KR20090086078A - 항부정맥제 및 오메가-3 지방산 및 이들의 조합 생성물로의 치료 - Google Patents
항부정맥제 및 오메가-3 지방산 및 이들의 조합 생성물로의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 오메가-3 지방산의 혼합물 및 1종 이상의 항부정맥제의 조합물, 상기 조합물의 투여 방법 및 상기 조합물의 단위 투여형을 제공한다.
오메가-3 지방산, 항부정맥제, 장벽층, 단위 투여 형태, 외부 코팅
Description
본 발명은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상을 겪는 환자를 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA), 바람직하게는 로바자(LOVAZA)™ 오메가-3 지방산을 포함하는 오메가-3 지방산의 혼합물 및 1종 이상의 항부정맥제의 조합물로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시키기 위해서 에이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 지방산을 포함하는 오메가-3 지방산의 혼합물 및 1종 이상의 항부정맥제의 조합물의 단일 투여 또는 단위 투여형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA), 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 산을 포함하는 오메가-3 지방산의 혼합물 및 1종 이상의 항부정맥제의 단일 투여 조합 생성물에 관한 것이다.
인간에서, 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 혈류에서 지단백질 복합체의 일부로 존재하며, 초원심분리를 통해서 고밀도 지단백질 (HDL), 중밀도 지단백질 (IDL), 저밀도 지단백질 (LDL) 및 초저밀도 지단백질 (VLDL) 분획으로 분리될 수 있다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 간에서 합성되고, VLDL에 혼입되고, 혈장에 분비된다. 높은 수준의 총 콜레스테롤 (총-C), LDL-C 및 아포지단백질 B (LDL-C를 위한 막 복합체)는 인간 죽상경화증을 촉진하고, HDL-C 및 이의 이송 복합체인 아포지단백질 A (apo-A) (이것은 죽상경화증의 병증 진행과 연관이 있음)의 수준을 감소시킨다. 또한, 인간의 심혈관 질환 발병률 및 사망률은 총-C 및 LDL-C의 수준에 비례하고 HDL-C의 수준에 반비례한다. 이상지질혈증 또는 지질 이상의 상태는 심장계의 급성 또는 만성 전기적 장애, 예컨대 부정맥을 유발할 수 있는 병태생리학적인 사고의 발생을 인간에게 일어나기 쉽게 한다. 또한, 부정맥이 발생하면, 치료되지 않은 이상지질혈증 상태는 개인이 후속 사고의 위험에 계속적으로 노출되게 할 것이다.
항부정맥제는 심장성 부정맥, 예컨대, 심방 세동, 심방 조동, 빈맥, 서맥, 심실 세동, 심실 부정맥 및 조기 박동을 치료하는데 사용되는 의약품 군이다.
항부정맥제에는 5가지의 주요 부류가 존재한다.
제I 부류 항부정맥제는 Na+ 채널 활성을 블로킹하거나 조절하여 작용하는 것으로 생각되는 나트륨 채널 블로커(blocker)이며, 일반적으로 3가지의 하위부류로 나뉜다. 제Ia 부류에는 예를 들어 퀴니딘 (예를 들어, 퀴니덱스(QUINIDEX)®), 프로카인아미드 (예를 들어, 프로네스틸(PRONESTYL)®) 및 디소피르아미드 (예를 들어, 노르페이스(NORPACE)®)가 포함될 수 있다. 제Ib 부류에는 예를 들어 리도카인 (예를 들어, 크실로카인(XYLOCAINE)®), 멕실레틴 (예를 들어, 멕시틸(MEXITIL)®), 토카이니드 (예를 들어, 토노카르드(TONOCARD)®) 및 페니토인이 포함될 수 있다. 제Ic 부류에는 예를 들어, 엔카이니드 (예를 들어, 엔카이드(ENKAID)®), 플레카이니드 (예를 들어, 타보코르(TABOCOR)®), 모리시진 및 프로파페논 (예를 들어, 리트몰(Rhythmol)®)이 포함될 수 있다.
제II 부류 항부정맥제는 항-교감 신경계 작용제로서 작용한다고 생각되는 (즉, 심장으로의 신경 신호 전달을 방해하는) 베타 블로커이고, 이에는 예를 들어, 에스몰롤 (예를 들어, 브레비블로크(BREVIBLOC)®), 프로프라놀롤 (예를 들어, 인데랄(INDERAL)®), 아세부톨롤 (예를 들어, 세크트랄(SECTRAL)®), 소탈롤 (예를 들어, 베타페이스(BETAPACE)®) 및 메토프롤롤 (예를 들어, 토프롤(TOPROL)-XL® 또는 로프 레소르(LOPRESSOR)®)이 포함될 수 있다
제III 부류 항부정맥제는 칼륨 채널 블로커이며, 이에는 예를 들어, 아미오다론 (예를 들어, 코르다론(CORDARONE)®), 아지밀리드, 브레틸리움, 클로필리움, 도페틸리드, 테디사밀, 이부틸리드, 세마틸리드, 드로나데론, RSD-1235 및 소탈롤 (예를 들어, 베타페이스®)이 포함될 수 있다.
제IV 부류 항부정맥제는 느린 칼슘 채널 블로커이며, 이에는 예를 들어, 베라파밀 (예를 들어, 칼란(CALAN)® 또는 이소프틴(ISOPTIN)®), 미베프라딜 (예를 들어, 포시코르(POSICOR)®) 및 딜티아젬 (예를 들어, 카르디젬(CARDIZEM)®)이 포함될 수 있다.
제V 부류 항부정맥제는 그밖의 또는 공지되지 않은 메커니즘으로 작용하며, 이에는 예를 들어, 아데노신 (예를 들어, 아데노카르드(ADENOCARD)®) 및 디곡신 (예를 들어, 라녹신(LANOXIN)®)이 포함될 수 있다.
그밖의 항부정맥제에는 GYKI-16638, CPU-86017, EGIS-7229, KCB-328, L-768673, RWJ-28810, NIP-151, NS-1643, KB-R7943, ATI-2001, AL-275, 카르디오스템, KMUP-880708, SLV-316, TY-10835, AZD-1305, CLN-93, PQ-1006, SAR-114646, S-2646, XEN-501, CVT-3619, TRC-30X, AVE-1231, DL-017, PJ-875, 피르메놀, 모라시진, 필시카이니드, 니페칼란트, 덱스소탈롤, 란디올롤, 니페디핀, ATI-2042, AVE- 0118, 니벤탄, 스토바딘, YM-758, SSR-149744, 로티갑티드, 테디사밀 및 테카데노손이 포함된다.
일부 항부정맥제는 하나 이상의 메커니즘으로 작용하여, 한 부류를 초과하는 부류에 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한 일반적으로 어유라고 지칭되는 해양유(marine oil)는 지질 대사를 조절하는 것으로 밝혀진 2종의 오메가-3 지방산인 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)의 양호한 원천이다. 오메가-3 지방산은 심혈관 질환에 대한 위험 인자에 이로운 효과, 특히 경증 고혈압, 고트리글리세리드혈증에 대해 양호한 효과가 있고 응고 인자 VII 인지질 복합체 활성에 이로운 효과가 있는 것으로 밝혀져 있다. 오메가-3 지방산은 혈청 HDL-콜레스테롤을 증가시키고, 혈청 트리글리세리드를 낮추고, 혈청 LDL-콜레스테롤의 입자 크기 패턴을 변경하고, 수축기와 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 인자 VII 인지질 복합체의 활성을 낮춘다. 또한, 오메가-3 지방산은 임의의 심각한 부작용을 일으키지 않으면서 널리 용인된다.
오메가-3 지방산의 한 형태는 DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터의 오메가-3 장쇄 다중불포화 지방산의 농축액이며, 상표명 오마코르(Omacor)®로 시판되며, 현재는 로바자™로서 공지되어 있다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산은 예를 들어 각각이 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,502,077호, 동 제5,656,667호 및 동 제5,698,594호에 기재되어 있다.
국제 특허 출원 제PCT/IE99/00031호에는 수용액으로 희석 시에 수중유 마이크로에멀젼 또는 에멀젼을 형성할 수 있는 자가 에멀젼화 예비농축 제약 조성물이 개시되어 있다. 청구된 조성물은 치료 유효량의 물에 잘 녹지 않는 치료제, 제약적 유효량의 저 HLB 오일 성분, 및 HLB가 약 10 내지 20인 1종 이상의 계면활성제로 이루어진 계면활성제계를 함유한다. 치료제는 시클로스포린, 니페디핀 또는 인도메타신을 포함할 수 있으며, 저 HLB 오일 성분은 EPA 또는 DHA를 포함할 수 있다. 항부정맥제는 잠재적인 치료제로서 개시되어 있지 않다.
전문이 참고로 본원에 인용된 미국 특허 출원 공개 제2006/0034815호에는 오메가-3 오일 및 1종 이상의 스타틴의 염을 포함하며, 스타틴의 약 80 중량％ 이상이 불균일한 현탁액 중의 고상 입자로서 존재하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 또다른 실시양태에서, 이 문헌은 오메가-3 오일 및 1종 이상의 스타틴의 염을 포함하며, 스타틴의 양의 15 중량％ 이하가 용액으로 존재하며, 스타틴의 나머지 양은 불균일한 현탁액으로 존재하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 항부정맥제는 잠재적인 활성 작용제, 즉 스타틴의 목록에 개시되어 있지 않다.
길리스(Gillis) 등은 적출된 관류 토끼 심장(isolated, perfused rabbit heart)에서 프로파페논의 약동력학에 대한 식이 지방의 효과를 연구하였다. 문헌 [Gillis et al., Circulation, 85(4):1501-1509 (1992)] 참고. 이 연구는 오메가-3 지방산 함량은 어유 군에서 가장 높고, 프로파페논 투여 동안 어유 군에서의 심실 전도 시간의 변화는 라드(lard) 군과 홍화유 군의 중간이라는 것을 입증하였다.
이전의 연구는 지방산을 사용하여 아미오다론의 독성 효과를 낮출 수 있다는 것을 나타내었다. 예를 들어, 이는 EPA 사전처치 후 EPA 및 아미오다론의 복합처치가 아미오다론 유래의 세포 손상을 예방한다는 것을 나타내었다. 문헌 [Futamura, J. Pharmacol., 69: 335-341 (1995)] 참고. 유사하게, 아미오다론 유래의 세포 손상은 또한 DHA로의 사전처치 후 DHA 및 아미오다론의 복합처치로 감소될 수 있다. 문헌 [Futamura, J. Toxicol. Sci., 21:253-267 (1996)] 참고.
강(Kang) 등은 멕실리틴과 같은 제I 부류 항부정맥 약물의 투여가 심장 Na+ 채널 발현의 업-레귤레이션(up-regulation)을 유발할 수 있다는 것을 나타내었다. 그러나, EPA 공급, 또는 EPA 및 멕실리틴의 병용 처치가 심장 나트륨 채널 발현에서의 멕실리틴 유래의 증가를 감소시킨다는 것을 나타내었다. 문헌 [Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Pharmacol., 94: 2724-2728 (1997)] 참고.
마지막으로, 치명적인 심장성 부정맥을 예방하는 오메가-3 지방산의 능력이 제I 부류 항부정맥 약물인 리도카인에 의한 것과 유사하다는 것이 밝혀졌다. 문헌 [Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Physiol., 91:9886-9890 (1994)] 참고. 또한, 제I 부류 유사 및 제III 부류 유사 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 전기생리학적 효과가 개시되어 있는 문헌 [Dhein et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 371:202-211 (2005)]을 참고하기 바란다. 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 투여는 개시되어 있지 않다.
종래 기술에는 본 발명에서 개시된 바와 같은 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 지방산의 병용 처치가 개시되어 있지 않다. 또한, 종래 기술에는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상을 위해서 신규하고 보다 효과적으로 제약적으로 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및 또는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 지방산의 조합물로의 처리가 유익할 다른 상태를 감소시킬 수 있는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 지방산의 조합물의 병용 처치가 개시되어 있지 않다.
<발명의 개요>
당업계에서는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 조합 생성물에 대한 충족되지 못한 필요성이 존재한다. 특히, 당업계에서는 오메가-3 지방산 (예를 들어, 로바자™ 오메가-3 산) 및 1종 이상의 항부정맥제의 단일 투여, 예를 들어 특정 치료 특성을 제공하기 위한 단위 투여형으로의 단일 투여를 제공하는 조합 생성물에 대한 충족되지 못한 필요성이 존재한다.
또한, 당업계에서는 단일 투여 또는 단위 투여형 생성물의 투여 방법에 대한 충족되지 못한 필요성이 존재한다. 또한, 당업계에서는 1종 이상의 항부정맥제가 오메가-3 지방산과 조합되어 특정 치료 특성을 제공하는, 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산 (예를 들어, 로바자™ 오메가-3 산)이 있는 단일 투여 또는 단위 투여형 생성물에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
본 발명은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상의 효과적인 제약적 치료를 제공하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 조합물로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시킬 수 있는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 복합 투여 또는 단일 투여형의 투여를 제공함으로써 당업계뿐만 아니라 다른 분야에서의 충족되지 못한 필요성을 충족시킨다.
본 발명의 일부 실시 양태는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승 된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상을 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 상기 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 조합물로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시키는데 있어서 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 조합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산을 포함하는 조합 생성물, 예를 들어, 단위 투여형에 관한 것이다. 실시양태의 일 양태에서, 조합 생성물은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상을 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 상기 조합물로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시키는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 특정 생성물 로바자™ 오메가-3 산을 병용 투여하는 것을 포함하며, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상을 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 상기 조합물로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 내용을 고찰하거나 또는 본 발명의 실시를 익힐 경우 당업자들에게 명백할 것이다.
본 발명은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상을 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 지방산으로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시키기 위한 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 지방산, 및 1종 이상의 항부정맥제 및 1종 이상의 오메가-3 지방산을 포함하는 조합 생성물 또는 단위 투여형의 용도에 관한 것이다.
일부 양태에서 본 발명은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤-관련 양성 및 악성 종양 중 하나 이상을 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 신규한 조합 생성물로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시키기 위한 신규한 조합 생성물을 제공하고, 환자에게 조합 생성물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 투여는 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 산의 형태의 오메가-3 지방산 및 1종 이상의 항부정맥제를 포함하며, 로바자™ 오메가-3 산은 1종 이상의 항부정맥제의 투여와 동시에 투여된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 투여는 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 산의 형태의 오메가-3 지방산 및 1종 이상의 항부정맥제를 포함하며, 로바자™ 오메가-3 산은 1종 이상의 항부정맥제의 투여와 별도로 투여된다. 예를 들어, 1종 이상의 항부정맥제는 1주에 1회 (예를 들어, 패치를 통해서) 투여되고, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 로바자™ 캡슐)은 매일 투여될 수 있다. 본 발명의 이점을 알고 있는 당업자는 로바자™ 오메가-3 지방산 및 1종 이상의 항부정맥제의 정확한 용량 및 스케줄이 다수의 인자, 예를 들어 투여 경로 및 상태의 중증도에 따라서 변할 것이라는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 현재 공지되어 있거나 미래에 공지될 항부정맥제를 일반적으로 안전하다고 인식되는 양으로 도입할 수 있다. 예를 들어, 항부정맥제에는 제Ia 부류 항부정맥제 (예를 들어, 퀴니딘 (예를 들어, 퀴니덱스®), 프로카인아미드 (예를 들어, 프로네스틸®) 및 디소피르아미드 (예를 들어, 노르페이스®); 제Ib 부류 항부정맥제 (예를 들어, 리도카인 (예를 들어, 크실로카인®), 멕실레틴 (예를 들어, 멕시틸®), 토카이니드 (예를 들어, 토노카르드®) 및 페니토인); 제Ic 부류 항부정맥제 (예를 들어, 엔카이니드 (예를 들어, 엔카이드®), 플레카이니드 (예를 들어, 타보코르®), 모리시진 및 프로파페논 (예를 들어, 리트몰®)); 제II 부류 항부정맥제 (예를 들어, 에스몰롤 (예를 들어, 브레비블로크®), 프로프라놀롤 (예를 들어, 인데랄®), 아세부톨롤 (예를 들어, 세크트랄®), 소탈롤 (예를 들어, 베타페이스®) 및 메토프롤롤 (토프롤-XL® 또는 로프레소르®); 제III 부류 항부정맥제 (예를 들어, 아미오다론 (예를 들어, 코르다론®), 아지밀리드, 브레틸리움, 클로필리움, 도페틸리드, 테디사밀, 이부틸리드, 세마틸리드, 드로나데론, RSD-1235 및 소탈롤 (예를 들어, 베타페이스®)); 제IV 부류 항부정맥제 (예를 들어, 베라파밀 (예를 들어, 칼란® 또는 이소프틴®), 미베프라딜 (예를 들어, 포시코르®) 및 딜티아젬 (예를 들어, 카르디젬®)); 및 제V 부류 항부정맥제 (예를 들어, 아데노신 (예를 들어, 아데노카르드®) 및 디곡신 (예를 들어, 라녹신®))이 포함된다. 그밖의 잠재적인 항부정맥제에는 GYKI-16638, CPU-86017, EGIS-7229, KCB-328, L-768673, RWJ-28810, NIP-151, NS-1643, KB-R7943, ATI-2001, AL-275, 카르디오스템, KMUP-880708, SLV-316, TY-10835, AZD-1305, CLN-93, PQ-1006, SAR-114646, S-2646, XEN-501, CVT-3619, TRC-30X, AVE-1231, DL-017, PJ-875, 피르메놀, 모라시진, 필시카이니드, 니페칼란트, 덱스소탈롤, 란디올롤, 니페디핀, ATI-2042, AVE-0118, 니벤탄, 스토바딘, YM-758, SSR-149744, 로티갑티드, 테디사밀 및 테카데노손이 포함될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 항부정맥제에는 제Ic 부류, 바람직하게는 프로파페논 및/또는 플레카이니드, 및/또는 제III 부류 항부정맥제, 바람직하게는 아미오다론, 아질밀리드, 드로나데론, RSD-1235, 소탈롤, 이부틸리드, 도페틸리드 및/또는 그밖의 항부정맥제, 예컨대 ATI-2042, AVE-0118, 니벤탄, 스토바딘, YM-758, SSR-149744, 로티갑티드, 테디사밀, 및/또는 테카데노손이 포함된다.
1종 이상의 항부정맥제를 포함하는 본 발명의 조합 생성물은 별개이다. 일부 실시양태에서, 한 형태를 초과하는 1종 이상의 항부정맥제가 오메가-3 지방산의 양과 조합된다.
본원에서 사용된 용어 "오메가-3 지방산"은 천연 또는 합성 오메가-3 지방산, 또는 이들의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체(conjugate) (예를 들어, 각각이 본원에 참고로 인용되는 잘로가(Zaloga) 등의 미국 특허 출원 공개 제2004/0254357호, 및 호로빈(Horrobin) 등의 미국 특허 제6,245,811호 참조), 전구체 또는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 오메가-3 지방산 오일의 예로는 오메가-3 다중불포화 장쇄 지방산, 예컨대 에이코사펜타에노산 (EPA), 도코사헥사에노산 (DHA) 및 α-리놀렌산; 오메가-3 지방산과 글리세롤의 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세리드; 및 오메가-3 지방산과 1급, 2급 또는 3급 알콜의 에스테르, 예컨대 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 오메가-3 지방산 오일은 장쇄 지방산, 예컨대 EPA 또는 DHA, 이들의 트리글리세리드, 이들의 에틸 에스테르 및 이들의 혼합물이다. 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르, 유도체, 접합체, 전구체, 염 및 이들의 혼합물을 이들의 순수한 형태로, 또는 오일, 예컨대 어유, 바람직하게는 고도로 정제된 어유 농축액의 성분으로 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 상업적인 오메가-3 지방산의 예로는 인크로메가(Incromega) F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 및 E5015 (영국 요크셔에 소재한 크로다 인터내셔널 피엘씨(Croda International PLC)), 및 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE 및 EPAX7010EE (노르웨이 1327 리사커에 소재한 에팍스 에이.에스.(EPAX A.S.))가 포함된다.
오메가-3 지방산의 바람직한 형태는 전문이 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,502,077호, 동 제5,656,667호 및 동 제5,698,694호에 언급되어 있다.
또다른 바람직한 조성물은 40 중량％ 이상, 바람직하게는 50 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 60 중량％ 이상, 보다 더 바람직하게는 70 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 80 중량％ 이상, 심지어는 90 중량％ 이상의 농도로 존재하는 오메가-3 지방산을 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산은 50 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 60 중량％ 이상, 보다 더 바람직하게는 70 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 예컨대 약 84 중량％의 EPA 및 DHA를 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산은 약 5 내지 약 100 중량％, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량％, 보다 더 바람직하게는 약 40 내지 약 55 중량％, 가장 바람직하게는 약 46 중량％의 EPA를 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산은 약 5 내지 약 100 중량％, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량％, 보다 더 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량％, 가장 바람직하게는 약 38 중량％의 DHA를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 모든 백분율은 조성물 중의 총 지방산 함량에 대한 중량을 기준으로 한다. 다른 형태가 본 발명에 따라서 사용되더라도, 중량％는 바람직하게는 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르 형태를 기준으로 하지만, 유리산 또는 에스테르 형태를 기준으로 할 수 있다.
EPA:DHA 비율은 99:1 내지 1:99, 바람직하게는 4:1 내지 1:4, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2일 수 있다. 오메가-3 지방산은 순수한 EPA 또는 순수한 DHA를 포함할 수 있다.
오메가-3 지방산 오일은 임의로는 화학적 산화방지제, 예컨대 알파 토코페롤, 오일, 예컨대 대두유 및 부분 경화 식물유 및 윤활제, 예컨대 분획 야자유, 레시틴 및 이들의 혼합물을 포함한다.
오메가-3 지방산의 가장 바람직한 형태는 로바자™ 오메가-3 산 (K85EE, 노르웨이 리사커에 소재한 프로노바 바이오케어 에이.에스.(Pronova Biocare A.S.))이며, 바람직하게는 하기 특징을 포함한다 (투여 형태 당):
| 시험 | 최소값 | 최대값 |
| 에이코사펜타에노산 C20:5 | 430 mg/g | 495 mg/g |
| 도코사헥사에노산 C22:6 | 347 mg/g | 403 mg/g |
| EPA 및 DHA | 800 mg/g | 880 mg/g |
| 총 n-3 지방산 | 90％ (w/w) |
1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 로바자™ 오메가-3 산의 조합 생성물은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해서 투여될 수 있다. 이러한 모드에는 경구, 직장, 비강, 국소 (볼 및 혀밑 포함) 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 포함) 투여가 포함된다. 상기 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 용량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여 형태가 얻어지도록 할 필요가 있다. 선택되는 용량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 좌우된다. 본 발명의 일부 실시양태의 조성물은 기본적으로 효과적인 용량, 제약적 유효량 또는 치료 유효량의 1종 이상의 항부정맥제를 포함한다.
1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 조합 생성물은 캡슐, 정제, 음료수에 분산될 수 있는 분말, 액상, 연질 겔 캡슐, 또는 당업계에 공지된 다른 편리한 투여 형태, 예컨대 캡슐 내의 경구 액상물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴을 포함한다. 조합 생성물은 또한 주사 또는 주입(infusion)에 적합한 액상에 함유될 수 있다.
본 발명의 활성 성분, 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산은 또한 1종 이상의 비활성 제약 성분 (또한 일반적으로는 "부형제"라 지칭됨)과 조합으로 투여될 수 있다. 비활성 성분은 예를 들어 안전하고 편리하고 사용하기에 허용가능한 적절하고 효능있는 제제로 활성 물질을 형성시키고, 현탁시키고, 농후화시키고, 희석시키고, 유화시키고, 안정화시키고, 보존하고, 보호하고, 착색하고, 착향하고, 용해시킨다. 이에 따라서, 비활성 성분에는 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 락토오스 일수화물, 레시틴, 마이크로결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 이산화티타늄 및 크산틴 검이 포함될 수 있다.
대부분의 실시양태에서, 부형제에는 주로 계면활성제, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세롤 및 장쇄 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르의 혼합물, 폴리에톡실화 피마자유, 글리세롤 에스테르, 올레오일 마크로골 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 공중합체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 공용매, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 오일, 예컨대 야자유, 올리브유 또는 홍화유가 포함된다. 계면활성제, 공용매, 오일 또는 이들의 조합물의 사용은 제약 업계에 일반적으로 공지되어 있으며, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 적합한 계면활성제를 본 발명 및 이의 실시양태와 관련하여 사용할 수 있다.
오메가-3 지방산은 1일에 약 0.1 g 내지 약 10 g, 보다 바람직하게는 약 0.5 g 내지 약 8 g, 가장 바람직하게는 약 0.75 g 내지 약 4 g의 양으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 단위 투여 형태에서, 오메가-3 지방산은 약 0.1 g 내지 약 2 g, 바람직하게는 약 0.5 g 내지 약 1.5 g, 보다 바람직하게는 약 1 g의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 항부정맥제의 선택에 따른 1종 이상의 항부정맥제는 일반적으로 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 750 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산 (예를 들어, 로바자™ 오메가-3 산)의 조합물은 단일 투여 또는 단위 투여형으로 제제화된다.
1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 1일 용량은 1 내지 10회 용량으로, 바람직하게는 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 단위 투여형을 제공하는 다른 투여 형태가 사용될 수 있지만, 투여는 바람직하게는 경구 투여이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 연질 젤라틴 캡슐이 사용된다. 연질 젤라틴 캡슐의 제조는 일반적으로 통상의 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌 [Ebert (1978), "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form," Pharmaceutical Technology 1 (5)]를 참고하기 바란다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항부정맥제 및/또는 오메가-3 지방산이 연질 젤라틴 캡슐 내에 함유되어 있다. 특정 실시양태에서, 연질 캡슐 내의 활성 성분은 가용화제와 조합된다. 가용화제에는 계면활성제, 친수성 또는 소수성 용매, 오일, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
사용될 수 있는 한 유형의 가용화제는 비타민 E 물질이다. 이러한 군의 가용화제에는 α-, β-, γ-, δ-, ζ1-, ζ2-, η-토코페롤, 이들의 dl, d 및 l 폼, 및 이들의 구조 유사체, 예컨대 토코트리에놀; 유기산과 함께 제조된 상응하는 유도체, 예를 들어 에스테르; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 비타민 E 물질 가용화제에는 토코페롤, 토코트리에놀, 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 담즙산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 살리실산과의 토코페롤 유도체가 포함된다. 특히 바람직한 비타민 E 물질 가용화제에는 알파-토코페롤, 알파-토코페릴 아세테이트, 알파-토코페릴산 숙시네이트, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또다른 군의 가용화제는 유기산의 1가 알콜 에스테르이다. 1가 알콜은 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 지방 알콜, 페놀, 크레솔, 벤질 알콜 또는 시클로알킬 알콜일 수 있다. 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 탄소 원자수가 6 내지 22인 지방산, 담즙산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산 및 살리실산일 수 있다. 이 군내의 바람직한 가용화제에는 트리알킬 시트레이트, 저급 알콜 지방산 에스테르 및 락톤이 포함된다. 바람직한 트리알킬 시트레이트에는 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트 및 이들의 혼합물이 포함되며, 트리에틸 시트레이트가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 저급 알콜 지방산 에스테르에는 에틸 올레에이트, 에틸 리놀레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 카프레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 락톤이 또한 가용화제로서 기능할 수 있다. 그 예에는 ε-카프로락톤, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, 이들의 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
가용화제는 질소 함유 용매일 수 있다. 바람직한 질소 함유 용매에는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐 및 이들의 혼합물이 포함되며, 여기서 알킬은 C1 -12 분지형 또는 직쇄형 알킬이다. 특히 바람직한 질소 함유 용매에는 N-메틸 2-피롤리돈, N-에틸 2-피롤리돈 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 대안적으로는, 질소 함유 용매는 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체의 형태로 존재할 수 있다.
또다른 군의 가용화제에는 인지질이 포함된다. 바람직한 인지질에는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 레시틴, 리소레시틴, 리소포스파티딜콜린, 폴리에틸렌 글리콜화 인지질/리소인지질, 레시틴/리소레시틴 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또다른 군의 바람직한 가용화제는 글리세롤 아세테이트 및 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르이다. 바람직한 글리세롤 아세테이트에는 아세틴, 디아세틴, 트리아세틴 및 이들의 혼합물이 포함되며, 트리아세틴이 특히 바람직하다. 바람직한 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르에는 아세틸화 모노글리세리드, 아세틸화 디글리세리드 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 가용화제는 글리세롤 지방산 에스테르일 수 있다. 지방산 성분은 탄소 원자수가 약 6 내지 22이다. 글리세롤 지방산 에스테르는 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직한 글리세롤 지방산 에스테르에는 탄소 원자수가 약 6 내지 12인 지방산과의 모노글리세리드, 디글리세리드, 중간쇄 트리글리세리드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 글리세롤 지방산 에스테르에는 탄소 원자수가 약 6 내지 12인 지방산과의 중쇄 모노글리세리드, 탄소 원자수가 약 6 내지 12인 지방산과의 중쇄 디글리세리드 및 이들의 혼합물이 포함된다.
가용화제는 프로필렌 글리콜 에스테르일 수 있다. 바람직한 프로필렌 글리콜 에스테르에는 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 아세틸화 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 대안적으로는, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 디에스테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 지방산의 탄소 원자수는 약 6 내지 22이다. 프로필렌 글리콜 에스테르가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (카프리올(CAPRYOL)®)인 것이 특히 바람직하다. 다른 바람직한 프로필렌 글리콜 에스테르에는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또다른 군의 가용화제는 에틸렌 글리콜 에스테르이다. 에틸렌 글리콜 에스테르에는 모노에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 디에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 추가적인 예로는 에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 대안적으로는, 에틸렌 글리콜 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한, 지방산 성분은 탄소 원자수가 약 6 내지 22일 것이다. 특히 바람직한 에틸렌 글리콜 에스테르는 상표명 라브라필(LABRAFIL)® 및 라브라솔(LABRASOL)®로 시판되는 것들이다.
예를 들어 알킬렌 잔기가 4 내지 25개인 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 (또한 폴리소르베이트(polysorbate)라 지칭됨), 예를 들어 공지되거나 시판되는 유형의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르 (상표명 트윈(TWEEN)®으로 시판됨)가 또한 계면활성제로서 적합하다.
사용될 수 있는 친수성 용매에는 알콜, 예를 들어 수 혼화성 알콜, 예를 들어 무수 에탄올, 또는 글리세롤이 포함된다. 그밖의 알콜에는 글리콜, 예를 들어 에틸렌 옥시드와 같은 옥시드로부터 얻을 수 있는 임의의 글리콜, 예를 들어 1,2-프로필렌 글리콜이 포함된다. 다른 예로는 폴리올, 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어 폴리(C2-3)알킬렌 글리콜이 있다. 전형적인 예는 폴리에틸렌 글리콜이다. 대안적으로는, 친수성 성분은 바람직하게는 N-알킬피롤리돈, 예를 들어 N-(C1 - 14알킬)피롤리돈, 예를 들어 N-메틸피롤리돈, 트리(C1-4알킬)시트레이트, 예를 들어 트리에틸시트레이트, 디메틸이소소르비드, (C5-C13)알칸산, 예를 들어 카프릴산 또는 프로필렌 카르보네이트를 포함할 수 있다.
친수성 용매는 주성분 또는 단독 성분, 예를 들어 알콜, 예를 들어 C1 -4 알콜, 예컨대 에탄올, 또는 대안적으로는 예를 들어 부분적인 저급 에테르 또는 저급 알칸올로부터 선택될 수 있는 공성분을 포함할 수 있다. 바람직한 부분적인 에테르는 예를 들어, 트랜스커톨(TRANSCUTOL)® (화학식 C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), 글리코푸롤(GLYCOFUROL)® (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르로서도 공지됨), 또는 에탄올와 같은 저급 알칸올이다.
오메가-3 지방산 오일 중의 1종 이상의 항부정맥제의 용해도가 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 조합 생성물에 도움이 된다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태 내의 제약 조성물은 천연 또는 합성 오메가-3 지방산 또는 이의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체, 전구체 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매계 중에 본질적으로 용해된 1종 이상의 항부정맥제를 포함하는 본질적으로 균일한 용액을 포함하며, 여기서 1종 이상의 항부정맥제의 약 10％ 미만은 용매계 중에 용해되어 있지 않다. 1종 이상의 항부정맥제는 오메가-3 지방산 오일 중에 실질적으로 용해되어 실질적으로 균일한 조성물을 제공한다. 바람직하게는 본 발명의 이러한 양태는 1종 이상의 항부정맥제를 용해시키기 위한 다량의 가용화제를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 1종 이상의 항부정맥제는 다량의 가용화제 (오메가-3 지방산 이외의 것)를 사용하지 않으면서 제약 조성물 중에 함유되며, 실질적으로 용해되어 있다 (즉, 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만이 용매계 중에 용해되지 않고 남아있다).
바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 항부정맥제는 완전히 용해된다. 바람직한 실시양태에서, 존재하는 경우, 오메가-3 지방산 이외의 가용화제는 투여 형태 내의 용매계의 총 중량을 기준으로 50％ (w/w) 이하, 바람직하게는 40％ 이하, 보다 바람직하게는 30％ 이하, 보다 더 바람직하게는 20％ 이하, 보다 더 바람직하게는 10％ 이하, 가장 바람직하게는 5％ 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 용매계는 오메가-3 지방산 이외의 가용화제를 함유하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "용매계"는 일반적으로 오일의 형태로 오메가-3 지방산을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대 다른 가용화제(들)의 중량 비는 적어도 0.5 대 1, 보다 바람직하게는 적어도 1 대 1, 보다 더 바람직하게는 적어도 5 대 1, 가장 바람직하게는 적어도 10 대 1이다.
바람직한 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 투여 형태 내의 용매계의 총 중량을 기준으로 30％ (w/w) 이상, 보다 바람직하게는 40％ 이상, 보다 더 바람직하게는 50％ 이상, 가장 바람직하게는 60％ 이상의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 이 양은 70％ 이상, 80％ 이상 또는 90％ 이상일 수 있다.
본질적으로 균일한 용액을 포함하는 투여 형태는 실온 (약 23℃ 내지 27℃, 바람직하게는 약 25℃) 및 상대 습도 60％에서 1달 이상, 바람직하게는 6달 이상, 보다 바람직하게는 1년 이상, 가장 바람직하게는 2년 이상 동안 안정할 것이다. "안정한"은 용해된 1종 이상의 항부정맥제가 용액으로부터 침전되지 않고, 임의의 상당한 정도, 예를 들어 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만의 양으로 화학적으로 변질되지 않는 것을 의미한다.
또한, 본질적으로 균일한 용액을 포함하는 투여 형태는 1종 이상의 항부정맥제가 분해되는 것을 방지해야 한다. 일부 실시양태는 실온 및 상대 습도 60％에서 1달 동안 보관 후에, 초기 측정 시간 (t0)에서, 투여 형태 내의 1종 이상의 항부정맥제의 초기 양의 90％ 이상이 유지되는, 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 단위 투여 형태를 포함한다.
조합 생성물은, 1종 이상의 항부정맥제를 오메가-3 지방산(들), 및 임의로는 친수성 용매(들), 계면활성제(들), 다른 가용화제 및/또는 다른 부형제와 조합함으로써 통상의 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 오메가-3 지방산 중의 1종 이상의 항부정맥제의 현탁액에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 오메가-3 지방산 중의 1종 이상의 항부정맥제의 불활성 고상 결정성 입자, 불활성 고상 무정형 입자, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태는 1종 이상의 항부정맥제의 일부가 조성물의 오메가-3 지방산 또는 또다른 성분 중에 용해되어 있는, 오메가-3 지방산 중의 1종 이상의 항부정맥제의 현탁액을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 항부정맥제의 약 1 내지 15 중량％가 용액으로 존재하며, 나머지 양의 1종 이상의 항부정맥제가 현탁액으로 존재하는, 오메가-3 지방산 및 1종 이상의 항부정맥제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다,
다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 항부정맥제의 약 80 중량％, 바람직하게는 약 85 중량％, 보다 바람직하게는 약 90 중량％, 보다 더 바람직하게는 약 95 중량％, 가장 바람직하게는 약 99 중량％ 이상이 현탁액 중의 고상 입자로서 존재하는, 오메가-3 지방산 및 1종 이상의 항부정맥제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 1종 이상의 항부정맥제로 코팅된 연질 젤라틴 캡슐에 관한 것이다. 이러한 실시양태에서, 연질 젤라틴 캡슐의 외부에 적용된 하나 이상의 코팅은 1종 이상의 항부정맥제 및 코팅 물질, 예컨대 필름 형성 물질 및/또는 결합제, 임의로는 윤활제, 충전제 및 점착방지제와 같은 다른 통상적인 첨가제를 포함한다. 바람직한 코팅 물질은 산화방지제, 가용화제, 킬레이트화제 및/또는 흡수 증가제를 포함할 것이다. 계면활성제는 가용화제 및 흡수 증가제로서 기능할 수 있다.
코팅(들)은 임의의 통상적인 기술, 예컨대 팬 코팅, 플루이드층 코팅 또는 분무 코팅에 의해서 적용될 수 있다. 코팅(들)은 현탁, 분무, 더스트 또는 분말로서 적용될 수 있다. 코팅(들)은 당업계에 널리 공지된 방법에 따라서 제2 제약 활성제의 즉시 방출, 지연성/장용성 방출 또는 서방형 방출을 위해서 제제화될 수 있다. 통상적인 코팅 기술은 예를 들어 본원에 참고로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990)]에 기재되어 있다.
즉시 방출 코팅은 일반적으로 제품 외관(elegance)을 개선시킬 뿐만 아니라 수분 장벽, 맛 및 냄새 마스킹을 위해서 사용된다. 위 매질 내에서의 필름의 신속한 분해가 중요하며, 이것이 효과적인 분산 및 용해를 유발한다. 에우드라기트(EUDRAGIT) RD100 (롬(Rohm))이 이러한 코팅의 예이다. 이것은 수 불용성 양이온성 메타크릴레이트 공중합체와 수용성 셀룰로오스 에테르의 조합물이다. 분말 형태에서, 이것은 건조하여 부드러운 필름을 남기는 쉽게 분무가능한 현탁액으로 쉽게 조제된다. 이러한 필름은 수성 매질 중에서 pH 및 필름 두께에 독립적인 속도로 신속하게 분해된다.
필요할 경우, 통상적인 코팅 기술, 예컨대 물 또는 적합한 유기 용매 중의 중합체 용액을 사용하는 플루이드층 코팅 또는 팬 코팅에 의해서, 또는 수성 중합체 분산액을 사용함으로써 보호 코팅층 (즉, 밀봉 코트(seal coat))이 적용될 수 있다. 보호층에 적합한 물질은 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 에틸 셀룰로오스 수성 분산액 등을 포함한다. 보호 코팅층은 산화방지제, 킬레이트화제, 착색제 또는 염료를 포함할 수 있다.
장용성 코팅층이 통상적인 코팅 기술, 예컨대 물 또는 적합한 유기 용매 중의 중합체 용액을 사용하는 플루이드층 코팅 또는 팬 코팅에 의해서, 또는 수성 중합체 분산액을 사용함으로써 밀봉 코팅과 함께 또는 밀봉 코팅 없이 코어 상에 적용될 수 있다. 모든 시판되는 pH 민감성 중합체가 포함된다. 제약 활성제는 대략 pH 4.5 미만 (이 값에 제한되지 않음)의 산성 위 환경에서 방출되지 않는다. 제약 활성제는 pH 민감성 층이 보다 높은 pH에서 용해되는 경우, 특정 지연 시간 후, 또는 위를 통해 단위 통과한 후에 이용가능하게 될 것이다. 바람직한 지연 시간은 1 내시 6 시간 범위 내이다.
장용성 중합체에는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르, 예컨대 상표명 에우드라기트 L12.5, L100 또는 에우드라기트 S12.5, S100으로 공지된 물질, 또는 장용성 코팅을 얻기 위해 사용되는 유사한 화합물이 포함된다. 수성 콜로이드성 중합체 분산액 또는 재분산액, 예를 들어 에우드라기트 L 30D-55, 에우드라기트 L100-55, 에우드라기트 S100, 에우드라기트 제제 4110D (롬 파마(Rohm Pharma)); 아쿠아테릭(AQUATERIC), 아쿠아코트(AQUACOAT) CPD 30 (FMC); 콜리코트 매(KOLLICOAT MAE) 3OD 및 30DP (바스프(BASF)); 이스트아크릴(EASTACRYL) 3OD (이스트만 케미컬(Eastman Chemical))이 또한 적용될 수 있다.
서방형 방출 필름 코트는 수 불용성 물질, 예컨대 왁스 또는 왁스 유사 물질, 지방 알콜, 셸락, 제인, 경화 식물유, 수 불용성 셀룰로오스, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 중합체 및 당업계에 공지된 임의의 다른 느리게 소화되거나 분산되는 고상물을 포함할 수 있다. 소수성 코팅 물질을 위한 용매는 유기물 또는 수성일 수 있다. 바람직하게는, 소수성 중합체는 (i) 수 불용성 셀룰로오스성 중합체, 예컨대 알킬셀룰로오스, 바람직하게는 에틸셀룰로오스; (ii) 아크릴계 중합체; 또는 (iii) 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 방출 제어형 코팅을 포함하는 소수성 물질은 아크릴계 중합체이다. 제약상 허용되는 임의의 아크릴계 중합체가 본 발명의 목적을 위해서 사용될 수 있다. 아크릴계 중합체는 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 중합체일 수 있으며, 아크릴레이트, 메타크릴산 또는 메타크릴산 에스테르로 형성된 메타크릴레이트일 수 있다. 적합한 아크릴계 중합체의 예로는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산) (안히드라이드), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 안히드라이드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
장벽 코트가 외부 코트와 연질 젤라틴 쉘 사이에 포함될 수 있다. 장벽 코트는 (상기에 기재된 바와 같은) 장용성/지연성 방출 코트 또는 장벽 (비기능성)층으로 이루어질 수 있으며, 이는 제약 활성 성분이 쉘로부터 외부층으로 (또는 그 역도 포함됨) 침출되는 것을 방지하기 위한 보호 코트로서 작용한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 1종 이상의 항부정맥제와 오메가-3 지방산은 제1 분획 및 제2 분획으로 나뉘어지며, 한 분획은 코팅 상에 배치되며, 제2 분획은 연질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 투여 형태에는 예를 들어 장벽층으로서 제공된 장용성 코팅에 의해서, 제1 분획의 투여와 제2 분획의 투여 사이에 지연 시간이 제공된다. 다른 실시양태에서, 제1 분획의 즉시 방출 후에 제2 분획의 지연성 또는 서방형 방출이 존재한다. 또다른 실시양태에서, 제2 분획의 지연성 방출 후에 제2 분획의 볼러스(bolus)가 존재한다.
코팅 기술은 제약 산업, 예를 들어 기능성 또는 비기능성 코트의 단일 투여 형태로의 적용 및 API의 당 비드 상의 침착을 위해서 널리 사용되지만, 연질 젤라틴 캡슐의 코팅 동안 부딪히게 될 수 있는 여러가지의 문제점이 존재한다. 이러한 문제점은 종종 젤라틴 특성 및 투여 형태에 기인한다. 연질 젤라틴 캡슐은 일반적으로 오일 또는 친수성 액상 (충전 액상)에 용해되거나 분산된 약제를 함유한다. 연질 젤라틴 캡슐의 고유의 가요성은 캡슐 쉘 내의 가소제 및 잔류 수분의 존재로 인한 것이다. 따라서, 연질 젤라틴 캡슐은 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐보다 더 동적인 계이다. 대기 수분이 캡슐 쉘 또는 충전 액상으로 침투될 수 있다. 약물 또는 충전 액상이 캡슐 쉘로 이동할 수 있으며, 가소제 또는 잔류 수성 젤라틴이 충전 액상으로 잠재적으로 이동할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 내의 휘발성 성분이 대기로 새어나갈 수 있다.
상기에서 주목되는 바와 같이, 중합체 코팅은 일반적으로 수성 기재 용액, 유기물 기재 용액 또는 분산액으로서 적용되며, 여기에서 중합체 함유 액적이 공기로 아토마이징되며 물질 상에 분무된다. 코팅 장비에서 가열하여 용매의 증발 및 필름 형성을 용이하게 할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 분무 속도 및 층 온도의 가공 파라미터를 제어해야 한다. 젤라틴이 수용성이기 때문에, 고속으로 수성 기재 중합체 물질을 분무하는 것은 젤라틴 및 캡슐 덩어리를 용해되게 할 수 있다. 높은 층 온도는 잔류하는 물을 캡슐 쉘로부터 증발되게 할 수 있고, 이는 캡슐이 취성이 되게 한다. 따라서, 본 발명은 상기 결과를 회피하도록 하는, 연질 젤라틴 캡슐의 코팅 방법을 포함한다.
또한, 고도의 정확성으로 저용량의 1종 이상의 항부정맥제를 연질 젤라틴 캡슐의 표면 상에 침작하는 것은 몇가지 인자에 의해서 영향을 받을 수 있다. 침착의 정확성은 코팅된 캡슐의 크기(mass) 차이 및 코팅된 1종 이상의 항부정맥제의 함량의 차이를 포함하는 코팅 균일성을 평가함으로써 설명될 필요가 있다.
본 발명은 코팅 물질 및 1종 이상의 항부정맥제를 포함하는 코팅으로 오메가-3 지방산의 혼합물을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 코팅하는 방법을 포함하며, 이 방법은 연질 젤라틴 캡슐 상의 코팅 침착 속도를 제어하고 코팅 공정 동안 온도를 제어하여 물리적으로 및 화학적으로 안정한 코팅된 연질 젤라틴 캡슐을 생성하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 코팅은 또한 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제 상에 적용될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 액상 대신에 분말, 비드 또는 마이크로정제 (예를 들어, 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,681,588호와 유사한 계)를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 실온 및 상대 습도 60％에서 1달 저장 후에, 초기 측정 시간 (t0)에서 투여 형태 내의 1종 이상의 항부정맥제의 초기 양의 90％ 이상이 유지되는, 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 단위 투여형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 통상적인 최대 약효 용량(full-strength dose)으로서 각각 또는 함께 투여되며, 각 활성 성분의 유효성을 개선시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 종래 기술의 제제에 비해서 1종 이상의 항부정맥제 및/또는 오메가-3 지방산의 투여량을 감소시키면서, 각 활성 성분의 유효성을 여전히 유지시키거나 심지어는 개선시킬 수 있다.
1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산의 본 발명의 조합물은 두 약물 단독의 임의의 예상된 조합 또는 부가 효과보다 우수한 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규한 조합 생성물을 통해서 또는 별도로의 두 활성 성분의 병용 처치는 표준 용량으로 유효성을 증가시키거나 두 활성 성분의 용량을 감소시키면서 유효성을 유지시킬 수 있는 활성 성분의 효과를 예기치 않게 증가시킬 수 있다. 실제로, 이는 약물 또는 다른 활성 성분의 개선된 생물학적 이용 가능성 또는 유효성이 1일 투여 양을 적절하게 감소시킬 수 있도록 한다. 낮아진 투여량 및 부형제 (예를 들어, 계면활성제)의 감소로 인해서 임의의 바람직하지 않은 부작용이 또한 감소될 수 있다.
본원에 언급된 모든 문헌들은 이들의 전문이 참고로 본원에 인용된다.
Claims (19)
- a. 오메가-3 지방산 및 임의로는 가용화제를 포함하는 단위 투여 형태,b. 적어도 하나의 외부 코팅이 1종 이상의 항부정맥제를 포함하는, 단위 투여 형태 상의 하나 이상의 외부 코팅,c. 임의로는, 단위 투여 형태와 하나 이상의 외부 코팅 사이의 하나 이상의 장벽 코팅, 및d. 임의로는, 단위 투여 형태 상의 밀봉 코팅을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 외부 코팅을 1종 이상의 항부정맥제의 즉시 방출, 지연성/장용성 방출 또는 서방형 방출을 위해서 제제화한 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 장벽 코팅을 오메가-3 지방산의 장용성/지연성 방출을 위해서, 또는 비기능성 보호층으로서 제제화한 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 단위 투여 형태가 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 1종 이상의 항부정맥제가 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피 르아미드, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 페니토인, 엔카이니드, 플레카이니드, 모리시진, 프로파페논, 에스몰롤, 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 아미오다론, 아지밀리드, 브레틸리움, 클로필리움, 도페틸리드, 테디사밀, 이부틸리드, 세마틸리드, 드로나데론, RSD-1235, 소탈롤, 베라파밀, 미베프라딜, 딜티아젬, 아데노신, 디곡신, GYKI-16638, CPU-86017, EGIS-7229, KCB-328, L-768673, RWJ-28810, NIP-151, NS-1643, KB-R7943, ATI-2001, AL-275, 카르디오스템, KMUP-880708, SLV-316, TY-10835, AZD-1305, CLN-93, PQ-1006, SAR-114646, S-2646, XEN-501, CVT-3619, TRC-30X, AVE-1231, DL-017, PJ-875, 피르메놀, 모라시진, 필시카이니드, 니페칼란트, 덱스소탈롤, 란디올롤, 니페디핀, ATI-2042, AVE-0118, 니벤탄, 스토바딘, YM-758, SSR-149744, 로티갑티드, 테디사밀 및 테카데노손으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 1종 이상의 항부정맥제가 프로파페논, 플레카이니드, 아미오다론, 아지밀리드, 드로나데론, RSD-1235, 소탈롤, 이부틸리드, 도페틸리드, ATI-2042, AVE-0118, 니벤탄, 스토바딘, YM-758, SSR-149744, 로티갑티드, 테디사밀 및 테카데노손으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 1종 이상의 항부정맥제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 약 70％ 이상의 EPA 및 DHA를 함유하는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 0.1 g 내지 약 10 g의 오메가-3 지방산을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 물리적으로 및 화학적으로 안정한 코팅된 단위 투여 형태가 생성되도록, 코팅 공정 동안 코팅 침착 속도가 제어되고 온도가 제어되면서, 1종 이상의 항부정맥제를 포함하는 적어도 하나의 외부 코팅이 단위 투여 형태 상에 분무된 제약 조성물.
- 오메가-3 지방산을 포함하는 용매계 중의 1종 이상의 항부정맥제의 불균일한 현탁액 또는 본질적으로 균일한 용액을 포함하는, 단위 투여 형태의 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 오메가-3 지방산이 약 70％ 이상의 EPA 및 DHA를 함유하는 것인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 1종 이상의 항부정맥제를 함유하는 본질적인 불활성 입자의 불균일한 현탁액을 포함하는 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 1종 이상의 항부정맥제의 약 80％ 이상이 현탁액 중의 고상 입자로서 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 본질적으로 균일한 용액을 포함하는 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 1종 이상의 항부정맥제의 약 10％ 미만이 용매계 중에 용해되지 않은 것인 제약 조성물.
- 제16항에 있어서, 용매계가 용매계의 총 중량을 기준으로 50％ (w/w) 이하의 양으로 1종 이상의 가용화제를 더 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 제약 조성물을 실온 및 상대 습도 60％에서 1달 이상 저장하였을 경우 용해된 1종 이상의 항부정맥제의 10％ 이하가 본질적으로 균일한 용액으로부터 침전되는 것인 제약 조성물.
- 유효량의 1종 이상의 항부정맥제 및 오메가-3 지방산을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 심장 질환, 심장성 부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 허혈성 치매, 응고 관련 장애, 신장병증, 인지 장애, 염증 질환, 대사 증후군, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태, 이상지질혈증 및 관련 상태, 신장 질환, 상승된 총 콜레스테롤 (총-C), 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 상승된 아포지단백질 (Apo B), 저고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 콜레스테롤 관련 양성 및 악성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 겪는 대상체를 치료하고, 심장 사고 및/또는 심혈관 사고 및/또는 혈관 사고 및/또는 증상을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및/또는 상기 조합물로의 치료가 유익할 임의의 다른 상태를 감소시키는 방법.
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