ES2730086T3 - Compuestos como moduladores de tirosina cinasa - Google Patents

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Abstract

Compuesto representado por la fórmula I:**Fórmula** en la que X es NH o S; R1 se selecciona del grupo que consiste en C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5R6, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4 y (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2, en los que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, (CR5R6)d y N(R4)2 puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, incluyendo aziridina, azetidina, pirrolidina, 5-fluoropirrolidina, piperidina, 6-fluoropiperidina, N-metilpiperazina, morfolina, 2,6- dimetilmorfolina, tiomorfolina, y en la que dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con hasta tres de R5; en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxialquilo C1-C8, alcoxicarbonilalquilo y alcoxicarbonilo; a es 0 o un número entero de 1 a 3; d es 0; b es 0; Y se selecciona del grupo que consiste en: (1') -(CH2)g-O-(CH2)h-; (2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-; (3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-; y (18') un enlace sencillo; en la que g es 0; h es 0; n es 0; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, CF3, alquilo e hidroxialquilo; el anillo A es**Fórmula** (i) fenilo; RIII representa opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo lineal o ramificado C1-C5, halógeno, ciano y nitro; Z se selecciona del grupo que consiste en (1') (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j (2') (CH2)iN(R7)C(O); y (3') C(O)N(R8)(CH2)j; en los que: i es 0; j es 0; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; el anillo B es**Fórmula** que se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** y**Fórmula** en los que n es 0; RIV representa opcionalmente 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo y nitro; e incluyendo cualquier sal farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos como moduladores de tirosina cinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos con múltiples componentes aromáticos capaces de modular, regular y/o inhibir la transducción de señales de tirosina cinasa tal como se definen en las reivindicaciones. La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos de prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con la transducción de señales de tirosina cinasa no regulada, incluyendo, entre otros, trastornos del crecimiento celular, trastornos metabólicos, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunitarios tal como se definen en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Las proteína tirosina cinasas (“PTK”) desempeñan un papel importante en el control del crecimiento y la diferenciación celular. Las PTK comprenden una clase grande y diversa de proteínas que tienen actividad enzimática. Las PTK pueden ser del tipo receptor (que tienen dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares) o del tipo no receptor (que son totalmente intracelulares). Por ejemplo, la transducción de señales mediada por tirosina cinasas receptoras (“RTK”) se inicia mediante la interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (es decir, un ligando), seguida por la dimerización del receptor, la estimulación transitoria de la actividad y la fosforilación de proteínas tirosina cinasa intrínsecas. De ese modo, se crean sitios de unión para las moléculas de transducción de señales intracelulares y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplasmática que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, división celular, homeostasis metabólica y respuestas al microentorno extracelular).
Con respecto a las RTK, también se ha demostrado que los sitios de fosforilación de tirosina funcionan como sitios de unión de alta afinidad para los dominios SH2 (de homología con src) de las moléculas de señalización. Se han identificado varias proteínas sustrato intracelulares que se asocian con RTK y se dividen en dos grupos principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos que carecen de un dominio catalítico pero que sirven como adaptadores y se asocian con moléculas catalíticamente activas. La especificidad de las interacciones entre receptores o proteínas y los dominios SH2 de sus sustratos está determinada por los residuos de aminoácido que rodean inmediatamente al residuo de tirosina fosforilado. Las diferencias en las afinidades de unión entre los dominios SH2 y las secuencias de aminoácidos que rodean a los residuos de fosfotirosina en receptores particulares concuerdan con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de sustrato. Estas observaciones sugieren que la función de cada RTK está determinada no solo por su patrón de expresión y disponibilidad de ligandos, sino también por la serie de rutas de transducción de señales posteriores que se activan por un receptor en particular. Por tanto, la fosforilación proporciona una importante etapa reguladora que determina la selectividad de las rutas de señalización reclutadas por receptores de factores de crecimiento específicos, así como receptores de factores de diferenciación.
Las RTK comprenden una gran familia de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. La función intrínseca de las RTK se activa tras la unión a ligando, lo que da como resultado la fosforilación del receptor y múltiples sustratos celulares, y posteriormente una variedad de respuestas celulares. En la actualidad, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas. Se cree que una subfamilia de RTK, designada como la subfamilia HER, está compuesta por EGFR, HER2, HER3 y HER4. Los ligandos de la subfamilia de receptores HER incluyen el factor de crecimiento epitelial (EGF), TGF-a, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. La segunda subfamilia de RTK, designada como la subfamilia de la insulina, está compuesta por el INS-R, el IGF-1R y el IR-R. La tercera subfamilia de RTK, la familia “PDGF”, incluye los receptores a y p de PDGF, CSFIR, c-kit y FLK-II. Se cree que otra subfamilia de RTK, identificada como la familia FLK, está compuesta por el dominio inserto/cinasa-cinasa de hígado fetal receptora 1 (KDR/FLK-1), la cinasa de hígado fetal receptora 4 (FLK-4) y la tirosina cinasa 1 similar a fms (flt-1). Inicialmente, se creía que cada uno de estos receptores era un receptor para los factores de crecimiento hematopoyéticos. Otras dos subfamilias de RTK se han designado como la familia de receptores de FGF (FGFR1, FGFr 2, Fg FR3 y FGFR4) y la subfamilia Met (c-met y Ron). Debido a las similitudes entre las subfamilias PDGF y FLK, las dos subfamilias a menudo se consideran conjuntamente. Las subfamilias de RTK conocidas se identifican en Plowman et al, 1994, DN&P 7(6): 334-339.
Las tirosina cinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelulares y transmembrana. En la actualidad, se han identificado más de veinticuatro tirosina cinasas no receptoras individuales, que comprenden once subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK). En la actualidad, la subfamilia Src de tirosina cinasas no receptoras comprende el mayor número de PTK e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha relacionado con la oncogénesis. Una discusión más detallada de las tirosina cinasas no receptoras se proporciona en Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031.
Se ha encontrado que muchas de las proteína tirosina cinasas (PTK), ya sea una RTK o tirosina cinasa no receptora, están involucradas en las rutas de señalización celular que conducen a las cascadas de señales celulares y a condiciones patógenas tales como cáncer, psoriasis e hiperrespuestas inmunitarias. En vista de la importancia de las PTK para el control, la regulación y la modulación de la proliferación celular y las enfermedades y los trastornos asociados con la proliferación celular anómala, se han realizado muchos intentos para identificar “ inhibidores” de tirosina cinasas receptoras y no receptoras usando una variedad de enfoques, incluido el uso de ligandos mutantes (patente estadounidense n.° 4.966.849), anticuerpos y receptores solubles (Kendall y Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90: 10705-09; Kim, et al, 1993, Nature 362: 841-844), ligandos de ARN (Jellinek, et al, Biochemistry 33: 10450-56); Takano, et al, 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella, et al, 1992, Exp. Cell Res. 199: 56­ 62; Wright, et al, 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) e inhibidores de tirosina cinasa (patente estadounidense n.° 5.330.992; Mariani, et al, 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268).
Más recientemente, se han realizado intentos para identificar moléculas pequeñas que actúan como inhibidores de tirosina cinasa. Por ejemplo, se han descrito compuestos arílicos monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (solicitud PCT n.° WO 92/20642), derivados de vinileno-azaindol (solicitud PCT n.° WO 94/14808) y 1 -ciclopropil-4-piridilquinolonas (patente estadounidense n.° 5.330.992) en general como inhibidores de tirosina cinasa. Se han descrito compuestos de estirilo (patente estadounidense n.° 5.217.999), compuestos de piridilo sustituidos con estirilo (patente estadounidense n.° 5.302.606), determinados derivados de quinazolina (solicitud EP n.° 0 566 266 A1), seleoindoles y seleniuros (solicitud PCT n.° WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (solicitud PCT n.° WO 92/21660) compuestos de ácido bencilfosfónico (solicitud PCT n.° WO 91/15495), 1-metil-1H-pirazol-4-carboxiamidas (solicitud PCT n.° WO 2006/133006 A2) y varios derivados de piridina (solicitud PCT n.° WO 2008/046003 a 2 y solicitud PCT n.° WO 2006/116713 A1) como compuestos para su uso como inhibidores de tirosina cinasa para su uso en el tratamiento del cáncer.
Además, se estudiaron otras moléculas pequeñas como inhibidores de tirosina cinasa, como los compuestos divulgados en las patentes estadounidenses n.os 6.765.012; 6.541.504; 6.747.025; 5.792.783; 5.834.504; 5.883.113; 5.883.116 y 5.886.020.
La identificación y el uso de compuestos que inhiben específicamente la transducción de señales mediante la modulación de la actividad de tirosinas receptoras y no receptoras es un aspecto de la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, que son capaces de modular, regular y/o inhibir la transducción de señales de tirosina cinasa, y a usos de los compuestos y de composiciones que incorporan los compuestos para el tratamiento y prevención de enfermedades tal como se define en las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) del ejemplo 78;
la figura 2 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) del ejemplo 69;
la figura 3 muestra una angiografía con fluoresceína (ruptura de la barrera hematorretiniana) del ejemplo 121, el ejemplo 84 de sodio, el ejemplo 83, el ejemplo 78, el ejemplo 75 de sodio, el ejemplo 69 y el ejemplo 66; y
la figura 4 muestra una fotografía de fondo (vasodilatación retiniana y tortuosidad del vaso) del ejemplo 121, el ejemplo 84 de sodio, el ejemplo 83, el ejemplo 78, el ejemplo 75 de sodio, el ejemplo 69 y el ejemplo 66.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una serie de compuestos con múltiples componentes aromáticos útiles como inhibidores de proteína tirosina cinasa tal como se definen en las reivindicaciones. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades relacionadas con la transducción de señales de tirosina cinasa no regulada, por ejemplo, cáncer, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos y enfermedades neurodegenerativas. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer hematológico, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de mama, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía del prematuro, angiogénesis ocular, edema retiniano, isquemia retiniana, edema macular diabético, edema macular cistoide, oclusión venosa retiniana, oclusión de rama venosa, neovascularización prerretiniana, neovascularización coroidea inducida por láser, neovascularización asociada con queratoplastia, glaucoma y tumores oculares, artritis, reestenosis, cirrosis hepática, aterosclerosis, psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización de heridas, rechazo de trasplantes, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunitarios.1
1. Compuestos de la invención.
En un aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención pueden representarse mediante la fórmula general I:
Figure imgf000004_0001
en la que X, R1, a, d, b, Y, el anillo A, Rm, Z, el anillo B y RIV son tal como se definen en la reivindicación 1.
A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto debe interpretarse ampliamente que incluye compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, estereoisómeros, diastereoisómeros, formas sólidas alternativas, formas cristalinas, formas polimórficas, hidratos, solvatos, mezclas de estereoisómeros, mezclas de formas cristalinas, complejos no covalentes, y combinaciones de los mismos, de una entidad química de una estructura representada o un nombre químico. Siempre que haya un conflicto entre el nombre químico y su dibujo estructural, debe usarse el dibujo estructural para interpretar el compuesto de la presente invención.
Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto original que sea adecuada para la administración a un animal o humano. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido u otra sal. Una sal comprende una o más formas iónicas del compuesto, tales como una base o un ácido conjugado, asociadas con uno o más contraiones correspondientes. Las sales pueden formarse a partir de o incorporar uno o más grupos ácidos desprotonados (por ejemplo, ácidos carboxílicos), uno o más grupos básicos protonados (por ejemplo, aminas) o ambos (por ejemplo, zwitteriones).
Los tautómeros son isómeros que están en rápido equilibrio entre sí. Por ejemplo, los tautómeros pueden relacionarse mediante la transferencia de un protón, un átomo de hidrógeno o un ion hidruro. A menos que la estereoquímica se represente de manera explícita y sin ambigüedades, se pretende que una estructura incluya todos los estereoisómeros posibles, tanto puros como en cualquier mezcla posible.
Las formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes a las que pueden resultar de la puesta en práctica de los procedimientos descritos en este documento. Por ejemplo, formas sólidas alternativas pueden ser formas amorfas, formas cristalinas, polimorfos, y mezclas de los mismos.
Los complejos no covalentes son complejos que pueden formarse entre el compuesto y una o más especies químicas adicionales que no implican una interacción de enlace covalente entre el compuesto y la especie química adicional. Pueden o no tener una proporción específica entre el compuesto y las especies químicas adicionales. Los ejemplos pueden incluir solvatos, hidratos, complejos de transferencia de carga, y similares.
2. Usos, formulación y administración.
La presente invención también se refiere a los compuestos para su uso como moduladores e inhibidores de proteína tirosina cinasa. Estos compuestos son para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción de señales de tirosina cinasa no regulada, por ejemplo, diversos cánceres, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos y enfermedades neurodegenerativas. En particular, los compuestos de la presente invención son para su uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer hematológico, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de mama, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía del prematuro, angiogénesis ocular, edema retiniano, isquemia retiniana, edema macular diabético, edema macular cistoide, oclusión venosa retiniana, oclusión de rama venosa, neovascularización prerretiniana, neovascularización coroidea inducida por láser, neovascularización asociada con queratoplastia, glaucoma y tumores oculares, artritis, reestenosis, cirrosis hepática, aterosclerosis, psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización de heridas, rechazo de trasplantes, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunitarios en el humano.
Con los propósitos de esta divulgación, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refieren al diagnóstico, la cura, la mitigación, el tratamiento o la prevención de enfermedades u otros estados no deseados.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable, que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden usarse como medicamento y administrarse a un mamífero, tal como una persona, que lo necesite. Diferentes tipos de formas de dosificación y medicamentos adecuados se conocen bien en la técnica, y pueden adaptarse fácilmente para la administración de los compuestos de la presente invención, tales como, pero sin limitarse a, administración sistemática, parenteral, local y tópica. Las formas de dosificación pueden ser comprimidos, cápsulas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones locales, cremas tópicas, geles y pomadas, colirios, disoluciones oftálmicas, suspensiones oftálmicas, emulsiones oftálmicas, inyecciones intravítreas, inyecciones subtenonianas, implantes oftálmicos bioerosionables e insertos o depósitos oftálmicos no bioerosionables, aerosoles y pomadas nasales, diversas preparaciones rectales o vaginales.
3. Ejemplos
Algunos de los compuestos de la presente invención se enumeran en la tabla I.
Tabla 1: Compuestos ejemplificados de la presente invención
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
___________ _______
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3.1 Síntesis y caracterización de compuestos
Preparación de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000026_0001
A una mezcla de IH-pirrol-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 39,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,37 g, 21,1 mmol), 4,4’-di-ferc-butil-2,2’-bipiridina (0,054 g, 0,20 mmol) y [lr(OMe)(CoD)]2 (0,067 g, 0,099 mmol) se le añadió ciclohexano (60 ml). Se agitó la mezcla a 90°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró, lavando con cantidades abundantes de agua y dos veces con hexanos. Se recogió el sólido de color naranja claro y se secó en un horno de vacío a 55°C para proporcionar 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (6,99 g, 70% de rendimiento).
Preparación del ácido 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-benzoico
Figure imgf000026_0002
Se calentó una mezcla de 2-bromo-4-cloro-piridina (200 mg, 1,04 mmol), metil-3-hidroxibenzoato (158 mg, 1,04 mmol), carbonato de cesio (507 mg, 1,56 mmol) en 10 ml de DMSO anhidro se calentó a 66°C durante 5 horas La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 Y se evapora para dar un aceite incoloro. Se disolvió el aceite en MeOH (8 ml) y se añadió disolución de NaOH 2 M (4 ml, 8 mmol). Se calentó la mezcla a 60°C durante 20 minutos, se vertió en 50 ml de agua y se acidificó a pH = 4. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-benzoico como un sólido blanco. Rendimiento: 170 mg, 56%.
1H RMN (DMSO-d6) 8: 13,24 (s. a., 1H), 8,27 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,45­ 7,52 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H)
EMBR (ES-): 292 (MH), 294
Preparación de 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-N-m-tolil-benzamida
Figure imgf000026_0003
Se agitó una mezcla de ácido 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-benzoico (170 mg, 0,58 mmol), HATU (265 mg, 0,69 mmol), m-toluidina (93 mg, 0,87 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (164 mg, 1,28 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-N-m-tolil-benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 150 mg, 68%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,18 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H)
EMBR (ES+): 405 (M+Na+), 407
EMBR (ES-): 381 (M-H), 383
Preparación de 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-N-(2-fluoro-5-metil-fenil)-benzamida
Figure imgf000027_0001
Se agitó una mezcla de ácido 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-benzoico (200 mg, 0,68 mmol), HATU (312 mg, 0,82 mmol), 2-fluoro-5-metilanilina (125 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (193 mg, 1,5 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a 60°C durante 90 minutos. Se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-N-(2-fluoro-5-metil-fenil)-benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 200 mg, 74%.
Ejemplo 1
Ácido [({5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)amino]acético
Figure imgf000027_0002
A una disolución con agitación de [({5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)amino]acetato de metilo (110 mg, 0,21 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (5 ml/5 ml) se le añadió disolución de NaOH 1 M (1 ml, 1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 4. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido [({5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)amino]acético como un sólido blanco. Rendimiento: 100 mg, 93%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,41 (s. a., 1H), 11,87 (s. a., 1H), 10,12 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,95-8,04 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 10,1,8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,04 (td, J = 5,3, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES-): 505 (M-H)
Ejemplo 2
[({5-[4-(2-Fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)amino]acetato de metilo
Figure imgf000027_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 1.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,95 (s. a., 1H), 10,12 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,97-8,03 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,45 (s. a., 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s. a., 1H), 7,14 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 6,86 (s. a., 1H), 3,91 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES+): 521 (MH), 543 (M+Na+)
EMBR (ES-): 519 (M-H)
Preparación de 4-(3-aminofenoxi)-2-cloropiridina
Figure imgf000028_0001
A una mezcla de 3-aminofenol (3,7 g, 34,09 mmol) en DMSO (50 ml) se le añadió Cs2CO3 (30,7 g, 94,46 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 minutos y luego se añadió 2,4-didoropiridina (5,0 g, 33,79 mmol). Se agitó la mezcla a 120°C durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla y se diluyó con agua. Se extrajo la disolución acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para proporcionar un aceite de color oscuro. Se purificó el aceite mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc al 30-40%/hexanos, para proporcionar 4-(3-aminofenoxi)-2-cloropiridina (6,63 g, 89%) como un sólido marrón.
Preparación de 5-[4-(3-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000028_0002
Se añadió una mezcla de 4-(3-aminofenoxi)-2-cloropiridina (4,0 g, 18,13 mmol), (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (6,82 g, 27,16 mmol) y Pd(PPh3)4 (4,20 g, 3,63 mmol) a un recipiente de reacción de pared gruesa y se purgó con N2. Se añadió una disolución de K2CO32 M (13,59 ml), seguido de DME (70 ml). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 92°C durante 18 h. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró la mezcla sobre Celite, lavando con EtOAc. Se concentró el filtrado y se purificó el aceite de color oscuro resultante mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc al 40-80%/hexanos para proporcionar 5-[4-(3-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (2,85 g, 51% de rendimiento).
Ejemplo 3
Ácido ({[5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino)acético
Figure imgf000028_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 1.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,42 (s. a., 1H), 11,91 (s. a., 1H), 10,20 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,26 (s. a., 1H), 7,12 (s. a., 1H), 6,86-6,98 (m, 1H), 6,77 (s. a., 1H), 6,56 (s, 1H), 3,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H)
EMBR (ES-): 459 (M-H)
Ejemplo 4
({[5-(4-{3-[(3-Metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino)acetato de metilo
Figure imgf000029_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 3.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,88 (s. a., 1H), 10,19 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (s. a., 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 5,6, 1,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,89 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
EMBR (ES+): 475 (MH), 497 (M+Na+)
EMBR (ES-): 473 (M-H)
Preparación de 2-cloro-N-(3-nitrofenil)piridin-4-amina
Figure imgf000029_0002
A una suspensión desgasificada (15 min, N2) de 2-cloro-4-yodopiridina (3,0 g, 12,53 mmol), 3-nitroanilina (1,82 g, 13,18 mmol), BINAP (0,39 g, 0,626 mmol) y Cs2CO3 (8,16 g, 25,04 mmol) en tolueno (72 ml) se le añadió pd(OAc)2 (0,084 g, 0,374 mmol). Se cerró herméticamente el tubo de reacción y se agitó la mezcla a 90°C durante 18 h. Se enfrió la mezcla hasta t.a. y se filtró, lavando con EtOAc. Se lavó el sólido de color amarillo anaranjado recogido, con CH2Cl2 hasta que todo el producto se hubo lavado a través del filtrado. Se concentró el filtrado para proporcionar 2-cloro-N-(3-nitrofenil)piridin-4-amina como un sólido de color amarillo brillante. Se recogió producto adicional del sólido recogido tras la concentración del filtrado anterior, después de lavar con CH2Cl2. Sin purificación adicional. La cantidad total de producto recogido fue de 2,85 g (91% de rendimiento).
Preparación de 2-cloropiridin-4-il(3-nitrofenil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000029_0003
A una disolución con agitación de 2-cloro-N-(3-nitrofenil)piridin-4-amina (2,70 g, 10,82 mmol) en THF (45 ml) se le añadió Et3N (6,32 ml, 45,3 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0°C, y se añadieron Dm AP (0,0135 g, 0,110 mmol) y BOC2O (2,84 g, 12,99 mmol). Se calentó la mezcla hasta t.a. y se agitó durante 18 h. Se extinguió la mezcla con hielo y se diluyó con agua. Se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), se lavó con salmuera y agua, se secó (MgSO4), y se concentró. Se proporcionó un aceite de color oscuro, que se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos 1:1. Se concentró y secó a alto vacío para proporcionar 2-cloropiridin-4-il(3-nitrofenil)carbamato de tere-butilo (3,65 g, 96,5% de rendimiento).
Preparación de 5-(4-(tere-butoxicarbonil (3-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0001
Se añadió una mezcla de 2-cloropiridin-4-il(3-nitrofenil)carbamato de tere-butilo (3,65 g, 10,43 mmol), (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (5,48 g, 21,82 mmol), Xantphos (0,72 g, 1,25 mmol) y Pd2dba3 (0,72 g, 0,79 mmol) a un recipiente de reacción de pared gruesa y se purgó con N2. Se añadió una disolución de K2CO32 M (8,76 ml), seguido de dioxano (67 ml). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 105°C durante 18 h. Se enfrió el recipiente de reacción hasta t.a. y se filtró la mezcla sobre Celite, lavando con EtOAc. Se concentró el filtrado para proporcionar un aceite de color oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 30-50%/hexanos para proporcionar 5-(4-(terebutoxicarbonil(3-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (2,98 g, 65% de rendimiento) como un aceite naranja.
Preparación de 5-(4-((3-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0002
Se llevó 5-(4-(tere-butoxicarbonil(3-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1Hpirrol-3-carboxilato de metilo (0,40 g, 0,91 mmol) a tolueno (38 ml) y se añadió SiO2 (9,0 g). Se agitó la mezcla a reflujo durante 20 h. Se enfrió la mezcla hasta t.a. y se filtró sobre Celite, lavando con EtOAc. Se concentró el filtrado para dar un color naranja brillante. Se llevó el sólido a hexanos y se filtró. Luego se lavó el sólido con CH2Cl2/hexanos para proporcionar 5-(4-((3-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (0,15 g, 49% de rendimiento) como un sólido de color amarillo brillante.
Preparación de 5-(4-((3-aminofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0003
Se llevó 5-(4-((3-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,32 g, 3,9 mmol) a EtOAc/EtOH (1:1; 90 ml) y se purgó con N2. Se añadió Pd/C (al 10%, 0,145 g) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de H2 a t.a. por 18 h. Se filtró la mezcla sobre Celite, lavando con EtOAc/EtOH. Se concentró el filtrado, se llevó a EtOAc y se filtró de nuevo sobre Celite para retirar cualquier cantidad de catalizador residual. Se concentró el filtrado de nuevo y se llevó de vuelta a EtOAc. Se filtró la disolución y se concentró el filtrado para proporcionar un sólido de color tostado. Se lavó el sólido con CH2Ch/hexanos (1:2) y se secó a alto vacío para proporcionar 5-(4-((3-aminofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,15 g, 96% de rendimiento) como un sólido de color tostado.
Ejemplo 5
Ácido 5-[4-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}amino)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000031_0001
A una disolución con agitación de 5-[4-({3-[(3-metil-2-furoyil)amino]fenil}amino)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (10 mg, 0,024 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (5 ml/5 ml) se le añadieron 2 ml de disolución de NaOH 1 M (2 mmol). Se calentó la mezcla en un baño a 60°C durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 5. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 5-[4-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}amino)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico como un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 2 mg.
Ejemplo 6
5-[4-({3-[(3-Metil-2-furoil)amino]fenil}amino)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000031_0002
Se agitó una mezcla de ácido 3-metil-2-furoico (22 mg, 0,18 mmol), HATU (73 mg, 0,19 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (45 mg, 0,35 mmol) en DMF anhidra (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de 5-(4-((3-aminofenil)amino)piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 5-[4-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}amino)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 10 mg, 15%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 13,60 (s. a., 1H), 12,37 (s. a., 1H), 10,14 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s. a., 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,22 (s. a., 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 6,2, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
EMBR (ES+): 417 (MH)
EMBR (ES-): 415 (M-H)
Ejemplo 7
5-[4-(2-Fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-N-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000031_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 1.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,85 (s. a., 1H), 10,56 (s. a., 1H), 10,12 (s, 1H), 8,66 (s. a., 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,27 (s. a., 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 487 (M+Na+)
EMBR (ES-): 463 (M-H)
Ejemplo 8
4-fluoro-N-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[(2-{4-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]benzamida
Figure imgf000032_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 1.
EMBR (ES+): 533 (MH), 555 (M+Na+)
EMBR (ES-): 531 (M-H)
Ejemplo 9
N-(2,3-Dihidroxipropil)-5-[4-(3-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000032_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 1.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,83 (s. a., 1H), 10,11 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09 a 7,16 (m, 2H), 7,02 a 7,06 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,25-3,30 (m, 3H), 3,08-3,14 (m, 1H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES+): 505 (MH), 527 (M+Na+)
EMBR (ES-): 503 (M-H)
Ejemplo 10
N-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[(2-{4-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]benzamida
Figure imgf000032_0003
Se agitó una mezcla de ácido 5-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenilcarbamoil)-fenoxi]-piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol), HATU (55 mg, 0,14 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (34 mg, 0,26 mmol) en DMF anhidra (8 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de (S)-3-pirrolidinol (16 mg, 0,18 mmol). Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar N-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[(2-{4-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg, 69%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,91 (s. a., 1H), 10,12 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,51 (m, 3H), 7,26 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,99-7,20 (m, 3H), 6,73 (dd, 1H), 4,91 (s. a., 1H), 4,30 (s. a., 1H), 3,76 (s. a., 2H), 3,50 (s. a., 2H), 2,28 (s, 3H), 1,86 (s. a., 2H)
EMBR (ES+): 501 (MH), 523 (M+Na+)
EMBR (ES-): 499 (M-H)
Ejemplo 11
5-[4-(3-{[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-N-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000033_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 10.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,84 (s. a., 1H), 10,56 (s. a., 1H), 10,10 (s, 1H), 8,65 (s. a., 1H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (s. a., 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (s. a., 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES+): 469 (M+Na+)
EMBR (ES-): 445 (M-H)
Preparación del éster metílico del ácido 3-(2-doropiridin-4-Noxi)-4-fluorobenzoico
Figure imgf000033_0002
Se disolvió éster metílico del ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (1,70 g, 10,0 mmol) en dimetilformamida (9 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 0,48 g, 12 mmol) en porciones a lo largo de 30 min. Se agitó la reacción durante 90 minutos y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 2-cloro-4-nitropiridina (1,58 g, 10,0 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 50 min. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17,5 h. Se añadió agua (200 ml) y se agitó la mezcla hasta que se formó un producto aglutinado de color marrón. Se decantó el agua y se disolvió el residuo en EtOAc (150 ml). Se lavó la disolución con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar el éster metílico del ácido 3-(2-cloropiridin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico. Rendimiento: 3,10 g.
Preparación del ácido 3-(2-cloropiridin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico
Figure imgf000033_0003
Se disolvió éster metílico del ácido 3-(2-cloropiridin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico (2,81 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y se mezcló con hidróxido de litio 2 M (15 ml, 30 mmol). Se agitó la suspensión durante 5 h. A la reacción se le añadió agua, luego se extrajo con EtOAc. Se trató la fase acuosa con HCl 6 M (5 ml, 30 mmol) y luego se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se secó (MgSO4) el extracto, se filtró y se evaporó para dar ácido 3-(2-cloropiridin-4-iloxi)-4 fluorobenzoico. Rendimiento: 2,22 g, 83%.
Preparación de 3-(2-cloropiridin-4-iloxi)-4-fluoro-N-(2-fluoro-5-metilfenil)benzamida
Figure imgf000034_0001
Se calentó una disolución de ácido 3-(2-doropiridin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico (2,22 g, 8,29 mmol), 2-fluoro-5-metilanilina (1,56 g, 12,4 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 3,78 g, 9,95 mmol) y N-metilmorfolina (2,00 ml, 18,2 mmol) en dimetilformamida (22 ml) a 90°C durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío a 50°C. Al residuo se le añadió agua dando como resultado un aceite espeso. Se decantó el agua y se disolvió el aceite en EtOAc y luego se extrajo dos veces con agua, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se evaporó para dar el producto 6 en bruto (3,37 g). La trituración con diclorometano (25 ml) dio 3-(2-cloropiridin-4-iloxi)-4-fluoro-N-(2-fluoro-5-metilfenil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 1,788 g, 58%.
Ejemplo 12
5-[4-(2-Fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000034_0002
Se purgó mezcla de 3-(2-cloropiridin-4-iloxi)-4-fluoro-N-(2-fluoro-5-metilfenil)benzamida (1,217 g, 3,25 mmol), 5-(4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,63 g, 6,50 mmol) y carbonato de potasio (0,67 g, 4,87 mmol) en agua (2,5 ml) y dioxano (15 ml) con nitrógeno durante varios minutos. A la mezcla se le añadió tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0) (0,18 g, (0,16 mmol). Se cerró herméticamente la reacción bajo nitrógeno y se calentó a 100°C durante 15 h. Se mezcló con diclorometano la reacción enfriada y se filtró a través de Celite. Se evaporó la disolución de color rojo. Se disolvió en diclorometano el aceite resultante, se puso en una columna de gel de sílice (80 g) y se eluyó con hexano/EtOAc (1:1) para proporcionar 5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,162 g, 77%.
Ejemplo 13
5-[4-(2-Fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000034_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 12.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,03 (s. a., 1H), 11,85 (s. a., 1H), 10,11 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,43 (s. a., 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 2H), 7,04 (s. a., 1H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES-): 448 (M-H)
Ejemplo 14
N-Etil-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000035_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 31.
EMBR (ES+): 453 (M+Na+)
Ejemplo 15
N-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000035_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 31.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,83 (s. a., 1H), 10,21 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85-6,96 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,48-3,61 (m, 1H), 3,24-3,33 (m, 3H), 3,04­ 3,19 (m, 1H), 2,30 (s, 3H)
EMBR (ES+): 499 (M+Na+)
EMBR (ES-): 475 (M-H)
Ejemplo 16
5-(4-{3-[(3-Metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000035_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 31.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,83 (s. a., 1H), 10,21 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,31­ 7,48 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,07 (s. a., 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 2,30 (s, 3H)
EMBR (ES-): 401 (M-H)
Ejemplo 17
N-Hidroxi-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000036_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 31.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,84 (s. a., 1H), 10,49-10,64 (m, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,60-8,74 (m, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,65-7,81 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (s. a., 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s. a., 1H), 6,85-6,94 (m, 1H), 6,69-6,78 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,30 (s, 3H)
EMBR (ES-): 417 (M-H)
Ejemplo 18
N-(3-{[2-(4-{[(3R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-3-metil-2-furamida
Figure imgf000036_0002
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,90 (s. a., 1H), 10,20 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,03-7,13 (m, 1H), 6,85-6,93 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,90 (s. a., 1H), 4,30 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,86 (m, 2H) EMBR (ES-): 471 (M-H)
Ejemplo 19
Ácido 5-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenilcarbamoil)-fenoxi]-piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000036_0003
A una disolución con agitación de éster metílico del ácido 5-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenilcarbamoil)-fenoxi]-piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico (140 mg, 0,31 mmol) en THF (8 ml) se le añadió disolución de NaOH 5 M (1 ml, 5 mmol). Se calentó la mezcla hasta 70°C durante 3 horas, se enfrió hasta temp. ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 4. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar ácido 5-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenilcarbamoil)-fenoxi]-piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 120 mg, 92%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,03 (s. a., 1H), 11,89 (s. a., 1H), 10,11 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56-7,71 (m, 1H), 7,30-7,54 (m, 4H), 6,97-7,23 (m, 3H), 6,75 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H) EMBR (ES+): 454 (M+Na+)
EMBR (ES-): 430 (M-H)
Ejemplo 20
Éster metílico del ácido 5-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenilcarbamoil)-fenoxi]-piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000037_0001
Se añadió una mezcla de 3-(2-bromo-piridin-4-iloxi)-N-(2-fluoro-5-metil-fenil)-benzamida (200 mg, 0,50 mmol), (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (251 mg, 1,0 mmol) y PdCl2(dppf) • CH2Cl2 (10mg, 0,012 mmol) a un recipiente de reacción de pared gruesa y se purgó con N2. Se añadió una disolución de Na2CO32 M (0,5 ml), seguido de DMSO (8 ml). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 95°C durante 16 h. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 30-40%/hexanos para proporcionar éster metílico del ácido 5-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenilcarbamoil)-fenoxi]-piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico (150 mg, 58% de rendimiento).
1H-RMN (d6-DMSO): 12,14 (s. a., 1H), 10,11 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES+): 468 (M+Na+)
EMBR (ES-): 444 (M-H)
Ejemplo 21
Figure imgf000037_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 25.
5-(4-{3-[(3-Metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
Ejemplo 22
Ácido 5-[4-(3-m-tolilcarbamoil-fenoxi)-piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000037_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 19.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,03 (s. a., 1H), 11,86 (s. a., 1H), 10,19 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50-7,69 (m, 3H), 7,32-7,46 (m, 3H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H)
Ejemplo 23
Éster metílico del ácido 5-[4-(3-m-tolilcarbamoil-fenoxi)-piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000038_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 20.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,14 (s. a., 1H), 10,18 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50-7,68 (m, 3H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES+): 450 (M+Na+)
EMBR (ES-): 426 (M-H)
Ejemplo 24
5-[4-(3-{[(3-Metil-2-tienil)carbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo
Figure imgf000038_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 25.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,13 (s. a., 1H), 10,13 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,89-6,98 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 5,7, 2,2) Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,64 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H)
EMBR (ES+): 486 (M+Na+)
EMBR (ES-): 462 (M-H)
Ejemplo 25
5-(4-{3-[(3-Metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo
Figure imgf000038_0003
Se agitó una mezcla de ácido 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico (70 mg, 0,17 mmol), etilenglicol (1 ml), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC • HCl, 40 mg, 0,21 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 10 mg, 0,08 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a 70°C durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se añadió disolución saturada de NaHCO3 hasta pH = 9. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 3~4%/CHCl3 para dar 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg, 51%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,13 (s. a., 1H), 10,22 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,36-7,54 (m, 3H), 7,13 (s. a., 1H), 6,86-6,97 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,83 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,58-3,69 (m, 2H), 2,32 (s, 3H)
EMBR (ES+): 470 (M+Na+)
EMBR (ES-): 446 (M-H)
Ejemplo 26
Ácido 5-[4-(3-{[(3-metil-2-tienil)carbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000039_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 32.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,04 (s. a., 1H), 11,87 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,57-7,64 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 3,2, 1,5 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,90­ 6,97 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H)
EMBR (ES+): 442 (M+Na+)
EMBR (ES-): 418 (M-H)
Ejemplo 27
5-[4-(3-{[(3-Metil-2-tienil)carbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000039_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,12 (s. a., 1H), 10,10 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 7,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
EMBR (ES+): 456 (M+Na+)
EMBR (ES-): 432 (M-H)
Ejemplo 28
Ácido 5-(4-{4-fluoro-3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000040_0001
A una disolución con agitación de 5-(4-{4-fluoro-3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (20 mg, 0,046 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (5 ml/5 ml) se le añadieron 3 ml de disolución de NaOH 1 M (3 mmol). Se calentó la mezcla en un baño a 72°C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 4. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 5-(4-{4-fluoro-3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico como un sólido de color gris claro. Rendimiento: 19 mg, 100%.
EMBR (ES-): 420 (M-H)
Ejemplo 29
5-(4-{4-Fluoro-3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000040_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 33.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,15 (s. a., 1H), 9,74 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 6,4, 2,9 Hz, 1H), 7,34-7,50 (m, 3H), 7,02-7,18 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,31 (s, 3H)
EMBR (ES+): 458 (M+Na+)
EMBR (ES-): 434 (M-H)
Ejemplo 30
N-[Dimetil(oxido)-lambda-4-sulfaniliden]-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000040_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 101.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,83 (s. a., 1H), 10,20 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,9, 1,5 Hz, 1H), 6,96-6,99 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H)
EMBR (ES+): 501 (M+Na+)
EMBR (ES-): 477 (M-H)
Ejemplo 31
N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-3-metil-2-furamida
Figure imgf000041_0001
Quiral
Se agitó una mezcla de ácido 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico (60 mg, 0,15 mmol), HATU (68 mg), 0,18 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (43 mg, 0,33 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de (S)-3-pirrolidinol (16 mg, 0,18 mmol). Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4~5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-3-metil-2-furamida como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg, 56%. 1H-RMN (d6-DMSO): 11,95 (s. a., 1H), 10,21 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,35-7,51 (m, 2H), 7,29 (s. a., 1H), 7,12 (s. a., 1H), 6,90 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,20-4,36 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 2H), 3,42-3,60 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,66-2,03 (m, 2H) EMBR (ES+): 495 (M+Na+)
EMBR (ES-): 471 (M-H)
Ejemplo 32
Ácido 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000041_0002
A una disolución con agitación de 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,30 g, 3,12 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (10 ml/10 ml) se le añadieron 2 ml de disolución de NaOH 5M (10 mmol). Se calentó la mezcla en un baño a 68°C durante 8 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 3. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 1,20 g, 95%.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,98 (s. a., 1H), 10,22 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,61-7,76 (m, 2H), 7,27-7,51 (m, 3H), 7,04 (s. a., 1H), 6,85-6,98 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H)
EMBR (ES-): 402 (M-H)
Ejemplo 33
5-(4-{3-[(3-Metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000041_0003
Se agitó una mezcla de ácido 3-metil-2-furoico (490 mg, 3,88 mmol), HATU (1,71 g, 4,5 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (1,0 g, 7,8 mmol) en DMF anhidra (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de 5-[4-(3-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,24 mmol). Se agitó la mezcla a 50°C durante 2 horas y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4~5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,30 g, 96%. 1H-RMN (d6-DMSO): 12,15 (s. a., 1H), 10,22 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,09-7,14 (m, 1H), 6,88-6,94 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J) = 1,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
EMBR (ES+): 440 (M+Na+)
EMBR (ES-): 416 (M-H)
Ejemplo 34
3-Metil-N-(3-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-2-furamida
Figure imgf000042_0001
Se agitó una mezcla de ácido 3-metil-2-furoico (60 mg, 0,48 mmol), HBTU (198 mg, 0,52 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (129 mg, 1,0 mmol) en DMF anhidra (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de 3-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}anilina (100 mg, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla a 70°C durante 3 horas y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 3- 5%/Ch CI3 para dar 3-metil-N-(3-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-2-furamida como un sólido blanco. Rendimiento: 52 mg, 36%.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,46 (s. a., 1H), 10,19 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 6,68-6,74 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,06-6,13 (m, 1H), 2,30 (s, 3H)
EMBR (ES+): 360 (M+H)
EMBR (ES-): 358 (M-H)
Ejemplo 35
4- (4-{3-[(3-Metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000042_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 33.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,18 (s. a., 1H), 10,19 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59-7,72 (m, 3H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 6,83-6,93 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J) = 1,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
EMBR (ES+): 440 (M+Na+)
EMBR (ES-): 416 (M-H)
Ejemplo 36
2-Fluoro-5-metil-N-(4-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)benzamida
Figure imgf000043_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 37.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,44 (s. a., 1H), 10,47 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 5,3, 2,1 Hz, 1H), 7,13-7,27 (m, 4H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,06-6,15 (m, 1H), 2,34 (s, 3H)
EMBR (ES+): 388 (M+H)
EMBR (ES-): 386 (M-H)
Ejemplo 37
3-Metil-N-(4-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-2-furamida
Figure imgf000043_0002
Se agitó una mezcla de ácido 3-metil-2-furoico (70 mg, 0,55 mmol), HATU (243 mg, 0,64 mmol), 2-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo(160 mg, 0,46 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (148 mg, 1,15 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a 45°C durante 2 horas. Se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto en bruto, que se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno, seguido de la adición de ácido trifluoroacético (3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo al 10~50%/agua para dar 3-metil-N-(4-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-2-furamida como un sólido blanco. Rendimiento: 56 mg, 34%.
EMBR (ES+): 360 (M+H)
EMBR (ES-): 358 (M-H)
Preparación de 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)anilina
Figure imgf000043_0003
Se purgó con nitrógeno una disolución con agitación de 4-aminofenol (740 mg, 6,8 mmol) en DMSO anhidro (8 ml) y se trató con disolución de KOBut 1 M/THF (10 ml, 10 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 2,4-dicloropiridina (1,0 g, 6,8 mmol) y se calentó la mezcla a 60°C durante 30 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron para dar 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)anilina como un sólido de color marrón claro. Se usó el material para las siguientes reacciones sin purificación adicional. Rendimiento: 1,15 g, 77%.
1H-RMN (d6-DMSO): 8,21 (d, 1H), 6,77-6,91 (m, 4H), 6,54-6,68 (m, 2H), 5,16 (s, 2H)
Preparación de 5-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000044_0001
Se añadió una mezcla de 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)anilina (2,6 g, 11,78 mmol), (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (6,0 g, 23,90 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,72 g, 2,35 mmol) a un recipiente de reacción de pared gruesa y se purgó con N2. Se añadió una disolución de K2CO32 M (17,68 ml), seguido de DME (90 ml). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 92°C durante 18 h. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró la mezcla sobre Celite, lavando con EtOAc. Se concentró el filtrado para proporcionar un aceite de color oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtoAc al 40-80%/hexanos para proporcionar 5-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (2,4 g, 65% de rendimiento).
Ejemplo 38
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000044_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
EMBR (ES+): 573 (MH)
Ejemplo 39
5-{4-[3-Fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000044_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,82 (s. a., 1H), 10,55 (s. a., 1H), 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,64 (s. a., 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (s. a.) ., 1H), 7,26 (dd, J = 11,7, 2,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 6,76-6,83 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES-): 478 (M-H)
Ejemplo 40
Ácido {[(4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-2-tienil)carbonil]amino}acético
Figure imgf000045_0001
A una disolución con agitación de {[(4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-2-tienil)carbonil]amino}acetato de metilo (60 mg, 0,11 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (5 ml/5 ml) se le añadió 1 ml de disolución de NaOH 1 M (1,0 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 3. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido {[(4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-2-tienil)carbonil]amino}acético como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg, 86%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,61 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,98 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,43-8,48 (m, 2H), 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,73-6,81 (m, 2H), 3,88 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES-): 519 (M-H)
Ejemplo 41
{[(4-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-2-tienil)carbonil]amino}acetato de metilo
Figure imgf000045_0002
Se agitó una mezcla de ácido 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}tiofeno-2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol), HATU (100 mg, 0,26 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (85 mg, 0,66 mmol) en DMF anhidra (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de clorhidrato de éster metílico de glicina (41 mg, 0,33 mmol). Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4~5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar {[(4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-2-tienil)carbonil]amino}acetato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg, 78%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 9,17 (s, 1H), 9,10 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,44-8,49 (m, 2H), 8,37-8,42 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,75-6,84 (m, 2H), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES+): 557 (M+Na+)
EMBR (ES-): 533 (M-H)
Preparación de 4-(4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000046_0001
Se añadió una mezcla de 4-(4-aminofenoxi)-2-doropiridina (5,0 g, 22,66 mmol), (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo (9,73 g, 36,25 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,24 g, 4,53 mmol) a un recipiente de reacción de pared gruesa y se purgó con N2. Se añadió una disolución de K2CO32 M (17,0 ml), seguido de dioxano (120 ml). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 92°C durante 18 h. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró la mezcla sobre Celite, lavando con EtOAc. Se concentró el filtrado y se purificó el aceite de color oscuro resultante mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc al 40-60%/hexanos para proporcionar 4-(4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo (6,1 g, 82% de rendimiento).
Ejemplo 42
4-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}tiofeno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000046_0002
A una disolución con agitación de 4-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]tiofeno-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,53 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió isocianato de 2-fluoro-5-metil-fenilo (255 mg, 1,68 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y se vertió en 200 ml de agua. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 3-5%/CHCl3 para dar 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}tiofeno-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 560 mg, 76%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 9,14 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,41-8,47 (m, 2H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 11,4, 8,5 Hz, 1H), 6,76-6,81 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES+): 500 (M+Na+)
EMBR (ES-): 476 (M-H)
Ejemplo 43
Ácido (4S)-5-(etilamino)-4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoico
Quiral
A una disolución con agitación de (4S)-5-(etilamino)-4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoato de tere-butilo (30 mg, 0,046 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno, se le añadieron 2 ml de TFA. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el residuo en MeOH (3 ml), que se añadió gota a gota en 100 ml de agua con agitación vigorosa. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar ácido (4S)-5-(etilamino)-4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil)}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoico como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg, 74%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,04 (s. a., 1H), 11,86 (s. a., 1H), 8,97 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (s. a., 1H), 7,12-7,29 (m, 5H), 6,99-7,04 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,31 (td, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 2,97-3,11 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,17-2,25 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
EMBR (ES-): 601 (M-H)
Ejemplo 44
(4S)-5-(Etilamino)-4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoato de tere-butilo
Figure imgf000047_0001
Quiral
Se agitó una mezcla de ácido (2S)-5-tere-butoxi-2-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoico (80 mg, 0,13 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y Ñ,N-diisopropiletilamina (49 mg, 0,38 mmol) en Dm F anhidra (8 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de etilamina 2 M en disolución de THF (0,1 ml, 0,2 mmol). Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 4~5%/CHCh para dar (4S)-5-(etilamino)-4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoato de tere-butilo como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg, 48%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,83 (s. a., 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (s. a., 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 6,98-7,04 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,27-4,35 (m, 1H), 3,01­ 3,08 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,17-2,23 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) EMBR (ES+): 681 (M+Na+)
EMBR (ES-): 657 (M-H)
Ejemplo 45
Ácido (2S)-5-tere-butoxi-2-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoico
Figure imgf000048_0001
Quiral
A una disolución con agitación de (S)-2-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioato de 1-metilo y 5-terc-butilo (120 mg, 0,19 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (5 ml/5 ml) se le añadió 1 ml de disolución de NaOH 1 M (1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido (2S)-5-terc-butoxi-2-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-oxopentanoico como un sólido blanco. Rendimiento: 100 mg, 85%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,49 (s. a., 1H), 11,84 (s. a., 1H), 8,98 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,89 (s. a., 1H), 7,42 (s. a., 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 11,7, 2,6 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,35 (s, 9H)
EMBR (ES+): 654 (M+Na+)
EMBR (ES-): 630 (M-H)
Ejemplo 46
2-{[(5-{4-[3-Fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioato de (S)-5-terc-butilo y 1-metilo
Figure imgf000048_0002
Se agitó una mezcla de ácido 5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico (500 mg, 1,1) mmol), HATU (500 mg, 1,32 mmol) y Ñ,N-diisopropiletilamina (426 mg, 3,3 mmol) en DMF anhidra (8 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de clorhidrato de éster 5-terc-butílico y 1-metílico del ácido L-glutámico (334 mg, 1,32 mmol). Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos y se vertió en 200 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 3~5%/CHCl3 para dar 2-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioato de (S)-5-terc-butilo y 1-metilo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 380 mg, 52%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,87 (s. a., 1H), 8,96 (s, 1H), 8,56 (s. a., 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (s. a., 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,70-6,76 (m, 1H), 4,32-4,41 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,23-2,31 (m, 5H), 1,93-2,03 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 1H), 1,35 (s, 9H)
EMBR (ES+): 646 (MH), 668 (M+Na+)
EMBR (ES-): 644 (M-H)
Ejemplo 47
2-{[(5-{4-[3-Fluoro-4-({[(3-metilfenN)amino]carbonN}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioato de bis(2-hidroxietilo)
Figure imgf000049_0001
EMBR (ES-): 662 (M-H), 561
Ejemplo 48
Ácido 3-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}propanoico
Figure imgf000049_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,90 (s. a., 1H), 8,99 (s, 1H), 8,59 (s. a., 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,40 (s. a., 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32-3,37 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES-): 516 (M-H)
Ejemplo 49
Ácido 2-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioico
Figure imgf000050_0001
8,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (s. a., 1H), 7,11-7,31 (m, 4H), 7,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,75 (s. a., 1H), 4,32 (s. a., 1H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,86 (m, 2H) EMBR (ES-): 574 (M-H)
Ejemplo 50
1-(3-{[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfeml)amino]carboml}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}propil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
EMBR (ES+): 615 (MH), 637 (M+Na+)
EMBR (ES-): 613 (M-H)
Ejemplo 51
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-{2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000050_0003
Quiral
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
EMBR (ES+): 573 (MH), 595 (M+Na+)
EMBR (ES-): 571 (M-H)
Ejemplo 52
N-{4-[(2,3-Dihidroxipropil)(metil)amino]-4-oxobutil}-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000051_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 61.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,70-11,82 (m, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 7,85 (dt, J = 14,5, 5,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,34 (s. a., 1H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 6,73-6,82 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,60­ 4,69 (m, 1H), 4,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,62-1,72 (m, 2H)
EMBR (ES+): 619 (MH), 641 (M+Na+)
EMBR (ES-): 617 (M-H)
Ejemplo 53
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000051_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 61.
EMBR (ES+): 637 (M+Na+)
EMBR (ES-): 613 (M-H)
Ejemplo 54
N-{4-[(2,3-Dihidroxipropil)amino]-4-oxobutil}-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000052_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 61.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,77 (s. a., 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 3H), 2,90­ 2,97 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 (quin, J = 7,3 Hz, 2H)
EMBR (ES+): 605 (MH), 627 (M+Na+)
EMBR (ES-): 603 (M-H)
Ejemplo 55
N-(4-Amino-4-oxobutil)-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000052_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 61.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,92 (s. a., 1H), 9,20 (s. a., 1H), 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s. a., 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (s. a., 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 11,4, 8,5 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 7,5, 5,0, 2,2 Hz, 2H), 6,68 (s. a., 1H), 3,14 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (quin, J = 7,3 Hz, 2H)
EMBR (ES+): 553 (M+Na+)
EMBR (ES-): 529 (M-H)
Ejemplo 56
N-{2-[(2,3-Dihidroxipropil)amino]-2-oxoetil}-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000053_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,83 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,46 (s. a., 1H), 8,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s. a., 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,03-7,11 (m, 2H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (dq, J = 11,2, 5,5 Hz, 1H), 3,16-3,27 (m, 3H), 2,93-3,00 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) EMBR (ES+): 577 (MH), 599 (M+Na+)
EMBR (ES-): 575 (M-H)
Ejemplo 57
1-Metil-2-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfeml)amino]carboml}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioato de 5-(2,3-dihidroxipropilo)
Figure imgf000053_0002
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,86 (s. a., 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08-8,17 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (s. a., 1H), 7,04-7,21 (m, 4H), 6,78 (dt, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,36-4,45 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28-3,35 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,99­ 2,10 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 1H)
EMBR (ES+): 664 (MH), 686 (M+Na+)
Ejemplo 58
2-{[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioato de bis(2,3-dihidroxipropilo)
Se agitó una mezcla de ácido 2-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioico (60 mg, 0,10 mmol), glicerol (0,5 ml), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC • HCl, 37 mg, 0,19 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 5 mg, 0,04 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 60°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 10~15%/CHCh para dar 2-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodioato de bis(2,3-dihidroxipropilo) como un aceite incoloro. Rendimiento: 40 mg, 53%.
EMBR (ES+): 746 (M+Na+)
EMBR (ES-): 722 (M-H)
Ejemplo 59
Ácido 4-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}-5-metoxi-5-oxopentanoico
Figure imgf000054_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 11,98 (s. a., 1H), 9,19 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,24 (s. a., 1H), 7,19 (S. a., 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,72-6,81 (m, 2H), 4,38 (ddd, J = 9,5), 7,5, 5,3 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, J = 14,0, 9,6, 7,0, 7,0 Hz, 1H) EMBR (ES-): 588 (M-H)
Ejemplo 60
N-[4-(Etilamino)-4-oxobutil]-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000054_0002
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,96 (s. a., 1H), 9,20 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s. a., 1H), 7,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,44 (s. a., 1H), 7,23 (s. a., 1H), 7,13­ 7,19 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,75-6,84 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 3,01 (qd, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (quin, J = 7,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J) = 7,2 Hz, 3H)
EMBR (ES+): 559 (MH), 581 (M+Na+)
EMBR (ES-): 557 (M-H)
Ejemplo 61
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000055_0001
Se agitó una mezcla de ácido 4-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}butanoico (60 mg, 0,11 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y N,Ñ-diisopropiletilamina (43 mg, 0,33 mmol) en DMF anhidro (8 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de (R)-3-pirrolidinol (14 mg, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4~5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirrol-3-carboxamida como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg, 59%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,97 (s. a., 1H), 9,31 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,24 (s. a., 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05-7,10 (m, 1H), 6,78 (ddd, J = 7,5, 5,0, 2,2 Hz, 2H), 4,24-4,28 (m, 0H), 4,16-4,21 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 11,6, 8,4, 3,5 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,14-3,25 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,27 (m, 1H), 2,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,65-1,73 (m, 2H)
EMBR (ES+): 601 (MH), 623 (M+Na+)
EMBR (ES-): 599 (M-H)
Ejemplo 62
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-[4-(hidroxiamino)-4-oxobutil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000055_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 61.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,92 (s. a., 1H), 10,33 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,21 (s. a., 1H), 7,11-7,18 (m, 3H), 7,05-7,11 (m, 1H), 6,72-6,82 (m, 2H), 3,14 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 (quin, J = 7,3 Hz, 2H)
EMBR (ES+): 547 (MH), 569 (M+Na+)
EMBR (ES-): 545 (M-H)
Ejemplo 63
Ácido 2-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3 il)carbonil]amino}pentanodioico
Figure imgf000056_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,42 (s. a., 1H), 12,12 (s. a., 1H), 11,86 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,93-8,01 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,44 (s. a., 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,69 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,32 (ddd, J = 9,7, 7,9, 5,0 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, J = 14,0, 9,8, 7,2, 7,2 Hz, 1H)
EMBR (ES-): 574 (M-H)
Ejemplo 64
2-{[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}pentanodio de dimetilo
Figure imgf000056_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,27 (s. a., 1H), 9,33 (s. a., 1H), 8,50-8,57 (m, 1H), 8,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,64 (s. a., 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (s. a., 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s. a., 1H), 6,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,354,43 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22-2,28 (m, 3H), 2,00-2,10 (m, 1H) 1,88-1,97 (m, 1H)
EMBR (ES+): 626 (M+Na+)
EMBR (ES-): 602 (M-H)
Ejemplo 65
Ácido 1-[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]pirrolidin-3-carboxílico
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,47 (s. a., 1H), 11,85-12,01 (m, 1H), 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (s. a., 1H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,06­ 7,14 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 7,6, 5,1, 1,9 Hz, 1H), 6,65-6,76 (m, 1H), 2,97-3,93 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 1,93-2,19 (m, 2H)
EMBR (ES+): 562 (MH), 584 (M+Na+)
EMBR (ES-): 560 (M-H)
Ejemplo 66
Ácido 4-{[(5-{4-[3-Fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}butanoico
Figure imgf000057_0001
A una disolución con agitación de 4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}butanoato de etilo (45 mg, 0,078 mmol) en 10 ml de THF se le añadieron 3 ml de NaOH 1 M (3,0 mmol). Se calentó la mezcla a 60°C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar ácido 4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}butanoico como un sólido gris. Rendimiento: 40 mg, 93%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,99 (s. a., 1H), 11,82 (s. a., 1H), 9,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,37 (s. a., 1H), 7,27 (dd, J = 11,7, 2,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 1H), 6,73-6,77 (m, 1H), 3,16 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,67 (quin, J = 7,2 Hz, 2H) EMBR (ES-): 548 (M-H)
Ejemplo 67
4-{[(5-{4-[3-Fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}butanoato de etilo
Figure imgf000057_0002
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,99 (s. a., 1H), 9,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,86-7,94 (m, 1H), 7,46 (s. a., 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,22 (s. a., 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 6,87 (s. a., 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,13-3,21 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,04 Hz, 3H) EMBR (ES+): 578 (MH), 600 (M+Na+)
EMBR (ES-): 576 (M-H)
Ejemplo 68
Ácido 4-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfeml)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}butanoico
Figure imgf000058_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 66.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,00 (s. a., 1H), 11,82 (s. a., 1H), 8,97 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,37 (s. a., 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,10 (s. a., 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (s. a., 1H), 3,16 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,67 (quin, J = 7,2 Hz, 2H)
EMBR (ES+): 532 (MH), 554 (M+Na+)
EMBR (ES-): 530 (M-H)
Ejemplo 69
Ácido 3-{[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}propanoico
Figure imgf000058_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 66.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,93 (s. a., 2H), 9,08 (s. a., 1H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (s. a., 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,24 (s. a., 1H), 7,17 (s. a., 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (s. a., 1H), 6,76-6,81 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES-): 534 (M-H)
Ejemplo 70
N-Etil-5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000059_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,98 (s. a., 1H), 9,11 (s, 1H), 8,67 (s. a., 1H), 8,41 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,44 (s. a., 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 9,0,1,6 Hz, 1H), 6,85 (s. a., 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,15-3,22 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) EMBR (ES+): 474 (MH), 496 (M+Na+)
EMBR (ES-): 472 (M-H)
Ejemplo 71
Ácido {[(5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}acético
Figure imgf000059_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 66.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,84 (s. a., 1H), 9,23 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,9, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES-): 502 (M-H)
Ejemplo 72
{[(5-{4-[3-Fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}acetato de metilo
Figure imgf000059_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,87 (s. a., 1H), 8,96 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
EMBR (ES-): 516 (M-H)
Ejemplo 73
1-(2-Fluoro-4-{[2-(4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carboml}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}feml)-3-(3-metilfeml)urea
Figure imgf000060_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,87 (s. a., 1H), 8,97 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 4H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,08 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,30 (s. a., 1H), 3,68-3,82 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,72-1,97 (m, 2H)
EMBR (ES+): 516 (MH), 538 (M+Na+)
EMBR (ES-): 514 (M-H)
Ejemplo 74
1-{2-Fluoro-4-[(2-{4-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]fenil}-3-(3-metilfenil)urea
Figure imgf000060_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,83 (s. a., 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (s. a., 1H), 6,97­ 7,01 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 4,87 (s. a., 1H), 4,04 (s. a., 1H), 3,85 (s. a., 1H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,07 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 1,67 (td, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 1,30-1,43 (m, 2H)
EMBR (ES+): 530 (MH), 552 (M+Na+)
EMBR (ES-): 528 (M-H)
Ejemplo 75
Ácido 5-{4-[3-fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000061_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 134.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,04 (s. a., 1H), 11,87 (s. a., 1H), 8,97 (s. a., 1H), 8,56 (s. a., 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 (s. a., 2H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,08 (s. a., 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (s. a., 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 469 (MH)
Ejemplo 76
5-{4-[3-Fluoro-4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000061_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 135.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,11 (s. a., 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 9,1,2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 461 (MH), 483 (M+Na+)
EMBR (ES-): 459 (M-H)
Ejemplo 77
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}etil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000061_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,92 (s. a., 1H), 9,20 (s, 1H), 8,48 (s. a., 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (s. a., 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (s. a., 1H), 7,20 (s. a., 1H), 7,11-7,17 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6,73-6,81 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 12H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,31 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H) EMBR (ES+): 622 (MH), 644 (M+Na+)
EMBR (ES-): 620 (M-H)
Ejemplo 78
Ácido 4-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino butanoico
Figure imgf000062_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 66.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,83 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95-8,02 (m, 1H), 7,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,38 (s. a., 1H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,06-7,17 (m, 3H), 6,77-6,85 (m, 1H), 6,67-6,76 (m, 1H), 3,16-3,22 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,70 (quin, J = 7,2 Hz, 2H)
EMBR (ES+): 532 (MH)
EMBR (ES-): 530 (M-H)
Ejemplo 79
4-{[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}butanoato de etilo
Figure imgf000062_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
EMBR (ES+): 560 (MH), 582 (M+Na+)
EMBR (ES-): 558 (M-H)
Preparación de 4-(2-cloro-piridin-4-ilsulfanil)-fenilamina
Figure imgf000062_0003
Se purgaron con nitrógeno 2,4-dicloropiridina (4,44 g, 30,0 mmol) y carbonato de potasio (8,28 g, 60,0 mmol) en dimetilformamida (60 ml) durante 10 min. Se añadió 4-aminotiofenol (3,76 g, 30,0 mmol) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (300 ml) y se agitó la suspensión durante 30 min. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y se secó a vacío a temperatura ambiente. La recristalización en acetato de etilo (35 ml), se filtró en caliente y luego se enfrió, dio 4-(2-cloro-piridin-4-ilsulfanil)-fenilamina (3,946 g, 56% de rendimiento).
Preparación de 1 -[4-(2-cloro-piridin-4-ilsulfanil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea
Figure imgf000063_0001
A una disolución con agitación de 4-(2-cloro-piridin-4-ilsulfanil)-fenilamina (300 mg, 1,27 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió isocianato de 2-fluoro-5-metil-fenilo (210 mg, 1,39 mmol) . Se agitó la mezcla a 60°C durante 5 horas y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua (50 ml) y se secaron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2-3%/CHCl3 para dar 1-[4-(2-cloro-piridin-4-ilsulfanil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)urea como un sólido blanco. Rendimiento: 410 mg, 83%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 9,37 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,89-8,01 (m, 1H), 7,58-7,70 (m, 2H), 7,47-7,59 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 11,4, 8,2 Hz, 1H), 6,94-7,03 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 4,8, 2,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H)
Ejemplo 80
5-(4-{[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tio}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000063_0002
A una disolución con agitación de 5-(4-{[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tio}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (86 mg, 0,18 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (5 ml/5 ml) se le añadieron 2 ml de disolución de NaOH 1 M (2 mmol). Se calentó la mezcla en un baño a 66°C durante 7 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 3. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 5-(4-{[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tio}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico como un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 73 mg, 88%.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,01 (s. a., 1H), 9,37 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,36 (s. a., 1H), 7,10 (dd, J = 11,1, 8,5 Hz, 1H), 6,94 (s. a., 1H), 6,81 (s. a., 1H), 6,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES-): 461 (M-H)
Ejemplo 81
Ácido 3-{[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}propanoico
Figure imgf000064_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 66.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,12 (s. a., 1H), 11,81 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,46 (s. a., 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (s. a., 1H), 7,13 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 3H), 7,08 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s. a., 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,32-3,41 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
EMBR (ES-): 516 (M-H)
Ejemplo 82
Ácido 4-{S-metil-N-[(5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]sulfonimidoil}butanoico
Figure imgf000064_0002
A una disolución con agitación de 4-{S-metil-N-[(5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]sulfonimidoil}butanoato de metilo (5 mg, 0,0087 mol) en MeOH (3 ml) se le añadió NaOH 1 M (0,5 ml, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vertió en 30 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar ácido 4-{S-metil-N-[(5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino)carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]sulfonimidoil}butanoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 5 mg, 100%.
EMBR (ES+): 576 (MH), 598 (M+Na+)
EMBR (ES-): 574 (M-H)
Ejemplo 83
Ácido 1-[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]pirrolidin-3-carboxílico
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,04 (s. a., 1H), 9,16 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,93-7,99 (m, 1H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (s. a., 1H), 7,33 (s. a., 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,72 (s. a., 1H), 2,98-3,93 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 1,93-2,19 (m, 2H)
EMBR (ES+): 544 (MH), 566 (M+Na+)
EMBR (ES-): 542 (M-H)
Ejemplo 84
Ácido {[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}acético
Figure imgf000065_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 66.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,42 (s. a., 1H), 11,85 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90-8,03 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s. a., 1H), 7,02-7,21 (m, 5H), 6,74-6,84 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 504 (MH), 526 (M+Na+)
EMBR (ES-): 502 (M-H)
Ejemplo 85
{[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}acetato de metilo
Figure imgf000065_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,00 (s. a., 1H), 9,18 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29-8,44 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,46 (s. a., 1H), 7,02-7,27 (m, 5H), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
EMBR (ES-): 516 (M-H)
Ejemplo 86
Ácido 1-[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]piperidin-4-sulfónico
Figure imgf000066_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,41 (s. a., 1H), 9,24 (s, 1H), 8,46-8,53 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 1H), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,45 (s. a., 1H), 7,30 (s. a., 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 7,02 (s. a., 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 4,29 (s. a., 2H), 3,52 (s. a., 2H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,93 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,45 (s. a., 2H) EMBR (ES+): 616 (M+Na+)
EMBR (ES-): 592 (M-H)
Ejemplo 87
4-{S-Metil-N-[(5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]sulfonimidoil}butanoato de metilo
Figure imgf000066_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 101.
EMBR (ES+): 590 (MH), 612 (M+Na+)
Ejemplo 88
5-(4-{[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tio}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000066_0003
Se añadió una mezcla de 1-[4-(2-cloro-piridin-4-ilsulfanil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea (410 mg, 1,06 mmol), (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (532 mg, 2,12 mmol) y PdCl2(dppf) • CH2Cl2 (10mg, 0,012 mmol) a un recipiente de reacción de pared gruesa y se purgó con N2. Se añadió una disolución de Na2CO32 M (1,0 ml), seguido de DMSO (10 ml). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 95°C durante 16 h. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2-5%/Ch CI3 para proporcionar 5-(4-{[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tio}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 100 mg, 20% de rendimiento.
EMBR (ES+): 477 (MH), 499 (M+Na+)
Ejemplo 89
N-Metil-5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000067_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,88 (s. a., 1H), 8,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,37 (s. a., 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (s. a., 1H), 7,11-7,15 (m, 3H), 7,08 (s. a., 1H), 6,71-6,80 (m, 2H), 2,67 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES+): 442 (MH), 464 (M+Na+)
EMBR (ES-): 440 (M-H)
Ejemplo 90
1-{4-[(2-{4-[(3-Hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]fenil}-3-(3-metilfenil)urea
Figure imgf000067_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
EMBR (ES+): 512 (MH), 534 (M+Na+)
EMBR (ES-): 510 (M-H)
Ejemplo 91
1-{4-[(2-{4-[(3-Hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]fenil}-3-(3-metilfenil)urea
Figure imgf000067_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,88 (s. a., 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99-7,39 (m, 8H), 6,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,91 (s. a., 1H), 4,31 (s. a., 1H), 3,67-3,87 (m, 2H), 3,49 (s. a., 2H), 2,26 (s, 3H), 1,88 (s. a., 2H)
EMBR (ES+): 520 (M+Na+)
Ejemplo 92
N-(2,3-Dihidroxipropil)-5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000068_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,86 (s. a., 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s. a., 1H), 7,05-7,32 (m, 7H), 6,75 (dd, J = 17,7, 6,6 Hz, 2H), 3,49-3,61 (m, 1H), 3,22­ 3,35 (m, 3H), 3,04-3,18 (m, 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 524 (M+Na+)
Ejemplo 93
N-Etil-5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000068_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,09 (s. a., 1H), 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,91 (s. a., 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 7,05-7,38 (m, 7H), 6,82-6,94 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,09-3,27 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
EMBR (ES+): 478 (M+Na+)
EMBR (ES-): 454 (M-H)
Ejemplo 94
5-{4-[4-({[(3-Metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000068_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO, 300MHz) 8: 11,81 (s. a., 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,37 (s. a., 2H), 7,28 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 4H), 7,04 (s. a., 1H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 5,4, 1,9 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 428 (MH), 450 (M+Na+)
EMBR (ES-): 426 (M-H)
Ejemplo 95
N-Hidroxi-5-{4-[4-({[(3-metilfeml)amino]carboml}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000069_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO, 300MHz): 11,98 (s. a., 1H), 10,62 (s. a., 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,04-7,46 (m, 8H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES+): 444 (MH), 466 (M+Na+)
EMBR (ES-): 442 (M-H)
Ejemplo 96
Ácido 5-{4-[3-fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000069_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 134.
1H-RMN (d6-DMSO, 300MHz): 12,04 (s. a., 1H), 11,88 (s. a., 1H), 9,08 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 11,9, 2,5 Hz, 1H), 6,95-7,18 (m, 3H), 6,78-6,88 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES+): 465 (MH), 487 (M+Na+)
EMBR (ES-): 463 (M-H)
Ejemplo 97
Figure imgf000069_0003
N-[Dimetil(oxido)-lambda-4-sulfaniliden]-5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Procedimiento similar al del ejemplo 101.
1H-RMN (d6-DMSO, 300MHz): 11,82 (ninguno, 1H), 11,83 (s. a., 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,08-7,20 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,37 (s, 6H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES+): 526 (M+Na+)
EMBR (ES-): 502 (M-H)
Ejemplo 98
5-{4-[4-({[(4-Cloro-3-(trifluorometil)feml)amino]carboml}amino)fenoxi]piridin-2-N}-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo
Figure imgf000070_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 131.
1H-RMN (d6-DMSO, 300MHz): 12,12 (s. a., 1H), 9,19 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53-7,70 (m, 4 H), 7,48 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,83 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,59-3,69 ppm (m, 2 H)
EMBR (ES+): 583 (M+Na+), 585
EMBR (ES-): 559 (M-H), 561
Ejemplo 99
N-[Dimetil(oxido)-lambda-4-sulfaniliden]-5-{4-[4-({[(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000070_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 101.
1H-RMN (d6-DMSO, 300MHz) 11,83 (s. a., 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,37 (d, J =5,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,54-7,69 (m, 4 H), 7,23-7,31 (m, 2 H), 7,12-7,19 (m, 2 H), 6,93-6,97 (m, 1 H), 6,67 (dd J = 5,9, 2,3 Hz, 1 H), 3,37 ppm (s, 6 H)
EMBR (ES-): 590 (M-H)
Ejemplo 100
4-(N-5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxil)-S-metilsulfonimidoil)butanoato de metilo
Figure imgf000071_0001
EMBR (ES-): 606 (M-H)
Ejemplo 101
N-[Dimetil(oxido)-lambda-4-sulfaniliden]-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000071_0002
Se añadió una mezcla de ácido 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico (60 mg, 0,13) mmol), HATU (60 mg, 0,16 mmol), sulfonimidoildimetano (24 mg, 0,26 mmol), N,N-diisopropiletilamina (37 mg, 0,29 mmol), 200 mg de tamices moleculares de 4Á y 5 ml de 1,4-dioxano anhidro a un recipiente de reacción de pared gruesa y se purgó con N2. Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 90°C durante 18 horas. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 3~5%/CHCl3 para dar N-[dimetil(oxido)-lambda-4-sulfaniliden]-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida como un sólido blanco. Rendimiento: 38 mg, 54%.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,83 (s. a., 1H), 9,16 (s, 1H), 8,48 (s. a., 1H), 8,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2H), 7,05-7,19 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 3,37 (s, 6H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES+): 544 (M+Na+)
EMBR (ES-): 520 (M-H)
Ejemplo 102
(2S)-1-(2-{[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino}etil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
EMBR (ES+): 623 (M+Na+)
EMBR (ES-): 599 (M-H)
Ejemplo 103
N,N-Dietil-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000072_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,97 (s. a., 1H), 9,19 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,01 (s. a., 1H), 6,76-6,86 (m, 1H), 6,67-6,76 (m, 1H), 3,26-3,64 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 6H)
EMBR (ES+): 524 (M+Na+)
EMBR (ES-): 500 (M-H)
Ejemplo 104
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-{4-[(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]fenil}urea Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,87 (s. a., 1H), 9,16 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 4H), 6,87-6,95 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 7,7, 5,1,2,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 2,23-2,35 (m, 7H), 2,18 (s, 3H)
EMBR (ES+): 551 (M+Na+)
EMBR (ES-): 527 (M-H)
Ejemplo 105
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000072_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,80 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50-7,63 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 2,9, 1,8 Hz, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 6,80 (dt, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 3,21-3,35 (m, 2H), 2,37-2,57 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,65 (dt, J = 6,6, 3,1 Hz, 4H)
EMBR (ES+): 565 (M+Na+)
EMBR (ES-): 541 (M-H)
Ejemplo 106
1-[4-({2-[4-(Aziridin-1-ilcarbonil)-1H-pirrol-2-il]piridin-4-il}oxi)fenil]-3-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Figure imgf000073_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,90 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (s. a., 1H), 7,04-7,17 (m, 3H), 6,97 (s. a., 1H), 6,79 (ddd, J = 7,5, 5,1,2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 4,17-4,31 (m, 2H), 3,82 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H) EMBR (ES+): 494 (M+Na+)
EMBR (ES-): 470 (M-H)
Ejemplo 107
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000073_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,89 (s. a., 1H), 9,21 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,43 (s. a., 2H), 7,05-7,24 (m, 5H), 6,71-6,86 (m, 3H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES+): 468 (M+Na+)
EMBR (ES-): 444 (M-H)
Ejemplo 108
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000073_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,10 (s. a., 1H), 10,66 (s. a., 1H), 9,29 (s, 1H), 8,53 (s. a., 1H), 8,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,93­ 8,03 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39-7,50 (m, 1H), 7,30 (s. a., 1H), 7,05-7,26 (m, 4H), 6,75-6,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES+): 484 (M+Na+)
EMBR (ES-): 460 (M-H)
Ejemplo 109
1-[4-({2-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1H-pirrol-2-il]piridin-4-il}oxi)fenil]-3-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Figure imgf000074_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,67 (s. a., 1H), 9,16 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,02-7,23 (m, 5H), 6,86 (s. a., 1H), 6,74-6,83 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 4,14-4,28 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,83 (s. a., 2H)
EMBR (ES+): 486 (M+H)
EMBR (ES-): 484 (M-H)
Ejemplo 110
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000074_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,78 (s. a., 1H), 9,20 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,02-7,17 (m, 5H), 6,78 (td, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,60 (quin, J = 6,7 Hz, 2H)
EMBR (ES+): 526 (M+Na+)
EMBR (ES-): 502 (M-H)
Ejemplo 111
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo
Figure imgf000075_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 131.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,12 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03-7,17 (m, 4H), 6,74­ 6,84 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 4,20-4,28 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 571 (M+Na+)
EMBR (ES-): 547 (M-H)
Ejemplo 112
N-Etil-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000075_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,93 (s. a., 1H), 9,23 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (s. a., 1H), 7,02-7,27 (m, 5H), 6,72-6,86 (m, 2H), 3,09-3,25 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
EMBR (ES+): 496 (M+Na+)
EMBR (ES-): 472 (M-H)
Ejemplo 113
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-metoxietilo
Figure imgf000075_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 131.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,12 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,46 (s. a., 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01-7,19 (m, 4H), 6,78 (d, J) = 5,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 5,9, 2,1 Hz, 1H), 4,17-4,32 (m, 2H), 3,51-3,65 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 527 (M+Na+)
EMBR (ES-): 503 (M-H)
Ejemplo 114
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(2-metoxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000076_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,86 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86-8,02 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (s. a., 1H), 7,02-7,21 (m, 5H), 6,67-6,84 (m, 2H), 3,26-3,50 (m, 7H), 2,26 (s, 3H) EMBR (ES+): 526 (M+Na+)
EMBR (ES-): 502 (M-H)
Ejemplo 115
Ácido 5-{4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000076_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 134.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,05 (s. a., 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES-): 427 (M-H)
Ejemplo 116
5-{4-[4-({[(3-Metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 135.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,12 (s. a., 1H), 9,02 (s. a., 1H), 8,85 (s. a., 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 465 (M+Na+)
EMBR (ES-): 441 (M-H)
Ejemplo 117
Ácido 5-{4-[2-fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000077_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 134.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,03 (s. a., 1H), 11,86 (s. a., 1H), 9,62 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 13,2, 2,3 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 1H), 7,01-7,14 (m, 2H), 6,81 (td, J = 5,3, 2,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 487 (M+Na+)
EMBR (ES-): 463 (M-H)
Ejemplo 118
5-{4-[2-Fluoro-4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000077_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 135.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,13 (s. a., 1H), 9,34 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 13,5, 2,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,77-6,87 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 501 (M+Na+)
EMBR (ES-): 477 (M-H)
Ejemplo 119
Ácido 5-(4-{4-[({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000078_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 134.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,05 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,3 Hz, 1H), 7,60-7,72 (m, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,27-7,49 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (s. a., 1H), 6,67 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H)
EMBR (ES-): 499 (M-H)
Ejemplo 120
5-(4-{4-[({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 135.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,12 (s. a., 1H), 9,04 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H)
EMBR (ES+): 537 (M+Na+)
EMBR (ES-): 513 (M-H)
Ejemplo 121
Ácido 5-(4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000078_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 134.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,08 (s. a., 1H), 9,23 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48-7,72 (m, 4H), 7,27-7,47 (m, 2H), 7,00-7,23 (m, 3H), 6,69 (s. a., 1H)
EMBR (ES-): 515 (M-H)
Ejemplo 122
5-(4-{4-[({[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 135.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,12 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51-7,69 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H)
EMBR (ES+): 553 (M+Na+)
EMBR (ES-): 529 (M-H)
Ejemplo 123
Ácido 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}tiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000079_0002
A una disolución con agitación de 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}tiofeno-2-carboxilato de metilo (550 mg, 1,15 mmol) en una mezcla de disolventes: THF/MeOH (20 ml/20 ml) se le añadió 1 ml de disolución de NaOH 5 M (5 mmol). Se calentó la mezcla en un baño a 66°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 5. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}tiofeno-2-carboxílico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 520 mg, 97%.
1H-RMN (d6-DMSO): 9,30 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,35 (s. a., 1H), 8,13 (s. a., 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 6,75-6,83 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES-): 462 (M-H)
Ejemplo 124
4-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de 2-hidroxietilo
Figure imgf000079_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 131.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,11 (s. a., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,9, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 3H), 6,726,85 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,57-3,73 (m, 2H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES+): 491 (MH), 513 (M+Na+)
EMBR (ES-): 489 (M-H)
Ejemplo 125
Ácido {1-[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}acético
Figure imgf000080_0001
A una disolución con agitación de {1-[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}acetato de metilo (50 mg, 0,085 mmol) en THF/MeOH (5 ml/5 ml) se le añadió disolución de NaOH 1 M (3 ml, 3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y se vertió en 50 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 4. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido {1-[(5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}acético como un sólido blanco. Rendimiento: 47 mg, 96%.
EMBR (ES-): 570 (M-H)
Ejemplo 126
{1-[(5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}acetato de metilo
Figure imgf000080_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,83 (s. a., 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (s. a., 1H), 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01-7,18 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (d, J) = 4,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 5,9, 2,1 Hz, 1H), 4,26 (s. a., 2H), 3,57 (s, 3H), 2,87 (s. a., 2H), 2,18-2,32 (m, 5H), 1,93 (s. a., 1H), 1,65 (s. a., 2H), 1,14 (s. a., 2H)
EMBR (ES+): 608 (M+Na+)
EMBR (ES-): 584 (M-H)
Ejemplo 127
N-(2,3-Dihidroxipropil)-5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000081_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,81 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,07 (td, J = 4,3, 2,5 Hz, 2H), 6,74-6,84 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,23-3,36 (m, 3H), 3,05-3,18 (m, 1H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 542 (M+Na+)
EMBR (ES-): 518 (M-H)
Ejemplo 128
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(2-hidroxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000081_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,79 (s. a., 1H), 9,30 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50-7,63 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00-7,21 (m, 5H), 6,79 (td, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,38-3,51 (m, 2H), 3,22 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES+): 512 (M+Na+)
EMBR (ES-): 488 (M-H)
Ejemplo 129
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-{4-[(2-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]fenil}urea
Figure imgf000081_0003
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,84 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04-7,20 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (td, J = 5,3, 2,3 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,90-4,06 (m, 2H), 3,71 (dt, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,73 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 1,21-1,44 (m, 2H)
EMBR (ES+): 552 (M+Na+)
EMBR (ES-): 528 (M-H)
Ejemplo 130
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
Figure imgf000082_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 131.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,12 (s. a., 1H), 9,24 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 4H), 6,75-6,87 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,11-4,22 (m, 1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 3,67-3,79 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 2H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES+): 543 (M+Na+)
EMBR (ES-): 519 (M-H)
Ejemplo 131
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo
Figure imgf000082_0002
Se agitó una mezcla de ácido 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico (50 mg, 0,11) mmol), etilenglicol (1 ml), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC • HCl, 25 mg, 0,13 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (Dm AP, 5 mg, 0,04 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 60°C durante 16 horas. Se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente de MeOH al 3~5%/CHCl3 para dar 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo como un sólido blanco . Rendimiento: 36 mg, 67%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,12 (s. a., 1H), 9,18 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94-8,05 (m 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03-7,23 (m, 4H), 6,75-6,86 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,64 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H) EMBR (ES+): 513 (M+Na+)
EMBR (ES-): 489 (M-H)
Ejemplo 132
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-(4-{[2-(4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridina 4-il]oxi}fenil)urea
Figure imgf000083_0001
Quiral
Se agitó una mezcla de ácido 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico (50 mg, 0,11) mmol), HATU (51 mg, 0,13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (31 mg, 0,24 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de (R)-3-pirrolidinol (14 mg, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 2 M hasta pH = 4~5. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 1-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-(4-{[2-(4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)urea como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg, 71%.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,90 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (s. a., 1H), 7,02-7,19 (m, 4H), 6,76-6,86 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,93 (s. a., 1H), 4,22-4,38 (m, 1H), 3,69-3,87 (m, 1H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,90 (s. a., 2H)
EMBR (ES+): 538 (M+Na+)
EMBR (ES-): 514 (M-H)
Ejemplo 133
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-(4-{[2-(4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)urea
Figure imgf000083_0002
Quiral
Procedimiento similar al del ejemplo 132.
EMBR (ES+): 538 (M+Na+)
EMBR (ES-): 514 (M-H)
Ejemplo 134
Ácido 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure imgf000083_0003
A una disolución con agitación de 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,38 g, 3,00 mmol) en una mezcla de disolventes THF/MeOH (20 ml/20 ml) se añadieron 2 ml de una disolución de NaOH 5 M (10 mmol). Se calentó la mezcla en un baño a 72°C durante 5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua. Se añadió HCl 2 M hasta pH = 3. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxílico como un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 1,28 g, 96%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,04 (s. a., 1H), 11,88 (s. a., 1H), 9,18 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94-8,05 (m, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,01-7,21 (m, 4H), 6,81 (td, J = 5,2, 2,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H)
EMBR (ES-): 467 (M-H)
Ejemplo 135
5-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000084_0001
A una disolución con agitación de 5-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,23 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo (488 mg, 3,23 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y se vertió en 200 ml de disolución de HCl 0,02 M con agitación vigorosa. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 5-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,38 g, 93%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,14 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 3,2, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06-7,18 (m, 4H), 6,77­ 6,85 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
EMBR (ES+): 483 (M+Na+)
EMBR (ES-): 459 (M-H)
Preparación de 4-[4-(3-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo
Figure imgf000084_0002
Procedimiento similar al de 4-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo. 1H-RMN (d6-DMSO): 8,38 (d, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,20-6,33 (m, 2H), 5,32 (s. a., 2H), 3,72-3,85 (m, 3H), 1,53 (s, 9H)
EMBR (ES+): 432 (M+Na+)
Ejemplo 136
4-{4-[3-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0001
A una disolución con agitación de 4-[4-(3-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (150 mg, 0,37 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo (67 mg, 0,44 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar el producto intermedio protegido con Boc como un sólido marrón. Se disolvió este producto intermedio en 5 ml de cloruro de metileno y se le añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético. Se continuó con la agitación durante 20 minutos. Se evaporó la mezcla hasta sequedad para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/Ch C|3 para dar 4-{4-[3-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 67 mg, 39%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,18 (s. a., 1H), 9,23 (s, 1H), 8,47 (s. a., 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (s. a., 1H), 7,25-7,47 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 8,5 Hz, 1H), 6,72-6,85 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,22 (s, 3H)
EMBR (ES+): 483 (M+Na+)
EMBR (ES-): 459 (M-H)
Ejemplo 137
N-[Dimetil(oxido)-lambda-4-sulfaniliden]-4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000085_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 101.
EMBR (ES+): 544 (M+Na+)
EMBR (ES-): 520 (M-H)
Ejemplo 138
4-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N,N-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000085_0003
Se aisló el compuesto del título como un producto secundario en la síntesis del ejemplo 137.
EMBR (ES+): 474 (M+H)
EMBR (ES-): 472 (M-H
Ejemplo 139
4-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000086_0001
Se agitó una mezcla de ácido 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxílico (50 mg, 0,11) mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), disolución de metilamina 2 M/THF (0,1 ml, 0,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (31 mg, 0,24 mmol) en DMF anhidro (8 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se vertió la mezcla en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH al 3~5%/CHCh para dar 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-N-metil-1H-pirrol-2-carboxamida como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg, 41%.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,69 (s. a., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01-8,12 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,48-7,61 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 2,9, 1,5 Hz, 1H), 7,03-7,23 (m, 5H), 6,79 (dt, J = 8,1,2,3 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 482 (M+Na+)
EMBR (ES-): 458 (M-H)
Preparación de 4-(4-aminofenoxi)-6-cloropiridin-2-amina
Figure imgf000086_0002
Se purgó con nitrógeno una disolución con agitación de 4-aminofenol (335 mg, 3,1 mmol) en DMSO anhidro (8 ml) y se trató con disolución de KOBut 1 M/THF (3,1 ml, 3,1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 4,6-dicloropiridin-2-ilamina (500 mg, 3,1 mmol) y se calentó la mezcla hasta 88°C durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2~5%/CHCl3 para dar 4-(4-aminofenoxi)-6-cloropiridin-2-amina como un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 350 mg, 49%.
Ejemplo 140
4-{6-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-fercbutilo y 2-metilo
Figure imgf000087_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 148.
EMBR (ES+): 598 (M+Na+)
Ejemplo 141
1-(4-{[2-Amino-6-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-3-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Figure imgf000087_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 148.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,02 (s. a., 1H), 9,11 (s, 1H), 8,44 (s. a., 1H), 7,97 (d, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98-7,17 (m, 3H), 6,78 (s. a., 2H), 6,53 (s. a., 2H), 6,05 (s. a., 1H), 5,74 (s. a., 2H), 5,61 (s, 1H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES+): 418 (M+H)
EMBR (ES-): 416 (M-H)
Ejemplo 142
Ácido 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000087_0003
A una disolución con agitación de 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (220 mg), 0,48 mmol) en THF/MeOH (3 ml/10 ml) se le añadió NaOH 1 M (4,0 ml, 4,0 mmol). Se calentó la mezcla a 70°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se añadió HCl 1 M hasta pH = 4 y se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar ácido 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxílico. Rendimiento: 200 mg, 94%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,38 (s. a., 1H), 12,04 (s. a., 1H), 9,14-9,23 (m, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (s. a., 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,03­ 7,18 (m, 3H), 6,73-6,84 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H)
EMBR (ES-): 445 (M-H)
Preparación de 4-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo
Figure imgf000088_0001
Se cargó un matraz de 100 ml con 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)anilina (150 mg, 0,68 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo (260 mg, 0,81 mmol), disolución de Na2CO3 2 M (0,5 ml, 1,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 mg, 0,007 mmol), 10 ml de 1,4-dioxano y 3 ml de agua. Se purgó la mezcla con nitrógeno y se calentó a 70°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados y se secaron para dar el producto en bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2-3%/CHCl3 para dar 4-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo como un aceite de color marrón claro. Rendimiento: 240 mg, 86%.
Ejemplo 143
4-{4-[4-({[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000088_0002
A una disolución con agitación de 4-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-metilo (240 mg, 0,59 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo (107 mg, 0,71 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron para dar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2-3%/CHCl3 dio el producto intermedio protegido con Boc como un aceite de color verde claro, que se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno, seguido de la adición de 3 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2-5%/CHCl3 para dar 4-{4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenoxi]piridin-2-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 135 mg, 50%.
1H-RMN (d6-DMSO): 12,17 (s. a., 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,91-8,04 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,02-7,17 (m, 3H), 6,73-6,85 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
EMBR (ES+): 483 (M+Na+)
EMBR (ES-): 459 (M-H)
Preparación de 2-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000089_0001
A una mezcla con agitación de ácido N-Boc-pirrol-2-borónico (114 mg, 0,54 mmol) y 4-((2-doropiridin-4-il)oxi)anilina (100 mg, 0,45 mmol) en 8 ml de 1,4-dioxano, se le añadió PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0,014 mmol) y disolución acuosa de Na2CO31 M (0,5 ml, 1,0 mmol). Se calentó la mezcla a 72°C bajo N2 durante una hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (2x50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron para dar un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente de EtOAc al 20-50%/hexanos para dar 2-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. Rendimiento: 110 mg, 70%.
Ejemplo 144
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-(4-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)urea
Figure imgf000089_0002
A una disolución con agitación de 2-[4-(4-aminofenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,28 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo (51 mg, 0,34 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y se vertió en 100 ml de agua. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (2x50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2%-5%/CHCl3 para dar el producto intermedio protegido con Boc como un aceite de color verde claro. Se disolvió el aceite en 5 ml de cloruro de metileno y se le añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético. Se continuó con la agitación durante 10 horas y se evaporó la mezcla hasta sequedad. Se disolvió el residuo marrón en metanol (5 ml). Luego se añadió gota a gota esta disolución en metanol en 100 ml de disolución de NaHCO31 M con agitación. Se filtraron los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se secaron a vacío para dar 1-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-(4-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)urea como un sólido de color gris claro.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,43 (s. a., 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04-7,16 (m, 3H), 6,75-6,86 (m, 2H), 6,67 (dt, J = 3,8, 1,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 6,05-6,13 (m, 1H), 2,25 (s, 3H)
Ejemplo 145
1 -Fenil-3-{4-[6-(1H-pirrol-2-il)piridin-3-il]fenil}urea
Figure imgf000089_0003
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,46 (s. a., 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84-6,88 (m, 1H), 6,77 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 6,11-6,16 (m, 1H)
Ejemplo 146
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-{3-[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]fenil}urea
Figure imgf000090_0001
Procedimiento similar al del ejemplo 148.
EMBR (ES+): 387 (M+H+)
Ejemplo 147
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-{4-[2-(1H-pirrol-3-il)piridin-4-il]fenil}urea
Figure imgf000090_0002
Procedimiento similar al del ejemplo 148.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,72 (s. a., 1H), 9,49 (s. a., 1H), 8,63 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,38 (s. a., 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00-8,04 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,81-7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (s. a., 1H), 6,84 (ddd, J = 7,8, 5,3, 2,1 Hz, 1H), 2,21-2,36 (m, 3H)
EMBR (ES+): 387 (M+H)
(4-(2-Cloropiridin-4-il)fenil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000090_0003
A una mezcla de ácido (4-boc-aminofenil)borónico (200 mg, 0,84 mmol) y 2-cloro-4-bromopiridina (162 mg, 0,84 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano, se le añadió PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0,014 mmol) y disolución acuosa de Na2CO3 1 M (0,5 ml, 1,0 mmol). Se calentó la mezcla a 70°C bajo N2 Durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados de color marrón, se lavaron con agua y se secaron para dar (4-(2-cloropiridin-4-il)fenil)carbamato de tere-butilo como el producto en bruto.
4-(2-(1H-Pirrol-2-il)piridin-4-il)anilina
Figure imgf000091_0001
A una mezcla de ácido N-Boc-pirrol-2-borónico (210 mg, 1,0 mmol) y (4-(2-doropiridin-4-il)fenil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 0,82 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano, se añadió PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0,014 mmol) y disolución acuosa de Na2CO31 M (0,75 ml, 1,5 mmol). Se calentó la mezcla a 60°C bajo N2 durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua. Se filtraron los precipitados, se secaron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH al 1-5%/CHCl3 para dar el producto intermedio como un aceite de color amarillo claro. Se disolvió este producto intermedio en 10 ml de cloruro de metileno y se le añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó hasta sequedad para dar sal de TFA de 4-(2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il)anilina como un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 290 mg, 100%.
Ejemplo 148
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-{4-[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]fenil}urea
Figure imgf000091_0002
A una suspensión con agitación de sal de TFA de 4-(2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il)anilina (60 mg, 0,17 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió isocianato de 2-fluoro-5-metilo-fenilo (48 mg, 0,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (40 mg, 0,31 mmol). Después de 1 hora, se evaporó la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2-3%/CHCl3 para dar 1-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-{4-[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]fenil}urea como un sólido blanquecino. Rendimiento: 28 mg.
1H-RMN (d6-DMSO): 11,49 (s. a., 1H), 9,29 (s. a., 1H), 8,52-8,60 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94-8,04 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,82 (dt, J = 5,4, 2,6 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H)
EMBR (ES+): 409 (M+Na+)
EMBR (ES-): 385 (M-H)
3.2 Pruebas biológicas
Los datos biológicos para los compuestos de la presente invención se generaron mediante el uso de uno o más de los siguientes ensayos.
Señal de Ca++ estimulada por VEGF in vitro
Se utilizó la tecnología FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, lector de placas de obtención de imágenes fluorométricas) automatizada para detectar inhibidores de los aumentos inducidos por VEGF en los niveles de calcio intracelular en células endoteliales cargadas con colorante fluorescente. Se sembraron HUVEC (células endoteliales de vena umbilical humana) (Clonetics) en placas de pared negra recubiertas con fibronectina de 96 pocillos durante la noche a 37°C/5% de CO2. Se cargaron las células con el indicador de calcio Fluo-4 durante 45 minutos a 37°C. Se lavaron las células 4 veces (Original Cell Wash, Labsystems) para retirar el colorante extracelular. Se reconstituyeron los compuestos de prueba en DMSO al 100% y se añadieron a las células para dar una concentración final de DMSO del 0,1%. Para la detección, se preincubaron las células con agentes de prueba durante 30 minutos, a una concentración única (10 p,M) o a concentraciones que oscilaban entre 0,01 y 10,0 p,M seguido de estimulación con VEGF (5 ng/ml). Se midieron los cambios en la fluorescencia a 516 nm simultáneamente en la totalidad de los 96 pocillos usando una cámara CCD enfriada. Los datos se generaron mediante la determinación de los niveles de fluorescencia máx-mín para muestras no estimuladas, estimuladas y tratadas con fármaco. Se calcularon los valores de CI50 para los compuestos de prueba a partir del % de inhibición de las respuestas estimuladas con VEGF en ausencia de inhibidor.
Ensayo de cinasa VEGFR2
El dominio citoplasmático del receptor de VEGF humano (VEGFR-2) se expresó como una proteína de fusión con etiqueta de histidina después de la infección de células de insecto usando un baculovirus modificado por ingeniería genética con His. Se purificó His-VEGFR-2 hasta homogeneidad, según se determina mediante SDS-PAGE, usando cromatografía en resina de níquel. Se realizaron ensayos de cinasa en placas de microtitulación de 96 pocillos que se recubrieron durante la noche con 30 |ig de poli-Glu-Tyr (4:1) en solución salina tamponada con fosfato 10 mM (PBS), pH 7,2-7,4. Se incubaron las placas con BSA al 1% y luego se lavaron cuatro veces con PBS antes de iniciar la reacción. Se llevaron a cabo las reacciones en volúmenes de reacción de 120 |il que contenían ATP 3,6 |iM en tampón de cinasa (tampón Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCh 20 mM, MnCh 0,1 mM y Na3VO4 0,2 mM). Se reconstituyeron los compuestos de prueba en DMSO al 100% y se añadieron a la reacción para dar una concentración final de DMSO del 5%. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de 0,5 ng de proteína purificada. Después de una incubación de diez minutos a 25°C, se lavaron las reacciones cuatro veces con PBS que contenía Tween-20 al 0,05%. Se diluyeron 100 |il de un conjugado de anticuerpo anti-fosfotirosina monoclonalperoxidasa 1:10000 en PBS-Tween-20 y se añadieron a los pocillos durante 30 minutos. Después de cuatro lavados con PBS-Tween-20, se añadieron a los pocillos 100 |il de diclorhidrato de O-fenilendiamina en tampón fosfatocitrato, que contenía peróxido de hidrógeno y urea, durante 7 minutos como sustrato colorimétrico para la peroxidasa. Se terminó la reacción mediante la adición de 100 |il de H2SO42,5 N a cada pocillo y se leyó utilizando un lector ELISA de microplacas ajustado a 492 nm. Se calcularon los valores de CI50 para la inhibición del compuesto directamente a partir de gráficos de densidad óptica (unidades arbitrarias) frente a la concentración del compuesto después de la resta de los valores del blanco. Los compuestos de la presente invención tienen el valor de CI50 en el intervalo de 0,01 a 500 nM.
Extravasación dérmica inducida por VEGF en cobaya (ensayo de Miles)
Se anestesiaron cobayas Hartley macho (300-600 g) con isofluorano, se cortaron y se les administró una dosis única del fármaco o el vehículo respectivo. Se dosificó por vía oral a las cobayas a menos que se indique de otro modo en la tabla 3. Diez minutos antes del final del tratamiento farmacológico, se anestesiaron las cobayas con isofluorano y se les inyectó por vía intravenosa colorante azul de Evans (EBD) al 0,5% en PBS (13-15 mg/kg de dosis de EBD). Después de 5 minutos, se administraron en el flanco inyecciones intradérmicas por triplicado de 100 ng de rhVEGF-165 en 100 |il de PBS y de 100 |il de PBS solo. Después de 20 minutos, se sacrificó cada animal con Pentosol y se retiró la piel que contenía los sitios de inyección intradérmica para el análisis de imagen.
Usando una cámara de vídeo analógica acoplada a un PC, se captó una imagen de cada muestra de piel sometida a transiluminación, y se midió la densidad óptica integrada de cada sitio de inyección usando ImagePro 4. Para cada muestra de piel, la diferencia entre la densidad óptica media de los sitios de VEGF y la densidad óptica media de los sitios de PBS es la medida de la extravasación de EBD inducida por VEGF en ese animal. Estos valores medidos se promediaron por grupo de estudio para determinar la extravasación de EBD inducida por VEGF media para cada condición experimental, y luego se compararon las medias de grupo para evaluar la inhibición de la extravasación de EBD inducida por VEGF en los grupos tratados con fármaco en relación con los controles tratados con vehículo.
Para determinar la dosis requerida para una inhibición del 50% (DI50), se representaron los datos de porcentaje de inhibición en función de la dosis oral, utilizando el análisis de “ajuste óptimo” en el software MicroSoft Excel. Se verificó visualmente el valor de DI50 mediante el uso de los datos representados gráficamente (línea horizontal a partir del valor de y del 50%, en la intersección con la línea vertical de la recta de ajuste óptimo al eje x (dosis).
Neovascularización coroidea inducida por láser (CNV) en ratas (ensayo de CNV).
Se indujo CNV y se cuantificó en este modelo tal como se describió previamente (Edelman y Castro. Exp. Eye Res.
2000; 71:523-533). En el día 0, se anestesiaron ratas Brown Norway macho (200-300 g) con 100 mg/kg de ketamina y 10 mg/kg de xilazina, y se dilataron las pupilas con tropicamida al 1%. Usando la configuración azul-verde de un láser de argón Novus coherente, se administraron 3 quemaduras de láser (90 mW durante 0,1 s; 100 |im de diámetro) a cada ojo entre los vasos retinianos alrededor de la papila del nervio óptico. Se les dosificó a las ratas compuestos de prueba en sus vehículos indicados por vía oral una vez al día.
En el día 10, las ratas se sacrificaron con CO2 al 100% y se marcaron los vasos sanguíneos mediante perfusión vascular con 10mg/ml de FITC-dextrano (PM 2 x 106). Usando un microscopio de epifluorescencia (20 veces) acoplado a una cámara digital puntual y un PC, se obtuvieron imágenes de las preparaciones planas de EPR-esclerótica-coroides de cada ojo, y se midió el área ocupada por neovasos hiperfluorescentes dentro de cada lesión por láser usando el software ImagePro 4.
Para determinar la dosis requerida para una inhibición del 50% (DI50), se representaron los datos de porcentaje de inhibición en función de la dosis oral, utilizando el análisis de “ajuste óptimo” en el software MicroSoft Excel. Se verificó visualmente el valor de DI50 mediante el uso de los datos representados gráficamente (línea horizontal a partir del valor de y del 50%, en la intersección con la línea vertical de la recta de ajuste óptimo al eje x (dosis). La descripción anterior puede emplearse para poner en práctica la presente invención, y representa el mejor modo contemplado. No debe interpretarse como una limitación del alcance general del presente documento.
Modelo de permeabilidad de VEGF en ojo de conejo
El ensayo usado lo detallaron Jeffrey Edelman, etc. en Exp. Eye. Res. 80 (2005), págs. 249-258.
Señal de Ca2+ estimulada por PDGF in vitro
Se usó la tecnología FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, lector de placas de obtención de imágenes fluorométricas) automatizada para detectar inhibidores de los aumentos inducidos por PDGF en los niveles de calcio intracelular en células endoteliales cargadas con colorante fluorescente. Se sembraron NHDF-Ad (fibroblastos dérmicos humanos normales) (Lonza) en placas de pared negra recubiertas con fibronectina de 384 pocillos durante la noche a 37°C/5% de CO2. Se cargaron las células con el indicador de calcio Fluo-4 durante 45 minutos a 37°C. Se lavaron las células 4 veces (ELx405-CW, Bio-Tek) para retirar el tinte extracelular. Se reconstituyeron los compuestos de prueba en DMSO al 100% y se añadieron a las células para dar una concentración final de DMSO del 0,1%. Para la detección, se preincubaron las células con agentes de prueba durante 30 minutos, a una concentración única (10 |iM) o a concentraciones que oscilaron entre 0,001 nM y 10 |iM seguido de estimulación con PDGF (10 ng/ml). Se midieron los cambios en la fluorescencia a 515 nm simultáneamente en los 384 pocillos utilizando una cámara CCD enfriada. Los datos se generaron mediante la determinación de los niveles de fluorescencia máx-mín para muestras no estimuladas, estimuladas y tratadas con fármaco. Se calcularon los valores de CI 50 para los compuestos de prueba a partir del % de inhibición de las respuestas estimuladas con PDGF en ausencia de inhibidor.
Las tablas II y III presentan los datos biológicos de algunos de los compuestos de la presente invención.
Tabla II: Datos biológicos de compuestos de la presente invención con grupo de unión de amida
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Tabla III: Datos biológicos de compuestos de la presente invención con un grupo de unión de urea
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto representado por la fórmula I:
    Figure imgf000096_0001
    en la que
    X es NH o S;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5R6, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4 y (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2, en los que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, (CR5R6)d y N(R4)2 puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, incluyendo aziridina, azetidina, pirrolidina, 5-fluoropirrolidina, piperidina, 6-fluoropiperidina, N-metilpiperazina, morfolina, 2,6-dimetilmorfolina, tiomorfolina, y en la que dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con hasta tres de R5; en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxialquilo C1-C8, alcoxicarbonilalquilo y alcoxicarbonilo;
    a es 0 o un número entero de 1 a 3;
    d es 0;
    b es 0;
    Y se selecciona del grupo que consiste en:
    (1')-(CH2)g-O-(CH2)h-;
    (2')-(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
    (3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
    y (18') un enlace sencillo;
    en la que
    g es 0;
    h es 0;
    n es 0;
    R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, CF3, alquilo e hidroxialquilo; el anillo A es
    (i) fenilo;
    Rm representa opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo lineal o ramificado C1-C5, halógeno, ciano y nitro;
    Z se selecciona del grupo que consiste en
    (1') (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j
    (2') (CH2)iN(R7)C(O); y
    (3') C(O)N(R8)(CH2)j;
    en los que:
    i es 0;
    j es 0;
    R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
    el anillo B es
    Figure imgf000097_0001
    ona del grupo que consiste en:
    y en los que n es 0;
    RIV representa opcionalmente 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo y nitro; e
    incluyendo cualquier sal farmacéuticamente aceptable.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    (1') ácido [({5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)amino]acético;
    (2') [({5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)amino]acetato de metilo;
    (3') ácido ({[5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino)acético;
    (4') ({[5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino)acetato de metilo; (5') ácido 5-[4-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}amino)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico;
    (6') 5-[4-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}amino)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo;
    (7') 5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-N-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxamida;
    (8') 4-fluoro-N-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[(2-{4-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]benzamida;
    (9) N-(2,3-dihidroxipropil)-5-[4-(3-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxamida;
    (10) N-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[(2-{4-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}piridin-4-il)oxi]benzamida; (11') 5-[4-(3-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-N-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxamida; (12') 5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo;
    (13') ácido 5-[4-(2-fluoro-5-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico; (14') N-etil-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida;
    (15') N-(2,3-dihidroxipropil)-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida; (16') 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida;
    (17') N-hidroxi-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida;
    (18') N-(3-{[2-(4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-3-metil-2-furamida; (19') ácido 5-[4-(3-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico;
    (20') 5-[4-(3-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo;
    (21') 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo;
    (22') ácido 5-[4-(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico;
    (23') 5-[4-(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo;
    (24') 5-[4-(3-{[(3-metil-2-tienil)carbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo; (25') 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de 2-hidroxietilo;
    (26') ácido 5-[4-(3-{[(3-metil-2-tienil)carbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico;
    (27') 5-[4-(3-{[(3-metil-2-tienil)carbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo;
    (28') ácido 5-(4-{4-fluoro-3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico;
    (29') 5-(4-{4-fluoro-3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo;
    (30') N-[dimetil(oxido)-lambda-4-sulfaniliden]-5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida;
    (31') N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-3-metil-2-furamida; (32') ácido 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico;
    (33') 5-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo;
    (34') 3-metil-N-(3-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-2-furamida;
    (35') 4-(4-{3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenoxi}piridin-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo;
    (36') 2-fluoro-5-metil-N-(4-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)benzamida; y
    (37') 3-metil-N-(4-{[2-(1H-pirrol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)-2-furamida.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000099_0001
    Figure imgf000100_0001
    4. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o un estado.
    5. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método para el tratamiento de una de las enfermedades o los estados seleccionados del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer hematológico, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de mama, retinopatía diabética. degeneración macular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía del prematuro, angiogénesis ocular, edema retiniano, isquemia retiniana, edema macular diabético, edema macular cistoide, oclusión venosa retiniana, oclusión de rama venosa, neovascularización prerretiniana, neovascularización inducida por láser, neovascularización asociada con queratoplastia, glaucoma y tumores oculares, artritis, reestenosis, cirrosis hepática, aterosclerosis, psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunitarios en el humano.
    6. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, junto con un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
    7. Composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la composición comprende comprimidos, cápsulas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones locales, cremas tópicas, geles y pomadas, colirios, pomadas oculares, aerosoles oculares, suspensiones oftálmicas, emulsiones oftálmicas, inyecciones intravítreas, inyecciones subtenonianas, implantes oftálmicos bioerosionables e insertos y depósitos oftálmicos no bioerosionables.
    8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 a 7, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o un estado.
    9. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 a 7, para su uso en un método para el tratamiento de una de las enfermedades o los estados seleccionados del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer hematológico, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de mama, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía del prematuro, angiogénesis ocular, edema retiniano, isquemia retiniana, edema macular diabético, edema macular cistoide, oclusión venosa retiniana, oclusión de rama venosa, neovascularización prerretiniana, neovascularización coroidea inducida por láser, neovascularización asociada con queratoplastia, glaucoma y tumores oculares, artritis, reestenosis, cirrosis hepática, aterosclerosis, psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunitarios en el humano.
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