BRPI0718774A2 - "processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil] -4-(trifluorometilsulfinil) -pirazol-3-carbonitrila, composição pesticida ou parasiticida, uso, métodos para o controle de insetos, acarídeos ou nematódeos, de proteger plantas em crescimento, para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais, e, processo para a preparação de uma composição." - Google Patents
"processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil] -4-(trifluorometilsulfinil) -pirazol-3-carbonitrila, composição pesticida ou parasiticida, uso, métodos para o controle de insetos, acarídeos ou nematódeos, de proteger plantas em crescimento, para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais, e, processo para a preparação de uma composição." Download PDFInfo
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Description
"PROCESSO PARA A SULFINILAÇÃO DE UM DERIVADO DE PIRAZOL, 5-AMINO-1 -[2,6-DICLORO-4-(TRIFLUOROMETIL) FENIL]- 4-(TRIFLUOROMETILSULFINIL)-PIRAZOL-3-CARBONITRILA, COMPOSIÇÃO PESTICIDA OU PARASITICIDA, USO, MÉTODOS PARA O CONTROLE DE INSETOS, ACARÍDEOS OU NEMATÓDEOS, DE PROTEGER PLANTAS EM CRESCIMENTO, PARA TRATAR, CONTROLAR, PREVENIR OU PROTEGER ANIMAIS, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO"
A presente invenção refere-se a um novo processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, caracterizado em que 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) é reagida com um agente sulfinilante selecionado dentre ácido trifluorometilsulfínico, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico, e um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso de trifluorometilsulfinato e misturas do ácido e/ou o(s) sal(ais), na presença de pelo menos um complexo de aminoácido em que a(s) amina(s) são selecionadas dentre aminas terciárias e o(s) ácido(s) são selecionados dentre ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico e derivados de ácido sulfônico, e com a adição de um agente halogenante.
A sulfinilação de um composto tipo pirazol refere-se à substituição de um átomo de hidrogênio em um átomo de carbono do heterociclo pirazol por um grupo RS(=0)-.
A sulfinilação direta de várias moléculas orgânicas (não incluindo derivados de pirazol) empregando uma mistura de P(0)Cl3 e CF3S(O)ONa foi descrita em T. Billard, A. Greiner, B. R. Langlois, Tetrahedron 55 (1999), p. 7243 - 7250. Do mesmo modo, C. Wakselman, M. Tordeux, C. Freslon, L. Saint-Jalmes, Synlett 2001, p. 550-552 ensinam que a direta sulfinilação de compostos aromáticos ocorre por CF3S(O)ONa ou CF3S(O)OK na presença de ácido tríflico (CF3S(O)2OH).
Processos para a sulfinilação direta de 5-amino-l-[2,6-dicloro- 4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) foram descritos em EP- A 668 269, EP-A 1 331 222, CN-A 1374298, e em Y.Huilong, M. Zengeng, W. Shujuan, J. Hebei University of Science of Technology, Vol. 25(2), Sum 69 (2004), Serial no. 1008-1542 (2004) 02-0018-03.
Em EP 668 269, a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-
(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) com ácido trifluorometilsulfínico CF3S(O)OH e seus derivados CF3S(O)Cl, CF3S(O)ONa, CF3S(O)N(CH3)2, ou CF3S(O)N(CH2CH3)2 foi descrita. Como agente clorante, fosgênio, cloroformiatos, PCl5 e SOCl2 são mencionados. Descreve-se que um reagente ("composto C") selecionado dentre o grupo consistindo de tosilatos, cloridratos e mesilatos de uma amina primária, secundária ou terciária, preferivelmente de dimetilamina, de piridina, de trimetilamina, de dietilamina ou de isopropilamina ou cloreto de hidrogênio gasoso, opcionalmente na presença de uma quantidade equimolar de ácido para-toluenossulfônico, podem ser adicionados para completar a reação. Exemplos são dados para as seguintes combinações de reagentes: CF3S(O)Cl, p-tosilato de dimetilamina; CF3S(O)Cl, sal cloridrato de piridina; CF3S(O)N(CH3)2, ácido p-toluolsulfônico, ácido clorídrico; CF3S(O)Cl, p-tosilato de dimetilamina, ácido clorídrico; e
CF3S(O)ONa, p-tosilato de dimetilamina, SOCl2. As reações realizadas com CF3S(O)Cl como o agente sulfinilante dá o maior rendimento do produto final.
Processo descrito em CN-A 1374298 foi desenvolvido para superar alguns inconvenientes do processo descrito em EP 668 269. CN-A 1374298 cita que CF3S(O)Cl é extremamente instável, CF3S(O)N(CH3)2 e CF3SOOH são relativamente difíceis de preparar, que a reatividade de CF3S(O)ONa não é elevada, e que o rendimento em uma reação de sulfinilação é correspondentemente relativamente baixo. CN-A 1374298 descreve a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH- pirazol-3-carbonitrila (II) com o sal de potássio de ácido trifluorometilsulfínico, CF3S(O)OK, ou misturas do sal de potássio e de sódio de ácido trifluorometilsulfínico, CF3S(O)OK com CF3S(O)ONa, em que o agente sulfinilante é combinado com POCl3, PCl3, SOCl2, COCl2, ou triclorometilclorometanoato. Opcionalmente, o complexo de aminoácido p- tosilato de dimetilamina pode ser adicionado para completar a reação.
Exemplos são dados para as seguintes combinações de
reagentes:
CF3S(O)OK; p-tosilato de dimetilamina; POCl3; e
CF3S(O)OKTNa; p-tosilato de dimetilamina; SOCl2.
Huilong et al. descreve a reação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) com o sal de sódio de ácido trifluorometilsulfínico (CF3S(O)ONa), p-tosilato de dimetilamina, e SOCl2, com adição de quantidades catalíticas de DMF (dimetilformamida).
Em EP-A 1 331 222, 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) é sulfinilado usando N- trifluorometilsulfinilsuccinimida como o agente sulfinilante na presença de trietilamina e sem a adição de um agente clorante. O intermediário N- trifluorometilsulfinilamino-pirazol é isolado e sob as condições de um rearranjo de Thia-Fries transformado no produto final 5-amino-l-[2,6-dicloro- 4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila.
Assim, a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) para o produto final 5- amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol- 3-carbonitrila (nome comum : fipronil) recebeu considerável atenção na literatura, o foco estando na otimização do agente sulfinilante.
No entanto, e também como citado no artigo de revisão recente "research progress on synthesis de fipronil and its main intermediates", Chinese Journal of Pesticides, 2004, Vol. 43, no.12, 529-531, a sulfinilação de intermediário pirazol foi ainda verificada como não sendo geralmente apropriada para uma produção industrial em larga escala.
O produto de reação da presente sulfinilação é fipronil, que é um inseticida comercial de considerável importância. Geralmente, os processos de fabricação técnicos de pesticidas precisam atender a elevadas exigências com relação ao rendimento e pureza do produto, por razões de lucro mas, também, e o mais importante, a fim de evitar a presença de produtos laterais potencialmente nocivos. Isto é de especial relevância para fipronil como ele é também usado em produtos para a saúde animal e, assim, também entra em contato com animais de estimação.
Também é uma exigência legal para os processos de fabricação técnicos evitar a exposição dos empregados da planta mas também do meio ambiente aos reagentes que podem ter efeitos adversos para a saúde dos empregados ou meio ambiente. Assim, é desejável ter processos de fabricação técnicos disponíveis que evitem o uso de reagentes gasosos como CF3S(O)Cl.
Além disso, durante o escalonamento de um processo da escala laboratorial para a escala técnica, problemas podem surgir que não foram tanto ou não foram na extensão respectiva previsíveis em laboratório.
- Por exemplo, a carga e/ou dissolução de materiais de partida volumosos pode levar muito mais tempo em uma grande escala do que em um vaso pequeno, com o efeito de que a cinética da reação é mudada de modo significante, e assim a conversão e espectro do produto. - Outro exemplo que pode ser mencionado é o aparecimento de
produtos laterais que são, devido a solubilidade ou textura, difíceis de separar do produto principal desejado em uma larga escala. Problemas com extração, filtração e entupimento dos filtros pode ocorrer. Materiais de partida insolúveis ou produtos de reação (lateral) podem também desafiar a agitação, dissipação de calor ou bombeamento assim levando a misturas de reação não homogêneas.
- Ainda outro desafio é o controle do curso da temperatura de reação em processos em larga escala. As taxas de temperatura geralmente são mais baixas que podem ter uma influência sobre o espectro do produto lateral,
Como temperaturas de reação elevadas e/ou meios de reação agressivos podem causar corrosão, e também devido a razões econômicas, condições de reação moderadas (temperaturas baixas) são preferidas.
- Propriedades higroscópicas dos sólidos podem complicar as reações que são conduzidas de modo favorável sob condições essencialmente
isentas de água Por exemplo, quando o processo como definido acima é conduzido usando um complexo de aminoácido em que o ácido é H2SO4 - e não um ácido como definido para o processo inventivo - o rendimento da reação é extremamente pobre.
- Catalisadores não reativos - como aminas terciárias, por exemplo ácidos de trietilamina- são preferivelmente usados no processo
inventivo a fim de evitar reações laterais. Aminas secundárias ou primárias podem reagir com o agente sulfinilante.
- Tendo em vista facilitar o trabalho, reagentes são preferivelmente usados que podem ser removidos por destilação. Sólidos são
removidos por lavagem com solventes ácidos ou alcalinos. Não é vantajoso empregar reagentes que tem propriedades catalíticas de transferência de fase que podem impedir uma separação de fase durante o trabalho.
Contra estes antecedentes e defronte do fato de que um dos materiais de partida essenciais para a presente produção industrial de fipronil é CF3Br (ver por exemplo WO 01/30760) que demonstra elevada toxicidade ambiental e é esquematizado para a fase de produção pelo Protocolo de Montreal sobre substâncias que depletam a camada de ozônio (podem ser então usados como um material de carga de alimentação), foi um objeto da presente invenção desenvolver um novo processo industrial em larga escala para a fabricação de fipronil que dá fipronil em elevada pureza e rendimento enquanto evitando o uso de perigosos reagentes e evitando problemas com o controle de reação técnico.
Assim, o processo definido no início foi encontrado. O produto fipronil obtido é apropriado para uso como um pesticida para usos agrícolas assim como usos não em culturas para combater pragas. Também, o fipronil obtido é apropriado para uso no campo de saúde animal para combater pragas e parasitas contra a saúde de animais, especialmente para a proteção a longo prazo contra pulgas e carrapatos em mamíferos.
Assim, a corrente invenção também pertence a composição pesticida ou parasiticida contendo 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila como preparada pelo processo inventivo.
Do mesmo modo, a presente invenção refere-se a um método para o controle de insetos, acarídeos ou nematódeos por contato do inseto, acarídeo ou nematódeo ou seu suprimento de alimentação, habitat, área de criação ou seu local com uma quantidade pesticidamente eficaz de 5-amino-l- [2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3- carbonitrila preparada pelo processo inventivo assim como a um método de proteger plantas em crescimento do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos por aplicação à folhagem ou às sementes das plantas, ou ao solo ou água em que elas estão crescendo, uma quantidade pesticidamente eficaz 5-amino-l -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada pelo processo inventivo. De acordo com estes métodos, 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila é
geralmente aplicada em uma quantidade de 5 g/ha a 2000 g/ha.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas que compreende administrar ou aplicar oralmente, topicamente ou parenteralmente aos animais ou a seu habitai uma quantidade parasiticidamente eficaz de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada pelo processo inventivo ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária.
Também, a presente invenção refere-se a um processo para a
preparação de uma composição para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas que compreende misturar 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)- pirazol-3-carbonitrila preparada pelo processo inventivo ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária com um veículo aceitável em veterinária. A composição pode ser um concentrado ou conter 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila em uma quantidade parasiticidamente eficaz.
Apesar de serem dados exemplos para alguns complexos de aminoácidos adicionados no começo ou durante o curso de uma reação de sulfinilação, não se encontra nenhum ensinamento sobre a importância crucial da natureza específica do complexo de aminoácido com relação ao controle da reação ou ao rendimento e/ou a pureza do produto final fipronil.
Em nenhum dos documentos da técnica anterior, menção é feita à combinação favorável dos aspectos chaves da presente invenção, ou seja empregando
a) ácido trifluorometilsulfínico, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico, ou um sal de metal alcalino ou alcalino terroso de trifluorometilsulfmato, ou misturas do ácido e/ou o(s) sal(ais) como agentes
sulfinilantes e
b) pelo menos um complexo de aminoácido em que a(s) amina(s) são selecionadas dentre aminas terciárias e o(s) ácido(s) são selecionados dentre ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico e derivados de ácido sulfônico. Em EP-Al 668 269, os agentes sulfinilantes CF3S(O)Cl, CF3S(O)N(CH3)2, CF3S(O)N(CH2CH3)2, CF3S(O)OH e CF3S(O)ONa, juntos com fosgênio ou SOCl2 ou ClCO2C2H5 são descritos como sendo alternativas equivalentes em processos levando a fipronil e seu análogo próximo 5- amino-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluorosulfanil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)- pirazol-3-carbonitrila. Um exemplo é dado para o uso de CF3S(O)ONa, mas não junto com aminas terciárias como parte do complexo de aminoácido.
Também, em EP-Al 668 269, a seguinte lista de aminas preferidas é dada: tosilatos, cloridratos ou mesilatos de dimetilamina, piridina, trimetilamina, dietilamina, isopropilamina. Um exemplo é dado para cloridrato de piridina como complexo de aminoácido, no entanto usados juntos com CF3S(O)Cl como o agente sulfinilante.
O novo assunto da presente invenção assim é a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) com um agente sulfinilante selecionado dentre ácido trifluorometilsulfínico, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico e um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso de trifluorometilsulfinato e misturas do ácido e/ou o(s) sal(ais), na presença de pelo menos um complexo de aminoácido em que a(s) amina(s) são selecionadas dentre aminas terciárias e o(s) ácido(s) são selecionados dentre ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico e derivados de ácido sulfônico, e com a adição de um agente halogenante.
Um esquema de reação pode ser mostrado como a seguir:
CN
amina terciária χ
HF1 HCI, HBr1 Hl1 ou;
derivado de ácido sulfônico;
F F F
F3CS(O)OX1 X=H,
metal alcalino
metal alcalino-terroso; ou
[F3CS(O)J2O;
agente halogenante Fipronila O agente sulfinilante é preferivelmente selecionado dentre ácido trifluorometilsulfínico, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico, sal de sódio de trifluorometilsulfinato, sal de potássio de trifluorometilsulfinato, e misturas dos mesmos.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, sal de sódio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, sal de potássio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante.
De acordo com ainda outra forma de realização preferida da presente invenção, ácido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfinilante.
De acordo com ainda outra forma de realização preferida da presente invenção, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfinilante.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, uma mistura dos sais de sódio e potássio de trifluorometilsulfinato, em uma relação de misturação de 0,01 : 99,99 % em peso a 50 : 50 % em peso é usado como o agente sulfinilante.
Preferivelmente, 1,0 a 1,35 equivalentes molares, o mais preferivelmente 1,2 equivalentes molares, do agente sulfinilante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.
Em uma forma de realização preferida, o agente sulfinilante é secado antes de seu uso até ficar essencialmente isento de água. "Isento de água" significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm a 100 ppm.
O agente halogenante é selecionado dentre cloreto de tionila, brometo de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, fosgênio, trifosgênio ((CC13)2C(=0)), cloroformiatos, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, triclorometilclorometanoato, e cloreto de ácido xilenossulfônico.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, um agente clorante é usado como o agente halogenante. Preferivelmente, cloreto de tionila ou oxicloreto de fósforo são usados como o agente clorante.
De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, oxicloreto de fósforo é usado como o agente clorante.
O mais preferivelmente, cloreto de tionila é usado como o agente clorante.
Preferivelmente, 1,15 a 1,35 equivalentes molares, o mais preferivelmente cerca de 1,2 equivalentes molares, do agente halogenante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3- carbonitrila são usados.
Verificou-se que a escolha do complexo de aminoácido desempenha um papel chave em sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila. As propriedades críticas que influenciam a reação de sulfinilação são propriedades estereo-químicas (grosso) e peso molecular, e também o valor de pKs e solubilidade.
A reação de sulfinilação da presente invenção é uma síntese em um vaso de uma reação em duas etapas. A primeira etapa envolve a adição do grupo CF3S(0)- ao grupo amino do anel pirazol. Em uma segunda etapa, fipronil é formado via um rearranjo de Thia-Fries:
Il intermediário de sulfina amida Filpronila O complexo de aminoácido tem duas funções nesta reação em duas etapas: (I)(I) quando sulfinilatos são usados como agentes sulfinilantes, ele catalisa a ativação do sulfinilato com o agente halogenante via formação do intermediário de ácido sulfmico. Para isto, quantidades catalíticas de 0,01 a 1,0 equivalentes molares de complexo de aminoácido relativo ao composto pirazol II são necessárias. (2) Ele acelera o rearranjo de Thia-Fries e tem uma influência significante sobre a seletividade. Tendo em vista obter altos rendimentos e alta pureza, as quantidades globais de acima de 1, equivalentes de complexo de aminoácido relativo ao composto pirazol composto II são usados com vantagem para a etapa dois.
São preferidos complexos de aminoácidos demonstrando uma baixa ou essencialmente nenhuma higroscopicidade, como o processo de sulfinilação da presente invenção com vantagem é conduzido na ausência essencial de água (isto é abaixo de 5 a 100 ppm de água). As aminas terciárias preferidas são
alquil aminas como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, tributilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, diisopropil etil amina, DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno), DBN (l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), metil morfolina, etil morfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, ou metildibenzilamina; ou
aminas aromáticas como piridina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina, ou piperazina.
Em ainda outra forma de realização preferida, a amina terciária é selecionada dentre trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, diisopropiletilamina, DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno), metil morfolina, etil morfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, e metildibenzilamina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina, e piperazina.
Em outra forma de realização preferida, a amina terciária é selecionado dentre trimetilamina, trietilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, metil morfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, metildibenzilamina, e piridina.
Especialmente preferidas são trimetilamina, trietilamina, dimetil etil amina, dimetil n-propil amina, ou piridina. Muito preferidas são trietilamina e piridina. Em uma forma de realização muito preferida, a amina é trietilamina. Também, em uma forma de realização muito preferida a amina é piridina. Também, em uma forma de realização muito preferida a amina é trimetilamina. Também, em uma forma de realização muito preferida pelo menos um dos grupos alquila fixado ao átomo de nitrogênio da amina é um grupo metila. Também, em uma forma de realização muito preferida o átomo de nitrogênio do grupo amina é sp3 hibridizado, isto é ele não forma uma ligação dupla para um átomo vizinho.
Os ácidos preferidos do complexo de aminoácido para uso na presente invenção são ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico ou derivados de ácido sulfônico como ácidos sulfônicos aromáticos, por exemplo ácido p-toluenossulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido 4-etil benzeno sulfônico, ácido 4-cloro benzeno sulfônico, ácido xileno sulfônico, ácido 2,3 dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,4 dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,5 dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,6 dimetilbenzeno sulfônico, ácido 1 naftalenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, misturas de dois ou mais dos isômeros de ácidos dimetilbenzeno sulfônicos, ou ácido mesitileno sulfônico; ou ácidos alquil sulfônicos, por exemplo ácido metano sulfônico ou ácido cânfora sulfônico; ou ácidos haloalquil sulfônicos, por exemplo ácido trifluorometilsulfônico.
Os ácidos mais preferidos do complexo de aminoácido para uso na presente invenção são ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ou derivados de ácido sulfônico como ácidos sulfônicos aromáticos, por exemplo ácido p- toluenossulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido xileno sulfônico, ácido mesitileno sulfônico; ou ácidos alquil sulfônicos, por exemplo ácido metanossulfônico; ou ácidos haloalquil sulfônicos, por exemplo ácido trifluorometilsulfônico.
Especialmente preferidos são ácidos com um valor pKs of
abaixo de 2.
A partir da escolha de complexos de aminoácidos como usados na presente invenção, os com um pKa abaixo de 6, preferivelmente 5, e acima de 10 são preferidos.
Os ácidos os mais preferidos são ácido clorídrico, ácido p- toluenossulfônico, ácido xileno sulfônico, ou ácido benzeno sulfônico.
O ácido o mais preferido com relação ao rendimento otimizado é ácido cloridrato.
Os complexos preferidos de aminoácidos Q são listados em
Tabela 1 que segue. Tabela 1
No. amina ácido Q-1 N(CH3)3 HF Q-2 N(CH3)3 HCl Q-3 N(CH3)3 HBr Q-4 N(CH3)3 HI Q-5 N(CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-6 N(CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-7 N(CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-8 N(CH3)3 ácido metano sulfônico Q-9 N(CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-10 N(CH3)3 ácido mesitileno sulfônico Q-11 N(CH2CH3)3 HF Q-12 N(CH2CH3)3 HCl Q-13 N(CH2CH3)3 HBr Q-14 N(CH2CH3)3 HI Q-15 N(CH2CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-16 N(CH2CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-17 N(CH2CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-18 N(CH2CH3)3 ácido metano sulfônico Q-19 N(CH2CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-20 N(CH2CH3)3 ácido mesitileno sulfônico No. amina ácido Q-21 N(CH2CH2CH3)3 HF Q-22 N(CH2CH2CH3)3 HCl Q-23 N(CH2CH2CH3)3 HBr Q-24 N(CH2CH2CH3)3 HI Q-25 N(CH2CH2CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-26 N(CH2CH2CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-27 N(CH2CH2CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-28 N(CH2CH2CH3)3 ácido metano sulfônico Q-29 N(CH2CH2CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-30 N(CH2CH2CH3)3 ácido mesitileno sulfônico Q-31 N(CH2CH2CH2CH3)3 HF Q-32 N(CH2CH2CH2CH3)3 HCl Q-33 N(CH2CH2CH2CH3)3 HBr Q-34 N(CH2CH2CH2CH3)3 HI Q-35 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-36 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-37 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-38 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido metano sulfônico Q-39 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-40 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido mesitileno sulfônico Q-41 NrCH(CH3)2J3 HF Q-42 N[CH(CH3)2]3 HCl Q-43 N[CH(CH3)2]3 HBr Q-44 NiCH(CH3)2J3 HI Q-45 NiCH(CH3)2I3 ácido p-tolueno sulfônico Q-46 N[CH(CH3)213 ácido benzeno sulfônico Q-47 NfCH(CH3)2J3 ácido xileno sulfônico Q-48 NfCH(CH3)2J3 ácido metano sulfônico Q-49 NfCH(CH3)2J3 ácido trifluorometil sulfônico Q-50 NfCH(CH3)2I3 ácido mesitileno sulfônico Q-51 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 HF Q-52 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 HCl Q-53 N(CH2CH3)[(CH(CH3)2]2 HBr Q-54 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 HI Q-55 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 ácido p-tolueno sulfônico Q-56 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 ácido benzeno sulfônico Q-57 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 ácido xileno sulfônico Q-58 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 ácido metano sulfônico Q-59 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 ácido trifluorometil sulfônico Q-60 N(CH2CH3)KCH(CH3)2I2 ácido mesitileno sulfônico Q-61 DBU HF Q-62 DBU HCl Q-63 DBU HBr Q-64 DBU HI Q-65 DBU ácido p-tolueno sulfônico Q-66 DBU ácido benzeno sulfônico Q-67 DBU ácido xileno sulfônico Q-68 DBU ácido metano sulfônico No. amina ácido Q-69 DBU ácido trifluorometil sulfônico Q-70 DBU ácido mesitileno sulfônico Q-71 DBN HF Q-72 DBN HCl Q-73 DBN HBr Q-74 DBN HI Q-75 DBN ácido p-tolueno sulfônico Q-76 DBN ácido benzeno sulfônico Q-77 DBN ácido xileno sulfônico Q-78 DBN ácido metano sulfônico Q-79 DBN ácido trifluorometil sulfônico Q-80 DBN ácido mesitileno sulfônico Q-81 metil morfolina HF Q-82 metil morfolina HCl Q-83 metil morfolina HBr Q-84 metil morfolina HI Q-85 metil morfolina ácido p-tolueno sulfônico Q-86 metil morfolina ácido benzeno sulfônico Q-87 metil morfolina ácido xileno sulfônico Q-88 metil morfolina ácido metano sulfônico Q-89 metil morfolina ácido trifluorometil sulfônico Q-90 metil morfolina ácido mesitileno sulfônico Q-91 etil morfolina HF Q-92 etil morfolina HCl Q-93 etil morfolina HBr Q-94 etil morfolina HI Q-95 etil morfolina ácido p-tolueno sulfônico Q-96 etil morfolina ácido benzeno sulfônico Q-97 etil morfolina ácido xileno sulfônico Q-98 etil morfolina ácido metano sulfônico Q-99 etil morfolina ácido trifluorometil sulfônico Q-100 etil morfolina ácido mesitileno sulfônico Q-101 N,N-dimetilanilina HF Q-102 N,N-dimetilanilina HCl Q-103 N,N-dimetilanilina HBr Q-104 N,N-dimetilanilina HI Q-105 N,N-dimetilanilina ácido p-tolueno sulfônico Q-106 N,N-dimetilanilina ácido benzeno sulfônico Q-107 N,N-dimetilanilina ácido xileno sulfônico Q-108 N,N-dimetilanilina ácido metano sulfônico Q-109 N,N-dimetilanilina ácido trifluorometil sulfônico Q-110 N,N-dimetilanilina ácido mesitileno sulfônico Q-111 metil piperidina HF Q-112 metil piperidina HCl Q-113 metil piperidina HBr Q-114 metil piperidina HI Q-115 metil piperidina ácido p-tolueno sulfônico Q-116 metil piperidina ácido benzeno sulfônico No. amina ácido Q-117 metil piperidina ácido xileno sulfônico Q-118 metil piperidina ácido metano sulfônico Q-119 metil piperidina ácido trifluorometil sulfônico Q-120 metil piperidina ácido mesitileno sulfônico Q-121 metil pirrolidina HF Q-122 metil pirrolidina HCl Q-123 metil pirrolidina HBr Q-124 metil pirrolidina HI Q-125 metil pirrolidina ácido p-tolueno sulfônico Q-126 metil pirrolidina ácido benzeno sulfônico Q-127 metil pirrolidina ácido xileno sulfônico Q-128 metil pirrolidina ácido metano sulfônico Q-129 metil pirrolidina ácido trifluorometil sulfônico Q-130 metil pirrolidina ácido mesitileno sulfônico Q-131 metil dibenzil amina HF Q-132 metil dibenzil amina HCl Q-133 metil dibenzil amina HBr Q-134 metil dibenzil amina HI Q-135 metil dibenzil amina ácido p-tolueno sulfônico Q-136 metil dibenzil amina ácido benzeno sulfônico Q-137 metil dibenzil amina ácido xileno sulfônico Q-138 metil dibenzil amina ácido metano sulfônico Q-139 metil dibenzil amina ácido trifluorometil sulfônico Q-140 metil dibenzil amina ácido mesitileno sulfônico Q-141 piridina HF Q-142 piridina HCl Q-143 piridina HBr Q-144 piridina HI Q-145 piridina ácido p-tolueno sulfônico Q-146 piridina ácido benzeno sulfônico Q-147 piridina ácido xileno sulfônico Q-148 piridina ácido metano sulfônico Q-149 piridina ácido trifluorometil sulfônico Q-150 piridina ácido mesitileno sulfônico Q-151 DMAP HF Q-152 DMAP HCl Q-153 DMAP HBr Q-154 DMAP HI Q-155 DMAP ácido p-tolueno sulfônico Q-156 DMAP ácido benzeno sulfônico Q-157 DMAP ácido xileno sulfônico Q-158 DMAP ácido metano sulfônico Q-159 DMAP ácido trifluorometil sulfônico Q-160 DMAP ácido mesitileno sulfônico Q-161 colidina HF Q-162 colidina HCl Q-163 colidina HBr Q-164 colidina HI No. amina ácido Q-165 colidina ácido p-tolueno sulfônico Q-166 colidina ácido benzeno sulfônico Q-167 colidina ácido xileno sulfônico Q-168 colidina ácido metano sulfônico Q-169 colidina ácido trifluorometil sulfônico Q-170 colidina ácido mesitileno sulfônico Q-171 lutidina HF Q-172 lutidina HCl Q-173 lutidina HBr Q-174 lutidina HI Q-175 lutidina ácido p-tolueno sulfônico Q-176 lutidina ácido benzeno sulfônico Q-177 lutidina ácido xileno sulfônico Q-178 lutidina ácido metano sulfônico Q-179 lutidina ácido trifluorometil sulfônico Q-180 lutidina ácido mesitileno sulfônico Q-181 pirimidina HF Q-182 pirimidina HCl Q-183 pirimidina HBr Q-184 pirimidina HI Q-185 pirimidina ácido p-tolueno sulfônico Q-186 pirimidina ácido benzeno sulfônico Q-187 pirimidina ácido xileno sulfônico Q-188 pirimidina ácido metano sulfônico Q-189 pirimidina ácido trifluorometil sulfônico Q-190 pirimidina ácido mesitileno sulfônico Q-191 pirazina HF Q-192 pirazina HCl Q-193 pirazina HBr Q-194 pirazina HI Q-195 pirazina ácido p-tolueno sulfônico Q-196 pirazina ácido benzeno sulfônico Q-197 pirazina ácido xileno sulfônico Q-198 pirazina ácido metano sulfônico Q-199 pirazina ácido trifluorometil sulfônico Q-200 pirazina ácido mesitileno sulfônico Q-201 piperazina HF Q-202 piperazina HCl Q-203 piperazina HBr Q-204 piperazina HI Q-205 piperazina ácido p-tolueno sulfônico Q-206 piperazina ácido benzeno sulfônico Q-207 piperazina ácido xileno sulfônico Q-208 piperazina ácido metano sulfônico Q-209 piperazina ácido trifluorometil sulfônico Q-210 piperazina ácido mesitileno sulfônico Q-211 N(CH3)2CH2CH3 HF Q-212 N(CH3)2CH2CH3 HCl No. amina ácido Q-213 N(CH3)2CH2CH3 HBr Q-214 N(CH3)2CH2CH3 HI Q-215 N(CH3)2CH2CH3 ácido p-tolueno sulfônico Q-216 N(CH3)2CH2CH3 ácido benzeno sulfônico Q-217 N(CH3)2CH2CH3 ácido xileno sulfônico Q-218 N(CH3)2CH2CH3 ácido metano sulfônico Q-219 N(CH3)2CH2CH3 ácido trifluorometil sulfônico Q-220 N(CH3)2CH2CH3 ácido mesitileno sulfônico Q-221 N(CH3)2CH2CH2CH3 HF Q-222 N(CH3)2CH2CH2CH3 HCl Q-223 N(CH3)2CH2CH2CH3 HBr Q-224 N(CH3)2CH2CH2CH3 HI Q-225 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido p-tolueno sulfônico Q-226 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido benzeno sulfônico Q-227 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido xileno sulfônico Q-228 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido metano sulfônico Q-229 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido trifluorometil sulfônico Q-230 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido mesitileno sulfônico Q-2 31 NCH3(CH2CH3)2 HF Q-232 NCH3(CH2CH3)2 HCl Q-233 NCH3(CH2CH3)2 HBr Q-234 NCH3(CH2CH3)2 HI Q-235 NCH3(CH2CH3)2 ácido p-tolueno sulfônico Q-236 NCH3(CH2CH3)2 ácido benzeno sulfônico Q-237 NCH3(CH2CH3)2 ácido xileno sulfônico Q-238 NCH3(CH2CH3)2 ácido metano sulfônico Q-239 NCH3(CH2CH3)2 ácido trifluorometil sulfônico Q-240 NCH3(CH2CH3)2 ácido mesitileno sulfônico
Complexos de aminoácidos em que o ácido é ácido clorídrico
ou ácido bromídrico, especialmente ácido clorídrico, são preferidos.
Também, complexos de aminoácidos em que o ácido é ácido p-tolueno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ou ácido xileno sulfônico são preferidos.
Complexos de aminoácidos Q-2, Q-5, Q-12, Q-17, Q-22, Q- 32, Q-42, Q-52, Q-142, Q-145, Q-147, Q-162, Q-165, Q-172, Q-175, Q-212, Q-215, Q-222, Q-225, Q-232, e Q-235 são preferidos.
Ainda mais preferido são complexos de aminoácidos Q-2, Q- 5, Q-6, Q-7, Q-12, Q-82, Q-85, Q-86, Q-87, Q-102, Q-105, Q-106, Q-107, Q- 112, Q-115, Q-116, Q-117, Q-122, Q-125, Q-126, Q-127, Q-132, Q-135, Q- 136, Q-137, Q-142, Q-145, Q-146, Q-147, Q-212, Q-215, Q-216, Q-217, Q- 222, Q-225, Q-226, Q-227, Q-232, Q-235, Q-236, e Q-237.
Os mais preferidos são complexos de aminoácidos Q-2, Q-5, Q-6, Q-7, Q-12, Q-142, Q-145, Q-146, Q-147, Q-212, Q-215, Q-216, Q-217, Q-222, Q-225, Q-226, Q-227, Q-232, Q-235, Q-236, e Q-237.
Com relação a seu uso no processo inventivo, as combinações de agente sulfinilante e complexo de aminoácido dadas nas tabelas abaixo são especialmente preferidas.
Tabela 2
Sal de sódio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.
Tabela 3
Sal de potássio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.
Tabela 4
r
Acido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.
Tabela 5
Anidrido de ácido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.
Tabela 6
Uma mistura de sal de sódio e potássio de trifluorometilsulfinato em uma relação de misturação de 0,01 : 99,99 % em peso a 50 : 50 % em peso é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.
Também, em uma outra forma de realização da presente invenção, um ácido de Lewis como AlCl3, FeCl3, CaCl2, ZnCl2, BF3, TiCl4, ou ZrCl4 pode ser usado em troca para os ácidos protônicos citados acima.
Pode ser vantajoso adicionar o complexo de aminoácido em duas porções, uma porção para etapa 1 e uma porção após a adição do pirazol de fórmula II.
Pode ser vantajoso usar dois complexos de aminoácidos diferentes durante o curso da reação. Por exemplo, o primeiro complexo de aminoácido pode ser adicionado na etapa 1 em quantidades de 0,2 a 1 equivalentes molares com relação a pirazol II, catalisando a ativação de sulfinilato com o agente halogenante. Após adição do pirazol de fórmula II, na etapa 2, o rearranjo de Thia-Fries, um segundo complexo de aminoácido diferente do primeiro é adicionado, em quantidades de 0,2 a 1 equivalentes molares com relação a pirazol II.
Preferivelmente, 1,4 a 2,2 equivalentes molares, o mais preferivelmente 1,5 a 1,8 equivalentes molares, do complexo de aminoácido de acordo com a presente invenção com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.
Quando o agente sulfinilante é ácido trifluorometilsulfínico ou uma mistura contendo ácido trifluorometilsulfínico, a quantidade molar de complexo de aminoácido que é um equivalente molar a quantidade molar de ácido trifluorometilsulfínico é preferivelmente gerada in situ por adição de amina, e a quantidade molar restante necessária para obter os requeridos 1,4 a 2,2 equivalentes molares é adicionada como complexo de aminoácido.
Em uma forma de realização preferida, o complexo de aminoácido é secado antes de seu uso até ficar essencialmente isento de água. "Isento de água" significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm a 100 ppm.
Outros aditivos podem ser adicionados com vantagem à mistura de reação, como fluoreto de potássio, pentafluorofenol, dimetilformamida, ou 2,4-dinitrofenol. Estes aditivos são preferivelmente adicionados a uma mistura de reação ou solução ou suspensão de materiais de partida, respectivamente, antes ou no início da reação. O mais preferivelmente, os aditivos são adicionados em temperatura baixa de 50C a IO0C.
Em uma forma de realização preferida, 0,1 a 1,5 equivalentes molares of fluoreto de potássio com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são adicionados a uma mistura de reação ou solução ou suspensão de materiais de partida, respectivamente, a 5°C a 10°C em ou antes do início da reação.
É vantajoso adicionar pentafluorofenol, dimetilformamida, ou 2,4-dinitrofenol em quantidades catalíticas ou em 0,10 equivalentes molares com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3- carbonitrila.
Em uma forma de realização preferida, o aditivo é secado antes de seu uso até ficar essencialmente isento de água. "Isento de água" significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm a 100 ppm.
A reação pode ser conduzida em um solvente orgânico inerte, preferivelmente selecionado dentre
- hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, opcionalmente halogenados como hidrocarbonetos orgânicos aromáticos, por exemplo tolueno, xileno, trifluorometilbenzeno, benzeno, nitrobenzeno, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, e etilbenzeno, preferivelmente tolueno e xileno, o mais preferivelmente tolueno; ou hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos opcionalmente halogenados como hexano, ciclohexano, benzina, 1,2-dicloroetano, diclorometano, triclorometano (clorofórmio), tetraclorocarbono, preferivelmente 1,2-dicloroetano, diclorometano, triclorometano; e
- éteres, por exemplo éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, 2- metil-tetraidrofurano ou éter dimetil- ou dietílico de etileno glicol; e
- cetonas, por exemplo acetona ou butanona ; e
- nitrilas, por exemplo acetonitrila ou propionitrila ; e
- amidas, por exemplo dimetilformamida, DMI (l,3-Dimetil-2- Imidazolidinona), dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona ou triamida de ácido hexametilfosfórico ; e
- sulfóxidos, por exemplo sulfóxido de dimetila.
Em uma forma de realização preferida, solventes que são essencialmente isentos de água são usados. "Isento de água" significa que o teor de água no solvente não excede 5 ppm a 100 ppm. O solvente o mais preferido é tolueno isento de água.
A reação é realizada sob atmosfera de gás inerte, como sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Em uma forma de realização preferida, um total de 3,0 a 8,0 equivalentes molares, mais preferivelmente 4,0 a 7,5 equivalentes molares, e
0 mais preferivelmente 4,5 a 6,5 equivalentes molares do solvente com relação a 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3- carbonitrila são usados. Esta concentração relativamente elevada de materiais de partida maximiza a conversão para o intermediário sulfinamida.
Em casos onde os materiais de partida são dissolvidos e/ou colocados em suspensão, respectivamente, separadamente antes de sua combinação, cerca de 25% a 40 % do solvente são empregados para dissolver e/ou colocar em suspensão 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-
1 H-pirazol-3-carbonitrila.
Geralmente, a seqüência de adição dos materiais de partida 5- amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila, complexo de aminoácido, o agente sulfinilante e o agente clorante geralmente pode ser escolhida livremente.
Preferivelmente, os respectivos materiais de partida são dissolvidos ou colocados em suspensão, respectivamente, em um solvente de reação antes da adição à mistura de reação.
O agente halogenante é preferivelmente não adicionado a 5- amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3 -carbonitrila na ausência do complexo de aminoácido ou o agente sulfinilante em uma mistura de reação. Em uma forma de realização preferida, o agente halogenante é dissolvido no solvente e adicionados a uma mistura de reação contendo 5- amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila, complexo de aminoácido e o agente sulfinilante, todos dissolvidos ou colocados em suspensão, respectivamente, no solvente.
Em uma forma de realização preferida, 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) é combinada com uma mistura contendo o agente sulfinilante, o complexo de aminoácido e o agente halogenante. Neste caso, pode ser vantajoso incluir uma primeira porção (igualando cerca de 1 equivalente molar com relação a composto II) do agente halogenante na mistura contendo o agente sulfinilante, o complexo de aminoácido e o agente halogenante e então adicionar a segunda porção (igualando cerca de 0,1 to 0,2 equivalentes molares com relação a composto II) após adição do composto II e agitando durante aproximadamente 30 a 60 minutos e logo antes de elevar a temperatura a 30 a 50°C.
Quando o agente sulfinilante é ácido trifluorometilsulfínico, prefere-se adicionar simultaneamente o ácido trifluorometilsulfínico e o agente halogenante a uma solução ou suspensão do complexo de aminoácido, seguido por adição de uma solução de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila à mistura de reação.
Em outra forma de realização preferida, uma mistura dissolvida ou colocada em suspensão do agente sulfinilante, o complexo de aminoácido e o agente halogenante no solvente (preferivelmente tolueno) é resfriada a cerca de 3°C a 10°C, e a solução de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila no solvente (preferivelmente tolueno) que foi aquecida a cerca de 90°C a 1100C é combinado com a mistura resfriada.
Em uma forma de realização preferida, após combinação de 5- amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila, o agente sulfinilante, o complexo de aminoácido, e o agente clorante, a temperatura é elevada a 3 0°C a 550C em 5 a 60 minutos.
Prefere-se também manter a temperatura de reação inicialmente a -20°C a 10°C durante 5 a 60 minutos, preferivelmente 20 a 40 minutos, seguido por elevação da temperatura a 30°C a 550C a uma taxa de 5°C/min a 45°C/min. Preferivelmente, a fim de obter produtos de elevada pureza, a mistura de reação é elevada a uma temperatura não acima de 3 5°C. quando o agente sulfinilante é ou contém CF3S(O)OH, a temperatura de reação inicial preferivelmente é -20°C a 5°C, no caso de sais de metal alcalino ou alcalino-terroso de trifluorometilsulfinato, a temperatura de reação inicial preferivelmente é -5°C a 10°C.
Um tempo de reação depende a temperatura de reação, do controle de temperatura durante o processo, e os diferentes reagentes e solventes. O versado na técnica saberá determinar o tempo de reação apropriado a fim de alcançar os desejados rendimento e pureza. Tipicamente, um tempo de reação será de cerca de 5 a 15 horas, preferivelmente 10 a 15 horas.
Em ainda outra forma de realização preferida, a reação é realizada em vaso de pressão a uma pressão de 1, 013 bar (1 atm) a cerca de 4 bar.
Após completar a reação, fipronil pode ser isolado empregando métodos convencionais como resfriar bruscamente a reação com carbonatos de hidrogênio, como NaHCO3, carbonatos como NaCO3, ou hidróxidos, como NaOH, extraindo fipronil com um solvente orgânico não polar como acetato de etila ou éter metil-terc-butílico, lavando o extrato, por exemplo com carbonatos de hidrogênio como NaHCO3, concentrando o extrato, por exemplo in vácuo, cristalização de fipronil, e outros. O fipronil isolado pode ser purificado por uma técnica como cromatografia, recristalização e outros, se necessário.
A cristalização do produto final 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila é
tipicamente conduzido de uma solução em um solvente não polar, inerte, preferivelmente aromático, com substituintes não reativos, como cloro, fluoro, ciano, nitro, CrC8-alquila, ou CrC8-haloalquila, particularmente de uma solução em benzeno, etilbenzeno, monoclorobenzeno, monofluorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4-diclorobenzeno, tolueno, o- xileno, m-xileno, p-xileno, estireno, i-propil benzeno, n-propil benzeno, 2- clorotolueno, 3-clorotolueno, 4-clorotolueno, terc-butil benzeno, sec-butil benzeno, iso-butil benzeno, n-butil benzeno, 1,3-diisopropilbenzeno, 1,4- diisopropilbenzeno, 2-nitrotolueno, 3-nitrotolueno, 4-nitrotolueno, nitrobenzeno, benzonitrila, mesitileno, trifluorometil benzeno, 1,2- dicloroetano, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, tetraidroflirano, acetona, álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol, ou terc-butanol, ou misturas dos mesmos, preferivelmente de uma solução em monoclorobenzeno, diclorobenzeno, etilbenzeno ou tolueno.
Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de
monoclorobenzeno.
Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de
diclorobenzeno.
Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de etilbenzeno.
Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de tolueno.
Pode ser vantajoso adicionar cerca de 1 a 30 por cento de um solvente polar como cetonas, amidas, álcoois, ésteres ou éteres, preferivelmente ésteres, cetonas ou éteres, como acetona
metil etil cetona, pentan-2-ona, dietilcetona, 4-metil-2- pentanona, 3-metil-butan-2-ona, terc-butil-metil-cetona, ciclohexanona, acetato de etila, acetato de etila, isopropilacetato, N-butilacetato, isobutilacetato, dietilcarbonato, 2-butoxiacetato de etila, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, nitrometano, nitroetano, água, etanol, metanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, butan-2-ol, terc-butanol, 2- metil-propan-l-ol, 2-metil-propan-2-ol, pentan-3-ol, 2-metil butan-l-ol, 3- metil butan-l-ol, 1,2-etanodiol, 1,3-propandiol, 1,2-propandiol, ciclohexanol, dioxano, tetraidrofiirano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, 2-metil tetraidrofurano, acetonitrila, propionitrila, ou misturas dos mesmos.
água, opcionalmente com a adição de cerca de 1 a 30 por cento de um solvente orgânico polar.
Purificação do produto bruto também pode ser obtida via filtração sobre carvão ou sílica ou lavagem com água.
Quando obtido de acordo com o processo inventivo, o produto obtido fipronil na mistura de reação bruta antes cristalização contém menos do que 3,0 % em peso, calculado sem solvente, de composto F, um produto lateral típico, biologicamente ativo, de sínteses de fipronil.
Comoosto F
Após purificação do produto bruto por métodos apropriados como lavagem e (re-) cristalização, fipronil obtido pelo processo inventivo
Em outra forma de realização, fipronil é cristalizado a partir de
F
F-V-S CN contém menos do que 1,0 % em peso de composto F.
Além disso, o produto obtido fipronil contém menos do que 10 ppm de composto D que é um produto lateral comum do processo industrial em escala atualmente grande como descrito por exemplo em WO 01/30760, mesmo após purificação. Fipronil quando preparado pelo processo inventivo em uma atmosfera inerte contém menos do que 200 ppm de compostos contendo enxofre em seu estado de oxidação (IV). Ele também é isento de composto E que tipicamente pode aparecer como um produto lateral do processo industrial corrente.
Além disso, o produto obtido fipronil é também livre de ácido trifluoracético, que é um reagente usado no processo industrial corrente.
Além disso, quando um agente clorante é usado como o agente halogenante, o fipronil obtido produto é praticamente livre de bromo, significando que ele não contém mais do que 5 a 20 ppm de bromo.
Exemplos
HPLCs foram tomados em um Hewlett Packard HP 1200, Chemstation, equipado com um J'Sphere ODS-H8O, 4 μηι, coluna 4,6 χ 250 mm (YMC), eluente A: 90 % em peso água + 10 % em peso acetonitrila, eluente B: 10 % em peso água + 90 % em peso acetonitrila, fluxo : 0,85 ml/min, detecção: 235 nm,
gradiente: tempo [min] 0 2 17 25 35 A [%] 60 60 25 0 0
B[%] 40 40 75 100 100.
Rendimentos dados abaixo de são em mols por cento do produto cristalino purificado obtido após trabalho. Pureza é dada em porcentagem em peso do sólido obtido.
Exemplo 1: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfmato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
Em um frasco de fundo redondo, 50 mL, 3 gargalos, equipado com um agitador magnético e um termômetro foram colocados trifluorometilsulfinato de sódio secado a vácuo (4,29 g, 27,5 mmol), hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (5,16 g, 37,5 mmol), e 13 mL tolueno anidro (6,5 equivalentes molares com relação a 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila) sob uma atmosfera de argônio. Após resfriar a 0°C a 5°C com um banho de gelo, cloreto de tionila (3,57 g, 30 mmol) foi adicionado lentamente enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. Após agitar por mais 30 min, 5-amino- 1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % pureza) foi adicionado a 5°C, e a mistura de reação foi aquecida a 50°C em 5 min por um banho de água preaquecido. A temperatura de 50°C foi mantida por mais 6 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 50 mL de solução de NaHCO3 saturada.
A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução saturada de NaHCO3 e concentrado sob pressão reduzida até secura. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (8,06 g, 70 % de rendimento, 94 % pureza por HPLC quantitativo). 1H-NMR (Bruker DRX-500, d6- DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).
Exemplo 2: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfmato de potássio e cloreto de tionila
Em um frasco de fundo redondo, 50 mL, 3 gargalos, equipado com um agitador magnético e um termômetro foram colocados trifluorometilsulfinato de potássio secado a vácuo (4,73 g, 27,5 mmol), hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (5,16 g, 37,5 mmol), cloreto de tionila (3,57 g, 30 mmol), e 15 mL tolueno anidro sob uma atmosfera de argônio. A reação é ainda conduzida como descrito acima para exemplo 1.
O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de clorobenzeno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (7.44 g, 66 % de rendimento, 96 % pureza por HPLC quantitativo). 1H-NMR (Bruker DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).
Exemplo 3: Sulfinilação de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila via adição de uma mistura de trifluorometilsulfinato de sódio, hidrocloreto de trietilamina e cloreto de tionila a 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3- carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo, 50 mL, 3 gargalos, equipado com um agitador magnético e um termômetro foram colocados trifluorometilsulfinato de sódio secado a vácuo (4,29 g, 27,5 mmol), hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (5,16 g, 37,5 mmol), e 10 g tolueno anidro sob uma atmosfera de argônio. Após resfriar a 0 - 5°C com um banho de gelo cloreto de tionila (3,57 g, 30 mmol) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. Após agitar por mais 30 min a solução de ácido sulfínico resfriada foi adicionada em uma vez a uma suspensão agitada de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-IH- pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % pureza) em 5 g tolueno com a temperatura de 50°C. A temperatura de 50°C foi mantida por mais 5 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 50 mL de solução de NaHCO3 saturada.
A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução de NaHCO3 saturada e concentrado sob pressão reduzida até secura. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (7,25 g, 63 % de rendimento, 94 % pureza por HPLC quantitativo). 1H-NMR (Bruker DRX-500, d6- DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).
Exemplo 4: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, ácido trifluorometilsulfínico e cloreto de tionila
Em um frasco de fundo redondo, 50 mL, 3 gargalos, equipado com um agitador magnético e um termômetro foram colocados ácido trifluorometilsulfínico (3,69 g, 27,5 mmol), trietilamina anidra (2,78 g, 27,5 mmol), e 10 g tolueno anidro sob uma atmosfera de argônio. Após resfriar a 0 - 50C com um banho de gelo cloreto de tionila (3,57 g, 30 mmol) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. Após agitar por mais 30 min, a solução de ácido sulfínico resfriada foi adicionada em uma vez a uma suspensão agitada de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4- trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % pureza) e hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (1,38 g, 10,0 mmol) em 5 g tolueno anidro em um segundo frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com um agitador magnético e um termômetro tendo uma temperatura de 50°C dentro do mesmo. A temperatura de 50°C foi mantida por mais 6 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 50 mL de solução de NaHCO3 saturada.
A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução NaHCO3 saturada e concentrada sob pressão reduzida até secura. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco. 1H-NMR (Bruker DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).
Exemplo 5: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfmato de sódio e cloreto de tionila sob adição de fluoreto de potássio
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos, 100 mL, secado em forno equipado com uma barra de agitação magnética, termopar, condensador, entrada de N2, e septo de borracha foi carregado com fluoreto de potássio secado a vácuo (1,53 g, 26,1 mmol), tolueno anidro (20,1 g), s trifluorometilsulfmato de sódio secado a vácuo (4,53 g, 29,0 mmol), e cloreto de tionila (3,76 g, 31,6 mmol) sob nitrogênio. A solução foi resfriada a O0C e hidrocloreto de trietilamina (5,44g, 39,5 mmol) foi adicionado lentamente, controlando a temperatura a menos do que 10°C. 5-amino-l-(2,6-dicloro-4- trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (8,48 g, 26,1 mmol, 99 % puro) foi adicionado a 0°C. A solução foi então rapidamente aquecida a 50°C, em menos de 5 minutos, usando um banho de água quente. A reação foi deixada agitar durante 5 h a 50°C antes resfriar bruscamente com 50 ml de NaHCO3 aquoso saturado. A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etila e então deixada separar em fase. A fase aquosa foi extraída com 30 mL acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de NaCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida até secura, dando o composto titular bruto (11,6 g, 67 % de rendimento, 68,5 % pureza). 1H-NMR (Bruker DRX-500, d6- DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).
Exemplo 6: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e oxicloreto de fósforo
Em um frasco de fundo redondo, 50 mL, 3 gargalos, equipado com um agitador magnético e um termômetro foram colocados trifluorometilsulfinato de sódio (8,84 g, 55,0 mmol) e 40 mL secado tolueno (6,8 equivalentes molares com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a O0C a 5°C com um banho de gelo, oxicloreto de fósforo (9,20 g, 60,0 mmol) foi adicionado lentamente enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. Após completa adição de oxicloreto de fósforo, hidrocloreto de trietilamina (10,32g, 75,0 mmol) foi adicionado a 5°C. Após agitar por mais 30 min, 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil- fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (16,06 g, 50 mmol, 99 % pureza) foi adicionado a 50C, e a mistura de reação foi aquecida a 50°C em 5 min por um banho de água preaquecido. A temperatura de 50°C foi mantida por mais 6 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 100 g uma solução a 10% NaHCO3. A suspensão resultante foi diluída com 100 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo (57,3% de rendimento).
Exemplo 7: Sulfmilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-l H-pirazol-3-carbonitrila com tosilato de piridina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes
molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 1. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (75 % de rendimento, 94 % de pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 8: Sulfmilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-l H-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trimetilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno O procedimento de preparação foi conduzido como descrito
acima para exemplo 1. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (71 % de rendimento, 97 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 9: Sulfmilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de piridina, trifluorometilsulfmato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 1. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (67 % de rendimento, 95 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 10: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfmato de potássio e cloreto de tionila, em 4,5 equivalentes molares de tolueno
Em um frasco de fundo redondo, 50 mL, 3 gargalos, equipado com um agitador magnético e um termômetro foram colocados trifluorometilsulfmato de potássio secado a vácuo (5,16 g, 30 mmol), hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (5,16 g, 37,5 mmol), e 10,4 g tolueno anidro (4,5 equivalentes molares com relação a 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila) sob uma atmosfera de argônio. Após resfriar a O0C a 5°C com resfriamento externo, cloreto de tionila (3,57 g, 30 mmol) foi adicionado em 15 min enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. Após agitar por mais 30 min, 5-amino- l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % pureza) foi adicionada a 5°C, e a mistura de reação foi mantida a 5°C durante 60 min e então aquecida a 35°C em 45 min. A temperatura de 3 50C foi mantida durante 3 horas antes de adicionar 4,6 g de tolueno. Após mais 7 horas a 35°C a reação foi resfriada bruscamente com 20 g de solução de hidróxido de sódio (10 % em peso).
A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com hidróxido de sódio solução (10 % em peso). Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo (80,4 % de rendimento). O produto bruto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e tolueno dando o composto titular como um pó cristalino branco (7.98 g, 73 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 11: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila com cloreto de tionila, hidrocloreto de trietilamina e dosagem de trifluorometilsulfinato de potássio
Em um reator de 750 mL com um agitador mecânico e um termômetro foram colocados hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (51,1 g, 368 mmol), 147 g tolueno anidro (6,5 equivalentes molares com relação a -amino-1 - [2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirazol-3 -carbonitrila), e cloreto de tionila (35,7 g, 294 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Após resfriar a 0°C a 50C com resfriamento externo, trifluorometilsulfinato de potássio secado a vácuo (50,4 g, 296 mmol) foi adicionado em três porções iguais a cada 10 min enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. Após agitar por mais 30 min, 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil- fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (79,5 g, 245 mmol, 99 % pureza) foi adicionada a 5°C, e a mistura de reação foi mantida a 50C durante 60 min e então aquecida a 35°C em 45 min. A temperatura de 35°C foi mantida por mais 10 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 200 g de solução de hidróxido de sódio (10 % em peso).
A suspensão resultante foi diluída com 176 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com hidróxido de sódio solução (10 % em peso). Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo (79 % de rendimento). O teor de composto F foi abaixo de 2.9 % em peso na mistura bruta (sem solvente). O produto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e tolueno dando o composto titular como um pó cristalino branco (77,1 g, 75 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo). Exemplo 12:
Sulfmilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila com tosilato de trimetilamina, trifluorometilsulfmato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 1. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (76 % de rendimento, 96 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 13:
Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila com piridina hidrocloreto de, trifluorometilsulfmato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 1. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (67 % de rendimento, 95 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 14: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com tosilato de trimetilamina, trifluorometilsulfmato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 11. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (73 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 15:
Sulfmilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfmato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 11. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (75 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 16:
Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila com tosilato de piridina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 11. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (72 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo).
Exemplo 17:
Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila com tosilato de trietilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno
O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima para exemplo 1. O produto bruto foi cristalizado a partir do refluxo de tolueno (100 g) dando o composto titular como um pó cristalino branco (44 % de rendimento, 76 % pureza por HPLC quantitativo). Nenhuma formação de material insolúvel (como com tosilato de dietilamina como o complexo de aminoácido, comparar exemplo C4 de Tabela 3) foi observada.
Exemplos comparativos
A fim de demonstrar as vantagens do processo inventivo, os seguintes exemplos são conduzidos empregando um procedimento de preparação dado acima para exemplo 1, Tabela 2
No. Agente sulfinilante Complexo de aminoácido Agente clorante Cl CF3S(O)ONa hidrocloreto de dimetilamina SOCl2 C2 CF3S(O)ONa hidrocloreto de dietilamina SOCl2 C3 CF3S(O)ONa tosilato de dietilamina SOCl2
Nestas experimentos, foi demonstrado que o processo
inventivo dá maiores rendimentos e/ou maiores purezas como comparado a processos de sulfinilação similares descritos na técnica anterior. Os resultados são resumidos na Tabela 3 que segue. μ ο
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o Outros experimentos comparativos são conduzidos empregando o seguinte procedimento de preparação:
A um reator de 750 ml com um agitador mecânico e um termômetro contendo o complexo de aminoácido (1,5 eq.), 147 g tolueno anidro (6,5 eq.), e 44,8 g CF3SOCl (1,2 eq.) sob uma atmosfera de argônio a O0C foi adicionada 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol- 3-carbonitrila secada a vácuo (1 eq., 79,5 g, 245 mmol, 99 % pureza). A mistura de reação foi mantida a 5°C durante 60 min e então aquecida a 35°C em 45 min. A temperatura de 35°C foi mantida por mais 10 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 200 g de solução de hidróxido de sódio (10 % em peso).
A suspensão resultante foi diluída com 176 ml de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com hidróxido de sódio solução (10 % em peso). Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo. O produto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e tolueno dando o composto titular como um pó cristalino branco.
No. Agente sulfinilante Complexo de aminoácido Agente clorante Ca CF3S(O)Cl cloridrato de piridina - Cb CF3S(O)Cl hidrocloreto de trimetilamina -
Estes experimentos Ca e Cb foram comparados aos exemplos
18 e 19, que foram conduzidos como descrito acima para exemplo 11, empregando trifluorometilsulfmato de potássio/hidrocloreto de piridina/SOCl2 e trifluorometilsulfmato de potássio/hidrocloreto de trimetilamina/SOCl2 como reagentes.
Nestes experimentos, foi demonstrado que o processo inventivo dá maiores rendimentos e/ou maiores purezas como comparado com os processos de sulfmilação descritos na técnica anterior.
Claims (31)
1. Processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, caracterizado pelo fato de que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-pirazol-3 -carbonitrila (II) é reagida com um agente sulfinilante selecionado dentre ácido trifluorometilsulfínico, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico, e um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso de trifluorometilsulfmato e misturas do ácido e/ou o(s) sal(ais), na presença de pelo menos um complexo de aminoácido em que a(s) amina(s) é(são) selecionada(s) dentre aminas terciárias e o(s) ácido(s) são selecionados dentre ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, , ácido benzeno sulfônico, ácido xileno sulfônico, ácido metanossulfônico e ácido trifluorometilsulfônico, e com a adição de um agente halogenante.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é selecionado dentre cloreto de tionila, brometo de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, fosgênio, trifosgênio ((CC13)2C(=0)), cloroformiatos, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, triclorometilclorometanoato, e cloreto de ácido xilenossulfônico.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é um agente clorante selecionado dentre cloreto de tionila e oxicloreto de fósforo.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a amina do complexo de aminoácido é selecionada dentre as alquil aminas trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, tributilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, diisopropil etil amina, DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno), DBN (l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), metil morfolina, etil morfolina, Ν,Ν-dimetil anilina, metil piperidina, metil pirrolidina, metil dibenzil amina, e as aminas aromáticas piridina, DMAP (dimetilamino piridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina, e piperazina.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a amina do complexo de aminoácido é selecionada dentre trimetilamina, trietilamina, dimetil etil amina, dimetil n- propil amina ou piridina, preferivelmente de trimetilamina, trietilamina e piridina.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos grupos alquila ligados ao átomo de nitrogênio da amina é um grupo metila.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o átomo de nitrogênio do grupo amina é sp3 hibridizado e não forma uma ligação dupla com o átomo vizinho.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o ácido do complexo de aminoácido é selecionado do ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfônico.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente sulfinilante é selecionado dentre ácido trifluorometilsulfínico, sal de sódio de trifluorometilsulfinato, sal de potássio de trifluorometilsulfinato, e misturas dos mesmos.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em um solvente orgânico selecionado dentre tolueno, benzeno, xileno, trifluorometilbenzeno, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, e etilbenzeno.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila é combinada com uma mistura de reação do agente sulfinilante, o complexo de aminoácido e o agente halogenante.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato em que 1,4 a 2,2 equivalentes molares do complexo de aminoácido com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que 1,15 a 1,35 equivalentes molares do agente halogenante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que 1,0 a 1,35 equivalentes molares do agente sulfmilante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH- pirazol-3-carbonitrila são usados.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que, após combinação de 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3 -carbonitrila, o agente sulfmilante, complexo de aminoácido, e o agente halogenante, a temperatura é elevada a 30°C a 55°C, preferivelmente 30°C a 39°C, em 5 a 60 minutos.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o produto de reação 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila é cristalizada de uma solução de monoclorobenzeno, diclorobenzeno, etilbenzeno, ou tolueno.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que em uma etapa adicional, 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila é formulada em uma composição farmacêutica.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que em uma etapa adicional, 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfmil)-pirazol-3-carbomtrila é formulada em uma composição parasiticida aceitável em veterinária.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbom preparada pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
20. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trífluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 16, que contém menos do que 20 ppm de bromo.
21. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou composto como definido na reivindicação 20, que contém menos do que 10 ppm do composto D <formula>formula see original document page 44</formula> Compound D
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou composto como definido na reivindicação 20 ou 21, e em uma atmosfera inerte, que contém menos do que 200 ppm de compostos contendo enxofre em seu estado de oxidação (IV).
23. Composição pesticida ou parasiticida, caracterizada pelo fato de conter 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 22.
24. Uso de composto, caracterizado pelo fato de ser para combater pragas, o composto sendo 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 22.
25. Uso de composto, caracterizado pelo fato de ser para combater pragas e parasitas contra a saúde de animais, o composto sendo 5- amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol· 3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 22.
26. Método para o controle de insetos, acarídeos ou nematódeos, caracterizado pelo fato de ser por contato do inseto, acarídeo ou nematódeo ou seu suprimento de alimentação, habitat, área de criação ou seu local com uma quantidade pesticidamente eficaz 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 22.
27. Método de proteger plantas em crescimento do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos,caracterizado pelo fato de ser por aplicação à folhagem ou às sementes das plantas, ou ao solo ou água em que elas estão crescendo, uma quantidade pesticidamente eficaz 5-amino-l- [2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfmil)-pirazol-3- carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 22.
28. Método de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que o composto 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfmil)-pirazol-3-carbonitrila é aplicado em uma quantidade de 5 g/ha a 2000 g/ha.
29. Método para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas, caracterizado pelo fato de compreender administrar ou aplicar oralmente, topicamente ou parenteralmente aos animais ou a seu habitat uma quantidade parasiticidamente eficaz de composto 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparado por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 22 ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária.
30. Processo para a preparação de uma composição para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas, caracterizado pelo fato de compreender misturar 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 22, ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária com um veículo aceitável em veterinária.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifiuorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila ou seu enantiômero ou sal aceitável em veterinária está presente em uma quantidade parasiticidamente eficaz.
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