ES2347172T3 - Compuestos quimicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R1 y R2 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R7; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8; X1, X2 y X3 son independientemente =N- o =CR9-; R3 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; donde R3 y R9 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R12; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R13; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R4 y R5 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R14; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R15; A es un enlace directo o alquileno C1-2; en donde dicho alquileno C1-2 puede estar sustituido opcionalmente por uno o más R16; el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R17; R6 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2 carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a , alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)-6sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R18; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R19; n es 0, 1, 2 ó 3; en la que los valores de R6 pueden ser iguales o diferentes; R7, R12, R14, R16 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo-R20- o heterociclilo-R21-; en donde R7, R12, R14, R16 y R18 independientemente del otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R22; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R23; R8, R13, R15, R17, R19 y R23 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R8, R13, R15, R17, R19 y R23 independientemente del otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R24; R22 y R24 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2 carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2 sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R22 y R24 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R25; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R10, R11, R20 y R21 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -N(R28)C(O)-, -C(O)N(R29)-, -S(O)s-, -SO2N(R30)- o -N(R31)SO2-; en donde R27, R28, R29, R30 y R31 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 y s es 0-2; R25 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y R26 se selecciona de alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos químicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazol y sus composiciones farmacéuticas. Además, la
presente invención se refiere al uso de estos derivados de pirazol
en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento y
prevención de cánceres.
Los receptores tirosina cinasa (RTK) son una
subfamilia de proteína cinasas que desempeñan una función crítica
en la señalización celular y están implicadas en una diversidad de
procesos relacionados con el cáncer que incluyen la proliferación
celular, supervivencia, angiogénesis y metástasis. En la actualidad
se han identificado hasta 100 RTK diferentes incluyendo cinasas
relacionadas con tropomiosina (Trk).
Las Trk son los receptores de alta afinidad
activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles
denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk está
constituida por tres miembros -TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT se
encuentran (i) factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA,
(ii) factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y
NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC.
Cada receptor Trk contiene un dominio extracelular (de unión a
ligando), una región transmembrana y un dominio intracelular
(incluyendo un dominio cinasa). Tras la unión del ligando, la
cinasa cataliza la autofosforilación y dispara las vías de
transducción de señal cadena abajo.
Las Trk son expresadas ampliamente en tejido
neuronal durante su desarrollo cuando las Trk son críticas para el
mantenimiento y supervivencia de estas células. Sin embargo, sigue
cuestionándose una función postembrionaria del eje Trk/neurotrofina
(o vía). Existen informes que muestran que las Trk desempeñan una
función importante tanto en el desarrollo como en el funcionamiento
del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinion
en Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
En la pasada década, se ha publicado un
considerable número de documentación bibliográfica que asocia la
señalización de Trk con el cáncer. Por ejemplo, aunque las Trk son
expresadas a bajo nivel fuera del sistema nervioso de los adultos,
la expresión de Trk se ve aumentada en cánceres de próstata en
estadios terminales. Tanto el tejido prostático normal como los
tumores de próstata dependientes de andrógenos expresan bajos
niveles de Trk A y niveles no detectables de Trk B y C. Sin
embargo, todas las isoformas de los receptores de Trk, así como sus
ligandos afines presentan niveles muy elevados de receptores en
cáncer de próstata independiente de andrógenos en estadio terminal.
Existen evidencias adicionales de que estas células de cáncer de
próstata en estadio terminal serán dependientes del eje
Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por tanto, los inhibidores
de Trk pueden proporcionar una clase de agentes inductores de la
apoptosis específicos para cáncer de próstata independiente de
andrógenos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45,
I40-I48).
Además, la bibliografía más reciente también
muestra que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o
mutación de Trk están asociadas con carcinoma secretor de mama
(Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), cáncer colorrectal
(Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949)
y cáncer de ovario (Davidson, B. et al Clinical Cancer
Research, 2003, 9, 2248-2259).
Hay pocos informes de inhibidores selectivos de
tirosina cinasa Trk. Cephalon descrito CEP-751,
CEP-701 (George, D. et al Cancer Research,
1999, 59, 2395-2341) y otros análogos de
indolocarbazol (documentos WO0114380) como inhibidores de Trk. Se
ha demostrado que CEP-701 y/o CEP751, cuando se
combinan con ablación androgénica inducida de forma quirúrgica o
química, ofrecen una mejor eficacia al compararlos con monoterapia
únicamente. GlaxoSmithKline reveló ciertos compuestos de oxindol
como inhibidores de TrkA en los documentos WO0220479 y WO0220513.
Recientemente, Japan Tobacco informó acerca de compuestos cíclicos
condensados de pirazol como inhibidores de Trk (documento
JP2003231687A).
Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals ha
descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, y
similares en los documentos WO0250065, WO0262789, WO03027111y
WO200437814; y AstraZeneca ha descrito compuestos de pirazol como
inhibidores contra la cinasa receptora IGF-1
(documento WO0348133).
De acuerdo con la presente invención, los
solicitantes han descubierto en la presente memoria nuevos
compuestos de pirazol o sus sales farmacéuticamente aceptables, que
poseen actividad inhibidora de cinasa Trk y son por ello útiles por
su actividad anti-proliferación y/o proapoptópica
(tal como anti-cáncer). La invención se refiere
también a procedimientos para la fabricación de dichos compuestos de
pirazol, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de
medicamentos para uso en la producción de un efecto
antiproliferativo y/o proapoptótico en animales de sangre caliente
tales como el hombre.
\newpage
Se espera que las propiedades de los compuestos
reivindicados tengan valor en el tratamiento de patologías
asociadas con la proliferación celular tales como cánceres (tumores
sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de
diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y
crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
Además, los compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables, de la invención se espera que sean de
valor en el tratamiento o profilaxis de cánceres seleccionados
entre fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma,
leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma
múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular,
pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma,
sarcoma de Kaposis, cáncer de ovarios, cáncer de mama que incluye
cáncer secretor de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata que
incluye cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de
vesícula, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células
no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC),
cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer renal,
linfoma, cáncer de tiroides que incluye cáncer papilar tiroideo,
mesotelioma y leucemia; en particular cáncer de ovario, cáncer de
mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de pulmón -
NSCLC y SCLC; más en particular cáncer de próstata, y más en
particular, cáncer de próstata resistente a tratamiento
hormonal.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{7}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{8};
- X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{9}-;
- R^{3} y R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo-R^{10}- o heterociclilo-R^{11}-; donde R^{3} y R^{9} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{12}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{13};
- R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{14}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{15};
- A es un enlace directo o alquileno C_{1-2}; en donde dicho alquileno C_{1-2} puede estar sustituido opcionalmente por uno o más R^{16};
- el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{17};
- R^{6} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{18}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{19};
- n es 0, 1, 2 ó 3; en la que los valores de R^{6} pueden ser iguales o diferentes;
- R^{7}, R^{12}, R^{14}, R^{16} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo-R^{20}- o heterociclilo-R^{21}-; en donde R^{7}, R^{12}, R^{14}, R^{16} y R^{18} independientemente del otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{22}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{23};
- R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{17}, R^{19} y R^{23} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{17}, R^{19} y R^{23} independientemente del otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{24};
- R^{22} y R^{24} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{22} y R^{24} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{25}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{26};
- R^{10}, R^{11}, R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R^{27})-, -C(O)-, -N(R^{28})C(O)-, -C(O)N(R^{29})-, -S(O)_{s}-, -SO_{2}N(R^{30})- o -N(R^{31})SO_{2}-; en donde R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6} y s es 0-2;
- R^{25} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
- R^{26} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores particulares de los grupos variables
contenidos en la fórmula (I) son como se indica a continuación.
Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de
las definiciones, reivindicaciones o realizaciones descritas antes
o a continuación en la presente memoria.
R^{1} se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
carbociclilo.
R^{1} se selecciona de metilo,
t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo.
R^{2} es hidrógeno.
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} o carbociclilo.
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo, t-butilo, isopropoxi
o ciclopropilo.
X^{3} es =N-; y X^{1} y X^{2} son
independientemente =CR^{9}-.
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =CR^{9}-.
X^{1} es =CR^{9}-; y X^{2} y X^{3} son
=N-.
X^{2} es =CR^{9}-; y X^{1} y X^{3} son
=N-.
R^{3} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi y alquilo
C_{1-6},
R^{3} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi y
metilo.
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
donde R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{14}; en
donde R^{14} es hidroxi.
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o metilo; donde R^{4} y R^{5}
independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{14}; en donde R^{14} es
hidroxi.
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo o hidroximetilo.
A es un enlace directo.
A es alquileno C_{1-2}; en
donde dicho alquileno C_{1-2} puede estar
sustituido opcionalmente por uno o más R^{16},
El Anillo C es heterociclilo; donde si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{17}.
El Anillo C es carbociclilo.
El anillo C es fenilo;
El anillo C es fenilo, piridil, pirimidinilo,
1,3-benzodioxolilo o
1H-indolilo.
El anillo C es fenilo,
pirid-2-ilo,
pirimidin-2-ilo,
1,3-benzodioxol-5-ilo
o
1H-indol-3-ilo.
El anillo C es piridilo.
El anillo C es
pirid-2-ilo.
El anillo C es pirimidinilo.
El anillo C es
pirimidin-2-ilo.
R^{6} es halo.
R^{6} es fluoro.
n es 0 ó 1.
n es 1.
El anillo C, R^{6} y n forman juntos
4-fluorofenilo,
5-fluoropirid-2-ilo
o
5-fluoropirimidin-2-ilo.
El anillo C, R^{6} y n forman juntos
4-fluorofenilo.
El anillo C, R^{6} y n forman juntos
5-fluoropirid-2-ilo.
El anillo C, R^{6} y n forman juntos
5-fluoropirimidin-2-ilo.
\newpage
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
antes en la presente memoria) en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} o carbociclilo;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{9}-;
R^{3} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi y alquilo
C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
donde R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{14};
A es un enlace directo;
El Anillo C es carbociclilo;
R^{6} es halo;
n es 1; y
R^{14} es hidroxi;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
antes en la presente memoria) en la que:
R^{1} se selecciona de metilo,
t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{9}-;
R^{3} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi y
metilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo o hidroximetilo;
A es un enlace directo;
El anillo C es fenilo;
R^{6} es fluoro; y
n es 1;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) seleccionado de los Ejemplos
6, 11, 14, 15, 16, 24, 26, 27, 28 o 30 o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en la inhibición de actividad Trk.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de
sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres
(tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y
crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de los vasos retinianos en un animal de sangre
caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto
antiproliferativo.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en la inhibición de actividad Trk.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en el tratamiento de cáncer.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
En otra realización la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis
de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades
óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos
retinianos.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en la producción de un efecto antiproliferativo
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la inhibición de
actividad Trk.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o
profilaxis de cáncer.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de cáncer
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o
profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades
óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos
retinianos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la producción de un
efecto antiproliferativo.
En una realización en la que se hace referencia
a la inhibición de la actividad de Trk, particularmente esto se
refiere a la inhibición de la actividad de Trk A.
En otra realización en la que se hace referencia
a la inhibición de la actividad de Trk, particularmente esto se
refiere a la inhibición de la actividad de Trk B.
En donde se hace referencia al tratamiento (o
profilaxis) del cáncer, se refiere, particularmente, al tratamiento
(o profilaxis) de fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico,
mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica
aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma,
hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings,
neuroblastoma, sarcoma de Kaposis, cáncer de ovarios, cáncer de mama
que incluye cáncer secretor de mama, cáncer colorrectal, cáncer de
próstata que incluye cáncer de próstata refractario a hormonas,
cáncer de vesícula, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de
células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas
(SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer renal,
linfoma, cáncer de tiroides que incluye cáncer papilar tiroideo,
mesotelioma, leucemia, tumores del sistema nervioso periférico y
central, melanoma, fibrosarcoma que incluye fibrosarcoma congénito y
osteosarcoma. Más en particular, se refiere al cáncer de próstata.
Además, más en particular, se refiere al CPCP, CPCNP, cáncer
colorrectal, cáncer de ovario y/o cáncer de pecho. En otro aspecto,
se refiere a cáncer de próstata resistente a tratamiento
hormonal.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables cuyo
procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se
especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (I))
comprende:
Procedimiento a) reacción de un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Pg es un grupo protector de
nitrógeno; con un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable;
\newpage
Procedimiento b) para los compuestos de fórmula
(I) en donde R^{4} es hidroximetilo y R^{5} es hidrógeno;
reacción de un compuesto de fórmula (II) con un epóxido de fórmula
(IV):
Procedimiento c) para compuestos de fórmula (I)
en donde X^{1} es =CR^{9}-; hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (V):
con un compuesto de fórmula
(VI):
Procedimiento d) para compuestos de fórmula (I)
en donde X^{1} es =N-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V) con disolución acuosa de NaNO_{2};
\newpage
Procedimiento e) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Pg es un grupo protector de
nitrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento f) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(X):
en la que L es un grupo
desplazable;
y después, si es necesario:
i) transformar un compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I);
ii) retirar cualquier grupo protector
iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
L es un grupo desplazable, valores adecuados
para L son por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un
grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi.
Pg es un grupo protector de nitrógeno. A
continuación en la presente memoria se describen valores adecuados
para Pg.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son como sigue:
Procedimiento a) Los compuestos de fórmula (II)
y (III) puede hacerse reaccionar juntos en reacciones de adición
nucleofílicas, por ejemplo en presencia de una base adecuada tal
como carbonato de potasio y un disolvente adecuado tal como DMF y a
una temperatura en el intervalo de 25 a 100ºC.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden
preparar de acuerdo con el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
en donde L es un grupo desplazable
como el definido anteriormente en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (III) y (IIa) son
compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en
la técnica.
Procedimiento b) Los compuestos de fórmula (II)
y (IV) pueden hacerse reaccionar juntos en condiciones de reacción
de apertura del anillo epóxido, por ejemplo en presencia de un
catalizador adecuado tal como LiClO_{4}, NaClO_{4},
Mg(ClO_{4})_{2} y un disolvente adecuado tal como
CH_{3}CN y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos
disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía,
o se preparan por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
Procedimiento c) Los compuestos de fórmula (V) y
los compuestos de fórmula (VI) pueden hacerse reaccionar juntos en
un disolvente adecuado tal como etanol a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar según el Esquema
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo desplazable
y Pg es un grupo protector de nitrógeno como se define anteriormente
en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (Va), (Vc) y (VI) son
compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en
la técnica.
Procedimiento d) Los compuestos de fórmula (V)
y una disolución acuosa de NaNO_{2} pueden hacerse reaccionar
juntos en ácido acético acuoso.
\newpage
Procedimiento e) Los compuestos de fórmula (VII)
y (VIII) pueden hacerse reaccionar juntos en las condiciones
listadas en el Procedimiento a).
Los compuestos de fórmula (VII) en donde X^{1}
se selecciona de =CR^{9}- pueden prepararse según el Esquema
3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
en donde L es un grupo desplazable
como el definido anteriormente en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (VII) en donde X^{1}
se selecciona de =CR^{9}- y R^{9} es hidroxi pueden prepararse
según el Esquema 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
4
en donde L es un grupo desplazable
como el definido anteriormente en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (VII) en donde X^{1}
se selecciona de =N- pueden prepararse según el Esquema 5:
Esquema
5
en donde L es un grupo desplazable
como el definido anteriormente en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (VIII) son compuestos
disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía,
o se preparan por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
Procedimiento f) Los compuestos de fórmula (IX)
y (X) pueden hacerse reaccionar juntos en las condiciones listadas
en el Procedimiento a).
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden
preparar según el Esquema 6:
Esquema
6
en donde L es un grupo desplazable
como el definido anteriormente en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (IXa) y (X) son
compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en
la técnica.
Algunos intermedios descritos en la presente
memoria son nuevos como tales y se proporcionan como una
característica adicional de la invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que algunos de los diferentes
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática
convencionales o generarse por modificaciones de grupos funcionales
convencionales, antes o inmediatamente después de los procedimientos
mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto
de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los
ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la
introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador
de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido
clorhídrico con calentamiento; la oxidación de tioalquilo a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También debe ser apreciado que en algunas de las
reacciones mencionadas en este documento puede ser
necesario/deseable proteger a cualquier grupo sensible en los
compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o
deseable y los procedimientos adecuados para la protección son
conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos
protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para
ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si los agentes de
reacción incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede
ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones
mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores varían
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o
alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, puede retirarse, por ejemplo,
por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De
manera alternativa, se puede quitar un grupo acilo tal como un
grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el
tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede
quitar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis
por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector
alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloílo, que puede retirarse por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoílo o un grupo aroílo
puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de
litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un
grupo bencilo, puede eliminarse por ejemplo, por hidrogenación con
un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxilo es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo
un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación con un catalizador tal
como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores pueden retirarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica química.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como
ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales,
tales como "propilo" son específicas únicamente para la
versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-6}" y "alquilo
C_{1-4}" incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo y t-butilo. No obstante, las referencias
a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son
específicas únicamente para la versión de cadena lineal y las
referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales
tales como "isopropilo" son específicas únicamente para la
versión de cadena ramificada. Un convenio similar se aplica a otros
radicales. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro,
bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de
"uno o más" grupos, se debe entender que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos
especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los
grupos especificados.
\global\parskip0.800000\baselineskip
Un "heterociclilo" es un anillo mono o
bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene
4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de
nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo
contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por
un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos; Ejemplos y valores
adecuados de la terminología "heterocíclico" son morfolino,
piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo,
quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo,
imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo,
N-metilpirrolilo, 4-piridona,
1-isoquinolona, 2-pirrolidona,
4-tiazolidona, N-óxido de piridina y
N-óxido de quinolina. Otros ejemplos de valores adecuados
del término "heterociclilo" son morfolino, piperazinilo y
pirrolidinilo. En un aspecto de la invención, un
"heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de
los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno
y, a menos que se indique lo contrario, puede estar unido a través
de carbono o nitrógeno, un grupo -CH_{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre
de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los
S-óxidos.
Un "carbociclilo" es un anillo carbonatado
mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo
-CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-. En particular, el "carbociclilo" es un anillo
monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que
contiene 9 o 10 átomos. Valores adecuados para el
"carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o
1-oxoindanilo.
La expresión "grupo
C_{m-n}" o "C_{m-n}",
usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que
tiene de m a n átomos de carbono.
El término "opcionalmente sustituido" se
refiere a cualquiera de los grupos, estructuras o moléculas que
están sustituidos y a los que no están sustituidos.
Un ejemplo de "alcanoiloxi
C_{1-6}" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}-carbonilo" incluyen
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y
t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}" incluyen alcoxi
C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, metoxi,
etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcoxiimino
C_{1-6}" incluyen alcoxiimino
C_{1-4}, alcoxiimino C_{1-3},
metoxiimino, etoxiimino y propoxiimino. Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-amino" incluyen
formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}S(O)_{a} en el que a es 0
a 2" incluyen alquil
C_{1-4}-sulfonilo, metiltio,
etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo.
Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-tio" incluyen metiltio
y etiltio. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonilamino" incluyen
metilsulfonilamino y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6}" incluyen alcanoilo
C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})amino"
incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen
di-N-metilamino,
di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino.
Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son vinilo,
alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo
C_{2-6}" son etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos
de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" son
N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo"
son N,N-(dimetil)sulfamoilo y
N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoilo"
son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de
"N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo"
son N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
C_{1-4})_{2}carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
"TA" o "ta" significa temperatura
ambiente.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además,
una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la
invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de
amonio o una sal con una base orgánica que da un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Se apreciará que los compuestos reivindicados en
la presente invención pueden existir en diferentes estructuras
resonantes y, así, los compuestos reivindicados incluyen todas las
posibles estructuras de resonancia, por ejemplo, isómeros ópticos,
diastereoisómeros e isómeros geométricos, y todas las formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula (I).
También debe entenderse que ciertos compuestos
de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal,
inhalación, insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea,
tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa,
epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las
articulaciones.
La dosificación dependerá de la ruta de
administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del
paciente y otros factores normalmente considerados por el médico
asistente, cuando se determinan el régimen individual y nivel de
dosificación más apropiados para un paciente particular.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención para utilizarse en terapia de cáncer es una
cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de
sangre caliente, particularmente un ser humano, los síntomas de
cáncer, para retardar la progresión del cáncer o para reducir en los
pacientes con síntomas de cáncer el riesgo de empeorar.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes,
aceptables farmacéuticamente pueden ser bien sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede
ser un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido, que está mezclado con el componente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes
necesarias, en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y
tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se
funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente
activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño
conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados incluyen carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
Algunos de los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales con varios ácidos y bases
inorgánicos y orgánicos y tales sales también están dentro del
alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición
de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato,
bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato,
canfosulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclohexilo,
dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato,
hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato,
hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato,
lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina,
2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato,
persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato,
propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato,
sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato
(p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y
undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales
de metales alcalinotérreos tales como de aluminio, calcio y
magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de
diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, y
así sucesivamente. Asimismo, los grupos básicos que contengan
nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de
alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo, diamilo; haluros de cadena larga tales como los
haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de
aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales
no tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles
otras sales tales como en el aislamiento o la purificación del
producto.
Las sales pueden formarse por medios
convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre
del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un
disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un
disolvente tal como agua, que se elimina a vacío o por liofilización
o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro
anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Con el fin de usar un compuesto de la fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de
mamíferos, incluyendo a los seres humanos, normalmente se formula
según la práctica farmacéutica estándar como una composición
farmacéutica.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención también
puede contener, o coadministrarse (simultáneamente o
secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos
para tratar una o más de las patologías referidas en la presente
memoria.
El término composición se pretende que incluya
la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente
aceptable con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo,
esta invención puede formularse por medios conocidos en la técnica
en la forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, disoluciones
acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas,
geles, pulverizadores nasales, supositorios, polvos finamente
divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación y para
utilización parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o
infusión) disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o
emulsiones estériles.
Las composiciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Las disoluciones estériles
en agua o agua-propilenglicol de los compuestos
activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones
líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones
líquidas se pueden formular también como solución en disolución
acuosa de polietilenglicol. Las disoluciones acuosas para
administración oral pueden prepararse disolviendo el componente
activo en agua y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes,
estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Las
suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando
el principio activo finamente dividido en agua junto con un material
viscoso tal como gomas sintéticas y naturales, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de
suspensión conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición está
dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
las preparaciones, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y
polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria
también puede ser una cápsula, oblea o comprimido en sí misma o
puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas
envasadas.
El tratamiento anticanceroso definido en la
presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede
implicar, además del compuesto de la invención, cirugía o
radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia
puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes
antitumorales:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno urocinasa);
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotélico vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotélico antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
- (vi)
- agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos;
- (ix)
- estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex vivo e en vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos. y
- (x)
- otros regímenes de tratamiento incluyen: inhibidores de proteasoma (que incluye bortezomib), dexametasona, isotretinoina (ácido retinoico 13-cis), talidomida, revemida, Rituxamab, ALIMTA, inhibidores de cinasa Cephalon CEP-701 y CEP-2563, anticuerpos monoclonales anti-Trk o anti-NGF, terapia por radiación dirigida con 131I-metaiodobencilguanidina (131I-MIBG), terapia de anticuerpos monoclonales anti-G(D2) con o sin factor de estimulación de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF) después de la quimioterapia.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir
por medio de la administración simultánea, secuencial o
independiente de los componentes individuales del tratamiento.
Dichos productos de combinación de la presente invención, o sus
sales farmacéuticamente aceptables dentro del intervalo de
dosificación descrito, y el otro agente farmacéuticamente activo
dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, de la presente invención, se pueden preparar de una
serie de formas bien conocidas por un experto en la técnica de la
síntesis orgánica. Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, de la presente invención pueden sintetizarse utilizando
los procedimientos descritos a continuación, junto con
procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química de
la síntesis orgánica o variaciones de estos según aprecien los
expertos en la técnica. Dichos procedimientos, pero sin limitación,
incluyen los que se describen a continuación. Todas las referencias
citadas en la presente memoria se incorporan a la misma en su
totalidad por referencia.
Los nuevos compuestos, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, de la presente invención, se pueden
preparar usando las reacciones y técnicas descritas en la presente
memoria. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para
los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las
transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los
procedimientos sintéticos que se describen a continuación, debe
entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas,
incluyendo la elección de disolvente, atmósfera de reacción,
temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos
de aplicación, se eligen para ser las condiciones convencionales
para esa reacción, que deberían ser reconocidas fácilmente por el
especialista en la técnica. El especialista en la técnica de la
síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias
partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y
reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes,
que son compatibles con las condiciones de reacción,
serán muy evidentes para un especialista en la técnica y por lo tanto tienen que usarse procedimientos alternativos.
serán muy evidentes para un especialista en la técnica y por lo tanto tienen que usarse procedimientos alternativos.
La invención se describirá ahora con más detalle
con respecto a los siguientes ejemplos ilustrativos en los que, a
menos que se indique lo contrario:
- (i)
- las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, en un intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente orgánico se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el avance de las reacciones fue seguido por TLC o cromatografía de líquidos/espectroscopía de masas (LC-MS) y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
- (v)
- los productos finales presentan espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procedimientos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN son en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, en DMSO-d6 a menos que se indique de otro modo.
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales;
- (ix)
- las relaciones de disolvente se indican en términos de volumen: volumen (v/v);
- (x)
- se han utilizado las abreviaturas siguientes:
- EtOAc
- acetato de etilo;
- EtOH
- etanol;
- THF
- tetrahidrofurano;
- DIEA
- diisopropiletilamina
- DPPA
- fosforazidato de difenilo;
- MeOH
- metanol; y
- DCM
- diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añade
paladio sobre carbono activado (10%, 104 mg, 0,098 mmol) y una
varilla de agitación. El matraz de sella, se evacua y se rellena con
hidrógeno usando una bomba. Se añade una disolución de
(2R)-2-({2-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-nitropirimidin-4-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 1, 196 mg, 0,49 mmol) en EtOH/EtOAc (6 ml/l ml) a través de
una jeringa. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 19 horas y se filtra a través de papel. El filtrado se
concentra dando un sólido rosa. El sólido a continuación se
disuelve en EtOH (4 ml) y se añade a la mezcla acetato de
formamidina (100 mg, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se calienta
en un bloque de calentamiento (70ºC) durante 4 horas. La
eliminación del disolvente seguido de cromatografía ultrarrápida en
gel de sílice (10-15% MeOH en EtOAc) proporcionó el
producto deseado como un sólido (114 mg, 61% para dos etapas). RMN:
0,63 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,38 (m,
1H), 5,34 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,45
(m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 11,85 (br s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-5
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una
pirimidina adecuada haciendo reaccionar ésta secuencialmente con
H_{2} y acetato de formamidina.
Una mezcla de
(S)-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina
(Método 9; 0,260 g, 0,74 mmol) y acetato de formamidina (0,123 g,
1,18 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo toda la noche.
Después de enfriar a 25ºC, se añadió una disolución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml) a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía
en columna (EtOAc:MeOH = 40:1) para dar el compuesto del título
como un sólido color hueso (0,135 g; 50%). NMR (400 MHz) 11,78 (s,
1H), 9,23 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,38 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21
(s, 1H), 5,84 (m, 1H), 1,95 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,86 (m,
1H), 0,94 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Calcd.: 362; Encontrado:
[M+H]^{+} 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(S)-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina
bruta (Método 9; 0,100 g, 0,28 mmol) y carbodiimidazol (0,092 g,
0,57 mmol) en THF (5 ml) se agitó a 25ºC durante 2 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (0,083 g, 77%). NMR (400 MHz) 11,68
(s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (m, 3H),
6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,63 (m, 1H), 1,94
(d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,80 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,56 (m,
2H). MS: Calcd.: 378; Encontrado: [M+H]^{+} 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(S)-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina
bruta (Método 9; 0,120 g, 0,34 mmol) e hidrocloruro de acetamidina
(0,052 g, 0,55 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo toda la
noche. Después de enfriar a 25ºC, se añadió una disolución saturada
de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml) a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante
cromatografía (EtOAc:MeOH = 100:1) para dar el compuesto del título
como un sólido color hueso (0,055 g; 43%). NMR (400 MHz,
d^{6}-Acetona) 11,14 (br s, 1H), 8,44 (br
s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,11 (m, 2H),
7,00 (br s, 1H), 6,00 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (d, J =
7,2 Hz, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Calcd.: 376;
Encontrado: [M+H]^{+} 377.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
9-13
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 6
(o Ejemplo 8 - Ejemplo 10), se sintetizaron los siguientes
compuestos a partir de una piridina adecuada haciendo reaccionar
ésta con acetato de formamidina (o hidrocloruro de acetamidina en
el Ejemplo 10).
Una mezcla de
(S)-5-cloro-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina
(Método 27; 0,300 g, 0,77 mmol) y acetato de formamidina (0,129 g, 1,24 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a 25ºC, la mezcla de reacción se trató con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 20:1) para dar el compuesto del título como un sólido color hueso (0,145 g, 47%). NMR (400 MHz) 11,96 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,87 (br s, 1H), 1,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). MS: Calcd.: 396; Encontrado: [M+H]^{+} 397.
(Método 27; 0,300 g, 0,77 mmol) y acetato de formamidina (0,129 g, 1,24 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a 25ºC, la mezcla de reacción se trató con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 20:1) para dar el compuesto del título como un sólido color hueso (0,145 g, 47%). NMR (400 MHz) 11,96 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,87 (br s, 1H), 1,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). MS: Calcd.: 396; Encontrado: [M+H]^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
15-18
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
14, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una
aminopirimidina haciendo reaccionar ésta con acetato de
formamidina.
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Una mezcla de ácido
(S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotínico
(Método 40; 0,03 g, 0,08 mmol), trietilamina (0,02 g, 0,22 mmol), y
DPPA (0,04 g, 0,15 mmol) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 83ºC
durante 5 horas. La reacción se enfrió, se concentró y se disolvió a
continuación en DCM (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50
x 2 ml), se secó, se filtró y se concentró. El sólido resultante se
purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 15:1) para
dar los compuestos del título (0,01 g, 30%). NMR (400 MHz,
CD_{3}OD) 7,48-7,44 (m, 2H), 7,24 (d, J =
10,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 5,93 (br s, 1H),
5,76-5,71 (m, 1H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H),
1,90-1,84 (m, 1H), 0,96-0,94 (m,
2H), 0,64-0,63 (m, 2H). MS: Calcd.: 396; Encontrado:
[M+H]^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(S)-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina
(Método 9; 0,08 g, 0,2 mmol), en ácido acético acuoso (5%, 3 ml) se
añadió lentamente la disolución acuosa de NaNO_{2} (0,01 g, 0,2
mmol, 1 ml H_{2}O) a 25ºC. Se dejó agitando la mezcla de reacción
durante otros 5 minutos, después se enfrió con agua (10 ml), y se
extrajo con DCM (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con
NaHCO_{3} saturado (50 ml), se secó, se filtró y se concentró. El
sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(DCM:MeOH = 40:1) dando el compuesto del epígrafe (0,037 g, 50%).
NMR (400 MHz, CD_{3}OD) 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,46-7,42 (m, 2H), 7,08-7,04 (m,
2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,23-6,19 (m,
2H), 2,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95-1,91 (m,
1H), 1,02-1,00 (m, 2H), 0,75-0,72
(m, 2H). MS: Calcd.: 363; Encontrado: [M+H]^{+} 364.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(S)-6-bromo-5-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol
(Método 44; 0,200 g, 0,59 mmol), éster
terc-butílico del ácido
5-amino-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-carboxílico
(0,166 g, 0,741 mmol), Pd_{2}dba_{3} (0,011 g, 0,012 mmol),
Xantphos (0,021 g, 0,036 mmol), y Cs_{2}CO_{3} (0,483 g, 1,48
mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. A
esto se añadieron 10 ml de EtOAc y una disolución saturada de
NH_{4}Cl (10 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera
(10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se disolvió en la mezcla de DCM:TFA
(3:1 v/v, 4 ml), agitado a 25ºC durante 2 horas, concentrado y
tratado cuidadosamente con una disolución saturada de NaHCO_{3}
(5 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml), se secó sobre
_{Na2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (0,135 g, 60%). NMR (400 MHz) 11,71
(br, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (rb, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,40 (d,
J = 12 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,67 (m, 1H),
5,53 (s, 1H), 1,93 (br, 3H), 1,84 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,65 (m,
2H). MS: Calcd.: 379; Encontrado: [M+H]^{+} 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
22-23
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
21, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un
benzimidazol adecuado y un aminopirazol.
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A una disolución de
(S)-3-fluoro-N^{6}-(1-(4-fluorofenil)etil)-N^{2}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridina-2,6-diamina
(Método 47, 0,6 g, 1,6 mmol) en una mezcla de
MeOH-THF (1:1, 40 ml) en nitrógeno se añadió polvo
de zinc (0,52 g, 8,0 mmol). Se añadió a continuación lentamente una
disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (4,0 ml) desde un embudo
de adición durante 20 minutos. Después de completar la adición, se
deja agitando la reacción durante otros 30 minutos, momento en que
se añade una disolución acuosa saturada de NH_{4}OAc (5,0 ml), y
se agita la reacción durante 30 minutos. Se añade a continuación
EtOAc (15 ml) y la reacción se agita vigorosamente. Los sólidos
restantes se filtran a través de celita, y la fracción orgánica se
separa del filtrado restante, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentra para dar
(S)-5-fluoro-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)-N^{6}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)piridina-2,3,6-triamina
bruta (0,50 g, 90%) que se usa sin purificación adicional. La amina
anterior se coloca inmediatamente en EtOH (30 ml) y se añade
acetato de formamidina (0,36 g, 3,4 mmol). La reacción se barrió con
nitrógeno y se calentó a 95ºC durante 12 horas. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (5 ml), junto con EtOAc (15 ml). Se agitó
la mezcla resultante vigorosamente durante 10 minutos. Se deja que
se separen las capas y se aísla la fracción orgánica, se lava con
salmuera (15 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra. El residuo oscuro resultante se purifica mediante
cromatografía en columna (hexanos-EtOAc = 1:30)
dando el compuesto del epígrafe (0,30 g, 48%). ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,29 (s, 1H), 7,57 (d, J = 11,1 Hz,
1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,04-7,00
(m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 2,37 (s,
3H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS: Calcd.: 354; Encontrado:
[M+H]^{+}
355.
355.
\newpage
Ejemplos
25-29
Siguiendo un procedimiento similar al ejemplo
24, se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de una
nitropiridina adecuada.
\newpage
Se calentó a reflujo toda la noche
(S)-5-Cloro-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-N^{6}-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-2,3,6-triamina
(Método 57, 0,31 g, 0,77 mmol) y acetato de formamidina (0,16 g,
1,5 mmol) en EtOH (5 ml). Se añadió una disolución de bicarbonato
de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se
lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía (EtOAc-MeOH = 40:1) para dar
el compuesto del título como un sólido color hueso (0,065 g; 20%).
^{1}H NMR (400 MHz) \delta 11,03 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,48 (s,
1H), 8,19 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,03 (m, 1H), 5,73
(s, 1H), 4,66 (m, 1H), 1,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28 (m,
6H). MS: Calcd.: 414; Encontrado: [M+H]^{+} 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo toda la noche
(S)-cloro-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-N^{6}-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-2,3,6-triamina
(Método 60, 0,27 g, 0,73 mmol) y acetato de formamidina (0,15 g,
1,5 mmol) en EtOH (5 ml). Se añadió una disolución de bicarbonato
de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se
lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía (EtOAc-MeOH = 40:1) para dar
el compuesto del título como un sólido color hueso (0,058 g; 21%).
^{1}H NMR (400 MHz) \delta 11,21 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 8,37
(s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,70
(br s, 1H), 6,17 (br s, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 1,93 (d,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (m, 6H). MS: Calcd.: 371; Encontrado:
[M+H]^{+} 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo toda la noche
(R)-2-(3-Amino-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 62, 0,28 g, 0,82 mmol) y acetato de formamidina (0,17 g,
1,6 mmol) en EtOH (5 ml). Se añadió una disolución de bicarbonato
de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se
lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía (EtOAc-MeOH = 40:1) para dar
el compuesto del título como un sólido color hueso (0,021 g; 73%).
^{1}H NMR (400 MHz) \delta 11,72 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,33 (s,
1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H),
6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,32
(t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,03 (m,
1H), 2,22 (s, 3H). MS: Calcd.: 352; Encontrado: [M+H]^{+}
353.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
A una disolución de
(2R)-2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 6; 300 mg, 0,96 mmol) en EtOH (4 ml) se añadió una
disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(118 mg, 0,96 mmol) en EtOH (2 ml) y trietilamina (0,2 ml, 1,44
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 18 horas. El
disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con agua. Se concentró la capa orgánica. La cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc) proporcionó el producto
deseado como un sólido amarillento (196 mg, 51%). NMR 0,64 (m, 2H),
0,92 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,93 (m,
1H), 7,12 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,54
(br s, 1H), 12,11 (br s, 1H).
\newpage
Métodos
2-5
Siguiendo un procedimiento similar al Método 1,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de una
nitrocloropirimidina haciéndola reaccionar con una amina.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Método
6
A una disolución de
2,4-dicloro-5-nitropirimidina
(1,5 g, 7,73 mmol) en EtOH (25 ml) a 0ºC se añadió trietilamina
(1,6 ml, 11,6 mmol) y una disolución de
(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol
(preparada según un procedimiento en J. Med. Chem. 1999, 42,
4981-5001, 1,2 g, 7,73 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó y el
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Se concentró la
capa orgánica. La purificación por cromatografía ultrarrápida en
sílice (20-50% EtOAc en hexanos) dio el compuesto
del título como un sólido (703 mg, 29%) NMR (CDCl_{3}) 4,00 (m,
2H), 5,50 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 9,10
(br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
7-8
Siguiendo un procedimiento similar al Método 6,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de
2,4-dicloro-5-nitrocloropirimidina
haciéndola reaccionar con una amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
9
A una suspensión de
(S)-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridina-2,6-diamina
(Método 14; 0,40 g, 1,05 mmol) y polvo de zinc (0,342 g, 5,23 mmol)
en MeOH:THF (1:1, 16 ml) se añadió lentamente una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio (2,5 ml). La mezcla se agitó a 25ºC
durante 1 hora, a continuación se trató con una disolución saturada
de acetato de amonio (4 ml). Se agitó la mezcla resultante durante
otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de Zn mediante filtración y la
torta se lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se
lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO4 y se
concentró. El producto bruto se usó directamente para la siguiente
etapa sin purificación. MS: Calcd.: 352; Encontrado:
[M+H]^{+} 353.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Método
10-13
Siguiendo un procedimiento similar al Método 9,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de nitropiridina
haciéndola reaccionar con polvo de zinc.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
14
Una mezcla de
(S)-6-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 19; 1,74 g, 5,88 mmol),
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(0,91 g, 7,36 mmol), y DIEA (1,28 ml, 7,36 mmol) en n-BuOH
(10 ml) se calentó en un tubo sellado a 160ºC durante 60 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía (hexano:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto
del título como un sólido amarillo (1,35 g; 60%). NMR (400 MHz)
12,15 (s, 1H), 10,43 (br, 1H), 9,19 (br, 1H), 8,12 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,25 (br, 1H), 6,14 (br,
1H), 5,45 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,95 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Calcd.: 382; Encontrado:
[M+H]^{+} 383.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Métodos
15-18
Siguiendo un procedimiento similar al Método 14,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de
cloronitropirimidina haciéndola reaccionar con una amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
19
A una mezcla de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(2,26 g, 10,8 mmol) y carbonato de potasio (1,29 g, 9,34 mmol) en
CH_{3}CN anhidro (20 ml), se añadió
(S)-1-(4-fluorofenil)-etilamina
(1,00 g, 7,19 mmol) gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 17 horas. Se eliminó el sólido mediante
filtración y la torta resultante se lavó con EtOAc (20 ml). El
filtrado combinado se concentró y purificó mediante cromatografía
en columna (hexano:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título
como un sólido amarillo (1,74 g; 82%). NMR (400 MHz) 8,65 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (m,
2H), 7,16 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H),
1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
20-23
Siguiendo un procedimiento similar al Método 19,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
haciéndola reaccionar con una amina.
\newpage
Método
24
Una suspensión de
2-(4-fluorofenil)-2-nitropropano-1,3-diol
(Método 25; 4,5 g, 20,9 mmol) y níquel Raney (0,45 g, 5,23 mmol) en
MeOH (50 ml) se desgasificó y se agitó bajo H_{2} (48 psi) durante
2 horas. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se
concentró y recristalizó a partir de hexano:EtOAc (1:1) para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (2,35 g; 61%). NMR (400
MHz) 7,55 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,65 (t, J = 5,2 Hz, 2H),
3,49 (m, 4H), 1,76 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
25
A una disolución de
1-fluoro-4-(nitrometil)benceno
(Método 26; 10,0 g, 80% puro; 52 mmol) y TEA (15,1 ml, 108,3 mmol)
en dioxano (50 ml) se añade formaldehído (8,6 ml, 116 mmol) gota a
gota a 0ºC. Después de la adición, la reacción se calentó
lentamente hasta 25ºC durante toda la noche. El disolvente se
eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (hexano:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (4,5 g; 41%). NMR (400 MHz) 7,41
(m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,22 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
26
Una mezcla de
1-(bromometil)-4-fluorobenceno
(11,52 g, 61 mmol) y AgNO_{2} (11,3 g, 73 mmol) en benceno (200
ml) se agitó vigorosamente a 25ºC durante 25 horas. El sólido se
eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico (500 ml). Las
fases orgánicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del
título (10,0 g, 80% puro; 85%) que se usó sin purificación
adicional. NMR (400 MHz, CDCl_{3}), 7,44 (m, 2H), 7,18 (m, 2H),
5,42 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
27
A una suspensión de
(S)-3-cloro-N^{2}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{6}-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina
(Método 32; 0,57 g, 1,37 mmol) y polvo de zinc (0,447 g, 6,84 mmol)
en MeOH:THF (1:1, 24 ml) se añadió lentamente una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio (3,5 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 2 horas, seguido de adición de una disolución
saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante
durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de Zn mediante
filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó,
se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de eliminar el disolvente, el producto bruto se usó
directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS:
Calcd.: 386; Encontrado: [M+H]^{+} 387.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Métodos
28-31
Siguiendo un procedimiento similar al Método 27,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de nitropiridina
haciéndola reaccionar con polvo de zinc.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
32
Una mezcla de
(S)-5,6-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 37; 0,61 g, 79% puro, 1,46 mmol),
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(0,27 g, 2,19 mmol), y DIEA (0,38 ml, 2,19 mmol) en n-BuOH
(5 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 48 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc = 2:1) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (0,57 g; 94%). NMR
(400 MHz) 12,34 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 8,26 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,29
(m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m,
2H), 0,65 (m, 2H). MS: Calcd.: 416; Encontrado: [M+H]^{+}
417.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Métodos
33-36
Siguiendo un procedimiento similar al Método 32,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de
cloronitropirimidina haciéndola reaccionar con una amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
37
A una mezcla de
2,3,6-tricloro-5-nitropiridina
(1,00 g, 4,40 mmol) y carbonato de potasio (0,79 g, 5,7 mmol) en
acetonitrilo anhidro (10 ml), se añadió
(S)-1-(4-fluorofenil)-etilamina
(0,64 g, 4,62 mmol) gota a gota a 0ºC. Después de la adición, la
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 17 horas. Se eliminó el
sólido mediante filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Después de
evaporar el disolvente, el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna (hexano:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto
del título como un sólido amarillo (0,61 g; 79% puro, 33%). NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) 8,46 (br s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (m, 2H),
5,40 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
\newpage
Métodos
38-39
Siguiendo un procedimiento similar al Método 37,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de
2,3,6-tricloro-5-nitropiridina
haciéndola reaccionar con una amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
40
(S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida
(Método 41; 1,0 g, 2,5 mmol) se disolvieron en una disolución
acuosa al 10% de EtOH (10 ml) a 25ºC, seguido de adición de KOH
sólido (2,8 g, 50,0 mmol). La disolución de reacción se calentó a
95ºC durante 4 días, se enfrió a 25ºC, y se extrajo con DCM (2 x 50
ml). La capa acuosa se acidificó a continuación a pH 3, El sólido
resultante (0,55 g) se recogió mediante filtración y se secó a
vacío. MS: Calcd.: 399; Encontrado: [M+H]^{+} 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
41
A una disolución de
(S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo
(Método 42; 0,5 g, 1,3 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió una
disolución de KOH (25%, 2 ml), seguido de adición de H_{2}O_{2}
(30%, 0,1 ml). La disolución roja oscura resultante se calentó a
65ºC durante 1 hora, se enfrió y se concentró. El residuo
resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (30 ml),
se secó, se filtró y se concentró. El sólido resultante se purificó
mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 30:1) para dar el
compuesto del título (0,30 g, 60%). MS: Calcd.: 398; Encontrado:
[M+H]^{+} 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
42
Una mezcla de
2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo
(Método 43; 0,8 g, 2,8
mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,8 g, 5,6 mmol), y DIEA (0,5 g, 3,7 mmol) en n-BuOH (4 ml) se calentó en un tubo sellado a 140ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el compuesto del título (0,55 g, 50%). MS: Calcd.: 380; Encontrado: [M+H]^{+}
381.
mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,8 g, 5,6 mmol), y DIEA (0,5 g, 3,7 mmol) en n-BuOH (4 ml) se calentó en un tubo sellado a 140ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el compuesto del título (0,55 g, 50%). MS: Calcd.: 380; Encontrado: [M+H]^{+}
381.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
43
Una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(1,9 g, 16,0 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se añadió gota a gota a
una disolución de
2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo
(3,0 g, 16,0 mmol) y trietilamina (2,1 g, 20,0 mmol) en CH_{3}CN
(80 ml) a 25ºC. La disolución resultante se calentó a 82ºC durante
18 horas, y a continuación se enfrió a 25ºC. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se lavó con CH_{3}CN
(100 ml) para dar el compuesto del título (3,2 g, 73%). MS: Calcd.:
277; Encontrado: [M+H]^{+} 278.
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Método
44
Una mezcla de
(S)-5-bromo-4-fluoro-N^{1}-(1-(4-fluorofenil)etil)benceno-1,2-diamina
(Método 45; 0,62 g, 1,90
mmol) y acetato de formamidina (0,316 g, 3,03 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 25ºC, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc = 1:5) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,522 g; 82%). NMR (400 MHz, CDCl_{3}), 8,06 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,54 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 336; Encontrado: [M+H]^{+} 337.
mmol) y acetato de formamidina (0,316 g, 3,03 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 25ºC, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc = 1:5) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,522 g; 82%). NMR (400 MHz, CDCl_{3}), 8,06 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,54 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 336; Encontrado: [M+H]^{+} 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
45
A una suspensión de
(S)-5-bromo-4-fluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-nitrobencenamina
(Método 46; 0,63 g, 1,76 mmol) y polvo de zinc (0,554 g, 8,47 mmol)
en MeOH:THF (1:1, 24 ml) se añadió lentamente la disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio (4 ml). La mezcla de reacción se agitó
a 25ºC durante 2 horas, seguido de adición de una disolución
saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante
durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de Zn mediante
filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó,
se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró a presión reducida para dar el producto bruto que se usa
directamente durante la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: Calcd.: 326; Encontrado: [M+H]^{+} 327.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
46
Una disolución de
1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno
(0,464 g, 1,95 mmol),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina
(0,298 g, 2,14 mmol), y DIEA (0,41 ml, 2,34 mmol) en n-BuOH
(5 ml) se calentó a 80ºC durante 17 horas. El disolvente se eliminó
a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna (hexano:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título
como un sólido amarillo (0,63 g; 96%). NMR (400 MHz, CDCl_{3})
8,23 (br, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,08
(m, 2H), 6,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,63 (d, J
= 6,8 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
47
A una disolución de
(S)-5,6-difluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 53, 0,70 g, 2,3 mmol) en THF (12 ml) se añadió DIEA (0,39
g, 3,0 mmol) y
5-metil-1H-pirazol-3-amina
(0,45 g, 4,7 mmol). La reacción se calentó a 55ºC durante 24 horas,
se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió con agua. La reacción
se extrajo con DCM (2 x 75 ml), y las fracciones orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El aceite resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (DCM-MeOH = 100:1) para
dar el compuesto del título (0,60 g, 68%). MS: Calcd.: 374;
Encontrado: [M+H]^{+} 375,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Métodos
48-52
Siguiendo un procedimiento similar al Método 47,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de nitropiridina
haciéndola reaccionar con una pirazol amina.
Método
53
Una disolución de
2,3,6-trifluoro-5-nitropiridina
(Método 56, 2,0 g, 11,2 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a 0ºC, a la
que se añadió
(S)-1-(4-fluorofenil)etanamina
(1,56 g, 11,2 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, a
continuación se enfrió con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 75
ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y a continuación se concentraron. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(hexanos-DCM = 1:1) para dar el compuesto del título
(2,3 g, 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
54-55
Siguiendo un procedimiento similar al Método 53,
se sintetizaron los compuestos siguientes a partir de
2,3,6-trifluoro-5-nitropiridina
haciéndola reaccionar con una amina.
Método
56
A 2,3,6-trifluoropiridina pura
(12,0 g, 90 mmol) se añadió lentamente HNO_{3} fumante (142 g,
2254 mmol) y H_{2}SO_{4} (133 g, 1353 mmol), lo suficientemente
despacio como para mantener la temperatura interna por debajo de
40ºC. Hasta terminar la adición, la disolución resultante se calentó
a 60ºC durante 30 minutos, y a continuación se enfrió a 0ºC.
entonces se añadió agua helada (2 L) y se extrajo la mezcla de
reacción con hexanos (2 x 300 ml) y a continuación DCM (1 x 300
ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el
compuesto del título (8,1 g, 50%), que se usó son purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
57
Se añadió lentamente una disolución saturada de
cloruro de amonio (3 ml) a una suspensión de
(S)-3-cloro-N^{6}-(1-(4-fluorofenil)etil)-N^{2}-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridina-2,6-diamina
(Método 58, 0,32 g, 0,74 mmol) y polvo de zinc (0,24 g, 3,7 mmol)
en MeOH-THF (1:1, 20 ml). La mezcla se agitó a 25ºC
durante 1 hora. Se añadió una disolución saturada de acetato de
amonio (5 ml) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Se
eliminó el polvo de Zn mediante filtración y la torta se lavó con
EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10
ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el
disolvente, se obtuvo el compuesto del título que se usó
directamente durante la siguiente e tapa sin purificación. MS:
Calcd.: 404; Encontrado: [M+H]^{+} 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
58
Una mezcla de
3,6-dicloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina
(Método 59, 0,25 g, 0,75
mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,13 g, 0,90 mmol) y DIEA (0,16 ml, 0,94 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 145ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,32 g; 98%). ^{1}H NMR (400 MHz) \delta 12,22 & 11,40 (s, 1H), 9,74 & 9,37 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 & 8,27 (s, 1H), 7,34 & 7,27 (m, 2H), 7,12 & 7,05 (m, 2H), 5,75 & 5,62 (s, 1H), 5,35 & 5,25 (m, 1H), 4,66 & 4,03 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calcd.: 434; Encontrado: [M+H]^{+} 435.
mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,13 g, 0,90 mmol) y DIEA (0,16 ml, 0,94 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 145ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,32 g; 98%). ^{1}H NMR (400 MHz) \delta 12,22 & 11,40 (s, 1H), 9,74 & 9,37 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 & 8,27 (s, 1H), 7,34 & 7,27 (m, 2H), 7,12 & 7,05 (m, 2H), 5,75 & 5,62 (s, 1H), 5,35 & 5,25 (m, 1H), 4,66 & 4,03 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calcd.: 434; Encontrado: [M+H]^{+} 435.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2,3,6-tricloro-5-nitropiridina
(2,61 g, 11,4 mmol) y DIEA (1,90 ml, 11,4 mmol) en THF (50 ml) se
añadió
5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina
(1,20 g, 8,50 mmol) a 0ºC. Después de la adición, la mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 5 días. El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para
dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,51 g; 18%).
^{1}H NMR (400 MHz) \delta 12,22 & 11,35 (s, 1H), 10,12
& 9,80 (s, 1H), 8,64 & 8,54 (s, 1H), 5,95 & 5,84 (s,
1H), 4,70 & 4,46 (m, 1H), 1,27-1,32 (m, 6H). MS:
Calcd.: 331; Encontrado: [M+H]^{+} 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
60
Se añadió lentamente una disolución saturada de
cloruro de amonio (3 ml) a una suspensión de
(S)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)-N^{6}-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridina-2,6-diamina
(Método 61, 0,28 g, 0,70 mmol) y polvo de zinc (0,23 g, 3,5 mmol)
en la mezcla de MeOH-THF (1:1, 20 ml). La mezcla se
agitó a 25ºC durante 1 hora. Se añadió una disolución saturada de
acetato de amonio (5 ml) y la mezcla se agitó durante otros 30
minutos. Se eliminó el polvo de Zn mediante filtración y la torta se
lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título que se usó
directamente durante la siguiente e tapa sin purificación. MS:
Calcd.: 370; Encontrado: [M+H]^{+} 371.
\newpage
Método
61
Una mezcla de
(S)-6-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 19, 1,08 g, 3,7 mmol),
5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina
(0,57 g, 4,0 mmol), y DIEA (0,80 ml, 4,6 mmol) en n-BuOH (10
ml) se calentó en un tubo sellado a 115ºC durante 72 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía (hexano-EtOAc = 3:1) para dar
el compuesto del título como un sólido amarillo (0,32 g; 22%). MS:
Calcd.: 400; Encontrado: [M+H]^{+} 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
62
Se añadió lentamente una disolución saturada de
cloruro de amonio (3 ml) a una suspensión de
(R)-2-(4-fluorofenil)-2-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2-ilamino)etanol
(Método 63, 0,29 g, 0,78 mmol) y polvo de zinc (0,25 g, 3,9 mmol)
en una mezcla de MeOH-THF (1:1, 20 ml). La mezcla
se agitó a 25ºC durante 1 hora. Se añadió una disolución saturada de
acetato de amonio (5 ml) y la mezcla se agitó durante otros 30
minutos. Se eliminó el polvo de Zn mediante filtración y la torta se
lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título que se usó
directamente durante la siguiente e tapa sin purificación. MS:
Calcd.: 342; Encontrado: [M+H]^{+} 343.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
63
Una mezcla de
(2R)-2-(6-cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)
etanol (Método 21, 0,36 g, 1,2 mmol),
5-metil-1H-pirazol-3-amina
(0,14 g, 1,4 mmol), y DIEA (0,25 ml, 1,4 mmol) en n-BuOH (5
ml) se calentó en un tubo sellado a 90ºC durante 6 días. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo (0,31 g, 73%). ^{1}H NMR (400 MHz)
\delta 12,06 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 9,58 (br s, 1H), 8,11 (d,
J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,20 (br s,
1H), 6,02 (s, 1H), 5,29 (br, 1H), 5,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H),
3,85 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). MS: Calcd.: 372;
Encontrado: [M+H]^{+} 373.
Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad para el tratamiento de cáncer inhibiendo las tirosina
cinasas, en particular las Trk y, más en particular Trk A y B.
Procedimientos de tratamiento de la actividad de tirosina cinasas
diana, en particular, la actividad de Trk y, más en particular la
actividad de Trk A y B, que está implicada en una diversidad de
procesos relacionados con el cáncer. Así, inhibidores de tirosina
cinasa, en particular las Trk y, más en particular Trk A y B, se
espera que sean activos frente a enfermedades neoplásicas tales
como carcinoma de mama, de ovario, de pulmón, de colon, de próstata
y de otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del
sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores
tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Los inhibidores de
tirosina cinasa, en particular los inhibidores de Trk y, más en
particular los inhibidores de Trk A y B también se espera que sean
útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas que
incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, enfermedades
autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.
Además, se espera que los compuestos de la
invención sean de valor en el tratamiento o profilaxis de cánceres
seleccionados de cinasas Trk constitutivamente activadas o reguladas
por incremento que incluyen, pero no se limitan a, reordenamientos
oncogénicos que conducen a fusiones ETV6-TrkC,
proteínas de fusiones TRP-TrkA,
AML-ETO (t8;21), señalizaciones autocrinas o
paracrinas que conducen a niveles de suero elevados de NGF, BDNF,
neurotropinas o tumores con Trk constitutivamente activa asociados
con enfermedades agresivas, crecimiento tumoral y señalización de
supervivencia o proliferación.
Los compuestos de la presente invención han
demostrado inhibir tirosina cinasas, en particular las Trk y, más
en particular Trk A y B, como se determina por el ensayo de Trk A
descrito en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados por la presente
invención también son útiles como patrones y reactivos para la
determinación de la capacidad de un posible medicamento para inhibir
tirosina cinasas, en particular las Trk y, más en particular, Trk A
y B. Éstos se proporcionarían en kits comerciales que comprenden un
compuesto de esta invención.
La actividad de la cinasa Trk se midió con
relación a su capacidad de fosforilar residuos sintéticos de
tirosina dentro de un sustrato polipéptido genérico usando
tecnología de Ensayo de Proximidad Luminiscente Amplificado
(Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).
Para medir la actividad de la cinasa Trk A se
expresó el dominio intracelular de la cinasa Trk A humana marcada
con HIS (aminoácidos 442-796 de Trk A, Número de
Acceso Primario Swiss-Prot P04629) en células SF9 y
se purificó usando cromatografía en columna con patrón de níquel.
Después de incubar la cinasa con un sustrato biotinilado y
trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 minutos a temperatura
ambiente, se detiene la reacción de la cinasa mediante la adición
de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) 30 mM. La reacción se
realizó en placas de microtitulación de 384 pocillos y los
productos de reacción se detectaron con la adición de perlas dadoras
recubiertas con estrepavidina y perlas aceptoras recubiertas de
anticuerpos específicos de fosfotirosina usando el Lector de Placas
EnVision Multilabel después de incubación toda la noche a
temperatura ambiente.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en
general se puede demostrar la actividad que poseen los compuestos de
la fórmula (I) a concentraciones CI_{50} (concentraciones para
conseguir una inhibición del 50%) o dosis en el intervalo de (0,01
\muM hasta 10 \muM).
Cuando se ensayan en el ensayo
in-vitro anterior, la actividad inhibidora de
Trk de los siguientes ejemplos se midió en las siguientes
CI_{50},
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil
C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{7}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{8};
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{7}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{8};
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{9}-;
R^{3} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil
C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo-R^{10}- o heterociclilo-R^{11}-; donde R^{3} y R^{9} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{12}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{13};
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo-R^{10}- o heterociclilo-R^{11}-; donde R^{3} y R^{9} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{12}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{13};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil
C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino,
carbociclilo o heterociclilo; donde R^{4} y R^{5}
independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{14}; y donde si dicho
anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{15};
A es un enlace directo o alquileno
C_{1-2}; en donde dicho alquileno
C_{1-2} puede estar sustituido opcionalmente por
uno o más R^{16};
el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{17};
R^{6} se selecciona independientemente de
halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi,
carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C1-6)_{2}
carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a , alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{-6}sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{18}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{19};
carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a , alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{-6}sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{18}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{19};
n es 0, 1, 2 ó 3; en la que los valores de
R^{6} pueden ser iguales o diferentes;
R^{7}, R^{12}, R^{14}, R^{16} y R^{18}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano,
hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto,
sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil
C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino,
carbociclilo-R^{20}- o
heterociclilo-R^{21}-; en donde R^{7},
R^{12}, R^{14}, R^{16} y R^{18} independientemente del otro
pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o
más R^{22}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un
resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado de R^{23};
R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{17}, R^{19}
y R^{23} se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo,
N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, bencilo,
benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R^{8},
R^{13}, R^{15}, R^{17}, R^{19} y R^{23} independientemente
del otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono
con uno o más R^{24};
R^{22} y R^{24} se seleccionan
independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi,
amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1}-_{6})_{2}
carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}
sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{22} y R^{24} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{25}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{26};
carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}
sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{22} y R^{24} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{25}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{26};
R^{10}, R^{11}, R^{20} y R^{21} se
seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-,
-N(R^{27})-, -C(O)-,
-N(R^{28})C(O)-,
-C(O)N(R^{29})-, -S(O)_{s}-,
-SO_{2}N(R^{30})- o -N(R^{31})SO_{2}-;
en donde R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y s es 0-2;
R^{25} se selecciona de halo, nitro, ciano,
hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi,
carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino,
N-metil-N-etilamino,
acetilamino, N-metilcarbamoilo,
N-etilcarbamoilo,
N,N-dimetilcarbamoilo,
N,N-dietilcarbamoilo,
N-metil-N-etilcarbamoilo,
metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo,
etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo,
N,N-dimetilsulfamoilo,
N,N-dietilsulfamoilo o
N-metil-N-etilsulfamoilo;
y
R^{26} se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo,
N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, bencilo,
benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en la
reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
carbociclilo.
3. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R^{2} es
hidrógeno.
4. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones1-3, en donde
R^{3} y R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
halo, hidroxi y alquilo C_{1-6}.
5. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones1-4 en donde
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno o
alquilo C_{1-6}; donde R^{4} y R^{5}
independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{14}; en donde R^{14} es
hidroxi.
6. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde A
es un enlace directo.
7. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde el
Anillo C es fenilo.
8. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde
R^{6} es halo.
9. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde n es
0 o 1.
\newpage
10. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} se selecciona de metilo,
t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{9}-;
R^{3} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi y
metilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo o hidroximetilo;
A es un enlace directo;
El anillo C es fenilo;
R^{6} es fluoro; y
n es 1;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (I):
seleccionado
de:
(S)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;
(R)-2-(5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;
(S)-6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;
(R)-2-(6-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;
(R)-2-(6-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;
(S)-6-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;
(R)-2-(5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;
(S)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;
(S)-6-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;
y
(S)-6-cloro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
procedimiento en el que hay grupos variables, a menos que se
especifique otra cosa, tal como se define en la reivindicación 1,
comprende:
Procedimiento a) reacción de un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Pg es un grupo protector de
nitrógeno; con un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable;
\newpage
Procedimiento b) para los compuestos de fórmula
(I) en donde R^{4} es hidroximetilo y R^{5} es hidrógeno;
reacción de un compuesto de fórmula (II) con un epóxido de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento c) para compuestos de fórmula (I)
en donde X^{1} es =CR^{9}-; hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento d) para compuestos de fórmula (I)
en donde X^{1} es =N-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V) con disolución acuosa de NaNO_{2};
\newpage
Procedimiento e) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Pg es un grupo protector de
nitrógeno;
Procedimiento f) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de fórmula
(X):
en la que L es un grupo
desplazable;
y después, si es necesario:
i) transformar un compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I);
ii) retirar cualquier grupo protector,
iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, para su uso como un
medicamento.
14. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de
un medicamento para la inhibición de actividad Trk.
15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer.
16. El uso según la reivindicación 15 en donde
dicho cáncer se selecciona de fibrosarcoma congénito, nefroma
mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia
linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico,
mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de
Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposis, cáncer de ovarios,
cáncer de mama que incluye cáncer secretor de mama, cáncer
colorrectal, cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata
refractario a hormonas, cáncer de vesícula, melanoma, cáncer de
pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer
de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de
cabeza y de cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides que
incluye cáncer papilar tiroideo, mesotelioma y leucemia.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de
un medicamento para la producción de un efecto
antiproliferativo.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-11, junto con al menos un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, para la inhibición de la
actividad de Trk.
20. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, para el tratamiento o
profilaxis del cáncer.
21. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, para la producción de un
efecto anti-proliferativo.
22. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el
tratamiento o profilaxis del cáncer en el que dicho cáncer se
selecciona de fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico,
mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica
aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma,
hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings,
neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama
que incluye cáncer secretor de mama, cáncer colorrectal, cáncer de
próstata que incluye cáncer de próstata refractario a hormonas,
cáncer de vesícula, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de
células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas
(SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer renal,
linfoma, cáncer de tiroides que incluye cáncer papilar tiroideo,
mesotelioma y leucemia.
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