BRPI0719183A2 - Tratamento com antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 e um produto de combinação destes - Google Patents

Tratamento com antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 e um produto de combinação destes Download PDF

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BRPI0719183A2
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omega
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antiarrhythmic agents
fatty acids
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BRPI0719183-9A
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George Bobotas
Roelof M L Rongen
Abdel A Fawzy
Ihor Terleckyj
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Reliant Pharmaceuticals Inc
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Description

“TRATAMENTO COM ANTIARRÍTMICOS E ÁCIDOS GRAXOS DE ÔMEGA-3 E UM PRODUTO DE COMBINAÇÃO DESTES”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a um método que utiliza uma única administração ou uma dosagem de unidade de uma combinação de um ou mais agentes antiarrítmicos e mis- turas de ácidos graxos de ômega-3 que incluem ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos graxos de ômega-3 LOVAZA™, para o tra- tamento de pacientes com um ou mais dos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterole- mia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, fibrilação atrial paroxística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagulação, nefropatia, distúrbios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascu- lar, doença aterosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacionadas,
, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densi- dade baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou prevenção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovasculares e/ou de eventos vasculares e/ou sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qualquer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combinações. A pre- sente invenção também se refere a um produto de combinação de administração único de um ou mais agentes antiarrítmicos e misturas de ácidos graxos de ômega-3 que incluem ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos de ômega-3 LOVAZA™.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Em humanos, colesterol e triglicerídeos fazem parte de complexos de lipoproteína na corrente sangüínea, e podem ser separados por ultracentrifugação em frações de lipo- proteína de alta densidade (HDL)1 lipoproteína de densidade intermediária (IDL), lipoproteína de baixo densidade (LDL) e lipoproteína de densidade muito baixo (VLDL). O colesterol e triglicerídeos são sintetizados no fígado, incorporados em VLDL, e liberados no plasma. Os níveis altos de colesterol total (total-C), LDL-C, e apolipoproteína B (um complexo de mem- brana para LDL-C) promovem aterosclerose humana e níveis diminuídos de HDL-C e seu complexo de transporte, apolipoproteína A, que estão associados com o processo de doen- ça de aterosclerose. Além disso, morbidez e mortalidade cardiovascular em humanos po- dem variar diretamente com o nível de total-C e LDL-C e inversamente com o nível de HDL- C. Um estado de dislipidemia, ou anormalidade de lipídio, predispõe os humanos à ocorrên- cia de eventos patofisiológicos que podem resultar em distúrbios elétricas agudos ou crôni- cas do sistema cardíaco, tais como arritmias. Além disso, uma vez uma arritmia tenha ocor- rido, o estado dislipidêmico se deixado sem tratar continuará a predispor os pacientes a um risco aumentado para eventos subseqüentes.
Os agentes antiarrítmicos são um grupo farmacêuticos são usados para tratar ar- ritmias cardíacas, tais como, por exemplo, fibrilação atrial, agitação atrial, taquicardia, bradi- cardia, fibrilação ventricular, arritmias ventriculares, e batimentos prematuros.
Há cinco classes principais de agentes antiarrítmicos:
Os agentes antiarrítmicos de classe I são bloqueadores de canal de sódio os quais acreditam-se agir bloqueando ou modulando atividade de canal de Na+, que geralmente é dividida em três subclasse. A classe Ia pode incluir, por exemplo, quinidina (por exemplo, QUINIDEX®), procainamida (por exemplo, PRONESTYL®), e disopiramida (por exemplo, NORPACE®). A classe Ib pode incluir, por exemplo,
lidocaína (por exemplo, XYLOCAINE®), mexiletina (por exemplo, MEXITIL®), toca- inida (por exemplo, TONOCARD®), e fenitoína. A classe Ic pode incluir, por exemplo, encai- nida (por exemplo, ENKAID®), flecainida (por exemplo, TABOCOR®), moricizina e propafe- nona (por exemplo, Rhythmol®);
Os agentes antiarrítmicos de classe Il são beta bloqueadores os quais se acreditam
agir como agentes do sistema nervoso anti-simpáticos, isto é, para inibir a transmissão de sinais nervosos ao coração, e podem incluir, por exemplo, esmolol (por exemplo, BREVIBLOC®), propranolol (por exemplo, INDERAL®), acebutolol (por exemplo, SECTRAL®), sotalol (por exemplo, BETAPACE®), e metoprolol (por exemplo, TOPROL- XL® ou LOPRESSOR®);
Os agentes antiarrítmicos de classe Ill são bloqueadores de canal de potássio e podem incluir, por exemplo, amiodarona (por exemplo, CORDARONE®), azimilida, bretílio, clofílio, dofetilida, tedisamil, ibutilida, sematilida, dronaderona, RSD-1235, e sotalol (por e- xemplo, BETAPACE®);
Os agentes antiarrítmicos de classe IV são bloqueadores de canal de cálcio lento e
podem incluir, por exemplo, verapamil (por exemplo, CALAN® ou ISOPTIN®), mibefradil (por exemplo, POSICOR®) e diltiazem (por exemplo, CARDIZEM®); e
Os agentes antiarrítmicos de classe V trabalham através de outros mecanismos ou mecanismos desconhecidos e podem incluir, por exemplo, adenosina (por exemplo, ADENOCARD®) e digoxina (por exemplo, LANOXIN®).
Outros agentes antiarrítmicos incluem GYKI-16638, CPU-86017, EGIS - 7229, KCB-328, L-768673, RWJ-28810, NIP-151, NS-1643, KB-R7943, ATI - 2001, AL-275, Cardi- ostem, KMUP-880708, SLV-316, TY-10835, AZD-1305, CLN-93, PQ-1006, SAR-114646, S- 2646, XEN-501, CVT-3619, TRC-30X, AVE-1231, DL-017, PJ-875, pirmenol, moracizina, 35 pilsicainida, nifekalant, dexsotalol, landiolol, nifedipina, ATI-2042, AVE-0118, nibentan, esto- badina, YM-758, SSR-149744, rotigaptida, tedisamil, e tecadenosona.
Deveria ser notado que alguns agentes antiarrítmicos podem trabalhar por um ou mais mecanismo e, então, serem caracterizados como pertencendo a mais de uma classe.
Os óleos marinhos, também geralmente chamados óleos de peixe, são uma fonte boa de dois ácidos graxos de ômega-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexa- enóico (DHA), que foram constatados regular o metabolismo de lipídio. Descobriu-se que os 5 ácidos graxos de ômega-3 têm efeitos benéficos nos fatores de risco para doenças cardio- vasculares, e um efeito especialmente bom em hipertensão moderada, hipertrigliceridemia e na atividade de complexo de fosfolipídeo de fator Vll de coagulação. Os ácidos graxos de ômega-3 aumentam o colesterol HDL no soro, reduzem os triglicerídeos no soro, alteram o padrão de tamanho de partícula de colesterol LDL no soro, abaixam a pressão sanguínea 10 sistólica e diastólica e a freqüência de pulso, e reduz a atividade do complexo de fosfolipí- deo de fator Vll de coagulação de sangue. Além disso, os ácidos graxos de ômega-3 são bem tolerados sem dar origem a qualquer efeito colateral severo.
Uma forma de ácido graxo de ômega-3 é um concentrado de ômega-3, ácidos gra- xos poliinsaturados de cadeia longa, de óleo de peixe que contém DHA e EPA e foi vendida 15 sob a marca registrada OMACOR®, e é agora conhecida pelo nome LOVAZA™. Uma tal forma de ácido graxo de ômega-3 é descrita, por exemplo, pelas Patentes U.S. Nos. 5.502.077, 5.656.667 e 5.698.594 cada das quais estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
O Pedido Internacional PCT/IE99/00031 descreve uma composição farmacêutica 20 pré-concentrada auto-emulsificante capaz de formar uma microemulsão ou emulsão de óleo em água em diluição com uma solução aquosa. A composição reivindicada contém: uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente terapêutico pobremente solúvel em á- gua; uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um componente de óleo de HLB baixo; e um sistema tensoativo que consiste em pelo menos um tensoativo que tem um HLB de cer- 25 ca de 10 a 20. O agente terapêutico pode incluir ciclosporina, nifedipina ou indometacina e o componente de óleo de HLB baixo pode incluir EPA ou DHA. Os agentes antiarrítmicos não são descritos como um agente terapêutico potencial.
A Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2006/0034815, que está aqui incorpo- rada por referência em sua totalidade descrevem uma composição farmacêutica que com- 30 preende um óleo de ômega-3 e um ou mais sais de uma estatina, em que pelo menos cerca de 80 por cento da estatina em peso estão presentes como partículas sólidas em suspensão heterogênea. Em outra modalidade, a publicação fornece uma composição farmacêutica que compreende um óleo de ômega-3 e um ou mais sais de uma estatina, em que até 15 por cento da quantidade de estatina em peso está na solução ao mesmo tempo em que a 35 quantidade de estatina restante está presente na suspensão heterogênea. Os agentes anti- arrítmicos não estão descritos entre a lista de agentes ativos potenciais, isto é, estatinas.
Gillis e outros investigaram os efeitos de gordura dietética nos farmacodinâmicos de propafenona em corações de coelho isolados, perfundidos. Gillis e outros, Circulation, 85(4): 1501 -1509 (1992). Este estudo demonstrou que o conteúdo de ácido graxo de ômega-3 foi mais alto no grupo de óleo de peixe e que alterações no tempo de condução ventricular no grupo de óleo de peixe foram intermediárias entre os grupos de óleo de açafroa e banha de porco durante administração de propafenona.
Estudos prévios mostraram que os efeitos tóxicos de amiodarona podem ser abai- xados usando ácidos graxos. Por exemplo, foi mostrado que pré-tratamento de EPA seguido por co-tratamento com EPA e amiodarona protege contra dano de célula induzido por amio- darona. Futamura, J., Pharmacol., 69: 335- 341 (1995). Similarmente, o dano de célula indu- 10 zido por amiodarona também pode ser reduzido através de pré-tratamento com DHA segui- do por co-tratamento com DHA e amiodarona. Futamura, J., Toxicol. Sci., 21 : 253-267 (1996).
Kang e outros mostraram que a administração de fármacos antiarrítmicos de classe
I, tais como mexilitina, pode resultar na supra-regulação de expressão de canal de Na+ car- díaca. Entretanto, a suplementação de EPA, ou tratamento de combinação de EPA e mexili- tina, foi mostrado reduzir aumentos induzidos por mexilitina em expressão de canal de sódio cardíaca. Kang e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. Pharmacol., 94: 2724-2728 (1997).
Finalmente, a capacidade de ácidos graxos de ômega-3 de prevenir arritmias cardí- acas letais foi mostrada ser semelhante àquela produzida pela Iidocaína de fármaco antiar- 20 rítmico de classe I. Kang e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. Physiol., 91 : 9886-9890 (1994). Também veja, Dhein e outros, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 371 :202-211 (2005), que descrevem efeitos antiarrítmico e eletrofisiológicos do tipo de classe I e do tipo de classe Ill de ácidos graxos de ômega-3. A administração de um ou mais agentes antiar- rítmicos e ácidos graxos de ômega-3 não é descrita.
A técnica anterior não descreve o tratamento combinado com um ou mais agentes
antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3, preferivelmente ácidos graxos de ômega-3 LOVAZA™, como descrito na presente invenção. Além disso, a técnica anterior não descre- ve uma administração única ou uma dosagem de unidade de uma combinação de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3, preferivelmente ácidos graxos de 30 ômega-3 LOVAZA™, que permitem um tratamento farmacêutico mais eficiente e novo para um ou mais dentre hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, fibrilação atrial paroxística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagulação, nefropatia, distúrbios cogni- tivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascular, doença aterosclerótica 35 e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacionadas, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL-C), apoli- poproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densidade baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou prevenção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovasculares e/ou de eventos vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qualquer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combinações.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Há uma necessidade não atendida na técnica para um produto de combinação de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3. Em particular, há uma ne- cessidade não atendida na técnica para um produto de combinação que fornece uma admi- nistração única de ácidos graxos de ômega-3 (por exemplo, os ácidos ômega-3L0VAZA™) 10 e um ou mais agentes antiarrítmicos, por exemplo, em uma dosagem de unidade para for- necer propriedades terapêuticas específicas.
Também há uma necessidade não atendida na técnica para um método de adminis- tração de uma administração única ou produto de dosagem de unidade. Além disso, há uma necessidade não atendida na técnica para uma administração única ou produto de dosagem 15 de unidade com um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 (por exem- plo, os ácidos de ômega-3 LOVAZA™), em que o um ou mais agentes antiarrítmicos são combinados com os ácidos graxos de ômega-3 para fornecer propriedades terapêuticas es- pecíficas.
A presente invenção atende as necessidades não atendidas da técnica, como tam- bém outras, fornecendo uma co-administração ou uma administração de uma dosagem de unidade de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 que podem for- necer um tratamento farmacêutico efetivo de um ou mais dos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardía- cas, fibrilação atrial, fibrilação atrial paroxística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagulação, nefropatia, distúrbios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome meta- bólica, doença vascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacionadas, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipo- proteína de baixa densidade elevada (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densidade baixa (HDL-C)I tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou prevenção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de e- ventos cardiovasculares e/ou de eventos vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qualquer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combinações.
Algumas modalidades da presente invenção fornecem um método para utilizar uma combinação de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 no tratamen- to de um ou mais dos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, fibrilação atrial paro- xística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagulação, nefropatia, distúr- bios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascular, doença ate- rosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacionadas, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevada 5 (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densidade baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou preven- ção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovasculares e/ou de eventos vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qual- quer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combinações.
Outras modalidades da presente invenção estão voltadas a um produto de combi-
nação, por exemplo, uma dosagem de unidade, compreendendo um ou mais agentes antiar- rítmicos e ácidos graxos de ômega-3. Em um aspecto da modalidade, o produto de combi- nação é usado no tratamento de um ou mais dos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação 15 atrial, fibrilação atrial paroxística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagu- lação, nefropatia, distúrbios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacio- nadas, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de 20 alta densidade baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou prevenção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovascu- lares e/ou de eventos vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qualquer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combi- nações.
Contudo outras modalidades da presente invenção são métodos para o tratamento
de um ou mais dos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, fibrilação atrial paro- xística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagulação, nefropatia, distúr- bios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascular, doença ate- 30 rosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacionadas, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densidade baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou preven- ção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovasculares e/ou de eventos 35 vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qual- quer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combinações, compreendendo uma administração combinada de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3, preferivelmente, o produto específico ácidos de ômega-3 LOVAZA™.
Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes pa- ra aqueles versados na técnica no exame dos seguintes ou ao aprender por prática da in- venção.
DESCRICÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS
A presente invenção está voltada à utilização de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3, preferivelmente ácidos graxos de ômega-3 LOVAZA™, para o tratamento de um ou mais dos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, fibrilação atrial paroxística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagulação, nefropati-
a, distúrbios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascular, do- ença aterosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacionadas, doen- ça renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade ele- vada (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densidade 15 baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou prevenção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovasculares e/ou de eventos vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qualquer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combinações, e um produto de combinação ou dosagem de unidade que compreendem um ou mais agentes 20 antiarrítmicos e um ou mais ácidos graxos de ômega-3.
Em algumas modalidades, esta invenção fornece um novo produto de combinação para o tratamento de um ou mais dos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, fi- brilação atrial paroxística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagulação, 25 nefropatia, distúrbios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascu- lar, doença aterosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacionadas, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densi- dade baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento 30 e/ou prevenção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovasculares e/ou de eventos vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qualquer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combinações, com- preendendo a administração do produto de combinação a um paciente. Em uma modalidade preferida, a administração compreende ácidos graxos de ômega-3, preferivelmente na forma 35 dos LOVAZA™ ácidos de ômega-3, e um ou mais agentes antiarrítmicos, em que os ácidos de ômega-3 LOVAZA™ são administrados simultâneo a administração do um ou mais agen- tes antiarrítmicos. δ Em outras modalidades preferidas, a administração compreende ácidos graxos de ômega-3, preferivelmente na forma dos ácidos de ômega-3 LOVAZA™, e um ou mais agen- tes antiarrítmicos, em que os ácidos de ômega-3 LOVAZA™ são administrados aparte da administração do um ou mais agentes antiarrítmicos. Por exemplo, o um ou mais agentes 5 antiarrítmicos podem ser administrados uma vez semanalmente (por exemplo, por um em- plastro) com influxo diário de ácidos graxos de ômega-3 (por exemplo, cápsulas de LOVAZA™). Alguém versado na técnica com o benefício da presente descrição entenderá que a dosagem precisa e o programa para a administração dos ácidos de ômega-3 LOVAZA™ e do um ou mais agentes antiarrítmicos variarão, dependendo de numerosos 10 fatores, tais como, por exemplo, a rotina de administração e a seriedade das condições.
A presente invenção pode incorporar novos agentes antiarrítmicos conhecidos ou futuramente conhecidos em uma quantidade geralmente reconhecida como segura. Por e- xemplo, os agentes antiarrítmicos podem incluir: os agentes antiarrítmicos de classe Ia (por exemplo, quinidina (por exemplo, QUINIDEX®), procainamida (por exemplo, 15 PRONESTYL®), e disopiramida (por exemplo, NORPACE®); os agentes antiarrítmicos de classe Ib (por exemplo, lidocaína (por exemplo, XYLOCAINE®), mexiletina (por exemplo, MEXITIL®), tocainida (por exemplo, TONOCARD®), e fenitoína); agentes antiarrítmicos de classe Ic (por exemplo, encainida (por exemplo, ENKAID®), flecainida (por exemplo, TABOCOR®), moricizina e propafenona (por exemplo, RHYTHMOL®)); os agentes antiar- 20 rítmicos de classe Il (por exemplo, esmolol (por exemplo, BREVIBLOC®), propranolol (por exemplo, INDERAL®), acebutolol (por exemplo, SECTRAL®), sotalol (por exemplo, BETAPACE®), e metoprolol (TOPROL-XL® ou LOPRESSOR®); os agentes antiarrítmicos de classe Ill (por exemplo, amiodarona (por exemplo, CORDARONE®), azimilida, bretílio, clofílio, dofetilida, tedisamil, ibutilida, sematilida, dronaderona, RSD-1235, e sotalol (por e- 25 xemplo, BETAPACE®)); os agentes antiarrítmicos de classe IV (por exemplo, verapamil (por exemplo, CALAN® ou ISOPTIN®), mibefradil (por exemplo, POSICOR®) e diltiazem (por exemplo, CARDIZEM®)); e os agentes antiarrítmicos de classe V (por exemplo, adenosina (por exemplo, ADENOCARD®) e
digoxina (por exemplo, LANOXIN®)). Outros agentes antiarrítmicos potenciais po- 30 dem incluir GYKI-16638, CPU-66017, EGIS-7229, KCB-326, L-76Õ673, RWJ - 28810, NIP- 151, NS-1643, KB-R7943, ATI-2001, AL-275, Cardiostem, KMUP-880708, SLV-316, TY- 10835, AZD-1305, CLN-93, PQ-1006, SAR-114646, S - 2646, XEN-501, CVT-3619, TRC- 30X, AVE-1231, DL-017, PJ-875, pirmenol, moracizina, pilsicainida, nifecalante, dexsotalol, landiolol, nifedipina, ATI-2042, AVE-0118, nibentan, estobadina, YM-758, SSR-149744, roti- 35 gaptida, tedisamil, e tecadenoson. Em uma modalidade preferida, o um ou mais agentes antiarrítmicos incluem agentes antiarrítmicos de classe Ic, preferivelmente flecainida e/ou propafenona, e/ou agentes antiarrítmicos de classe III, preferivelmente amiodarona, azilimili- da, dronaderona, RSD-1235, sotalol, ibutilida, dofetilida, e/ou outros agentes antiarrítmicos tais como ATI-2042, AVE-01 18, nibentan, estobadina, YM-758, SSR-149744, rotigaptida, tedisamil, e/ou tecadenosona.
Os produtos de combinação desta invenção que envolve um ou mais agentes anti- arrítmicos são distintos. Em algumas modalidades, mais de uma forma do um ou mais agen- tes antiarrítmicos é combinada com quantidades de ácidos graxos de ômega-3.
Como usado aqui, o termo "ácidos graxos de ômega-3" incluem ácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, derivados, conju- gados (veja, por exemplo, Zaloga e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004/0254357, e Horrobin e outros, Patente U.S. No. 6.245.811, cada por este meio incor- porado por referência), precursores ou sais destes e misturas destes. Os exemplos de óleos de ácido graxo de òmega-3 incluem, porém não estão limitados a ácidos graxos de cadeia longa poliinsaturado de ômega-3 tal como um ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido doco- saexaenóico (DHA), e ácido σ-linolênico; ésteres de ácidos graxos de ômega-3 com glicerol tal como mono-, di- e triglicerídeos; e ésteres dos ácidos graxos de ômega-3 e um álcool primário, secundário ou terciário tais como ésteres de metila de ácido graxo e ésteres de etila de ácido graxo. Os óleos de ácido graxo de ômega-3 preferidos são ácidos graxos de cadeia longa tais como EPA ou DHA, triglicerídeos destes, ésteres de etila destes e misturas destes. Os ácidos graxos de ômega-3 ou seus ésteres, derivados, conjugados, precursores, sais e misturas destes podem ser usados ou na sua forma pura ou como um componente de um óleo tal como óleo de peixe, preferivelmente concentrados de óleo de peixe altamente purificado. Os exemplos comerciais de ácidos graxos de ômega-3 adequados para uso na invenção incluem Incromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 e E5015 (Croda International PLC, Yorkshire, Inglaterra), e EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE e EPAX7010EE (EPAX A.S., 1326 Lysaker, Noruega).
As ,,formas preferidas de ácidos graxos de ômega-3 são recitadas nas Patentes U.S. Nos. 5.502.077, 5.656.667 e 5.698.694, que estão por este meio aqui incorporadas por refe- rência em sua totalidade.
Outra composição preferida inclui ácidos graxos de ômega-3 presentes em uma
concentração de pelo menos 40% em peso, preferivelmente pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, preferivelmente pelo menos 80% em peso, ou mesmo pelo menos 90% em peso. Pre- ferivelmente, os ácidos graxos de ômega-3 compreendem pelo menos 50% em peso de 35 EPA e DHA, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, preferivelmente pelo menos 80%, tal como cerca de 84% em peso. Preferivelmente os ácidos graxos de ômega-3 compreendem cerca de 5 a cerca de 100% em peso, mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de 75% em peso, ainda mais pre- ferivelmente cerca de 40 a cerca de 55% em peso, e preferivelmente cerca de 46% em peso de EPA. Preferivelmente os ácidos graxos de ômega-3 compreendem cerca de 5 a cerca de 100% em peso, mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de 75% em peso, ainda mais pre- 5 ferivelmente cerca de 30 a cerca de 60% em peso, e preferivelmente cerca de 38% em peso de DHA. Todas as porcentagens acima estão em peso quando comparadas ao teor de ácido graxo total na composição, a menos que de outro modo indicado. A porcentagem em peso pode ser com base nas formas de éster ou ácido livres, embora seja preferivelmente com base na forma de éster de etila dos ácidos graxos de ômega-3 mesmo se outras formas são 10 utilizadas de acordo com a presente invenção.
A relação de EPA:DHA pode ser de 99:1 a 1 :99, preferivelmente 4:1 a 1 :4, mais preferivelmente 3:1 a 1:3, preferivelmente 2:1 a 1:2. Os ácidos graxos de ômega-3 podem compreender EPA puro ou DHA puro.
O óleo de ácido graxo de ômega-3 opcionalmente inclui antioxidantes químicos, tais como alfa tocoferol, óleos, tal como óleo de soja e óleo vegetal parcialmente hidrogenado, e lubrificantes tais como óleo de coco de fracionado, Iecitina e uma mistura dos mesmos.
A forma mais preferida de ácidos graxos de ômega-3 é o ácido de ômega-3 LOVAZA™ (K85EE, Pronova Biocare A.S., Lysaker, Noruega) e preferivelmente compreen- de as seguintes características (por forma de dosagem):
Teste Valor Mínimo Valor Máximo Ácido Eicosapentaenóico C20:5 430 mg/g 495 mg/g Ácido Docosaexaenóico C22:6 347 mg/g 403 mg/g EPA e DHA 800 mg/g 880 mg/g Acidos graxos n-3 Totais 90% (peso/peso) O produto de combinação de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de
ômega-3, preferivelmente os ácidos de ômega-3 LOVAZA™, podem ser administrados por quaisquer meios conhecidos na técnica. Tais modos incluem administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual) ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, in- travenoso e intradérmica). Estas composições são administradas preferivelmente oralmente. A dosagem de ingredientes ativos nas composições desta invenção pode ser varia-
da; porém, é necessário que a quantidade dos ingredientes ativos seja tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico de- sejado, da rotina de administração, e da duração do tratamento. As composições de algu- mas modalidades da invenção basicamente compreendem uma dose efetiva, uma quantida- 30 de farmaceuticamente efetiva, ou uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais agentes antiarrítmicos. O produto de combinação de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 pode ser administrado em uma cápsula, um comprimido, um pó que pode ser dis- persado em uma bebida, um líquido, uma cápsula de gel macia ou outra forma de dosagem conveniente tal como líquido oral em uma cápsula, como conhecido na técnica. Em algumas 5 modalidades, a cápsula é compreendida de gelatina dura. O produto de combinação tam- bém pode estar contido em um líquido adequado para injeção ou infusão.
Os ingredientes ativos da presente invenção, um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3, também podem ser administrados com uma combinação de um ou mais ingredientes farmacêuticos não ativos (também geralmente conhecidos aqui como 10 "excipientes"). Os ingredientes não ativos, por exemplo, servem para solubilizar, suspender, engrossar, diluir, emulsificar, estabilizar, preservar, proteger, colorir, aromatizar, e moldar os ingredientes ativos em uma preparação aplicável e eficaz que seja segura, conveniente, e de outro modo aceitável para uso. Desse modo, os ingredientes não ativos podem incluir dióxido de silício coloidal, crospovidona, monoidrato de lactose, lecitina, celulose microcris- 15 talina, álcool polivinílico, povidona, sulfato de Iaurila de sódio, fumarato de estearila de só- dio, talco, dióxido de titânio e goma xantan.
Na maioria das modalidades, os excipientes principalmente incluem tensoativos, tais como monocaprilato de propileno glicol, misturas de glicerol e ésteres de polietileno gli- col de ácidos graxos longos, óleos de rícino polietoxilados, ésteres de glicerol, glicerídeos de 20 macrogol de oleoíla, monolaurato de propileno glicol, dicaprilato/dicaprato de propileno gli- col, copolímero de polietileno-polipropileno glicol, e monooleato de sorbitan de polioxietileno, co-solventes tais como etanol, glicerol, polietileno glicol, e propileno glicol, e óleos tais como óleos de coco, azeite ou açafroa. O uso de tensoativos, co-solventes, óleos ou combinações destes é geralmente conhecido nas técnicas farmacêuticas, e como seria entendido por al- 25 guém versado na técnica, qualquer tensoativo adequado pode ser usado junto com a pre- sente invenção e modalidades destas.
Os ácidos graxos de ômega-3 podem ser administrados em uma quantidade diária de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g, mais preferivelmente cerca de 0,5 g a cerca de 8 g, e preferivelmente de cerca de 0,75 g a cerca de 4 g. Preferivelmente, os ácidos graxos de 30 ômega-3 estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 2 g, preferivel- mente cerca de 0,5 g a cerca de 1,5 g, na forma de dosagem de unidade, mais preferivel- mente cerca de 1 g.
Em uma modalidade da presente invenção, um ou mais agentes antiarrítmicos, de- pendendo da seleção de tais agentes antiarrítmicos, geralmente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente cerca de 1 mg a cerca de 750 mg, mais preferivelmente cerca de 2,5 mg a cerca de 500 mg.
Em algumas variações da presente invenção, a combinação de um ou mais agen- tes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 (por exemplo, ácidos de ômega-3 LOVAZA™) é formulada em uma administração única ou dosagem de unidade.
As dosagens diárias de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ô- mega-3 podem ser administradas juntas em de 1 a 10 dosagens, com o número preferido de dosagens de 1 a 4 vezes por dia. A administração é preferivelmente administração oral, em- bora outras formas de administração que forneçam uma dosagem de unidade de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 possam ser usadas.
Em algumas modalidades preferidas, uma cápsula de gelatina macia é usada. A fa- bricação de cápsulas de gelatina macia é geralmente conhecida por aqueles de experiência 10 ordinária na técnica. Por exemplo, veja Ebert (1978), "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Uni- que Dosage Form," Pharmaceutical Technology 1 (5), desse modo incorporado por referên- cia. Em algumas modalidades, um ou mais agentes antiarrítmicos e/ou ácidos graxos de ômega-3 estão contidos na cápsula de gelatina macia. Em certas modalidades, os ingredi- entes ativos na cápsula de gelatina macia são combinados com um solubilizante. Os solubi- 15 Iizantes incluem tensoativos, solventes hidrofílicos ou hidrofóbicos, óleos ou combinações destes.
Um tipo de solubilizante que pode ser usado é uma substância de vitamina E. Este grupo de solubilizantes inclui uma substância que pertence ao grupo de a-, /?-, γ-, δ-, ζ1-, ζ2- e η-tocoferóis, suas formas dl, d e I e seus análogos estruturais, tais como tocotrienóis; os 20 derivados correspondentes, por exemplo, ésteres, produzidos com ácidos orgânicos; e mis- turas destes. Os solubilizantes de substância de vitamina E preferidos incluem tocoferóis, tocotrienóis e derivados de tocoferol com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido de bílis, ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido ma- lônico, ácido sucínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 25 benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, sucinato de polietileno glicol e ácido salicílico. Os solubilizantes de substância vitamina E particularmente preferidos incluem alfa-tocoferol, acetato de alfa-tocoferila, sucinato de ácido de alfa-tocoferila, sucinato de polietileno glicol 1000 de alfa-tocoferila e misturas destes.
Outro grupo de solubilizantes são os ésteres de álcool monoídrico de ácidos orgâ- 30 nicos. Por exemplo, o álcool monoídrico pode ser etanol, isopropanol, t-butanol, um álcool graxo, fenol, cresol, álcool de benzila ou um álcool de cicloalquila. O ácido orgânico pode ser, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, um ácido graxo de 6-22 átomos de carbono, ácido de bílis, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, 35 ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico e ácido salicílico. Os solubilizantes preferi- dos neste grupo incluem citratos de trialquila, ésteres de ácido graxo de álcool inferior e Iac- tonas. Os citratos de trialquila preferidos incluem citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, citrato de tributila, citrato de acetiltributila e misturas destes com citrato de trietila sendo par- ticularmente preferido. Os ésteres de ácido graxo de álcool inferior particularmente preferi- dos incluem oleato de etila, Iinoleato de etila, caprilato de etila, caprato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila e misturas destes. As Iactones também podem servir co- 5 mo um solubilizante. Os exemplos incluem e-caprolactona, d-valerolactona, /?- butirolactona, isômeros destes e misturas destes.
O solubilizante pode ser um solvente contendo nitrogênio. Os solventes contendo nitrogênio preferidos incluem dimetilformamida, dimetilacetamida, N-alquilpirrolidona, N- hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactam e misturas destes em que 10 alquila é uma alquila de cadeia ramificada ou linear Cm2. Os solventes contendo nitrogênio particularmente preferidos incluem 2-pirrolidona de N-metila, 2-pirrolidona de N-etila ou uma mistura destes. Alternativamente, o solvente contendo nitrogênio pode estar na forma de um polímero tal como polivinilpirrolidona.
Outro grupo de solubilizantes inclui fosfolipídeos. Os fosfolipídeos preferidos inclu- em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, lecitinas, Iisoleciti- nas, lisofosfatidilcolina, fosfolipídeos/lisofosfolipídeos polietileno glicoladas, Ieciti- nas/lisolecitinas e misturas destes.
Outro grupo de solubilizantes preferidos são acetatos de glicerol e ésteres ácido graxo de glicerol acetilado. Os acetatos de glicerol preferidos incluem acetina, diacetina, triacetina e misturas destes, com triacetina sendo particularmente preferida. Os ésteres de ácido graxo de glicerol acetilados preferidos incluem monoglicerídeos acetilados, diglicerí- deos acetilados e misturas destes.
Além disso, o solubilizante pode ser um éster de ácido graxo de glicerol. O compo- nente de ácido graxo é cerca de 6-22 átomos de carbono. O éster de ácido graxo de glicerol 25 pode ser um monoglicerídeo, diglicerídeo, triglicerídeo ou misturas destes. Os ésteres de ácido graxo de glicerol preferidos incluem monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos de cadeia média com ácidos graxos tendo cerca de 6-12 carbonos e misturas destes. Os éste- res de ácido graxo de glicerol particularmente preferidos incluem monoglicerídeos de cadeia média com ácidos graxos tendo cerca de 6-12 carbonos, diglicerídeos de cadeia média com 30 ácidos graxos tendo cerca de 6-12 carbonos e misturas destes.
O solubilizante pode ser um éster de propileno glicol. Os ésteres de propileno glicol preferidos incluem carbonato de propileno, monoacetato de propileno glicol, diacetato de propileno glicol, ésteres de ácido graxo de propileno glicol, ésteres de ácido graxo de propi- leno glicol acetilados e misturas destes. Alternativamente, o éster de ácido graxo de propile- 35 no glicol pode ser um monoéster de ácido graxo de propileno glicol, diéster de ácido graxo de propileno glicol ou misturas destes. O ácido graxo tem cerca de 6-22 átomos de carbono. É particularmente preferido que o éster de propileno glicol seja monocaprilato de propileno glicol (CAPRYOL®). Outros ésteres de propileno glicol preferidos incluem dicaprilato de pro- pileno glicol, dicaprato de propileno glicol, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol e misturas destes.
Outro grupo de solubilizantes é ésteres de etileno glicol. Os ésteres de etileno glicol 5 incluem monoacetatos de monoetileno glicol, ésteres de glicol de dietileno, ésteres de polie- tileno glicol e misturas destes. Os exemplos adicionais incluem monoacetatos de etileno glicol, diacetatos de etileno glicol, monoésteres de ácido graxo de etileno glicol, diésteres de ácido graxo de etileno glicol, e misturas destes. Alternativamente, o éster de etileno glicol pode ser um monoéster de ácido graxo de polietileno glicol, diéster de ácido graxo de polieti- 10 Ieno glicol ou misturas destes. Novamente, o componente de ácido graxo conterá cerca de 6-22 átomos de carbono. Os ésteres de etileno glicol particularmente preferidos são aqueles comercializados sob os nomes de LABRAFI L® e LABRASOL®.
Os ésteres de polioxietileno-sorbitan-ácidos graxos (também chamados polissorba- tos), por exemplo, de 4 a 25 frações de alquileno, por exemplo, ésteres de mono - e tri- laurila, palmitila, estearila e oleíla dos tipos conhecidos e comercialmente disponíveis sob o nome comercial TWEEN® são também adequados como tensoativos.
Os solventes hidrofílicos que podem ser usados incluem um álcool, por exemplo, um álcool miscível em água, por exemplo, etanol absoluto, ou glicerol. Outros alcoóis inclu- em glicóis, por exemplo, qualquer glicol obtenível de um oxido tal como óxido de etileno, por 20 exemplo, 1,2-propileno glicol. Outros exemplos são polióis, por exemplo, um polialquileno glicol, por exemplo, de poli(C2.3)alquileno glicol. Um exemplo típico é um glicol de polietileno. Alternativamente o componente hidrofílico pode compreender um N-alquilpirrolidona preferi- velmente, por exemplo, N-(Ci.i4aquil)pirrolidona, por exemplo, N-metilpirrolidona, tri(C-|. 4alquil)citrato, por exemplo, trietilcitrato, dimetilisossorbeto, ácido (C5-C13)alcanóico, por e- 25 xemplo, ácido caprílico ou carbonato de propileno.
O solvente hidrofílico pode compreender um componente principal ou exclusivo, por exemplo, um álcool, por exemplo, Ci-4-álcool, por exemplo, etanol, ou alternativamente um co-componente, por exemplo, que pode ser selecionado de éteres inferiores parciais ou al- canóis inferiores. Os éteres parciais preferidos são, por exemplo, TRANSCUTOL® (que tem 30 a fórmula C2H5-[0-(CH2)2]2-0H), GLYCOFUROL® (também conhecido como éter de polieti- leno glicol de álcool de tetraidrofurfurila), ou alcanóis inferiores tal como etanol.
O produto de combinação de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 é auxiliado pela solubilidade do um ou mais agentes antiarrítmicos no óleo de áci- do graxo de ômega-3. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição 35 farmacêutica na forma de dosagem de unidade compreende uma solução essencialmente homogênea que compreende um ou mais agentes antiarrítmicos essencialmente dissolvidos no sistema de solvente que compreende ácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, derivados, conjugados, precursores ou sais destes, ou misturas destes, em que menos do que cerca de 10% do um ou mais agentes antiarrítmi- cos são não dissolvidos no sistema solvente. O um ou mais agentes antiarrítmicos são subs- tancialmente dissolvidos no óleo de ácido graxo de ômega-3 para fornecer uma composição 5 substancialmente homogênea. Preferivelmente, este aspecto da presente invenção não in- clui quantidades altas de solubilizantes para dissolver o um ou mais agentes antiarrítmicos. Preferivelmente, o um ou mais agentes antiarrítmicos estão contidos na composição farma- cêutica sem o uso de quantidades grandes de solubilizantes (diferente dos ácidos graxos de ômega-3), e é substancialmente dissolvido (isto é, menos que 10%, preferivelmente menos 10 que 5% permanecem não dissolvidos no sistema solvente).
Em uma modalidade preferida, o um ou mais agentes antiarrítmicos são completa- mente dissolvidos. Em modalidades preferidas, se não todas presentes, os solubilizantes diferentes dos ácidos graxos de ômega-3 estão presentes em quantidades de 50% ou me- nos em peso/peso com base no peso total do sistema solvente na forma de dosagem, prefe- 15 rivelmente 40% ou menos, mais preferivelmente 30% ou menos, ainda mais preferivelmente 20% ou menos, ainda mais preferivelmente 10% ou menos e preferivelmente 5% ou menos. Em algumas modalidades, o sistema solvente contém nenhum solubilizante exceto os áci- dos graxos de ômega-3. Como usado aqui, "sistema solvente" inclui os ácidos graxos de ômega-3, geralmente na forma de um óleo. Em outras modalidades preferidas, a relação de 20 peso de ácidos graxos de ômega-3 para outro solubilizante(s) é pelo menos 0,5 a 1, mais preferivelmente pelo menos 1 a 1, ainda mais preferivelmente pelo menos 5 a 1, e mais pre- ferivelmente pelo menos 10 a 1.
Em modalidades preferidas, os ácidos graxos de ômega-3 estão presentes em quantidades de pelo menos 30% em peso/peso com base no peso total do sistema de sol- vente na forma de dosagem, mais preferivelmente pelo menos 40%, ainda mais preferivel- mente pelo menos 50%, e preferivelmente pelo menos 60%. Em certas modalidades, a quantidade pode ser pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
As formas de dosagem incluindo a solução essencialmente homogênea deveria ser estável em temperatura ambiente (cerca de 23°C a 27°C, preferivelmente cerca de 25°C) e 30 60% de umidade relativa durante um período de pelo menos um mês, preferivelmente pelo menos seis meses, mais preferivelmente pelo menos um ano, e preferivelmente pelo menos dois anos. Por "estável", querem dizer os requerentes que o um ou mais agentes antiarrítmi- cos solubilizados não deveriam precipitar da solução e não deveriam se tornariam quimica- mente modificados a qualquer grau apreciável, por exemplo, em quantidades de menos que 35 10%, preferivelmente menos que 5%.
Além disso, as formas de dosagem incluindo a solução essencialmente homogênea deveriam preservar o um ou mais agentes antiarrítmicos de degradação. Algumas modali- dades incluem formas de dosagem de unidade de um ou mais agentes antiarrítmicos e áci- dos graxos de ômega-3 no qual pelo menos 90% da quantidade inicial de um ou mais agen- tes antiarrítmicos na forma de dosagem em um tempo de medição inicial (to) deveriam ser mantidos depois de um mês de armazenamento a temperatura ambiente e 60% de umidade relativa.
O produto de combinação pode ser fabricado por qualquer método conhecido por aqueles de experiência ordinária na técnica, combinando-se o um ou mais agentes mais antiarrítmicos tais com os ácidos graxos de ômega-3, e opcionalmente com solvente(s) hi- drofílico, tensoativo(s), outros agentes solubilizantes, e/ou outros excipientes.
Outras modalidades da presente invenção estão voltadas a suspensões de um ou
mais agentes antiarrítmicos em ácidos graxos de ômega-3. Em algumas modalidades, as suspensões compreendem partículas cristalinas sólidas inertes, partículas amorfas sólidas inertes, ou misturas destas de um ou mais agentes antiarrítmicos em ácidos graxos de ôme- ga-3. Outras modalidades incluem composições farmacêuticas que compreendem suspen- 15 sões de um ou mais agentes antiarrítmicos em ácidos graxos de ômega-3 onde uma porção do um ou mais agentes antiarrítmicos é solubilizada nos ácidos graxos de ômega-3 ou em outro componente da composição. Por exemplo, em algumas modalidades, a presente in- venção fornece uma composição farmacêutica que compreende ácidos graxos de ômega-3 e um ou mais agentes antiarrítmicos, em que cerca de 1-15% do um ou mais agentes antiar- 20 rítmicos em peso estão na solução ao mesmo tempo em que a quantidade restante do um ou mais agentes antiarrítmicos está presente na suspensão.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêuti- ca que compreende ácidos graxos de ômega-3 e um ou mais agentes antiarrítmicos, em que pelo menos cerca de 80%, preferivelmente cerca de 85%, mais preferivelmente cerca de 25 90%, até mesmo mais preferivelmente cerca de 95%, e preferivelmente cerca de 99%, do um ou mais agentes antiarrítmicos em peso está presente como partículas sólidas em sus- pensão.
Outra modalidade da presente invenção está voltada a uma cápsula de gelatina macia coberta com um ou mais agentes antiarrítmicos. Em uma tal modalidade, pelo menos 30 um revestimento aplicado fora da cápsula de gelatina macia compreende o um ou mais a- gentes antiarrítmicos e um material de revestimento, tal como um material de formação de película e/ou aglutinante, e opcionalmente outros aditivos convencionais tais como lubrifi- cantes, cargas e antiaderentes. Os materiais de revestimento preferidos incluirão antioxidan- tes, solubilizantes, agentes de quelação, e/ou realçadores de absorção. Os tensoativos po- 35 dem agir como solubilizantes e realçadores de absorção.
O revestimeto(s) pode ser aplicado por qualquer técnica convencional tal como re- vestimento por panela, revestimento de leito fluidizado ou revestimento por pulverização. O revestimento(s) pode ser aplicado como uma suspensão, spray, poeira ou pó. O revestimen- to^) pode ser formulado para liberação imediata, liberação demorada/entérica ou liberação prolongada o segundo farmacêutico ativo de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica. As técnicas de revestimento convencionais são descritas, por exemplo, em Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990), desse modo incorporado por referência.
Um revestimento de liberação imediata é geralmente usado para melhorar a ele- gância de produto como também para uma barreira de umidade, e mascaramento de gosto e odor. A decomposição rápida da película no meio gástrico é importante, levando a desin- tegração e dissolução efetivas. EUDRAGIT RD100 (Rohm) é um exemplo de um tal revesti- 10 mento. É uma combinação de um copolímero de metacrilato catiônico insolúvel em água com um éter de celulose solúvel em água. Na forma de pó, é facilmente dispensável em uma suspensão facilmente pulverizável que seca para deixar uma película lisa. Tais pelícu- las desintegram rapidamente em meios aquosas a uma taxa que é independente de pH e espessura de película.
Uma camada de revestimento protetora (isto é, revestimento de selo) pode ser apli-
cada, se desejado, por técnicas de revestimento convencionais tais como revestimento por panela ou revestimento de leito fluidizado usando soluções de polímeros em água ou sol- ventes orgânicos adequados ou usando dispersões de polímero aquosas. Os materiais ade- quados para a camada protetora incluem derivado de celuloses tais como celulose de hidro- 20 xietila, celulose de hidroxipropila, metilcelulose de hidroxipropila, polivinilpirrolidona, copolí- mero de acetato de polivinilpirrolidona/vinila, dispersões aquosas de celulose de etila e simi- lares. A camada de revestimento protetora pode incluir antioxidantes, agentes de quelação, corantes ou tinturas.
A camada de revestimento entérico pode ser aplicada sobre os núcleos com ou 25 sem revestimento de selo através de técnicas de revestimento convencionais, tais como revestimento por panela ou revestimento de leito fluidizado usando soluções de polímeros em água ou solventes orgânicos adequados ou usando dispersões de polímero aquosas. Todos os polímeros sensíveis a pH comercialmente disponíveis são incluídos. O ativo far- macêutico não é liberado no ambiente de estômago ácido de cerca de abaixo de pH 4,5, 30 porém não limitado à este valor. O ativo farmacêutico se tornaria disponível quando a cama- da sensível a pH dissolvesse no pH maior; depois de um certo tempo atrasado; ou depois das passagens da unidade pelo estômago. O retardamento preferido está na faixa de uma a seis horas.
Os polímeros entéricos incluem ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de metilcelulose de hidroxipropila, ftalato de acetato de polivinila, carbo- ximetiletilcelulose, ésteres de metila de ácido metacrílico/ácido metacrílico co-polimerizado tais como, por exemplo, materiais conhecidos sob o nome comercial EUDRAGIT L12.5, LI00, ou EUDRAGIT SI2.5, SI00 ou compostos similares usados para obter revestimentos entéricos. As dispersões ou re-dispersões de polímero coloidais aquosas também podem ser aplicadas, por exemplo EUDRAGIT L 30D-55, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT S100, EUDRAGIT preparação 411OD (Rohm Pharma); AQUATERIC, AQUACOAT CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE 30D e 30DP (BASF); EASTACRYL 30D (Eastman Chemical).
Um revestimento de película de liberação prolongada pode incluir um material inso- lúvel em água tal como uma cera ou uma substância do tipo de cera, alcoóis graxos, goma- laca, zeína, óleos vegetais hidrogenados, celuloses insolúveis em água, polímeros de ácido metacrílico e/ou acrílico, e quaisquer outros sólidos dispersíveis ou lentamente digeríveis conhecidos na técnica. O solvente para o material de revestimento hidrofóbico pode ser or- gânico ou aquoso. Preferivelmente, o polímero hidrofóbico é selecionado de (i) um polímero celulósico insolúvel em água, tal como uma alquilcelulose, preferivelmente etilcelulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) misturas destes. Em outras modalidades preferidas da presente invenção, o material hidrofóbico que compreende o revestimento de liberação controlada é um polímero acrílico. Qualquer polímero acrílico que seja farmaceuticamente aceitável pode ser usado para a finalidade da presente invenção. Os polímeros acrílicos podem ser políme- ros catiônicos, aniônicos ou não iônicos e podem ser acrilatos, metacrilatos, formados de ácido metacrílico ou ésteres de ácido metacrílico. Os exemplos de polímeros acrílicos ade- quados incluem, porém não estão limitados a copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrí- lico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato de cianoetila, metacrilato de metila, copolímeros, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de metila, co- polímeros de metacrilato de metila, copolímero de ácido metacrílico, copolímero de metacri- lato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de meti- la, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), copolímero de alquilamina de ácido metacríli- co, metacrilato de poli(metil), anidrido de ácido poli(metacrílico), metacrilato de metila, poli- metacrilato, copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de poli(metil), copolímero de metacrilato de poli(metil), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquila, anidrido de ácido poli(metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidila.
Um revestimento de barreira pode ser incluído entre um revestimento externo e a casca de gelatina macia. O revestimento de barreira pode ser compreendido de um revesti- mento de liberação entérica/prolongada (como acima), ou uma camada de barreira (não funcional), que serve como um revestimento protetor para prevenir a lixiviação da casca ao componente ativo farmacêutico externo ou vice-versa.
Em uma modalidade da invenção, um ou mais agentes antiarrítmicos com ácidos graxos de ômega-3 são divididos em primeira e segunda porções, com uma porção disposta em um revestimento, e a segunda porção disposta na cápsula de gelatina macia. A forma de dosagem é fornecida com um tempo de latência entre a administração da primeira porção e a administração da segunda porção, por exemplo, um revestimento entérico fornecido como uma camada de barreira. Em outras modalidades, há uma liberação imediata da primeira porção, seguido por uma liberação atrasado ou contínuo da segunda porção. Em modalida- 5 des adicionais, há uma liberação atrasada da primeira porção, seguida por um bolo da se- gunda porção.
Ao mesmo tempo em que a tecnologia de revestimento é extensivamente usada na indústria farmacêutica, por exemplo, para a aplicação de revestimentos funcionais ou não funcionais para formas de dosagem única e para a deposição de APIs sobre as contas de açúcar, há vários desafios que podem ser encontrados durante o revestimento de cápsulas de gelatina macia. Estes desafios são freqüentemente atribuídos às propriedades de gelati- na e a forma de dosagem. As cápsulas de gelatina macias geralmente contêm um medica- mento dissolvido ou disperso em óleos ou líquidos hidrofílicos (carga líquida). A flexibilidade inerente da cápsula de gelatina macia é devido à presença de plastificantes e umidade resi- dual na casca de cápsula. Desse modo, a cápsula de gelatina macia é um sistema mais di- nâmico do que os comprimidos ou cápsulas de gelatina dura convencionais. A umidade at- mosférica pode penetrar na casca da cápsula ou na carga líquida. O fármaco ou carga líqui- do pode migrar na casca de cápsula, ao mesmo tempo em que o plastificante ou gelatina de água residual podem migrar potencialmente na carga líquida. Os componentes voláteis em cápsulas de gelatina macia podem escapar na atmosfera.
Como notado acima, os revestimentos poliméricos são geralmente aplicados como soluções de base aquosa, soluções de base orgânica ou dispersões, nas quais as gotículas contendo polímero são atomizadas com ar e pulverizadas sobre o substrato. O calor pode ser adicionado ao equipamento de revestimento para facilitar a evaporação do solvente e 25 formação de película. No caso de cápsulas de gelatina macia, os parâmetros de processa- mento de taxa de pulverização e temperatura de leito deveriam ser controlados. Porque a gelatina é solúvel em água, a pulverização de um material polimérico de base aquosa em uma taxa elevada poderia levar a solubilização da gelatina e aglomeração de cápsula. Uma temperatura de leito elevada pode resultar na evaporação de água residual da casca de 30 cápsula, fazendo com que a cápsula fique frágil. Então, a presente invenção compreende um método de revestir as cápsulas de gelatina macia nas quais estas conseqüências são evitadas.
Além disso, a deposição de uma dose baixa de um ou mais agentes antiarrítmicos sobre a superfície das cápsulas de gelatina macia com grau elevado de precisão poderia ser afetada por vários fatores. A precisão da deposição necessita ser demonstrada avaliando a uniformidade do revestimento que inclui a variância de massa das cápsulas cobertas e a variância do teor do um ou mais agentes antiarrítmicos revestidos. A presente invenção fornece um método para revestir uma cápsula de gelatina ma- cia que compreende misturas de ácidos graxos de ômega-3, com um revestimento que compreende um material de revestimento e um ou mais agentes antiarrítmicos, o método compreendendo controlar a taxa de deposição de revestimento na cápsula de gelatina ma- 5 cia e controlar a temperatura durante o processo de revestimento para produzir uma cápsula de gelatina macia fisicamente e quimicamente revestida estável.
Em outras modalidades, o revestimento da presente invenção pode também ser a- plicado sobre uma cápsula de gelatina dura ou um comprimido. A cápsula de gelatina dura pode conter, em vez de líquido, pó, contas ou microcomprimidos (por exemplo, sistema simi- Iar a Patente U.S. No. 5.681.588, incorporada aqui por referência).
Ainda outras modalidades da presente invenção incluem uma dosagem de unidade de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 nos quais pelo menos 90% da quantidade inicial de um ou mais agentes antiarrítmicos na forma de dosagem em um tempo de medição inicial (to) deveriam ser mantidos após armazenamento de um mês a temperatura ambiente e 60% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, as formulações da presente invenção permitem efetivi- dade melhorada de cada ingrediente ativo, com um ou ambos administrados como uma do- se de intensidade máxima convencional. Em outras modalidades, as formulações da presen- te invenção podem permitir dosagens reduzidas de um ou mais agentes antiarrítmicos e/ou 20 ácidos graxos de ômega-3, quando comparadas com as formulações na técnica anterior, ao mesmo tempo em que ainda mantendo ou mesmo melhorando na efetividade de cada in- grediente ativo.
A combinação presente de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3 pode permitir um efeito maior do que qualquer efeito combinado ou aditivo espera- 25 do dos dois fármacos sozinhos. Desse modo, o tratamento combinado dos dois ingredientes ativos, separadamente ou pelo produto de combinação novo da presente invenção, pode causar um aumento inesperado em efeito dos ingredientes ativos que permitem efetividade aumentada com dosagens padrões ou efetividade mantida com dosagens reduzidas dos dois ingredientes ativos. É bem aceito na prática que uma biodisponibilidade ou efetividade 30 melhorada de um fármaco ou outro ingrediente ativo permite uma redução apropriada na quantidade de dosagem diária. Qualquer efeito colateral indesejável também pode ser redu- zido como um resultado da quantidade de dosagem mais baixa e a redução em excipientes (por exemplo, tensoativos).
Todas as referências citadas aqui são desse modo incorporadas por referência em sua totalidade.

Claims (19)

1. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: а. uma forma de dosagem de unidade que compreende ácidos graxos de ômega-3 e opcionalmente um solubilizante, e b. um ou mais revestimentos externos na forma de dosagem de unidade, em que pelo menos um revestimento externo compreende um ou mais agentes antiarrítmicos, e c. opcionalmente um ou mais revestimentos de barreira entre a forma de dosagem de unidade e o um ou mais revestimentos externos, e d. opcionalmente um revestimento de selo na forma de dosagem de unidade.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o um ou mais revestimentos externos são formulados para liberação imedi- ata, liberação demorada/entérica ou liberte prolongada do um ou mais agentes antiarrítmi- cos.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que um ou mais revestimentos de barreira são formulados para liberação enté- rica/demorada dos ácidos graxos de ômega-3, ou como uma camada protetora não funcio- nal.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem de unidade é uma cápsula de gelatina macia, uma cápsula de gelatina dura, ou um comprimido.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o um ou mais agentes antiarrítmicos são selecionados de quinidina, procai- namida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, tocainida, fenitoína, encainida, flecainida, mori- cizina, propafenona, esmolol, propranolol, acebutolol, sotalol, metoprolol, amiodarona, azimi- lida, bretílio, clofílio, dofetilida, tedisamil, ibutilida, sematilida, dronaderona, RSD-1235, sota- lol, verapamil, mibefradil, diltiazem, adenosina, digoxina, GYKI-16638, CPU-86017, EGIS-7229, KCB-328, L-768673, RWJ-28810, NIP-151, NS-1643, KB-R7943, ATI-2001, AL-275, Cardiostem, KMUP-880708, SLV-316, TY-10835, AZD-1305, CLN-93, PQ-1006, SAR- 114646, S-2646, XEN-501, CVT-3619, TRC-30X, AVE-1231, DL-017, PJ-875, pirmenol, mo- racizina, pilsicainida, nifekalant, dexsotalol, landiolol, nifedipina, ATI-2042, AVE-0118, niben- tan, estobadina, YM-758, SSR-149744, rotigaptida, tedisamil, e tecadenosona.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o um ou mais agentes antiarrítmicos são selecionados de propafenona, flecainida, amiodarona, azimilida, dronaderona, RSD-1235, sotalol, ibutilida, dofetilida, ATI- 2042, AVE-0118, nibentan, estobadina, YM-758, SSR-149744, rotigaptida, tedisamil, e teca- denosona.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg de um ou mais agen- tes antiarrítmicos.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que os ácidos graxos de ômega-3 contêm pelo menos cerca de 70% de EPA e DHA.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cerca de 0,1 g a cerca de 10 g de ácidos graxos de ômega-3.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um revestimento externo que compreen- de um ou mais agentes antiarrítmicos é pulverizado sobre a forma de dosagem de unidade ao mesmo tempo em que controlando a taxa de deposição de revestimento e controlando a temperatura durante o processo de revestimento para produzir uma forma de dosagem de unidade revestida fisicamente e quimicamente estável.
11. Composição farmacêutica em forma de dosagem de unidade, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma suspensão heterogênea ou uma so- lução essencialmente homogênea de um ou mais agentes antiarrítmicos em um sistema solvente que compreende ácidos graxos de ômega-3.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que os ácidos graxos de ômega-3 contêm pelo menos cer- ca de 70% de EPA e DHA.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma suspen- são heterogênea de partículas essencialmente inertes contendo um ou mais agentes anti- arrítmicos.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos cerca de 80% do um ou mais agentes anti- arrítmicos estão presentes como partículas sólidas na suspensão.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma solução essencialmente homogênea.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que menos que cerca de 10% do um ou mais agentes anti- arrítmicos são não dissolvidos no sistema solvente.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema solvente adicionalmente compreende pelo menos um solubilizante em uma quantidade de 50% ou menos em peso/peso com base no peso total do sistema de solvente.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que não mais que 10% do um ou mais agentes antiarrítmi- cos dissolvidos precipitam fora da solução essencialmente homogênea quando a composi- ção farmacêutica é armazenada a temperatura ambiente e 60% de umidade relativa durante um período de pelo menos um mês.
19. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para tratar um paciente tendo uma ou mais condições selecionadas do grupo que consiste em hipertrigliceridemia, hipercoleste- rolemia, doença cardíaca coronária (CHD), parada cardíaca, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, fibrilação atrial paroxística, demência isquêmica, distúrbios relacionados com a coagu- lação, nefropatia, distúrbios cognitivos, doenças inflamatórias, síndrome metabólica, doença vascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas, dislipidemia e condições relacio- nadas, doença renal, colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL-C), apolipoproteína elevada (Apo B), colesterol de lipoproteína de alta densidade baixa (HDL-C), tumores benignos e malignos associados ao colesterol, o tratamento e/ou prevenção e/ou redução de eventos cardíacos e/ou de eventos cardiovascu- Iares e/ou de eventos vasculares e/ou de sintomas, e a redução de níveis de colesterol e triglicerídeo, e/ou qualquer outra condição que se beneficie do tratamento com tais combi- nações, ao mesmo tempo em que compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um ou mais agentes antiarrítmicos e ácidos graxos de ômega-3.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343753B2 (en) 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
JP5563573B2 (ja) * 2008-08-07 2014-07-30 エッセピア ソシエタ’ プロドッティ アンティビオティチ ソシエタ ペル アチオニ 症候性心不全の長期治療
CN104042617A (zh) * 2009-04-29 2014-09-17 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
SG10201912687WA (en) * 2009-04-29 2020-02-27 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable Pharmaceutical Composition And Methods Of Using Same
EP3698781A1 (en) 2009-06-15 2020-08-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid for treating myocardial infarction in a subject on concomitant statin therapy
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
CN102188417A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 决奈达隆药物组合物
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
JP2014531444A (ja) * 2011-09-15 2014-11-27 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するかまたは防止するための方法および組成物
WO2013116738A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Cardeus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations
WO2013176455A1 (ko) 2012-05-22 2013-11-28 건일제약 주식회사 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 다층코팅 형태의 경구투여용 약학 조성물
TR201503136A2 (tr) * 2015-03-16 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve esansiyel yağ asitlerinin farmasötik kompozisyonları.
US20170128480A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-11 Max A. Cayo Cardiac Glycosides for the Treatment of Hypercholesterolemia
WO2017139757A1 (en) * 2016-02-12 2017-08-17 The General Hospital Corporation Targeting macrophages to modulate electrical conduction in the heart
CN110709096B (zh) 2017-05-05 2023-10-31 泽兰德制药公司 细胞间隙连接通讯调节剂及其在糖尿病性眼病治疗中的应用
US20210030733A1 (en) * 2018-04-16 2021-02-04 Alsar Ltd Partnership Compositions and methods for sustained release of flecainide
EP3750535B1 (en) 2018-09-24 2025-12-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited METHODS FOR REDUCING THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS IN A SUBJECT
BR112022009189A2 (pt) 2019-11-12 2022-07-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito com fibrilação atrial e/ou palpitação atrial
AU2022263358A1 (en) 2021-04-21 2023-11-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2893866B2 (ja) * 1990-05-25 1999-05-24 日本油脂株式会社 抗不整脈薬
US5840329A (en) * 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
GB0120415D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Isis Innovation Palatable high fat composition
ITMI20020731A1 (it) * 2002-04-08 2003-10-08 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche per acido acetilsalicilico e oli omega-3

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