2-(trifluorometil)-piridina (18,8 g, 83,54 mmol) em THF seco (100 ml) às gotas com funil de gotejamento em 25 minutos de -78 a -80° C sob atmosfera de N2. agitado por 2 horas a -78° C, seguido pela adição às gotas de I2 (21,62 g, 85,21 mmol) em THF (100 ml) em 55 minutos. Depois de agitar por 15 minutos na mesma temperatura, a solução foi vertida em uma mistura de Na2S2O3,5H20 2,0 M (200 ml) e éter dietílico (300 ml). O mesmo foi agitado por 10 minutos. As 5 fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), evaporadas e secado sob vácuo para dar o produto bruto, 5-bromo-
4-iodo-2-(trifluorometil)-piridina, 28,44 g (96,7 % da recuperação, 1H RMN mostra a razão 88:12 (produto e impureza).
O produto bruto acima 5-bromo-4-iodo-2-(trifluorometil)-
piridina (28,44 g, 79,6 mmol) e C2H5NH2 2,0 M em THF (240 ml, 478 mmol) foi aquecido em um tubo selado de 70 a 75° C por 2 dias. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com 15 salmoura e secada (Na2SO4). A solução foi filtrada, evaporada e o resíduo purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica usando de 1 a 2 % de EtOAc/hexano como eluente. Rendimento: 15,15 g (67,2 % em duas etapas). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 4,96 (brs, 1 H), 3,34 - 3,29 (m, 2 H), 1,35 (t, J = 7,15 Hz, 3 H). M/Z 20 = 268,08 Etapa 2:
N4-Etil-6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina: (Material de Partida laj)
Ν^γΝΗ2
T NH
ΐ k
Um tubo secado em estufa selado equipado com uma barra de agitação magnética e septo de borracha foi esfriado sob N2. O tubo selado foi carregado com Pd2dba3 (5,55 g, 6 mmol, 20 % em mol), rac-BINAP (7,55 g,
12,12 mmol, 40 % em mol) e tolueno (200 ml). A mistura foi desgaseificada, o septo de borracha foi substituído com um tampa de rosca de Teflon e a mistura foi aquecida a 110° C em um banho de óleo por 30 minutos. A solução foi depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e benzofenona imina (6,61 ml, 39,5 mmol), 5-bromo-2-trifluorometil-piridin-4-il-etilamina 5 (8,16 g, 30,32 mmol) em tolueno (100 ml) e terc-butóxido de sódio (3,8 g,
39,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada, o septo de borracha foi substituído com tampa de Teflon e a mistura foi aquecida entre 135 a 140° C por 16 horas. A solução foi depois deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada através de uma almofada de 10 Celite e concentrada para dar o aduto de amina como um óleo verde escuro - marrom, 27,24 g. a este aduto de amina bruto em THF (242 ml) foi adicionado HCl 2,0 M aquoso (80 ml) e agitado na temperatura ambiente por 20 horas. O solvente foi concentrado e a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (1 L) e HCl 2,0 M (120 ml). A camada aquosa foi separada, esfriada a 15 O0 C e baseificada com NaOH até o pH = 14. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml) lavada com salmoura e secada (Na2SO4). A solução foi filtrada, evaporada e secada sob vácuo para dar diamina bruta como sólido branco amarelado 4,09 g (64,4 %).
Uma outra reação foi realizada com o Pd2dba3 (7,25 g, 7,92 20 mmol, 20 % em mol), rac-ΒΓΝΑΡ (9,86 g, 15,84 mmol), tolueno (200 ml), benzofenona imina (8,64 ml, 51,5 mmol), 5-bromo-2-trifluorometil-piridin-4- il-etilamina (10,66 g, 39,61 mmol) em tolueno (100 ml) e terc-butóxido de sódio (4,94 g, 51,5 mmol) para produzir o aduto de amina bruto 36,47 g. Este foi tratado com THF (325 ml) e HCl 2,0 M (110 ml) deu a diamina bruta 5,13 25 g (63,17%).
As diaminas brutas acima (9,22 g) foram combinadas e purificadas pela cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica usando 3540 % de EtOAc/hexano como eluente para obter 7,55 g (52 % em duas etapas). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,69 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,65 (t, J = 4,68 Hz, I Η), 5,23 (brs, 2 Η), 3,21 - 3,12 (m, 2 Η), 1,21 (t, J = 7,15 Hz, 3 Η). Μ/Ζ = 205,0.
Preparação de cloretos de sulfonila (SC):
O procedimento geral para a síntese de cloretos de 4- substituído-3-piridil sulfonila de aminopiridinas (SC 1- SC4): Um frasco de fundo redondo de 250 ml é carregado com água (30 ml) e é esfriado a 0o C. Cloreto de tionila (6,0 ml, 82,3 mmol) é adicionado às gotas em um período de 2 horas. A mistura é lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. CuCl (72 mg, 0,73 mmol) é adicionado e a solução amarela é esfriada a 0o C. Entretanto, um frasco de fundo redondo de 100 ml separado é carregado com um derivado de 3-aminopiridina (15,0 mmol) e HCl concentrado (20 ml). A solução é esfriada a 0o C e depois uma solução de nitrito de sódio (1,49 g, 21,6 mmol) em H2O (15 ml) é adicionado às gotas em minutos. Esta mistura é deixada agitar a 0o C por um adicional de 15 minutos e é depois adicionado às gotas (mantendo o volume da mistura de diazônio a 0o C) a solução de água/cloreto de tionila em 10 minutos. Depois de 1 hora a 0o C, a mistura é extraída com CH2Cl2 (2 x) e os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados para dar o cloreto de sulfonila que é usado sem qualquer outra purificação.
SC 5 foi preparado como descrito na J. Chem. Soc., 1948, 1939-1945.SC 6 foi preparado como segue:
Cloreto de piridina-4-sulfonila (SC 6)
0X/0
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rrs'ci
Piridina-4-tiol (1,101 g, 0,01 mol) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (7,5 ml) -I- água (2 ml) em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 50 ml e esfriado em banho de gelo seco/acetona a -10 C. Gás de cloro foi introduzido na solução através de um tubo de pulverização por 45 minutos, o gelo seco sendo adicionado ao banho de acetona como necessário de modo a manter uma temperatura de -10° C. Uma vez a adição de gás de cloro foi completa, carbonato de cálcio (1 g) foi lentamente adicionado à mistura de reação A mistura de reação foi depois transferida em de cerca de ml de clorofórmio, esfriada a -IO0 C. Mais cloreto de cálcio (7 g) foi adicionado às porções. Depois a adição foi completa, a camada orgânica foi decantada a partir dos inorgânicos semi sólidos. A goma foi depois lavada duas vezes com clorofórmio (duas porções, 20 ml cada). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio. Esta solução de clorofórmio foi usada como tal.
SC 7 foi preparado em duas etapas a partir de 2,6-dimetil- piridin-4(lH)-ona comercialmente disponível como descrito abaixo:
Cloreto de 2,6-dimetilpiridina-4- sulfonila
o
V/
Cl
Etapa 1:
2,6-dimeti lpiridina-4( 1 H)-tiona
s
H
Sob uma purga de nitrogênio, 2,6-dimetilpiridin-4(lH)-ona (5,00 g, 0,04060 mol) tolueno (150 ml) em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 500 ml. Reagente de Lawesson (16,8 g, 0,04 mol), foi filtrado na reação, lavando com mais um pouco de tolueno. A suspensão foi aquecida ao refluxo e mantida 16 horas. O solvente foi decantado a partir de sólido amarelo gomoso, que foi depois extraído ainda com umas poucas porções mais do tolueno quente. O sólido amarelo gomoso remanescente foi dissolvido com dificuldade em acetonitrila quente (de cerca de 400 ml) e depois pré-absorvido em sílica. Cromatografia por vaporização instantânea usando um gradiente de 100 % de diclorometano a 20 % de etanol em diclorometano; 5 % v:v hidróxido de amônio concentrado no etanol para obter o produto desejado que foi ainda purificado pela recristalização a partir de água quente para fornecer cristais amarelo claros (2,1 g, 37 % ). IH RMN 5 (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,32 - 2,36 (m, 6 H) 7,147,17 (m, 2 H) M/z = 140
Etapa 2:
Cloreto de 2,6-dimetilpiridina-4-sulfonila
W°
Cl
2,6-dimetilpiridina-4(lH)-tiona (Etapa 1, 1,403 g, 0,01008 mol) ácido clorídrico concentrado (7,5 ml) e água (2,0 ml) em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 50 ml e esfriado em banho de gelo seco/acetona a -10° C. Gás de cloro foi introduzido através de um tubo de pulverização por cerca de 45 minutos, o gelo seco foi adicionado como necessário para manter a temperatura -10° C +/- 5o C. Depois disso, nitrogênio foi pulverizado através do sistema por 15 minutos. Carbonato de cálcio (1 g) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi depois transferida em clorofórmio (20 ml, pré-esfriado a -5o C). Mais carbonato de cálcio (7 g) foi adicionado em porções pequenas. Depois a adição foi completa, a camada orgânica foi decantada a partir da goma semi-sólida que foi lavada duas vezes com clorofórmio frio (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi usada como tal sem outra purificação. SC 8 foi preparado como descrito abaixo:
Etapa 1:
2-metilpiridina-4( 1 H)-tiona s
H
Hidrossulfeto de sódio hidratado (5,49 g, 97,98 mmol)10 ml de água em um tubo de pressão de 20 ml, junto com brometo de benziltrietilamônio (0,267 g, 0,98 mmol). 4-cloro-2-metilpiridina (2,5 g, 19,60 mmol) submetidos à irradiação de microonda, 140° C por 6 h. Isto 5 resultou em uma solução na maior parte clara, amarela, junto com um pouco de sólido escuro no fundo do tubo. O líquido amarelo claro foi decantado e depois esfriado em um banho de gelo, fazendo com que um sólido precipitasse. O sólido amarelo foi filtrado e depois lavado com uma porção pequena de gelo-água fria. Depois da secagem ao ar no filtro, este material foi 10 usado como tal na etapa subsequente. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,34 - 2,38 (m, 3 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,53 - 7,57 (m, 1 H) M/z = 125 Etapa 2:
Cloreto de 2-metilpiridina-4-sulfonila
2-metilpiridina-4(lH)-tiona (Etapa 1, 1,252 g, 0,01 mol) em 15 7,5 ml de ácido clorídrico concentrado/2 ml da solução aquosa em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 50 ml e esfriado em banho de gelo seco/acetona a -10° C. Gás de cloro foi introduzido através de um tubo de pulverização por cerca de 45 min, o gelo seco sendo adicionado como necessário ao banho de acetona de modo a manter a temperatura da reação a - 20 IOC0 +/- 5o C. Depois disso, nitrogênio foi pulverizado através do sistema por 15 min. Carbonato de cálcio (1 g) foi cuidadosamente adicionado à mistura de reação, para evitar o borbulhamento excessivo. A mistura de reação foi depois transferida em clorofórmio, previamente esfriado a -10° C. Mais carbonato de cálcio (7 g) foi cuidadosamente adicionado às porções. Depois que a adição foi completa, a camada orgânica foi decantada a partir da goma semi-sólida. A goma foi depois lavada duas vezes com porções de 20 ml de clorofórmio frio. A camada de clorofórmio combinada foi secada em sulfato de sódio e 5 filtrada e usada imediatamente sem outra purificação. SC 9 foi preparado em duas etapas como descrito abaixo:
Etapa 1:
Metilamida do ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico
^γΝΗ2
N
/NH
A uma suspensão de ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico (2,0 10 g, 1 a 4,5 mmoles) e CDI (2,6 g, 15,9 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado DMF (10 ml). A mistura de reação tomeou-se túrbida em 10 min. Metil amina em THF (2 M, 21,8 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavada com água 15 seguida por salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O sólido branco obtido foi triturado com éter frio para dar 5 como um sólido branco. Rendimento: 1,2 g (55 %). 1H RMN (301 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,23 - 8,34 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 2,75 (d, J = 4,7 Hz, 3 Η). (M + 1)/Z = 152.
Etapa 2:
6-Metilcarbamoil-piridina-3-cloreto de sulfonila
9' P
^NH
Cloreto de tionila (4,1 ml, 56,0 mmoles) foi adicionado à água (22 ml) a 0o C em um período de 1 hora mantendo a temperatura de reação abaixo de 5o C. A mistura de reação foi deixada aquecer a 18° C em um período de 20 horas. A esta mistura foi adicionado cloreto de cobre (I) (0,17 g, 0,2 mol) e a solução amarelo esverdeada resultante foi esfriada a -5o C. Em paralelo, a metilamida do ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico 5 (1,2 g, 8,0 5 mmoles) foi dissolvida em HCl concentrado (12 ml). A esta mistura foi adicionado às gotas em um período de 1 hora uma solução de NaNO2 (1,0 g, 1 a 4,0 mmoles) em água (6 ml), mantendo a temperatura de reação a -5o C. Esta pasta fluida foi depois adicionada às gotas em um período de 1 hora à mistura acima (mistura de cloreto de tionila/água), mantendo a temperatura 10 entre -5 e 0o C. (Nota: a mistura diazotizada deve ser mantida abaixo de -5o C durante toda a adição). Conforme a adição se processa, um sólido branco precipita. A mistura de reação foi agitada por um adicional de uma hora abaixo de 0o C. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água fria e secado sob vácuo para produzir o composto do título como sólido amarelo 15 claro (0,18 g, Rendimento: 10 %). SC 10 foi preparado modificando-se o procedimento para SC I na WO 2007/023186 como detalhado abaixo: 6-Carbamoil-piridina-3-cloreto de sulfonila
[f ίΓ Cl
y N NH2
Cloreto de tionila (31,4 ml, 0,4 a 7 moles) foi adicionado à água (182 ml) a 0o C em um período de 1 hora mantendo a temperatura de
o
reação abaixo de 5o C. A mistura de reação foi deixada aquecer a 18 C em um período de 20 horas. A esta mistura foi adicionado cloreto de cobre (I) (0,14 g, 0,001 mol) e a solução verde amarelada resultante foi esfriada a -5o C. Em paralelo, 5-amino-2-ciano piridina (10,0 g, 0,08 mol) foi dissolvido lentamente em HCl concentrado (98 ml) e deixada agitada na temperatura 25 ambiente durante o fim de semana. A esta mistura foi adicionado às gotas em um período de 1 hora uma solução de NaNO2 (8,2 g, 0,12 mol) em água (50 ml), mantendo a temperatura da reação a -5o C. Esta pasta fluida foi depois adicionada às gotas em um período de 1 hora à mistura acima (mistura de cloreto de tionila/água), mantendo a temperatura entre -5 e O0 C. (Nota: a mistura diazotizada deve ser mantida abaixo de -5o C por toda a adição).
5 Conforme a adição se processa, um sólido branco precipita. A mistura de reação foi agitada por um adicional de uma hora abaixo de 0o C. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água fria e secado sob vácuo para produzir o composto do título como sólido amarelo claro (5,1 g, Rendimento: 27 %).
Tabela 6
SC# Estrutura RMN M/Z 1 O O 1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,97 rrs'ci (m, 1 H) 8,45 - 8,52 (m, 1 H) Cloreto de 6-cianopiridina-3- sulfonila 9,32 (m, 1 H). 2 O O 1H RMN (CDCl3) 7,20 (dd, J ry5- = 8,72, 2,9 - I Hz, 1 H) 8,42 F N (ddd, J = 8,97, 6,57, 2,65 Hz, Cloreto de 6-fluoropiridina-3- 1 H) 8,92 (d, J = 2,53 Hz, 1 sulfonila H). 3 O O IY'CI H3C n" Cloreto de 6-metilpiridina-3- sulfonila 4 O .0 1H RMN (CDCl3) 4,05 (s, 3 H3CO N H) 6,90 (m, 1 H) 8,10 (m, 1 Cloreto de 6-metoxipiridina-3- H) 8,82 (m, 1 H) sulfonila X-Tcn o o Cloreto de 5-cianopiridina-2- sulfonila SC# Estrutura RMN M/Z 6 0X/0 \\// rrs'ci Cloreto de piridina-4-sulfonila 7 cU0 YYs^ci Cloreto de 2,6-dimetilpiridina-4- sulfonila 8 0N/0 \\ >/ Cloreto de 2-metilpiridina-4- sulfonila 9 O .0 1H RMN (301 MHz, CDCl3) jfy*a δ ppm 9,16 (t, J = 1,5 hz, 1 N H), 8,47 (d, J = 1,4 Hz, 2 H), ^NH 7,99 (br. s., 1 H), 3,09 (d, J = Cloreto de 6-metilcarbamoil-piridina- 5,2 Hz, 3 H). 3- sulfonila .0 1H RMN (301 MHz, DMSO- Crs'01 dô) δ ppm 9,20 (s, 1 H), 8,48 o. J (s, 2 H), 7,82 (bs, 1 H), 5,87 N (bs, 1 H) NH2 Cloreto de 6-carbamoil-piridina-3- sulfonila

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): O Anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; R1 é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C 1.4, alquinila C 1.4, alcóxi C 1.6, hidrazinila, ureído, N, N-di(alquila C 1.3) ureído, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila C]_6)2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente o substituído por um grupo selecionado de R ; n é O a 5; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; R2 é selecionado de alquila C\.e, alquenila C 1.4 ou alquinila Ci. 4, carbociclila e heterociclila; em que R2 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R9; em que se a dita heterociclila contém uma porção NH este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19; R3 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila Ci_4 ou 2 alquinila Ci_4, carbociclila, heterociclila; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R11; em que se a dita heterociclila contém uma porção NH este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R20; ou, alternativamente, R2 e R3 podem, junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel carbocíclico; R4 é selecionado de alquila Ci_6 ou carbociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R10; O Anel D é fundido ao imidazol da fórmula (I) e é um anel de 5 a 7 membros; em que se o dito anel contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14 R5 é um substituinte em carbono e é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Q_6, alquenila Ci_4, alquinila C)_4, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi C].6, N-(alquila Cj-ó) amino, N,N-(alquila C 1-6)2 amino, alcanoíla C]_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci„6 carbonila, heterociclilcarbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N5N- (alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila C)_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila, ou dois R5 podem junto com os átomos de carbono do Anel D ao qual eles estão ligados formam um anel carbociclila ou heterociclila de 5 a 8 membros; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R15; e em que se o dito anel de heterociclila ou heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16 m é 0 a 5; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou diferentes; R7, R9, R11 e R15 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila Ci.4, alquinila Ci_4, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci-ô) amino, N,N-(alquila C 1.6)2 amino, alcanoíla C1_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi C].6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila C).6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R7, R9, R11 e R15 podem ser de modo independente opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ; R6, R8, R13, R1'4, R16, R18, R19 e R20 são independentemente selecionados de alquila C].6, alcanoíla C 1.6, alquila C 1.6 sulfonila, alcóxi C 1.6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C].6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; R10 é selecionado de halo, nitro, hidróxi, amino, carbóxi, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C 1.4, alquinila C 1.4, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila Q.6) amino, N,N-(alquila Ci.0)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Cu6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi C1.6 carbonila, N-(alquila Ci-ó) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.0)2 sulfamoíla, alquila Cu6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R10 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R12; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13; R12 e R17 são selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N- dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metil-sulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que o composto não seja 4-metil-N-[(l-metil-lH-benzimidazol-2- il)fenilmetil]-benzenossulfonamida.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tendo a fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 203</formula> em que R3 é hidrogênio e A, D, R1, R2, R4, R5, m e n são definidos de acordo com a reivindicação 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o Anel A é fenila ou piridinila.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de (R)-N-(l-(l-Etil-6-(trifluorometil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)etil)-4-fluorobenzenossulfonamida; (R)-6-Ciano-N-(l-(l-etil-6-(trifluorometil)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida; (R)-5-(N-(l-(l-Etil-6-(trifluorometil)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)etil)-sulfamoil)picolinamida; (R)-4-Ciano-N-( 1 -(1 -etil-6-metóxi-1 H-imidazo[4,5 -c]piridin-2-il)etil)-benzenossulfonamida: (R)-6-Ciano-N-(l-(l-etil-6-metóxi-lH-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)etil)-piridina-3-sulfonamida; (R)-6-Ciano-N-( 1 -(1 -etil-6-metóxi-1 H-imidazo[4,5-c]piridin2-il)etil)-piridina-3-sulfonamida; (R)-5 -(N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-sulfamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol-2- il)etil)-2,6-dimetilpiridina-4-sulfonamida; (R)-N-( 1 -(1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d] imidazol-2- il)etil)-2-metilpiridina-4-sulfonamida;6-Ciano-N-[( IR)-1 -(6-ciclopropil-1 -etil-1 H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)etil]piridina-3-sulfonamida;5-( {[(IR)-1 -(6-Ciclopropil-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)etil]amino}sulfonil)piridina-2-carboxamida;4-Ciano-N- {(IR)-1 - [ 1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il] etil} benzenossulfonamida;4-Ciano-N-[ 1 -(6-ciclopropil-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-etil]-benzenossulfonamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes em associação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
7. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido nas reivindicações 1 a .4, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antagonístico de Edg-I em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
8. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
9. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doenças relacionadas a angiogênese incluindo, mas não limitado a, tumores não sólidos tais como leucemia, mieloma múltiplo, malignidades hematológicas ou linfoma e também tumores sólidos e suas metástases tais como melanoma, câncer pulmonar de célula não pequena, glioma, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, carcinoma da tireóide, tumores do duto biliar, ósseo, gástrico, cerebral/CNS, cabeça e pescoço, hepático, estomacal, prostático, mamário, renal, testicular, ovariano, pele, cervical, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, bexiga, pulmonar, uterino, vulvar, endometrial, renal, colorretal, pancreático, membranas pleurais/peritoneais, glândula salivar e epidermóide.
10. Método para produzir um efeito antagonístico de Edg-I em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
11. Método para produzir um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
12. Método para tratar de doenças relacionadas a angiogênese incluindo tumores não sólidos, tumores sólidos e suas metástases, câncer pulmonar de célula não pequena, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), glioblastoma, carcinoma da tireóide, tumores do duto biliar, ósseo, gástrico, cerebral/CNS, cabeça e pescoço, hepático, estomacal, prostático, mamário, renal, testicular, ovariano, pele, cervical, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, bexiga, pulmonar, uterino, vulvar, endometrial, renal, colorretal, pancreático, membranas pleurais/ peritoneais, glândula salivar e epidermóide, em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em associação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito antagonístico de Edg-I em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em associação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
15. Processos para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, em que as variáveis são, a menos que de outro modo especificado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que compreendem Processo a) reação de um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 207</formula> em que L é um grupo deslocável, e depois disso se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
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