BRPI0719152B1 - Processo para a preparação de partículas de lactídeo e uso das referidas partículas - Google Patents
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Description
(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS DE LACTÍDEO E USO DAS REFERIDAS PARTÍCULAS (51) Int.CI.: C08G 63/00 (30) Prioridade Unionista: 26/07/2007 EP 07 113211.2, 28/11/2006 EP 06 124934.8 (73) Titular(es): PURAC BIOCHEM B.V (72) Inventor(es): SICCO DE VOS (85) Data do Início da Fase Nacional: 25/05/2009
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS DE LACTÍDEO E USO DAS REFERIDAS PARTÍCULAS.
A presente invenção refere-se a partículas de lactídeo, mais 5 especificamente a partículas de lactídeo que são suficientemente estáveis para serem armazenadas e transportadas à temperatura ambiente e que têm uma qualidade suficientemente alta para uso como material de partida para o ácido poliláctico.
O esgotamento contínuo de espaços em aterros sanitários e os 10 problemas associados com a incineração de resíduos levaram à necessidade do desenvolvimento de polímeros verdadeiramente degradáveis para serem utilizados como substitutos para polímeros de base petroquímica não biodegradáveis ou parcialmente biodegradáveis em embalagens, revestimento de papel e outras aplicações em indústrias que não são de medicina, aqui a seguir denominadas aplicações a granel em grande escala. O uso de ácido láctico e de lactídeo para fabricar um polímero biodegradável é bem-conhecido na indústria de medicina. Como é descrito por Nieuwenhuis e outros (US 5.053.485), tais polímeros têm sido usados para a obtenção de suturas biodegradáveis, grampos, placas de osso e dispositivos de liberação controlada biologicamente ativos. Será considerado que os processos desenvolvidos para a fabricação de polímeros a serem utilizados na indústria de medicina incorporaram técnicas que correspondem à necessidade de grande pureza e de compatibilidade biológica no produto polímero final. Além disso, os processos foram projetados para produzir pequenos volumes de produtos de alto valor em dólar, com menos ênfase no custo de fabricação e no rendimento.
Sabe-se que o ácido láctico sofre uma reação de condensação para formar ácido poliláctico por desidratação. Dorough reconheceu e divulgou na US 1.995.970, que o ácido poliláctico resultante está limitado a um polímero de baixo peso molecular de valor limitado, baseado nas propriedades físicas, devido a uma reação de despolimerização competitiva em que é gerado o dímero cíclico de ácido láctico, lactídeo. À medida que a cadeia do ácido poliláctico cresce, a velocidade da reação de polimerização desacelera
Petição 870180032404, de 20/04/2018, pág. 9/16 até que ela atinja a velocidade da reação de despolimerização, o que efetivamente, limita o peso molecular dos polímeros resultantes.
Portanto, na maioria das publicações, os processos para a produção de ácido poliláctico são aqui descritos em que primeiro é preparado um pré-polímero partindo do ácido láctico, o dito pré-polímero é despolimerizado por meio de um catalisador para formar lactídeo bruto (isto é, a reação de fechamento do anel), o dito lactídeo bruto é subsequentemente purificado e o lactídeo é usado como o material de partida para a preparação de ácido poliláctico por polimerização por abertura do anel. Para a finalidade deste relatório descrito o termo ácido poliláctico e polilactídeo são usados de forma intercambiável. É bem sabido que o ácido láctico existe em duas formas que são enanciômeros ópticos, designados ácido D-láctico e ácido L-láctico. O ácido láctico D-, o ácido L-láctico ou misturas dos mesmos podem ser polimerizados para formar um ácido poliláctico de peso molecular intermediário que, depois da reação de fechamento do anel, gera lactídeo como divulgado anteriormente. O lactídeo (ás vezes também denominado dilactídeo), ou o dímero cíclico do ácido láctico, pode ter um dos três tipos de atividade óptica dependendo se este consiste de duas moléculas de ácido L-láctico, duas moléculas de ácido D-láctico ou uma molécula de ácido L-láctico e uma molécula de ácido D-láctico combinadas para formar o dímero. Estes três dímeros são denominados L-lactídeo, D-lactídeo e meso-lactídeo, respectivamente. Além disso, uma mistura 50/50 de L-lactídeo e D-lactídeo com um ponto de fusão de em torno de 126°C frequentemente é citada na literatura como D, L-lactídeo. Sabe-se que a atividade óptica do ácido láctico ou do lactídeo se altera sob certas condições, com uma tendência ao equilíbrio na inatividade óptica, em que estão presentes quantidades iguais dos enanciômeros D e L. Sabe-se que as concentrações relativas dos enanciômeros D e L nos materiais de partida, a presença de impurezas ou de catalisadores e tempo a temperaturas variáveis e as pressões afetam a velocidade de tal racemização. A pureza óptica do ácido láctico ou do lactídeo é decisiva para a estereoquímica do ácido poliláctico obtido por polimerização com abertura do anel para a estereoquímica da polimerização com abertura do anel obtida do lactídeo. Em relação ao ácido poliláctico, a estereoquímica e o peso molecular são os parâmetros fundamentais para a qualidade do polímero.
Quando se preparar o ácido poliláctico para a indústria de medicina frequentemente é usado cristalino em pó como o material de partida. Esta aplicação é descrita, por exemplo, na EP-AI-1 310 517. Estes cristais, que são comercialmente disponíveis durante mais de 30 anos agora, são altamente higroscópicos e são embalados sob atmosfera inerte em embalagens herméticas à umidade e ao ar e armazenados em congeladores (temperatura abaixo de 12°C). Será evidente que estas precauções não podem ser tomadas quando for usado ácido poliláctico para aplicações a granel porque isto tornaria o produto demasiadamente oneroso. Lactídeo em pó ou em cristais habitualmente têm tamanhos de partícula na faixa de desde 0,05 até aproximadamente 0,05 mm.
Em publicações que descrevem processos para a preparação de ácido poliláctico para aplicações a granel, o lactídeo formado e purificado é alimentado diretamente em sua forma fundida, líquida a um reator de polimerização para formar o polilactídeo. Vide, por exemplo, a EP 0.623.153 e a US 6.875.839. Por conversão direta do lactídeo preparado a ácido poliláctico, os efeitos negativos da instabilidade relativa do lactídeo podem ser diminuídos por controle do tempo de residência do lactídeo no reator. No entanto, este processo requer que a produção de lactídeo e a produção de ácido poliláctico são combinadas. Isto torna o processo bastante inflexível e cria uma barreira de entrada para os novos produtores de ácido poliláctico, porque isto requer grandes investimentos no equipamento. Em segundo lugar, como a qualidade do lactídeo é decisiva para o peso molecular e para a estequiometria que pode ser obtida no ácido poliláctico e o processo de fechamento do anel e a purificação requerem um controle estrito da temperatura, da pressão e do tempo de residência, também esta é a parte mais delicada do processo de produção de ácido poliláctico. O risco de falha nesta parte do processo aumenta a barreira de entrada ainda mais. Se os novos produtores de ácido poliláctico para as aplicações a granel pudessem simplesmente ser fornecidos com o lactídeo estável de boa qualidade, esta carga seria tirada deles e podia realmente ocorrer a substituição de polímero de base petroquímica com o ácido poliláctico. Foi sugerido transportar o lactídeo em sua forma fundida (o ponto de fusão do D-lactídeo e do L-lactídeo é de 97°C). Além do fato de que este tipo de transporte é oneroso, o transporte e a armazenagem do lactídeo fundido também é prejudicial para a qualidade do lactídeo porque a racemização, a hidrólise e as reações de oxidação são aceleradas a estas temperaturas. O mesmo problema ocorre no processo de conversão direta quando o tempo de residência do lactídeo não for controlado com precisão. Para esta finalidade a presente invenção é dirigida às partículas estáveis de lactídeo em que a proporção de superfície/volume da partícula é menor do que 3000 m'1. Descobriu-se que as partículas de lactídeo que satisfazem este requisito são suficientemente estáveis para armazenagem e transporte à temperatura ambiente e podem facilmente ser utilizadas como material de partida para a produção de ácido láctico para aplicações a granel. Por partículas de lactídeo estáveis entende-se que quando se armazenam as partículas de lactídeo que tenham um teor de ácido livre inicial de no máximo 5 meq/kg a 20 graus Celsius em ar, o teor de ácido livre ainda estará abaixo de 2000 depois de 10 semanas de armazenagem. Os lactídeos cristalinos em pó usados para a indústria da medicina pareceram instáveis com o passar do tempo. Como mencionado acima no texto, a pureza óptica do lactídeo é muito importante para a estereoquímica do ácido poliláctico que é obtido. Portanto, é preferível que o lactídeo presente nas partículas de acordo com a invenção contenha mais do que 95 % em peso de D- ou L-lactídeo, de preferência mais do que 98,5 % em peso de D- ou L-lactídeo, mais preferivelmente ainda mais do que 99,5 % de D- ou L-lactídeo em peso.
As partículas de lactídeo de acordo com a invenção podem ser preparadas sujeitando-se o lactídeo (por exemplo, na forma fundida ou cristalina em pó) a um processo de moldagem. Os processos de moldagem adequados são extrusão, formação de pastilhas, formação de pepitas, formação de flocos, etc. As partículas formadas no processo de moldagem podem ser considerados péletes, pastilhas, grânulos e/ou aglomerados. Estes ter5 mos são usados em todo o relatório descritivo dependendo do termo comumente usado no processo de moldagem pertinente.
Por fundido, entende-se que pelo menos parte do lactídeo está a uma temperatura a ou acima do ponto de fusão do lactídeo. A aparelhagem usada para o processo de moldagem ou pelo menos aquelas partes que estarão em contato com o lactídeo, de preferência são preparadas partindo de material resistente á corrosão, tal como aço inoxidável. Além disso, para evitar captação de água pelas partículas de lactídeo, o processo de moldagem é, de preferência, conduzido sob gás inerte ou atmosfera seca tal como sob nitrogênio ou ar seco.
Por meio de extrusão através de uma ou mais matrizes, podem ser obtidas partículas cilíndricas ou na forma de bastões. Quando se observa uma proporção de superfície/volume da partículas de lactídeo, estas partículas cilíndricas ou no formato de bastões são preferidas. Este processo de moldagem é preferido ainda porque o equipamento para processamento para a preparação de polilactídeo partindo de lactídeo facilmente pode manipular partículas deste formato por causa do tamanho e do formato relativamente uniforme da partícula. A extrusora é opcionalmente resfriada para evitar superaquecimento local do lactídeo. Qualquer extrusora usada convencionalmente nas indústria de plásticos, de pó de metal, de alimentos e de cerâmica tais como extrusoras de parafuso, tais como extrusoras de parafuso simples e duplo e extrusoras de tela radial etc. é adequada.
As máquinas de fabricação de pastilhas adequadas são, por exemplo, a máquina de fabricação de pastilha de disco, da GMF® ou um rotoformer ® da Sandvik. Neste caso o lactídeo é fundido e as gotículas são colocadas sobre um disco ou uma esteira com temperatura controlada. Foi descoberto que por meio de formação de pastilhas robustas, podem ser obtidas de lactídeo pelotas moldadas uniformes. Mesmo se a proporção de superfície/volume das partículas de lactídeo substancialmente hemisféricas resultantes for um pouco maior do que para as partículas cilíndricas ou no formato de bastões, as partículas de lactídeo hemisféricas são preferidas porque o equipamento de processamento para a preparação de polilactídeo partindo de lactídeo pode manipular facilmente as partículas deste formato por causa do tamanho e do formato relativamente uniforme. Além disso, com este processo de moldagem não ocorre virtualmente pulverização e as pastilhas resultante são dificilmente suscetíveis à abrasão durante o transporte ou qualquer outra manipulação mecânica. Comparado às partículas obtidas em extrusora, as pastilhas usualmente podem ser mais fácil de serem dosadas em reatores de ácido poliláctico especialmente quando for usada polimerização com extrusão reativa. O termo relativamente uniforme significa que pelo menos 90 por cento em peso das pastilhas estão dentro de mais/menos 30 por cento do diâmetro médio. De preferência, pelo menos 95 por cento em peso das partículas estão dentro de mais/menos 10 por cento do diâmetro médio. O termo substancialmente hemisférico significa que a forma da partícula é basicamente hemisférica, porém pode ser um pouco achatada, isto é, a altura da partícula está entre 50 e 30 % de seu diâmetro.
Quando se usa formação de flocos para o processo de moldagem, opcionalmente é realizada uma etapa de peneiração depois da moldagem para evitar a pulverização durante o transporte e processamento adicional para formar o polilactídeo.
Com a formação de pepitas as gotículas de lactídeo caem em um banho de líquido e assim podem ser obtidas partículas esféricas. Se for usada água para o banho, é necessária secagem extensiva das partículas de lactídeo. Sem levar em conta o formato, são preferidas partículas com um diâmetro médio de pelo menos 3 milímetros, porque então é garantida uma proporção ótima de superfície/volume. Mais preferivelmente as partículas têm um diâmetro médio entre 3 e 10 milímetros.
O teor de água do lactídeo é um fator importante para a estabilidade das partículas de lactídeo.
A contaminação por vapor d’água leva à divagem do anel fazendo com que o lactídeo se converta a ácido láctico de lactoíla e ácido láctico. Foi descoberto que se o teor de água estiver abaixo de 200 ppm, a estabilidade das partículas de lactídeo quando armazenadas à temperatura ambiente em embalagens herméticas ao ar e ao vapor é garantida durante vários meses. De preferência, o teor de água está abaixo de 100 ppm porque ele aumenta mais ainda a estabilidade do lactídeo. O teor de água do lactídeo pode ser medido por meio de uma titulação de Karl-Fisher como será sabido pelo versado na técnica. Além disso, o teor de ácido do lactídeo (seja do ácido láctico ou do ácido láctico de lactoíla) é importante para a estabilidade e para a qualidade do lactídeo. A presença de ácido láctico e ou do ácido láctico de lactoíla na alimentação até a etapa final da polimerização irá resultar em polímeros de peso molecular limitado. Se o teor de ácido livre estiver abaixo de 50 miliequivalentes por Kg de lactídeo (meq.kg'1), a estabilidade das partículas de lactídeo quando armazenadas à temperatura ambiente em embalagens herméticas ao ar e ao vapor é garantida durante vários meses. De preferência, o teor de ácido está abaixo de 20 meq.kg'1 porque ele aumenta mais ainda a estabilidade do lactídeo. Mais preferivelmente ainda o teor de ácido está entre 0 e 10 meq.kg'1. O teor de ácido está pode ser medido por meio de titulação usando-se, por exemplo, metanoato de sódio ou metanoato de potássio, como será evidente para o versado na técnica.
O lactídeo usado como material de partida para o processo de moldagem pode ter sido preparado por qualquer lactídeo processo de lactídeo convencional tal como remoção de água de uma solução de ácido láctico ou reação de condensação de ésteres de lactato, seguida por uma reação de fechamento de anel em um reator de lactídeo com a ajuda de um catalisador. Opcionalmente o lactídeo bruto também é purificado, por exemplo, por destilação e/ou cristalização antes do processo de moldagem.
O reator de lactídeo pode ser de qualquer tipo que seja projetado para materiais sensíveis ao calor. Um reator que possa manter uniforme a espessura da película, tal como evaporador de película que cai ou evaporador de película fina agitada é o mais preferido, porque a formação da película aumenta a taxa de transferência de massa. Quando for aumentada a taxa de transferência de massa, o lactídeo pode rapidamente se formar e vaporizar e enquanto o lactídeo se vaporiza, mais lactídeo é produzido como comandado pela reação de equilíbrio de ácido poliláctico/lactídeo. Opcionalmente estes reatores de lactídeo são operados sob pressão reduzida tais como entre aproximadamente 1 mm de Hg e 100 mm de Hg. A temperatura da formação de lactídeo é mantida entre 150°C e 250°C. Muitos catalisadores adequados são conhecidos, tais como óxidos de metal, halogenetos de metal, pós finos de metal e compostos orgânicos de metal derivados de ácidos carboxílicos ou similares. Normalmente é usado um catalisador de óxido de estanho (ll) ou um estanho (Oct)2 para a formação do lactídeo.
Também podem ser adicionados estabilizadores ao reator de lactídeo para facilitar a formação de lactídeo e desencorajar as reações degenerativas de ácido láctico e lactídeo. Podem ser adicionados estabilizadores, tais como antioxidantes, para reduzir o número de reações de degradação que ocorrem durante o processo de produção de ácido poliláctico e de lactídeo. Os estabilizadores também podem reduzir a taxa de formação de lactídeo durante este processo. Portanto, a produção eficiente de lactídeo requer um projeto apropriado para o reator para uma gravidade térmica mínima e um equilíbrio apropriado entre o catalisador e qualquer uso de estabilizadores do processo.
Pode ser usada uma variedade de estabilizadores. O agente estabilizador pode incluir antioxidantes primários e/ou antioxidantes secundários. Os antioxidantes primários são aqueles que inibem reações de propagação de radical livre, tais como alquilideno bisfenóis, alquil fenóis, aminas aromáticas, compostos nitro e nitroso aromáticos e quinonas. Para evitar a formação de radicais livres secundários (ou preventivos) os antioxidantes rompem os hidroperóxidos. Alguns exemplos de antioxidantes secundários incluem: fosfitos, sulfetos orgânicos, tioéteres, ditiocarbamatos e ditiofosfatos. Os antioxidantes, quando adicionados ao reator de lactídeo podem reduzir a extensão de racemização durante a produção de lactídeo. Esta redução indica que a adição de antioxidantes é um meio adicional de se controlar a pureza óptica. Os antioxidantes incluem compostos tais como fosfitos de trialquila, alquil/aril fosfitos mistos, aril fosfitos alquilados, aril fosfitos estericamente impedidos, fosfitos espirocíclicos alifáticos, fenil espirocíclicos estericamente impedidos, bisfosfonitos estericamente impedidos, propionatos de hidroxifenila, hidróxi benzilas, alquilideno bisfenóis, alquil fenóis, aminas a9 romáticas, tioéteres, aminas impedidas, hidroquinonas e misturas dos mesmos. De preferência, compostos contendo fosfito, compostos fenólicos impedidos ou outros compostos fenólicos são usados como antioxidantes estabilizadores do processo. Mais preferivelmente ainda, são usados compostos contendo fosfito. A quantidade de estabilizador do processo usado pode variar dependendo da pureza óptica desejada do lactídeo resultante, a quantidade e o tipo de catalisador usado e as condições dentro do reator de lactídeo. Normalmente podem ser usadas quantidades que variam de desde 0,01 até 0,3 % em peso de estabilizador do processo. Depois dos estabilizadores também podem ser usados agentes de desidratação ou de antihidrólise. Estes agentes de desidratação favorecem a formação de lactídeo. Além disso, eles podem ser usados em um estágio posterior do processo de fabricação para ácido poliláctico assim como para evitar o rompimento da cadeia pela água. Os compostos baseados em peróxido podem ser usados para esta finalidade, porém são preferidos os compostos que contenham a funcionalidade carbodi-imida. O composto carbodi-imida é um composto que tem um ou mais grupos carbodi-imida em uma molécula e também inclui um composto policarbodi-imida. Como um composto monocarbodi-imida incluído nos compostos carbodi-imida, podem ser exemplificados diciclo-hexil carbodi-imida, di-isopropil carbodi-imida, dimetil carbodi-imida, di-isobutil carbodiimida, dioctil carbodi-imida, difenil carbodi-imida, naftil carbodi-imida etc. Em particular são usados compostos industrialmente facilmente disponíveis tais como diciclo-hexil carbodi-imida, di-isopropil carbodi-imida ou produtos como Stabaxol® pela Rheinchemie.
Também é possível adicionar os estabilizadores para o processo mencionados acima e agentes de desidratação ao lactídeo em um estágio posterior, tal como, por exemplo, antes da moldagem e/ou depois da etapa de moldagem. Se os estabilizadores forem adicionados ao lactídeo depois da moldagem, os estabilizadores podem ser borrifados ou aplicados como revestimento sobre as partículas de lactídeo.
Evidentemente é desejável que se tenha tão pouco quanto possível de material tal como estabilizadores do processo presentes nas partícu10
Ias de lactídeo sem ser lactídeo. Portanto, a partícula de lactídeo usualmente compreende mais do que 95 % em peso de lactídeo, de preferência mais do que 98,5 % em peso de lactídeo, mais preferivelmente ainda mais do que 99,5 % em peso.
Dependendo do método de preparação e/ou de purificação do lactídeo e do tipo de processo de moldagem, o processo de moldagem pode ser combinado com a preparação e/ou com a purificação, ou não. Por exemplo, se o lactídeo for obtido por destilação, faz sentido acoplar diretamente uma máquina de formação de pastilhas à coluna de destilação porque o lactídeo já está em sua forma fundida. Se a etapa de purificação final do lactídeo compreender cristalização, o uso de uma extrusora é mais oportuno. A dita extrusão também pode ocorrer em uma ocasião posterior.
Descobriu-se que a presença dos estabilizadores para o processo mencionados acima no texto também aumenta a estabilidade das partículas de lactídeo durante a armazenagem.
A invenção também é ilustrada por meio dos seguintes exemplos não-limitativos.
EXEMPLO 1
Formação de pastilhas de L-lactídeo com a utilização de um pastilhador de disco em escala de laboratório,
L-lactídeo novo originário de Purac ® (< 1 meq/Kg de ácido láctico livre) foi fundido usando-se um micro-ondas e subsequentemente despejado em um recipiente de metal de paredes duplas que era aquecido continuamente por meio de uma corrente de ar quente. O lactídeo foi então mantido no estado fundido e recoberto com um pistão de metal. No fundo do recipiente aquecido, foi montado um bocal com uma matriz cilíndrica (D = 1 mm). Foi aplicada uma leve pressão à massa fundida de lactídeo resultando em gotículas caindo sobre um disco de RVS que estava montado a 6 - 7 mm abaixo do bocal. O disco de RVS (D = 400 mm) estava girando lentamente (1 - 2 rpm) , não tinha resfriamento ativo e apresentava uma temperatura de 15 - 20° C (temperatura ambiente). A massa de lactídeo transparente descarregada do bocal solidificou-se e cristalizou sobre o disco de RVS produzindo pastilhas brancas. A taxa de queda da gotícula e a velocidade de rotação do disco foram combinadas para obter arranjos circulares de pastilhas sobre o disco. Logo que um arranjo circular de pastilhas estivesse completo, a posição do bocal sobre o disco foi adaptada para iniciar um novo arranjo, produzindo assim um disco de resfriamento definitivamente recoberto com arranjos concêntricos de pastilhas. As pastilhas não aderiam ao disco de metal e podiam ser coletada facilmente. As pastilhas de lactídeo solidificadas de dimensões uniformes podiam assim ser produzidas (Diâmetro médio da partícula = 5,5- 6 mm com uma espessura entre 1,6-1,8 mm).
EXEMPLO 2
Péletes cilíndricos de L-lactídeo produzidas por extrusão
L-lactídeo novo originário de Purac ® (< 1 meq/Kg de ácido láctico livre) foi extrusado através de uma única matriz capilar de uma estrusora de parafuso duplo em corrotação Prism Pharmalab 16 Series da Thermo Fisher Scientific Corporation. O diâmetro do parafuso era de 16 mm e o comprimento de processamento L/D era de 40. As temperaturas (°C) das zonas aquecidas eletricamente (#1-11) do barril do extrusor eram:
| Matriz | Seção de misturação | Seção de misturação | Alimentação | ||||||||
| # | 11 | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 4 | 3 | 2 | 1 |
| °c | 92 | 95 | 90 | 85 | 80 | 75 | 70 | 70 | 60 | 50 | 10 |
O extrusor foi operado com uma velocidade do parafuso de 150 rpm e L-lactídeo em pó foi medido e introduzido na zona 1 resfriada com água a uma taxa de sólidos de 1,8- 2,4 Kg/h por meio de um alimentador volumétrico. A temperatura da pasta branca descarregada da matriz era de 88 - 92°C. Os filamentos resultantes se romperam espontaneamente quando caem a uma distância de uns 20-40 cm por descarga da extrusora sobre uma bandeja de RVS. Como resultado, são obtidas péletes cilíndricos com um comprimento distribuído aleatoriamente de vários milímetros (o diâmetro da partícula era de aproximadamente 3 mm ao passo que o comprimento variava de 5 a 15 mm).
Os péletes brancos de lactídeo exibiram inicialmente um teor de ácido láctico livre de 4 meq/Kg.
EXEMPLO COMPARATIVO 3
Foi testada a estabilidade das partículas de lactídeo pulverizadas. A proporção de superficie/volume de lactídeo em pó é fornecida na tabela a seguir:
| Formato | Diâmetro médio da partícula (mm) | Proporção de superfície/volume (m2/m3) |
| Pó (esférico) | 0,001 | 6,000,000 |
| 0,005 | 1,200,000 | |
| 0,01 | 600,000 | |
| 0,02 | 300,000 | |
| 0,1 | 60,000 | |
| 0,2 | 30,000 | |
| 0,5 | 12,000 |
A estabilidade de material em pó que tem um diâmetro de aproximadamente 1 mm (proporção de superficie/volume de 6000 m1) foi medida depois da armazenagem durante 1 ano em sacos herméticos ao ar e a vapor d’água (que compreendem um saco interno de polietileno e um saco externo de alumínio) com um orifício no mesmo. O teor de ácido livre inicial era de
0,080 meq/Kg. Depois de 1 ano a 4°C o teor de ácido livre foi aumentado até
0,09 meq/Kg e depois de 1 ano a 25°C o teor de ácido livre foi aumentado até 1131 meq/Kg. Isto significa que o material em pó não é suficiente estável para armazenagem à temperatura ambiente durante vários meses.
EXEMPLO COMPARATIVO 4
A estabilidade do material em pó que tem um diâmetro de aproximadamente 1 mm foi medida depois da armazenagem durante 1 ano em um único saco de polietileno (hermético a vapor porém não-hermético ao ar). O teor de ácido livre inicial era de 0,09 meq/Kg. Depois de 6 meses a 25°C o teor de ácido livre foi aumentado até 405 meq/Kg e assim não era mais ade20 quado como um material de partida para a preparação de ácido poliláctico. EXEMPLO 5
Na Tabela a seguir a proporção de superficie/volume é fornecida para partículas de lactídeo de formato cilíndrico e hemisférico.
| Formato | Comprimento médio da partícula x diâmetro (mm x mm) | Proporção de superfície/volume (m2/m3) |
| Cilíndrico | 2x 1,5 | 2000 |
| 3x 1,5 | 1333,4 | |
| 4x1,5 | 1000 | |
| 5x1,5 | 800 | |
| 6x1,5 | 666,7 | |
| 7x1,5 | 571,4 | |
| 8x 1,5 | 500 | |
| 9 x 1,5 | 444,4 | |
| 10x 1,5 | 400 |
| Formato | Comprimento médio da partícula x diâmetro (mm x mm) | Proporção de superfície/volume (m2/m3) |
| Hemisférico | 2 | 4500 |
| 3 | 3000 | |
| 4 | 2250 | |
| 5 | 1800 | |
| 6 | 1500 | |
| 7 | 1286 | |
| 8 | 1125 | |
| 9 | 1000 | |
| 10 | 900 |
EXEMPLO 6
A estabilidade das pastilhas de lactídeo como preparadas no 5 Exemplo 1 foram comparadas com lactídeo em pó com um tamanho médio de partícula de 100 micrômetros. A proporção de superfície/volume das pastilhas era de 1600 m'1, ao passo que a proporção de superfície/volume do lactídeo em pó era de 6000 m'1. Para esta finalidade tanto as pastilhas de lactídeo como o lactídeo em pó com um teor de ácido livre inicial de 5 meq/kg foram sujeitos a testes de estabilidade a 20 e 40 graus Celsius. As amostras de lactídeo foram mantidas em um saco de polietileno (hermético a vapor porém não ao ar). Os teores de ácido livre das amostras foi medido depois de vários períodos de armazenagem. Os resultados estão reunidos nas figuras 1 e 2. A Figura 1 fornece os resultados de armazenagem a 20 graus Celsius. Estes resultados demonstram que o teor de ácido livre do lac5 tídeo em pó aumenta muito mais rapidamente com o tempo do que o lactídeo em pastilhas. De fato, o teor de ácido livre do lactídeo em pó tinha aumentado até acima de 2000 depois da armazenagem durante 10 semanas, o que tinha tornado o lactídeo em pó inadequado para a produção de ácido poliláctico. A Figura 2 fornece os resultados da armazenagem a 40 graus
Celsius. Estes resultados demonstram que a temperaturas mais altas o teor de ácido livre aumenta mais rapidamente do que a armazenagem a 20 graus Celsius. Neste caso também o teor de ácido livre do lactídeo em pó aumenta muito mais rapidamente do que o lactídeo em pastilhas.
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação de partículas de lactídeo, caracterizado pelo fato de que o lactídeo é submetido a uma etapa de moldagem para formar partículas que tenham uma proporção de superfície/volume menor do5 que 3000 m-1, em que a etapa de moldagem é selecionada do grupo consistindo em extrusão, formação de pastilhas, formação de pepitas, formação de comprimidos e formação de flocos.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um lactídeo é extrusado ou comprimido para formar partículas10 cilíndricas, cúbicas ou no formato de bastões.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um lactídeo no estado fundido é transformado em pastilhas para formar partículas substancialmente hemisféricas.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo 15 fato de que a etapa de moldagem é uma etapa de formação de pastilhas e o lactídeo é obtido a partir de um processo de destilação na forma fundida e é diretamente alimentado a uma máquina de formação de pastilhas.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a etapa de moldagem é uma etapa de extrusão e o lactídeo se origina20 de um processo em que a etapa de purificação final é uma etapa de cristalização.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de moldagem é uma etapa de formação de flocos e os flocos estão sujeitos a uma etapa de peneiração após a moldagem.
- 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a25 6, caracterizado pelo fato de que o processo de moldagem é realizado sob gás inerte ou atmosfera seca.
- 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a7, caracterizado pelo fato de que o aparelho utilizado para o processo de moldagem, ou pelo menos as partes que estarão em contato com o lactídeo são30 preparadas a partir de um material resistente a corrosão.
- 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a8, caracterizado pelo fato de que é realizado de forma a se obter partículasPetição 870180032404, de 20/04/2018, pág. 10/16 com um diâmetro de pelo menos 3 milímetros.
- 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que as partículas de lactídeo possuem uma proporção de superfície/volume menor do que 3000 m-1 e são partículas de5 lactídeo estáveis, em que o termo “estável” significa que as partículas de lactídeo possuem um teor de ácido livre inicial de no máximo 5 meq/Kg a 20° C no ar, e após 10 semanas de armazenamento, o teor de ácido livre ainda estará abaixo de 2000 meq/Kg.
- 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 10 a 10, caracterizado pelo fato de que as partículas de lactídeo compreendem mais do que 95 % em peso de lactídeo, de preferência mais do que 98,5 % em peso de lactídeo, mais preferivelmente ainda mais do que 99,5 % em peso de lactídeo.
- 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, 15 caracterizado pelo fato de que o lactídeo presente nas partículas contém mais do que 95 % em peso de D-lactídeo, de preferência mais do que 98,5 % em peso de D-lactídeo, mais preferivelmente ainda mais do que 99,5 % em peso de D-lactídeo, ou em que o lactídeo presente nas partículas contém mais do que 95 % em peso de L-lactídeo, de preferência mais do que 98,5 % em peso de L-lactídeo, mais20 preferivelmente ainda mais do que 99,5 % em peso de L-lactídeo.
- 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que as partículas de lactídeo possuem um teor de água inferior a 200 ppm, de preferência inferior a 100 ppm e mais preferivelmente ainda inferior a 50 ppm.25
- 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a13, caracterizado pelo fato de que as partículas possuem um teor de ácido láctico livre inferior a 50 miliequivalentes por kg de lactídeo (meq.Kg-1), de preferência inferior a 20 meq.Kg-1 e mais preferivelmente ainda entre 0 e 10 meq.Kg-1.
- 15. Uso de partículas de lactídeo obteníveis por um processo30 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, possuindo uma proporção de superfície/volume inferior a 3000 m-1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ácido poliláctico para aplicações a granel.Petição 870180032404, de 20/04/2018, pág. 11/161/1
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