ES2618492T3 - Antibióticos de oxazolidinona - Google Patents

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ES2618492T3
ES2618492T3 ES15154003.6T ES15154003T ES2618492T3 ES 2618492 T3 ES2618492 T3 ES 2618492T3 ES 15154003 T ES15154003 T ES 15154003T ES 2618492 T3 ES2618492 T3 ES 2618492T3
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oxazolidin
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ylmethyl
benzo
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Daniel Bur
Christian Hubschwerlen
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IN)**Fórmula** en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi, halógeno o ciano; uno o dos de U, V, W y X representa o representan N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa; Ra representa hidrógeno o halógeno; R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); A representa N; - B representa N; D representa un enlace; E representa CH2 o *-COCH2- en el que el asterisco indica el enlace que está unido a B; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H; y m y n cada uno representa el número entero 1; o - B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el número entero 1; o - B representa CH, D representa NRb, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, Rb representa H o alquilo (C1-C4), y m y n cada uno representa el número entero 1; o - B representa CH, D representa NH, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el número entero 2 y n representa el número entero 0; G representa fenilo que está no sustituido, mono-sustituido en la posición 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halógeno y -NRN1RN2; o G representa piridin-2-ilo que está mono-sustituido en la posición 5, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** en las que Rh representa hidrógeno o flúor; M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S; y RN1 y RN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o junto con el nitrógeno que los lleva forman un anillo pirrolidina, o una sal de dicho compuesto.

Description

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DESCRIPCION
Antibioticos de oxazolidinona
La presente invencion concierne nuevos derivados antibioticos, una composicion farmaceutica antibacteriana que los contiene y el uso de estos compuestos en la produccion de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo infecciones bacterianas). Estos compuestos son utiles como agentes antimicrobianos eficaces contra una diversidad de patogenos humanos y veterinarios incluyendo entre otros bacterias y micobacterias Gram positivas y Gram negativas aerobicas y anaerobicas.
El uso intensivo de antibioticos ha ejercido una presion de seleccion evolutiva en los microorganismos para producir mecanismos de resistencia de base genetica. La medicina moderna y el comportamiento socio-economico exacerba el problema del desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento de microbios patogenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales y mediante el soporte de reservas de largo plazo en hospedadores, por ejemplo, en pacientes inmuno-comprometidos.
En las instalaciones hospitalarias, un numero creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se estan volviendo resistentes a multiples farmacos y por lo tanto diffciles cuando no imposibles de tratar:
- S. aureus es resistente a p-lactamos, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;
- S. pneumoniae se esta haciendo resistente a la penicilina o a los antibioticos de quinolona e incluso a los nuevos macrolidos;
- Los Enteroccocci son resistentes a la quinolona y a la vancomicina y los antibioticos p-lactamo son ineficaces contra estas cepas;
- Las Enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona;
- Los P. aeruginosa son resistentes a p-lactamo y a quinolona.
Nuevos organismos emergentes adicionales tales como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que se han seleccionado durante terapia con los antibioticos actualmente en uso, se estan convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones hospitalarias. Ademas, los microorganismos que estan causando infecciones persistentes estan siendo cada vez mas reconocidos como agentes causantes o cofactores de enfermedades cronicas graves tales como ulceras pepticas o enfermedades del corazon.
Ciertos agentes antibacterianos se conocen a partir del documento WO 2006/081289, pero estos agentes no contienen una fraccion oxazolidinona. En el documento WO 2002/050040 se divulgan agentes antibacterianos adicionales, pero en estos agentes el anillo piperazina no se une directamente a la fraccion quinolina analoga. Ciertos derivados oxazolidinona que tienen efectos sobre el sistema nervioso centran se conocen a partir del documento EP 0300272.
Ademas, el documento US 2007/060558 describe compuestos antibacterianos de formula (XLIIa)
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en la que Ria y Rib son sustituyentes que notablemente pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrogeno y alcoxi, R2 puede ser notablemente hidrogeno; Y1 e Y2 pueden ser notablemente cada uno independientemente una cadena lineal de un alquilo C1-C6 ramificado o dclico, que contiene si es necesario una o mas funciones amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, oxo, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, tiocarbonilo, urea, tiourea, carbamato, oxima, eter o tioeter y en los que la cadena alquilo puede llevar adicionalmente de 1 a 4 sustituyentes, que son identicos o diferentes y que se seleccionan del grupo que consiste notablemente en halogeno, hidroxi, trifluorometilo o carboxi; U, que puede unirse mediante un enlace sencillo o multiple a Q, Y1, Y2 o A, es una funcion amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, urea, tiourea,
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carbamato, eter, tioeter, tiocarbonilo, sulfonato, oxima, oxiamina, alquilamina (NR), alcoxiimina (C-N-OR) o alcoxiiminocarbonilo (C(O)-C-NOR) representando R un atomo de hidrogeno o un sustituyente alquilo C1-C6, que es lineal, ramificado o dclico, que contiene si es necesario una o mas funciones amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, tiocarbonilo, eter o tioeter; R6 y R7 son sustituyentes que son identicos o diferentes, siendo capaces si es necesario de formar, juntos, una estructura dclica y representar un atomo de hidrogeno o un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, heterociclo, arilo o heteroarilo, o un sustituyente alquilo, alcoxi o alquilamina, los dichos grupos alquilo comprendiendo 1 a 6 atomos de carbono, que estan saturados o insaturados, son lineales, ramificados o dclicos, que contienen si es necesario una o mas funciones amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, tiocarbonilo, eter o tioeter y siendo capaces de llevar 1 a 4 sustituyentes, que son identicos o diferentes, y que se seleccionan notablemente de halogeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbonilo, amina o nitro; n y n' son, independientemente entre sf, 0, 1, 2 o 3; y p' y p'' son, independientemente entre sf, 0 o 1.
Diversas realizaciones de la presente invencion se presentan en lo sucesivo en el presente documento:
1) La presente invencion se refiere a compuestos antibioticos novedosos de formula (IN)
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en la que
R1 representa hidrogeno, alcoxi, halogeno o ciano (preferentemente alcoxi);
uno o dos (preferentemente dos) de U, V, W y X (preferentemente de U, W y X) representa o representan N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;
Ra representa hidrogeno o halogeno;
R6 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4);
A representa N;
■ B representa N; D representa un enlace; E representa CH2 o *-COCH2- en el que el asterisco indica el enlace que esta unido a B; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H; y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa CH, D representa NRb, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, Rb
representa H o alquilo (C1-C4), y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa Ch, D representa NH, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m
representa el numero entero 2 y n representa el numero entero 0;
G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en la posicion 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2; o
G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que
Rh representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S; y
RN1 y rN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o en conjunto con el nitrogeno que los lleva forman un anillo pirrolidina.
2) Una realization adicional de la presente invention se refiere a compuestos antibioticos novedosos de formula (IN) de acuerdo con la realizacion 1), en la que R6 representa hidrogeno;
■ B representa N; D representa un enlace; E representa CH2 o *-COCH2- en donde el asterisco indica el enlace que esta unido a B; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H; y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa CH, D representa NRb, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, Rb
representa H o alquilo (C1-C4), y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa Ch, D representa NH, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m
representa el numero entero 2, y n representa el numero entero 0; y
G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2 (preferentemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y halogeno); o
G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la position 5, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o
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G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
y
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en los que
M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S.
3) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a compuestos antibioticos novedosos de formula
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(IN) de acuerdo con la realizacion 1), que tambien son compuestos de formula (IN.P1)
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en la que
R1 representa alcoxi, halogeno o ciano (preferentemente alcoxi); uno o dos (preferentemente dos) de U, V, W y X (preferentemente de U, W y X) representa o representan N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;
Ra representa hidrogeno o halogeno (preferentemente hidrogeno); A representa N;
■ B representa N, D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2 (preferentemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y halogeno); o
G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en (Ci-C4)alquilo y fluoroalquilo; o G representa un grupo seleccionado del grup9o que consiste en:
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en el que
Q y Q’ representan de manera independiente O o S; y
RN1 y rN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o junto con el nitrogeno que los lleva forman un anillo pirrolidina.
Los siguientes parrafos proporcionan definiciones de los diversos restos qmmicos para los compuestos de acuerdo con la invencion y se destinan a aplicarse de manera uniforme a traves de la memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que otra definition expresamente presentada establezca una definition mas amplia o mas restrictiva.
En la presente solicitud de patente, un enlace interrumpido por una lmea ondulada muestra el punto de union del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuation
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es el grupo 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo.
El termino “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo; especialmente a fluor, cloro o bromo; preferentemente a fluor o cloro. En otra realization, el termino halogeno como se usa para los sustituyentes Ra y R1 se refiere preferentemente a fluor.
El termino “alquilo”, usado solo o en combination, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro atomos de carbono. El termino “alquilo (Cx-Cy)” (x e y cada uno siendo un numero entero), se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C4) contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilp, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Se prefieren metilo, etil n-propilo e /so-propilo. Son mas preferidos etilo y metilo.
La frase “alquilo (C2-C4) que esta mono- o di-sustituido con hidroxi” significa un grupo alquilo (C2-C4) como se define anteriormente, en el que uno o dos atomos de hidrogeno se han reemplazados por hidroxi. Los ejemplos de tales grupos son 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxi-propan-2-ilo y 2,3-dihidroxipropan-1-ilo. Se prefiere 2- hidroxietilo.
El termino “alcoxi”, usado solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. El termino “alcoxi (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-C4) contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefieren etoxi y metoxi. El mas preferido es metoxi.
El termino “fluoroalquilo” se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene uno a tres atomos de carbono en los que uno o mas (y posiblemente todos) los atomos de hidrogeno se han reemplazado por fluor. El termino “fluoroalquilo (Cx-Cy)” (x e y cada uno siendo un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define anteriormente conteniendo de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3) contiene de uno a tres atomos de carbono en los que uno a siete atomos de hidrogeno se han reemplazado por fluor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo.
El termino “fluoroalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene uno a tres atomos de carbono en el que uno o mas (y posiblemente todos) los atomos de hidrogeno se han reemplazado por fluor. El termino “fluoroalcoxi (Cx-Cy)” (x e y cada uno siendo un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se define anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) contiene de uno a tres atomos de carbono en los que uno a siete atomos de carbono se han reemplazado por fluor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcoxi (C1) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi. El mas preferido es trifluorometoxi.
Los ejemplos de G representan “fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4”, en los que los sustituyentes son como se define para la formula (I) y/o la formula (IN), se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-bromo-3-fluoro-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-metil-3-trifluorometil-fenilo, 4- (difluorometoxi)-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-n-propil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3,4- dimetil-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 3-bromo-4- metil-fenilo, 4-metoxi-3-trifluorometil-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo y 3-fluoro-4-metil-fenilo. Ademas de los grupos anteriores, un ejemplo adicional es 3-fluoro-fenilo. Los grupos preferidos estan mono-sustituidos en las posiciones 3 o 4, o di-sustituidos en las posiciones 3 y 4, en los que los sustituyentes son como se define para la formula (I) y/o para la formula (IN). Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y halogeno.
Los ejemplos de G que representan “piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la position 5, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo" son 3-metil-piridin-6-ilo y 3-trifluorometil- piridin-6-ilo.
Los ejemplos de G que representan “un grupo seleccionado de entre el conjunto que consiste en:
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en los que
Rh representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S”, como se usa para la formula (I) y/o para la formula (IN), son 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 6-ilo, 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo y benzooxazol-6-ilo. En otra realization, los ejemplos son 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3- oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo, benzotiazol-6-ilo y benzooxazol- 6-ilo. En otra realizacion, los ejemplos son 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo y benzotiazol-6-ilo. Son preferidos 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin- 6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo y 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo. Aun en otra realizacion, son preferidos 3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-6-ilo, y 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo.
Son ejemplos adicionales de tales grupos los siguientes grupos [como se emplea para el sustituyente G en la formula (In-pi )] en los que
G representa "un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que Q y Q’ representan de manera independiente O o S”.
Los ejemplos preferidos de tales grupos son 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzotiazol-6-ilo y benzooxazol-6-ilo. Son mas preferidos 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6- ilo y benzotiazol-6-ilo.
Un ejemplo de R2 que representa alcoxi (Ci-C4)-carbonilo es etoxi-carbonilo.
Los ejemplos de grupos -NRN1RN2 son dimetilamino y pirrolidin-1-ilo.
A continuation, se describen realizaciones adicionales de la invention:
4) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que el estereocentro en la position 5 del anillo oxazolidin-2-ona esta en configuracion
(R):
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5) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que el estereocentro en la posicion 5 del anillo oxazolidin-2-ona esta en configuracion (S):
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6) Una realization adicional de la invention se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 4) o 5), en la que uno de U, V, W y X (preferentemente uno de U, V y W y principalmente W) representa N y el restante cada uno representa CH o, en el caso de X, representa CRa; R1 representa hidrogeno, alcoxi, halogeno o ciano (principalmente hidrogeno o alcoxi); y R6 representa hidrogeno o alquilo C1-C4 (especialmente metilo).
7) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 6), en la que R6 representa hidrogeno.
8) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en la que R1 representa alcoxi (especialmente metoxi).
9) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en la que dos de U, W, y X (preferentemente U y W o W y X) representan N y los restantes y V representa cada uno CH, o, en el caso de X, representa CRa; en la que Ra representa hidrogeno o fluor.
10) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en la que U y W cada uno representa N; V representa CH y X representa CRa; en la que Ra representa hidrogeno o fluor (especialmente fluor).
11) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en la que W y X cada uno representa N; y U y V cada uno representa CH.
12) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), 9) o 10) en la que Ra representa hidrogeno.
13) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 12), en la que A representa N; y
■ B representa N; D representa un enlace; E representa CH2 o *-COCH2- en el que el asterisco indica el enlace que esta unido a B; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H; y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
■ B representa CH, D representa NRb, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, Rb representa H o (CrC4)alquilo, y m y n cada uno representa el numero entero 1.
14) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que E representa CH2.
15 Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que A representa N y B representa N.
16) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que A representa N y B representa CH o C(OH).
17) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 16), en la que
G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1- C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que
Rh representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S.
18) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 17), en la que
G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (Ci-C4), alcoxi (Ci- C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que
M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S.
19) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en la que
G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1- C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que Q y Q’ representan de manera independiente O o S.
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20) Una realization adicional de la invention se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en la que G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di- sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno.
21) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 20), en la que G representa fenilo que esta mono-sustituido en la position 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno.
22) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en la que G representa fenilo que esta mono-sustituido en la posicion 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3) (especialmente metilo y etilo), metoxi, trifluorometilo, fluoroalcoxi (C1) y halogeno.
23) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 17), en la que
G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que
Rh representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S.
24) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 18), en la que G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
y
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en los que
M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S.
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25) Una realizacion adicional de la invention se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), 23) o 24), en la que
G representa un grupo seleccionado de entre el conjunto que consiste en:
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en los que Q y Q’ representan de manera independiente O o S.
26) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 4) a 17) o 23) en la que G representa un anillo de benceno o piridina condensado de formula
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en la que
Rh representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q’ representa O o S.
27) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4) a 18), 23), 24) o 26) en la que G representa un anillo de benceno o piridina condensado de formula
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en la que M representa CH o N; y Q’ representa O o S.
28) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4) a 28), 23), 24), 26) o 27), en la que M representa CH.
29) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4) a 18), 23), 24), 26) o 27), en la que M representa N.
30) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19) o 23) a 29), en la que Q’ representa S.
31) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19) o 23) a 29), en la que Q’ representa O.
32) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 17), 23), 26), 28) o 30), en la que Rh representa hidrogeno.
33) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), 23) a 25) o 28), en la que Q representa S.
34) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 18), 23) o 24), en la que G representa 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo o 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo.
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35) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 4) a 27), 23) o 26), en la que G representa 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, o 7-fluoro-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo.
36) La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (IN) de acuerdo con la realizacion 1), o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que los significados de los sustituyentes o grupos se reemplazan por el significado o significados dados para dichos sustituyentes o grupos en una cualquiera de las realizaciones 1) a 35);
para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana; o
a los compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la produccion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana.
37) Los compuestos preferidos de formula (IN) como se definen en la realizacion 1) se seleccionan de:
3-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-5-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-
ona;
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-hidroxi-1-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-oxazolidin-2-
ona;
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-oxazolidin-2-
ona;
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
6-{5-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-fenil-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il}-piperazin-l-ilmetil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-benzotiazol-6-il-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
3-{(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-benzonitrilo;
6-{(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(3-metoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(4-etil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3,4-dimetil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3,4-difluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3-dimetilamino-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(R) -3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona; (s)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
(S) -3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona; 6-{(S)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (S)-3-(3-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona; 5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(5-metil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona;
5- [4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona;
6- {(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-
3-ona;
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-(4-quinolin-4-il-piperazin-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-3-ilamino]-metil}-
oxazolidin-2-ona;
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3-(6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-
2- ona;
3- (6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-
2- ona;
6-{5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-((R)-5-{2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-
3- ona;
6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-
3-ona;
6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-
3-ona;
(R)-3-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;
6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona;
6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-[(R)-5-({[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-metil-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona;
6-{(R)-5-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-quinolin-4-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
ona;
6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-4-hidroxi-piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona;
6-{(R)-5-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-quinolin-4-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona;
6-((S)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-
3- ona;
6-((R)-5-{[1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
4- (4-{[(fi)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1-il)- quinolin-6-carbonitrilo;
(R)-5-{[1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona; (R)-3-(4-etoxi-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona; y (R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona.
Los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) puede contener uno o mas centros estereogenicos o asimetricos, tales como uno o mas atomos de carbono asimetricos. Los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) pueden de esta manera estar presentes como mezclas de estereoisomeros o preferentemente como estereoisomeros puros. Las mezclas de estereoisomeros pueden separarse de manera conocida por una persona experta en la materia.
La configuracion relativa de los estereoisomeros se denota como sigue: por ejemplo, 6-{(R)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6- metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona se denomina 6-{(R)-5-{[(3aR,6aR)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-metil}-2-oxo-
oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona, o 6-{(R)-5-{[(3aS,6aS)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-
b]pirrol-1-il]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona, o mezclas de estos dos estereoisomeros.
Los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) son adecuados para su uso como compuestos quimioterapeuticamente activos en medicina humana y veterinaria y como sustancias para la preservacion de materiales inorganicos y organicos de todo tipo por ejemplo polfmeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Estos compuestos de acuerdo con la invencion son particularmente activos contra bacterias y organismos similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados en medicina humana y veterinaria para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistemicas causadas por estos patogenos asf como trastornos relacionados con infecciones bacterianas que comprenden neumoma, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con infeccion con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumatica y glomerulonefritis relacionadas con infeccion con Streptococcus pyogenes, grupos C y G de estreptococos, Corynebacterium diphtheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infecciones con Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y de los tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a los antibacterianos conocidos tales como, pero no limitados a, beta-lactamos, vancomicina, aminoglucosidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrolidos; infecciones y abscesos no complicados de la piel y de los tejidos blandos, y fiebre puerperal relacionadas con infeccion con Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a coagulasa (es decir, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, los grupos C-F de estreptococos (estreptococos de colonia pequena), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del
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tracto urinario relacionadas con infeccion con Staphylococcus aureus, especies de estafilococos negativos a la coagulasa, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas de manera sexual relacionadas con infeccion con Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con infeccion con S. aureus (intoxicacion con alimentos y smdrome de choque toxico), o estreptococos de grupos A, B, y C; ulceras relacionadas con infeccion con Helicobacter pylori; smdromes febriles sistemicos relacionados con infeccion con Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infeccion con Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con infeccion con Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad de complejo diseminado de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infeccion con Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con infeccion con Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infeccion con Cryptosporidium spp.; infeccion odontogenica relacionada con infeccion con estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infeccion con Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infeccion con Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infeccion por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) son ademas utiles para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones que estan mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Clostridium difficile, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y bacteroide spp.
Los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) son ademas utiles para el tratamiento de infecciones por protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patogenos ha de interpretarse simplemente como ejemplos y de ninguna manera como limitante.
Un aspecto de la presente invencion se refiere por lo tanto al uso de un compuesto de formula (IN) y/o de formula (In- pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3), o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la produccion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana.
Asf como en humanos, las infecciones bacterianas tambien pueden tratarse usando un compuesto de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) (o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) en otras especies como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral.
La presente invencion tambien se refiere a sales farmacologicamente aceptables y a composiciones y formulaciones de compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-p-i) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3).
Cualquier referencia a un compuesto de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) debe entenderse que se refiere tambien a las sales (y en especial a las sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos, segun sea apropiado y oportuno.
La frase “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales de adicion basicas y/o acidas organicas o inorganicas no toxicas. Puede hacerse referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201217.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion contiene al menos un compuesto de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) (o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos) como el principio activo y de manera opcional vetuculos y/o diluyentes y/o adyuvantes, y tambien puede contener antibioticos adicionales conocidos.
Como se menciona anteriormente, los agentes terapeuticamente utiles que contienen compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3), sus sales y formulaciones de los mismos tambien estan comprendidos en el ambito de la presente invencion.
Los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmaceuticas para administracion enterica o parenteral.
La produccion de composiciones farmaceuticas puede llevarse a cabo de una manera que sera familiar para cualquier persona experta en la materia (vease por ejemplo Remington, The Science y Practice of Pharmacy, 21a edicion (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos descritos de formula (IN) o sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente en combinacion con otras sustancias de valor terapeutico, en una forma de administracion galenica junto con materiales vehfculos solidos o lfquidos adecuados, no toxicos, inertes, terapeuticamente compatibles, y, si se desea, adyuvantes
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farmaceuticos habituales.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana en un paciente.
Ademas, cualquier preferencia indicada por los compuestos de formula (IN) (ya sea por los compuestos en si mismos, sales de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o las sales de los mismos, usos de los compuestos o de las sales de los mismos, etc.) se aplica cambiando lo que haya que cambiar a los compuestos de formula (I n-pi ).
Ademas, los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) tambien pueden emplearse para fines de limpieza, por ejemplo, para retirar microbios patogenos y bacterias de instrumentos quirurgicos o para hacer aseptica una habitacion o un area. Para tales fines, los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-p1 ) pueden estar contenido en una solucion o en una formulacion de pulverizado.
Salvo que se use con respecto a las temperaturas, el termino “aproximadamente” ubicado antes de un valor numerico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X mas el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X mas el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el termino “aproximadamente” ubicado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y mas 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y mas 5 °C. Ademas, la frase “temperatura ambiente” (ta) tal como se emplea en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
PREPARACION DE COMPUESTOS DE FORMULA (I)
Los compuestos de formula (IN) y/o de formula (In-p1), denominados colectivamente en lo sucesivo en el presente documento “compuestos de formula (I)”, pueden prepararse mediante los procedimientos presentados a continuacion, mediante procedimientos presentados en los ejemplos o mediante procedimientos analogos. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactivos o disolventes particulares empleados, pero las condiciones pueden determinarse por una persona experimentada en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimizacion.
Las secciones a) hasta h) en lo sucesivo en el presente documento describen procedimientos generales para la preparacion de compuestos de formula(I). La preparacion de intermedios elaborados y de bloques basicos de preparacion se describe mas adelante. Los procedimientos generales de sintesis empleados de manera repetida a traves de los Esquema de reaccion a continuacion se hacen referencia a y se describen al final de esta seccion. Si no se indica de otra manera, los grupos genericos o enteros U, V, W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rh, A, B, D, E, G, m y n son como se define para la formula (I). Otras abreviaturas empleadas se definen en la seccion experimental. En algunos casos los grupos genericos R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rh, A, B, Do E podrian ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los Esquema de reaccion a continuacion y por lo tanto requeriran el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la tecnica (vease por ejemplo “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los fines del presente analisis, se asume que tales grupos protectores se encuentran en su lugar segun sea necesario.
a) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse mediante reaccion con un compuesto de formula (II)
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con un derivado acido carbonico de formula (III)
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en la que L0 y L00 ambos representa cloro, OCCI3, imidazolilo o succinimidiloxilo, o L0 representa cloro y L00 representa OCCh. Esta reaccion se lleva a cabo preferentemente en un disolvente aprotico seco tal como DCM o THF en presencia de una base organica tal como TEA o piridina y a un intervalo de temperatura entre -30 °C y +80 °C. En el caso en que haya una o dos funciones amino o alcohol libres en B o D, estos grupos funcionales se protegen [vease procedimiento general sintetico 1 y 2] antes de la reaccion y los grupos protectores se retiran despues de la misma [vease procedimiento general sintetico 3 y 10].
b) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse mediante reaccion con un compuesto de formula (IV)
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con el anion generado a partir de un compuesto formula (V),
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HN----G
(V)
en la que R representa alquilo o bencilo, con una base tal como KHMDS. Esta reaccion se lleva a cabo siguiendo el [procedimiento general sintetico 4].
c) Los compuestos de formula (I) en los que A representa N pueden obtenerse mediante reaccion con un compuesto de formula (VI)
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con un compuesto de formula (VII)
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en la que L1 representa cloro, bromo u OTf, en un disolvente tal como dioxano o EtOH entre aproximadamente +20 °C y aproximadamente +120 °C como se describe en el Procedimiento F en la seccion experimental, o en presencia de un catalizador como se describe en el [procedimiento general sintetico 5].
d) Los compuestos de formula (I) en los que B representa N, D representa un enlace y E representa CH2 pueden obtenerse acoplando compuestos de formula (IX)
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con un compuesto de formula (X), en el que o representa el numero entero 0 o 1 y L2 representa O-Ms, O-Tf, O- Ts, cloro, bromo, yodo o hidroxi siguiendo los [procedimientos generales de smtesis 7 y/u 11].
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e) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse como se muestra en el Esquema 1. Los compuestos de formula (I) en los que B representa CH, D representa NH o NRb, en los que asteriscos indican el enlace que esta unido a B, y E representa CH2 pueden obtenerse mediante reaccion con un compuesto de formula (XI), en el que p representa el numero entero 0 o 1 y Rz representa hidrogeno o Rb, con un compuesto de formula (X), en el que L2 es como anteriormente siguiendo los [procedimientos generales de smtesis 7 y/o 11], o con un acido de formula (XII) en el que o representa el numero entero 0 o 1 siguiendo el [procedimiento general sintetico 8]. En el caso en que Rz represente hidrogeno, el atomo de nitrogeno puede ademas alquilarse posteriormente siguiendo el [procedimiento general sintetico 11] o, preferentemente, usando procedimientos convencionales de aminacion reductora.
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En el Esquema 1, Rz representa hidrogeno o Rb como se define para la formula (I), o representa el numero entero 0 o 1 y p representa el numero entero 0 o 1 .
f) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IVA)
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con un compuesto de formula L1-G, en el que L1 representa OTf o halogeno tal como bromo o yodo. Esta reaccion se realiza en condiciones descritas para la N-arilacion catalizada por metal de 2-oxazolidinonas o amidas. En particular usando Cul y 1,1,1-tris(hidroximetil)etano en presencia de CsCO3 (Org. Let. 2006, 8, 56095612), o Pd(OAc)2 y DPEphos en presencia de K3PO4. En el caso en que G represente 2-piridinilo, la reaccion se realiza en presencia de un NaH.
INTERMEDIOS ELABORADOS
Los compuestos de formulas (II) y (IV) pueden obtenerse como se describe en el esquema 3.
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Los derivados vinilo de formula (XIII) se transforman en sus epoxidos correspondientes de formula (IV) bien a traves de epoxidacion directa del doble enlace terminal con un peracido tal como mCPBA o H2O2 en presencia de una base inorganica tal como NaOH, NaHCO3 o urea o bien a traves de una cis-dihidroxilacion con OsO4/NMO siguiendo el [procedimiento general sintetico 9], o como se describe en Tetrahedron Lett. 1976, 23, 1973-76, seguido por una conversion en los epoxidos correspondientes despues de mesilacion o tosilacion, y cierre del anillo en condiciones basicas tales como K2CO3 o NaOMe. En caso que se requieran epoxidos quirales, pueden obtenerse mediante resolution cinetica hidrolftica (RCH) catalizada por un complejo quiral (salen)-Co(III) (por ejemplo, [(R,R)-N,N'- bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminato(2-)]cobalto(III) de la mezcla racemica de los epoxidos como se describe en Jacobsen y col in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315 y Science, 1997, 277, 936-938. Alternativamente, los epoxidos quirales tambien pueden obtenerse a partir de los derivados etilenicos de formula (XIII) bien a traves de una epoxidacion quiral Shi empleando una cetona quiral como se describe en Acc. Chem Res. 2004, 37, 488-496 o bien a traves de una cis-dihidroxilacion quiral empleando mezclas AD en presencia de metansulfonamida en una mezcla agua/2-metil-2-propanol como se describe en Chem. Rev. 1994, 94, 2483. El sentido de induction se basa en el ligando contenido en la mezcla, bien un ligando basado en dihidroquinina en una mezcla AD a o bien un ligando basado en dihidroquinidina en una mezcla AD p [vease procedimiento general sintetico 9]
En el caso particular en el que el grupo -D-E- representa -NH-CH2-, el epoxido de formula (IV) tambien puede obtenerse haciendo reaccionar las aminas de formula (XI) con epiclorhidrina, u opcionalmente con uno de los dos enantiomeros de epiclorhidrina, seguido de la protection de la funcion amina con un grupo benciloxicarbonilo o terc- butoxicarbonilo siguiendo el [procedimiento general sintetico 1], la formation del epoxido despues de tratamiento basico y la retirada del grupo amino protector temporal siguiendo el [procedimiento general sintetico 10].
Los epoxidos de formula (IV) se hacen reaccionar con las aminas de formula G-NH2 proporcionando los compuestos de formula (II).
Los intermedios de formula (IVa) se obtienen haciendo reaccionar los epoxidos de formula (IV) con azida sodica seguido de la hidrogenacion sobre un catalizador metal noble tal como Pd en carbon y posterior transformation en sus carbamatos correspondientes con CbzCl o BOC2O. El anillo oxazolidinona se forma por reaction posterior con NaH.
Los compuestos de formula (XIII) se obtienen como se muestra en el Esquema 4. Los compuestos de formula (XIII), en los que B representa N o CH se obtienen haciendo reaccionar aminas de formulas (IX) o (XI) con un halogenuro de alilo (q representa el numero entero 1) siguiendo el [procedimiento general sintetico 11]. Los compuestos de formula (XIII) en los que B representa C(OH), y R2 y R3 representan H se obtienen mediante la reaccion de una cetona de formula (XV) con bromuro de alil magnesio siguiendo el [procedimiento general sintetico 6].
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Los compuestos de formulas (IX) y (XI) se obtienen haciendo reaccionar derivados de formula (VII) en los que L1 representa bromo u OTf con aminas de formula (XVI) o aminas de formula (XVII), en las que p representa el numero entero 0 o 1, Rz representa hidrogeno o Rb; y PG representa un grupo nitrogeno protector tal como benciloxicarbonilo 5 o ferc-butoxicarbonilo,
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empleando la misma metodologfa que la descrita en c) seguida de la retirada de los grupos nitrogeno protectores siguiendo el [procedimiento general sintetico 10].
Los compuestos de formula (XV) en los que A representa N se obtienen haciendo reaccionar derivados de formula 10 (VII) en los que L1 representa bromo u OTf con compuestos de formula (XVIII) empleando la misma metodologfa que la descrita en c). Los compuestos de formula (XIa) se preparan de manera analoga.
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Los compuestos de formula (VI) se obtienen como se describe en el Esquema 5.
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Los derivados vinilo (XX), en los que PG representa un grupo nitrogeno protector tal como benciloxicarbonilo o terc- butoxicarbonilo, se transforman en las oxazolidinonas (XXI) empleando uno de los procedimientos descritos en a) o b). El grupo protector de los compuestos de formula (XXI) se retira para obtener los compuestos de formula (VI) 5 siguiendo el [procedimiento general sintetico 10].
BLOQUES BASICOS DE SINTESIS
Los compuestos de formula (XX) en los que B representa N, D representa un enlace, E representa CH2, y R2 y R3 representan H se preparan mediante la alquilacion de los compuestos de formula (XXII)
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10 en la que PG representa un grupo nitrogeno protector tal como benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, con bromuro de alilo siguiendo el [procedimiento general sintetico 11].
Los compuestos de formula (XX) en los que B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, y R2 y R3 cada uno representa H se preparan mediante la alquilacion de compuestos de formula (XXIII)
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15 en la que PG representa un grupo nitrogeno protector tal como benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, con CH2=CHCH2MgBr.
Los compuestos de formula (XXIV) en los que B representa N, D representa un enlace y E representa CH2 se obtienen mediante alquilacion de los compuestos de formula (XVIII’) con bromuro de alilo. Los compuestos de formula (XXIV) en los que B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, y R2, R3, R4, R5 20 representan hidrogeno se obtienen haciendo reaccionar compuestos de formula (XIX’)
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en los que ambos Rx representan alquilo o ambos Rx juntos forman un conector etan-1,2-diilo o un propan-1,3-diilo, con CH2=CHCH2MgBr, seguido de la desproteccion del grupo cetal siguiendo el [procedimiento general sintetico 12].
Los compuestos de formula (X) en los que o representa el numero entero 0 o 1, L2 representa O-Ms, O-Tf, O-Ts, cloro, bromo o yodo se obtienen a partir de los derivados alcohol correspondientes de formula (XXVI) siguiendo el [procedimiento general sintetico 7], obteniendose el ultimo como se muestra en el Esquema 6. Los compuestos de formula (X) pueden a su vez transformarse en las aminas correspondientes de formula (Xa) a traves de una reaccion con azida sodica y posterior hidrogenacion en presencia de un catalizador de metal noble. PG representa -C(O)R, en el que R representa alquilo, o un grupo sililo protector tal como terc-butildimetilsililo.
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Los derivados epoxido (XXV) conocidos, en los que PG representa -C(O)R y o representa el numero entero 0, se hacen reaccionar con el anion del carbamato de formula (V) generado por la accion de una base fuerte tal como n- BuLi entre -80 °C y -30 °C, proporcionando los alcoholes de formula (XXVI). Alternativamente, los alcoholes de formula (XXVI) se obtienen, despues de la desproteccion final, mediante la reaccion del derivado epoxido (XXV) conocido, en el que PG representa un grupo sililo protector y o representa el numero entero 1, con compuestos de formula G-NH2 de acuerdo con los procedimientos descritos en a) y el Esquema 3 anterior. Los acidos de formula (XII) pueden obtenerse mediante la oxidacion bien del alcohol correspondiente de formula (XXVI) o bien del aldehido de formula (XXVII) siguiendo el [procedimiento general sintetico 13]. Los aldehidos de formula (XXVII) se obtienen a partir de los alquenos formula (XXIX) despues de una cis-dihidroxilacion en tandem con OsO4 y escision peryodica, o, alternativamente, a partir del alcohol correspondiente de formula (XXVIII) siguiendo el [procedimiento general sintetico 14]. Los alquenos de formula (XXIX) se obtienen a partir de los epoxidos conocidos de formula (XXVIII) despues de la apertura del anillo con las aminas de formula G-NH2, seguido de la formation de oxazolidinona tal como se describe anteriormente.
Los compuestos de formula (XVI) en los que m y n representan el numero entero 1, R2, R3, R4 y R5 representan H y PG representa benciloxicarbonilo o ferc-butoxicarbonilo estan disponibles en el mercado. Los compuestos de formula (XVII) en los que m y n representa el numero entero 0, p representa el numero entero 1, R2, R3, R4 y R5 representan H y PG representa terc-butoxicarbonilo estan disponibles en el mercado. Los compuestos de formula (XVII) en los que Rz representa alquilo (C1-C4) se obtienen a partir de los alcoholes conocidos de formula (XXX) en los que m, n y p representan de manera independiente el numero entero 1 o 0 mediante transformation del alcohol en la amina correspondiente mediante reaccion con la amina de formula Rz-NH2 en la que Rz representa alquilo (C1- C4), siguiendo el [procedimiento general sintetico 7], protection de la funcion amina con un grupo BOC siguiendo el [procedimiento general sintetico 1] y retirada del grupo Cbz protector siguiendo el [procedimiento general sintetico 10].
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Los compuestos de formula (XVIII) en los que m y n representan el numero entero 1 y R2, R3, R4 y R5 representan H estan disponibles en el mercado. Los compuestos de formula (XIX) y (XIX’) en los que m y n representa el numero entero 1, y ambos Ra juntos forman un conector etan-1,2-diilo estan disponibles en el mercado. Los compuestos de formula (XXII) en los que m y n representan el numero entero 1, R4 y R5 representan H y PG representa benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo estan disponibles en el mercado. Los compuestos de formula (XXIII) en los que m y n representan el numero entero 1, R4 y R5 representan H y PG representa benciloxicarbonilo o terc- butoxicarbonilo estan disponibles en el mercado.
Los carbamatos de formula (V) se preparan a partir de las aminas G-NH2 disponibles en el mercado siguiendo el [procedimiento general sintetico 1].
La quinolina requerida, [1,5]-naftiridina, derivados de formula (VII) quinazolina y quinoxalina en los que L1 representa OTf se preparan a partir de los derivados de formula (VII) correspondientes en los que L1 representa OH siguiendo procedimientos analogos a aquellos descritos en los documentos WO 2000/40554, WO 2002/008224 y WO 2004/002490.
La quinolina requerida, [1,5]-naftiridina, derivados de formula (VII) quinazolina y quinoxalina en los que L1 representa Br estan disponibles en el mercado o bien se preparan siguiendo procedimientos de la bibliografia. Por ejemplo, los compuestos en los que L1 = Br, W = N y X = V = U= CH se preparan de acuerdo con el documento WO 2003/087098, los compuestos en los que L1 = Br, W = V = N y X = U = CH se preparan de acuerdo con el documento WO 2006/032466, los compuestos en los que L1 = Br, X = N y U = V= W = CH o en los que L1 = Cl, W = N y X = V= U= CH se preparan de acuerdo con el documento WO 2004/089947 y los compuestos en los que L1 = Cl, V = N y X = W = U = CH se preparan de acuerdo con el documento WO 2005/019215. Los compuestos de formula (VII) en los que L1 = OH se hacen reaccionar con PBr3 en DMF a 40 °C y proporcionan derivados de formula (VII) en los que L1 = Br.
Los derivados de formula (VII) en los que L1 representa Li pueden prepararse a partir de los derivados correspondientes de formula (VII) en los que L1 representa Br despues de reaccion con n-BuLi entre -80 °C y -30 °C en un disolvente tal como THF o eter.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE SINTESIS
Procedimiento general sintetico 1: proteccion de amina
Las aminas se protegen como carbamatos tales como Alloc, Cbz, BOC o FMOC. Se obtienen haciendo reaccionar la amina con cloroformiato de alilo o bencilo, di-carbonato de di terc-butilo o FMOC-Cl en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol. Tambien pueden protegerse como derivados N-bencilo mediante reaccion con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como carbonato sodico o TEA. De manera alternativa, los derivados N-bencilo pueden obtenerse a traves de aminacion reductora en presencia de benzaldehido y de un reactivo borohidruro tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 en un disolvente tal como MeOH, DCE o THF. Las estrategias adicionales para introducir otros grupos amina protectores se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edicion (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento general sintetico 2: proteccion de alcoholes
Los alcoholes se protegen como eter de sililo (habitualmente TBDMS o TBDPS). El alcohol se hace reaccionar con el reactivo cloruro de sililo requerido (TBDMS-Cl o TBDPS-Cl) en presencia de una base como imidazol o TEA en un disolvente tal como DCM o DMF entre +10 °C y +40 °C. Las estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores alcohol se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento general sintetico 3: desproteccion de hidroxi
Los grupos eter de sililo se retiran empleando bien fuentes de aniones fluoruro tales como fluoruro de tetrabutil amonio en THF entre 0 °C y +40 °C o HF en MeCN entre 0 °C y +40 °C o bien usando condiciones acidas tales como AcOH en THF/MeOH o HCl en MeOH. Los procedimientos adicionales para retirar los grupos TBDMS y
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TBDPS se dan en Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 133-139 y 142-143 respectivamente; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). Los procedimientos adicionales para retirar los grupos alcohol protectores se describen en Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento general sintetico 4: oxazolidinonas a traves de esteres de glicidilo
El carbamato de formula (V) se hace reaccionar en un disolvente seco tal como THF con una base organica fuerte tal como n-BuLi entre -100 °C y -30 °C o con ferc-butoxido de litio o potasio o KHMDS entre -100 °C y -30 °C. El anion se hace reaccionar a estas temperatures con el epoxido requerido y se permite que alcance la temperature ambiente.
Procedimiento general sintetico 5: aminacion de Buchwald Hartwig
El haluro aromatico o el triflato se hacen reaccionar con la amina correspondiente en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando tal como DPEphos y en presencia de una base tal como K3PO4, entre +20 °C y +100 °C, como se describe en J. Org. Chem. 2007, 72, 2232-2235.
En la variante de Goldberg, la reaccion se lleva a cabo entre un haluro aromatico o triflato y un lactamo en presencia de CuI, una base inorganica tal como K2CO3 o K3PO4 entre +40 °C y +110 °C, como se describe en Tetrahedron Letters 2006, 47, 1181-86.
Procedimiento general sintetico 6: adicion de reactivos organo-metalicos a cetonas
Los reactivos de Grignard se preparan mediante la reaccion del haluro en un disolvente aprotico seco tal como THF o eter con magnesio. La reaccion se inicia mediante la adicion de una traza de I2. Los reactivos de litio se preparan haciendo reaccionar el haluro en un disolvente aprotico seco tal como THF o eter con un reactivo de butil-litio. El reactivo organo metalico se hace reaccionar con la cetona correspondiente entre -80 °C y +60 °C en un disolvente aprotico seco tal como THF o eter.
Procedimiento general sintetico 7: sustitucion
El alcohol se hace reaccionar con Ms-Cl, Tf-Cl o Ts-Cl en presencia de una base tal como TEA en un disolvente aprotico seco tal como piridina, THF o DCM entre -30 °C y +50 °C. En el caso de trifluorometansulfonato o metansulfonato, Tf2O o Ms2O tambien pueden emplearse. Estos sulfonatos pueden hacerse reaccionar con yoduro sodico en acetona o DMF entre +40 °C y +120 °C proporcionando los derivados yodo correspondientes. Una vez activados (ya sea como un sulfonato o un derivado yodo), el alcohol reacciona con una amina tal como se describe en [procedimiento general sintetico 11].
Procedimiento general sintetico 8: acoplamiento de amida
El acido carboxflico se hace reaccionar con la amina en presencia de un agente de activacion tal como DCC, EDC, HOBT, n-anhfdrido propilfosfonico cfclico, HATU o di-(W-succinimidil)-carbonato, en un disolvente aprotico seco tal como DCM, MeCN o DMF entre -20 °C y +60 °C (vease G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 6, p. 381). De manera alternativa, el acido carboxflico puede activarse mediante conversion en sus cloruros acidos correspondientes mediante reaccion con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puro en un disolvente como DCM entre -20 ° y +60 °C. Pueden encontrarse agentes de activacion adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999. Seccion nitrilos, acidos carboxflicos y derivados p.1941-1949.
Procedimiento general sintetico 9: cis-dihidroxilacion
El diol se obtiene mediante dihidroxilacion de los derivados etilenicos correspondientes empleando una cantidad catalftica de tetroxido de osmio en presencia de un co-oxidante tal como NMO en un disolvente acuoso tal como una mezcla acetona-agua o DCM-agua (vease Cha, J.K. Chem. Rev. 1995, 95, 1761-1795). Los cis-dioles quirales se obtienen mediante el uso de mezcla AD a o mezcla AD p en presencia de metansulfonamida en una mezcla agua/2- metil-2 propanol como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de la induccion descansa en el ligando quiral contenido en la mezcla AD, ya sea un ligando basado en dihidroquinina en la mezcla AD a o a un ligando basado en dihidroquinidina en la mezcla AD p.
Procedimiento general sintetico 10: desproteccion amino
Los carbamatos de bencilo se desprotegen mediante hidrogenolisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C o Pd(OH)2/C). El grupo Boc se retira en condiciones acidas tales como HCl en un disolvente organico tal como MeOH o dioxano, o TFA puro o diluido en un disolvente tal como DCM. Los procedimientos adicionales para retirar grupos amina protectores se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edicion (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
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Procedimiento general sintetico 11: alquilacion
El derivado amina se hace reaccionar con un compuesto de formula alquil-L2, en la que L2 representa O-Ms, O-Tf, O- Ts, Cl, Br o I, un compuesto de formula (X) en la que L2 representa O-Ms, O-Tf, O-Ts, Cl, Br o I, o un alil- o homoalil halogenuro en presencia de una base inorganica tal como K2CO3 o una base organica tal como TEA en un disolvente tal como THF entre 0 °C y +80 °C. Pueden encontrarse detalles adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, (1999). Seccion aminas p.779.
Procedimiento general sintetico 12: desproteccion de cetal
El cetal se convierte en su cetona correspondiente en condiciones acidas tales como HCl acuoso diluido en MeOH, AcOH acuoso diluido o usando una resina acida como Amberlita IR120H o DOWEX 50W8 en una mezcla agua- disolvente tal como MeOH/agua o THF/agua.
Procedimiento general sintetico 13: oxidacion de alcoholes/aldehidos en acidos
Los aldetndos pueden oxidarse en sus acidos correspondientes mediante una diversidad de procedimientos como se describe en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999. Seccion nitrilos, acidos carboxflicos y derivados p,1653-1655. Entre ellos, se usan frecuentemente permanganato de potasio en una mezcla acetona-agua (vease Synthesis 1987, 85) clorito de sodio en 2-metil-2-propanol en presencia de 2-metil-2-buteno (vease Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096).
Los alcoholes pueden oxidarse directamente en sus acidos correspondientes mediante una diversidad de procedimientos como se describe en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999. Seccion nitrilos, acidos carboxflicos y derivados p,1646-1648. Entre ellos, se usan frecuentemente [bis(acetoxi)yodo ]benceno en presencia de TEMPO, los reactivos de Jones (CrO3/H2SO4), NaIO4 en presencia de RuCl3, KMnO4 o piridina ^C^Oz.
Procedimiento general sintetico 14: formacion de aldehidos
Los alcoholes pueden transformarse en sus aldetndos correspondientes a traves de oxidacion en condiciones de Swern (vease D. Swern y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482) o Dess Martin (vease D.B. Dess y J.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155), respectivamente. De manera alternativa los esteres pueden transformarse en sus aldetndos correspondientes mediante reduccion controlada con un reactivo hidruro pesado tal como DIBAH.
Procedimiento general sintetico 15: hidrolisis de ester en acidos carboxilicos
Cuando la cadena lateral ester es un alquilo lineal, la hidrolisis se realiza habitualmente mediante el tratamiento con un hidroxido alcalino tal como LiOH, KOH o NaOH en una mezcla agua-dioxano o agua-THF entre 0 °C y +80 °C. Cuando la cadena lateral del ester es ferc-butilo, la hidrolisis puede llevarse a cabo en TFA puro o TFA diluido o HCl en un disolvente organico tal como eter o THF. Cuando la cadena lateral del ester es el grupo alilo, la reaccion se realiza en presencia de tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) en presencia de un secuestrante de cationes n-alilo tal como morfolina, dimedona o hidruro de tributil-estano entre 0 °C y +50 °C en un disolvente tal como THF. Cuando la cadena lateral del ester es bencilo, la reaccion se lleva a cabo en hidrogeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un disolvente tal como MeOH, THF o EA. Las estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de acido y procedimientos generales para retirarlos se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 369-441; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Los compuestos de formula (I), (Ip1 ), (Ice-p-i), (In) y/o de formula (In-pi) obtenidos de acuerdo con los procedimientos de preparacion generales anteriormente mencionados pueden despues, si se desea, convertirse en sus sales, y notablemente en sus sales farmaceuticamente aceptables.
Cuando los compuestos de formula (I), (Ipi), (Ice-pi), (In) y/o de formula (In-pi) se obtienen en forma de mezclas de enantiomeros, los enantiomeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por un experto en la materia: por ejemplo, mediante formacion y separacion de sales diastereomericas mediante HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 pm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 pm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 pm) o AD-H (5 pm). Las condiciones tfpicas de HPLC quiral son una mezcla isocratica de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina como trietilamina, dietilamina) y eluyente B (hexano), a un caudal de 0,8 a 150 ml/min.
Las realizaciones particulares de la invencion se describen en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invencion con mayor detalle sin limitar su ambito de ninguna manera.
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SECCION EXPERIMENTAL
Abreviaturas (como se emplean en el presente documento y en la descripcion anterior):
AcOH
Mezcla AD a Mezcla AD p alloc ac.
BINAP
BOC
BOC2O
n-BuLi
Cbz
CC
CDI
d
DCM
DCC
DCE
DPEphos
DHQD
DIBAH
DIPEA
DMA
DMAP
DMF
DMSO
EA
eq.
ESI
Et
eter
EtOH
EtaSiH
FMOC
h
HATU
hex
HOBT
KHMDS
KOtBu
LiOtBu
mCPBA
Me
MeCN
MeOH
min
Ms
EM
Ms2O
MS 3A
NaOMe
NMO
NMP
OAc
org.
PHAL
ta
sat.
TBAF
TBDMS
TBDPS
TBME
TEA
TEMPO
acido acetico
1.4- £vs(dihidroquinin)ftalazina, KaFe(CN)6, K2COay K2OSO4.2H2O
1.4- £vs(dihidroquinidin)ftalazina, KaFe(CN)6, K2CO3 y K2OSO4.2H2O aliloxicarbonil-
acuoso
2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo
terc-butoxicarbonil-
terc-butil dicarbonato
n-butil litio
benciloxicarbonil-
cromatograffa en columna sobre SiO2
1,1'-carbonildiimidazol
d^a o d^as
diclorometano
N,N'-diciclohexilcarbodiimida
1,2-dicloroetano
bis(2-difenilfosfinofenil)eter
dihidroquinidina
hidruro de diisobutilaluminio
N,N-diisopropiletilamina
N,N-dimetilacetamida
4-dimetilaminopiridina
N,N-dimetilformamida
dimetilsulfoxido
acetato de etilo
equivalente o equivalentes
ionizacion por electropulverizacion
etilo
dietileter
etanol
trietilsilano
9-fluorenilmetiloxicarbonil- hora u horas
hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio hexano
hidroxibenzotriazol
bis(trimetilsilil)amida potasica
tert. butoxido potasico
tert. butoxido de litio
acido m-cloroperbenzoico
metilo
acetonitrilo
metanol
minutos
metansulfonil-
espectroscopfa de masas
anhndrido de acido metansulfonico
tamices moleculares (3 A)
metilato sodico
N-oxido de N-metilmorfolina
N-metilpirrolidona
acetato
organico
ftalazina
temperatura ambiente saturado
fluoruro de tetrabutilamonio
ferc-butildimetilsilil-
ferc-butildifenilsilil-
terc-butil-metil-eter
trietilamina
2.2.4.4- tetrametilpiperidina 1-oxilo
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Tf
Tf2O
TFA
THF
Ts
trifluorometansulfonil-
antndrido de acido trifluorometansulfonico
acido trifluoroacetico
tetrahidrofurano
p-toluensulfonil-
Todas las temperaturas se dan en °C. Los compuestos se caracterizan mediante RMN 1H (300 MHz) (Varian Oxford); o mediante RMN 1H (400 MHz) (Bruker Advance 400). Los desplazamientos qmmicos se presentan en ppm con respecto al disolvente empleado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz. De manera alternativa los compuestos se caracterizan mediante CL-EM (Sciex API 2000 con una bomba binaria Agilent 1100 y DAD, empleando columnas basadas en RP-C18); mediante TLC (placas de TLC de Merck, gel de sflice 60 F254); o mediante punto de fusion.
Los compuestos se purifican mediante cromatograffa en gel de sflice 60A. El NH4OH que se emplea para CC es 25 % ac. Los racematos se separan en sus enantiomeros como se describe anteriormente. Las condiciones preferidas para HPLC quiral son: Columna ChiralPak AD (4,6 x 250 mm, 5 pm), usando una mezcla isocratica (por ejemplo, en una relacion de 10/90) de eluyente A (EtOH, en presencia de dietilamina en una cantidad por ejemplo del 0,1 %) y eluyente B (hexano), a ta, a un caudal de por ejemplo, 0,8 ml/min.
PROCEDIMIENTOS GENERALES
Procedimiento A: apertura del epoxido
Una solucion del epoxido (1 mmol) y de la amina (1 mmol) en EtOH/H2O (9:1, 1 ml) se calienta a 80 °C durante 12 h. Los volatiles se retiran a presion reducida y el residuo se purifica mediante CC.
Procedimiento B: formacion de oxazolidinona con CDI
Una solucion del amino alcohol (1 mmol) y CDI (1-2 eq.) en THF (2 ml) se calienta a 50 °C hasta que la reaccion se completa. La mezcla se reparte empleando EA (20 ml) y agua (20 ml), la fase organica se lava con salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Procedimiento C: proteccion Cbz de las aminas
Una mezcla de amina (1 mmol), NaHCO3 saturado acuoso (2 ml) y acetona (2 ml) se trata gota a gota con cloroformiato de bencilo (1,05 eq.). Despues que cesa la evolucion de CO2, la mezcla se reparte entre EA y NaHCO3 saturado acuoso, la fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra a presion reducida.
Procedimiento D: formacion de oxazolidinona
Una solucion del derivado 1-cloro-2-hidroxi-propan-3-ilo (o clorhidrina) (0,5 mmol) y la amina Cbz-protegida (0,5 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento C) en DMF (2 ml) se trata con LiOtBu (0,68 ml de una solucion 2,2 M en THF, 3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completa, se diluye con EA y se lava con agua. La fase organica se concentra. Se consigue la purificacion mediante CC (EA/MeOH 9:1 + 1 % de NH4OH).
Procedimiento E: desproteccion BOC
La amina BOC protegida (1 mmol) se disuelve en DCM (5 ml) y se la trata con TFA (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se concentra al vado y se dispone en DCM/NH4OH acuoso. La capa organica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Procedimiento F: sustitucion aromatica nucleofilica
Una mezcla del haluro de arilo o del triflato de arilo (1 mmol), amina (1 mmol) y DIPEA (1,2 mmol) en NMP (4 ml) se calento a 70-80 °C hasta que la reaccion se completo. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EA. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por CC.
Procedimiento G: hidrogenacion del grupo Cbz
Una suspension del carbamato de bencilo (1 mmol) en MeOH (6 ml) se hidrogeno sobre 5 o 10 % de Pd/C (200 mg) durante 2 h. El catalizador se filtra y la torta de filtro se lava cuidadosamente con MeOH y DCM. El filtrado se concentra a presion reducida.
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Procedimiento H: alquilacion de las aminas con mesilatos
Una solucion de la amina (1,8-2,3 mmol) y el mesilato (1 mmol) en DMSO seco se calienta a 70 °C hasta que la reaccion se completa (2-5 d). Despues de enfriamiento se anaden agua y EA y las fases se separan. La capa acuosa se extrae dos veces mas con EA y las fases organicas combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presion reducida. El residuo se purifica por CC. De manera alternativa la reaccion tambien puede llevarse a cabo con 1 mmol de amina en presencia de 1,1 mmol de DIPEA.
Procedimiento I: alquilacion de aminas con yoduros
Una solucion de amina (1 mmol), yoduro (1 mmol) y DIPEA (1,1 mmol) en DMSO seco se calienta a 70 °C hasta que la reaccion se completa (1-3 d). Despues de enfriamiento se anaden agua y EA y las fases se separan. La capa acuosa se extrae dos veces mas con EA y las capas organicas combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presion reducida. El residuo se purifica por CC.
Procedimiento M: Metilacion a traves de aminacion reductiva
A una solucion de amina (1 mmol) en MeOH (20 ml) y de unas pocas gotas de DCE se anade una solucion acuosa al 37 % de formaldetndo (2 mmol). Despues de 10 min, se anade NaBH(OAc)3 (3 mmol) y se mantiene la agitacion hasta que la reaccion se completa. La mezcla se vierte en HCl 0,1 M para detener la reaccion. La mezcla se hace alcalina mediante la adicion de NH4OH al 25 % y se extrae con eA (2 x). Las capas organicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se purifica por CC.
PREPARACION DE LOS EJEMPLOS
Ejemplo de Referencia 1: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin- 3-ilmetil]-amino}-metil)-oxazolidin-2-ona
ER1 i) terc-butil ester de acido [1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilmetil]-carbamico
Una mezcla de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (495 mg, 2,07 mmol, preparada como en el documento WO 2006/032466) y terc-butil-[(acetidin-3-il)metil]carbamato (405 mg, 1,05 eq.) en pentanol (2 ml) se calienta a 80 °C durante toda la noche. La mayor parte del disolvente se retira al vado a una temperatura elevada (50-60 °C). El residuo se tritura con eter para formar el intermedio deseado como solido beis claro (300 mg, 42 %).
EM (ESI, m/z): 345,5 [M+H+].
ER1 ii) C-[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-il]-metilamina
A una solucion del intermedio ER1 i) (290 mg, 0,842 mmol) en DCM (5 ml) se anaden EtsSiH (0,294 ml, 2,2 eq.) y TFA (3 ml). La solucion resultante se agita durante 30 min a temperatura ambiente. La solucion se concentra a sequedad, luego se diluye con DCM y se alcaliniza con NH4OH acuoso. La capa acuosa se extrae dos veces con 9:1 DCM/MeOH. Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad para proporcionar el intermedio deseado como aceite amarillo (180 mg, 88 %).
EM (ESI, m/z): 245,1 [M+H+].
ER1 iii) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Una solucion de bencil ester de acido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbamico (3,0 g, 10,5 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento C en THF (60 ml) se enfna a -78 °C antes de la adicion gota a gota de n-BuLi (5,1 ml de una solucion 2,5 M en hex, 1,2 eq.). La mezcla se agita a -78 °C durante 1 h y luego se calienta a -15 °C. A esta temperatura se anade gota a gota (R)-glicidil butirato (1,98 g, 1,2 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anade Cs2CO3 (punta de una espatula) y la mezcla se calienta a 40 °C hasta la conversion completa. La mezcla se diluye con EA y se lava con solucion saturada de NH4Cl y agua. La capa organica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Mediante CC (hex/EA 2:1 a 1:1) se proporciona el intermedio deseado como solido beis claro (1,09 g, 41 %).
RMN 1H (DMSO d6) 6: 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,8, 1H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,10-3,90 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,60-4,50(m, 1H).
ER1 iv) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metansulfonico
Una solucion del intermedio ER1 iii) (1 g, 4 mmol) en DCM (20 ml) se enfna a 0 °C. Se anaden DIPEA (0,62 g, 1,2 eq.) y Ms-Cl (0,502 g, 1,1 eq.) y la mezcla se agita a 0 °C durante 1 h. La mezcla se diluye con DCM y se lava con agua. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra para proporcionar el intermedio deseado (1,26 g, 97 %) como solido incoloro, que se emplea en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
EM (ESI, m/z): 329,8 [M+H+].
ER1 v) (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilmetil]-amino}-metil)- oxazolidin-2-ona
Una solucion del intermedio ER1 iv) (57 mg, 0,173 mmol) y del intermedio ER1 ii) (85 mg, 2 eq.) en DMSO seco (1,5 ml) se calienta a 70 °C durante 3 d. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente se anade agua y la mezcla se 5 extrae con EA. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran y el residuo se purifica por CC (DCM-MeOH-NH4OH 1000:50:4) para proporcionar el compuesto del tftulo como una espuma incolora (16 mg, 19 %). RMN 1H (CDCls) 6: 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,85 (m, 1 H), 6,21 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,25 (s, 4 H), 4,14 (m, 2 H), 3,99 (m, 4 H), 3,81 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1 H), 2,98 (m, 5 H).
10 EM (ESI, m/z): 478,3 [M+H+].
Ejemplo 1: (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-il)-5-[4-hidroxM-(6-metoxi-qumazolm-4-il)-piperidm-4-
ilmetil]-oxazolidin-2-ona
1 i) terc-butil ester de acido 4-hidroxi-4-oximnilmetil-piperidin-1-carboxWco
Una solucion de terc-butil ester de acido 4-alil-4-hidroxi-piperidin-1-carboxflico (3,1 g, 12,8 mmol, preparado de 15 acuerdo con J. Comb. Chem. 2002, 4, 125) en DCM y tampon fosfato 0,3 M (pH 8, 150 ml) se trata con mCPBA (3,5 g, 1,1 eq, 70%) y la mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anaden 3,5 g adicionales de mCPBA. Despues de un total de 24 h, las fases se separan, la fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Mediante CC (hex/EA 2:1 a 1:1 a EA) se proporciona el intermedio deseado como aceite incoloro (0,88
g, 26 %).
20 RMN 1H (CDCla) 6: 3,90-3,70 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 4,1, 4,9 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 2,7, 4,9 Hz, 1H), 1,89 (dd, J = 3,8, 14,5 Hz, 1H), 1,80-1,40 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
1 ii) terc-butil ester de acido (RS)-4-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-2-hidroxi-propil]-4-hidroxi-piperidin-1- carboxWco
De acuerdo con el procedimiento A a partir del intermedio 1 i) (0,88 g, 3,4 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6- 25 ilamina (517 mg, 3,4 mmol) el intermedio deseado se afsla despues de CC (hex/EA 2:1 a 1:1) como aceite incoloro (1,12 g, 80 %)
EM (ESI, m/z): 408,9 [M+H+].
1 iii) terc-butil ester de acido (RS)-4-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-4-hidroxi- piperidin-1 -carboxWco
30 Una solucion del intermedio 1 ii) (1,13 g, 3 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C se trata con TEA (1,35 ml, 3 eq.) y una solucion de trifosgeno (0,335 g, 0,3 eq.) en DCM (5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se reparte empleando DCM y solucion saturada acuoso de NaHCO3, la fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Mediante CC (hex/EA 2:1) se proporciona el intermedio deseado (0,42 g, 30 %) como espuma incolora.
35 EM (ESI, m/z): 434,9 [M+H+].
1 iv) (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento E y a partir del intermedio 1 iii) (0,422 g, 0,97 mmol) el intermedio deseado se afsla como espuma beis claro (0,24 g, 75 %).
EM (ESI, m/z): 334,8 [M+H+].
40 1 v) (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-hidroxi-1-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-oxazolidin-2-
ona
Una mezcla del intermedio 1 iv) (0,12 g, 0,35 mmol) y 4-cloro-6-metoxi-quinazolina (0,07 g, 0,35 mmol) y DIPEA (0,123 ml, 2 eq.) en i-PrOH/DMA (1:1, 3 ml) se calienta en un frasco cerrado durante 2 h a 100 °C. La mezcla se enfna hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con EA. Los extractos organicos se lavan con 45 salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran. Mediante CC (DCM/MeOH 19:1) se proporciona el compuesto del tftulo (0,07 g, 40 %) como espuma beis claro.
RMN 1H (DMSO d6) 6: 8,55 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,0-4,8 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,304,05 (m, 5H), 4,00-3,90 (m, 5H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,6-3,40 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 6H).
50 EM (ESI, m/z): 492,6 [M+H+].
Ejemplo 2: (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-[4-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-il)-piperidm-4-
ilmetil]-oxazolidin-2-ona
El compuesto del tftulo se obtiene a partir del intermedio 1 iv) (0,12 g, 0,35 mmol) y 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (0,07 g, 1 eq.) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 etapa v) como espuma beis claro (30 mg, 17 %).
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30
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40
45
50
EM (ESI, m/z): 492,6 [M+H+].
Ejemplo 3: (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-[4-(6-metoxi-qumazolm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-
oxazolidin-2-ona
3 i) 6-metoxi-4-piperazin-1-il-quinazolina
Se anade piperazina (1,1 g, 12,8 mmol) a una solucion de 4-cloro-6-metoxi-quinazolina (0,5 g, 2,6 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se reparte empleando cloroformo y amonio acuoso. La fase organica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra. La purificacion mediante CC (DCM/MeOH 19:1 + 0,5 % de NH4OH) provee el intermedio deseado (0,57 g, 91 %) como aceite amarillo.
RMN 1H (CDCla) 6: 8,73 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 4H).
EM (ESI, m/z): 245,0 [M+H+].
3 ii) (RS)-1 -cloro-3-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1 -il]-propan-2-ol
Una solucion del intermedio 3 i) (0,57 g, 2,3 mmol) en DCM (10 ml) se trata con TEA (0,32 ml, 1 eq.) y epiclorhidrina (0,18 ml, 1 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anade epiclorhidrina adicional (0,18 ml) y la mezcla se agita a 40 °C durante 24 h. La mezcla se reparte empleando DCM y NH4OH acuoso, la fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra. La purificacion mediante CC (DCM/MeOH 19:1 + 0,5 % de NH4OH) provee el intermedio deseado (0,4 g, 51 %) como aceite amarillo.
EM (ESI, m/z): 337,0 [M+H+].
3 iii) (RS)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-3-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol
De acuerdo con el procedimiento A a partir del intermedio 3 ii) (0,2 g, 0,59 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilamina (0,09 g, 0,59 mmol) se obtiene el intermedio deseado despues de CC (DCM/MeOH 19:1 + 0,5 % de NH4OH) como aceite marron (0,1 g, 38 %).
EM (ESI, m/z): 451,9 [M+H+].
3 iv) (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento B a partir del intermedio 3 iii) (0,1 g, 0,22 mmol) el compuesto del tftulo se obtiene despues de CC (DCM/MeOH 19:1 + 0,5 % de NH4OH) como aceite marron (0,09 g, 85 %).
EM (ESI, m/z): 477,8 [M+H+].
Ejemplo 4: (RS)-6-{5-[4-(6-metoxi-qumazolm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-2-oxo-oxazoNdm-3-M}-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
4 i) (RS)-6-{2-hidroxi-3-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1-il]-propilamino}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Una solucion del intermedio 3 ii) (0,7 g, 2,08 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (0,375 g, 2,08 mmol) y TEA (0,3 ml, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se calienta a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se concentra y se reparte empleando cloroformo y amonio acuoso. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se cristaliza a partir de EA/eter para proporcionar el intermedio deseado (0,31 g, 31 %) como solido marron.
EM (ESI, m/z): 481,2 [M+H+].
4 ii) (RS)-6-{5-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Una solucion del intermedio 4 i) (0,31 g, 0,65 mmol) en piridina (5 ml) a 0 °C se trata con trifosgeno (0,19 g, 1 eq.). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluye con EA (30 ml) y se lava con agua (5 x 20 ml), se seca sobre MgSO4 y se concentra. La purificacion mediante CC (DCM/MeOH 19:1 + 0,5 % de NH4OH) provee el compuesto del tftulo como solido marron (0,019 g, 6 %).
EM (ESI, m/z): 506,6 [M+H+].
Ejemplo 5: (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-
oxazolidin-2-ona
5 i) 2-metoxi-8-piperazin-1-il-[1,5]naftiridina
Una solucion de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (4,78 g, 20 mmol, preparada como en el documento WO 2006/032466) y piperazina (8,6 g, 100 mmol) en 1-pentanol (20 ml) se calienta a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se enfna y el precipitado se retira mediante filtracion. El filtrado se diluye con EA (100 ml) y se lava con agua (20 ml). La fase acuosa contiene algo de producto, que se extrae con DCM/MeOH 9:1 (3 x 30 ml). Las fases organicas se combinan, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presion reducida. El residuo se purifica por CC (EA/MeOH 4:1 a MeOH) para proporcionar el intermedio deseado (4,7 g, 96 %) como aceite amarillo.
RMN 1H (DMSO d6) 6: 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 4H).
5
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30
EM (ESI, m/z): 245,2 [M+H+].
5 ii) (RS)-1-cloro-3-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol
A partir del intermedio 5 i) (0,43 g, 1,76 mmol) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, etapa ii) se afsla el intermedio deseado como aceite amarillo (0,24 g, 40 %).
EM (ESI, m/z): 336,8 [M+H+].
5 iii) (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona
En analogfa al Ejemplo 3, etapas iii) y iv) el compuesto del tftulo se obtiene a partir del intermedio 8 ii) (0,24 g) como espuma incolora (0,14 g).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,54 (d, J = 5,1, 1H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 3H), 6,9-6,8 (m, 2H), 5,90-5,75 (m, 1H), 4,3-4,20 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,80-4,60 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 6H).
EM (ESI, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 6: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-
oxazolidin-2-ona
6 i) (R)-1-cloro-3-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol
Una solucion del intermedio 5 i) (4,7 g, 19 mmol) en MeOH seco (100 ml) se trata con MgSO4 (anhidro, 5 g) y (R)- epiclorhidrina (3,8 ml, 2,5 eq.). La mezcla se agita a 35 °C durante toda la noche, se filtra empleando Celite y se concentra al vado. El residuo se dispone en DCM y se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto se purifica por CC (EA/MeOH 9:1 + 1 % de NH4OH) para proporcionar 4,8 g (75 %) del intermedio deseado como aceite amarillento.
EM (ESI, m/z): 337,4 [M+H+].
6 ii) (5R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento D a partir del intermedio 6 i) (0,17 g, 0,5 mmol) y bencil ester de acido (2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbamico (0,143 g, 0,5 mmol) el compuesto del tftulo se obtiene como espuma incolora (0,13 g, 54 %). RMN 1H (CDCla) 6: 8,54 (d, J = 5,1, 1H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 3H), 6,9-6,8 (m, 2H), 5,905,75 (m, 1H), 4,3-4,20 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,80-4,60 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 6H).
EM (ESI, m/z): 478,2 [M+H+].
Los siguientes ejemplos se preparan a partir del intermedio 8i) empleando el isomero configuracional apropiado de epiclorhidrina y el bencil ester de acido carbamico apropiado en analogfa al Ejemplo 9:
Ejemplo
Nombre quimico Rendimiento EM (ESI) [M+H+]
7
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(3- trifluorometoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona 24 % 503,9
8
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4- trifluorometoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona 51 % 503,9
9
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-fenil-oxazolidin- 2-ona 64 % 420,3
10
(R)-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin- 1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona 51 % 518,2
11
(R)-3-(3.4-dimetoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 56 % 480,1
12
(R)-3-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]- oxazolidin-2-ona 41 % 438,4
13
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-oxazolidin-2-ona 63 % 488,3
14
(R)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 39 % 472,5
15
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-metil-3- trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona 29 % 502,1
16
(R)-3-benzotiazol-6-il-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]- oxazolidin-2-ona 27 % 477,2
(continuacion)
Ejemplo
Nombre qwmico Rendimiento EM (ESI) [M+H+]
17
(R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 42 % 486,1
18
3-{(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo- oxazolidin-3-il}-benzonitrilo 29 % 445,1
19
6-{(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo- oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1.4]tiazin-3-ona 11 % 507,2
20
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-pirrolidin-1-il- fenil)-oxazolidin-2-ona 44 % 489,4
21
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(3-metoxi-fenil)- oxazolidin-2-ona 52 % 450,5
22
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-propil-fenil)- oxazolidin-2-ona 48 % 462,3
23
(R)-3-(4-etil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]- oxazolidin-2-ona 60 % 448,1
24
(R)-3-(3.4-dimetil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 62 % 448,4
25
(R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 41 % 483,9
26
(R)-3-(3.4-difluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 43 % 456
27
(R)-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 60 % 452,2
28
(R)-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftmdin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 48 % 514
29
(R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftmdin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 52 % 514,2
30
(R)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-metoxi-3- trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona 44 % 518,3
31
(R)-3-(3-dimetilamino-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 44 % 463,3
32
(R)-3-benzo[1.3]dioxol-5-il-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 53 % 464,3
33
(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 58 % 452,2
34
(S)-3-(2.3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftiridin-4-il)- piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona 34 % 478,0
35
(S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona 22 % 452,2
36
6-{(S)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo- oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1.4]tiazin-3-ona 11 % 507,1
37
(S)-3-(3-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1.5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]- oxazolidin-2-ona 25 % 438,3
Ejemplo 38: (RS)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-3-(5-metN-pindm-2-M)-oxazoNdm-2-ona
38 i) bencil ester de acido (RS)-oxiranilmetil-carbamico
5 Una solucion de bencil ester de acido alil-carbamico (9,6 g, 50 mmol) en DCM (250 ml) se trata con mCPBA (11,55 g, 50 mmol, 75 % de pureza) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El pH de la mezcla se ajusta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
a 9 mediante la adicion de NaOH acuoso 1 M. Las fases se separan y la fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por CC (hex/EA 2:1) para proporcionar el intermedio deseado (7,4 g, 71 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCls) 6: 7,35 (m, 5 H), 5,11 (s, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,78 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,59 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1 H).
38 ii) bencil ester de acido (RS)-{2-hidroxi-3-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-carbamico
Una solucion del intermedio 5 i) (1,22 g, 5 mmol) y del intermedio 38 i) (1,03 g, 5 mmol) en EtOH/H2O (9:1, 30 ml) se calienta a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se concentra al vado y se purifica mediante CC (EA/MeOH 9:1) para proporcionar el intermedio deseado (1,72 g, 76 % de rendimiento) como una espuma amarillenta.
RMN 1H (CDCla) 6: 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,35 (m, 5 H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,25 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,66 (m, 5 H), 3,18 (m, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,47 (m, 2 H).
EM (ESI, m/z): 452,3 [M+H+].
38 iii) (RS)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona
Una solucion del intermedio 38 ii) (1,6 g, 3,5 mmol) en DMF (20 ml) se trata con dispersion de NaH (0,17 g, 1 eq., 50 %). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h, se diluye con agua y el pH se ajusta a 5 mediante la adicion de HCl acuoso 1 M. La fase acuosa se extrae varias veces con EA y DCM. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se tritura con eter y se filtra para proporcionar el intermedio deseado (0,98 g, 80 % de rendimiento) como un solido incoloro.
EM (ESI, m/z): 344,5 [M+H+].
38 iv) (RS)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(5-metil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Una mezcla del intermedio 38 iii) (0,1 g, 0,29 mmol), Cs2CO3 (0,116 g), complejo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo (5,2 mg) y (BINAP) (13 mg) en dioxano (4,5 ml) se somete a ultrasonidos durante 10 min. La mezcla vira de rojo a naranja. Se anade 2-bromo-5-metilpiridina (0,05 g, 0,29 mmol) y la mezcla se calienta a 100 °C durante toda la noche. La mezcla se enfna y se reparte empleando agua y EA. Los extractos organicos se lavan con solucion saturada de NH4Cl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se tritura con eter y se filtra para proporcionar el compuesto del tftulo (0,053 g, 42 % de rendimiento) como un aceite rojizo.
RMN 1H (CDCla) 6: 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,14 (m, 3 H), 7,53 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,03 (m, 4 H), 3,68 (m, 4 H), 2,90 (m, 6 H), 2,30 (s, 3 H).
EM (ESI, m/z): 435,4 [M+H+].
Ejemplo 39: (RS)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-3-(5-tNfluorometil-piNdm-2-M)-
oxazolidin-2-ona
Una solucion del intermedio 38 iii) (0,1 g, 0,29 mmol) y 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (0,053 g, 0,29 mmol) en DMF (1,5 ml) se trata con dispersion de NaH (0,013 g, 1 eq, 50 %). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se calienta a 60 °C durante 3,5 h. La mezcla se enfna y se reparte empleando agua y EA. Los extractos organicos se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se purifica mediante CC (EA/MeOH 9:1 + 1 % de NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,03 g, 21 % de rendimiento) como un aceite amarillento.
RMN 1H (CDCls) 6: 8,60 (m, 1 H), 8,54 (m, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,04 (m, 3 H), 3,69 (m, 4 H), 2,90 (m, 8 H).
EM (ESI, m/z): 489,2 [M+H+].
Ejemplo de Referencia 2: 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-acetidm-3-ilammo]-metM}-2-oxo- oxazolidm-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazm-3-ona
RE2.i) bencil ester de acido [1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-il]-carbamico
Un vial secado en horno se carga con 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (comercial; 2,0 g, 7,78 mmol), acetato de paladio(II) (70 mg, 0,31 mmol), DPEphos (335 mg, 0,62 mmol), K3PO4 (4,13 g, 19,45 mmol) y bencil ester de acido acetidin-3-il-carbamico (1,68 g, 8,17 mmol). La mezcla resultante se purga con argon durante varios minutos. Entonces se anade dioxano (25 ml) mediante una jeringa y la suspension resultante se purga con argon durante 3 min. Entonces la mezcla se calienta a 85 °C durante toda la noche. El disolvente se retira al vado y el residuo se extrae con EA/agua. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Al solido resultante se anaden TBME y unas pocas gotas de DCM y MeOH y la mezcla se somete a ultrasonidos durante 5 min y se filtra para proporcionar el intermedio del tftulo como un solido beis claro (2,53 g, 85 %).
EM (ESI, m/z): 338,1 [M+H+].
RE2.ii) 1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamina
De acuerdo con el procedimiento G y a partir del intermedio RE2.i), el intermedio deseado se afsla como un solido incoloro (1,13 g, 70 %).
EM (ESI, m/z): 249,5 [M+H+].
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RE2.iii) 6-[(S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A una solucion de terc-butil-dimetil-((S)-1-oxiranilmetoxi)-silano (comercial; 13,0 g, 69 mmol) en MeCN (220 ml) se anade LiClO4 (22 g, 207 mmol). Se anade 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (comercial; 11,45 g, 64 mmol) y la mezcla se agita a 50 °C durante 6 h. El disolvente se retira al vado y el residuo se purifica por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/25/2 -> 1000/100/2) para proporcionar el compuesto del tttulo como una espuma marron palido (11,16 g, 44%).
EM (ESI, m/z): 353,3 [M+H+].
RE2.iv) 6-[(S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Una solucion del intermedio RE2.iii) (11,16 g, 30 mmol) y CDI (5,57 g, 33 mmol) en THF (130 ml) se calienta a 50 °C durante 2 h; la mezcla se concentra al vado y se reparte empleando EA y agua. Se filtra algo del producto cristalizado y se lava con H2O y EA para proporcionar 5,21 g. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra a presion reducida. El residuo se purifica mediante se purifica mediante CC (DCM/MeOH 1000:50:4) para proporcionar 2,28 g adicionales como un solido incoloro (7,49 g, 63 %).
EM (ESI, m/z): 379,2 [M+H+].
RE2.v) 6-((S)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Una suspension del intermedio RE2.iv) (11,49 g, 29,1 mmol) en THF (30 ml) se trata con TBAF (1 M en THF, 29,1 ml). La solucion amarilla se agita a 0 °C durante 3 h y luego se reparte empleando agua y EA. Se filtra algo del producto de cristalizacion y se lava con H2O y EA para proporcionar 6,49 g. La fase acuosa se extrae con EA (3x). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presion reducida. El producto bruto se tritura con EA para proporcionar 1,23 g (total 7,72 g, 95 % como un solido blanquecino).
EM (ESI, m/z): 265,5 [M+H+].
RE2.vi) (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metansulfonico
En analogfa a la preparacion del intermedio RE1. iv), el compuesto del tttulo se obtiene a partir del intermedio RE2.v como un solido blanquecino (1,40 g, 44 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 10,72 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 4,95 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,49 (m, 2 H), 4,11 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H).
EM (ESI, m/z): 343,2 [M+H+].
RE2.vii) 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir de los intermedios RE2.ii) y RE2.vi), se afsla el compuesto del tttulo como un solido amarillo palido (49 mg, 28 %).
EM (ESI, m/z): 495,1 [M+H+].
Ejemplo de Referencia 3: (R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-acetidm-3-Nammo]-metM}-3-(3-fluoro- 4-metil-fenil)-oxazolidin-2-ona
RE3.i) (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
A partir del bencil ester de acido (3-fluoro-4-metil-fenil)-carbamico (preparado a partir de 3-fluoro-4-metil-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) y butirato de (S)-glicidilo y siguiendo el procedimiento descrito para la preparacion del intermedio RE1.iii) (procedimiento D), el compuesto del tftulo se obtiene como un solido amarillo (4,16 g, 65 %).
EM (ESI, m/z): 226,0 [M+H+].
RE3.ii) (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metansulfonico
En analogfa con el Ejemplo REI.iv), el compuesto del tftulo se obtiene a partir del intermedio RE3.i y Ms-Cl como un solido amarillo (1,62 g, 100 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 7,44 (dd, J = 12,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 4,98 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,16 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,19 (d, J = 1,5 Hz, 3 H).
RE3.iii) (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-yodo metil-oxazolidin-2-ona
Una mezcla del intermedio RE3.ii) (640 mg, 2,11 mmol) y NaI (1,27 g, 8,44 mmol) en acetona (12 ml) se calienta a reflujo durante 3 h. El disolvente se evapora y el residuo se extrae con agua/DCM. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (600 mg, 85 %).
EM (ESI, m/z): 335,9 [M+H+].
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De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio RE2.ii) y del intermedio RE3.iii), se afsla el compuesto del tftulo como un solido incoloro (45 mg, 35 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,30 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,94 (m, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 3,96 (m, 6 H), 3,05 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3 H).
EM (ESI, m/z): 456,6 [M+H+].
Ejemplo de Referencia 4: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-il)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)- acetidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
RE4.i) (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metansulfonico
El compuesto del tftulo se prepara a partir del enantiomero (S) del intermedio RE1.iii) como se describe en el Ejemplo de Referencia 1) etapa RE1.iv) y se afsla como un material incoloro (1,11 g, 50 %).
EM (ESI, m/z): 330,1 [M+H+].
RE4.ii) (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-yodometil-oxazolidin-2-ona
El compuesto del tftulo se obtiene como un solido incoloro (393 mg, 70 %) a partir del intermedio RE4.i) y Nal siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 3 etapa RE3.iii).
RMN 1H (CDCla) 6: 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,24 (s, 4 H), 4,10 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,72 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H).
EM (ESI, m/z): 362,1 [M+H+].
RE4.iii) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}- oxazolidin-2-ona
Se afsla el compuesto del tftulo como un solido incoloro (50 mg, 45 %) a partir de los intermedios RE2.ii) y RE4.ii) siguiendo el procedimiento I.
EM (ESI, m/z): 482,2 [M+H+].
Ejemplo de Referencia 5: 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-acetidm-3-ilammo]-metM}-2-oxo- oxazolidm-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazm-3-ona
RE5.i) 6-[(S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
En analogfa con la preparacion del intermedio RE2.v) y a partir de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (comercial), el compuesto del tftulo se obtiene como una espuma marron palido (11,16 g, 44 %).
EM (ESI, m/z): 369,3 [M+H+].
RE5.ii 6-[(S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
En analogfa con la preparacion del intermedio RE2.iv), el compuesto del tftulo se obtiene a partir del intermedio RE5.i) como un solido blanquecino (7,49 g, 63 %).
EM (ESI, m/z): 395,1 [M+H+].
RE5.iii) 6-((S)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
En analogfa con la preparacion del intermedio RE2.iii), el compuesto del tftulo se obtiene a partir del intermedio RE5.ii) como un solido incoloro (7,72 g, 95 %).
EM (ESI, m/z): 281,3 [M+H+].
RE5.iv) (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido toluen-4-sulfonico
A una solucion del intermedio RE5.iii) (3,2 g, 11,5 mmol) y DMAP (1,40 g, 11,5 mmol) en DCM (80 ml) enfriado a 0 °C se anaden TEA (4,6 ml, 33,3 mmol) y una solucion de p-Ts-Cl (2,2 g, 11,5 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche despues de lo cual se anade agua. El solido resultante se filtra para obtener el compuesto del tftulo como solido beis claro (4,19 g, 84 %).
EM (ESI, m/z): 435,2 [M+H+].
RE5.v) 6-((S)-5-yodo metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Una suspension del intermedio RE5.iv) (4,19 g, 9,64 mmol) y NaI (5,78 g, 38,57 mmol) en acetona (70 ml) se somete a reflujo durante 5 h. El disolvente se evapora y el residuo se extrae con agua/DCM. De esta manera el producto deseado precipita como un solido rosado palido (3,39 g, 90 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 10,54 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 4,13 (t, J = 9,1 Hz,
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1 H), 3,57 (m, 3 H), 3,43 (s, 2 H).
EM (ESI, m/z): 391,1 [M+H+].
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio RE2.ii) y del intermedio RE5.v) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo (40 mg, 24 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,47 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 4,92 (m, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,89 (m, 5 H), 3,36 (s, 2 H), 3,06 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 12,9, 5,6 Hz, 1 H).
EM (ESI, m/z): 511,2 [M+H+].
Ejemplo de referencia 6: 6-((R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3-Nammo]-metM}-2- oxo-oxazoMdm-3-M)-4H-benzo[1,4]oxazm-3-ona
RE6.i) terc-butil ester de acido [(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbamico
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina y (S)-(-)-3-(terc- butoxicarbonilamino)pirrolidina se afsla el intermedio del tftulo como un aceite amarillo (304 mg, 48 %).
EM (ESI, m/z): 363,1 [M+H+].
RE6.ii) (S)-1-(3-Huoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina
De acuerdo con el procedimiento E y a partir del intermedio RE6.i) se afsla el intermedio del tftulo como un solido amarillo palido (176 mg, 81 %).
EM (ESI, m/z): 263,3 [M+H+].
RE6.iii) 6-((R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio RE6.ii) y del intermedio RE2.vi), se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido (12 mg, 32 %).
EM (ESI, m/z): 509,1 [M+H+].
Ejemplo 40: 6-{(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-2-oxo-oxazoMdm-3-M}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 5.i) y del intermedio RE2.vi se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarillo palido (79 mg, 55 %).
EM (ESI, m/z): 491,1 [M+H+].
Ejemplo 41: 6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-2-oxo-oxazoMdm-3-M}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona
41.i) 7-fluoro-2-metoxi-8-piperazin-1-il-[1,5]naftiridina
Una mezcla de 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (2,45 g, 9,5 mmol) y piperazina (4,1 g, 47,6 mmol, 5 eq.) en 1-pentanol (10 ml) se calienta a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se enfna hasta temperatura ambiente y el precipitado se retira mediante filtracion (bromhidrato de piperazina). El filtrado se concentra al vacfo (temperatura de bano de 70 °C). El residuo se purifica mediante cromatograffa empleando SiO2 (EA/MeOH 4:1 a 1:1) para proporcionar el intermedio del tftulo como un solido ligeramente amarillo (1,24 g, 50 %)
EM (ESI, m/z): 263,6 [M+H+].
41.ii) 6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-ona
De acuerdo con el procedimiento H el compuesto del tftulo se obtiene a partir de los intermedios 41.i) y RE2.vi) y se afsla como una espuma blanquecina (31 mg, 21 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,47 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,09 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 6,82 (dd, J = 8,8,
2,6 Hz, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,06 (m, 4 H), 3,84 (m, 1 H), 3,74 (m, 4 H), 2,82 (m, 6 H).
EM (ESI, m/z): 509,1 [M+H+].
Ejemplo 42: 6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-2-oxo-oxazoMdm-3-M}-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio 41.i) y del intermedio RE5.v), se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarillo palido (56 mg, 60 %).
RMN 1H (CDCh) 6: 8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,30 (d,
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J = 8,5 Hz, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,09 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,86 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1 H), 3,75 (m, 4 H), 3,42 (s, 2 H), 2,83 (m, 6 H).
EM (ESI, m/z): 524,9 [M+H+].
Ejemplo 43: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-(4-qumoMn-4-M-piperazm-1-MmetM)-oxazoMdm-2-ona
43.1) terc-butil ester de acido 4-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1- carboxWco
Una solucion de terc-butil ester de acido piperazin-1-carboxflico (comercial; 1,40 g, 7,6 mmol) en MeOH seco (25 ml) se trata con MgSO4 (1,9 g). Se anade (R)-epiclorhidrina (1,47 ml, 18,9 mmol) gota a gota y la mezcla se calienta a 35 °C durante 2 h y luego se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtra empleando Celite y se concentra a presion reducida. El residuo se dispone en DCM y se lava con agua. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra a presion reducida para proporcionar el terc-butil ester de acido 4-((R)-3-cloro-2-hidroxi- propil)-piperazin-1-carboxflico bruto. A una solucion del intermedio anterior clorhidrina (2,10 g, 7,53 mmol) y bencil ester de acido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbamico (2,15 g, 1 eq., preparado de acuerdo con el documento WO2007107965) en DMF (30 ml) se anade LiOtBu (10,3 ml, 2,2 M en ThF) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y posteriormente a 50 °C durante 5 h. La mezcla se reparte empleando EA y HCl 0,5 M. La fase acuosa se alcaliniza (NH4OH) y se extrae con EA. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido incoloro (1,15 g, 36 %).
EM (ESI, m/z): 420,2 [M+H+].
43.11) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-piperazin-1-ilmetil-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento E el compuesto del tftulo se obtiene a partir del intermedio 43.i) y se afsla como solido incoloro (854 mg, 97 %).
EM (ESI, m/z): 320,3 [M+H+].
43.111) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-(4-quinolin-4-il-piperazin-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento F y a partir del intermedio 43.ii) y 4-cloro-quinolina (comercial) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo (36 mg, 38 %).
EM (ESI, m/z): 447,3 [M+H+].
Ejemplo 44: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-il)-5-{[(RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-N)-pipeNdm-3-
ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
44.1) terc-butil ester de acido (3RS)-[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbamico
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina y terc-butil ester de acido (RS)- piperidin-3-il-carbamico (comercial) y empleando 1-pentanol en lugar de NMP como disolvente de reaccion, se afsla el compuesto del tftulo como un aceite naranja (2,44 g, 68 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,65 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 1,80 (m, 3 H), 1,34 (m, 9 H).
44.11) (3RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-3-ilamina
De acuerdo con el procedimiento E, el intermedio del tftulo se obtiene a partir del intermedio 44.i) y se afsla como aceite marron (1,45 g, 88 %).
EM (ESI, m/z): 259,4 [M+H+].
44.111) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-3-ilamino]-metil}- oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H, el compuesto del tftulo se obtiene a partir del intermedio 44.ii) y RE4.i) y se afsla como solido amarillo (45 mg, 43 %).
EM (ESI, m/z): 492,2 [M+H+].
Ejemplo 45: (RS)-3-(6,7-dihidro-[1,4]dioxmo[2,3-c]pindazm-3-M)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-M)-piperazm-1- ilmetil]-oxazolidin-2-ona
Una mezcla del intermedio 38.iii) (0,1 g, 0,29 mmol), Cs2CO3 (0,116 g), complejo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo (15 mg) y BINAP (27 mg) en dioxano (4,5 ml) se somete a ultrasonidos durante 10 min. La mezcla vira de rojo a naranja. Se anade 3-cloro-6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (0,1 g, 0,58 mmol, documento WO07/071936)) y la mezcla se calienta a 100 °C durante toda la noche. La mezcla se enfna y se reparte empleando agua y EA. Los extractos organicos se lavan con solucion saturada de NH4Cl, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presion reducida. El residuo se purifica por CC (EA/MeOH 9:1 + 1 % de NH4OH) y se tritura con eter y
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se filtra para proporcionar el compuesto del tftulo (0,09 g, 64 % de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,39 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 3,91 (m, 4 H), 3,60 (m, 4 H), 2,76 (m, 6 H), EM (ESI, m/z): 480,4 [M+H+].
Ejemplo 46: (RS)-7-{5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-2-oxo-oxazoMdm-3-M}-1H-qumolm-2- ona
Una mezcla del intermedio 38.iii) (0,15 g, 0,45 mmol), acetato de paladio (II) (0,01 g), K3PO4 (0,19 g), DPEphos (49 mg) y 7-bromo-1H-quinolin-2-ona (0,1 g, 0,45 mmol) en dioxano (2 ml) se desgasifica y se calienta a 100 °C durante toda la noche. La mezcla se reparte empleando EA (20 ml) y agua (20 ml). La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto (0,02 g, 9 % de rendimiento) se afsla despues de CC (EA/MeOH 19:1, 9:1, 4:1 + 1 % de NH4OH) como un solido blanquecino.
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 11,63 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 4,19 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,94 (m, 4 H), 3,83 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1 H), 3,65 (s, 4 H), 2,79 (m, 6 H).
EM (ESI, m/z): 487,6 [M+H+].
Ejemplo 47: (RS)-6-{5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperazm-1-NmetM]-2-oxo-oxazoMdm-3-M}-4H-pindo[3,2- 6][1,4]oxazin-3-ona
Una mezcla del intermedio 38.iii) (0,15 g, 0,45 mmol), acetato de paladio (II) (0,01 g), K3PO4 (0,19 g), DPEphos (49 mg) y 6-bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (0,123 g, 0,54 mmol) en dioxano (2 ml) se desgasifica y se calienta a 100 °C durante toda la noche. La mezcla se reparte empleando EA (20 ml) y agua (20 ml). La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra a presion reducida. El producto (0,054 g, 25 % de rendimiento) se afsla despues de CC (EA/MeOH 19:1, 9:1, 4:1 + 1 % de NH4OH) y se cristaliza desde eter como un solido blanquecino.
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 11,16 (a, 1 H), 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,19 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,83 (m, 1 H), 3,59 (m, 4 H), 2,75 (m, 6 H)
EM (ESI, m/z): 492,1 [M+H+].
Ejemplo 48: 6-((R)-5-{2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo[1,4]tiazin-3-ona
48.i) terc-butil ester de acido (3R)-3-hidroxi-4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilamino)-butmco
El intermedio del tftulo se prepara de acuerdo con el procedimiento A, a partir de terc-butil ester de acido (R)-oxiranil- acetico (0,5 g, 3,2 mmol, preparado de acuerdo con JACS, 2000, 122, 11090) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (0,577g, 3,2 mmol) y se afsla como un solido beis claro (0,98 g, 90 % de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 339,4 [M+H+].
48. ii) terc-butil ester de acido (R)-[2-Oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-acetico
El intermedio del tftulo se prepara de acuerdo con el procedimiento B, a partir del intermedio 48. i) (0,98 g, 2,9 mmol)
y se afsla despues de cromatograffa empleando SO2 (hept/EA 1:1, 1:2, EA) y trituracion con eter como un solido
blanquecino (0,35 g, 33 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 10,54 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,11 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,42 (s, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H).
EM (ESI, m/z): 365,2 [M+H+].
48iii) acido [(R)-2-Oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-acetico
Una solucion del intermedio 48.ii) (0,26 g, 0,7 mmol) en DCM (2,5 ml) se trata con trietilsilano (0,127 ml) y TFA (2,5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h y se anade agua. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua y se seca en alto vacfo para proporcionar el intermedio del tftulo (0,15 g, 70 % de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 12,54 (s, 1 H), 10,52 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,92 (m, 1 H),
4,11 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 2,81 (m, 2 H).
48.iv) 6-((R)-5-{2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin- 3-ona
Una solucion del intermedio 48. iii) (0,055 g, 0,178 mmol) y del intermedio 5.i) (0,043 g, 0,178 mmol) en DMF (1,5 ml) se trata con DIPEA (0,088 ml, 3 eq.) y gota a gota con una solucion de anhftdrido propilfosfonico (50 % en EA, 0,116 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h, se reparte empleando EA (15 ml) y agua (15 ml). La fase organica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se tritura con
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EA/MeOH, se filtra y se seca en alto vado para proporcionar 0,044 g (46 % de rendimiento) de un solido amarillento. RMN 1H (DMSO-d6) 6: 10,51 (a, 1 H), 8,46 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 3,98 (m, 4 H), 3,66 (m, 10 H), 3,40 (s, 2 H).
EM (ESI, m/z): 535,5 [M+H+].
Ejemplo 49: 6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperidm-4-Nammo]-metM}-2-oxo-oxazoMdm-3-M)-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
49.1) bencil ester de acido [1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-carbamico
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina y bencil ester de acido piperidin-4- il-carbamico se a^sla el compuesto del tftulo como una espuma amarillo palido (806 mg, 60 %).
EM (ESI, m/z): 393,4 [M+H+].
49.11) 1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
De acuerdo con el procedimiento G y a partir del intermedio 49.i) se afsla el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (559 mg, 100 %).
EM (ESI, m/z): 259,4 [M+H+].
49.iii) 6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3- ona
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio 49.ii) y del intermedio RE5.v) se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarilla (34 mg, 25 %).
EM (ESI, m/z): 521,3 [M+H+].
Ejemplo 50: 6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperidm-4-Nammo]-metM}-2-oxo-oxazoMdm-3-M)-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 49.ii) y del intermedio RE2.vi) se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarilla (22 mg, 15 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 4,78 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,27 (m, 2 H), 4,02 (m, 4 H), 3,88 (m, 1 H), 3,04 (m, 4 H), 2,81 (m, 1 H), 2,08 (m, 2 H), 1,65 (m, 3 H).
EM (ESI, m/z): 505,4 [M+H+].
Ejemplo 51: (R)-3-(3-fluoro-4-metN-feml)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-piperidm-4-Nammo]-metM}-
oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio 49.ii) y del intermedio RE3.vi) se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarilla (24 mg, 17 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 11,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2 H),
7,06 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 4,04 (m, 4 H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 1 H), 3,04 (m, 4 H), 2,81 (m, 1 H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 2,08 (m, 2 H), 1,67 (m, 3 H).
EM (ESI, m/z): 466,2 [M+H+].
Ejemplo 52: 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pipendm-4-Nammo]-metN}-2-oxo-oxazoNdm-3-M)- 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
52.1) bencil ester de acido [1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-carbamico
Un vial secado en horno se carga con 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (797 mg, 3,40 mmol), paladio(II)acetato (31 mg, 0,136 mmol), DPEphos (146 mg, 0,272 mmol), K3PO4 (1,81 g, 8,50 mmol) y bencil ester de acido piperidin-4-il-carbamico (875 mg, 3,40 mmol). La mezcla resultante se purga con argon durante varios minutos. Entonces se anade dioxano (11 ml) mediante una jeringa y la suspension resultante se purga con argon durante 3 min. Entonces la mezcla se calienta a 85 °C durante toda la noche. El disolvente se retira al vado y el residuo se extrae con EA/agua. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Al solido resultante se anaden TBME y unas pocas gotas de DCM y MeOH se anaden y la mezcla se somete a ultrasonidos durante 5 min y se filtra para proporcionar el intermedio del tftulo como una espuma amarillo palido (293 mg, 21 %).
EM (ESI, m/z): 411,1 [M+H+].
52.11) 1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
De acuerdo con el procedimiento G y a partir del intermedio 52.i) se afsla el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (191 mg, 97 %).
EM (ESI, m/z): 277,1 [M+H+].
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De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio 52.ii) y del intermedio RE5.v) se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarilla (34 mg, 25 %).
EM (ESI, m/z): 539,0 [M+H+].
Ejemplo 53: 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pipendm-4-Nammo]-metN}-2-oxo-oxazoNdm-3-M)- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 52.ii) y del intermedio RE2.vi) se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarilla (16 mg, 9 %).
RMN 1H (CDCla) 6: 8,47 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,10 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 6,81 (dd, J = 8,8,
2,6 Hz, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,05 (m, 5 H), 3,89 (m, 1 H), 3,34 (m, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,03 (m, 2 H), 1,60 (m, 3 H).
EM (ESI, m/z): 523,1 [M+H+].
Ejemplo 54: 6-[(R)-5-({[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pipendm-4-M]-metM-ammo}-metM)-2-oxo-
oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento M y a partir del compuesto 52.iii), se afsla el compuesto del tftulo como una espuma amarillo palido (15 mg, 97 %).
EM (ESI, m/z): 553,2 [M+H+].
Ejemplo 55: 6-((S)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento I y partiendo del intermedio 49.ii) y la antfpoda enantiomerica de intermedio RE5.v) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (43 mg, 31 %).
EM (ESI, m/z): 521,3 [M+H+].
Ejemplo de Referencia 7: (R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroMdm-3-Nammo]-metM}-3-(4- metoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona
RE7.i) (S)-5-hidroximetil-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona
Partiendo del ester bendlico del acido (4-metoxi-fenil)-carbamico (preparado a partir de 4-metoxi-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) y butirato de (S)-glicidilo y siguiendo el procedimiento descrito para la preparacion del intermedio REI.iii), se obtiene el compuesto del tftulo como un solido gris (469 mg, 54 %).
EM (ESI, m/z): 224,2 [M+H+].
RE7.ii) Ester (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetWco del acido metansulfonico
Una solucion del intermedio RE7.i) (460 mg, 2,06 mmol) en 8 ml de DCM anhidro y DIPEA (0,42 ml, 2,47 mmol) se enfna a 0 °C y se anade gota a gota Ms-Cl (0,18 ml, 2,27 mmol). La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 h. Se anade agua y la mezcla se extrae con DCM y las capas organicas combinadas se lavan con agua.
El residuo amarillo se tritura con EA/eter para proporcionar el intermedio del tftulo como un solido gris (426 mg, 69 %).
EM (ESI, m/z): 301,8 [M+H+].
RE7.iii) (R)-5-{J(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2- ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de RE7.ii) y el intermedio RE6.ii) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (56 mg, 42 %).
EM (ESI, m/z): 468,1 [M+H+].
Ejemplo de Referencia 8: (R)-3-(4-metoxi-feml)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3- ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
RE8.i) Ester (S)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetWco del acido metansulfonico
De acuerdo con la preparacion del intermedio 49.ii) y partiendo de la secuencia de smtesis con ester bendlico del acido (4-etoxi-fenil)-carbamico (preparado a partir de 4-etoxi-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) se obtiene el intermedio del tftulo como un solido gris (489 mg, 78 %).
EM (ESI, m/z): 316,0 [M+H+].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RE8.ii) (R)-3-(4-etoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de RE8.i) y el intermedio RE6.ii) se a^sla el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (62 mg, 45 %).
EM (ESI, m/z): 482,3 [M+H+].
Ejemplo de Referencia 9: (R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-M)-
pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
RE9.i) Ester (S)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetWco del acido metansulfonico
De acuerdo con la preparacion del intermedio 49.ii) y partiendo de la secuencia de smtesis con el ester bendlico del acido (4-difluorometoxi-fenil)-carbamico (preparado a partir de 4-difluorometoxi-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) se obtiene el intermedio del tftulo como un solido amarillo (293 mg, 68 %).
EM (ESI, m/z): 338,3 [M+H+].
RE9.ii) (R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-
oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de RE9.i) y del intermedio RE6.ii) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (23 mg, 16 %).
EM (ESI, m/z): 504,4 [M+H+].
Ejemplo 56: 6-((R)-5-{[1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
56.1) 1-(6-fluoro-quinolin-46-il)-piperidin-4-ilamina
Partiendo de 4-bromo-6-fluoroquinolina (comercial) y ester tercbutflico del acido piperidin-4-ilcarbamico (comercial) se prepara el compuesto del tftulo de acuerdo con el procedimiento F seguido por el procedimiento E y se afsla como un solido amarillo (223 mg, 40 % en dos etapas).
EM (ESI, m/z): 246,5 [M+H+].
56.11) 6-((R)-5-{[1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento I y partiendo del intermedio 56.i) y del intermedio RE5.v) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo (15 mg, 9 %).
EM (ESI, m/z): 508,1 [M+H+].
Ejemplo 57: 4-(4-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-
piperidin-1-il)-quinolin-6-carbonitrilo
57.1) 4-(4-amino-piperidin-1-il)-quinolin-6-carbonitrilo
A partir de 4-bromo-6-cianoquinolina (comercial) y ester tercbutflico del acido piperidin-4-il-carbamico (comercial) se prepara el compuesto del tftulo de acuerdo con el procedimiento F seguido por el procedimiento E y se afsla como un solido amarillo (382 mg, 69 % en dos etapas).
EM (ESI, m/z): 253,0 [M+H+].
57.11) 4-(4-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1-il)-quinolin- 6-carbonitrilo
De acuerdo con el procedimiento I y partiendo del intermedio 57.i) y del intermedio RES.v) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo (16 mg, 9 %).
EM (ESI, m/z): 515,4 [M+H+].
Ejemplo 58: (R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2- ona
De acuerdo con el procedimiento H y comenzando a partir de RE7.ii) y el intermedio 49.ii) se afsla el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (40 mg, 30 %).
EM (ESI, m/z): 464,3 [M+H+].
Ejemplo 59: (R)-3-(4-etoxi-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H y comenzando a partir de RE8.ii) y el intermedio 49.ii) se afsla el compuesto del tftulo como un solido incoloro (50 mg, 36 %).
EM (ESI, m/z): 477,9 [M+H+].
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de RE9.i) y del intermedio 49.ii) se afsla el compuesto del tttulo como un solido incoloro (26 mg, 19 %).
5 EM (ESI, m/z): 500,2 [M+H+].
Propiedades farmacologicas de los compuestos de la invencion
Ensayos in vitro
Procedimientos experimentales:
Estos ensayos se llevan a cabo siguiendo la descripcion dada en “Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility 10 Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4a ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997”. Las concentraciones mmimas inhibitorias (CMI; mg/l) se determinan en medio ajustado de cationes de Mueller-Hinton mediante un procedimiento de microdilucion siguiendo las pautas del NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility). El pH del medio de ensayo fue de 7,2-7,3.
15 Resultados:
Todos los compuestos de los Ejemplos se ensayaron contra varias bacterias Gram positivas y Gram negativas.
Los resultados de los ensayos antibacterianos se presentan en la tabla en lo sucesivo (CMI en mg/l).
Compuesto de Ejemplo
S. aureus A798 Compuesto de Ejemplo S. aureus A798 Compuesto de Ejemplo S. aureus A798
1
<=0,031 2 <=0,031 3 <=0,031
4
<=0,031 5 <=0,031 6 <=0,031
7
0,25 8 0,063 9 <=0,031
10
<=0,031 11 2 12 0,25
13
0,25 14 <=0,031 15 <=0,031
16
<=0,031 17 <=0,031 18 0,25
19
<=0,031 20 2 21 0,25
22
<=0,031 23 <=0,031 24 <=0,031
25
1 26 <=0,031 27 0,125
28
<=0,031 29 <=0,031 30 4
31
0,125 32 <=0,031 33 <=0,031
34
0,063 35 0,063 36 <=0,031
37
0,125 38 1 39 0,5
40
<=0,031 41 <=0,031 42 <=0,031
43
<=0,031 44 4 45 8
46
0,125 47 <=0,031 48 <=0,031
49
<=0,031 50 <=0,031 51 <=0,031
52
<=0,031 53 <=0,031 54 <=0,031
55
<=0,031 56 <=0,031 57 <=0,031
58
0,125 59 0,5 60 0,5

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (IN)
    imagen1
    en la que
    R1 representa hidrogeno, alcoxi, halogeno o ciano;
    uno o dos de U, V, W y X representa o representan N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;
    Ra representa hidrogeno o halogeno;
    R6 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4);
    A representa N;
    ■ B representa N; D representa un enlace; E representa CH2 o *-COCH2- en el que el asterisco indica el enlace que esta unido a B; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H; y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
    ■ B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
    ■ B representa CH, D representa NRb, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, Rb
    representa H o alquilo (C1-C4), y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
    ■ B representa Ch, D representa NH, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m
    representa el numero entero 2 y n representa el numero entero 0;
    G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en la posicion 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2; o
    G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen2
    imagen3
    en las que
    Rh representa hidrogeno o fluor;
    M representa CH o N; y Q y Q’ representan de manera independiente O o S; y
    RN1 y RN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o junto con el nitrogeno que los lleva
    5
    10
    15
    20
    25
    forman un anillo pirrolidina, o una sal de dicho compuesto.
  2. 2. Un compuesto de formula (IN) de acuerdo con la reivindicacion 1, quetambien es un compuesto de formula (In-pi),
    imagen4
    en la que
    R1 representa alcoxi, halogeno o ciano;
    uno o dos de U, V, W y X representa o representan N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;
    Ra representa hidrogeno o halogeno;
    A representa N;
    ■ B representa N, D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
    ■ B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, y m y n cada uno representa el numero entero 1; o
    G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en la posicion 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (Ci-C4), alcoxi (Ci-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2; o G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-C4) y fluoroalquilo; o G representa un grupo seleccionado del gruppo que consiste en:
    imagen5
    en las que
    Q y Q’ representan de manera independiente O o S; y
    RN1 y rN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o junto con el nitrogeno que los lleva forman un anillo pirrolidina.
    o una sal de dicho compuesto.
  3. 3. Un compuesto de formula (IN) de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona de:
    3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-
    ona;
    3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-hidroxi-l-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-oxazolidin-2-
    ona;
    3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    6-{5-[4-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-piper^azin-1-ilmetM]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4W-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[l,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-N)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-Nmetil]-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazoNdin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-Nmetil]-3-(4-tnfluorometoxi-fenil)-oxazoNdin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-Nmetil]-3-fenil-oxazoNdin-2-ona;
    (R)-3-(4-bromo-3-fluoro-fenN)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-Nmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(3,4-dimetoxi-fenN)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-Nmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(4-fluoro-feml)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-benzotiazol-6-il-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(4-difluorometoxi-feml)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftindm-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    3-{(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-Nmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-benzonitrilo;
    6-{(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-Nmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-oxazolidin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-ilmetil]-3-(3-metoxi-fenN)-oxazolidin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-propil-feml)-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(4-etil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(3,4-dimetil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(3,4-difluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(4-fluoro-3-metil-feml)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(4-bromo-3-metil-fenN)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-piperazin-1-ilmetN]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(3-bromo-4-metil-fenN)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazoNdin-2-ona;
    (R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(3-dimetilamino-fenN)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-piperazin-1-Nmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-[4-(6-metoxi-[i,5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (R) -3-(3-fluoro-4-metil-fenN)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-piperazin-1-Nmetil]-oxazolidin-2-ona; (s)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona;
    (S) -3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona; 6-{(S)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-piperazin-1-Nmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (S)-3-(3-fluoro-fenil)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-ona; 5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(5-metil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona;
    5- [4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona;
    6- {(R)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-N)-piperazin-1-ilmetN]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    6- (R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona;
    6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-piperazin-1-ilmetN]-2-oxo-oxazoNdin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
    ona;
    (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-(4-quinolin-4-il-piperazin-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
    (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-pipendin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-
    ona;
    3-(6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-
    ona;
    3-(6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il)-5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-oxazolidin-2-
    ona;
    6-{5-[4-(6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-pirido[3,2-6][1,4]oxazin-3-ona;
    6-((R)-5-{2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
    ona;
    6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
    ona;
    6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-pipendin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
    ona;
    (R)-3-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;
    6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
    benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridni-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
    benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    6-[(R)-5-({[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-metil-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-
    benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    6- (R)-5-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pipendin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    6-{(R)-5-[4-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdin-4-il)-4-hidroxi-pipendin-1-ilmetN]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-
    benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    6- (R)-5-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pipendin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    6-((S)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
    ona;
    6-((R)-5-{[1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 4-(4-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1-il)-quinolin-6- 5 carbonitrilo;
    ('R/)-5-{[1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona; (R)-3-(4-etoxi-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona; y (R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;
    o una sal de dicho compuesto.
    10 4. Un compuesto de formula (IN) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo, para su uso como un medicamento.
  4. 5. Una composicion farmaceutica que contiene, como principio activo, un compuesto de formula (IN) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapeuticamente inerte.
    15 6. Un compuesto de formula (IN) de acuerdo con cualquiera la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente
    aceptable del mismo, para su uso en la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana.
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