BRPI0719220A2 - Métodos e composições para o tratamento de doenças vaginais empregando enzimas de produção de peroxidase e peroxidases - Google Patents

Métodos e composições para o tratamento de doenças vaginais empregando enzimas de produção de peroxidase e peroxidases Download PDF

Info

Publication number
BRPI0719220A2
BRPI0719220A2 BRPI0719220-7A BRPI0719220A BRPI0719220A2 BR PI0719220 A2 BRPI0719220 A2 BR PI0719220A2 BR PI0719220 A BRPI0719220 A BR PI0719220A BR PI0719220 A2 BRPI0719220 A2 BR PI0719220A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formulation
lactoperoxidase
peroxidase
glycerol
oxidase
Prior art date
Application number
BRPI0719220-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Pellico
Rajvinder Kaur Atwal
Original Assignee
Laclede Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laclede Inc filed Critical Laclede Inc
Publication of BRPI0719220A2 publication Critical patent/BRPI0719220A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/40—Peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y101/00—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1)
    • C12Y101/03—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1) with a oxygen as acceptor (1.1.3)
    • C12Y101/03004—Glucose oxidase (1.1.3.4)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y111/00—Oxidoreductases acting on a peroxide as acceptor (1.11)
    • C12Y111/01—Peroxidases (1.11.1)
    • C12Y111/01007—Peroxidase (1.11.1.7), i.e. horseradish-peroxidase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y111/00—Oxidoreductases acting on a peroxide as acceptor (1.11)
    • C12Y111/02—Oxidoreductases acting on a peroxide as acceptor (1.11) with H2O2 as acceptor, one oxygen atom of which is incorporated into the product (1.11.2)
    • C12Y111/02002—Myeloperoxidase (1.11.2.2)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS VAGINAIS EMPRE- GANDO ENZIMAS DE PRODUÇÃO DE PERÓXIDO E PEROXIDASES".
REFERÊNCIAS CRUZADAS O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente
Provisório N2 de Série 60/828.933 de Michael Pellico e Rajvinder Kaur Atwal intitulado "Methods and Compositions for the Treatment of Vaginal Diseases Employing Peroxide-Producing Enzymes and Peroxidases" depositado em de outubro de 2006, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos e composições para o tratamento de doenças vaginais empregando enzimas de produção de peró- xido e peroxidases.
A vagina saudável tem vários fatores de proteção naturais contra
infecção por DST/HIV e doenças relacionadas. Na puberdade, com o início da menstruação, o trato genital feminino sofre mudanças devido à influência do hormônio do sexo feminino, estrogênio. Logo após o nascimento, a vagina fica colonizada com corynebacteria, staphylococci, nonpyogenic streptococci, Escherichia coli e uma bactéria do ácido láctico historicamente chamada "bacilo de Doderlein" (Lactobacillu aeidophillus). Durante a vida reprodutora, da puberdade até a menopausa, o epitélio vaginal contém glicogênio devido às ações de estrogênios em circulação. O bacilo de Doderlein predomina, sendo capaz de metabolizar o glicogênio em ácido láctico. O ácido láctico e outros produtos de metabolismo inibem colonização por todos exceto o baci- lo de Doderlein e um número selecionado de bactérias do ácido láctico. O pH baixo resultante do epitélio vaginal previne estabelecimento da maioria das bactérias bem como a levedura potencialmente patogênica, Candida albieans. Este é um exemplo impressionante do efeito protetor da flora bac- teriana normal para seu hospedeiro humano.
Durante a puberdade a mucosa vaginal antes fina e frágil se de- senvolve roliça e resiliente, e se torna rica em glicogênio (um carboidrato que pode ser hidrolisado em glicose através de reações enzimáticas). Agora, organismos saudáveis, os Iactobacilos começam a ter sucesso. Lactobacilo usa glicogênio como uma fonte de energia, quebrando-o em glicose e ácido láctico. Sob a influência de ácido láctico, a vagina mantém um pH baixo de 5 aproximadamente 4,0. Este ambiente ácido faz duas coisas: (1) ele mata germes e (2) ele faz com que células epiteliais escamosas (membrana mu- cosa) cubram as células colunares frágeis, expostas, do canal cervical. Lac- tobacilo também produz peróxido de hidrogênio, que pode matar alguns pa- tógenos. Imunofatores de proteção na vagina incluem defensinas, anticor- 10 pos, citocinas não-específicas e respostas inflamatórias.
Conforme previamente mencionado, a espécie Lactobacilo pro- duz peróxido de hidrogênio especialmente Lactobacillus delbrueckii, Lacto- baeillus aeidophilus, Lactobacillus erispatus, Lactobacillus johnsonii e Lacfo- baeillus gasseri. Peróxido de hidrogênio atingiu concentrações de a partir de 0,05 a 1,0 mM, que sob aeração intensiva aumentaram para até 1,8 mM. Microorganismos relacionados ás patologias vaginais mostram resistência variada à ação de peróxido de hidrogênio puro. A maioria da atividade inibi- dora potente contra bactérias e levedura foi apresentada por sobrenadante de cultura de Lactobacilo produzindo H2O2, seguido pela linhagem não- produtora e H2O2 pura. A atividade antimicrobiana de Lactobacilos é uma soma de vários mecanismos inibidores onde H2O2 desempenha ãlgum pa- pel, mas não um crucial, em adição a outras substâncias. Um trabalho de Magdalena Strus intitulado "The In Vitro Effect of Hydrogen Peroxide on Va- ginal Microbial Communities" mostrou que peróxido de hidrogênio é impor- tante por causa de seu papel no sistema antibacteriano da peroxidase.
A vagina é realmente muito boa em cuidar de si mesma se dei- xada por conta de seus próprios dispositivos. Pode sair algo errado se qual- quer coisa acontecer para romper este equilíbrio saudável, normal. Causas comuns incluem antibióticos, lavagem excessiva, ducha ou o uso de sabão 30 forte, géis de banho e desodorantes vaginais. É normal para mulheres ter uma quantidade variável de descarga vaginal, que é geralmente branca ou transparente. Isto pode aumentar um pouco antes de um período ou durante a gravidez. Há várias infecções pequenas comuns que podem afetar a vagi- na: isto frequentemente causa uma mudança do tipo normal de descarga. Ela pode ficar com cheiro mais forte, amarela ou espumada. A descarga po- de acontecer com alguma dor, coceira, queima ou fissuras na pele. As infec- 5 ções vaginais mais comuns são: candidíase vaginal, vaginose bacteriana e tricomoníase.
Uma parte-chave da proteção da vagina vem das enzimas pero- xidase mieloperoxidase e lactoperoxidase. Outra enzima antibacteriana im- portante na vagina é Iisozima. Embora não uma enzima, a proteína Iactofer- rina é também importante para o sistema de defesa da vagina.
Mieloperoxidase é virucidal para vírus da imunodeficiência tipo 1 (HIV-1). Mieloperoxidase com o íon de cloro presente no meio não requereu H2O2 exógeno. O peróxido de hidrogênio vem das células infectadas com HIV-1. No trabalho "Virucidal Effect of Myeloperoxidase on Human Immuno- 15 deficient HIV 1 Infected Cells" os autores J. Chochola e Y. Yamaguchi mos- tram que mieloperoxidase é virucidal para vírus tipo 1 da imunodeficiência humana (HIV-1). A enzima catalase inibiu parcialmente o efeito virucidal de mieloperoxidase.
A enzima lactoperoxidase combina as bactérias produzidas por H2O2 com o cloreto de íons, iodeto, ou com tiocianato para produzir um a- gente antibacteriano e antifúngico forte.
A lactoperoxidase é uma enzima protetora-chave encontrada no leite, nas passagens das vias aéreas, saliva e vagina. A enzima converte peróxido de hidrogênio, um radical livre potencialmente perigoso, em um 25 agente antibacteriano tal como hipotiocianato. A lactoperoxidase, junto com outros fatores, ajuda a controlar a flora vaginal e torna o ambiente adequado para o crescimento equilibrado de organismos benéficos. A Iactoferrina é uma proteína de ligação de ferro que é encontrada na vagina, saliva, passa- gens da via aérea e nos intestinos. A Iactoferrina vaginal parece estar sob 30 controle hormonal. Variações na concentração de Iactoferrina vaginal podem resultar em alterações em susceptibilidade a patógenos bacterianos tal como Neisseria gonorrheae. Diferente de muitos agentes antibióticos tradicionais, a Iactoferri- na parece exercer seu efeito de várias maneiras diferentes. Principalmente, a Iactoferrina se liga a ferro, tornando-o indisponível para funções metabóli- cas essenciais relacionadas com crescimento e reprodução/replicação. Em 5 essência, um dos principais mecanismos de ação é privar de alimento esses organismos. A Iactoferrina pode também interferir com absorção e metabo- lismo de glicose. A Iactoferrina também parece interferir com a habilidade de vírus não-vivos em infectar células.
No passado infecções vaginais eram tratadas com vários agen- 10 tes antibacterianos e antifúngicos tal como nistatina, tetraciclina, miconazol, clotrimazol, fluconazol ou itraconazol. O problema associado com a maioria dos agentes antibacterianos é que eles também matam organismos benéfi- cos que são importantes para a saúde da vagina. A Publicação de Pedido de Patente U.S. N- 2004/0126369 Al de Payne e outros ensina uso de enzimas 15 de geração de peróxido e substratos para a produção de peróxido de hidro- gênio. No entanto alguns estudos têm mostrado que peróxido de hidrogênio pode causar dano a tecido e não é muito eficaz como um agente antibacteri- ano.
Introdução direta de Iactobacilos na vagina não é eficaz porque com muita frequência os Iactobacilos não se estabelecem. Isto acontece porque o ambiente para o seu crescimento não é ideal. Se ele fosse eles cresceriam muito bem sérti a necessidade de introduzi-los.
Várias peroxidases desempenham um papel importante na pro- teção de mamíferos contra infecções. As peroxidases mais importantes são 25 lactoperoxidase, mieloperoxidase e eosinófilo peroxidase. Essas várias pe- roxidases foram encontradas na saliva, leite, secreções vaginais e recente- mente nos pulmões e no sinus. Enzimas peroxidases seqüestram peróxido de hidrogênio potencialmente tóxico e então são também parte importante da defesa do corpo contra dano por radical livre.
Na boca há uma necessidade de defesa contra peróxido de hi-
drogênio porque o peróxido de hidrogênio é formado por bactérias coloni- zando a membrana mucosa. Na saliva, a lactoperoxidase desintoxica peró- xido de hidrogênio na presença de tiocianato através da sua conversão em hipotiocianita (OSCN), oxigênio molecular (O2) e água. O íon de hipotiociani- ta então inibe bactérias de produção de peróxido de hidrogênio. A lactopero- xidase então forma uma parte-chave das defesas antibacterianas da saliva.
5 No leite a segunda proteína mais abundante é a lactoperoxidase.
Em 1924 Hanssen sugeriu que as propriedades bacterianas do leite contra bactérias tal como espécie Salmonella, incluindo S. paratyophosa, são o re- sultado de sua atividade de peroxidase. Deste então vários estudos confir- maram sua atividade. A partir de 1976 para a frente, Thomas e colaborado- 10 res estabeleceram “OSCN (íon de hipotiocianita) e seu ácido conjugado, HOSCN, como um agente de oxidação para sulfidrilas e proteínas bacteria- nas. Em particular, a oxidação dos grupos sulfidrila de cisteína, um aminoá- cido que é um constituinte de proteínas, em um dissulfeto pode resultar na desnaturação e inativação das proteínas. Muitas enzimas têm um grupo sul- 15 fidrila como parte de seu sítio ativo.
No estudo "Isolation and Characterization of a Pheroxidase from the Airway" Salathe e Holderby mostraram que uma peroxidase seqüestra peróxido de hidrogênio das vias aéreas. Peróxido de hidrogênio é um medi- ador importante de inflamação da via aérea. Eles mostraram que esta pero- 20 xidase era similar à lactoperoxidase, mas era diferente de outras peroxida- ses incluindo mieloperoxidase, eosinófilo peroxidase e glutationa peroxidase. Como na cavidade oral e na vagina, a peroxidase controla radicais livres e catalisa o funcionamento de compostos biocidas. Isto é especialmente im- portante durante momentos de infecção. Por exemplo, a bactéria Strepto- 25 coccus pneumoniae produz quantidades grandes de peróxido hidrogênio que inflama tecido pulmonar. Os autores designaram a atividade de peroxidase encontrada em secreções traqueais peroxidase da via aérea (APO). Esta peroxidase, tal como lactoperoxidase na saliva, é provável de ser biocida contra bactérias, fungos e vírus e agir como um sequestrante de peróxido de 30 hidrogênio durante inflamação da via aérea. Em um estudo publicado em 2000 intitulado "The Lactoperoxidase System Functions in Bacterial Clearan- ce of Airways" de Gersen, Sabater e Seuri a peroxidase da via aérea foi mostrada ser idêntica à lactoperoxidase do leite. Seus dados também mos- traram que o sistema de lactoperoxidase é um grande contribuinte para sis- temas de defesa da via aérea. Conforme descrito antes, o sistema de lacto- peroxidase é um sequestrantes de radical livre significante. Estudos têm 5 mostrado que infecções por S. pneumoniae estão associadas com dano sig- nificante a epitélio alveolar.
Como em outras partes do corpo, o sistema de lactoperoxidase, junto com outra peroxidase, Iisozima e lactoferrina, geralmente funciona mui- to bem em purgar o corpo de organismo prejudiciais. No entanto, em mo- 10 mentos de infecções severas, este sistema protetor pode ser subjulgado. Além de infecções, outra causa potencial de níveis altos de peróxido de hi- drogênio é encontrada em pacientes sofrendo de falência respiratória aguda ou de ARDS (síndrome do desconforto respiratório agudo). Pacientes com falência respiratória aguda ou ARDS exibem concentrações mais altas de 15 peróxido de hidrogênio do que pacientes controle.
Várias patentes e pedidos de patente descrevem o uso de um sistema enzimático para produzir um efeito antibacteriano ou biocida. A Pa- tente U.S. Na 4.370.199 para Orndorff (1983) descreve um método de morte e inibição do crescimento de microorganismos em correntes de processo 20 industrial pela ação de um sistema biocida enzimaticamente catalisado que utilizou uma enzima desidrogenase de planta tal como peroxidase de rábano silvestre na presença de um oxidante tal como peróxido de hidrogênio para oxidar um sal de haleto tal como iodeto de potássio ou cloreto de sódio para produzir um produto de oxidação que é tóxico para microorganismos.
A Patente U.S. N- 4.150.113 para Hoogendoorn e outros (1979)
e Patente U.S. N- 4.178.362 para Hoorgendoorn e outros (1979) descrevem, respectivamente, uma pasta de dentes enzimática e um dentifrício mastigá- vel enzimático contendo glicose oxidase que age sobre a glicose presente na saliva e placa dental para produzir peróxido de hidrogênio. Os donos da 30 patente notam que bactérias orais, através de sistemas de enzima tendo grupos sulfidrila, realizam glicólise de produtos alimentícios contendo açúca- res e apontam que lactoperoxidase, que está presente na saliva, provê o meio para transferência de oxigênio de peróxido de hidrogênio para bacté- rias orais resultando na oxidação das enzimas contendo grupo sulfidrila em enzimas inativas onde os grupos sulfidrila foram oxidados em grupos dissul- feto. É ainda descrito que o dentifrício pode ser formulado com tiocianato de 5 potássio.
A Patente U.S. Ne 4.269.822 para Pellico e outros (1981) des- creve um dentifrício antisséptico contendo um substrato de aminoácido oxi- dável e uma enzima oxidorredutase específica para o substrato para produ- ção de peróxido de hidrogênio e amônia quando da aplicação oral do denti- 10 frício, com estabilidade de pré-aplicação sendo mantida limitando a quanti- dade de qualquer água presente no dentifrício.
A Patente U.S. Na 4.537.764 para Pellico e outros (1985) des- creve um dentifrício enzimático contendo β-D-glicose e glicose oxidase para produção de peróxido de hidrogênio quando da aplicação oral do dentifrício, 15 com estabilidade de pré-aplicação sendo mantida limitando qualquer água no dentifrício para não mais do que cerca de 10% em peso com base no pe- so do dentifrício.
A Patente U.S. Na 4.576.817 para Montgomery e outros (1986) descreve bandagens e almofadas enzimáticas, para aplicações de contato 20 com o corpo, contendo, por exemplo, glicose oxidase que catalisa uma rea- ção entre β-D-glicose, água e oxigênio no soro para produzir peróxido de hidrogênio. A bandagem e as almofadas podem conter ainda uma peroxida- se e um sal oxidável tal como sais de tiocianato, cloreto ou iodeto de sódio e potássio que, na presença de peróxido de hidrogênio e peroxidase, são oxi- 25 dados para hipotiocianita, hipoclorito e hipoiodito, respectivamente, e que funcionam como inibidores bacterianos.
A Patente U.S. Na 4.564.519 para Pellico e outros (1986) des- creve um dentifrício mastigável bienzimático que contém, por exemplo, gli- cose e glicose oxidase para produção de peróxido de hidrogênio quando da 30 mastigação do dentifrício e contém ainda um sal de tiocianato e lactoperoxi- dase para reagir com o peróxido de hidrogênio para produzir um inibidor bacteriano de hipotiocianita, com estabilidade de pré-aplicação sendo manti- da através de limitação de qualquer água não-ligada no dentifrício mastigá- vel para uma quantidade de não mais do que cerca de 1,0 por cento em pe- so, e limitando a água total, ligada e não-ligada, para não mais do que cerca de 10 por cento em peso em peso. A Patente U.S. N2 4.578.365 para Pellico 5 e outros (1986) descreve um dentifrício bienzimático que contém, por exem- plo, glicose e glicose oxidase para produção de peróxido de hidrogênio quando da aplicação oral do dentifrício e contém ainda um sal de tiocianato e lactoperoxidase para reação com o peróxido de hidrogênio para produzir uma hipotiocianita, com estabilidade de pré-aplicação sendo mantida Iimi- 10 tando qualquer água no dentifrício para não mais do que cerca de 10 por cento em peso com base no peso do dentifrício.
A Patente U.S. N2 4.617.190 para Montgomery (1986) descreve um leite em pó enzimático que contém, por exemplo, glicose, glicose oxida- se, uma peroxidase e iodeto de potássio para produção de hipoiodito, um inibidor bacteriano aniônico no leite reconstituído.
A Patente U.S. N2 5.336.494 para Pellico (1994) descreve um produto animal enzimaticamente revestido, oralmente mastigável, que con- tém, por exemplo, β-D-glicose e glicose oxidase para produção de peróxido de hidrogênio quando da mastigação oral do produto e pode conter ainda 20 uma peroxidase e um sal de metal alcalino de um ânion aceitador de oxigê- nio tal como iodeto de potássio para reação com peróxido de hidrogênio pa- ra produzir hipoiodito, um inibidor bacteriano aniônico.
A Patente U.S. N2 5.453.284 para Pellico (1995) descreve um dentifrício enzimático aquoso tendo um teor de água em excesso de 10 por 25 cento em peso e que contém, por exemplo, β-D-glicose e glicose oxidase para produção de peróxido de hidrogênio quando da aplicação oral do denti- frício e pode conter ainda uma peroxidase e um sal de metal alcalino oxidá- vel tal como o sal de tiocianato, cloreto ou iodeto de sódio ou potássio para reação com peróxido de hidrogênio para produzir um inibidor bacteriano ani- 30 ônico. Estabilidade de pré-aplicação é mantida através da adição de um es- pessante solúvel em água em uma quantidade de modo que o dentifrício tem uma viscosidade de a partir de cerca de 800 a cerca de 75.000 centipoises. Deste modo, há uma necessidade de métodos e composições aperfeiçoados para tratar doenças e condições vaginais, particularmente doenças e condições vaginais que são de origem bacteriana ou fúngica. Há ainda uma necessidade de métodos e composições aperfeiçoados que se- 5 jam seguros e possam ser usados junto com outros componentes antibacte- rianos ou antifúngicos. Em particular, há uma necessidade de métodos e condições aperfeiçoados que vão encorajar o crescimento de Iactobacilos na vagina, que então exercem controle biológico natural sobre o crescimento de patógenos bacterianos e fúngicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção compreende a introdução na vagina do sis- tema de peroxidase completo. Este sistema compreende uma peroxidase tal como lactoperoxidase ou mieloperoxidase e um substrato tal como tiocianato de potássio. Este sistema requer peróxido de hidrogênio que está presente 15 na vagina. Se peróxido de hidrogênio suficiente não estiver presente na va- gina, então a presente invenção tem, como parte dela, a adição de uma en- zima oxidorredutase e seu substrato específico. Este sistema de enzima na presente invenção vai prover um ambiente de crescimento ideal para Iacto- bacilos. Os Iactobacilos vão então inibir o crescimento de bactérias patogê- 20 nicas e também prevenir o crescimento em excesso de levedura.
A composição pode compreender ainda uma quantidade eficaz de um inibidor que é específico para catalase. Tipicamente, o inibidor que é específico para catalase é um sal de ácido ascórbico. Tipicamente, o sal de ácido ascórbico é selecionado do grupo consistindo em ascorbato de sódio, 25 ascorbato de potássio, ascorbato de cálcio, palmitato de ascorbila e misturas dos mesmos. A composição pode compreender ainda um sal de ferro; tipi- camente, o sal de ferro é selecionado do grupo consistindo em sulfato terro- so, cloreto ferroso e iodeto ferroso.
A composição pode compreender ainda uma quantidade de uma aminoexose eficaz no aumento do rendimento ou acúmulo de biocida forma- do. Tipicamente, a aminoexose é uma aminoglicose. Tipicamente, a amino- glicose é selecionada de glicosamina, N-acetilglicosamina e misturas das mesmas.
Na composição, os meios podem ser, cada um, independente- mente selecionados do grupo consistindo em água, glicerol, sorbitol, propile- no glicol e misturas dos mesmos, contanto que pelo menos um dos meios inclua uma proporção substancial de água.
A composição pode compreender ainda um agente de tampo- namento. Tipicamente, o agente de tamponamento é selecionado do grupo consistindo em estearato de sódio, estearato de potássio e estearato de cál- cio.
A composição pode compreender ainda qualquer uma de Iisozi-
ma, Iactoferrina ou um esteróide. Tipicamente, o esteróide é selecionado do grupo consistindo em hidrocortisona, beclometasona, budenosida, ciclesoni- da, flunisolida, fluticasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona, e os sais, solvatos, análogos, congêneres, bioisósteres, pro- 15 dutos de hidrólise, metabólitos, precursores e pró-fármacos dos mesmos. De preferência, o esteróide é hidrocortisona.
Outra modalidade de uma composição terapêutica de acordo com a presente invenção é uma composição compreendendo:
(1) uma enzima peroxidase que catalisa uma reação entre pe- róxido de hidrogênio e um sal que age como um aceitador de oxigênio e é
capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida, a enzi- ma peroxidase estando presente em uma quantidade suficiente de modo que o biocida é produzido em uma concentração terapeuticamente eficaz;
(2) um sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida em uma quan- tidade suficiente para formar uma concentração terapeuticamente eficaz do biocida; e
(3) um meio aquoso onde a enzima peroxidase e o sal que age como um aceitador de oxigênio são estáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma modalidade da presente invenção é uma composição tera- pêutica para administração vaginal compreendendo: (1) um primeiro componente compreendendo:
(a) um de:
(i) uma enzima oxidorredutase que produz peróxido de hidrogênio através da catálise da oxidação de um substrato para o qual a
enzima oxidorredutase é específica, o primeiro componente compreendendo uma quantidade suficiente da enzima oxidorredutase que uma quantidade de peróxido de hidrogênio suficiente para reagir com uma peroxidase é produ- zida; e
(ii) um substrato que é oxidável em uma reação cata-
Iisada pela enzima oxidorredutase em uma quantidade suficiente que uma
quantidade de peróxido de hidrogênio suficiente para reagir com uma pero- xidase é produzida;
(b) uma enzima peroxidase que catalisa uma reação entre pe- róxido de hidrogênio e um sal que age como um aceitador de oxigênio e é
capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida, a enzi- ma peroxidase estando presente em uma quantidade suficiente de modo que o biocida é produzido em uma concentração terapeuticamente eficaz; e
(c) um meio aquoso ou não-aquoso onde as enzimas e o substrato oxidável, se presente, são estáveis;
(2) um segundo componente compreendendo:
(a) a outra da enzima oxidorredutase e o substrato que é oxi- dável em uma reação catalisada pela enzima oxidorredutase que não está presente em (1);
(b) um sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz
de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida em uma quan- tidade suficiente para formar uma concentração terapeuticamente eficaz do biocida; e
(c) um meio aquoso ou não-aquoso onde a outra da enzima oxidorredutase e o substrato oxidável e o sal que age como um aceitador de
oxigênio são estáveis, contanto que um dos meios do primeiro componente e do segundo componente seja aquoso, de modo que a composição seja adequada para administração vaginal. A presente modalidade é particularmente adequada para o tra- tamento de doenças e condições tal como aquelas causadas por fungo onde não há nenhum peróxido de hidrogênio endógeno adicional ou apenas uma quantidade mínima de peróxido de hidrogênio endógeno produzido pelo pro- 5 cesso de doença. Na presente modalidade, então, um substrato oxidável e uma enzima oxidorredutase específica para o substrato são adicionados a fim de assegurar que uma quantidade adequada de peróxido de hidrogênio crie uma quantidade eficaz de biocida.
Em uma alternativa da composição conforme acima descrito, o primeiro componente inclui a enzima oxidorredutase. Em outra alternativa da composição conforme acima descrito, o primeiro componente inclui o subs- trato oxidável.
Tipicamente, a composição compreende de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 500 Unidades Internacionais da enzima oxidorredutase. Tipi- 15 camente, a composição compreende de a partir de cerca de 0,015 a cerca de 0,6 milimol do substrato oxidável. Tipicamente, a composição compreen- de de a partir de cerca de 0,05 a cerca de 30 Unidades Internacionais da enzima peroxidase. Tipicamente, a composição compreende de a partir de cerca de 0,0001 a cerca de 0,01 milimol do sal que age como um aceitador 20 de oxigênio.
Em uma alternativa, os meios dos primeiro e segundo compo- nentes são ambos meios aquosos. Em outra alternativa, o meio do primeiro componente pode ser um meio não-aquoso tal como glicerol. Conforme aqui usado, o termo "aquoso" não exclui ingredientes não-aquosos tal como glice- 25 rol ou sorbitol, contanto que uma proporção significante de água esteja pre- sente no meio.
Mais de uma enzima peroxidase pode ser incluída. Por exemplo, ambas lactoperoxidase e peroxidase de rábano silvestre podem ser usadas.
Conforme aqui usado, o termo Unidade Internacional (Internatio- nal Unit (IU)) é definido como a quantidade de enzima que catalisa a conver- são de um micromol de substrato por minuto sob condições de ensaio pa- drão definidas para aquela enzima. A enzima oxidorredutase é tipicamente selecionada do grupo consistindo em glicose oxidase, galactose oxidase, urato oxidase, colina oxi- dase, D-aminoácido oxidase, D-glutamato oxidase, glicina oxidase, oxidase glicólica, L-sorbose oxidase, álcool oxidase e amino oxidase. Outras enzi- 5 mas podem ser alternativamente usadas, tal como nitroetano oxidase, D- aspartato oxidase, L-aminoácido oxidase, piridoxamina fosfato oxidase, eta- nolamina oxidase, piruvatooxidase, oxalato oxidase, hexose oxidase, coles- terol oxidase, aril álcool oxidase, piridoxino 4-oxidase, desidrooroato oxida- se, Iatosterol oxidase, sarcosina oxidase, N-metilaminoácido oxidase, N6- 10 metillisina oxidase, 6,L-nicotina oxidase, 6-hidróxi-D-nicotina oxidase, 3- hidroxiantranilato oxidase, aldeído oxidase e xantina oxidase, conforme des- crito na Patente U.S. Na 4.340.448 para Schiller e outros, incorporada aqui a título de referência.
Para essas enzimas, glicose oxidase catalisa a reação de β-D- glicose, água e oxigênio para produzir peróxido de hidrogênio e ácido glucô- nico. Galactose oxidase catalisa a reação de D-galactose e oxigênio para produzir peróxido de hidrogênio e D-galacto-hexodialdose. Urato oxidase catalisa a reação de ácido úrico, água e oxigênio para produzir peróxido de hidrogênio, alantoína e dióxido de carbono. Colina oxidase catalisa a reação de colina e oxigênio para produzir peróxido de hidrogênio e betaína aldeído. D-aminoácido oxidase catalisa a reação de D-aminoácidos tal como D- prolina, D-metionina, D-isoleucina, D-alanina, D-valina ou D-fenilalanina com água e oxigênio para produzir peróxido de hidrogênio, amônia e o D-ceto ácido correspondendo ao D-aminoácido sendo oxidado. D-glutamato oxidase catalisa a reação de ácido D-glutâmico, água e oxigênio para produzir peró- xido de hidrogênio, amônia e 2-cetog luta rato. Glicina oxidase catalisa a rea- ção de glicina, água e oxigênio para produzir peróxido de hidrogênio, amônia e ácido glioxílico. Ácido glicólico oxidase (também conhecido como 2- hidroxiacido oxidase) catalisa a reação de ácido glicólico e oxigênio para produzir ácido 2-cetoacético e peróxido de hidrogênio. L-sorbose oxidase catalisa a reação de L-sorbose e oxigênio para produzir 5-desidro-D-frutose e peróxido de hidrogênio. Álcool oxidase catalisa a reação de álcool primário inferior ou um álcool insaturado e oxigênio para produzir aldeído e peróxido de hidrogênio correspondentes. Amino oxidase catalisa a reação de uma amina, tipicamente uma amina primária, mas também, em alguns casos, uma amina secundária ou terciária, água e oxigênio para produzir aldeído, 5 amônia e peróxido de hidrogênio correspondentes. Em uma reação ilustrati- va, glicose oxidase catalisa a reação de β-D-glicose, água e oxigênio duran- te aplicação à orelha externa para produzir peróxido de hidrogênio e ácido glucônico.
A enzima peroxidase é tipicamente uma de lactoperoxidase, pe- roxidase de rábano silvestre, mieloperoxidase, eosinófilo peroxidase e gluta- tiona peroxidase.
O sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de rea- gir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida é tipicamente um sal de metal alcalino de um ânion tal como tiocianato, iodato ou clorato. O sal de 15 metal alcalino é tipicamente um sal de sódio ou potássio, embora outros sais de metal alcalino tal como lítio ou césio possam ser alternativamente usa- dos.
As propriedades de várias oxidases preferidas adequadas para uso em composições de acordo com a presente invenção são conhecidas. 20 Por exemplo, a glicose oxidase de Aspergillus niger foi determinada ter um peso molecular de 150.000 (Pazur e outros (1965)). A enzima é uma glico- proteína contendo duas moléculas da co-enzima redox flavina adenina dinu- cleotídeo (FAD). A composição do aminoácido foi determinada. O ponto i- soelétrico da enzima é 4,2, O pH ótimo da enzima é 5,5 com uma faixa de 25 pH ampla de a partir de 4 a 7. Inibidores da enzima incluem íons de prata monovalentes e íons de mercúrio e cobre divalentes.
Galactose oxidase de Dactylium dendroides tem um peso mole- cular de 42.000, Ela é uma metaloenzima contendo átomo de um grama de cobre por mol. A composição do aminoácido foi determinada. O pH ótimo da enzima é 7.
Urato oxidase (uricase) de fígado de porco para engorda ou fí- gado de boi para abate tem um peso molecular de 100.000. Ela é uma meta- Ioenzima contendo átomo de um grama de cobre por mol. O ponto isoelétri- co da enzima é 6,3. O pH ótimo da enzima é 9.
D-aminoácido oxidase de rim de porco para engorda tem um peso molecular de 90.000. A enzima é uma glicoproteína contendo duas mo- 5 léculas de flaviina adenina dinucleotídeo. O pH ótimo da enzima é 9,1. Cer- tos metais pesados são inibidores da enzima.
O substrato oxidável está tipicamente presente na composição terapêutica em uma concentração de a partir de cerca de 0,015 milimol por mililitro de líquido a cerca de 0,6 milimol por grama de composição. De pre- 10 ferência, o substrato oxidável está presente na composição terapêutica em uma concentração de a partir de cerca de 0,025 milimol por grama de com- posição a cerca de 0,1 milimol por grama de composição. O sal que age co- mo um aceitador de oxigênio está tipicamente presente na composição tera- pêutica em uma concentração de a partir de cerca de 0,0001 milimol a cerca 15 de 0,01 milimol por grama de composição. O sal que age como um aceitador de oxigênio está de preferência presente na composição terapêutica em uma concentração de a partir de cerca de 0,001 milimol a cerca de 0,006 milimol por grama de composição.
Tipicamente, a enzima oxidorredutase está presente na compo- 20 sição terapêutica em uma concentração de a partir de cerca de 0,5 Ul a cer- ca de 500 Ul por grama de composição. De preferência, a enzima oxidorre- dutase está presente na composição terapêutica em uma concentração de a partir de cerca de 10 Ul a cerca de 40 Ul por grama de composição. Enzi- mas oxidorredutase são fornecidas em forma seca ou líquida com o rótulo 25 especificando a concentração em Unidades Internacionais em uma base por grama ou por mililitro, conforme apropriado.
Conforme acima indicado, a composição terapêutica de acordo com a presente invenção é também provida com uma segunda enzima. A segunda enzima é uma peroxidase. Uma peroxidase adequada é Iactopero- 30 xidase. A lactoperoxidase é uma glicoproteína que, em uma modalidade co- mercial, é um pó Iiofilizado derivado de leite. Esta peroxidase comercial tem uma atividade de 80 Ul/mg e um peso molecular projetado de 93.000 para iodinação de L-tirosina. As propriedades fisico-químicas relatadas para lac- toperoxidase incluem um peso molecular de 78.000, um volume específico parcial, refletivo da composição do aminoácido, de 0,74 e a presença de 1,0 mol de heme por mol de lactoperoxidase. Conforme acima indicado, outras 5 peroxidases, incluindo, mas não limitado a, peroxidase de rábano silvestre, mieloperoxidase, peroxidase do eosinófilo e glutationa peroxidase podem ser alternativamente usadas.
A peroxidase está tipicamente presente na composição terapêu- tica em uma concentração de a partir de cerca de 0,05 Ul a cerca de 30 Ul por grama de composição; de preferência, a peroxidase está presente na composição terapêutica em uma concentração de a partir de cerca de 0,1 Ul a cerca de 1,0 Ul por grama de composição.
A integridade operável do sistema enzimático pode ser afetada pela presença de catalase, que está presente em glicose oxidase comercial bem como em tecido de membrana mucosa. Catalase, que é estranha para
0 sistema enzimático da presente invenção, compete com peroxidase quanto a peróxido de hidrogênio. A fim de reduzir a perda de peróxido de hidrogênio através da presença de catalase, uma quantidade eficaz de um inibidor en- zimático que é específico para catalase pode ser vantajosamente incorpora-
da a uma composição terapêutica de acordo com a presente invenção. Inibi- dores enzimáticos adequados específicos para catalase incluem, mas não estão limitados a, sais ascórbicos tal como ascorbato de sódio, ascorbato de potássio, ascorbato de cálcio, palmitato de ascorbila ou misturas dos mes- mos e podem ser incluídos em uma composição terapêutica de acordo com 25 a invenção. Uma concentração eficaz de sal ascórbico em composições de acordo com a presente invenção é de a partir de cerca de 1 x 10'6 a cerca de
1 x 10 4 milimol por grama de composição terapêutica. Sais de ferro tal como sulfato ferroso, cloreto ferroso ou iodeto ferroso podem ser também incorpo- rados a uma composição terapêutica de acordo com a presente invenção
como um potencializador para o sal ascórbico em seu papel como inibidor de catalase. Um sal de ferro particularmente preferido é sulfato ferroso.
Composições terapêuticas de acordo com a presente invenção podem ser também vantajosamente formuladas com uma aminoexose a fim de aumentar o rendimento ou acúmulo de agente biocida aniônico oxidado, a quantidade da aminoexose sendo eficaz para aumentar o rendimento ou a- cúmulo de agente biocida aniônico oxidado. Tipicamente, a aminoexose é 5 uma aminoglicose, mas outras aminoexoses tal como aminogalactose po- dem ser alternativamente usadas. Tipicamente, a aminoglicose é seleciona- da do grupo consistindo em glicosamina, N-acetilglicosamina e misturas das mesmas. A aminoglicose está tipicamente presente na composição terapêu- tica em uma concentração de a partir de cerca de 0,0001 milimol a cerca de 10 0,002 milimol por grama de composição. De preferência, a aminoglicose está presente na composição terapêutica em uma concentração de a partir de cerca de 0,0003 milimol a cerca de 0,001 milimol por grama de composição.
Os meios descritos acima tipicamente são, cada um, indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em água, glicerol, sorbitol, propileno glicol e misturas dos mesmos, contanto que pelo menos um dos meios inclua uma proporção substancial de água. Conforme aqui usado, o termo "proporção substancial de água" é definido como uma quantidade su- ficiente de água quando os dois componentes são misturados de modo que íons podem ser eficientemente solvatados e que reações enzimáticas que requerem a participação de espécies iônicas possam prosseguir eficiente- mente. Ainda, meios não-aquosos podem incluir solventes com propriedades substancialmente equivalentes que são de não-desnaturação com relação às enzimas e servem como meios adequados para catálise das reações ca- talisadas pelas enzimas. Os meios estão tipicamente presentes na composi- ção em uma concentração total de a partir de cerca de 80 por cento em peso a cerca de 96 por cento em peso. De preferência, os meios estão presentes na composição em uma concentração total de a partir de cerca de 90 por cento em peso a cerca de 96 por cento em peso. Os meios e as concentra- ções dos mesmos são selecionados de modo a prover a composição com características de aplicação responsivas à pressão apropriadas. Tipicamen- te, os meios agem como um lubrificante. Outros ingredientes podem ser in- cluídos nos meios. Em algumas alternativas, os produtos do sistema de enzima ati- vado da composição terapêutica incluem um ácido orgânico fraco, tal como ácido glicônico. Neste caso, é vantajoso formular a composição com um a- gente de tamponamento a fim de neutralizar o ácido orgânico. Agentes de 5 tamponamento adequados incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido esteárico tal como estearato de sódio, estearato de potássio ou estearato de cálcio. Um sal particularmente preferido de ácido esteárico é estearato de sódio. Esses sais podem estar presentes na composição em uma concen- tração de até cerca de 6,0 por cento em peso. Tipicamente, o sal está pre- 10 sente na composição em uma quantidade de a partir de cerca de 2,0 por cento em peso a cerca de 6,0 por cento em peso. Ácido cítrico pode ser também usado como um agente de tamponamento.
A composição pode incluir ainda um sal de ácido ascórbico tal como sorbato de sódio ou sorbato de potássio. Um sal preferido de ácido sórbico é sorbato de potássio.
Agentes terapêuticos adjuntos tal como a enzima lisozima, a pro- teína Iactoferrina e uma medicação antiinflamatória tal como um esteróide, incluindo, mas não limitado a, hidrocortisona, beclometasona, budenosida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metilprednisolona, prednisolona, predni- 20 sona e triamcinolona, bem como os sais, solvatos, análogos, congêneres, bioisósteres, produtos de hidrólise, metabólitos, precursores e pró-fármacos dos mesmos, podem ser adicionados às formulações enzimáticas da presen- te invenção. Um esteróide particularmente preferido é hidrocortisona.
Outros ingredientes geralmente conhecidos na técnica farma- 25 cêutica podem ser incorporados às composições terapêuticas de acordo com a presente invenção incluindo corantes, agentes de quelação, preserva- tivos e estabilizadores, contanto que esses ingredientes adicionais não ini- bam as reações de oxidação-redução sobre as quais a atividade das com- posições de acordo com a presente invenção depende.
Em outra modalidade da invenção, a enzima oxidorredutase e o
substrato que é oxidável são omitidos. Nesta modalidade, a composição in- clui a enzima peroxidase e o sal que age como um aceitador de oxigênio, e a composição age através da degradação de peróxido de hidrogênio endóge- no, tal como ocorre em tecidos vaginais e outro local no corpo.
Em geral, a presente modalidade da composição compreende:
(1) uma enzima peroxidase que catalisa uma reação entre pe- róxido de hidrogênio e um sal que age como um aceitador de oxigênio e é
capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida, a enzi- ma peroxidase estando presente em uma quantidade suficiente de modo que o biocida é produzido em uma concentração terapeuticamente eficaz;
(2) um sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida em uma quan- tidade suficiente para formar uma concentração terapeuticamente eficaz do biocida; e
(3) um meio aquoso onde a enzima peroxidase e o sal que age como um aceitador de oxigênio são estáveis.
A enzima peroxidase e o sal que age como um aceitador de oxi-
gênio são conforme acima descrito.
Nesta alternativa, tipicamente, a composição compreende de a partir de cerca de 0,05 a cerca de 30 Unidades Internacionais da enzima peroxidase. Tipicamente, a composição compreende de a partir de cerca de 0,0001 a cerca de 0,01 milimol do sal que age como um aceitador de oxigê- nio.
Conforme acima descrito, a presente modalidade da composição pode compreender ainda uma quantidade eficaz de um inibidor que é eficaz para catalase. A presente modalidade da composição pode compreender 25 ainda um sal de ferro, conforme acima descrito. A presente modalidade da composição pode também compreender ainda uma quantidade de uma ami- noexose eficaz no aumento do rendimento ou acúmulo de biocida formado, conforme acima descrito. A presente modalidade da composição pode tam- bém compreender um agente de tamponamento, conforme acima descrito. 30 Ainda, a presente modalidade da composição pode compreender ainda qualquer um ou todos de lisozima, Iactoferrina ou um esteróide, conforme acima descrito. Em uma alternativa, uma composição terapêutica de acordo com a presente invenção que compreende um lubrificante antimicrobiano, enzi- mático, aquoso, hidroativado e/ou ativado com oxigênio, é estabilizada con- tra ativação enzimática antes da aplicação vaginal através da incorporação 5 de um espessante na formulação de modo a prover a formulação com uma viscosidade de imobilização de enzima que inibe ação enzimática durante processamento e na embalagem. Lubrificantes enzimáticos não-aquosos não precisam de um espessante como estabilizador. Um lubrificante enzimá- tico espessado ilustrativo com este aperfeiçoamento contém glicose oxidase, 10 glicose, lactoperoxidase, mieloperoxidase e tiocianato de potássio junto com carboximetil celulose e goma xantano em uma quantidade para prover o lu- brificante com uma viscosidade de pelo menos cerca de 700 cps. De prefe- rência, a viscosidade é de a partir de cerca de 700 cps a cerca de 100.000 cps para líquidos e géis finos contendo água. Outros espessantes são co- 15 nhecidos na técnica e podem ser alternativamente usados. Esses espessan- tes incluem copolímeros de hidroximetil celulose, metil celulose, polivinilpirro- Iidona (PVP), PVM, PVM/MA e misturas dos mesmos.
Tipicamente, quando a formulação é uma formulação aquosa, o teor de água é de a partir de cerca de 7% a cerca de 60% da composição terapêutica. No entanto, conforme descrito abaixo, a formulação pode ser uma formulação não-aquosa com substancialmente nenhum teor de água.
A forma física de uma formulação de acordo com a presente in- venção pode ser, por exemplo, uma solução, um gel, um creme ou um sólido tal como um supositório. Se a solução for um gel, a viscosidade do gel pode 25 ser escolhida para prover aplicação eficiente pelo usuário de acordo com princípios gerais de formulação de gel para composições farmacêuticas. O formador de gel ou formadores de gel particulares usados em uma formula- ção particular e suas concentrações podem ser determinados por uma pes- soa de habilidade comum na técnica. Tipicamente, formulações de acordo 30 com a presente invenção agem como um lubrificante na vagina.
Formulações de acordo com a presente invenção podem incluir componentes adicionais tal como, mas não limitado a, componente de for- mação de gel, um componente lipofílico, uma cera, um componente de ama- ciamento da pele, um componente emulsificante, um componente de adição de volume, um componente de goma ou outros componentes tal como ge- ralmente usado em composições farmacêuticas pretendidas para aplicação 5 vaginal, tal como estabilizadores, tampões, um corante, uma fragrância ou um preservativo. Em particular, formulações de acordo com a presente in- venção podem incluir um ou mais dos componentes que seguem: (1) triglice- rídeos caprílicos/cápricos; (2) glicerol; (3) dipropileno glicol; (4) tripropileno glicol; (5) goma xantano; (6) glicerídeo de amêndoa PEG-20; (7) um isopropil 10 éster de um ácido graxo de cadeia longa selecionado do grupo consistindo em miristato de isopropila, Iaurato de isopropila e estearato de isopropila, de preferência miristato de isopropila; (8) aloe vera\ (9) poliacrilato de só- dio/ácido poliacrílico; (10) cera de abelha; (11) estearato PEG-40; (12) polie- tileno glicol; e (13) Polawax.
Composições terapêuticas de acordo com a presente invenção
podem ser formuladas através de técnicas conhecidas no campo, incluindo técnicas que são convencionais no campo de cosmética e no campo de for- mulação de fármaco de venda de balcão e prescrição para mistura com componentes solúveis em lipídeo e componentes solúveis em água para a 20 preparação de líquidos, géis, cremes ou supositórios. Essas técnicas de mis- tura incluem ambas as misturas manual e mecânica e incluem mistura com homogeneização e mistura "sweep". As técnicas de mistura a serem usadas podem ser escolhidas por uma pessoa de habilidade comum na técnica com base em variáveis tal como a viscosidade dos componentes a serem mistu- 25 rados e o volume desses componentes, bem como a proporção relativa de ingredientes solúveis em lipídeo e solúveis em água, a proporção de água e a forma física final da formulação desejada.
Modalidades particulares de composições terapêuticas de acor- do com a presente invenção incluem, mas não estão limitadas ao que segue: A formulação 1 é um lubrificante enzimático aquoso contendo
cerca de 50% de água junto com um sistema de enzima incluindo D-glicose, glicose oxidase, Iactoperoxidase e tiocianato de potássio. Tipicamente, a Formulação 1 compreende:
(1) de a partir de cerca de 40% a cerca de 60% de água;
(2) de a partir de cerca de 19,2% a cerca de 28,8% de glicerol
99%;
(3) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de carboximetil
celulose;
(4) de a partir de cerca de 11,2% a cerca de 16,8% de triglice- rídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iac- toperoxidase;
(6) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de mie- loperoxidase;
(7) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase; e
(8) de a partir de cerca de 0,008% a cerca de 0,012% de fos-
fato de sódio.
De preferência, a formulação 1 compreende:
(1) cerca de 50% de água; (2) cerca de 24% de glicerol 99%; (3) cerca de 10% de carboximetil celulose; (4) cerca de 14% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (5) cerca de 0,015% de lactoperoxidase; (6) cerca de 0,015% de mieloperoxidase; (7) cerca de 0,030% de glicose oxidase; e (8) cerca de 0,010% de fosfato de sódio. A Formulação 2 é um lubrificante enzimático aquoso compreen- dendo 30% de água junto com um sistema enzimático.
Tipicamente, a Formulação 2 compreende:
(1) de a partir de cerca de 24% a cerca de 36% de água;
(2) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de glicerol;
(3) de a partir de cerca de 24% a cerca de 30% de tripropileno
glicol; (4) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de triglicerídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 2,4% a cerca de 3,6% de carboxi- metil celulose;
(6) de a partir de cerca de 2,4% a cerca de 3,6% de goma
xantano;
(7) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase; e
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase.
De preferência, a Formulação 2 compreende:
(1) cerca de 30% de água; (2) cerca de 25% de glicerol; (3) cerca de 30% de tripropileno glicol; (4) cerca de 10% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (5) cerca de 3,0%de carboximetil celulose (6) cerca de 3,0% de goma xantano; (7) cerca de 0,035% de lactoperoxidase; e (8) cerca de 0,030% de glicose oxidase. A Formulação 3 é um lubrificante enzimático aquoso compreen-
dendo 7% de água junto com um sistema de enzima.
Tipicamente, a Formulação 3 compreende:
(1) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de água;
(2) de a partir de cerca de 48% a cerca de 72% de glicerol
99%;
(3) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tripropile-
no glicol;
(4) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de triglicerídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 4,8% a cerca de 7,2% de carboxi-
metil celulose;
(6) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de glicerídeo de amêndoa PEG-20;
(7) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase; e
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase.
De preferência, a Formulação 3 compreende:
(1) cerca de 7,0% de água;
(2) cerca de 60% de glicerol 99%;
(3) cerca de 7,0% de tripropileno glicol;
(4) cerca de 10% de triglicerídeos caprílicos/cápricos;
(5) cerca de 6,0% de carboximetil celulose;
(6) cerca de 10% de glicerídeo de amêndoa PEG-20;
(7) cerca de 0,035% de lactoperoxidase; e
(8) cerca de 0,030% de glicose oxidase.
A Formulação 4 é um lubrificante enzimático aquoso em forma
de creme.
Tipicamente, a formulação 4 compreende:
(1) de a partir de cerca de 10,4% a cerca de 15,6% de água;
(2) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de glicerol
99%;
(3) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de gliceril po- limetacrilato;
(4) de a partir de cerca de 22,08% a cerca de 33,12% de poli- acrilato de sódio/ácido poliacrílico;
(5) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de propileno
glicol;
(6) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de triglicerí- deos caprílicos/cápricos;
(7) de a partir de cerca de 3,2% a cerca de 4,8% de goma
xantano;
(8) de a partir de cerca de 0,24% a cerca de 0,36% de mirista- to de isopropila; (9) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de aloe
vera;
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iac- toperoxidase;
(11) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de pe-
roxidase de rábano silvestre;
(12) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase; e
(13) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de iode- to de potássio.
Na Formulação 4, no lugar do miristato de isopropila, outro éster de isopropila de um ácido graxo de cadeia longa pode ser usado, incluindo, mas não limitado a, Iaurato de isopropila e estearato de isopropila.
De preferência, a Formulação 4 compreende:
(1) cerca de (2) cerca de (3) cerca de (4) cerca de (5) cerca de (6) cerca de (7) cerca de (8) cerca de (9) cerca de (10) cerca de (11) cerca de (12) cerca de (13) cerca de A Formulação 5 é um lubrificante enzimático não-aquoso em forma de gel. A viscosidade deste lubrificante não-aquoso é cerca de 80.000 cps.
Tipicamente, a Formulação 5 compreende:
(1) de a partir de cerca de 51,2% a cerca de 76,8% de glicerol 99%;
(2) de a partir de cerca de 4% a cerca de 6% de tripropileno
glicol;
(3) de a partir de cerca de 11,2% a cerca de 16,8% de triglice- rídeos caprílicos/cápricos;
(4) de a partir de cerca de 4,8% a cerca de 7,2% de carboxi- metil celulose;
(5) de a partir de cerca de 3,2% a cerca de 4,8% de goma
xantano;
(6) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de glicerí-
deo de amêndoa PEG-20;
(7) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iac- toperoxidase;
(8) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de pe- roxidase de rábano silvestre; e
(9) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase.
De preferência, a Formulação 5 compreende:
(1) cerca de 64% de glicerol 99%; (2) cerca de 5% de tripropileno glicol; (3) cerca de 14% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (4) cerca de 6,0% de carboximetil celulose; (5) cerca de 4,0% de goma xantano; (6) cerca de 10% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (7) cerca de 0,015% de lactoperoxidase; (8) cerca de 0,015% de peroxidase de rábano silvestre; e (9) cerca de 0,030% de glicose oxidase. A Formulação 6 é um lubrificante enzimático não-aquoso em forma de creme.
Tipicamente, a Formulação 6 compreende:
(1) de a partir de cerca de 20,8% a cerca de 31,2% de glicerol
99%; (2) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de tripropi- leno glicol;
(3) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerí- deos caprílicos/cápricos;
(4) de a partir de cerca de 3,2% a cerca de 4,8% de goma
xantano;
(5) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de glicerídeo de amêndoa PEG-20;
(6) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de polietileno
glicol;
(7) de a partir de cerca de 32% a cerca de 48% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de Iac- toperoxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,0040% a cerca de 0,0060% de
mieloperoxidase;
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iacto-
ferrina; e
(11) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iiso-
zima.
De preferência, a Formulação 6 compreende:
(1) cerca de 26% de glicerol 99%; (2) cerca de 10,0% de tripropileno glicol; (3) cerca de 10,0% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (4) cerca de 4,0% de goma xantano; (5) cerca de 5,0% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (6) cerca de 5,0% de polietileno glicol; (7) cerca de 40% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (8) cerca de 0,030% de lactoperoxidase; (9) cerca de 0,0050% de mieloperoxidase; (10) cerca de 0,015% de lactoferrina; e (11) cerca de 0,015% de lisozima. A Formulação 7 é um lubrificante enzimático não-aquoso em forma de gel.
Tipicamente, a Formulação 7 compreende:
(1) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de glicerol
99%;
(2) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de tripropi- leno glicol;
(3) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerí- deos caprílicos/cápricos;
(4) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de glicerídeo
de amêndoa PEG-20;
(5) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de polietileno
glicol;
(6) de a partir de cerca de 40% a cerca de 60% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico;
(7) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de Iac- toperoxidase;
(8) de a partir de cerca de 0,0040% a cerca de 0,0060% de mieloperoxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli-
cose oxidase;
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iacto-
ferrina;
(11) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iiso-
zima; e
(12) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tioci- anato de potássio.
De preferência, a Formulação 7 compreende:
(1) cerca de 20% de glicerol 99%;
(2) cerca de 10,0% de tripropileno glicol;
(3) cerca de 10,0% de triglicerídeos caprílicos/cápricos;
(4) cerca de 5,0% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; Γ (5) cerca de 5,0% de polietileno glicol; k (6) cerca de 50% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; * (7) cerca de 0,030% de lactoperoxidase; (8) cerca de 0,0050% de mieloperoxidase; 5 (9) cerca de 0,030% de glicose oxidase; (10) cerca de 0,015% de lactoferrina; (11) cerca de 0,015% de lisozima; e (12) cerca de 0,005% de tiocianato de potássio. A Formulação 8 é um lubrificante enzimático não-aquoso em
10 forma de gel espesso.
Tipicamente, a Formulação 8 compreende:
(1) de a partir de cerca de 24,8% a cerca de 37,2% de estea- rato PEG-40;
(2) de a partir de cerca de 26,4% a cerca de 39,6% de glicerol
15 99%;
(3) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tripropile- no glicol;
(4) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglice- rídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerí-
deo de amêndoa PEG-20;
(6) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polieti- leno glicol;
(7) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de polia-
25 crilato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de aloe
vera;
(9) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase;
(10) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli-
cose oxidase;
(11) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iacto- ferrina;
(12) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de liso- zima; e
(13) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tioci- anato de potássio.
De preferência, a Formulação 8 compreende: (1) cerca de 31 % de estearato PEG-40; (2) cerca de 33% de glicerol 99%; (3) cerca de 7,0% de tripropileno glicol; (4) cerca de 3,6% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (5) cerca de 7,1% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (6) cerca de 7,1% de polietileno glicol; (7) cerca de 11,1 % de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (8) cerca de 0,030% de aloe vera; (9) cerca de 0,035% de lactoperoxidase; (10) cerca de 0,030% de glicose oxidase; (11) cerca de 0,015% de lactoferrina; (12) cerca de 0,015% de lisozima; e (13) cerca de 0,005% de tiocianato de potássio. A Formulação 9 é um lubrificante enzimático não-aquoso em forma de gel espesso.
Tipicamente, a Formulação 9 compreende:
(1) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de cera de
abelha;
(2) de a partir de cerca de 27,2% a cerca de 40,8% a 99% de
glicerol;
(3) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tripropile- no glicol;
(4) de a partir de cerca de 10,88% a cerca de 16,32% de trigli- cerídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerí- deo de amêndoa PEG-20; 15
20
25
30
(6) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polieti- leno glicol;
(7) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de polia- crilato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase;
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iacto-
ferrina;
zima; e
(11) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iiso-
(12) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tioci- anato de potássio.
De preferência, a Formulação 9 compreende:
(1) cerca (2) cerca (3) cerca (4) cerca (5) cerca (6) cerca (7) cerca (8) cerca (9) cerca (10) cerca (11) cerca (12) cerca A Formulação 10 é um lubrificante enzimático não-aquoso em forma de gel espesso.
Tipicamente, a Formulação 10 compreende:
(1) de a partir de cerca de 24,8% a cerca de 37,2% de estea- rato PEG-40; (2) de a partir de cerca de 26,4% a cerca de 39,6% de glicerol * 99%;
(3) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tripropile- no glicol;
(4) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglice-
rídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerí- deo de amêndoa PEG-20;
(6) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polieti-
10 Ieno glicol;
(7) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de polia- crilato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de aloe
vera;
(9) de a partir de cerca de 0,008% a cerca de 0,012% de fos-
fato de sódio;
(10) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase;
(11) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli-
20 cose oxidase;
(12) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lacto- ferrina;
(13) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de liso- zima; e
(14) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tioci-
anato de potássio.
De preferência, a Formulação 10 compreende:
(1
(2
(3
(4 (5
cerca de 31% de estearato PEG-40;
cerca de 33% de glicerol 99%;
cerca de 7,0% de tripropileno glicol;
cerca de 3,6% de triglicerídeos caprílicos/cápricos;
cerca de 7,1% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (6) cerca de 7,1 % de polietileno glicol;
(7) cerca de 11,1 % de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) cerca de 0,030% de aloe vera;
(9) cerca de 0,010% de fosfato de sódio;
(10) cerca de 0,035% de lactoperoxidase;
(11) cerca de 0,030% de glicose oxidase;
(12) cerca de 0,015% de lactoferrina;
(13) cerca de 0,015% de lisozima; e
(14) cerca de 0,005% de tiocianato de potássio.
A Formulação 11 compreende um lubrificante enzimático não-
aquoso em forma sólida (supositório).
Tipicamente, a Formulação 11 compreende:
(1) de a partir de cerca de 32% a cerca de 48% de estearato
PEG-40;
(2) de a partir de cerca de 18,4% a cerca de 27,6% a 99% de
glicerol;
(3) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tripropile- no glicol;
(4) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglice-
rídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerí- deo de amêndoa PEG-20;
(6) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polieti- leno glicol;
(7) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de polia-
crilato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lac- toperoxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli-
cose oxidase;
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lacto- ferrina; (11) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de liso- zima; e
(12) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tioci- anato de potássio.
De preferência, a Formulação 11 compreende:
(1) cerca de 40% de estearato PEG-40;
(2) cerca de 23% de glicerol 99%;
(3) cerca de 7,0% de tripropileno glicol;
(4) cerca de 3,6% de triglicerídeos caprílicos/cápricos;
(5) cerca de 7,1% de glicerídeo de amêndoa PEG-20;
(6) cerca de 7,1% de polietileno glicol;
(7) cerca de 11,1 % de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) cerca de 0,035% de lactoperoxidase;
(9) cerca de 0,030% de glicose oxidase;
(10) cerca de 0,015% de lactoferrina;
(11) cerca de 0,015% de lisozima; e
(12) cerca de 0,005% de tiocianato de potássio.
A Formulação 12 compreende um lubrificante enzimático não- aquoso em forma sólida (supositório).
Tipicamente, a Formulação 12 compreende:
(1) de a partir de cerca de 26,16% a cerca de 39,24% de este- arato PEG-40;
(2) de a partir de cerca de 22,0% a cerca de 33,0% de glicerol
99%;
(3) de a partir de cerca de 9,04% a cerca de 13,56% de tripro-
pileno glicol;
(4) de a partir de cerca de 4,48% a cerca de 6,72% de triglice- rídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 9,12% a cerca de 13,68% de glice-
rídeo de amêndoa PEG-20;
(6) de a partir de cerca de 9,04% a cerca de 13,56% de polieti- leno glicol; (7) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase;
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lacto- ferrina; e
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de liso- zima.
De preferência, a Formulação 12 compreende:
(1 (2 (3 (4 (5
(6
(7 (8 (9
cerca de 32,7% de estearato PEG-40; cerca de 27,5% de glicerol 99%; cerca de 11,3% de tripropileno glicol; cerca de 5,6% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; cerca de 11,4% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; cerca de 11,3% de polietileno glicol; cerca de 0,035% de lactoperoxidase; cerca de 0,030% de glicose oxidase; cerca de 0,015% de lactoferrina; e
(10) cerca de 0,015% de lisozima.
A Formulação 13 é um lubrificante enzimático não-aquoso em
forma de gel espesso.
Tipicamente, a Formulação 13 compreende:
(1) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de Polawax;
(2) de a partir de cerca de 24% a cerca de 36% de glicerol
99%;
(3) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de tripropileno
glicol;
(4) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerí- deos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de glicerí-
deo de amêndoa PEG-20;
(6) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase; e
(7) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase.
De preferência, a Formulação 13 compreende:
(1) cerca de 25% de Polawax; (2) cerca de 30% de glicerol 99%; (3) cerca de 25% de tripropileno glicol; (4) cerca de 10% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (5) cerca de 10% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (6) cerca de 0,035% de lactoperoxidase; e (7) cerca de 0,030% de glicose oxidase. A Formulação 14 é um lubrificante enzimático não-aquoso em forma de gel espesso.
Tipicamente, a Formulação 14 compreende:
(1) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de Polawax;
(2) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de polia- crilato de sódio/ácido poliacrílico;
(3) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de glicerol
99%;
(4) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de tripropileno
glicol;
(5) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerí- deos caprílicos/cápricos;
(6) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de glicerí- deo de amêndoa PEG-20;
(7) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase;
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli- cose oxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,0128% a cerca de 0,0192% de
lactoferrina; e
(10) de a partir de cerca de 0,0128% a cerca de 0,0192% de lisozima.
De preferência, a Formulação 14 compreende:
10
(1) cerca de (2) cerca de (3) cerca de (4) cerca de (5) cerca de (6) cerca de (7) cerca de (8) cerca de (9) cerca de (10) cerca de A Formulação forma de gel.
Tipicamente, a Formulação 15 compreende:
(1) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de propileno
glicol;
(2) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de tripropileno
glicol;
(3) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de glicerídeo
de amêndoa PEG-20;
(4) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de polietileno
glicol;
(5) de a partir de cerca de 40% a cerca de 60% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico;
(6) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de Iac- toperoxidase;
(7) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de mie- loperoxidase;
(8) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli-
cose oxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iacto- ferrina;
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de liso- zima; e
(11) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tioci- anato de potássio.
De preferência, a Formulação 15 compreende:
(1) cerca de 10,0% de propileno glicol;
(2) cerca de 20% de tripropileno glicol;
(3) cerca de 5,0% de glicerídeo de amêndoa PEG-20;
(4) cerca de 5,0% de polietileno glicol;
(5) cerca de 50% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico;
(6) cerca de 0,030% de lactoperoxidase;
(7) cerca de 0,005% de mieloperoxidase;
(8) cerca de 0,030% de glicose oxidase;
(9) cerca de 0,015% de lactoferrina;
(10) cerca de 0,015% de lisozima; e
(11) cerca de 0,005% de tiocianato de potássio.
A Formulação 16 é um lubrificante enzimático não-aquoso em forma sólida (supositório).
Tipicamente, a Formulação 16 compreende:
(1) de a partir de cerca de 32% a cerca de 48% de estearato
PEG-40;
(2) de a partir de cerca de 8,8% a cerca de 13,2% de dipropi-
Ieno glicol;
(3) de a partir de cerca de 15,2% a cerca de 22,8% de tripropi-
leno glicol;
(4) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglice- rídeos caprílicos/cápricos;
(5) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerí- deo de amêndoa PEG-20;
(6) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polieti- leno glicol; (7) de a partir de cerca de 8,8% a cerca de 13,2% de poliacri- lato de sódio/ácido poliacrílico;
(8) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de Iac- toperoxidase;
(9) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de gli-
cose oxidase;
(10) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lacto- ferrina;
(11) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de Iiso-
zima; e
(12) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tioci- anato de potássio.
De preferência, a Formulação 16 compreende:
(1) cerca de (2) cerca de (3) cerca de (4) cerca de (5) cerca de (6) cerca de (7) cerca de (8) cerca de (9) cerca de (10) cerca de (11) cerca de (12) cerca de Outras formulações podem ser preparadas que são similares àquelas descritas em detalhes abaixo.
VANTAGENS DA INVENÇÃO
As formulações de acordo com a presente invenção são eficazes no tratamento de doença vaginais, particularmente aquelas de etiologias bacteriana e fúngica. Elas agem através de atividade enzimática. Elas não causam efeitos colaterais e não interferem com outros tratamentos, tal como agentes antibacterianos e antifúngicos. Sua atividade enzimática aumenta as defesas naturais da vagina.
As formulações de acordo com a presente invenção têm aplica- bilidade industrial por causa de seu uso para tratamento de doenças vagi- 5 nais ou para a preparação de um medicamento para o tratamento de doen- ças vaginais.
As invenções ilustrativamente descritas aqui podem ser adequa- damente praticadas na ausência de quaisquer elemento ou elementos, limi- tação ou limitações, não especificamente aqui revelados. Então, por exem- 10 pio, os termos "compreendendo", "incluindo", "contendo", etc, devem ser li- dos expansivamente e sem limitação. Ainda, os termos e expressões em- pregados aqui foram usados como termos de descrição e não de limitação, e não há nenhuma intenção no uso de tais termos e expressões de exclusão de quaisquer equivalentes do futuro mostrados e descritos ou qualquer por- 15 ção dos mesmos, e é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Então, deve ser compreendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente revelada atra- vés de modalidades preferidas e características opcionais, modificação e variações das invenções aqui reveladas podem ser utilizadas por aqueles 20 versados na técnica, e que tais modificações e variações são consideradas estar dentro do escopo das invenções reveladas aqui. A invenção foi descri- ta amplamente e geralmente aqui. Cada um das espécies e grupos subgené- ricos mais limitados se encaixando no escopo da descrição genérica tam- bém faz parte dessas invenções. Isto inclui a descrição genérica de cada 25 invenção com uma condição ou limitação negativa removendo qualquer ma- téria objeto do gênero, sem importar se ou não os materiais excisados espe- cificamente residiam ali.
Ainda, onde características ou aspectos da invenção são descri- tos em termos do grupo Markush, aqueles versados na técnica vão reconhe- cer que a invenção é também então descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush. Deve ser também compreendido que a descrição acima pretende ser ilustrativa e não restritiva. Muitas modalidades se tornarão aparentes aqueles versados na técnica quando da revisão da descrição acima. O escopo da invenção deve então ser determinado não com referência à descrição acima, mas deve ser ao contrário determinado com referência às reivindicações apensas, junto com 5 o escopo integral de equivalentes aos quais tais reivindicações são intitula- das. As descrições de todos os artigos e referências, incluindo publicações de patente, são incorporadas aqui a título de referência.

Claims (23)

1. Composição terapêutica para administração vaginal, ca- racterizada pelo fato de que compreende: (a) um primeiro componente compreendendo: (i) um de: (A) uma enzima oxidorredutase que produz peróxido de hi- drogênio através da catálise da oxidação de um substrato para o qual a en- zima oxidorredutase é específica, o primeiro componente compreendendo uma quantidade suficiente da enzima oxidorredutase que uma quantidade de peróxido de hidrogênio suficiente para reagir com uma peroxidase é produ- zida; e (B) um substrato que é oxidável em uma reação catalisada pela enzima oxidorredutase em uma quantidade suficiente que uma quanti- dade de peróxido de hidrogênio suficiente para reagir com uma peroxidase é produzida; (ii) uma enzima peroxidase que catalisa uma reação en- tre peróxido de hidrogênio e um sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para forma um biocida, a enzima peroxidase estando presente em um quantidade suficiente de modo que o biocida é produzido em uma concentração terapeuticamente eficaz; e (iii) um meio aquoso ou não-aquoso onde as enzimas e o substrato oxidável, se presente, são estáveis; e (b) um segundo componente, que compreende: (i) a outra da enzima oxidorredutase e o substrato que é oxidável em uma reação catalisada pela enzima oxidorredutase que não es- tá presente em (a); (ii) um sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida em uma quantidade suficiente para formar uma concentração terapeuticamente efi- caz do biocida; e (iii) um meio aquoso ou não-aquoso onde a outra da en- zima oxidorredutase e o substrato oxidável e o sal que age como um aceitador de oxigênio são estáveis, contanto que um dos meios do primeiro compo- nente e do segundo componente seja aquoso, de modo que a composição seja adequada para administração vaginal.
2. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um do meio de (a) e do meio de (b) é aquoso.
3. Composição terapêutica para administração vaginal, ca- racterizada pelo fato de que compreende: (a) uma enzima peroxidase que catalisa uma reação entre peróxido de hidrogênio e um sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida, a enzi- ma peroxidase estando presente em uma quantidade suficiente de modo que o biocida seja produzido em uma concentração terapeuticamente eficaz; (b) um sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida em uma quan- tidade suficiente para formar uma concentração terapeuticamente eficaz do biocida; e (c) um meio aquoso onde a enzima peroxidase e o sal que age como um aceitador de oxigênio são estáveis, de modo que a composi- ção é adequada para administração vaginal.
4. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a enzima oxidorredutase é selecionada do grupo consistindo em glicose oxidase, galactose oxidase, urato oxidase, co- lina oxidase, D-aminoácido oxidase, D-glutamato oxidase, glicina oxidase, oxidase glicólica, L-sorbose oxidase, álcool oxidase e amina oxidase.
5. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a enzima peroxidase é selecionada do grupo consistindo em lactoperoxidase, peroxidase de rábano silvestre, mie- loperoxidase, eosinófilo peroxidase e glutationa peroxidase.
6. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma enzima peroxidase adicional que é selecionada do grupo consistindo em lactoperoxidase, pero- xidase de rábano silvestre, mieloperoxidase, peroxidase eosinófila e glutati- ona peroxidase.
7. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que o sal que age como um aceitador de oxigênio e é capaz de reagir com peróxido de hidrogênio para formar um biocida é um sal de metal alcalino de um ânion selecionado do grupo consis- tindo em tiocianato, iodato e clorato.
8. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda uma quantidade eficaz de um inibidor que é específico para catalase.
9. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor que é específico para catalase é um sal de ácido ascórbico.
10. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação8, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um sal de ferro.
11. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade de uma aminoexose eficaz no aumento do rendimento ou acúmulo de biocida formado.
12. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação11, caracterizada pelo fato de que a aminoexose é uma aminoglicose.
13. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação1, caracterizada pelo fato de que os meios são, cada um, independentemen- te selecionados do grupo consistindo em água, glicerol, sorbitol, propileno glicol e misturas dos mesmos, contanto que pelo menos um dos meios in- clua uma proporção substancial de água.
14. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação3, caracterizada pelo fato de que o meio inclui ainda um solvente seleciona- do do grupo consistindo em glicerol, sorbitol, propileno glicol e misturas dos mesmos.
15. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação . 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um agente de tamponamento.
16. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação15, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento é selecionado do grupo consistindo em estearato de sódio, estearato de potássio e estea- rato de cálcio.
17. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um ingrediente selecionado do grupo consistindo em lisozima, lactoferrina e um esteróide.
18. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um es- teróide e o esteróide é selecionado do grupo consistindo em hidrocortisona, beclometasona, budenosida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metilpred- nisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona e os sais, solvatos, aná- logos, congêneres, bioisósteres, produtos de hidrólise, metabólitos, precur- sores e pró-fármacos dos mesmos.
19. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a composição é um lubrificante.
20. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreen- de ainda pelo menos um componente selecionado do grupo consistindo em: (1) triglicerídeos caprílicos/cápricos; (2) glicerol; (3) dipropileno glicol; (4) tri- propileno glicol; (5) goma xantano; (6) glicerídeo de amêndoa PEG-20; (7) um isopropil éster de um ácido graxo de cadeia longa selecionado do grupo consistindo em miristato de isopropila, Iaurato de isopropila e estearato de isopropila; (8) aloe vera; (9) poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (10) cera de abelha; (11) estearato PEG-40; (12) polietileno glicol; e (13) Polawax.
21. Composição terapêutica para administração vaginal, ca- racterizada pelo fato de que é selecionada do grupo consistindo em: (a) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 40% a cerca de 60% de água; (ii) de a partir de cerca de 19,2% a cerca de 28,8% de glicerol 99%; (iii) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de carboximetil celulose; (iv) de a partir de cerca de 11,2% a cerca de 16,8% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoperoxidase; (vi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de mieloperoxidase; (vii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; e (viii) de a partir de cerca de 0,008% a cerca de 0,012% de fosfato de sódio; (b) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 24% a cerca de 36% de água; (ii) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de glicerol; (iii) de a partir de cerca de 24% a cerca de 30% de tripropileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de tri- glicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 2,4% a cerca de 3,6% de carboximetil celulose; (vi) de a partir de cerca de 2,4% a cerca de 3,6% de goma xantano; J (vii) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; e (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (c) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de água; (ii) de a partir de cerca de 48% a cerca de 72% de glice- rol 99%; (iii) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tri- propileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de trigli- cerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 4,8% a cerca de 7,2% de car- boximetil celulose; (vi) de a partir de cerca de 8% a cerca de 12% de glice- rídeo de amêndoa PEG-20; (vii) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; e (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (d) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 10,4% a cerca de 15,6% de água; (ii) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de glice- rol 99%; (iii) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de glice- ril polimetacrilato; (iv) de a partir de cerca de 22,08% a cerca de 33,12% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (v) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de pro- pileno glicol; (vi) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de tri- glicerídeos caprílicos/cápricos; (vii) de a partir de cerca de 3,2% a cerca de 4,8% de goma xantano; (viii) de a partir de cerca de 0,24% a cerca de 0,36% de éster de isopropila de um ácido graxo de cadeia longa selecionado do grupo consistindo em miristato de isopropila, Iaurato de isopropila e estearato de isopropila; (ix) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de aloe vera] (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoperoxidase; (xi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de peroxidase de rábano silvestre; (xii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; e (xiii) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de iodeto de potássio; (e) uma formulação compreendendo: (a) de a partir de cerca de 51,2% a cerca de 76,8% de glice- rol 99%; (b) de a partir de cerca de 4% a cerca de 6% de tripropileno glicol; (c) de a partir de cerca de 11,2% a cerca de 16,8% de trigli- cerídeos caprílicos/cápricos; (d) de a partir de cerca de 4,8% a cerca de 7,2% de carbo- ximetil celulose; (e) de a partir de cerca de 3,2% a cerca de 4,8% de goma xantano; (f) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de glice- rídeo de amêndoa PEG-20; (g) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoperoxidase; (h) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de peroxidase de rábano silvestre; e (i) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (f) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 20,8% a cerca de 31,2% de glicerol 99%; (ii) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de tripropileno glicol; (iii) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (iv) de a partir de cerca de 3,2% a cerca de 4,8% de go- ma xantano; (v) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de gli- cerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de po- lietileno glicol; (vii) de a partir de cerca de 32% a cerca de 48% de poli- acrilato de sódio/ácido poliacrílico; (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de lactoperoxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,0040% a cerca de 0,0060% de mieloperoxidase; (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; e (xi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; (g) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de glice- rol 99%; (ii) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de tripropileno glicol; (iii) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (iv) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de gli- cerídeo de amêndoa PEG-20; (v) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de poli- etileno glicol; (vi) de a partir de cerca de 40% a cerca de 60% de poli- acrilato de sódio/ácido poliacrílico; (vii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de lactoperoxidase; (viii) de a partir de cerca de 0,0040% a cerca de 0,0060% de mieloperoxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; (xi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; e (xii) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tiocianato de potássio; (h) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 24,8% a cerca de 37,2% de estearato PEG-40; (ii) de a partir de cerca de 26,4% a cerca de 39,6% de glicerol 99%; (iii) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tri- propileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polietileno glicol; (vii) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de aIoe vera; (ix) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; (x) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (xi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; (xii) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; e (xiii) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tiocianato de potássio; (i) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de cera de abelha; (ii) de a partir de cerca de 27,2% a cerca de 40,8% de glicerol 99%; (iii) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tri- propileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 10,88% a cerca de 16,32% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polietileno glicol; (vii) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (viii) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; (xi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; e (xií) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tiocianato de potássio; Q) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 24,8% a cerca de 37,2% de estearato PEG-40; (ii) de a partir de cerca de 26,4% a cerca de 39,6% de glicerol 99%; (iii) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tri- propileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polietileno glicol; (vii) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de aloe vera\ (ix) de a partir de cerca de 0,008% a cerca de 0,012% de fosfato de sódio; (x) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; (xi) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (xii) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; (xiii) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; e (xiv) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tiocianato de potássio; (k) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 32% a cerca de 48% de estea- rato PEG-40; (ii) de a partir de cerca de 18,4% a cerca de 27,6% de glicerol 99%; (iii) de a partir de cerca de 5,6% a cerca de 8,4% de tri- propileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polietileno glicol; (vii) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (viii) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; (xi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; e (xii) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tiocianato de potássio; (I) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 26,16% a cerca de 39,24% de estearato PEG-40; (ii) de a partir de cerca de 22,0% a cerca de 33,0% de glicerol 99%; (iii) de a partir de cerca de 9,04% a cerca de 13,56% de tripropileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 4,48% a cerca de 6,72% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 9,12% a cerca de 13,68% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 9,04% a cerca de 13,56% de polietileno glicol; (vii) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; e (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; (m) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de Pola- wax; (ii) de a partir de cerca de 24% a cerca de 36% de glice- rol 99%; (iii) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de tri- propileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; e (vii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (n) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de Pola- wax; (ii) de a partir de cerca de 8,88% a cerca de 13,32% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (iii) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de glice- rol 99%; (iv) de a partir de cerca de 20% a cerca de 30% de tri- propileno glicol; (v) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (vi) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vii) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,0128% a cerca de 0,0192% de lactoferrina; e (x) de a partir de cerca de 0,0128% a cerca de 0,0192% de lisozima; (o) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 8,0% a cerca de 12,0% de propileno glicol; (ii) de a partir de cerca de 16% a cerca de 24% de tripro- pileno glicol; (iii) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de gli- cerídeo de amêndoa PEG-20; (iv) de a partir de cerca de 4,0% a cerca de 6,0% de po- Iietileno glicol; (v) de a partir de cerca de 40% a cerca de 60% de polia- crilato de sódio/ácido poliacrílico; (vi) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de lactoperoxidase; (vii) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de mieloperoxidase; (viii) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; e (xi) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tiocianato de potássio; e (p) uma formulação compreendendo: (i) de a partir de cerca de 32% a cerca de 48% de estea- rato PEG-40; (ii) de a partir de cerca de 8,8% a cerca de 13,2% de dipropileno glicol; (iii) de a partir de cerca de 15,2% a cerca de 22,8% de tripropileno glicol; (iv) de a partir de cerca de 2,88% a cerca de 4,32% de triglicerídeos caprílicos/cápricos; (v) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de glicerídeo de amêndoa PEG-20; (vi) de a partir de cerca de 5,68% a cerca de 8,52% de polietileno glicol; (vii) de a partir de cerca de 8,8% a cerca de 13,2% de poliacrilato de sódio/ácido poliacrílico; (viii) de a partir de cerca de 0,028% a cerca de 0,042% de lactoperoxidase; (ix) de a partir de cerca de 0,024% a cerca de 0,036% de glicose oxidase; (x) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lactoferrina; (xi) de a partir de cerca de 0,012% a cerca de 0,018% de lisozima; e (xii) de a partir de cerca de 0,004% a cerca de 0,006% de tiocianato de potássio.
22. Uso da composição terapêutica, como definida em qual- quer uma das reivindicações 1, 3 e 21, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou con- dição da vagina.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é de etiologia bacteriana ou fúngica.
BRPI0719220-7A 2006-10-10 2007-09-28 Métodos e composições para o tratamento de doenças vaginais empregando enzimas de produção de peroxidase e peroxidases BRPI0719220A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82893306P 2006-10-10 2006-10-10
US60/828,933 2006-10-10
PCT/US2007/079840 WO2008045696A2 (en) 2006-10-10 2007-09-28 Methods and compositions for the treatment of vaginal diseases employing peroxide-producing enzymes and peroxidases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0719220A2 true BRPI0719220A2 (pt) 2014-03-18

Family

ID=39283509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0719220-7A BRPI0719220A2 (pt) 2006-10-10 2007-09-28 Métodos e composições para o tratamento de doenças vaginais empregando enzimas de produção de peroxidase e peroxidases

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20100111920A1 (pt)
EP (1) EP2073836A4 (pt)
JP (2) JP5337701B2 (pt)
KR (1) KR20090094245A (pt)
AU (1) AU2007307921B2 (pt)
BR (1) BRPI0719220A2 (pt)
CA (1) CA2673497A1 (pt)
MX (1) MX2009003925A (pt)
WO (1) WO2008045696A2 (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5337701B2 (ja) * 2006-10-10 2013-11-06 ラクリード、インコーポレイテッド ペルオキシド生成酵素及びペルオキシダーゼを使用した膣疾患の治療のための方法及び組成物
GB2451452A (en) * 2007-07-30 2009-02-04 Donald Henry Yates A lubricant formulation
EP2510944A1 (en) * 2011-04-15 2012-10-17 National University of Ireland, Galway Treatment of bacterial infections
FR2980974B1 (fr) 2011-10-10 2014-02-21 Alaxia Composition comprenant un sel d'hypothiocyanite d'un cation alcalin, a l'etat solide
BR112017016545A2 (pt) * 2015-02-03 2018-04-10 Matoke Holdings Ltd fibras e composições antimicrobianas
EP3085417A1 (de) * 2015-04-24 2016-10-26 COR S.a.r.l. Gleitmittel
US9833720B2 (en) 2015-06-22 2017-12-05 Kma Concepts Limited Clip launcher system with interconnecting projectile
ES2685002B1 (es) * 2017-03-31 2019-07-17 Itf Res Pharma Slu Formulaciones lubricantes
CN107130004A (zh) * 2017-07-03 2017-09-05 东北农业大学 玉米缪与大豆水酶法水解液混合发酵酒精的方法
GB201716986D0 (en) 2017-10-16 2017-11-29 Matoke Holdings Ltd Antimicrobial compositions
JP7281729B2 (ja) * 2019-01-30 2023-05-26 学校法人帝京大学 抗真菌用組成物
CN112458027B (zh) * 2020-12-16 2022-08-02 江南大学 一株格氏乳杆菌及其缓解和治疗高尿酸血症的用途
EP4559476A1 (en) 2023-11-24 2025-05-28 O'Briain, Killian Composition comprising lactoperoxidase and an iodide salt, and use thereof for the treatment of equine gastric ulcer syndrome
US12311014B1 (en) 2023-11-24 2025-05-27 Killian O'BRIAIN Composition and use thereof for the treatment of equine gastric ulcer syndrome

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178362A (en) * 1969-06-03 1979-12-11 Telec S.A. Enzymatic dentifrices
US4340448A (en) * 1978-08-28 1982-07-20 University Of Pittsburgh Potentiometric detection of hydrogen peroxide and apparatus therefor
US4269822A (en) * 1979-07-20 1981-05-26 Laclede Professional Products, Inc. Antiseptic dentifrice
US4578265A (en) * 1981-08-13 1986-03-25 Laclede Professional Products, Inc. Di-enzymatic dentifrice
US4370199A (en) * 1981-11-09 1983-01-25 Westvaco Corporation Enzymatic catalyzed biocide system
US4564519A (en) * 1983-06-06 1986-01-14 Laclede Professional Products, Inc. Di-enzymatic chewable dentifrice
US4576817A (en) * 1984-06-07 1986-03-18 Laclede Professional Products, Inc. Enzymatic bandages and pads
US4578365A (en) * 1984-11-26 1986-03-25 General Electric Company High thermal conductivity ceramic body of aluminum nitride
FR2574160A1 (fr) * 1984-11-30 1986-06-06 Electricite De France Grille de foyer realisee a partir d'elements permettant un controle ameliore de l'apport en air primaire
DK501686A (da) * 1986-10-20 1988-04-21 Otto Melchior Poulsen Enzymholdigt, baktericidt middel samt tandplejemidler og saarbehandlingsmidler, som indeholder det
SE8702831L (sv) * 1987-07-10 1989-01-11 Ewos Ab Microbicid komposition
JPH0248534A (ja) * 1988-07-28 1990-02-19 Bio Serae Sa:Soc 抗菌組成物の配合方法及び配合された抗菌組成物
GB9002422D0 (en) * 1990-02-03 1990-04-04 Boots Co Plc Anti-microbial compositions
GB9015910D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Univ Bruxelles Novel use
US5389369A (en) * 1991-02-21 1995-02-14 Exoxemis, Inc. Halo peroxidase containing compositions for killing yeast and sporular microorganisms
US5336494A (en) * 1993-01-29 1994-08-09 Pellico Michael A Pet chewable products with enzymatic coating
US5453284A (en) * 1993-01-29 1995-09-26 Pellico; Michael A. Stabilized enzymatic dentifrice
WO1997042825A1 (en) * 1996-05-09 1997-11-20 Novo Nordisk A/S Antimicrobial peroxidase compositions
US5972355A (en) * 1997-09-30 1999-10-26 E-L Management Corp. Stable compositions containing biologically active components
US6214339B1 (en) * 2000-01-12 2001-04-10 Michael A. Pellico Di-enzymatic treatment of outer ear infection in dogs and cats
GB0100643D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Basf Ag Liquid antimicrobial compositions
WO2003066001A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Zinc salt compositions for the prevention of mucosal irritation from spermicides and microbicides
ES2532906T5 (es) * 2002-10-25 2022-03-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd Espuma cosmética y farmacéutica
FR2860154B1 (fr) * 2003-09-29 2006-02-03 Chris Cardon Composition pour le traitement de la mauvaise haleine
JP4355592B2 (ja) * 2004-02-23 2009-11-04 森永乳業株式会社 抗ウイルス剤
WO2005085287A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 En-N-Tech, Inc. Treatments for contaminant reduction in lactoferrin preparations and lactoferrin-containing compositions
DE602006003760D1 (de) * 2005-06-13 2009-01-22 Flen Pharma N V Zungen
US9333260B2 (en) * 2006-05-10 2016-05-10 Laclede, Inc. Compositions and methods for enzymatic treatment of lung disorders
JP5337701B2 (ja) * 2006-10-10 2013-11-06 ラクリード、インコーポレイテッド ペルオキシド生成酵素及びペルオキシダーゼを使用した膣疾患の治療のための方法及び組成物
US20100209411A1 (en) * 2006-12-01 2010-08-19 Laclede, Inc. Use of hydrolytic and oxidative enzymes to dissolve biofilm in ears

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008045696A2 (en) 2008-04-17
AU2007307921A1 (en) 2008-04-17
US20160279206A1 (en) 2016-09-29
AU2007307921A2 (en) 2009-05-21
JP2010505959A (ja) 2010-02-25
MX2009003925A (es) 2009-10-26
EP2073836A4 (en) 2010-04-07
US20100111920A1 (en) 2010-05-06
JP2013107914A (ja) 2013-06-06
KR20090094245A (ko) 2009-09-04
AU2007307921B2 (en) 2013-03-28
JP5337701B2 (ja) 2013-11-06
JP5668200B2 (ja) 2015-02-12
WO2008045696A3 (en) 2009-04-16
EP2073836A2 (en) 2009-07-01
CA2673497A1 (en) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0719220A2 (pt) Métodos e composições para o tratamento de doenças vaginais empregando enzimas de produção de peroxidase e peroxidases
US6214339B1 (en) Di-enzymatic treatment of outer ear infection in dogs and cats
ES2496491T3 (es) Procedimientos nuevos y medicamento destinado al tratamiento de enfermedades infecciosas que implican biopelículas microbianas
CA2670899C (en) Use of hydrolytic and oxidative enzymes to dissolve biofilm in ears
EP2296693B1 (en) Compositions for enhancing the antibacterial activity of myeloperoxidase and methods of use thereof
EP0614352A1 (en) Antimicrobial dentifrice
JPH06501453A (ja) ペルオキシダーゼの予防および治療への応用
JPH09503752A (ja) 酵母及び胞子微生物を殺傷するための殺菌方法並びに組成物
JP2014510777A (ja) 微生物感染の治療
US20180228837A1 (en) Stable iodine solutions with medical applications
JP2025539810A (ja) 改良された増強剤を含有するペルオキシダーゼ組成物
AU2013204669A1 (en) Methods and Compositions for the Treatment of Vaginal Diseases Employing Peroxide-Producing Enzymes and Peroxidases
JPH07238029A (ja) 「アルコール悪酔抑制剤」
HK1135326B (en) Use of hydrolytic and oxidative enzymes to dissolve biofilm in ears

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2385 DE 20-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]