BRPI0719092B1

BRPI0719092B1 - Compostos do tipo tetra-hidrociclopenta[b]indol, seus usos, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0719092B1
Application number: BRPI0719092-1A
Authority: BR
Inventors: Konstantinos Gavardinas; Jonathan Edward Green; Prabhakar Kondaji Jadhav; Donald Paul Matthews
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2006-11-20
Filing date: 2007-11-06
Publication date: 2020-08-18
Also published as: EA015627B1; JP2010510231A; CL2007003182A1; US7968587B2; JP5399259B2; TN2009000189A1; AU2007324046A1; EP2094658B1; IL198410A0; HK1134089A1; CA2670340C; MY154547A; ES2376048T3; CN101541749A; KR101121471B1; NZ576296A; BRPI0719092B8; RS52191B; PE20081161A1; CY1112284T1

Abstract

compostos do tipo tetra-hidrociclopenta[b]indol como moduladores de receptores de androgênio. a presente invenção refere-se a um composto da fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (i) em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente adequado; e métodos para o tratamento de distúrbios fisiológicos, particularmente massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, ou massa ou força muscular reduzida, que compreende administrar um composto de fórmula (i), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Campo Técnico da Invenção

[0001] A presente invenção se refere a compostos do tipo tetra- hidrociclopent[b]indol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como agentes terapêuticos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos ou sais, a métodos de uso dos compostos ou sais para tratar distúrbios em pacientes, e a intermediários e processos úteis na síntese dos compostos.

Antecedentes da Invenção

[0002] Androgênios esteroidais endógenos exercem uma profunda influência em diversas funções fisiológicas. Os efeitos dos androgênios esteroidais (por exemplo testosterona e 5α-di-hidrotestosterona (DHT)) são mediados pelo receptor de androgênio (AR) e podem ser caracterizados como de natureza anabólica ou androgênica. Subsequente à ligação do androgênio, o AR sofre uma alteração conformacional e em seguida transloca-se para o núcleo da célula onde ele se liga a sequências de DNA específicas chamadas de elementos de resposta do androgênio (AREs) para iniciar ou reprimir a transcrição de genes alvo. Os efeitos anabólicos (isto é, formadores de tecido) dos androgênio incluem aumento da massa e força musculares, ao passo que os efeitos androgênicos (isto é, masculinizantes) incluem o desenvolvimento de características sexuais secundárias no homem tais como os tecidos reprodutores internos (isto é, próstata e vesícula seminal), a genitália externa (pênis e escroto), libido, e padrões de crescimento de pelo.

[0003] As reduções nos níveis de androgênio que podem ocorrer com a idade são associadas a efeitos sérios tanto no homem quanto na mulher. Por exemplo, à medida que os homens envelhecem e os níveis de testotestona diminuem, os ossos enfraquecem, os riscos de diabetes e doenças cardiovasculares aumentam, e a proporção de massa muscular para gordura diminui. Nas mulheres, os baixos níveis plasmáticos de testosterona circulante são associados à libido diminuída, cansaço inexplicável, falta total de bem-estar, e uma perda de densidade mineral óssea nas mulheres pós-menopáusicas. Clinicamente, a principal aplicação da terapia com androgênio é no tratamento de hipogonadismo em homens. Significativamente, a terapia de reposição de androgênio em homens hipogonádicos também mostrou diminuir a reabsorção óssea e aumentar a massa óssea. Outras indicações para as quais androgênios vêm sendo clinicamente usados incluem o tratamento de puberdade atrasada em meninos, anemia, osteoporose primária, e doenças com atrofia muscular. Além disso, a terapia de reposição de androgênio vem sendo recentemente usada em homens envelhecendo e para a regulação da fertilidade masculina. Em mulheres, a terapia com androgênio vem sendo usada clinicamente para o tratamento de disfunção sexual ou libido reduzida.

[0004] No entanto, a terapia com androgênio apresenta limitações. Por exemplo, efeitos colaterais indesejados da terapia com androgênio esteroidal incluem estimulação do crescimento da próstata e vesículas seminais. Além disso, estimulação de tumores de próstata e elevações em antígeno específico para próstata (PSA) (uma indicação de risco de câncer de próstata aumentado) foram associados ao uso de androgênios. Ademais, foi constatado que preparações de androgênios es- teroidais não modificados e modificados experimentam degradação rápida no fígado levando à pobre biodisponibilidade oral e curta duração de atividade subsequente à administração parenteral, variações nos níveis plasmáticos, hepatotoxicidade, ou reatividade cruzada com outros receptores de hormônios esteroides (por exemplo, o receptor de glicocorticóides (GR), o receptor de mineralocorticóides (MR), e o o receptor de progesterona (PR)). Além disso, nas mulheres, o uso de androgênios esteroidais pode levar ao hirsutismo ou à virilização.

[0005] Por conseguinte, permanece na técnica a necessidade de alternativas para a terapia com androgênio esteroidal que possuam as propriedades farmacológicas benéficas dos androgênios esteroidais, porém com uma probabilidade ou incidência reduzida das limitações típicas associadas à terapia com androgênio esteroidal. Os recentes esforços para identificar substitutos adequados para os androgênios esteroidais concentraram-se em identificar moduladores de receptores de androgênio seletivos para tecidos (SARMs) que apresentam um perfil de atividade diferenciado em tecidos androgênicos. Em particular, tais agentes de preferência apresentam atividade agonista para androgênio em tecidos anabólicos tais como músculo ou osso, mas ainda são ago- nistas apenas parciais ou mesmo antagonistas em outros tecidos androgênicos tais como a próstata ou as vesículas seminais.

[0006] Portanto, constitui um objetivo da presente invenção oferecer ligandos de AR não-esteroidais que possuam atividade agonista para androgênios. Mais particularmente, constitui um objetivo oferecer agonistas não-esteroidais para androgênio que se ligam ao AR com maior afinidade em relação aos outros receptores de hormônios este- roides. Ainda mais particularmente, constitui um objetivo oferecer moduladores de receptores de androgênio seletivos para tecidos (SARMs) que apresentam atividade agonista para androgênio nos músculos ou ossos, porém atividade agonista apenas parcial, atividade antagonista parcial ou atividade antagonista em tecidos androgênicos tais como a próstata ou as vesículas seminais.

[0007] As referências a seguir oferecem exemplos do atual estado da técnica referente à presente invenção:

[0008] Brown, Endocrinology (2004); 145(12): 5417-5419 oferece uma recapitulação de moduladores de receptores de androgênio seletivos não-esteroidais.

[0009] Cadilla et al., Curr. Top. Med. Chem (2006); 6(3): 245-270 oferece uma recapitulação de moduladores de receptores de androgênio.

[00010] Segal etal., Expert Opin. Investig. Drugs (2006); 15(4); 377- 387 oferece uma recapitulação de moduladores de receptores de androgênio.

[00011] O Pedido Internacional Copendente PCT/US2006/024122 apresenta compostos à base de tetra-hidrocarbazol como moduladores de receptores de androgênio.

Sumário da Invenção

[00012] A presente invenção se refere à constatação de que certos compostos à base de tetra-hidrociclopenta[b]indol, definidos pela Fórmula (I) abaixo, possuem perfis de atividade particulares que sugerem que eles são úteis no tratamento de distúrbios sensíveis à terapia com androgênio esteroidal. Por conseguinte, a presente invenção oferece um composto de Fórmula (I):

[00013] em que,

[00014] o centro de carbono "C*" pode estar na configuração R, S ou R/S;

[00015] R1 representa ciano, -CH=NOCH3, -OCHF2, ou -OCF3;

[00016] R2 representa -COR2a ou -SO2R213;

[00017] R2a representa (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, ciclopropila, ou -NRaRb;

[00018] R2b representa (Ci-C4)alquila, ciclopropila, ou -NRaRb;

[00019] Ra θ Rb cada um independentemente representam em cada ocorrência H ou (Ci-C4)alquil; e

[00020] R3 representa um grupo heteroarila selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, isotiazolila, e tiadiazolila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, etila, bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3, hidroxi, amino, e -NHCH2CO2H,

[00021] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00022] Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método para o tratamento de hipogonadismo, densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, massa ou força muscular reduzida, sarcopenia, declínio funcional associado à idade, puberdade atrasada em meninos, anemia, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétila, libido reduzida, depressão, ou letargia, que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Como um aspecto mais particular, a presente invenção oferece um método para tratamento de densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, or massa ou força muscular reduzida.

[00023] Além disso, a presente invenção oferece o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um agente para o tratamento de hipogonadismo, densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, massa ou força muscular reduzida, sarcopenia, declínio funcional associado à idade, puberdade atrasada em meninos, anemia, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétila, libido reduzida, depressão, ou letargia. Mais particularmente, a invenção oferece o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um agente para o tratamento de densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, ou massa ou força muscular reduzida. Além disso, a presente invenção oferece um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[00024] Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento de hipogonadismo, densidade ou massa óssea reduzida, os- teoporose, osteopenia, massa ou força muscular reduzida, sarcopenia, declínio funcional associado à idade, puberdade atrasada em meninos, anemia, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétila, libido reduzida, depressão, ou letargia. Mais particularmente, a presente invenção oferece o uso de um composto de Fórmula (I) para a produção de um medicamento para o tratamento de densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, ou massa ou força muscular reduzida.

[00025] Além disso, a presente invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais veículos, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Mais particularmente, a presente invenção oferece uma composição farmacêutica para o tratamento de densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, ou massa ou força muscular reduzida, compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00026] A presente invenção também abrange novos intermediários e processos úteis para a síntese de um composto de Fórmula (I).

Descrição Detalhada da Invenção

[00027] A presente invenção se refere a novos compostos à base de tetra-hidro-ciclopentaindol, dados pela Fórmula (I) neste relatório. Como comprovado por testes in vitro e in vivo, os compostos de Fórmula (I) exemplificados possuem perfis de atividade que sugerem que eles têm utilidade no tratamento de distúrbios sensíveis à terapia com androgênio esteroidal. Em particular, os compostos de Fórmula (I) exemplificados são ligandos de AR potentes que agonizam o receptor de androgênio. Além disso, os compostos de Fórmula (I) exemplificados ligam-se seletivamente ao Ar em relação a cada um de MR, GR, e PR.

[00028] Acredita-se que o composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é útil no tratamento de distúrbios tipicamente tratados com terapia com androgênio. Portanto, métodos para o tratamento de distúrbios sensíveis à terapia com androgênio constituem uma modalidade importante da presente invenção. Tais distúrbios incluem hipogonadismo, densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, massa ou força muscular reduzida, sar- copenia, declínio funcional associado à idade, puberdade atrasada em meninos, anemia, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétila, libido reduzida, depressão, e letargia. Distúrbios mais particulares para os quais se acredita que os compostos de Fórmula (I) são úteis incluem densidade ou massa óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, ou massa ou força muscular reduzida.

[00029] A presente invenção também se refere a solvatos do composto de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I). Assim sendo, quando usado nesta invenção o termo "Fórmula (I)", ou qualquer compostos de Fórmula (I) particular, inclui em seu significado qualquer sal farmaceuticamente aceitável e qualquer solvato do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos para sua preparação são bastante conhecidos pelos especialistas na técnica. Vide, por exemplo, Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use," VCHA/Wiley-VCH, (2002); Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Berge et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, No. 1, (Janeiro 1977); e Bastin et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Phar-maceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000).

[00030] Os compostos da presente invenção têm um ou mais centros quirais e podem, portanto, existir em várias configurações estere- oisoméricas. Como uma consequência desses centros quirais os compostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, misturas de enantiômeros, e como enantiômeros individuais assim como diaste- reômeros e misturas de diastereômeros. Exceto quando especificado neste relatório, todos os racematos, enantiômeros, e diastereômeros estão dentro do escopo da presente invenção. Os enantiômeros dos compostos fornecidos pela presente invenção podem ser resolvidos, por exemplo, pelo especialista na técnica usando técnicas tradicionais tais como aquelas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981, assim como as técnicas oferecidas nos Esquemas e Exemplos constantes neste relatório.

[00031] Os termos "R" e "S" são usados neste relatório da maneira comumente usada em química orgânica para indicar as configurações específicas de um centro quiral, os termos "(±)" ou "RS" se referem a uma configuração de um centro quiral compreendendo um racemato. Uma lista parcial de prioridade e uma discussão da estereoquímica está contida em "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, etal., eds., 1974).

[00032] Os estereoisômeros e enantiômeros específicos dos compostos de Fórmula I podem ser preparados pelo especialista na técnica utilizando técnicas e processos bastante conhecidos, tais como aqueles descritos por Eliel & Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capítulo 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization; e por Collet & Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por exemplo, es- tereoisômeros e enantiômeros específicos podem ser preparados por sínteses estereoespecíficas usando materiais de partida enantiomeri- camente e geometricamente puros, ou materiais de partida enantiome- ricamente ou geometricamente enriquecidos. Além disso, os estereoi- sômeros e enantiômeros específicos podem ser resolvidos e recuperados por técnicas tais como cromatografia em fases estacionárias qui- rais, resolução enzimática ou recristalização fracionada dos sais de adição formados pelos reagentes usados para aquela finalidade.

[00033] Conforme usado neste relatório o termo "(Ci-C4)alquila" se refere a uma cadeia alifática, saturada, monovalente, reta ou ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono.

[00034] Conforme usado neste relatório, o termo "(Ci-C4)alcóxi" se refere a um átomo de oxigênio contendo uma cadeia alifática, saturada, monovalente, reta ou ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono.

[00035] Conforme usado neste relatório, os termos "halo", "haloge- neto", ou "Hal" se refere um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor, a menos que de outra forma especificado.

[00036] Como será observado pelo especialista na técnica, algumas das porções heteroaril dos compostos de Fórmula (I) podem existir como isômeros posicionais e como formas tautoméricas. A presente invenção contempla todos os isômeros posicionais, formas tautoméricas individuais, assim como qualquer combinação dos mesmos nos nomes das porções heteroaril dos compostos de Fórmula I.

[00037] A designação " * " se refere a uma ligação que se pro jeta para a frente e fora do plano da ppina.

[00038] A designação " se refere a uma ligação que se pro jeta para trás e fora do plano da ppina.

[00039] A designação " "se refere a uma ligação que existe como uma mistura de ligações que se projetam para a frente e para trás e fora do plano da ppina.

[00040] Como observado pelo especialista na técnica, distúrbios fisiológicos podem ser estar presentes como uma condição "crônica", ou como um episódio "agudo". O termo "crônica", conforme usado neste relatório, significa uma condição de progresso lento e longa duração. Assim sendo, uma condição crônica é tratada quando ela é diagnosticada e o tratamento continuado durante o curso da doença. Ao contrário, o termo "aguda" significa um evento ou crise exacerbada, de curta duração, seguida de um período de remissão. Portanto, o tratamento de distúrbios contempla tanto eventos agudos como condições crônicas. Em um evento agudo, o composto é administrado no aparecimento dos sintomas e descontinuado quando os sintomas desaparecem. Como descrito acima, uma condição crônica é tratada durante todo o curso da doença.

[00041] Conforme usado neste relatório o termo "paciente" se refere a um mamífero humano ou não humano tal como cachorro, gato, vaca, macaco, cavalo, porco, ou carneiro. Deve ficar entendido, no entanto, que um paciente particular ao qual um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado é um ser humano.

[00042] O termo "tratando" (ou "tratar" ou "tratamento") conforme usado neste relatório inclui proibir, prevenir, restringir, retardar, interromper, ou reverter a evolução ou a severidade de um sintoma ou distúrbio. Assim sendo, os métodos desta invenção abrangem uso tanto terapêutico quanto profilático.

[00043] Os compostos da presente invenção podem ser formulados como parte de uma composição farmacêutica. Assim sendo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável constitui uma modalidade importante da invenção. Exemplos de composições farmacêuticas e métodos para sua preparação são bastante conhecidos na literatura. Vide, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, eta!., eds., 19th ed., Mack Publishing (1995)). Composições ilustrativos compreendendo compostos de Fórmula (I) incluem, por exemplo: um composto de Fórmula (I) em suspensão com carboximetil celulose sódica a 1%, po- lissorbato 80 a 0,25%, e Antifoam 1510™ a 0,05% (Dow Corning); e um composto de Fórmula (I) em suspensão com metilcelulose a 0,5%, lauril sulfato de sódio a 0,5%, e a Antifoam 1510 0,1% em HCI 0,01 N (pH final cerca de 2,5-3). Uma composição preferida da presente invenção compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulado em uma cápsula ou comprimido. Um composto de Fórmula (I), ou uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I) pode ser administrado por qualquer via que torne o composto biodisponível, incluindo as vias oral e parenteral.

[00044] O especialista na técnica vai perceber que o tamanho de partícula pode afetar a dissolução in vivo de um agente farmacêutico que, por sua vez, pode afetar a absorção do agente. "Tamanho de partícula" conforme usado neste relatório, se refere ao diâmetro de uma partícula de um agente farmacêutico determinado por técnicas convencionais tais como espalhamento de luz laser, difração de laser, espalhamento Mie, fracionamento por fluxo, campo e sedimentação, es- pectroscopia de fótons, entre outras. Onde os agentes farmacêuticos têm uma solubilidade pobre, partículas de tamanho pequeno ou reduzido podem ajudar a dissolução e, por conseguinte, aumentar a absorção do agente. Amidon et ai., Pharm. Research, 12; 413-420 (1995). Métodos para reduzir ou controlar o tamanho de partícula são conven- cionais e incluem moagem, trituração por via úmida, micronização, entre outras. Um outro método para controlar o tamanho de partícula envolve preparar o agente farmacêutico em uma nanossuspensão. Uma modalidade particular da presente invenção compreende um composto de Fórmula (I), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), onde o referido composto tem um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 20 pm ou um tamanho de partícula d90 (isto é, o tamanho máximo de 90% das partículas) inferior a cerca de 50 pm. Uma modalidade mais particular compreende um composto de Fórmula I tendo um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 10 pm ou um tamanho de partícula d90 inferior a cerca de 30 pm.

[00045] Conforme usado neste relatório o termo "quantidade eficaz" se refere à quantidade ou dose de um composto de Fórmula (I) que, mediante a administração de uma dose ou de várias doses a um paciente, proporciona o efeito desejado no paciente sob diagnóstico ou tratamento. Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada pelo médico de diagnóstico assistente, como especialista na técnica, considerando inúmeros fatores tais como a espécie de mamífero; seu tamanho, idade, e estado geral de saúde; a doença específica envolvida; o grau ou severidade da doença; a resposta do paciente individual; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; e o uso de quaisquer medicamentos concomitantes.

[00046] Quando usados em conjunto com os métodos e usos da presente invenção, os compostos e as composições da presente invenção podem ser administrados isolados, ou em combinação com agentes terapêuticos convencionais usados para tratar o distúrbio ou condição particular. Onde os compostos ou as composições da pre- sente invenção são usados como parte de uma combinação, o composto ou a composição compreendendo a Fórmula (I) podem ser administrado separadamente ou como parte de uma formulação compreendendo o agente terapêutico com o qual ele deve ser combinado.

Terapia combinada para perda óssea, osteoporose, ou osteopenia:

[00047] Agentes terapêuticos convencionais para o tratamento de osteoporose podem ser vantajosamente combinados com os compostos de Fórmula (I), ou com composições compreendendo um composto de Fórmula (I). Agentes convencionais para o tratamento de osteoporose incluem terapias de reposição hormonal tais como estrogênio equino conjugado (Premarin™), estrogênio sintético conjugado (Ce- nestin™), estrogênio esterificado (Estratab™ ou Menest™), estropiato (Ogen™ ou Ortho-est™); assim como preparações transdérmicas de estradiol tais como Alora™, Climara™, Estraderm™, e Vivelle™. Formulações de estrogênio-progestina combinados também se encontram disponíveis para o tratamento de osteoporose incluindo Prempro™ (estrogênio equino e acetato de medroxiprogesterona conjugados), Premphase™ (estrogênio equino e norgestimato conjugados), Ortho- Prefest™ (estradiol e norgestimato), Femhrt™ (etinil estradiol e acetato de noretindrona), e Combipatch™ (estradiol e acetato de noretindrona transdérmicos). Outros tratamentos convencionais para osteoporose que podem ser combinados com os compostos ou as composições da presente invenção incluem bisfosfonatos tais como alendronato (Fos- amax™), risedronato (Actonel™), e pamidronato (Aredia™); moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs) tais como raloxife- no (Evista™); calcitonina (Calcimar™ ou Miacalcin™); hormônio parati- reóideo (Forteo™); cálcio; Vitamina D; diuréticos (para reduzir a excreção de Ca2+); fluoreto; e androgênios (por exemplo testosterona ou 5a- di-hidrotestosterona).

[00048] Portanto, uma formulação para terapia combinada no tra- tamento da osteoporose compreende:

[00049] Componente (A1): um composto de Fórmula (I);

[00050] Componente (A2): um ou mais co-agentes que são convencionais para o tratamento de osteoporose selecionados do grupo que consiste em Premarin™, Cenestin™, Estratab™, Menest™, Ogen™, Ortho-est™, Alora™, Climara™, Estraderm™, Vivelle™, Prempro™, Premphase™, Ortho-Prefest™, Femhrt™, Combipatch™, Fosamax™), Actonel™, Aredia™); Evista™; Calcimar™, Miacalcin™, Forteo™, cálcio, Vitamina D, diuréticos, fluoreto, testosterona, e 5a-di- hidrotestosterona; e opcionalmente

[00051] Componente (A3): um veículo, diluente ou excipiente far-maceuticamente aceitável.

Aspectos Particulares da Invenção

[00052] A lista a seguir relaciona vários grupamentos de substituintes particulares e variáveis particulares para os compostos de Fórmula (I). Ficará entendido que os compostos de Fórmula (I) tendo tais substituintes ou variáveis particulares, assim como métodos e usos que empregam tais compostos, representam aspectos particulares da presente invenção.

[00053] Portanto, um aspecto particular da presente invenção é um composto onde o composto de Fórmula (I) é um composto onde R2 e R3 têm qualquer um dos valores definidos neste relatório, e: (a) R1 representa ciano, -CH=NOCH3, ou -OCF3; ou (b) R1 representa ciano ou -CH=NOCH3; ou (c) R1 representa ciano; ou (d) R1 representa -CH=NOCH3.

[00054] Aspectos particulares adicionais da presente invenção são um composto onde o composto de Fórmula (I) é um composto onde R1 e R3 têm qualquer um dos valores definidos neste relatório, e: (a) R2 representa -COR2a ou -SO2R213 onde R2a representa (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, ciclopropila, ou -N(CH3)2 e R2b representa (Ci-C4)alquila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou -N(C2Hs)2; ou (b) R2 representa -COR2a ou -SO2R213 onde R2a representa etila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isobutóxi, ter-butóxi, ciclopropila, ou -N(CH3)2 e R2b representa metila, etila, propila, ciclo-propila, -N(CH3)2 OU -N(C2H5)2; OU (c) R2 representa -COR2a, onde R2a representa etila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isobutóxi, ter-butóxi, ciclopropila, ou -N(CH3)2; OU (d) R2 representa -COR2a, onde R2a representa isopropila, etóxi, isopropóxi, ou ciclopropil; ou (e) R2 representa -COR2a, onde R2a representa isopropóxi; ou (f) R2 representa -SO2R2b, onde R2b representa metila, etila, propila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou -N(C2Hs)2; ou (g) R2 representa -SChR20, onde R2b representa ciclopropil ou -N(CH3)2; OU (h) R2 representa -SO2R2b, onde R2b representa -N(CH3)2.

[00055] Aspectos particulares adicionais da presente invenção são um composto onde o composto de Fórmula (I) é um composto onde R1 e R3 têm qualquer um dos valores definidos neste relatório, e: (a) R2 representa -COR2a e o centro de carbono "C*" está na configuração S; ou (b) R2 representa -SO2R213 e o centro de carbono "C*" está na configuração R

[00056] Aspectos particulares adicionais da presente invenção são um composto onde o composto de Fórmula (I) é um composto onde R1 e R2 têm qualquer um dos valores definidos neste relatório, e: (a) R3 representa um grupo heteroarila selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazoli- la, isotiazolila, e tiadiazolila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, bromo, cloro, flúor, -CHF2, hidroxi, amino, e -NHCH2CO2H; ou (b) R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 3-hidróxi- piridin-2-ila, 6-difluorometil-piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, 2- carboximetilamino-piridin-3-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, 2-cloro- pirimidin-4-ila, tiazol-4-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 2-cloro-tiazol-4-ila, tiazol- 2-ila, tiazol-5-ila, 4-Amino-tiazol-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 6-metil-pirazin-2-ila, 3-amino-pirazin-2-ila, 3-metil- pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, 5-bromo-isotiazol-3-ila, isotiazol-3-ila, 4,5- dicloro-isotiazol-3-ila, ou [1,2,5]tiadiazol-3-il; (c) R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 3-hidróxi- piridin-2-ila, 6-difluorometil-piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, 2- carboximetilamino-piridin-3-ila, tiazol-4-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 2-cloro- tiazol-4-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, 4-amino-tiazol-5-ila, pirazin-2-ila, 5- metil-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 6-metil-pirazin-2-ila, 3-amino- pirazin-2-ila, ou 3-metil-pirazin-2-il; (d) R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 2-amino- piridin-3-ila, tiazol-5-ila, ou 4-amino-tiazol-5-il; ou (e) R3 representa piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, tiazol-5- ila, ou 4-amino-tiazol-5-il.

[00057] Um aspecto mais particular da presente invenção é um composto onde o composto de Fórmula (I), é um composto onde,

[00058] o centro de carbono "C*" está na configuração S quando R2 representa -COR2a and na configuração R quando R2 representa - SO2R2b;

[00059] R1 representa ciano ou -CH=NOCH3;

[00060] R2 representa -COR2a ou -SO2R213 onde R2a representa (Ci- C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, ciclopropila, ou -N(CH3)2 e R2b representa (Ci-C4)alquila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou -N(C2Hs)2; e

[00061] R3 representa um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, isotiazolila, e tiadiazolila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, bromo, cloro, flúor, -CHF2, hidróxi, amino, and -NHCH2CO2H;

[00062] Um aspecto ainda mais particular da presente invenção é um composto onde o composto de Fórmula (I), é um composto onde,

[00063] o centro de carbono "C*" está na configuração S quando R2 representa -COR2a and na configuração R quando R2 representa - SO2R2b;

[00064] R1 representa ciano ou -CH=NOCH3;

[00065] R2 representa -COR2a ou -SO2R2b onde R2a representa etila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isobutóxi, ter-butóxi, ci-clopropila, ou -N(CH3)2 e R2b representa metila, etila, propila, ciclopro-pila, -N(CH3)2 OU -N(C2H5)2; e

[00066] R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 3-hidróxi- piridin-2-ila, 6-difluorometil-piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, 2- carboximetilamino-piridin-3-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, 2-cloro- pirimidin-4-ila, tiazol-4-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 2-cloro-tiazol-4-ila, tiazol- 2-ila, tiazol-5-ila, 4-amino-tiazol-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 6-metil-pirazin-2-ila, 3-amino-pirazin-2-ila, 3-metil- pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, 5-bromo-isotiazol-3-ila, isotiazol-3-ila, 4,5- dicloro-isotiazol-3-ila, ou [1,2,5]tiadiazol-3-ila;

[00067] Um aspecto ainda mais particular da presente invenção é um composto onde o composto de Fórmula (I), é um composto onde,

[00068] o centro de carbono "C*" está na configuração S quando R2 representa -COR2a and na configuração R quando R2 representa - SO2R2b;

[00069] R1 representa ciano;

[00070] R2 representa -COR2a ou -SO2R2b onde R2a representa iso- propila, etóxi, isopropóxi, ou ciclopropil; e R2b representa ciclopropil ou -N(CH3)2; e

[00071] R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 2-amino- piridin-3-ila, tiazol-5-ila, ou 4-amino-tiazol-5-il.

[00072] Um aspecto ainda mais particular da presente invenção é um composto onde o composto de Fórmula (I), é um composto onde,

[00073] o centro de carbono "C*" está na configuração S quando R2 representa -COR2a and na configuração R quando R2 representa - SO2R2b;

[00074] R1 representa ciano;

[00075] R2 representa -COR2a ou -SO2R2b onde R2a representa isopropóxi e R2b representa -N(CH3)2; e

[00076] R3 representa piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, tiazol-5-ila, ou 4-amino-tiazol-5-ila.

[00077] Aspectos particulares adicionais da presente invenção são oferecidos pelos compostos de Fórmula l(a) e Fórmula l(b) abaixo. Ficará entendido que os compostos de Fórmula l(a) e Fórmula l(b), assim como métodos e usos que empregam tais compostos, representam outros aspectos particulares da presente invenção.

[00078] Portanto, um aspecto particular da presente invenção é oferecido pela Fórmula l(a)

[00079] em que,

[00080] R1 representa ciano, -CH=NOCH3, ou -OCF3;

[00081] R2a representa (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, ciclopropila, ou -N(CH3)2; e

[00082] R3 representa um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, isotiazolila, e tiadiazolila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, bromo, cloro, flúor, -CHF2, hidróxi, amino, e -NHCH2CO2H.

[00083] Ainda mais particular é um composto de Fórmula I(a), onde

[00084] R1 representa ciano ou -CH=NOCH3;

[00085] R2a representa etila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, isobutóxi, ter-butóxi, ciclopropila, ou -N(CH3)2; e

[00086] R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 3-hidróxi- piridin-2-ila, 6-difluorometil-piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, 2- carboximetilamino-piridin-3-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, 2-cloro- pirimidin-4-ila, tiazol-4-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 2-cloro-tiazol-4-ila, tiazol- 2-ila, tiazol-5-ila, 4-amino-tiazol-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 6-metil-pirazin-2-ila, 3-amino-pirazin-2-ila, 3-metil- pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, 5-bromo-isotiazol-3-ila, isotiazol-3-ila, 4,5- dicloro-isotiazol-3-ila, ou [1,2,5]tiadiazol-3-ila.

[00087] Um outro aspecto particular é oferecido pela Fórmula l(a), onde

[00088] R1 representa ciano;

[00089] R2a representa isopropila, isopropóxi, etóxi, ou ciclopropil; e

[00090] R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 2-amino- piridin-3-ila, tiazol-5-ila, ou 4-amino-tiazol-5-il.

[00091] Como mencionado, um outro aspecto particular da presente invenção é oferecido pela Fórmula l(b)

[00092] em que,

[00093] R1 representa ciano ou -CH=NOCH3;

[00094] R2b representa (Ci-C4)alquila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou - N(C2H5)2; e

[00095] R3 representa um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, isotiazolila, and tiadiazolila, cada um deles sendo opcionalmente subs-tituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, bromo, cloro, flúor, -CHF2, hidroxi, amino, e -NHCH2CO2H.

[00096] Ainda mais particular é um composto de Fórmula I(b), onde

[00097] R1 representa ciano ou -CH=NOCH3;

[00098] R2b representa metila, etila, propila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou -N(C2H5)2; e

[00099] R3 representa isotiazol-3-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, pirazin-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, 4- amino-tiazol-5-ila, ou [1,2,5]tiadiazol-3-ila.

[000100] Um outro aspecto particular é oferecido pela Fórmula l(b), onde

[000101] R1 representa ciano;

[000102] R2b representa ciclopropil ou -N(CH3)2; e

[000103] R3 representa tiazol-4-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, ou 4- amino-tiazol-5-ila.

[000104] Além disso, ficará entendido que um aspecto mais particular da presente invenção é oferecido pelos compostos de Fórmula (I) oferecidos neste relatório, mais particularmente o composto éster iso- propílico do ácido (S)-(7-ciano-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico; éster isopropílico do ácido (S)-(7- ciano-4-tiazol-5-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)- carbâmico; éster isopropílico do ácido (S)-[4-(2-amino-piridin-3-ilmetil)- 7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico; (F?)-N'-[4- (4-amino-tiazol-5-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol- 2-il]-N,N-dimetilsulfamida; ou éster isopropílico do ácido (S)-[4-(4- amino-tiazol-5-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2- il]-carbâmico.

[000105] Os compostos da presente invenção podem ser preparados quimicamente, por exemplo, seguindo os caminhos de síntese apresentados nos Esquemas, Intermediários, e Exemplos abaixo. Entretanto, a discussão a seguir não pretende ser limitativa do escopo da presente invenção de forma alguma. Por exemplo, as etapas de síntese específicas para cada um dos caminhos descritos podem ser combinadas de diferentes maneiras, ou junto com etapas de esquemas diferentes, para preparar compostos de Fórmula (I) adicionais.

[000106] Os substituintes, a menos que de outra forma indicado, são como anteriormente definidos. Os reagentes e os materiais de partida encontram-se facilmente disponíveis para o especialista na técnica. Outros reagentes e materiais de partida necessários podem ser feitos por procedimentos que são selecionados de técnicas tradicionais da química orgânica e hetero cíclica, técnicas que são análogas às sínteses de compostos estruturalmente semelhantes, e dos procedimentos descritos nos Exemplos abaixo, inclusive quaisquer procedimentos novos. Esquema I

[000107]O Esquema I descreve métodos para fazer R3-CH2-X ou R3- para serem usados em subsequentes alquilações de compostos à base de tetra-hidrociclopenta[b]indol.

[000108] No esquema I, Etapa A, o álcool de Fórmula (2) é obtido por redução de um éster de Fórmula (1). O éster é obtido, se necessá-rio, a partir do ácido carboxílico via o cloreto de ácido usando métodos bastante conhecidos na literatura, tais como com cloreto de oxalila. Numerosos métodos para reduzir ésteres carboxílicos para álcoois são bastante conhecidos pelos especialistas na técnica e podem ser en-contrados no texto de R.C. Larock em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, pp. 549 - 551. O método preferido é redução com borohidreto de lítio em um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura que varia da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo por cerca de 1 a 48 horas.

[000109] No esquema I, Etapa B, um álcool de Fórmula (2) é conver-tido em um éster de ácido metanossulfônico de Fórmula (3). O álcool é combinado com uma base orgânica tal como trietilamina ou di- isopropiletilamina e tratado com cloreto de metanossulfonila em um solvente inerte tal como diclorometano. A reação é mantida a uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente por um tempo de 15 mi-nutos a 4 horas. O produto é isolado por técnicas extrativas conheci-das pelo especialista na técnica.

[000110] No esquema I, Etapa C, um composto de Fórmula (4), onde R3 é heteroarila, é halogenado para dar um halogeneto de alquila de Fórmula (5). O composto de Fórmula (4) é tratado como um iniciador de radicais livres tal como peróxido de benzoil ou 1,T- azobisisobutironitrila ou 1,T-azobis(ciclohexanocarbonitrila) em te-tracloreto de carbono ou acetato de etila com N-clorossuccinimida ou N-bromossuccinimida com ou sem irradiação proveniente de um luz UV. O método preferido é tratamento com 1,T- azobis(ciclohexanocarbonitrila) ou 1,T-azobisisobutironitrila e N- bromossuccinimida a uma temperatura de cerca da temperatura ambi-ente à temperatura de refluxo de tetracloreto de carbono, por cerca de 4 a 48 horas. O produto pode ser então purificado usando técnicas tradicionais tais como filtração dos componentes insolúveis, seguida de cromatografia sobre sílica gel.

[000111] Alternativamente no esquema I, Etapa C, um heteroarilmetil de Fórmula (4) pode ser clorado para dar um cloreto de alquila, onde X é Cl, usando ácido tricloroisocianúrico. A reação é realizada em um solvente inerte tal como clorofórmio e refluxada por 4 a 72 horas. O produto é isolado por filtração através de um chumaço de sílica, seguida de cromatografia.

[000112] No esquema I, Etapa D, uma formil piridina de Fórmula (6) é convertida em uma difluorometilpiridina de Fórmula (7) usando triflu- oreto de bis-(2-metoxietil)aminoenxofre. A reação é realizada em um solvente inerte, tal como diclorometano por 4 a 24 horas e em seguida resfriada bruscamente em uma solução saturada de NaHCOa. O produto é então isolado por técnicas extrativas comuns.

[000113] No esquema I, Etapa E, a difluorometil piridina de Fórmula (7) é convertida em um brometo de alquil de Fórmula (5) (X é Br) como anteriormente descrito no esquema I, Etapa C. Esquema II

[000114] No esquema II, Etapa A, ciclopentenona (8) é reagida com ftalimida em uma adição de Michael para dar a (±)-2-(3-oxo-ciclopentil)- isoindol-1,3-diona (9). A reação é realizada em metanol/2N Na2COa em uma proporção de 10/1 em volume de preferência à temperatura ambiente usando condições semelhantes àquelas descritas por O. Nowitzki, et al. em Tetrahedron 1996, 52, 11799-11810. O produto é isolado por adição de água e (9) é obtido como um sólido branco.

[000115] No esquema II, Etapa B, a (±)-2-(3-oxo-ciclopentil)-isoindol- 1,3-diona (9) é reagida com uma fenil hidrazina de Fórmula (10) em uma síntese de indol de Fischer típica para dar um tetra- hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (11). O especialista na técnica vai reconhecer que existem várias condições ácidas para efetuar a síntese de indol de Fischer, que incluem ácidos de prótons e ácidos de Lewis. As condições preferidas utilizam uma mistura de ácido acético glacial com HCI 4 N em dioxano, a uma temperatura de 50°C à temperatura de refluxo do solvente, por cerca de 4 a 24 horas. O produto é isolado por adição de água seguida de filtração do sólido resultante. O sólido é sonicado em metanol para dar um material de pureza suficiente. Alternativamente, a reação é efetuada usando um ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco, em uma quantidade de cerca de 2 a 4 equivalentes.

[000116] Outras condições preferidas para a Etapa B utilizam etanol à temperatura de refluxo por cerca de 4 a 24 horas. O produto é isola-do e pode ser purificado por filtração da mistura reacional, seguida de cromatografia sobre sílica gel do filtrado.

[000117] No esquema II, Etapa C, o grupo ftalimida de Fórmula (11) é clivado com hidrazina ou hidrato de hidrazina para dar um aminote- tra-hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (12) usando as condições des-critas por M. Alajarín, et al (Eur. J. Org. Chem. 2002, 4222-4227). As condições preferidas utilizam tetra-hidrofurano/etanol em uma mistura de cerca de 5,5/1 em volume a uma temperatura de 0 a 50°C, de pre-ferência à cerca da temperatura ambiente, por 4 a 72 horas. A ftalhi- drazida resultante é removida por filtração e o produto é isolado por concentração do filtrado e pode ser subseqüentemente purificado por cromatografia usando técnicas conhecidas na literatura.

[000118] No esquema II, Etapa D, uma amina de Fórmula (12) é aci- lada com o cloreto de ácido, cloroformiato, dialquildicarbonato, ou cloreto de carbamoil apropriados para dar uma amida, carbamato, ou ureia de Fórmula (13), onde R2 é C(O)R2a, usando condições bastante conhecidas pelos especialistas na técnica. A amina é combinada com um excesso de uma base tipo amina orgânica tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina em um solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, dicloroetano ou diclorometano, N-metilpirrolidinona, ou N,N- dimetilformamida, ou uma misturas dos mesmos. As condições preferidas utilizam di-isopropiletilamina em diclorometano na presença, por exemplo, de isopropilcloroformiato a uma temperatura de 0 a 40°C por 1 a 72 horas. O produto é isolado por adição de água e éter dietílico, seguida de agitação e coleta do sólido resultante. Se o produto for suficientemente solúvel em um solvente orgânico apropriado, ele pode ser isolado por técnicas extrativas e em seguida suspendido em um solvente orgânico adequado, tal como heptano, e isolado por filtração.

[000119] Será percebido pelo especialista na técnica que aminas tais como aquelas de Fórmula (12) frequentemente são armazenadas e manuseadas de forma mais adequada como um intermediário de Fórmula (13), com a amina adequadamente protegida, tal como com um grupo t-butoxicarbonil (BOC), onde R2a é O-t-butila, ou por formação de um sal de adição de ácido. O grupo BOC é posteriormente removido e a amina é acilada para fazer a amida ou o carbamato desejados dos compostos da presente invenção.

[000120] No esquema II, Etapa E, um tetra-hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (13) é alquilado com R3CH2-X, onde X é Cl ou Br, ou R3CH2OSO2Me (vide Esquema I), para dar um tetra- hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (14). As condições preferidas utilizam CS2CO3, em um solvente inerte tal como DMF, DMSO, ou N- metilpirrolidinona, a uma temperatura de 20 a 100 °C, mas de preferência a uma temperatura de 45 a 60 °C, por 2 a 24 horas. O produto é isolado por técnicas extrativas conhecidas na literatura e purificado por cromatografia sobre sílica gel. Alternativamente, a alquilação pode ser efetuada usando uma base forte tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, bis(trimetilsilil)amida de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio, em um solvente inerte tal como dimetilformamida, N- metilpirrolidinona, ou tetra-hidrofurano. As condições preferidas utilizam hidreto de sódio em dimetilformamida a uma temperatura de 0 a 80°C por 4 a 48 horas. O produto alquilado de Fórmula (14) é isolado por técnicas extrativas e cromatográficas conhecidas pelos especialistas na técnica. Esquema III

[000121] No esquema III, Etapa A, um tetra-hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (15) ou Fórmula (17) é alquilado com R3CH2X, onde X é Cl, Br, ou com R3 CFhOSC^Me, da maneira descrita para o Esquema II, Etapa E , para dar um tetra-hidrociclopentano indol de Fórmula (16) ou (18).

[000122] No esquema III, Etapa B, o grupo ftalimida de Fórmula (16) é clivado com hidrato de hidrazina ou hidrazina para dar um aminote- tra-hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (19) da maneira descrita para o Esquema II, Etapa C.

[000123] Alternativamente, no esquema III, Etapa C, um aminotetra- hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (19) pode ser gerado a partir da desproteção da amina t-butoxicarbonil (BOC) protegida de Fórmula (18). As condições comuns de desproteção para remover um grupo BOC são bastante conhecidas pelos especialistas na técnica e podem ser encontradas no texto de T. W. Green & P. G. M. Wuts em "Protec-tive Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1991, 328- 330. As condições preferidas utilizam cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano a uma temperatura de cerca de 0 a 50°C por cerca de 10 minutos a 24 horas.

[000124] No esquema III, Etapa D, a amina de Fórmula (19) é con-vertida em uma sulfamida ou sulfonamida de Fórmula (20) por reação com o cloreto de sulfamoíla ou sulfonila correspondente, respectiva-mente, em um solvente apropriado tal como clorofórmio ou diclorometano a 50-60 °C usando uma base tal como trietilamina, base de Hunig ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO). As condições preferidas utilizam clorofórmio com DABCO como base.

[000125] Alternativamente, (14) pode ser preparado como mostrado no esquema III, Etapa E, por reação do cloreto de ácido, cloroformiato, ou cloreto de carbamoil apropriados com uma amina de Fórmula (19), essencialmente da maneira descrita no esquema II, Etapa D. Esquema IV

[000126] No esquema IV, Etapa A, um tetra-hidrociclopenta[b]indol de Fórmula (21) é alquilado da maneira descrita no esquema II, Etapa E para dar o tetra-hidro-ciclopenta[b]indol substituído de Fórmula (22).

[000127] No esquema IV, Etapa B, uma nitrila de Fórmula (21) ou (22), é reduzida para um aldeído de Fórmula (23) ou (24). A nitrila é tratada com um catalisador à base de alumínio-níquel em uma mistura solvente de

[000128] água/ácido fórmico variando de uma proporção de 1/10 a 1/2. O ácido fórmico usado pode ser 98, 96 ou 88%. A reação é reali-zada a uma temperatura que varia da temperatura ambiente à tempe- ratura de refluxo do solvente, por cerca de 2 a 48 horas. O produto é isolado por adição de um solvente prótico tal como metanol, seguido de filtração e concentração do filtrado. O resíduo é ainda purificado por técnicas extrativas comuns tais como com solução de bicarbonato de sódio e acetato de etila para dar o aldeído, ou por sonicação com eta- nol, e usado em purificação posterior.

[000129] Alternativamente, no esquema IV, Etapa B, quando R2 é ter-butoxicarbonil (BOC), então a nitrila de Fórmula (21) ou (22) é re-duzida usando condições não ácidas, tais como com um agente redu-tor do tipo hidreto metálico, por exemplo com hidreto de di- isobutilalumínio. A reação é efetuada em um solvente inerte, tal como diclorometano, com adição de hidreto de di-isobutilalumínio, seguido de acetato de etila e agitada por 30 minutos a 2 horas à temperatura ambiente. A reação é agitada com tartarato de sódio aquoso a 20% por 1 hora e em seguida isolada usando técnicas extrativas.

[000130] No esquema IV, Etapa D, um aldeído de Fórmula (23) ou (25) é convertido em uma metoxima de Fórmula (25) ou (26), respecti-vamente. O aldeído é tratado com o sal de cloridrato de metoxiamina em etanol ou metanol a uma temperatura de 0 a 100°C por cerca de 2 a 24 horas, de preferência à temperatura ambiente por uma hora, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidróxido de sódio. O produto é isolado por concentração e trituração do produto em água. Alternativamente a reação é diluída com acetato de etila, isolada usando técnicas extrativas, e pode ser subseqüentemente purificada usando técnicas tradicionais tais como cromatografia.

[000131] No esquema IV, Etapa E, um metoxima tetra- hidrociclopentano indol de Fórmula (25) é alquilado para dar o meto-xima tetra-hidrociclopentano indol N-substituído de Fórmula (26) da maneira descrita no esquema II, Etapa E.

Determinação da Atividade Biológica:

[000132] Conforme usado neste relatório, "Kd" se refere à constante de dissociação de equilíbrio para o complexo ligando-receptor; "K" se refere à constante de dissociação de equilíbrio para o complexo fár- maco-receptor, e é uma indicação da concentração de fármaco que vai se ligar à metade dos sítios de ligação em equilíbrio; "IC50" se refere à concentração de um agente que produz 50% da resposta inibitória máxima possível para aquele agente ou, alternativamente, à concen-tração de um agente que produz 50% de deslocamento da ligação do ligando ao receptor; "EC50" se refere à concentração de um agente que produz 50% da resposta inibitória máxima possível para aquele agente; e "ED50" se refere à dose de um agente terapêutico adminis-trado que produz 50% da resposta máxima para aquele agente.

Ensaio de ligação ao receptor nuclear do hormônio esteroide:

[000133] Lisados celulares de células HEK293 de rim embriônico hu-mano superexpressando GR (receptor de glucocorticoide), AR (receptor de androgênio), MR (receptor de mineralocorticoide), ou PR (receptor de progesterona) humanos são usados para os ensaios de ligação por competição de receptor-ligando para determinar os valores de Ki.

[000134] Em resumo, os ensaios de ligação por competição de re-ceptores esteróides são efetuados em um tampão contendo 20 mM de tampão Hepes (pH = 7,6), 0,2 mM de EDTA, 75 mM de NaCl, 1,5 mM de MgCh, 20% de glicerol, 20 mM de molibdato de sódio, 0,2 mM de DTT (ditiotreitol), 20 pg/mL de aprotinina e 20 pg/mL de leupeptina. Tipicamente, ensaios de ligação por competição de receptores este- roides incluem ligandos radiomarcados, tais como [3H]-dexametasona 0,3 nM para ligação a GR, [3H]-metiltrienolona 0,36 nM para ligação a AR, [3H]-aldosterona 0,25 nM para ligação a MR, e [3H]-metiltrienolona 0,29 nM para ligação a PR, e 20 pg de lisado 293-GR, 22 pg de lisado 293-AR, 20 pg de lisado 293-MR ou 40 pg de lisado 293-PR por com- partimento. Os ensaios são tipicamente realizados em um formato de 96 compartimentos. Os compostos de teste para competição são adicionados em várias concentrações variando de cerca de 0,01 nM a 10 pM. A ligação inespecífica é determinada anticorpo presença de de- xametasona 500 nM para ligação a GR, aldosterona 500 nM para ligação a MR, ou 500 metiltrienolona nM para ligação a AR e PR. As reações de ligação (140 pL) são incubadas por uma noite a 4°C, em seguida 70 pl de tampão carvão vegetal-dextrana frio (contendo por 50 mL de tampão de ensaio, 0,75 g de carvão vegetal e 0,25 g de dextra- na) são adicionados à cada reação. As placas são misturadas por 8 minutos em um agitador orbital a 4 °C. As placas são então centrifugadas a 3.000 rpm a 4 °C por 10 minutos. Uma alíquota de 120 pL da mistura da reação de ligação é então transferida para uma outra placa de 96 compartimentos e 175 pL de líquido de cintilação Wallac Op- tiphase Hisafe 3™ são adicionados a cada compartimento. As placas são vedadas e agitadas vigorosamente em um agitador orbital. Depois de uma incubação de 2 horas, as placas são lidas em um contador Wallac Microbeta.

[000135] Os dados são usados para calcular um IC50 estimado e a percentagem de inibição a 10 pM. O Kd para [3H]-dexametasona para ligação a GR, [3H]-metiltrienolona para ligação a AR, [3H]-aldosterona para ligação a MR, ou [3H]-metiltrienolona para ligação a PR, é deter-minado por ligação de saturação. Os valores de IC50 para os compos-tos são convertidos em Ki usando a equação de Cheng-Prusoff.

[000136] Seguindo um protocolo essencialmente como descrito acima, os compostos exemplificados da presente invenção apresentam um Ki no ensaio de ligação a AR de < 500nM. De preferência, os compostos da presente invenção apresentam um Ki no ensaio de ligação a AR de < 100nM, e mais preferivelmente < 50nM. Além disso, os compostos exemplificados da presente invenção se ligam seletivamente AR (Ki mais baixo) em relação a cada um de MR humano, GR humano, e PR humano.

[000137] Para demonstrar a capacidade dos compostos da presente invenção para modular a atividade de receptores de hormônios este- roides (isto é, seja agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar parci-almente, ou antagonizar), são efetuados bioensaios que detectam a modulação funcional da expressão do gene alvo em células transitori-amente transfectadas com uma proteína receptora nuclear e uma construção elemento de resposta hormonal-gene repórter. Os solven-tes, reagentes, e ligandos empregados no ensaio funcional encontram- se facilmente disponíveis em fontes comerciais, ou podem ser prepa-rados pelo especialista na técnica.

Ensaio funcional da modulação de receptores nucleares de hormônios esteroides:

[000138] Células HEK293 de rim embriônico humano são transfecta-das com receptor de hormônios esteroides e plasmídios de gene re-pórter usando o reagente de transfecção Fugene™ (Roche Diganos- tics). Em resumo, o plasmídio repórter contendo duas cópias da pro- basina ARE (elemento de resposta a androgênio 5'GGTTCTTGGAGTACT3' (SEQ ID N°: 1)) e do promotor para TK (ti- midina quinase) a montante do cDNA repórter de luciferase, é trans- fectado em células HEK293 com um plasmídio expressando constitutivamente o receptor de androgênio humano (AR) usando o promotor para CMV virai (citomegalovírus). O plasmídio repórter contendo duas cópias de GRE (elemento de resposta a glucocorticoide 5'TGTACAGGATGTTCT'3 (SEQ ID N°: 2)) e o promotor para TK a montante do cDNA repórter de luciferase é transfectado com um plas-mídio expressando constitutivamente seja um receptor para glucocorticoide humano (GR), um receptor para mineralocorticoide humano (MR), ou um receptor para progesterona humano (PR) usando o pro- motor para CMV viral. As células são transfectados em balões de T150 cm em meio DMEM com 5% de soro bovino fetal (FBS) reduzido com carvão vegetal. Depois de uma noite de incubação, as células trans- fectadas são tripsinizadas, plaqueadas em pratos de 96 compartimentos em meio DMEM contendo 5% de FBS reduzido com carvão vegetal, incubadas por 4 horas e em seguida expostas a várias concentrações de compostos de teste variando de cerca de 0,01 nM a 10 pM. No modo antagonista para os ensaios, concentrações baixas de ago- nista para cada receptor respectivo são adicionadas ao meio (0,25 nM de dexametasona para GR, 0,3 nM de metiltrienolona para AR, 0,05 nM de promegestona para PR e 0,05 nM de aldosterona para MR). Depois de 24 horas de incubação com os compostos de teste, as células são lisadas e a atividade de luciferase é determinada usando técnicas tradicionais.

[000139] Os dados são ajustados a uma curva logística de ajuste de quatro parâmetros para determinar os valores de EC50. A eficácia percentual (compostos com respostas máximas saturadas) ou a esti-mulação máxima percentual (compostos com respostas máximas que não saturam) são determinadas em relação à estimulação máxima ob-tida com os seguintes agonistas de referência: 100 nM de metiltrieno-lona para o ensaio com AR, com 30 nM de promegestona para o en-saio com PR, com 30 nM de aldosterona para o ensaio com MR e com 100 nM de dexametasona para o ensaio com GR. Os valores de IC50 podem ser determinados de maneira semelhante usando os dados do ensaio no modo antagonista. No modo antagonista, as percentagens de inibição são determinadas comparando-se a atividade do composto de teste na presença de uma concentração baixa do agonista (0,25 nM de dexametasona para GR, 0,3 nM de metiltrienolona para AR, 0,05 nM de promegestona para PR e 0,05 nM de aldosterona para MR) à resposta produzida pela mesma concentração baixa do agonista na ausência do composto de teste.

Ensaio com C2C12 AR/ARE repórter:

[000140] Como um indicador de atividade agonista em tecido muscu-lar, o ensaio com C2C12 AR/ARE repórter é realizado. Em resumo, células C2C12 de mioblasto de camundongo são co-transfectadas usando o reagente Fugene™. Um plasmídio repórter contendo um GRE/ARE (elemento de resposta a glicocorticoide/ elemento de res-posta a androgênio 5'TGTACAGGATGTTCT'3 (SEQ ID NO:3) e um promotor para TK a montante do cDNA repórter de luciferase é trans- fectado com um plasmídio expressando constitutivamente um receptor para androgênio humano (AR) usando o promotor para CMV viral. As células são transfectados em balões de T150 cm em meio DMEM com 4% ou 10% de soro bovino fetal (FBS). Depois de 5 horas de incubação, as células transfectadas são tripsinizadas, plaqueadas em pratos de 96 compartimentos em meio DMEM contendo 10% de FBS reduzido com carvão vegetal, incubadas por 2 horas e em seguida expostas a várias concentrações de compostos de teste variando de cerca de 0,01 nM a 10 p,M. Depois de 48 horas de incubação com os compostos, as células são lisadas e a atividade de luciferase é determinada usando técnicas tradicionais. Os dados são ajustados a uma curva logística de ajuste de quatro parâmetros para determinar os valores de EC50. A eficácia % é determinada versus a estimulação máxima obtida com 10nM de metiltrienolona.

[000141] Ensaios funcionais de modulação de receptores hormonais nucleares de hormônios esteroides semelhantes àqueles descritos acima podem ser facilmente criados pelo especialista na técnica. Se-guindo um protocolo essencial mente da maneira descrita acima, os compostos exemplificados da presente invenção apresentam um EC50 no ensaio com C2C12 AR/ARE repórter de < 1000 nM. De preferência, os compostos da presente invenção apresentam um EC50 no ensaio com C2C12 AR/ARE repórter de < 100 nM, e mais preferivelmente < 50nM.

Modelo in vivo de eficácia e seletividade:

[000142] Ratos machos Wistar (12 semanas de idade) são castrados (gonadectomizados ou "GDX") de acordo com procedimentos aprova-dos (Charles River Labs) e deixados definhar por oito semanas. Tam-bém são preparados camundongos pseudo-operados de idade seme-lhante. (Camundongos pseudo-operados são animais que foram ex-postos aos mesmos procedimentos cirúrgicos que os animais castra-dos com a diferença de que seus testículos não foram removidos.) Os animais são alojados em um recinto de temperatura controlada (24°C) com um ciclo invertido de 12 horas de luz/escuridão (escuridão 10:00/22:00) e água e comida ficam disponíveis ad libitum.

[000143] Para demonstrar a eficácia in vivo, os compostos da presente invenção são administrados diariamente por gavagem oral ou por injeção subcutânea a ratos castrados de vinte semanas de idade (peso corporal de cerca de 400-450 g). Os animais são randomizados com base no peso corporal antes de receberem um rastro de teste ("test slot"), de modo que os pesos corporais iniciais de todos os grupos de tratamento variam dentro de 5%. Os compostos de teste são administrados aos animais usando veículos convencionais. Por exem-plo, 1% de carboximetilcelulose sódica (CMC) + 0,25% de Tween 80 em H2O estéril pode ser usado para administração oral e 6% de álcool etílico (EtOH) + 94% de ciclodexitrana (CDX) pode ser usado para in-jeções subcutâneas. Ratos pseudo-operados tratados com veículo apenas são usados como controles positivos do tratamento ao passo que ratos castrados tratados somente com veículo são usados como controle negativo do tratamento.

[000144] Os animais de teste são medicados durante um período de duas semanas, por via oral ou subcutânea, com, por exemplo, 0,3, 1, 3, 10 ou 30 mg/kg/dia de um composto da presente invenção. Depois de duas semanas de tratamento, como um indicador de atividade, o peso molhado do músculo Levator Ani (LA) no grupo de teste é determinado e comparado com o peso molhado do Levator Ani do grupo de controle castrado tratado somente com veículo. Os pesos molhados dos músculos obtidos tanto no grupo de teste como no grupo tratado com somente veículo são normalizados em relação ao peso corporal total. Como um indicador da atividade seletiva para tecido, o peso molhado da vesícula seminal (SV) dos animais de teste é igualmente comparado com o peso molhado das vesículas seminais do grupo pseudo-operado e tratado com somente veículo. Mais uma vez, os pesos molhados das vesículas obtidas do grupo de teste e do grupo tratado com somente veículo normalizados em relação ao peso corporal total.

[000145] Além do peso molhado do Levator Ani, a tíbia esquerda dos ratos é isolada durante a necropsia e depois de constatar a epífise, o tecido mole que envolve o osso é removido com cuidado. Esta amostra é então colocada em uma solução contendo 0,2% de colagenase em tampão Tris (pH 7,5). A excisão enzimática resultante da camada pe- rióstica externa é imediatamente submetida a um ensaio para determinar a atividade de fosfatase alcalina, um indicador de atividade anabóli- ca do osteoblasto/osso. Em resumo, 30 pl de amostra são colocados em um epitubo contendo 200 pl de tampão de substrato para-nitrofenil fosfato (PNPP) (Pierce Cat N° 37621). Fosfatase alcalina purificada (Sigma Cat. N° P4252) é usada para fazer uma curva padrão, e as amostras são lidas em uma leitora de placa a Abs 405 para determinar a atividade da fosfatase alcalina perióstica (PALP). Os resultados obtidos tanto do grupo de teste como do grupo tratado somente com veículo podem ser normalizados em relação ao peso corporal total.

[000146] Os valores da eficácia percentual (% Eff.) podem ser de-terminados da seguinte maneira:

[000147] % Eff. = ((Peso molhado do LA ou SV ou atividade de PALP no animal de teste / peso corporal total do animal de teste) / (Peso molhado do LA ou SV ou atividade de PALP no animal de controle / peso corporal total do animal de controle)) X 100.

[000148] Seguindo os procedimentos essencialmente da maneira descrita acima, o composto do Exemplo 74 apresenta a seguinte ativi-dade no modelo in vivo de rato acima mencionado de eficácia e seleti-vidade:

p.o. = via de administração oral LA = músculo leviator ani; SV = vesícula seminal GDX = gonadectomizados

Modelos in vivo de distúrbios associados à perda óssea:

[000149] Para demonstrar que os compostos da presente invenção têm capacidade para tratar distúrbios associados à perda óssea, tais como osteoporose ou osteopenia, outros modelos animais bastante conhecidos pelos especialistas na técnica podem ser empregados. Exemplos de tais modelos podem ser encontrados em Y. L. Ma et ai., Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism 23 (Suppl.): 62-68 (2005); Y.L. Ma et al., Endocrinology 144: 2008-2015 (2003); e K. Ha- nada et al., Biol. Pharm. Bull. 26(11): 1563-1569 (2003). Mencionamos em particular o Modelo de Osteopenia por Deficiência em Estrogênio induzida por Ovariectomia em Rata, e o Modelo de Osteopenia por Deficiência em Androgênio induzida por Orquidectomia em Rato.

Modelo de Osteopenia por Deficiência em Estroqênio induzida por Ovariectomia:

[000150] Ratas Sprague Dawley virgens de seis meses de idade (Harlan Industries, Indianapolis IN), pesando cerca de 220 g, são alo-jadas com acesso ad libitum à comida (TD 89222 com 0,5% de cálcio e 0,4% de fósforo, Teklad, Madison, Wl) e água. Ovariectomias (Ovx) bilaterais são realizadas nos animais (exceto para os controles pseu- do-operados) e em seguida randomizados em grupos de tratamento de 7-8 ratos por grupo. Cada ensaio contém tipicamente pelo menos 2 grupos de controles, que incluem controles com pseudo-ovariectomia (pseudo) e controles ovariectomizados (Ovx) tratados com veículo. As ratas Ovx são deixadas perder osso por 1 mês para estabelecer a os-teopenia antes do tratamento com o composto de teste. Os compostos de teste são administrados por via oral por gavagem aos animais Ovx durante 8 semanas. Como controle positivo, PTH humano recombinan- te (1-38) (cerca de lOug/kg/d, por via subcutânea) pode ser dado a um subgrupo de animais Ovx. Depois de terminado o protocolo de teste, tomografia computadorizada quantitativa (QCT, Norland/Stratec, Fort Atkinson, Wl) é usada para analisar a densidade mineral óssea volumétrica (BMD, mg/cc) da vértebra lombar L-5 e do fêmur. Análises bi- omecânicas da flexão em três pontos no eixo médio femoral e da carga de rutura no fêmur proximal são realizadas usando uma máquina para teste mecânico de materiais (modelo: 661.18c-01, MTS Corp, Minneapolis, MN) e analisadas usando o software TestWorks 4® (MTS Corp.).

Model of Androgen Deficiency Osteopenia induced by Orchidectomy:

[000151] Ratos Sprague Dawley de seis meses de idade (Harlan In-dustries, Indianapolis IN), pesando cerca de 485 g, são alojados com acesso ad libitum à comida (TD 89222 com 0,5% de cálcio e 0,4% de fósforo, Teklad, Madison, Wl) e água. Orquidectomias (Orx) bilaterais são realizadas nos animais (exceto para os controles pseudo- operados) e em seguida randomizados em grupos de tratamento de 7- 8 ratos por grupo. Cada ensaio contém tipicamente pelo menos 2 gru-pos de controles, que incluem controles com pseudo-orquidectomia (pseudo) e controles orquidectomizados (Orx) tratados com veículo. Os ratos Ovx são deixados perder osso por 2 meses para estabelecer a osteopenia antes de iniciado o tratamento com o composto de teste. Os compostos de teste são administrados por via oral por gavagem aos animais Ovx durante 8 semanas. Como controle positivo, PTH humano recombinante (1-38) (cerca de 10ug/kg/d, por via subcutânea) pode ser dado a um subgrupo de animais Orx. Depois de terminado o protocolo de teste, a BMD da vértebra e do fêmur, assim como as análises biomecânicas do fêmur podem ser realizadas da maneira descrita acima para o modelo de rata ovariectomizada. (Vide genericamente, Ma et a!., JBMR 17:2256-2264 (2002), e Turner eta/., Bone [Review] 14:595-608 (1993)).

[000152] Como será observado pelo especialista na técnica, os pro-tocolos dos modelos animais descritos acima podem ser facilmente adaptados para uso junto com os compostos e métodos da presente invenção.

[000153] As preparações e os exemplos a seguir ilustram ainda a invenção e representam a síntese típica dos compostos de Fórmula (I), incluindo quaisquer compostos novos, como descrito acima de modo geral. Os reagentes e os materiais de partida encontram-se facilmente disponíveis para o especialista na técnica, ou podem ser sintetizados por ele. Deve ficar entendido que as Preparações e os Exemplos são dados a título ilustrativo e não limitativo, e que várias modificações podem ser feitas pelo especialista na técnica.

[000154] Conforme usado neste relatório, "TLC" se refere à cromato- grafia em camada fina; "HPLC" se refere à cromatografia líquida de alta eficiência; "GC/MS" se refere à cromatografia gasosa- espectroscopia de massa; "LC-ES/MS" se refere à cromatografia líqui- da-espectroscopia de massa por spray de elétrons; "Rf" se refere a fa-tor de retenção; "Rt" ou "TR" se refere a tempo de retenção; "δ"se refe-re à parte por milhão a jusante de tetrametilsilano; "TFA" se refere a ácido trifluoroacético; "THF" se refere a tetra-hidrofurano; "DMF" se refere à N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refere dimetil sulfóxido; "MTBE" se refere a éter ter-butil metilico; "PPha" se refere à trifenilfos- fina; "DEAD" se refere dietil azodicarboxilato; "Pd-C" se refere a paládio sobre carvão; NaBH(OAc)3 se refere a triacetoxiborohidreto de sódio; "Bn" se refere a benzil; "BnNH2" se refere à benzil amina; "MeOH" se refere a metanol; "EtOH" se refere a etanol; "EtOAc" se refere a acetato de etila; "NBS" se refere à N-bromossuccinimida; AIBN se refere à 2,2'-azobisisobutironitrila; "ee" se refere a excesso enantiomérico.

[000155] A rotação ótica é determinada por técnicas tradicionais tal como o uso de polarímetro. A configuração R ou S dos compostos da invenção pode ser determinada por técnicas tradicionais tais como análise de raios-X com tempo de retenção de HPLC quiral.

[000156] Em geral, os nomes para os compostos da presente inven-ção são fornecidos por ChemDraw® versão 7.0.1.

Intermediário 1 (±)-2-(3-Oxo-ciclopentil)-isoindol-1,3-dione

[000157] Misturar ciclopentenona (100 g, 1,2 mol) e ftalimida (170 g, 1,2 mmol) em MeOH (900 mL) e agitar por 18 horas à temperatura ambiente. Agitar vigorosamente com um agitador mecânico e adicionar Na2COa aquoso 2 M (80 mL). Depois de aproximadamente 2 horas, formar-se-á um precipitado branco e grosso. Agitar à temperatura ambiente por 48 horas. Recolher o sólido branco por filtração a vácuo e enxaguar com metanol. Suspender o sólido em água (300 mL) e agitar por 3 horas. Recolher o sólido e secar em um forno a vácuo a 40 °C por uma noite para dar 195 g (71%) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-cfe) δ 7,85-7,77 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 2,67 (ddd, 1H, J=18,5, 6,2, 1,3 Hz), 2,54 (dd, 1H, J=18,5, 9,2 Hz), 2,45 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 3H); MS (m/z): 230 (M+1, fraco).

Intermediário 2 (±)-2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopentaRjlindol-7-carbonitrila

[000158] Misturar (±)-2-(3-oxo-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona (12,7 g, 55,3 mmols) e 4-cianofenilhidrazina-HCI (8,53 g, 50,3 mmol) em HOAc (200 mL) e HCI dioxano 4N (50 mL). Usando agitação mecânica, aquecer a reação até 90 °C por 18 horas, e em seguida adicionar HCI dioxano 4N adicional (20 mL). Aquecer a reação até 100 °C por 18 horas. Diluir a mistura reacional com água (600 mL) e recolher um sólido preto por filtração a vácuo. Sonicar o sólido com MeOH (200 mL), e em seguida recolher e secar em um forno a vácuo para dar 10,94 g (66%) de um sólido cinza-castanho. MS (m/z): 328 (M+1), 326 (M-1).

Intermediário 3 (±)-2-(7-Trifluorometóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopentahblindol-2-il)- isoindol-1,3-dionano

[000159] Misturar cloridrato de (4-trifluorometóxi-fenil)-hidrazina (1,5 g, 6,56 mmols) e (±)-2-(3-oxo-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona em EtOH (20 mL) e aquecer até o refluxo por 14 horas. Concentrar a mistura reacional a vácuo e diluir o resíduo com Et2θ (150 mL). Colocar a mistura em um banho ultrassónico por 10 minutos, e em seguida remover um sólido por filtração. Concentrar o filtrado para dar o produto bruto. Purificar o material sobre sílica gel (120 g) usando 10-60% EtO- Ac/hexanos para dar 520 mg (22%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,8, 1,3 Hz), 5,41 (m, 1H), 3,38-3,11 (m, 4H).

Intermediário 4 (±)-2-Amino-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila

[000160] Em um balão de fundo redondo e três gargalos, equipado com um agitador mecânico, preparar uma mistura de THF (3100 ml_) e etanol (550 ml_). A esta mistura adicionar 2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila bruta (170 g, 0,52 mol) e agitar por 15 minutos. Adicionar hidrato de hidrazina (90 ml_, 1,9 mol) e agitar a mistura à temperatura ambiente por 16 horas. Verificar por LC/MS para confirmar que não há material de partida remanescente. Filtrar a reação bruta a vácuo e lavar o sólido com THF (2 x 200 ml_). Recolher os licores-mãe e remover o solvente a vácuo.

[000161] Purificar por filtração através de sílica gel (chumaço de SÍO2 muito grande, 1,5" de altura) usando (2 M NH3/MeOH)/CH2Cl2 (3-10%). Recolher as frações contendo produto e remover o solvente. Adicionar acetonitrila (180 mL) e refluxar a mistura por 15 minutos e em seguida resfriar para a temperatura ambiente. Recolher um sólido castanho por filtração e secar a vácuo por uma noite a 40 °C para dar o composto do título racêmico, 55 g (60%). GC-MS: 198 (M+), 196 (M-);

[000162] NOTA: Neste ponto ou separar os enantiômeros da amina racêmica ou continuar a síntese com material racêmico e efetuar uma separação por prep-HPLC quiral dos compostos finais. Intermediário 4ª (S)-2-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-7-carbonitrila

[000163] Em um balão de 2 litros equipado com um agitador mecâni-co e um condensador, adicionar etanol (945 mL) e (±)-2-amino-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (40 g, 0,203 mmol). Agitar a mistura e aquecer até 60-65 °C até ser obtida solução completa. Adiei- onar ácido D-piroglutâmico (28,4 g, 0,192 mmol) e água (55 mL). Aquecer a mistura até o refluxo por 20 minutos. Resfriar para 40-45 °C durante 90 minutos. Agitar a 40-45 °C por uma hora, e em seguida resfriar para 24 °C durante 2 horas. Agitar a esta temperatura por mais duas horas. Isolar um sólido cristalino por filtração e lavar com uma mistura de EtOH/água (95:5) (3 x 50 mL). Secar o sólido a vácuo a 50 °C por uma noite para dar 23 g de sal de ácido piroglutâmico.

[0001] Isolamento da base livre: Adicionar o sal de ácido piro-glutâmico à água (150 mL) e agitar até ser obtida solução completa. Filtrar através de um chumaço de terra diatomácea. Recolher a solu-ção aquosa e ajustar o pH em 9 adicionando amónia concentrada aquosa. Recolher um sólido esbranquiçado por filtração e secar a vá-cuo a 50 °C por uma noite para dar 13,5 g (35%) de (S)-2-amino- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila, = 94%ee (coluna, Chiracel OJ (4,6 x 250 mm; 10 pm); solvente, 20% EtOH/(0,2% dimeti- letilamina/hexanos), verificado contra mistura racêmica). Rotação específica: [a]D25 -68,3° (MeOH). Intermediário 4b (R)-2-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-cicloDenta[blindol-7-carbonitrila

[0002] Preparar o composto do título essencialmente da maneira descrita para o Intermediário 4a, empregando ácido L-piroglutâmico. O produto (97% ee) tem um resultado de rotação específica: [a]o25 +63° (EtOH). Intermediário 5 (±)-7-Trifluorometóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-2-ilamina

[0003] Preparar essencialmente da maneira descrita para o Inter-mediário 4, usando (±)-2-(7-trifluorometóxi-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il)-isoindol-1,3-dionano. MS (m/z): 257 (M+1), 255 (M-1). Intermediário 6 Éster isopropílico do ácido (±)-(7-Ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico

[0004] Em uma atmosfera de nitrogênio, misturar (±)-2-amino- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (7,0 g, 35,5 mmols) com di-isopropiletilamina (7,4 mL, 42,6 mmol) em CH2CI2 (70 mL). Adicionar cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 42,6 mL, 42,6 mmols) e agitar por uma noite à temperatura ambiente. Diluir com água (100 mL) e éter etílico (50 mL), agitar por 10 min e recolher o sólido. Depois de secar, obter 7,42 g (61%) do composto do título como um sólido pardo. MS (m/z): 284 (M+1), 282 (M-1).

[0005] Preparar os intermediários na Tabela 1 essencialmente da maneira descrita para a preparação do Intermediário 6 usando o clore-to de ácido apropriado, cloroformiato, ou dicarbonato de dialquila, com trietilamina e di-isopropiletilamina como base intercambiavelmente. Tabela 1

*Alternativamente, obter o Intermediário 17 por cromatografia quiral do Intermediário 9. Intermediário 18 (±)-N-r7-(Metoxiimino-metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopentahblindol-2-ill- isobutiramida

[0006] Misturar (±)-N-[7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol- 2-il]-isobutiramida (5 g, 18,7 mmols) e catalisador à base de Al-Ni (15 g) em água/ácido fórmico a 96%, 1/10 (110 mL). Refluxar por 18 horas, adicionar catalisador à base de Al-Ni (13 g) e refluxar por mais 5 horas. Resfriar e diluir com MeOH e remover os inorgânicos por filtração. Concentrar o filtrado, adicionar EtOH (200 mL) e sonicar por 15 minutos. Filtrar o material insolúvel e à solução de aldeído bruto adicionar O- metoxiamina-HCI (120 mmol) dissolvido em água (25 mL) e basificar a mistura (pH = 9-12) com NaOH 5,0 N. Agitar à temperatura ambiente por 18 horas e remover a maior parte do solvente à pressão reduzida. Misturar o resíduo com água e sonicar por 30 minutos. Isolar 4,39 g de um sólido castanho. Purificar o material sobre sílica gel usando 30- 100% EtOAc/hexano para dar 530 mg (10%) do composto do título como um sólido amarelo pálido. MS (m/z): 300 (M+1), 298 (M-1). Intermediário 19 (R)-N-[7-(Metoxiimino-metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]- 2,2-dimetil-propionamida

[0007] Combinar diclorometano (15 mL) e éster ter-butílico do ácido (R)-[7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico (2 g, 6,73 mmols)e agitar por 10 minutos em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. Adicionar hidreto de di-isobutilalumínio (solução 1 M em cloreto de metileno, 14,1 mL; 14,1 mmols) em gotas durante 15 minutos. Adicionar acetato de etila (30 mL) à mistura reacional e agitar à temperatura ambiente por 1 hora. Adicionar uma solução aquosa a 20% de tartarato de sódio (30 mL) e agitar por 1 hora à temperatura ambiente. Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com acetato de etila (2*15 mL). Combinar e secar (Na2SOzi) as camadas orgânicas, filtrar e concentrar para dar 2,2 g de éster ter- butílico do ácido [(/?)-7-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]- carbâmico. Purificar por cromatografia sobre sílica gel usando cloreto de metileno/acetona (95/5) para dar 1,3 g (64%). MS (m/z): 301 (M+1).

[0008] A um balão de fundo redondo de 100 mL adicionar éster ter-butílico do ácido [(/?)-7-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol- 2-il]-carbâmico (1,00 g; 3,33 mmols), etanol (10 mL), carbonato de potássio (552 mg, 4 mmols), e cloridrato de O-metilhidroxilamina (334 mg; 4,0 mmols). Agitar a mistura à temperatura ambiente por 1 hora. Remover o solvente a vácuo e adicionar água (15 mL). Agitar a misturar por 30 minutos e filtrar para dar 790 mg (72%). MS (m/z): 330 (M+1). Intermediário 20 2-Bromometil-6-flúor-piridina

[0009] Adicionar NBS (35,6 g, 0,20 mole) a uma solução de 6- flúor-2-metil piridina (20 mL, 0,19 mol) em EtOAc (400 mL) à temperatura ambiente. Quando a temperatura atingir 45°C, adicionar AIBN (400 mg, 2,4 mmols). Aquecer a mistura a 65 °C por 6 horas, e em seguida resfriar para a temperatura ambiente e adicionar hexano (1 L). Remover o precipitado branco por filtração e lavar o sólido com hexa- no/EtOAc (1:1). Lavar o filtrado com pequenas quantidades de NazS2θ3 aquoso, NaHCOa, e salmoura. Secar os orgânicos (Na2SO4), filtrar, e em seguida remover a maior do solvente a vácuo à temperatura ambiente. Transferir a solução restante para uma instalação de destilação. Remover o solvente restante por destilação à pressão atmosférica, seguido do material de partida não reagido a 80 mm (p.e. cerca de 70 °C; 11,2 g) e em seguida do produto título a 1 mm (p.e. cerca de 75 °C; 12,1 g, 32%). RMN (300 MHz; CDCI3): 7,82 (1H; dd); 7,35 (1H; dd); 6,90 (1H;dd); 4,50 (2H; s). Intermediário 21 2-(3-Bromometil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona

[00010] Preparar o composto do título usando o método descrito por Goswami, S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3425-3426 e como exemplificado por Graczyk, P. W02004013139, 2004, partindo de 2- amino-3-picolina e anidrido ftálico, seguido de bromação com NBS, para dar o produto com 33% de rendimento como um sólido branco. MS (m/z): 317, 319 (M+1). Intermediário 22 3-Bromometil-isotiazol

[00011] Preparar 3-metilisotiazol a partir de cloridrato de 5-amino-3- metil isotiazol comercial mente disponível pelo procedimento de Butti- more, D.; et al. J. Chem. Soc. 1963, 2032-2039. Refluxar uma mistura de 3-metilisotiazol (3,61 g, 36,6 mmol), N-bromosuccinimida (6,8 g, 38,2 mmol) e 1,1-azobis(ciclohexanocarbonitrila) (0,18 g , 0,73 mmol) em CCk (100 mL) por 18 horas. Resfriar e remover a succinimida sub- produzida por filtração. Concentrar o filtrado e purificar usando cromatografia sobre sílica gel com EtOAc/hexano(1/5) para dar 2,78 g (42,9%) do produto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59(s, 2H).

Intermediário 23 5-Bromo-3-bromometil-isotiazol

[00012] Preparar 5-bromo-3-metilisotiazol de acordo com o método de Adams, A.; Slack, R. J. Chem. Soc. 1959, 3061-3072. Preparar o composto do título essencialmente da maneira descrita para o Inter-mediário 22 usando NBS e 5-bromo-3-metilisotiazol. Intermediário 24 2-Bromometil-6-difluorometil-DÍridina

[00013] Adicionar lentamente trifluoreto de bis-(2- metoxietil)aminoenxofre (9,2 mL, 50 mmols) a 6-metil-2- piridinacarboxaldeído (2,6 g, 21,5 mmols) em CH2CI2 (25 mL). Depois de 18 horas, despejar cautelosamente em um béquer contendo NaHCOa saturado (300 mL). Sacudir com água/CH2Cl2 e separar. Secar a camada orgânica (Na2SÜ4) e concentrar para dar 2,11 g de um óleo castanho. Purificar sobre sílica gel (50% EtOAc/hexano) para dar 1,16 g (38%) de 2-metil-6-difluorometil-piridina como um óleo amarelo-pardo. Dissolver (1,0 g, 7 mmols) em CCI4 (30 mL) e adicionar NBS (1,2 g, 6,8 mmol) e AIBN (100 mg). Refluxar por 4 horas, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo resultante sobre sílica gel usando 5-10% EtOAc/hexano durante 30 minutos para dar 670 mg (43%). GC/MS 221+223. Intermediário 25 2-Clorometil-3-cloroDÍrazina

[00014] Preparar o composto do título usando o procedimento de cloração essencialmente da maneira descrita por Jeromin, G. E.; et al., DE3519364, 1986, e Russell, M. G. N.; et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1367-1383. Dissolver 2-metil-3-cloropirazina (24,3 g, 189 mmols) em CHCh (100 mL). Adicionar benzamida (100 mg, 0,8 mmol) e aquecer até o refluxo. Ao refluxo, adicionar ácido tricloroisocianúrico sólido (17,6 g, 75,6 mmol) e continuar a refluxar por 96 horas. Resfriar e filtrar através de 200 g de sílica gel, eluindo com cloreto de metileno. Purificar por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 35% clorofórmio/hexano a 60% clorofórmio/hexano durante uma hora. Obter o composto do título como um óleo incolor, 5,39 g de composto do título puro e 9,4 g que é >70% do produto desejado. 1H-RMN (CDCh) δ 8,50 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,80 (s, 2H), 2,50 (s, 3H); GC/MS M = 162+164.

[00015] Preparar os Intermediários 26-29 seguindo essencialmente o procedimento descrito para o Intermediário 25 usando 2,3- dimetilpirazina, 2-cloro-4-metilpiridina, 2-metiltiazol, e 3-metilpiridazina.

[00016] Preparar os Intermediários 30 e 31 seguindo essencialmente o procedimento descrito por Newkome, G. R.; et al. Synthesis 1984, 676-679, usando 2-metilpirazina e 2,5-dimetilpirazina e N- clorossuccinimida (NCS).

Intermediário 32 Ácido [1,2,51Tiadiazol-3-carboxílico

[00017] Preparar o composto do título de acordo com o procedimento de Weinstock, L. M.; et al. J. Org. Chem. 1967, 32, 2823-2828. Intermediário 33 [1 ,2,51Tiadiazol-3-ilmetanol

[00018] Misturar ácido [1,2,5]tiadiazol-3-carboxílico (6,00 g, 46,1 mmols) e cloreto de oxalil (11,7 g, 8,04 mL, 92,2 mmols) em CH2CI2 (150 mL). A esta suspensão heterogênea, adicionar 10 gotas de DMF e agitar à temperatura ambiente. A mistura reacional vai borbulhar e gradativamente ficar translúcida em uma hora. Depois de uma hora, concentrar a mistura reacional a vácuo para dar o cloreto de ácido co-mo um óleo castanho.

[00019] Dissolver o cloreto de ácido em EtOH (50 mL) e agitar à temperatura ambiente por uma hora, e em seguida concentrar a vácuo para dar o éster etílico como um óleo castanho.

[00020] Dissolver o éster etílico em THF (100 mL) e adicionar LÍBH4 (solução 2,0 M em THF, 46,1 mL, 92,2 mmols). Agitar a mistura reacional à temperatura ambiente por 18 horas. Despejar a mistura reacional em NH4CI aquoso (400 mL) e extrair em EtOAc (3 x 150 mL). Secar os orgânicos (MgSO4) e concentrar a vácuo para dar 4,41 g de produto bruto como um óleo amarelo. Purificar sobre sílica gel (40 g) usando 30% EtOAc/hexanos para dar 3,71 g (69%) do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 5,00 (s, 2H). Intermediário 34 [1,2,5ltiadiazol-3-ilmetil éster do ácido metanossulfônico

[00021] Preparar o composto do título de acordo com o procedimento de Yamamoto, H.; et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 465-475. Intermediário 35 3-Hidroximetil-4,5-dicloroisotiazol

[00022] Adicionar LÍBH4 (2,0 M em THF, 10 mL, 20 mmols) a uma solução de éster metilico do ácido 4,5-dicloro-isotiazol-3-carboxílico (2,1 g, 10 mmols) in THF (60 mL). Agitar à temperatura ambiente por uma hora e em seguida resfriar para 0 °C. Resfriar bruscamente e com cautela a mistura reacional com água (10 mL), e em seguida NH4CI aquoso saturado (50 mL). Extrair em EtOAc (100 mL), e em seguida secar (MgSOzi), filtrar, e concentrar os orgânicos para dar 540 mg de produto bruto como um xarope laranja. Purificar o xarope sobre sílica gel (40 g) usando 5-30% EtOAc/hexanos para dar 310 mg (17%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 5,55 (t, 1H, J=5,9 Hz), 4,52 (d, 2H, J=6,2 Hz). Intermediário 36 2-Cloro-4-hidroximetiltiazol

[00023] Preparar éster etílico do ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico essencialmente da maneira descrita por Erlenmeyer, H.; et al. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 1432-1436. Preparar o composto do título se-guindo essencialmente o procedimento descrito para o Intermediário 35, usando éster etílico do ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico. MS (m/z): 150 (M+1); 1H-RMN (CDCI3) δ 7,16 (t, 1H, J = 1,0 Hz), 4,75 (d, 2H, J = 0,9 Hz), 2,48 (s, 1H). Intermediário 37 Éster etílico do ácido 2-Amino-5-metil-tiazol-4-carboxílico

[00024] Preparar o composto do título de acordo com o procedimento de Hénichart, J.-P.; et al. Heterocycles 1991, 32, 693-701. Intermediário 38 Éster etílico do ácido 5-Metil-tiazol-4-carboxílico

[00025] Em um balão de fundo redondo com 3 gargalos misturar éster etílico do ácido 2-amino-5-metil-tiazol-4-carboxílico (62,9 g, 338 mmols) e THF (630 mL). Aquecer até o refluxo e tratar a mistura reacional com nitrito de isoamila (52,6 g, 60,1 mL, 449 mmols) em gotas. Ao terminar a adição, agitar a reação ao refluxo por 1 hora, e em seguida concentrar a mistura reacional por rotavaporização (hi-vac) para dar 70 g de produto bruto como um óleo laranja grosso. Purificar sobre sílica gel (400 g, 20-45% EtOAc/hexanos) para dar 39,47 g (68%) do composto do título como um sólido amarelo. LC-ES/MS m/z 172 (M+1), TR = 1,5 min. Intermediário 39 Éster etílico do ácido 5-Bromometil-tiazoM-carboxílico

[00026] Aquecer até o refluxo uma mistura de éster etílico do ácido 5-metil-tiazol-4-carboxílico (4,87 g, 28,5 mmols) e N-bromosuccinimida (5,06 g, 28,5 mmols) em CCk (100 mL) por irradiação com uma lâm-pada solar de tungsténio de 275 watt. Depois de 3 horas, resfriar para a temperatura ambiente e remover um sólido pardo por filtração. Concentrar o filtrado por rotavaporização para dar 6,42 g de produto como um óleo laranja. Purificar sobre sílica gel [115 g, 0-15% (2M NH3/MeOH)/(1:1 Ch^Ch/hexanos)] para dar 3,61 g (51%) do composto do título como um sólido amarelo. LC-ES/MS m/z 250, 252 (M+1), TR = 2,0 min (86%). Material de partida: m/z 172 (M+1), TR =1,7 min (14%). Exemplo 1 (±)-N-r7-Ciano-4-(6-flúor-DÍridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[blindol-2-illisobutiramida

[00027] Misturar (±)-N-(7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol- 2-il)-isobutiramida (6,28 g, 18,8 mmols), 6-flúor-2-bromometilpiridina (3,93 g, 20,7 mmol), e CS2CO3 (12,25 g, 37,6 mmols) em DMF (25 mL). Aquecer a reação a 50°C por 18 horas. Resfriar, diluir com EtOAc, e lavar com água (3 * 200 mL). Secar a camada orgânica (MgSÜ4) e concentrar para dar 7,1 g de material bruto. Purificar por cromatografia sobre sílica gel (5-20% EtOAc/CFhCh). Obter 4,0 g (56%) de um sólido amarelo-pardo. MS (m/z): 377 (M+1), 375 (M-1). Exemplo 1a & 1b (R)- e (S)-N-[7-Ciano-4-(6-flúor-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il]-isobutiramida

[00028] Separar os enantiômeros do Exemplo 1 por cromatografia quiral usando Chiralpak AD-H (MeOH).

[00029] Isômero 1 (R): 1,67 g 99% ee, HPLC: Rt = 3,44 (96,5%), 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 8,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,07 (td, 2H, J = 10,9, 3,9 Hz), 5,44 (dd, 2H, J = 19,2, 16,5 Hz), 4,86 (m, 1H), 3,28-3,12 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 0,97 (t, 6H, J = 6,4 Hz).

[00030] Isômero 2 (S): 1,45 g 98,9% ee, HPLC: Rt =3,44 min (100%), 1H-RMN (DMSO-cfe) é idêntico aquele do Isômero 1. Exemplo 2 Éster isopropílico do ácido (±)-(7-Ciano-4-pirimidin-4-ilmetil-1,2,3,4- tetra-hidrociclopenta[blindol-2-il)-carbâmico

[00031] A uma suspensão de pirimidin-4-ilmetanol (250 mg, 2,27 mmols) em CH2CI2 (12 mL), adicionar N,N-di-isopropiletilamina (475 mg, 640 p.L, 3,68 mmols) e resfriar para 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionar cloreto de metanossulfonil (275 mg, 186 pL, 2,40 mmols) e esquentar até a temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente por 1 hora, carregar a mistura reacional em um cartucho de extração de fase sólida Varian ChemElut CE1005 (código do protudo da Varian 12198006) que fora pré-tratado com água (2 mL). Eluir CH2CI2 (30 mL) através do cartucho, recolher e concentrar o eluente orgânico. Adicionar DMF ao eluente, e concentrar a vácuo para dar uma solução do mesilato em DMF. A esta solução, adicionar éster isopropílico do ácido (±)-(7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (495 mg, 1,75 mmol), CS2CO3 (1,14 g, 3,5 mmols), e DMF (10 mL). Aquecer a mistura até 50 °C por 18 horas em um frasco vedado. Diluir a reação com EtOAc (100 mL) e lavar os orgânicos com água (3 x 60 mL). Secar a camada orgânica em MgSO4, filtrar, e concentrar para dar 631 mg do produto bruto como um óleo vermelho. Purificar o óleo em 40 g sílica gel [40-90% EtOAc/(1:1 ChhCh/hexanos)] para dar 487 mg (74%) do composto do título como um sólido branco. LCMS 92% @ 4,34 min (m/z): 376 (M + 1), 374 (M - 1), 420 (M + HCO2-). Exemplo 3Éster isopropílico do ácido (S)-7-(Ciano-4-tiazol-5-ilmetil-1,2,3,4-tetra- hidro-ciclopenta[blindol-2-il)-carbâmico

[00032] Adicionar N,N-di-isopropiletilamina (2,39 g, 3,2 mL, 18,5 mmols) e cloreto de metanossulfonil (1,27 g, 864 pL, 11,1 mmols) a uma solução fria (0 °C) de 5-(hidroximetil)tiazol (1,22 g, 10,6 mmols) em CH2CI2 (50 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. Agitar a reação à temperatura ambiente por 18 horas. Adicionar água (30 mL), separar as camadas, e secar os orgânicos em MgSÜ4. Filtrar e adicionar DMF (10 mL) à camada orgânica. Concentrar a vácuo deixando uma solução do mesilato em DMF. A esta solução, adicionar mais DMF (40 mL), éster isopropílico do ácido (S)-7-(ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (2,50 g, 8,82 mmols), e CS2CO3 (5,57 g, 17,6 mmols). Agitar à temperatura ambiente por 72 horas. Diluir a mistura reacional com EtOAc (300 mL), lavar os orgânicos com água (3 x 130 mL), e em seguida salmoura (100 mL). Secar (MgSOzi), filtrar, e concentrar os orgânicos para dar 3,8 g de produto bruto como um óleo amarelo. Purificar sobre sílica gel [120 g, 30-60% EtOAc/(1:1 CH2Cl2/hexanos)] para dar 2,22 g (66%) do composto do título como um sólido branco. LCMS 100% @ 4,46 min (m/z) 381 (M+H), 425 (M+HCO2).

[00033] Usar o procedimento descrito acima no Exemplo 2 ou 3 to para converter os seguintes álcoois nos mesilatos: 2- hidroximetilpirimidina, 3-hidroximetil-4,5-dicloroisotiazol, 2-cloro-4- hidroximetiltiazol, 2-hidroxmetiltia-zol, e 5-hidroximetiltiazol.

[00034] Usando o 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol apropriada-mente substituído, preparar os Exemplos 4 - 53 e os Intermediários 40-41, na Tabela 2, essencialmente de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 1 e 2, usando o halogeneto de heteroarilmetil ou mesilato de heteroarilmetil apropriados, que foram descritos acima ou se encontram comercial mente disponíveis. Preparar material quiral a partir do 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol quiral correspondente preparado acima ou separar o material racêmico essencialmente da maneira descrita no Exemplo 1a e 1b.

* Bromidrato de 2-Bromometil-3-hidroxipiridina encontra-se comercial- mente disponíveis na Lancaster Synthesis. 2 * Obter o exemplo mostrado por separação quiral do produto racêmico, de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 1a, 1b. 3 ** Efetuar a reação à temperatura ambiente. Procedimento Alternativo para o Intermediário 40 Éster isopropílico do ácido {(S)-7-Ciano-4-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetill-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il}- carbãmico

[00035] Dissolver éster isopropílico do ácido (S)-(7-ciano-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (20 g, 70,59 mmols; ee >98%, 2o isômero em Chiracel OJ, 0,2% DMEA em Hexano/EtOH [80:20]) em dimetil sulfóxido (160 mL) e adicionar 2-(3-bromometil- piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona (29,8 g, 84,71 mmols). Agitar a mistura até ser obtida uma solução límpida. Adicionar carbonato de césio (46,4 g, 141,18 mmols) e dimetilaminopiridina (875,5 mg, 7,06 mmol) em uma porção. Agitar a mistura resultante a 22/24 °C por 2 horas. Adicionar a mistura à água (1,4 L). Agitar a suspensão resultante por 30 minutos e filtrar. Lavar a torta resultante com água (100 mL). Dissolver o sólido molhado isolado em diclorometano (750 mL) e separar a camada orgânica. Lavar a camada orgânica com salmoura e evaporar o solvente orgânico. Purificar o material resultante por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com hexanos/acetona/CH2Cl2 (3/1/1) para obter 24 g (58%). MS (m/z): 520 (M+1). Exemplo 54 Éster isopropílico do ácido (S)-[4-(2-Amino-piridin-3-ilmetil)-7-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-ill-carbâmico

[00036] Combinar éster isopropílico do ácido (S)-{7-ciano-4-[2-(1,3- dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il}-carbâmico (2,12 mmols, 1100 mg de material bruto) em uma mistura de THF ( 22 mL) e etanol ( 4 mL) e agitar por 15 minutos. Adicionar hidrato de hidrazina 0,5 mL, 10 mmols) e agitar a mistura à temperatura ambiente por 18 horas. Filtrar a vácuo a reação bruta e lavar o sólido com THF (50 mL). Recolher o filtrado e remover o solvente a vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromato- grafia sobre sílica gel (50-100% acetato de etila/C^CL) para dar 110 mg (13%) do composto do título. MS (m/z): 390 (M+1).

Procedimento alternativo:

[00037] Dissolver éster isopropílico do ácido (S)-{7-ciano-4-[2-(1,3- dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il}-carbâmico (20 g; 34,64 mmols) em tetra- hidrofurano (170 mL) e etanol (30 mL). Adicionar mono-hidrato de hidrazina (3,37 mL, 69,29 mmols) usando uma bomba de seringa durante 30 minutos. Agitar a mistura a 22/24 °C por 3 horas e em seguida filtrar. Lavar a torta com mais tetra-hidrofurano (50 mL). Evaporar os licores-mãe combinados e purificar o resíduo resultante por cromato- grafia sobre sílica gel eluindo com diclorometano/(2M NH3 em metanol/) (98:2). Combinar as frações contendo produto puro e evaporar o solvente. Secar o sólido até obter um peso constante e em seguida adicionar etanol (50 mL). Aquecer a mistura até o refluxo até ocorrer dissolução completa e em seguida deixar esfriar para a temperatura ambiente por uma noite. Filtrar o sólido e filtrar a vácuo até obter um peso constante para dar 11,45 g (84%) do composto do título. MS (m/z): 390 (M+1). HPLC quiral: ee > 98% (Isômero 1, Chiralpak AD, EtOH/0,2% dimetiletilamina). Intermediário 42 (±)-2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)~4-(6-flúor-piridin-2-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-7-carbonitrila

[00038] Dissolver (±)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (6,88 g, 21,0 mmol) e 2-bromometil-6-flúor-piridina (3,99 g, 21,0 mmol) em DMF (80 mL). Adicionar carbonato de césio (7,51 g, 23,1 mmol, 1,10 equivalente) e agitar a mistura reacional à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio por 48 horas. Diluir a reação com acetato de etila, lavar com água (3x), secar em sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar para obter um semissólido (8,10 g). Purificar o produto bruto em uma coluna com 120 g de sílica gel eluindo com 0 a 100% acetato de etila/hexanos para obter 6,7 g de um sólido par- do/castanho. Suspender o produto em éter (100 mL) à temperatura ambiente por uma noite. Filtrar o sólido, enxaguar com éter, e secar em alto vácuo para obter o composto do título como um sólido pardo (5,70 g, 62%). LCMS 437,1 (M+1). Intermediário 43 (±)-2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)"4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila

[00039] Aquecer uma mistura de 2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol- 2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (5 g, 15,3 mmols) em DMF (25 mL) até 40 °C. Adicionar carbonato de césio (10,4 g, 32,4 mmols) e bromidrato de 2-bromometilpiridina (4,05 g, 16 mmols). Agitar a mistura a 40 °C por 24 horas. Adicionar a mistura à água (250 mL) e agitar por 1 hora. Filtrar os sólidos e secar o material recolhido a vácuo. Adicionar o sólido ao etanol (25 mL) e refluxar por 30 minutos. Resfriar a mistura para 22 °C e filtrar. Secar o sólido a vácuo para obter um peso constante para dar 4,8 g (75%) do composto do título. MS (m/z): 419 (M+1). Intermediário 44 (±)-2-Amino-4-(6-flúor-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopentahblindol-7-carbonitrila

[00040] Dissolver (±)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-4-(6- flúor-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (5,31 g, 12,2 mmols) em etanol (15 mL)/tetra-hidrofurano (85 mL). Adicionar mono-hidrato de hidrazina (4,43 mL, 91,2 mmols, 7,50 equivalentes) e agitar à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio por uma noite. Diluir com acetato de etila (150 mL), remover os sólidos brancos por filtração, lavar a camada orgânica com carbonato de potássio a 10% duas vezes, secar em sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar para obter o composto do título como um óleo laranja (3,42 g, 91%). LCMS 307,0 (M+1), 305,0 (M-1). Intermediário 45 Cloridrato de (±)-2-Amino-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopentaíblindol-7-carbonitrila

[00041 ] Adicionar 2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-4-piridin- 2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (77 g, 184 mmols) a THF (1,3 L) e etanol (230 mL). Agitar a mistura por 10 minutos e e em seguida adicionar mono-hidrato de hidrazina (20 mL, 400 mmol). Agitar a mistura a 22 °C por 16 horas. Filtrar a mistura e evaporar os licores-mãe. Dissolver o resíduo em diclorometano (300 mL). Adicionar uma solução de cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (50 mL) e agitar a mistura por 2 horas. Filtrar e secar o sólido isolado a vácuo para obter um peso constante para dar 54 g (90%) do composto do título. MS (m/z): 289 (M+1).

[00042] Preparar os seguintes ésteres ter-butílicos do ácido car- bâmico quiral, Intermediários 46-51 na Tabela 3, usando o Interme-diário 16 e alquilar o halogeneto de heteroarilmetil ou mesilato de heteroarilmetil apropriados, essencialmente da maneira descrita nos procedimentos do Exemplo 1 e Exemplo 2.Tabela 3

Intermediário 52 Dicloridrato de (f?)-2-Amino-4-isotiazol-3-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopentarblindol-7-carbonitrila

[00043] Agitar uma suspensão de éster ter-butílico do ácido (/?)-(7- ciano-4-isotiazol-3-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)- carbâmico (1,16 g, 3,19 mmols) em HCI 4M em dioxano (20 mL) por 2 horas à temperatura ambiente, e em seguida concentrar a vácuo. Se-car o resíduo a vácuo por uma noite a 40°C. MS (m/z): 295 (M+1).

[00044] Preparar as seguintes aminas, Intermediários 53-59 listados na Tabela 4, essencialmente da maneira descrita no procedimento pa-ra o Intermediário 52, usando o éster ter-butílico do ácido (7-ciano-4- hetero-arilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico apropriado. Isolar as aminas como sais de cloridrato ou dicloridrato. Tabela 4

Exemplo 55 (±)-3-[7-Ciano-4-(6-flúor-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-ill-1,1-dimetil-ureia

[00045] A uma solução de (±)-2-amino-4-(6-flúor-piridin-2-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (70 mg, 0,23 mmol) e di-isopropiletilamina (0,35 mmol, 61 pL) em diclorometano (1 mL) adicionar cloreto de N,N-dimetilcarbamoil (0,35 mmol, 32 pL) e agitar à temperatura ambiente por uma noite. Carregar a solução em sílica gel e purificar por cromatografia em coluna (0-100% acetato de eti- la/diclorometano) para obter o composto do título. LCMS 378,1 (M+1). Exemplo 56 Éster isopropílico do ácido (±)-(7-Ciano-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra- hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico

[00046] A uma solução de (±)-2-amino-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (2,32 g, 8,05 mmols) e di- isopropiletilamina (9,65 mmols, 1,68 mL) em diclorometano (10 mL) adicionar isopropilcloroformiato (8,86 mmols, 8,9 mL) e agitar à temperatura ambiente por uma noite. Diluir com acetato de etila e lavar com uma solução de K2CO3 a 10% (2x). Secar a porção orgânica em N32SO4, filtrar, e concentrar para obter 3,3 g. Purificar por cromatografia em coluna (0-100% acetato de etila/diclorometano) para obter 2,48 g (82%) do produto racêmico. LCMS 375,2 (M+1). Procedimento alternativo:

[00047] Adicionar cloridrato de (±)2-amino-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (35 g, 108 mmol) a uma mistura de diclorometano (350 mL) e piridina (70 mL). Agitar a mistura em uma atmosfera de nitrogênio e resfriar para 5 °C. Adicionar cloro- formiato de isopropila (solução 1M em tolueno, 162 mL, 162 mmol). Remover o banho de gelo e agitar a mistura a 22 °C. Depois de 16 horas evaporar o solvente. Adicionar o resíduo resultante à água (350 mL) e agitar 2 horas. Filtrar e secar o sólido recolhido a vácuo a 45 °C. Adicionar o sólido a acetato de etila (400 mL) e aquecer a mistura até o refluxo. Em seguida resfriar para 22 °C e filtrar o sólido. Adicionar o sólido molhado a acetato de etila (200 mL) e aquecer até o refluxo por 30 minutos. Resfriar a mistura para 22 °C durante uma hora e em seguida resfriar para 0-5 °C durante 5 minutos. Filtrar a mistura e secar o sólido isolado a vácuo para obter um peso constante para dar 23 g (62%) do composto do título. MS (m/z): 374 (M+1). Exemplo 56a & 56b Éster isopropílico do ácido (R)- e (S)-(7-Ciano-4-piridin-2-ilmetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-2-il)-carbãmico

[00048] Separar os enantiômeros do Exemplo 56 por cromatogra- fia quiral preparatória usando uma coluna Chiralpak AD (8 x 33 cm), eluindo com 100% EtOH a 375 mL/min e 250 nm. Isômero 1 (R): 1,14 g, 99,9% ee (condições analíticas: coluna Chiralpak AD-H, eluindo com 100% EtOH/0,2% dimetiletilamina; LCMS 375,2 (M+1). Isômero 2 (S): 1,67 g, 99,4% ee; LCMS 375,2 (M+1). Primeiro camimho alternativo para 56(b): éster isopropílico do ácido (S)-(7-Ciano-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2- il)-carbâmico

[00049] Adicionar éster isopropílico do ácido (S)-7-ciano-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (Intermediário 15) (13 g, 41,3 mmol) a DMF (100 mL) e esquentar a solução até 40 °C. Adicionar carbonato de césio (42 g, 129 mmol) em uma porção e agitar a mistura por 30 minutos a 40 °C. Adicionar bromidrato de 2-bromometilpiridina 21 g, 83 mmols) aos poucos durante 4 horas. Agitar a mistura a 40 °C por 18 horas. Adicionar a mistura à água fria (1 L) a uma temperatura de 0 a 5 °C e agitar por 30 minutos. Isolar o sólido por filtração e secar a vácuo até obter um peso constante. Passar a material por um chumaço de sílica gel eluindo com CH2Cl2/EtOAc (7/3). Combinar as frações contendo o produto e evaporar o solvente para dar um sólido castanho pálido. Recristalizar a partir de acetato de etila para dar 15,3 g (77%) do composto do títulos. LC/MS (m/z) 375 (M+1).

Segundo caminho alternativo para 56b:

[00050] (condições de HPLC - coluna: Zorbax® SB-Fenila, Resolução Rápida, 4,6 x 75 mm, 3,5 microns; solvente: 10% acetonitrila/ 90% água com 0,05% TFA; UV at 230 nm) Etapa 1: Éster ter-butílico do ácido (±)-(7-Ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b1indol-2-il)-carbãmico

[00051] Equipar um balão de fundo redondo de 12 I com 3 gargalos e com agitação suspensa, um termoelemento, um funil de adição, uma entrada de nitrogênio, e um banho de resfriamento. Carregar o balão com (±)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (500 g, 1,53 moles) e THF (5 L). Agitar a suspensão resultante à temperatura ambiente. Adicionar mono- hidrato de hidrazina (185,6 mL, 3,82 moles) em uma lenta corrente a partir de um funil de adição durante 10 minutos. Agitar a mistura resultante à temperatura ambiente por uma noite (cerca de 18 horas). Adicionar água fria ao banho e carregar o funil de adição com di-t-butil dicarbonato (875,1 g, 4,01 moles; previamente derretido até ficar líquido). Adicionar à mistura reacional durante 2 horas, mantendo a temperatura do pote abaixo de 30°C. Depois de 15 minutos, analisar por HPLC para verificar consumo completo da amina intermediária. Filtrar a mistura reacional por um chumaço de polipropileno em um filtro de mesa ("table-top filter") de aço inoxidável, e lavar a torta de filtrado resultante com acetato de etila (2x1 L). Concentrar o filtrado a vácuo para remover a maior parte da THF. Purificar a mistura resultante (cerca de 1 I) através de um chumaço de sílica gel (4 Kg Kieselgel-60), eluindo com acetato de etila. Concentrar o eluente recuperado a vácuo até deixar um óleo escuro. Adicionar heptano (2 L) e acetato de etila (350 mL) e centrifugar o conteúdo em um evaporador giratório à temperatura ambiente por 2 horas. Adicionar gelo ao banho e centrifugar a suspensão resultante a 5 °C por mais 2 horas. Filtrar os sólidos, enxaguar com 90/10 heptano/acetato de etila (2 x 500 mL) e secar a vácuo a 35 °C. Obter o composto do título como um sólido pardo claro com 91,6% de rendimento. Etapa 2: Éster ter-butílico do ácido (±)- (7-Ciano-4-piridin-2-ilmetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-2-il)-carbãmico

[00052] Equipar um balão de 20 I e saída inferior com agitação sus-pensa, um termoelemento, e uma entrada de nitrogênio. Carregar o balão com éster ter-butílico do ácido (±)-(7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (500 g, 1,68 moles) e diclorometano (5 L). Começar a agitação e adicionar sulfato ácido de tetra n- butilamônio (58,9 g, 0,168 mol) seguido de bromidrato de 2- (bromometil)piridina (510,4 g, 2,02 moles). Adicionar água desionizada (2 L) seguida de uma solução NaOH a 50% (445,3 mL, 8,41 moles). Agitar a mistura resultante vigorosamente por uma noite (cerca de 12 horas). Interromper a agitação, deixar as camadas separarem, e des-cartar a camada aquosa (superior). Lavar os orgânicos com água de- sionizada (3x4 L), secar em sulfato de sódio, e concentrar a vácuo até deixar cerca de 500 mL. Purificar o material bruto através de um chumaço de sílica gel (7 Kg Keiselgel 60) usando 1:1 acetato de eti- la/heptano como eluente. Concentrar o eluente a vácuo para dar 560 gramas do composto do título como um sólido esbranquiçado (81,4%). Etapa 3: Éster ter-butílico do ácido (R)- and (S)- (7-Ciano-4-piridin-2- ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-2-il)-carbâmico

[00053] Usar o método de HPLC quiral analítico a seguir para ana-lisar os enantiômeros: coluna 4,6 x 150 mm Chiralpak AD-H (Quiral Technologies), fase móvel 20:80:0,2 acetonitrila/etanol desnaturado grau 3A/dimetiletilamina, taxa de fluxo 0,6 mL/min, detecção UV @ 255 nm. O enantiômero 1 elui em 4,0 minutos e o enantiômero 2 elui em 5,2 minutos. Uma impureza a 8% (255 nm) elui em 3,6 minutos. Purificar o éster ter-butílico do ácido (±)- (7-ciano-4-piridin-2-ilmetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (528 g) por HPLC quiral preparatória usando as seguintes condições: coluna 8 x 33 cm Chiralpak AD, mesma fase móvel que a analítica, taxa de fluxo 375 mL/min, detecção UV a 270 nm. Dissolver 108 g de amostra na fase móvel a uma concentração de 75 mg/mL final. Carregar 4,0 g/injeção com a fração de enantiômero 1 eluindo entre 3,5-5,5 minutos e com a fração de enantiômero eluindo entre 6-10 minutos. Ajustar o tempo de operação final em 7,5 min/injeção com amontoamento parcial do perfil do enantiômero 2 eluindo logo depois de cada injeção para reduzir o consumo de solvente. Purificar os 420 g restantes através de um chumaço de sílica usando sílica gel Merck 9385 60 Angstrom malha 230-400, eluindo com um sistema solvente 1:2:7 diclorometa- no/heptano/éter metil t-butílico. Usar um chumaço de sílica de 3,5 kg com filtração a vácuo a 140 g de amostra/chumaço. O racemato começa a emergir depois de 5 volumes de coluna. Usar 100% de éter metil t-butílico seguidos de 100% de acetona para forçar a saída do resto do racemato do chumaço. Obter urn total de 358,5 g de racemato puro 98+% desta maneira. Resolver este material como descrito acima por HPLC quiral preparatória. Obter 208,8 g (99,9% ee) de enantiômerol (isômero R) e 197 g (99,6% ee) de enantiômerol 2 (isômero S). Etapa 4: Cloridrato de (S)-2-Amino-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra- hidro-ciclopenta[blindol-7-carbonitrila

[00054] Equipar um balão de fundo redondo de 3 I com 3 gargalos com uma manta de aquecimento, uma agitador de ar, uma sonda de temperatura, uma entrada de nitrogênio, e um funil de adição. Carregar o balão com éster ter-butílico do ácido (S)-(7-ciano-4-piridin-2-ilmetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (85,0 g, 0,22 moles), e EtOH (850 mL). Adicionar HCI concentrado (180 mL, 2,20 moles) em uma porção. Aquecer a solução resultante até 45-50 °C e agitar por 90 minutos, e depois disso analisar por HPLC para indicar consumo completo do material de partida. Transferir a mistura para um balão de Buchi, diluir com água desionizada (595 mL), e concentrar a vácuo para remover o EtOH. Adicionar EtOAc em duas porções (2 x 170 mL) e re- extrair para remover tanto o EtOAc quanto o EtOH residual. Transferir o concentrado aquoso para um balão de reação de 5 L, e resfriar para 10- 15 °C. Enquanto mantendo a temperatura da reação a < 30 °C, ajustar o pH da solução em 11 - 12 pela adição em gotas de NaOH 5 M (950 mL). Extrair a mistura resultante com CH2CI2 (1300 mL, 800 mL). Lavar os extratos de CH2CI2 combinados com água desionizada (500 mL), se-car em Na2SO4, e concentrar a vácuo para dar o composto do título como um sólido verde claro (65,0 g, 103 %). Etapa 5: Éster isopropílico do ácido (S)-(7-Ciano-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-2-il)-carbãmico

[00055] Equipar um balão de reação de 2 L com um banho de res-friamento, um agitador de ar, uma sonda de temperatura, e um funil de adição. Carregar o balão com cloridrato de (S)-2-amino-4-piridin-2- ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (62,8 g, 0,218 moles), DMF (188 mL), e trietilamina (33,4 mL, 0,240 mol). Resfriar a solução resultante para 0 °C usando um banho de gelo/acetona. Enquanto mantendo a temperatura a <10 °C, adicionar cloroformiato de isopropila (218 mL, 0,218 mol, 1 M em tolueno) em gotas via um funil de adição. Quando a adição está completa, remover o banho de resfriamento foi removido e deixar a mistura esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, analisar por HPLC para indicar que a reação está completa, e despejar a mistura em uma solução de água de- sionizada (1256 mL) e EtOAc (1884 mL). Separar as camadas, filtrar a camada orgânica, e lavar mais uma vez com uma solução 1:1 de água:salmoura, e em seguida secar em NazSOzi. Concentrar a vácuo a 55 °C até cerca de 15 volumes, e deixar o resultante esfriar para a temperatura ambiente, dando um precipitado branco. Adicionar hepta- no (628 mL) e agitar por 20 minutos. Concentrar novamente a mistura até cerca de 15 volumes. Filtrar os sólidos, lavar com heptano, e secar para dar o composto do título como um sólido branco macio (68,9 g, 84,5%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe), δ 8,49 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 1,5), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 9,0), 7,57 (d, 1H, J = 9,0), 7,36 (dd, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J=7,5), 5,44 (s, 2 H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,22-3,20 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1 H), 2,73-2,66 (m, 2 H), 1,16 (dd, 6 H). Exemplo 57 (/?)-N'-[7-Ciano-4-(isotiazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il]-N,N-dimetilsulfamida

[00056] Misturar sal de dicloridrato de (R)-2-amino-4-isotiazol-3- ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-7-carbonitrila (1,0 g, 2,72 mmols), trietilamina (0,76 mL, 5,44 mmols), e 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (0,52 g, 4,63 mmols) em CHCh (80 mL) e aquecer em um banho de óleo até a temperatura interna atingir 54 °C. Adicionar uma solução de cloreto de dimetilsulfamoil (0,35 mL, 3,26 mmols) em CHCh (10 mL) em gotas à mistura reacional via o funil de adição em uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Agitar a mistura resultante por mais uma hora a 54°C e em seguida resfriar para a temperatura ambiente. Diluir com CH2CI2 (150 mL), lavar a camada orgânica com NaHCOasaturado, secar (Na2SO4), filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar usando cromatografia sobre sílica gel com EtO- Ac/hexano(8/2) para dar 0,82 g (75%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,17(s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,52-4,40 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,62 (s, 6H).

[00057] Usando a 4-(heteroarilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]- indol-2-ilamina racêmica ou quiral apropriada, preparar os Exemplos 58- 89 e Intermediários 60-61 na Tabela 5, usando cloroformiato ou cloreto de ácido apropriado (essencialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56) ou o cloreto de sulfonil ou sulfamoil apropriado

* Obter o exemplo mostrado por separação quiral do produto racêmico, essencialmente de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 56a, 56b. Exemplo 90 N-r4-(2-Amino-piridin-3-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopentarblindol-2-ill- N,N-dimetilsulfamida

[00058] Preparar o composto do título essencialmente usando o procedimento descrito no Exemplo 54, usando (/?)-N'-{7-ciano-4-[2- (1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il )-piridi n-3-il metil]-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il)-N,N-dimetilsulfamida para obter 0,13 g ( 61%) de produto. MS (m/z): 411,0 (M+1). Intermediário 62 Ácido 5-((S)-7-Ciano-2-isopropoxicarbonilamino-2,3-di-hidro-1H- ciclopenta[b]indol-4-ilmetil)-tiazol-4-carboxílico

[00059] Tratar uma mistura de éster etílico do ácido 5-((S)-7-ciano- 2-isopropoxicarbonilamino-2,3-di-hidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-ilmetil)- tiazol-4-carboxílico (3,745 g, 8,28 mmol) em EtOH (100 mL) e THF (40 mL) com LiOH 5 M (8,3 mL, 41,4 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 18 horas. Adicionar HCI 5 N (9 mL) levando o pH até 2. Concentrar a mistura reacional por rotavaporização, extrair em EtOAc (3 x 330 mL), secar os orgânicos (MgSOzi), filtrar, e concentrar para dar 3,86 g (>100%) de ácido 5-((S)-7-ciano-2-isopropoxicarbonilamino-2,3-di- hidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-ilmetil)-tiazol-4-carboxílico como um sólido amarelo pálido. LC-ES/MS m/z 425 (M+1), 423 (M-H), TR = 2,3 min.

[00060] Preparar o composto a seguir essencialmente da maneira descrita para o Intermediário 62

Intermediário 64 Éster isopropílico do ácido {(S)-7-Ciano-4-[4-(2-trimetilsilanil- etoxicarbonilamino)-tiazol-5-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico

[00061] Adicionar lentamente difenilfosforilazida (5,45 g, 4,27 mL, 19,8 mmols) a uma mistura em refluxo de ácido 5-((S)-7-ciano-2- isopropoxicarbonilamino-2,3-di-hidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-ilmetil)- tiazol-4-carboxílico (3,82 g, 9,00 mmols), EtsN (2,00 g, 2,76 mL, 19,8 mmols), e 2-(trimetilsilil)-etanol (10 mL, 8,25 g, 69,8 mmols) em tolueno (270 mL). Continuar ao refluxo por 3 horas, e em seguida resfriar para a temperatura ambiente. Concentrar a mistura reacional para dar 14,85 g brutos. Purificar sobre sílica gel (115 g) usando 20-60% EtO- Ac/hexanos para dar 4,06 g (84%) do produto como um sólido amarelo. LC-ES/MS m/z 562 (M+Na), 538 (M-H), TR = 3,1 min.

[00062] Preparar o composto a seguir essencialmente da maneira descrita para o Intermediário 64.

Intermediário 65 2-trimetiIsilanil-etiI éster do ácido (R)-{5-[2- (dimetilamino)sulfonil-amino-7-ciano-2,3- dihdro-1/-/-ciclopenta[b]indol-4-ilmetil]-tiazol-4- il}-carbâmico MS m/z 559 (M-1) Exemplo 91 Éster isopropílico do ácido [(S)-4-(4-Amino-tiazol-5-ilmetil)-7-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopentahblindol-2-ill-carbâmico

[00063] Tratar uma mistura de éster isopropílico do ácido {(S)-7- ciano-4-[4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-tiazol-5-ilmetil]-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il}-carbâmico (3,98 g, 7,37 mmols) em THF (40 mL) com fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 14,74 mL, 14,74 mmols) e aquecer até 50 °C. Resfriar para a temperatura ambiente depois de 40 minutos, diluir com água (40 mL), e evaporar o THF a vácuo. Remover um sólido por filtração da suspensão aquosa resultante e secar a vácuo a 40 °C para dar 2,43 g de produto como um sólido pardo. Dissolver o produto em 250 mL de EtOAc em ebulição, e em seguida concentrar até um volume de cerca de 100 mL. Adicionar 50 mL de hexanos, e em seguida resfriar a mistura para -26 °C em um frigorífico por uma noite. Recolher o sólido e secar a vácuo a 40 °C para dar 1,74 g (60%) do produto como um sólido castanho. LC-ES/MS 396 (M+1), TR = 2,2 minutos. Exemplo 92(R)-N'-r4-(4-amino-tiazol-5-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopentafblindol-2-ill-N,N-dimetilsulfamida

[00064] Preparar o composto do título essencialmente da maneira descrita para Exemplo 91, usando 2-trimetilsilanil-etil éster do ácido (/?)-{5-[2-(dimetilamino)sulfonil-amino-7-ciano-2,3-dihdro-1H- ciclopenta[b]indol-4-ilmetil]-tiazol-4-il}-carbâmico e aquecendo a rea-ção a 60 °C por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambi-ente diluir a reação com acetato de etila (200 mL) e lavar com água e salmoura. Secar a porção orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar. Purificar por cromatografia sobre sílica gel (100% EtOAc a 5%MeOH/EtOAc) para obter 0,94 g (60%). LCMS 417,0 (M+1). Intermediário 66 Éster isopropílico do ácido (S)-(7-Formil-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4- tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico

[00065] Dissolver éster isopropílico do ácido (S)-(7-ciano-4- piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (200 mg, 0,53 mmol) em ácido fórmico a 88% (10 mL) e água (1 mL). Adicionar catalisador à base de alumínio-níquel (50/50 % em peso) e aquecer a 90 °C por 24 horas. Adicionar água (1 mL) e aquecer por mais 24 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, adicionar metanol e remover o catalisador por filtração através de Celite®. Diluir com acetato de etila e basificar até pH = 10 usando carbonato de potássio a 10%. Separar as fases e lavar a fase orgânica com carbonato de potássio a 10%. Secar a porção orgânica em sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar para obter o composto do título como um óleo laranja (181 mg, 91%). Usar o produto bruto sem manipulação posterior. MS (m/z): 378,2 (M+1). Exemplo 93 Éster isopropílico do ácido (S)-[7-(Metoxiimino-metil)-4-piridin-2-ilmetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico

[00066] Dissolver éster isopropílico do ácido (S)-(7-formil-4-piridin-2- ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico (181 mg, 0,48 mmol) em metanol (10 mL) e hidróxido de sódio 1,0 N (2,4 mL, 2,4 mmols). Adicionar cloridrato de metoxiamina (120 mg, 1,44 mmol) e agitar à temperatura ambiente por uma noite. Diluir com acetato de etila, lavar com carbonato de potássio a 10%, secar em sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar. Purificar o produto bruto em uma coluna com 12 g de sílica gel eluindo com 30% acetato de etila/diclorometano para obter o composto do título puro (53 mg, 27%). LCMS 407,1 (M+1).

[00067] Preparar as oximas, Exemplos 94-101, na Tabela 6, essen-cialmente de acordo com os procedimentos descritos para o Interme-diário 66 e o Exemplo 93, partindo da nitrila apropriada.

Tabela 6

Exemplo 102 Éster isopropílico do ácido (±)-[4-(3-Amino-pirazin-2-ilmetil)-7-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-2-ill-carbãmico

[00068] Em um frasco com tampa de rosca, dissolver éster isopropí-lico do ácido (±)-[4-(3-cloro-pirazin-2-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico (30 mL, 0,073 mmol) em 1-metil-2- pirrolidinona (NMP) (0,5 mL) e resfriar para -78 °C. Condensar NH3 na mistura reacional (1 mL), vedar o vaso de reação, e esquentar até a temperatura ambiente durante 24 horas. Aquecer a reação até 50 °C por 18 horas, e em seguida a 80 °C por 72 horas. Resfriar a reação em um banho de gelo seco. Abrir cuidadosamente o vaso de reação e deixar o NH3 líquido evaporar. Dissolver o resíduo em EtOAc (50 mL) e lavar os orgânicos com água (3 x 20 mL). Secar os orgânicos (MgSO4), filtrar, e concentrar para dar 27 mg de produto bruto como um filme incolor. Purificar sobre 4 g de sílica gel [50-100% EtOAc/(1:1 CH2Cl2/hexanos)] para dar 8 mg (28%) do composto do título como um filme incolor. LCMS 100% @ 4,23 min m/z 391 (M + H), 389 (M - H). Exemplo 103 Éster isopropílico do ácido (S)-[4-(3-Amino-pirazin-2-ilmetil)-7-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[blindol-2-ill-carbâmico

[00069] Dissolver éster isopropílico do ácido (S)-[4-(3-cloro-pirazin- 2-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico (8,89 g, 21,7 mmols) em NMP (36 mL) e distribuir a mistura uniformemente entre três frascos de reator de micro-ondas de 10-20 mL. Resfriar cada vaso de reação para 0°C e borrifar com NH3 anidro por 15 minutos. Vedar cada vaso e aquecer até 200 °C por 1 hora em um reator de micro-ondas. Combinar as misturas reacionais com água (500 mL) e sonicar por 20 minutos. Remover um sólido pardo por fil-tração, e em seguida dissolver o sólido em EtOAc (500 mL). Secar os orgânicos (MgSO4), filtrar, e concentrar até um volume de 10 mL. Di-luir os orgânicos com MeOH (20 mL) e CH2CI2 (10 mL) e absorver em sílica gel a vácuo. Purificar sobre sílica gel (340 g) usando 1-10% (2 M NH3/MeOH)/(1:1 C^Ch/hexanos) para dar 1,50 g (18%) do composto do título como um sólido amarelo. MS (m/z) 391 (M +1), 389 (M-1). Reunir e concentrar as frações contendo produto impuro (1,2 g), e purificar mais uma vez sobre sílica gel (80 g) usando 3-8% (2 M NH3/MeOH)/(1:1 CH2Cl2/hexanos) para dar uma segunda colheita (503 mg, 6%) do composto do título como um sólido amarelo. Exemplo 104 Ácido[3-((S)-7-Ciano-2-isopropoxicarbonilamino-2,3-di-hidro-1/-/-ciclopenta[blindol-4-ilmetil)-piridin-2-ilaminol-acético

[00070] Dissolver éster isopropílico do ácido [(S)-4-(2-amino-piridin- 3-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico (253 mg, 0,650 mmol) em EtOH (25 mL). Adicionar peneiras moleculares de 3Â e mono-hidrato de ácido glioxílico (239 mg, 2,60 mmol), e em seguida agitar a 40-110 °C por 18 horas sob hidrogênio (408 kPa (4,22 (60 psi, 4,08 bar). Filtrar a reação através de um chumaço de terra diatomácea e lavar o catalisador/peneiras com THF (50 mL). Combinar o filtrado e concentrar a vácuo para deixar um óleo amarelo. Triturar com água (30 mL) e sonicar a suspensão aquosa resultante por 5 minutos. Remover um sólido pardo por filtração e secar a vácuo. Triturar o sólido com EÍ2O (5 mL) e sonicar a suspensão por 30 minutos. Filtrar para obter 190 mg (65%) do produto como um sólido pardo. LCMS 100% @ 3,99 min m/z 448 (M + H), 446 (M - H).

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): Formula (I)

na qual o centro de carbono "C*" pode estar na configuração R, S ou R/S; R1 representa ciano, -CH=NOCH3, -OCHF2, ou -OCF3; R2 representa -COR2a ou -SO2R2b; R2a representa (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, ciclopropila, ou -NRaRb; R2b representa (Ci-C4)alquila, ciclopropila, ou -NRaRb; Ra e Rb cada um independentemente representam em cada ocorrência H ou (Ci-C4)alquil; e R3 representa um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, isotiazolila, e tiadiazolila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, etila, bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3, hidroxi, amino, e -NHCH2CO2H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que R1 representa ciano, ou -CH=NOCH3.

3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo fato de que R1 representa ciano.

4. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2a representa (Ci- C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, ciclopropila, ou N(CH3)2 e R2b representa (Ci- C4)alquila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou -N(C2Hs)2.

5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado pelo fato de que R2 representa -COR2a e R2a representa etila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isobutóxi, ter-butóxi, ciclopropila, ou -N(CH3)2.

6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5, ca-racterizado pelo fato de que R2a representa isopropóxi.

7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado pelo fato de que R2 representa SO2R2b o R2b representa metila, etila, propila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou -N(C2H5)2.

8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizado pelo fato de que R2b representa -N(CH3)2.

9. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa - COR2a e o centro de carbono "C*" está na configuração S.

10. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, 7, ou 8, caracterizado pelo fato de que R2 represen-ta -SO2R2b e o centro de carbono "C*" está na configuração R.

11. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo heteroarila selecionado do grupo que consiste em piridinila, pi- rimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, isotiazolila, e tiadiazolila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, bromo, cloro, flúor, CHF2, hidróxi, amino, e -NHCH2CO2H.

12. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piri- din-2-ila, 3-hidróxi-piridin-2-ila, 6-difluorometil-piridin-2-ila, 2-amino- piridin-3-ila, 2-carboximetilamino-piridin-3-ila, tiazol-4-ila, 2-metil-tiazol- 4-ila, 2-cloro-tiazol-4-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, 4-amino-tiazol-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 6-metil-pirazin-2- ila, 3-amino-pirazin-2-ila, ou 3-metil-pirazin-2-ila.

13. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R3 representa piridin-2-ila, 2-amino- piridin-3-ila, tiazol-5-ila, ou 4-amino-tiazol-5-ila.

14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que: o centro de carbono "C*" está na configuração S quando R2 representa -COR2a e na configuração R quando R2 representa -SOzR2b; R1 representa ciano ou -CH=NOCH3; R2a representa etila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, isobutóxi, ter-butóxi, ciclopropila, ou N(CH3)2; e R2b representa metila, etila, propila, ciclopropila, -N(CH3)2 ou -N(C2Hs)2; e R3 representa 6-flúor-piridin-2-ila, piridin-2-ila, 3-hidróxi- piridin-2-ila, 6-difluorometil-piridin-2-ila, 2-amino-piridin-3-ila, 2- carboximetilamino-piridin-3-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, 2-cloro- pirimidin-4-ila, tiazol-4-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 2-cloro-tiazol-4-ila, tiazol- 2-ila, tiazol-5-ila, 4-amino-tiazol-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 6-metil-pirazin-2-ila, 3-amino-pirazin-2-ila, 3-metil- pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, 5-bromo-isotiazol-3-ila, isotiazol-3-ila, 4,5- dicloro-isotiazol-3-ila, ou [1,2,5]tiadiazol-3-ila.

15. Composto ou sal, caracterizado pelo fato de que é sele-cionado do grupo que consiste em éster isopropílico do ácido (S)-(7- ciano-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)- carbâmico; éster isopropílico do ácido (S)-(7-ciano-4-tiazol-5-ilmetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-carbâmico; éster isopropílico do ácido (S)-[4-(2-amino-piridin-3-ilmetil)-7-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico; (R)-N'-[4-(4-amino-tiazol-5-ilmetil)-7- ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-N,N-dimetilsulfamida; e éster isopropílico do ácido (S)-[4-(4-amino-tiazol-5-ilmetil)-7-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbâmico, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é éster isopropílico do ácido (S)-(7- ciano-4-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-2-il)- carbâmico.

17. Uso de um composto ou sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento de hipogonadismo, massa ou densidade óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, massa ou força muscular reduzida, sarcopenia, declínio funcional associado à idade, puberdade atrasada em meninos, anemia, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétila, libido reduzida, depressão ou letargia.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para o tratamento de massa ou densidade óssea reduzida, osteoporose, osteopenia, ou massa ou força muscular reduzida.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e veículos, diluentes, ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis.