BRPI0719270A2 - Derivados de sulfonamida como agonistas adrenérgicos e antagonistas muscarínicos - Google Patents

Derivados de sulfonamida como agonistas adrenérgicos e antagonistas muscarínicos Download PDF

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BRPI0719270A2
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asthma
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Graham Lunn
David Anthony Price
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DERIVADOS DE SULFONAMIDA, ESTEREOISÔMEROS R, COM- POSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USOS E COMBINAÇÕES DOS REFERI- DOS COMPOSTOS".
Esta invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1):
OH
NHSO2CH3
em que R11 R2 e Q têm os significados indicados abaixo, e aos processos e intermediários para a preparação de, composições contendo e os usos de tais derivados.
Agonistas β2 adrenérgicos e antagonistas muscarínicos colinér- gicos são agentes terapêuticos bem estabelecidos para o tratamento de do- enças respiratórias obstrutivas tais como COPD e asma. Atualmente agonis- tas β2 inalados utilizados incluem tanto os agentes de ação curta tais como salbutamol (q.i.d.), e terbutalina (t.i.d) quanto os agentes de ação mais longa tais como salmeterol, e formoterol (b.i.d.) e produzem broncodilatação por meio de estimulação de receptores adrenérgicos no músculo liso das vias aéreas. Antagonistas muscarínicos inalados em uso clínico incluem o brome- to de ipratrópio de ação curta (q.i.d ), brometo de oxitrópio (q.i.d) e o tiotrópio de ação longa (q.d.). Antagonistas muscarínicos produzem broncodilatação por inibição do tônus colinérgico das vias aéreas primariamente por antago- nização da ação de acetilcolina sobre os receptores muscarínicos presentes no músculo liso das vias aéreas. Vários estudos publicados têm demonstra- do que a administração combinada de agonistas β2 inalados com antagonis- tas muscarínicos inalados (quer de ação curta quer longa) aos pacientes com doença pulmonar obstrutiva resulta em melhoras superiores na função pulmonar, sintomas e medidas de qualidade de vida comparadas aos paci- entes que recebem qualquer classe única de agente exclusivamente. Os estudos até esta data foram restritos a estudos de combinação com agentes de farmacologia única, entretanto combinação de ambas as farmacologias dentro de uma única molécula será desejável quando esta puder produzir eficácia broncodilatadora aumentada com índice terapêutico similar aos a- gentes únicos ou eficácia similar com índice terapêutico superior. Além dis- 5 so, combinar ambas as farmacologias em uma única molécula permitiria o potencial para combinação com agentes anti-inflamatórios desse modo for- necendo uma terapia tripla de um único inalador. Consequentemente, existe uma necessidade para novos compostos ativos como agonista beta 2 e an- tagonistas M3 que teriam um perfil farmacológico apropriado, por exemplo 10 em termos de potência, seletividade, farmacocinéticos, segurança, exposi- ção sistêmica ou duração de ação. Em particular, existe uma necessidade para compostos adequados para uma administração pela rotina de inalação. Neste contexto, a presente invenção refere-se aos novos compostos ativos como agonistas β2 e antagonistas muscarínicos.
A invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1):
ou, se apropriado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos destes.
Na fórmula geral (1) aqui acima, halo denota um átomo de halo- gênio selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo em
OH
HO
NHSO.CH
(1)
em que R1 é halo,
R2 é H ou halo, e,
Q é selecionado de -(CH2)9- ou particular flúor ou cloro.
Os compostos de fórmula (1) são agonistas de receptor β2 a- drenérgico e antagonistas de receptor muscarinico que são particularmente úteis para o tratamento de doenças e/ou condições envolvendo os referidos receptores, mostrando excelente potência, em particular quando administra- dos por meio da rotina de inalação.
Os compostos da fórmula (1)
OH
podem ser preparados utilizando procedimentos convencionais tais como pelos seguintes métodos ilustrativos em que R11 R2 e Q e são como previa- mente definidos para os compostos da fórmula (1) a menos que de outra maneira relatado.
O derivado de amina da fórmula (1) pode ser preparado por rea- ção de uma amina de fórmula (2):
R2
R1 °\
P3 (2)
em que R1, R2 e Q são como previamente definidos, com um brometo de fórmula (3):
P2
I em que P1 e P2 são grupos de proteção de hidroxila adequados. Preferivel- mente P1 é benzila e P2 é TBDMS. P3 é um grupo de proteção de hidroxila opcional. Preferivelmente, P3 é benzila.
com um brometo de fórmula (3) opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N- dimetilformamida, propionitrila, acetonitrila), opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbo- nato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio) em uma temperatura 10 compreendida entre 80°C e 120°C, durante 12 a 48 horas. Os grupos de proteção podem em seguida ser removidos utilizando metodologia padrão para clivar grupos de proteção de oxigênio tais como aqueles encontrados no livro didático T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
O brometo de fórmula (3) pode ser preparado de acordo com o
método de WO 2005/080324.
em que Ra e Rb representam quaisquer substituintes adequados a fim de 20 que as ligações entre N e Ra e N e Rb possam ser facilmente clivadas para fornecer a amina livre de fórmula (2) utilizando metodologia padrão para cli- var grupos de proteção de nitrogênio tais como aqueles encontrados no livro didático T. W. Greene, Proteetive Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- Interscience Publication, 1981. Por exemplo, Ra e Rb podem ser seleciona- 25 dos de carbamato de t-butila, benzila, alila ou quando unidos juntos para formar ftalimida.
Em um procedimento típico, a amina de fórmula (2) é reagida
P3 (4)
A amina de fórmula (4) pode ser preparada da amina corres- pondente de fórmula (5):
H-N
p3 (5)
com um brometo de fórmula (6):
Rb
Ra
I
/N—Q—Br
(6)
Em um procedimento típico, a amina de fórmula (5) é reagida
com um brometo de fórmula (6) opcionalmente na presença de um solvente 5 ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N- dimetilformamida, propionitrila, acetonitrila), opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbo- nato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio) em uma temperatura compreendida entre 80°C e 120°C, durante 12 a 48 horas.
O brometo de fórmula (6) pode ser preparado do dibrometo cor-
respondente de fórmula (7) e do nucleófilo de amina correspondente RaRb- NH em que Ra e Rb representam quaisquer substituintes adequados a fim de que as ligações entre N e Ra e Rb possam ser facilmente clivadas.
de sódio de ftalimida ou iminodicarbonato de di-terc-butila em um solvente tal como sulfóxido de dimetila, tolueno, A/,A/-dimetilformamida, acetonitrila, tetra-hidrofurano em uma temperatura compreendida entre O0C e 150°C du- rante 6-48 horas. O dibrometo de fórmula (7) onde Q é -(CH2)g- é comerci- almente disponível.
O dibrometo de fórmula (7) onde Q é
Br—Q-Br
Em um procedimento típico o brometo (7) é reagido como o sal
pode ser preparado do diol correspondente de fórmula (8): HO
0Η (8)
Em um procedimento típico o diol (8) é tratado com um reagente
de bromação adequado tal como PB^ou HBropcionaImente na presença de um solvente (por exemplo clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano) em uma temperatura compreendida entre O0C e 150°C durante 6-48 horas.
gente de redução adequado tal como hidreto de alumínio de lítio ou borano na presença de um solvente (por exemplo clorofórmio, diclorometano, tetra- hidrofurano, éter dietílico) em uma temperatura compreendida entre -78°C e 150°C durante 1-48 horas.
para fornecer a amina livre de fórmula (5). L é um grupo de saída, preferi- velmente bromo ou iodo.
reagido com ácido borônico de arila na presença de um catalisador de palá- dio adequado (acetato de paládio/ tri-orfo-tolilfosfina de fórmula 20 Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) em um solvente (por exemplo, tolueno, benzeno, hexa- no, dimetoxietano, Λ/,Λ/dimetilformamida) na presença de uma base (por e- xemplo, hidrogencarbonato de sódio, carbonato de césio, trietilamina). Pre- ferivelmente, a reação é realizada em uma temperatura compreendida entre 80°C e 110°C durante 4 a 16 horas. Rc é em seguida clivado utilizando me-
5
O diol (8) pode ser preparado do diácido comercialmente dispo-
nível (9):
Em um procedimento típico o diácido (9) é tratado com um rea-
A amina (5) pode ser preparada do brometo de fórmula (10) e do ácido borônico de arila comercialmente disponível.
Rc é selecionado a fim de que ele possa ser facilmente clivado
Em um procedimento típico, o haleto de arila de fórmula (10) é todologia padrão para clivar grupos de proteção de nitrogênio tais como a- queles encontrados no livro didático T. W. Greene, Protective Groups in Or- ganic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
amina protegida correspondente de fórmula (11) e do ácido borônico comer- cialmente disponível.
reagido com ácido borônico de arila na presença de um catalisador de palá- dio adequado (acetato de paládio/ tri-orfo-tolilfosfina de fórmula
Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) em um solvente (por exemplo, tolueno, benzeno, hexa- no, dimetoxietano, Λ/,/V-dimetilformamida) na presença de uma base (por exemplo, hidrogencarbonato de sódio, cesiocarbonato, trietilamina). Preferi- velmente, a reação é realizada em uma temperatura compreendida entre 80°C e 110°C durante 4 a 16 horas.
Alternativamente o composto de fórmula (1) pode ser preparado
do brometo correspondente de fórmula (12) e do ácido borônico comercial- mente disponível.
reagido com ácido borônico de arila na presença de um catalisador de palá- 20 dio adequado (acetato de paládio/ tri-orfo-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) em um solvente (por exemplo, tolueno, benzeno, hexa- no, dimetoxietano, A/,/\/-dimetilformamida) na presença de uma base (por exemplo, hidrogencarbonato de sódio, carbonato de césio). Preferivelmente, a reação é realizada em uma temperatura compreendida entre 80°C e
Alternativamente a amina de fórmula (4) pode ser preparada da
Em um procedimento típico, o haleto de arila de fórmula (11) é
HO
o
HN^ //
(12)
Em um procedimento típico, o haleto de arila de fórmula (12) é 1100C durante 4 a 16 horas. Opcionalmente as hidroxilas e o centro básico podem ser protegidos utilizando metodologia padrão, tais como aquelas en- contradas no livro didático T. W. Greene, Protective Groups in Organic Syn- thesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
O brometo de fórmula (12) pode ser preparado do composto
protegido correspondente de fórmula (13):
P2
P1—o
(13)
em que P1 e P2 são grupos de proteção de hidroxila adequados. Preferivel- mente P1 é benzila e P2 é TBDMS.
Os grupos de proteção podem ser facilmente clivados para for- necer o brometo de fórmula (12) utilizando metodologia padrão para clivar grupos de proteção de hidróxi, tais como aqueles encontrados no livro didá- tico T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- Interscience Publication, 1981.
O brometo de fórmula (13) pode ser preparado do brometo de 15 fórmula (3) e da amina desprotegida de fórmula (11) onde Ra e Rb = H. Em um procedimento típico, a amina de fórmula (11) é reagida com um brometo de fórmula (3) opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N- dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrila), opcionalmente na presença de 20 uma base adequada (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbo- nato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio) em uma temperatura compreendida entre 80°C e 120°C, durante 12 a 48 horas.
A amina de fórmula (11) pode ser preparada da amina corres- pondente de fórmula (14): Em um procedimento típico, a amina de fórmula (14) é reagida
com um brometo de fórmula (6) opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N- 5 dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrila), opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbo- nato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio) em uma temperatura compreendida entre 80°C e 120°C, durante 12 a 48 horas.
mediário da amina correspondente ou ácido carboxílico. Em um procedi- mento típico a amina (15) é tratada com o isocianato opcionalmente na pre- sença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de 15 dimetila, tolueno, A/,A/-dimetilformamida, acetonitrila, tetra-hidrofurano), op- cionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio) em uma temperatura compreendida entre O0C e 80°C, durante 1 a 48 horas. Rc é selecionado a fim de que possa ser facilmente clivado para fornecer a 20 amina livre de fórmula (5) utilizando metodologia padrão para clivar grupos de proteção de nitrogênio tais como aqueles encontrados no livro didático T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
preparação dos compostos de fórmula (1), pode ser necessário proteger
A amina de fórmula (14) pode ser preparada da amina protegida correspondente de fórmula (15) e do isocianato correspondente.
O isocianato pode ser comercial ou preparado como um inter-
Para algumas das etapas do processo descrito aqui acima de funções reativas potenciais que não são desejadas reagir, e clivar os referi- dos grupos de proteção em conseqüência. Em um tal caso, qualquer radical de proteção compatível pode ser utilizado. Em particular métodos de prote- ção e desproteção tais como aqueles descritos por T.W. GREENE (Protecti- 5 ve Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protective Groups, Georg Thieme Verla g, 1994), podem ser utilizados.
Todas das reações e preparações acima de novos materiais de partida utilizados nos métodos precedentes são reagentes convencionais e 10 apropriados e condições de reação para seu desempenho ou preparação bem como procedimentos para isolar os produtos desejados serão bem- conhecidos por aqueles versados na técnica com referência aos preceden- tes da literatura e aos exemplos e às preparações deles.
Além disso, os compostos de fórmula (1) bem como o interme- diário para a preparação destes podem ser purificados de acordo com vários métodos bem-conhecidos, tais como por exemplo cristalização ou cromato- grafia.
Subgrupos de compostos de fórmula (1) contendo os seguintes substituintes ou combinação de substituintes são preferidos:
- R1 é F ou Cl, e/ou,
- R2 é H, F ou Cl, preferivelmente H ou F, e/ou
- Q é -(CH2)9-.
Compostos particularmente preferidos de acordo com a inven- ção são:
(3'-flúor-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1-(9-{[(2R)-2-hidróxi-2-{4-hidróxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila, (3'-cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidróxi-2-{4-hidróxi-
3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila, e, (3'-cloro-5-flúor-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidróxi-2-{4- hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila,
ou, se apropriado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos destes. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) incluem os sais de base e de adição de ácido destes.
Sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não-tóxicos. exemplos incluem os sais de acetato, aspartato, 5 benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansila- to, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucu- ronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, hidrobrome- to/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malona- to, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodissulfonato, 2-napsilato, 10 nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/difosfato de hidrogênio, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não-tóxicos. exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão sobre sais adequados, veja "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (1) podem ser preparados por um ou mais de três métodos:
(i) reagindo-se o composto de fórmula (1) com o ácido ou base
desejado;
(ii) removendo-se um grupo de proteção lábil ao ácido ou base de um precursor adequado do composto de fórmula (1) ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma Iactona ou Iac- tam, utilizando o ácido ou base desejado; ou
(iii) convertendo-se um sal do composto de fórmula (1) em outro
por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de permuta de íon adequada. Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar-se e ser coletado por filtração ou pode ser re- cuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não-ionizado.
Os compostos da invenção podem existir tanto em formas não-
solvatadas quanto solvatadas. O termo 'solvato' é utilizado aqui para descre- ver um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estoiquiométrica de uma ou mais moléculas solventes farmaceu- ticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente for água.
São inclusos no escopo da invenção complexos tais como cla- tratos, complexos de inclusão de medicamento-hospedeiro neles, em con- traste aos solvatos anteriormente mencionados, os medicamento e hospe- deiro estão presentes em quantidades estoiquiométricas ou não- 15 estoiquiométricas. São também inclusos complexos do medicamento con- tendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem ser em quantidades estoiquiométricas ou não-estoiquiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não-ionizados. Para uma revisão de tais complexos, veja J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 20 por Haleblian (Agosto de 1975).
A seguir todas as referências aos compostos de fórmula (1) in- cluem referências aos sais, solvatos e complexos destes e aos solvatos e complexos de sais destes.
Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula (1) como anteriormente definido, incluindo todos os polimorfos e hábitos cristais destes, pró-medicamentos e isômeros destes (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos) como posteriormente definido e compostos de fórmula (1) isotopicamente rotulados.
Como indicado, 'pró-medicamentos' assim chamados dos com- postos de fórmula (1) incluem-se também no escopo da invenção. Desse modo certos derivados de compostos de fórmula (1) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si próprios podem, quando admi- nistrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de fórmula (1) tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como 'pró-medicamentos'. Outra informação sobre o uso de pró-medicamentos pode ser encontrada em 'Pro-drugs as Novel De- 5 Iivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Ro- che, American Pharmaceutical Association).
Pró-medicamentos de acordo com a invenção podem, por e- xemplo, ser produzidos por substituição de funcionalidades apropriadas pre- sentes nos compostos de fórmula (1) com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exem- plo, em "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-medicamentos de acordo com a inven- ção incluem:
(i) onde o composto de fórmula (1) contiver uma funcionalidade
de álcool (-OH), um éter deste, por exemplo, um composto em que o hidro- gênio da funcionalidade de álcool do composto de fórmula (1) é substituído por (C-i-C6)alcanoiloximetila; e
(ii) onde o composto de fórmula (1) contiver uma funcionalidade de amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR onde R Φ H), uma amida deste, por exemplo, um composto em que, como o caso pode ser, um ou ambos os hidrogênios da funcionalidade de amino do composto de fórmula (1) é/são substituídos por (CrCio)alcanoíla.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-medicamento podem ser encontrados nas referências anteriormente mencionadas.
Além disso, certos compostos de fórmula (1) podem sozinhos agir como pró-medicamentos de outros compostos de fórmula (1).
São também inclusos no escopo da invenção metabólitos de compostos de fórmula (1), isto é, compostos formados in vivo sob adminis- tração do medicamento. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem (i) onde o composto de fórmula (1) contiver um grupo amino se- cundário, um derivado primário deste (-NHR1 -> -NH2), e
(ii) onde o composto de fórmula (1) contiver uma porção fenila, um derivado de fenol deste (-Ph -» -PhOH).
São inclusos no escopo da presente invenção todos os estereoi-
sômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (1), incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de isomeris- mo, e misturas de um ou mais destes. São também inclusos sais de base ou de adição de ácido em que o contra-íon é oticamente ativo, por exemplo, d- Iactato ou /-lisina, ou racêmico, por exemplo, d/-tartarato ou d/-arginina.
Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas conven- cionais bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracional.
Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enan- tiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de pressão elevada quiral (H- PLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode 20 ser reagido com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto de fórmula (1) contiver uma porção acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1- feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos dos diastereoisô- 25 meros convertidos nos enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por méto- dos bem-conhecidos por uma pessoa versada.
Compostos quirais da invenção (e precursores quirais destes) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida utilizando cro- matografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica com uma fase 30 móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% por volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0 a 5% por volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilami- na. Concentração do eluído fornece a mistura enriquecida.
Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica - veja, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wi- ley, Nova Iorque, 1994).
De acordo com um aspecto da presente invenção, o (R)- estereoisômero da fórmula abaixo, em que R1, R2 e Q são como definidos na reivindicação 1 é preferido:
OH
, R1
H / \ H
N Q ν_^°γΝγ^
R2
NHSO2CH3
A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente
rotulados farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (1) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos
da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopicamente rotulados de fórmula (1), por
exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estu- dos de distribuição em tecido de medicamento e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é 3H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmente ú- teis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e méto- dos prontos de detecção.
Substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é 2H1 pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior esta- bilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessi- dades de dosagem reduzidas, e portanto pode ser preferida em algumas circunstâncias.
Substituição com isótopos de emissão de pósitron, tais como
11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato.
Compostos de fórmula (1) isotopicamente rotulados podem ge- ralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles 10 versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos e- xemplos acompanhantes e Preparações utilizando uns reagentes isotopica- mente rotulados apropriados no lugar do reagente não-rotulado previamente empregado.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven- ção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopica- mente substituído, por exemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Os compostos de fórmula (1), seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis e/ou formas derivadas, são compostos farmaceuticamente ativos valiosos, que são adequados para a terapia e profilaxia de numerosos dis- 20 túrbios em que o agonismo do receptor β2 e antagonismo do receptor mus- carínico podem induzir benefício, em particular às doenças das vias aéreas alérgicas e não-alérgicas.
Compostos da invenção pretendidos para uso farmacêutico po- dem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem 25 ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou películas por mé- todos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, se- cagem por vaporização, ou secagem evaporativa. Secagem por radio- freqüência ou micro-ondas pode ser utilizada para este propósito. Eles po- dem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros 30 compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros medi- camentos (ou como qualquer combinação destes). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é utilizado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente dos composto(s) da invenção. A escolha do excipiente em uma grande parte dependerá de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a so- Iubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para a distribuição de compostos da presente invenção e métodos para sua preparação serão fa- cilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em 10 'Remington1S Pharmaceutical Sciences', 19a Edição (Mack Publishing Com- pany, 1995).
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. Administração oral pode envolver deglutição, a fim de que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser em- pregada pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
Formulações adequadas para administração oral incluem formu- lações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, lí- quidos, ou pós, lozangos (incluindo carregados de líquido), mastigáveis, mul- ti- e nano-particulados, géis, solução sólida, lipossoma, películas, óvulos, sprays e formulações líquidas.
Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, á- 25 gua, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo ade- quado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados em formas de dosagem de desintegração rápida, dissolução rápida tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981- 986, por Liang e Chen (2001). Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, o medicamento pode constituir de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Além do medicamento, comprimidos geralmente contêm um de- 5 sintegrante. exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de só- dio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscar- melose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante 10 compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, preferivelmente de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
Aglutinantes são geralmente utilizados conceder qualidades co- esivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais 15 e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como Iactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por spray, anidroso e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristali- na, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Comprimidos podem também opcionalmente compreender a-
gentes ativos de superfície, tais como sulfato de Iaurila de sódio e polissor- bato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presen- tes, agentes ativos de superfície podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2% em peso a 1 % em peso do comprimido.
Comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de Iau- rila de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% em peso a 30 10% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 3% em peso do compri- mido.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de medica- mento, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
Misturas de comprimido podem ser prensadas diretamente ou por rolo compressor para formar comprimidos. Misturas de comprimido ou porções de misturas podem alternativamente ser granuladas úmidas, secas, 10 ou fundidas, congeladas fundidas, ou expelidas antes da compressão. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser re- vestida ou não-revestida; pode ainda ser encapsulada.
A formulação de comprimidos é descrita em Pharmaceutical Do- sage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dek- ker, Nova Iorque, 1980).
Películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem de película fina dilatáveis em água ou solú- veis em água flexíveis que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoade- sivas e tipicamente compreendem um composto de fórmula (1), um polímero 20 de formação de película, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizador ou emulsificante, um agente de modificação de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem desempenhar mais do que uma função.
O composto de fórmula (1) pode ser solúvel em água ou insolú- 25 vel. Um composto solúvel em água tipicamente compreende de 1% em peso a 80% em peso, mais tipicamente de 20% em peso a 50% em peso, dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma maior pro- porção da composição, tipicamente até 88% em peso dos solutos. Alternati- vamente, o composto de fórmula (1) pode ser na forma de contas multiparti- 30 culadas.
O polímero de formação de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e está tipi- camente presente na faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, aromatizantes e realçadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes de resfriamento, cossolventes (incluindo óleos), emolien- tes, agentes de volume, agentes antiespumação, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor.
Películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre um suporte ou papel de reforço descascável. Isto pode ser feito em um forno de secagem ou túnel, tipicamente uma secadora revestidora combinada, ou por secagem por congelamento ou a vácuo.
Formulações sólidas para administração oral podem ser formu- ladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, con- trolada, alvejada e programada.
Formulações de liberação modificada adequadas para os propó- sitos da invenção são descritas na Patente dos Estados Unidos n° 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada tais como 20 dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser encontrados em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma e outros (2001). A utilização de goma de mascar para obter a liberação con- trolada é descrita no WO 00/35298.
Os compostos da invenção podem também ser administrados 25 diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Métodos adequados para administração parenteral incluem intravenoso, in- tra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraester- nal, intracraniano, intramuscular e subcutâneo. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha) 30 injetores, injetores sem agulha e técnicas de infusão.
Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tampo- namento (preferivelmente em um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplica- ções, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não-aquosa estéril ou como uma forma seca a ser utilizada em conjunto com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio estéril.
A preparação de formulações parenterais sob condições esté-
reis, por exemplo, por liofilização, pode facilmente ser realizada utilizando técnicas farmacêuticas padrões bem-conhecidas por aqueles versados na técnica.
A solubilidade de compostos de fórmula (1) utilizados em uma preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pela utilização de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de realce da solubilidade.
Formulações para administração parenteral podem ser formula- das para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de Iibe- 15 ração modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, contro- lada, alvejada e programada. Desse modo compostos da invenção podem ser formulados comu um sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico para ad- ministração como um depósito implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Os seguintes exemplos de tais formulações incluem 20 stents revestidos de medicamento e microsferas de ácido poli(d/-lactic- coglicólico) (PGLA).
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, so- 25 luções, cremes, unguentos, pós de polvilhamento, curativos, espumas, pelí- culas, emplastros de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomos podem também ser utilizados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glice- rina, polietileno glicol e propileno glicol. Realçadores de penetração podem 30 ser incorporados - veja, por exemplo, J. Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (Outubro de 1999).
Outros métodos de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulha ou injeção sem agulha (por exemplo, Póject®, Bioject®, etc.).
Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de Iibe- ração modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, contro- lada, alvejada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com Iacto- 10 se, ou como uma particula de componente misto, por exemplo, misturado com fosfolipídeos, tais como fosfatidilcolina) de um inalador de pó seco ou como um spray aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, ato- mizante (preferivelmente um atomizante utilizando electro-hidrodinâmicos para produzir uma mistura fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um 15 propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano. Para utilização intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebuli- zador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção 20 compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alterna- tivo adequado para liberação por dispersão, solubilização, ou extensão do ativo, um(ns) propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal co- mo trioleato de sorbitan, ácido oleico, ou um ácido oligolático.
Antes do uso em uma formulação de pó seco ou suspensão, o 25 produto de medicamento é micronizado em um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menor do que 5 mícrons). Isto pode ser obtido por qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem por jato em espiral, moagem por jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanoparticulas, homogeneização de alta pressão, 30 ou secagem por vaporização.
Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetil- celulose), empolas e cartuchos para utilização em um inalante ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto da in- venção, uma base de pó adequado tal como Iactose ou amido e um modifi- cador de desempenho tal como I-leucina, manitol, ou estearato de magné- sio. A Iactose pode ser anidrosa ou na forma do mono-hidrato, preferivel- 5 mente o último. Outros excipientes adequados incluem dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para utilização em um atomizante utilizando eletro-hidrodinâmicos para produzir uma névoa fina pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por acionamento e o 10 volume do acionamento pode variar de 1 μΙ a 100 μΙ. Uma formulação típica pode compreender um composto de fórmula (1), propileno glicol, água esté- ril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados em lugar de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tal como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção pretendidas para administração intrana- sal/inalada.
Formulações para administração intranasal/inalada podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
No caso de inalantes e aerosóis de pó seco, a unidade de dosa- gem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas pa- 25 ra administrar uma dose medida ou "borrifada" contendo de 0,001 mg a 10 mg do composto de fórmula (1). A dose diária total tipicamente será na faixa de 0,001 mg a 40 mg que pode ser administrada em uma dose única ou, mais usualmente, como doses divididas durante todo o dia.
Os compostos de fórmula (1) são particularmente adequados para uma administração por inalação.
Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou e- nema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, porém vá- rias alternativas podem ser utilizadas como apropriado.
Formulações para administração retal/vaginal podem ser formu- ladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, con- trolada, alvejada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma sus- pensão ou solução micronizada em salina isotônica, de pH ajustado, salina 10 estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvivel, colágeno) e não-biodegradáveis (por exemplo, silicone), wafers, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou Ii- possomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilálcool, 15 ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilce- lulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polímero de heteropolis- sacarídeo, por exemplo, goma gelam, pode ser incorporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser liberadas por iontoforese.
Formulações para administração ocular/aural podem ser formu-
ladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, con- trolada, alvejada ou programada.
Os compostos da invenção podem ser combinados com entida- 25 des macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados ade- quados destes ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibi- Iidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de adminis- tração anteriormente mencionados.
Complexos medicamento-ciclodextrina, por exemplo, são des-
cobertos ser geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e roti- nas de administração. Complexos tanto de inclusão quanto não inclusão podem ser utilizados. Como uma alternativa para controlar a complexação com o medicamento, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxi- liar, isto é como um veículo, diluente, ou solubilizante. Mais comumente utili- zadas para estes propósitos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exem- 5 pios das quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente Internacio- nais Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Visto que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para o propósito de tratar uma doença ou condição particular, está incluso no escopo da presente invenção que duas 10 ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, podem convenientemente ser combi- nadas na forma de um kit adequado para coadministração das composi- ções.
Desse modo o kit da invenção compreende duas ou mais com- 15 posições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (1) de acordo com a invenção, e meios para separa- damente guardar as referidas composições, tais como um recipiente, frasco dividido, ou pacote laminar dividido. Um exemplo de um tal kit é o pacote de empola familiar utilizado para o empacotamento de comprimidos, cápsulas e 20 similares.
O kit da invenção é particularmente adequado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titu- lar as composições separadas uma contra a outra. Para ajudar a concor- 25 dância, o kit tipicamente compreende direções para administração e pode ser fornecido com um assim chamado auxiliar de memória.
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção é tipicamente na faixa de 0,001 mg a 5000 mg de- pendendo, evidente, do modo de administração. Por exemplo, uma dose 30 diária intravenosa pode apenas requerer de 0,001 mg a 40 mg. A dose diá- ria total pode ser administrada em dose única ou doses divididas e pode, no discernimento do médico, enquadrar-se fora da faixa típica fornecida aqui. Estas dosagens são baseadas em um indivíduo humano médio tendo um peso de cerca de 65 kg a 70 kg. O médico facilmente será capaz de determinar doses para indivíduos cujos pesos enquadram-se fora desta faixa, tais como crianças e os idosos.
Para a evitação de dúvida, referências inclusas a "tratamento"
incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, os compostos da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições destes, podem também ser utilizados como uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ser co- administrados a um paciente para obter algum resultado final terapêutico particularmente desejado tal como o tratamento de processos de doença patofisiologicamente relevantes incluindo, porém não limitados a (i) bronco- constricção, (ii) inflamação, (iii) alergia, (iv) destruição de tecido, (v) sinais e sintomas tais como cansaço, tosse. Os segundos e mais agentes terapêuti- cos adicionais podem também ser um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, formas derivadas ou composições deste, ou um ou mais agonistas β2, antagonistas muscarínicos ou compostos ativos como agonista beta 2 e como antagonista muscarínico conhecido na técni- ca. Mais tipicamente, os segundos e mais agentes terapêuticos serão sele- cionados de uma classe diferente de agentes terapêuticos.
Como utilizados aqui, o termos "co-administração", "co- administrado" e "em combinação com", referindo aos compostos de fórmula (1) e um ou mais outros agentes terapêuticos, são pretendidos significar, e referem-se a e incluem os seguintes:
• administração simultânea de tal combinação de composto(s) de fórmu- la (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em necessidade de tratamen- to, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosa- gem única que libera os referidos componentes substancialmente ao mesmo
tempo ao referido paciente,
• administração substancialmente simultânea de tal combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em ne- cessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados à parte um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas substanci- almente ao mesmo tempo pelo referido paciente, depois do que os referidos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo ao referido paciente,
• administração seqüencial de tal combinação de composto(s) de fórmu- la (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em necessidade de tratamen- to, quando tais componentes são formulados à parte um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas em tempos consecutivos pelo re-
ferido paciente com um intervalo de tempo significante entre cada adminis- tração, depois do que os referidos componentes são liberados em tempos substancialmente diferentes ao referido paciente; e
• administração seqüencial de tal combinação de composto(s) de fórmu- la (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente em necessidade de tratamen-
to, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosa- gem única que libera os referidos componentes de uma maneira controlada depois do que eles são concomitantemente, consecutivamente, e/ou coinci- dentemente administrados nos mesmos e/ou diferentes tempos pelo referido paciente,
onde cada parte pode ser administrada pela mesma rotina ou diferente.
Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que po- dem ser utilizados em combinação com o(s) composto(s) de fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições des- tes, incluem, porém não são por nenhum método limitados a:
(a) Inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da pro-
teína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP),
(b) Antagonistas de Ieucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4,
(c) Antagonistas de receptor de histamina incluindo antagonistas
de H1 e H3,
(d) Agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas de a-r e a2-adrenoceptor para uso descongestionante. (e) Inibidores de PDE1 por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e
PDE5,
(f) Teofilina,
(g) Cromoglicato de sódio,
(h) Inibidores de COX tanto inibidores COX-1 ou COX-2 não se-
letivos quanto seletivos (NSAIDs),
(i) Antagonistas de receptor de prostaglandina e inibidores sínte- se de prostaglandina.
(j) Glicocorticosteróides orais ou inalados,
(k) Anticorpos Monoclonais ativos contra entidades inflamatórias
endógenas,
(I) Agentes de fator de necrose antitumor (anti-TNF-a),
(m) Inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de
VLA-4,
(n) Antagonistas de receptor B1 e B2 de cinina,
(o) Agentes imunossupressores,
(p) Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs),
(q) Antagonistas de receptor de taquicinina NK1, NK2 e NK3,
(r) Inibidores de elastase,
(s) Agonistas de receptor de adenosina A2a,
(t) Inibidores de urocinase,
(u) Compostos que agem sobre os receptores de dopamina, por exemplo, agonistas D2,
(v) Moduladores das séries de reação de NFk£, por exemplo, inibidores de IKK,
(w) Moduladores das séries de reação de sinalização de citocina tais como inibidores p38 MAP cinase, syk cinase, ou JAK cinase,
(x) Agentes que podem ser classificados como mucolíticos ou antitussígenos,
(y) Agentes que realçam respostas aos corticosteróides inala-
dos,
(z) Antibióticos e agentes antivirais eficazes contra micro- organismos que podem colonizar o trato respiratório,
(aa) Antagonistas de prostaglandina tais como antagonistas de DP1, DP2 ou CRTH2,
(bb) Inibidores de HDAC,
(cc) Inibidores de PI3 cinase,
(dd) Inibidores de p38,
(ee)Antagonistas de CXCR2.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compos- tos de fórmula (1) com:
- antagonistas de H3,
- inibidores de PDE4,
- glicocorticosteróides,
- agonistas de receptor de adenosina A2a,
- Moduladores de séries de reação de sinalização de citocina tais como p38 MAP cinase ou syk cinase, ou,
- antagonistas de Ieucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4,
são preferidos.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compos- tos de fórmula (1) com :
- glicocorticosteróides, em particular glicocorticosteróides inala- dos com efeitos colaterais sistêmicos reduzidos, incluindo prednisona, pred- nisolona, flunisolida, acetonida de triancinolona, beclometasona dipropiona- to, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, e furoato de mome- tasona,
é também preferida.
Deve ser apreciado que todas as referências inclusas para tra- tamento incluem tratamento curativo, paliativo e profilático.
Os compostos de fórmula (1) têm a capacidade de interagir com o receptor β2 e receptores muscarínicos colinérgicos, e dos mesmos modo têm uma ampla faixa de aplicações terapêuticas, como descrito também abaixo, por causa do papel essencial que o receptor β2 e receptores musca- rínicos desempenham na fisiologia de todos os mamíferos.
Portanto, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições destes, para uso no tratamento de doenças, dis- 5 túrbios, e condições em que o receptor β2 e /ou receptores muscarínicos estão envolvidos. Mais especificamente, a presente invenção também con- cerne aos compostos de fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições dos mesmos, para uso no tratamento de doenças, distúrbios, e condições selecionados do grupo consistindo em :
· asma de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em parti- cular asma que é um membro selecionado do grupo consistindo em asma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE brônquica atópica, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por perturbação patofisiológica, asma extrínseca causada por fato- 15 res ambientais, asma essencial de causa não-conhecida ou não-aparente, asma não-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida ao exercício, asma induzida por alérgeno, asma induzida por ar frio, asma ocu- pacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, proto- zoária, ou viral, asma não-alérgica, asma incipiente, síndrome da criança 20 ofegante e bronquiolite,
• broncoconstricção aguda ou crônica, bronquite crônica, obstrução das vias aéreas inferiores, e enfisema,
• doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em particular uma doença das vias aé-
reas obstrutiva ou inflamatória que é um membro selecionado do grupo con- sistindo em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD, COPD que é caracteriza- da por obstrução das vias aéreas progressiva, irreversível, síndrome da an- 30 gústia respiratória do adulto (ARDS), exacerbação de hipersensibilidade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de medicamento e doença das vias aéreas que está associada com hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em particular bronquite que é um membro selecionado do grupo consistindo em bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática in-
fecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular,
• lesão pulmonar aguda,
• bronquiectasia de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em particular bronquiectasia que é um membro selecionado do grupo con-
sistindo em bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca e bronquiectasia folicular.
Ainda um outro aspecto da presente invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, 15 formas derivadas ou composições dos mesmos, para a fabricação de um medicamento tendo uma atividade β2 agonista e uma atividade antagonista muscarínica. Em particular, a presente invenção concerne ao uso dos com- postos de fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas deriva- das ou composições dos mesmos, para a fabricação de um medicamento 20 para o tratamento de doenças e/ou condições envolvendo os receptores be- ta 2 e muscarínicos, em particular as doenças e/ou condições listadas aci- ma.
Como uma conseqüência, a presente invenção fornece um mé- todo particularmente interessante para tratar um mamífero, incluindo um ser 25 humano, com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ou composição do mesmo. Mais precisamente, a presente invenção fornece um método particularmente interessante para o tratamento de uma doença e/ou condições envolvendo os receptores beta 2 e muscarínicos, em um mamífero, incluindo um ser 30 humano, em particular as doenças e/ou condições listadas acima, compre- endendo administrar o referido mamífero com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou for- mas derivadas.
Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos da
fórmula (1): Preparação 1
Éster terc-butílico de ácido (9-bromo-nonil)-dicarbâmico
|V/Ia Mo
Me
Br
N
Y°t
Me
O Me
Hidreto de sódio (1,31 g de uma dispersão de 60% em óleo,
30,0 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de imi- nodicarbamato de di-ferc-butila (6,50 g, 30,0 mmols) em N1N- dimetilformamida (5 ml) a O0C sob nitrogênio. A reação foi agitada durante 5 10 minutos a 0°C e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi resfriada para 0°C e 1,9-dibromononano (8,60 g, 30,0 mmols) adicionado gota a gota. A reação foi deixada aquecer para a tempe- ratura ambiente e agitada durante 3 dias. Éter dietílico (50 ml) e água (20 ml) foram cuidadosamente adicionados e os orgânicos separados, a cama- 15 da aquosa foi lavada com éter dietílico (50 ml) e os orgânicos combinados secos (sulfato de magnésio) e o solvente removido a vácuo para produzir um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel eluindo com éter dietílico:hexano (10/90 por volume) para fornecer o composto do título como um óleo incolor, 5,80 g.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ = 1,30 (10H, m), 1,50 (20H, m),
1,83 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,58 (2H, t) ppm.
Preparação 2
4-((í(2-bromofenil)amino1carbonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
dissolvido em diclorometano (10 ml) e trietilamina (0,70 ml, 5,00 mmols) foi
1-terc-Butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,00 g, 5,00 mmols) foi adicionada e a reação agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 2-bromofenilisocianato (1,00 g, 5,00 mmols) em diclorome- tano (5 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos e a reação deixada agitar à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido a 5 vácuo para fornecer um sólido oleoso que foi suspenso em pentano (20 ml) durante 10 minutos, o sólido foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco, 1,35 g.
LRMS (APCI) : m/z 299 [M-boc+H]+.
Preparação 3
Cloridrato de (2-bromofenil)carbamato de piperidin-4-ila
terc-butila (Preparação 2, 35,0 g, 88,0 mmols) foi dissolvido em ácido clorí- drico (175 ml de uma solução a 4M em dioxano) e a reação agitada à tem- peratura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o
sólido resultante suspenso em éter dietílico (100 ml) durante 30 minutos. O sólido foi isolado por filtração para fornecer o composto do título como um sólido branco, 27,3 g.
LRMS (APCI) : m/z 299 [M+H]+.
Preparação 4
(9-f4-(([(2-Bromofenil)amino1carbonil)óxi)piperidin-1-il1nonil)imidodicarbonato de di-terc-butila
Cloridrato de (2-bromofenil)carbamato de piperidin-4-ila (Prepa- ração 3, 4,85 g, 14,5 mmols) foi suspenso em acetonitrila (40 ml) e trietila- mina (4,00 ml, 28,9 mmols) foi adicionada à temperatura ambiente. Uma solução de éster terc-butílico de ácido (9-bromo-nonil)-dicarbâmico (Prepa-
4-({[(2-Bromofenil)amino]carbonil}óxi)piperidina-1-carboxilato de
Me
M
Me-J Me Me ração 1, 6,10 g, 14,4 mmols) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada gota a gota e a reação aquecida a 50°C durante 12 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido a vácuo e o resíduo dis- solvido em diclorometano (300 ml). Os orgânicos foram lavados com hidro- 5 genocarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 200 ml) e água (150 ml), se- cos (sulfato de magnésio) e o solvente removido a vácuo para produzir um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluin- do com pentano:acetato de etila (50/50 por volume) para fornecer o compos- to do título, 6,50 g.
LRMS (APCI) : m/z 642 [M+H]+.
Preparação 5
Dicloridrato de (2-bromofenil)carbamato de 1-(9-aminononil)piperidin-4-ila
{9-[4-({[(2-Bromofenil)amino]carbonil}óxi)piperidin-1- il]nonil}imidodicarbonato de di-terc-butila (Preparação 4, 20,0 g, 31 mmols) 15 foi dissolvido em dioxano (200 ml) e ácido clorídrico (160 ml de uma solução a 4M em dioxano) adicionado em uma porção à temperatura ambiente. Um sólido branco precipitou e água (50 ml) foi adicionada para dissolver o sóli- do. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e o sol- vente removido a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido 20 não totalmente branco, 18,3 g.
LRMS (APCI) : m/z 441 [M+H]+.
Preparação 6
(2-Bromofenil)carbamato de 1-(9-í'r(2RV2-(4-(benzilóxi)-3-r(metilsulfonil) amino1feniD-2-(íterc-butil(dimetiDsilil1óxi)etil1amino)nonihpiperidin-4-ila Dicloridrato de (2-bromofenil)carbamato de 1-(9-aminononil)piperidin-4-ila (Preparação 5, 16,0 g, 31,2 mmols) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil] feniljmetanossulfonamida (W02005/080324, 16,1 g, 31,2 mmols) e hidrogenocarbonato de sódio (13,1 g, 156 mmols) fo- 5 ram aquecidos em acetonitrila (200 ml) a 90°C durante 72 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em água (20 ml) e aceta- to de etila (50 ml), os orgânicos foram separados e os aquosos extraídos com acetato de etila (2x40 ml). Os orgânicos combinados foram secos (sul- fato de sódio) e o solvente removido a vácuo para fornecer um óleo marrom.
10 O óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (98/2/1 por volume) para fornecer o composto do título como uma goma incolor, 16,5 g.
LRMS (ES) : m/z 877,875 [M+Hf.
Preparação 7
15 1-(9-(í(2R)-2-(4-(Benzilóxi)-3-f(metilsulfonil)amino1fenil)-2-Ifterc-
butil(dimetil)silillóxi) etil1amino)nonil)piperidin-4-il(3'-flúor-4'-hidroxibifenil-2- iDcarbamato
° I l)
^cAn^V
OH
(2-Bromofenil)carbamato de 1-(9-{[(2R)-2-{4-(benzilóxi)-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil]amino} no-
nil)piperidin-4-ila (Preparação 6, 450 mg, 0,52 mmol), ácido borônico de 4- hidróxi-3-fluorofenila (136 mg, 0,87 mmol), carbonato de sódio (164 mg, 1,54 mmol), acetato de paládio (7 mg, 0,03 mmol) e tri(o-tolil)fosfina (18 mg, 0,06 mmol) foram aquecidos em dimetoxietano (8 ml) a 80°C sob nitrogênio du- rante 12 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e lavada 25 com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2x30 ml), salmoura (30
Me
Me
Me Me ;Si-Me
Y ml), seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com dicloro- metano:metanol:amônia (95/5/0,5 por volume) para fornecer o composto do título como um sólido marrom, 289 mg.
LRMS (ES): m/z 906 [M+H]+.
Preparação 8
(3'-flúor-4'-hidroxibifenil-2-ihcarbamato de 1 -(9-fr(2R)-2-(íterc-butil(dimetil)
silinóxi)-2-(4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil1amino)nonil)piperidin-4-
ila
(S-flúoM-hidroxibifenil^-iOcarbamato de 1-(9-{[(2R)-2-{4-
(benzilóxi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila (Preparação 7, 289 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e formiato de amônio (403 mg, 6,38 mmols) e hidróxido de paládio (45 mg) adicionado em uma porção. A 15 reação foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, resfriada para a temperatura ambiente e em seguida formiato de amônio (100 mg) e hidróxido de paládio (10 mg) adicionados. A reação foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, res- friada para a temperatura ambiente e o catalisador removido por filtração através de Arbocel®. O filtrado foi diluído com acetato de etila (15 ml) e Ia- 20 vado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml), salmoura (15 ml) e seco (sulfato de magnésio). O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título como um óleo marrom, 264 mg.
LRMS (ES) : m/z 816 [M+H]+.
Preparação 9
[4'-(Benzilóxi)-3l-clorobifenil-2-incarbamato de 1 -(9-([(2R)-2~f4-(benzilóxi)-3- f(metilsulfoni0amino1fenil)-2-(fterc- butil(dimetil)silinóxi)etinamino)nonil)piperidin-4-ila p-Me
»_ I
10
15
(2-Bromofenil)carbamato de 1-(9-{[(2R)-2-{4-(benzilóxi)-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi} etil]amino}nonil)pipe- ridin-4-ila (Preparação 6, 1000 mg, 1,14 mmol), ácido borônico de 4- benzilóxi-3-clorofenila (450 mg, 1,72 mmol), carbonato de sódio (485 mg, 4,58 mmols), acetato de paládio (20 mg, 0,07 mmol) e tri(o-tolil)fosfina (42 mg, 0,14 mmol) foram aquecidos em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) a 100°C sob condições de micro-ondas durante 10 minutos. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita e acetato de etila (25 ml) adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (50 ml), secos (sulfa- to de magnésio) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com diclorometa- no:metanol:amônia (95/5/0,5 por volume) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo, 1,06 g.
LRMS (ES): m/z 1012 [M+Hf.
Preparação 10
O-Cloro^-hidroxibifenil^-iDcarbamato de 1-(9-(f(2R)-2-(rterc-butil(dimetiB
silinóxi)-2-(4-hidróxi-3-f(metilsulfonil)amino1feniltetinamino)nonil)piperidin-4-
ila
[4'-(Benzilóxi)-3'-clorobifenil-2-il]carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{4- (benzilóxi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila (Preparação 9, 1,50 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em éter terc-butilmetílico (50 ml) e paládio a 10% sobre carbono (25 mg) adicionado em uma porção. A reação foi hidrogenada a 0,7 5 kg/cm2 à temperatura ambiente durante 2 horas e 1,5 hora a 1,055 kg/cm2 (15psi). O catalisador foi removido por filtração através de Arbocel® e o sol- vente removido a vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido, 1,08 g.
LRMS (ES) : m/z 832 [M+H]+.
Preparação 11
4-((f(2-Bromo-4-fluorofenil)aminotearbonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
a uma solução de ácido 2-bromo-4-flúor-benzóico (1 g, 4,57 mmols) e trieti- lamina (0,953 ml, 6,85 mmols) em tolueno (80 ml) e a reação aquecida a 60°C durante 10 minutos. Uma solução de éster terc-butílico de ácido A- hidróxi-piperidina-1-carboxílico (0,919 g, 4,57 mmols) em tolueno (20 ml) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos. A mistura reacional foi aquecida sob nitrogênio a 60°C durante 8 horas. O solvente de reação foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) e lavado com á- gua (30 ml). Os orgânicos foram separados e em seguida a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (50 ml). Os orgânicos combinados foram se- cos (sulfato de sódio) e concentrados a vácuo para produzir um óleo de cor amarela. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila:heptano (10/90 por volume) para acetato de etila:heptano (30/70 por volume) para fornecer o composto do título como um óleo incolor, 1,35 g
Br
Azida de fosforila de difenila (1,26 g, 4,57 mmols) foi adicionada
LRMS (ESI): m/z 317/319 [(M-BOC)H+ Preparação 12
4-f((r4'-(Benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il1amino>carbonil)óxi1piperidina-1·
carboxilato de terc-butila
Me O A.
Me'
Me
O N'
4-({[(2-Bromo-4-fluorofenil)amino]carbonil}óxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,25 g, 2,99 mmols) (Preparação 11), ácido (4- benzilóxi-3-clorofenil)borônico (1 g, 4,19 mmols), paládio(O), tetra- cis(trifenilfosfina) (0,346 g, 0,3 mmol), carbonato de sódio (0,889 g, 8,39 mmols), dimetilformamida (15 ml) e água (4 ml) foram combinados e aque- cidos a 105°C durante 5 horas. Éter dietílico (150 ml) foi adicionado à mistu- ra reacional e lavado com água (30 ml). Os orgânicos foram separados e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico (2 x 150 ml). Os orgânicos fo- ram combinados, secos (sulfato de sódio) e concentrados a vácuo para pro- duzir um óleo de cor verde. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila:heptano (10/90 por volume) pa- ra acetato de etila:heptano (30/70 por volume) para fornecer o composto do título como uma espuma de cor bege, 0,9 g.
1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ = 1,42 (2H, m), 1,44 (9H, s), 3,54 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,23 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,24 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,38 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,48 (2H, m) ppm.
Preparação 13
f4,-(Benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-incarbamato de piperidin-4-ila α
F
HN
Cl
4-[({[4'-(benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il]amino}carbonil)óxi]
10
piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (0,9 g, 1,621 mmol) (Preparação 12) e solução de cloreto de hidrogênio a 4,OM em 1,4-dioxano (10 ml) foram com- binados e agitados a temperatura ambiente, sob nitrogênio durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo. Solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado (20 ml) foi adicionada com cautela. O produto foi extraído em ace- tato de etila (2 x 30 ml), seco (sulfato de sódio) e concentrado a vácuo para produzir o composto do título como um óleo de cor amarela, 0,801 g.
LRMS (ESI): m/z 455 [M+H]+
Preparação 14
(9-{4-í((r4,-(Benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il1aminolcarbonil)óxi1piperidin- 1-il)nonil)imidodicarbonato de di-terc-butila
(0,801 g, 1,761 mmol) (Preparação 13), éster terc-butílico de ácido (9- bromo-nonil)dicarbâmico 0,744 g, 1,761 mmol) (Preparação 1) e hidrogeno- carbonato de sódio (0,444 g, 5,28 mmols) foram suspensos em acetonitrila (25 ml). A mistura reacional foi aquecida a 75°C sob nitrogênio durante 9 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo em seguida dissolvida em acetato de etila (30 ml) e lavada com água (20 ml). A camada de acetato
Piperidin-4-il[4'-(benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il]carbamato de etila foi seca (sulfato de sódio) e concentrada a vácuo para produzir um óleo de cor amarela. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia 880 (98/2/0,2 a 96/4/0,4 por volume) para produzir o composto do título como uma espuma branca, 0,706 g.
LRMS (APCI): m/z 796 [M+H]+’ 818 [M+Na]+.
Preparação 15
[4'-(Benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il1carbamato de 1 -(9-aminononil) piperidin-4-ila
(9-{4-[({[4'-(benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-
il]amino}carbonil)óxi]piperidin-1 -il}nonil)imidodicarbonato de di-terc-butila (0,706 g, 0,8865 mmol) (Preparação 14) e solução de cloreto de hidrogênio a 4,OM em 1,4-dioxano (10 ml) foram combinados e agitados a temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1,5 hora. O solvente foi removido a vácuo. 15 Solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado (20 ml) foi adicionada com cautela. O produto foi extraído em acetato de etila (2 x 30 ml), seco (sulfato de sódio) e concentrado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido de cor bege, 0,520 g.
LRMS (ESI): m/z 596 ΓΜ+ΗΓ Preparação 16
í4,-(Benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-incarbamato de (1 -(9-fí(2R)-2-f4- (benzilóxi)-3-f(metilsulfonil)amino1fenil)-2-(fterc-butil(dimetil)silinóxil e- tinamino)nonil)piperidin-4-ila 10
15
20
Me Me^l Me
Me^k
Me Ο
1-(9-Aminononil)piperidin-4-ila [4'-(benzilóxi)-3'-cloro-5-fluorobi- fenil-2-il]carbamato (0,52 g, 0,872 mmol) (Preparação 15), N-{2-(benzilóxi)-5- [(1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil]fenil}metanossulfonamida (W02005/080324, 0,449 g, 0,872 mmol), hidrogenocarbonato de sódio (0,22 g, 2,62 mmols) e acetonitrila (7,0 ml) foram combinados e aquecidos a 85°C durante 48 horas. O solvente foi removido a vácuo fornecendo um óleo ama- relo que foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com água (30 ml). Os orgânicos foram separados e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (30 ml). Os orgânicos foram combinados, secos (sulfato de sódio) e concentrados a vácuo para produzir um óleo de cor amarela. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com dicloro- metano:metanol:amônia 880 (98/2/0,2 a 96/4/0,4 por volume) para produzir o composto do título como um óleo de cor amarela, 0,4 g.
LRMS (ESI): m/z 1030 [M+H]+
Preparação 17
(3'-Cloro-5-flúor-4'-hidroxibifenil-2-iDcarbamato de 1-(9-(f(2R)-2-([terc- butil(dimetil)silil1óxi)-2-(4-hidróxi-3-r(metilsulfonil)amino1fenil}etil1
ami-
no)nonil)piperidin-4-ila
Me
MevI Me
MeOk Me y
^'-(BenzilóxO-S-cloro-õ-fluorobifenil^-iljcarbamato de (1 -(9- {[(2R)-2-{4-(benzilóxi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil] óxi}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila (0,4 g, 3,88 mmols) (Preparação 16), foi 10
15
20
25
dissolvido em éter metil terc-butílico (30 ml). Paládio a 10% sobre carbono (0,06 g) foi adicionado e a mistura reacional foi submetida a condições de hidrogenação a 40°C, 2,81 kg/cm2 (40 psi) durante 3 horas. A reação foi fil- trada através de Arbocel™ e o filtrado isolado, o solvente foi removido a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia 880 (98/2/0,2 a 95/5/0,5 por vo- lume) para fornecer o composto do título, 0,222 g.
LRMS (ESI): m/z 849 [M+Hf Exemplo 1
(3'-flúor-4'-hidroxibifenil-2-i0carbamato de 1-(9-([(2R)-2-hidróxi-2-{4-hidróxi-3- [(metilsulfonil)amino1fenil)etillarnino)nonil)piperidin-4-ila
OH
(3'-flúor-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil] ami-
no}nonil)piperidin-4-ila (Preparação 8, 264 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml) e trietilaminatri-hidrofluoreto (261 mg, 1,62 mmol) adicionado em uma porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida tetra-hidrofurano (6 ml) e Amônia 880 (6 ml) adicionados. A reação foi agitada durante 20 minutos e o solvente removido a vácuo, metanol (10 ml) foi adicionado e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia 880 (98/2/0,2 a 87/13/1,3 por volume) para fornecer o composto do título como um sólido marrom, 106 mg.
LRMS (ES): m/z 701 [M+Hf.
Exemplo 2
(3'-Cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1-(9-([(2R)-2-hidróxi-2-{4-hidróxi-
3-f(metilsulfonil)amino1fenil)etillamino)nonil)piperidin-4-ila (3'-Cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil] ami-
no}nonil)piperidin-4-ila (Preparação 10, 1,08 g, 1,30 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml) e trietilaminatri-hidrofluoreto (230 mg, 1,43 mmol) adiciona- 5 do em uma porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida trietilaminatriidrofluoreto (230 mg, 1,43 mmol) adiciona- do e a reação agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia 880 (95/5/0,5 10 por volume) para fornecer o composto do título como uma espuma branca, 200 mg.
LRMS (ES) : m/z 717,719 [M+H]+.
Exemplo 3
(3'-Cloro-5-flúor-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1-(9-([(2R)-2-hidróxi-2-(4- hidróxi-3-f(metilsulfonil)amino1fenil>etil1amino)nonil)piperidin-4-ila
20
Cl
(3'-Cloro-5-flúor-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil} e-
til]amino}nonil)piperidin-4-ila (0,222 g, 0,261 mmol) (Preparação 17) foi dis- solvido em tetra-hidrofurano (4 ml). Trietilamina tris-hidrofluoreto (0,213 ml, 1,31 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Amônia 880 (0,1 ml) foi adicionada, em seguida a 10
15
20
25
mistura reacional foi diluída com diclorometano (30 ml) e lavada com solu- ção de hidrogenocarbonato de sódio saturado. Os orgânicos foram separa- dos e os aquosos foram lavados com diclorometano (30 ml). Os orgânicos foram combinados, secos (sulfato de sódio) e concentrados a vácuo para produzir um sólido de cor bege. Este sólido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:metanol:amônia 880 (95/5/0,5 para 80/20/2 por volume) para produzir o composto do título como um sólido branco, 0,095 g.
LRMS (ESI): 735 [M+H]+
Exemplo 4
1,5-Dissulfonato de naftaleno de (3'-cloro-5-flúor-4'-hidroxibifenil-2- iOcarbamato de 1 -(9-([(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-f(metilsulfonil)amino1fenil> etinamino)nonil)piperidin-4-ila.
OH
?o3h
SO3H
1-(9-{[(2R)-2-hidróxi-2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil] amino}nonil)piperidin-4-il(3'-cloro-5-flúor-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato (0,027 g, 0,0367 mmol) (exemplo 3) foi dissolvido em metanol (10 ml). Uma solução de tetra-hidrato de ácido 1,5-naftalenodissulfônico (0,0132 g, 0,0367 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionada e a solução foi armazenada à tem- peratura ambiente durante 65 horas. O produto do título (sólido cristalino branco) foi filtrado da mistura e seco sob vácuo, 0,004 g.
1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ = 2,94 (3H, s - pico de diagnóstico para NH- SO2Me), 9,01 (2H, d - pico de diagnóstico para prótons de naftaleno) ppm. Exemplo 5
1.5-Dissulfonato de naftaleno de (3'-cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de
1-(9-(í(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-
r(metilsulfoniDamino1fenil)etinamino}noninpiperidin-4-ila. 10
15
(3-'Cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidróxi-
2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila (120 mg, 0,17 mmol) (exemplo 2) foi dissolvido em metanol (4 ml). Uma solução de tetraidrato de ácido 1,5-naftalenodissulfônico (60 mg, 0,17 mmol) em me- tanol (2 ml) foi adicionada e a solução foi armazenada a temperatura ambi- ente até um precipitado branco formado (5 horas). A mistura foi filtrada, la- vada com metanol resfriado e seca sob vácuo para fornecer o composto do título (68 mg) como um sólido cristalino branco.
1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ = 2,93 (3H, s - pico de diagnóstico para NH- SO2Me), 9,01 (2H, d - pico de diagnóstico para prótons de naftaleno) ppm. Exemplo 6
1.5-Dissulfonato de naftaleno de ^-'flúoM-hidroxibifenil^-iDcarbamato de
1-(9-(f(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-r(metilsulfoni0amino1fenil)etinamino)nonil)
piperidin-4-ila.
OH
SO,H
(3-'Flúor-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1-(9-{[(2R)-2-hidróxi-2-{4-hidróxi-
3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila (160 mg, 0,23 mmol) (exemplo 1) foi dissolvido em metanol (20 ml). Uma solução de tetrai- drato de ácido 1,5-naftalenodissulfônico (66 mg, 0,23 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionada e a solução foi deixada durante 96 horas antes da remo- ção de aproximadamente metade do metanol sobre um evaporador rotató- rio. A mistura foi aquecida a 70°C durante 5 minutos para obter dissolução total e em seguida deixada alcançar a temperatura ambiente lentamente 5 durante a noite. Um precipitado que se formou foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (40 mg) como um sólido cristalino mar- rom pálido.
1HRMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ = 2,95 (3H, s - pico de diagnóstico para NHSO2Me), 8,88 (2H, d - pico de diagnóstico para prótons de naftaleno) ppm.
Avaliação funcional da atividade antagonista utilizando um ensaio repórter de β-lactamase celular total em células de CHO expressando o receptor h.M3.
Cultura celular
Células de CHO (Ovário de Hamster Chinês) recombinantemen-
te expressando o receptor M3 muscarínico humano foram transfectadas com o plasmídeo NFAT_p-Lac_Zeo. Células foram cultivadas em DMEM com Glutamax-1, suplementado com 25 mM de HEPES (Life Technologies 32430-027), contendo FCS a 10% (Soro de Bezerro Fetal; Sigma F-7524), 20 piruvato de sódio 1 nM (Sigma S-8636), NEAA (aminoácidos não essenciais; Invitrogen 11140-035) e 200 μg/ml de Zeocina (Invitrogen R250-01).
Protocolo de Ensaio de β-Lac de hM3
As células foram colhidas para ensaio quando elas alcançaram de 80 a 90% de confluência utilizando solução de dissociação celular livre 25 de enzima (Life technologies 13151-014) incubada com as células durante 5 min a 37°C em uma atmosfera contendo CO2 a 5%. As células desprendidas foram coletadas em meios de crescimento aquecidos e centrifugadas a 2000 rpm durante 10 min., lavadas em PBS (Salina Tamponada por Fosfato; Life Technologies 14190-094) e centrifugadas novamente como recentemente 30 descrito. As células foram ressuspensas em 2 x 105 células/ml em meio de crescimento (composição como descrita acima). 20 μΙ desta suspensão ce- lular foram adicionados a cada cavidade de uma placa de fundo límpido pre- to de 384 cavidades (Greiner Bio One 781091-PFI). O tampão de ensaio utilizado foi PBS suplementado com 0,05% de Pluronic F-127 (Sigma 9003-
11-6) e 2,5% de DMSO. Sinalização de receptor muscarínico M3 foi estimu- lada utilizando colina de carbamila a 80 nM (Aldrich N240-9) incubada com 5 as células durante 4 h a 37°C /5% de CO2 e monitorada no final do período de incubação utilizando uma leitora de placa Tecan SpectraFIuor+ (λ - 405 nm de excitação, 450 nm e 503 nm de emissão). Compostos sob teste fo- ram adicionados ao ensaio no início do período de incubação de 4 h e a ati- vidade do composto medida como a inibição dependente de concentração 10 do sinal induzido por colina de carbamila. Curvas de inibição foram plotadas e valores de IC5o gerados utilizando um ajuste sigmóide de 4 parâmetros e convertidos em valores de Ki utilizando a correção de Cheng-Prusoff e o valor de K0 para colina de carbamila no ensaio.
Avaliação funcional de eficácia e potência aqonista utilizando um ensaio re- pórter de Luciferase celular total em células de CHO expressando o receptor hB?.
Cultura Celular
Células de CHO (Ovário de Hamster Chinês) recombinantemen- te expressando o receptor B2 adrenérgico humano e transfectadas com um 20 gene repórter da enzima Iuciferase foram mantidas em meios de crescimen- to compostos de F12:DMEM (Sigma D6421) contendo Soro Bovino Fetal a 10% (FBS: Sigma F03921) 10 μ9/ΓηΙ de puromicina (Sigma N277698), 0,5 mg/ml de Geneticin G418 (Sigma G7034) e 2 mm de L-glutamina (Sigma G7513). As células foram mantidas em condições estéreis a 37°C, em uma 25 atmosfera contendo 5% de CO2 .
Protocolo de Ensaio de Luciferase de hB2
As Células foram colhidas para ensaio quando elas alcançaram de 80 a 90% de confluência utilizando solução de dissociação celular livre de enzima (Life technologies 13151-014) incubada com as células durante 5 30 min. a 37°C em uma atmosfera contendo 5% de CO2. As células desprendi- das foram coletadas em meios de crescimento aquecidos (composição des- crita acima), e ressuspensas em meios de ensaio (F12:DMEM (Sigma D6421) contendo Soro Bovino Fetai a 1% (FBS: Sigma F03921), 10 μg/ml de puromicina (Sigma N277698), 0,5 mg/ml de Geneticin G418 (Sigma G7034) e 2 mm de L-glutamina (Sigma G7513)) para fornecer uma concen- tração de célula viável de 1 x 106 células/ml. 10 ul desta suspensão foram 5 adicionados a cada cavidade de uma placa de 384 cavidades de volume baixo tratada por cultura de tecido (Greiner 788073) e a placa incubada em uma atmosfera contendo 5% de CO2 a 37°C durante 2 h. Faixas de concen- tração de compostos de testes foram preparadas em salina tamponada por fosfato contendo 0,05% de pluronic-F127 (Sigma P2443) e 2,5% de DMSO.
2 μΙ de cada concentração de teste foram adicionados à placa de 384 cavi- dades apropriada e retornados à incubadora durante mais 4 h. No final do período de incubação 4 μΙ de reagente Steady-Glo (Sistema de ensaio de Luciferase Steady-Glo (Promega E2520)) foram adicionados a cada cavida- de e a placa lida imediatamente em uma leitora de placa Leadseeker (Amer-
sham Bioscience) utilizando um filtro de 660 nm. Curvas de efeito de con- centração foram plotadas e valores de EC5O gerados utilizando um ajuste sigmóide de 4 parâmetros utilizando um programa de análise de dados in- house. Isoprenalina foi utilizada em cada ensaio como um padrão de refe- rência.
Os exemplos 1 e 2 foram testados de acordo com os ensaios
acima descritos e os sec uintes resultados foram obtidos: Exemplo EC5O - beta2 (nM) IC50-M3 (nM) 1 1,01 (n=2) 2,93 (n=2) 2 0,133 (n=3) 0,725 (n=6) 3 0,252 (n=5) 1,07 (n=3)

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (1), <formula>formula see original document page 51</formula> em que R1 é halo, R2 é H ou halo, e, Q é selecionado de -(CH2)9- ou <formula>formula see original document page 51</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R1 é F.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que Q é -(CH2)9-·
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que Q é <formula>formula see original document page 51</formula>
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R2 é F.
8. Estereoisômero R de composto, caracterizado pelo fato de que o referido composto é como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: (3'-Fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidróxi- 2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila; (3’-cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1-(9-{[(2R)-2-hidróxi- 2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila; (3'-cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1-(9-{[(2R)-2- hidróxi-2-{4-hidróxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ila; ou, se apropriado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos destes.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma quantidade eficaz de composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato deste.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que também compreende um ou mais excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças, distúrbios, e condições em que os receptores β2 e M3 estão envolvidos.
14. Composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças, distúrbios, e condições selecionados do grupo consistindo em: asma de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em particu- lar asma que é um membro selecionado do grupo consistindo em asma ató- pica, asma não atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE brônquica atópica, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por perturbação patofisiológica, asma extrínseca causada por fato- res ambientais, asma essencial de causa não conhecida ou não aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida ao exercício, asma induzida por alérgeno, asma induzida por ar frio, asma ocu- pacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, proto- zoária, ou viral, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome da criança ofegante e bronquiolite; broncoconstricção aguda ou crônica, bronquite crônica, obstrução das vias aéreas inferiores, e enfisema; doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em particular uma doença das vias aé- reas obstrutiva ou inflamatória que é um membro selecionado do grupo con- sistindo em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crô- nica (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD, COPD que é caracteriza- da por obstrução das vias aéreas progressiva, irreversível, síndrome da an- gústia respiratória do adulto (ARDS), exacerbação de hiper-sensibilidade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de fármaco e doença das vias aé- reas que está associada com hipertensão pulmonar; bronquite de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em particular bronquite que é um membro selecionado do grupo consistindo em bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática in- fecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular; lesão pulmonar aguda; bronquiectasia de qualquer que seja o tipo, etiologia, ou patogênese, em particular bronquiectasia que é um membro selecionado do grupo consis- tindo em bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca e bronquiectasia folicular.
15. Uso do composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um fár- maco para o tratamento de doenças, distúrbios, e condições selecionadas do grupo como definido na reivindicação 14.
16. Combinação de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizada pelo fato de que é com outro(s) agente(s) terapêutico(s) selecionado(s) de: Inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP); Antagonistas de Ieucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4; Antagonistas de receptor de histamina incluindo antagonistas de H1 e H3; Agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas de a1- e a2- adrenoceptor para uso descongestionante; Inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5; Teofilina; Cromoglicato de sódio; Inibidores de COX tanto inibidores COX-1 ou COX-2 não seletivos quanto seletivos (NSAIDs); Antagonistas de receptor de prostaglandina e inibidores síntese de prostaglandina; Glicocorticosteróides orais ou inalados; Anticorpos Monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endóge- nas; Agentes de fator de necrose anti-tumor (anti-TNF-a); Inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4; Antagonistas de receptor B1 e B2 de cinina; Agentes imunossupressores; Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs); Antagonistas de receptor de taquicinina NK1, NK2 e NK3; Inibidores de elastase; Agonistas de receptor de adenosina A2a; Inibidores de urocinase; Compostos que agem sobre os receptores de dopamina, por exemplo, agonistas D2; Moduladores das séries de reação de NFkP, por exemplo, inibidores de IKK; Moduladores das séries de reação de sinalização de citocina, tais como inibidores p38 MAP cinase, syk cinase, ou JAK cinase; Agentes que podem ser classificados como mucolíticos ou anti- tussígenos; Agentes que realçam respostas aos corticosteróides inalados; Antibióticos e agentes antivirais eficazes contra micro-organismos que podem colonizar o trato respiratório; Antagonistas de prostaglandina tais como antagonistas de DP1, DP2 ou CRTH2; Inibidores de HDAC; Inibidores de PI3 cinase; Inibidores de p38; e Antagonistas de CXCR2.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (12) <formula>formula see original document page 56</formula> em que L é um grupo de partida e em que Q e R2 são como definidos na reivindicação 1.
18. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (13) <formula>formula see original document page 56</formula> em que Q e R2 são como definidos na reivindicação 1, L é um grupo de par- tida, e P1 e P2 são grupos de proteção de hidroxila adequados.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracte- rizado pelo fato de que L é Br.
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