BRPI0718895A2 - Composto de sulfoximina e uso do referido composto - Google Patents

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Richard C Yee
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Thomas C Malone
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE SULFOXIMINA E USO DO REFERIDO COMPOSTO".
Antecedentes da Invenção
Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados Este pedido de patente é baseado em, e reivindica o benefício
de, Pedido Provisório U.S. No. 60/866 080, depositado em 16 de novembro de 2006, e que é aqui incorporado por referência.
1. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos capazes de modulação, regulação e/ou inibição de transdução de sinal de tirosina cina- se. A presente invenção é também direcionada a processos de regulação, modulação ou inibição de tirosina cinases, se da classe receptora ou não- receptora, para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados a desregulada transdução de sinal de tirosina cinase, incluindo crescimento de célula, distúrbios de proliferação de vaso sangüíneo e metabólicos.
2. Descrição da Técnica Relacionada
Proteínas tirosina cinases (PTKs) compreendem uma classe grande e diversa de proteínas tendo atividade enzimática. As PTKs desem- penham um importante papel no controle de crescimento e diferenciação de ' 20 células.
Por exemplo, a transdução de sinal mediada por tirosina cinase receptora é iniciada por interação extracelular com um específico fator de crescimento (ligante), seguido por dimerização de receptor, estímulo transi- ente da intrínseca atividade de proteína tirosina cinase e fosforilação. Sítios de ligação são pelo que criados para moléculas de transdução de sinal intra- celular e conduzem à formação de complexos com um espectro de molécu- las sinalizantes citoplásmicas que facilitam a apropriada resposta celular (por exemplo, divisão de célula, homeostase metabólica, e respostas para o mi- croambiente extracelular). Com relação a tirosina cinases receptoras, foi mostrado que sí-
tios de fosforilação de tirosina funcionam como sítios de ligação de alta afini- dade para domínios SH2 (homologia src) de moléculas sinalizantes. Várias proteínas substratos intracelulares que se associam com tirosina cinases receptoras (RTKs) foram identificadas. Elas podem ser divididas em dois grupos principais: (1) substratos que têm um domínio catalítico; e (2) subs- tratos que carecem de tal domínio, mas servem como adaptadores e se as- sociam com moléculas cataliticamente ativas. A especificidade das intera- ções entre receptores ou proteínas e domínios SH2 de seus substratos é determinada pelos resíduos de aminoácidos circundando imediatamente o resíduo tirosina fosforilado. Diferenças nas afinidades Iigantes entre domí- nios SH2 e as seqüências de aminoácidos circundando os resíduos de fosfo- tirosina sobre particulares receptores são consistentes com as diferenças observadas em seus perfis de fosforilação de substrato. Estas observações sugerem que a função de cada tirosina cinase receptora é determinada não somente por seu padrão de expressão e disponibilidade de Iigante mas tam- bém pelo arranjo de caminhos de transdução de sinal a jusante que são ati- vados por um particular receptor. Assim, fosforilação provê uma importante
r
etapa reguladora que determina a seletividade de caminhos sinalizantes re- crutados por específicos receptores de fator de crescimento, assim como receptores de fator de diferenciação.
Expressão aberrante ou mutações nas PTKs foram mostradas conduzirem a descontrolada proliferação de células (por exemplo, cresci- mento de tumor maligno) ou a defeitos em processos chaves de desenvol- vimento. Consequentemente, a comunidade biomédica despendeu signifi- cantes recursos para descobrir o específico papel biológico de membros da família PTK, sua função em processos de diferenciação, seu envolvimento em tumorigênese e em outras doenças, os mecanismos bioquímicos susten- tando seus caminhos de transdução de sinal ativados com estimulação de Iigante e o desenvolvimento de novos fármacos.
Tirosina cinases podem ser do tipo receptor (tendo domínios ex- tracelulares, transmembrana e intracelulares) ou do tipo não-receptor (sendo inteiramente intracelular).
As RTKs compreendem uma grande família de receptores transmembrana com diversas atividades biológicas. A intrínseca função de RTKs é ativada com ligação de ligante, que resulta em fosforilação do recep- tor e múltiplos substratos celulares, e subseqüentemente em uma variedade de respostas celulares.
No presente, pelo menos dezenove (19) subfamílias RTK distin- tas foram identificadas. Uma subfamília RTK1 designada a subfamília HER, é acreditada ser compreendida por EGFR, HER2, HER3, e HER 4. Ligantes para s subfamília Her de receptores incluem fator de crescimento epitelial (EGF), TGF-α, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina e heregulina.
Uma segunda família de RTKs, designada a subfamília insulina, é compreendida por INS-R, a IGF-1R e IR-R. Uma terceira família, a subfa- mília "PDGF" inclui os receptores α e β PDGF, CSFIR, c-kit e FLK-II. Uma outra subfamília de RTKs, identificada como a família FLK, é acreditada ser compreendida por cinase-1 de fígado fetal receptor - domínio de inserção de cinase (KDR-FLK-1), a cinase de fígado fetal 4 (FLK-4) e a tirosina cinase semelhante - fms 1 (flt-1). Cada um destes receptores foi inicialmente acre- ditados serem receptores para fatores de crescimento hematopoiéticos. Du- as outras subfamílias de RTKs foram designadas como a família de receptor FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4) e a subfamília Met (c-met e Ron).
Devido às similaridades entre as subfamílias PDGF e FLK, as duas subfamílias são freqüentemente consideradas juntas. As subfamílias RTK conhecidas são identificadas em Plowman et ai., 1994, DN&P 7(6):334- 339, que é aqui incorporado por referência.
As tirosina cinases não-receptoras representam uma coleção de enzimas celulares que carecem de seqüências extracelulares e transmem- brana. Atualmente, acima de vinte e quatro tirosina cinase não-receptoras individuais, compreendendo onze (11) subfamílias (Src, Frk, Btk, Csk, ABI, Zap70, Fes/Fps, Fak1 Jak, Ack, e LIMK) foram identificadas. Atualmente, a subfamília Src de tirosina cinases não-receptoras é compreendida pelo mai- or número de PTKs e inclui Src, Yes, Fyn1 Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. A subfamília Src de enzimas foi ligada a oncogênese. Uma discussão mais detalhada de tirosina cinases não-receptoras é provida em Bolen, 1993, On- cogen 8:2025-2031, que é aqui incorporado por referência. Muitas das tirosina cinases, se uma tirosina cinase não- receptora ou RTK, foram verificadas estarem envolvidas em caminhos de sinalização celular conduzindo a cascatas de sinais celulares conduzindo a condições patogênicas, incluindo câncer, psoríase e resposta hiper imune.
Em vista da presumida importância de PTKs para o controle,
regulação e modulação de proliferação de células as doenças e distúrbios associados com anormal proliferação de células, foram feitas muitas tentati- vas para identificar "inibidores" de tirosina cinase receptora e não-receptora usando uma variedade de abordagens, incluindo o uso de Iigantes mutantes (patente U.S. 4 966 849), receptores e anticorpos solúveis (pedido de paten- te PCT No. WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90: 10705-09; Kim, et al, 1993, Nature 362: 841-844), Iigantes ARN (Jellinek, et al, Biochemistry 33: 10450-56); Takano, et al, 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al, 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wright, et al, 1992, J. Cellu- lar Phys. 152: 448-57) e inibidores de tirosina cinase (PCT Application Nos. WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; U.S. Patent No. 5,330,992; Mariani, et al, 1994, Proc. Am. Assoc. Câncer Res. 35: 2268).
Mais recentemente, foram feitas tentativas para identificar molé- culas pequenas que atuam como inibidores de tirosina cinase. Por exemplo, compostos arila bis monocíclicos, bicíclicos ou heterocíclicos (pedido de pa- tente PCT W092/20642), derivados de vinileno - azaindol (pedido de paten- te PCT WO 94/14808) e 1-ciclopropil-4-piridil quinolonas (patente U.S. 5 330 992) foram genericamente descritos como inibidores de tirosina cinase. Compostos estirila (patente U.S. 5.217.999), compostos piridila substituídos com estirila (patente US 5 302 606), certos derivados de quinazolina (pedido de patente EP 0 566 266 A1), seleindois e selenetos (pedido de patente PCT WO 94/03427), compostos poli-hidroxílicos tricíclicos (pedido de patente PCT WO 92/21660) e compostos ácido benzil fosfônico (pedido de patente PCT WO 91/15495) foram descritos como compostos para uso como inbido- res de tirosina cinase para uso no tratamento de câncer.
A identificação de compostos pequenos efetivos que inibem es- pecificamente transdução de sinal através de modulação de atividade de tirosina cinases receptoras e não-receptoras para regular e modular anormal ou imprópria proliferação de células é por isso desejável e um objeto desta invenção.
Em adição, certos compostos pequenos são mostrados nas pa- tentes US 5 792 783; 5 834 504; 5 883 113; 5 883 116 e 5 886 020 como úteis para o tratamento de doenças relacionadas a transdução de TKS des- regulada. Ver também patentes de pedido de patente publicado PCT WO 02/29630; 6.599.173; 6.765.012; 6.699.863; 6.541.504 e 6.747.025. Estas patentes são aqui incorporadas por referência em sua totalidade para o pro- pósito de exposição de materiais de partida e processos para sua prepara- ção, separação e ensaios para determinar a reivindicada habilidade de com- posto para modular, regular e/ou inibir proliferação de células, indicações que são tratáveis com os ditos compostos, formulações e rotas de adminis- tração, dosagens efetivas, etc. Breve Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a moléculas orgânicas capazes de modularem, regularem e/ou inibirem transdução de sinal de tirosina cina- se. Tais compostos são úteis para o tratamento de doenças relacionadas a desregulada transdução de TKS, incluindo doenças proliferativas de células como câncer, aterosclerose, restenose, doenças metabólicas como diabetes, doenças inflamatórias como psoríase e doença pulmonar obstrutiva crônica, distúrbios proliferativos vasculares como retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com idade e retinopatia de prematuridade, doenças au- toimunes e rejeição de transplante. Em uma modalidade ilustrativa, os compostos da presente in-
venção têm a seguinte fórmula I:
O
onde:
X é CR4 ou N; Y é CR1 ou Ν;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halogênio, OR41 CN1 NO2, COR4, (OH2)aOR41 (CH2)aN(R4)2, C(O)N(R4)2 e N(R4)2; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, OR4, CN, NO2 , SO2N(R4)2, COR4, (CH2)aOR4, (CH2)aN(R4)2, C(O)N(R4)2 , N(R4)2 e N(R6)(CR7R8)aR1
R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, OR4, CN, NO2 , SO2N(R4)2, COR4, (CH2)aOR4, (CH2)aN(R4)2, C(O)N(R4)2 , N(R4)2 e N(R6)(CR7R8)aR10; R4 é hidrogênio ou C1 a C4 alquila; A é selecionado do grupo consistindo em C=Cj CH=CH1 CH2CH2iCH2O1 CF2O1 OCH2l OCF2l O1 N(R4)1 C(O), S(O)e, NR7C(O), C(O)NR7 e
N(R7)C(O)NR7;
B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e alquiloxialqui- Ia ou B pode ser um grupo arila heterocíclica ou arila carbocíclica de 5 ou 6 membros;
E é um grupo arila heterocíclica ou arila carbocíclica de 5 ou 6 membros; E' é selecionado do grupo consistindo em alquila, CF3, (CR7R8)aC(O)OR1ol (CR7R8)aC(O)N(R1o)2, (CR7R8)aC(O)N(OR1o)(R1o)l (CR7R8)a(OR1o)l (CR7R8)aN(R1o)2, e (CR7R8)aRl0; onde R7 e R8 são selecio- nados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, e alquila ou CR7R8 pode representar um anel carbocíclico de 3 a 6 átomos; e R1° é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, hidroxila, hidroximetila, arila carbocíclica, arila heterocíclica, (CR7R8)aC(O)OR6, (CR7R8)aC(O)R6, (CR7R8)aC(O)N(R6)2,
(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 (CR7R8)a(OR6)1 (CR7R8)aN(R6)2 e (CR7R8)aR6, on- de R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, carboalquila, alqui- lamina, alquilhidróxi, e alquiloxialquila ou R6 é um grupo heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros; a é O ou um inteiro de 1 a 5; b é um inteiro de 2 a 5; c é O ou um inteiro de 1 a 4; d é O ou um inteiro de 1 a 5;
e é 0 u um inteiro de 1 a 2 e ainda incluindo pró-fármacos, sais farma- ceuticamente aceitáveis, misturas racêmicas e enantiômeros do dito com- posto.
Preferivelmente1 B é uma arila carbocíclica ou arila heterocíclica repre- sentado pela fórmula Il abaixo:
Vr- n
onde os ditos grupos arila carbocíclica e arila heterocíclica são selecionados do grupo consistindo em:
kj^ XJr^* ujr(R)a XjHr^ Ό H1^rc Hjfix" vT
Iv^N,lP)a ^V^-N (R)a K^^CRlfe ^XyJM 'S
Ji Ji ^f ¥ ;n T .Ν Il A
n' SM" SI1 ^v(R),
(R)a
D" T^(R)a
^ Tf> jJ FTir'3
I (R)a /---S/CFOa I--^S',,(Rja
L-M irjN Xs^ ^N ητ^
(R)a /^O (RX, Kr-O^(R)a ^V-N,
I? I/ Tr™» T^n T^
-3
O IM ^O "M
t^Jl
O2 e
onde R é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, CF3, OCF3, OCF2H, CH2CN, CN, SR6, OP(O)(OR6)2, OCH2O, HC=N-NH, N=CH- S1
(CR7R8)aC(O)R6, O(CR7R8)aC(O)R6, N(R6)(CR7R8)aC(O)R6,
C(O)(CR7R8)aC(O)R6, S(O)e(CR7R8)aC(O)R6 ,(CR7R8)aC(O)OR6,
O(CR7R8)3C(O)OR6, N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6, C(O)(CR7R8)aC(O)OR61
S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6, (CR7R8)aC(O)N(R6)2, O(CR7R8)aC(O)N(R6)2, N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2, C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2,
S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2, (CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2,
O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2, N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2,
C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2, S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2l
(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1
N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1
S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 (CR7R8)a(OR6)1 O(CR7R8)a(OR6)1 N(R6)(CR7R8)a(OR6)1 C(O)(CR7R8)a(OR6)1 S(O)e(CR7R8)a(OR6)1
(CR7R8)aN(R6)2l O(CR7R8)bN(R6)2l N(R6)(CR7R8)bN(R6)2l
C(O)(CR7R8)aN(R6)2
S(O)e(CR7R8)aN(R6)2l (CR7R8)aR61 O(CR7Rs) aR6, N(R6)(CR7R8)aR61 C(O)(CR7R8)aR6eiS(O)e(CR7R8)aR6.
Mais preferivelmente R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquilamina di-inferior ou um grupo heterocíclico repre- sentado pela lista abaixo ou N(R6)2 pode representar um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros,
TT^3^ [ I -IT-(Rb). I tHP")* T iHRO>a
^ iXf^ lYj^ ^
/-NrIV(P5)a kjl.(Rs)a /"V^CRsX, /njm, / S
Sj . Sj Sj ^v(R5)a
Tj** X;? Oh X^a XXa
^0S /-SrNl (Rs)a /^rS.(R5)a ZvMr5)=
-s -S l^f ^N
Tf T/ YVcr^ T^ T^
-o N ^O' -■ HT ^rSj
Xx^ XXa X^
N S ρ ^^
O--- onde R5 é hidrogênio, halogênio, alquila simples, CF3, hidroxila, OR71 N(R7)2 ou N02.
Preferivelmente, E é um arila carbocíclica ou arila heterocíclica de 5 ou 6 membros representado pela fórmula Ill abaixo:
^-(R)a III
onde as ditas arila carbocíclica e arila heterocíclica são selecionadas do gru- po consistindo em:
'X)- Xx· X>
^ - k^ Vjt- Xir-
vH v W
Ma X^ja kX
KrN^-(R)3 Χ,^Λ^ XN s
V X* Xjj 1X,,.
X7-CR), ·0 Dh iX-Xcr, TXcxi
s Si Wmm H^-(R)a
XrX X--Vip3a -'Xr-N^fR), /--^-Sv(R)a
IX
Xr^-Ja í N^N (R)a /-^.S ,(R)a f-^S ,
Tx ίχ X^j X/
(R),
X^ T/. YVcr^ Xf^ Χχ
C1 N O NX(R)a
Xrtph tx(R;b X^
w Se
O2
Compostos de fórmula I abaixo são úteis como inibidores de ci- nase. Como tais, compostos de fórmula I serão úteis para tratamento de do- enças relacionadas a transdução de sinal de tirosina cinase desregulada, por exemplo, câncer, distúrbios proliferativos de vasos sangüíneos, distúrbios fibróticos, e doenças neurodegenerativas. Em particular, compostos da pre- sente invenção são úteis para tratamento de distúrbios proliferativos de célu- las mesangiais e doenças metabólicas, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com idade, retinopatia de prematuridade, artrite, reste- nose, cirrose hepática, aterosclerose, psoríase, diabete melito, cura de feri- mento, inflamação e doenças neurodegenerativas. Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é ainda direcionada a composições farma- cêuticas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva dos compostos descritos acima e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma tal composição é acreditada modular transdução de sinal a- través de uma tirosina cinase, tanto por inibição de atividade catalítica, afini- dade para ATP ou habilidade de interagir com um substrato.
Mais particularmente, as composições da presente invenção po- dem ser incluídas em processos para tratamento de doenças compreenden- do distúrbios de proliferação, fibróticos ou metabólicos, por exemplo, câncer, fibrose, psoríase, aterosclerose, artrite, e outros distúrbios relacionados a vasculogênese e/ou angiogênese anormais, como retinopatia diabética.
Os seguintes termos definidos são usados por todo este relatório
descritivo:
"Me" refere-se a metila.
"Et" refere-se a etila.
"tBu" refere-se a t-butila.
"iPr" refere-se a i-propila.
"Ph" refere-se a fenila.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres e que são obti- dos através de reação com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfô- nico, ácido etano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido salicílico e se- melhantes.
"Alquila" refere-se a um hidrocarboneto alifático de cadeia reta, ramificada ou cíclica. Preferivelmente, o grupo alquila tem 1 a 12 carbonos. Mais preferivelmente, ele é uma alquila inferior de 1 a 7 carbonos, mais pre- ferivelmente 1 a 4 carbonos. Grupos alquila típicos incluem metila, etila, pro- pila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, e semelhan- tes. O grupo alquila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, alcóxi, =0, =S, NO2, halogênio, dimetilamino, e SH.
"Alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia reta, ramificada ou cíclica contendo pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono. Preferivelmente, o grupo alquenila tem 1 a 12 carbonos. Mais preferivelmente ele é um alquenila inferior de 1 a 7 carbonos, mais pre- ferivelmente 1 a 4 carbonos. O grupo alquenila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, alcóxi, =0, =S, NO2, halogênio, dimetilamino, e SH.
"Alquinila" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta, ramificada ou cíclica contendo pelo menos uma ligação tripla carbono - carbono. Preferivelmente, o grupo alquinila tem 1 a 12 carbonos. Mais prefe- rivelmente, ele é um alquinila inferior de 1 a 7 carbonos, mais preferivelmen- te 1 a 4 carbonos. O grupo alquinila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi- Ia, ciano, alcóxi, =0, =S, NO2, halogênio, dimetilamino e SH.
"Alcoxila" refere-se a um grupo "O-alquila".
"Arila" refere-se a um grupo aromático que tem pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons pi conjugados e inclui grupos arila carbo- cíclica, arila heterocíclica e biarila. O grupo arila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, trihalo metila, hidroxila, SH, OH, NO2, amina, tioéter, ciano, alcóxi, alquila, e amino.
"Alcarila" refere-se a uma alquila que está covalentemente ligado a um grupo arila. Preferivelmente, a alquila é uma alquila inferior. "Anel carbocíclico" refere-se a um radical cíclico substituído ou
não - substituído, incluindo ciclo alquila, ciclo alquenila e arila carbocíclica onde os átomos de anel são carbonos e os ditos substituintes são selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, alcóxi, =O, =S1 NO2, halogê- nio, dimetilamino, e SH.
"Arila carbocíclica refere-se a um grupo arila onde os átomos de anel são carbonos.
"Anel heterocíclico" refere-se a um radical cíclico substituído ou não-substituído incluindo ciclo alquila, ciclo alquenila e arila heterocíclica onde 1 a 3 dos átomos de anel são heteroátomos e os restantes dos átomos de anel são substituintes de carbono e selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, alcóxi, =0, =S, NO2, halogênio, dimetilamino, e SH.
"Arila heterocíclica" refere-se a um grupo arila tendo de 1 a 3 heteroátomos como átomos de anel, o restante dos átomos de anel sendo carbonos. Heteroátomos incluem oxigênio, enxofre, e nitrogênio. Assim, gru- pos arila heterocíclicas incluem furanila, tienila, piridila, pirrolila, alquila N- inferior pirrol, pirimidila, pirazinila, imidazolila e semelhantes.
"Hidrocarbila" refere-se a um radical hidrocarboneto tendo so- mente átomos de carbono e hidrogênio. Preferivelmente1 o radical hidrocar- bila tem de 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 12 áto- mos de carbono e mais preferivelmente de 1 a 7 átomos de carbono.
"Hidrocarbila substituído" refere-se a um radical hidrocarbila on- de um ou mais, mas não todos os hidrogênios e/ou os átomos de carbono são substituídos com um átomo de halogênio, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo ou um radical incluindo um átomo de halogênio, nitrogênio, oxigê- nio, enxofre ou fósforo, por exemplo, flúor, cloro, ciano, nitro, hidroxila, fosfa- to, tio/, etc.
"Amida" refere-se a -C(O)-NH-R', onde R' é alquila, arila, alquila- rila ou hidrogênio.
"Tioamida" refere-se a -C(S)-NH-R', onde R' é alquila, arila, aril alquila ou hidrogênio.
"Amina" refere-se a um grupo -N(Rn)R'", onde R" e R'" são sele- cionados independentemente do grupo consistindo em alquila, arila, e alqui- larila.
"Tioéter" refere-se a -S-R", onde R" é alquila, arila, ou alquilarila. "Sulfonila" refere-se a -S(O)2-R"", onde R"" é arila, C(CN)=C- arila, CH2CN, alquilarila, sulfonamida, NH-alquila, NH-alquilarila, ou NH-arila.
Os compostos desta invenção podem ser preparados através do esquema genérico mostrado no Esquema 1. Esquema 1. Via general para acii sulfoximinas
0 O^-Si(CH3)3
Ri-S-
XH3
IBX1 TEAB cat. CHCI/H^ rt
O
riC1c"3
Ph—I=N-SES
CuPFbZCH^N Riij- CH
N
Il
S=O
TBAF1 THF
micro-ondas 120 nC1 20 min
Ri
NH
Il
S=O CH,
IV
O
Br
OEt
H — -R2
(Ph3P)PciCI2 CuI1Et3N1EtOAc 50 DC
EDC
DMF
VM IV
Esquema 2 Via genéral para acil sulfoximinas ΎΧ^' ♦
R2 N R3
HN
jrCH
PyBOP
Br
-R1
DMF, DIPEA
r2ANAR3 Ulr1
(H3C)3Si -Si(CH3)3
(Ph3)2PdCI2 Et3NT, Cul DMF
0
J-CH3 /
n-Bu4NF Et3N, Cul, Ph3P DMF
(PPh3)2PdCI2 Et3N1 Cul DMF
Vl
Em particular, os compostos da presente invenção são selecio- nados a partir dos compostos de tabela 1, tabela 2 e tabela 2.1 abaixo. Na tabela 1 os compostos da presente invenção são exemplificados através de qualquer combinação de Ar1 e R2 ligada ao molde de núcleo ilustrado.
Tabela Ι- Ο O M2
Ar1- Í3(
N'
Substituição Ar1
Cl
H3C
H3CO
H3C H3C
H3C
H3CO Substituição Ar1 "XX, olTXi ΟγΟΗ3 "XX, O r^j 3 H ? α, H3CO^5. HaCO^^f
Substituição R2 a, +1 "XX, H3C-C^l f^l JO1 H3COtxx H3CO-Ckf XXi "XXi "IX, Cl Clv( Τ- ι N—' Nc5/ a° JCLi wXX1 oç 'xx; ,XX1 a, H3C-O^I OCH3 H3CO^Xf H3CO^. 9, OCH3 0XXs Á OH N CH3 UCl H3C I "V1 O Substituição R2 Oi (Xl
Tabela 2 Número de e- xemplo Estrutura Número de e- xemplo Estrutura Exemplo 423 CX/ η 0 Il N Exemplo 450 O-zj/^A» H1C- 'nIJ Exemplo 424 H3C.'? f^ CCw^0 N Exemplo 451 η χΛ3? O- P I ° F H3C *N· XJ N Exemplo 425 0,.p V) H3 CT sN ^tJj 0IJ N Exemplo 452 "jy H3C NXJ N Exemplo 426 o,, H3 cT ^^ N Exemplo 453 H f J CM L·^^^ ° N Exemplo 427 H3C Xxv^A0H N Exemplo 454 qawaj 0 N Exemplo 428 0,p rr0r> H3C ^ ^XJ Uj N Exemplo 455 ^ ΓΪ « ' dl I 0 c^ N Exemplo 429 O-J3 CKu H3C N Exemplo 456 H3C WV N S-/ Exemplo 430 0,p N Exemplo 457 o o JÜL N Exemplo 431 O-/ rr0H H3C "S ^AJ' N Exemplo 458 o o ^CjL H3C «Ι O^xJ==1X N S-/ Exemplo 432 O,.ρ n H3Cs^ Jy 0 ipi oh N Exemplo 459 ^pvvy O^Qch N H3CxCH3 Exemplo 433 H3C ,P f^ N Exemplo 460 Ο'-t 1 ÇH* h*c nVj N K^P Exemplo 434 O-/ χ H3C XJ N Exemplo 461 O O ^SsJ'___ ^c -N^jj^Y HN^Ji5V N O CH3 Exemplo 435 O N Exemplo 462 r· OL/ JU^5"" nIJ N Exemplo 436 H1C- vTy N Exemplo 463 ρ 5 Jty^ h/nVÍ N Exemplo 437 Ο,-ο ι H3C 'n^TJ Exemplo 464 O·./! ^h^0 ν "IJ N Exemplo 438 O Ο·/ χ ^ V^j N Exemplo 465 OL/JU^t N NH2 Exemplo 439 H3C nIJ N Exemplo 466 O-/ χ _ ^h H1C 'nIJ N NH2 Exemplo 440 H3C NXJ N Exemplo 467 CX/1 "-c LX N NH2 Exemplo 441 O../1 ^ch- VAr N Exemplo 468 O-ZJU^xr «ί'ίΥ N NH2 Exemplo 442 0,/χ ^nh N IJ N Exemplo 469 H,C n T T H2N^N Exemplo 443 Γτ0Η H3C N Yj N Exemplo 470 SrI o O JÜL ÍNIJ N ^CH3 Exemplo 444 ΟΊ,νν^ H3C Ν Yj N Exemplo 471 o o ^CjL η γ W/" s X ^ H Exemplo 445 H CM 1 V^0 N Exemplo 472 0.1 X^^1- L ur HO-^rç 0 N CH3 Exemplo 446 ,Nv. α o o J^5J L.>-s X ^ ^ V^a1Qx N Exemplo 473 f \ o O /CX H Exemplo 447 -Nx. NH2 H3C N YV N Exemplo 474 /"-"Λ o o ^CJL H Exemplo 448 Ol JU^·0^0 H3Cn nIJ N Exemplo 475 0 Exemplo 449 OfC N
Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 476 Oi L·^^? d ^^'^Ν^ν^Υ^ HNsX/1 N^ 0 ^ Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 477 O=UW^o 478 Ή N-N^ 479 rv-i X^^^r0 480 'o 481 Jfl £ 1 'o *82 vj? £ JiXvIJ oV^ I H ' i [83 V^Vv0 O 4 00 'o Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 493 jp ^^ N TvlH2 Ό 494 HOy-JlJ SA^ Ό 495 Ov? U^^Á* H^L \ 496 UXfi <? XInV^ 497 498 T^^Yr h H N 499 N 500 0 Cl JL I hf 501 ^tJX? jf/^M IH / η ^f Q ^ ^ Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 502 Λ P jülij 503 504 505 506 OH 507 oi^0AM Br 508 O HO N 509 510 511 Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 512 513 0 514 0 HO^ 515 α 516 α F 517 O 518 F 519 η,ο ρ xxkx /vV 0 1 HO Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 520 Qi LvAM 521 OH HO S N HÕ HO 522 \ 523 Οχχ^ΛΜ |f jf H2N 524 OfUcrAM 525 OH 526 Qp P XXXJL Br 527 ,o* VaM ι Γ ^ Ifl Λ V1 N 528 OyLwArt^ Ho ς " k^NH Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 529 530 531 O HO N 532 533 534 ηο^Υ^ΛΌ >Γ HO ' 535 H 536 P HO 537 Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 538 539 OP Ρ ,Xkkk V^C 540 541 ^ χι ρ / "^•V^-N^O N Il H 0 542 CMJy^xxM V x 543 owu/Vij ""—•-Ao V H 544 ho^Ao V 545 ΗΟ'^Χ^'Ν'^Ο OH H 546 Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 547 Ck ι ,^xAi Í1J H Λ 548 Qp P XllJ HO 549 CkrAU Γ ΐΓΤ^ Λ ^NH HO 550 Oíjl/VÚ 551 /NH C 552 Πι ο ο XXl 1 V0Jk^H HO 53 Ou χ iqp η ^ \ο O Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 554 /""N Hi Lu HN1 J. V^nh 0 555 ρΛ. HO 556 Clf χ ^ /vV ^ ^NH ΗΟ'^Ο 557 /v^X ^ HO-Vnh HO 558 O 559 560 QfJw^a* M I :ViTl Tabela 2-1 Exemplo N0 Estrutura 561 1O 562 Or^ o' 563 ι C HO-^nh 564 o V J^ò 565 a 566 Ovç/Vti CXrfOH O 567 ^N NHr
A presente invenção refere-se a compostos capazes de regula- rem e/ou modularem transdução de sinal de tirosir.a cinase e mais particu- larmente transdução de sinal de tirosina cinase não-receptora e receptora. Transdução de sinal mediada por tirosina cinase receptora é ini- ciada através de interação intracelular com um específico fator de cresci- mento (ligante), seguido por dimerização de receptor, transiente estimulação da intrínseca atividade de proteína tirosina cinase e fosforilação. Sítios de ligação são pelo que criados para moléculas de transdução de sinal intrace- lular e conduzem à formação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização citoplásmicas que facilitam a apropriada resposta celular (por exemplo, divisão de célula, efeitos metabólicos e respostas para o microam- biente extracelular).
Foi mostrado que sítios de fosforilação de tirosina em receptores
de fator de crescimento funcionam como sítios de ligação de alta afinidade para domínios SH2 (homologia src) de moléculas sinalizantes. Várias proteí- nas substratos intracelulares que se associam com tirosina cinases recepto- ras foram identificadas. Elas podem ser divididas em dois grupos principais: (1) substratos que têm um domínio catalítico; e (2) substratos que carecem de tal domínio mas servem como adaptadores e associam-se com moléculas cataliticamente ativas. A especificidade das interações entre receptores e domínios SH2 de seus substratos é determinada pelos resíduos de aminoá- cidos circundando imediatamente o resíduo tirosina fosforilado. Diferenças nas afinidades de ligação entre domínios SH2 e as seqüências de aminoáci- dos circundando os resíduos fosfotirosina sobre particulares receptores são consistentes com as diferenças observadas em seus perfis de fosforilação de substrato. Estas observações sugerem que a função de cada tirosina ci- nase receptora é determinada não somente por seu padrão de expressão e disponibilidade de ligante mas também pelo arranjo de caminhos de trans- dução de sinal à jusante que são ativados por um particular receptor. Assim, fosforilação provê uma importante etapa reguladora que determina a seleti- vidade de caminhos sinalizantes recrutados por específicos receptores de fator de crescimento, assim como receptores de fator de diferenciação.
Transdução de sinal de tirosina cinase resulta em, entre outras respostas, proliferação, diferenciação e metabolismo de células. Anormal proliferação de células pode resultar em um amplo arranjo de distúrbios e doenças incluindo o desenvolvimento de neoplasia tal como carcinoma, sar- coma, leucemia, glioblastoma, hemangioma, psoríase, arteriosclerose, artrite e retinopatia diabética (ou outros distúrbios relacionados a descontrolada angiogênese e/ou vasculogênese, por exemplo, degeneração macular).
Esta invenção por isso é direcionada a compostos que regulam,
modulam e/ou inibem transdução de sinal de tirosina cinase afetando a ativi- dade enzimática das RTKs e/ou as tirosina cinases não-receptoras e interfe- rindo com o sinal transduzido de tais proteínas. Mais particularmente, a pre- sente invenção é direcionada a compostos que regulam, modulam e/ou ini- bem os caminhos de transdução de sinal mediada por tirosina cinase não- receptora e/ou RTK como uma abordagem terapêutica para cura de muitos tipos de tumores sólidos, incluindo mas não limitado a carcinoma, sarcoma, leucemia, eritroblastoma, glioblastoma, meningioma, astrocitoma, melanoma e mioblastoma. Indicações podem incluir, mas não são limitadas a cânceres de cérebro, cânceres de bexiga, cânceres de ovário, cânceres gástricos, cânceres de pâncreas, cânceres de cólon, cânceres de sangue, cânceres de pulmão e cânceres de osso.
Dados biológicos para a presente invenção foram gerados atra- vés do uso dos ensaios que se seguem.
>■ 20 Sinal de Ca++ estimulado por VEGF in vitro
Tecnologia FLIPR (leitor de placa de formação de imagem fluo- rimétrica) automatizada foi usada para selecionar inibidores de aumentos induzidos por VEGF em níveis de cálcio intracelular em células endoteliais carregadas com corante fluorescente. HUVEC (células endoteliais de veia umbilical humana)(Clonetics) foram semeadas em placas de 96 poços de paredes negras revestidas com fibronectina por toda noite @ 37°C / 5% CO2. Células foram carregadas com indicador de cálcio Fluo-4 por 45 minu- tos a 37°C. Células foram lavadas 4 vezes (Original Cell Wash, Labsystems) para remoção de corante extracelular. Para varredura, células foram pré- incubadas com agentes testes por 30 minutos, em uma concentração única (10 μΜ) ou em concentrações variando de 0,01 a 10,0 μΜ seguido por esti- mulação com VEGF (5 ng/mL). Mudanças em fluorescência em 516 nm fo- ram medidas simultaneamente em todos os 96 poçoçs usando uma câmera CCD refrigerada. Dados foram gerados através de determinação de níveis de fluorescência max-min para amostras não-estimuladas, estimuladas e tratadas com fármaco. Valores de IC50 para compostos do teste foram calcu- lados a partir de % de inibição de respostas estimuladas por VEGF na au- sência de inibidor. Protocolo para ensaio KDR:
O domínio citoplásmico do receptor de VEGF humano (VEGFR- 2) foi expresso como uma proteína de fusão marcada com histidina seguindo infecção de células de inseto usando um baculovírus engenheirado. His- VEGFR-2 foi purificado para homogeneidade, como determinada por SDS- PAGE, usando cromatografia de resina de níquel. Ensaios cinase foram rea- lizados em placas de microtitulação de 96 poços que foram revestidos por toda a noite com 30 pg de poli-Glu-Tyr (4:1) em solução salina tamponada com fosfato (PBS) 10 mM, pH 7,2-7,4. As placas foram incubadas com BSA 1% e então lavadas quatro vezes com PBS antes de início de reação. Rea- ções foram realizadas em volumes de reação de 120 pL contendo ATP 3,6 μΜ em tampão cinase (tampão Hepes 50 mM pH 7,4, MgCI2 20 mM, MnCI2 0,1 mM e Na3VO4 0,2 mM). Compostos de teste foram reconstituídos em DMSO 100% e adicionados à reação para renderem uma concentração final de DMSO de 5%. Reações foram iniciadas pela adição de 0,5 ng de proteína purificada. Seguindo uma incubação de dez minutos a 25°C, as reações fo- ram lavadas quatro vezes com PBS contendo Tween-20 0,05%. 100 pL de um conjugado peroxidase - anticorpo antifosfotirosina monoclonal foram di- luídos 1:10000 em PBS-Tween-20 e adicionado às cavidades por 30 minu- tos. Seguindo quatro lavagens com PBS-Tween-20, 100 pL de dicloridrato de O-fenileno diamina em tampão fosfato - citrato, contendo uréia peróxido de hidrogênio, foram adicionados às cavidades por 7 minutos como um substrato colorimétrico para a peroxidase. A reação foi terminada pela adi- ção de 100 pL de ácido sulfúrico 2,5 N a cada cavidade e lida usando um leitor ELISA de microplaca fixado em 492 nm. Valores de IC50 para inibição de composto foram calculados diretamente de gráficos de densidade ótica (unidades arbitrárias) versus concentração de composto seguindo subtração de valores de branco.
A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não-
limitantes.
Exemplo 1
N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(feniletinil) nicotinamida Etapa 1 - Procedimento representativo para a preparação de sulfóxidos Sulfóxido de metilfenila
A uma suspensão agitada de ácido iodoxibenzoico (3,7 g, 13,2 mmols, 1,1 eq.) em CHCI3/H20 100:1 (25 mL) foi adicionado brometo de te- traetilamônio (TEAB)(126 mg, 5 moles %), seguido por adição de sulfeto de p-tolila (1,66 g, 12 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por aproximadamente 30 minutos até consumo de sulfeto ser observado (TLC, hexanos / EtOAc 1/1). Os sólidos residuais foram re- movidos por filtração e lavados com CHCI3 (40 mL). Os filtrados combinados foram lavados sucessivamente com NaHCO3 aq. Saturado (30 mL), NaCI aq. saturado (30 mL), secado sobre sulfato de sódio, e concentrado para prover o produto cru. Purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluição com 50% hexanos / EtOAc) rendeu o composto do título (1,68 g, rendimento de 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); ESI-MS m/z 154,7 (M+H)+. Etapa 2 - Procedimento representativo para a preparação de sulfoximinas substituídas
S-metil-S-(4-metoxifenil)-N-[[2-(trimetilsilil) etil] sulfonil] sulfoximina A uma solução de 1-metanossulfinil-4-metoxibenzeno (1,51 g,
8,88 mmols) em acetonitrila (35 mL), foi adicionado CuPF6 (CH3CN)4 (165 mg, 0,44 mmol, 0,05 eq.). A mistura foi resfriada para 0°C e iodinato de [N- (2-(trimetilsilil) etano sulfonil) imino] fenila (3,75 g, 9,8 mmols, 1,1 eq.Xpreparado pelo processo descrito em J. Org. Chem. 1999, 64, 5304- 5307) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para tempera- tura ambiente, agitada por 20 horas e o solvente então evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e filtrado através de uma almofada de sílica- gel. A solução de acetato de etila foi evaporada e o resíduo foi triturado com hexanos para prover o composto do título como um sólido branco (3,0 g, re- cuperação de 96%, pureza >95% por HPLC). Se requerido, o composto po- de ser ainda purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (50% hexanos / EtOAc).
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 2H), 0,04 (s, 9H); ESI-MS m/z 349,9 (M+H)+.
Etapa 3 - Procedimento representativo para a desproteção de sulfoximinas 0 substituídas com (trimetilsilil) etil] sulfonila S-(4-metoxifenil)-S-metil-sulfoximina
Uma mistura de S-metil-S-(4-metoxifenil)-N-[[2-(trimetilsilil) etil] sulfonil] sulfoximina (2,9 g, 8,3 mmols) e 1,0 M de TBAF (12,5 mL, 12,5 mmols, 1,5 eq.) foi aquecida em micro-ondas a 120°C por 20 minutos. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e a resul- tante mistura foi purificada por cromatografia sobre coluna de sílica-gel (elui- ção com EtOAc 100%) para prover o composto do título )1,46 g, rendimento de 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,08 (s, 3H); ESI-MS m/z 186,1 (M+H)+. Etapa 4. - Procedimento representativo para a reação Sonagashira de 5- bromonicotinato de etila com acetilenos etil éster de ácido 5-feniletinil-nicotínico
A uma solução de 5-bromonicotinato de etila (1,15 g, 5 mmols) em acetato de etila (20 mL) sob uma atmosfera de N2, foi adicionada trieti- Iamina (1,1 mL, 7,5 mmols, 1,5 eq.), fenilacetileno (0,766 g, 7,5 mmols, 1,5 eq.), dicloro bis-(trifenilfosfina)-paládio (ll)(176 mg, 0,25 mmol, 0,05 eq.), e iodeto de cobre (10 mg, 0,05 mmol, 0,01 eq.). A mistura de reação foi aque- cida a 50°C por 20 horas antes de ser resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite, e solvente evaporado para prover um óleo marrom escuro. Cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluição com hexanos / EtOAc 9/1-4/1) rendeu o composto do título como um óleo amarelo-pálido (1,26 g, rendimento de 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,11 (d, J= 1,8 Hz1 1H), 8,87 (d, J = 2,1 Hz1 1H), 8,39 (dd, J =1,8, 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 3H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2Hz, 3H); ESI-MS m/z 251,9 (M+Hf.
Etapa 5 - Procedimento representativo para hidrólise de éster de ácido nico- tínico
ácido 5-feniletinil-nicotínico
A uma solução de etil éster de ácido 5-feniletinil-nicotínico (1,17 g, 4,64 mmols) em metanol (10 ml_) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso N (2 mL, 10 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 20 horas, antes de mistura de reação ser diluída com á- gua (3 mL) e extraída com hexanos / EtOAc (95/5)(10 mL). A solução aquo- sa foi acidificada com HCI 1 N para pH 4. O precipitado branco que se for- mou foi coletado por filtração, lavado com água (2 mL), e secado sob vácuo para prover o composto do título como um sólido branco (987 mg, rendimen- to de 95%). 1H NMR (300 MHz, Qf6-DMSO) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 1,8, 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 3H); ESI-MS m/z 223,9 (M+H)+.
Etapa 6 - Procedimento representativo para acoplamento de sulfoximinas substituídas a ácidos nicotínicos substituídos N-[1 -(4-metoxifenil)-metil-sulfoximina]-5-feniletinil-nicotinamida
Uma solução de ácido 5-feniletinil-nicotínico (0,1 mmol) e S-(4- metoxifenil)-S-metil-sulfoximina (0,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,15 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) foi tratada com 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,15 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pres- são (coluna phenomenex Luna C18 5 μπι, eluição de gradiente, acetonitrila / carbonato de amônio aquoso 10 mM) e concentrado para render o composto do título. Exemplos 2-422
Exemplos 2 até 422 (tabela 5) foram preparados através dos processos descritos no Exemplo 1 através do emprego de apropriadas com- binações dos sulfetos de arila ilustrados na tabela 3 e os acetilenos ilustra- dos na tabela 4.
Tabela 3. Reagentes Sulfeto de Arila____
número CAS reagente número CAS reagente 623-13-2 p-tolil sulfeto de metila 68121-46-0 3,5-diclorotioanisol 1879-16-9 1 -metóxi-4-(metiltio) benzeno 3-metiltioanisol 701-57-5 4-nitrotioanisol 2388-74-1 3-metóxitioanisol 123-09-1 4-clorotioanisol 3,4-dimetiltioanisol 10352-44-0 4-acetamidotioanisol 3,5-dimetiltioanisol 2524-78-9 3-acetamidotioanisol 100-68-5 tioanisol 4867-37-2 3-clorotioanisol 3,4-dimetoxitioanisol 2524-76-7 3-nitrotioanisol
tabela 4 reagentes de acetileno cas # reagente cas # reagente 126716- 66-3 fenilacetileno 15727-65-8 1-etinilnaftaleno 766-97-2 4-etiniltolueno 121697-66- 3 3-etinilpiridina 627-41-8 metilpropargil éter 927-74-2 3-butin-1-ol 917-92-0 3,3-dimetil-1-butino 2561-17-3 3-fluorofenilacetileno 937-31-5 4-nitrofenilacetíleno 2510-22-7 4-etinilpiridina 351002- 93-2 4-etinil-1 -flúor-2- metilbenzeno 766-47-2 2-etiniltolueno 1945-84-2 2-etinilpiridina 766-81-4 1-bromo-3- etinilbenzeno 10401-11- 3 3-hidroxifenilacetileno 766-83-6 3'-clorofenil acetileno 129113- 00-4 2-etinil-6-metóxi naftale- no 171290-52- 1 1 -etinil-3,5-dimetÓxi- benzeno tabela 4 reagentes de acetileno cas # reagente cas # reagente 768-70-7 1 -etinil-3-metoxibenzeno 4302-52-7 3',4'- dimetoxifenilacetileno 768-60-5 1-et-1-ilil-4- metoxibenzeno 767-91-9 1 -etinil-2- metoxibenzeno 766-96-1 1 -bromo-4-etinilbenzeno 41876-66-8 4'-n- piperidinofenilacetileno 4,5-dicloro-1 -prop-2- inilimidazol 151361-87- 4 1 -etinil-3,5- difluorbenzeno 873-73-4 1 -cloro-4-etinilbenzeno 5-etinil-1-metil-1h- imidazol 873-31-4 1 -cloro-2-etinilbenzeno 74331-69-4 1 -etinil-4-metóxi-2- metilbenzeno 766-82-5 m-tolilacetileno 74-99-7 Propina 705-31-7 4"- trifluorometilfenilacetileno 922-67-8 propiolato de metila 766-46-1 1 -bromo-2-etinilbenzeno 930-51-8 ciclo pentil acetileno 302912- 34-1 1 -etinil-2,4- difluorbenzeno 1 -etinil-2- (trifluormetoxi) benze- no I
Tabela 5 Exemplo Nome de exemplo Exemplo 2 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 3 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1 -il-1 -il)nicotinamida Exemplo 4 5-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 5 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-prop-1-in- 1-ilnicotinamida Exemplo 6 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 7 5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 8 5-[(6-metóxi-2-naftil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 9 5-[(3-metoxifenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfaniíideno]nicotinamida Exemplo 10 5-[(4-metoxifenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 11 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 12 5-[3-(4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]-N-[(4- metoxifenil(metil)oxo-X6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 13 5-[(4-clorofenil)eíinil]-N-[(4-meíoxifenil)(meíil)oxo-Ã6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 14 5-[(2<:lorofenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 15 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 16 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-Àe-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 17 5-[(2,4-difluorofenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 18 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 19 5-[(3-fluorofenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 20 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-4- iletinil)nicotinamida Exemplo 21 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinillnicotinamida Exemplo 22 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 23 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 24 5-[(3,5-dimetoxifenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 25 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 26 5-[(2-metoxifenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-l6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 27 N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- piperidin-1-ilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 28 5-[(3,5-difluorofenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo-^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 29 5-[(4-metóxi-2-metilfenil)etinil]-N-[(4- metoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 30 5-[(4-flúor-3-metilfenil)etinil]-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo- X6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 31 5-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 32 N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 33 N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 34 5-(3-metoxiprop-1 -in-1 -il)-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 35 5-(3,3-dimetilbut-1 -in-1 -il)-N-[metal(oxo)fenil^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 36 N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinimida Exemplo 37 N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]-5-prop-1 -in-1 - ilnicotinamida Exemplo 38 N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 39 5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 40 5-[(6-metóxi-2-naftil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 41 5-[(3-metoxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 42 5-[(4-metoxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 43 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 44 5-[3-(4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]-N- [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 45 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 46 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 47 N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 48 N-[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 49 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-le- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 50 5-[(2,4-difluorofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 51 N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 52 N-[metÍI(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 53 5-[(3-fluorofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-l6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 54 N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-(piridin-4- iletinil)nicotinamida Exemplo 55 N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 56 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 57 5-[(3-clorofenil)etinil]-N_[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 58 5-[(3,5-dimetoxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenii-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 59 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 60 5-[(2-metoxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 61 N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-[(4-piperidin-1- ilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 62 5-[(3,5-diflúormfenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 63 5-[(4-metóxi-2-metilfenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 64 5-[(4-flúor-3-metilfenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 65 5-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 66 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 67 5-(3-metoxiprop-1 -in-1 -il)-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 68 5-(3,3-dimetilbut-1 -in-1 -il)-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 69 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinillnicotinamida Exemplo 70 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-prop-1 -in-1 - ilnicotinamida Exemplo 71 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-Xe-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 72 5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 73 5-[(6-metóxi-2-naftil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 74 5-[(3-metoxifenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 75 5-[(4-metoxifenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 76 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 77 5-[3-(4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]-N-[metil- (4-metilfenil)oxo-l6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 78 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 79 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[metil-4-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 80 N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 81 N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 82 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 83 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-( 1 - naftiletinil)nicotinamida Exemplo 84 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 85 5-[(3-fluorofenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 86 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-(piridin-4- iletinil)nicotinamida Exemplo 87 N-[metil-(4-metilfenil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 88 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 89 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 90 5-[(3,5-dimetoxifenil)etinil]-N_[metil-(4-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 91 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-À6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 92 5-[(2-metoxifenil)etinil]-N_[metil-(4-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 93 5-[(3,5-difluorofenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 94 5-[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)etinil]-N-[metil-(4- metilfenil)oxo-À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 95 5-[(4-metóxi-2-metilfenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo- X6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 96 5-[(4-flúor-3-metilfenil)etinil]-N-[metil-(4-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 97 5-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)-N-[(4-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 98 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(4- hidroxibut-1 -il-1 -il)nicotinamida Exemplo 99 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-Àe-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 100 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-Àe-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinillnicotinamida Exemplo 101 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1-in-1-il)nicotinamida Exemplo 102 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(3,3- dimetilbut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 103 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-Xe-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 104 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-prop-1 -in-1 - ilnicotinamida Exemplo 105 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 106 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- hidroxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 107 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemp Io 108 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 109 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 110 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[3-(4,5- dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]nicotinamida Exemplo 111 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 112 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 113 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(2,4- difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 114 N-[(4-cloiOfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 115 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 116 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 117 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etininnicotinamida Exemplo 118 5-[(3-brumofenil)etinil]-N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 119 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(4-clorofenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 120 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3,5- dimetoxifenil)etinillnicotinamida Exemplo 121 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(3,4- dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 122 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(2- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 123 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(3,5- difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 124 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)etinil]nicotinamida Exemplo 125 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4-metóxi-2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 126 N-[(4-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4-flúor-3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 127 N-{[4-acetilamino)fenil](metil)oxo^6-slfanilideno}-5-(4- hidroxibut-1-in-1-il)nicotinamida Exemplo 128 N-{[4-acetilamino)fenil](metil)oxo-I6-sulfanilideno}-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 129 N-{[4-(acetilamino)fenil(metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 130 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-l6-sulfanilideno}-5-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 131 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-(3,3- dimetilbut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 132 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-l6-sulfanilideno}-5-[(4- nitrofenil)etinillnicotinamida Exemplo 133 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5- prop-1-in-1-ilnicotinamida Exemplo 134 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5- (piridin-2-iletinil)nicotinamida Exemplo 135 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[(6- metóxi-2-naftil)etinil]nicotinamida Exemplo 136 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(3- metoxifeníl)etinil]nicotinamida Exemplo 137 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(4- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 138 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(4- bromofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 139 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[(4- clorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 140 N-{[4-(acetilamino)fenil](metilo)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(2- clorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 141 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 142 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-^6---sulfanilideno}-5-{[4- (triflüorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 143 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(2- bromofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 144 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-^6-sulfanilideno}-5- [(2,4-difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 145 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 146 N-{[4-(acetNamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5- (piridin-3-iletinil)nicotinamida Exemplo 147 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 148 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-I6-sulfanilideno}-5- (piridin-4-iletinil)nicotinamida Exemplo 149 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-l6-sulfanilideno}-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida ι
Exemplo 150 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(3- bromofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 151 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(3- clorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 152 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5- [(3,5-dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 153 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(2- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 154 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-l6-sulfanilideno}-5- [(3,5-difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 155 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(1- metil-1H-imidazol-5-il)etinil]nicotinamida Exemplo 156 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[(4- metóxi-2-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 157 N-{[4-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(4- flúor-3-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 158 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-(4- hidroxibut-1-in-1-il)nicotinamida Exemplo 159 N-{[3-acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 160 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 161 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 162 N-{[3-acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-(3,3- dimetilbut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 163 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 164 N-{[3-(acetilamino)fenil(metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-prop- 1 -in-1 -ilnicotinamida Exemplo 165 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5- (piridin-2-iletinil)nicotinamida Exemplo 166 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(3- hidroxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 167 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(6- metóxi-2-naftil)etinil]nicotinamida Exemplo 168 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(3- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 169 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(4- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 170 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(4- bromofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 171 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[3- (4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]nicotinamida Exemplo 172 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(4- clorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 173 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(2- clorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 174 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 175 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-Àe-sulfanilideno}-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 176 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-Xe-sulfanilideno}-5-[(2- bromofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 177 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5- [(2,4-difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 178 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 179 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5- (piridin-3-iletinil)nicotinamida Exemplo 180 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 181 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5- (piridin-4-iletinil)nicotinamida Exemplo 182 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 183 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5[(3- bromofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 184 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(3- clorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 185 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5- [(3,5-dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 186 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5- [(3,4-dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 187 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5[(2- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 188 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo^6-sulfanilideno}-5-[(4- piperidin-1-ilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 189 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5- [(3,5-difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 190 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-X6-sulfanilideno}-5-[(1- metil-1H-imidazol-5-il)etinil]nicotinamida Exemplo 191 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[(4- metóxi-2-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 192 N-{[3-(acetilamino)fenil](metil)oxo-À6-sulfanilideno}-5-[(4- flúor-3-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 193 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(4- hidroxibut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 194 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 195 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 196 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1-in-1-il)nicotinamida Exemplo 197 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(3,3- dimetilbut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 198 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-Àe-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 199 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-prop-1 -in-1 - ilnicotinamida Exemplo 200 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilÍdeno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 201 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- hidroxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 202 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(6-metóxi-2- naftil)etinil]nicotinamida Exemplo 203 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 204 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 205 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 206 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[3-(4,5- dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]nicotinamida Exemplo 207 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 208 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 209 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 210 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 211 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[(3-clorofenil)metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 212 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(2,4- difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 213 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 214 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- Íletinil)nicotinamida Exemplo 215 N-[(3-ciorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 216 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-Xe-sulfanilideno]-5“[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 217 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 218 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 219 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3,5- dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 220 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-Xe-sulfanilideno]-5-[(3,4- dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 221 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(2- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 222 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4-piperidin- 1 -ilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 223 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(3,5- difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 224 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)etinil]nicotinamida Exemplo 225 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4-metóxi-2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 226 N-[(3-clorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4-flúor-3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 227 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(4- hidroxibut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 228 N-[(3,5-diciorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 229 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 230 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 231 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(3,3- dimetilbut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 232 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-prop-1- in-1-ilnicotinamida Exemplo 233 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 234 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- hidroxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 235 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(6- metóxi-2-naftil)etinil]nicotinamida Exemplo 236 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(3- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 237 N-f(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(4- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 238 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 239 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 240 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[(3,5-dicloiOfenil)(metil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 241 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 242 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 243 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 244 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(2,4- difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 245 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(1- - naftiletinil)nicotinamida Exemplo 246 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 247 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 248 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-X6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 249 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 250 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3,5- dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 251 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3,4- dimetoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 252 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(2- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 253 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3,5- difluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 254 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(1-metil- 1 H-imidazol-5-il)etinil]nicotinamida Exemplo 255 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- metóxi-2-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 256 N-[(3,5-diclorofenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4-flúor- 3-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 257 5-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 258 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-l6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 259 N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 260 5-(3-metoxiprop-1 -in-1 -il)-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 261 5-(3,3-dimetilbut-1 -in-1 -il)-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 262 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 263 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-prop-1 -in-1 - ilnicotinamida Exemplo 264 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 265 5-[(3hidroxifenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 266 5-[(6-metóxi-2-naftil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 267 5-[(3-metoxifenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 268 5-[(4-metoxifenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 269 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 270 5-[3-(4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]-N-[metil- (3-metilfenil)oxo-λ6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 271 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 272 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6- su!fanilideno]nicotinamida Exemplo 273 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 274 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 275 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-l6- sulfanilidenolnicotinamida Exemplo 276 5-[(2,4-difluorofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 277 N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6-sulfanilideno]-5-( 1 - naftiletinil)nicotinamida Exemplo 278 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 279 5-[(3-fluorofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)ox-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 280 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-4- iletinil)nicotinamida Exemplo 281 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 282 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 283 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 284 5-[(3,5-dimetoxifenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 285 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 286 5-[(2-metoxtfenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 287 N-[metil-(3-metilfenil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4-piperidin- 1 -ilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 288 5-[(3,5-difluorofenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo-l6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 289 5-[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)etinil]-N-[metil-(3- metilfenil)oxo-À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 290 5-[(4-metóxi-2-metilfenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo- À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 291 5-[(4-flúor-3-metilfenil)etinil]-N-[metil-(3-metilfenil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 292 5-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 293 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 294 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 295 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 296 5-(3,3-dimetilbut-1 -in-1 -il)-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 297 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-prop-1-in- 1-ilnicotinamida Exemplo 298 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 299 5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 300 5-[(6-metóxi-2-naftil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 301 5-[(3-metoxifenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 302 5-[(4-metoxifenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 303 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 304 5-[3-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)prop-1-in-1-il]-N-[(3- metoxifenil)(metil)oxo-λ6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 305 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 306 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 307 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 308 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 309 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 310 5-[(2,4-difluorofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 311 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 312 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 313 5-[(3-fluorofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 314 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(piridn-4- iletinil)nicotinamida Exemplo 315 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 316 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 317 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 318 5-[(3,5-dimetoxifenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 319 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 320 5-[(2-metoxifenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-X6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 321 5-[(3,5-difluorofenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 322 N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(1-metil- 1H-imidazol-5-il)etinil]nicotinamida’ Exemplo 323 5-[(4-metóxi-2-metilfenil)etiniI]-N-[(3- metoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]nicorinamida Exemplo 324 5-[(4-flúor-3-metilfenil)etinil]-N-[(3-metoxifenil)(metil)oxo- X6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 325 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-I6-sulfanilideno]-5-(4- hidroxibut-1-in-1-il)nicotinamida Exemplo 326 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 327 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 328 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 329 5-(3,3-dimetilbut-1 -in-1 -il)-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo- l6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 330 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 331 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-prop-1- in-1-ilnicotinamida Exemplo 332 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 333 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- hidroxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 334 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(6- metóxi-2-naftil)etinil]nicotinamida Exemplo 335 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 336 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 337 5-[(4-bromofeniletinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 338 5-[3-(4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -il-1 -il]-N-[(3,4- dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 339 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 340 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 341 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 342 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenilletinil}nicotinamida Exemplo 343 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 344 5-[(2,4-difluorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 345 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 346 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 347 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 348 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(piridin-4- iletinil)nicotinamida Exemplo 349 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 350 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-l6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 351 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 352 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo- À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 353 N-[(3,4-dimeíilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(2- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 354 5-[(3,5-difluorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6- sulfanilidenojnicotinamida Exemplo 355 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(1-metil- 1H-imidazol-5-il)etinil]nicotinamida Exemplo 356 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- metóxi-2-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 357 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4-flúor- 3-metilfenil)etinillnicotinamida Exemplo 358 N-[(3,5-dimetilfenil))(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-(4- hidroxibut-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 359 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 360 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 361 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)nicotinamida Exemplo 362 5-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-N-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo- À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 363 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 364 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-prop-1- in-1-ilnicotinamida Exemplo 365 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(piridin-2- iletinil)nicotinamida Exemplo 366 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(6- metóxi-2-naftil)etinil]nicotinamida Exemplo 367 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-le-sulfanilideno]-5-[(3- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 368 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 369 5-[(4-bromofenil)etinil-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 370 5-[3-(4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)prop-1 -in-1 -il]-N-[(3,5- dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 371 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 372 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 373 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinillnicotinamida Exemplo 374 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 375 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 376 5-[(2,4-diflüorofenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 377 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 378 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(piridin-3- iletinil)nicotinamida Exemplo 379 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 380 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(piridin-4- iletinil)nicotinamida Exemplo 381 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-^6-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 382 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 383 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 384 5-[(3,5-dimetoxifenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo- À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 385 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo- λ6-5υΙί3ηίΜβηο]ηίοο1:ίη3ΐτ^3 Exemplo 386 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(2- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 387 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4- piperidin-1 -ilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 388 5-[(3,5-difluorofenil)etinil]-N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 389 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(1-metil- 1H-imidazol-5-il)etinil]nicotinamida Exemplo 390 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-su!fanilideno]-5-[(4- metóxi-2-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 391 N-[(3,5-dimetilfenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(4-flúor- 3-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 392 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(4- hídroxibut-1-in-1-il]nicotinamida Exemplo 393 N-[(3,5-dimetoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5- (feniletinil)nicotinamida Exemplo 394 N-[(3,5-dimetoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 395 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-I6-sulfanilideno]-5-(3- metoxiprop-1 -in-1 il)nicotinamida Exemplo 396 N-[(3,4-dimetilfenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-(3,3- dimetilbut-1-in-1-il)nicotinamida Exemplo 397 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4- nitrofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 398 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-prop-1- in-1-ilnicotinamida Exemplo 399 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-(piridin- 2-iletinil)nicotinamida Exemplo 400 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- hidroxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 401 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(6- metóxi-2-naftil)etinil]nicotinamida Exemplo 402 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- metoxifenil)etinil]nicotinamida Exemplo 403 N-[(3,4-dirnetoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5-[(4- metoxifenil)etinillnicotinamida Exemplo 404 5-[(4-bromofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-l6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 405 5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo^6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 406 5-[(2-clorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-l6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 407 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-[(3- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 408 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}nicotinamida Exemplo 409 5-[(2-bromofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 410 5-[(2,4-difluorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo- À6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 411 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-(1- naftiletinil)nicotinamida Exemplo 412 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]-5-(piridin- 3-iletinil)nicotinamida Exemplo 413 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(3- fluorofenil)etinil]nicotinamida Exemplo 414 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-X6-sulfanilideno]-5- ((piridin-4-iletinil)nicotinamida Exemplo 415 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-Xe-sulfanilideno]-5-[(2- metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 416 5-[(3-bromofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 417 5-[(3-clorofenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-À6- sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 418 -[(3,3-dimetoxifenil)etinil-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo- l6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 419 5-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo- l6-sulfanilideno]nicotinamida Exemplo 420 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo^6-sulfanilideno]-5-[(4- piperidin-1 -ilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 421 N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo^6--sulfanilideno]-5-[(4- metóxi-2-metilfenil)etinil]nicotinamida Exemplo 422
N-[(3,4-dimetoxifenil)(metil)oxo-l6-sulfanilideno]-5-[(4- flúor-3-metilfenil)etinil]nicotinamida_
Exemplo 423
(S)-N-[metil(oxo)fenil-Xe-sulfanilideno]-5-(feniletinil) nicotinamida
A uma pasta fluida de ácido 5-(2-fenilet-1-inil) nicotínico (339 mg,
1,5 mmols) em 6,0 ml_ de THF em temperatura ambiente foi adicionado 1,1’- carbonildi-imidazol (271 mg, 1,7 mmols). Após agitação por 1,25 horas, uma solução de (S)-(+)-S-metilfenilsulfoximina (260 mg, 1,7 mmol) em 1,5 ml_ de THF foi adicionada e a mistura aquecida a 50°C por 22 horas. Então 50 mg (0,32 mmol) adicionais de (S)-(+)-(S-metil-S-fenilsulfoximina foram adiciona- dos e aquecimento continuado a 60°c por 3,5 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de NaHCÜ3 e então extraída em EtOAc. A cama- da de EtOAc foi lavada com solução de NaHC03, H2O, salmoura, secada com Na2SO4 anidro e concentrada. O óleo amarelo obtido foi cromatografa- do eluindo com hexano / EtOAc para render N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]-5-(feniletinil) nicotinamida como uma espuma branca (303 mg, 55%).
Exemplo 424
(R)-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-(feniletinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 423, ácido 5-(2-fenilet-1-inil) nicotínico e (R)-(-)-S-metil-S-fenilsulfoximina foram reagi- dos para renderem o composto do título como uma espuma branca (54 mg, 25%).
Exemplo 425
5-[(2-fluorofenil)etinil]-N-[ metil(oxo)-X6-sulfanilideno]nicotinamida Etapa 1
(S)-5-bromo-N-(metil(oxo)fenil-À6-suífanilideno]nicotinamida
Uma solução de ácido 5-bromonicotínico (1,21 g, 6,0 mmols), N.N-di-isopropNetilamina (2,1 ml_, 12,0 mmols), e (S)-(+)-S-metil-S- fenilsulfoximina (931 g, 6,0 mmols) em DMF (11,0 mL) resfriado a O0C foi tratada com hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinilfosfônio (Py- BOP)(3,43 g, 6,6 mmols). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos, o banho de gelo removido, e a reação continuada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi tomada em EtPAc e lavada com H2O, solução de Na2COs, salmoura, solução de AcOH, H2O, solução de Na2COs, salmoura, secada com Na2SO3 anidro e concentrada. O óleo marrom residual foi purifi- 5 cado por cromatografia (sílica-gel, hexano / EtOAc). O eluente contendo produto foi concentrado e então triturado com hexano para render o compos- to do título como um sólido esbranquiçado (1,88 g, 92%).
Etapa 2
(S)-5-[(2-fluorofenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida 10 Uma mistura de (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-X6-
sulfanilideno]nicotinamida (105 mg, 0,31 mmol) e 1-etinil-2-fluorbenzeno (75 mg, 0,62 mmol) em 2,0 mL de EtOAc foi desgaseificada com argônio a 70°C. Com resfriamento para temperatura ambiente a mistura de reação foi tratada com trietilamina (0,16 mL, 1,1 mmols), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (I- 15 l)(22 mg, 0,031 mmol) e iodeto de cobre (l)(2 mg, 0,012 mmol). A reação foi aquecida a 70°C por 20 horas e então dividida entre EtOAc e H2O. A cama- da de EtOAc foi lavada com solução de ácido acétieo, NaHCO3 saturado, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e concentrada. O filme escuro obtido foi purificado por cromatografia (sílica-gel, hexano / EtOAc) para ren- " 20 der o composto do título como uma espuma castanha (110 mg, 94%). Exemplo 426
(S)-5-[(4-clorofenil)etinil]-N-[ metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 425 uma mistura de (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]nicotinamida e 4- 25 cloro-1-etinilbenzeno foi reagida para render o composto do título como agu- lhas brancas (60 mg, 49%).
Exemplo 427
(S)-5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 425, uma 30 mistura de (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida e 3- hidróxi-1-etinilbenzeno foi reagida para render o composto do título como um sólido esbranquiçado (19 mg, 17%). Exemplo 428
(S)-5-[(4-fenoxifenii)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 425, uma mistura de (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida e 1- etinil-4-fenoxibenzeno foi reagida para render o composto do título como um sólido esbranquiçado (95 mg, 68%).
Exemplo 429
(S)-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida
A uma solução desgaseificada de 10,0 mL de DMF em tempera- 10 tura ambiente foi adicionada (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-^6- sulfanilideno]nicotinamida (1,02 g, 3,0 mmols), trietilamina (1,3 mL, 9,0 mmols), trimetilsilil acetileno (0,83 mL, 6,0 mmols), e dicloro bis(trifenilfosfina) paládio (ll)(211 mg, 0,3 mmol). Após 15 minutos foi adicio- nado iodeto de cobre (l)(29 mg, 0,15 mmol) e a reação continuada por 4 ho- 15 ras. A reação foi então dividida entre EtOAc e H2O. A camada de EtOAc foi lavada com NaHCOs saturado, salmoura, secada com Na2S04 anidro e eva- porada em evaporador rotatório para volume de 20 mL. A solução foi colo- cada por toda noite no refrigerador e o sólido resultante filtrado e enxaguado com EtOAc / hexano 40% para render o composto do título (674 mg) como 20 um sólido castanho. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia (sílica-gel, eluindo com hexano /EtOAc) para render adicionais 301 mg do composto do título. Os lotes de produto foram combinados e purificados por cromatografia (sílica-gel, eluindo com hexano / EtOAc) para render o com- posto do título como um sólido castanho (959 mg, 90%).
Exemplo 430
(S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida
Uma solução de (S)-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanílídeno]-5- [(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (806 mg, 2,3 mmols) em 70 mL de THF / me- tanol (razão de 1:1) em temperatura ambiente foi desgaseificada com argô- 30 nio. A solução foi resfriada para O0C e K2CO3 (937 mg, 6,8 mmols) adiciona- do. Após 5 minutos a solução foi decantada dos sólidos e dividida entre E- tOAc e H2O. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada com sul- fato de sódio anidro e concentrada. O óleo marrom foi purificado por croma- tografia (sílica-gel, CHCI3 / EtOAc) para o composto do título como um óleo laranja pálido espesso (630 mg, 98%).
Exemplo 431
5 (S)-5-[(4-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamída
A uma solução desgaseificada de 1,3 mL de DMF em temperatu- ra ambiente contendo (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilidenojnicotinamida (63 mg, 0,22 mmol), 4-iodofenol (121 mg, 0,55 mmol), e trietil amina (0,09 mL, 0,66 mmol) foi adicionado dicloro 10 bis(trifenilfosfina) paládio (ll)(15 mg, 0,022 mmol) e iodeto de cobre (l)(4 mg, 0,022 mmol). Após processamento por 1 hora a reação foi dividida entre E- tOAc e H2O. A mistura foi filtrada para remoção de um precipitado marrom insolúvel e a camada de EtOAc foi lavada com H2O, salmoura, secada com Na2SO4 anidro e evaporada em evaporador rotatório. O filme marrom foi 15 cromatografado eluindo com CHCI3 / EtOAc para render um sólido amarelo que foi recristalizado de CHCI3 / hexano para render o composto do título como um sólido esbranquiçado (38 mg, 45%).
Exemplo 432
(S)-5-[(2-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida > 20 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 431, uma
mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil^e-sulfanilideno]nicotinamida e 1- etinil-2-hidróxi benzeno foi reagida para render o composto do título como um sólido branco (6 mg, 7%).
Exemplo 433 25 Etapa 1
(R)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida
A uma solução de ácido 5-bromonicotínico (303 mg, 1,5 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,523 mL, 3,0 mmols), e (R)-(-)-S-metil-S- fenilsulfoximina (233 mg, 1,5 mmol) em DMF (3,0 mL) resfriada para 0°C foi 30 adicionado hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinilfosfônio (Py- BOP)(859 mg, 1,65 mmol). A solução foi agitada por 10 minutos, ó banho de gelo removido, e a reação continuada em temperatura ambiente por 2,5 ho- ras. A mistura foi tomada em EtOAc e lavada com H2O1 solução de Na2COs, salmoura, solução de AcOH1 H2O1 solução de Na2CO3, salmoura, secada com Na2SO4 anidro e evaporada em evaporador rotatório. O óleo marrom foi cromatografado eluindo com hexano / EtOAc para render o composto do 5 título como um sólido amarelo (478 mg, 94%).
Etapa 2
(R)-5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil^e-sulfanilideno]nicotinamida
A uma solução desgaseificada de 20 mL de DMF em temperatu- ra ambiente contendo (R)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida (105 mg, 0,31 mmol), 3-hidroxifenilacetileno (73 mg, 0,62 mmol) e trietil amina (0,13 mL, 0,93 mmol) foi adicionado diclorobis- (trifenilfosfina) paládio(ll)(22 mg, 0,031 mmol) e iodeto de cobre (l)(3 mg, 0,016 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Adicional 3-hidroxifenilacetileno (30 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas adicionais. Após 5 horas a reação foi fracionada entre EtOAc e H2O e a camada de EtOAc foi lavada com H2O, salmoura, secada com Na2SO4 anidro e concentrada. O óleo escuro residual foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CH- Ch/EtOAc) e as frações contendo produto foram concentradas. O sólido re- sultante foi triturado com EtOAc / hexano para render o composto do título como um sólido esbranquiçado (37 mg, 32%).
Exemplo 434
Ácido (S)-3-{[5-({[metil(oxo)fenil-Àe-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil} benzoico
Uma mistura de (S)-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]-5-
[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (54 mg, 0,15 mmol), ácido 3-iodobenzoico (56 mg, 0,23 mmol), dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio(ll)(11 mg, 0,02 mmol), trifeniIfosfina (1,0 mg, 0,004 mmol) e trietilamina (0,073 mL, 0,53 mmol) em
1,5 mL de DMF em temperatura ambiente foi desgaseificada usando vácuo e uma mistura de H2/N2 (1:1) e então iodeto de cobre (l)(2 mg, 0,01 mmol) adi- cionado. A reação foi aquecida a 60°C e então fluoreto de tetrabutilamônio (THF a 1,0 M, 0,15 mL) adicionado em 3,5 minutos. Após 25 minutos a rea- ção foi fracionada entre EtOAc e AeOH diluído. A camada de EtOAc foi cole- tada e lavada com H2O1 salmoura, secada com Na2SO4 anidro e concentra- da a um sólido amarelo. O sólido foi triturado com EtOAc em temperatura ambiente para render o composto do título como um sólido amarelo (45 mg, 5 74%).
Exemplo 435
(S)-5-[(4-acetilfenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 434, uma mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida e 4- 10 iodo acetofenona foi reagida para render o composto do título como uma espuma amarelo-claro (52 mg, 86%).
Exemplo 436
(S)-5-[(4-hidróxi-3-metilfenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida 15 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 434, uma
mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida e 4- iodo-2-metil fenol foi reagida para render o composto do título como um sóli- do amarelo-claro (43 mg, 73%).
Exemplo 437
- 20 Ácido (S)-2-hidróxi-5-{[5-({[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil} benzoico
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 434, uma mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida e ácido 5-iodossalicílico foi reagida para render o composto do título como um sólido 25 castanho claro (28 mg, 45%).
Exemplo 438
Ácido (S)-4-{[5-({[metil(oxo)fenil^e-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil} benzoico
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 434, uma 30 mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida e ácido
4-iodobenzoico foi reagida para render o composto do título como um sólido amarelo-claro (30 mg, 49%). Exemplo 439
(S)-5-(1 H-imidazol-5-iletinil)-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfaniIideno]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 434, uma mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida e 5- 5 iodo-1 H-imidazol foi reagida para render o composto do título como uma es- puma branca (24 mg, 46%).
Exemplo 440
(S)-5-(1 H-imidazol-2-iletinil)-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 434, uma mistu- 10 ra de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida e 2-iodo-1H- imidazol foi reagida para render o composto do título como um sólido branco (15 mg, 29%).
Exemplo 441
(S)-5-[(2-metil-1H-imidazol-5-il)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-l6- 15 sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 434, uma mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida e 5- iodo-2-metil-1 H-imidazol foi reagida para render o composto do título como uma espuma esbranquiçada (28 mg, 51%).
Exemplo 442
(S)-N-[metil(oxo)fenil-le-sulfanilideno]-5-(1H-pirazol-4-iletinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 431, uma mistura de (S)-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]nicotinamida e 4- iodo pirazol foi reagida para render o composto do título como um filme branco (15 mg, 17%).
Exemplo 443
(S)-5-[(6-hidróxi piridin-3-il)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6-
sulfanilideno]nicotinamida
Uma solução de (S)-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5- [(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (150 mg, 0,42 mmol) e 2-hidróxi-5-iodo piridi- na (105,4 mg, 0,46 mmol) em DMF (2,1 mL) foi desgaseificada (vácuo e ar- gônio). A solução resultante foi tratada com tetrakis-(trifenilfosfina) palá- dio(0)(24 mg, 0,021 mmol), trietilamiona (0,08 mL, 0,55 mmol) e Cul (8 mg, 0,042 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 85°C e fluoreto de tetrabutilamônio (solução THF a 1,0 M, 0,46 mL, 0,46 mmol) foi adicionado em gotas em 10 minutos. A reação foi agitada a 85°C por 2 horas. A mistura 5 de reação foi fracionada entre EtOAc e H2O. Os extratos orgânicos e sólido associado foram coletados e concentrados. O resíduo foi purificado por cro- matografia (sílica-gel, eluição de gradiente MeOH-CHCh: 1:100-1:4). As fra- ções contendo produto foram coletadas, concentradas, e o resíduo sólido marrom foi triturado com uma combinação de MeOH e EtOAc. A mistura re- 10 sultante foi filtrada e o filtrado deixado em repouso em temperatura ambien- te. O sólido que precipitou de solução foi coletado e secado para render o composto do título como um sólido branco (11 mg).
Exemplo 444
(S)-5-(1H-indol-6-iletinil)-N-[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]nicotinamida 15 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 433, (S)-N-
[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (150 mg, 0,42 mmol) e 6-bromoindol (90,7 mg, 0,46 mmol) foram reagidos para render o composto do título (30 mg).
Exemplo 445
1 20 (S)-5-[(2,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)etinil]-N-[metil(oxo)fenil·^6- sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 443, (S)-N- [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (150 mg, 0,42 mmol) e 5-bromo isatina (116 mg, 0,46 mmol) foram reagidos para ren- 25 derem o composto do título como um óleo avermelhado (40 mg).
Exemplo 446
(S)-5-[(6-cloropiridin-3-il)etinil]-N-[metil(oxo)fenil^e-sulfanilideno]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 443, (S)-N- [metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]-5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (250 mg, 30 0,70 mmol) e 2-cloro-5-iodo piridina (173 mg, 0,70 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido branco (250 mg). Exemplo 447 (S)-5-[(6-amino piridin-3-il)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6-
suifanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 443, (S)-N- [metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (100 mg, 0,28 mmol) e 2-amino-5-iodo piridina (69,3 mg, 0,31 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido amarelo-claro (89 mg). Exemplo 448
(S)-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-[(2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol- 5-il)etinil]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 443, (S)-N-
[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (150 mg, 0,42 mmol) e 5-bromo-2-benzoxazolinona (102 mg, 0,46 mmol) foram reagi- dos para renderem o composto do título como sólido amarelo-claro (71 mg). Exemplo 449
(S)-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-({4-[(2-tienil carbonil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em um frasco de 4 mL, (4-etinilfenil) amida de ácido tiofeno-2- carboxílico (0,100 g, 0,443 mmol) e (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram adicionados e dissol- vidos em EtOAc (2 mL). A mistura então foi desgaseificada por -20 minutos após o que Net3 (0,141 mL, 1,035 mmols) foi adicionado seguido por Pd(PPh3)2CI2 (20,7 mg, 0,0295 mmol) e Cul (2,8 mg, 0,148 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 50°C por 3 horas após o que a mistura de re- ação foi extraída duas vezes com EtOAc (~5 mL) e água (-5 mL). Os extra- tos orgânicos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio anidro (s) e então concentrados em vácuo. O resíduo cru foi então purificado por cro- matografia (sílica-gel, eluição de gradiente, 25% EtOAc / hexanos para 100% EtOAc / hexanos). As frações contendo produto foram concentradas para renderem o composto do título como um sólido castanho (87 mg, 0,18 mmol, 61%).
Exemplo 450
(S)-5-{[3-(acetilamino) fenil] etinil}-N-[metil(oxo)fenil-x6- sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, N-(3- etinilfenil) acetamida (0,0469 g, 0,443 mmol) e (S)-5-bromo-N- [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram 5 reagidos para renderem o composto do título como um sólido (83 mg, 0,20 mmol, 67%).
Exemplo 451
(S)-5-({4-[(2,6-difluorobenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil-^6- sulfanilideno]nicotinamida 10 Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, N-(4-
etinilfenil)-2,6-diflúor-benzamida (0,114 g, 0,443 mmol) e (S)-5-bromo-N- [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido (113 mg, 74%).
15 Exemplo 452
(S)-5-({4-[(4-fluorobenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil·^6- sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, N-(4- etinilfenil)-4-flúor benzamida (0,106 g, 0,443 mmol) e 5-bromo-N- -20 [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido (106mg, 72%). Exemplo 453
(S)-5-({4-[(4-metilbenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil^6- sulfanilideno]nicotinamida 25 Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, N-(4-
etinilfenil)-4-metil-benzamida (0,104 g, 0,443 mmol) e (S)-5-bromo-N- [metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido (118 mg, 81%).
30 Exemplo 454
(S)-5-({4-[(2-metilbenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, N-(4- etinilfenil)-2-metil-benzamida (0,104 g, 0,443 mmol) e (S)-5-bromo-N- [metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (109 mg, 75%).
Exemplo 455
(A-{[5-({[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil} fenil) carbamato de t-butila Etapa 1
4-etinilfenilcarbamato de t-butila 10 Um frasco de 25 mL seco foi carregado com 3-etinilfenilamina
(0,100 g, 0,855 mmol) e então THF (5 mL) foi adicionada. Dicarbonato de di- t-butila (0,242 g, 1,11 mmols) foi adicionado à solução de THF seguido por Net3 (0,231 mL, 1,71 mL). A mistura foi deixada agitar a 55°C após o que ela foi resfriada para temperatura ambiente e extraída duas vezes com EtOAc 15 (-10 mL), água (-10 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro (s) e então concentrados para renderem o composto do título (0,15 g, 0,67 mmol, 78%).
Etapa 2
20 (4-{[5-({[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil} fenil) carbamato de (S)-t-butila
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, A- etinilfenilcarbamato de t-butila (0,096 g, 0,443 mmol) e 5-bromo-N- [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido (63 mg, 0,13 mmol, 45%).
Exemplo 456
(S)-N[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-({3-[(2-tienil carbonil) amino] fenil} etinil) nicotinamida Etapa 1
N-(3-etinilfenil)-tiofeno~2-carboxamida
Um frasco de 25 mL seco foi carregado com cloreto de tiofeno-2- carbonila e THF (5 mL) foi adicionada. 3-etinilfenilamina (0,905 g, 3,59 mmols) foi adicionada à solução de THF do cloreto ácido seguida por Net3, e a mistura foi deixada agitar a 55°C. A mistura de reação foi então deixada resfriar para temperatura ambiente e extraída com EtOAc (-10 mL), HCI a 1 5 M (-10 mL), seguido por salmoura (-10 mL). Os extratos orgânicos combi- nados são secados sobre sulfato de sódio anidro (s) e concentrados. O resí- duo cru foi purificado por cromatografia (sílica-gel, eluição de gradiente EtO- Ac / hexanos 0 a 50%). As frações contendo produto foram concentradas para renderem o composto do título como um sólido castanho (0,33 mg, 1,45 10 mmol, 85%).
Etapa 2
(S)-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-({3-[(2-tienil carbonil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, (3- etinilfenil) amida de ácido tiofeno-2-carboxílico (0,100 g, 0,443 mmol) e (S)-
5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida (100 mg, 0,295 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido (44 mg, 0,092 mmol, 31%).
Exemplo 457
(S)-5-[(3—{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil-N- [metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida Etapa 1
(3-etinilfenil) amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico
Um frasco de 25 mL seco foi carregado com cloreto de 2,5- 25 dimetil-2H-pirazol-3-carbonil (0,135 g, 0,854 mmol) e THF (5 mL) foi adicio- nada. 3-etinilfenilamina (0,100 g, 0,854 mmol) foi adicionada à solução de THF do cloreto ácido seguida por Net3, e a mistura foi deixada agitar a 55°C. A mistura de reação foi então deixada resfriar para temperatura ambiente. A reação foi extraída duas vezes com EtOAc (-5 mL) e água (-10 mL) seguido 30 por bicarbonato de sódio aquoso saturado (-10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro (s) e então concen- tradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia (sílica-gel, gradiente de eluição com EtOAc / hexanos de O a 60%). As frações contendo produto fo- ram concentradas para renderem o composto do título como um sólido cas- tanho (147 mg, 72%).
Etapa 2
5 (S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N- [metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, (3- etinilfenil) amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,0354 g, 0,222 mmol) e (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida (0,050 g, 0,148 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido branco (47 mg, 64%).
Exemplo 458
N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil tienil-2-carbonil) amino] fe- nil} etinil) nicotinamida Etapa 1
N-(3-etinilfenil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Um frasco de 25 mL seco foi carregado com ácido 3- metiltiofeno-2-carboxílico (0,201 g, 1,41 mmol) seguido por cloreto de tionila (10 mL). A reação foi aquecida para 50°C por 2 horas após o que a reação 20 foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada para render o cloreto de ácido cru. O cloreto de ácido cru foi dissolvido em 10 mL de THF e 3- etinilfenilamina (0,165 g, 1,41 mmol) foi adicionada à solução seguida por Net3, e a mistura foi deixada agitar a 55°C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e então fracionada entre E- 25 tOAc e água. A camada orgânica foi então lavada uma vez com HCI 1 M (-10 mL) e então duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado (-10 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio anidro (s) e então concentrados para renderem o composto do títu- lo como um sólido castanho (265 mg, 1,10 mmol, 78%).
Etapa 2
(S)-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil tienil-2-carbonil) amino] fenil} etinil) nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, N-(3- etinilfenil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,213 g, 0,885 mmol) e (S)-5- bromo-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida (0,200 g, 0,590 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido (274 5 mg, 93%).
Exemplo 459
(3-{[5-({[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno] amino] carbonil) piridin-3-il] etinil} fenil) carbamato de (S)-t-butila Etapa 1
10 3-etinilfenilcarbamato de t-butila
Um frasco de 25 mL seco foi carregado com 3-etinil fneil amina (0,100 g, 0,855 mmol) e THF (5 mL) foi adicionada. Dicarbonato de di-t-butila (0,242 g, 1,11 mmols) foi adiei onado à solução de THF seguido por Net3 (0,23 mL, 1,71 mmol). A mistura foi deixada agitar a 55°C após o que ela foi 15 resfriada para temperatura ambiente e extraída duas vezes com EtOAc (-10 mL) , água (-10 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro (s) e então concentrados para renderem o composto do título (0,13 g, 0,67 mmol, 72%). k 20 Etapa 2
(3-{[5-({[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil} fenil) carbamato de (S)-t-butila
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 449, 3- etinilfenilcarbamato de t-butila (0,098 g, 0,443 mmol) e (S)-5-bromo-N- 25 [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida (0,100 g, 0,295 mmol) foram regidos para renderem o composto do título como um sólido branco (32 mg, 23%).
Exemplo 460
(S)-5-({3-[(2-metilbenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil-À6- 30 sulfanilideno]nicotinamida Etapa 1
N-(3-etinilfenil)-2-metil-benzamida Um frasco de 25 mL seco foi carregado com cloreto de 2-metil benzoíla (0,155 g, 1,00 mmol) foi resfriado para temperatura ambiente, e THF (10 mL) foi adicionada. 3-etinilfenilamina (0,117 g, 1,00 mmol) foi adi- cionada à solução de THF seguida por Net3 (0,272 mL, 2,00 mmols), e a 5 mistura foi deixada agitar a 55°. A mistura de reação foi então deixada resfri- ar para temperatura ambiente e fracionada entre EtOAc (10 mL) e H2O (15 mL). A camada orgânica foi lavada uma vez com HCI a 1M (~20 mL) seguido por bicarbonato de sódio aquoso saturado (-20 mL) e salmoura (~20 mL). Os extratos orgânicos foram concentrados e o resíduo cru foi purificado por 10 cromatografia (sílica-gel, gradiente de eluição com EtOAc / hexanos de 10 a 70%). As frações contendo produto foram concentradas para renderem o composto do título como um sólido castanho (434 mg, 0,88 mmol, 88%). Etapa 2
(S)-5-({3—[(2-metilbenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil^6- sulfanilideno]nicotinamida
Em um frasco de 4 mL, N-(3-etinilfenil)-2-metil-benzamida (0,104 g, 0,443 mmol) e (S)-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida (0,100 g, 0,295 mmol) foram adicionados e dissolvidos em EtOAc (2 mL). A mistura foi então desgaseificada por -20 minutos após o que Net3 (0,141 20 mL, 1,035 mmol) foi adicionado seguido por Pd(PPh3)2 (21,0 mg, 0,030 mmol) e CUi (2,9 mg, 0,016 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 50°C por 4 horas após o que a mistura de reação foi fracionada entre EtOAc (4 mL) e água (4 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo como purificado por 25 por cromatografia (sílica-gel, gradiente de eluição de 25% EtOAc / hexanos EtOAc (??)). As frações contendo produto foram concentradas para rende- rem o composto do título como um sólido (121 mg, 83%).
Exemplo 461
(S)-N-[metil(oxo)fenil-À6sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil furil-2-carbonil) amino] fenil} etinil) nicotinamida Etapa 1
N-(3-etinilfenil)-3-metilfuran-2-carboxamida Um frasco de 25 mL seco foi carregado com ácido 3-metilfuran- 2-carboxílico (0,500 g, 3,46 mmols) e cloreto de tionila (10 mL). A reação foi aquecida a 50°C e deixada reagir por 2 horas. A reação foi então resfriada para temperatura ambiente e concentrada rendendo o cloreto ácido cru. O 5 cloreto de ácido foi então dissolvido em THF (5 mL) e 3-etinilfenilamina (0,41 g, 3,47 mmols) foi adicionada seguida por Net3 (0,95 mL, 7 mmols). A mistu- ra foi deixada agitar a 55°C por 3 horas e resfriada para temperatura ambi- ente. A reação foi então fracionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada uma vez com HCI a 1 M (5 mL) e então uma vez com bicarbonato 10 de sódio aquoso saturado (5 mL). Os extratos orgânicos foram então con- centrados para renderem o composto do título como um sólido marrom claro (631 mg, 2,80 mmols, 81%).
Etapa 2
(S)-N-[metil(oxo)fenil-Xe-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil furil-2-carbonil) amino] 15 fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 460, N-(3- etini!fenil)-3-metilfuran-2-carboxamida (0,199 g, 0,885 mmol) e (S)-5-bromo- N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida (0,200 g, 0,590 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido (243 mg, -20 87%).
Exemplo 462
(5-{[5-{[metil(oxo)fenil^e-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil}-1,3- tiazol-2-il) carbamato de (S)-t-butila Etapa 1
25 (5-bromo-1,3-tiazol-2-il) carbamato de t-butila
O composto do título foi preparado por uma modificação do pro- cedimento descrito em J. Med. Chem. 2005, 48, 1886-1900. Uma mistura de monobromidrato de 2-amino-6-bromotiazol (390 mg, 1,5 mmol) e bicarbonato de sódio (441 mg, 5,3 mmols) em 6,0 mL de álcool t-butílico foi aquecida por 30 1 minuto próxima de refluxo, então resfriada para temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado DMAP (18mg, 0,15 mmol) e dicarbonato de di-t- butila (THF a 1,0 M, 1,65 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente por 16 horas. De modo a dirigir a reação para término, adicional dicarbonato de di-t-butila (THF a 1,0 M, 0,5 mL) foi adicionado, a reação aquecida a 50°C por horas, então dicarbonato de di-t-butila (THF a 1,0 M, 1,0 mL) e 100 mg de bicarbonato de sódio adicionados e aquecimento continuado a 50°C por 2 5 horas adicionais. A mistura foi filtrada e rinsada com EtOAc, então o filtrado de EtOAc lavado com H2O, HCI aquoso diluído, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O sólido marrom foi cromatografdo eluindo com hexano / EtOAc e o produto triturado com hexano para render o composto 10 do título como um sólido creme (204 mg, 49%).
Etapa 2
(5-{[5-({[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3- il] etinil}-1,3-tiazol-2-il) carbamato de (S)-t-butila
Uma mistura de N-[metil(oxo)fenil-le-sulfanilideno]-5- [(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (73 mg, 0,21 mmol), (5-bromo-1,3-tiazol-2-il) carbamato de t-butila (74 mg, 0,27 mmol), dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio (11)(14 mg, 0,02 mmol), trifenilfosfina (2,7 mg, 0,004 mmol) e trietilamina (0,071 mL, 0,51 mmol) em 1,8 mL de DMF em temperatura ambiente foi desgaseificada usando vácuo e uma mistura de H2/N2 (1:1) e então iodeto de cobre (l)(2 mg, 0,01 mmol) adicionado. Enquanto agitando a mistura em temperatura ambiente, fluoreto de tetrabutilamônio (THF a 1,0 M, 0,21 mL) foi adicionado em 2,5 minutos. Após 5 minutos a reação foi aquecida a 60°C por 2 horas. A reação foi fracionada entre EtOAc e H2O e a camada de EtO- Ac lavada com água, HCI aquoso, solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e concentrada. O óleo marrom foi cromatografado eluindo com hexano / acetona e as frações contendo produto foram concentradas para renderem o composto do título como um sólido amarelo-claro (17 mg, 18%).
Exemlo 463
(S)-5-[(2-amino-1,3-tiazol-5-il)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida
A uma solução contendo (5-{[5-({[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil}-1,3-tiazol-2-il) carbamato de t-butila (16 mg, 0,032 mmol) em 2,0 mL de diclorometano em temperatura ambiente foi adicionada a ácido trifluoroacético (0,099 mL, 1,3 mmol). A reação foi agita- da em temperatura ambiente por 17 horas, então fracionada entre EtOAc e 5 solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada de EtOAc foi lavada com água, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O resultante filme sólido foi purificado por cromatogra- fia (sílica-gel, CHCI3/EtOAc) para render o composto do título como um sóli- do castanho (9 mg, 74%).
10 Exemplo 464
(S)-5-{[2-(benzoilamino)-1,3-tiazol-5-il] etinil}-N-[metil(oxo)fenil-lambda~4~-
sulfanilideno]nicotinamida
Etapa 1
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il) benzamida 15 Uma mistura de monobromidato de 2-amino-6-bromotiazol (156
mg, 0,6 mmol) em 2,0 mL de piridina (desgaseificada) em temperatura ambi- ente foi adicionada a cloreto de benzoíla (0,058 mL, 0,5 mmol) em 1 minuto. Após agitação em temperatura ambiente por 20 minutos a reação foi rapi- damente resfriada com água, e então extraída com EtOAc. A camada de k 20 EtOAc foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, sal- moura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador ro- tatório. O sólido foi triturado com EtOAc / hexano 10% quente para propor- cionar um rendimento quantitativo (142 mg) do composto do título como um sólido castanho claro.
25 Etapa 2
5-{[2-(benzoilamino)-1,3-tiazol-5-il] etinil}-N-[metil(oxo)fenil-À6-
sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 462, 5- etinil-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida (74 mg, 0,26 mmol), N- 30 (5-bromo-1,3-tiazol-2-il) benzamida (74 mg, 0,26 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido creme (33 mg, 26%).
Exemplo 465 (S)-6-amino-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-
[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida
Etapa 1
6-amino-5-iodonicotinato de metila A uma solução de iodo (3,55 g, 14,0 mmols) em 100 mL de eta-
nol absoluto em temperatura ambiente foram adicionados sulfato de prata (4,37g, 14,0 mmols) e 6-aminonicotinato de metila (1,52 g, 10,0 mmols). A- pós 42 horas a reação foi filtrada para isolar um precipitado castanho. O só- lido foi aquecido com MeOH / CHCI3 20% e então resfriado para temperatura 10 ambiente, filtrado, e rinsado com MeOH e CHCI3. O filtrado foi evaporado, dissolvido em MeOH quente, filtrado para remoção e impurezas amarronza- das, e então cristalizado a partir de MeOH para render o composto do título como um sólido castanho claro (1,73 g, 62%).
Etapa 2
Ácido 6-amino-5-iodonicotíniuco
Uma solução de 6-amino-5-iodonicotinato de metila (723 mg, 2,6 mmols) e hidróxido de potássio (729 mg, 13,0 mmols) em 40 mL de metal H2O (razão 3:1) foi aquecida a 50°C. Após 4 horas 10 mL dé THF foram adi- cionados e a reação continuada até 22 horas. A reação foi resfriada para 20 temperatura ambiente e HCI concentrado adicionado até a solução ter pH 4. A solução foi concentrada para um volume de 15 mL, e o resultante precipi- tado filtrado, rinsado com água e EtOAc/hexano 40% para render o compos- to do título como um sólido branco (443 mg, 65%).
Etapa 3
(S)-6-amino-5-iodo-N-[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]nicotinamida
A uma solução de ácido 6-amino-5-iodo nicotínico (330 mg, 1,3 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,44 mL, 2,5 mmols), e (S)-(+)-S-metil-S- fenilsulfoxímina (291 mg, 1,9 mmol) em 7,0 mL de DMF em temperatura am- biente foi adicionado BOP (608 mg, 1,4 mmol). A solução foi agitada 10 mi- 30 nutos e então aquecida a 60°C por 5 horas. A mistura foi dissolvida em EtO- Ac, lavada com solução de carbonato de sódio, água, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O óleo marrom foi purificado por cromatografia (sílica-gel, hexno / acetona). As frações con- tendo produto foram purificadas por cromatografia uma vez adicional (sílica- gel, EtOAc/MeOH) para render o composto do título como uma espuma branca (354 mg, 71%).
5 Etapa 4
(S)-6-amino-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-
[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida
A uma solução desgaseificada contendo (S)-6-amino-5-iodo-N- [metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]nicotinamida (345 mg, 0,86 mmol) em 6,0 mL 10 de DMF em temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (0,36 mL, 2,6 mmols), trimetilsilil acetileno (0,24 mL, 1,7 mmols), dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio(ll)(60 mg, 0,09 mmol), e iodeto de cobre(l)(16 mg, 0,09 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a reação foi fracionada entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com bicarbonato de sódio sa- 15 turado, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em eva- porador rotatório. Então foram adicionados 30 mL de éter etílico ao óleo es- curo, filtrado para remoção de precipitado escuro. Os extratos orgânicos fo- ram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, éter etílico/EtOAc) do composto do título como uma espuma castanha (317 mg,
- 20 99%).
Exemplo 466
(S)-6-amino-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-Xe-sulfanilideno]nicotinamida
A uma solução de (S)-6-amino-N-[metil(oxo)fenil-l6- sulfanilideno]-5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinamida (308 mg, 0,83 mmol) em 20 25 mL de THF / metanol (razão 1:1) a 0°C foi adicionado K2CO3 (344 mg, 2,5 mmols). Após 7 minutos a solução foi decantada dos sólidos e fracionada entre EtOAc e água. A camada de EtOAe foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O óleo marrom foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CHCI3/EtOAc) para ren- 30 der o composto do título como um sólido branco (193 mg, 78%).
Exemplo 467
6-amino-5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil^6- sulfanilideno]nicotinamida
Uma mistura de (S)-6-amino-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-À6- sulfanilideno]nicotinamida (60 mg, 0,2 mmol), 3-iodofenol (66 mg, 0,3 mmol), trietilamina (0,07 mL, 0,5 mmol), diclorobis-(trifenilfosfina) paládio (ll)(14 mg, 5 0,02 mmol), triefenilfosfina (1,3 mg, 0,005 mmol) em 1,8 mL de DMF em temperatura ambiente foi desgaseificada usando uma mistura deH2/N2 (1:1) e então iodeto de cobre(l)(2 mg, 0,01 mmol) adicionado. A reação foi aque- cida a 60°C por 15 minutos e então fracionada entre EtOAc e bicarbonato de sódio saturado. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada com 10 sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório a um óleo mar- rom. Antes de cromatografia um diferente lote de produto (23 mg) foi adicio- nado e os lotes combinados foram purificados por cromatografia (sílica-gel, EtOAc / EtOH) para o composto do título como um sólido esbranquiçado (91 mg, 89%).
Exemplo 468
(S)-6-amino-5-[(4-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-X6-
sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 467, (S)-6- amino-5-etinil-N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida e 4-iodofenol são convertidos no composto do título (41 mg, 62%).
Exemplo 469
(S)-2-amino-5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil-À6-
sulfanilideno]nicotinamida
Etapa 1
(S)-2-amino-5-bromo-N-[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno]nicotinamida
A uma solução de ácido 2-amino-5-bromonicotínico (189 mg, 0,87 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,30 mL, 1,7 mmol), e (S)-(+)-S-metil-
S-fenilsulfoximina (162 mg, 1,0 mmol) em 4,0 mL de DMF em temperatura ambiente foi adicionado BOP (423 mg, 0,96 mmol). A solução foi agitada 30 minutos, então aquecida a 60°C por 30 minutos, e então resfriada de volta para temperatura ambiente. Após 19 horas, a mistura foi dissolvida em EtO- Ac, lavada com solução de carbonato de sódio, água, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, e evaporada em evaporador rotatório. A espuma amarela foi purificada por cromatografia (sílica-gel, CHCI3 / EtOAc) para ren- der o composto do título como um sólido amarelo-claro (260 mg, 84%).
Etapa 2
5 (S)-2-amino-5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-[metil(oxo)fenil^6- sulfanilideno]nicotinamida
A uma solução desgaseificada contendo (S)-2-amino-5-bromo- N-[metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida (106 mg, 0,3 mmol) e 3- hidroxifenilacetileno (50 mg, 0,42 mmol) em 2,0 mL de EtOAc em temperatu- 10 ra ambiente foi adicionada trietilamina (0,13 mL, 0,9 mmol), diclorobis- (trifenilfosfina) paládio(ll)(21 mg; 0,03 mmol), e iodeto de cobre(l)(6 mg, 0,03 mmol). A reação foi agitada a 70°C por 3,3 horas. Aicional 3- hidroxifenilacetileno foi adicionado (50 mg, 0,42 mmol) e então novamente em 5,3 horas (75 mg, 0,63 mmol). A reação foi resfriada para temperatura 15 ambiente, e após 23 horas adicional dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio (ll)(20 mg; 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60°C e 3- hidroxifenilacetileno (120 mg, 1,0 mmol) em 0,7 mL de EtOAc (desgaseifica- do) adicionado em gotas em 7 minutos. O calor foi removido após 1 hora e a reação agitada 22 horas adicionais em temperatura ambiente. A reação foi
1 20 dissolvida em EtOAc e lavada com água. A camada de EtOAc foi extraída com HCI aquoso 2%. As camadas aquosas ácidas combinadas foram lava- das com EtOAc / hexano 30% e então tornadas básicas com carbonato de sódio. A camada aquosa básica foi extraída com EtOAc. Então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de 25 sódio anidro, e concentradas. O óleo amarelo foi purificado por cromatogra- fia (sílica-gel, CHCI3/EtOAc) para render o composto do título como um sóli- do branco (5 mg, 4%).
Exemplo 470 Etapa 1
30 (S)-trimetil{[metil(oxo)fenil^6-sulfanilideno] amino} silano
A uma solução preaquecida agitada de (S)-(+)-S-metil-S- fenilsulfoximina (3 g, 18,7 mmols) em acetonitrila (2 mL) a 65°C foi adiciona- da (trimetilsilil) dietil-amina (4,12 g, 21,1 mmols) em gotas via uma seringa. A reação foi mantida a 65°CC e agitada por 3 horas. Quantidade adicional de (trimetilsilil) dietil-amina (2 mL, 10,2 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 65°C por toda noite. A reação foi então concentrada sob 5 pressão reduzida e secada sob vácuo para render o composto do título. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte da síntese sem ainda puri- ficação.
Etapa 2
[S-fenil-N-(trimetilsilil) sulfonimidoil] acetato de (S)-etila A um frasco de 100 mL de fundo redondo equipado com uma
barra de agitação magnética e um septo de borracha foi adicionada uma so- lução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (8,91 mL, 52,5 mmols) em THF anidra (22 mL). A solução foi resfriada para O0C e foi tratada com n-BuLi (18 mL, 45 mmols)(hexanos a 2,5 M) via uma seringa. A resultante solução foi agitada 15 por 10 minutos a 0°C, resfriada para -78°C, e tratada em gotas com uma solução de (S)-trimetil{[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno] amino} silano (18,7 mmols) em THF (10 mL). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 mi- nutos e então foi tratada com cloroformato de etila (5,16 mL, 52,5 mmols) em gotas. A mistura de reação foi agitada por uma hora e aquecida para tempe- 20 ratura ambiente. A mistura de reação foi tratada com NH4CI aquoso saturado (2,5 mL). O sólido branco que formou foi coletado por filtração e descartado.
O filtrado foi tratado com adicional solução aquosa saturada de NH4CI e a resultante mistura foi estocada em um congelador a -20°C por 15 horas. A camada orgânica foi coletada e concentrada para render o composto do títu- Io. Este material foi usado diretamente na etapa seguitne da síntese.
Etapa 3
(S-fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila
Uma solução de {S-fenil-N-(trimetilsilil) sulfonimidoil] acetato de etila (18,7 mmols, obtido como óleo cru de etapa 2) em MeOH-H2O (10:1, 7,5 mL) foi tratada com fluoreto de césio (0,25 g, 1,65 mmol) em uma por- ção. A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 2 horas. A mistu- ra de reação foi concentrada, o resíduo absorvido para sílica-gel e purificado por cromatografia (sílica-gel, EtOAc-Hexano, Et3N 0,1%). As frações conten- do produto foram concentradas para renderem o composto do título como um óleo amarelo-claro (1,65 g, 39% para etapas 1-3).
Etapa 4
5 {[(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-fenilsulfonimidoil} acetato de (S)-etila
A uma solução de ácido 5-bromonicotínico (343 mg, 1,66 mmol) em DMF anidra (5,5 mL) foram adicionadas N,N-di-isopropiletilamina (0,58 mL, 3,32 mmols) e (S-fenilsulfonimidoil) acetato de etila (415 mg, 1,83 mmol) seguidos pela adição final de hexafluorofosfato de (benzotriazoM-ilóxi)-tris- 10 (dimetilamino) fosfônio (0,81 g, 1,83 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, e então fracionada entre bicarbo- nato de sódio aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada uma vez com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia 15 (sílica-gel, eluição em gradiente (hexano / EtOAc 5:1 para hexano / EtOAc 3:1). As frações contendo produto foram concentradas para renderem o composto do título como um sólido branco (230 mg, 34%).
Etapa 5
[N-({5-[(3-hidroxifenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato
1 20 de (S)-etila
Uma solução de {N-[(5-bromopiridin-3-il) carbonilJ-S- fenilsulfonimidoil} acetato de etila (216 mg, 0,52 mmol) e 3- hidroxifenilacetileno (0,052 mL, 0,79 mmol) em DMF anidra (3 mL) foi tratada com trietilamina (0,22 mL, 1,58 mmols). A mistura de reação foi desgaseifi- 25 cada (alternando vácuo e argônio) e PdCI2(Ph3P)2 (36,9 mg, 0,052 mmol) e trifenilfosfina (3,4 mg, 0,013 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada (alternando vácuo e argônio) e colocada sob uma atmos- fera de argônio : hidrogênio 1:3. Iodeto de cobre (I) foi adicionado e a mistu- ra de reação foi aquecida a 60°C por 50 minutos. A mistura de reação mar- 30 rom foi fracionada entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânica foi coletada e ainda lavada com bicarbonato de sódio a- quoso saturado (1X), salmoura (1X), e secada sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, 50:1 CHCI3 : MeOH). As frações contendo produto foram concentradas para renderem o composto do título como um sólido amarelo-claro (220 mg, 94%).
Exemplo 471
(S)-N-[(2-{[2-(dietilamino) etil] amino}-2-oxoetil)(oxo) fenil^6-sulfanilideno]-5- [(3-hidroxifenil)etinil]nicotinamida
[N-({5-[(3-hidroxifenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-
fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila (73 mg, 0,16 mmol) em MeOH anidro (1,5 mL) foi adicionado a N,N-dietildietilenodiamina (0,12 mL, 0,84 mmol) em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 30°C por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi fracionado entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado.A camada orgânica foi lavada uma vez com sal- moura, secada (sulfato de sódio anidro), concentrada. O resíduo foi purifica- do por cromatografia (sílica-gel, CHCb : MeOH 50:1 para CHCI3 : MeOH 10:1). As frações contendo produto foram concentradas para renderem o composto do título como um sólido espumante (50 mg, 59%).
Exemplo 472
(S)-N-[{2-[(2-hidroxietil)(metil) amino]-2-oxoetil}(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]-5- [(3-hidroxifenil)etinil]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para exemplo 471, [N- ({5-[(3-hidroxifenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila (65 mg, 0,14 mmol) e 2-(metilamino) etanol (0,1 mL, 1,2 mmol) fo- ram reagidos para renderem 0 composto do título como um óleo claro (42 mg, 61%).
Exemplo 473
5-[(3-hidroxifenil)etinil]-N-{[2-(metilamino)-2-oxoetil](oxo)fenil^6-
sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para exemplo 471, [N- ({5-[(3-hidroxifenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila (50 mg, 0,11 mmol) e metilamina (solução de MeOH a 2,0 M, 0,5 mL, 1,0 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como ó- Ieo incolor (43 mg, 90%). Exemplo 474
N-[{2-[(2-hidroxietil) amino]-2-oxoetil}(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]-5-[(3-
hidroxifenil)etinil]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para o Exemplo 471, [N-({5-[(3-hidroxifenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila (75 mg, 0,17 mmol) e etanolamina (0,05 mL, 0,84 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como óleo incolor (63 mg, 81%).
Exemplo 475
10 N -[{2-[(2-amino-2-oxoetil) amino]-2-oxoetil}(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]-5-[(3- hidroxifenil)etinil]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para exemplo 471, [N- ({5-[(3-hidroxifenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila (75 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de glicinamida (95 mg, 0,84 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um óleo incolor (40 mg, 50%).
Exemplo 476
(S)-5-[(2-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[metil (óxido) fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida Etapal
N-(3-etinilfenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-earboxamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 457, cloreto de 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonila (0,135 g, 0,854 mmol) e 2- etinilfenilamina (0,100 g, 0,854 mmol) foram reagidos para renderem o com- posto do título como um sólido castanho (0,101 mg, 53%).
Etapa 2
(S)-5-[(2-{[(1,3-dímetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N- [metil (óxido) fenil-X4-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 460 (etapa 2), N-(3-etinilfenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (0,0354 g, 0,222(?)) e (S)-5-bromo-N-[metil (óxido) fenil-À4-sulfanilideno]nicotinamida (0,050 g, 0,148 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título como um sólido branco (0,025 g, 34%).
Exemplo 477
(S)-5({2-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil (óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida Etapa 1
(2-etinilfenil) amida de ácido 3-metilfuran-2-carboxílico
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 458 (etapa
1), ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico (0,100 g, 0,794 mmol) e 2- etinilfenilamina (0,093 g, 0,794 mmol) foram reagidos para renderem o com- posto do título como um sólido castanho (0,110 g, 56%).
Etapa 2
(S)-5-({2—[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil (óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 460 (etapa 2), (S)-5-bromo-N-[metil (óxido) fenil^4-sulfanilideno]nicotinamida (0,050 g, 0,148 mmol) e (2-etinilfenil) amida de ácido 3-metilfuran-2-carboxílico (0,050 g, 0,222 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,031 g, 43%).
Exemplo 478
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) amino] carbonil} fenil)etinil]-N-[metil (óxido) fenil-l4-sulfanilideno]nicotinamida Etapa 1
N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-3-etinilbenzamida
Ácido 3-etinilbenzoico (0,1 g, 0,685 mmol) foi adicionado a um 25 frasco de 50 mL de fundo redondo e dissolvido em DMF (6,85 mL). À resul- tante solução foi adicionada 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (0,076 g, 0,658 mmol), seguida por BOP (0,393 g, 0,890 mmol), e 0,238 mL de DIPEA (1,37 mmol). Esta mistura de reação foi aquecida a 50°C por 3 horas. Após deixar a reação resfriar para temperatura ambiente ela foi tomada em EtOAc (15 30 mL) e extraída com salmoura (3x15 mL). A camada de EtOAc foi então lava- da com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x15 mL). Os orgânicos fo- ram secados sobre sulfato de sódio anidro (s), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado via cromatografia de coluna (sílica-gel, mistura eluente de gradiente de EtOAc em Hexano : 0% a 100% EtOAc) rendendo N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-etinilbenzamida (0,128 g, 78%). Etapa 2
5 (S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) amino] carbonil} fenil)etinil]-N-[metil (óxido) fenil^4-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 460 (etapa
2), (S)-5-bromo-N-[ metil (óxido) fenil^4-sulfanilideno]nicotinamida (0,141 g, 0,418 mmol) e N-(1,3-dimetii-1H-pirazol-5-il)-3-etinilbenzamida (0,1 g, 0,418 10 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,126 g, 61 %). Exemplo 479
(S)-5-({3-[(metoxiamino) carbonil] fenil} etinil)-N-[metil (óxido) fenil-λ4-
sulfanilideno]nicotinamida
Etapa 1
15 3-etinil-N-metóxi-benzamida
Em uma maneira similar àquela do exemplo 478 (etapa 1), ácido 3-etinilbenzoico (0,1 g, 0,685 mmol) e hidrogeno cloreto de O- metilhidroxilamina (0,057 g, 0,685 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,128 g, 61 %).
>■ 20 Etapa 2
(S)-5-({3-[(metoxiamino) carbonil] fenil] etinil)-N-[ metil (óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 460 (etapa
2), (S)-5-bromo-N-[metil (óxido) fenil-À4-sulfanilideno]nicotinamida (0,100g, 25 0,295 mmol) e 3-etinil-N-metóxi-benzamida (0,106 g, 0,442 mmol) foram re- agidas para renderem o composto do título (0,126 g, 86%).
Exemplo 480
3-{4-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piri- din-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} propanoato de metila 30 Etapa 1
Ácido 5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ii) carbonil] amino} fenil)etinil] nicotíni- co Em um frasco de 50 mL de fundo redondo, N-(3-etinilfenil)-1,3- dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (0,888 g, 3,71 mmols) e ácido 5- bromonicotínico (0,50 g, 2,47 mmols) foram dissolvidos em DMF (15 mL). A mistura foi então desgaseificada através de borbulhamento de N2 (g) através 5 da mesma por -20 minutos. A mistura foi então tratada seqüencialmente com Net3 (1,37 mL, 9,90 mmols), Pd(PPh3)2Cb (0,173 g, 0,247 mmol) e Cul (0,094 g, 4,95 mmols). A mistura de reação foi deixada agitar a 50°C por 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) causando formação de um precipitado amarelo-claro. O precipitado branco foi filtrado rendendo o 10 composto do título (0,105 g, 12%).
Etapa 2
3-[4-(metiltio) fenil] propanoato de metila
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo, ácido 3-(4-metiltio) fenil) propanoico (1,00 g, 5,10 mmols) foi dissolvido em DMF (17 mL) sob N2 15 (g). CDI (1,24 g, 7,65 mmols) foi então adicionado à mistura de reação e a resultante mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por -45 minu- tos. MeOH (6 mL) foi então adicionado em gotas à reação. A reação foi dei- xada agitar por 1 hora adicional, após cujo tempo ela foi extraída com EtOAc (3x50 mL) e salmoura (3x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram 20 secados sobre sulfato de sódio anidro (s), filtrados, e concentrados. O produ- to cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, mistura de elui- ção de gradiente: 10% EtOAcem Hexanos para 100% EtOAc) para render o composto do título (0,771 g, 72%).
Etapa 3
3-[4-(metilsulfinil) fenil] propanoato de metila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo, 3-(4-metiltio) fenil) propanoato de metila (0,50 g, 2,38 mmols) foi dissolvido em MeOH sob N2(g). A resultante solução foi resfriada para 0°C, então NaIO4 a 0,5 M (4,76 mL, 2,38 mmols) foi adicionado em gotas à solução resfriada causando a 30 formação de um precipitado branco. A reação foi deixada aquecer para tem- peratura ambiente. Quando HPLC indicou completo consumo de tioéter de partida, a reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi tomado em CHCI3 (25 mL) e então extraído com salmoura. A camada de salmoura foi subsequentemente extraída com CHCI3 (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então secados sobre sulfato de sódio anidro (s), filtrados e concentrados. O sulfóxido resultante foi então purificado pela 5 passagem através de um plugue de sílica usando EtOAc / hexanos como eluente rendendo 3-(4-metilsulfinil) fenil) propanoato de metila (0,436 g, 81%).
Etapa 4
3-{4-[S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil] fenil} propanoato de metila 10 A um frasco de 100 mL de fundo redondo, 3-(4-(metilsulfinil) fe-
nil) propanoato de metila (0,4 g, 1,77 mmol) foi adicionado a CH2CI2 (18 mL). Subsequentemente a reação foi tratada com MgO (0,285 g, 7,08 mmols), trifluoroacetamida (0,400 g, 3,54 mmols), PhI(OAc)4 (0,884 g, 2,66 mmols), e Rh2(OAc)4 (19,55 mg, 0,0443 mmol). A suspensão foi agitada por toda noite, 15 então filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultan- te foi purificado via coluna de cromatografia (sílica-gel, mistura eluente de gradiente: 20% EtOAc em hexanos para 100% EtOAc) para render o com- posto do título (0,294 g, 69%).
Etapa 5:
1 20 3-(4-(S-metilsulfonimidoil) fenil] propanoato de metila
3-{4-[S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil] fenil} propanoato de metila (0,200 g, 0,653 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL). K2CO3 (0,450 g, 3,27 mmols) foi adicionado à solução, e a resultante suspensão foi deixa- da agitar por 5 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 25 O resíduo foi dissolvido em EtOAc e secado sobre sulfato de sódio anidro (s) para render o composto do título (0,147 g, 93%).
Etapa 6
3-{4-[N-({5-[(3-{{(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piri- din-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} propanoato de metila 30 Uma solução de ácido 5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbo-
nil] amino} fenil)etinil] nicotínico (0,149 g, 0,414 mmol) em DMF (4 mL) foi tratada com 3-(4-(S-metilsulfonimidoil) fenil) propanoato de metila (0,100 g, 0,414 mmol), seguida por BOP (0,238 g, 0,539 mmol) e DIPEA (0,144 mL, 0,830 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 3 horas. Após deixar a reação resfriar para temperatura ambiente ela foi tomada em EtOAc (10 mL) e extraída com salmoura (3x10 mL). A camada de EtOAc foi então 5 lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (2x10 mL). A camada or- gânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado via cromatografia de coluna (sílica-gel, gradiente de eluição, EtOAc em Hexanos: 0% a 100% EtOAc) rendendo o composto do título (0,108 g, 45%).
Exemplo 481
Ácido 3-{4-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazoI-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} propanoico
Uma solução de 3-{4-[N-({5-[(3-{[( 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) car- bonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} pro- 15 panoato de metila (0,075 g, 0,129 mmol) em THF (3 mL) foi resfriada para 0°C e lentamente tratada com NaOH a 0,5 M (1,29 mL, 0,643 mmols). A mis- tura de reação foi deixada seguir lentamente para temperatura ambiente. Uma vez a reação tenha terminado por HPLC, a reação foi acidulada com ácido acético e então extraída com EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL). A camada 20 orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada para render o composto do título (0,052 g, 71%).
Exemplo 482
N-[(4-{[3-(dimetilamino) propil] amino} fenil)(metil) óxido^4-sulfanilideno]-5- [(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida Etapa 1:
[4-(metiltio) fenil] carbamato de t-butila
4-metilsulfanil-fenilamina (0,5 g, 3,59 mmols) foi dissolvida em THF (12 mL). A resultante solução foi tratada com dicarbonato de di-t-butila (1,02 g, 4,67 mmols) e então com TEA (1,5 mL, 10,78 mmols). A reação foi 30 aquecida a 50°C por 3 horas e então deixada resfriar para temperatura am- biente. A mistura de reação fria foi tomada em EtOAc (20 mL) e extraída com água (20 mL). A camada orgânica foi ainda lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. A mistura crua foi purificada via cromatografia de coluna (mistura eluente gra- diente de EtOAc em Hexanos: 0% a 100% EtOAc) para o composto do título (0,652 g, 76%).
Etapa 2:
[4-(metilsulfinil) fenil] carbamato de t-butila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
3), [4-(metiltio) fenil] carbamato de t-butila (0,650 g, 2,72 mmols) foi converti- do no composto do título (0,347 g, 50%).
Etapa 3:
{4-[S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil] fenil} carbamato de t-butila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
4), [4-(metilsulfinil) fenil] carbamato de t-butila (0,300 g, 1,18 mmol) foi con- vertido no composto do título (0,224 g, 52%).
Etapa 4:
[4-(S-metilsulfonimidoil) fenil] carbamato de t-butila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
5), {4-[S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil] fenil} carbamato de t-butila (0,224 g, 0,612 mmol) foi convertido no composto do título (0,150 g, 91%).
Etapa 5: (4-{N-[(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-metilsulfonimidoil} fenil) car- bamato de t-butila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
6). [4-(S- metilsulfonimidoil) fenil] carbamato de t-butila (0,141 g, 0,522 mmol) e ácido 5-bromonicotínico (0,104 g, 0,522 mmol), foram convertidos
no composto do título (0,177 g, 75%).
Etapa 6:
N-[(4-{[t-butiloxicarbonil] amino} fenil)(metil) óxido-X4-sulfanilideno]-5-[(3- {[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 460, (4-{N-
[(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-metilsulfonimidoil} fenil) carbamato de t- butila (0,158 g, 0,349 mmol) e (3-etinilfenil) amida de ácido 2,5-dimetil-2H- pirazol-3-carboxílico (0,125 g, 0,0524 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,108 g, 51%).
Etapa 7:
N-[(4-{amino} fenil)(metil) óxido-À4-sulfanilideno]-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H- pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida
A N-[(4-{amino} fenil)(metil) óxido-l4-sulfanilideno]-5-(3-{[(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida (0,108 g, 0,177 mmol) protegida com BOC foi dissolvida em CHCI3 (3,5 mL) e a resul- tante solução foi resfriada para 0°C. A resultante mistura de reação foi então tratada lentamente com CF3COOH (1 mL) e deixada agitar enquanto aque- cendo para temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 4 horas e então foi diluída com CHCI3 (5 mL). A mistu- ra orgânica foi extraída com H2O (5 mL), então com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x5 mL) e então com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi então secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada e concentrada em vácuo para render o composto do título (0,086 g, 95%). Etapa 8:
N-[(4-{[3-(dimetilamino) propil] amino} fenil)(metil) óxido-À4~sulfanilideno]-5- [(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida
N-[(4-{amino} fenil)(metil) óxido^4-sulfanilideno]-5-[(3-{[(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida (0,085 g, 0,168 mmol) foi dissolvida em dioxano (1,7 mL) então tratada com (3-cloro- propil) dietil-amina (0,047 g, 0,252 mmol) e TEA (0,070 mL, 0,504 mmol). A mistura de reação foi então aquecida para 100°C por 48 h e então resfriada 25 para temperatura ambiente. A mistura resfriada foi dissolvida em EtOAc (5 mL) e então extraída com água (3x5 mL) e com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura crua foi purificada via cromatografia de coluna (mistura eluente de gradiente de MeOH em EtOAc: 0% a 20% MeOH) para render o 30 composto do título (4 mg, 3,5%).
Exemplo 483
3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbo-
10
15
20 nil} sulfonimidoil) fenil] propanoato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa 6), 3-(4-(S-metilsulfonimidoil) fenil) propanoato de metila (0,25 g, 1,037 mmol) e ácido 5-((3-(3-metilfuran-2-carboxamido) fenil)etinil) nicotínico (0,326 g, 0,943 mmol) reagiram para renderem o composto do título (0,508 g, 86%).
Exemplo 484:
Ácido 3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] car- bonil} sulfonimidoil) fenil] propanoico
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 481, 3-(4-S- metil-N-(5-((3-(3-metilfuran-2-carboxamido) fenil)etinil) nicotinoil) sulfonami- doil) fenil) propanoato de metila (0,4 g, 0,703 mmol) foi convertido no com- posto do título (0,350 g, 89%).
Exemplo 485
5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil)-N-{metil [4-(3-morfolin-4-il-3- oxopropil) fenil] óxido-À4-4-sulfanilideno} nicotinamida
Ácido 3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil} sulfonamidoil) fenil] propanoico (0,050 g, 0,090 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) então tratado com BOP (0,051 g, 0,117 mmol) e TEA (0,050 mL, 0,360 mmol) e deixado agitar por 20 minutos. Morfolina (0,015 mL, 0,180 mmol) foi então adicionada e a reação foi deixada agitar por adicionais 4 horas. A resultante mistura de reação foi dissolvida em E- tOAc (5 mL) e então extraída com salmoura (2x5 mL). A camada orgânica foi então secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura crua foi então purificada via cromatografia de coluna (sílica- gel, mistura eluente de gradiente de MeOH em EtOAc: 0% para 0% MeOH) para render o composto do título (0,023 g, 41%).
Exemplo 486
N-[(4-{3-[(2,3-di-hidroxipropil)(metil) amino]-3-oxopropil} fenil)(metil) óxido-λ4- sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 485, ácido 3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbo- nil} sulfonimidoil) fenil] propanoico (0,050 g, 0,090 mmol) e 3-metilamino- propano-1,2-diol (0,050 mL, 0,520 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,020 g, 35%).
Exemplo 487:
5 N-[(4-[3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropil] fenil} (metil) óxido-λ4- sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 485, ácido 3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbo- nil} sulfonimidoil) fenil] propanoico (0,050 g, 0,090 mmol) e pirrolidin-3-ol (0,016 g, 0,180 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,015 g, 27%).
Exemplo 488:
N-{[4-(3-{4-[2-(2-hidroxietóxi) etil] piperazin-1-il}-3-oxopropil) fenil] (metil) óxi- do-À4-sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotiamida 15 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 485, ácido
3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbo- nil} sulfonimidoil) fenil] propanoico (0,050 g, 0,090 mmol) e 2-(2-piperazin-1- il-etóxi) etanol (0,030 mL, 0,180 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,030 g, 47%).
Exemplo 489:
3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbo- nil} sulfonimidoil) fenil] propanoato de 2-hidroxietila
Ácido 3-[4-(S-metil-N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil} sulfonimidoil) fenil] propanoico (0,150 g, 0,270 mmol) foi 25 dissolvido em DMF (2,7 mL) então tratado com EDCI (0,062 g, 0,324 mmol) e DMAP (0,003 g, 0,027 mmol) e deixado agitar a 60°C por 30 minutos. Eti- Ieno glicol (3 mL) foi então adicionado e a reação foi deixada agitar por 4 horas. A mistura de reação foi então resfriada para temperatura ambiente e dissolvida em EtOAc (10 mL) e extraída com salmoura (3x10 mL). A camada 30 orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura crua foi então redissolvida em EtOAc (1 mL) e triturada com hexanos (20 mL) causando precipitação do produto. O resultante sólido branco rendeu o composto do título (0,125 g, 77%).
Exemplo 490
N-{[4-(hidroximetil) fenil] (metil) óxido^4-sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida 5 Etapa 1:
t-butil (dimetil){[4-(metiltio) benziljóxi} silano
Cloreto de t-butil-dimetilsilila (2,45 g, 16,2 mmols) foi dissolvido em DMF (3,25 mL) então tratado com imidazol (2,21 g, 32,4 mmols). A mis- tura de reação foi deixada agitar por 20 minutos antes de 4-metilsulfanil-fenil) 10 metanol (0,5 g, 3,25 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada por toda noite e então dissolvida em EtOAc (20 mL). A mistura orgânica foi extraída com H2O (3x10 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada, e concentrada em vácuo . O resíduo cru foi então purifi- cado via cromatografia de coluna (mistura eluente de gradiente de EtOAc em 15 Hexanos: 5 a 100% EtOAc para render o composto do título (0,828 g, 95%). Etapa 2:
t-butil (dimetil) {[4-(metilsulfinil) benzil] óxi} silano
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 480 (etapa
3), t-butil-dimetil-(4-metilsulfanil-benzilóxi) silano (0,828 g, 3,08 mmols), foi convertido no composto do título em 82% de rendimento (0,716 g, 82%).
Etapa 3:
t-butil (dimetil) {[4-(S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil) benzil] óxi} silano Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 480 (etapa
4), t-butil (dimetil){[4-(metilsulfinil) benzil] óxi} silano (0,716 g, 2,52 mmols) foi 25 convertido no composto do título (0,524 g, 52%).
Etapa 4:
t-butil (dimetil){[4-(S-metilsulfonimidoil) benzil] óxi} silano
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 480 (etapa
5), t-butil (dimetil){[4-(S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil) benzil] óxi} sila- 30 no (0,524 g, 1,32 mmol) foi convertido no composto do título (0,385 g, 97%).
Etapa 5:
N-{[4-({[t-butil (dimetil) silil] óxi} metil) fenil] (metil) óxido-X4-sulfanilideno}-5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 480 (etapa
6), t-butil (dimetil){[4-(S-metilsulfonimidoil) benzil] óxi} silano (0,485 g, 1,62 mmol) e ácido 5-((3-(3-metilfuran-2-carboxamido) fenil)etinil) nicotínico (0,561 g, 1,62 mmol) foram reagidos para renderem o composto do título (0,722 g, 71%).
Etapa 6:
N-{[4-(hidroximetil) fenil] (metil) óxido-X4-sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida 10 N-{[4-({[t-butil (dimetil) silil] óxi} metil) fenil] (metil) óxido-λ4-
sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida (0,722 g, 1,15 mmol) foi dissolvida em THF (2,3 mL). A resultante solução foi trata- da com solução TBAF de 1M em THF (2,3 mL, 2,30 mmols) fazendo com que a mistura se torne de cor negra. A mistura foi deixada agitar por 1 hora, 15 subsequentemente dissolvida em EtOAc (10 mL) e extraída com H2O (3x15 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s), filtrada e con- centrada em vácuo. O produto cru foi purificado via cromatografia de coluna (mistura eluente de gradiente de EtOAc em hexanos: 0% a 100% EtOAc) para render o composto do título em 94% de rendimento (0,350 g, 0,682 20 mmol).
Exemplo 491
N-{[4-({4-[2-(2-hidroxietóxi) etil] piperazin-1-il} metil) fenil] (metil) óxido-λ4- sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida Etapa 1:
N-{[4-(bromometil) fenil] (metil) óxido-l4-sulfanilideno}-5-({3-[3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
N-{[4-(hidroximeti!) fenil] (metil) óxido^4-sulfanilideno}-5-({3-[(3- metil-2-furoi!) amino] fenil} etinil) nicotinamida (0,1 g, 0,195 mmol) e CBr4 (0,097 g, 0,293 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (0,485 mL) e a solução 30 resultante foi resfriada para O0C. PPh3 (0,858 g, 0,293 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (0,250 mL) e então adicionado em gotas à mistura de reação a 0°C. Subsequentemente a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por -1,5 horas. A reação foi então diluída com CH2CI2 (5 mL) e a resultante mistura orgânica foi lavada com uma solução aquosa sa- turada de bicarbonato de sódio (5 mL), então com salmoura (5 mL). A cama- da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada e concentra- 5 da em vácuo. O produto cru foi então tomado sem ainda purificação.
Etapa 2:
N-{[4-({4-[2-(2-hidroxietóxi) etil] piperazin-1-il} metil) fenil] (metil) óxido-λ4- sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
N-{[4-(bromometil) fenil] (metil) óxidoA4-sulfanilideno}-5-({3—[(3- 10 metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida crua foi dissolvida em THF (2 mL). 2-(2-piperazin-1-il-etóxi) etanol (0,064 g, 0,390 mmol) e TEA (0,054 mL, 0,390 mmol) foram então adicionados à solução e a resultante mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação, subsequentemente, foi dissolvida em EtOAc e então extraída com 15 H2O (2x mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) ani- dro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado via croma- tografia de coluna (mistura eluente de gradiente de MeOH em EtOAc: 0% a 20% MeOH) para render o composto do título (0,064 g, 49% total para eta- pas 1 e 2).
^ 20 Exemplo 492
3-{4-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- nil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} propanoato de metila Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
6), ácido 6-amino-5-{3-[(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonil) amino] feniletinil} 25 nicotínico (0,250 g, 0,666 mmol) e 3-(4-(S-metilsuilfonimidoil) fenil) propa- noato de metila (0,160 g, 0,666 mmol) foram reagidos para renderem o com- posto do título (0,167 g, 42%).
Exemplo 493
Ácido 3-{4-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} 30 fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} propanoico
Em uma maneira similar àquela descrita para o Exemplo 481, 3- {4-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} propanoato de metila (0,167 g, 0,280 mmol) foi convertido no composto do título (0,150 g, 89%).
Exemplo 494
Ácido 3-[4-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] 5 carbonil}-S-metilsulfonimidoil) fenil] propanoico Etapa 1:
Metil éster de ácido 6-amino-5-{3-[(3-metilfuran-2-carbonil) amino] feniletinil} nicotínico
Em um frasco de 4 mL, N-(3-etinilfenil)-3-metilfuran-2- carboxamida (0,607 g, 2,70 mmols) e 6-amino-5-iodonicotinato de metila (0,5 g, 1,80 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 mL). A solução foi desgaseifica- da através de borbulhamento de N2 (g) através da mesma por ~30 minutos. À solução desgaseificada foi adicionada DIPEA (1,25 mL, 7,10 mmols), se- guido por Pd(PPh3)2Cb (0,126 g, 0,18 mmol) e Cul (0,068 g, 0,360 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 50°C por 3 horas. A mistura de reação foi tomada em EtOAc (10 mL) e foi extraída com salmoura (3x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas em vácuo. A mistura crua foi purificada via cromatografia de coluna (mistura eluente de gradiente de EtOAc em Hexanos: 25% a 100% EtOAc) para render o composto do títu- Io como um sólido branco (0,554 g, 82%).
Etapa 2:
Ácido 6-amino-5-{3-[(3-metilfuran-2-carbonil) amino] feniletinil} nicotínico
6-amino-5-((3-(3-metilfuran-2-carboxamido) fenil)etinil) nicotinato de metila (0,550 g, 1,47 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e então reagi- 25 do com NaOH a 1,0 M (7,33 mL, 7,33 mmols). A mistura de reação foi aque- cida a 50°C. Uma vez a reação foi terminada por TLC, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e então acidulada com ácido acético. A mistura de reação foi tomada em EtOAc (~15 mL) então extraída com H2O (2x15 mL). A camada de água foi então novamente lavada com EtOAc (-15 mL) e 30 as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio (s) anidro. A mistura foi então filtrada e concentrada em vácuo para render o composto do título (0,495 g, 1,37 mmols). <· Etapa 3:
3-[4-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] car- bonil}-S-metilsulfonimidoil) fenil] propanoato de metila
Ácido 6-amino-5-((3-(3-metilfuran-2-carboxamido) fenil)etinil) ni- cotínico (0,1 g, 0,277 mmol) foi dissolvido em DMF (2,8 mL). EDCI (0,64 g, 0,332 mmol) e DMAP (3,42 mg, 0,028 mmol) foi então adicionado e a mistu- ra de reação foi agitada a 60° por 20 minutos. 3-(4-(S-metilsulfonamidoil) fenil) propanoato de metila (0,068 g, 0,277 mmol) foi então adicionado, e a reação foi deixada agitar por 3 horas a 60°C. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, tomada em EtOAc (10 mL) e extraída com salmoura (3x10 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (s) anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi então purificado sobre sílica via cromatografia de coluna (mistura eluente de gradiente de MeOH em EtOAc: 0% a 10% MeOH) para render o composto do título (0,060 g, 37%).
Etapa 4
Ácido 3-[4-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S-metilsulfonimidoil) fenil] propanoico
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 481, 3-(4- (N-(6-amino-5-((3-(3-metilfuran-2-carboxamido) fenil)etinil) nicotinoil)-S- metilsulfonimidoil) fenil) propanoato de metila (0,060 g, 0,103 mmol) foi con- vertido no composto do título(0,040 g, 68%).
Exemplo 495
6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N- [metil (óxido) fenil-À4-sulfanilideno]nicotinamida Etapa 1
N-(3-iodofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida
A uma solução de 3-iodoanilina (131 mg, 0,60 mmol) em 1,5 mL de piridina em temperatura ambiente foi adicionada em 2 minutos uma solu- ção de cloreto de 1,3-dimetilpirazol-5-carbonila (79 mg, 0,50 mmol) em 0,3 mL de 1,2-dicloroetano. A reação foi agitada em temperatura ambiente por minutos, rapidamente resfriada em uma solução de bicarbonato de sódio e extraída em EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com solução de bicar- bonato de sódio, salmoura, secada com sulfato e sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O resultante sólido em goma foi recristalizado a partir de hexano / EtOAc para render o composto do título como agulhas 5 brancas sólidas (135 mg, 80%).
Etapa 2
6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N- [meil (óxido) fenil^4-sulfanilideno]nicotinamida
Uma mistura de 6-amino-5-etinil-N-[metil (óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida (42 mg, 0,14 mmol), N-(3-iodofenil)-1,3-dimetil-1 H- pirazol-5-carboxamida (57 mg, 0,17 mmol), trietilamina (0,049 mL, 0,35 mmol), dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio (ll)(8 mg, 0,011 mmol), e trifenilfos- fina (1,8 mg, 0,007 mmol) em 1,2 mL de DMF em temperatura ambiente foi desgaseificada usando uma mistura de H2/N2 (1:1) e então iodeto de cobre (0(1,3 mg, 0,007 mmol) adiciondo. A reação foi agitada em temperatura am- biente por 15 minutos e então fracionada entre EtOAc e mistura saturada de NaHCO3 / salmoura. A camada de EtOAc foi lavada com mistura de NaH- CO3 / salmoura, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O óleo laranja foi cromatografado eluindo com he- xano / acetona para render o composto do título como um sólido castanho claro (64 mg, 90%).
Exemplo 496 Etapa 1
Ácido [3-(metilsulfinil) fenil] acético Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
3), ácido 3-(metiltio) fenilacético (2,55 g, 14,0 mmols) foi convertido para render o composto do título como um sólido castanho claro (2,36 g, 85%). Etapa 2
[3-(metilsulfinil) fenil] acetato de metila Uma solução de ácido [3-(metilsulfinil) fenil] acético (1,31 g, 6,60
mmols) e carbonildi-imidazol (1,18 g, 7,26 mmols) em 25,0 mL de THF foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, então metanol (2,1 mL, 52,8 mmols) foi adicionado. Após 10 minutos a reação foi brevemente aque- cida para próximo de temperatura de refluxo, então deixada resfriar para temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi fracionada entre EtOAc e mistura de bicarbonato de sódio / salmoura. A camada de EtOAc foi lavada 5 com salmoura diluída, solução diluída de HCI, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório para render o compos- to do título como um óleo laranja - amarelo (1,14 g, 82%).
Etapa 3
{3-[S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil] fenil} acetato de metila 10 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
4), [3-(metilsulfinil) fenil] acetato de metila (1,18 g, 5,54 mmols) foi convertido no composto do título como um sólido branco (1,23 g, 68%).
Etapa 4
[3-(S-metilsulfonimidoil) fenil] acetato de metila 15 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
5), {3-[S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfinimidoil] fenil} acetato de metila (1,29 g, 3,98 mmols) foi convertido no composto do título como um óleo branco turvo (849 mg, 94%).
Etapa 5
1 20 (3-{N-[(5-bromopiridin-3-íl) carbonil]-S-metilsulfonimidoil} fenil) acetato de metila
A uma solução de ácido 5-bromonicotínico (648 mg, 3,21 mmols), [3-(S-metilsulfonimidoil) fenil] acetato de metila (802 mg, 3,53 mmols), e DMAP catalítico em 15,0 mL de DMF em temperatura ambiente foi 25 adicionado cloridrato de 10-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (738 mg, 3,85 mmols), A reação foi agitada 1 hora em temperatura ambiente e então adicionada a EtOAc. A solução de EtOAe foi lavada com salmoura diluída, solução de bicarbonato de sódio, salmoura, mistura diluída de HCI / salmoura, solução de salmoura / bicarbonato de sódio, secada com sulfato 30 de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O óleo foi cromatogra- fado eluindo com CHCI3/EtOAc para render óleo claro viscoso (994 mg, 75%). Etapa 6
{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin- 3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} acetato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 460, 3-{N- [(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-metilsulfonimidoil} fenil) acetato de metila (202 mg, 0,492 mmol) e N-(3-etinilfenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (153 mg, 0,64 mmol) foram convertidos no composto do título como uma espuma sólida amarelo-claro (275 mg, 98%).
Exemplo 497
Ácido {3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} acético
A 50 mL de solução de THF de {3-[N-({5—[(3-{[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S- metilsulfonimidoil] fenil} acetato de metila (216 mg, 0,38 mmol) e NaOH a 0,5 15 M (6,1 mL, 3,04 mmols) foram agitados em temperatura ambiente por 2 ho- ras. A reação foi rapidamente resfriada com ácido acético (0,174 mL, 3,04 mmols) e evaporada em evaporador rotatóriopara remoção de solvente THF. Lotes impuros adicionais de produto (22 mg) foram combinados e a mistura aquosa fracionada entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio. A cama- 20 da de EtOAc foi extraída com uma outra porção de solução de bicarbonato de sódio. As camadas aquosas básicas combinadas foram ajustadas para pH 4 usando HCI 10% e extraídas com EtOAc. As camadas de EtOAc com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio anidro e evaporadas em evaporador rotatório. A espuma sólida esbranquiçada foi 25 cromatografada eluindo com CHcb / MeOH e então recristalizada de uma mistura de CHCI3/EtOAc/MeCN para render um sólido branco (144 mg, 62%).
Exemplo 498 Etapa 1
Ácido 3-(metilsulfinil) benzoico
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 480 (etapa
3), ácido 3-(metiltio) benzoico (3,03 g, 18,0 mmols) rendeu o composto do título como um sólido branco (3,11 g, 94%).
Etapa 2
3-(metilsulfinil) benzoato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 496 (etapa 5 2), ácido 3-(metilsulfinil) benzoico foi convertido no composto do título.
Etapa 3
3-(S-metilsulfonimidoil) benzoato de metila
Uma solução de 3-(metilsulfinil) benzoato de metila (3,23 g, 16,3 mmols), 2,2,2-trifluoroacetamida (3,69 g, 32,6 mmols), óxido de magnésio (1,97 g, 48,9 mmols), dímero acetato de ródio (ll)(0,18 g, 0,408 mmol), e dia- cetato de iodo benzeno (7,88 g, 24,5 mmols) em 150 mL de diclorometano foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura foi filtrada através de um agente de filtração (Celite), rinsada com clorofórmio, e evapo- rada em evaporador rotatório. A amostra foi dissolvida em EtOAc, lavada com salmoura / HCI diluído, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O óleo laranja - amarelo foi dissolvido em 60 mL de MeOH, K2CO3 (6,76 g, 48,9 mmols) adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente por 12 minutos. O filtrado de MeOH foi decantado dos sólidos, que foram rinsados com MeOH e EtOAc. O pH dos k 20 filtrados orgânicos combinados foi ajustado para pH 2 usando HCI 4%, então a camada aquosa diluída pela adição de H2O. A camada aquosa foi lavada com EtOAc 30% em hexano, então o pH ajustado para pH 9 com carbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com CHCI3, as camadas combinadas de CHCI3 lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio anidro e evaporadas em evaporador rotatório para renderem o composto do título como um sólido castanho claro (2,58 g, 74%).
Etapa 4
3-{N-[(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-metilsulfonimidoil} benzoato de metila Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 480 (etapa 30 6), ácido 5-bromonicotínico e 3-(S-metilsulfonimidoil) benzoato de metila fo- ram reagidos para renderem o composto do título.
Etapa 5 3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3- il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] benzoato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 460, 3-{N- [(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-metilsulfonimidoil} benzoato de metila e N- 5 (3-etinilfenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida foram reagidos para ren- derem o composto do título.
Exemplo 499
Ácido 3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] benzoico 50 mL de solução de THF de 3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-
pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S- metilsulfonimidoil] benzoato de metila (228 mg, 0,41 mmol) e NaOH a 0,5M (6,6 mL, 3,28 mmols) foram agitados em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi rapidamente resfriada com ácido acético (0,188 mL, 3,28 15 mmols) e evaporada em evaporador rotatório para remoção de solvente THF. A solução aquosa foi fracionada entre EtOAc e mistura de HCI / sal- moura diluída. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório para render uma espuma sólida branca. 0 sólido foi combinado com produto impuro a 20 partir de um outro lote (14 mg) e recristaIizado a partir de EtOAc / hexano para render o composto do título como um sólido branco (147 mg, 62%). Exemplo 500
5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[metil-(3-{[(2- morfolin-4-il etil) amino] carbonil} fenil) óxido^4-sulfanilideno]nicotinamida Uma solução de ácido 3-[N-({5-[(3-{{(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)
carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] benzoi- co (20 mg, 0,036 mmol) e 1,1’-carbonildi-imidazol (12 mg, 0,072 mmol) em 0,8 mL de THF foi agitada em temperatura ambiente por 35 minutos. Então,
4-(2-aminoetil) morfolina (0,009 mL, 0,072 mmol) foi adicionada, agitada 30 minutos em temperatura ambiente, e a mistura adicionada a EtOAc. A solu- ção de EtOAc foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotatório. O filme claro foi cromatografado eluindo com CHCI3 / MeOH e então novamen- te cromatografado usando uma placa de TLC preparativa (eluída com 8:2 /CHCI3:MeOH) para render uma espuma sólida esbranquiçada (19 mg, 81%).
5 Exemplo 501
5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[metil-(3{2- [(2-morfolin-4-il etil) amino]-2-oxoetil}fenil) óxido^4-sulfanilideno]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 500, ácido 3-[N-({5-[(3-{{(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3- 10 il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenilacético (e 4-(2-aminoetil) morfolina fo- ram reagidos para renderem 0 composto do título (54%).
Exemplo 502
N-{[3-({[2-(dietilamino) etil] amino} carbonil) fenil] (metil) óxido^4+- sulfanilideno}-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-piraz°l-5-il) carbonil] amino} fe- 15 nil)etinil]nicotinamida
A uma solução de ácido 3-[N-({5—[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5- il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] ben- zoico (52 mg, 0,096 mmol), 2-dietilaminoetilamina (0,016 mL, 0,115 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,034 mL, 0,192 mmol) em 3,0 mL de DMF em k 20 temperatura ambiente foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol—1-il- óxi-tris(dimetilamino) fosfônio (47 mg, 0,106 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas, e então fracionada entre EtOAc e sal- moura diluída. A camada de EtOAc foi lavada com solução saturada de bi- carbonato de sódio, salmoura diluída, secada sobre sulfato de sódio anidro e 25 evaporada em evaporador rotatório. O óleo amarelo (7mg de produto impuro combinados de um outro lote) foi cromatografado eluindo com EtOAc / Me- OH, então recromatografado usando uma placa de TLC preparativa (eluída com (1:1:2,5) CHCI3:EtOAc:MeOH plus NH4OH) para render o composto do título como uma espuma sólida branca (28 mg).
30 Exemplo 503
Ácido {3-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- nil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} acético Uma solução de {3-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} acetato de metila (13 mg, 0,021 mmol) e NaOH a 1,0 M (0,171 mL, 0,171 mmol) em 2,0 mL de MeOH e 0,1 mL de água foi agitada em temperatura 5 ambiente por 1 hora e 10 minutos. O pH da mistura foi ajustado para pH 4 usando HCI 10%, adicionada salmoura, e a fase aquosa extraída com EtO- Ac. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, seca- das com sulfato de sódio anidro e evaporadas em evaporador rotatório. O sólido branco foi triturado com EtOAc quente para render sólido branco (11 10 mg, 92%).
Exemplo 504
3-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] benzoato de metila
A uma solução de ácido 6-amino-5-[(3—{[(1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] nicotínico (68 mg, 0,18 mmol), 3-(S- metilsulfonimidoil) benzoato de metila (42 mg, 0,198 mmol), e N,N-di- isopropiletilamina (0,063 mL, 0,36 mmol) em 1,5 DMF em temperatura ambi- ente foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris- (dimetilamino) fosfónio (88 mg, 0,198 mmol). A reação foi aquecida a 60°C por 3,5 horas, então a 48°C por 16,5 horas. A mistura foi fracionada entre EtOAc e salmoura diluída. A camada de EtOAc foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, HCI diluído, solução de bicarbonato de sódio, salmou- ra, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada em evaporador rotató- rio. A espuma escura foi cromatografada eluindo com hexano / acetona ren- dendo sólido rosa claro (38 mg, 37%).
Exemplo 505
Ácido 3-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- nil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] benzoico
Em uma maneira similar àquela descrita no exemplo 503, 3-[N- ({-6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil -1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] benzoato de metila foi convertido no composto do título. Exemplo 506
N-[(3-hidroxipropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) ami- no] fenil} etinil) nicotinamida Etapa 1
5 (S)-t-butil (dimetil) [3-(S-fenilsulfonimidoil) propóxi] silano
À solução de sulfoximina (6,46 g, 41,62 mmols) em CH3CN ani- dro (5 mL) a 70°Cfoi adicionada em gotas Ν,Ν-dietil trimetilsilil amina (1,2 eq ~1,5 eq.). A mistura de reação foi aquecida e agitada nesta temperatura por uma hora. Ela foi então concentrada sob pressão reduzida para render óleo 10 levemente marrom (9,26 g) que foi secado no vácuo. O óleo marrom foi dis- solvido em THF anidro (40 mL) e a resultante solução foi resfriada para - 78°C seguido por adição em gotas de nBuLi (17,1 mL, hexanos a 2,5 M). A mistura de reação foi agita 10 minutos a -78°C e então 20 minutos a 0°C. Após hexametilfosforamida (13,5 mL) ser adicionada, a mistura de reação foi 15 resfriada de volta para -78°C seguido por adição de 2-bromoetóxi-t-butil- dimetilsilano por uns poucos minutos. A mistura de reação foi agitada a - 78°C por cerca de uma hora e deixada aquecer para temperatura ambiente dentro de 4 horas. A mistura de reação foi então concentrada em temperatu- ra ambiente sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi tomado em éter (500 k 20 mL), que foi subsequentemente lavado com água gelada (2x300 mL), sal- moura (1X), e secado com sulfato de sódio anidro por toda noite. A camada de éter foi decantada e concentrada. O resíduo oleoso cru foi dissolvido em MeOH-H2O (16 mL, 10:1) seguido pela adição de CsF (1,24 g). A resultante mistura de reação foi aquecida a 50°C por uma hora. Ela foi então concen- 25 trada sob pressão reduzida e o resíduo oleoso amarelo foi fracionado entre EtOAc (500 mL) e H2O (300 mL). A camada orgânica foi separada e lavada subsequentemente com H2O (2x), salmoura (1X), e secada (sulfato de sódio anidro). A camada de EtOAc foi decantada e concentrada. O composto do título foi isolado como um óleo claro (6,65 g) com cromatografia de coluna de 30 gradiente (EtOAc-Hex: de 1:25 a 1:2). O rendimento total é de 51% para um total de três etapas.
Etapa 2 (S)-5-bromo-N-[(3-{[t-butil (dimetil) silil] óxi} propil)(óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida
À solução de (S)-t-butil (dimetil) [3-(S-fenilsulfonimidoil) propóxi] silano (1,55 g, 4,95 mmols) em DMF (15 mL) em temperatura ambiente foi 5 adicionada N,N-di-isopropiletilamina (1,72 mL), ácido 3-bromonicotínico (1,07 g), e finalmente o reagente de acoplamento, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tris-(dimetilamino) fosfônio (2,48 g). A reação foi agitada por 15 minutos e então vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (1X), a qual foi subsequentemente Iava- 10 da com bicarbonato de sódio aquoso, salmoura (1X), e secada com sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi decantada, concentrada, e o resíduo oleoso foi submetido a uma cromatografia de coluna de gradiente (EtOAc- Hex: de 1:20 a 1:6) rendendo o composto do título como um óleo âmbar (2,39 g, 97%).
Etapa 3
(S)-N-[(3-t-butil (dimetil) silil] óxi} propil (óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3- metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
À solução de (S)-5-bromo-N-[(3-{[t-butil (dimetil) silil] óxi} pro- pil)(óxido) fenil^4-sulfanilideno]nicotinamida (1,9 g, 3,82 mmols) em DMF anidra (19 mL) sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados seqüencial- mente (3-etinilfenil) amida de ácido 3-metilfuran-2-carboxílico (1,72 g), trieti- Iamina (2,13 mL), dicloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio (ll)(268 mg) e trife- nilfosfina (25 mg). O sistema de reação foi colocado sob uma atmosfera de N2-H2 (1:1) e Cul (145 mg) foi adicionado em uma porção. Após a mistura de reação ser agitada e aquecida a 60°C por 1,5 horas, ela foi vertida em bicar- bonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (1X), a qual foi subsequentemente lavada com bicarbonato de sódio aquoso (1X), salmoura (1X), e secada (sulfato de sódio anidro). A camada orgânica foi decantada, evaporada e envolvida com sílica-gel. Cromatografia de colu- na duas vezes (EtOAc-Hex: de 1:4 a 1:2, e MeOH-CH2CI2 1:100) rendeu o composto do título como uma espuma amarela (2,2 g, 90%).
Etapa 4 <· (S)-N-[(3-hidroxipropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3—metil-2-furoil) a- mino] fenil} etinil) nicotinamida
À solução de (S)-N-[(3-{[t-butil (dimetil) silil] óxi} propil)(óxido) fenil-λ4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-füroil) amino] fenil} etinil) nicotinamida 5 (2,2 g, 3,43 mmols) em THF anidro (60 mL) a 0°C foi adicionado em gotas fluoreto de t-butil amônio (7,2 mL, THF a 1 M) e a reação foi agitada a 0°C por 1 hora. A solução de reação amarela foi então concentrada em tempera- tura ambiente para render um óleo vermelho. O resduo oleoso foi diluído com EtOAc, o qual foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado 10 (2X), salmoura (1X), e então secado (sulfato de sódio anidro). A camada or- gânica foi decantada, concentrada, e o resultante resíduo oleoso foi croma- tografado (MeOH-CH2CI2: de 1:100 a 1:50) rendendo o composto do título como um óelo claro que tornou-se uma espuma branco em vácuo (1,72 g, 95%).
Exemplo 507
(S)-N-[(3-bromopropil)(óxido) fenil-l4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
N-[(3-hidroxipropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2- furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida (1,71 g, 3,24 mmols) foi dissolvida em 20 CH2CI2 anidro (5 mL) e a resultante solução foi resfriada para 0°C. Uma so- lução de tetrabrometo de carbono (1,565 g) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionada em gotas seguida por uma adição em gotas de uma solução de trifenilfosfina (1,24 g) em CH2CI2 (3 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas e então fracionada entre bicarbonato de sódio aquoso satura- 25 do e diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (1X), secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada com sílica-gel sob pressão reduzida. Uma cromatografia de coluna de gradiente (acetona-hex: de 1:10 a 1:4) rendeu composto do título como um sólido branco em quanti- dade de 1,56 g (82%).
Exemplo 508
(S)-N-[(3—{4-[2-(2-hidroxietóxi) etil] piperazin-1-il} propil)(óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida À solução de N-[(3-bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida (450 mg, 0,76 mmol) em DMF anidra (5 ml_)foi adicionada em gotas 1-[2-(2-hidroxietóxi) etil] pipe- razina. A solução resultante de reação foi agitada e aquecida a 80°C por 30 minutos. Ela foi então fracionada entre bicarbonato de sódio aquoso satura- do e EtOAc. A camada de EtOAcfoi separada e lavada com salmoura (1X). A camada de bicarbonato de sódio aquosa foi extraída com CHCI3 (1X) e o extrato foi lavado com salmoura (1X) e o extrato foi lavado com salmoura (1X). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi decantada, concentrada, e envolta com sílica-gel. Cromatografia de coluna (MeOH-EtOAc de 1:10 a 1:6) rendeu o composto do título como uma espuma branca em uma quantidade de 500 mg (96%).
Exemplo 509
(S)-N-{[3-(dietilamino) propil] (óxido) fenil-À4-sulfanilideno}-5-({3- [(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e dietila amina foram convertidos no composto do título.
f
Exemplo 510
(S)-N-[{3-[2-hidroxietilamino) propil] (óxido) fenil-l4-sulfanilideno}-5-({3-[(3- metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 2-hidroxietilamina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 511
(N)-{[3-[3-hidroxipirrolidin-1-il) propil] (óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5-({3-[(3- metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 3-hidroxipirrolidina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 512
(N)-{[3-[2,3-di-hidroxipropil)(metil) amino] propil (óxido) fenil-À4-sulfanilideno}- 5 5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenilA4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 3-metilamino-1,2-propanodiol foram convertidos no composto do título.
Exemplo 513
(S)-N-{[3-(1,1-dioxidotiomorforlin-4-il) propil] (óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-suifanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e tiomorfolina-1,1-dióxido foram convertidos no composto do título.
Exemplo 514
(S)-N-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il] propil] (óxido) fenil-l4-sulfanilideno}- 5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida 20 Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N-
[(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 1-piperazino etanol foram convertidos no compos- to do título.
Exemplo 515
N-{[3-(3-fluoropiperidin-1-il) propil] (óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5-({3-[(3- metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 3-fluoropiperidina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 516
(S)-N-{[3-(3,3-difluoropiperidin-1-il) propil] (óxido) fenil^4-sulfanilideno}-5-({3- [(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil^4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 3,3-difluoropiperidina foram convertidos no com- posto do título.
Exemplo 517
(S)-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil)-N-[(3-morfolin-4-il) propil] (óxi- do) fenil-X4-sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotina- mida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N-
[(3-bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e morfolina foram convertidos no composto do títu- lo.
Exemplo 518
15 5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil)-N-(óxido)(fenil) {3-[3-(trifluorometil) piperidin-1-il] propil^4-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 3-trifluorometil piperidina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 519
(S)-N-{[3-(4-hidroxipiperidin-1-il) propil] (óxido) fenil-l4-sulfanilideno}-5-({3- [(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 4-hidroxipiperidina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 520
(S)-N-[{3-[(2-hidroxietil)(metil) amino] propil] (óxido) fenil-À4-sulfanilideno}-5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 2-metilaminoetanol foram convertidos no compos- to do título.
Exemplo 521
5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil)-N-][(3-{metil[(2S,3R,4S,5R)- 2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil] amino} propil (óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 1-de-óxi-1-(metilamino)-D-galactitol foram conver- tidos no composto do título.
Exemplo 522
(S)-N-[(3-azidopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) a- mino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil^4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e azida sódica foram convertidos no composto do título.
Exemplo 523
(S)-N-[(3-aminopropil] (óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e amônia foram convertidos no composto do título. Exemplo 524
(S)-N-[(3-{[t-butil (dimetil) silil] óxi} propil (óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5-({3- {[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 506 (etapa
3), (S)-5-bromo-N-[(3-{[t-butil (dimetil) silil] óxi} propil)(óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida e N-(3-etinilfenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- carboxamida foram convertidos no composto do título.
Exemplo 525
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetiM H, pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)etinil]-N-[(3- hidroxipropil)(óxido)fenil-lambda-À4-sukfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 506 (etapa
4), (S)-N-[(3-{[t-butil (dimetil) silil] óxi} propil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5- [(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida é 5 convertida no composto do título.
Exemplo 526
(S)-N-[(3-bromopropil)(óxido) fenil-4-sulfanilídeno]-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H- pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 507, (S)- 10 5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[(3- hidroxipropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]nicotinamida é convertida no com- posto do título.
Exemplo 527
(S)-N-{[3-(dietilamino) propil] (óxido) fenil-À4-sulfanilideno}-5-[(3-{[(1,3-dimetil- 15 1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-4-sulfanilideno]-5-({3-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino] fenil} etinil) nicotinamida e dietilamina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 528
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[{3-[(2- hidroxietil) amino] propil} (óxido) fenil^4-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-4-sulfanilideno]-5-({3-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) 25 carbonil] amino] fenil} etinil) nicotinamida e hidroxietilamina foram converti- dos no composto do título.
Exemplo 529
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[{3-[(2- hidroxietil)(metil) amino] propil} (óxido) fenil^4-sulfanilideno]nicotinamida 30 Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N-
[(3-bromopropil)(óxido) fenil-4-sulfanilideno]-5-({3-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino] fenil} etinil) nicotinamida e 2-metilaminoetanol foram conver- tidos no composto do título.
Exemplo 530
(S)-N-{[3-(dimetilamino) propil] (óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5-[(3-{[(1,3- dimetil-1-H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N-
[(3-bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfaniiideno]-5-({3-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5- il) carbonil] amino] fenil} etinil) nicotinamida e dimetilamina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 531
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[(3-{4-[2- (2-hidroxietóxi) etil] piperazin-1-il} propil)(óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 508, N- [(3-bromopropil)(óxido) fenil-4-sulfanilideno]-5-({3-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino] fenil} etinil) nicotinamida e 1-[2-(2-hidroxietóxi) e- til]piperazina foram convertidos no composto do título.
Exemplo 532
(N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila Etapa 1
Ácido 5-{3-[(3-metilfuran-2-carbonil) amino] feniletinil} nicotínico
Em uma maneira similar àquela descrita para Exemplo 480 (eta- pa 1), (3-etinilfenil) amida de ácido 3-metil-furan-2-carboxílico e ácido 5- bromonicotínico foram reagidos para provimento do composto do título.
Etapa 2
(N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila
A uma solução de (S)-(S-fenilsulfonimidoil) acetato de etila (139 mg, 0,61 mmol) em DMF anidra (3 mL) em temperatura ambiente foi adicio- nado ácido 5-{3-[(3-metilfuran-2-carbonil) amino] feniletinil} nicotínico (233 mg), quantidade catalítica de 4-(dimetilamino) piridina, e cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (141 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi então vertida em HCI aquoso (0,5%) e extraída com EtOAc. Após a camada aquosa ser separada, cloreto de sódio sólido foi adicionado e a resultante mistura aquo- sa foi extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas foram combi- 5 nadas, lavadas com salmoura (1X), bicarbonato de sódio aquoso saturado (1X), então salmoura (1X), e finalmente secadas com sulfato de sódio. A so- lução superior foi decantada, concentrada, e o resíduo oleoso amarelo foi submetido a cromatografia de coluna (sílica-gel, eluição de gradiente de E- tOAc-Hex de 1:5 para 1:1,5) para render o composto do título como uma es- 10 puma branca (147 mg, 43%).
Exemplo 533
N-{[2-(3-hidroxipirroIidin-1 -il)-2-oxoetil] (óxido) fenil-À4-sulfanilideno}-5-({3-[(3- metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
(...) sob pressão reduzida e o resíduo oleoso amarelo foi fracio- 15 nado entre NH4CI aquoso e EtOAc. A camada orgânica foi separada e se- qüencialmente lavada com salmoura (1X), NaHCO3 aquoso saturado (1X), salmoura (1X), e finalmente secada com sulfato de sódio anidro por toda noite. A solução clara foi decantada e concentrada. O resíduo oleoso foi submetido várias vezes a cromatografia de coluna (por exemplo, de CH2CI2 20 para MeOH-CH2Cl2 1:25 ou de EtOAc-Hex 3:1 para MeOH-EtOAc 1:100) para o composto do título como espuma branca (2,35 g; 54%).
Exemplo 534
N-{[2-(2,3-di-hidroxipropil)(metil) amino]-2-oxoetil] (óxido) fenil-λ4- sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida À solução de (N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piri-
din-3-il] carbonil}-S-fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila (3,5 g, 6,3 mmols) em THF anidro (50 mL) foi adicionado em gotas 3-metilamino-1,2- propanodiol (6,77 g) e a resultante solução de reação foi aquecida a 75°C por 8,5 horas. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o re- 30 síduo oleoso amarelo foi fracionado entre NH4CI aquoso e EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (1X), salmou- ra (1X), e secada com sulfato de sódio. A solução clara de parte superior foi decantada e evaporada, o resíduo espumante amarelado resultante foi sub- metido a uma cromatografia de coluna de gradiente (a partir de EtOAc-Hex 6:1 para MeOH-EtOAc 1:50) rendendo o composto do título como uma es- puma branca em quantidade de 2,56 g (66%).
Exemplo 535
(S)-N-{[2-(metilamino)-2-oxoetil] (óxido) fenil-X4-sulfanilideno}-5-({3-[(3-metil-
2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, (N-{[5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila e metilamina foram reagidos para ren- derem o composto do título.
Exemplo 536
(S)-N-{[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil] (óxido) fenil-À4-sulfanilideno}-5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, (N-{[5-
({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila e 4-hidroxipiperidina foram reagidos para renderem o composto do título.
Exemplo 537
(S)-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil)-N-[óxido-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il etil) fenil-À4-sulfanilideno]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, (N-{[5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila e pirrolidina foram reagidos para rende- rem o composto do título.
Exemplo 538
N-{[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-[óxido) fenil^4-sulfanilideno}-5-({3-[(3- metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, (N-{[5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila e 3-hidroxipiperidina foram reagidos para renderem o composto do título. Exemplo 539
1-[(N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetil] piperidino-3-carboxilato de (S)-etila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, (N-{[5- ({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila e nipecotato de etila foram reagidos para renderem o composto do titulo.
Exemplo 540
[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} 10 carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 532 (etapa 2), (S)-(S-fenilsulfonimidoil) acetato de (S)-etila e ácido 5-[(3-{[(1,3-dimetil-
1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] nicotínico foram reagidos para renderem o composto do título.
Exemplo 541
(S)-N-[{2-[(2-amino-2-oxoetil) amino]-2-oxoetil} (óxido) fenil-À4-sulfanilideno]- 5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, [N-({5- [(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} car- bonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila e glicino amida foram reagidos para renderem o composto do título.
Exemplo 542
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetiI-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-{[2- (metilamino)-2-oxoetil](óxido) fenil-À4-sulfanilideno} nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, [N-({5-
[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} car- bonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila e metilamina foram reagidos para renderem o composto do título.
Exemplo 543
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-{[2-[(2- hidroxietil) amino)-2-oxoetil](óxido) fenil-X4-sulfanilideno} nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, [N-({5- [(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} car- bonil)-S-fenilsulfonimidoíl] acetato de (S)-etila e 2-hidroxietilamina foram rea- gidos para renderem o composto do título.
Exemplo 544
(S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-[{2-[(2- hidroxietil) metil) amino)-2-oxoetil](óxido) fenil-À4-sulfanilideno} nicotinamida Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, [N-({5- [(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} car- bonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila e 2-metilaminoetanol foram reagidos para renderem o composto do título.
Exemplo 545
N-[{2-[(2,3-di-hidroxipropil) amino]-2-oxoetil} (óxido) fenil^4-sulfanilideno]-5- [(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 534, [N-({5- [(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} car- bonil)-S-fenilsulfonimidoil] acetato de (S)-etila e 3-amino-1,2-propanodiol fo- ram reagidos para renderem o composto do título.
Exemplo 546
5-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3- 20 il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] pentanoato de (S)-metila Etapa 1
(S)-trimetil-{[metil (óxido) fenil^4-sulfanilideno] amino} silano
A uma solução agitada de (S)-(+)-S-metil-S-fenilsulfoximina (621 mg, 4,0 mmols)em acetonitrila anidra (1 mL) a 70°C foi adicionada (trimetilsi- lil) dietil-amina (1,37 mL, 7,0 mmols) em gotas. A reação foi mantida nesta temperatura e agitada por 2 horas, em cujo tempo a TLC mostrou completa conversão do material de partida em um componente de Rf superior.
A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e se- cada em vácuo rendendo óleo marrom, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem ainda purificação.
Etapa 2 !
4-óxido de (S)-9,9-dimetÓxi-2,2-dimetil-4-fenil-10-oxa-X4-tia-3-aza-2- silaundec-3-eno
O óleo marrom, obtido da última etapa, foi dissolvido em 4 mL de THF anidra. Após a solução ser resfriada para -78°C, lítio n-butila (1,64 mL, solução A 2,5 M em hexanos) foi adicionado em gotas. A resultante mistura 5 de reação foi agitada a -78°C por 10 minutos, então a 0°C por 20 minutos, seguido pela adição de hexametilfosforamida (1,32 mL). Após a reação ser resfriada de volta para -78°C, 4-bromo-ortobutirato de trimetila (1,1 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada e sua temperatura foi deixada e- levar-se para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação 10 foi então diluída com éter etílico (250 mL) e lavada com água gelada (2X), salmoura (1X), e secada com sulfato de sódio anidro. A solução foi decanta- da e concentrada rendendo um resíduo oleoso que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 3
(S)-[S-(5,5,5-trimetoxipentil) sulfonimidoil] benzeno
À solução do resíduo oleoso, obtido na última etapa, em MeOH- H2O (10:1, 2 mL) foi adicionado fluoreto de césio (91,2 mg) e a resultante mistura de reação foi aquecida a 50°C por 2 horas. A reação foi então con- centrada e o resíduo oleoso foi fracionado entre água fria e EtOAc. A cama- 20 da orgânica foi separada e lavada com salmoura (1X). Após ela ser secada com sulfato de sódio anidro, ela foi concentrada para uso direto na etapa seguinte.
Etapa 4
5-(S-fenilsulfonimidoil) pentanoato de (S)-metila O óleo cru, obtido na última etapa, foi dissolvido em MeOH-^O
(4:0,1, 20 mL) e a resultante solução foi resfriada em um banho de gelo. Uma quantidade catalítica de tolueno-4-sulfonato de piridínio foi adicionada à rea- ção e ela foi agitada nesta temperatura por 1 hora. A reação foi então con- centrada em temperatura ambiente para remover parte de MeOH e o resíduo 30 foi diluído com EtOAc. O EtOAc foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2X), salmoura (1X) e secado com sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi decantada, concentrada, sob pressão reduzida, e envolvida com sílica- gel. Uma cromatografia de gradiente (Et2O-Hex de 1:1 para Et2O) rendeu o composto do título como óleo claro em uma quantidade de 477 mg (47% para um total de 4 etapas).
Etapa 5
5 5-{N-[(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-fenilsulfonimidoil} pentanoato de (S)- metila
À solução de 5-(S-fenilsulfonimidoil) pentanoato de (S)-metila (475 mg, 1,86 mmol) em DMF anidra (6 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada di-isopropiletilamina (0,65 mL), ácido 10 5-bromonicotínico (0,38 g), e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tris- (dimetilamino) fosfônio (0,81 g). A resultante mistura de reação foi agitada por cerca de 15 minutos em temperatura ambiente e então vertida em NaH- CO3 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (1X), que foi então lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura (v;v 1:1, 2X), sal- 15 moura (1X), e secada com sulfato de sódio anidro. A solução foi decantada e concentrada com sílica-gel. Uma cromatografia de coluna (EtOAc-Hex 1:2) rendeu o composto do título como um sólido colorido levemente amarelado em quantidade de (616 mg, 75%).
Etapa 6
k 20 5-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3- il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] pentanoato de (S)-metila
A um frasco de 100 mL, de fundo redondo, secado com chama, contendo 5-{N-[(5-bromopiridin-3-il) carbonil]-S-fenilsulfonimidoil} pentanoato de (S)-metila (609 mg, 1,39 mmols), N-(3-etinilfenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- 25 carboxamida (0,50 g), trietilamina (0,77 mL), dicloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio (ll)(97,3 mg), e trifenilfosfina (9,1 mg) sob atmosfera de nitrogênio / hidrogênio (1:1) em temperatura ambiente foi adicionado iodeto de cobre (l)(52,8 mg). A resultante mistura de reação foi aquecida e agitada a 60°C por 1 hora. Ela foi então diluída com EtOAc, lavada seqüencialmente com 30 NaHCO3 aquoso saturado (2X), salmoura (1X), e finalmente secada com sulfato de sódio anidro. A solução foi decantada e concentrada com sílica- gel. Cromatografia (EtOAc-Hex a partir de 1:2 a 3:2) rendeu o composto do título como uma espuma branca em quantidade de 712 mg, 86%.
Exemplo 547
N-[5-[(2,3-di-hidroxipropil)(metil) amino]-5-oxopentil} (óxido) fenil-λ4- sulfanilideno]-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- 5 nil)etinil]nicotinamida
À solução de 3-metilamino-1,2-propanodiol (180 mg) em THF anidra foi adicionado 5-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] ami- no} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] pentanoato de (S)- metila (100 mg, 0,17 mmol). A solução de reação foi aquecida a 50°C por 2 10 horas e então a temperatura foi elevada para 70°C por 17 horas. Ainda 3- metilamino-1,2-propanodiol (100 mg) foi adicionado, e a reação foi agitada e aquecida a 85°C por 24 horas adicionais. A mistura de reação foi então fra- cionada entre NaHCO aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânica foi iso- lada e lavada com salmoura (1X), secada (sulfato de sódio anidro) e concen- 15 trada. Com uma cromatografia de coluna de gradiente (MeOH-EtOAc a partir de 1:50 para 1:15) o composto do título foi obtido como um óleo claro (74 mg, 66%) que rendeu um sólido espumoso branco com repouso no vácuo. Exemplo 548
Ácido 5-[N-({5-[(33-{[(1,3-dimetil-1-H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] pentanoico
À solução de 5-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] pentanoato de (S)-metila (120 mg, 0,2 mmol) em THF (4 mL) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de NaOH aquosa(0,5 N, 2,0 mL). Após a mistura de reação ser 25 agitada a O0C por 2 horas, HCI a 2N foi cuidadosamente adicionado para ajustar o pH para ~5 seguido por uma partição entre NH4CI e EtOAc. A ca- mada de EtOAc foi ainda lavada com salmoura uma vez e secada com sulfa- to de sódio anidro. A camada orgânica foi decantada, concentrada e subme- tida a uma cromatografia de coluna de gradiente (a partir de EtOAc para 30 MeOH-EtOAc 1:5) rendendo o composto do título como uma espuma branca em quantidade de 85 mg, 73%.
Exemplo 549 (S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N-{[5- (hidroxiamino)-õ-oxo pentil] (óxido) fenil^4-sulfanilideno} nicotinamida
À solução de ácido 5-[N—({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] penta- 5 noico (50 mg, 0,086 mmol) a 0°C em DMF (1 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (30 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20 mg), hexafluoro- fosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tris-(dimetilamino) fosfônio (57 mg), e trieti- Iamina (84 uL). A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 30 minutos. A reação foi então vertida em NH4CI aquoso e extraída com EtOAc.
10 A camada orgânica foi isolada, ainda lavada uma vez com salmoura, e se- cada (sulfato de sódio anidro). Uma cromatografia de coluna de gradiente (MeOH-CH2CI2 de 1:100 a 1:5) rendeu o composto do título como uma es- puma branca (37 mg, 71%).
Exemplo 550
15 rel-(2R,4S)-1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- nil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-R-fenilsulfonimidoil] Propil}-4-hidroxipirrolidino-
2-carboxilato de metila
A mistura de N-[(3-bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5- [(3-{[(1,3-dimetil-l H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida (200 ^ 20 mg, 0,33 mmol), cloridrato de metil éster de L-4-hidroxiprolina (126 mg), e bicarbonato de sódio (167 mg) em acetonitrila anidra (2 mL) em um tubo se- lado foi aquecida a 90°C por 5 horas. Após ser resfriada para temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2X), salmoura (1X), e então secada
25 com sulfato de sódio anidro. A camada de solução foi decantada, concentra- da, e o resíduo oleoso foi cromatografado (EtOAc-Hex 1:1 para EtOAc puro) rendendo o composto do título como óleo incolor em uma quantidade de 128 mg (58%).
Exemplo 551
({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-
3-il} carbonil)-S-fenilsulfonímidoil] propil} amino) acetato de (S)-metila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3- bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida e metil éster de glicina foram reagi- dos para renderem o composto do título.
Exemplo 552
2-({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piri- din-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} amino)-3-hidroxipropanoato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3- bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida e metil éster de ácido 2-amino-3- hidroxipropiônico foram reagidos para renderem o composto do título. Exemplo 553
1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piri- din-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} piperidino-3-carboxilato de etila 15 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3-
bromopropil)(óxido) fenil-À4-sulfanilideno]-5-[(3-{[( 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida e nipecotato de etila foram reagidos para renderem o composto do título.
Exemplo 554
2-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piri- din-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} amino)-3-(1H-imidazol-4-il) pro- panoato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3- bromopropil)(óxido) fenil^4-sulfanilideno]-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]nicotinamida e metil éster de histidina foram rea- gidos para renderem o composto do título.
Exemplo 555
Ácido rel-(2R,4S)-1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] ami- no} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-R-fenilsulfonimidoil] propil}-4- hidroxipirrolidino-2-carboxílico
rel-(2R,4S)-1 -{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-R-fenilsulfonimidoil] propil}-4- hidroxipirrolidino-2-carboxilato de metila (116 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em THF (3,5 mL) e a resultante solução foi resfriada em um banho de gelo. Após NaOH aquoso (0,5 N, 1,75 mL) ser adicionado em gotas, a reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. A reação foi então diluída com água gelada 5 seguido por ajuste de pH para 3-4 com HCI e 2N. A reação foi ainda diluída com salmoura saturada; e então extraída com CHCI3-IPrOH (5:1)(2X). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (sulfato de sódio anidro), e então filtradas através de um plugue de algodão. O filtrado foi concentrado e o resíduo cromatografado (MeOH-CHCI3 1:10 a 1:4) rendendo o composto 10 do título como sólido branco em quantidade de 108 mg (95%).
Exemplo 556
Ácido ({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-
3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} amino) acético
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 555, ({3-[N- 15 ({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} amino) acetato de metila foi convertido no composto do título.
Exemplo 557
Ácido 2-({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- k 20 nil)etinil]-piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} amino)-3- hidroxipropanoico
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 555, 2-({3- [N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} amino)-3-hidroxipropanoato de metila foi 25 convertido no composto do título.
Exemplo 558
Ácido 1-({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- nil)etinil]-piridin-3-il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} piperidino-3- carboxílico
30 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 555, 1-{3-
[N-({5—[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3- il} carbonil)-S-fenilsulfonimidoil] propil} piperidino-3-carboxilato de etila foi convertido no composto do título.
Exemplo 559
{[3-(N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) propil] amino} acetato de (S)-metila 5 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3-
bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e metil éster de glicina são convertidos no composto do título.
Exemplo 560
10 1-[3-(N-{[5-({3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) propil] pirrolídino-2-carboxilato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3- bromopropil)(óxido) fenil-X4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 2-carboximetilpirrolidina são convertidos no composto do título.
Exemplo 561
1-[3-(N-{[5-({3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) propil] pirrolidino-3-carboxilato de metila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3- bromopropil)(óxido) fenil-l4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e 3-carboximetilpirrolidina são convertidos no composto do título.
Exemplo 562
1-[3-(N-{[5-({3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) propil] piperidino-3-carboxilato de etila
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 550, N-[(3- bromopropil)(óxido) fenil^4-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) nicotinamida e nipecotato de etila são convertidos no composto do títu- lo.
Exemplo 563
Ácido (S)-[3-(N-{[5-({3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-
S-fenilsulfonimidoil) propil] amino} acético Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 555, {[3-(N- {[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfinimidoil) propil] amino} acetato de metila é convertido no composto do título.
Exemplo 564
Ácido 1-[3-(N-{[5-({3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfonimidoil) propil] pirrolidino-2-carboxílico
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 555, 1-[3- (N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfinimidoil) propil] pirrolidino-2-carboxilato de metila é convertido no composto do título.
Exemplo 565
Ácido 1-[3-(N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbo- nil}-S-fenilsulfonimidoil) propil] pirrolidino-3-carboxílico 15 Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 555, 1-[3-
(N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfinimidoil) propil] pirrolidino-3-carboxilato de metila é convertido no composto do título.
Exemplo 566
Ácido 1-[3-(N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbo- nil}-S-fenilsulfonimidoil) propil] piperidino-3-carboxílico
Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 555, 1-[3- (N-{[5-({3-[(3-metil-2-furoil) amino] fenil} etinil) piridin-3-il] carbonil}-S- fenilsulfinimidoil) propil] piperidino-3-carboxilato de etila é convertido no composto do título.
Exemplo 567
{3-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dirnetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-il} carbonil)-S-metilsulfonimidoil] fenil} acetato de metila Etapa 1
6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] nicoti- nato de metila
Uma mistura de 6-amino-5-iodonicotinato de metila (111 mg, 0,40 mmol), N-(3-etinilfenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (144 mg,
0,60 mmol), trietilamina (0,167 mL, 1,2 mmol), dicloro bis-(trifenilfosfina) pa- ládio (ll)(23 mg, 0,032 mmol) e trifenilfosfina (5,2 mg, 0,020 mmol) em 3,2 mL de DMF em temperatura ambiente foi desgaseificada usando vácuo e um 5 balão de H2, então iodeto de cobre (l)(3,8 mg, 0,020 mmol) adicionado. A reação foi aquecida por 1 hora e 40 minutos, então fracionada entre EtOAc e salmoura diluída. A camada de EtOAc foi secada com sulfato de sódio ani- dro e evaporada em evaporador rotatório. O sólido foi recristalizado a partir de EtOAc/hexano para render o composto do título como um sólido amarelo 10 - castanho (122 mg, 78%).
Etapa 2
Ácido 6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] nicotínico
Uma solução de 6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) car- 15 bonil] amino} fenil)etinil] nicotinato de metila (51 mg, 0,13 mmol) e KOH (37 mg, 0,65 mmol) em 4,0 mL de MeOHiH2O (3:1) foi aquecida a 65°C por 1 hora e 40 minutos. O pH da mistura foi ajustado para pH 4 usando HCI 10%, salmou adicionada, e a fase aquosa extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro e evaporadas 20 em evaporador rotatório. O sólido amarelo-claro foi triturado com EtOAc para render o composto do título como um sólido esbranquiçado (41 mg, 84%). Etapa 3
{3-[N-({6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil] piridin-3-íl} carbonil)-S- metilsulfonimidoil] fenil} acetato de metila Em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 496 (etapa
5), ácido 6-amino-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fe- nil)etinii] nicotínico e {3-[S-metil-N-(trifluoroacetil) sulfonimidoil] fenil} acetato de metila foram reagidos para renderem o composto do título.
A presente invenção não é para ser limitada em escopo pelas realizações exemplificadas as quais são pretendidas somente como ilustra- ções de aspectos simples da invenção. Realmente, várias modificações da invenção em adição àquelas aqui descritas tornar-se-ão aparentes para a- queles versados na técnica a partir da descrição anterior.
Por exemplo, os novos compostos desta invenção incluem qual- quer composto que seja um composto aroil sulfoximina substituído que se liga ao receptor tirosina cinase onde a dita metade arila substituída pode ser representada pela fórmula IV abaixo:
Y A"®
TiX
R3 X R2
ou dita metade arila substituída pode ser representada por fórmula V abaixo
Y a·^ B1
r13^x^r12
onde B1, R121 e R13 são selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro, hidróxi, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, amida, tioamida, amina, tioéter e ciano ou a dita nova sulfoxima pode ser representada por fórmula Vl abaixo:
O
O I
E1JI
^S=N' Z E2
onde Z é o dito grupo aroíla substituído e E1 e E2 são selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro, hidróxi, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, amida, tioamida, amina, tioéter e ciano.
Tais modificações são pretendidas caírem dentro do escopo das reivindicações apostas.
Todas as referências aqui citadas são pelo que incorporadas por referência em suas totalidades.
Em particular, os compostos da presente invenção podem ser preparados através de processos que são análogos aos processos mostra- 20 dos em tais referências, com aqueles versados na técnica variando os rea- gentes para obtenção de desejados compostos. Também, os compostos da presente invenção podem ser testados através de vários ensaios in-vitro e in-vivo mostrados em tais referências para demonstrar as utilidades reivindi- cadas.
A descrição anterior detalha específicos processos e composi- ções que podem ser empregados para prática da invenção, e representa o melhor modo contemplado. Entretanto, é visível para aqueles versados na 5 técnica que ainda compostos com as desejadas propriedades farmacológi- cas podem ser preparados em uma maneira análoga, e que os compostos mostrados também podem ser obtidos de diferentes compostos de partida via diferentes reações químicas. Similarmente, diferentes composições far- macêuticas podem ser preparadas e usadas com substancialmente o mes- 10 mo resultado. Assim, o quanto detalhado o citado anteriormente possa apa- recer no texto, não deve ser construído como limitando seu escopo total; antes, o âmbito da presente invenção é para ser somente governado pela construção legal das reivindicações apostas.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula genérica I <formula>formula see original document page 138</formula> em que: X é CR4OuN; Yé CR1 ou N; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halogênio, OR4, CN, NO2, COR4, (CH2)aOR4, (CH2)aN(R4)2, C(O)N(R4)2 e N(R4)2; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, OR4, CN, NO2 , SO2N(R4)2, COR4, (CH2)aOR4, (CH2)aN(R4)2, C(O)N(R4)2 , N(R4)2 e N(R6)(CR7R8)aR10; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, OR4, CN, NO2 , SO2N(R4)2, COR4, (CH2)aOR4j (CH2)aN(R4)2, C(O)N(R4)2 , N(R4)2 e N(R6)(CR7R8)aR10; R4 é hidrogênio ou Ci a C4 alquila; A é selecionado do grupo consistindo em CH=CH, CH2CH2, CH2O, CF2O, OCH2, OCF2, O, N(R4)1 C(O), S(O)e, NR7C(O), C(O)NR7 e N(R7)C(O)NR7; B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e alquiloxialqui- Ia ou B pode ser um grupo aril heterocíclica ou aril carbocíclica de 5 ou 6 membros; E é um grupo arila heterocíclica ou arila carbocíclica de 5 ou 6 membros; E’ é selecionado do grupo consistindo em alquila, CF3, (CR7R8)aC(O)OR1ol (CR7R8)aC(O)N(R1o)2, (CR7R8)aC(O)N(OR1o)(R1o)l (CR7R8)a(OR1o)j (CR7R8)aN(R1o)2l e (CR7R8)aR10; em que R7 e R8 são sele- cionados do grupo consistindo em H1 halogênio, hidroxila, e alquila ou CR7R8 pode representar um anel carbocíclico de 3 a 6 carbonos; e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, hidróxi, hidroximetila, arila carbocíclica, arila heterocíclica, (CR7R8)aC(O)OR6, (CR7R8)aC(O)R6, (CR7R8)aC(O)N(R6)2, (CR7R8)aC(O)N(OR6)(Re), (CR7R8)a(OR6)1 (CR7R8)aN(R6)2 e (CR7R8)aR6, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, carboalquila, al- quilamina, alquilhidróxi, e alquiloxialquila ou R6 é um grupo heterocíclíco ou carbocíclico de 5 ou 6 membros; a é O ou um número inteiro de 1 a 5; b é um número inteiro de 2 a 5; c é O ou um número inteiro de 1 a 4; d é O ou um número inteiro de 1 a 5; e é O ou um número inteiro de 1 a 2 e ainda incluindo pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis, misturas racêmicas e enantiômeros do dito composto.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é uma arila carbocíclica ou arila heterocíclica representa- do pela fórmula Il abaixo: <formula>formula see original document page 139</formula> em que os ditos grupos arila carbocíclica e arila heterocíclica são seleciona- dos do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page140</formula> em que R é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, CF3, OCF3, OCF2H, CH2CN, CN, SR6, OP(O)(OR6)2, OCH2O, HC=N-NH, N=CH- S, (CR7R8)aC(O)R6, O(CR7R8)aC(O)R6, N(R6)(CR7R8)aC(O)R6, C(O)(CR7R8)aC(O)R6, S(O)e(CR7R8)aC(O)R6 ,(CR7R8)aC(O)OR61 O(CR7R8)aC(O)OR6, N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6, C(O)(CR7R8)aC(O)OR6, S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6, O(CR7R8)aC(O)N(R6)2, N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2, C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2, S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2, (CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2, O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2, N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2, C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2, S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2, (CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)j (CR7R8)a(OR6)1 O(CR7R8)a(OR6)1 N(R6)(CR7R8)a(OR6)1 C(O)(CR7R8)a(OR6)1 S(O)e(CR7R8)a(OR6)1 (CR7R8)aN(R6)2, O(CR7R8)bN(R6)2, N(R6)(CR7R8)bN(R6)2, C(O)(CR7R8)aN(R6)2 S(O)e(CR7R8)aN(R6)2, (CR7R8)aR61 O(CR7Rs) aR6, N(R6)(CR7R8)aR61 C(O)(CR7R8)aR6 e, S(O)e(CR7R8)aR6 em que R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, car- boalquila, alquilamina, alquilhidróxi, e alquiloxialquila ou R6 é um grupo hete- rocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquilamina di-inferior, ou um grupo heterocíclico representado pela lista a- baixo ou N(R6)2 pode representar um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros, <formula>formula see original document page 141</formula> em que R5 é hidrogênio, halogênio, alquila simples, CF3, hidroxila, OR7, N(R7)2 ou NO2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que A é =.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que B é <formula>formula see original document page 142</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que B é <formula>formula see original document page 142</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe- <formula>formula see original document page 142</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que R é selecionado do grupo consistindo em N(R6)(CR7R8)aC(O)R61 (CR7R8)aC(O)N(R6)2l (CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)1 (CR7R8)a(OR6)1 C(O)(CR7R8)aN(R6)2 e N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que é selecionado de (S)-5-({4-[(2-metilbenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil-X6- sulfanilideno]nicotinamida, (S)-N-[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno]-5-({3-[(2-tienil carbonil) amino] fenil} etinil) nicotinamida, (S)-5-[(3-{[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil)etinil]-N- [metil(oxo)fenil-X6-sulfanilideno]nicotinamida, (S)-N-[metil(oxo)fenil-l6-sulfanilideno]-5-({3-[(3-metil tienil-2-carbonil) amino] fenil} etinil) nicotinamida, (3-{[5-({[metil(oxo)fenil-À6-sulfanilideno] amino} carbonil) piridin-3-il] etinil} fenil) carbamato de (S)-t-butila, (S)-5-({3-[(2-metilbenzoil) amino] fenil} etinil)-N-[metil(oxo)fenil^6- suifaniiideno]nicotinamida, e (S)-5-{[3-(acetilamino) fenil] etinil}-N-[metil(oxo)fenil-X - sulfanilideno]nicotinamida.
10. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1, 2, 4, ou 5, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma compo- sição farmacêutica para o tratamento de doenças relacionadas à transdução desregulada de sinal de tirosina cinase em um indivíduo em sua necessida- de.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dita doença é selecionada do grupo consistindo em câncer, distúrbios proliferativos de vaso sanguíneo, distúrbios fibróticos (incluindo cirrose hepática e aterosclerose), distúrbios proliferativos de células mesan- giais (incluindo glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rejeição de transplante, e glome- rulopatias), e doenças metabólicas (incluindo psoríase, diabete melito, cura de ferimento, inflamação e doenças neurodegenerativas).
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo de vaso sanguíneo é selecionado do gru- po consistindo em retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com idade, retinopatia de prematuridade, artrite e restenose.
13. Uso de um composto de aroilsulfoximina que se liga ao re- ceptor de tirosina cinase, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças relaciona- das à transdução desregulada de sinal de tirosina cinase em um indivíduo em sua necessidade.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a porção arila substituída é representada por fórmula IV abaixo:
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos: <formula>formula see original document page 144</formula>
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