BRPI0718862A2 - Composto, composição farmacêutica que o contém e uso do composto - Google Patents
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Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O CONTÉM E USO DQ
COMPOSTO
A presente invenção relaciona-se com novos an- tibióticos quiméricos que são obtidos a partir de deri- vados de oxazolidinona ligados a uma quinolona ou naf- tiridinona por meio de um espaçador, com composições farmacêuticas antibacterianas que os contêm e ao uso destes compostos na manufatura de um medicamento para o tratamento de infecções (por exemplo, infecções bacte- rianas). Estes compostos quiméricos são de utilidade como agentes antimicrobianos efetivos contra uma varie- dade de agentes patogênicos humanos e veterinários, in- cluindo, entre outros, bactérias aeróbias Gram- positivas, bactérias Gram-negativas, organismos anaeró- bios e organismos resistentes a ácidos.
O uso intenso de antibióticos exerceu uma pres- são evolucionária seletiva em microorganismos para pro- duzir mecanismos de resistência baseados geneticamente. A moderna medicina e comportamento sócio-econômico exa- cerbam o problema de desenvolvimento de resistência pe- la criação de situações de crescimento lento para mi- cróbios patogênicos, por exemplo, em juntas artifici- ais, e pelo suporte de reservatórios receptores de lon- go prazo, por exemplo, em pacientes imuno- comprometidos.
Nas instalações hospitalares, um número cres- cente de variedades de Staphylococcus aureus, Strepto- coccus pneumonia, Enterococcus spp., e Pseudomonas ae- ruginosa, fontes principais de infecções, tornaram-se resistentes a multi-drogas e portanto difíceis, quando não impossíveis, de tratar:
- S. aureus é resistente à β-lactama, quinolona e agora mesmo à vancomicina;
- S. pneumoniae tornou-se resistente à penicilina, qui- nolona e até aos novos macrolidas;
- Enteroccocci são resistentes à quinolona e vancomici- na e as β-lactamas nunca foram eficazes contra estas
variedades.
Ainda outros organismos emergentes, tais como Aeinetobacter spp. ou C. diffieile, que foram selecio- nados durante a terapia com os antibióticos atualmente usados, estão se tornando um problema real nas instala- ções hospitalares.
Além disso, microorganismos que estão causando infecções persistentes estão sendo cada vez mais reco- nhecidos como agentes causadores ou co-fatores de sé- rias enfermidades crônicas tais como úlceras pépticas ou doenças cardíacas.
Em uma molécula quimérica duas ou mais molécu- las que existem separadamente no seu estado nativo são unidas entre si para formarem uma única entidade (isto é, molécula) que tem a funcionalidade desejada de todas as suas moléculas constituintes.
Reportaram-se na literatura moléculas em que dois antibióticos que são dotados de duas modalidades de ação diferentes foram ligados {e.g. Journal of Anti- microbíal Chemotherapy (1994), 33, 197-200). Entretan- to, muitos deles tais que as duas partes antibióticas são liberadas depois da ativação biológica (por exemplo,.g. clivagem de éster central, clivagem de be- ta-lactama). Moléculas quiméricas quimicamente e bio- quimicamente estáveis que se ligam, como tais, em dois objetivos diferentes, foram mais raramente reportadas. Por exemplo, reportaram-se híbridos de oxazolidinona- quinolona como agentes antimicrobianos de utilidade e- fetivos contra uma variedade de agentes patogênicos re- sistentes a multi-drogas (WO 03/032962, WO 03/031443 e WO 2004/096221, WO 2005/023801 e WO 2005/058888). Além disso, também foram reportadas a síntese e avaliação biológica destes híbridos (Bioorg. & Med. Chem. (2003), 11, 2313-2319) e a influência do espaçador central na atividade antibacteriana na relação estrutura-atividade das séries oxazolidinona-quinolona (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 4229-4233). Todos estes derivados contêm um resto de 4-aminometil-oxazolidinona como par- te da farmacoforo de oxazolidinona.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que de- rivados quiméricos da fórmula I, tal como definida adi- ante, são agentes antimicrobianos particularmente efe- tivos que se mostram efetivos contra uma variedade de bactérias resistentes a multi-drogas.
Assim, a presente invenção refere-se aos com- postos da fórmula I em que
R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa H ou flúor; R4 é H, (Ci-C3) alquila ou cicloalquila;
R5 é o residuo de um aminoácido que se apresenta natu- ralmente, do enantiômero de um aminoácido que se apre- senta naturalmente ou de dimetilaminoglicina; R6 representa H, alcoxila ou halogênio; e η é 0 ou 1;
e aos sais (em particular sais farmaceuticamente acei- táveis) dos compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Desta forma, os compostos da fórmula I podem estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferentemente como es- tereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros po- dem ser separadas de uma maneira por si conhecida da pessoa versada na técnica.
Os parágrafos expostos em seguida proporcionam definições das várias metades químicas para os compos- tos de acordo com a invenção e destinam-se a ser apli- cados uniformemente por todo o relatório e nas reivin- dicações a não ser que uma outra definição expressamen- te estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais restrita.
A não ser que de outro modo especificado, o termo "alquila" (seja ele usado isoladamente ou em com- binação) refere-se a um grupo de alquila de cadeia nor- mal ou ramificada saturada que contém de 1 a 6 átomos de carbono e preferentemente de 1 a 3 átomos de carbo- no. Exemplos representativos de grupos alquila inclu- em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metila, etila, propila, iso-propila, butila, iso-butila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, iso- pentila, n-hexila, e iso-hexila. 0 termo
0 termo " (Ci-Cx)alquila" (sendo χ um inteiro), refere-se a um grupo alquila de cadeia normal ou rami- ficada saturada que contem de 1 a χ átomos de carbo- no.alcoxila refere-se a um grupo alcoxila de cadeia normal ou ramificada saturada, que contém de 1 a 6 á- tomos de carbono, e preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alcoxila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, me- toxila, etoxila, propoxila, iso-propoxila, n-butoxila, iso-butoxila, sec-butoxila, terc-butoxila, n-
hexiloxila). 0 termo "(Ci-Cx)alcoxila" (sendo χ um in- teiro) , refere-se a um grupo alcoxila de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 a χ átomos de carbono.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, e preferentemente a flúor ou cloro.
O termo "cicloalquila", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a uma metade de hidrocarboneto cíclico saturado que contém de 3 a 6 átomos de carbono e preferentemente 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos re- presentativos de grupos de cicloalquila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ciclopropila e ci- clopentila.
Quando se escreve que R5 é o resíduo de um ami- noácido, entende-se dessa forma que R5-COOH é o aminoá- cido correspondente.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" re- fere-se a sais de adição ácida e/ou básica inorgânicos ou orgânicos, não tóxicos. Pode-se fazer referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
A não ser que usado com referência a temperatu- ras, o termo "cerca de" colocado antes de um valor nu- mérico "X" refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende desde X menos 10% de X até X mais 10% de X, e preferentemente a um intervalo que se estende des- de X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particu- lar de temperaturas, o termo "cerca de" (ou alternati- vamente, o termo "em torno de") colocado antes de uma temperatura "Y" refere-se, no caso do presente pedido a um intervalo que se estende desde a temperatura Y menos IO0C até Y mais 10°C, e preferentemente a um intervalo que se estende desde Y menos 5°C até Y mais 5°C; além disso, temperatura ambiente significará no presente pe- dido de patente 25°C.
Em particular, a invenção refere-se aos compos-
tos da fórmula I que também são compostos da fórmula Ice
O F
/ R4
Ice
em que
R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; Δ representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (Ci-C3) alquila ou cicloalquila;
R5 é o resíduo de um aminoácido que se apresenta natu- ralmente (em particular o resíduo de Ala); R6 representa H ou alcoxila; e η é 0 ou 1;
e aos sais (em particular sais farmaceuticamente acei- táveis) dos compostos da fórmula Ice-
De acordo com uma primeira concretização prin- cipal desta invenção, os compostos da fórmula I são tais que η é 0. Tais compostos serão doravante chamados 10
15
de "compostos da fórmula I5".
De acordo com uma variante particular da pri- meira concretização principal, os compostos da fórmula
I5 serão tais que eles têm a seguinte estereoquimica: O F
-L 51
De acordo com outra variante da primeira con- cretização principal, os compostos da fórmula I5 serão
tais que eles têm a seguinte estereoquimica: O F
-V Vo
L
OH
-52
De acordo com uma segunda concretização princi- pal desta invenção, os compostos da fórmula I são tais que η é 1. Estes compostos serão doravante chamados de "compostos da fórmula Iç,".
De acordo com outra concretização principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que eles também são compostos da I0 /
R4
ID
em que
R2 representa H ou OH; A representa N ou CR6; R3 representa flúor;
R4 representa H, (Ci-C3) alquila ou cicloalquila; R6 representa H ou alcoxila; e η é 0 ou 1.
Ainda de acordo com outra concretização desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que eles também são compostos da fórmula Ipdg
O F
/ R4
ipdg
em que
R1 representa OH e R2 representa OPO3H2, ou R1 representa OPO3H2 ou OCOR5 e R2 representam H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa Η, (Ci-C3) alquila ou cicloalquila; R5 é o resíduo de um aminoácido que se apresenta natu- ralmente (em particular o resíduo de Ala); R6 representa H ou alcoxila; e η é 0 ou 1.
De acordo com uma concretização particular des- ta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que A representa N.
De acordo com outra concretização particular desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que Δ representa CR6. Em tal caso, R6 representará pre- ferentemente H ou alcoxila (e em particular H ou meto- xila).
De acordo com uma variante importante desta in- venção, os compostos da fórmula I serão tais que R1 é OH.
De acordo com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R1 é OPO3H2 ou OCOR5.
De acordo ainda com outra variante importante
desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é H.
De acordo ainda com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é OH.
De acordo com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é OPO3H2. Preferentemente, o resíduo de aminoácido R5 é tal que R5-COOH representa um aminoácido natural (nota- velmente Ala) .
Os compostos preferidos da fórmula I também são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das seguintes características:
■ A representa CR6;
■ R1 representa OH ou OPO3H2;
■ R2 representa H ou OH; ■ R3 representa flúor;
■ R4 representa (Ci-C3) alquila ou cicloalquila.
Os compostos da fórmula I de maior preferência são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das seguintes características: ■ η é 0;
■ A representa CR6, R6 representando H ou alcoxila (e preferentemente H ou metoxila);
■ R1 representa 0H;
■ R2 representa H ou OH; ■ R3 representa flúor;
■ R4 representa cicloalquila.
Os compostos da fórmula I ainda de maior prefe- rência são aqueles em que se encontra presente pelo me- nos uma das seguintes características: ■ η é 0;
■ A representa CR6, R6 representando H ou metoxila;
■ R1 representa 0H;
■ R2 representa H ou OH (e notavelmente 0H); ■ R3 representa flúor;
■ R4 representa (C3-C5) cicloalquila (e em particular ciclopropila).
São particularmente preferidos os seguintes compostos da fórmula I:
- ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]
4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -
3-carboxílico;
- ácido 1-ciclopropil -β-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -
5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] - piperidin-l-il4-oxo-l, 4-diidro-quinolina -3- carboxílico;
- ácido 1-ciclopropil -β-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -
4-hidroxi -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro -[1,8] naftiridina -3-carboxílico;
ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-amino-
propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-
6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxílico;
- ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina
-3-carboxílico;
- ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4- diidro-quinolina -3-carboxíIico;
- ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-
diidro-quinolina -3-carboxilico;
- ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4- oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico;
- ácido 1-ciclopropil -β-fluoro-7-{(S) -3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo -1,4-diidro -quinolina -3-carboxilico;
- ácido 1-ciclopropil -β-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]
-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro -quinolina -3- carboxilico;
- ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{(S) -3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]
-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro -quinolina-3- carboxílico;
- ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{(R) -3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo -1,4-diidro-quinolina
-3-carboxilico;
- ácido 1-ciclopropil -β-fluoro-7-{(S) -3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo -1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico;
- ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro -A-{(R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] 4-fosfonooxi -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4 -diidro-
quinolina -3-carboxílico;
ácido 1-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-
carboxilico;
- ácido 7-C 4-{4-[(R) -5-((S) -2-amino-
propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -piperidin-l-il) -l-ciclopropil-6-fluoro- 4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico;
- ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-
piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-
carboxilico;
- ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-
piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro -[1,8]naftiridina -3- carboxílico;
bem como os seus sais (e em particular os seus sais farmaceuticamente aceitáveis).
Os derivados quiméricos da fórmula I são ade- quados para o uso como medicamentos, particularmente como agentes antimicrobianos, em medicina para humanos, mas também em medicina veterinária no tratamento de es- pécies tais como porcos, ruminantes, cavalos, cães, ga- tos e aves domésticas.
Os derivados quiméricos da fórmula I de acordo com a presente invenção também são de utilidade para a manufatura de um medicamentos para o tratamento de in- fecções (notavelmente infecções bacterianas ou infec- ções por protozoários) e distúrbios relacionados com infecções (com particularidade distúrbios relacionados com infecções bacterianas ou infecções por protozoá- rios ) .
Os compostos de acordo com esta invenção são
particularmente ativos contra bactérias e organismos semelhantes a bactérias. Conseqüentemente, eles são particularmente adequados em seres humanos, bem como em animais, para a profilaxia e quimioterapia de infecções locais e sistêmicas provocadas por estes agentes pato- gênicos, bem como distúrbios relacionados com infecções bacterianas que compreendem pneumonia, otite média, si- nusite, bronquite, amidalite, e mastoidite relacionadas com infecções por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infIuenzaef Moraxella catarrhalis, Staphylococcus au- reus, Enterococcus faeealis, E. faeeium, E. easselifla- vus, S. epidermidis, S. haemolytieus, ou Peptostrepto- eoeeus spp.; faringite, febre reumática, e glomerulone- frite relacionada com infecção por Streptocoeeus pyoge- nes, Grupos CeG streptococci, Corynebaeterium diph- theriae, ou Aetinobaeillus haemolytieum; infecções do trato respiratório relacionadas com infecção por Myeo- plasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptoeoe- eus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ou Chlamydia pneumoniae; infecções do sangue e tecido, incluindo en- docardite e osteomielite, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, in- cluindo variedades resistentes a agentes antibacteria- nos conhecidos tais como, mas não limitados aos mesmos, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicosidas, quinolo- nas, cloranfenicol, tetraciclinas e macrolidas; infec- ções e abscessos da pele e tecido mole simples, e febre puerperal relacionada com infecção por Staphylococcus aureus, estafilococos de coagulase-negativa (isto é, S. epidermidis, S. haemolyticus, e outros), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalaetiae, grupos de estrepto- cocos C-F (estreptococos de colônias minúsculas), es- treptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., ou Bartonella henselae; infecções do trato urinário agudas simples relacionadas com infecção por Staphylococcus aureus, espécies de estafilococos de coagulase-negativa, ou Enterococcus spp.; uretrite e cervicite; enfermidades transmitidas sexualmente rela- cionadas com infecção por Chlamydia trachomatis, Haemo- philus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealy- ticum, ou Neiserria gonorrhoeae; enfermidades por toxi- nas relacionadas com infecção por S. aureus (envenena- mento alimentar e síndrome de choque tóxico), ou es- treptococos dos Grupos A, B, e C; úlceras relacionadas com infecção por Helicobacter pylori; sindromes febris sistêmicas relacionadas com infecção por Borrelia re- currentis; enfermidade de Lyme relacionada com infecção por Borrelia burgdorferi; conjuntivite, ceratite, e da- crocistite relacionada com infecção por Chlamydia tra- chomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumo- niae, S. pyogenes, H. influenzae, ou histeria spp.; do- ença de Mycobacterium avium complex (MAC) disseminada, relacionada com infecção por Mycobacterium avium, ou Myeobaeterium intracellulare; infecções causadas por Myeobaeterium tuberculosis, M. Iepraef M. paratubereu- losis, M. kansasii, ou M. ehelonei; gastrenterite rela- cionada com infecção por Campylobaeter jejuni; protozo- ários intestinais relacionados com infecção por Cryp- tosporidium spp.; infecção odontogênica relacionada com infecção por estreptococos viridans; tosse persistente relacionada com infecção por Bordetella pertussis; gan- grena de gás relacionada com infecção por Clostridium perfringens ou Baeteroides spp.; e aterosclerose ou en- fermidade cardiovascular relacionada com infecção por Helieobaeter pylori ou Chlamydia pneumoniae. Os compostos da fórmula I de acordo com a pre-
sente invenção são ainda de utilidade para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções que são mediadas por bactérias tais como E. eoli, Klebsiel- Ia pneumoniae e outras Enterobacteriaceae, Aeinetobae- ter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria me- ningitidis, Baeillus eereus, Baeillus anthraeis, Cory- nebaeterium spp., Propionibaeterium aenes e bacteroide spp. Além disso, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda de utilidade para a preparação de um medicamento para o tratamento de in- fecções que são mediadas por Clostridium difficile.
Os compostos da fórmula I de acordo com a pre- sente invenção são ainda de utilidade para o tratamento de infecções por protozoários causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei e Leishmania spp.
As listas de agentes patogênicos precedentes
devem ser interpretadas meramente como exemplos e de forma nenhuma como limitativas.
Da mesma forma que em seres humanos, as infec- ções bacterianas também podem ser tratadas em outras espécies tais como porcos, ruminantes, cavalos, cães, gatos e aves domésticas.
Conseqüentemente, os compostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser u- sados para a preparação de um medicamento, e são ade- quados para a prevenção ou tratamento de infecções bac- terianas (principalmente aquelas causadas pelos agentes patogênicos mencionados nas listas expostas anterior- mente) .
Os compostos da fórmula I e os seus sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser usados como medica- mentos, for exemplo, na forma de composições farmacêu- ticas para administração entérica ou parentética.
A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Prefórmulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Sci- ence) ao levarem-se os compostos da fórmula I descritos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcional- mente em combinação com outras substâncias terapeutica- mente valiosas, a uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líqui- dos terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos, adequados, e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos u- suais.
Outro aspecto da invenção relaciona-se com um
método para o tratamento de uma infecção que compreende a administração ao paciente de uma quantidade farmaceu- ticamente ativa de um composto de acordo com a fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, os compostos da fórmula I também
podem ser usados para propósitos de limpeza, for exem- plo, para a remoção de micróbios patogênicos e bacté- rias de instrumentos cirúrgicos ou para proporcionar a assepsia de um recinto ou área. Para estes propósitos, os compostos da fórmula I poderão estar contidos em uma solução ou em uma formulação de spray.
Qualquer referência a um composto da fórmula I, I51, I52, Ιβ/ Id ou Ipdg deve ser compreendida também como fazendo referência a um sal (especialmente um sal far- maceuticamente aceitável) de um composto da fórmula I, !si? I52/ Ιδ/ Id ou Ipdg respectivamente, tal como for a- propriado e aconselhável. Além disso, quaisquer prefe- rências indicadas para os compostos da fórmula I (sejam elas para os próprios compostos, seus sais, composições que contêm os compostos ou os seus sais, usos dos com- postos ou seus sais, e outros) aplicam-se mutatis mu- tandís aos compostos da fórmula ICe, aos compostos da fórmula I5, aos compostos da fórmula I51, aos compostos da fórmula I52, aos compostos da fórmula I6, aos compos- tos da fórmula Id e aos compostos da fórmula IPDg·
De acordo com a invenção, os compostos da fór- mula I podem ser preparados por meio do processo des- crito adiante.
Preparação dos compostos da fórmula I Abrevi aturas:
As abreviaturas expostas em seguida são usadas em todo o relatório e nos exemplos: AcOH ácido acético
AD-mix α 1,Α-bis(diidroquinina)ftalazina,
K3Fe(CN)6, K2CO3 e K2OsO4.2H20 AD-mix β 1,Α-bis(diidroquinidina)ftalazina,
K3Fe(CN)6, K2CO3 e K2OsO4.2H20 Alloc aliloxicarbonila
aq. aquoso
BnBr brometo de benzila
Boc terc-butoxicarbonila 10
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20
25
t-BuOK
Cbz
DBU
DCM
DIAD
DIPEA
DMA
DMAP
DMF
DMSO
EA
EDC
ESI
éter ou FC h
Hex
MeCN
MCPBA
MeOH
MS
NaOMe NMP org. Pd/C ou
PPh3
terc-butilato de potássio benziloxicarboniIa
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno diclororaetano
azodicarboxilato diisopropilico
Nr N-diisopropiletilamina
dimetilacetamida
4-dimetilaminopiridina
Nr N-dimetilformamida
dimetilsulfoxido
acetato de etila
cloridrato de 1-(dimetilaminopropil) 3-etilcarbodiimida Ionização de Spray de Elétrons Et2O dietil éter
cromatografia instantânea hora
n-hexano acetonitrila
ácido meta-cloroperbenzóico metanol
Espectroscopia de Massa metilato de sódio JV-meti lpirrolidinona orgânico
Pd (OH) 2/C paládio ou diidroxipaládio em
carvão vegetal trifenilfosfina 10
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rt temperatura ambiente
sat. saturado
SiO2 gel de silica
TBDMSC1 cloreto de terc-butildimetilsilil
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TMSCl cloreto de trimetilsilil
Vias de preparação geral:
Os novos compostos da fórmula I podem ser manu- faturados de acordo com a presente invenção por
a) Fazer reagir o composto da fórmula II
.0 F
HO,
N-
/ \
-OH
^0
II
com um composto da fórmula III
20
R
[CH2IiT
MJ
R7—O
III
em que n, A, R3 e R4 são tais como definidos na fór- mula I e R7 é (Ci-C3) alquilsulfonila (for exemplo, metilsulfonil) , trifluorometilsulfonil ou arilsulfo- nila (for exemplo, fenil- ou p-tolil-sulfonil) e R2 é OH ou H, ou R2 e R7 em conjunto formam uma ligação [isto é, R2 e OR7 formam, em conjunto com os átomos
10
15
20
de carbono que os carregam, um anel de epóxida) , preferentemente entre cerca de 10°C e IOO0C (com maior preferência entre cerca de 40°C e 80°C), na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3 ou uma base orgânica, tal como TEA em um solvente orgâ- nico (for exemplo, DMF);
ou
b) fazer reagir um composto da fórmula IV
O .F r2 [CH2] η-
HOv
IV
em que η é tal como definido na fórmula I e R2 é H ou OH,
com um composto da fórmula V
O O
R'
X)—R0
V- A^-N^
V
em que A, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula I, Y é halogênio e R8 é hidrogênio, BF2 ou B (OC (=0) (Ci-C4) alquila) (Ci-C5) alquila (for exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila ou terc- butila), alila, arila-(Ci-C5) alquila (for exemplo, benzila, p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila) , tri- (Ci-C5) alquilsilila (for exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila) ou diaril-(Ci-C5) alquilsili- Ia (for exemplo, terc-butildifenilsilila), preferen- temente entre cerca de IO0C e 100°C, com maior pre- ferência entre cerca de 40°C e 80°C na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA, em um sol-
vente orgânico, for exemplo, NMP;
ou
c) converter um composto da fórmula I em que R1 é OH em um composto da fórmula I em que R1 é OPO3H2 ou 0C0R5, R5 sendo o resíduo de um aminoácido que se apresenta
naturalmente, do enantiômero de um aminoácido que se apresenta naturalmente ou de dimetilaminoglici- na ;
ou
d) converter um composto da fórmula Ipg
/ \
"O [CH2]n
Vwn-W
OH
IPG
em que R1 é OPG1 (sendo PG1 um grupo de proteção para uma função de álcool) , R2 é 0H, e n, R3, R4 e A têm o mesmo significado que na fórmula I, em um composto da fórmula I em que R2 é OPO3H2 e subseqüentemente
remover o grupo de proteção PG1, sendo exemplos de grupos de proteção PG1 adequados os grupos alquilsi- Iila ou diarilalquilsilila, tais como trimetilsili- la, terc-butildimetilsilila ou terc- butildifenilsilila (as estratégias para introduzir estes grupos de proteção e para removê-los foram re- sumidas em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thie- me (1994));
ou
e) converter um composto da fórmula VI
o o
R1-*
VI
em que R9 é (C1-C5) alquila (for exemplo, metila, eti- la, n-propila, iso-propila ou terc-butila), aril- (C1-C5)alquila (for exemplo, benzila, p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila) , alila, tri-(Ci-C5) alquilsilila (por exemplo, trimetilsilila ou terc-
butildimetilsilila) ou diaril-(Ci-C5)alquilsilila (por exemplo, terc-butildif enilsilila) e n, A, R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula I no correspondente composto da fórmula I por hidrólise, saponificação ou hidrogenólise (for exemplo, como considerado em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)).
Com referência ao processo retro, deverá obser- var-se o seguinte: com referência à variante a) , o composto da fórmula III também poderá ser substituído por um éster do mesmo, isto é, um composto da fórmula IIIe
R3
IIIe
em que n, A, R2, R3, R4 e R7 são tais como definidos na fórmula III e R10 representa alquila, alila ou a- rilalquila, caso este em que uma etapa de desprote- ção de éster seguir-se-á à reação do composto da fórmula IIIe com o composto da fórmula II (métodos gerais para realizar a etapa de desproteção de éster foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
com relação à variante a), o composto da fórmula II
também poderá ser substituído por um éster de silila
do mesmo, isto é, um composto da fórmula IIpg
O F
PG2 O-A / \
LJS-\J-0H
IIpg
em que PG2 representa um grupo de proteção de silila para uma função de álcool, tal como um tri- (Ci- C5)alquilsilila (for exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila) ou diaril-(Ci-C5) alquil- silila (for exemplo, terc-butildifenilsilila), caso este em que seguir-se-á uma etapa de desproteção a- pós a reação do composto da fórmula III ou IIIe com o composto da fórmula IIpg (os métodos gerais para a execução destas reações foram considerados em Pro- tecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), fi- cando entendido que quando R2 é Η, o acoplamento en- tre o composto da fórmula IIpg e o composto da fórmu- la III ou IIIe também pode ser executado sob condi- ções de Mitsunobu, tais como descritas em Synthesis (1981), 1, 1-28, e principalmente condições em que a reação é realizada na presença de DIAD e PPh3; com relação à variante b), o composto da fórmula IV também poderá ser substituído por um composto da fórmula IVp
IVp
em que η e R2 são tais como definidos na fórmula IV e PG2 representa um grupo de proteção para uma fun- ção de álcool (for exemplo, um grupo de alquilsilila ou diarilalquilsilila, tal como trimetilsilila, terc-butildimetilsilila ou terc-butildifenilsilila), caso este em que a etapa de desproteção apropriada será realizada em seguida à reação do composto da fórmula IVp com o composto da fórmula V (os métodos gerais para executar tais reações foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
com relação à variante b) , quando R8 não é H, é re- querida uma etapa de desproteção de éster adicional (os métodos gerais para executar tais reações foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), exceto para os casos em que R8 é BF2 ou B(0C(=0) (Ci-C4) alquila) 2 em que a hidrólise já o- corre durante a operação ácida;
com relação à variante c) , o composto da fórmula I em que R1 é OH pode ser substituído por um composto da fórmula VI em que R1 é OH e R2 é H ou OH, caso es- te em que é requerida uma etapa de desproteção de éster adicional (os métodos gerais para executar tais reações foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); com relação às variantes c) e d):
o os compostos da fórmula I em que R1 ou R2 é OPO3H2 podem ser obtidos por desproteção dos correspondentes compostos em que R1 ou R2 é OPO(OR)2 e R é alila ou benzila (de acordo com a natureza de, podem ser usados vários métodos para desproteção conforme considerado em Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thi- eme (1994), como, por exemplo, hidrogenação r.af al ítina sobre um catalisador nobre, tal como paládio ou hidrólise com ácido bromídri- co em um solvente, tal como AcOH quando R é benzila); o compostos da fórmula I em que R1 é OCOR5 po- dem ser obtidos, por exemplo, por reação dos compostos da fórmula I em que R1 é OH ou com- postos da fórmula VI em que R1 é OH e R2 é H ou OH com dimetilaminoglicina ou um aminoáci-
do W-protegido seguido por desproteção do grupo amino sob condições padrão conhecidas daqueles versados na técnica (sendo requerido um grupo de desproteção de éster adicional no caso de uma reação com um composto da fórmula
VI) .
Os compostos da fórmula I obtidos de acordo com os métodos de preparação gerais mencionados anterior- mente podem, então, se desejado, ser convertidos em seus sais, e principalmente em seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.
Além disso, sempre que os compostos da fórmula I são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica (for exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por cromatografia sobre uma fase estacionária quiral). Sempre que os compostos da fórmula I são obtidos na forma de misturas de diasterômeros eles podem ser sepa- rados por uma combinação apropriada de técnicas de cro- matografia de gel de silica, HPLC e cristalização. Preparação dos vários intermediários de síntese:
Preparação do composto da fórmula II O composto da fórmula II pode ser obtido por
10
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20
hidrogenação do composto VII
o
rv/wvy
HO^-'
VII
sobre um catalisador nobre, tal como paládio ou platina em carvão vegetal em um solvente tal como THF, MeOH ou AcOEt entre O0C e 40°C ou por hidrólise na presença de uma solução de HBr em água ou AcOH entre O0C e 80°C em um solvente, tal como AcOH. Preparação dos compostos da fórmula III
Os compostos da fórmula III podem ser prepara- dos conforme sumariado no Esquema 1 em seguida.
R2 [CH2]^ Y-
NH +
HO
R2 [CH2Ifox
RO
VIII
IIIA: R'= H IIIs: R7 = SO2R11
Esquema 1
No Esquema 1, R8 é H, alquila, alila ou arilal- quila, e os outros símbolos são como expostos anterior- mente .
Os compostos da fórmula IIIs em que R2 é H ou OH, R7 é SO2R11, sendo R11 alquila, trif luoromet ila ou arila tal como fenila ou p-tolila são obtidos (Esquema 1) a partir dos compostos da fórmula IIIa em que R7 é H por reação com os correspondentes cloretos de sulfonila na presença de uma base orgânica tal como TEA em um solvente tal como DCM ou THF entre -IO0C e 50°C. Os compostos da fórmula IIIa são preparados por reação dos compostos da fórmula V com os piperidinas da fórmula VIII na presença de uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA entre 40°C e IOO0C em um solvente tal como THF, DMF ou NMP. Na eventualidade de R8 ser benzila, o ácido carboxilico da fórmula IIIs é liberado de acordo com procedimentos padrão, tais como descritos in Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (for exemplo, hidrogenação sobre Pd/C).
Os compostos da fórmula III em que R2 e R7 em conjunto formam uma ligação, isto é, os compostos da fórmula III0
R3
R4
III0
Podem ser preparados por ciclização intramolecular dos compostos da fórmula IIIs em que R2 é OH na presença de uma base orgânica (for exemplo, TEA) ou uma base inor- gânica (for exemplo, K2CO3 ou um metilato alcalino, tal como NaOMe ou um hidreto alcalino, tal como NaH). Preparação dos compostos da fórmula IV
Os compostos da fórmula IV podem ser preparados conforme sumariado no Esquema 2 em seguida. o
F
OH + R70
N-PG3
HO
N-PG'
II
IX
X
HO
NH
representa um grupo de proteção de nitrogênio, tal como alcoxicarbonila (por exemplo, Boc), benziloxicarbonila (por exemplo, Cbz), Alloc ou benzila. Métodos gerais para executar tais seqüências de proteção/desproteção de átomos de nitrogênio secundários foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994).
obtidos por meio de reação de um composto da fórmula II com um composto da fórmula IX, em que ou R2 é OH e R7 é SO2R11, sendo R11 alquila, trifluorometila ou arila tal como fenila ou p-tolila, ou R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (epóxida). 0 dito epóxida pode ser obtido a
ry ~J
partir dos compostos da fórmula IX, em que R é OH e R é SO2R11 no tratamento com seja uma base orgânica, tal como TEA, piridina ou DBU ou uma base inorgânica, tal como K2CO3 em um solvente tal como THF, éter ou DCM en- tre -IO0C e 40°C. Os compostos da fórmula X, em que R2 é H são obtidos por reação de um composto da fórmula II
Os compostos da fórmula X em que R2 é OH são com um composto da fórmula IX, em que R7 é SO2R11. Os compostos da fórmula IX são ou disponíveis comercial- mente (for exemplo, compostos da fórmula IX em que PG3 = Boc, η = O e R2 e R7 formam um epóxida ou em que PG3 = Boc, η = 1 e R2 = R7 = OH) ou preparados conforme ex- posto mais adiante. Alternativamente, os compostos da fórmula X podem ser obtidos por reação do composto da fórmula II com os compostos da fórmula IX, em que R7 é H sob condições de Mitsunobu. Preparação dos compostos da fórmula V
Os compostos da fórmula V em que R8 é H e Y ha- logênio estão disponíveis comercialmente (for exemplo, compostos em que R3 =F, R4 = ciclopropila e A = CH, CF ou COMe, ou R3 = F, R4 = Et e A = CH ou CF, ou R3 = F, R4 = ciclopropila and A=N). Os compostos da fórmula V em que R8 é BF2 ou B (OC (=0) (Cx-C4) alquila) 2 são obtidos a partir de compostos da fórmula V em que R8 é H de a- cordo com WO 88/07998.
Preparação dos compostos da fórmula VI Os compostos da fórmula VI podem ser obtidos
por acoplamento de compostos da fórmula IV ou, alterna- tivamente, compostos da fórmula IVp tais como definidos anteriormente com compostos da fórmula V conforme defi- nidos anteriormente, com a exceção de que R8 representa (Ci-C5) alquila (for exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila ou terc-butil), arila-(Ci-C5) alquila (for exemplo, benzila, p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila), alila, tri-(Ci-C5)alquilsilila (for exemplo, trimetil- silila ou terc-butildimetilsilila) ou diaril-(Ci- C5)alquilsilila (for exemplo, terc-butildifenilsilila), sob as mesmas condições que foram descritas para a rea- ção dos compostos da fórmula IV com os compostos da fórmula V. Na eventualidade de serem usados os compos- tos da fórmula IVP, a etapa de desproteção pode ser re- alizada depois da reação de acoplamento. Preparação do composto da fórmula VII
O composto da fórmula VII pode ser obtido de acordo com WO 2004/096221. Preparação dos compostos da fórmula VIII
Os compostos da fórmula VIII encontram-se ou disponíveis comercialmente (R2 = H) ou são obtidos por desproteção dos compostos da fórmula IX (R2 = OH e R7 = Η) , por exemplo, por tratamento dos correspondentes compostos Boc protegidos com TFA ou por hidrogenação dos correspondentes compostos Cbz protegidos sobre Pd/C.
Preparação dos compostos da fórmula IX
Os compostos da fórmula IX podem ser preparados a partir de derivados de metilideno da fórmula XI tais como sumariados no Esquema 3 em seguida.
IXc
XI
IXa: R7 = H ΙΧΛ: R7 = SO2R
11
Esquema 3 Os compostos da fórmula IXb, isto é, os compos- tos da fórmula IX em que R2 é H ou OH e R7 é SO2R11, são preparados a partir dos correspondentes compostos da fórmula IXa em que R7 é H utilizando-se os mesmo méto- dos usados para a conversão dos compostos da fórmula IIIa em compostos da fórmula IIIs. Os compostos da fór- mula IXa encontram-se ou disponíveis comercialmente (R2 = H) ou são obtidos a partir de derivados de metilideno conhecidos da fórmula XI (for exemplo, aqueles em que η =Oe PG3 = benzila, Boc ou benziloxicarbonil - vide EP 241206 e EP 550025; ou aqueles em que η = 1 e PG3 = benzila, Boc que são comerciais) seja por cis- diidroxilação catalisada por tetróxido de ósmio ou por sua versão assimétrica (diidroxilação suave utilizando- se AD-mix α ou β) conforme descrito em J. Am. Chem. Soe. (1988), 110, 1968 (R2 = OH). Os compostos da fór- mula IXc, isto é, os compostos da fórmula IX em que R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (epóxida), são ob- tidos seja por fechamento em anel intramolecular dos compostos da fórmula IXip com uma base inorgânica, tal como K2CO3 ou NaH ou uma base orgânica, tal como TEA ou DBU, ou por epoxidação da ligação dupla de metilideno com um perácido, tal como MCPBA. Alternativamente, os compostos da fórmula IXc também podem ser obtidos por reação dos correspondentes derivados oxo (comercial quando η = 0 ou 1 e PG3 = Cbz ou Boc) com iodeto de trimetilsulfoxônio ou iodeto de trimetlsulfônio na pre- sença de um hidróxido alcalino, tal como KOH em um sol- vente polar, tal como MeCN entre 20 e IOO0C (tal como descrito em J. Am. Chem. Soe. (1965), 87, 1353-1364 e Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1877-1878).
Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a preparação dos compostos farmacologicamente ativos da invenção, mas não limitam o seu escopo. EXEMPLOS
Todas as temperaturas estão estabelecidas em °C. Todas as pesquisas de HPLC analíticas e de prepara- ção nas fases não-quirais são realizadas utilizando-se colunas baseadas em RP-C18. As investigações de HPLC analíticas são realizadas em dois instrumentos diferen- tes com ciclos de tempo de ~2,5 minutos e ~3,5 minutos, respectivamente. A não ser que de outro modo estabele- cido, os valores indicados para MS correspondem aos pi- cos principais ((MtH)+ com uma variação de +/- 0,5 uni- dade) . Nos espectros de NMR, as constantes de acopla- mento J são dadas em Hz. Procedimento de trabalho padrão: Depois de diluição no solvente orgânico apro-
priado (vide texto de exemplo correspondente), a fase orgânica é separada e lavada sucessivamente com água e salmoura. No caso da reação realizada em solvente solú- vel em água (for exemplo, MeOH, THF ou DMF), as camadas aquosas combinadas são lavadas de volta com o mesmo solvente usado para realizar o trabalho. As fases orgâ- nicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4 e filtradas. 0 filtrado é evaporado sob pressão reduzida. Procedimento de cromatografia padrão:
Dissolve-se o material bruto no mínimo de elu- ente (vide texto de exemplo correspondente) e submete- se o mesmo a cromatografia sobre SiO2. As frações rele- vantes foram agrupadas e evaporadas sob pressão reduzi- da .
Exemplo 1: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4- diidro-quinolina -3-carboxilico:
l.i. (R) -3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
Submeteu-se a hidrogenação uma solução de (R) -
3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -5-hidroximetil
oxazoli-din-2-ona (6,34 g, preparada de acordo com WO 2004/096221) em THF/MeOH (1:1; 200 ml) sobre Pd/C 10% (1 g) durante a noite. 0 catalisador foi removido por filtragem, o filtrado evaporado sob pressão reduzida e o residuo submetido a agitação em EA. Os cristais foram 20 coletados por filtragem, proporcionando 3,16 g (70% rendimento) de um sólido incolor.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm) : 3,5 (m, 1 H) , 3,64 (m, 1 H) , 3,74 (dd, J = 8,8, 6,4, 1 H) , 3,99 (t, J = 8,8, 1 H) , 4,64 (m, 1 H) , 5,16 (t, J = 5,6, 1 H) , 6,93 (dd, J = 9, 7, 8, 8, 1 H), 7,08 (ddd, J = 8,8, 2,6, 1,2, 1 H) , 7,45 (dd, J = 13,5, 2,6, 1 H) , 9,66 (s, 1 H) .
MS (ESI): 228,1.
i.ii. éster benzílico de ácido 4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- hidroxi-piperidina-l-carboxilico:
Dissolveu-se uma solução do intermediário l.i (l,27g) e éster benzilico de ácido l-oxa-6-aza- 5 spiro [2.5]octana-6-carboxilico (1,60 g; preparado de acordo com a US 4244961) em DMF (15 ml) e tratou-se com Na2CO3 (1,16 g). A mistura foi aquecida a IOO0C durante a noite. 0 resíduo obtido depois do trabalho (DCM) foi submetido a agitação em EA, e o sólido foi coletado por 10 filtragem e lavagem sucessiva com EA e Hex, proporcio- nando 2,52 g (94,5% de rendimento) de um sólido bege.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,57 (m, 4 H) , 3,14 (m, 2 H) ,
3,54 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,79 (m, 5 H), 4,03 (t, J = 9,1, 1 H) , 4,66 (m, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 5,05 (s, 2 H) , 5,16 (t, J = 5,6, 1 H) , 7,18 (m, 2 H) , 7,32 (m, 5 H) , 7, 55 (d, J = 12, 1 H) .
MS (ESI): 475,0.
l.iii. (R) -3-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4- ilmetoxi) -fenil] -5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
Uma suspensão do intermediário l.ii (2,5 g) em
EA/MeOH (1:1; 100 ml) foi hidrogenada sobre Pd/C duran- te 48 h. A suspensão foi aquecida para 40°C e o catali- sador foi removido por filtragem. O filtrado foi evapo- rado sob pressão reduzida, proporcionando 1,61 g (89% de rendimento) de um pó amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,4-1,63 (m, 4 H) , 2,67 (m, 2 H) , 2,83 (m, 2 H) , 3,53 (dd, J = 4,0 e 12,0, 1H) ; 3,66 (dd, J = 3,3 e 12,0, 1H), 3,71 (s, 2H); 3,80 (m, 1 H) , 4,05 (t, J = 9,0, I Η), 4,48 (s, I Η), 4,68 (m, 1 Η),
5,20 (s, 1 Η), 7,20 (m, 2 Η), 7,57 (d, 1 Η).
MS (ESI): 341,5.
l.iv. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime- til] -4-hidroxi-píperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico:
Uma solução do intermediário l.iii (200 mg), complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l- ciclopropila-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolina-
carboxílico (241 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) e DIPEA (100 μΐ) em NMP (2 ml), foi submetida a agitação a 85°C durante 5 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi recolhi- 15 do em 5M HCl em MeOH (3 ml) e submetido a agitação. O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com MeOH para proporcionar 230 mg (67% de rendimento) de um sólido amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 66-1, 35 (m, 4 H) , 1,75 (d, J = 20 12,8, 2 H) , 1,95 (m, 2 H) , 3,33 (t amplo, J = 11,0, 2 H) , 3,57 (m, 3 H) , 3,67 (dd, J = 12,3, 3,3, 1 H) , 3,83 (m, 2 H) , 3,92 (s, 2 H) , 4,06 (t, J = 9,0, 1 H) , 4,69 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H) , 7,60 (m, 2 H) , 7,90 (d, J = 13, 3, 1 H) , 8, 66 (s, 1 H) .
MS (ESI): 585,9.
Exemplo 2: ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4- [2- fIuor0-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxílico:
2.i. (R) -3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -5-(terc- butil-dimeti1-silaniloximetil) -oxazolidin-2-ona:
Uma solução de TBDMSC1 (3,77 g) em DCM (5 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de (R) -
3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -5-hidroximetil
oxazolidin-2-ona (6,35 g; preparada de acordo com WO 2004/096221) e imidazol (2,04 g) em DMF (15 ml). Depois de agitação sob temperature ambiente durante 16 h, a 10 mistura de reação foi concentrada in vacuo. 0 residuo foi coletado em DCM e lavado sucessivamente com IN HCl, NaHC03 aquoso saturado e salmoura, submetido a secagem sobre MgSO4, filtrado e concentrado para proporcionar
8,41 g (97% de rendimento) de um sólido incolor.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 3,69-3,78 (2H, m), 3,86 (IH, dd, J = 3 e J = 12); 4,07 (IH, t, J = 9); 4, 69-4, 77 (1H, m) ; 5,15 (2H, s); 7,15-
7,21 (1H, m) ; 7,25 (IH, t, J = 9); 7, 30-7, 36 (1H, m) ; 7,37-7,50 (4H, m); 7,57 (IH, dd, J = 3 e J = 14).
2.H. (R) -5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -oxazolidin-2-ona:
Uma solução do intermediário 2.i (7,22 g) em THF/MeOH (1:1; 150 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (150 mg) durante 3 h. 0 catalisador foi removido por 25 filtragem e o filtrado concentrado in vacuo proporcio- nando 5,51 g (96% de rendimento) de um sólido incolor. 1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,80 (9H, s);
3, 69-3, 78 (2H, m), 3,86 (IH, dd, J = 3 e J = 12); 4,07 (IH, t, J = 9); 4, 68-4, 75 (IH, m) ; 6,94 (IH, t, J = 9) ;
7,04-7,10 (IH, m); 7,45 (IH, dd, J = 3 e J = 14); 9,65 (IH, s) .
MS (ESI): 342,2.
2.iii. éster terc-butílico de ácido 4-{4-[ (R) -5-(terc- butil-dimetil-silanyloxymetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoximetil} -piperidina-l-carboxílico:
Uma suspensão de éster terc-butilico de ácido 4-hidroximetilpiperidina-l-carboxílico (200 mg; comer- 10 ciai), intermediário 2.ii (317 mg) e PPh3 (365 mg) em THF (5 ml) foi tratada gota a gota durante 90 min com DIAD (0,294 ml). Depois de agitação durante a noite sob temperatura ambiente, a mistura de reação foi trabalha- da (tolueno/Hex 1:2) e cromatografada (Hex/EA 2:1), 15 proporcionando 351 mg (70% de rendimento) de um sólido incolor.
MS (ESI): 539,2.
2. iv. (R) -3-[3-fluoro-4- (piperidin-4-ilmetoxi) - fenil] -5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
Uma solução do intermediário 2.iii (351 mg) em
MeOH (2 ml) foi tratada com 5M HCl em MeOH (1 ml) e submetida a agitação a temperatura ambiente durante 3 h. O sólido resultante foi coletado por filtragem e la- vado com MeOH (5 ml) , proporcionando 18 0 mg (8 5% de rendimento) de um sólido incolor.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,48 (2H, m) ; 1,89 (2H, m) ; 2,05 (1H, m); 2,88 (2H, t, J = 10); 3,10 (2H, m); 3,55 (1H, m) ; 3,63 (1H, m) ; 3,78 (IH, dd, J = 6,4 e J = 8,8); 3,91 (2 H, d, J = 6,2); 4,02 (IH, t, J = 8,8); 4,66 (IH,m); 5,19 (IH, t, J = 5,6); 7,20 (2H, m); 7,56 (1H, dd, J = 2,35 e J = 14) .
MS (ESI): 325,5.
2.v. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime- til] -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3 carboxilico acid:
O composto do título foi obtido na forma de um 10 pó incolor em 12% de rendimento, partindo-se do inter- mediário 2.iv (177 mg) e complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropila-6-fluoro-1,4-diidro-4- oxo-3-quinolinecarboxíIico (205 mg) e seguindo-se o procedimento do Exemplo 1, etapa l.iv.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,13-1,33 (m, 4 H) , 1,45-1,6 (m,
2 H), 1,94 (dl, J = 12,0, 2 H) , 2,04 (m, 1 H), 2,98 (t, J = 12,0, 2 H) , 3, 50-3, 69 (m, 2 H), 3, 73-3, 89 (m, 4 H),
3,98 (d, J = 6,2, 2 H) , 4,02 (t, J = 9,3, 1 H) , 4,66 (m, 1 H), 5,18 (t, J = 5,6, 1 H) , 7,21 (m, 2 H) , 7,56 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 13,5, 1 H), 8,64 (s, 1 H),
MS (ESI): 570,2.
Exemplo 3: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4- diidro-[1,8]naftiridina -3-carboxilico:
Uma solução de ácido 7-cloro-l-ciclopropila-6- fluoro-1,4-diidro-4-oxo-l, 8-naftiridina -3-carboxíIico (166 mg; comercial) e intermediário l.iii (200 mg) em NMP (5 ml) foi tratada com TEA (0,32 ml) e TMSCl e a- quecida a 85°C durante 5 h. A mistura de reação foi e- vaporada sob pressão reduzida e o residuo foi recolhido em 5M HCl em MeOH (3 ml) e submetido a agitação durante 30 min. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e
o residuo foi coletado em EA. 0 sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com EA, proporcionando 271 mg (78% de rendimento) de um sólido amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0, 89-1, 27 (4H, m) ; 1,78 (2H, d, J= 12,8); 1, 90-2, 04 (2H, m); 3, 53-3, 88 (6H, m) ; 3,88 (2H, s), 4,06 (IH, t, J = 9,0), 4,42 (2H, d broad, J =
13,2), 4,44 (1H, m) ; 7,11 (2H, m) ; 7,55 (1H, d, J =
14,5); 8,05 (1H, d, J = 13,5); 8,60 (lH,s).
MS (ESI): 586,8.
Exemplo 4: cloridrato de ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) - 2-amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2- fluoro-fenoximetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -1- ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico:
4.i. éster benzílico de ácido l-ciclopropila-6-fluoro- 7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo- oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l- il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
Tratou-se uma suspensão do intermediário 1. iv (300 mg) e K2CO3 (77,8 mg) em DMF (10 ml) com BnBr (82 μΐ) e submeteu-se a agitação a 80°C durante 2 dias. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. 0 resí- duo foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5) proporcionando 219 mg (63% de rendimen- to) de um pó branco.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,0-1,25 (4H, m) ; 1,71 (2H, dd, J = 0,6 e J = 12,9); 1,92 (2H, m); 3,25 (2H, m) ; 3,50 (3H, m) ; 3,65 (2H, m) ; 3,78 (lH,dd, J = 6, 4 e J = 8,8);
3,89 (2H, s); 4,03 (IH, t, J = 9,1); 4,65 (1H, m) ; 4,82 (1H, s); 5,17 (IH, t, J = 5,6); 5,25 (2H, s); 7,21 (2H, m) ; 7, 35-7, 60 (7H, m) ; 7,74 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s) .
MS (ESI) : 676, 2 .
4.H. éster benzílico de ácido 7~(4-{4-[(R) -5-((S) - 2-terc-butoxicarbonilamino-propioniloximetil) -2-oxo- oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoximetil} -4-hidroxi- piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-l,4- diidro-quinolina -3-carboxílico:
Tratou-se uma solução do intermediário 4.i (219 mg) em DMF (3 ml) com Boc-L-Ala-OH (79,7 mg), EDC (81 mg) e DMAP (20 mg) . A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. Evaporou-se o DMF 20 sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5). As frações relevantes foram evaporadas sob pressão reduzida e submetidas a agitação em éter. The sólido foi coletado por filtragem proporcionando 280 mg (100% de rendimento) de uma espu- 25 ma branca.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,06-1,11 (2H, m) ; 1,17-1,27 (5H, m) ; 1,34 (9H, s) ; 1, 67-1, 76 (2H, d, J= 12); 1,86-
1,99 (2H, m) ; 3,18-3,25 (2H, m) ; 3, 40-3, 50 (2H, m) ; 3, 60-3, 72 (IH, m) ; 3, 77-3, 85 (IH, m, ) ; 3,89 (2Η, s); 3,96-4,04 (IH, t, J = 7,3); 4,10 (IH, t, J = 9); 4,2-43 (IH, dd, J = 4,7 e J = 13,2); 4, 38-4, 44 (IH, d, J =
11,7); 4,83-4,95 (1H, m); 5,26 (2H, s); 7,20-7,55 (9H, m) ; 7,75 (lH,d, J = 12,6); 8,46 (1H, s),
MS (ESI): 847,5.
4.iii. ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-terc- butoxicarbonilamino-propioniloximetil) -2-oxo- oxazolidin-3-il ] -2-fluoro-fenoxímetil} -4-hídroxi- piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-l,4- diidro-quinoIina -3-carboxilico:
Uma solução do intermediário 4.ii (285.3 mg) em dioxana/MeOH (1:1; 10 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (10 mg) durante 4 h. O catalisador foi removido 15 por filtragem e lavado com MeOH (2 ml) . 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida proporcionando 215 mg (84,4% de rendimento) de espuma amarela.
MS (ESI): 757,3.
4.iv. cloridrato de ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2- amino-propionyloxymetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2- fluoro-fenoxímetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -1- ciclopropila-6-fluoro-4 oxo-1,4-diidro-quinolina -3- carboxilico:
Uma solução do intermediário 4.iii (193 mg) em dioxana (1 ml) foi tratada com 0,15 ml de HCl (5M em dioxana). A reação foi submetida a agitação sob tempe- ratura ambiente durante 14 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recolhido em dioxa- na (10 ml) e o sólido resultante foi coletado por fil- tragem, proporcionando 153 mg (86,7% de rendimento) de um pó amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,15-1,33 (4H, m) ; 1,35 (3H, d, 5 J= 6,4); 1,73 (2H, d, J = 13); 1,93 (2H, m) ; 3,31 (2H, t, J = 11); 3,84 (4H, m); 4,13 (2H, m); 4,35 (IH, dd, J = 5 e J = 12); 4,55 (2H, dd, J = 2 e J = 12); 4,95 (1H, m); 7,23 (2H, m); 7,56 (2H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,2); 8,51 (2H, sl); 8,64 (1H, s).
MS (ESI): 657,3.
Exemplo 5: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2- fluoro-4-((R) -2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4- diidro-quinolina -3-carboxilico:
5.i. ácido 7-(4-{4-[(R) -5- (bis-benziloxi-fosforiloxi - metil) -2-oxo-oxazolidín-3-il] -2-fluoro-fenoxímetil} -
4-hidroxi-piperidin-1-il) -1-ciclopropila-6-fluoro-4- oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
Uma suspensão do intermediário 1. iv (300 mg) e 20 4,5-dicanoimidazol (109 mg) em DCM (3 ml) foi tratada a 0°C com NrN- diisopropilfosforamidite de dibenzila (0,303 ml). A reação foi submetida a agitação sob tem- peratura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de terc-butil hidroperóxido a 70% em água (0,147 ml) . A 25 solução foi submetida a agitação 1 h sob temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo was trabalhado (DCM) e purificado por cro- matografia (DCM/MeOH 95:5), proporcionando 214 mg (49,45 % de rendimento) de uma espuma incolor.
MS (ESI): 846,3.
5.H. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ((R) -2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il) -fenoxi- metil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico:
Uma solução do intermediário 5.i (214 mg) em AcOH (1.5 ml) foi tratada com HBr (1,5 ml; 33% em A- cOH). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 10 temperature ambiente sob temperatura ambiente durante 2 h e vazada em água (20 ml). A goma foi submetida a agi- tação durante lhe decantada. 0 material oleoso foi recolhido em EA (20 ml) e ainda submetido a agitação durante 2 h. 0 sólido foi coletado por filtragem e foi
ainda submetido a agitação em DCM (10 ml). O sólido foi coletado por filtragem, proporcionando 110 mg (65% de rendimento) de um pó amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,18-1,30 (4H, m) ; 1,73 (lH,d, J = 13); 1,95 (2H,m); 2,40 (2H, d, J = 13); 3,26 (2H, m) ; 20 3, 58 (2H, m); 3, 76-3,87 (2H, m) ; 3,90 (lH,s); 3,95-4,15 (3H, m) ; 4,47 (1H, s) ; 4,86 (lH,m); 7,21 (2H, m) ; 7,57 (2H, m); 7,89 (IH, dd, J = 5, 9 e J = 13,2); 8,65 (1H, s) .
MS (ESI): 666,2.
Exemplo 6: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3- [2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3- il) -fenoxímetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-
1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico: 6.i. Éster benzílico de ácido dialil-carbâmico:
Adicionou-se cloreto de benzoíla (15,5 ml) gota a gota durante 30 min a uma solução de dialilamina (12,3 ml) e TEA (21 ml) em DCM (100 ml) a 0°C. A mistu- ra de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h. O resíduo obtido depois de tra- balhado (DCM) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 95:5) para proporcionar 20,71 g (88% de rendimento) de um líquido incolor.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 3,83 (4H, dt, J = I e J = 6) ;
5,05-5,18 (6H, m) ; 5,70-5,86 (2H, m) ; 7,27-7,48 (5H, m) .
6.H. éster benzílico de ácido 2,5-diidro-pirrol-l- carboxíIico:
Adicionou-se benzilideno-bis(tricicloexilfosfi- na)dicloro-rutênio (5 g) a uma solução do intermediário
6.i (17,56 g) em DCM (1,5 1) sob temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a a- gitação a 40°C durante 2 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (Hex/EA 90:10) para proporcionar 14,08 g (91% de rendimento) de um lí- quido amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 4,05-4,16 (4H, m) ; 5,08 (2H, s) ; 5,81-5,92 (2H, m) ; 7,27-7,41 (5H, m) .
6.iii. éster benzílico de ácido (RS) -3-hidroxi- pirrolidina-1-carboxílico:
Adicionou-se uma solução IM de borano em THF (9 ml) a uma solução do intermediário 6.ii (1,81 g) em THF (25 ml) a O0C sob nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante
16 h e foi refrigerada para 0°C. Adicionou-se cuidado- samente NaOH a 20% (1,8 ml) gota a gota seguido por 5 peróxido de hidrogênio aq. a 35% (1,2 ml). A mistura foi submetida a agitação a 0°C durante 30 min e sob temperatura ambiente durante 2 h. Adicionaram-se Et2O e uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 40% e a mistura de reação foi submetida a agitação vigorosamen- 10 te durante 15 min. 0 resíduo obtido depois de trabalha- do (Et2O) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 5:5 para 3:7) para proporcionar 1,01 g (51% de rendimento) de um oleo incolor.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 67-1, 82 (1H, m) ; 1,82-1,96 (1H, m) ; 3,16-3,25 (1H, m) ; 3,28-3,44 (3H, m) ; 4,20- 4,29 (1H, amplo); 4,92 (1H, d, J = 3); 5,06 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m) .
6.iv. éster benzílico de ácido 3-oxo-pirrolidina-l- carboxílico:
Uma solução do intermediário 6.iii (1,10 g) em
DCM (8 ml) foi refrigerada para 0°C e adicionou-se gota a gota DIPEA (2,5 ml), seguido por uma solução de com- plexo de trióxido de piridina enxofre (1,79 g) em DMSO (6,5 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação 25 a 0°C durante lhe foi resfriada bruscamente pela adi- ção de água (6 ml) . A camada aquosa foi extraída com Et20/Hex (1:1, 3x5 ml) e as camadas orgânicas combi- nadas foram concentradas in vacuo. 0 resíduo obtido de- pois da trabalhado (Et20/Hex 1:1) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 5:5) para proporcionar 1,05 g (96% de rendimento) de um óleo amarelo.
1H NMR (DMSOd5; δ ppm): 2,48-2,61 (2H, m) ; 3,61-3,80 (4H, m); 5,09 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6. v. éster benzílico de ácido 3-metileno-pirrolidina-
1 -carboxilico:
Adicionou-se t-BuOK (617 mg) em uma parte a uma suspensão branca de brometo de metil trifenilfosfônio (1,98 g) em THF (10 ml) sob temperatura ambiente sob nitrogênio. A suspensão amarela foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante lhe então refri- gerada para -10°C. Uma solução do intermediário 6. iv (1,05 g) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota du- rante 10 min e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperature ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de sat. aq. NH4Cl aq. saturado (1 ml) e diluída com EA. O resíduo obtido de- pois de trabalhado (EA) foi purificado por cromatogra- fia (Hex/EA 90:10) para proporcionar 633 mg (64% de rendimento) de um líquido amarelado.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 2,48-2,61 (2H, m) ; 3,36-3,53 (2H, m) ; 3,84-4,01 (2H, m) ; 4, 97-5, 03 (2H, m) ; 5,08 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6.vi. éster benzílico de ácido l-oxa-5-aza- spíro[2.4]heptano-5-carboxílico:
Tratou-se uma solução do intermediário 6.v (7,21 g) em DCM (400 ml) com MCPBA (20,1 g) e NaHCO3 (22.3 g) sob temperatura ambiente. A reação foi subme- tida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, diluída com DCM (2 00 ml) e vazada em uma solução de Na2SO3 (45 g) em água (400 ml) . A mistura foi submetida 5 a agitação durante 10 min e a camada orgânica foi sepa- rada. 0 resíduo obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 6:4) para propor- cionar 4,37 g (56% de rendimento) de um oleo amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 70-1, 83 (1H, m) ; 2,22-2,37 (1H, m) ; 2, 90-2, 94 (1H, m) ; 2, 95-2, 99 (1H, m) ; 3,15 (IH, t, J = 11); 3,39-3,77 (3H, m); 5,09 (2H, s); 7,27-
7,41 (5H, m).
6.vií. éster benzílico de ácido (RS) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime- til] -3-hidroxí-pírrolidína-l-carboxílíco:
Adicionou-se K2CO3 (274 mg) a uma suspensão do intermediário l.i (300 mg) e intermediário 6. vi (338 mg) em DMF (3 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação a 80°C durante 3 h e o solvente foi removido 20 in vacuo. 0 resíduo obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5) para proporcionar 531 mg (87% de rendimento) de uma espuma bege.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 80-1, 92 (1H, m) ; 1,96-2,08 (1H, m) ; 3, 32-3, 59 (5H, m); 3,66 (IH, ddd, J = 3, J = 6 e J = 13); 3,80 (IH, dd, J = 6 e J = 9); 3,97-4,09 (3H, m) ; 4, 64-4, 72 (1H, m) ; 5,07 (2H, s); 5,19 (IH, t, J = 6); 5,23 (1H, s); 7,18-7,23 (2H, m) ; 7,27-7, 38 (5H, m) ; 7, 57 (IH, dd, J = 2 e J = 14) .
MS (ESI): 460,9.
6.viii. (R) -3-[3-fluoro-4-( (RS) -3-hidroxi- pirrolidin-3-ilmetoxi) -fenil] -5-hidroximetil - oxazolidin-2-ona:
Uma solução do intermediário 6.vii (259 mg) em THF/MeOH (1:1; 20 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (60 mg) durante 20 h sob temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi concentrada in vacuo, recolhida em 10 DCM/MeOH 90:10 (20 ml) e submetida a agitação sob tem- peratura ambiente durante 30 min. 0 catalisador foi re- movido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo para proporcionar 184 mg (100% de rendimento) de uma espuma de cor laranja.
MS (ESI): 327,3.
6.ix. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3-[2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoxímetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4 dí- idro-quinolina -3-carboxilico:
Uma solução do intermediário 6.viii (226 mg) e
complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l- ciclopropila-6-fluoro-1, 4-diidro-4-oxo-3-quinolina- carboxílico (270 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) em NMP (5 ml) foi tratada com DIPEA (120 μΐ) 25 e submetida a agitação a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi reco- lhido em 5M HCl em MeOH (2 ml). A solução foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h, con- centrado in vacuo e o residuo foi purified por cromato- grafia (DCM/MeOH/AcOH 95:4:1 a 90:9:1) . O residuo espu- moso foi recolhido em MeOH (2 ml), submetido a agitação durante lhe filtrado. Os cristais foram coletados e 5 submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 23 mg (6% de rendimento) de um sólido bege.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,10-1,34 (4H, m) ; 1,98-2,10 (1H, m) ; 2,14-2,26 (1H, m) ; 3, 48-3, 70 (3H, m) ; 3,71-
3,89 (5H, m) ; 4,05 (IH, t, J = 9); 4,09-4,18 (2H, m) ; 4, 66-4, 74 (1H, m) ; 5,19 (IH, t, J = 6); 5,40 (1H, s); 7,09 (1H, d, J = 8); 7,18-7,31 (2H, m); 7,59 (IH, dd, J = 2 e J = 14); 7,82 (1H, d, J = 14); 8,59 (1H, s) ; 15,52 (1H, s) .
MS (ESI): 572,3.
Exemplo 7: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3- [2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3- il) -fenoxímetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -8- metoxi-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
Este composto foi obtido na forma de um sólido amarelo com 52% de rendimento, partindo-se do interme- diário 6.viii (85 mg), complexo de diacetato de boro de ácido l-ciclopropila-6, 7-difluoro-1, 4-diidro-8-metoxi-
4-oxo-3-quinolinacarboxiIico (100 mg; preparado de a- cordo com Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 25 (1998), 8, 2185-2190) e DIPEA (43 μΐ) e seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.ix. 0 resíduo espu- moso foi submetida a agitação em EA (5 ml) e submetido a secagem. MS (ESI): 602,2.
Exemplo 8: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3- [2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3- il) -fenoxímetil] -pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico:
8.i. éster benzílico de ácido (RS) -3-hidroximetil - pirrolidina-1-carboxíIico:
Este composto foi obtido na forma de um oleo incolor com 68% de rendimento, partindo-se do interme- diário 6.v (630 mg) e uma solução IM de borano em THF (9 ml), e seguindo-se o procedimento do seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.iii.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,51-1,71 (1H, m) ; 1,79-1,97 (1H, m) ; 2,19-2,35 (1H, m) ; 3,00-3,15 (1H, m) ; 3,19- 3, 50 (5H, m) ; 4,65 (IH, t, J = 5); 5,05 (2H, s); 7,27- 7,40 (5H, m) .
MS (ESI): 235,9.
8.ií. éster benzílico de ácido (RS) -3-{4-[ (R) -5- (terc-butil-dimetil-si Ianiloximetil) -2-oxo-oxazolidin- 3-il] -2-fluoro-fenoxímetil} -pirrolidina-1- carboxílico:
Uma suspensão do intermediário 8.i (456 mg), intermediário 2.ii (630 mg) e PPh3 (726 mg) em THF (8 ml) foi tratada gota a gota durante 2 h com DIAD (0,55 25 ml) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi ainda submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 2 h e foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi pu- rificado por cromatograf ia (Hex/EA 7:3 para 6:4) para proporcionar 966 mg (94% de rendimento) de um oleo ama- relo .
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,04 (6H, s) ; 0,79 (9H, s); 1, 65-1, 82 (1H, m) ; 1, 93-2, 08 (1H, m) ; 2, 56-2, 74 (1H, 5 m) ; 3,14-3,25 (1H, m) ; 3, 30-3, 59 (3H, m) ; 3,69-3,78 (1H, m); 3,74 (IH, dd, J = 3 e J = 12); 3,87 (IH, dd, J = 3 e J = 12); 3,95-4,12 (3H, m) ; 4, 70-4, 83 (1H, m) ; 5, 05-5, 08 (2H, m) ; 7,16-7,21 (2H, m); 7, 27-7, 38 (5H, m); 7,56 (IH, dd, J = 2 e J = 14),
MS (ESI): 559,3.
8.iii. éster benzílico de ácido (RS) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolídin-3-il) -fenoxime- til] -pirrolidina-l-carboxilico:
Uma solução do intermediário 8. ii (200 mg) em 15 dioxane (1 ml) foi tratada com 6M HCl em dioxana (0,30 ml) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h e concentrada para secagem. O resíduo foi diluído em DCM, lavado com NaHCO3 aquoso saturado e trabalhado 20 (DCM) . 0 produto bruto foi purificado por FC (DCM/MeOH 98:2 para 96:4) para proporcionar 258 mg (81% de rendi- mento) de um oleo amarelado.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 66-1,82 (1H, m) ; 1,96-2,10 (1H, m) ; 2, 58-2, 74 (1H, m) ; 3,14-3,26 (1H, m) ; 3,28- 25 3, 38 (1H, m); 3,39-3,61 (3H, m) ; 3,66 (IH, ddd, J = 4, J = 6 e J = 13); 3,80 (IH, dd, J = 6 e J = 9); 3,94- 4,08 (3H, m) ; 4,62-4,71 (1H, m) ; 5,05 (2H, s); 5,19 (IH, t, J = 6); 7,18-7,21 (2H, m) ; 7, 27-7, 38 (5H, m) ; 7, 57 (IH, dd, J = 2 e J = 14) .
MS (ESI): 445,2.
8.iv. (R) -3-[3-fluoro-4-( (RS) -l-pirrolidin-3- ilmetoxi) -fenil] -5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
Este composto foi preparado em 100% de rendi-
mento na forma de um sólido rosado por hidrogenaçao do intermediário 8.iii (230 mg) sobre Pd/C a 10% (72 mg) seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.viii. MS (ESI): 311,3.
8.v. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3-[2-
fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoxímetil] -pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico:
Este composto foi preparado em 17% de rendimen- 15 to na forma de um um sólido amarelo, partindo-se do in- termediário 8.iv (67 mg), complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropila-6-fluoro-1, 4-diidro-4- oxo-3-quinolina-carboxiIico (80 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) e DIPEA (36 μΐ), e seguindo-se o pro- 20 cedimento do Exemplo 6, etapa 6.ix. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 para 94:5:1) e o resíduo espumoso foi submetido a agitação em MeOH (1 ml).
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,10-1,34 (4H, m) ; 1,85-2,01 (1H, m) ; 2,14-2,28 (1H, m) ; 2, 75-2, 90 (1H, m) ; 3,48- 3,60 (2H, m); 3,60-3,88 (6H, m); 4,05 (IH, t, J = 9); 4,09-4,18 (2H, m) ; 4,63-4, 72 (1H, m); 5,19 (IH, t, J = 6); 7,09 (1H, d, J = 8); 7,18-7,29 (2H, m) ; 7,58 (1H, dd, J = 3 e J = 14); 7,80 (IH, d, J = 14); 8,58 (IH, s); 14,48 (1H, s).
MS (ESI): 556,3.
Exemplo 9: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3- [2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3- il) -fenoxímetil] -pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo- 1, 4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
Este composto foi obtido na forma de um sólido amarelo em 12% de rendimento, partindo-se do intermedi- 10 ário 8. iv (65 mg), complexo de diacetato de boro de á- cido l-ciclopropila-6, 7-difluoro-1, 4-diidro-8-metoxi-4- oxo-3-quinolina-carboxíIico (80 mg; preparado de acordo com Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185-2190) e DIPEA (27 Dl) e seguindo-se o procedimento 15 do Exemplo 6, etapa 6.ix. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 para 94:5:1) e o residuo espumoso foi submetida a agitação em EA/Et20 (2:1; 1, 5 ml) .
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,90-1,18 (4H, m) ; 1,76-1,93 (1H, m) ; 2,10-2,24 (1H, m) ; 2,70-2,81 (1H, m) ; 3,57 (3H, s); 3,56-3, 83 (7H, m) ; 3, 99-4, 20 (4H, m) ; 4,62-
4,73 (1H, m) ; 5,19 (IH, t, J = 6); 7,18-7,29 (2H, m) ; 7,58 (IH, dd, J = 3 e J = 14); 7,68 (1H, d, J = 14);
8, 64 (1H, s) ; 15, 13 (1H, s) .
MS (ESI): 586,3.
Exemplo 10: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4- [2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoxímetil] -4-fosfonooxi-piperidin-l-il} -4-oxo- 1, 4-diidro-quinolina -3-carboxílico:
10.i. éster benzílico de ácido 7-(4-{4-[5~ (terc-butil- dimetil-silaniloxímetil) -2-oxo-oxazolidin~3-il] -2- fluoro-fenoxímetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -1- ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxílico:
Adicionaram-se imidazol (67 mg) e TBDMSC1 (162 mg) a uma solução do intermediário 4.i (600 mg) em DMF (6 ml). A solução foi submetida a agitação sob tempera- 10 tura ambiente durante 6 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi trabalhado (DCM) e pu- rificado por cromatografia (DCM/MeOH; 95:5), proporcio- nando 54 4 mg (7 5,6% de rendimento) de um sólido amare- lo .
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,03 (6H, s) ; 0,78 (9H, s) ; 1,10 (2H, m) ; 1,22 (2H, m) ; 1,70 (2H, m) ; 1,92 (2H, m) ; 3,2 (2H, m) ; 3,45 (2H, m); 3,70 (3H, m); 3, 83-3, 88 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12); 3,89 (2H, s) ; 4,07 (IH, t, J = 9) ;
4,73 (1H, m); 4,82 (1H, s); 5,26 (2H, s); 7,20 (2H, m); 7, 28-7, 58 (7H, m) ; 7,75 (1H, d, J = 13,5); 8,46 (1H, s) .
MS (ESI): 790,5.
10.ii. éster benzílico de ácido 7- (4- (bis-benziloxi- fosforiloxí) -4-{4-[(R) -5-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro-
fenoximetil} -piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6-fluoro-
4-oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico:
A suspensão do intermediário 10. i (523 mg) em DCM (4 ml) foi tratada sucessivamente com 4,5- dicianoimidazol (140 mg) e dibenzila NrN- diisopropilfosforamidite (392 μΐ) . Depois de 1 h sob temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada 5 com 190 μΐ terc-butil hidroperóxido (70% em água) e a- dicionalmente submetida a agitação sob temperatura am- biente durante I h. O solvente foi evaporado sob pres- são reduzida e o residuo foi trabalhado (DCM) e purifi- cado por cromatografia (DCM/MeOH; 97,5:2,5). O sólido 10 resultante (369 mg) foi submetido a agitação em éter (5 ml) , proporcionando 287 mg (41% de rendimento) de um sólido amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,02 (6H, s); 0,77 (9H, m) ; 1,07 (2H, m); 1,19 (2H, dd, J = 1,2 e J = 6,4), 2,07 (2H, t 15 amplo, J = 9); 2,29 (2H, d, J = 13,5); 3,18 (2H, t, J = 11); 3,49 (2H, m) ; 3,61 (1H, m) ; 3,73 (2H, m) ; 3,85 (IH, dd, J = 2,6 e J = 12); 4,07 (IH, t, J = 9,1); 4,38 (2H, s); 4,73 (1H, m) ; 5,02 (4H, d, J = 7,6); 5,26 (2H, s); 7,17 (2H, m) ; 7,42 (17H, m) ; 7,77 (1H, d, J = 20 13,2) ; 8,46 (1H, s) .
MS (ESI): 1050,3.
lO.iii. éster benzílico de ácido 7-{4-[4-( (R) -5- acetoxímetíl-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2-fluoro- fenoxímetíl] -4-fosfonooxi-piperidin-l-il} -1- ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico:
Tratou-se uma suspensão do intermediário 10.ii (200 mg) em AcOH (1,5 ml) foi tratada com HBr (1 ml; 33% em AcOH) e submeteu-se a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vazada em água fria (10 ml) . Depois de trabalhada (DCM) , o resi- duo foi submetida a agitação em éter (30 ml). 0 sólido amarelo resultante foi coletado por filtragem (144,5 mg; 95% de rendimento).
MS (ESI) : 798, 1.
10.iv. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoxímetil] -4-fosfonooxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4 diidro-quinolina -3-carboxilico:
Uma solução do intermediário lO.iii (144.5 mg) em dioxana/MeOH/água (3 ml; 1:1:1) foi tratada com ace- tato de sódio (29 mg) e hidrogenada sobre Pd/C 10% (10 mg) durante 10 h sob temperatura ambiente. O catalisa- dor foi removido por filtragem e lavado com água (5 ml) . O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e recolhido en água (1 ml) e tratado com IW HCl (400 μΐ) até a precipitação. O sólido foi coletado por filtra- gem, novamente dissolvido em MeOH (10 ml) e tratado com K2CO3 (56,25 mg). Depois de agitação da mistura sob tem- peratura ambiente durante 30 min, o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em água (4 ml) e tratado com IN HCl (814 μΐ) até ocorrer a precipitação. The sólido foi coletado por filtragem, lavado com water e submetido a secagem sob pressão re- duzida, proporcionando 105 mg (82% de rendimento) de sólido amarelo. 1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,13-1,30 (4Η, m) ; 1,95-2,11 (2H, t amplo, J = 10); 2,24 (2H, d, J = 12,5); 3,59 (3H, t, J = 10); 3,5-3,69 (3H, m) ; 3, 74-3, 87 (2H, m) ;
4,02 (IH, t, J = 9); 4,31 (2H, m) ; 4,66 (1H, m) ; 5,17 (1H, m) ; 7,19 (2H, m) ; 7,56 (2H, m) ; 7,87 (1H, d, J = 13, 2); 8,63 (1H, s) .
MS (ESI): 666,2.
Exemplo 11: ácido l-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (JR) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime- til] -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxíIico:
Este composto foi preparado em analogia ao E- xemplo 1, etapa l.iv, partindo-se do intermediário 2.iv (250 mg) e complexo de coro de ácido 7-cloro-l-etil-6- 15 fluoro-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinacarboxíIico (280 mg; preparado de acordo com WO 87/03595) . 0 resíduo obtido depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida foi dissolvido em água (100 ml) e DCM/MeOH (500 ml; 9:1). A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Mg- 20 SO4 e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e submetido a agitação em DCM/MeOH (10 ml; 9:1). 0 sólido amarelo foi coletado por filtragem (171 mg; 44% de rendimento).
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,45 (3H, t, J= 7); 1,57 (2H, dq, J = 4,7 e J = 9); 1,95 (2H, d, J = 12,5); 2,01-2,09 25 (1H, m) ; 3,00 (2H, m) ; 3,62, (3H, dq, J = 4 e J = 13, 2), 3, 73-3,78 (1H, m); 3,80 (IH, dd, J = 6, 5 e J = 9); 3, 99-4, 07 (3H, m) ; 4,49 (2H, q, J = 7), 4,65 (1H, m) ; 7,16 (3H, m); 7,47-7, 54 (1H, m); 7,88 (1H, d, J = 13.8); 8,83 (IH, s),
MS (ESI): 558,2.
Exemplo 12: cloridrato de ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2- fluoro-fenoximetil} -piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6- fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxílico:
12.i. éster benzílico de ácido l-ciclopropila-6- fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo- oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] -piperidin-l-il} -4-oxo- 1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico:
Uma solução do composto do Exemplo 2 (600 mg) em DMF (10 ml) foi tratada com K2CO3 (155 mg) e BnBr (160 μΐ) e submetida a agitação a 80°C durante 24 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo 15 foi trabalhado (DCM). O resíduo foi submetido a agita- ção em éter (100 ml) e os cristais resultantes foram coletados por filtragem, proporcionando 612 mg (90,6% de rendimento) de um sólido incolor.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 08-1,27 (4H, m) ; 1,45-1,60 (2H,m); 1, 88-2, 05 (3H, m) ; 2,89 (2H, t, J = 10,8); 3,50-3,57 (1H, m); 3,62-3,71 (4H, m); 3,78 (IH, dd, J =
6,2 e J = 8,8); 3,98 (2H, d, J = 6,2); 4,03 (IH, t, J =
8.8); 4,62-4,71 (1H, m) ; 5,17 (IH, t, J = 5,9); 5,25 (2H, s); 7,19-7,22 (2H, m) ; 7,31-7,41 (3H, m) ; 7,43-
7, 49 (3H, m) ; 7,53-7, 55 (lH,dd, J = 2,0 e J=13,8);
7,7 5(1H,d, J = 13,8); 8,46 (lH,s).
MS (ESI): 660,3.
12.íi. éster benzílico de ácido 7- (4-{4-[ (R) -5- ( (S) - 2-terc-butoxicarbonilamino-propioniloximetil) -2-oxo- oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoxímetil} -piperidin-l- il) -1-ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico:
Este composto (307 mg; 81% de rendimento) foi
obtido na forma de um sólido incolor em analogia ao E- xemplo 4, etapa 4.ii, partindo-se do intermediário 12.i (300 mg), Boc-L-Ala-OH (111 mg), EDC (113 mg) e DMAP (2 7 mg) .
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,05-1,11 (2H, m) ; 1,17-1,26 (5H, m) ; 1,32 (9H, s) ; 1,52 (2H, m) ; 1,96 (3H, m) ; 2,90 (2H, t, J = 11); 3,59-3, 72 (3H, m) ; 3,81 (IH, dd, J =
6,7 e J = 9,7); 3,94-4,00 (3H, m); 4,12 (IH, t, J = 9); 4,25 (IH, dd, J = 4,7 e J = 11); 4,40 (IH, dd, J = 2,6 e J = 12,3); 4,85-4,95 (1H, m); 5,26 (2H, s); 7,18-7,23 (2H, m); 7,26-7,46 (7H, m); 7,75 (1H, d, J =
13,5); 8,45 (1H, s).
MS (ESI): 831,3.
12.ÍH. ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-terc- butoxicarbo-nilamíno-propioniloxímetil) -2-oxo-
oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoxímetil} -piperidin-l- il) -1-ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-1,4-diídro-quinolina -3-carboxílico:
Este composto (252 mg; 100% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo em analogia ao E- xemplo 4, etapa 4.iii por hidrogenação do intermediário 12.ii (279 mg) sobre Pd/C (10 mg).
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,12-1,22 (5H, m) ; 1,26-1,36 (IlHf m) ; 1, 47-1, 59 (2Η, m) ; 1,92 (2Η, d, J = 12);
1.98-2,10 (1H, m); 2,99 (2H, t, J = 12); 3,79 (4H, m) ; 3,97 (3H, d, J = 7,6); 4,10 (IH, t, J = 9); 4,26 (1H, dd, J = 5,3 e J = 12,6); 4,36-4,43 (1H, m); 4,84-4,96
(1H, m) ; 7,17-7,32 (3H, m) ; 7,52 (1H, d, J = 12,9);
7,54 (1H, d, J = 8,2); 7,88 (1H, d, J = 13,5); 8,64 (1H, s) .
MS (ESI): 741,3.
12.iv. cloridrato de ácido 7- (4-{4-[ (R) -5-((S) -2- amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -
2-fluoro-fenoxímetil} -piperidin-l-il) -1-ciclopropila- 6-fluoro-4-oxo-l,4 diidro-quinolina -3-carboxílico:
Este composto (84 mg; 97% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo em analogia ao E- xemplo 4, etapa 4.iv, partindo-se do intermediário 12.iii (100 mg) e 5M HCl em dioxana (0, ml).
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,13-1,32 (4H, m) ; 1,36 (3H, d, J = 7,3); 1,46-1,61 (2H, m); 1,92(2H, d amplo, J = 12);
1.98-2,10 (1H, m); 2,99 (2H, t, J = 12); 3,74-3,91 (5H, m); 3,98 (2H, d, J = 6,4); 4,10-4,18 (1H, m); 4,35 (1H,
dd, J = 5,3 e J = 12,3); 4,55 (IH, dd, J = 2,6 e J =
12,3); 4,96 (1H, m); 7,19-7,24 (2H, m) ; 7, 52-7, 58 (2H, m); 7,88 (1H, d, J =13,5); 8,47 (3H, m) ; 8,64 (1H, s). MS (ESI): 641,2.
Exemplo 13: ácido 6-fluoro -7-{4-[2-fluoro-4-( (JR) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] -4- hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxílico: Hidrogenou-se uma solução do intermediário 1.iv (150 mg) em DMA (10 ml) sobre 20% Pd(OH)2ZC (100 mg) durante 5 dias a 80°C. A mistura de reação foi concen- trada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (50 ml) e 5 submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min. 0 catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi recolhido em MeOH (0,2 ml) e adicionou-se EA (2 ml). A suspensão foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- 10 rante 30 min e filtrada. Os cristais foram coletados e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 48 mg (34% de rendimento) de um sólido amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 64-1, 77 (2H, m) ; 1,82-1,98 (2H, m) ; 3,14-3,30 (2H, m) ; 3,38-3, 59 (3H, m) ; 3,59- 15 3,71 (1H, m) ; 3,78 (IH, dd, J = 6 e J = 9); 3,89 (2H, s); 4,03 (IH, t, J = 9); 4, 62-4, 73 (1H, m) ; 4,84 (1H, s); 5,17 (IH, t, J = 6); 7,16-7,23 (2H, m); 7,28 (1H, d, J = 8); 7,51-7,60 (1H, m) ; 7,81 (1H, d, J = 13); 8,79 (1H, s); 13,09 (1H, amplo); 15,44 (1H, s).
MS (ESI): 546,2.
Exemplo 14: ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] -4- hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-[1,8]naftiri- dina -3-carboxílico:
Uma solução do intermediário 3.i (110 mg) em
DMA (10 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (35 mg) du- rante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (25 ml) e subme- tida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min. 0 catalisador foi removido por filtragem e o fil- trado concentrado in vacuo. 0 resíduo foi recolhido em EA (2 ml), submetido a agitação sob temperatura ambien- 5 te durante 16 h e filtrado. Os cristais foram coletados e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 35 mg (34% de rendimento) de um sólido amarelo.
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 62-1, 92 (4H, m) ; 3,41-3,60 (3H, m); 3,60-3,69 (1H, m); 3,78 (IH, dd, J = 6 e J = 10 9); 3,86 (2H, s); 4,02 (IH, t, J = 8); 4,22-4,37 (2H, m); 4,60-4,72 (1H, m) ; 4,95 (1H, amplo); 5,18 (1H, am- plo); 7,13-7,23 (2H, m); 7,50-7, 59 (1H, m) ; 8,01 (1H, d, J = 14); 8,79 (1H, amplo); 13,26 (1H, amplo); 15,34 (1H, amplo) .
MS (ESI): 547,3.
ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaio in vitro Métodos experimentais:
Estes ensaios foram realizados seguindo-se a 20 descrição apresentada em ''Methods for dilution Antim- icrobial Susceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinicai Laboratory Stan- dards: Villanova, PA, USA, 1997". As concentrações i- 25 nibitórias mínimas (MICs; mg/l) foram determinadas em Mueller-Hinton Broth (BBL) ajustado por cátions por meio de um método de micro-diluição seguindo-se dire- trizes NCCLS (National Committee for Clinicai Labora- tory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Sus- ceptibility). O pH do meio de teste foi de 7,2-7,3.
No caso particular em que o composto a ser tes- tado é um composto da fórmula Ipdg em que pelo menos um de R1 e R2 representa OPO3H2, então o teste foi realiza- do na presence de fosfatase alcalina humana (concentra- ção : 1 U/ml).
No caso particular em que o composto a ser tes- tado é um composto da fórmula Ipdg em que R1 representa 10 um grupo OCOR5, então o test epode ser realizado na presença de soro humano 50%. Entretanto, isto não foi necessário para os compostos dos Exemplos 4 e 12 que já mostraram atividade significativa na ausência de soro humano.
Resultados:
Todos os Exemplos retro foram testados contra várias bactérias gram-positivas e gram-negativas. Es-
pectros antibacterianos típicos estão expostos na tabe- la seguinte (MIC em mg/l).
Exemplo S. aureus S. Pneumoniae M. catar- No. A7 98 49619 rhalis A894 3 0, 25 0, 125 0,5 7 1 0, 25 0, 063 Além disso, os resultados seguintes foram obtidos para os compostos de Exemplos correspondentes à fórmula Id em S. aureus A798 (MIC em mg/l): Exemplo No. S. aureus Exemplo No. S. aureus A798 A798 1 0,25 8 0,125 2 0,25 9 1 3 i 11 > 16 LD CM I O 6 1 13 2 7 1 14 4 adicionalmente, o composto do Exemplo 11 tem um
MIC de 8 mg/l contra as bactérias E. faecalis 29212.
Além disso, em ambiente fisiológico (que com- preende fosfatases e esterases), os compostos da fórmu-
Ia Ipdg são rapidamente convertidos nos correspondentes compostos da fórmula ID. Realmente:
os compostos dos Exemplos 5 e 10, na presence de fosfatase alcalina humna, têm MICs de respectiiva- mente 0,25 e 0,5 mg/l contra S. aureus A798, enquan- to que os mesmos compostos têm MICs de respectiva-
mente > 16 mg/l e 16 mg/l contra S. aureus A798 quando a fosfatase está ausente; e
os compostos dos Exemplos 4 e 12, mesmo na ausência de soro humano, têm cada um deles um MIC de 0,5 mg/l contra S. aureus A798.
Claims (10)
1. Composto, caracterizado por compreender a fórmula I <formula>formula see original document page 70</formula> em que R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa H ou flúor; R4 é H, (Ci-C3) alquila ou cicloalquila; R5 é o resíduo de um aminoácido que se apresenta natu- ralmente, do enantiômero de um aminoácido que se apre- senta naturalmente ou de dimetilaminoglicina; R6 representa H, alcoxila ou halogênio; e n é 0 ou 1; ou um sal de tal composto.
2. Composto da fórmula I, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado por n ser 0, ou um sal des- te composto.
3. Composto da formula 1, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado por n ser 1; ou um sal des- te composto.
4. Composto da fórmula 1, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado por A ser CR6, com R6 repre- sentando H ou alcoxila; ou um sal deste composto.
5. Composto da fórmula I, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado por R3 ser flúor; ou um sal deste composto.
6.Composto da fórmula I, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado por R4 ser cicloalquila; ou um sal deste composto.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir dos seguin- tes : -ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil]4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina - 3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] - piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxílico; - ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] 4-hidroxi -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-[1,8] naf- tiridina -3-carboxílico; ácido 7-(4-{4-1(R) -5-((S) -2-amino- propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -1-ciclopropil- 6-fluoro-4-oxo -1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - .2-oxo-5-fosfonooximetil -oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] -4-hidroxi -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{(R) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4- diidro-quinoIina -3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{(S) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4- diidro-quinoIina -3-carboxílico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4- oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{( S) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4- oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxílico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxílico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo-l,4- diidro-quinolina -3-carboxílico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (S) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenoxímetil] -pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo-l,4- diidro-quinolina -3-carboxílico; -ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il} -fenoxímetil] 4-fosfonooxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l, 4-diidro-quinolina -3-carboxílico; ácido 1-etil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxílico; - ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S) -2-amino-propioniloximetil) -2-oxo -oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoximetil} piperidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro -quinolina -3-carboxílico; - ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] -4-hidroxi- piperidin -l-il}-4-oxo -1,4-diidro-quinolina -3- carboxílico; - ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxímetil] -4-hidroxi- piperidin —1 — il} -4-oxo-l,4-diidro-[1, 8 ] naftiridina - 3-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
8.Composto da fórmula I, de acordo com a rei- vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser um medicamento.
9.Composição farmacêutica, caracterizada por conter como princípio ativo um composto da fórmula I, tal como definido na reivindicação 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um exci- piente terapeuticamente inerte.
10. Uso de um composto da fórmula I, conforme descrito na reivindicação 1, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento de infecções bacterianas.
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