RS20090137A - Sulfonamid derivati kao adrenergijski agonisti i muskarinski antagonisti - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (1) i postupke za njihovo dobijanje, intermedijere koji se upotrebljavaju za njihovo dobijanje, preparate koji ih sadrže i upotrebu takvih derivata. Jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna kod brojnih bolesti, poremećaja i stanja, naročito inflamatornih, alergijskih i respiratornih bolesti, poremećaja i stanja.

Description

SULFONAMID DERIVATI KAO ADRENERGIJSKI

AGONISTI I MUSKARINSKI ANTAGONISTI

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1):

gde R<1>, R<2>i Q imaju dole navedena značenja, i na postupke i intermedijere za njihovo dobijanje, preparate koji ih sadrže i na upotrebu takvih derivata.

B2adrenergijski agonisti i holinergijski muskarinski antagonisti su ustaljena terapeutska sredstva za tretiranje obstruktivnih respiratornih bolesti kao što su COPD i astma. Trenutno u upotrebi inhalirajući (32agonisti uključuju i kratkodelujuća sredstva kao što su salbutamol (q.i.d.), i terbutalin (t.i.d) i sredstva sa dugim delovanjem kaošto su salmeterol, i forhoterol (b.i.d.) i vrše bronhodilataciju putem stimulisanja adrenergijskih receptora na glatkim mišićima disajnih puteva. Inhalirani muskarinski antagonisti u kliničkoj upotrebi su kratkodelujući ipratropijum bromid (q.i.d), oksitropijum bromid (q.i.d) i dugodelujući tiotropijum (qd.). Muskarinski antagonisti proizvode bronhodilataciju putem inhibiranja holinergijskog tona disajnih puteva prvenstveno putem antagoniziranja aktivnosti acetilholina na muskarinske receptore koji su prisutni na glatkim mišićima disajnih puteva. Nekoliko objavljenih studija pokazuju da kombinovano ordiniranje inhaliranih P2agonista sa inhaliranim muskarinskim antagonistima (bilo kratko ili dugodelujućim) pacijentima sa obstruktivnim oboljenjem pluća rezultira superiornijim poboljšanjem funkcije pluća, simptoma i kvaliteta životnih funkcija u poređenju sa pacijentima koji su primili samo bilo koju klasu agensa ponaosob. Do sada su studije bile ograničene na studije kombinacija sa pojedinačnim farmakološkim sredstvima, međutim poželjna bi bila kombinacija obe farmakologije unutar istog molekula, pošto bi to moglo da donese povećanu bronhodilatatorsku efikasnost sa sličnim terapeutskim indeksom kao i za pojedinačne agense, ili sličnu efikasnost sa superiornim terapeutskim indeksom. Pored toga, kombinovanje obe farmakologije u jednom molekulu bi obezbedilo potencijal za kombinovanje sa anti-inflamatornim sredstvima dajući tako trostruku terapiju iz jednog inhalatora. Shodno tome, postoji potreba za novim jedinjenjima, koja su aktivna kao beta 2 agonisti i M3 antagonisti, koja bi imala odgovarajući farmakološki profil, na primer u smislu potencijala, selektivnosti, farmakokinetike, bezbednosti, sistemskog izlaganja ili trajanja aktivnosti. Posebno, postoji potreba za jedinjenjima koja su pogodna za ordiniranje putem inhaliranja. U tom kontekstu, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su aktivna kao (32 agonisti i muskarinski antagonisti.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1):

gde

R<1>je halo,

R2 je H ili halo, i,

Q se bira između -(CH2)9- ili

ili, ako je pogodno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate.

U gornjoj opšt<p>j formuli (1), halo označava halogeni atom koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo i jodo naročito fluoro ili hloro.

Jedinjenja formule (1) su agonisti (32 adrenergijskih receptora i antagonisti muskarinskih receptora koji su naročito korisni u tretiranju bolesti i/ili stanja koja uključuju navedene receptore, pokazujući izvanredan potencijal, naročito kada se ordiniraju putem inhaliranja.

Jedinjenja formule (1)

se mogu dobijati upotrebom uobičajenih postupaka, kao što su navedeni u sledećim ilustrativnim metodima, kod kojih su R<1>, R<2>i Q kako su ranije definisani za jedinjenja formule (1) ukoliko nije drugačije navedeno.

Amino derivat formule (1) se može dobiti reakcijom amina formule (2):

gde su R<1>R<2>i Q kako je prethodno navedeno, sa bromidom formule (3):

gde su P<1>i P<2>pogodne hidroksil zaštitne grupe. Poželjno je da P<1>bude benzil i P<2>je TBDMS. P<3>je opcionalno jedna pogodna hidroksil zaštitna grupa. Poželjno je da P<3>bude benzil.

U nekom tipičnom posptupku, amin formule (2) stupa u reakciju sa bromidom formule (3) opcionalno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N.N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril), opcionalno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi koja je između 80°C i 120°C, tokom 12 do 48 h. Potom se zaštitne grupe mogu ukloniti upotrebom standardne metodologije za cepanje kiseoničnih zaštitnih grupa kao što su one koje se nalaze u knjizi T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.

Bromid formule (3) može se dobiti prema metodu iz WO 2005/080324.

Amin formule (2) može se dobiti iz odgovarajućeg zaštićenog amina formule (4):

gde Ra i Rb predstavljaju bilo koje pogodne supstituente tako da se veze između N i Ra i N i Rb mogu lako pocepati da bi se dobio slobodan amin formule (2) upotrebom standardne metodologije za cepanje azotnih zaštitnih grupa kao što su one koje se nalaze u knjizi T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Na primer Ra i

Rb se mogu izabrati između alila, benzila, t-butila karbamata ili kada su spojeni zajedno da čine ftalimid.

Amin formule (4) može se dobiti iz odgovarajućeg amina formule (5):

sa bromidom formule (6):

U običnom postupku, amin formule (5) stupa u reakciju sa bromidom formule (6) opcionalno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril), opcionalno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi koja je između 80°C i 120°C, tokom 12 do 48 h.

Bromid formule (6) može se dobiti iz odgovarajućeg dibromida formule (7) i odgovarajućeg amin nukleofila RaRbNH gde Ra i Rb predstavljaju bilo koji pogodan supstituent tako da veze između N i Ra i Rb mogu lako da se pocepaju.

U tipičnom postupku bromid (7) stupa u reakciju sa natrijumovom soli ftalimida ili di-terc-butil iminodikarbonatom u rastvaraču kao što su dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran na temperaturi koja je između 0°C i 150°C tokom 6-48 h. Dibromid formule (7) gde Q predstavlja -

(CH2)crkomercijalno je dostupan.

Dibromid formule (7) gde Q predstavlja

može se dobiti iz odgovarajućeg diola formule (8):

U tipičnom postupku diol (8) se tretira sa pogodnim sredstvom za bromovanje kao što su PBr3ili HBr opcionalno u prisustvu rastvarača (npr. hloroform, dihlorometan, tetrahidrofuran) na temperaturi između 0°C i 150°C tokom 6-48 h.

Diol (8) se može dobiti iz komercijalno dostupne dikarboksilne kiseline (9):

U tipičnom postupku dikarboksilna kiselina (9) se tretira sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što su litijum aluminium hidrid ili boran (borhidrid) u prisustvu rastvarača (npr hloroform, dihlorometan, tetrahidrofuran, dietil etar) na temperaturi između -78°C i 150°C tokom 1-48 h.

Amin (5) se može dobiti iz bromida formule (10) i komercijalno dostupne aril borne kiseline.

Rc se bira tako da se može lako izvršiti cepanje da bi se dobio slobodan amin formule (5). L je napuštajuća grupa, poželjno bromo ili jodo.

U tipičnom postupku , aril halid formule (10) stupa u reakciju sa aril bornom kiselinom u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora (paladijum acetat/ tri-orto-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) u rastvaraču (npr. toluen, benzen, heksan, dimetoksietan, N,Ndimetilformamid) u prisustvu baze (npr. natrijum bikarbonat, cezijum karbonat, trietilamin). Poželjno je da se reakcija odvija na temperaturi koja je između 80°C i 110°C tokom 4 do 16 h. Rc se zatim čepa upotrebom standardne metodologije za cepanje azotnih zaštitnih grupa kao što su one koje se nalaze u knjizi T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.

Alternativno amin formule (4) može se dobiti iz odgovarajućeg zaštićenog amina formule (11) i komercijalno dostupne borne kiseline.

U tipičnom postupku , aril halid formule (11) stupa u reakciju sa aril bornom kiselinom u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora (paladijum acetat/ tri-orfo-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) u rastvaraču (npr. toluen, benzen, heksan, dimetoksietan, /V,A/-dimetilformamid) u prisustvu baze (npr. natrijum bikarbonat, cezijumkarbonat, trietilamin). Poželjno je da se reakcija vodi na temperaturi koja je između 80°C i 110°C tokom 4 do 16 h.

Alternativno jedinjenje formule (1) se može dobiti iz odgovarajućeg bromida formule (12) i komercijalno dostupne borne kiseline.

U običnom postupku , aril halid formule (12) stupa u reakciju sa aril bornom kiselinom u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora (paladijum acetat/ tri-otfo-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) u rastvaraču (npr. toluen, benzen, heksan, dimetoksietan, /V,/V-dimetilformamid) u prisustvu baze (npr. natrijum bikarbonat, cezijum karbonat). Poželjno je da se reakcija odvija na temperaturi koja je između 80°C i 110°C tokom 4 do 16 h. Opcionalno se hidroksili i bazni centri mogu zaštititi upotrebom standardne metodologije kao što su one koje se nalaze u knjizi T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-

Interscience Publication, 1981.

Bromid formule (12) može se dobiti iz odgovarajućeg zaštićenog jedinjenja formule (13):

gde su P<1>i P<2>pogodne hidroksil zaštitne grupe. Poželjno je da P<1>bude benzil i P2je TBDMS.

Zaštitne grupe se mogu lako cepati da bi se dobio bromid formule (12) upotrebom standardne metodologije za cepanje hidroksi zaštitnih grupa kao što su one koje se nalaze u knjizi T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.

Bromid formule (13) može se dobiti iz bromida formule (3) i amina formule (11) sa uklonjenom zaštitom, gde su Ra i Rb =H. U običnom postupku , amin formule (11) stupa u reakciju sa bromidom formule (3) opcionalno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril), opcionalno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi koja je između 80°C i 120°C, tokom 12 do 48 h.

Amin formule (11) može se dobiti iz odgovarajućeg amina formule (14):

sa bromidom formule (6):

U tipičnom postupku , amin formule (14) stupa u reakciju sa bromidom formule (6) opcionalno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N.N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril), opcionalno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi koja je između 80°C i 120°C, tokom 12 do 48 h. Amin formule (14) može se dobiti iz odgovarajućeg zaštićenog amina formule (15) i odgovarajućeg izocijanata.

Izocijanat se može kupiti ili dobiti kao intermedijer iz odgovarajućeg amina ili karboksilne kiseline. U običnom postupku amin (15) se tretira sa izocijanatom opcionalno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N.N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran), opcionalno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi koja je između 0°C i 80°C, tokom 1 do 48 h. Rc se bira tako da se može lako odcepiti da bi se dobio slobodni amin formule (5) upotrebom standardne metodologije za cepanje azotnih zaštitnih grupa kao što su one koje se nalaze u knjizi T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.

Za neke od koraka ovde gore opisanih postupaka za dobijanje jedinjenja formule (1), može biti neophodno da se zaštite reaktivne funkcionalne grupe za koje nije poželjno da stupe u reakciju, i da se posle toga te zaštitne grupe odcepe. U takvom slučaju, može da se koristi bilo koji kompatibilan zaštitini radikal. Naročito se mogu koristiti metodi zaštite i uklanjanja zaštite kao što su oni koje opisuje T.W. GREENE( Protective Groups in Organic Synthesis,A. Wiley-lnterscience Publication, 1981) ili P. J. Kocienski( Protecting groups,Georg Thieme Verlag, 1994).

Sve gornje reakcije i dobijanja novih polaznih materijala koji se koriste u prethodnim metodima su uobičajene i odgovarajući reagensi i uslovi reakcije za njihovo izvođenje ili dobijanje, kao i postupci za izolovanje željenih proizvoda biće poznati osobi verziranoj u stanje tehnike uz korišćenje prethodne literature

i ovde datih primera i preparata.

Takođe, jedinjenja formule (1) kao i intermedijeri za njihovo dobijanje mogu da se prečišćavaju u skladu sa različitim dobro poznatim metodima, kao što su na primer kristalizacija ili hromatografija.

Poželjne su podgrupe jedinjenja formule (1) koja sadrže sledeće supstituente ili kombinaciju supstituenata:

-R1 je F ili Cl, i/ili,

-R<2>je H, F ili Cl, poželjno H ili F, i/ili

-Q je -(CH2)9-.

Naročito poželjna jedinjenja prema ovom pronalasku su: 1-(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino} noniOpiperidin^-i^S'-fluoro-^-hidroksibifenil^-iOkarbamat, 1-(9-[[(2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino} nonil)piperidin-4-il(3'-hloro-4'-hidroksibifenil-2-il)karbamat, i, 1-(9-([(2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino} noniOpiperidin^-i^S'-hloro-S-fluoro-^-hidroksibifenil^-iOkarbamat,

ili, kada je pogodno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi solvati.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) uključuju njihove kisele adicione i bazne soli.

Pogodne kisele adicione soli se dobijaju iz kiselina koje daju netkosične soli. Primeri uključuju acetat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, edizilat, ezilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleate, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 1,5-naftalendisulfonat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, saharat, stearat, sucinat, tartarat, tozilat i trifluoroacetat soli.

Pogodne bazne soli se dobijaju od baza koje grade netoksične soli. Primeri uključuju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cink soli. Hemisoli kiselina i baza se takođe mogu dobiti, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli.

Radi pregleda pogodnih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl and VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002).

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) mogu se dobiti pomoću jednog ili više sledeća tri metoda: (i) reakcijom jedinjenja formule (1) sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem kiselo ili bazno labilne zaštitne grupe sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (1) ili otvaranjem prstena na pogodnom cikličnom prekursoru, na primer, laktonu ili laktamu, upotrebom željene kiseline ili baze; ili (iii) prevođenjem jedne soli jedinjenja formule (1) u drugu, putem reakcije sa odgovarajućom kiselinom ili bazom, ili pomoću pogodne jonoizmenjivačke kolone.

Sve tri reakcije se obično izvode u rastvoru. Nastala so se može istaložiti i pokupiti filtracijom, ili se može dobiti uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije kod nastale soli može varirati od potpuno jonizovane do nejonizovane.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u solvatnom ili nesolvatnom obliku. Termin "solvat" se ovde koristi da bi opisao molekularni kompleks koji se sastoji od jedinjenja ovog pronalaska i stehiometrijske količine jednog ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola. Termin "hidrat" se koristi kada je navedeni rastvarao voda.

U okvir ovog pronalaska su uključeni kompleksi kao što su klatrati, lek-domaćin inkluzioni kompleksi gde su, za razliku od gore navedenih solvata, lek i domaćin prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni i kompleksi leka koji sadrže dva ili više organskih i/ili neorganskih komponenata koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Za pregled takvih kompleksa videtiJ Pharm Sci,64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

U dalejm tekstu sva navođenja jedinjenja formule (1) uključuju pozivanja na njihove soli, solvate i komlekse i na solvate i komplekse njihovih soli.

Jedinjenja ovog pronalaska uključuju jedinjenja formule (1) kako je ovde gore definisano, uključujući sve njihvove polimorfne i kristalne navike, njihove prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kao što je ovde kasnije definisano i izotopski označena jedinjenja formule (1).

Kako je napomenuto, takozvani "prolekovi" jedinjenja formule (1) takođe su uključene u okvir ovog pronalaska. Tako određeni derivati jedinjenja formule (1) koji sami mogu imati malu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu, kada se ordiniraju u ili na telo, da se prevedu, na primer hidrolitičkim cepanjem, u jedinjenja formule (1) koja imaju željenu aktivnost. Takvi derivati se nazivaju "prolekovi". Dalje informacije o upotrebi prolekova se mogu pronaći u 'Prodrugs as Novel Delivery Svstems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu, na primer, da se dobiju zamenom odgovarajućih funkcionalnosti koje su prisutne na jedinjenju formule (1) sa određenim ostacima koji su poznati osobama verziranim u stanje tehnike kao "pro-ostaci" kako je opisano, na primer u "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Neki primeri prolekova u skladu sa ovim pronalaskom uključuju:

(i) kada jedinjenje formule (1) sadrži alkohol funkcionalnost (-OH), neki njegov etar, na primer, jedinjenje gde je vodonik u alkohol funkcionalnosti jedinjenja formule (1) zamenjen sa (Ci-C6)alkanoiloksimetil; i (ii) kada jedinjenje formule (1) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnost (-NH2ili -NHR gde R*H), neki njegov amid, na primer, jedinjenje gde je/su, zavisno od slučaja, jedan ili oba vodonika amino funkcionalnosti jedinjenja formule (1) zamenjeni sa (Ci-do)alkanoil.

Dalji primeri zamene grupa u skladu sa napred navedenim primerima i primeri drugih tipova prolekova mogu se naći u napred navedenoj literaturi.

Štaviše, određena jedinjenja formule (1) mogu sama za sebe delovati kao prolekovi drugih jedinjenja formule (1).

Takođe su u okviru ovog pronalaska uključeni i metaboliti jedinjenja formule (1), tj., jedinjenja koja nastajuin vivoposle ordiniranja leka. Neki primeri metabolita u skladu sa ovim pronalaskom uključuju (i) kada jedinjenje formule (1) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR<1>—► -NH2), i (ii) kada jedinjenje formule (1) sadrži fenil ostatak, njegov fenol derivat (-Ph

— -PhOH).

U ovaj pronalazak su uključeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (1), uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerije, i smeše jednog ili više njih. Takođe su u ključene kisele adicione i bazne soli kod kojih je protiv-jon optički aktivan, na primer,d-laktat ili /-lizin, ili racemski, na primer, d/-tartarat ili d/-arginin.C/s / transizomeri se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama koje su poznate osobama verziranim u stanje tehnike, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.

Uobičajene tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnih optički čistih prekursora ili razdvajanjem racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom, na primer, hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC).

Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) mogu reagovati sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, nekim alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule (1) sadrži kiseli ili bazni ostatak, nekom kiselinom ili bazom kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala diastereomerna smeša se može razdvojiti hromatografijom ili frakcionalnom kristalizacijom i jedan ili oba diastereoizomera prevesti u odgovarajuće čiste enantiomer(e) na način koji je poznat verziranoj osobi.

Hiralna jedinjenja ovog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku upotrebom hromatografije, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, koji sadrži od 0 do 50% zap. izopropanola, obično od 2% do 20%, i od 0 do 5% zap. alkilamina, obično 0,1% dietilamina. Koncentrisanje eluata daje obogaćenu smešu.

Stereoizomerni konglomerati se mogu razdvajati uobičajenim tehnikama koje su poznate osobama verziranim u stanje tehnike - vidi, na primer, "Stereochemistrv of Organic Compounds" by E. L Eliel (Wiley, New York, 1994).

U skladu sa jednim od aspekata ovog pronalaska, poželjan je (R)-stereoizomer dole date formule, gde su R<1>, R<2>i Q kako je definisano u Zahtevu 1:

Ovaj pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja formule (1) kod kojih je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomska masa ili maseni broj su različiti od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi.

Primeri izotopa koji su pogodni za ugrađivanje u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, kao što su<2>Hi<3>H, ugljenika, kao što su 11C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>CI, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>l i<125>l, azota, kao što su 13N i 15N, kiseonika, kao što su 150,170 i 180, fosfora, kao što je<32>P, i sumpora, kao što je<35>S.

Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (1), na primer, ona u koja je ugrađen radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstrata tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni u ovu svrhu s obzirom na njihovu laku ugradnju i jednostavna sredstva za detekciju.

Supstitucija težih izotopa kao što je deuterijum, tj.<2>H, mogu doneti neke terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanin vivopoluživot ili smanjeni zahtevi za doziranjem, i stoga mogu biti poželjni pod određenim uslovima.

Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>0 i<13>N, mogu biti korisni u studijama za ispitivanje stepena zauzeća receptora substrata pomoću topografije emisije pozitrona (Positron Emission Topographv

(PET)).

Izotposki obeležena jedinjenja formule (1) mogu se u opštem slučaju dobiti uobičajenim tehnikama koje su poznate osobama verziranim u stanje tehike ili postupcima koji su analogni onima koji su opisani u pratećim Primerima i Preparatima uz upotrebu odgovarajućih izotopski obeleženih reagensa umesto neobeleženih reagensa koji su se prethodno koristili.

Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa ovim pronalaskom uključuju one kod kojih rastvarač pri kristalizaciji može biti izotopski supstituisan, npr. D20, de-aceton, d6-DMSO.

Jedinjenja formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili derivati, su vredna farmaceutski aktivna jedinjenja, koja su pogodna za terapiju i profilaksu brojnih poremećaja kod kojih agonizam (32 receptora i antagonizam muskarinskih receptora može indukovati poboljšanje, naročito kod alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih putava.

Jedinjenja ovog pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se ordinirati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Ona se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti čepići, prahovi, ili filmovi pomoću metoda kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenje uparavanjem. U tu svrhu se takođe mogu koristiti mikrotalasno ili radio frekventno sušenje. Ona se mogu ordinirati posebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja ovog pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). U opštem slučaju, ona će se ordinirati u obliku preparata u sprezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Termin "ekscipijent" se ovde koristi da opiše bilo koji drugi sastojak osim jedinjenja ovog pronalaska. Izbor ekscipijenta će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su određeni način ordiniranja, uticaj ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost, i priroda oblika doziranja.

Farmaceutski preparati pogodni za isporuku jedinjenja ovog pronalaska i metodi njihovog dobijanja biće očigledni osobama verziranim u stanje tehnike. Takvi preparati i metodi za njihovo dobijanje mogu se naći, na primer, u 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati oralno. Oralno ordiniranje može obuhvatiti gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointesinalni trakt, ili se može koristiti bukalno ili sublingvalno ordiniranje kod koga jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.

Preparati pogodni za oralno ordiniranje uključuju čvrste preparate kao što su

tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti, ili prahove, lozenge (uključujući punjene tečnošću), žvakaće gume, preparate sa multi i nano česticama, gelove, čvrste rastvore, lipozome, filmove, ovule, sprejeve i tečne preparate.

Tečni preparati uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takvi preparati se mogu koristiti kao punioci u mekim i tvrdim kapsulama i obično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, polipropilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje, i jedan ili više sredstava za emulgovanje i/ili sredstava za suspendovanje. Tečni preparati se takođe mogu dobijati putem rekonstituisanja čvrste materije, na primer, iz kesice.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu upotrebljavati u brzo-rastvarajućim, brzo-raspadajućim oblicima doziranja ako što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang i Chen

(2001).

Kod tabletnih oblika doziranja, zavisno od doze, lek se može dopunjavati sa od 1 mas % do 80 mas % od doznog oblika, tipičnije od 5 mas % do 60 mas % od doznog oblika. Pored leka, tablete u opštem slučaju sadrže dezintegrator. Primeri dezintegratora su natrijum škrob glukolat, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza supstituisana sa nižim alkilom, škrob, predželatiniziran škrob i natrijum alginat. U opštem slučaju, dezintegrator će sačinjavati od 1 mas % do 25 mas %, poželjno od 5 mas % do 20 mas % od doznog oblika.

Veziva se u opštem slučaju koriste da bi poboljšala kohezivni kvalitet tabletnog preparata. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete takođe mogu sadržati razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, monohidrat sušen raspršivanjem, bezvodni i si.), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe opcionalno sadržati površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i sredstva za klizanje kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu činiti od 0,2 mas % do 5 mas % tablete, i sredstva za klizanje mogu činiti od 0,2 mas % do 1 mas % tablete. Tablete takođe u opštem slučaju sadrže sredstva za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Sredstva za podmazivanje u opštem slučaju čine od 0,25 mas % do 10 mas %, požejno od 0,5 mas % do 3 mas % tablete.

Drugi mogući sastojci uključuju anti-oksidanse, sredstva za bojenje, sredstva za ukus, prezervative i sredstva za maskiranje ukusa.

Primeri tableta sadrže do oko 80% leka, od oko 10 mas % do oko 90 mas % veziva, od oko 0 mas % do oko 85 mas % razblaživača, od oko 2 mas % do oko 10 mas % dezintegratora, i od oko 0,25 mas % do oko 10 mas % sredstva za podmazivanje. Tabletne mešavine se mogu komprimovati direktno ili pomoću valjka za formiranje tabelta. Tabletne mešavine ili delovi mešavina se mogu pre tabletiranja mokro ili suvo granulisati, ili granulisati u rastopu, gnječiti u rastopu ili ekstrudirati. Konači preparat može sadržati jedan ili više slojeva i može biti obložen ili neobložen, može čak i da se kapsulira.

Formulisanje tableta je obrađeno u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman i L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Oralni filmovi za humano konzumiranje ili veterinarsku upotrebu su obično dozni oblici u vidu tankih savitljivih filmova koji su rastvorljivi u vodi ili koji bubre u vodi koji se brzo rastvaraju ili vezuju za sluzokožu i obično sadrže jedinjenje formule (1), polimer koji formira film, vezivo, rastvarač, ovlaživač, plastifikator, stabilizator ili emulgator, sredstvo za modifikovanje viskoziteta i rastvarač. Neke komponente u formulaciji mogu imati više od jedne funkcije.

Jedinjenja formule (1) mogu biti rastvorna ili nerastvorna u vodi. Jedinjenja rastvorna u vodi obično čine od 1 mas % do 80 mas %, tipičnije od 20 mas % do 50 mas %, rastvorka. Manje rastvorna jedinjenja mogu činiti veći udeo preparata, obično do 88 mas % rastvorka. Alternativno, jedinjenje formule (1) može biti u obliku multi-čestičnih perlica.

Polimer koji sačinjava film može se odabrati između prirodnih polisaharida, proteina, ili sintetičkih hidrokoloida i obično je prisutan u granicama od 0,01 do 99 mas %, tipičnije u granicama od 30 do 80 mas %.

Drugi mogući sastojci su anti-oksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za ukus i popravljanje ukusa, prezervativi, sredstva za stimulisanje pljuvačke, sredstva za hlađenje, ko-rastvarači (uključujući ulja), sredstva za ublažavanje, sredstva za bubrenje, sredstva protiv pene, površinski aktivna sredstva i sredstva za maskiranje ukusa.

Filmovi prema ovom pronalasku se obično dobijaju evaporativnim sušenjem tankih vodenih filmova nanetih na podlogu od papira koja se lako uklanja. To se može vršiti u peći ili tunelu za sušenje, obično kombinovanim uređajem za nanošenje i sušenje, ili putem sušenja smrzavanjem ili vakumiranjem.

Čvrsti preparati za oralno ordiniranje se mogu formulisati da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, ciljano i programirano otpuštanje.

Pogodni preparati za modifikovano otpuštanje za potrebe ovog pronalaska su opisani u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija otpuštanja kao što su visokoenergetske disperzije i osmotske i obložene čestice mogu se naći u Pharmaceutical Technologv On-line, 25(2), 1-14, od Verma et al (2001). Upotreba žvakaće gume za postizanje kontrolisanog otpuštanja je opisano u WO 00/35298.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati direktno u krvotok, u mišiće, ili u unutrašnje organe. Pogodna sredstva za parenteralno ordiniranje uključuju intravenozno, intraarterijsko, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano. Pogodne naprave za parenteralno ordiniranje uključuju injektore sa iglom (uključujući mikroiglu), injektore bez igle i infuzione tehnike. Parenteralni preparati su obično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekcipijente kao što su soli, ugljene hidrate i sredstva za puferovanje (poželjno pH od 3 do 9), ali, za pojedine primene, mogu biti pogodnije formulisani u vidu sterilnih nevodenih rastvora, ili u suvom obliku koji se koristi u sprezi sa pogodnim nosačem kao što je sterilna nepirogena voda.

Dobijanje parenteralnih preparata pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako izvršiti upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika koje su poznate osobama verziranim u stanje tehnike.

Rastvorljivost jedinjenja formule (1) koja se koriste u dobijanju parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika pripreme, kao što je uvođenje sredstava za poboljšanje rastvorljivosti.

Preparati za parenteralno ordiniranje se mogu formulisati da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje. Tako jedinjenja ovog pronalaska mogu da se formulišu kao čvrsta, polučvrsta, ili tiksotropne tečnosti za ordiniranje u obliku implantiranog depoa koji obezbeđuje modifikovano otpuštanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih preparata uključuju stentove prevučene lekom i mikrosfere poli(d/-mlečne-koglikolne)kiseline (PGLA).

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati topikalno na kožu ili sluzokožu, tj., dermalno ili transdermalno. Tipični preparati za ovu upotrebu uključuje gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, prahove za puderisanje, dresinge, pene, filmove, flastere, obloge, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mokroemulzije. Takođe se mogu koristiti i lipozomi. Tipični nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i polipropilen glikol. Mogu se ugraditi i sredstva za poboljšanje penetracije - videti, na primer,J Pharm Sci,88 (10), 955-958 od Finnin i Morgan (October 1999).

Druga sredstva za topikalno ordiniranje uključuju isporuku elektroporacijom, jontoforezu, fonoforezu, sonoforezu i injektiranje pomoću mikroigle ili bez igle (npr. Powderject™, Bioject™, etc).

Preparati za topikalno ordiniranje se mogu formulisati da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati intranazalno ili inhaliranjem, obično u obliku suvog praha (bilo sama, ili kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao čestica sa pomešanim komponentama, na primer, mešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora za suvi prah ili u obliku aerosol spreja iz posude pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizera koji upotrebljava elektrohidrodinamiku da proizvede finu maglu), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivno sredstvo, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.

Posuda pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili nebulizator sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja ovog pronalaska koji sadrži, na primer, etanol, vodeni rastvor etanola, ili pogodno alternativno sredstvo za dispergovanje, solubilizaciju, ili produženje otpuštanja aktivnog sredstva, propelant(e) kao rastvarač i neko opcionalno površinski aktivno sredstvo, kao što su sorbitan trioleat, oleinska kisleina, ili oligomlečna kiselina.

Pre upotrebe u preparatima sa suvim prahovima ili suspenzijama, lekoviti proizvod se mokronizuje na veličinu koja je pogodna za isporuku inhaliranjem (obično manje od 5 mikrometara). To se može postići bilo kojim odgovarajućim metodom usitnjavanja, kao što su mlevenje spiralnim mlazom, mlevenje mlazom u fluidizovanom sloju, obrada superkritičnim fluidom radi dobijanja nanočestica, homogenizovanje pod visokim pritiskom, ili sušenje raspršivanjem.

Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze), blisteri i ulošci za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se fomrulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja ovog pronalaska, pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob i modifikator performansi kao što su /-leucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može biti bezvodna ili u obliku monohidrata, poželjno ovog drugog. Drugi pogodni ekscipijenti su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.

Pogodan preparat u obliku rastvora za upotrebu u atomizeru koji koristi elektrohidrodinamiku da bi se dobila fina magla može sadržati od 1 ug do 20mg jedinjenja ovog pronalaska po jednom aktiviranju i aktivaciona zapremina može varirati od 1uL do 100uL. Tipičan preparat može sadržati jedinjenje formule (1), polipropilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto polipropilen glikola su glicerin i polietilen glikol.

Pogodna sredstva za aromu, kao što je mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili saharin natrijum, mogu se dodavati u one preparate ovog pronalaska koji su namenjeni za inhaliranje/intranazalno ordiniranje.

Preparati za inhaliranje/intranazalno ordiniranje mogu se formulisati tako da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje upotrebom, na primer, PGLA. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.

U slučaju suvih inhalatora i aerosola, jedinična doza se određuje pomoću ventila koji isporučuje odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa ovim pronalaskom su obično podešene da se ordinira odmerena doza ili "puf' koji sadrži od 0,001 mg do 10mg jedinjenja formule (1). Ukupna dnevna doza će obično biti u granicama od 0,001 mg do 40 mg, a može se ordinirati u jednoj dozi ili, češće, podeljena u doze tokom dana.

Jedinjenja formule (1) su naročito pogodna za ordiniranje inhaliranjem.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorije, pezarije, ili klizme. Kakao buter je tradicionalna baza za supozitorije, ali se po potrebi mogu koristiti i različite alternative.

Preparati za rektalno/vaginalno ordiniranje se mogu formulisati da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i progamirano otpuštanje.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati direktno u oko ili uho, obično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom rastvoru soli. Dugi preparati pogodni za okularno i auralno ordiniranje uključuju masti, biorazgradive (npr. apsorbujući gel sunđeri, kolagen) i bionerazgradive (npr. silikonske) implante, obloge, sočiva i vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili liopzomi. Polimeri kao što su unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu se ugraditi zajedno sa prezervativom, kao što je benzalkonijum hlorid. Takvi preparati se takođe mogu isporučivati jontoforezom.

Preparati za okularno/auralno ordiniranje se mogu formulisati da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i progamirano otpuštanje.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu kombinovati sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, kao što je ciklodekstrin i njihovim pogodnim derivatima ili polimerima koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, brzine rastvaranja, maskiranja ukusa, biodostupnosti i/ili stabilnosti za upotrebu u bilo kom od gore navedenih načina ordiniranja.

Na primer, pokazalo se da su kompleksi lek-ciklodekstrin u opštem slučaju korisni za većinu doznih oblika i puteva ordiniranja. Mogu se koristiti kako inkluzioni tako i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksnom vezivanju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač, ili sredstvo za solubilizaciju. Najčešće se upotrebljavaju za ovu svrhu alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naći u Međunarodnim patentnim prijavama br WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

S obzirom da može biti poželjno da se ordinira kombinacija aktivnih jedinjenja, na primer, u cilju tretiranja određene bolesti ili stanja, u okviru ovog pronalaska je obihvaćeno da dva ili više farmaceutskih preparata, od kojih najmanje jedan sadrži jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, mogu pogodno da se kombinuju u obliku kompleta pogodnog za ko-ordiniranje preparata.

Tako komplet ovog pronalaska sadrži dva ili više odvojenih farmaceutskih preparata, od kojih najmanje jedan sadrži jedinjenje formule (1) u skladu sa ovim pronalaskom, i sredstvo za odvojeno čuvanje navedenih preparata, kao što je kontejner, podeljena boca, ili podeljeno pakovanje u foliju. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i si.

Komplet ovog pronalaska je naročito pogodan za ordiniranje različitih doznih oblika, na primer parenteralno, za ordiniranje odvojenih preparata u različitim intervalima ordiniranja, ili za titrisanje različitih preparata jednog u odnosu na drugi. Da bi se pomoglo usaglašavanje, komplet obično sadrži uputstva za ordiniranje i može biti obezbeđen sa tzv. pomoći za podsećanje.

Za ordiniranje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska je obično u granicama od 0,001 mg do 5000 mg u zavisnosti, naravno, od načina ordiniranja. Na primer, intravenozna dnevna doza može zahtevati samo od 0,001 mg do 40 mg. Ukupna dnevna doza se može ordinirati u jednoj ili u podeljenim dozama i može, po izboru lekara, biti izvan tipičnih granica koje su ovde date.

Ova doziranja su bazirana na srednjem humanom subjektu koji ima masu od oko 65kg do 70kg. Lekar će lako biti u stanju da odredi doze za subjekte čija masa pada van ovih granica, kao što su deca i stare osobe.

Da bi se izbegle nedoumice, pozivanja na "tretiranje" ovde uključuju kurativno, paliativno i profilaktičko tretiranje.

U skladu sa još jednom realizacijom ovog pronalaska, jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedeni oblici ili preparati, mogu se takođe upotrebljavati i u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava da bi se ko-ordinirali pacijentu u cilju postizanja nekih posebno poželjnih terapeutskih krajnjih rezultata kao što je tretiranje patofiziološki-relevantnih procesa oboljenja uključujući, ali bez ograničenja na (i) bronhokonstrikciju, (ii) inflamaciju, (iii) alergiju, (iv) destrukciju tkiva, (v) znake i simptome kao što su gubitak daha, kašalj. Drugo i dalja dodatna terapeutska sredstva mogu takođe biti jedinjenja formule (1), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, izvedeni oblici ili njihovi preparati, ili jedan ili više (32 agonista, muskarinskih antagonista ili jedinjenja koja su aktivna kao beta 2 agonisti i kao muskarinski antagonisti koja su poznata u stanju tehnike. Tipičnije, drugo i dalja terapeutska sredstva će se birati iz različitih klasa terapeutskih sredstava.

Kada se ovde koriste termini "ko-ordiniranje", "ko-ordinirano" i "u kombinaciji sa", se odnose na jedinjenja formule (1) i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, i imaju značenje, i odnose se na i uključuju sledeće: simultano ordiniranje takve kombinacije jedinjenja formule (1)

terapeutskog(ih) sredst(a)va pacijentu kome je tretman potreban, gde su takve komponente formulisane zajedno u jedan dozni oblik koji otpušta

navedene komponente navedenom pacijentu u suštinski isto vreme,

suštinski simultano ordiniranje takve kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskog(ih) sredst(a)va pacijentu kome je tretman potreban, kada su takve komponente formulisane nezavisno jedna od druge u odvojene dozne oblike koje navedeni pacijent uzima u suštinski isto vreme, posle čega se komponente oslobađaju navedenom pacijentu u suštinski isto

vreme,

uzastopno ordiniranje takve kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskog(ih) sredst(a)va pacijentu kome je potreban tretman, kada su takve komponente formulisane nezavisno jedna od druge u odvojene

dozne oblike koje pacijent uzima jedan posle drugog u značajno različitim vremenskim intervalima između svakog ordiniranja, posle čega se navedene komponente odpuštaju pacijentu u suštinski različitim

vremenima, i

uzastopno ordiniranje takve kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskog(ih) sredst(a)va pacijentu kome je potreban tretman, kada su takve komponente formulisane zajedno u jedan dozni oblik koji otpušta navedene komponente na kontrolisan način usled čega se one ordiniraju pacijentu zajedno, jedna za drugom, i/ili se preklapaju u istom i/ili

različitim vremenima,

gde svaki deo može da se ordinira bilo istim ili različitim putem.

Pogodni primeri drugih terapeutskih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima formule (1), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, izvedenim oblicima ili njihovim preparatima, uključuju, ali ne ograničavaju se na bilo koji način na: (a) inhibitori 5-Lipoksigenaza (5-LO) ili antagonisti 5-lipoksigenaza aktivacionog proteina (FLAP), (b) Leukotrien antagonisti (LTRA) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,

(c) Antagonisti histamin receptora uključujući H1 i H3 antagoniste,

(d) agonist aii a2-adrenoceptora vazokonstriktor simpatomimetska sredstva za dekongestantnu upotrebu,

(e) PDE inhibitori, npr. PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitori,

(f) Teofilin,

(g) Natrijum kromoglikat,

(h) COX inhibitori i neselektivni i selektivni COX-1 ili COX-2 inhibitori (NSAID), (i) Prostaglandin receptor antagonisti i inhibitori prostaglandin sintaza,

(j) Oralni i inhalirajući glukokortikosteroidi,

(k) Monoklona antitela aktivna protiv endogenih inflamatornih entiteta,

(I) Sredstva protiv tumor nekrozis faktora (anti-TNF-a),

(m) Inhibitori athezije molekula uključujući VLA-4 antagoniste,

(n) Antagonisti kinin-Bi- i B2-receptora ,

(o) Imunosupresivna sredstva,

(p) Inhibitori matričnih metaloproteinaza (MMP),

(q) Antagonisti tahikinin receptora NKi, NK2i NK3,

(r) Inhibitori elastaza,

(s) Agonisti adenozin receptora A2a ,

(t) Inhibitori urokinaza,

(u) Jedinjenja koja deluju na dopamin receptore, npr. D2 agonisti,

(v) Modulatori NFKp puta, npr. IKK inhibitori,

(w) Modulatori signalnih puteva citokina kao što su inhibitori p38 MAP kinaza, syk kinaza, ili JAK kinaza ,

(x) Sredstva koja se mogu klasifikovati kao mukolitici ili antitusivi,

(y) Sredstva koja poboljšavaju odgovore na inhalirane kortikosteroide,

(z) Antibiotici i antivirusna sredstva efikasna protiv mikroorganizama koji se mogu kolonizovati u respiratornom traktu,

(aa) Prostaglandin antagonisti kao što su DP1, DP2 ili CRTH2 antagonisti,

(bb) HDAC inhibitori,

(cc) Inhibitori PI3 kinaza ,

(dd) p38 inhibitori, i,

(ee) CXCR2 antagonisti.

U skladu sa ovim pronalaskom, poželjne su kombinacije jedinjenja formule (1) sa:

- H3 antagonistima,

-PDE4 inhibitorima,

- glukokortikosteroidima,

-Agonistima adenozin A2a receptora,

- Modulatorima signalnih puteva citokina kao što su p38 MAP kinaze ili syk kinaze, ili, -Leukotrien antagonisti (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4.

U skladu sa ovim pronalaskom, dalje su poželjne kombinacije jedinjenja formule (1) sa: glukokortikosteroidima, naročito inhalirajućim glukokortikosteroidima sa smanjenim sistemskim usputnim pojavama, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, ciklezonid, i mometazon fluorat.

Uzima se u obzir da sva navođenja koja se odnose na tretiranje uključuju kurativno, paliativno i profilaktičko tretiranje.

Jedinjenja formule (1) imaju sposobnost da stupaju u interakciju sa (32 receptorima i holinergijskim muskarinskim receptorima, i time imaju široke granice terapeutske primene, kako je u daljem tekstu opisano, zbog suštinske uloge koju (32 receptori i muskarinski receptori igraju u fiziologiji svih sisara.

Stoga se dalji aspekt ovog pronalaska odnosi na jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili preparate, za upotrebu u tretiranju bolesti, poremećaja i stanja kod kojih su uključeni (32 receptori i /ili muskarinski receptori. Preciznije, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili preparate, za upotrebu u tretiranju bolesti, poremećaja i stanja koja se biraju iz grupe koju čine: • astma bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma koja je član koji se bira iz grupe koju čine atopična astma, ne-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, nespecifična astma izazvana patofiziološkim smetnjama, specifična astma izazvana faktorima životne sredine, suštinska astma nepoznatog ili nejasnog porekla, ne-atopična astma, bronhijalna astma, emfizematozna astma, astma indukovana naporom, astma indukovana alergenom, astma indukovana hladnim vazduhom, okupacionalna astma, infektivna astma uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, astma u začetku, "šišteći" sindrom kod dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, obstrukcija malih disajnih puteva, i emfizem, • obstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bilo kog tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito obstruktivna ili inflamatorna bolest disajnih puteva koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična obstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koja uključuje hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneja povezana ili nepovezana sa COPD, COPD koji karakteriše ireverzibilna, progesivna obstrukcija disajnih puteva, sindrom staračkog respiratornog stresa (ARDS), egzacerbacija disajnih puteva hiper-reakcija kao posledica drugih terapija lekovima i bolest disajnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom,

• bronhitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito onaj koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, bronhitis izazvan orasima, katarni bronhitis, bronhitis sa gušoboljom, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,

• akutna povreda pluća,

• bronhiektazija bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.

Još jedan dalji aspekt ovog pronalaska takođe se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (1), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili preparata, za proizvodnju leka koji ima aktivnost 32 agonista i aktivnost muskarinskog antagonista. Ovaj pronalazak se naročito bavi upotrebom jedinjenja formule (1), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika i preparata, za proizvodnju leka za tretiranje bolesti i/li stanja koja uključuju beta 2 i muskarinske receptore, naročito bolesti i/ili stanja koja su gore navedena.

Sledstveno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje naročito interesantan metod za tretiranje sisara, uključujući ljudsko biće, sa efikasnom količinom jedinjenja formule (1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika ili preparata. Preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje naročito interesantan metod za tretiranje bolesi i/ili stanja koja uključuju beta 2 i muskarinske receptore, kod sisara, uključujući i ljudsko biće, naročito bolesti i/ili stanja koja su navedena gore, koje se sastoji u ordiniranju navedenom sisaru efikasne količine jedinjenja formule (1), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika.

Sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (1):

Preparat 1

terc-butil estar (9-bromo-nonil)-dikarbaminske kiseline

Natrijum hidrid (1,31 g 60% disperzija u ulju, 30,0 mmol) se u jednoj dozi dodaje u rastvor di-terc-butil iminodikarbamata (6,50 g, 30,0 mmol) uN, N-dimetilformamidu (5 ml_), koji se sve vreme meša na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša se meša 5 minuta na 0°C i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do 0°C i ukapavanjem se dodaje 1,9-dibromononan (8,60 g, 30,0 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 3 dana. Pažljivo se dodaju dietil etar (50 ml_) i voda (20ml_), organski slojevi se odvoje, vodeni sloj se opere sa dietil etrom (50 ml_) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i rastvarač se ukloniu vakuumuda bi se dobilo bistro ulje. Ulje se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dietil etar.heksanom (10/90 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja, 5,80g.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 1,30 (10H, m), 1,50 (20H, m), 1,83 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,58 (2H, t) ppm.

Preparat 2 terc- buti! 4-({ f ( 2- bromofenil) amino1karbonil} oksi) piperidin- 1 -

karboksilat

1-terc-butoksikarboniM-hidroksipiperidin (1,00 g, 5,00 mmol) se rastvori u dihlorometanu (10 ml_), dodaje se trietilamin (0,70 ml_, 5,00 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor 2-

bromofenilizocijanata (1,00g, 5,00mmol) u dihloroetadnu (5mL) dodaje se ukapavanjem tokom 5 minuta i reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Rastvarač se ukloniu vakuumuda bi se dobila uljasta čvrsta materija koja se prevede u gustu suspenziju u pentanu (20 ml_) tokom 10 minuta, čvrsta materija se od filtrira da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije, 1,35 g.

LRMS (APCI): m/z 299 [M-boc+H]<+>.

Preparat 3

Piperidin-4-il (2-bromofenil)karbamat hidrohlorid

Terc-butil 4-({[(2-bromofenil)amino]karbonil}oksi)piperidin-1-karboksilat (Preparat 2, 35,0 g, 88,0 mmol) se rastvori u hlorovodoničnoj kiselini (175 mL 4M rastvor u dioksanu) i reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač se ukloni u vakuumu i dobijena čvrsta materija prevede u gustu suspenziju u dietil etru (100mL) tokom 30 minuta. Čvrsta materija se izoluje filtriranjem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije, 27,3 g. LRMS (APCI): m/z 299 [M+H]+

Preparat 4 Di- terc- butil { 9- f4-(( f(- bromofenil) amino1karbonil) oksi) piperidin- 1-

iljnonillimidodlkarbonat

Piperidin-4-il (2-bromofenil)karbamat hidrohlorid (Preparat 3, 4,85 g, 14,5 mmol) se suspenduje su acetonitrilu (40 mL) i dodaje se trietilamin (4,00 mL, 28,9 mmol) na sobnoj temperaturi. Ukapavanjem se dodaje rastvor terc-butil estra (9-bromo-nonil)-dikarbamske kiseline (Preparat 1, 6,10 g, 14,4 mmol) u acetonitrilu (20 mL) i reakciona smeša se zagreva na 50°C tokom 12 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se rastvori u dihlorometanu (300 mL). Organski slojevi se operu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x200 mL) i vodom (150 mL), osuše se (magnezijum sulfat) i rastvarač se ukloni u vakuumu da bi se dobilo ulje. Ulje se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa pentan.etil acetatom (50/50 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, 6,50g.

LRMS (APCI): m/z 642 [M+H]<+>.

Preparat 5 1-( 9- Aminononil) piperidin- 4- il ( 2- bromofenil) karbamat dihidrohlorid

Di-terc-butil {9-[4-({[(2-bromofenil)aminolkarbonil}oksi)piperidin-1-il]nonil} imidodikarbonat (Preparat 4, 20,0 g, 31 mmol) se rastvori u dioksanu (200 mL) i u jednoj porciji se dodaje hlorovodonična kiselina (160 mL 4M rastvor u dioksanu) na sobnoj temperaturi. Bela čvrsta materija se dobija precipitacijom i dodaje se voda (50 mL) da se rastvore čvrste materije. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h i rastvarač se ukloni u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku beličaste čvrste materije, 18,3 g.

LRMS (APCI): m/2 441 [M+H]<+>.

Preparat 6

1-( 9-{ r( 2RV2-{ 4-( benziloksiV3- f( metilsulfoninamino1fenilV2-{ rterc- butil( dimetin

silinoksi>etinamino>nonil) piperidin- 4- il( 2- bromofenil) karbamat

1-(9-aminononil)piperidin-4-il (2-bromofenil) karbamat dihidrohlorid (Preparat 5, 16,0 g, 31,2 mmol) i N-{2-(benziloksi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}etil] fenil}metansulfonamid (WO2005/080324, 16,1 g, 31,2 mmol) i natrijum

bikarbonat (13,1 g, 156 mmol) se zagrevaju u acetonitrilu (200 mL) na 90°C tokom 72 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i sipa preko vode (20 mL) i etil acetata (50 mL). Organski slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa etilacetatom (2x40 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (natrijum sulfat) i rastvarač se ukloni u vakuumu da bi se dobilo mrko ulje. Ulje se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan: metanol.amonijak (98/2/1 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume, 16,5 g.

LRMS (ES); m/z 877,875 [M+H]<+>.

Preparat 7

1-( 9-( f( 2R)- 2-( 4-( benziloksi)- 3- f( metilsulfonil) amino1fenil>- 2- frterc- butil( dimetin

silinoksi) etil1amino>nonil) piperidin- 4- il( 3'- fluoro- 4'- hidroksibifenil- 2- il) karbamat

1-(9-{[(2R)-2-{4-(benziloksi)-3-{(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{(terc-butil(dimetil)

silil]oksi}etil]amino}nonil)piperidin-4-il (2-bromofenil)karbamat (Preparat 6, 450 mg, 0,52 mmol), 4-hidroksi-3-fluorofenil borna kiselina (136 mg, 0,87 mmol), natrijum karbonat (164 mg, 1,54 mmol), paladijum acetat (7 mg, 0,03 mmol) i tri(o-tolil)fosfin (18 mg, 0,06 mmol) se zagrevaju u dimetoksietanu (8 mL) na 80°C u atmosferi azota tokom 12 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x30 mL), zasićenim rastvorom soli (30 mL), osuši (magnezijum sulfat) i rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan:metanol:amonijak (95/5/0,5 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku mrke čvrste materije, 289 mg.

LRMS (ES): m/z 906 {M+H]<+>.

Preparat 8

1-( 9^ f( 2R)- 2-( fterc- butil( dimetil) silinoksi>- 244- hidroksi- 34( metilsulfonil^ amino1

feniltetillamino^ noniOpiperidin^

1-(9^[(2R)-2K4-(benziloksi)-3-[(metilsulfonil)arnino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil) silil]oksi}etiI]amino}nonil)piperidin-4-il (3'-fluoro-4'-hidroksibifenil-2-il)karbamat (Preparat 7, 289 mg, 0,32 mmol) se rastvori u metanolu (10 mL), dodaju se amonijum format (403 mg, 6,38 mmol) i paladijum hidroksid (45 mg) u jednoj porciji. Reakciona smeša se zagreva pod refluksom tokom 1 h, ohladi do sobne temperature i dodaje se još amonijum formata (100 mg) i paladijum hidroksida (10 mg). Reakciona smeša se zagreva pod refluksom tokom 1 h, ohladi do sobne temperature i katalizator se ukloni filtriranjem kroz Arbocel™. Filtrat se razblaži sa etil acetatom (15 mL) i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL), zasićenim rastvorom soli (15 mL) i osuši (magnezijum sulfat). Rastvarač se ukloni u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku mrkog ulja, 264 mg. LRMS (ES): m/z 816 [M+H]<+>. Preparat 9 1-( 94f( 2R)- 2-( 4-( benziloksiV3- r( metilsulfoninamino1fenilV2- ffterc- butil( dimetin silinoksi>etinamino} nonil) piperidin- 4- il[ 4'-( benziloksi)- 3'- hlorobifenil- 2- inkarbamat

1-(9-{[(2R)-2-{4-(benziloksi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)

silil]oksi}etil]amino}nonil)piperidin-4-il(2-bromofenil)karbamat (Preparat 6, 1000 mg, 1,14 mmol), 4-benziloksi-3-hlorofenil borna kiselina (450 mg, 1,72 mmol), natrijum karbonat (485 mg, 4,58 mmol), paladijum acetat (20 mg, 0,07 mmol) i tri(o-tolil)fosfin (42 mg, 0,14 mmol) se zagrevaju u N,N-dimetilformamidu (10 mL) na 100°C u mikrotalasnim uslovima tokom 10 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz celite i dodaje se etil acetat (25 mL). Organski slojevi se operu sa vodom (50 mL), osuše (magnezijum sulfat) i rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan:metanol:amonijak (95/5/0,5 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja, 1,06 g. LRMS(ES). m/z1012[M+H]+: Preparat 10 1-( 9- ff( 2R)- 2-( rerc- butil( dimetil) silinoksi)- 2- f4- hidroksi- 3- f( metilsulfonil) aminoifenil>etinamino} nonil) piperidin- 4- il( 3'- hloro- 4'- hidroksibifenil- 2- inkarbamat

1-(9-[[(2R)-2-{4-(Benziloksi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-([terc-butil(dimetil) silil]oksi}etil]amino}nonil)piperidin-4-il [4'-(benziloksi)-3'-hlorobifenil-2-il] karbamat (Preparat 9, 1,50 g, 1,48 mmol) se rastvori u terc-butilmetil etru (50 mL) i dodaje se 10% paladijum na ugljeniku (25 mg) u jednoj porciji. Reakciona smeša se hidrogenuje na 0,69 bar na sobnoj temperaturi tokom 2 h i 1,5 h na 1,03 bar. Katalizator se ukloni filtriranjem kroz Arbocel™ i rastvarač se ukloni u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute čvrste materije, 1,08 g.

LRMS (ES): m/z 832 [M+HJ<*>

Preparat 11 Terc- butil 4-({ f( 2- bromo- 4- fluorofenil) amino1karbonil) oksi) piperidin-1- karboksilat

Difenil fosforil azid (1,26 g, 4,57 mmol) se dodaje u rastvor 2-bromo-4-fluoro-benzoeve kiseline (1 g, 4,57 mmol) i trietilamina (0,953 mL, 6,85 mmol) u toluenu (80 mL) i reakciona smeša se zagreva do 60°C tokom 10 minuta. Rastvor terc-butil estra 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilne kiseline (0,919 g, 4,57 mmol) u toluenu (20 mL) se dodaje ukapavanjem tokom 20 minuta. Reakciona smeša se zagreva u atmosferi azota na 60°C tokom 8 h. Reakcioni rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatak se rastvori u etil acetatu (50 mL) i opere sa vodom (30 mL). Organski slojevi se odvoje i zatim se vodeni sloj opere sa etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (natrijum sulfat) i koncentruju u vakuumu da bi se dobilo ulje žute boje. Ulje se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa etil acetatheptan (10/90 zapreminski) do etil acetat:heptan (30/70 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja, 1,35 g

LRMS (ESI): m/z 317/319 [(M-BOC)H<*>

Preparat 12

terc- butil 4- f(( f4'-( benziloksi)- 3'- hloro- 5- fluorobifenil- 2- il1amino>karbonil) oksi1

piperidin- 1 - karboksilat

Terc-Butil 4-({[(2-bromo-4-fluorofenil)amino}karbonil}oksi)piperidin-1-karboksilat (1,25 g, 2,99 mmol) (preparat 11), (4-benziloksi-3-hlorofenil)borna kiselina (1 g, 4,19 mmol), paldijum(0),tetrakis(trifenilfosfin) (0,346 g, 0,3 mmol), natrijum karbonat (0,889 g, 8,39 mmol), dimetilformamid (15 mL) i voda (4 mL) se kombinuju i zagrevaju do 105°C tokom 5 h. U reakcionu smešu se dodaje dietil etar (150 mL) i opere sa vodom (30 mL). Organski slojevi se odvoje i vodeni sloj se opere sa dietil etrom (2 x 150 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (natrijum sulfat) i koncentruju u vakuumu da bi se dobilo zeleno ulje. Ulje se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa etil acetatheptan (10/90 zapreminski) do etil acetat:heptan (30/70 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bež pene, 0,9 g.

<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 = 1,42 (2H, m), 1,44 (9H, s), 3,54 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,23 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,24 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,38 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,48 (2H, m) ppm.

Preparat 13

Piperidin- 4- il[ 4'-( benziloksi)- 3'- hloro- 5- fluorobifenil- 2- inkarbamat

Terc-butil4-[({[4'-(benziloksi)-3'-hloro-5-fluorobifenil-2-il]amino}karbonil)oksi]

piperidin-1-karboksilat (0,9 g, 1,621 mmol) (preparat 12) i 4,0 M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (10 mL) se kombinuju i mešaju na temperaturi ambijenta, u atmosferi azota tokom 2 h. Rastvarač se ukloni u vakuumu. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL) se dodaje sa oprezom. Proizvod se ekstrahuje u etil acetatu (2 x 30 mL), osuši (natrijum sulfat) i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja, 0,801 g.

LRMS (ESI):m/z455 [M+H]<+>

Preparat 14

di- terc- butil ( 9- l4- r({ f4'-( benziloksi)- 3'- hloro- 5- fluorobifenil- 2- inamino) karbonin

oksi1piperidin- 1- il) nonil) imidodikarbonat

Piperidin^-ilK^benziloksO-S'-hloro-S-fluorobifenil^-ilJkarbamat (0,801 g, 1,761 mmol) (preparat 13), terc-butil estar (9-bromo-nonil)didikarbaminske kiseline 0,744 g, 1,761 mmol) (preparat 1) i natrijum bikarbonat (0,444 g, 5,28 mmol) se suspenduju u acetonitrilu (25 mL). Reakciona smeša se zagreva do 75°C u atmosferi azota tokom 9 h. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu zatim rastvori u etil acetatu (30 mL) i opere sa vodom (20 mL). Etil acetat sloj se osuši (natrijum sulfat) i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje. Ovo ulje se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan:metanol:880 amonijak (98/2/0,2 do 96/4/0,4 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene, 0,706 g.

LRMS (APCI): m/z 796 [M+H]\ 818 [M+Na]<*>

Preparat 15

1-( 9- aminononil) piperidin^- ilf4'-( benziloksi)- 3'- hloro- 5- fluorobifenil- 2-Mkarbamat

Di-terc-butil(9-{4-[({(4,-(benziloksi)-3,-hloro-5-fluorobifenil-2-il]ammo}karbonil)

oksi]piperidin-1-il}nonil)imidodikarbonat (0,706 g, 0,8865 mmol) (preparat 14) i 4,0 M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (10 mL) se kombinuju i mešaju na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 1,5 h. Rastvarač se ukloniu

vakuumu. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL) se dodaje uz oprez. Proizvod se ekstrahuje u etil acetatu (2 x 30 mL), osuši (natrijum sulfat) i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bež čvrste materije, 0,520 g.

LRMS (ESI): m/z 596 [M+H]<+>

Preparat 16

( 1-( 94f( 2RV2-{ 4-( benziloksiV3- r( metilsulfonil) amino1fenil>- 2- frterc- butil( dimetil)

silinoksi} etinamino) nonil) piperidin- 4- ilf4'-( benziloksi)- 3'- hloro- 5- fluorobifenil- 2-

inkarbamat

1-(9-aminononil)piperidin^-il[4'-(benziloksi)-3,-hloro-5-fluorobifenil-2-il] karbamat (0,52 g, 0,872 mmol) (preparat 15), N-{2-(benziloksi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid

(VVO2005/080324, 0,449 g, 0,872 mmol), natrijum bikarbonat (0,22 g, 2,62 mmol) i acetonitril (7,0 mL) se kombinuju i zagrevaju na 85°C tokom 48 h. Rastvarač se ukloni u vakuumu nakon čega ostaje žuto ulje koje se rastvori u etil acetatu (30 mL) i opere sa vodom (30mL). Organski slojevi se odvoje i vodeni sloj se opere sa etil acetatom (30 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (natrijum sulfat) i koncentruju u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje. Ovo ulje se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan:metanol:880 amonijak (98/2/0,2 do 96/4/0,4 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja, 0,4 g.

LRMS (ESI): m/z 1030 [M+H]<+>

Preparat 17

1-( 9- ff( 2RV2-( fterc- butil( dimetinsilinoksi>- 2-( 4- hidroksi- 3- r( metilsulfonil) amino1

fenil) etinamino) nonil) piperidin- 4- ilf3'- hloro- 5- fluoro- 4'- hidroksibifenil- 2-

iPkarbamat

(1-(9-{[(2R)-2-{4-(benziloksi)-3-[(metilsulfonil)amino]feni^2^[terc-butil{dimetil) silil}oksi}etil]amino}nonil)piperidin-4-il[4'-(benziloksi)-3'-hloro-5-fluorobifenil-2-il]karbamat (0,4 g, 3,88 mmol) (preparat 16), se rastvori u terc-butil metil etru (30 mL). Dodaje se 10% paladijum na ugljeniku (0,06 g) i reakciona smeša se podvrgava uslovima hidrogenovanja na 40°C, 2,76 bar tokom 3 h. Reakciona smeša se filtrira kroz Arbocel™ i filtrat se izoluje, rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan: metanol: 880 amonijak (98/2/0,2 do 95/5/0,5 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, 0,222 g.

LRMS (ESI): m/z849[M+H]<+>

Primer 1

1-( 9- ir( 2R)- 2- hidroksi- 244- hidroksi- 3- r( metilsulfonil) amino1fenil) etillaminoV

nonil) piperidin- 4- il( 3'- fluoro- 4'- hidroksibifenil- 2- il) karbamat

1-(9-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-il(3'-fluoro-4'-hidroksibifenil-2-il)karbamat

(Preparat 8, 264 mg, 0,32 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (5 mL) i dodaje se trietiIamintrihidrofIuorid (261 mg, 1,62 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h i dodaje se dodatna količina tetrahidrofurana (6 mL) i 880 amonijaka (6 mL). Reakciona smeša se meša 20 minuta i rastvarač se ukloni u vakuumu, dodaje se metanol (10 mL) i rastvarač

se ukloni u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan.metanol:880 amonijak (98/2/0,2 do 87/13/1,3 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku mrke čvrste materije, 106 mg.

LRMS (ES): m/z 701 [M+H]<+>.

Primer 2

1-( 9-{ f( 2R)- 2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3-[( metilsulfonil) amino1fenil) etil] amino) nonil)

piperidin- 4- il( 3'- hloro- 4'- hidroksibifenil- 2- inkarbamat

1-(9-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonii)amino] fenil}etil3amino}nonil)piperidin-4-il(3'-hloro-4'-hidroksibifenil-2-il)karbamat

(Preparat 10, 1,08 g, 1,30 mmol) se rastvori u metanolu (30 mL) i dodaje se trietilamintrihidrofluorid (230 mg, 1,43 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h i dodaje se dodatna količina trietilamintrihidrofluorida (230 mg, 1,43 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan:metanol:880 amonijak (95/5/0,5 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene, 200 mg.

LRMS (ES): m/z 717,719 [M+H]<+>.

Primer 3

1- r9- ff(, 2R)- 2- hidroksi- 2- f4- hidroksi- 3- r( metilsulfoninamino1fenil>etil1amino) nonin

piperidin- 4- il ( 3'- hloro- 5- fluoro- 4'- hidroksibifenil- 2- inkarbamat

1-(9^[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2^4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil}etil)amino}nonil)piperidin-4-il(3'-hloro-5-fluoro-4'-hidroksibifenil-2-il)

karbamat (0,222 g, 0,261 mmol) (preparat 17) se rastvori u tetrahidrofuranu (4ml_). Dodaje se trietilamin tris-hidrofluorid (0,213 mL, 1,31 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Dodaje se 880 Amonijak (0,1 mL), zatim se reakciona smeša razblaži sa dihlorometanom (30 mL) i opere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski slojevi se odvoje i vodeni sloj se opere sa dihlorometanom (30 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (natrijum sulfat) i koncentruju u vakuumu da bi se dobila bež čvrsta materija. Ova čvrsta materija se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu eluiranjem sa dihlorometan:metanol:880 amonijak (95/5/0,5 do 80/20/2 zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije, 0,095 g.

LRMS (ESI): 735 [M+Hf

Primer 4

1-( 9- ff( 2R)- 2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3- f( metilsutfonil) amino1fenil>etinamino) nonil)

piperidin- 4- il( 3'- hloro- 5- fluoro- 4'- hidroksibifenil- 2- il) karbamat naftalenl , 5-

disulfonat.

1-(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil) piperidin^-iKS'-hloro-S-fluoro^'-hidroksibifenil^-ipkarbamat (0,027 g, 0,0367

mmol) (primer 3) se rastvori u metanolu (10 mL). Dodaje se rastvor tetrahidrata 1,5-naftalendisulfonske kiseline (0,0132 g, 0,0367 mmol) u metanolu (1 mL) i rastvor se ostavi na temperaturi ambijenta tokom 65 h. Naslovljeno jedinjenje (bela kristalna čvrsta materija) se odfiltrira iz smeše i osuši pod vakuumom, 0,004 g.

<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 = 2,94 (3H, s - dijagnostički pik za NHS02Me), 9,01 (2H, d - dijagnostički pik za protone naftalena) ppm.

Primer 5

1-( 9- ff( 2R)- 2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3- f( metilsulfonil) amino1fenil>etiljamino} nonil)

Diperidin- 4- il( 3'- hloro- 4'- hidroksibifenil- 2- il) karbamat naftalen 1. 5- disulfonat.

1-(9-([(2R)-2-hidroksi-2-{4-hdroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil) piperidin^-iKS-'hloro-^-hidroksibifenil^-iOkarbamat (120 mg, 0,17 mmol) (primer 2) se rastvori u metanolu (4 mL). Rastvor tetrahidrata 1,5-naftalendisulfonske kiseline (60 mg, 0,17 mmol) u metanolu (2 mL) se dodaje i rastvor se ostavi na temperaturi ambijenta dok se ne formira beli precipitat (5 h). Smeša se filtrira, opere sa hladnim metanolom i osuši pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (68 mg) u obliku bele kristalne čvrste materije.<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 = 2,93 (3H, s - dijagnostički pik za NHS02Me), 9,01 (2H, d - dijagnostički pik za protone naftalena) ppm. Primer 6 1-( 9- ff( 2RV2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3- f( metilsulfoninamino1fenil) etil1amino) nonil) piperidin- 4- il( 3-' fluoro- 4'- hidroksibifenil- 2- il) karbamat naftalen 1. 5- disulfonat.

1-(9^[(2R)-2-hidroksi-2^4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}noniO piperidin-4-il(3-'fluoro-4'-hidroksibifenil-2-il)karbamat (160 mg, 0,23 mmol)

(primer 1) se rastvori u metanolu (20 mL). Dodaje se rastvor tetrahidrata 1,5-naftalendisulfonske kiseline (66 mg, 0,23 mmol) u metanolu (5 mL) i rastvor se ostavi tokom 96 h pre uklanjanja otprilike pola metanola u rotacionom evaporatoru. Smeša se zagreva do 70°C tokom 5 minuta da bi se postiglo potpuno rastvaranje i zatim se ostavi da dostigne sobnu temperaturu polako preko noći. Formirani precipitat se odfiltrira i osuši pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg) u obliku svetio mrke kristalne čvrste materije.

<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 2,95 (3H, s - dijagnostički pik za NHS02Me), 8,88 (2H, d - dijagnostički pik za protone naftalena) ppm.

Funkcionalno ocenjivanie aktivnosti antagonista upotrebom testa sa celim 3-

laktamaze reporter ćelijama u CHO ćelijama koje vrše ekspresiju hMs

receptora.

Ćelijska kultura

CHO (jaJna ćelija kineskog hrčka) ćelije, koje vrše rekombinantno ekspresiju humanog muskarinskog M3receptora, se transficiraju sa NFAT_3-lac_Zeo plazmidom. Ćelije se gaje u DMEM sa Glutamax-1, dopunjenim sa 25mM HEPES (Life Technologies 32430-027), koji sadrži 10% FCS (fetalnog goveđeg seruma; Sigma F-7524), 1nM natrijum piruvata (Sigma S-8636), NEAA (ne-esencijalne aminokiseline; Invitrogen 11140-035) i 200ng/mL Zeocin (Invitrogen R250-01).

hM3 p- Lac test protokol

Ćelije se žanju za testiranje kada dostignu 80-90% konfluencu upotrebom rastvora za disocijaciju ćelija bez enzima (Life technologies 13151-014) inkubiranog sa ćelijama tokom 5 min na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO2. Odvojene ćelije se pokupe u zagrejanom medijumu za rast i centrifugiraju pri 2000 min"<1>tokom 10 min, operu u PBS (Rastvor soli puferovan fosfatom; Life Technologies 14190-094) i ponovo centrifugiraju kako je upravo opisano. Ćelije se ponovo suspenduju po 2x10<5>ćelija/mL u medijumu za rast (sastav kako je opisano gore). 20uL ove suspenzije ćelija se dodaje u svaki bazenčić crne ploče sa 384 bazenčića sa prozračnim dnom (Greiner Bio One 781091-PFI). Test pufer koji se koristi je PBS dopunjen sa 0,05% Pluronic F-127 (Sigma 9003-11-6) i 2,5% DMSO. Signalizacija muskarinskog M3receptora je stimulisana upotrebom 80nM karbamil holina (Aldrich N240-9) inkubiranog sa ćelijama tokom 4h pri 37°C /5% CO2i posmatran na kraju perioda inkubacije upotrebom Tečan SpectraFluor+ čitača ploča (X -eksitacija 405nm, emisija 450nm i 503nm). Testirana jedinjenja se dodaju u test na početku 4h perioda inkubacije i aktivnost jedinjenja se meri kao koncentracija u zavisnosti od inhibicije signala indukovanog karbamil holinom. Nanose se krive inhibicije i generišu se IC50vrednosti upotrebom 4-parametarskog sigmoidnog uklapanja i prevode u Ki vrednosti upotrebom Cheng-Prusoff korekcije i Ko vrednost za karbamil holin u testu.

Funkcionalno oceniivanie potencijala i efikasnosti agonista upotrebom testa sa

celim luciferaze reporter ćeliama u CHO ćelijama koje vrše ekspresiju hB?

receptora.

Ćeliiska kultura

CHO ( jajne ćelije kineskog hrčka) ćelije koje vrše rekombinantnu ekspresiju humanog adrenergijskog B2receptora i transficirane su sa reporter genom luciferaze enzima održavaju se u medijumu za rast koji sadrži F12:DMEM (Sigma D6421) koji sadrži 10% seruma goveđeg fetusa (FBS: Sigma F03921) 10ug/mL puromicina (Sigma N277698), 0,5mg/mL Geneticin G418 (Sigma G7034) i 2mM L-glutamina (Sigma G7513). Ćelije se održavaju u sterilnim uslovima na 37°C, u atmosferi koja sadrži 5%C02.

hB2 luciferaze test protokol

Ćelije se žanju za test kada dostignu 80-90% konfluencu upotrebom rastvora za ćelijsku disoctjaciju bez enzima (Life technologies 13151-014) inkubiranog sa ćelijama tokom 5 min na 37°C i u atmosferi koja sadrži 5% CO2. Odvojene ćelije se pokupe u zagrejanom medijumu sa rast (sastav kako je opisano gore), i ponovo suspenduje u test medijumu (F12.DMEM (Sigma D6421) koji sadrži 1% seruma goveđeg fetusa (FBS: Sigma F03921), 10ug/mL puromicina (Sigma N277698), 0,5mg/mL Geneticin G418 (Sigma G7034) i 2mM L-gtutamina (Sigma G7513)) da bi se dobila koncentracija vitalnih ćelija od 1x106 ćelija/mL. 10uL ove suspenzije se dodaje u svaki bazenčić ploče sa 384 bazenčića male zapremine sa tretiranom kulturom tkiva (Greiner788073) i ploča se inkubira u atmosferi koja sadrži 5% C02pri 37°C tokom 2h. Test jedinjenja se pripreme u opsegu koncentracija u slanom rastvoru puferovanom fosfatom koji sadrži 0,05% pluronic-F127 (Sigma P2443) i 2,5% DMSO. Od svake test koncentracije se dodaje po 2uL u odgovarajuću ploču sa 384 bazenčića i vraća u inkubator na daljih 4h. Na kraju inkubacionog perioda dodaje se 4uL Steadv-Glo reagensa (Steady-Glo Luciferase test sistem (Promega E2520) u svaki bazenčić i ploča se odmah čita na Leadseeker čitaču ploča (Amersham Bioscience) upotrebom 660nm filtera. Nanose se krive efekata koncentracija i generišu se EC50vrednosti upotrebom 4-parametarskog sigmoidnog uklapanja upotrebom sopstvenog programa za analizu podataka. U svakom testu se koristi izoprenalin kao referentni standard.

Primeri 1 i 2 su testirani u skaldu sa gore opisanim testovima i dobijeni su sldeći rezultati:

Claims (1)

1. Jedinjenje opšte formule (1), naznačeno time, što R<1>je halo, R2je H ili halo, i, Q se bira između -(CH2)srili ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, nazna.eno time, što R<1>jeste F.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što R<1>jeste Cl.

4. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što Q jeste -(CH2)9-

5. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što Q jeste

6. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što R<2>jeste H.

7. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 to 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što R<2>jeste F.

8. R-stereoizomer jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

9. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine 1-(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil) piperidin-4-il (3'-fluoro-4'-hidroksibifenil-2-il)karbamat, i, 1-(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil) piperidin-4-il(3'-hloro-4'-hidroksibifenil-2-il)karbamat, i, 1-(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil) piperidin^-iKS'-hloro-S-fluoro^'-hidroksibifenil^-iOkarbamat, ili, kada je pogodno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi solvati.

10. Farmaceutski preparat naznačen time, što sadrži najmanje efikasnu količinu jedinjenja formule (1) kako je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

11. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 10, naznačen time, što dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i/ili aditiva.

12. Jedinjenje formule (1) kako je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što se koristi kao medikament.

13. Jedinjenje formule (1) kako je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 9 , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što je za upotrebu u tretiranju bolesti, poremećaja i stanja kod kojih su uključeni 62 i M3 receptori.

14. Jedinjenje formule (1) kako je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što je za upotrebu u tretmanu bolesti, poremećaja i stanja koja se biraju iz grupe koju čine: • astma bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma koja je član koji se bira iz grupe koju čine atopična astma, ne-atopična astma, alergijska astma, atopična IgE-posredovana bronhijalna astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, nespecifična astma izazvana patofiziološkim smetnjama, alergijska astma izazvana faktorima životne sredine, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog porekla, ne-atopična astma, bronhijalna astma, emfizematozna astma, astma indukovana naporom, astma indukovana alergenom, astma indukovana hladnim vazduhom, okupacionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom, protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, astma u začetku, šišteći sindrom kod dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, obstrukcija malih disajnih puteva, i emfizem, • obstruktivna ili inflamatorna bolest disajnih puteva bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito obstruktivna ili inflamatorna bolest disajnih puteva koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronično obstruktivno oboljenje pluća (COPD), COPD koji uključuje hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneja povezana ili nepovezana sa COPD, COPD koji karakteriše ireverzibilna, progesivna obstrukcija disajnih puteva, sindrom staračkog respiratornog stresa (ARDS), egzacerbacija disajnih puteva hiper-reakcija kao posledica drugih terapija lekovima i bolest disajnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom, • bronhitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, bronhitis izazvan orasima, bronhitis sa katarom, bronhitis sa gušoboljom, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, • akutna povreda pluća, • bronhiektazija bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, čistiona bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.

15. Upotreba jedinjenja formule (1) kako je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju leka za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja koja se biraju iz grupe kako je opisano u Zahtevu 14.

16. Postupak za tretiranje sisara, uključujući ljudsko biće, naznačen time, što uključuje tretiranje navedenog sisara sa efikasnom količinom jedinjenja formule (1) kako je opisano u bilo kom od Zahteva 1 do 9, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom.

16. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, sa drugim terapeutskim sredstvom(ima), naznačena time, što se to(a) sredstvo(a) bira(ju) između: (a) inhibitora 5-Lipoksigenaza (5-LO) ili antagonista 5-lipoksigenaza aktivacionog proteina (FLAP), (b) Leukotrien antagonista (LTRA) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4, (c) Antagonista histamin receptora uključujući H1 i H3 antagoniste, (d) agonista odi a2-adrenoceptora vazokonstriktor simpatomimetskih sredstava za dekongestantnu upotrebu, (e) PDE inhibitora, npr. PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitora, (f) Teofilina, (g) Natrijum kromoglikata, (h) COX inhibitora i neselektivnih i selektivnih COX-1 ili COX-2 inhibitora (NSAID), (i) Prostaglandin receptor antagonista i inhibitora prostaglandin sintaza, (j) Oralnih i inhalirajućih glukokortikosteroida, (k) Monoklonih antitela aktivnih protiv endogenih inflamatornih entiteta, (I) Anti-tumor nekrozis faktor (anti-TNF-a) sredstava, (m) Inhibitora adhezije molekula uključujući VLA-4 antagoniste, (n) Antagonista kinin-Bi- i B2-receptora ,

(0) Imunosupresivnih sredstava, (p) Inhibitora matričnih metaloproteinaza (MMP), (q) Antagonista tahikinin receptora NK1, NK2i NK3, (r) Inhibitora elastaza, (s) Agonista adenozin receptora A2a , (t) Inhibitora urokinaza, (u) Jedinjenja koja deluju na dopamin receptore, npr. D2 agonista, (v) Modulatora NFKp puta, npr. IKK inhibitora, (w) Modulatora signalnih puteva citokina kao što su inhibitori p38 MAP kinaza, syk kinaza, ili JAK kinaza , (x) Sredstava koja se mogu klasifikovati kao mukolitici ili antitusivi, (y) Sredstava koja poboljšavaju odgovore na inhalirane kortikosteroide, (z) Antibiotika i antivirusnih sredstava efikasnih protiv mikroorganizama koji se mogu kolonizovati u respiratornom traktu, (aa) Prostaglandin antagonista kao što su DP1, DP2 ili CRTH2 antagonisti, (bb) HDAC inhibitora, (cc) Inhibitora PI3 kinaza , (dd) p38 inhibitora, i, (ee) CXCR2 antagonista.

18. Jedinjenje formule (12) naznačeno time, što je L napuštajuća grupa i gde su Q i R<2>kako je definisano u Zahtevu 1.

19. Jedinjenje formule (13) naznačeno time, što su Q i R<2>kako je definisano u Zahtevu 1, L je napuštajuća grupa, i P<1>i P<2>su pogodne hidroksil zaštitne grupe.

20. Jedinjenje prema Zahtevu 18 ili Zahtevu 19 naznačeno time, što L jeste Br.