BRPI0719280A2 - Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto. - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto. Download PDF

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Alan J Hutchison
Hongbin Li
Jianmin Mao
David J Wustrow
Jun Yuan
He Zhao
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Lundbeck & Co As H
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Description

I “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE UM RECEPTOR DE P2X7 IN VITRO E EM UM PACIENTE, PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO RESPONSIVA À MODULAÇÃO DO RECEPTOR DE P2X7 EM UM PACIENTE, PARA 5 INIBIR A MORTE DE CÉLULAS DO GÂNGLIO RETINAL EM UM PACIENTE, PARA DETERMINAR A PRESENÇA OU AUSÊNCIA DE RECEPTOR DE P2X7 EM UMA AMOSTRA, PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ACONDICIONADA, MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR CIRROSE EM UM PACIENTE, E, USO DE UM COMPOSTO” 10 REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade com relação ao Pedido Condicional U. S. 60/867.248, depositado em 27 de novembro de 2006, que é, desse modo, incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO Esta invenção, no geral, diz respeito a derivados de heteroaril
amida que têm propriedades farmacológicas úteis. A invenção ainda diz respeito ao uso de tais compostos para o tratamento de condições relacionadas com a ativação do receptor de P2X7, para identificar outros agentes que ligam-se ao receptor de P2X7 e como sondas para a detecção e localização de receptores de P2X7.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A percepção ou nocicepção da dor, é mediada pelos terminais periféricos de um grupo de neurônios sensoriais especializados, denominados "nociceptores". Uma variedade de estímulos físicos e químicos induzem à 25 ativação de tais neurônios em mamíferos, levando ao reconhecimento de um estímulo potencialmente nocivo. A ativação inapropriada ou excessiva de nociceptores, entretanto, pode resultar em dor aguda ou crônica debilitante.
A dor neuropática, que, tipicamente, resulta do dano ao sistema nervoso, envolve a transmissão do sinal da dor na ausência de estímulos, a dor de estímulo normalmente inócuo (alodínia) e dor aumentada de es um estímulo normalmente doloroso (hiperalgesia). Na maioria dos exemplos, a dor neuropática, é pensada ocorrer por causa da sensibilização nos sistemas nervoso centrais e periféricos seguindo o dano inicial ao sistema 5 periférico (por exemplo, por intermédio do dano direto ou doença sistêmica). A dor neuropática é tipicamente rápida, crescente e contínua em sua intensidade e pode, algumas vezes ser mais debilitante do que o dano inicial ou processo de doença que a induz.
Os tratamentos existentes contra a dor neuropática são, no geral, sub-ótimas. Os opiatos, tais como morfina, são analgésicos potentes, mas sua utilidade é limitada por causa de defeitos colaterais adversos, tais como propriedades de viciabilidade e de retirada físicas, bem como depressão respiratória, mudanças de humor e motilidade intestinal diminuída com constipação concomitante, náusea, vômitos, e alterações no sistema nervoso endócrino e autonômico. Além disso, a dor neuropática é frequentemente não responsiva ou apenas parcialmente responsiva aos regimes de analgésicos opióides convencionais ou ao tratamento com outros medicamentos, tais como gabapentina. Tratamentos que utilizam o antagonista de N-metil-D- aspartato cetamina ou a colidina do agonista alfa(2)-adrenérgico podem reduzir a dor aguda ou crônica e permitem uma redução no consumo de opióide, mas estes agentes são frequentemente deficientemente tolerados devido aos efeitos colaterais.
Uma outra condição comum para as quais existem terapias são insuficientes ou problemáticas é a inflamação. A inflamação transitória é um 25 mecanismo benéfico que protege os mamíferos de patogênios invasores. A inflamação não controlada, entretanto, causa dano ao tecido e dor e é a causa de base de muitas doenças, incluindo asma, bem como outras doenças alérgicas, infecciosas, autoimunes, degenerativas e idiopáticas. Os tratamentos existentes frequentemente apresentam eficácia baixa, atrasada ou apenas temporária, efeitos colaterais indesejáveis e/ou uma falta de seletividade. Existe uma necessidade contínua quanto a novos medicamentos que superem um ou mais das deficiências dos medicamentos correntemente usados para a imunossupressão ou no tratamento ou prevenção de distúrbios 5 inflamatórios, incluindo distúrbios alérgicos, distúrbios autoimunes, distúrbios fibrogênicos e doenças neurodegenerativas, tais como esclerose lateral amiotrófica, mal de Alzheimer e doença de Huntington.
O receptor de P2X7 é um canal iônico controlado por ligando que é ativado por ATP e está presente em uma variedade de tipos celulares, incluindo microglia no sistema nervoso central e células envolvidas na inflamação e função do sistema imune, tais como células imunes, em particular, o P2X7 está envolvido na ativação de linfócitos e monócitos/macrófagos que levam à liberação aumentada de citocinas pró- inflamatórias (por exemplo, TNFalfa e IL-I beta) a partir destas células. Estudos recentes indicam que a inibição da ativação do receptor de P2X7 em situações de inflamação (por exemplo, artrite reumatóide e outras doenças autoimunes, osteoartrite, uveite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença do intestino inflamatório) ou fibrose intersticial resulta em um efeito terapêutico. Estes e outros estudos indicam que os antagonistas do receptor de P2X7 podem encontrar uso no tratamento e profilaxia da dor, incluindo dor, aguda, crônica e neuropática, bem como uma variedade de outras condições incluindo osteoartrite, artrite reumatóide, arterosclerose, doença do intestino inflamatório, mal de Alzheimer, dano cerebral traumático, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose de órgãos internos (por exemplo, fibrose intersticial).
Antagonistas de molécula pequena do receptor de P2X7 são desejáveis para tais terapias. A presente invenção satisfaz esta necessidade e ainda fornece vantagens relacionadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece derivados de heteroaril amida da
fórmula A:
X-Y
/
W
^-3 Fórmula A
bem como sais, solvatos (por exemplo, hidratos), amidas e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Dentro da fórmula A:
T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N; em certas formas de realização, exatamente um de T, U e V é CRa;
W é -CX=(D)NR4-, -NR4C(K))- ou -NR4-NR4-C(K))- e é ligado por intermédio de um átomo de carbono em Zb Z2 ou Z4;
X está ausente ou alquileno CpCô que é substituído por 0 a 4
substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila CrC4, (cicloalquila C3-C8) alquila Co-C2, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4 e fenilalquila C0-C2; (ii) substituintes que, quando juntos com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais estes estão conectados 15 formam um anel de cicloalquila ou heterociclolquila de 3 a 8 membros e (iii) um substituinte que quando junto com R4 e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros
Y é alquila CrCg, cicloalquila C3-C16, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou (heteroarila de 5 a 16 membros, 20 cada um dos quais é opcionalmente substituído e cada um dos quais é preferivelmente substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Q-Cé, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi Cj-C6, 25 haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla Ci-Cô, alquila Ci-Có sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila e (alquila CpC6) sulfonilamino ou Y é substituído por pelo menos dois substituintes quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da 5 Fórmula -(CH2)q-P-(CH2)r, em que q e r são independentemente O ou I e P é CH2, O, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por O a 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila C1-C4 ou
Y é substituído por pelo menos dois substituintes quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou de IO heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro;
Zi, Z3 e Z4 são independentemente N, CH ou um carbono substituído (por exemplo, CR2);
Z2 é N, CH ou um carbono substituído (por exemplo, CRa ou
CR2);
Cada R2 e cada R3 são independentemente escolhidos de
hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, alcanoila CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- 20 ou di-(alquila CrC6) amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alcanoila Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila Ct-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila Q-C6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino;
Cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, ou (cicloalquila C3-C8) alquila C0-C2; ou R4 colocado junto com um substituinte de X e os átomos através dos quais estes são conectados formam um heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
Ra é um grupo da fórmula -L-A, ou um grupo escolhido de M, tal que Ra não está ausente, em que: L está ausente ou alquileno CrC6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação carbono dupla ou tripla, cujo alquileno é opcionalmente substituído por oxo e
A está ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (cicloalquila C4-Ci2), (heterociclo de 4 a 7 membros), fenil-E-, ou (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E-; em que R6 é hidrogênio ou alquila Ci-C6 e E é O, S, SO2 ou NH;
tal que cada -L-A é substituído por O a 6 ou de 1 a 6, grupos independentemente escolhidos de M e cada M é:
(i) haloalquila CrC6, alcóxi CrC6, alquiltio Ci-C6, (carbociclo de 3 a 12 membros) alquila C0-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6, alcanoilóxi CrC6, alcanoila Cr C6 amino, alquila CpC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila Ci-C6 sulfonilamino, alquila Ci-C6 sulfonilaminoalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilóxi, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di- (alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonilalquila C0-C4 ou alquila Ci-C6 sililóxi; cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6 opcionalmente substituído por COOH, amino, ciano, alcóxi Ci- C6 carbonila ou alcóxi CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila Ci-C6, imino, hidroxiimino, alcóxi CpC6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, alcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoila Ci-C6, alcanoilóxi Ci-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila Ci-C6 amino) carbonila, fenila opcionalmente substituído por halogênio ou haloalquila Ci-C6, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros ou
(iii) dois M quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)qP-(CH2)r, em que q e r são independentemente O ou I e P é CH2, O, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por O a 2 substituintes independentemente
escolhidos de oxo e alquila Ci-C4; ou
(iv) quando -L-A- é substituído por pelo menos dois M no mesmo átomo de -L-A-, dois M quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou de hetecicloroalquila de 3 a 7 membros espiro que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente
escolhidos de oxo e alquila Ci-C4;
o é um número inteiro que varia de O a 4; p é O ou 1 e Rn e Ri2 são:
(i) independentemente escolhidos de:
(a) hidrogênio,
(b) alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, e fenilalquila C0-C2, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, 25 aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila Ci-C6, haloalquila Ci- C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila Ci-C6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros; ou (ii) quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila Ci-C6, alquenila C2-Ce, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Cr C6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros.
Dentro de certos aspectos, a presente invenção fornece derivados de heteroaril amida da fórmula I:
bem como sais, solvatos (por exemplo, hidratos), amidas e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Dentro da fórmula I:
T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N, tal que exatamente um de T, U e V é CRa;
W, XeY são como descritos para a Fórmula A; em certas formas de realização, Y é cicloalquila C3-Ci6, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou (heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído por O a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, aminoalquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6, alquila Ci-C6
ν\ΤΧ> sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(Ci-C6alquil) amino, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino;
L não está ausente se um grupo representado por M for aromático e Y é aromático ou uma heterocicloalquila de 6 membros e (iii) se Y for fenila opcionalmente substituído, então Ra não será alcoxicarbonila CrC4.
Dentro de certos aspectos, a presente invenção fornece derivados de heteroaril amida da fórmula II:
bem como sais, solvatos (por exemplo, hidratos), amidas e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Dentro da fórmula II:
membros, cada um dos quais é substituído por O a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila Cq-C4, mono- ou di-(alquila Cr
Fórmula II
T, U e V são independentemente escolhidos de CR3 e N;
WeX são como descritos para a Fórmula A;
Y é cicloalquila C3-C16 ou heterocicloalquila de 4 a 6 C6) amino, alcanoila Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6)
aminocarbonila, mono- ou di-(alquila Cj-C6) aminossulfonila e (alquila Cr
C6) sulfonilamino;
Zi e Z3 são independentemente N ou CR2;
Cada R2, R3 e R4 é como descrito acima para a Fórmula A; e
Ra é como descrito acima para a Fórmula A.
Dentro de outros aspectos, a presente invenção fornece
derivados de heteroaril amida da fórmula III:
V^Z4.
Y^f\
I u
Z3 ^ Fórmula III
bem como sais, solvatos (por exemplo, hidratos), amidas e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Dentro da fórmula III:
T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N, tal que exatamente um de T, U e V é CRa;
W, X e Y são como descritos para a Fórmula A; em certas formas de realização, Y é cicloalquila C3-C16, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou (heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino; Z2, Z3 e Z4 são independentemente N ou CR2;
Cada R2, R3 e R4 é como descrito acima para a Fórmula A e Ra é como descrito acima para a Fórmula A. Dentro de outros aspectos, a presente invenção fornece derivados de heteroaril amida da fórmula IV:
bem como sais, solvatos (por exemplo, hidratos), amidas e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Dentro da fórmula IV:
T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N, tal que exatamente um de T, U e V é CRa;
W, X e Y são como descritos para a Fórmula A; em certas formas de realização, Y é cicloalquila C3-C]6, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou (heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6, alquila Ci-C6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoila Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminossulfonila e (alquila Ci-C6) sulfonilamino;
fórmula A, I, II, III ou IV são antagonistas do receptor de P2X7 e apresenta um valor de IC50 não maior do que 20 micromolar, 10 micromolar, 5 micromolar, 1 micromolar, 500 nanomolar ou 100 nanomolar em um ensaio in vitro para a determinação de atividade antagonista do receptor de P2X7. Em certas formas de realização, tais antagonistas do receptor de P2X7 não
Fórmula IV
Zi, Z3 e Z4 são independentemente N ou CR2;
Cada R2, R3 e R4 é como descrito acima para a Fórmula A; e Ra é como descrito acima para a Fórmula A.
Dentro de certos aspectos, os derivados de heteroaril amida da apresentam atividade antagonista detectável em um ensaio in vitro de atividade de receptor de P2X7 (isto é, dentro de um ensaio fornecido no Exemplo 4, neste) em uma concentração igual ao IC50,10 vezes o IC50 ou 100 vezes o IC50 e/ou em uma concentração de 2.500 nM.
Dentro de certos aspectos, os derivados de heteroaril amida
fornecidos neste são rotulados com um marcador detectável (por exemplo, conjugado radiorrotulado ou de fluoresceína).
A presente invenção ainda fornece, dentro de outros aspectos, composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um derivado de heteroaril amida fornecido neste em combinação com um carreador ou excipiente fisiologicamente aceitável.
Dentro de outros aspectos, os métodos são fornecidos para modular (por exemplo, reduzir) a ativação ou atividade de receptor de P2X7 celular, que compreende contatar uma célula (por exemplo, microglia, 15 astrócito ou macrófago periférico ou monócito) que expressa um receptor de P2X7 com pelo menos um modulador do receptor de P2X7 como descrito neste. Tal contato pode ocorrer in vivo ou in vitro e é, no geral, realizado usando-se uma concentração de modulador do receptor de P2X7 que é suficiente para alterar detectavelmente a atividade do receptor de P2X7 in 20 vitro (como determinado usando-se um ensaio fornecido no Exemplo 4).
A presente invenção ainda fornece métodos para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de P2X7 em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista do receptor de P2X7 como descrito neste.
Dentro de outros aspectos, os métodos são fornecidos para tratar a dor em um paciente, que compreende a administração a um paciente que sofre de (ou em risco de) dor, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista de receptor de P2X7 como descrito neste. Dentro de outros aspectos, os métodos são fornecidos para tratar inflamação em um paciente, que compreende a administração a um paciente que sofre de (ou em risco de) inflamação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista de receptor de P2X7 como descrito neste.
Os métodos ainda são fornecidos para tratar osteoartrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, arterosclerose, doença do intestino inflamatório, mal de Alzheimer, dano cerebral traumático, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, condições oculares (por exemplo, 10 glaucoma) ou fibrose de órgãos internos (por exemplo, fibrose intersticial) em um paciente, que compreende administrar a um paciente que sofre de (ou em risco de) uma ou mais das condições precedentes, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista de receptor de P2X7 como descrito neste.
Métodos ainda são fornecidos para a identificação de um
agente que liga-se ao receptor de P2X7, que compreende: (a) contatar o receptor de P2X7 com um composto rotulado que é um derivado de heteroaril amida como descrito neste sob condições que permitem a ligação do composto ao receptor de P2X7, desse modo, gerando composto rotulado 20 ligado; (b) detectar um sinal que corresponde à quantidade de composto rotulado ligado na ausência de agente de teste; (c) contatar o composto rotulado ligado com um agente de teste; (d) detecção de um sinal que corresponde à quantidade de composto rotulado ligado na presença de agente de teste e (e) detectar uma diminuição no sinal detectado na etapa (d), em 25 comparação com o sinal detectado na etapa (b).
Dentro de outros aspectos, a presente invenção fornece métodos para determinar a presença ou ausência de receptor de P2X7 em uma amostra, que compreende: (a) contatar uma amostra com um composto como descrito neste sob condições que permitem a modulação pelo composto de atividade de receptor de P2X7 e (b) detectar um sinal indicativo de um nível do composto que modula a atividade de receptor de P2X7.
A presente invenção também fornece preparações farmacêuticas acondicionadas, que compreendem: (a) uma composição 5 farmacêutica como descrito neste em um recipiente e (b) instruções para o uso da composição para tratar uma ou mais condições responsivas à modulação do receptor de P2X7, tal como dor, osteoartrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, arterosclerose, doença do intestino inflamatório, mal de Alzheimer, dano cerebral traumático, asma, doença
pulmonar obstrutiva crônica e/ou fibrose de órgãos internos (por exemplo, fibrose intersticial).
Ainda, em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para a preparação de compostos divulgados neste, incluindo os intermediários.
Também são fornecidos neste, métodos para tratar ou prevenir
cirrose em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de P2X7.
Estes e outros aspectos da invenção tomar-se-ão evidentes na referência à seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como observado acima, a presente invenção fornece derivados de heteroaril amida. Tais compostos podem ser usados in vitro ou in vivo, para modular atividade de receptor de P2X7 em uma variedade de contextos. TERMINOLOGIA
Os compostos são, no geral, descritos neste usando-se
nomenclatura padrão. Para compostos tendo centro assimétricos, deve ser entendido que (a não ser que especificado de outra maneira) todos os isômeros óticos e misturas destes são abrangidos. Além disso, os compostos com ligações duplas de carbono-carbono podem ocorrer nas formas ZeE, com todas as formas isoméricas dos compostos sendo incluídas na presente invenção a não ser que especificado de outra maneira. Quando um composto existe em várias formas tautoméricas, um composto relatado não é limitado a qualquer tautômero específico, mas, em vez disso, é pretendido abranger 5 todas as formas tautoméricas. Certos compostos são descritos neste usando-se uma fórmula geral que inclui variáveis, por exemplo (por exemplo, Ri, A, X). A não ser que especificado de outra maneira, cada variável dentro de uma tal fórmula é independentemente definida de qualquer outra variável e qualquer variável que ocorre mais do que uma vez na fórmula é independentemente 10 definida em cada ocorrência.
A frase "derivado de heteroaril amida," como usado neste, abrange todos os compostos da fórmula A, bem como os compostos da fórmula I, II, III ou IV, incluindo os compostos de outras Fórmulas fornecidas neste (e incluindo quaisquer enanciômeros, racematos e estereoisômeros e 15 incluindo as várias formas de cristal e polimorfos) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos, incluindo hidratos de sais), amidas e ésteres de tais compostos.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto relatado neste é um sal ácido ou básico que é adequado para o uso em contato 20 com os tecidos de seres humanos ou animais sem toxicidade ou carcinogenicidade excessivas e, preferivelmente sem irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação. Tais sais incluem sais ácidos minerais e orgânicos de resíduos básicos. Tais como aminas, bem como sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos. Os 25 ânions farmaceuticamente aceitáveis específicos para o uso na formação de sal incluem, mas não limitam-se a, acetato, 2-acetoxibenzoato, ascorbato, benzoato, bicarbonato, brometo, edetato de cálcio, carbonato, cloreto, citrato, dicloridreto, difosfato, ditartarato, edetato, estolato (succinato de etila), formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, iodidreto, hidroximaleato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, meelato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, 5 fenilacetato, fosfato, poligalaeturonato, propionato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, sulfonatos incluindo besilato (benzenossulfonato), camsilato (camforsulfonato), edisilato (etano- 1,2-disulfonato), esilato (etanossulfonato) 2-hidroxietilsulfonato, mesilato (metanossulfonato), triflato (trifluorometanossulfonato) e tosilato (p- 10 toluenossulfonato), tanato, tartarato, teoclato e trietiodeto. Similarmente, os cátions farmaceuticamente aceitáveis para o uso na formação do sal incluem, mas não limitam-se a amônio, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina e metais, tais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Aqueles de 15 habilidade comum na técnica ainda reconhecerá sais farmaceuticamente aceitáveis para os compostos fornecidos neste. No geral, um sal ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir de um composto precursor que contém uma porção básica ou ácida por qualquer método químico convencional. Resumidamente, tais sais podem ser preparados pela 20 reação das formas ácidas ou básicas livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; no geral, o uso de meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, metanol, isopropanol ou acetonitrila, é preferido.
Estará evidente que cada composto fornecido neste pode, mas
não necessita ser formulado como um solvato (por exemplo, hidrato) ou complexo não covalente. Além disso, as várias formas de cristal e os polimorfos estão dentro do escopo da presente invenção. Também são fornecidos neste os pró-medicamentos das fórmula relatada. Um "pró- medicamento" é um composto que pode não satisfazer totalmente o requerimentos estruturais dos compostos fornecidos neste, mas é modificado in vivo, seguindo a administração a um paciente, para produzir um composto a fórmula fornecido neste. Por exemplo, um pró-medicamento pode ser um derivado acilado de um composto como fornecido neste. Os pró- medicamentos incluem os compostos incluem compostos em que os grupos hidróxi, amina ou sulfidrila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um paciente mamífero, cliva para formar um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila livre, respectivamente. Os exemplos de pró-medicamentos incluem, mas não são limitados a, derivados de acetato, formiato, benzoato e peptídando de grupos funcionais de álcool e amina dentro dos compostos fornecidos neste. Os pró-medicamentos dos compostos fornecidos neste podem ser preparados pela modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de uma tal maneira que as modificações são clivadas in vivo para produzir os compostos parentes.
Como usado neste, o termo "alquila" refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila incluem grupos tendo de 1 a 8 átomos de carbono (alquila CrCg), de 1 a 6 átomos de carbono (alquila Ci-C6) e de 1 a 4 átomos de carbono (alquila 20 CpC4), tais como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc- butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila e 3- metilpentila. "alquila Co-Cn" refere-se a uma ligação covalente simples (Co) ou um grupo alquila tendo de 1 a n átomos de carbono; por exemplo, "alquila C0-C4" refere-se a uma ligação covalente simples ou um grupo alquila Ci-C4. 25 Em alguns exemplo, um substituinte de um grupo alquila é especificamente indicado. Por exemplo, "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila substituído por pelo menos um -OH; "aminoalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por pelo menos um -NH2.
"Alquenila" refere-se um grupo alqueno de cadeia reta ou ramificada, que compreende pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono insaturada. Os grupos alquenila incluem grupos alquenila C2-C8, alquenila C2-C6 e alquenila C2-C4, que tem de2a8,2a6ou2a4 átomos de carbono, respectivamente, tal como etenila, alila ou isopropenila. "Alquinila" 5 refere-se a grupos alquina de cadeia reta ou ramificada, que tem uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas, pelo menos uma das quais é uma ligação tripla. Os grupos alquinila incluem grupos alquinila C2-C8, alquinila C2-C6 e alquinila C2-C4, que têm de 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente.
"Alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente, como
definido acima. Alquileno CrC2 é metileno ou etileno; alquileno C0-C4 é uma ligação covalente simples ou um grupo alquileno tendo 1, 2, 3 ou átomos de carbono; alquileno C0-C2 é uma ligação covalente simples, metileno ou etileno.
Um "alquileno CrC6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação carbono dupla ou tripla" é um grupo alquileno CrC6 como descrito acima ou um alqueno C2-C6 ou alquina C2-C6 bivalentes.
Um "cicloalquila" é um grupo que compreende um ou mais anéis saturados ou parcialmente saturados em que todos os membros do anel 20 são carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, adamantila e variantes parcialmente saturadas do precedente, tais como ciclo-hexenila. Os grupos cicloalquila não compreendem um anel aromático ou um anel heterocíclico. Certos grupos cicloalquila são cicloalquila C3-C7, em que o grupo cicloalquila contém um 25 anel simples tendo de 3 a 7 membros do anel, todos os quais são carbono. Um "(cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4" é um grupo cicloalquila C3-C7 ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou um grupo alquileno CrC4.
Um "(cicloalquila C4-C7) alquileno C0-C4" é um grupo (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4 bivalente que é ligado por intermédio de duas ligações eovalentes simples a duas porções especificadas. No geral, uma tal ligação covalente simples está localizada na porção cíclica e a outra está localizada na porção alquileno, se presente; alternativamente, se nenhum grupo alquileno estiver presente, ambas tais ligações eovalentes simples estão 5 localizadas em membros diferentes do anel. Por exemplo, com respeito ao grupo Ra, se A for um (cicloalquila C6) alquileno C2 e M for COOH, uma porção Ra assim formada é:
Por "alcóxi," como usado neste, é entendido um grupo alquila como descrito acima ligado por intermédio de uma ponte de oxigênio. Os 10 grupos alcóxi incluem grupos alcóxi Ci-C6 e alcóxi CrC4, que têm de 1 a 6 ou de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, 2-pentóxi, 3-pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi e 3-metilpentoxi são grupos alcóxi representativos. Similarmente, um grupo "alquiltio" é um grupo 15 alquila ligado por intermédio de uma ponte de enxofre.
O termo "oxo" é usado neste apra referir-se a um substituinte de oxigênio de um átomo de carbono que resulta na formação de um grupo carbonila (C=O). Um grupo oxo que é um substituinte de um átomo de carbono não aromático resulta em uma conversão de -CH2- a -C(=0)-. Um 20 grupo oxo que é um substituinte de um átomo de carbono aromático que resulta em uma conversão de -CH- a -C(=0)- e pode resultar em uma perda de aromaticidade.
O termo "imino" refere-se a um substituinte de um átomo de carbono que resulta na formação de um grupo imino (C=NH). Os grupos "hidroxiimino" são substituintes de átomo de carbono que resulta na formação de um grupo C=N-OH.
O termo "alcanoila" refere-se a um grupo acila (por exemplo, - (C=0)-alquila), em que os átomos de carbono estão em uma disposição de alquila linear ou ramificada e onde a ligação ocorre através do carbono do grupo ceto. Os grupos alcanoila têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo alcanoila C2 é um grupo acetila tendo a 5 fórmula -(C=O)CH3. Os grupos alcanoila incluem, por exemplo, grupos alcanoila C2-C8, alcanoila C2-C6 e alcanoila C2-C4, que têm de 2 a 8, de 2 a 6 ou de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, "alcanoila Ci" refere-se a - (C=O)H, que (junto com alcanoila C2-C8) é abrangido pelo termo "alcanoila Ci-C8".
O "éter alquílico" refere-se a um substituinte de éter linear ou
ramificado (isto é, um grupo alquila que é substituído por um grupo alcóxi). Os grupos de éter alquílico incluem éter alquílico C2-C8, éter alquílico C2-C6 e de éter alquílico C2-C4, que tem 2 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente. Um éter alquílico C2 têm a estrutura -CH2-O-CH3.
O "tioéter alquílico" refere-se a um grupo alquila linear ou
ramificado que é substituído por um grupo alquiltio. Grupos de tioéter alquílico incluem grupos de tioéter alquílico C2-C8, tioéter alquílico C2-C6 e tioéter alquílico C2-C4 grupos, que tem de 2 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente. Um tioéter alquílico C2 têm a estrutura -CH2-S-CH3.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um grupo alcóxi ligado
através de uma ponte de ceto (-(C=O)-) (isto é, um grupo tendo a estrutura geral -C(=0)-0-alquila). Os grupos alcoxicarbonila incluem grupos alcoxicarbonila CrC8, CrC6 e CrC4, que têm de 1 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente, na porção alquila do grupo (isto é, o carbono da
ponte de ceto não está incluído no número indicado de átomos de carbono), "alcoxicarbonila Ci" refere-se a -C(=0)-0-CH3; alcoxicarbonila C3 indica - C(=0)-0-(CH2)2CH3 ou -C(O)-O-(CH)(CH3)2.
"Alcanoilóxi," como usado neste, refere-se a um grupo alcanoila ligado por intermédio de uma ponte de oxigênio (isto é, um grupo tendo a estrutura geral -0-C(=0)-alquila). Os grupos alcanoilóxi incluem grupos alcanoilóxi CrCg, CrC6 e CrC4, que têm 1 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente, na porção alquila do grupo. Por exemplo, "alcanoilóxi Ci" refere-se a -0-C(=0)-CH3.
Um grupo "alquilsililóxi" têm a estrutura geral -O-Si-alquila.
Os grupos alquilsililóxi incluem grupos alquilsililóxi CrCs, CrC6 e Ci-C4, que têm de 1 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente, na porção alquila do grupo.
Similarmente, "alcanoilamino," como usado neste, refere-se a IO um grupo alcanoila ligado por intermédio de uma ponte de nitrogênio (isto é, um grupo tendo a estrutura geral -N(R)-C(=0)-alquila), em que R é hidrogênio ou alquila Ci-C6. Os grupos alcanoilamino incluem grupos alcanoilamino Ci-Cs, Ci-C6 e Ci-C4, que têm de 1 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono dentro do grupo alcanoila, respectivamente, na porção alquila do 15 grupo.
"Alquilsulfonila" refere-se a grupos da fórmula -(S02)-alquila, em que o átomo de enxofre é o ponto de ligação. Os grupos alquilsulfonila incluem grupos alquila Ci-C6 sulfonila e alquila Ci-C4 sulfonila, que têm de 1 a 6 ou de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metilsulfonila é um 20 grupo alquilsulfonila representativo, "haloalquila Ci-C4 sulfonila" é um grupo alquilsulfonila que tem de 1 a 4 átomos de carbono e é substituído por pelo menos um halogênio (por exemplo, trifluorometilsulfonila).
"Alquilsulfonilamino" refere-se a grupos da fórmula -N(R)- (S02)-alquila, em que R é hidrogênio ou alquila Ci-C6 e o átomo de nitrogênio é o ponto de ligação. Os grupos alquilsulfonilamino incluem grupos alquila Ci-C6 sulfonilamino e alquila Ci-C4 sulfonilamino, que têm de
1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metilsulfonilamino é um grupo alquilsulfonilamino representativo, "haloalquila Ci-C6 sulfonilamino" é um grupo alquilsulfonilamino que têm de 1 a 6 átomos de carbono e é substituído por pelo menos um halogênio (por exemplo, trifluorometilsulfonilamino).
"Aminossulfonila" refere-se a grupos da fórmula -(SO2)-NH2, em que o átomo de enxofre é o ponto de ligação. O termo "mono- ou di- 5 (alquila CpC6) aminossulfonila" refere-se a grupos que satisfazem a fórmula - (SO2)-NR2, em que o átomo de enxofre é o ponto de ligação, e em que um R é alquila CrC6 e o outro R é hidrogênio ou um alquila CrC6 independentemente escolhido.
"Alquilaminoalquila" refere-se a um grupo alquilamino ligado por intermédio de um grupo alquileno (isto é, um grupo tendo a estrutura geral -alquileno-NH-alquila ou -alquileno-N(alquil)(alquila)) em que cada alquila é selecionada independentemente de grupos alquila, cicloalquila e (cicloalquil)alquila. Os grupos alquilaminoalquila incluem, por exemplo, mono- e di-(alquila CrCg) amino alquila Ci-C8, mono- e di-(alquila CrC6) aminoalquila CrC6 e mono- e di-(alquila Ci-C6) amino alquila CrC4. "Mono- ou di-(alquila Ci-C8) amino alquila CO-C6" refere-se a um grupo mono- ou di- (alquila CrC8) amino ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou um grupo alquileno CrC6. Os seguintes são grupos alquilaminoalquila representativos:
Estará evidente que a definição de "alquila" como usado nos termos "alquilamino" e "alquilaminoalquila" difere da definição de "alquila" usada para outros grupos contendo alquila, na inclusão de grupos cicloalquila e (cicloalquil)alquila (por exemplo, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4).
O termo "aminocarbonila" refere-se a um grupo amida (isto é, -(C=O)NH2). "Mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila" refere-se a grupos da fórmula -(C=O)-N(R)2, em que o carbonila é o ponto de ligação, um R é alquila CrC6 e o outro R é hidrogênio ou um alquila CrC6 independentemente escolhido.
"Mono- ou di-(alquila Ci-Cg) aminocarbonilalquila C0-C4" é um grupo aminocarbonila em que um ou ambos os átomos de hidrogênio são 5 substituídos por alquila CrCg, cicloalquila C3-Cg ou grupo (cicloalquil) alquila de 4 a 8 carbonos e que é ligado por intermédio de uma ligação covalente simples (isto é, mono- ou di-(alquila CrC8) aminocarbonila) ou um grupo alquileno CrC4 (isto é, -(alquila C0-C4)-(C=O)N(alquila Ci-C6)2). Se ambos os átomos de hidrogênio devem ser substituídos, os grupos alquila Cr 10 C8 podem sr os mesmos ou diferentes. Como com os grupos alquilamino debatidos acima, será evidente que a definição de "alquila" como usado neste termo difere da definição de "alquila" usado para outros grupos contendo alquila, na inclusão de grupo cicloalquila e (cicloalquil)alquila.
O termo "aminossulfonila" refere-se a um grupo sulfonamida (isto é, -(SO2)NH2). "Mono- ou di-(alquila CrCg) aminossulfonila" refere-se a grupos da fórmula -(SO2)-N(R)2, em que o átomo de enxofre é o ponto de ligação, um R é alquila CrC8 e o outro R é hidrogênio ou um independentemente escolhido de alquila CrCg.
O termo "aromático refere-se" a qualquer grupo que 20 compreenda pelo menos um anel aromático, indiferente do ponto de ligação. Anéis adicionais que podem ser aromáticos ou não aromáticos, também podem estar presentes. Por exemplo, quando usados no contexto de "um grupo representado por M é aromático", M pode ser qualquer grupo que contenha um anel aromático em qualquer lugar dentro de M sem consideração 25 com este ponto de ligação ao grupo "-L-A". Os exemplos não limitantes que o grupo representado por M é aromático inclui quando M é fenila, 1,2,3,4- tetraidronaftila, benzila, 4,5,6,7-Tetraidro-lH-indol e outros.
"Mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminossulfonilalquila C0-C4" é um grupo aminossulfonila em que um ou ambos os átomos de hidrogênio são substituídos por alquila CrC6 e que é ligado por intermédio de uma ligação covalente simples (isto é, mono- ou di-alquila (Ci-C6)aminossulfonila) ou um grupo alquileno CrC4 (isto é, -(alquila Ci-C4)-(S02)N(alquila Ci-C6)2)· Se ambos os átomos de hidrogênio forem substituídos, os grupos alquila CpC6 5 podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo "halogênio" refere-se um flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um "haloalquila" é um grupo alquila que é substituído por 1 ou mais halogênios independentemente escolhidos (por exemplo, os grupos "haloalquila Ci-C6" têm de 1 a 6 átomos de carbono). Os exemplos de grupos 10 haloalquila incluem, mas não limitam-se a, mono-, di- ou trifluorometila; mono-, di- ou tri-clorometila; mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-fluoroetila; mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-choroetila e 1,2,2,2-tetrafluoro-l- trifluorometil-etila. Os grupos haloalquila típicos são trifluorometila e difluorometila. O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo haloalquila como 15 definido acima que é ligado por intermédio de uma ponte de oxigênio.
Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, - CONH2 é ligado através do átomo de carbono.
Um "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" compreende pelo 20 menos um anel formado totalmente por ligações de carbono-carbono (referido neste como um anel carbocíclico), e não contém um heterociclo. A não ser que especificado de outra maneira, cada anel dentro de um carbociclo pode ser independentemente saturado, parcialmente saturado ou aromático e é opcionalmente substituído como indicado. Um carbociclo no geral, tem de 1 a 25 3 anéis fundidos, pendentes ou espiro e, opcionalmente, ainda contém uma ou mais pontes de alquileno; carbociclos dentro de certas formas de realização têm um anel ou dois anéis fundidos. Tipicamente, cada anel contém de 3 a 8 membros do anel (isto é, C3-Cg); os anéis C5-C7 são recitados em certas formas de realização. Os carbociclos que compreendem anéis fundidos, pendentes ou espiro tipicamente contém de 9 a 16 membros do anel. Certos carbociclos representativos são cicloalquila como descrito acima (por exemplo, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou adamantila). Outros carbociclos são arila (isto é, contém pelo menos um anel carbocíclico aromático, com ou sem 5 um ou mais anéis aromáticos e/ou de cicloalquila adicionais). Tais aril carbociclos incluem, por exemplo, fenila, naftila (por exemplo, 1-naftila e 2- naftila), fluorenila, indanila e 1,2,3,4-tetraidronaflila.
Certos carbociclos relatados neste são grupos arila C6-Cio alquila Co-C8 (isto é, grupos em que um grupo carbocíclico de 6 a 10 10 membros que compreendem pelo menos um anel aromático é ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou um grupo de CrCg). Grupos fenila ligados por intermédio de uma ligação covalente simples ou grupo alquileno Ci-C2 são denominados fenilalquila C0-C2 (por exemplo, benzila, 1- fenil-etila e 2-fenil-etila).
Um grupo "heterociclo" ou "heterocíclico" tem de 1 a 3 anéis
fundidos, pendentes ou espiro, pelo menos um dos quais é um anel heterocíclico (isto é, um ou mais átomos do anel é um heteroátomo independentemente escolhido de O, S e N, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono). Os anéis adicionais, se presentes, podem ser 20 heterocíclicos ou carbocíclicos. Tipicamente, um anel heterocíclico compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; dentro de certas formas de realização cada anel heterocíclico tem 1 ou 2 heteroátomos por anel. Cada anel heterocíclico, no geral, contém de 3 a 8 membros do anel (os anéis tendo de 4 ou 5 a 7 membros do anel são relatados em certas formas de realização) e os 25 heterociclos que compreendem anéis fundidos, pendentes ou espiro tipicamente contém de 9 a 14 membros do anel. Certos heterociclos compreendem um átomo de enxofre como um membro do anel; em certas formas de realização, o átomo de enxofre é oxidado a SO ou SO2. A não ser que especificado de outra maneira, um heterociclo pode ser um grupo heterocicloalquila (isto é, cada anel é saturado ou parcialmente saturado), tal como uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que, no geral, compreende 1,
2, 3 ou 4 átomos do anel que são independentemente escolhidos de C, O, N e S ou um grupo heteroarila (isto é, pelo menos um anel dentro do grupo é aromático), tal como um heteroarila de 5 a 10 membros (eu pode ser monocíclico ou bicíclico) ou um heteroarila de 6-membros (por exemplo, piridila ou pirimidila). Grupos heterocíclicos ligados por N são ligados por intermédio de um átomo de nitrogênio componente.
Um "heterocicloalquila C0-C4" é um grupo heterocíclico ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou grupo alquileno CrC4. Um "(heterocicloalquila de 4 a 7 membros)alquila Ci-C4" é um anel de heterocicloalquila com 4 a 7 membros do anel que é ligado por intermédio de um grupo alquileno Ci-C4.
O termo "heteroarila que é substituído por 1 ou 2 oxo" refere- se a qualquer anel heterocíclico tendo um ou dois grupos funcionais de amida dentro do anel, em que a forma ou formas tautoméricas das amida dão origem a uma representação estrutural em que o anel pode ser classificado como aromático por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Os exemplos não limitantes de heteroarila que são substituídos por 1 ou 2 oxo incluem:
Um "(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquileno C0-C4" é um grupo (heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquila C0-C4 divalente que é ligado por intermédio de duas ligações eovalentes simples a duas porções especificadas. No geral, uma tal ligação covalente simples está localizada na porção cíclica e a outra está localizada na porção alquileno, se presente; alternativamente, se nenhum grupo alquileno estiver presente, ambas tais ligações eovalentes simples estão localizadas em membros diferentes do anel. Por exemplo, com respeito ao grupo Ra, se A for um (piperidinil)C2alquileno e M for COOH, uma porção Ra assim formada é:
Um "substituinte", como usado neste, refere-se a uma porção molecular que é covalentemente ligada a um átomo dentro de uma molécula de interesse. Por exemplo, um substituinte de anel pode ser uma porção, tal como um halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila ou outro grupo que é covalentemente ligado a um átomo (preferivelmente, um átomo de carbono ou nitrogênio) que é um membro do anel. Os substituintes de grupos aromáticos são, no geral, covalentemente ligados a um átomo de carbono do anel. O termo "substituição" refere-se à substituição de um átomo de hidrogênio em uma estrutura com um substituinte, tal que a valência no átomo designado não é excedida e tal que um composto quimicamente estável (isto é, um composto que pode ser isolado, caracterizado e testado quanto à atividade biológica) resulta da substituição.
Os grupos que são "opcionalmente substituídos" são não substituídos ou são substituídos por outros que não hidrogênio em uma ou mais posições disponíveis, tipicamente 1, 2, 3, 4 ou 5 posições, por um ou mais grupos adequados (que podem ser os mesmos ou diferentes). A 20 substituição opcional também é indicada por uma frase "substituído por OaX substituintes," onde X é o número máximo de substituintes possíveis. Certos grupos opcionalmente substituídos são substituídos por 0 a 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados (isto é, são não substituídos ou substituídos com até o número máximo relatado de substituintes de 25 substituintes). Outros grupos opcionalmente substituídos são substituídos por pelo menos um substituinte (por exemplo, substituído por de 1 a 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados).
O termo "receptor de P2X7" refere-se a qualquer receptor de P2X7, preferivelmente um receptor de mamífero, tal como o receptor humano ou de rato de P2X7 divulgado Patente U. S. N0 6.133.434, bem como homólogos destes observados em outras espécies.
Um "modulador do receptor de P2X7", também referido neste 5 como um "modulador," é um composto que modula a ativação do receptor de P2X7 e/ou atividade mediada pelo receptor de P2X7 (por exemplo, transdução de sinal). Os moduladores de receptor de P2X7 especificamente fornecido neste são os compostos da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e ésteres destes. Um modulador pode ser um agonista ou antagonista 10 de receptor de P2X7.
Um modulador considerou um "antagonista" se este inibir detectavelmente a transdução de sinal mediada pelo receptor de P2X7 (usando-se, por exemplo, um ensaio representativo fornecido no Exemplo 4); no geral, um tal antagonista inibe a ativação do receptor de P2X7 com um 15 valor de IC50 menor do que 20 micromolares, preferivelmente menor do que 10 micromolar, mais preferivelmente menor do que 5 micromolar, mais preferivelmente menor do que 1 micromolar, ainda mais preferivelmente menor do que 500 nanomolar, e mais preferivelmente menor do que 100 nanomolar dentro de um ensaio fornecido no Exemplo 4. Os antagonistas do 20 receptor de P2X7 incluem antagonistas neutros e agonistas inversos.
Um "agonista inverso" de receptor de P2X7 é um composto que reduz a atividade de receptor de P2X7 abaixo do seu nível de atividade basal na ausência de ligando adicional. Os agonista inversos de receptor de P2X7 também pode inibir a atividade do ligando em receptor de P2X7 e/ou 25 ligação de ligando ao receptor de P2X7. A atividade basal de receptor de P2X7, bem como uma redução na atividade de receptor de P2X7 devido à presença de antagonista de receptor de P2X7, pode ser determinado a partir de um ensaio de mobilização de cálcio (por exemplo, o ensaio de Exemplo 4).
Um "antagonista neutro" de receptor de P2X7 é um composto que inibe a atividade de ligando no receptor de P2X7, mas não muda significantemente a atividade basal do receptor (isto é, dentro de um ensaio de mobilização de cálcio como descrito em Exemplo 4 realizado na ausência de ligando, atividade de receptor de P2X7 é reduzido por não mais do que 10%, 5 preferivelmente por não mais do que 5% e mais preferivelmente por não mais do que 2%; mais preferivelmente, não existe redução detectável na atividade). Os antagonista neutros de receptor de P2X7 podem inibir a ligação do ligando ao receptor de P2X7.
Como usado neste, um "agonista de receptor de P2X7" é um 10 composto que eleva a atividade do receptor de P2X7 acima, o nível de atividade basal do receptor (isto é, intensifica a ativação do receptor de P2X7 e/ou receptor de atividade mediada por P2X7, tal como transdução de sinal). A atividade de agonista de receptor de P2X7 pode ser detectada usando-se o ensaio representativo fornecido no Exemplo 4. O agonista do receptor de 15 P2X7 inclui ATP e 5'-trifosfato de 2'(3')-0-(4-benzoil-benzoil)adenosina (BzATP).
A "quantidade terapeuticamente eficaz" (ou dose) é uma quantidade que, na administração a um paciente, resulta em um benefício ao paciente discemível (por exemplo, fornece alívio detectável de pelo menos 20 uma condição sendo tratada). Tal alívio pode ser detectado usando-se quaisquer critérios apropriados, incluindo o alívio de um ou mais sintomas, tais como dor. A quantidade ou dose terapeuticamente eficaz no geral resulta em uma concentração de composto em um fluido corporal (tal como sangue, plasma, soro, CSF, fluido sinovial, linfa, fluido intersticial celular, lágrimas 25 ou urina) que é suficiente para alterar a transdução mediado por receptor de P2X7 (usando-se um ensaio fornecido no Exemplo 4). Estará evidente que o benefício ao paciente discemível pode estar evidente após a administração de uma dose simples ou pode tomar-se evidente seguindo a administração repetida da dose terapeuticamente eficaz de acordo com um regime predeterminado, dependendo da indicação para o qual o composto é administrado.
entendido resultados que variam para o controle no nível p < 0,1 de significância como medido usando-se um ensaio paramétrico padrão de significância estatística tal como um teste T de student.
fornecido neste. Os pacientes incluem seres humanos, bem como outros animais, tais como animais de companhia (por exemplo, cães e gatos) e de criação. Os pacientes podem estar experimentando um ou mais sintomas de uma condição responsiva à modulação de receptor de P2X7 ou pode ser livre de tais sintomas (isto é, o tratamento pode ser profilático em um paciente considerado no risco para o desenvolvimento de tais sintomas).
compostos são moduladores que podem ser usados em uma variedade de contextos, incluindo-se no tratamento de condições responsivas à modulação do receptor de P2X7, tal como dor. Tais moduladores também são úteis como sondas para a detecção e localização do receptor de P2X7 e como padrões no receptor de ensaios de transdução de sinal mediados por P2X7.
compreende pelo menos um átomo de nitrogênio, como indicado e, opcionalmente compreende átomos de nitrogênio adicionais em um ou mais de T, U, V, Zi, Z2 e/ou Z3. A porção de anel de 5 membros do núcleo:
Por "estatisticamente significante," como usado neste, é
Um "paciente" é qualquer indivíduo tratado com um composto
DERIVADOS DE HETEROARIL AMIDA
Como observado acima, a presente invenção fornece derivados de heteroaril amida da Fórmula A e Fórmula I. Dentro de certos aspectos, tais
Dentro da fórmulas A, I ou II, o núcleos de heteroarila:
está dentro de certas formas de realização, Dentro de certos aspectos 1CH^ O-**
V é N ou N quando presente, cada R3 é, no geral, como descrito acima; em certos compostos cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4.
A variável Ra é um substituinte de anel como descrito acima. Em certos compostos (Fórmula II), Ra está localizado na posição Z2 (isto é, Z2 é CRa). Em outros compostos (Fórmula I), exatamente um de T, U e V é CRa (isto é, um e apenas um de T, U e V é um átomo de carbono que é substituído por Ra). Em certas formas de realização, Ra é um grupo da fórmula -L-A-M, com variáveis como descrito acima (isto é, um substituinte de M simples está localizado na porção "A" do -L-A).
Os grupos Ra representativos incluem, por exemplo, hidróxi, halogênio, hidroxialquila Ci-C6, aminoalquila Ci-C6, cianoalquila CrC6, éter alquílico C2-C8, tioéter alquílico C2-C8, (cicloalquila C3-Ci2) alquila C0-C4, fenila, fenilalquila CrC4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, fenil-E-alquila C0-C4, (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E-alquila Co-C4, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, (Ci-CBalquilsulfonilamino) alquila C0-C4, (alcanoilóxi CrC8) alquila C0-C4, (alquila CrC8 sulfonilóxi) alquila C0-C4, (mono- ou di-alquila Ci-C8amino) alquila Co-C4 e (mono- ou di-alquila CrC8 aminocarbonil) alquila C0-C4, em que E é O, S, SO2 ou NH; cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de:
(i) oxo, amino, ciano, hidróxi, imino, hidroxiimino, aminocarbonila, aminossulfonila e COOH e (ii) alquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi Cr Ce, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-alquila CrC6 aminocarbonila, mono- ou di-alquila CrC6 aminossulfonila, alquila CrC6 sililóxi, (cicloalquila Cs-Ci2) alquila C0-C4, 5 fenilalquila C0-C4 e (heterociclo de 4 a 7 membros) alquila C0-C4; cada um dos quais (ii) é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, haloalquila CpC6, hidroxialquila Cr C6, alcóxi CpC6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi CrC6, éter 10 alquílico C2-C6, alcanoilóxi CrC6, alcóxi CrC6 carbonila, mono- ou di- (alquila CrC6) amino e heterociclo de 5 ou 6 membros. No geral, como observado acima, em compostos da fórmula I Ra não é alcoxicarbonila CrC4 se Y for fenila opcionalmente substituído.
Dentro de certas formas de realização, Ra é hidroxialquila Cr C6, cianoalquila CrC6, éter alquílico C2-C6, tioéter alquílico C2-C6, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrCg) aminocarbonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, (heterocicloalquila de 4 a 7 membros)alquila CrC4, (heteroarila de 5 membros) alquila C0-C4, ou fenila; cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de amino, hidróxi, halogênio, ciano, oxo, aminocarbonila, COOH, aminossulfonila, alquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de ou 6 membros.
Em certas formas de realização, Ra não é alcóxi CrC6-Dentro de formas de realização adicionais, a porção "M" de Ra é um heterocicloalquila ligado por N. Certos tais grupos Ra satisfazem a Fórmula: em que L está ausente ou alquileno CrC6 que é opcionalmente substituído por N
oxo; representa um heterocicloalquila de 4 a 7 membros e R7
representa de 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila e COOH;
(ii) alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, haloalquila CrC6, mono- ou di-(alquila Cr C6) aminoalquila Co-C4, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila C0-C4 e heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alcóxi CrC6, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, e alquila Cr C6 sulfonilamino; (iii) dois R7 quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)qP-(CH2)r, em que q e r são independentemente 0 ou I e P é CH2, O, NH ou S e (iv) dois R7 quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um espiro heterocicloalquila de anel de 4 a 7 membros que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila CrC4.
Certas tais porções de Ra satisfazem a Fórmula:
)As
em que: L é alquileno CrC2 que é opcionalmente substituído por oxo; G é CH ou N; s e t são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, tal que a soma de s e t varia de 2 a 5 e Rg é: (i) hidrogênio, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; ou
(ii) alquila CrC6, mono- ou di-(alquila CrC6) amino alquila Co-C4, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila C0-C4, ou heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alcóxi CrC6, mono- ou di-(alquila Ci-Ce) amino e alquila CrC6 sulfonilamino.
Outras tais porções de Ra satisfazem uma das seguintes
Fórmulas:
/ \ /\A / >Ri° / VRio
-L-N N-R9 -L-N Λ N-R9 -L-N > -L-N 0 -L-N +R
. V-V --W , - W , - -Y^ -L-O^ L-N^N-R9 -L-N^N-R9 ^ -L-nQ^N-R9.
em que: R9 é: (i) alquila C1-Ce que é opcionalmente substituído por COOH;
ou (ii) um heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído por 1 ou 2 oxo e R]0 representa zero, um ou dois substituintes escolhido de: (i) amino, COOH ou aminocarbonila; (ii) alquila Ci-C6 que é opcionalmente substituído por COOH ou alcóxi Cj-C6; (iii) alcóxi CrC6, haloalquila CrC6, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C2, alquila CrC6 sulfonila e 10 alquila CrC6 sulfonilamino; cada um dos quais é substituído por O a 3 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, oxo e COOH e (iv) haloalquila CrC6 sulfonilamino.
Dentro de outras formas de realização, Ra é alquila CrC6, éter alquílico C2-C6, ou mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, cada um 15 dos quais é substituído por 1 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alcóxi CrC6, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alcanoila CrC6 amino, alquila CpC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilóxi, alquila Ci-C6 sulfonilamino e heterociclo de 4 a 7 membros. Tais grupos Ra representativos incluem, por 20 exemplo, (i) alquila Cj-C6 que é substituído por COOH e (ii) mono-(alquila Ci-C6) aminoalquila C0-C2 que é substituído por O a 2 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, oxo, COOH e alquila C1-C4 sulfonilamino.
Ainda dentro de outras formas de realização, Ra é um grupo da fórmula L-A, como descrito acima, em que L não está ausente se Y for fenila ou heteroarila de 6 membros; A está ausente e M é fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6 que é opcionalmente substituído por COOH ou alcóxi CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila Cr C6, imino, hidroxiimino, alcóxi CrC6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoilóxi CrC6, alcóxi CrC6 carbonila, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6 IO amino) carbonila, fenila, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros. Dentro de certos tais compostos, M é fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros tal como piridila ou pirimidinila, cada um dos quais é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6 amino) carbonila e heterociclo de 4 a 7 membros. Certas tais porções de heteroarila de 5 ou 6 membros incluem, por exemplo, grupos escolhidos de:
0000000 o O O
cada um dos quais é substituído por O a 2 substituintes independentemente escolhidos de amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila Cr C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila Cr C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminossulfonila, mono- ou di- (alquila Ci-C6amino) carbonila e heterociclo de 4 a 7 membros.
Como observado acima, cada uma das variáveis Zj, Z2 e Z3 na Fórmula A ou Fórmula I é, no geral, N, CH ou carbono substituído. Dentro de 5 certas formas de realização, Zj, Z2 e Z3 são, cada um, CR2; Zj é N e Z2 e Z3 são, cada um CR2; Z2 é N e Zi e Z3 são, cada um CR2; Z3 é N e Zi e Z2 são, cada um CR2; ou Z1 e Z3 são N e Z2 é CR2. Cada R2, dentro de certos tais, é hidrogênio ou alquila CrC6.
Certos núcleos de heteroarila representativa da fórmula I:
Oft
Z^Za V
incluem, por exemplo:
A variável "W," como observada acima é, no geral, W é - C(=0)NRt-, -NR4C(=0)- ou -NR4-NR4-C(=0)-. Se estiver evidente que a orientação destes grupos é pretendida estar retida; por exemplo, em um composto em que W é -C(zizO)NR4-, o carbonila de W está diretamente ligado 15 ao anel de 6 membros do núcleo bicíclico e o nitrogênio de W está diretamente ligado a X. R4 é, no geral, como descrito acima; em certas formas de realização, R4 é hidrogênio ou metila.
A variável "X" é, no geral, como descrito acima; em certas formas de realização, X é alquileno Ci-C4 (por exemplo, metileno ou etileno), cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila Ci-C4, (cicloalquila C3-Cs) alquila Cq-C2, fenila e substituintes que quando juntos formam um anel de cicloalquila ou de heterocicloalquila de 3 a 7 membros.
cíclica, opcionalmente substituída. Em certos compostos, Y é um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2-ila ou adamantila, cada um dos quais é opcionalmente substituído como descrito acima; em certos tais compostos, cada porção Y é substituída por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila CrC2, alquenila C2- C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino.
Dentro de certos derivados de heteroaril amida fornecidos neste, -W-X-Y é:
em que: n é 0, 1 ou 2; Ri representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila CrC2, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi C1-C6, (cicloalquila C3- C7) alquila C0-C4 e mono- ou di-(alquila CpC6) amino ou dois substituintes
Dentro da fórmulas I e II, a variável "Y" é, no geral, a porção
, OU representados por Ri quando juntos formam (a) uma ponte de alquileno C1-C3 que é opcionalmente substituído por uma ou duas porções de alquila C1-C4 ou
estes estão conectados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 5 membros fundido ou espiro e cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C4, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C2 ou fenil alquila C0-C2 ou dois R5 quando juntos com o átomo aos quais estão ligados formam um cicloalquila C3-C5 ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros. Certos tais compostos ainda satisfazem a fórmula:
como: fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente fundido ao anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros;
ou (ii); cada um de Y é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente
(b) com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais
R
10
Dentro de outros compostos, Y é uma porção aromática, tal escolhido de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino. Dentro de certos compostos, -W-X-Y é:
um heteroarila de 5 ou 6 membros; Ri representa de O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino ou 10 dois substituintes representados por Ri quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros fundido; Ria representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2- 15 C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi CrC6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila CrC6, cicloalquila C3-C7 ou fenila ou dois R5 são quando juntos com o átomo ao qual estão ligados
em que:
Θ
é um anel carbocíclico ou heterocíclico 5 a 7 membros;
Θ
e formam um cicloalquila C3-C8; Q é CH2, CO, O, NH, S, SO ou SO2 e m é 0 ou 1. Certos tais compostos ainda satisfazem a fórmula:
em que é um número inteiro que varia de 0 a 4; p é 0 ou 1; cada R5 e Y carregam qualquer uma das definições relatadas acima; e Rn e Rj2 são (i) independentemente escolhidos de (a) hidrogênio e (b) alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, e fenilalquila C0-C2, cada um dos quais é substituído por 10 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila Ci-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilamino, 15 heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros; ou (ii) Rii e Ri2 quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, 20 oxo, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6,
Certos derivados de heteroaril amida da fórmula I ainda
satisfazem a Fórmula: hidroxialquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, e heteroarila de 5 ou
6 membros. Dentro de certos tais, cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C2 ou fenilalquila C0-C2 ou dois R5 quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um cicloalquila C3-Cs ou um heterocicloalquila de 4 a 7 membros e Y é ciclopropila, 10 ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2-ila, adamantila, fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros; cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, 15 hidroxialquila CrC6, alcóxi C1-C6 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino e os derivados de heteroaril amida representativos fornecidos neste incluem, mas não limitam-se àqueles especificamente descritos nos exemplos de 1 a 3. Estará evidente que os compostos específicos relatados neste são representativos apenas e não são pretendido limitar o escopo da presente 20 invenção. Ainda, como observado acima, todos os compostos da presente invenção podem estar presentes como um ácido ou base livres ou como um sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, outras formas, tais como hidratos e pró-medicamentos de tais compostos são especificamente abrangidos pela presente invenção.
Dentro de certos aspectos da presente invenção, os derivados
de heteroaril amida fornecidos neste detectavelmente altera-se (modula) a atividade de receptor de P2X7, como determinado usando um ensaio tal como um ensaio narrado no Exemplo 4, neste. Os ensaios adicionais que podem ser usados para este propósito inclui ensaios que medem a liberação de IL-10; ensaios que medem absorção de uma matriz fluorescente impermeável pela membrana tal como YO-PRO1; ensaios que medem a absorção amarelo lúcifer; ensaios que medem a absorção brometo de etídio; e ensaios que usam a imagem de cálcio para detectar a atividade de P2X7; todos de que os ensaios 5 são bem conhecidos na técnica. Certos moduladores fornecidos neste detectavelmente modulam a atividade do receptor P2X7 em concentrações micromolares, em concentrações nanomolares, ou em concentrações subnanomolares.
Como observado acima, os compostos que são antagonistas do 10 receptor de P2X7 são preferidos dentro de certas formas de realização. Os valores IC50 para tais compostos podem ser determinados usando um ensaio de mobilização de cálcio mediado pelo receptor P2X7 in vitro padrão, como fornecido no Exemplo 4. Brevemente, as células que expressam o receptor de P2X7 são contactados com um composto de interesse e com um indicador da 15 concentração de cálcio intracelular (por exemplo, uma matriz de sensibilidade de cálcio permeável por membrana tal como Fluo-3, Fluo-4 ou Fura-2 (Invitrogen, Carlsbad, CA), cada um dos quais produzem um sinal fluorescente quando liga-se a Ca+*). Tal contato é preferivelmente realizado por uma ou mais incubações das células no tampão ou meio de cultura que 20 compreende tanto o composto quanto o indicador na solução. O contato é mantido por uma quantidade de tempo suficiente para deixar a matriz entrar nas células (por exemplo, 1 a 2 horas). As células são lavadas ou filtradas para remover o excesso da matriz e são então contactadas com um agonistas receptor de P2X7 (por exemplo, ATP ou 2'(3')-0-(4-benzoil- 25 benzoil)adenosina 5'-trifosfato em, por exemplo, uma concentração igual à concentração EC50), e uma resposta da fluorescência é medida. Quando as células contactadas por agonistas são contactadas com um composto que é um antagonista do receptor de P2X7, a resposta da fluorescência é no geral reduzida por pelo menos 20%, preferivelmente pelo menos 50% e mais preferivelmente pelo menos 80%, como comparado às células que são contactadas com o agonista na ausência do composto testado. Em certas formas de realização, os antagonistas do receptor de P2X7 fornecidos neste não exibem atividade agonista detectável em um ensaio in vitro do agonismo 5 do receptor de P2X7 em uma concentração do composto igual ao IC50j Tais certos antagonistas não exibem atividade agonista detectável em um ensaio in vitro do agonismo do receptor de P2X7 em uma concentração do composto que é 100 vezes mais alto do que IC5O,
A atividade de modulação do receptor de P2X7 também pode, ou alternativamente, ser avaliado usando um ensaio do alívio da dor in vivo como fornecido no Exemplo 5. Os moduladores fornecidos neste preferivelmente tem um efeito específico estatisticamente significante na atividade de receptor de P2X7 dentro de um tal ensaio funcional.
Em certas formas de realização, os moduladores fornecidos não são sedativos. Em outras palavras, uma dosagem do modulador que é duas vezes a dosagem mínima suficiente para fornecer analgesia em um modelo animal para a determinação do alívio da dor (tal como um modelo fornecido no Exemplo 5, neste) causa apenas sedação transitória (isto é, que dura não mais do que !/2 do tempo que o alívio da dor dura) ou preferivelmente nenhuma sedação estatisticamente significante em um ensaio de modelo de animal de sedação (usando o método descrito por Fitzgerald et al. (1988) Toxicology 49(2-3):433-9). Preferivelmente, uma dosagem que é cinco vezes a dosagem mínima suficiente para fornecer analgesia não produz a sedação estatisticamente significante. Mais preferivelmente, um modulador fornecido neste não produz a sedação em dosagens intravenosas de menos do que 25 mg/kg (preferivelmente menos do que 10 mg/kg) ou em dosagens orais de menos do que 140 mg/kg (preferivelmente menos do que 50 mg/kg, mais preferivelmente menos do que 30 mg/kg).
Se desejado, os compostos fornecido neste podem ser avaliados por certas propriedades farmacológicas incluindo, mas não limitado a, biodisponibilidade oral (compostos preferidos são biodisponíveis oralmente a uma extensão deixando para as concentrações terapeuticamente eficazes do composto a ser atingido em dosagens orais de menos do que 140 mg/kg, 5 preferivelmente menos do que 50 mg/kg, mais preferivelmente menos do que 30 mg/kg, ainda mais preferivelmente menos do que 10 mg/kg, ainda mais preferivelmente menos do que 1 mg/kg e mais preferivelmente menos do que 0,1 mg/kg), toxicidade (um composto preferido é não tóxico quando uma quantidade terapeuticamente eficaz é administrada a um paciente), efeitos 10 colaterais (um composto preferido produz os efeitos colaterais comparáveis ao placebo quando uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto é administrada a um paciente), a ligação da proteína do soro e a vida média in vitro e in vivo (um composto preferido exibe uma vida média in vivo permitindo a dosagem Q.I.D., preferivelmente dosagem T.I.D., mais 15 preferivelmente dosagem B.I.D., e mais preferivelmente uma dosagem uma vez ao dia). Além disso, a penetração diferencial da barreira cerebral sanguínea pode ser desejáveis para os moduladores usados para tratar dor ou doença neurodegenerativa pela modulação da atividade CNS de receptor de P2X7 tal que as dosagens orais totais diárias como descrito acima fornece tal 20 modulação a uma extensão terapeuticamente eficaz, enquanto os níveis cerebrais inferiores dos moduladores usados para tratar a dor mediada pelo nervo periférico ou certas doenças anti-inflamatórias (por exemplo artrite reumatóide) podem ser preferidos (isto é, tais dosagens não fornecem os níveis cerebrais ( por exemplo, CSF) do composto suficiente para modular 25 significantemente a atividade de receptor de P2X7). Os ensaios de rotina que são bem conhecidos na técnica podem ser usados para avaliar estas propriedades, e identificar os compostos superiores para um uso particular. Por exemplo, os ensaios usados para predizer a biodisponibilidade inclui o transporte de monocamadas da célula intestinal humana cruzada, incluindo monocamadas celulares Caco-2. A penetração da barreira cerebral sanguínea de um composto em humanos podem ser preditos a partir dos níveis cerebrais do composto em animais de laboratório que dão o composto (por exemplo, intravenosamente). A ligação da proteína do soro pode ser predita a partir do 5 ensaio de ligação de albumina. A vida média do composto é inversamente proporcional à frequência da dosagem de um composto. As vidas médias in vitro dos compostos podem ser preditas a partir dos ensaios de vida média microssômica como descrito, por exemplo, dentro do Exemplo 7 da Publicação do Pedido de Patente U.S N0 2005/0070547.
Como observado acima, os compostos preferidos fornecidos
neste não são tóxicos. Em geral, o termo "não tóxico" deve ser entendido em um sentido relativo e este pretende referir-se a qualquer substância que foi aprovada pelo United States Food e Drug Administration ("FDA") para a administração aos mamíferos (preferivelmente humanos) ou, em manter com 15 o critério estabelecido, é susceptível a aprovação pelo FDA para a administração aos mamíferos (preferivelmente humanos). Além disso, um composto não tóxico altamente preferido no geral satifaz um ou mais dos seguintes critérios: (1) não inibir substancialmente a produção ATP celular; (2) não prolongar significantemente os intervalos QT do coração; (3) não 20 causar substancial aumento do fígado, ou (4) não causar substancial liberação das enzimas do fígado.
Como usado neste, um composto que não inibir substancialmente a produção ATP celular é um composto que satisfaz o critério apresentado no Exemplo 8 da Publicação do Pedido de Patente U.S 25 N0 2005/0070547. Em outras palavras, as células tratadas como descrito neste com 100 μΜ de um tal composto exibe os níveis ATP que são pelo menos 50% dos níveis ATP detectados em células não tratadas. Em mais formas de realização altamente preferidas, tais células exibem os níveis ATP que são pelo menos 80% dos níveis ATP detectados em células não tratadas. Um composto que não prolongar significantemente os intervalos QT do coração é um composto que não resulta em uma prolongação estatisticamente significante de intervalos QT do coração (como determinado pela eletrocardiografia) em porquinhos da índia, minipigs ou 5 cachorros na administração de uma dosagem que produziu uma concentração de soro igual ao EC50OUIC50 para o composto. Em certas formas de realização preferidas, uma dosagem de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 ou 50 mg/kg administrada parenteralmente ou oralmente não resulta em uma prolongação estatisticamente significante de intervalos QT do coração.
Um composto não causa substancial aumento do fígado se o
tratamento diário dos roedores de laboratório (por exemplo, camundongos ou ratos) por de 5 a 10 dias com uma dosagem que produz uma concentração de soro igual ao EC5O ou IC5o para o resultado do composto em um aumento no fígado para a razão de peso corporal que não é mais do que 100% em 15 controles marcados. Em mais formas de realização altamente preferida, tais dosagens não causam aumento do fígado de mais do que 75% ou 50% em controles marcados. Se mamíferos não roedores (por exemplo, cachorros) são usados, tais dosagens não devem ser resultadas em um aumento do fígado para a razão de peso corporal de mais do que 50%, preferivelmente não mais 20 do que 25%, e mais preferivelmente não mais do que 10% em controles não marcados. As dosagens preferidas dentro de um tal ensaio inclui 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 ou 50 mg/kg administrada parenteralmente ou oralmente.
Similarmente, um composto não promove a substancial liberação das enzimas do fígado se a administração de uma dosagem duas 25 vezes mínima que produz uma concentração de soro igual ao EC50 ou IC5O no receptor de P2X7 para o composto não elevado dos níveis do soro de ALT, LDH ou AST em animais de laboratório (por exemplo, roedores) por mais do que 100% em controles tratados com imitação comparada. Em mais formas de realização altamente preferidas, tais dosagens não elevam tais níveis de soro por mais do que 75% ou 50% em controles marcados. Alternativamente, um composto não promove substancial liberação das enzimas do fígado se, em um ensaio hepatócito in vitro, as concentrações (em meio de cultura ou outras tais soluções que são contactadas e incubadas com hepatócitos in vitro) que 5 são iguais ao EC5O ou IC50 para o composto que não causa liberação detectável de quaisquer de tais enzimas do fígado em meio de cultura acima dos níveis de linha de base visto no meio a partir de células de controle tratadas com imitação comparada. Em mais formas de realização altamente preferidas, não existe liberação detectável de quaisquer de tais enzimas do fígado em meio de 10 cultura acima dos níveis de linha de base quando tais concentrações do composto são cinco vezes, e preferivelmente dez vezes o EC5O ou IC50 para o composto.
Em outras formas de realizações, certos compostos preferidos não inibem ou induzem as atividades da enzima P450 citocroma 15 microssômica, tal como atividade CYP1A2, atividade CYP2A6, atividade CYP2Cç, atividade CYP2Ci9, atividade CYP2D6, atividade CYP2E1 ou atividade CYP3 A4 em uma concentração igual ao EC5O ou IC50 no receptor de P2X7 para o composto.
Certos compostos preferidos não são clastogênicos (por 20 exemplo, como determinado usando um ensaio de micronúcleo da célula precursora eritrócita de camundongo, um ensaio de micronúcleo de Ames, um ensaio de micronúcleo espiral ou outros) em uma concentração igual ao EC50 ou IC5o para o composto. Em outras formas de realizações, certos compostos preferidos não induzem troca de cromatida irmã (por exemplo, em células 25 ovarianas de Hâmster Chinês) em tais concentrações.
Para a detecção dos propósitos, como debatidos em mais detalhes abaixo, os moduladores fornecidos neste podem ser isotopicamente rotulados ou radiorotulados. Por exemplo, os compostos podem ter um ou mais átomos substituído por um átomo do mesmo elemento tendo uma massa atômica ou diferente número de massa a partir da massa atômica ou número de massa usualmente observado na natureza. Exemplos de isótopos que podem estar presentes nos compostos fornecidos neste inclui isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como H, 5 3H, 11C, 13C 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl. Além disso, a substituição com isótopos pesados tal como deutério (isto é, H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo vida média aumentada in vivo ou requerimentos de dosagem reduzida e, visto que, podem ser preferidos em algumas circunstâncias.
PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE HETEROARIL AMIDA
Os derivados de heteroaril amida podem ser no geral preparados usando métodos sintéticos padrões. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis de fornecedores tal como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO), ou podem ser sintetizados a partir de precursores 15 comercialmente disponíveis usando protocolos estabelecidos. Por meio do exemplo, uma por intermédio de sintética similar aquela mostrada em qualquer dos Esquemas seguintes podem ser usados, junto com os métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética. Em alguns casos, os grupos de proteção podem ser requeridos durante a preparação. Os 20 tais grupos de proteção podem ser removidos pelos métodos bem conhecidos aqueles com habilidade comum na técnica, tal como métodos descritos em
o
Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2 Edition, John Wiley & Sons, 1991). Em alguns casos, as transformações orgânicas adicionais podem ser realizadas usando métodos bem conhecidos aqueles com 25 habilidade comum na técnica, tal como métodos descritos em Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformation," (VCH Publisher, Inc. 1989). Cada variável nos seguintes Esquemas refere-se a qualquer grupo consistente com a descrição dos compostos fornecidos neste.
Certas abreviações usadas nos seguintes Esquemas e em outra parte neste inclui:
ACN acetonitrila
BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino)fosfônio
Bu butila
δ deslocamento químico
DCM diclorometano
DIAD azodicarboxilato de diisopropila
DIEA diisopropiletilamina
DMC cloreto de 2-cloro-l,3-dimetil-4,5-diidro-3H-imidazólio
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPF 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
Et etila
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
h horas
1H RMN ressonância magnética nuclear de próton
Hz hertz
i-Pr isopropila
McOH metanol
min minutos
(M+l) massa+1
Pd2(dba)3 tris[dibenzilidineacetona]di-paládio
PPh3 trifenilfosfina
PTLC cromatografia de camada fina preparativa
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfônio
RT temperatura ambiente
TBS terc-butil-dimetil-silanilóxi TEA TFA THE Esquema 1
trietilamina
ácido trifluoroacético
tetraidrofurano
rz^VY
/Z4 Z3^N
T
Li
1
L1 = F, Cl, Br, I L2 = Cl, Br
Y
W-X
z3^N
h
T
N- 4 Ra
Z3^Ns
Xu
w-x
No Esquema 1, um haleto heterocíclico que contém nitrogênio
1 é convertido ao aminoheterociclo 2 usando qualquer método adequado, tal como amônia em EtOH em temperatura ambiente ou temperatura elevada. O heterociclo amino 2 é reagido com um composto halocarbonila alfa para dar o imidazoheterociclo 4 substituído. O haloaldeído alfa 5 é reagido com 10 aminoheterociclo 2 dando um imidazo heterociclo 6 não substituído, que podem ser subsequentemente convertido ao imidazoheterociclo substituído 7 através da substituição eletrofílico da funcionalidade imidazo (por exemplo, por intermédio de brominação para dar o brometo), que pode ser convertido ao imidazoeterociclo desejado 7.
Esquema 2 HNR11R12 9
L2 = Cl, Br
14
No Esquema ácido 2,2-amino-6-piridina carboxílico 8 é reagido com uma amina 9 usando um agente de ligação tal como, mas não limitado a, BOP ou DMC em um solvente orgânica tal como DCM ou DMF na presença de uma base orgânica tal como base de Hunig. A amida resultante 10 é reagida com halocarbonila alfa 11 para dar o imidazo[l,2-a]piridina 12. Alternativamente 10 podem ser reagidos com o haloaldeído alfa 13 para dar o imidazo[l,2-a]piridina 14.
Esquema 3
O
Ra 19
R
13
L2= Cl, Br L3 = OH1CI
No Esquema 3, 2,6-diaminopiridina 15 é reagido com um 10 halocarbonila alfa 16 para dar o imidazo[l,2-a]piridina 17. O grupo amino resultante pode ser reagido com um ácido carboxílico 18 usando um reagente de ligação tal como cloreto de cloro-l,3-dimetil-4,5-diidro-3H imidazólio na presença de uma base tal como TEA em um solvente tal como ACN ou alternativamente pela reação de amina 17 com um cloreto ácido 18 em temperatura elevada em um solvente tal como dicloroetano para dar o composto 19. Alternativamente, o 2,6-diaminopiridina 15 é reagido com ácido 20 usando um agente de ligação tal como, mas não limitado a, BOP ou DMC em um solvente orgânica tal como DCM ou DMF na presença de uma base 5 orgânica tal como base de Hunig. A amida resultante 21 é reagida com halocarbonila alfa 22 um dado imidazo[l,2-a]piridina 23.
Esquema 4
YY Y
' ' O '
W'x W'x Jl 7 W'x
H°26RA Z? 4»
ZsfN z3TtVrA
L1 24 HN.NH2 N-N 27
L1 = F, Cl, Br, I
No Esquema 4, um haleto heterocíclico que contém nitrogênio
24 é convertido ao hidrazinoheterociclo 25 usando qualquer método 10 adequado, tal como, por exemplo, reagindo com hidrazina em EtOH em temperatura ambiente ou temperatura elevada. O intermediário 25 é convertido por triazoloheterociclo 27 pela reação com o ácido 26 sem o solvente ou com o solvente em temperatura ambiente ou temperatura elevada. Os hidrazinoheterociclos específicos 25 no mostrado nos Esquemas 5 a 7 15 pode sofrer a recomposição Dimroth quando o aquecimento em alta temperatura durante a reação com o ácido 26.
Esquema 5
V Av™
HO Ra í Y
\\ N HNv
NH2 Ra
Esquema 6 CO2H
ΝΎ%
fWNH2 μ Ü U Ν~^
'^/NH2 NN Ã
T NaNO2 ff γ 'NH2 HO Ra ^
SnCI2 - Ύ ,
Cl T Ν~-<
Ra
Ra
ΓΥΝΗ2
νύ%
Ν—^
Ra
Esquema 7
^ryco2H
tv_ íV-”. Λ Λ° ^
N^N N^N -- γ 'N
' I. Ν·—^
π Π \
R/
C, "-Vrs \ ^nyNH2
Ν^Ν,
X .Μ
N—^
Ra
Esquema 8
H2N^n XV* 1VV0 r2Wci^- νΥν;τ r<
■"ν/ __I I -► Il I W /,
}\ J „ Λ HN___.N N-^N. V-U
V-U R2y^vO γ T Y J
π π η γ-u ν-υ
R4
OO Ro N X
ΥΎ T γ
R' = alquila inferior ^ ^ y ^
V-U
No Esquema 8, uma mistura do heterociclo amino e 3,3- dimetoxi-proprionato ou β-quetoéster são aquecidos juntos nos solventes de 5 refluxo tal como etanol para dar o pirimidinona no intermediário após a purificação. O pirimidinona é aquecido na presença de POC13 para dar o cloreto de pirimidinila. Este produto pode ser reagido seqüencialmente com amônia e então um cloreto do ácido dá um composto da fórmula I em que W é -NR4(C=O)-. O cloreto de pirimidinila pode ser alternativamente reagido com 10 zincdicianida na presença de um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 e DPPF para dar o ácido carboxílico que é reagido sob as condições padrões com uma amina que dá um composto da fórmula A ou Fórmula I em que W é -(C=O)-NR4-.
Esquema 9
O
H7N___Nv
O
R' Ν·Χ·γ
O O
o r T o
12"ΊΓ;,Τ - HN^K -N^N R4
V-U Hs/V/Op, /(T \\ J
TTr γ-u v-u
R' = alquila inferior
No Esquema 9, um éster β-quetopiruvato ou éster 4-dimetil
amino-2-oxo-3-butenóico é reagido com um aminoheterociclo com o aquecimento em um solvente tal como etanol para dar o éster pirimidinílico que é convertido ao ácido por intermédio de saponificação em uma base aquosa tal como NaOH. O ácido carboxílico é reagido sob condições padrões 10 com uma amina que dá um produto da fórmula A ou Fórmula I em que W é - (C=O)-NR4-.
Esquema 10
L1 ^ Niv^N- ^
I+ ru (TVco2H
OU
rN /tn
N - N Λ\
1_1^.N NO T ^j- Y Y
Ra
Aa
NH2
Li=F1CI1Br1I yN'
N^Kl Ra
No Esquema 10, a sulfimida ou nitrosopiridina é reagida com clorooximidoacetato de etila para dar o N-óxido. A desoxigenação com o tricloreto fosforoso fornece o triazol. A substituição do haleto com a cianida seguida pela hidrólise ácida que produz o ácido do intermediário. A amidação leva os compostos da fórmula A, I e/ou II. Alternativamente, uma recomposição de Curtius seguida pela amidação produz os compostos da fórmula A, I e/ou II.
Esquema 11
1. LiBH4 OTBS nBuLi
CO2B
2. TBSCI
então HCO2Et
10
OTBS
AgO
NaCN
OTBS
BOP
RR1NH
R1RN
OTBS
CICO2Et então NaN3
OTBS
BOP
RCO2H
No Esquema 11, o éster de partida é reduzido e então protegido para produzir o éter silílico. A desprotonação seguida pelo aprisionamento com formiato de etila fornece o aldeído que é oxidado ao ácido. A amidação leva os compostos da fórmula A ou Fórmula I em que W é -C(^O)-NR4-. Alternativamente, uma recomposição de Curtius seguida pela amidação produz os compostos da fórmula I em que W é -NR4-C(=0)-. Esquema 12
HO^O
R
Cl
O
L2 = Cl, Br
No Esquema 12, ácido 5-2-cloro-6-piridina-carboxílico substituído é ligado com 1-admantilmetilamina com um reagente de ligação
de uma base tal como TEA em um solvente inerte tal como DCM para dar o carboxamida intermediária, que é convertido ao azido carboxamida pela 5 reação de com azida sódica em um solvente tal como DMF em temperatura elevada. A redução do composto de azido produz o intermediário de amino, que então é submetido a ciclização com o agente halocarbonila alfa para dar o 6-imidazo[l ,2-a]piridina-5-carboxamida substituído.
Esquema 13
com um agente redutor tal como boroidrato de lítio em um solvente tal como THF. Após o trabalho apropriado o álcool resultante ainda é reagido com o cloreto de tionila ou cloreto de mesila sem o solvente ou em um solvente tal como DCM na presença ou sem uma base tal como TEA. O cloreto ou 15 mesilato resultante é reagido com uma amina primária ou secundária na presença de uma base tal como carbonato de sódio em um solvente tal como DMF em temperatura ambiente ou temperatura elevada para dar a amina secundária ou terciária desejada.
Esquema 14
hidrólise, por exemplo, pela reação com hidróxido de sódio em água e MeOH
tal como cloreto de 2-cloro-l,3-dimetil-4,5-diidro-3H-imidazólio na presença
n = 0,1
X = Cl OU OM S
No Esquema 13, um éster é convertido a um álcool pela reação
10
NR1R2
n = 0,1
20
No Esquema 14, um éster é convertido a um ácido pela em temperatura ambiente ou temperatura elevada e pela acidificação com um ácido tal como ácido clorídrico. O ácido é ligado com uma amina primária ou secundária com um agente de ligação tal como BOP ou DMC em um solvente inerte tal como DCM ou DAlF na presença de uma base orgânica tal como base de Hunig e TEA.
Esquema 15
° °«
L1 NHNH2 1 j^R
L2^R13 NHNH
ΝΛ „ z-r N „ 1
' -Z3^N
*3 N *3 N Z2.,
L1 = Clou NH2
L2 = Cl ou OH
No Esquema 15, a hidrazina é feita pela reação de um cloreto do material de partida com a hidrazina em um solvente tal como etanol em temperatura ambiente ou temperatura elevada, ou pelo tratamento do material 10 de partida da amina com nitrito de sódio na presença de um ácido tal como ácido clorídrico abaixou ou cerca da temperatura ambiente, e então reagindo com o cloreto fino (II). A hidrazina é convertida ao acil-hidrazida pela reação com um cloreto ácido ou um ácido pelos métodos padrões.
Em certas formas de realização, um composto fornecido neste pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que o composto pode existir em diferentes formas estereoisoméricas. Tais formas podem ser, por exemplo, racematos ou opcionalmente formas ativas. Como observado acima, todos os estereoisômeros são abrangidos pela presente invenção. Entretanto, este pode ser desejável para obter os enanciômeros simples (isto é, opcionalmente formas ativas). Os métodos padrões para a preparação dos enanciômeros simples inclui síntese assimétricas e resolução dos racematos. A resolução dos racematos podem ser realizados, por exemplo, pelos métodos convencionais tal como a cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia usando, por exemplo uma coluna HPLC quiral. Os compostos podem ser radiorotulados pela realização de seus precursores da síntese que compreendem pelo menos um átomo que é um radioisótopo. Cada radioisótopo é preferivelmente carbono (por exemplo, 14C), hidrogênio (por exemplo, 3H), enxofre (por exemplo, 35S), ou iodo (por
125
exemplo, I). Os compostos rotulados por trítio também podem ser preparados cataliticamente por intermédio do trocador catalizado por platina em ácido acético tritiatado, trocador catalizado por ácido em ácido trifluoroacético tritiatado, ou trocador catalizado por heterogêneos com gás de trítio usando o composto como substrato. Além disso, certos precursores 10 podem ser submetidos ao trocador de halogênio por trítio com gás de trítio, redução de gás de trítio das ligações não saturadas, ou redução usando borotritida sódica, como apropriado. A preparação dos compostos radiorotulados podem ser convenientemente realizados por um fornecedor de radioisótopo especializando em uma síntese de costume de compostos de 15 sonda radiorotulados.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
A presente invenção também fornece as composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos fornecidos neste, junto com pelo menos um carreador fisiologicamente aceitável ou excipiente. 20 As composições farmacêuticas podem compreender, por exemplo, uma ou mais de água, tampões (por exemplo, bicarbonato de sódio, solução salina tamponada neutra ou solução salina tamponada de fosfato), etanol, óleo mineral, óleo vegetal, dimetilsulfóxido, carboidratos (por exemplo, glicose, manose, sacarose, amido, manitol ou dextranos), proteínas, adjuvantes, 25 polipeptídeos ou aminoácidos tal como glicina, antioxidantes, agentes de quelação tal como EDTA ou glutationa e/ou conservantes. Além disso, outros ingredientes ativos podem (mas não necessitam) ser incluídos nas composições farmacêuticas fornecidas neste.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas por qualquer maneira apropriada de administração, incluindo, por exemplo, administração tópica, oral, nasal, retal ou parenteral. O termo parenteral como usado neste inclui injeção subcutânea, intradérmica, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, intracranial, intratecal e intraperitoneal, bem como qualquer injeção similar ou técnicas de infusão. Em certas formas de realização, as composições adequadas para o uso oral são preferidas. Tais composições incluem, por exemplo, tabletes, comprimidos, losangos, suspensões aquosas e oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixir. Ainda dentro de outra forma de realização, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como um liofilizado. A formulação para a administração tópica pode ser realizada por certas condições (por exemplo, no tratamento das condições da pele tal como queimaduras ou sarna). A formulação para uma administração direta na bexiga (administração intravesicular) pode ser realizada pelo tratamento da incontinência urinária e bexiga super ativa.
As composições pretendidas para o uso oral ainda podem compreender um ou mais componentes tal como agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de coloração e/ou agentes conservantes a fim de fornecer preparações atraentes e palatáveis. Os tabletes contém o ingrediente 20 ativo na mistura com excipientes fisiologicmante aceitáveis que são adequados para a fabricação dos tabletes. Tais excipientes incluem, por exemplo, diluentes inertes (por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio), agentes de granulação e desintegrantes (por exemplo, amido de milho ou ácido algínico), agentes de 25 ligação (por exemplo, amido, gelatina ou acácia) e agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco). Os tabletes podem ser formados usando técnicas padrões, incluindo granulação seca, compressão direta e granulação úmida. Os tabletes podem não ser revestidos ou estes podem ser revestidos por técnicas conhecidas. As formulações para o uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente ativo é misturada com um diluente sólido inerte (por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim), ou como cápsulas macias de gelatina em que o 5 ingrediente ativo é misturada com água ou um meio oleoso (por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva).
As suspensões aquosas contém os materiais ativos na mistura com excipientes adequados, tal como agentes de suspensão (por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, 10 alginato de sódio, polivinilpirrolidona, tragacanto de goma e goma de acácia); e antes dispersantes ou de umectação (por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural tal como lecitina, produtos de condensação de um óxido alquileno com ácidos graxos tal como estearato de polioxietileno, produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos longos tal como 15 heptadecaetilenooxicetanol, produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol tal como monooleato de polietileno sorbitano). As suspensões aquosas também 20 pode compreender um ou mais conservantes, tal como p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes flavorizantes, e/ou um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão 25 dos ingredientes ativos em um óleo vegetal (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessura tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tal como aqueles apresentados acima, e/ou agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer as preparações orais palatáveis. Tais suspensões podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de 5 uma suspensão aquosa pela adição de água fornecendo o ingrediente ativo na mistura com um agente dispersante ou de umectação, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou de umectação adequados e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, tal como agentes adoçantes, IO flavorizantes e de coloração, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas podem também ser formuladas como emulsões água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal (por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim), um óleo mineral (por exemplo, parafina líquida) ou uma mistura destes. Os agentes emulsificantes adequados 15 incluem gomas de ocorrência natural (por exemplo, goma de acácia ou tragacanto de goma), fosfatídeos de ocorrência natural (por exemplo, lecitina de soja, e ésteres ou derivados de ésteres parciais de ácidos graxos e hexitol), anidridos (por exemplo, monoleato de sorbitano) e produtos de condensação de derivados de ésteres parciais de ácidos graxos e hexitol com óxido de 20 etileno (por exemplo, monoleato de polioxietileno sorbitano). Uma emulsão também pode compreender um ou mais agentes adoçante e/ou flavorizantes.
Os xaropes e elixir podem ser formulados com agentes adoçantes, tal como glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem compreender um ou mais calmantes, conservantes, agentes flavorizantes e/ou agentes de coloração.
As formulações para a administração tópica tipicamente que compreende um veículo tópico combinado com os agentes ativos, com ou sem componentes opcionais adicionais. Os veículos tópicos adequados e os componentes adicionais são bem conhecidos na técnica, e este será aparente que a escolha de um veículo dependerá da forma física particular e modo de liberação. Os veículos tópicos incluem água; solventes orgânicos tal como álcoois (por exemplo, etanol ou álcool de isopropila) ou glicerina; glicóis (por exemplo, butileno, isopreno ou propileno glicol); álcoois alifáticos (por 5 exemplo, lanolina); misturas de água e solventes orgânicos e misturas de solventes orgânicos tal como álcool e glicerina; materiais com base em lipídeo tal como ácidos graxos, acilgliceróis (incluindo óleos, tal como óleo mineral, e gorduras de origem natural ou sintética), fosfoglicerídeos, esfingolipídeos e ceras; materiais com base de proteína tal como colágeno e 10 gelatina; materiais com base em silicone (tanto voláteis quanto não voláteis); e materiais com base em hidrocarboneto tal como microesponjas e matrizes de polímeros. Uma composição ainda pode incluir um ou mais componentes adaptados para melhorar a estabilidade ou efetividade da formulação aplicada, tal como agentes de estabilização, agentes de suspensão, agentes 15 emulsificantes, ajustadores de viscosidade, agentes formados em gel, conservantes, antioxidantes, itensificadores de penetração na pele, materiais de umectação e liberação sustentada. Os exemplos de tais componentes são descritos em Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) e Remington: The Science and Practice of Pharmaci, 21 ed., 20 Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, PA (2005). As formulações podem compreender microcápsulas, tal como hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas ou nanocápsulas.
Uma formulação tópica pode ser preparada em qualquer de 25 uma variedade de formas físicas incluindo, por exemplo, sólidos, pastas, cremes, espumas, loções, géis, pós, líquidos aquosos e emulsões. A aparência física e a viscosidade de tais formas farmaceuticamente aceitáveis podem ser governadas pela presença e quantidade de emulsificadores e ajustadores da viscosidade presentes na formulação, os sólidos são geralmente firmes e não vertíveis e comumente são formulados como barras ou bastões, ou na forma particular; os sólidos podem ser opacos ou transparentes, e opcionalmente podem conter solventes, emulsificadores, misturadores, emolientes, fragâncias, tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que 5 aumentam ou intensificam a eficácia do produto final. Os cremes e loções são frequentemente similares a um outro, que difere-se principalmente em sua viscosidade; tanto as loções quanto os cremes podem ser opacos, translúcidos ou claros e frequentemente contém emulsificadores, solventes, e agentes de ajuste da viscosidade, bem como misturadores, emolientes, fragâncias, 10 tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que aumentam ou intensificam a eficácia do produto final. Os géis podem ser preparados com uma faixa das viscosidades, a partir da espessura ou alta viscosidade pela viscosidade fina ou baixa. Estas formulações, iguais aquelas das loções e cremes, podem também conter solventes, emulsificadores, misturadores, 15 emolientes, fragâncias, tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que aumentam ou intensificam a eficácia do produto final. Os líquidos são mais finos do que cremes, loções, ou géis e frequentemente não contém emulsificadores. Os produtos tópicos líquidos frequentemente contém solventes, emulsificadores, misturadores, emolientes, fragâncias, 20 tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que aumentam ou intensificam a eficácia do produto final.
Os emulsificadores adequados para o uso na formulação tópica incluem, mas não são limitadas a, emulsificadores iônicos, álcool cetearílico, emulsificadores não iônicos semelhantes ao éter oléico de polioxietileno, 25 estearato de PEG-40, ceteareto-12, ceteareto-20, ceteareto-30, álcool de ceteareto, estearato PEG-100 e estearato de glicerila. Os agentes de ajuste da viscosidade adequada incluem, mas não são limitadas a, colóides protetores ou gomas não iônicas tal como hidroxietilcelulose, goma de xantano, silicato de magnésio alumínio, sílica, cera microcristalina, cera de abelha, parafina, e palmitato de cetila. Uma composição em gel pode ser formada pela adição de um agente formado em gel tal como quitosano, metil celulose, etil celulose, álcool polivinílico, poliquatémio, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbômero ou glicirrizinato amoniado. Os 5 tensoativo adequados incluem, mas não são limitadas a, tensoativos aniônicós, iônicos, anfotéricos e não iônicos. Por exemplo, um ou mais de dimeticona copoliol, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, lauramida DEA, cocamida DEA, e cocamida MEA, oleil betaína, cloreto de PG- dimônio fosfatidil cocamidopropila, e laureth sulfato de amônio podem 10 ser usados dentro da formulação tópica. Os conservantes adequados incluem, mas não são limitadas a, anti-microbianos tal como metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, ácido benzóico, e formaldeído, bem como estabilizadores físicos e antioxidantes tal como vitamina E, ascorbato de sódio/ácido ascórbico e gaiato de propila. Os misturadores adequados 15 incluem, mas não são limitadas a, ácido lático e outros ácidos hidróxi e seus sais, glicerina, propileno glicol, e butileno glicol. Os emolientes adequados incluem álcool lanolínico, lanolina, derivados de lanolina, colesterol, petrolato, neopentanoato de isoestearila e óleos minerais. As fragâncias e cores adequadas incluem, mas não são limitadas a, FD&C Red N°. 40 e 20 FD&C Yellow N°. 5, Outros ingredientes adicionais adequados que podem ser incluídos em uma formulação tópica incluem, mas não são limitadas a, abrasivos, absorbantes, agentes anti-endurecimentos, agentes anti-espumas, agentes anti-estáticos, adstringentes (por exemplo, hamamélia, álcool e extrato herbáceo tal como extrato de camomila), ligadores/excipientes, 25 agentes de tamponação, agentes de quelação, agentes formadores de película, agentes condicionantes, propulsores, agentes de opacificação, ajustadores de pH e protetores.
Um exemplo de um veículo tópico adequado para a formulação de um gel é: hidroxipropilcelulose (2,1%); 70/30 álcool de isopropila/água (90,9%); propileno glicol (5,1%); e Polisorbato 80 (1,9%). Um exemplo de um veículo tópico adequado para a formulação como uma espuma é: álcool cetílico (1,1%); álcool estearílico (0,5%; Quatémio 52 (1,0%); propileno glicol (2,0%); Etanol 95 PGF3 (61,05%); água deionizada 5 (30,05%); propulsor de hidrocarboneto P75 (4,30%). Todas as porcentagens são por peso.
Os modos típicos de liberação para as composições tópicas incluem aplicação usando os dedos; aplicação usando um aplicador físico tal como um pano, tecido, esfregão, bastão ou escova; pulverizador (incluindo pulverizador de neblina, aerossol e espuma); aplicação às gotas; aspersão; embeber; e enxaguar.
Uma composição farmacêutica pode ser preparada como uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Os compostos fornecidos neste, depende do veículo e concentração usada, pode ser recolocada em suspensão ou dissolvido no veículo. Uma tal composição pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando o dispersante adequado, agentes de umectação e/ou agentes de suspensão tal como aqueles mencionados acima. Entre os veículos aceitáveis e os solventes que podem ser utilizados estão a água, 1,3-butanodiol, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, os óleos fixados estéreis podem ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo pode ser utilizado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tal como ácido oléico fornece o uso na preparação das composições injetáveis, e adjuvantes tal como anestésicos locais, conservantes e/ou agentes de tamponação podem ser dissolvidos no veículo.
As composições farmacêuticas podem também ser formuladas como supositórios (por exemplo, para administração retal). Tais composições podem ser preparadas pela mistura do medicamento com um excipiente não irritável adequado que é sólidos em temperaturas comuns mas líquido na temperatura retal e fundirá portanto no reto para liberar o medicamento. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
As composições para a inalação tipicamente podem ser fornecidas na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que podem ser administradas como um pó seco ou na forma de um aerossol usando um propulsor convencional (por exemplo, diclorodifluorometano ou triclorofluorometano).
As composições farmacêuticas podem ser formuladas para 10 liberação em uma taxa pré-determinada. A liberação instantânea pode ser atingida, por exemplo, por intermédio da administração sublingual (isto é, administração pela boca em uma tal maneira que os ingredientes ativos são rapidamente absorvidos por intermédio dos vasos sanguíneos sob a língua antes do que por intermédio do trato digestivo). As formulações de liberação 15 controladas (isto é, as formulações tal como uma cápsula, tablete ou tablete revestido que é lento e/ou atrasa liberação dos ingredientes ativos segundo a administração) pode ser administrado por, por exemplo, oral, retal ou implantação subcutânea, ou pela implantação em um local alvo. No geral, uma formulação de liberação controlada compreende uma matriz e/ou 20 revestimento que atrasa a desintegração e absorção no trato gastrointestinal (ou local de implantação) e deste modo fornece uma ação atrasada ou uma ação sustentada em um período mais longo. Um tipo de formulação de liberação controlada é uma formulação de liberação sustentada, em que pelo menos um ingrediente ativo é continuamente liberado em um período de 25 tempo em uma taxa constante. Preferivelmente, o agente terapêutico é liberado em uma tal taxa das concentrações sanguíneas (por exemplo, plasma) e são mantidas dentro da faixa terapêutica, mas abaixo dos níveis tóxicos, em um período de tempo que é pelo menos 4 horas, preferivelmente pelo menos 8 horas, e mais preferivelmente pelo menos 12 horas. Tais formulações no geral podem ser preparada usando tecnologia bem conhecida e administrada por, por exemplo, oral, retal ou implantação subcutânea, ou pela implantação no local alvo desejado. Os carreadores para o uso dentro de tais formulações são biocompatíveis, e também podem ser biodegradáveis; preferivelmente a 5 formulação para fornecer um nível relativamente constante de liberação do modulador. A quantidade do modulador contido dentro de uma formulação de liberação sustentada depende de, por exemplo, o local da implantação, a taxa e a duração esperada da liberação e a natureza da condição a ser tratada ou prevenida.
A liberação controlada pode ser atingida pela combinação dos
ingredientes ativos com um material matriz que por si mesmo altera a taxa de liberação e/ou através do uso de um revestimento de liberação controlado. A taxa de liberação pode ser variada usando os métodos bem conhecidos na técnica, incluindo (a) variação da espessura ou composição do revestimento, 15 (b) alteração da quantidade ou maneira da adição do plastificante em um revestimento, (c) incluindo ingredientes adicionais, tal como agentes de modificação de liberação, (d) alteração da composição, tamanho da partícula ou forma da partícula da matriz, e (e) fornecendo um ou mais corredores através do revestimento. A quantidade do modulador contido dentro de uma 20 formulação de liberação sustentada depende de, por exemplo, o método de administração (por exemplo, o local da implantação), a taxa e duração esperada da liberação e a natureza da condição a ser tratada ou prevenida.
O material matriz, que por si mesmo pode ou não pode servir a uma função de liberação controlada, é no geral qualquer material que suporta 25 os ingredientes ativos. Por exemplo, um período de atraso do material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila podem ser utilizados. Os ingredientes ativos podem ser combinados com o material matriz antes da formação da forma de dosagem (por exemplo, um tablete). Alternativamente, ou além disso, os ingredientes ativos podem ser revestidos na superfície de uma partícula, grânulo, esfera, microesfera, pérola ou pelotas que compreendem o material matriz. Tal revestimento pode ser atingido pelos meios convencionais, tal como pelo dissolvimento do ingrediente ativo em água ou outro solvente adequado e pulverizado. Opcionalmente, os 5 ingredientes adicionais são adicionados antes ao revestimento (por exemplo, para assistir a ligação dos ingredientes ativos à matriz do material ou para a cor da solução). A matriz pode então ser revestida com um agente barreira antes da aplicação do revestimento de liberação controlada. As unidades de matriz revestidas múltiplas podem, se desejado, ser encapsulados por gerar a IO forma de dosagem final.
Em certas formas de realização, a liberação controlada é atingida através do uso do revestimento de liberação controlada (isto é, um revestimento que permite a liberação dos ingredientes ativos em uma taxa controlada em meio aquoso). O revestimento de liberação controlada deve ser 15 uma película contínua, forte que é plana, capaz de suportar os pigmentos e outros aditivos, não tóxicos, inertes e isentos de movimento. Os revestimentos que regulam a liberação do modulador e incluem os revestimentos independentes de pH, revestimentos dependentes de pH (que podem ser usados para liberar o modulador no estômago) e revestimentos entéricos (que 20 permitem a formulação passar intacta através do estômago e no intestino menor, onde o revestimento dissolve e os conteúdos são absorvidos pelo corpo). Será aparente que os revestimentos múltiplos podem ser utilizados (por exemplo, para deixar a liberação de uma porção da dose no estômago e uma porção adicional junto com o trato gastrointestinal). Por exemplo, uma 25 porção de ingredientes ativos podem ser revestidos em um revestimento entérico, e deste modo liberado no estômago, enquanto o remanescente dos ingredientes ativos em uma contagem de matriz é protegida pelo revestimento entérico e ainda liberado abaixo do trato GI. Os revestimentos dependentes de pH incluem, por exemplo, verniz, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de éster do ácido metacrílico e zeina.
Em certas formas de realização, o revestimento é um material hibrofóbico, preferivelmente usado em uma quantidade eficaz para baixar a hidratação do agente formado em gel segundo a administração. Os materiais hidrofóbicos adequados incluem celuloses de alquila (por exemplo, etilcelulose ou carboximetilcelulose), éteres de celulose, ésteres de celulose, polímeros acrílicos (por exemplo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), ácido acrílico e copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etil etóxi, metacrilato de cianoetila, copolímero de alcamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de amônio, copolímero de metacrilato de aminoalquila, poli(anidrido de ácido metacrílico) e copolímeros de metacrilato de glicidila) e misturas dos precedentes. As dispersões aquosas representativas de etilcelulose incluem, por exemplo, AQUACOAT® (FMC Corp., Filadélfia, PA) e SURELEASE® (Colorcon, Inc., West Point, PA), ambos que podem ser aplicados aos substratos de acordo com as instruções do fabricante. Os polímeros acrílicos representativos incluem, por exemplo, os vários polímeros EUDRAGIT® (Rohm America, Piscataway, NJ), que podem ser usados individualmente ou em combinação dependendo do perfil de liberação desejado, de acordo com as instruções do fabricante.
As propriedades físicas dos revestimentos que compreendem uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico e podem ser melhorados pela adição ou um ou mais plastificantes. Os plastificantes adequados para as 25 celuloses de alquila incluem, por exemplo, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tributila e triacetina. Os plastificantes adequados para os polímeros acrílicos incluem, por exemplo, ésteres do ácido cítrico tal como citrato de trietila e citrato de tributila, ftalato de dibutila, polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietila, óleo de mamona e triacetina.
Os revestimentos de liberação controlados são no geral aplicados usando técnicas convencionais, tal como pela pulverização na forma de uma dispersão aquosa. Se desejado, o revestimento pode compreender 5 poros ou canais ou para facilitar a liberação do ingrediente ativo. Os poros e canais podem ser gerados pelos métodos bem conhecidos, incluindo a adição do material orgânico ou inorgânico que é dissolvido, extraído ou lixiviado a partir do revestimento no ambiente do uso. tais certos materiais que formam os poros incluem polímeros hidrofílicos, tal como hidroxialquilceluloses (por 10 exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), éteres de celulose, polímeros solúveis em água sintética (por exemplo, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada e polióxido de etileno), polidextrose solúvel em água, sacarídeos e polissacarídeos e sais metálicos alcalinos. Alternativamente, ou além disso, o revestimento da liberação controlada pode incluir um ou mais orifícios, que 15 pode ser formado por métodos tal como aqueles descritos nas Patente U.S. N°. 3,845,770; 4,034,758; 4,077,407; 4,088,864; 4,783,337 e 5,071,607, A liberação controlada também pode ser atingida através do uso de emplastos transdérmicos, usando tecnologia convencional (ver, por exemplo, Patente U.S. N°. 4,668,232).
Os exemplos adicionais das formulações de liberação
controlada, e componentes destas, podem ser observados, por exemplo, nas
Patentes U .S. N°. 4.572 833; 4.587.1 17; 4.606.909; 4.610.870; 4.684.516; 4.777.049; 4.994.276; 4.996.058; 5.128.143; 5.202.128; 5.376.384; 5.384.133; 5.445.829; 5.510.119; 5.618.560; 5.643.604; 5.891.474; 5.958.456; 6.039.980; 6.143.353; 6.126.969; 6.156.342; 6.197.347; 6.387.394; 6.399.096; 6.437.000; 6.447.796; 6.475.493; 6.491.950; 6.524.615; 6.838.094; 6.905.709; 6.923 .984; 6.923. 988; e 6.911.217; cada um que é neste incorporado por referência para esta explicação da preparação das formas de dosagem da liberação controlada. Além disso ou junto com os modos acima de administração, um composto fornecido neste pode ser convenientemente adicionado por alimento ou por beber água (por exemplo, para a administração para animais não humanos incluindo animais domésticos (tal como cachorros e gatos) e 5 criação). A alimentação animal e o ato de beber água das composições podem ser formuladas de modo que o animal deixa uma quantidade apropriada da composição junto com esta dieta. Esta também pode ser conveniente por apresentar a composição como uma mistura para adição por alimento ou pela bebida.
Os compostos são no geral administrados em uma quantidade
terapeuticamente eficaz. As dosagens sistêmicas preferidas não são maiores do que 50 mg por quilograma de peso corpóreo por dia (por exemplo, varia de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corpóreo por dia), com as doses orais no geral sendo cerca de 5 a 20 vezes mais altas do 15 que as doses intravenosas (por exemplo, varia de 0,01 a 40 mg por quilograma de peso corpóreo por dia).
A quantidade do ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores produzem uma unidade de dosagem simples que variará dependendo, por exemplo, do paciente a ser tratado, o modo particular 20 de administração e quaisquer outros medicamentos co-administrados. As unidades de dosagem no geral contém entre cerca de 10 μg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. As ótimas dosagens podem ser estabilizadas usando teste de rotina, e os procedimentos que são bem conhecidos na técnica.
As composições farmacêuticas podem ser acondicionadas para 25 o tratamento das condições responsivas à modulação do receptor P2X7 (por exemplo, dor, inflamação, neurodegeneração ou outra condição descrita neste). As composições farmacêuticas acondicionadas no geral incluem (i) um recipiente de aquecimento de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um modulador como descrito neste e (ii) instruções (por exemplo, rotulagem ou uma embalagem inserida) indicando que a composição contida será usada para o tratamento de uma condição responsiva à modulação do receptor P2X7 no paciente.
MÉTODOS DE USO Os moduladores do receptor P2X7 fornecidos neste podem ser
usados para alterar a atividade e/ou ativação dos receptores P2X7 em uma variedade de contextos, tanto in vivo quanto in vitro. Dentro de certos aspectos, os agonistas do receptor P2X7 podem ser usados para inibir a ligação do agonista ligando pelo receptor P2X7 in vitro ou in vivo. No geral, 10 tais métodos compreendem a etapa de contato de um receptor P2X7 com um ou mais moduladores do receptor P2X7 fornecido neste, na presença do ligando em solução aquosa e sob condições de outra maneira adequado para a ligação do ligando pelo receptor P2X7 Os moduladores são no geral presentes em uma concentração que é suficiente para alterar a transdução do sinal 15 mediado pelo receptor P2X7 (usando um ensaio fornecido no Exemplo 4). O receptor P2X7 pode estar presente na solução ou suspensão (por exemplo, em uma preparação celular ou membrana isolada), ou em uma célula cultivada ou isolada. Dentro de certas formas de realização, o receptor P2X7 é expressado por uma célula que está presente em um paciente, e a solução aquosa é um 20 fluido corpóreo. Preferivelmente, um ou mais moduladores são administrados a um animal em uma quantidade tal que o modulador está presente em pelo menos um fluido corpóreo do animal em uma concentração terapeuticamente eficaz que é 5 micromolar ou menos; preferivelmente 1 micromolar ou menos. Por exemplo, tais compostos pode ser administrados em uma dosagem 25 eficaz terapeuticamente que é menor do que 20 mg/kg de peso corporal, preferivelmente menor do que 5 mg/kg e, em alguns exemplos, menor do que
1 mg/kg.
Também fornecido neste são os métodos para a modulação, preferivelmente redução, ativação do receptor P2X7 celular e/ou atividade, tal como atividade de transdução de sinal (por exemplo, condutância de cálcio). Tal modulação pode ser atingida pelo contato de um receptor P2X7 (in vitro ou in vivo) com um ou mais moduladores fornecidos neste sob condições adequadas para ligação dos moduladores ao receptor. Os moduladores são no geral presentes em uma concentração que é suficiente para alterar a transdução do sinal mediado pelo receptor P2X7 como descrito neste. O receptor pode estar presente na solução ou suspensão, em uma preparação da célula cultivada ou isolada ou em uma célula dentro de um paciente. Por exemplo, a célula pode estar em contato in vivo em um animal. A modulação de atividade de transdução de sinal pode ser acessada pela detecção de um efeito na condutância do íon de cálcio (também referido como mobilização de cálcio ou fluxo). A modulação da atividade de transdução de sinal pode alternativamente ser acessada pela detecção de uma alteração de um sintoma (por exemplo, dor ou inflamação) de um paciente a ser tratado com um ou mais moduladores fornecidos neste.
Os moduladores do receptor P2X7 fornecidos neste são preferivelmente administrados a um paciente (por exemplo, um humano) oralmente ou topicamente, e estão presentes dentro pelo menos um fluido corpóreo do animal enquanto modulam a atividade de transdução de sinal do receptor P2X7;
A presente invenção ainda fornece métodos para o tratamento das condições responsivas à modulação do receptor P2X7 Dentro do contexto da presente invenção, o termo "tratamento" abrange tanto o tratamento que modifica a doença quando o tratamento sintomático, de que podem ser profiláticos (isto é, antes do início dos sintomas, a fim de evitar, atrasar ou reduzir a gravidade dos sintomas) ou terapêutico (isto é, depois do início dos sintomas, a fim de reduzir a gravidade e/ou duração dos sintomas). Uma condição é "responsiva à modulação do receptor P2X7 " se este é caracterizado pela atividade inapropriada de um receptor P2X7, com respeito de uma quantidade do agonista P2X7 presente no local, e/ou se a modulação da atividade do receptor P2X7 resulta no alívio da condição ou um sintoma destes. Tais condições incluem, por exemplo, dor, inflamação, distúrbios cardiovasculares, distúrbios oculares, distúrbios neurodegenerativos e distúrbios respiratórios (tal como tosse, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, fibrose cística e rinite, incluindo rinite alérgica, tal como uma rinite constante sazonal, e rinite não alérgica), fibrose bem como outras condições descritas em mais detalhes abaixo. Tais condições podem ser diagnosticados e monitorados usando um critério que foi estabilizado na técnica. Os pacientes podem incluir humanos, animais domésticos domesticados e criação, com as dosagens como descrito acima.
Os regimes de tratamento podem variar dependendo do composto usado e a condição particular a ser tratada; entretanto, pelo tratamento de mais distúrbios, uma frequência de administração de 4 vezes ao dia ou menos é preferido. No geral, um regime de dosagem de duas vezes ao dia é mais preferido, com uma vez na dosagem diária particularmente preferida. Para o tratamento de dor aguda, uma dosagem simples que rapidamente atinge as concentrações eficazes é desejável. Este será entendido, entretanto, que o nível de dosagem específico e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, do peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, período de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação do medicamento e a gravidade da doença particular que sofre a terapia. No geral, o uso da dosagem mínima suficiente para fornecer a terapia eficaz é preferida. Os pacientes no geral podem ser monitorados pela efetividade terapêutica usando critérios médicos ou veterinários adequados para a condição sendo tratada ou prevenida.
A dor que pode ser tratada usando os moduladores fornecidos neste inclui, por exemplo, dor aguda, crônica, inflamatória, e neuropática. As indicações das dores específicas que podem ser tratadas como descrito neste incluem, mas não são limitadas a, dor associada com osteoartrite ou artrite reumatóide; várias síndromes de dores neuropáticas (tal como neuralgia pós- herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpatética de reflexo, neuropatia diabética, síndrome de Guillian Bane, fibromialgia, dor neuropática oral, dor do membro fantasma, dor pós-mastectomia, neuropatia periférica, síndromes de dores miofaciais, neuropatia relacionado ao MS, neuropatia relacionado ao HIV ou AIDS, e quimioterapia induzida e outras neuropatias iatrogênicas); dor visceral, (tal como que associada com doença do refluxo gastroesofágica (GERD), síndrome do intestino irritável, síndrome inflamatória do intestino, pancreatite, gás intestinal, distúrbios ginecológicos (por exemplo, dor menstruai, dismenorréia, dor associada com cistite, dor do parto, dor pélvica crônica, prostite crônica, endometriose, dor do coração e dor abdominal), e distúrbios urológicos); dor dental (por exemplo, dor de dente, dor de dentição, dor na raiz do nervo, dor resultante de doença periodontal, e dor devido à cirurgia dental incluindo dor operatório e pós-operatório); dor de cabeça (por exemplo, dores de cabeça que envolve a atividade do nervo periférico, dor de cabeça sinusal, dor de cabeça de grupo (isto é, neuralgia migrante) dor de cabeça por tensão, enxaqueca, dor temporomeibular e dor sinosal do maxilar); dor do coto; meralgia parestética; síndrome de queimação na boca; dor associada com nervo e dano na raiz, incluindo as dores associada com os distúrbios no nervo periférico (por exemplo, aprisionamento de nervo e avulsões do plexo branquial, amputação, neuropatias periféricas incluindo neuropatias periféricas bilatoral, tic douloureux, dor facial atípica, dano no nervo na raiz, e aracnoidite), causalgia, neurite (incluindo, por exemplo, neurite ciática, neurite periférica, polineurite, neurite óptica, neurite pós-febre, neurite de migração, neurite de segmento e neurite de Gombault), neuronite, neuralgias (por exemplo, aqueles mencionados acima, neuralgia cervicobranquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaríngica, neuralgia migrante, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia da junta meibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital e neuralgia de Vidian); dor que relaciona à cirurgia; dor musculoesquelética; dor do sistema nervoso central (por exemplo, dor devido ao dano de haste do cérebro, espondilite ciática e do tornozelo); e dor espinhal, incluindo dor relacionada com a injúria do cordão espinhal.
As condições da dor adicionais que podem ser tratadas como descrito neste incluem dores de Charcot, dor de ouvido, dor muscular, dor no olho, dor orofacial (por exemplo, odontalgia), síndrome do túnel do carpelo, dor nas costas agudas e crônicas (por exemplo, dor lombar), gota, dor na cicatriz, dor hemorroidal, dores dispépticos, angina, dor na raiz do nervo, neuropatias "não dolorosa", síndrome da dor regional do complexo, dor homotópica e dor heterotópica - incluindo dor associada com carcinoma, frequentemente referido como dor associada ao câncer (por exemplo, em pacientes com câncer ósseo), dor (e inflamação) associada com exposição ao veneno (por exemplo, devido ao mordida de cobra, mordida de aranha, ou picada de inseto) e dor associada ao trauma (por exemplo, dor pós-cirúrgica, dor de episiotomia, dores a partir de cortes, dor musculoesquelética, contusões e ossos quebrados, e dor nas nádegas, especialmente hiperalgesia primária associada com estes). As condições das dores adicionais que podem ser tratadas como descrito neste incluem dores associadas com doenças autoimunes ou distúrbios de imunodeficiência, calores do climatério, queimaduras, queimadura do sol, e dor que resulta a partir da exposição ao calor, estímulo químico frio ou externo.
As condições associadas com distúrbios do sistema imune e/ou inflamatório que podem ser tratados usando os moduladores fornecidos neste incluem, mas não são limitadas a, artrite (incluindo osteoartrite, artrite reumatóide, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, espondilite reumatóide, artrite gotosa e artrite juvenil); fibrose cística; uveíte; lupus sistêmico, erimatosos (e associada glomerulonefrite); espondiloartropatias; psoríase; esclerite; condições alérgicas (incluindo reações alérgicas, rinite alérgica, hipersensibilidade de contato alérgico, dermatite alérgica, eczema e dermatite de contato), injúria de reperfusão (por exemplo, injúria de reperfusão cardíaca ou renal), distúrbios do sistema respiratório (incluindo hiper sensibilidade da linha aérea, tosse, asma (por exemplo, evitar ou diminuir uma gravidade de tanto ataque de asma precoce aguda quanto as reações de fase que seguem um tal ataque de asma; incluindo bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, induzida por exercício, induzida por medicamento (por exemplo, aspirina ou induzida por NSAID) e asma induzida por medicamento), doença da linha aérea reativa, enfisema, síndrome de aflição respiratória aguda (adulto) (ARDS), bronquite (por exemplo, bronquite infecciosa e eosinofílica), bronquiectase, distúrbio obstrutivo pulmonar crônico (COPD), doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, pulmão de fazendeiro, penumonite por hipersensibilidade e fibrose de pulmão), infecção viral, infecção füngica, infecção bacteriana, doença de Crohn, glomerulomefrite, infecção por HIV e AIDS, síndrome do intestino irritável, síndrome inflamatória do intestino, dermatomiosite, esclerose múltipla, pênfigo, penfigóide, escleroderma, miastenia grave, estados trombocitopênicos e hemolíticos autoimunes, síndrome de Goodpasture (e associada glomerulonefrite e hemorragia pulmonar), rejeição do enxerto do tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, rejeição de aloenxerto, toxicidade de transplante de órgãos, neutropenia, sepsia, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivite, síndrome do choque tóxico, mal de Alzheimer, inflamação associada com diversas queimaduras, injúria do pulmão, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença inflamatória de multi-sistemas no início neonatal (NOMID), tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, púrpura trombocitopaênica idiopática, fascite eosinofílica, síndrome de hyper-IgE, síndrome antifosfolipídeo, leprose, síndrome de Sezary, síndromes paraneoplásticas, síndrome de Muckle-Wells, líquen plano, síndrome autoinflamatória fria familiar (FCAS), colite, aneurisma aórtica abdominal de ruptura e síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (MODS). Também incluídos são seqüelas patológicas associadas com diabete melitus dependente de insulina (incluindo retinopatia diabética), neuropatia de lupus, nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, degeneração macular, respostas de sensibilidade de contato, e inflamação resultante de contato do sangue com superfícies artificiais como ocorre, por exemplo, durante a circulação extracorporal sanguínea (por exemplo, durante a hemodiálise ou por intermédio de uma máquina coração-pulmão, por exemplo, em associação com a cirurgia vascular tal como enxerto por passagem da artéria coronária ou substituição da válvula do coração) tal como síndrome pós-diálise extracorporal, ou em associação com o contato com outro vaso artificial ou superfícies do recipiente (por exemplo, dispositivos assistentes ventriculares, máquinas artificiais de coração, tubulação de transfusão, sacos de armazenamento de sangue, plasmaferese, plaquetoferese, e outros).
Ainda em condições adicionais que podem ser tratadas usando os moduladores fornecidos neste incluem:
Distúrbios cardiovasculares, tal como doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, infarto do miocárdio, aterosclerose, doença esquêmica do coração, injúria esquêmica de reperfusão, aneurisma aórtica, e falha congestiva do coração;
Distúrbios oculares tal como glaucoma;
Distúrbios neurológicos (por exemplo, neurodegeneração), tal como condições neurodegenerativas associadas com distúrbios CNS progressivo, incluindo, mas não limitado a, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose latoral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência com corpos de Lewy, injúria traumática cerebral, injúria do cordão espinhal, neurotrauma, angiopatia amilóide cerebral, e encefalite; epilepsia e distúrbios de seizure; esclerose múltipla e outras síndromes de desmielinação; aterosclerose cerebral; vasculite; arterite temporal; miastenia grave; neurosarcoidose; e complicações no sistema nervoso periférico e central malignamente, processos autoimunes e infecciosos; os moduladores fornecidos neste também podem ser usados para promover a neuroregeneração;
Distúrbios neuropsiquiátricos mediados centralmente, tal como depressão, mania de depressão, doença bipolar, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios alimentares, distúrbios do sono e distúrbios de cognição; e
Outros distúrbios, tal como esclerose múltipla, cirrose, fibrose intersticial, disfunção do intestino, bexiga e próstata (por exemplo, incontinência urinária, hesitação urinária, hipersensibilidade retal, incontinência retal e hipertrofia prostática benigna); sarna/prurido; obesidade; lipídicos; câncer; hipertensão; distúrbios renais; cura de ferimento anormal; leucemia mioblástica; diabetes; meningite; veias de varicocele; degeneração muscular; caquexia; restenose; trombose; malária cerebral; distúrbios ósseos e de juntas (por exemplo, osteoporose, doença de reabsorção óssea, perda de implantes artificial de junta, e outros listados acima); epidermolise bolhosa; angiogênese ocular; injúria da córnea; cicatrização da córnea; e ulceração do tecido.
Os moduladores fornecidos neste também podem ser usados para a neuroproteção do nervo óptico (por exemplo, para inibir a morte das células do gânglio retinal em um paciente).
Também fornecidos neste são os métodos para o tratamento ou prevenção da cirrose em um paciente, que compreende a administração ao paciente a uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista P2X7; Em certas formas de realização, o antagonista P2X7 exibe um IC50 que é 20 micromolar ou menos em um ensaio in vitro para a atividade do antagonista do receptor P2X7i Ainda em uma forma de realização, o antagonista P2X7 exibe um IC5O que é 10 micromolar ou menos, 5 micromolar ou menos, ou 1 micromolar ou menos em um ensaio in vitro para a atividade do antagonista do receptor P2X7 Certos tais antagonistas P2X7 não exibem a atividade agonista detectável em um ensaio in vitro para a atividade agonista do receptor P2X7; Dentro de certas formas de realização, o antagonista P2X7 é um composto da fórmula A ou outro da fórmula fornecido neste. Outros antagonistas P2X7 adequados incluem aqueles descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N°. 6,201,024, 6,242,470, 6,258,838, 6,303,659 e 6,720,452, e em Pedido Internacionais PCT N°. WO 06/110516, WO 06/102588, WO 06/102610 e WO 05/014529,
Dentro de outros aspectos, os moduladores fornecidos neste podem ser usados dentro de uma terapia de combinação para o tratamento das condições responsivas à modulação do receptor P2X7 (por exemplo, condições que envolvem dor e/ou componentes inflamatórios). Tais condições incluem, por exemplo, distúrbios autoimunes e respostas autoimunes patológicas conhecidas por ter um componente inflamatório incluindo, mas não limitado a, artrite (especialmente artrite reumatóide), psoríase, doença de Crohn, lupus erimatoso, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, rejeição do enxerto do tecido, e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados. Outras tais condições incluem trauma (por exemplo, injúria na cabeça ou cordão espinhal), doença cardio- e cérebro-vascular e certas doenças infecciosas.
Dentro de tal terapia de combinação, um modulador é administrado a um paciente junto com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente analgésico e/ou anti-inflamatório). O modulador e o segundo agente terapêutico podem estar presentes na mesma composição farmacêutica, ou podem ser administrados separadamente em outra ordem. Os agentes anti-inflamatórios incluem, por exemplo, medicamentos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), inibidores de enzima de ciclooxigenase específico por ciclooxigenase 2 e não específico (COX-2), compostos de ouro, corticoesteróides, metotrexato, leflunomida, ciclosporina A, IM de ouro, minociclina, azatioprina, antagonistas do receptor do fator de necrose do tumor, receptor alfa TNF solúvel (<etanercept), anticorpos alfa anti- TNF (por exemplo, infliximab e adalimumab), anticorpos anti-C5, antagonistas do receptor de interleucina-1 (IL-I) (por exemplo, anquira ou trap IL-1), proteína de ligação IL-18, CTLA4-Ig (por exemplo, abatacept), anticorpo monoclonal do receptor IL-6 anti-humano (por exemplo, tocilizumab), proteínas de fusão LFA-3-Ig (por exemplo, alefacept), antagonistas LFA-1, monoanticorpo anti-VLA4 (por exemplo, natalizumab), anticorpo monoclonal anti-CDlla, anticorpo monoclonal anti-CD20 (por exemplo, rituximab), anti-CD20 anti-IL-12, anticorpo monoclonal anti-IL-15, CDP 484, CDP 870, antagonistas do receptor quimiocina, inibidores de iNOS seletivos, inibidores de quinase p38, antagonistas de integrina, inibidores de angiogênese, e inibidores duplos TMI-1, Ainda os agentes anti-inflamatórios incluem meloxicam, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib e tilicoxib.
Os NSAIDs incluem, mas não são limitadas a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno ou naproxeno de sódio, diclofenaco, combinações de diclofenaco de sódio e misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno de cálcio, quetoprofeno, nabutenona de sódio, sulfasalazina, tolmetina de sódio, e hidroxicloroquina. Uma classe de NSAIDs consiste de compostos que inibem as enzimas de ciclooxigenase (COX); tais compostos incluem celecoxib e rofecoxib. Os NSAIDs adicionais incluem salicilatos tal como ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, colina e salicilatos de magnésio, e salsalato, bem como corticoesteróides tal como cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona fosfato de sódio, e prednisona.
As dosagens adequadas para o modulador do receptor P2X7 dentro de tal terapia de combinação são no geral como descritos acima. As dosagens e métodos de administração dos agentes anti-inflamatórios podem ser observado, por exemplo, nas instruções do fabricante na Physiciarís Desk Reference. Em certas formas de realização, a administração da combinação de um modulador com um agente anti-inflamatório resulta em um redução da dosagem do agente anti-inflamatório requerido para produzir um efeito terapêutico (isto é, uma diminuição na quantidade mínima terapeuticamente eficaz). Deste modo, preferivelmente, a dosagem do agente anti-inflamatório em uma combinação ou método de tratamento de combinação é menor do que a dosagem máxima avisada pelo fabricante para a administração do agente anti-inflamatório sem administração da combinação de um modulador. Mais preferivelmente esta dosagem é menor do que 3A, ainda mais preferivelmente menor do que V2, e altamente preferível, menor do que 1/4 de uma dosagem máxima, enquanto mais preferivelmente a dosagem é menor do que 10% de uma dosagem máxima avisada pelo fabricante para a administração do agente anti-inflamatório quando administrado sem a administração da combinação de um modulador. Será aparente que uma quantidade da dosagem do componente modulador da combinação necessária para atingir o efeito desejado pode ser similarmente reduzido pela co-administração do agente anti-inflamatório.
Em certas formas preferidas de realização, a administração da combinação de um modulador com um agente anti-inflamatório é abrangida pela embalagem de um ou mais moduladores e um ou mais dos agentes anti- inflamatórios na mesma embalagem, em recipientes separados dentro da embalagem ou na mesma contido como uma mistura de um ou mais moduladores e um ou mais dos agentes anti-inflamatórios. As misturas preferidas são formuladas para a administração oral (por exemplo, como pílulas, cápsulas, tabletes ou outros). Em certas formas de realização, a embalagem compreende um rótulo que carrega a indicação que indica um ou mais moduladores e um ou mais dos agentes anti-inflamatórios serão tirados juntos para o tratamento de uma condição de dor anti-inflamatória.
Dentro dos aspectos adicionais, os moduladores fornecidos neste podem ser usados em combinação com uma ou mais medicações para alívio da dor adicional. Tais certas medicações são também dos agentes anti- inflamatórios, e são listados acima. Outras tais medicações são agentes analgésicos, incluindo agentes narcóticos que tipicamente atuam em um ou mais subtipos de receptores opióides (por exemplo, μ, κ e/ou δ), preferivelmente como agonistas ou como parciais. Tais agentes incluem opiatos, derivados de opiato e opióides, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes. Os exemplos específicos de analgésicos narcóticos incluem, dentro da forma preferida de realização, alfentanila, alfaprodina, anileridina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, codeína, diacetildiidromorfina, diacetilmorfina, diidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fentanila, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometorfano, levorfano, levorfanol, meperidina, metazocina, metadona, metorfano, metopona, morfina, nalbufina, extratos de ópio, extratos de fluido de ópio, ópio formado em pó, ópio granulado, ópio bruto, tintura de ópio, oxicodona, oximorfona, paregórico, pentazocina, petidina, fenazocina, piminodina, propoxifeno, racemetorfano, racemorfano, sulfentanila, tebaína e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos agentes precedentes.
Outros exemplos de agentes analgésicos narcóticos incluem acetorfma, acetildiidrocodeína, acetilmetadol, alilprodina, alfracetilmetadol, alfameprodina, alfametadol, benzetidina, benzilmorfma, betacetilmetadol, betameprodina, betametadol, betaprodina, clonitazeno, codeína metilbromida, codeína-N-óxido, ciprenorfma, desomorfina, dextromoramida, diampromida, dietiltiambuteno, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiamubuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, drotebanol, etanol, etilmetiltiambuteno, etonitazeno, etorfina, etoxeridina, furetidina, hidromorfinol, hidroxipetidina, quetobemidona, levomoramida, levofenacilmorfano, metildesorfina, metildiidromorfina, morferidina, morfina, metilpromida, metilsulfonato de morfina, morfina-N-óxido, mirofma, naloxona, naltihexona, nicocodeína, nicomorfma, noracimetadol, norlevorfanol, normetadona, normorfma, norpipanona, pentazocaína, fenadoxona, fenampromida, fenomorfano, fenoperidina, piritramida, folcodina, proheptazoína, properidina, propirano, racemoramida, tebacona, trimeperidina e os sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes.
Os agentes representativos específicos adicionais analgésicos incluem, por exemplo acetaminofeno (paracetamol); aspirina e outros NSAIDs descritos acima; antagonistas de NR2B; antagonistas de bradiquinina; agentes anti-enxaqueca; anti-convulsivos tal como oxcarbazepina e carbamazepina; anti-depressivos (tal como TC As, SSRIs, SNRIs, antagonistas de substância P, etc.); bloqueadores espinhais; pentazocina/naloxona; meperidina; levorfanol; buprenorfina; hidromorfona; fentanila; sufentanila; oxicodona; oxicodona/acetaminofeno, nalbufma e oximorfona. Ainda os agentes adicionais analgésicos incluem agonistas do receptor CB2, tal como AM 1241, antagonistas do receptor capsaicina e compostos que ligam-se à sub-unidade α2δ de canais de cálcio presos por voltagem, tal como gabapentina e pregabalina.
Os agentes anti-enxaqueca representativos para o uso na combinação com um modulador fornecido neste incluem antagonistas CGRP, antagonistas do receptor de capsaicina, ergotaminas e 5-HT, agonistas, tal como sumatripano, naratriptano, zolmatriptano e rizatriptano.
Ainda dentro dos aspectos adicionais, os moduladores fornecidos neste podem ser usados, por exemplo, no tratamento dos distúrbios pulmonares tal como asma, em combinação com um ou mais agonistas receptores de beta(2)-adrenérgico ou antagonistas do receptor leucotrieno (por exemplo, agentes que inibem o CisLT do receptor leucotrieno cisteinila,). Os CisLT, antagonistas incluem montelukast, zafirlukast, e pranlukast.
Para a neuroproteção retinal e o tratamento dos distúrbios oculares, os moduladores do receptor P2X7 podem ser administrados aos olhos em combinação com, por exemplo, um ou mais de um agente que inibem a liberação ATP, um agente que intensificam a conversão de ATP por adenosina e/ou um agente que inibem o influxo de Ca+2 nas células do gânglio retinal. Tais agentes incluem, por exemplo, agonistas do receptor adenosina A3, adenosina A, agonistas do receptor, agonistas ectonucleotidase, agentes de quelação Ca e antagonistas do receptor NMDA.
As dosagens adequadas para o modulador do receptor P2X7 dentro de tais terapia de combinação são no geral como descritos acima. As dosagens e métodos de administração de outras medicações de alivia a dor podem ser observadas, por exemplo, nas instruções do fabricante na Physician's Desk Reference. Em certas formas de realização, a administração da combinação de um modulador com um ou mais medicações de dor adicionais resultam em um redução da dosagem de cada um agente terapêutico requerido para produzir um efeito terapêutico (por exemplo, uma dosagem ou um ou ambos agente podem ser menor do que 3A, menor do que 1/2, menor do que 1/4 ou menos do que 10% de uma dosagem máxima listada acima ou avisada pelo fabricante).
Para o uso na terapia de combinação, as composições farmacêuticas como descrito acima ainda podem compreender uma ou mais medicações adicionais como descrito acima. Em certas tais composições, a medicação adicional é um analgésico. Também fornecido neste são as preparações farmacêuticas acondicionadas que compreendem um ou mais moduladores e uma ou mais medicações adicionais (por exemplo, analgésicos) na mesma embalagem. Tais preparações farmacêuticas acondicionadas no geral incluem (i) um recipiente de aquecimento de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um modulador como 5 descrito neste; (ii) um recipiente de aquecimento de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma medicação adicional (tal como uma medicação de alívio da dor e/ou anti-inflamatória) como descrito acima e (iii) instruções (por exemplo, rotulagem ou uma embalagem inserida) indicando que as composições serão usadas simultaneamente, separadamente 10 ou seqüencialmente para o tratamento ou prevenção de um condição responsiva á modulação do receptor P2X7 no paciente (tal como uma condição em que predomina a dor e/ou inflamação).
Dentro dos aspectos separados, a presente invenção fornece uma variedade de usos in vitro e in vivo não farmacêuticos para os compostos 15 dos moduladores fornecidos neste. Por exemplo, tais compostos podem ser rotulados e usados como sondas para a detecção de localização de receptor P2X7 (nas amostras tal como preparações celulares ou secções do tecido, preparações ou frações destes). Além disso, os moduladores fornecidos neste que compreendem um grupo reativo adequado (tal como um grupo azida, 20 nitro ou aril carbonila) pode ser usado nos estudos de rotulagem por fotoafinidade dos locais de ligação do receptor. Além disso, os moduladores fornecidos neste podem ser usados como controles positivos nos ensaios para a atividade receptora ou como radiotraçadores (por exemplo, nos procedimentos do mapeamento receptor). Por exemplo, um composto 25 modulador pode ser rotulado usando qualquer uma variedade de técnicas bem conhecidas (por exemplo, radiorotuladas com um radionucleotídeo tal como trítio, como descrito neste), e usada como uma sonda para a autoradiografia receptora (mapeamento do receptor) do receptor P2X7 em células cultivadas ou amostras de tecidos, que podem ser realizadas como descrito por Kuhar nas secções 8,1,1 a 8,1,9 dos Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, que as secções são incorporadas neste por referência. Tais procedimentos do mapeamento do receptor também incluem métodos que podem ser usados para caracterizar o receptor P2X7 em 5 pacientes ativos, tal como imagem de tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada da emissão de fóton simples (SPECT).
Os exemplos seguintes são oferecidos por meio da ilustração e não por meio da limitação. A não ser de outra maneira especificada todos os reagentes e solventes são de grau comercialmente padrão e são usados sem 10 purificação adicional. Usando as modificações de rotina, os materiais de partida podem ser variados e as etapas adicionais utilizadas para produzir outros compostos fornecidos neste.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
Preparação de derivados representativos de heteroaril amida
Este exemplo ilustra a preparação dos derivados representativos de heteroaril amida da fórmula I, bem como certos intermediários úteis na preparação de tais compostos. Os dados da caracterização da espectroscopia de massa para os derivados seguintes de heteroaril amida são incluídos na Tabela I, no Exemplo 3,
A. 5-[(AD AMANTAN-1 -ILMETIL)CARBAMOIL]IMIDAZO[ 1,2-A]
PIRIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
Etapa 1, N-fl-AdamantihnetilV6-aminopiridina-2-carboxamida
A uma suspensão de ácido 6-aminopiridina-2-carboxílico (10
g, 72,4 mmol) em DMF (200 mL) em temperatura ambiente, é seqüencialmente adicionado 25,2 mL de DIEA (144,8 mmol), 12 g de 1- admantilmetilamina (72,4 mmol) e 38,4 g de BOP (86,88 mmol). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação é adicionada a 400 mL de gelo/água. filtração permite que o composto do título seja usado em reações subsequentes sem purificação adicional.
Etapa 2. 5-r(adamantan-l-ilmeti0carbamoillimidazor 1,2-alpiridina-2- carboxilato de etila
0
Br
OB EtQH, refluxo
Uma mistura de N-(l-adamantilmetil)-6-aminopiridina-2- carboxamida (19,17 g, 65,2 mmol) e bromopiruvato de etila (9,1 mL, 65,2 mmol) em EtOH (160 mL) é aquecido sob refluxo por 20 horas. Após o 10 esfriamento em temperatura ambiente, o solvente é removido à vácuo. O resíduo é fracionado entre EtOAc e carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, e concentradas. O resíduo marrom é purificado 15 pela re-cristalização de EtOAc e hexanos para dar o composto do título. 1H- RMN (δ, ppm, CDCi3 como padrão interno): 9,03 (s, IH), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,26 (dd, J = 6,9 e 9,0 Ηζ,ΙΗ), 7,17 (d, J = 6,9 Ηζ,ΙΗ), 6,26 (m, IH), 4,45 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,78-1,58 (m, 12H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
B. N-( AD AMANTAN-1 -ILMETIL)-2-(HrDROXIMETIL)IMIDAZO[ 1,2-
A]PIRIDINA-5-CARBOXAMIDA
o o A uma solução de 5-[(adamantan-l-
ilmetil)carbamoil]imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (7,0 g, 18,35
mmol) em THF (100 mL) em temperatura ambiente, é adicionada em porção
às gotas de LiBH4 (799 mg, 36,7 mmol). A mistura resultante é agitada em
temperatura ambiente por 16 horas. A reação é resfriada bruscamente pela
lenta adição de água, seguida pela adição de EtOAc. A camada orgânica é
separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas
orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato
de sódio, e concentradas. O sólido amarelo é purificado pela re-cristalização
de DCM para dar o composto do título.
C. N-(ADAMANTANILMETIL)-2-(CLOROMETIL)IMIDAZO[ 1,2-
A]PIRIDINA-5-CARBOXAMIDA
o o
SOCl2
N-(Adamantan-l-ilmetil)-2-(hidroximetil)imidazo[ 1,2- a]piridina-5-carboxamida (4,4 g, 12,96 mmol) é tratado com 10 mL de cloreto de tionila em temperatura ambiente por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é = removido à vácuo para dar o composto do título como este sal de HCl.
D. [(3 R)-1 -( { 5 - [(AD AMANTAN-1 -ILMETIL) CARBAMOIL]
IMID AZO[ 1,2-A]PIRIDIN-2-IL}METIL)PIRROLIDIN-3- IL]CARB AMATO DE TERC-BUTILA
o
H
Uma mistura de N-(adamantanilmetil)-2-
(clorometil)imidazo[l,2-a]piridina-5-carboxamida (sal HCl, 700 mg, 1,78 mmol), (3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (496 mmol, 2,66 mmol) e carbonato de potássio (615 mg, 4,45 mmol) em DMF (25mL) é agitado em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e 5 salmoura, secadas em sulfato de sódio, e concentradas. A purificação do resíduo pela cromatografia em gel de sílica (10% de MeOH, 1% de NH4OH em DCM) permite que o composto do título. 1H-RMN (δ, ppm, CDCi3 como padrão interno): 8,35 (s, IH), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 7,2 e 9,0 Ηζ,ΙΗ), 7,08 (d, J = 6,9 Ηζ,ΙΗ), 6,33 (t, J = 5,7 Hz, IH), 4,16 (m, IH), 3,85 10 (d, J = 13,5 Hz, IH), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, IH), 3,2 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91- 2,64 (m, 2H), 2,44-2,21 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,77 -1,58 (m, 15H), 1,41 (s, 9H).
E. N-(AD AMANT AN-1 -ILMETIL)-2- {[(3R)-3-AMINOPIRROLIDIN-1 -
IL]METIL}IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDINA-5-CARBOXAMIDA
o
HCl
Uma solução de [(3R)-l-({5-[(adamantan-l-
ilmetil)carbamoil]imidazo[l,2-a]piridin-2-il}metil)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (411 mg, 0,81 mmol) em MeOH (4 mL) é tratado com 2 mL de solução de HCl em 1,4-dioxina (4,0 M, 8 mmol) por 16 horas em temperatura ambiente. O solvente é removido à vácuo para dar o composto do título como este sal de HCl.
F. ÁCIDO 5-{[(l-ADAMANTILMETIL)AMINO]CARBONIL} IMID AZO[ 1,2-A]PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO A uma solução de 5-[(adamantan-l- ilmetil)carbamoil]imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (852 mg, 2,3 mmol) em MeOH (10 mL), é adicionada 1 mL de 10 N de solução aquosa NaOH. A mistura de reação é aquecida a 50°C por 4 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente, o solvente é removido à vácuo. O resíduo é diluído com água, e acidificado com 2 N de solução aquosa de HCl até o pH = 3. A filtração permite que o composto do título.
G. N-(ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-2- {[(3R)-3-AMINOPIRROLIDIN-1 - .
IL]CARBONYL}IMIDAZO[l,2-A]PIRIDINA-5-CARBOXAMIDA
u
+ hiO Ji / I-bqP- (I-Pr)2NBlDMF 'ν"η\| 2. HCI emdioxina,MeOH
HU
A uma solução de ácido 5-{[(l-adamantilmetil) amino]carbonil}imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxílico (25 mg, 0,071 mmol) em DMF (2 mL) é seqüencialmente adicionado 0,05 mL de DIEA, 15,8 mg de (3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,085 mmol) e 37,6 mg de BOP (0,085 mmol). Após a agitação por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, e concentradas. A purificação do resíduo por PTLC (8% de MeOH, 1% de NH4OH em DCM) permite que o composto do título.
Uma solução do produto obtido a partir da reação acima (31,1 mg, 0,06 mmol) em MeOH (0,5 mL) é tratada com 0,2 mL de solução de HCl em 1,4-dioxina (4,0 M, 0,8 mmol) por 16 horas em temperatura ambiente. O solvente é removido à vácuo para dar o composto do título como este sal de HCl.
H. N-(ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-2- {[2-(DIMETILAMINO)ETOXI] METIL} IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDINA-5-CARBOXAMIDA
o
Ji KOBu-f, THF1 refluxo
A uma solução de N,N-dimetiletianolamina (12,5 mg, 0,14 mmol) em THF (2 mL), é adicionada 0,14 mL de solução de terc-butóxido de potássio em terc-butanol (1,0 M, 0,14 mmol), seguida por 25 mg de N- (adamantanilmetil)-2-(clorometil)imidazo[l,2-a]piridina-5-carboxamida (0,07 10 mmol). A mistura de reação é aquecida sob refluxo por 2 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente, a reação é diluída com água e EtOAc. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, e concentradas. O resíduo é purificado por PTLC 15 para dar o composto do título. 1H-RMN (δ, ppm, CDCi3 como padrão interno): 8,40 (s, IH), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,17 (dd, J = 6,8 e 8,7 Hz,IH), 7,10 (d, J = 7,0 Hz,IH), 6,48 (m, IH), 4,16 (m, IH), 4,71 (s, 2H), 3,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 6,3 Hz, IH), 2,85 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,02 (m, 3H), 1,76-1,58 (m, 12H), 1,41 (s, 9H).
I. ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO {5 - [(AD AMANT AN-1 -ILMETIL)- C ARB AMOIL] -IMID AZO [ 1,2-A]PIRIDIN-2-IL} - ACÉTICO Uma mistura de N-(l-adamantilmetil)-6-aminopiridina-2- carboxamida (1,4 g, 4,9 mmol) e 4 éster etílico do ácido-cloro-3-oxo-butírico (808 mg, 4,9 mmol) em EtOH (20 mL) é aquecido sob refluxo por 20 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente, o solvente é removido à vácuo. O resíduo é fracionado entre EtOAc e carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, e concentradas. O resíduo marrom é purificado pela re-cristalização de 2% de MeOH em CH2Ci2 para dar o composto do título. 1H-RMN (δ, ppm, CDCl3 como padrão interno): 8,39 (s, IH), 7,71 (d, IH), 7,16 (t,lH), 7,06 (d, IH), 6,22 (m, IH), 4,20 (q, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,20 (d, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,78-1,58 (m, 12H), 1,28 (t, 3H).
J. ÁCIDO {5-[(ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-CARBAMOIL] IMIDAZO [ 1,2-A]PIRIDIN-2-il} - ACÉTICO
0=\
OH
Uma mistura de éster etílico do ácido {5-[(adamantan-l- ilmetil)-carbamoil]-imidazo[l,2-a]piridin-2-il}-acético (850 mg, 2,15 mmol) e NaOH (50 mg, 12,8 mmol), em MeOH (10 mL) e água (2 mL), é aquecido a 50°C por 1 hora. Após o esfriamento em temperatura ambiente, o solvente é removido à vácuo. O resíduo é diluído com água, e acidificado com 2 N de solução aquosa de HCl até o pH = 3, filtração permite que o composto do título.
K. ÁCIDO 2-[2-((R)-3-METIL-PIPERAZIN-1 -IL)-2-OXO-ETIL]-
IMID AZO[ 1,2-A]PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -
ILMETIL)-AMIDA
o
5
A uma solução de ácido {5-[(adamantan-l-ilmetil)-carbamoil]-
imidazo[l,2-a]piridin-2-il}-acético (40 mg, 0,1 mmol) em DMF (1 mL) é seqüencialmente adicionado (R)-2-metil-piperazina (43 mg, 0,44 mmol) e 96 mg de BOP (0,2 mmol). Após a agitação por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com EtOAc e água. A camada 10 orgânica é separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura; secadas em sulfato de sódio, e concentradas. A purificação do resíduo por PTLC (10% de MeOH, 1% de NH4OH em DCM) permite que o composto do título.
L. ÁCIDO 2-(2-HIDROXI-ETIL)-IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDINA-5- CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-AMIDA
ilmetil)-carbamoil]-imidazo[l,2-a]piridin-2-il}-acético (65 mg, 0,16 mmol) em THF (5 mL) em temperatura ambiente, é adicionada em porção às gotas de LiBH4 (10 mg, 0,46 mmol). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação é resfriada bruscamente pela lenta adição de
OH
A uma solução de éster etílico do ácido {5-[(adamantan-l- água, seguida pela adição de EtOAc. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é deixada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, e concentradas. A purificação do resíduo por PTLC (10% de MeOH em DCM) do composto do título.
M. ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 5-[(ADAMANTAN-1-ILMETIL)- CARBAMOIL]-6-CLORO-IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO Etapa 1. Ácido 3,6-Dicloro-piridina-2-carboxílico (adamantan-l-ilmetilV amida
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do
campo de edição.
Uma mistura de ácido 3,6-dicloro-piridina-2-carboxílico (1,92 g, 0,01 mol), 1-admantilmetilamina (1,65 g, 0,01 mol), TEA (2,02 g, 0,02 mol) e DMC (2,03 g, 0,012 mol) em DCM (20 mL) é agitada em temperatura 15 ambiente por 2 horas. A reação é resfriada bruscamente com NaHCO3j A camada orgânica é separada e secada em Na2SO4, pela cromatografia de gel em sílica (hexanos/EtOAc 3:1) para dar o composto do título.
Etapa 2. Ácido 6-Azido-3-cloro-piridina-2-carboxílico (adamantan-l-ilmetilV amida
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do
campo de edição.
Uma mistura de ácido 3,6-dicloro-piridina-2-carboxílico (adamantan-l-ilmetil)-amida (1,0 g, 2,95 mmol) e NaN3 (0,23 g, 3,54 mmol) em DMF (10 mL) é aquecido a 100°C durante a noite, e então esfriado em 25 temperatura ambiente. A água (20 mL) é adicionada. A fase aquosa é extraída com EtOAc/hexanos (1:1, 3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, e secadas em anidrido Na2SO4j cromatografia de gel em sílica (hexanos/EtOAc 2:1) para dar o composto do título e recuperar alguns materiais de partida. Etapa 3. 6-Amino-3-cloro-piridina-2-carboxílico ácido (adamantan- 1-ilmetil)- amida
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
A uma solução de ácido 6-azido-3-cloro-piridina-2-carboxílico
(adamantan-l-ilmetil)-amida (0,34 g, 0,98 mmol) em THF (10 mL) é adicionada PPh3 (0,31 g, 1,18 mmol). A solução é agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O solvente é removido. 90% de AcOH (10 mL) é adicionada, e a solução resultante é aquecida a IOO0C durante a noite. A 10 remoção dos solventes dão um resíduo. A cromatografia de gel em sílica (hexanos/EtOAc 2:1) dá o composto do título.
__r
Etapa 4. Ester etílico do ácido 5-IYAdamantan-l-ilmetil)-carbamoil-6-cloro- imidazol 1,2-alpiridina-2-carboxílico
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Uma solução de ácido 6-amino-3-cloro-piridina-2-carboxílico (adamantan-l-ilmetil)-amida e éster etílico do ácido 3-bromo-2-oxo- propiônico em EtOH (1 mL) é aquecido por refluxo por 2 horas, em que o período da reação seja completa. PTLC (EtOAc/hexanos 1:1) dá o composto do título.
N. ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 5-(4-METIL-2-FENIL- PENTILC ARB AMOIL)-IMID AZO [ 1,2-A]PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO Etapa 1. Ácido 6-Aminopiridina-2-carboxílico (4-metil-2-fenil-pentilVamida Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
A uma suspensão de ácido 6-aminopiridina-2-carboxílico (3,69 g, 0,0267 mol), 4-metil-2-fenil-pentilamina, sal HCl (5,72 g, 0,0267 mol) e TEA (6,75 g, 0,0668 mol) em DMF (30 mL) é adicionada PyBop (16,7 g, 0,0534 mol). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite, resfriada bruscamente com NaHCO3, extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A solução orgânica combinada é lavada com água (50 mL), e secada em Na2SO4i por cromatografia de gel em sílica (TEA/EtOAc 2:100) para dar o composto do título.
Etapa 2. éster etílico do ácido 5-(,4-metil-2-fenil-pentilcarbamoilV imidazol 1,2-alpiridina-2-carboxílico
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Este composto é preparado do ácido 6-aminopiridina-2- carboxílico (4-metil-2-fenilpentil)-amida essencialmente como descrito no Exemplo 1M, etapa 4.
O. ÁCIDO 2-CLOROMETIL-IMIDAZO[l,2-A]PIRIDINA-5-
CARBOXÍLICO (4-METIL-2-FENILPENTIL)-AMIDA
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do ^ 15 campo de edição.
Este composto é preparado pela reação de ácido 6- aminopiridina-2-carboxílico (4-metil-2-fenil-pentil)-amida com 1,3- dicloroacetona essencialmente como descrito no Exemplo 1M, etapa 4.
P. ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO [5-(4-METIL-2-FENIL- PENTILC ARB AMOIL)-IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDIN-2-il]-ACÉTICO
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição
Este composto é preparado pela reação de ácido 6- aminopiridina-2-carboxílico (4-metil-2-fenil-pentil)-amida com éster etílico do ácido 4-cloro-3-oxo-butírico essencialmente como descrito no Exemplo 1M, etapa 4.
Q. ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 2-{5-[(ADAMANTAN-1 -ILMETIL)- CARBAMOIL]-IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDIN-2-IL} - METASSULFÔNICO
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Uma solução de ácido 2-(2-hidroxi-etil)-imidazo[l,2- a]piridina-5-carboxílico (adamantan-l-ilmetil)-amida (177 mg, 0,5 mmol), cloreto de metanosulfonila (63 mg, 0,55 mmol) e TEA (101 mg, 1,0 mmol) 5 em DCM (5 mL) é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação é resfriada bruscamente com NaHCO3. As duas camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com DCM (2x3 mL). A solução orgânica combinada é lavada com água (5 mL), e secada em Na2SO4j cromatografia de gel em sílica (MeOH/EtOAc 5:100) para dar o composto do título.
R. ÁCIDO 2-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1 -YL)-ETIL]-
IMIDAZO [1,2-A]PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -
ILMETIL)-AMIDA
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-{5-[(adamantan-l-
ilmetil)-carbamoil]-imidazo[l,2-a]piridin-2-il}-metassulfônico (43 mg, 0,1 mmol), éster terc-butila do ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (19 mg, 0,1 mmol) e Cs2CO3 (49 mg, 0,2 mmol) em ACN é agitada sob refluxo durante a noite. PTLC (EtOAc/TEA 100/2) dá o produto protegido por BOC, que é 20 dissolvido em EtOAc (2 mL). 4 N de HCl em dioxano (0,15 mL, 0,6 mmol) é adicionada a uma solução. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A remoção do solvente dá o composto do título.
S. ÁCIDO 2-[2-(4-AMINO-PIPERIDIN-1 -IL)-ETIL]-IMIDAZO[ 1,2-
A]PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-AMIDA Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do
campo de edição.
Este composto é preparado essencialmente como descrito no
Exemplo IR.
T. ÁCIDO 2-[2-(3-AMINO-PIPERIDIN-1 -IL)-ETIL]-IMIDAZO[ 1,2- A]PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-AMIDA
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Este composto é preparado essencialmente como descrito no
Exemplo IR.
U. ÁCIDO 2-[2-(PIPERIDIN-4-ILAMINO)-ETIL]-IMIDAZO[l,2-
A]PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-AMIDA
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Este composto é preparado essencialmente como descrito no
Exemplo IR.
V. ÁCIDO 2-[2-(4-HIDROXI-PIPERIDIN-1 -IL)-ETIL]-IMIDAZO[1,2- A]PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-AMIDA
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-{5-[(adamantan-l- ilmetil)-carbamoil]-imidazo[l,2-a]piridin-2-il}- metassulfônico (43 mg, 0,1 mmol), 4-hidroxi-piperidina (11 mg, 0,1 mmol) e CS2CO3 (49 mg, 0,2 mmol) em ACN é agitada sob refluxo durante a noite. O PTLC (EtOAc/TEA 100/2) dá o composto do título.
W. ÁCIDO 2- [2-( 1,3 -DIOXO-1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IL)-ETIL]-
IMIDAZOfl ,2-A]PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1 -
ILMETIL)-AMIDA
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Uma solução de ácido 2-(2-hidroxi-etil)-imidazo[l,2- a]piridina-5-carboxílico (adamantan-l-ilmetil)-amida (150 mg, 0,42 mmol), ftalimida (62 mg, 0,42 mmol), PPh3 (132 mg, 0,5 mmol) e DIAD (101 mg, 0,5 mmol) em THF (10 mL) é agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação é concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica (hexanos/EtOAc 1:1) para dar o composto do título.
X. ÁCIDO 2-(2-AMINO-ETIL)-IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDINA-5- CARBOXÍLICO (ADAMANTAN- 1-ILMETIL)-AMIDA
Erro! O objetos não podem ser criados a partir dos códigos do campo de edição.
Uma solução de ácido 2-[2-(l,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2- il)-etil]-imidazo[l,2-a]piridina-5-carboxílico (adamantan-l-ilmetil)-amida (100 mg, 0,21 mmol) e NH2NH2 (14 mg, 0,42 mmol) em EtOH é agitada sob refluxo por 4 horas. PTLC (EtOAc/MeOH/TEA 100/20/5) dá o composto do título.
EXEMPLO 2
Síntese de derivados adicionais representativos de heteroaril amida
Este exemplo ilustra a síntese de derivados adicionais representativos de heteroaril amida da fórmula I, bem como certos intermediários úteis na preparação das tais compostos.
A. 5-AMINOIMIDAZO[l,2-A]PIRIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
Uma mistura de 2,2 g de 2,6-diaminopiridina em 50 mL de EtOH é tratada com 4,2 g de 3-bromopiruvato de etila em temperatura ambiente. A mistura resultante é submetida novamente a refluxo com agitação por 2 horas. Após a remoção do solvente à vácuo, o resíduo é tratado com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraído com EtOAc. Após a secagem em sulfato de magnésio o solvente é removido à vácuo. O resíduo é cromatografado em gel de sílica com EtOAc como o eluente para produzir o composto do título após a trituração com EtOAc.
B. 5-[(ADAMANTAN-1 -ILACETIL)AMINO]IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDINA- 2-CARBOXILATO DE ETILA Uma mistura de 50 mg de (5-amino) imidazo[l,2-a]piridina-2- earboxilato de etila e 1 mL de uma solução de 0,3 M de cloreto de 1- adamantilacetila em dicloroetano é aquecida a 80°C por 16 horas. A mistura é vertida em uma solução de bicarbonato de sódio saturado e o produto é extraído com EtOAc. Após a secagem em sulfato de magnésio o solvente é removido à vácuo. O resíduo é cromatografado em gel de sílica para produzir o composto do título.
C. 2-(5-(( AD AMANTAN-1 -ILMETIL)CARBAMOIL)H-IMIDAZO[ 1,2- A]PIRIDIN-2-YL)-3 -FENILPROP ANOATO DE ETILA
Uma mistura de éster etílico do ácido {5-[(adamantan-l-
ilmetil)-carbamoil]-imidazo[l,2-a]piridin-2-il}-acético (442 mg, 1 mmol) e benzil bromida (171 mg, I mmol) em anidrido THF (10 mL) sob nitrogênio é esfriado a -78°C. Uma solução de terc-butóxido de potássio (I mL, IM em THF) adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a 15 noite. A reação é resfriada bruscamente pela adição do cloreto de amônio saturado, e o produto é extraído com EtOAc. Os extratos são lavados com salmoura, secados em anidrido de sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em sílica para produzir o composto do título.
D. ÁCIDO 2-(5-((ADAMANTAN-l -ILMETIL CICLO- HEXILMETIL)CARB AMOIL)H-IMIDAZO[ 1,2-A]PIRIDIN-2-il)-3- FENILPROPANÓICO
O composto do título é preparado a partir de 2-(5-((adamantan- l-ilmetil)H-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-3-fenilpropanoato de etila
essencialmente como descrito na preparação J do Exemplo 1.
E. ÁCIDO 2-[2-(lH-TETRAZOL-5-IL)-ETIL]-IMIDAZO[l,2-A]PIRIDINA- 5-CARBOXÍLICO (ADAMANTAN-1-ILMETIL)-AMIDA
Etapa 1. Ácido 2-(2-Ciano-etil)-imidazo[l,2-a]piridina-5-carboxílico (adamantan-l-ilmetil)-amida (2)
Método A:
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-{5-[(adamantan-l- ilmetil)-carbamoil]-imidazo[l,2-a]piridin-2-il}-metassulfônico (1) (2,74 g, 6,35 mmol) e cianido de sódio (0,373 g, 7,62 mmol) em DMSO (30 mL) é agitada a 90°C por 3 horas, então esfriado em temperatura ambiente. A mistura é vertida em água (90 mL). A fase aquosa é extraída DCM (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada é lavada com I N de NaOH e salmoura, e secada em Na2SO4j a remoção do solvente para dar o composto do título.
Método B:
A uma solução de acetonitrila (1,64 g, 40 mmol) em THF (80 mL) é adicionada n-BuLi (16 mL, 40 mmol, 2,5 M) em hexanos de - 78 a - 70°C em 20 minutos. A mistura é agitada a - 78°C por 30 minutos. Uma solução de ácido 2-clorometil-imidazo[l,2-a]piridina-5-carboxílico 10 (adamantan-l-ilmetil)-amida (3) (3,58 g, 10 mmol) em THF (20 mL) é adicionada abaixo -70°C. A mistura é agitada a - 78°C por 1,5 horas, e resfriada bruscamente com NH4Ci (20 mL) a - 78°C. A temperatura é elevada em temperatura ambiente, e as duas camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica combinada é lavada com 15 salmoura, e secada em Na2SO4j a remoção do solvente dá um resíduo que é purificado pela cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc/TEA 50/50/1 a EtOAc/TEA 100/1) para produzir o composto do título.
Etapa 2. Ácido 2-[2-(lH-Tetrazol-5-il)-etil]-imidazo[l,2-a]piridina-5- carboxílico (adamantan-l-ilmetil)-amida (4)
A uma solução de 2 M de trimetilalumínio (4,14 mL, 8,28
mMol) em tolueno é adicionado azidotrimetilsilano (0,95 g, 8,28 mmol) a 0°C, e a mistura resultante é agitada por 5 minutos. Uma solução de ácido 2- (2-ciano-etil)-imidazo[ 1,2-a]piridina-5-carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)- amida (2) (1 g, 2,76 mmol) em tolueno (20 mL) é adicionado ao frasco em 20 minutos na mesma temperatura. A mistura é aquecida em temperatura ambiente, então aquecida a 80°C durante a noite. A reação é esfriada a 0°C, e resfriada bruscamente com 6 N de HCi. A fase aquosa é ajustada ao pH 4-5. As duas camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída com EtOAc (12 x 50 mL). A fase orgânica combinada é secada em Na2SO4. A remoção do solvente dá o composto do título.
representativos de heteroaril amida da fórmula I, bem como certos intermediários úteis na preparação das tais compostos.
(0,264g, 1,0 mmol) é adicionado ao 3,3-dimetoxipropionato de etila (0,296 g, 2,0 mmol). A piperidina (5 μΕ) e EtOH (5 mL) são então adicionados e o frasco é aquecido por refluxo durante a noite. Em temperatura ambiente, o monoidrato do ácido p-toluenossulfônico (15 mg) é adicionado e a reação é retomado ao refluxo por 6 horas. Em temperatura ambiente, recentemente o 20 K2CO3 em pó (0,415g, 3,0 mmol) é adicionado e a reação é aquecida por refluxo durante a noite. A reação é então concentrada por secura e o resíduo é triturado com CHCi3 (10 mL) e novamente concentrado por secura. O resíduo é tratado com POCi3 (2,0 mL, 21,5 mmol) e aquecido a 90°C por 1,5 horas, e então a 115°C por 1 hora. Em temperatura ambiente, a reação é concentrada 25 por secura, e então dissolvida em CH2Ci2 e lavada com NaHCO3 (saturado) seguida por salmoura. A solução orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e
EXEMPLO 3
Síntese de derivados adicionais representativos de heteroaril amida
Este exemplo ilustra a síntese de derivados adicionais
A. ÁCIDO IMIDAZO[l,2-A]PIRIMIDINA-5-CARBOXÍLICO
(ADAMANTAN-1 -ILMETIL)-AMID A Etapa 1, 5-Cloro-imidazor 1,2-alpirimidina concentrada por secura. O resíduo é purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando EtOAc para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz5 CDC13 com 5% CD3OD (v/v)) δ 8,44 (dd, J = 6,8, 0,8, 1 H), 7,70 (d, J = 0,8, 1 H), 7,57 (bs, 1 H), 6,92 (dd, J = 6,8, 0,8, IH). Etapa 2. Ácido imidazor 1,2-a1pirimidina-5-carboxílico Tadamantan-I-Ilmetil)- amida
Em um frasco de dracma 1/2, 5-cloro-imidazo[l,2- a]pirimidina (20,2 mg, 0,13 mmol), Zn(CN)2 (9,3 mg, 0,079 mmol), Pd2(dba)3 (3,0 mg, 0,003 mmol) e DPPF (3,6 mg, 0,006 mmol) são tratados com DMF (300 4L) e H2O (3 μΕ). O frasco é submetido ao fluxo e então selado sob argônio e aquecido a 120°C durante a noite. Em temperatura ambiente, o frasco é tratado com NaOH (1 M, 0,5 mL) e /-PrOAc (0,5 mL), e a super camada orgânica é purificada por intermédio da cromatografia trocadora de cátion forte. Esta solução eluída em base é concentrada por secura e tratada com HCi (cone., 0,1 mL) e agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então a IOO0C por 1 hora adicional. A reação é concentrada por secura sob uma corrente de nitrogênio e tratada com cloridreto de adamantan-1-il- metilamina (8,1 mg, 0,040 mmol), TEA (10% (v/v) ACN, 200 μί), e cloreto de 2-cloro-l,3-dimetil-4,5-diidro-3H-imidazólio (0,2 M de ACN, 200 μι, 0,040 mmol). A reação é selada sob nitrogênio e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O NaOH (1M, 0,5 mL) e /-PrOAc (0,5 mL) são adicionados, e a super camada orgânica é removida e concentrada por secura. O resíduo é purificado por intermédio da cromatografia em gel de sílica usando EtOAc seguida por TEA / MeOH / EtOAc (2,5:2,5:95% v/v/v) para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCj3) δ 1,59 (m, 6 H), 1,64 (m, 3 H), 1,72 (m, 3 H), 1,99 (m, 3 H), 3,18 (d, J = 6,4, 2 H), 7,68 (d, J = 1,2, I Η), 7,83 (d, J = 6,8, I Η), 7,99 (d, J = 1,6, I Η), 8,12 (bs, I Η), 8,58 (d, J = 6,8, I Η).
Β. DERIVADOS ADICIONAIS REPRESENTATIVOS DE HETEROARIL AMIDA
Usando as modificações de rotina, os materiais de partida
podem ser variados e as etapas adicionais utilizados para produzir outros compostos fornecidos neste. Os compostos listados na Tabela I são preparados usando certos métodos. Brevemente, o compostos na Tabela I são sintetizados pela ligação de DMC (2 eq) do ácido carboxílico (1,2 eq) e amina (1,0 eq):
O O
JL R2^ ^R3 U R3
FM^vOH + N _^ R1^N/R3
R2
A amina (0,2 M em tolueno; 0,10 mL) e ácido (0,2 M em DMA; 0,12 mL) são adicionados a um frasco junto com DMC 3 (0,2 M em ACN, recentemente preparado; 0,2 mL) e TEA (0,3 M em tolueno; 0,10 mL) são adicionado em um frasco e incubado em temperatura ambiente por 16 15 horas. A mistura de reação é então extraída com I N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A super camada orgânica é removida e concentrada por secura. O resíduo é purificado por intermédio da cromatografia de extração de fase sólida eluindo-se com 25% de MeOH/EtOAc (4,0 mL) para produzir o composto do título.
Na coluna da Tabela I rotulada por "IC5o" um indica que o
IC5O determinado como descrito no Exemplo 4A é 2 micromolar ou menos (isto é, a concentração de tais compostos que é requerida para fornecer uma diminuição de 50% na resposta da fluorescência das células expostas por 80 μΜ de (2'(3')-0-(4-benzoil-benzoil)adenosina 5'-trifosfato é 2 micromolar ou menos).
Os dados da espectroscopia de massa na Tabela I é MS Electrospray, obtido no modo do íon positivo usando uma micromassa de Time-of-Flight LCT (Watters Corp.; Milford, MA), equipado com uma bomba de watters 600 (watters Corp.; Milford, MA), detector de matriz fotodiodo watters 996 (Watters Corp.; Milford, MA), e uma autoamostra de Gilson 215 (Gilson, Inc.; Middleton, WI). MassLynx™ (Watters Corp.; Milford, MA) software versão 4.0 com o processamento de OpenLynx Global Server™, OpenLynx™ e AutoLynx™ é usado pela coleção de dados e análise. As condições MS são como as seguintes: voltagem capilar = 3,5 kV; voltagem do cone = 30 V, temperatura da fonte e dessolvatação = 350°C e 120°C, respectivamente; faixa da massa = 181 a 750 com um período de varredura de 0,22 segundos e um atraso de intervarredura de 0,05 segundos.
O volume da amostra de 1 microlitro é injetado em uma coluna de 50 x 4,6 mm Chromolith SpeedROD RP-18 (Merck KGaA, Darmstadt, Germany), e eluído usando um gradiente linear de fase 2 em uma taxa de fluxo de 6 ml/minuto. A amostra é detectada usando a contagem da absorbância total na faixa 220 a 340nm UV. As condições da eluição são: fase movél A - 95% de água, 5% de MeOH com 0,05% de TFA; fase móvel B - 5% de água, 95% de MeOH com 0,025% de TFA. O seguinte gradiente é usada: 0 a 0,5 minutos, 10 a 100% de B, aquecido a 100% de B a 1,2 minuto, retomado a 10% de B a 1,21 minuto. O injetado pelo ciclo injetor é de 2,15 minuto.
Os dados da espectroscopia de massa é fornecidas como (M+l) na cabeçalho da coluna "MS." O período de retenção, em minutos, é fornecido no cabeçalho da coluna da temperatura ambiente. Será aparente que, ambos dentro da Tabela I e por toda parte neste, uma amina indica ^ e o mesmo como H . Tabela I
Composto
Heteroaril Amidas Representativas Nome
N-(adamantan-1- ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
etif 5-[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imidaz o[1,2-a]piridina-2- carboxilato
MS R-T ICsn
310,20 1,22
382,18 1,36
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
(hidroximetil)imidazo[1, 340,19
2-a]piridina-5-
carboxamida
1,22
etil {5-[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]innidaz o[1,2-a]piridin-2-
i IJacetato
396,20 1,26
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(piperazin-1 - ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
408,24 1,17 Composto
Nome
MS R1 ICi
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-
hidroxietil)imidazo[1,2- 354,21 1,22
a]piridina-5-
carboxamida
:50
10
Éster etílico de ácido5- [(adamantan-1 -ilmetil)- carbamoil]-6-cloro- 416,14 1,37 imidazo[1,2-a]piridina-
2-carboxílico
5-N-(adamantan-1- ilmetil)—(2-
hidroxietil)imidazo[1,2- 397,20 1,27
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)—(2-hidroxietil)—
metilimidazo[1,2- 411,21 1,26
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ílmetil)—(2-
aminoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
396,22 1,22 Composto
H3C
Nome
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—[2-
(dimetilamino)etil]imida
zo[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
[(isobutilamino)metil]imi dazo[1,2-a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[4-(2-
hidroxietil)piperazin-1 -
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
etil 5-[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]-3- cloroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato
MS Rt ICjn
424,25 1,22
395,27 1,25
452,26 1,17
367,20 1,29
416,14 1,34 Composto
Nome
Ácido {5-[(adamantan-
1-ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin-2- il}acético
MS
R7 IC;
368,16 1,23
50
-CH,
CH,
CH,
/ TH
H3C 3
.o
H3C
N—CH,
423,24 1,28
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(etilamino)-
2-oxoetil]imidazo[1,2- 395,22
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-
(isobutilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-{[2-
(dimetilamino)etil]amin
o}-2-
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-{[2-
(dimetilamino)-2-
oxoetil]amino}-2-
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
1,2
452,22 1,22 Composto Nome MS R1 ICjjj
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-({2-[(2-
metoxietil)(metil)amino]
21 ,A0 0 -2-oxoetil}amino)-2- 496,21 1,21
oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-Ç2-[(2- morfolin-4-il-2-
22 __ ι/^O Vi_, oxoeti!)amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(3-amino-
3-oxopropil)amino]-2-
NH2 oxoetil}imidazo[1,2- u a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(2-amino-
N .0
\_Il 2-oxoetil)aminol-2-
\ 423,23 1,26
MH2 oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(2-amino-
1-metil-2-
oxoetil)amino]-2- 438,20 1,2
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(2- hidroxietil)aminol-2-
411,21 1,21
'oh oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida Composto Nome MS Rj ICsn
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(3- hidroxipropil)amino]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
425,22 1,21
quiial
1 ya
H N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-{[(2R)-2- hidroxipropillamino}-2-
28 κ κ ; 42523 1 22
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
quiral
N
H
^-j—-OH
CH:3 N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-{[(2S)-2- hidroxipropillamino}-2-
29 KKi/ 42522 1 21
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- OH ilmetil)-2-{2-[(2-
hidroxibutil)amino]-2- '3 oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
CH,
439,22 1,24 Composto Nome MS R1 ICj
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3-
hidroxibutil)amino]-2-
-OH oxoetil}imidazo[1,2-
H3C a]piridina-5-
carboxamida
395,22 1,22
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-{[(1 R)-1 - (hidroximetil)-2-
32 metilpropil]amino}-2- 453,24 1,25
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
CH.
'3
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(2- hidroxipropil)amino]-2- OH oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
425,22 1,22
^-(adamantan-l- lmetil)-2-{2-[4- Vo—ch metoximetiOpiperidin- 34 A—. ,N' 'υ * l-il]-2- 479,24 1,26
)xoetil}imidazot1,2- j]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[4-(2- metoxietil)piperidin-1 - il]-2- 493,25 1,27
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
0
\
CH Composto Nome MS R1 IC5q
N-(adamantan-1- Vn-ch3 ilmetil)-2-[2-(4-
metilpiperazin-1 -il)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2- [metil(tetraidrofuran-3- il)amino]-2- 451,22 1,23
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-{[2- (dimetilamino)etil](metil )amino}-2- oxoetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ’CH3 ilmetil)-2-{2-[metil( 1 -
metilpirrolidin-3-
il)amino]-2- 560,73 1,4
3 oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
40 N 0 1-il]-2-
N-(adamantan-1- fskCH3 ilmetil)-2-{2-[3-
(dimetilamino)pirrolidin-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida Composto Nome MS
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[4-(2-
metoxietil)piperazin-1 -
"9CH3 494,24
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(4- CH, metoxipiperidin-1-il)-2-
465,23
oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[4- (metilsulfonil)piperidin-
1-il]-2- 513,17
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- /—\ H ilmetil)-2-{2-[4-
N—S—CH,
\_/ H (metilsulfonil)piperazin-
44 N 0 1 -il]-2- 514,17
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- zCH3 ilmetil)-2-[2-(metil{2-
CH [(metilsulfonil)amino]etil 'n—s=o }amino)-2- 502,18
o oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
R1 IC5O
1,17
1,24
1,21
1,21
1,21 O-CH3
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-oxo-2-(3-
oxopiperazin-1-
il)etil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(3-
metoxipiperidin-1 -il)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt IG
50
450,20 1,21
465,23 1,25
N
S//
NH,
O
CH,
OH
^-(adamantan-l-
lmetil)-2-[2-(4-morfolin-
t-ilpiperidin-1 -il)-2-
>xoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(4- carbamoilpiperidin-1 -il)- 2-oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(3- carbamoilpiperidin-1 -il)-
2-oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(2-
hidroxietil)(metil)amino]
-2-oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
520,24 1,17
368,17 1,2
478,21 1,22
425,21 1,21 Composto
Nome
MS
Et IC
:50
CH,
/ 3
N
-OH
OH
OH
451,21 1,22
451,21 1,22
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3-
hidroxipropil)(metil)ami
no]-2- 367,17 1,21
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(3- hidroxipiperidin-1 -jl)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(4- hidroxipiperidin-1 -il)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(3- hidroxiazetidin-1-il)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(4-hidróxi-
4-metilpiperidin-1 -il)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(2-hidróxi- 2-
metilpropil)(metil)amino 453,22 1,24
]-2-oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
423,21 1,24
465,22 1,23 Composto
Nome
MS
Rt
IC
50
CH,
/ 3
CH,
H3C OH
59
60
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3-hidróxi-
3-
metilbutil)(metil)amino]- 467,22 1,25
2-oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(4-hidróxi-
4-
metilpentil)(metil)amino 481,23 1,25
]-2-oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(3-hidróxi-
3-metilpirrolidin-1-il)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
451,19 1,23
H,C—^ 61 O-
O Cl VN
Cq
Éster etílico de ácido {5-[(Adamantan-1-
ilmetil)-carbamoil]-3- 430,15 1,34
cloro-imidazo[1,2-
a]piridin-2-il}-acético
62
Quiral
CH,
Λ-<ί"
GHi
ferc-butil [(3R)-1-({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imidaz
o[1,2-a]piridin-2-
il}metil)pirrolidin-3-
il]carbamato
508,26 1,25
Ácido
metanossulfônico de 2- {5-[(adamantan-1- ilmetil)-carbamoil]- imidazo[1,2-a]piridin-2- il}-éster etílico
432,17 1,19 64
65
66
Composto O
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-oxo-2-
piperazin-1-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(2- hidroxietil)amino]metil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS
Rt IC
50
436,23 1,12
383,23 1,18
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({[(1S)-2-
hidróxi-1-
metiletil]amino}metil)i midazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
397,24 1,19
67
2-{[(2-
acetamidoetil)amino]m
etil}-N-(adamantan-1-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
424,24 1,19 Composto
Nome
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(piridin-2- ilmetil)amino]metil}imi dazo[1,2-a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
430,22 1,21
IC
:50
69
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
408,25 1,14
71
CH,
72
2-[(3-
acetamidopirrolidin-1-
il)metil]-N-
(adamantan-1- 450,25 1,19
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[3-
(isobutirilamino)pirrolid
in-1- 478,27 1,22
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)—etilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
381,22 1,31 Composto Nome MS R1 ICsn
5-N-(adamantan-1- ilmetil)--
isobutilimidazo[1,2- 409,25 1,35 a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—[2-
CH3
J (dimetilamino)-2-
N\ 438,23 1,29
CH3 oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)—(2-[(2-
CH3 metoxietil)(metil)aminol-
482,23 1,3
^—> 2-oxoetil}imidazo[1,2-
O-CH,
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
fy\J
5-N-(adamantan-1- T ^ \ lmetil)-(2-morfolin-4-il-
76 _____o ^_/ ?-oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5- iicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)--(3-amino-3- oxopropil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)--(2-amino-2-
oxoetil)imidazo[1,2- 410,21 1,26
a]piridina-2,5-
dicarboxamida 424,21 1,27
Composto Nome MS R1 IC5
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)--(2-amino-1- metil-2-
oxoetil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—(3-
hidroxipropil)imidazo[1,2 411,23 1,28
dicarboxamida
Chiral
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)--[(2R)-2-
hidroxipropil]imidazo[1,2 411,23 1,29 -a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—t(2S)-2-
g2 hidroxipropil]imidazo[1,2 411,23 1,28
-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—(2-
hidroxibutil)imidazo[1,2- 425,25 1,31
a]piridina-2,5-
dicarboxamida Composto
85
Nome MS R1 ICsn
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—(3-
hidroxibutil)imidazo[1,2- 425,23 1,3 *
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—[(1 R)-1- (hidroximetil)-2-
439,25 1,33
metilpropil]imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)—(2-
86 J hidroxipropil)imidazo[1,2 411,22 1,29
-a]piridina-2,5- dicarboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)· 2-{[4-(metoximetil) piperidin-1-ill
87 465,25 1,34
carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
CH3 carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)· 2-{[4-(2-metoxietil) piperidin-1-
88 u ...... Λ 479,26 1,35
il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5-
H3C
P carboxamida Composto Nome MS R1 IC50
.CH,
N'
I
CH,
N-(adamantan-1 -ilmetil)· 2-[(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil]imidazo[1,2- 436,24 1,22 a]piridina-5- carboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—metil—
(tetraidrofuran-3- 437,24 1,3
il)imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)—[2-
(dimetilamino)etil]-
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
438,22 1,22
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—metil—(1 -
metilpirrolidin-3- 450,26 1,22
il)imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-{[3-(dimetilamino)
pirrolidin-1-il]
450.25 1,22
carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-{[4-(2-metoxietil)
piperazin-1-il]
480.25 1,23
carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
H3C Composto
Nome MS R1 IC50
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(4-metoxípiperidin-1 - il)carbonil]imidazo[1,2- 451,24 1,33 a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-{[4-(metilsulfonil)
piperidin-1-il]
499.18 1,27
carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-{[4-(metilsulfonil)
piperazin-1-ill
500.18 1,29
carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—metil—[2-
[(metilsulfonil)amino]etilJ 488,19 1,26 *
imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(3-oxopiperazin-1 -
il)carbonil]imidazo[1,2- 436,22 1,27 *
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(3-metoxipiperidin-1 - il)carbonil]imidazo[1,2- 451,23 1,33 * a]piridina-5- carboxamida Composto Nome MS R1 IC5e
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(4-morfolin-4- ilpiperidin-1-
506,26 1,22 *
il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)· 2-[(4-carbamoilpiperidin·
1-il)carbonil] 464,23 1,26 imidazo[1,2-a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(3-carbamoilpiperidin·
1-il)carbonil] 464,24 1,28 * imidazo[1,2-a]piridina-5- carboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—(3-hidroxipropil)*
-metilimidazo[1,2- 500,16 1,27
a]piridina-2,5- dicarboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(3-hidroxipiperidin-1- il)carbonil]imidazo[1,2- 437,24 1,29 * a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)· 2-[(4-hidroxipiperidin-1- il)carbonil]imidazo[1,2- 437,22 1,28 * a]piridina-5- carboxamida Composto
Nome
MS
Rt
IC
50
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(3-hidroxiazetidin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2- 409,24 1,34
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)· 2-[(4-hidróxi-4- metilpiperidin-1 - il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida 5-N-(adamantan-1 - ilmetil)—(2-hidróxi-2- metilpropil)— metilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
451,26 1,28
439,24 1,3
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)—(3-hidróxi-3-
metilbutil)-
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)—(4-hidróxi-4-
metilpentil)--
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)·
2-[(3-hidróxi-3-
metilpirrolidin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
453,26 1,31
467,26 1,32
437,24 1,28 Composto
114
Nome MS R1 ICsn
5-N-(adamantan-1- ilmetil)—metil—[2-
(metilamino)etil]imidaz 424,22 1,22 *
o[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(3R)-3- metilpiperazin-1 -ill-2-
450,26 1,16
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[2-((R)-3-amino- pirrolídin-1 -il)-etil]- imidazo[1,2-alpiridina-
422,28 1,15
5-ácido carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)- amida
2-[2-(4-hidróxi- piperidín-1 -il)-etil]- imidazoíl ,2-alpiridina-
437.27 1,17
5-ácido carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)- amida
2-[2-(4-amino- piperidin-1 -il)-etil]- imidazoM ,2-a]piridina-
436.28 1,15
5-ácido carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)- amida Composto
NH-
NH
Nome
2-[2-(3-amino- piperidin-1 -il)-etil]- imidazo[1,2-a]piridina- 5-ácido carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)- amida
2-[2-(piperidin-4- ilamino)-etil]- imidazo[1,2-a]piridina- 5-ácido carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)- amida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(4-
aminopiperidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
aminopiperidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
50
436,28 1,15
436,27 1,15
422,27 1,17
422,27 1,17
NH2
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(2- aminoetil)amino]metil}i midazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
382,26 1,17 Composto
125
126
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3-
aminopropil)amino]
metil}imidazo[1,2-a]
piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({metil[2-
(metilamino)etil]amino}
metil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt IC
50
396,28 1,17
410,30 1,17
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2-morfolin-
4-iletil)amino]
metil}imidazo[1,2-a]
piridina-5-
carboxamida
452,27 1,18
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2-pirrolidin-
1-iletil)amino]
metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
436,29 1,17 Composto
H3C
128
129
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[2-
(dimetilamino)etoxi]
metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS R1 IC
-50
etil 5-[(4-metil-2- fenilpentil)carbamoil]i midazo[1,2-a]piridina- 2-carboxilato
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
411,25 1,18
394,20 1,34
422,23 1,2
130
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
aminoazetidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
394,26 1,18 397,25 1,08
Composto Nome MS R1 ICsn
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(2- hidroxietil)(metil)amino ]metil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2-
hidroxietil)(isopropil)
amino]metil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
425,28 1,17
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2-
metoxietil)(metil)amino
]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
hidroxipirrolidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
hidroxipiperidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
411,27 1,22
409,25 1,21
423,26 1,22 Composto
Nome
MS
Et IC:
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[bis(2-
hidroxietil)amino]metil} 427,25 1,21 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
50
138
CW
139
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(1,3-dioxo- 1,3-diidro-2H-isoindol- 2-il)etil] imidazo[1,2- a]piridína-5- carboxamida
2-(clorometil)-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
483,14 1,27
370,16 1,27
etil {5-[(4-metil-2- fenilpentil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin-
2-i IJacetato
408,19 1,25 Composto
140
Nome
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(3S)-3- metilpiperazin-1 -il]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
450,23 1,16
IC
:50
CH3
etil {5-[(ciclo-
hexilmetil)
carbamoil]imidazo[1,2- a]piridin-2-il}acetato
344,21 1,19
2-(clorometil)-N-(ciclo-
hexilmetil)
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
306,13 1,21
etil 5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]imidazo [1,2-a]piridina-2- carboxilato
382,17 1,31 Composto
145
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(3-
aminopirrolidin-1-il)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Et IC
:50
436,22 1,16
etil {5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]imidazo [1,2-a]piridin-2- iljacetato
147
148
CH,
N O
CO>.
N O
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-oxo-2- (propilamino)etil] imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-
[(ciclopropilmetil)
amino]-2-oxoetil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-
(ciclopropilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
409,21 1,25
421,21 1,27
407,20 1,24
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(ciclo-
hexilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida Composto
CH0
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-
(isopropilamino)-2-
oxoetil]ímidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-
(ciclobutilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(sec-
butilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-
(ciclopentilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS Rt ICsn
409,22 1,25
421,21 1,26
423,24 1,28
435,24 1,28
V
N-(adamantan-1- CH3 ilmetil)-2~{2-[(2,2- -CH3 dimetilpropil)amino]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
CH,
437,25 1,29 CH.
'J-(adamantan-1- lmetil)-2-{2-[(2- ;toxietil)amino]-2- )xoetil}imidazo[1,2- 3 a]piridina-5- jarboxamida
439,22 1,24 Composto
CHi
Íh,
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(2-
isopropoxietil)amino]-
2-oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-oxo-2-
[(tetraidrofuran-2-
ilmetil)amino]etil}imida
zo[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS R1 IÇ50
453,23 1,26
451,22 1,24
V
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-oxo-2-
[(2,2,2-trifluoroetil)
amino]etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
449,17 1,25
^ \
O—CH,
CH,
N-(adamantan-1- i Imeti l)-2-{2-oxo-2-[(2- propoxietil)amino]etil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-{[1-
(metoximetil)propil]ami
no}-2-oxoetil)
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
453,25 1,27
453,24 1,26 Composto
161
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-{[(1 R,2S)-
2-carbamoil-
ciclopentil]amino}-2-
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
R
IVT
IC
:50
478,23 1,23
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(morfolin-
4-ilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
452,22 1,22
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(azepan-1 - ilamino)-2-oxoetil] imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
CH,
CH,
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(4- isopropilpiperazin-1 -il)- 2-oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
478,25 1,17
CH,
CH,
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-
(dimetilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida Composto Nome MS R1 ICsn
2-[2-(4-acetilpiperazin-
V-^ 1-il)-2-oxoetil]-N-
L o ^—/ CH3 (adamantan-1-
166 ^ N^O 478,21 1,21 *
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- H ilmetil)-2-[2-(4-
^ ^ formilpiperazin-1-il)-2-
oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
464,22 1,21
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2- [etil(metil)amino]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- i Imeti l)-2-[2-(4- CH3 etílpiperazin-1 -il)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
409,23 1,24
464,26 1,16
.CH,
2-[2-(3-
nY 3 acetamidopirrolidin-1- il)-2-oxoetil]-N-
(adamantan-1- 478,21 1,21
ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida Composto
Nome MS Rj ICsn
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(2S)-2-
(metoximetil)pirrolidin-
465,24 1,25
1-il]-2-oxoetil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(2R)-2- (metoximetil)pirrolidin-
172 465,25 1,25
1 1-il]-2-oxoetil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2- [isobutil(metil)amino]-
173 υ 437·27 1.27 ■' 2-oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-oxo-2-[3- (trifluorometil)piperidin
174 _/ 503,20 1,28
-1-il]etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida Composto Nome MS Rt IC
50
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3S)-3-
metoxipirrolidin-1-il]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
CH,
/ 3
o N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[3- (metoximetil)piperidin- 1-il]-2-oxoetil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[2- (metoximetil)piperidin- 1-il]-2-oxoetil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
O-cH N-(adamantan-1-
/—* ilmetil)-2-{2-[3-(2-
metoxietil)piperidin-1- il]-2-oxoetil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
'J-íadamantan-l- lmetil)-2-[2-(4- :iclobutilpiperazin-1- l)-2-oxoetil] midazo[1,2-a]piridina- J-carboxamida
451,25 1,23
479,25 1,26
479,26 1,26
493,25 1,27
490,26 1,17 Composto
Nome
MS
Rt
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-oxo-2- pirrolidin-1-iletil) 421,23
imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
1,24
IC,
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-oxo-2- piperídin-1 -iletil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
435,25 1,26
184
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-morfolin-4- il-2-oxoetil) imidazo 437,23 [1,2-a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-oxo-2-[4- (propionilamino)piperi CH3 din-1 -il]etil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
1,22
^-(adamantan-l-
ch,
CH,
<r
5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(3,3-
dimetilpiperidin-1 -il)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
506,23 1,23
Ί-^auan idi uai i-
N CHJmetil)-2-{2-[4-
o — \—^ isobutirilamino)piperid
^ ~LJ
n-1 -íl]-2-oxoetil} midazo[1,2-a]piridina-
520,25 1,24
463,25 1,3 Composto
187
S5,
CH,
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-
[metil(propil)amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(1,4-dioxa- 8-azaspiro[4,5]dec-8- il)-2-oxoetil] imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3S)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
etil 1-({5-[(adamantan- 1 -ilmetil)
carbamoil]imidazo[1,2- a]piridin-2-il}metil) piperidina-3- carboxilato
MS
Rt
IC
;50
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(pirrolidin-3- iloxi)metil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
423,25 1,26
493,22 1,24
408,25 1,17
479,25 1,25
409,24 1,17 Composto
191
192
©
Nome
1 -({5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}metil)piperidina-3- ácido carboxílico
MS
Rl IC:
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2-[(1 S,4S)- 2,5-diazabiciclo [2,2,1 ]hept-2-il]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
50
451,23 1,21
448,24 1,15
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-
[(metilsulfonil)amino]
etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
431,20 1,39
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2- [(etilsulfonil)amino]etil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
445,22 1,4 Composto
HO
197
Chiral
Nome MS
etil 5-{[1-(3-
hidroxiadamantan-1 - il)etil]carbamoil} imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxilato
2-acetil-N-
(adamantan-1-
ilmetíl)imidazo[1,2- 352,22
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({(3R)-3-
[bis(2-
hidroxietil)amino] 496,27
pirrolidin-1 -il}metif) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({(3R)-3-[(2-
hidroxietihaminolpirroli
452,27
din-1 -il}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Rt ICsn
1,3
1,16
1,17 Composto
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[4-
(hidroximetil)-IH-
imidazol-1-il]metil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[5- (hidroximetil)-IH- imidazol-1 -il]metil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS R1 IC
:50
420,22 1,21
420,21 1,21
CH,
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(propionil- amino)etil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
409,24 1,23
2-(2-acetamidoetil)-N- (adamantan-1- ilmetil)imidazot1,2- a]piridina-5- carboxamida
1 -({5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}metil)-1 H-pirazol-4- ácido carboxílico
395,23 1,22 Composto
CH3
205
Nome
etil 1-({5-[(adamantan-
1-ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}metil)-1 H-pirazol-
4-carboxilato
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{1-[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-amino-
2H-tetrazol-2-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-amino-
1H-tetrazol-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS R1 IC50 Composto
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-amino-
1H-pirazol-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-amino-
1H-pirazol-1-
ii)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(3-metil-1 H- pirazol-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(2-
oxopiridin-1(2H)-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
Ácido 3-{5-
[(adamantan-1 -ilmetil)- carbamoil]-imidazo [1,2-a]piridin-2- ilmetoxi}-propiônico
MS R1 IÇ50
*
* Composto O
214
Nome
2-(3-trifluorometano- sulfonilamino- pirrolidin-1-ilmetil)- imidazo[1,2-a]piridina- 5-ácido carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)- amida
MS
BrT ICsn
2-(5-etanesulfonil-
amino-tetrazol-2-
ilmetil)-imidazo[1,2-
a]piridina-5-ácido
carboxílico
(adamantan-1 -ilmetil)- amida
2-(1 H-tetrazol-5- ilmetil)-imidazo[1,2- a]piridina-5-ácido carboxílico
(adamantan-1 -ilmetil)- amida
Ácido 5-{5-
[(adamantan -1- ilmetil)-carbamoil]- imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}-pentanóico Composto
Nome
ácido 1-{5-
[(adamantan-1 -ilmetil)- carbamoil]-imidazo [1,2-a]piridin-2-ilmetil}- 3-metil-piperidina-3- carboxílico
Ácido 3-{5-
[(adamantan-1-ilmetil)-
carbamoil]-
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}-benzóico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1 -ilmetil)- carbamoil]- imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}-ciclopropano carboxílico
MS
Rt
IC
.50
Tabela II
Heteroaril Amidas Representativas Nome
MS
-CH,
Rt
IC
:50
2-[2-(etilamino)-2-
oxoetil]-N-(4-metil-2-
fenilpentil)imidazo[1,2- 407,23 1,23
a]piridina-5-
carboxamida
ch,
N-(4-metil-2- fenilpentil)-2-[2-oxo-2- (propilamino)etil]imida 421,24 1,24 zo[1,2-a]piridina-5- carboxamida Composto
Nome
2-{2-[(ciclopropilmetil) amino]-2-oxoetil}-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS
Rt
IC
:50
433,24 1,25
CH,
CH,
2-[2-(isobutilamino)-2-
oxoetil]-N-(4-metil-2-
fenilpentil)imidazo[1,2- 435,26
a]piridina-5-
carboxamida
1,26
2-[2-(ciclopentil- amino)-2-oxoetil]-N-(4- metil-2-fenilpentil) 447,26 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
1,27
N CH,
V
CH,
CH,
2-{2-[(2,2-dimetil-
propil) amino]-2- oxoetil}-N-(4-metil-2- fenilpentil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
449,26 1,28
°~Λ
CH3
2-{2-[(2-etoxietil) amino]-2-oxoetil}-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
451,25 1,24 Composto
°-<
CH,
Nome
MS Rt IC5
2-{2-[(2-isopropoxietil) CH3 amino]-2-oxoetil}-N-(4-
metil-2-fenilpentil) 465,26 1,26 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-{2-oxo-2-
[(tetraidrofuran-2-
ilmetil)amino]etil}imida
zo[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
463,25 1,24
N F
V
CH,
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-{2-oxo-2-
[(2,2,2-trifluoroetil)
amino]etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-{2-oxo-2-
[(2-propoxietil)
amino]etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-(2-{[1 -(metoximetil) propil]amino}-2- o_CHj oxoetil)-N-(4-metil-2- fenilpentil) imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
-CH,
461,35 1,24
465,24 1,26
465,26 1,26 Composto
Chiral
Nome
2-(2-{[(1R,2S)-2- carbamoilciclopentil] am i no}-2-oxoeti l)-N- (4-metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-[2-
(morfolin-4-ilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
:50
490,23 1,23
464,22 1,22
NH2
2-{2-[(2-amino-2- oxoetil)amino]-2- oxoeti l}-N-(4-metil-2- fenilpentil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
436,20 1,19
2-{2-[(2-amino-1 -metil-
2-oxoetil)amino]-2-
oxoetil}-N-(4-metil-2-
fenilpentil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[2-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-2- oxoetil]-N-(4-metil-2- fenilpentil) imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
450,22 1,21
490,26 1,17 Composto
Chiral
Nome
2-{2-[(2S)-2- (metoximetil)pirrolidin- 1 -il]-2-oxoetil}-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(4-metil-2- fenilpentil)-2-{2-oxo-2- [3-(trifluorometil) piperidin-1 -il]etil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS
Rt
IC
.50
477,25 1,25
515,21 1,27
2-[2-(4-metóxi- piperídin-1 -il)-2- oxoetil]-N-(4-metil-2- fenilpentil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-{2-[3-
(metoximetil)piperidin- 1 -il]-2-oxoetil}-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
477,27 1,23
491,26 1,26
2-{2-[2-
(metoximetil)piperidin- 1 -il]-2-oxoetil}-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
491,26 1,26 Composto
Nome
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-(2-oxo-2-
pirrolidin-1-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt IC
50
433,25 1,24
244
245
246
H,C.
.A„ 0
Çr>>,
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-(2-oxo-2-
piperidin-1 -iletil) 447,25 1,25
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
2-[2-(3,3-dimetil-- piperidin-1 -il)-2- oxoetil]-N-(4-metil-2- fenilpentil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
475,27 1,29
/—\ N-(4-metil-2- /° fenilpentil)-2-(2- morfolin-4-il-2- oxoetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
449,22 1,22
CH3 N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-{2- CH3 [metil(propil)amino]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
435,26 1,25 Composto
Nome
2-[2-(1,4-dioxa-8-
azaspiro[4,5]dec-8-il)-
2-oxoetil]-N-(4-metil-2-
fenilpentil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(2-adamantan-1 -
iletil)-2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
:50
505,24 1,24
422,25 1,21
aminopirrolidin-1-
il]metil}-N-{[(2R)-6,6-
dimetilbicíclo[3,1,1 ]he 396,25 1,17
pt-2-il]metil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
2-N-(ciclopropilmetil)-
5-N-(4-metil-2-
fenilpentil)imidazo{1,2- 419,19 1,32
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-N-ciclopropil-5-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
405,18 1,3 Composto
Nome
2-N-isopropil-5-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
MS
Rt
IC
.50
407,20 1,31
2-N-sec-butil-5-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
5-N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-N-(2-
morfolin-4-il-2-
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-[(4-isopropil-
piperazin-1-il)
carbonil]-N-(4-metil-2-
fenilpentil) imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-[(3-acetamido- pirrolidin-1 -il)carbonil]- N-(4-metil-2- fenilpentil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
421,21 1,34
492,19 1,27
476,23 1,22
476,21 1,25 Composto
Nome
2-{[(2S)-2-
(metoximetil)
pirrolidin-1 -il]carbonil}-
N-(4-metil-2-
fenilpentil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
50
463,23 1,31
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-{[3-
(trifluorometil)piperidin
-1-il]carbonil} imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
501,19 1,36
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-
(piperidin-1-ilcarbonil) 433,22 1,33 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-
(pirrolidin-1-ilcarbonil) 419,22 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
2-{t2-
(metoximetil)piperidin-
1-il]carbonil}-N-(4- metil-2-fenilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
1,29
477,23 1,32 Composto
Nome
2-N-metil-5-N-(4-metil-
2-fenilpentil)-2-N-
propilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
MS
Rt
IC
50
421,23 1,32
2-(1,4-dioxa-8-
azaspiro[4,5]dec-8-
ilcarbonil)-N-(4-metil-
2-fenilpentil) imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
491,21 1,33
N-(4-metil-2- fenilpentil)-2-(morfolin-
4-ilcarbonil) imidazo 435,20 [1,2-a]piridina-5- carboxamida
1,29
2-[(3,3-dimetil- piperidin-1 -il)carbonil]- N-(4-metil-2- fenilpentil) imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
461,25 1,38
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2-
aminoetil)
tio]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
399,18 1,1 Composto Nome MS R1 IC5
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(2- hidroxietil)sulfonillmetil
432,16 1,15
}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{2- [(dimetilcarbamoil)
KJ Λ.
.CH,
O
O
424,30 1,15 amino]etil}imidazo[1,2-
N N a]piridina-5-
CH3 carboxamida
Ji, NH2 N 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-
(glicilamino)etil] 410,28 1,07
imidazo[1,2-a]piridina-
N CH3 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(N-
metilglicil)amino]etil} 424,29 1,07 imidazo[1,2-a]piridina-
CH3
2-[2-(ciclo-
hexilamino)-2-oxoetil]- N-(ciclo-hexilmetil) 397,21 1,24 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(ciclo-hexilmetil)-2-
[2-(4-etilpiperazin-1-il)-
2-oxoetil]imidazo[1,2- 234,17 1,15
a]piridina-5-
carboxamida Composto
Nome
N-(ciclo-hexilmetil)-2-
[2-(1,4-dioxa-8-
azaspiro[4,5]dec-8-il)-
2-oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Ki ICjn
441,18 1,18
Chiral
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-cianoetil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
Ácido 1 -({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)-3-metil-1H-
pirazol-4- carboxílico
Ácido 1-({5-
[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}metil)-5-metil-1 H- pirazol-3- carboxílico
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3R)-3-(L-
alanilamino)pirrolidin-
1 -il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
363,17 1,14
448,21 1,18
448,21 1,17
479,29 1,09 Composto
H3C
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
vinilimidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
Ácido 1-({5-
[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}metil)-5-metil-1 H- imidazol-4- carboxílico
etil 5-[(1-adamantan-
1-iletil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridina-
2-carboxilato
{5-[( 1 -adamantan-1 - iletil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}acetato de etila
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
fluoropirrolidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS R-T ICjn
336,27 1,23
448,31 1,34
396,30 1,36
410,31 1,25
411,33 1,21 Composto
CH3
Nome MS Rj ICsn
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2-
aminoetil)sulfonill
431,28 1,19
metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(5-metil-1 H-
pirazol-3-il)imidazo 390,30 1,25 *
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Ácido ({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil] 398,28 1,2
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}metóxi)acético
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(pirrolidin-1 - ilmetil)imidazo[1,2- 393,34 1,2 a]piridina-5- carboxamida
Ácido [({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 414,26 1,21
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)tio]acético Composto
MS
443,34 1,23
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3,3-
difluoropiperidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
Ácido [({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 446,25 1,22
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)sulfonil]acético
Rt ICsn
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(4,4-
difluoropiperidin-1-
443,34 1,23
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(morfolin-4-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
409,34 1,2
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[2-(1 H- tetrazol-5-il)etil] imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
406,30 1,2 Composto
Nome
MS
Rt
IC5
Chiral
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(4H-1,2,4- triazol-3-iltio)metil] 423,28 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
fluoropirrolidin-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
1,21
411,31 1,21
450,38 1,14
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3R)-3-
aminopiperidin-1-il]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
Acido 3-{5-
[(adamantan-1 -ilmetil) carbamoil]imidazo[1,2- 382,27 a]piridin-2- il}propanóico
1,2
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-
aminoetil)imidazo[1,2- 353,32 1,14
a]piridina-5-
carboxamida Composto
298
299
Chiral
300
Chiral
Nome
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(4- cianofenil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-adamantan-1 -il-N-
(2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridin-5-
il)acetamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(2-
metilpiperazin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-
(piperazin-1-
ilcarbonil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[(1R,4R)-2,5- diazabiciclo[2,2,1 ]hept -2-ilcarbonil]-N- {[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS
Rt
IC
:50
411,28 1,33
408,35 1,14
424,33 1,21
410,32 1,2
422,31 1,21 Composto
303
. CO
HN^^O
304
Chiral
Chiral
Chiral
Chiral
422,32 1,21
Nome MS
2-[(1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2,2,1 ]hept -2-ilcarbonil]-N- {[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
2-(1,4-diazepan-1-
ilcarbonil)-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] 424,34 1,2 hept-2-il]metil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2- {[(2R)-2-metilpiperazin 424,33 -1-il]carbonil} imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2- {[(2S)-2- metilpiperazin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2- {[(3R)-3-
isopropilpiperazin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
Rt IC
50
1,21
424,34 1,21
452,36 1,23 Composto
R
IVT
CXH
309 N H /--M
CXH
Chiral
Chiral
Nome MS
N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-
{[(3S)-3-isopropil- 452,36 1,22 piperazin-1 -il]carbonil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-
{[(3S)-3-metilpiperazin 424,34 1,21 -1-il]carbonil} imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-i I] meti l}-2- {[(3R)-3- metilpiperazin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida 5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1 ]he pt-2-il]metil}-2-N-metil- 2-N-piperidin-3- 438,35 1,22
ilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2- metoxietil)-2-N- 482,36 1,21
piperidin-4-ilimidazo [1,2-a]piridina-2,5- dicarboxamida
IC
:50
424,33 1,21 Composto
Chiral
CH3 I 3 N
Chiral
Chiral
Nome
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-{[3-
(metilamino)pirrolidin-
1 -iljcarbonil} imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]
hept-2-il]metil}-2-
{[(2R)-2-isopropil-
piperazin-1-
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[(3-aminopirrolidin-
1-il)carbonil]-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
MS R1 IC
:50
424,35 1,2
452,36 1,24
410,32 1,19
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
(3,3-dimetilpiperidin-4- 524,41 1,23
il)-2-N-(3-metoxipropil)
imidazo[1,2-a]piridina-
2.5-dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-
(3,3-dimetilpiperidin-4- 510,40 1,23
il)-2-N-(2-metoxietil)
imidazo[1,2-a]piridina-
2.5-dicarboxamida Composto
321
Chiral
Nome
2-N-[3-(dimetilamino)
propil]-5-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
(3,3-dimetilpiperidin-4-
il)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-N-[2-(dimetilamino)
etil]-5-N-{[(1S,2R,5S)-
6,6-dimetilbiciclo
[3,1,1 ]hept-2-il]metil}-
2-N-(3,3-dimetil-
piperidin-4-il)imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-(3-
metoxipropil)-2-N-
piperidin-4-ilimidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-{[4-(aminometil)
piperidin-1 -il]carbonil}-
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
R1 IC5
537,45 1,17
523,43 1,17
496,39 1,22
438,35 1,22 Chiral
Chiral
Chiral
Chiral
Nome
2-{[3-(aminometil)
piperidin-1 -il]carbonil}-
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-{[2-(aminometil) piperidin-1-il]carbonil}- N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil} imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
2-{[2-(aminometil)
pirrolidin-1 -il]carbonil}-
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-[(3-aminopiperidin-
1-il)carbonil]-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
:50
438,35 1,22
438,35 1,22
424,34 1,22
424,34 1,21 Composto
326
Chiral
Chiral
Chiral
Chiral
Nome
2-[(4-aminopiperidin-
1-il)carbonil]-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-{[3-(aminometil)
azetidin-1-il]carbonil}-
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-{t(2R)-2-
(aminometil)pirrolidin-
1-il]carbonil}-N- {[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
2-{[(2S)-2-
(aminometil)pirrolidin-
1-il]carbonil}-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
;50
424,34 1,21
410,32 1,21
424,34 1,22
424,35 1,22 Composto
Chiral
Chiral
Chiral
Nome
2-{[(3S)-3-
aminopirrolidin-1-
il]carbonil}-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metii}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]carbonil}-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N- (pirrolidin-2-ilmetil) imidazo[1,2-a]piridina- 2,5-dicarboxamida
MS
Rt
IC
:50
410,32 1,2
410,32 1,22
424,33 1,22
Chiral
Chiral
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
pirrolidin-3-
ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
piperidin-4-ilimidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
410,32 1,21
424,33 1,21 Composto
Chiral
Chiral
Nome
2-[(3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)carbonil]-N- {[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
2-{[2-
(aminometil)morfolin-
4-il]carbonil}-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-[(3-aminoazetidin-1-
il)carbonil]-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
etil 2-{5-[(adamantan-
1-ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}propanoato
450,35
440,33
396,31
410,33
R1 IC5O
1,22
1,21
1,2
1,25 Composto
340
/=N
V'n\^oh
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[1-(2-
hidroxietil)-3-metil-1 H-
pirazol-5-il]imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[1-(2-
hidroxietil)-5-metil-1 H-
pirazol-3-il]imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
50
434,34 1,29
434,34 1,23
N-({5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}metil)-N-
metilglicinato de etila
439,36 1,23
Ácido 3-[({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 428,29
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)tio]propanóico
rel-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-{[(3R,5S)-
3,5-dimetilmorfolin-4-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
1,22
437,36 1,22 Composto
Nome MS
N-(2-biciclo [2,2,1 ]hept-2-iletil)-2- (morfolin-4- ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
Rt IC
:50
383,32 1,18
OH
Ácido 3-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 430,32 1,28
zo[1,2-a]piridin-2-
il}benzóico
Ácido 3-[({5-
[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)sulfonil]
propanóico
460,25 1,21
Ácido (5-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-3-
metil-1H-pirazol-1-
il)acético
448,30 1,29
N-({5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}metil)-N-metilglicina
411,31 1,22 Composto
350
351
352
Nome
2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]carbonil}-N-[(6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]he
pt-2-il)metil] imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Ácido 1 -({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)-6-oxo-1,6-
diidropiridina-3-
carboxílico
Ácido 1-({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)-2-oxo-1,2-
diidropiridina-3-
carboxíiico
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(tiomorfolin-
4-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
IC
50
410,34 1,19
461,33 1,25
461,32 1,25
425,34 1,22
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(3- oxobutil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(3E)-3- (hidroxiimino)butil] imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
380,31 1,21
395,32 1,22 Composto
Nome
Ácido 1 -({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}metil)-2-oxo-1,2-
diidropiridina-4-
carboxílico
4-({5-[(adamantan-1 -
ilacetil)amino]
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}carbonil)
piperazina-1-
carboxilato de etila
MS
Rt
IC
;50
461,30 1,22
494,32 1,29
2-adamantan-1 -il-N- [2-(piperidin-1- ilcarbonil)imidazo[1,2- ajpirid in-5-i l]acetam ida
421,32 1,29
2-adamantan-1 -il-N- [2-(pirrolidin-1- ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridin-5-il]acetamida
407,30 1,25
2-adamantan-1-il-N- {2-[(4-formilpiperazin- 1 -il)carbonil]imidazo [1,2-a]piridin-5- il}acetamida
450,31 1,24
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-butil-
N-metilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
423,34 1,31 Composto
Nome
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-metil-
N-propilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
2-adamantan-1 -il-N- [2-(tiomorfolin-4- ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridin-5-il]acetamida
2-adamantan-1 -il-N- {2-[(4-metilpiperidin-1 - il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridin-5- il}acetamida
2-adamantan-1 -il-N- t2-(morfolin-4- ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridin-5-il]acetamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N,N-
dietilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(2-
metoxietil)-N-
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
MS R1 ICso
409,33 1,28
439,28 1,3
435,33 1,32
423,30 1,26
409,34 1,27
425,33 1,24 423,34 1,3
Composto Nome MS R1 ICsn
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-
isobutil-N-
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(1,3-
dioxolan-2-ilmetil)-N-
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-etil- N-metilimidazo[1,2- 395,32 1,26 a]piridina-2-
453,32 1,25
CH3
carboxamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N,N-
dimetilimidazo[1,2- 382,33 1,24
a]piridina-2-
carboxamida
2-adamantan-1 -il-N-
(2-{[(2S)-2-
(metoximetil)pirrolidin-
1 -il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridin-5-
il)acetamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-
(ciclopropilmetil)-N-
propilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
451,35 1,27
449,36 1,34 Composto Nome MS R1 ICsfi
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-butil- N-etilimidazo[1,2- 437,36 1,33
CH3
a]piridina-2- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N,N-
374 0^s dipropilimidazo[1,2- 437,36 1,33
a]piridina-2- carboxamida
,o
etil N-«5- N—. [(adamantan-1-ilacetil)
cIxzn hSc V \ amino]imidazo[1,2- 467,35 1,3
o —CH3
a]piridin-2-il}carbonil)- N-etilglicinato
zCH3 1-({5-[(adamantan-1-
o
ilacetil)amino]imidazo[
1.2-a]piridin-2- 465,34 1,27 il}carbonil)prolinato de
metila
N-({5-[(adamantan-1 - ilacetil)amino]imidazo[
1.2-a]piridin-2-
0N 439,32 1,25
CH3 il}carbonil)-N-
metilglicinato de
metila
N-({5-[(adamantan-1 - ilacetil)amino]imidazo[
1,2-a]piridin-2- 453,33 1,28
CHj
il}carbonil)-N- metilglicinato de etila
o Composto
MS R
IVt
453,37 1,28
Nome
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N- isopropil-N-(2- CH3 metoxietil)imidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida
2-adamantan-1 -il-N- {2-[(5-oxo-1,4- diazepan-1- il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridin-5- il}acetamida
1 -({5-[(adamantan-1 -
1,2-a]piridin-2- 464,35 1,23
il}carbonil)piperidina-
3-carboxamida
IC
:50
450,34 1,22
2-adamantan-1-il-N- (2-{[4-(trifluorometil) piperidin-1 -il]carbonil} 489,33 imidazo [1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
1,33
1 -({5-[(adamantan-1 -
ilacetil)amino]imidazo[
1,2-a]piridin-2-
il}carbonil)piperidina-
4-carboxamida
464,35 1,22
2-adamantan-1-il-N-
(2-{[3-(trifluorometil)
piperidin-1 -iljcarbonil} 489,33 1,34
imidazo[1,2-a]piridin-
5-il)acetamida Composto
Nome
2-adamantan-1 -il-N-
{2-[(4-metoxipiperidin-
1-il)carbonil]imidazo
[1,2-a]piridin-5-
iljacetamida
MS R1 IC
451,35 1,27
-50
2-adamantan-1 -il-N- [2-(1,4-oxazepan-4- ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridin-5-il]acetamida
2-adamantan-1-il-N-
{2-[(4-fluoropiperidin-
1-il)carbonil]imidazo
[1,2-a]piridin-5-
il}acetamida
541,40 1,3
439,33 1,28
2-adamantan-1-il-N- {2-[(4,4-difluoro- piperidin-1 -il)carbonil] imidazo[1,2-a]piridin- 5-il}acetamida
457,33 1,3
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[4-(2-metoxietil) piperidin-1 -il]carbonil} imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[3-(metoximetil) piperidin-1 -il]carbonil} imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
479,40 1,29
465,38 1,28 437,35 1,25
Composto Nome MS R1 IC5O
2-adamantan-1 -il-N-
{2-[(3-metoxipiperidin-
°N 1-il)carbonil] imidazo 451,36 1,27 CH,
[1,2-a]piridin-5- il}acetamida
2-adamantan-1-il-N- {24(3,3-
dimetilpiperidin-1-
449 38 1 33
il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridin-5- il}acetamida 5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-metil- N-(tetraidrofuran-3- il)imidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida 2-adamantan-1 -il-N- (2-{[3-(2-
metoxietil)piperidin-1 - il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridin-5- il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[2-(metoximetil)
piperidin-1-il]carbonil} 465,38 1,27 imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
2-adamantan-1-il-N- (2-{[4-(metoximetil)
piperidin-1 -il]carbonil} 465,38 1,28 imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
479,40 1,3
CH, 479,40 1,3
Composto Nome MS R1 ICsn
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[2-(2-
metoxietil)piperidin-1 - il]carbonil}imidazo[1,2- aJpiridin-5- il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N- [2-({4-[(metilsulfonil) amino]piperidin-1- 514,35 1,22 il}carbonil)imidazo[1,2- a]piridin-5-il]acetamida
2-adamantan-1-il-N-
(2-{[4-(metilsulfonil)
piperazin-1-il]carbonil} 500,35 1,24 imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[4-(dimetil sulfamoil) piperazin-1- il]carbonil}
imidazo[1,2-a]piridin-
5-il)acetamida
529,36 1,27
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[4-(metilsulfonil)
piperidin-1 -il]carbonil} 499,34 1,23 imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
N-[1 -({5-[(adamantan-
1-ilacetil)amino] imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}carbonil)piperidin-
4-il]-2-
metilpropanamida
506,41 1,27 488,33 1,21
Composto Nome MS R1 IC
N-[1 -({5-[(adamantan-
1-ilacetil)amino]
imidazo[1,2-a]piridin- 492,39 1,24
2-il}carbonil)piperidin- CH3 4-il]propanamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-metil-
N-{2-[(metilsulfonil)
amino]etil}imidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(2-
hidroxietil)-N-
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(2-
hidroxietil)-N-
propilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
50
411,34 1,22
439,37 1,25
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-ciclo- hexil-N-(2-hidroxietil) 479,40 1,31 imidazo[1,2-a]piridina-
2-carboxamida
N-{2-[(4-
acetamidopiperidin-1 - il)carbonillimidazo[1,2-
478,38 1,23
a]piridin-5-il}-2-
adamantan-1-
ilacetamida Composto
Nome
MS Rx IC50
410
411
412
N-[1 -({5-[(adamantan-
1-ilacetil)amino]
imidazo[1,2-a]piridin- 506,41 1,27
2-il}carbonil)piperidin-
4-il]butanamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(2- hidroxietil)-N- CH3 pentilimidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida
467,39 1,32
N
N-—//
0, N
H3C'
CH3
CH3
O, N
CH,
HO
2-(tert-butilamino)etil
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]imidazo[ 453,37 1,23
1,2-a]piridina-2-
carboxilato
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-butil- N-(2-hidroxietil) 453,37 1,29
imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(2-
hidroxietil)-N-
isopropilimidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
439,35 1,26
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-etil- N-(2-hidroxietil) 425,35
imidazo[1,2-a]piridina-
2-carboxamida
1,24 OH
453,36 1,26
Composto Nome MS R1 IC5fi
2-adamantan-1-il-N- (2-{[2-(hidroximetil)
piperidin-1 -il]carbonil} 451,36 1,25 imidazo[1,2-a]piridin-
5-il)acetamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(3- hidroxipropil)-N- isopropilimidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-etil- N-(3-hidroxipropil) 368,27 1,27 imidazo[1,2-a]piridina-
2-carboxamida
2-adamantan-1 -il-N- {2-[(3-hidroxipiperidin-
1-il)carbonil]imidazo 437,33 1,24 [1,2-a]piridin-5- il}acetamida
chirai 2-adamantan-1-N-N- (2-{[(3S)-3- hidroxipirrolidin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridin-5- il)acetamida chirai 2-adamantan-1-il-N- (2-{[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridin-5- il)acetamida
423,32 1,21
423,33 1,2 Composto Nome MS R1 IC5O
OH
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[2-(2-h id roxieti I)
piperidin-1 -il]carbonil} 465,36 1,28 imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N-
piperidín-1 -il]carbonil} 451,34 1,25 imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[4-(2-h id roxieti I)
piperidin-1-il]carbonil} 465,35 1,25 imidazo[1,2-a]piridin- 5-il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[4-(hidroximetil)
piperidin-1 -il]carbonil} 451,34 1,23
imidazo[1,2-a]piridin-
5-il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N-
(2-{[(2S)-2-
(hidroximetil)
pirrolidin-1 -il]carbonil}
imidazo[1,2-a]piridin-
5-il)acetamida
437,33 1,24
2-adamantan-1 -il-N-
{2-[(4-hidroxipiperidin-
1-il)carbonil] imidazo 437,33 1,23
[1,2-a]piridin-5-
il}acetamida Composto
Nome
2-adamantan-1 -il-N- {2-[(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1- il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridin-5- il}acetamida 2-adamantan-1 -il-N- (2-{[4-(2-hidroxietil)-
1,4-diazepan-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridin-5- 0H il)acetamida
2-adamantan-1 -il-N- (2-{[4-( 1 -h id róxi-1 - metiletil)piperidin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridin-5- il)acetamida 2-adamantan-1 -il-N- (2-{[2-(1 -hidróxi-1 - metiletil)piperidin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridin-5- il)acetamida 5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(3- 0H hidróxi-3-metilbutil)-N- metilimidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(3- hidroxipropil)imidazo [1,2-a]piridina-2- carboxamida
MS
ErT
IC
:50
437,32 1,22
480,37 1,19
479,37 1,27
479,36 1,29
453,35 1,26
411,31 1,25 439,33 1,3
Composto Nome MS R1 IC5O
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(2- hidroxietil)imidazo[1,2- 397,28 1,24 a]piridina-2- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(3- hidróxi-2,2- dimetilpropil)imidazo [1,2-a]piridina-2- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(3- hidroxibutil)imidazo 425,32 1,27 [1,2-a]piridina-2- carboxamida
Chirai 5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-[(1 S)- 2-hidróxi-1- metiletil]imidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida 5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(2- hidróxi-1,1-
dimetiletil)imidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida
411,30 1,26
425,31 1,29
ilacetil)amino]-N-
(trans-4-hidroxiciclo-
hexil)imidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
451,33 1,27 411,31 1,25
Composto Nome MS Rt ICsn
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(2-
hidróxi-1-
metiletil)imidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-(2- hidroxipropil)imidazo 411,31 1,28 [1,2-a]piridina-2- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N- [1- (hidroximetil)ciclopenti
451,33 1,31
l]imidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida
Chirai 5-[(adamantan-1 - ilacetil)amino]-N- [(1R,2R)-2-
hidroxiciclo- 451,32 1,29
hexil]imidazo[1,2- a]piridina-2- carboxamida chirai 5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N- [(1R,2R)-2-
437,31 1,29
hidroxiciclopentil]imida zo[1,2-a]piridina-2- carboxamida chirai 5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-[(1 S)-
1-(hidroximetil)-2,2-
453,35 1,32
dimetílpropil]imidazo [1,2-a]piridina-2- carboxamida Composto
Nome MS R1
5-[(adamantan-1- ilacetil)amino]-N-[1- (hidroximetil)propil] 425,31 1,27 imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida
IC
:50
448
449
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-
(ciclopropilmetil)imida 407,31 1,31
zo[1,2-a]piridina-2-
carboxamida
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(2-
hidróxi-3,3-
dimetilbutil)imidazo
[1,2-a]piridina-2-
carboxamida
453,34 1,32
5-[(adamantan-1-
ilacetil)amino]-N-(2-
hidroxiciclo-
hexil)imidazo[1,2-
a]piridina-2-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(4H-1,2,4- triazol-3-ilsulfonil) metil] imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
451,32 1,31
455,26 1,22 Composto Nome MS R1 IQ52
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil) carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 424,34 1,28 2-il}-2-metilpropanoato de etila
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)(metil) carbamoillimidazo[1,2-
438,35 1,26
a]piridin-2-il}-2- metilpropanoato de etila
4-{[5-({[(1S,2R,5S)-
6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]he pt-2-il]metil} carbamoil)imidazo[1,2 -a]piridin-2-il]carbonil} piperazina-1- carboxilato de etila Chiral N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{[4- 453 yN—' N' Ό (tetraidrofuran-2-
ilcarbonil)piperazin-1 - il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
482,34 1,31
508,34 1,28 Composto
Nome
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-
(pirrolidin-1-
ilcarbonil)imidazo[1,2-
a]píridina-5-
carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbíciclof3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(4-
formilpiperazin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-{[3-(d ietilcarbamoil) piperidin-1 -il]carbonil}- N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
2-[(3-acetamido-
pirrolidin- 1-il)carbonil]
-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-[(4-acetilpiperazin-1 -
il)carbonil]-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetiibiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rx IC5
395,31 1,28
438,33 1,27
508,38 1,31
452,32 1,25
452,33 1,26 Composto
Rt IC
466,34 1,26
Nome MS
2-[(4-aceti 1-1,4-
diazepan-1-
il)carbonil]-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
metil-2-Ν- 397,32 1,31
propilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(2,6-
dimetilmorfolin-4- 439,33 1,32
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbíciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-
(tiomorfolin-4- 427,27 1,32
ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(4-
metilpiperidin-1- 423,33 1,35
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
:50 Composto Nome MS R1 IC52
N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-
(morfolin-4- 411,29 1,28 *
ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-fl(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-
(piperidin-1- 409,33 1,32
ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbicic!o[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-(2-
metoxietil)-2-N- 413,31 1,27
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-
isobutil-2-Ν- 411,33 1,33
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N- (1,3-dioxolan-2- ilmetil)-2-N- metilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
441,31 1,27 Composto Nome MS R1 ICsn
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-
etil-2-Ν- 383,31 1,29
metilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N,2- N-dimetilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
472
369,29 1,27
473
2-N-butil-5-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N- 411,33 1,34
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-
{[(2R)-2-(metoximetil) 439,33 1,3 pirrolidin-1-il]carbonil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-
{[(2S)-2-(metoximetil) 439,33 1,3 pirrolidin-1 -íl]carbonil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida Composto
Nome
2-N-(ciclopropilmetil)-
5-N-{[(1 S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
propilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-N-butil-5-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbíciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
etilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-i l]metil}-2-N, 2- N-dipropilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
MS
Rt
IC
:50
437,34 1,36
425,34 1,36
425,34 1,36
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N,2-
N-dietilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
397,32 1,31
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-i I] meti l}-2-{[3-
(trifluorometil)piperidin 477,30 1,35
-1-il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida 453,32 1,29
Composto Nome MS R1 ICsn
N-[[5-({[(1 S.2R.5S)-
6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
47Q H3C—' '5 “ N' "O hept-2-
4/y ' 455,32 1,31
il]metil}carbamoil)
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il]carbonil}-N-
etilglicinato de etila
1 -{[5-({[(1 S.2R.5S)-
6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]he Pt-2-
il]metil}carbamoil)imid azo[1,2-a]piridin-2- il]carbonil}prolinato de metila
N-{[5-({[(1 S,2R,5S)-
6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]he pt-2-il]metil}
427,29 1,27
carbamoil)imidazo[1,2 -a]piridin-2-il]carbonil}- N-metilglicinato de metila
N-{[5-({[( 1 S,2R,5S)- 6,6-dimetilbiciclo [3,1,1 ]hept-2-
il]metil}carbamoil) 441,30 1,3 imidazo[1,2-a]piridin- 2-il]carbonil}-N- metilglicinato de etila
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-
isopropil-2-N-(2- 441,34 1,32
metoxietil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida Composto
Nome MS Rj
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(3-
oxopiperazin-1- 424,32 1,25
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[(4,4-difluoro-
piperidin-1 -il)carbonil]-
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] 445,30 1,33
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbicíclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(5-
oxo-1,4-diazepan-1- 438,31 1,25
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[(3-carbamoil-
piperidin-1 -il)carbonil]-
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbrciclo[3,1,1] â 452,33 1,26
hept-2-il]metil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-{[4-
(trifluorometil)piperidin 477,38 1,44
-1 -il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
IC
;50 Composto
Nome
MS
Rt
IC
.50
2-[(4-carbamoil- piperidín-1 -il)carbonil]- N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]he 452,32 1,24
pt-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(3,3-
dimetil-4-oxopiperidin- 451,32 1,31
1-il)carbonil]imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1]
hanf o ;ιι~~*:η O Γ/-5
425,32 1,27
dimetilpiperidin-1- 437,36 1,36 il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-{[(1 S,2R,5S)-6,6- dimetilbicic!o[3,1,1] hept-2-il]metil}-2- {[(3S)-3-
metoxipirrolidin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(4-
metoxipiperidin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
439,32 1,3 Composto
495
Nome
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[(4-
fluoropiperidin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-N-ciclobutil-5-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
MS
Rt IC
:50
427,30 1,31
395,31 1,32
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
isobutilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-N-(ciclopropilmetil)-
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
(tetraidrofuran-2-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
397,32 1,33
395,31 1,32
425,31 1,3 Composto
499
H3C CH3
H3C CH3
H3C CH3
H3C CH3
Nome MS
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(3-
427.33
etoxipropil)imidazo[1,2
-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(3-
413.31
metoxipropil)imidazo[1
,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1 S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2-
399 30
metoxietil)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2-
427.33
isopropoxietil)imidazo[
1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetílbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2-
413.32
etoxietil)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
JBrT ICjn
1,31
1,29
1,29
1,32 508
Composto Nome MS R1 ICsn
5-n-{[(is,2r,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2- metóxi-1-metiletil) 413,32 1,3 imidazo [1,2-
a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimeti!biciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-{2-
[metil(propil)amino]-2- 454,34 1,3
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2- propoxietil)imidazo[1,2 -a]piridina-2,5- dicarboxamida
427,33 1,33
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] 507 )—Q v^O hept-2-il]metil}-2-N-(3-
isopropoxipropil)imida zo[1,2-a]piridina-2,5- dicarboxamida
441,34 1,33
2-N-[(1S)-1-carbamoil-
2-metilpropil]-5-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] 440,33 1,29
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida Composto
Nome
2-N-(1-carbamoil-
propil)-5-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-N-(2-amino-1 -metil-
2-oxoetil)-5-N-
{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-N-(2-amino-2- oxoetil)-5-N- {[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-í[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-(2-
oxo-2-pirrolidin-1-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N- [(1 R)-l-(hidroximetil)-
3-metilbutil]imidazo [1,2-a]piridina-2,5- dicarboxamida
MS Rt ICsn
426,31 1,28
412,30 1,26
398,28 1,24
452,33 1,28
441,36 1,33 518
Nome MS R1 ICsn
2-N-[(1 R)-1 -carbamoil-
3-metilbutil]-5-N- {[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] 454,34 1,31 *
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-N-[(1S)-1-carbamoil-
3-metilbutil]-5-N- {[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] 454,33 1,31
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1 S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2- hidróxi-1 -metiletil) imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
399,30 1,26
399,31 1,26
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbicic!o[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-(2-
hidroxipropil)imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-[1 -
(hidroximetil)ciclopenti 439,33 1,32
l]imidazo[1,2-a]
piridina-2,5-
dicarboxamida Chiral
CH3
CH3
CH3
Chiral
Chiral
Chiral °9.
CH,
Nome
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
[(1 R,2R)-2-
hidroxiciclo-
hexil]imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2- hidróxi-1,1-dimetíletil) imidazo[1,2-a]piridina- 2,5-dicarboxamida
5-N-{[(1 S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-(2- hidroxiciclo-hexil) imidazo[1,2-a]piridina-
2.5-dicarboxamida
5-N-{[(1 S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N- [(1 S)-1 -(hidroximetil)-
2,2-dimetilpropil] imidazo[1,2-a]piridina-
2.5-dicarboxamida
MS
Rt
IC
50
439,34 1,3
413,32 1,29
439,33 1,31
441,34 1,33
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
[(1R)-1-(hidroximetil)
pentil]imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
441,34 1,33 Composto
Nome
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-
[(1S)-1-(hidroximetil)
pentil]imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-fl(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-[1 - (hidroximetil)-2- metilpropil]imidazo[1,2 -a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-{[(1 S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-N-[1 - (hidroximetil)butil] imidazo[1,2-a]piridina- 2,5-dicarboxamida
MS
Rt
IÇso
441,34 1,33
427,32 1,31
427,33 1,3
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1 ] hept-2-il]metil}-2-N-[1 - (hidroximetil)propil] imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
5-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-N-(2-
hidróxi-3,3-
dimetilbutil)imidazo
[1,2-a]piridina-2,5-
dicarboxamida
413,32 1,28
441,35 1,32 Composto
Chiral
Nome
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(morfolin-4- ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
IC
50
423,33 1,28
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(1-metil-1H- imidazol-2-il)tio]metil} 436,31 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3R)-3-
hidroxipirrolidin-1 -il]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
1.2
437,35 1,2
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[[(1 -metil-1 H- tetrazol-5-il)tio]metil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
438,30 1,23
{5-[(4-metil-2-piridin-3- ilpentil) carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}acetato de etila
409,30 1,06 Composto
Chiral
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
[(etilamino)metil]imida
zo[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-hidróxi-1 - metiletil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-oxo-2-
tiomorfolin-4-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(1,1-
dioxidotiomorfolin-4-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(4R)-4-
hidróxi-2-oxopirrolidin-
1-il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
50
367,32 1,2
368,34 1,22
453,32 1,23
457,31 1,21
423,32 1,19 Composto
Nome
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-hidróxi- 1,1-dimetiletil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS
Rt
IC
50
382,34 1,23
540
2-adamantan-1 -il-N-
{2-[(4H-1,2,4-triazol-3-
iltio)metil]imidazo[1,2- 423,29
a]piridin-5-il}
acetamida
1,19
541
etil [({5-[(adamantan-
1-ilmetil) carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 467,13
2-il}metil)(etil) amino] (oxo)acetato
1,75
542
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(1 H- imidazol-2-iltio)metil] imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
422,30 1,19
543
CH3
N-({5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}carbonil)-N-
metilglicina
425,33 1,25 Composto
NH,
Nome
N-({5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}carbonil)-beta-
alanína
2-(2-hidroxietil)-N-(4-
metil-2-piridin-3-
ilpentil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS Rt IC
-50
425,32 1,26
367,31 0,97
[({5-
395,33 1,23
Ácido [(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}metil)(etil)amino](ox o)acético
Áeido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 382,31
zo[1,2-a]piridin-2-
il}propanóico
rel-2-{[(3R)-3-
aminopiperidin-1-
il]carbonil}-N-{[(2S)-
6,6-dimetilbiciclo
[3,1,1]hept-2-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
1,22
424,37 1,2 Composto
NH2
HJ
O N
Nome
rel-2-{2-[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-il]-2-
oxoeti l}-N-{[(2S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
rel-2-{2-[(3R)-3- aminopiperidin-1-il]-2- oxoetil}-N-{[(2S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{tetil(1 H- imidazol-2-
ilcarbonil)amino]metil}i midazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[etil(4H- 1,2,4-triazol-3- ilcarbonil)amino]metil}i midazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS R1 IC
:50
424,37 1,14
438,39 1,15
461,16 1,23
462,17 1,23
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[etil(2- hidroxietil)amino]metil} 411,39 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
1,21 Nome
MS
Rx IG
:50
N
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(4H-1,2,4- triazol-3-ilsulfinil)metil] 439,26 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
1,21
Chiral
H3C
H3C
Chiral
N N
Chiral
N N
424,35 1,15
N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-(2- oxo-2-piperazin-1- iletil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-[2-(2- metilpiperazin-1-il)-2- 438,36 1,15 oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(2S)-2-metilpiperazin- 438,36 1 -il]-2-oxoetil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida 2-{2-[(1R,4R)-2,5- diazabiciclo[2,2,1]hept -2-il]-2-oxoetil}-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
1,15
436,35 1,15 Composto
£1W°
MS
Rt
559
560
561 Q
Chiral
Chiral
Chiral
H3C
-CH,
Chiral
CH3
N N
436,35 1,15
438,36 1,15
Nome
2-{2-[(1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2,2,1 ]hept -2-il]-2-oxoetil}-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
2-[2-(1,4-diazepan-1- il)-2-oxoetil]-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(2R)-2-metilpiperazin- 438,36 1 -il]-2-oxoetil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1 ] hept-2-il]metil}-2-{2- [(3S)-3-
isopropilpiperazin-1 -il]- 2-oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(3S)-3-metilpiperazin- 438,36 1,16 1 -il]-2-oxoetil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
IC,
1,15
466,41 1,17 -CH3
452,38 1,16
Composto Nome MS R1 IC5s
Chiral N-{[(1R,2R,5R)-6,6-
dímetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-{2-
^^ 3 [(3R)-3-metilpiperazin- 438,37 1,15
1-il]-2-oxoetil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
Chiral N-{[(1 R,2R,5R)-6,6-
dimetílbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [metil(piperidin-3- il)amino]-2-oxoetil} imidazo [1,2-
a]piridina-5- carboxamida Chiral N-{[(1 R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]he pt-2-il]metil}-2-{2- [metil(piperidin-4- il)amino]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida Chiral N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(2-metoxietil)
(piperidin-4-ii)amino]-
2-oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
Chirai N-{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2-[3- (metilamino)pirrolidin- 438,37 1,15 1 -il]-2-oxoetil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
452,39 1,15
496,42 1,17
O—CH,
'CH3 Composto
Nome
MS
Rt
IC
:50
572
Chiral
Chiral
Chiral
H3C CH3 H3C./
, O-V
466,40 1,17
466,40 1,17
N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(2S)-2-
isopropilpiperazin-1-il]- 2-oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(2R)-2-
isopropilpiperazin-1-il]- 2-oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(3R)-3-
isopropilpiperazin-1 -il]- 2-oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida Chiral N-{[(1 R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}-2-{2- [(3,3-dimetilpiperidin- 4-il)(3-metoxipropil) 538,46 1,18 amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
466,40 1,17 Chiral
O-CH3
Chiral
'CH3
Chiral
CH1 / 3 N
\
CH3
Chiral
O
\
Nome
Ν-{[(1 R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-{2-
[(3,3-dimetilpiperidin-
4-il)(2-metoxietil)
amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-(2-{[2-(dimetilamino)
etil](3,3-dimetil-
piperidin-4-il)amino}-2-
oxoetil)-N-
{[(1 R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-(2-{[3-
(dimetilamino)propil](3
,3-dimetilpiperidin-4-
il)amino}-2-oxoetil)-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1 R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]he
pt-2-il]metil}-2-{2-[(3-
metoxipropil)(piperidin
-4-il)arriino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS Rt ICsn
524,45 1,17
537,48 1,12
551,50 1,13
510,43 1,17 452,39 1,15
452,39 1,16
Composto Nome MS R1 IC5s
2-{2-[4-(aminometil)
piperidin-1-i l]-2-
oxoetil}-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-{2-[3-(aminometil)
piperidin-1-i l]-2-
oxoetil}-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Chiral 2-{2-[2-
(aminometil)piperidin-
1-il]-2-oxoetil}-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Chiral 2-{2-[2-
(aminometil)pirrolidin-
1-il]-2-oxoetil}-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Chiral 2-[2-(3-
aminopiperidin-1-il)-2-
oxoetil]-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
452,40 1,17
438,38 1,16
438,39 1,15 438,38 1,14
Composto Nome MS R1 ICsn
Chiral 2-[2-(4-
aminopiperidin-1 -il)-2-
oxoetil]-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Chiral 2-[2-(3-
aminopirrolidin-1-il)-2-
oxoetil]-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1] 424,36 1,15 hept-2-
il]metil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida Chirai 2-{2-[(2R)-2-
(aminometil)pirrolidin-
1-il]-2-oxoetil}-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida Chiral 2-{2-[3-
(aminometil)azetidin-
1-il]-2-oxoetil}-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
438,38 1,16
424,37 1,15 424,38 1,15
Composto Nome MS R1 IC50
Chiral 2-{2-[(3S)-3-
aminopirrolidin-1 -il]-2- oxoetil}-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida Chirai 2-{2-[(2S)-2-
(aminometil)pirrolidin-
1-il]-2-oxoetil}-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida ChiraI 2-{2-[(3R)-3-
aminopirrolidin-1 -il]-2- oxoetil}-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
438,39 1,16
424,36 1,15
Chiral
Chiral
N-{[(1 R,2R,5R)-6,6-
dimetilbicicio[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-{2-
oxo-2-[(piperidin-4- 452,40 1,16
ilmetil)amino]etil}imida
zo[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-i I] meti l}-2-{2-
oxo-2-[(pirrolidin-2- 438,38 1,16
ilmetil)amino]etil}imida
zo[1,2-a]piridina-5-
carboxamida Composto
Chiral
Chiral
Chiral
Chiral
Nome
N-{[(1 R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-[2-
oxo-2-(pirrolidin-3-
ilamino)etil]imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] h e pt-2-i I ]metil}-2-[2- oxo-2-(piperidin-4- ilamino)etil]imidazo[1,
2-a]piridina-5- carboxamida
2-[2-(3-amino-8- azabiciclo[3,2,1 ]oct-8- il)-2-oxoetil]-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1] hept-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida 2-{2-[2-
(aminometil)morfolin-
4-il]-2-oxoetil}-N-
{[(1R,2R,5R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
;50
424,37 1,16
438,39 1,15
464,40 1,15
454,39 1,15 Composto
Nome MS Rj ICsn
2-(5-metil-1 H-pirazol-
3-il)-N-(4-metil-2- piridin-3-
403,32 1,08
ilpentil)imidazo [1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(metilamino)
metil]imidazo[1,2- 353,32 1,2
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
[(isopropilamino)
381,34 1,21
metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(cianometil)
349,28 1,25
imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-iodoetil)
464,20 1,27
imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2R)-2-
metilpiperazin-1-
436,38 1,21
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida Composto
MS
Rt
Chiral
Chiral
436,38 1,21
436,38 1,21
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2S)-2-
metilpiperazin-1-
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(2-
metilpiperazin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(piperazin-1 - ilcarbonil)imidazo[1,2- 422,37 1,2 a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3R)-3-
metilpiperazin-1-
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
IC
50
436,37 1,21
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-metil-2-N-
piperidin-3-
ilimidazot1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-metil-2-N-
piperidin-4-
ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
450,39 1,21
450,39 1,2 Composto
Chiral
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(1 R,4R)-2,5-
diazabiciclo[2,2,1]
hept-2-ilcarbonilJ
imidazo [1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(1,4-
diazepan-1-
ilcarbonil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
50
434,37 1,21
436,38 1,21
Chiral
Ph3
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(1S,4S)-2,5-
diazabiciclo[2,2,1]hept
-2-ilcarbonil]imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[3-
(dimetilamino)propil]-
2-N-piperidin-4-
ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[3-
(metilamino)pirrolidin-
1 -il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
434,36 1,21
521,47 1,15
436,38 1,2 Composto
Chiral
3
Chiral
3
Chiral
Nome MS R1 ICsn
N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-{[(2S)-2- isopropilpiperazin-1 -
464.41 1,23
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]píridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2R)-2-
isopropilpiperazin-1-
464.42 1,24
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(3R)-3- isopropilpiperazin-1 -
464.41 1,25
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3S)-3-
isopropilpiperazin-1-
464.41 1,23
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3S)-3-
metilpiperazin-1-
436,38 1,2
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[2-
(dimetilamino)etil]-2-
N-piperidin-4- 507,46 1,15
ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida Composto
Nome
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-(2-
metoxietil)-2-N-
piperidin-4-
ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-(3-
metoxipropil)-2-N-
piperidin-4-
ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-[2-
(dimetilamino)etil]-2-
N-(3,3-dimetil-
piperidin-4-
il)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[3-
(dimetilamino)propil]-
2-N-(3,3-
dimetilpiperidin-4-
il)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[2-
(aminometil)pirrolidin-
1-il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS R1 IÇ50
494,42 1,22
508,44 1,22
535,49 1,17
549,51 1,16
436,39 1,22 Composto
Nome
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-(3,3-
dimetilpiperidin-4-il)-2-
N-(2-metoxietil)-
imidazo [1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-(3,3-
dimetilpiperidin-4-il)-2-
N-(3-metoxipropil)
imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
aminopirrolidin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(4-
aminopiperidin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
aminopiperidin-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2S)-2-
(aminometil)pirrolidin-
1-il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt IC
50
522,46 1,23
536,48 1,24
422,37 1,19
436,38 1,21
436,39 1,21
436,38 1,22 Composto
Chiral
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(3S)-3-
aminopirrolidin-1-
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[4-
(aminometil)piperidin-
1-il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[3-
(aminometil)piperidin-
1 -il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[2-
(aminometil)piperidin-
1 -il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(2R)-2-
(aminometil)pirrolidin-
1 -il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[3-
(aminometil)azetidin-
1-il]carbonil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
El
IC
:50
422,37 1,19
450,39 1,22
450,40 1,22
450,40 1,22
436,38 1,22
422,37 1,2 Composto
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3-
aminoazetidin-1-
il)carbonil]imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[2-
(aminometil)morfolin-
4-il]carbonil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-piperidin- 4-ilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
MS
Rt IC
50
408,35 1,2
452,38 1,21
436,38 1,21
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-pirrolidin-
3-ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
422,37 1,21
640
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-(pirrolidin-
2-ilmetil)imidazo[1,2- 436,39 1,21
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(3-amino-8- azabiciclo[3,2,1 ]oct-8- il)carbonii]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
462,40 1,22 Ν~~\
■Ο
Nome MS R1 IC:
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-(piperidin-
4-ilmetil)imidazo[1,2- 450,40 1,22 a]piridina-2,5- dicarboxamida
50
2-adamantan-1 -il-N- [2-(2-oxo-2-piperazin-
1-iletil)imidazo[1,2- a]piridin-5-il]acetamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[(1-
V / CH3 etilpirrolidin-2-
íl)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[3-
(dimetilamino)-2,2-
dimetilpropil]imidazo[1
H3C— nx ,2-a]piridina-2,5-
CH3
dicarboxamida 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-(3- pirrolidin-1- ilpropil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-(2- pirrolidin-1- iletil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
436,40 1,14
464,37 1,24
466,38 1,23
464,36 1,23
450,35 1,23 Composto Nome MS R1 IC5e
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[3-
(dimetilamino)propil]im 438,35 1,22 * idazo[1,2-a]piridina- 2,5-dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-(2-
466,34 1,22
-CH.
464,36 1,23
464,37 1,23
iletil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[2-(1- metilpirrolidin-2- il)etil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-(2- piperidin-1- iletil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- CH3 ilmetil)-2-N-[2-
(dietilamino)etil] 452,36 1,23
imidazo[1,2-a]piridina- 2,5-dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-[2-
(diisopropilamino)etil] 480,39 1,24 imidazo[1,2-a]piridina- 2,5-dicarboxamida 480,36 1,22
Composto Nome MS R1 ICsn
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-[2-
(dimetilamino)-l-
438,35 1,23
metiletil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-(3- morfolin-4- ilpropil)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-(piridin-3- i!metil)imidazo[1,2- 444,30 1,23 a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-[(5- metilpirazin-2- il)metil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
459,31 1,29
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-(piridin-2-
ilmetil)imidazo[1,2- 452,40 1,25
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-[3-
(dietilamino)propil] 466,38 1,23 imidazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida 450,35 1,23
Composto Nome MS R1 ICsn
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-(1-
metilpiperidin-4-
il)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-(2-piridin-
4-iletil)imidazo[1,2- 458,32 1,22 a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-(pirídin-4-
ilmetil)imidazo[1,2- 444,31 1,22
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
Chirai 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[(3S)-1 - azabiciclo[2,2,2]oct-3- il]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
462,34 1,23
Chirai 5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-[(3R)-1 - azabiciclo[2,2,2]oct-3- il]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[2-(1- metilpiperidin-2- il)etil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
462,34 1,23
478,38 1,24 450,37 1,23
464,36 1,24
476,36 1,23
Composto Nome MS R1 ICjo
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-(1- metilpiperidin-3- il)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N'[(1- metilpiperidin-2- il)metil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-(8-metil-8- azabiciclo[3,2,1 ]oct-3- il)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[( 1 - metilpiperidin-3- il)metil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[4- (dimetilamino)piperidin -1 -il]carbonil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida 5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-[3- (dimetilamino)propil]-
2-N-metilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
464,36 1,23
464,36 1,21
452,36 1,22 464,36 1,21
Composto Nome MS Rj ICsn
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-metil-2-N-
(1-metilpiperidin-4-
il)imidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[2-
CH3
M7 (dimetilamino)etill-2-
\ 452,36 1,23
CH3 N-etilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ^CH3 ilmetil)-2-N-etil-2-N-{2-
N
CH,
CH,
[etil(metil)amino]etil}im 466,38 1,23 idazo[1,2-a]piridina-
2,5-dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[4-
(dietilamino)piperidin-
1- 492,39 1,22
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1 -
i Imeti l)-2-N-[2-
(dietilamino)etill-2-N- _ 466,38 1,22
υΜ3 metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(4-pirrolidin- 1 -ilpiperidin-1 -
490,37 1,22
il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
-CH, Composto
MS
Rt
-CH.
N-^CH.
"CH.
480,39 1,24
478,38 1,22
478,38 1,22
Nome
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[2- (dietilamino)etil]-2-N- CH3 etilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[3- (dietilamino)pirrolidin-
1-il]carbonil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-etil-2-N-(1 - metilpiperidin-4- il)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-isopropil-
2-N-(1-metilpiperidin-
4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-(2- metoxietil)-2-N-(1- metilpiperidin-4- il)imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
Ácido (5-{[(6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]he
pt-2-il)metil]carbamoil} 356,27 1,2
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il)acético
IC
:50
492,39 1,24
508,38 1,22 Composto CH3 Nome ^CH3 N-(4-metil-2-piridin-3- ilpentil)-2-(2-morfolin- 683 X 4-il-2-oxoetil)imidazo i Γν N [1,2-a]piridina-5- /° carboxamida o '---' MS
Rt IC
450,34 1
:50
684
685
686
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(1-
azabiciclo[2,2,2]oct-3-
ilamino)-2-oxoetil]
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(1 H-tetrazol- 5-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
5-[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zò[1,2-a]piridina-2- ácido carboxílico
476,40 1,15
392,31 1,21
354,27 1,25
N-(2-ciclo-hexil-4-
metilpentil)-2-
(morfolin-4-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
427,39 1,17 Composto
Chiral
Nome
N-(4-metil-2- fenilpentil)-2-(morfolin-
4-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
MS R1 IC
50
421,34 1,09
487,37 1,12
450,37 1,03
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}-3-piridin-3- ilpropanoato de etila
N-(adamantan-1- i I meti l)-2-{2-[3- (metilamino)pirrolidin- 1 -il]-2-oxoetil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3R)-3-
(dimetilamino)pirrolidin
-1 -il]-2-oxoetil}imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Ácido 4-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 396,29
zo[1,2-a]piridin-2-
il}butanóico
464,38 1,04
1.1 Composto
Nome MS R1 IC50
Ácido 3-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 396,29 1,12 *
zo[1,2-a]piridin-2-il}-2-
metilpropanóico
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({3-[(3-
hidroxipropil)carbamoil
]piperidin-1- 522,37 1,27
il}carbonil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-(3-
hidroxipropil)-2-N-
-I r> *
isopropilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
2-(tert-butilamino)etil
5-[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 397,30 1,29 *
zo[1,2-a]piridina-2-
carboxilato
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-(2-
hidroxietil)-2-N-
439,34 1,29
isopropilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(3,3-dimetil-
4-oxopiperidin-1-
463,33 1,33
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida 704
506,37 1,21
Composto Nome MS R1 IC5e
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(2-metil-1,4'- bipiperidin-1
518,41 1,23
il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida chirai N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-({4-[(1 R,2R)- 2-hidroxiciclopentil] piperazin-1-il}carbonil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida chirai N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({4-[(1 R,2R)- 2-hidroxicíclo-
hexil]piperazin-1- 520,39 1,23 il}carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[2-(1- hidróxi-1-
metiletil)piperidin-1- 479,36 1,33 il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida 5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-metil-2-N- [2-(1-metilpiperidin-2- il)etil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
o N-(adamantan-1-
0 ilmetil)-2-[(3-{[2-
L \ (dimetilamino)etil]
N O -f N~~^ CH3
^ carbamoil}piperidin-1- 535,40 1,23
\
ch3 il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
506,36 1,3 460,33 1,28
Composto Nome MS Rj ICsp
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[4- (cianometil) piperidin- 1 -il]carbonil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[(1,4- dimetilpiperazin-2-
il)metil]-2-N- 286,27 1,22
metilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-metil-2-N- [(1 -metilpiperidin-2- il)metil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-metil-2-N- yQg [(1 -metilpiperidin-3-
N-CH3 il)metil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida
o 5-N-(adamantan-1-
^ /Ch3 ilmetil)-2-N-metil-2-N
N—\ /—N
709 I H3C
478,38 1,24
492,40 1,24
[2-(1 -metilpiperidin-3- il)etil]imidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-{[5- (metoximetil)piridin-2- il]metil}-2-N- 502,34 1,27
metilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida Composto
Nome MS R1
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-metil-2-N-
{[5-(trifluorometil)
piridin-2-il]metil} 526,31 1,34
imidazo [1,2-
a]piridina-2,5- dicarboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[(6-
etilpiridin-3-il)metil]-2-
N-metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
IC
50
486,35 1,23
715
OH
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-[(5-
etilpiridin-2-il)metil]-2-
N-metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(4-ciclobutil-
1,4-diazepan-1-
il)carbonil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[4-(4,5-
diidro-1 H-imidazol-2-
il)benzil]-2-N-
etilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
486,35 1,27
490,38 1,22
539,36 1,24 717
Composto Nome MS R1 ICsn
5-N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-N-[(5-
isopropilpiridin-2-
il)metil]-2-N- 500,36 1,28
metilimidazo[1,2-
CH3
a]piridina-2,5- dicarboxamida 5-N-(adamantan-1- ilmetil)-2-N-[(6- isopropilpíridin-3-
il)metil]-2-N- 500,37 1,24
metilimidazo[1,2- a]piridina-2,5- dicarboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(2-metil-
2,4,6,7-tetraidro-5H- pirazo!o[4,3-c]piridin- 473,33 1,3 CH3 5-il)carbonil]imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(1,3'- bipirrolidin-1'-
476,37 1,22
> ilcarbonil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamída
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({4-[(2-
metoxietil)(metil)amino
508,40 1,22
]piperidin-1 -il}carbonil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
CH3 Composto Nome MS R1 ICjg
N-(adamantan-1-
i I m eti l)-2-{[4-(tetra i d ro-
2H-piran-4-
il)piperazin-1- 506,38 1,22 *
il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(3-oxo-2,8- diazaspiro[4,51dec-8-
354,26 1,26
il)carbonil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(1 -metil-
1,4,6,7-tetraidro-5H-
pirazolo[4,3-c]piridin- 473,33 1,29 * 5-il)carbonil]imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(3R)-3- aminopiperidin-1- il]carbonil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
Chiral 2-adamantan-1-il-N-
(2-{t(3R)-3- aminopirrolidin-1-
436,32 1,09
422,34 1,06 il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridin-5-
il)acetamida Composto
Chiral
OH
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-{(3R)-3-
[(2-hidroxietil)amino
]pirrolidin-1-il}-2-
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(1 H-tetrazol-
1-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
IC
:50
480,39 1,03
392,30 1,11
terc-butil etil ({5- [(adamantan-1- ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}metil)malonato
510,40 1,21
N-(4-metil-2-piridin-3-
ilpentil)-2-[(2-
oxopiridin-1(2H)-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}-3-piridin-3-
ilpropanóico
430,32 0,91
459,33 1,06 Composto
MS Rt IC:
733
OH
410,30 1,12
Nome
Ácido 3-{5-
[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}-2,2-
dimetilpropanóico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 459,34 1,08 zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- piridin-2-ilpropanóico
Ácido 2-({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
472,23 1,13
zo[1,2-a]piridin-2- il}metil)-1,3-ditiolano- 2- carboxílico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 459,34 1,06 zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- piridin-4-ilpropanóico
50
2-{5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- 487,36 1,11
piridin-4-ilpropanoato
de etila
CH, Composto
Nome
MS R1 IC
2-{5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- 487,37 1,14
piridin-2-ilpropanoato
de etila
-50
CH,
Ácido 1-({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)-1 H-tetrazol-5-
carboxílico
436,30 1,1
738
N O-Ao^butila
[1 -({5-[(2-ciclo-hexi I-4- metilpentil)carbamoil]i midazo[1,2-a]piridin-2- il}metil)pirrolidin-3- il]carbamato de terc-
526,47 1,33
2-[(3-aminopirrolidin- 1 -il)metil]-N-(2-ciclo- hexil-4-metilpentil) imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
426,41 1,23 Composto
Nome MS Rt IC
.50
H3C
N—CH,
/ 3
O CH,
Chiral
478,42 1,16
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[3-
(dimetilamino)piperidin
-1-il]-2-oxoetil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
Metanossulfonato de
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida 446,31 1,22 zo[1,2-a]piridin-2- il}propila
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(3R)-3-
(isopropilamino)piperi
din-1-il]-2- 478,43 1,2
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-adamantan-1 -il-N-
(2-{[3-(isopropilamino)
pirrolidin-1 -il]carbonil} 464,41 1,19
imidazo[1,2-a]piridin-
5-il)acetamida
2-{[(2-aminoetil)tio]
metil}-N-(4-metil-2-
piridin-3-ilpentil) 412,33 0,84
imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida Composto
JVt
Nome MS R-
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{[(3R)-3- (isopropilamino)piperi din-1-il]carbonil} imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
492,44 1,2
IC
50
746
747
748
O TX-.
// "C
435,37 0,98
2-[(3-aminopirrolidin-
1 -il)carbonil]-N-(4-
metil-2-piridin-3-
ilpentil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({3-[(2-
hidroxietil)amino]
pirrolidin-1- 466,40 1,2
il}carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-ciano-1 - metiletil)imidazo[1,2- 377,34 1,23 a]piridina-5- carboxamida
terc-butil [1-(2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]
imidazo[1,2-a]piridin- 550,44 1,28
2-il}propanoil)
pirrolidin-3-
il]carbamato Composto O
-"N^°"^CH3
Π Ixh3
O CH, 3
750
Chiral
564,45 1,29
464,41 1,17
450,39 1,16
Nome
[1 -(2-{5-[(adamantan- 1-
ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}propanoil)piperidin- 3-il]carbamato de terc- butila
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(3-
aminopiperidin-1-il)-1-
metil-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(3-
aminopirrolidin-1 -il)-1 -
metil-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{3-[(3R)-3-
(dimetilamino)pirrolidin
-1-il]-3-oxopropil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{3-[3-
(dimetilamino)piperidin
-1-il]-3-oxopropil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
Acido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 458,33 zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- fenilpropanóico
MS Rt IC
50
478,44 1,15
492,46 1,15
1,29 Composto
Nome
MS
Rt ICjfi
3-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]
imidazo[1,2-a]piridin- 410,37 1,25
2-il}propanoato de
etila
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-({[2-
(isopropilamino)etil]tio}
metil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
441,39 1,17
3-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-2- 473,36 piridin-2-ilpropanoato de metila
1,24
3-{5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-2- 487,39 piridin-3-ilpropanoato de etila
1,22
2-[(3-aminopirrolidin- 1 -il)metil]-N-[4-metil-2- (4-metilfenil) pentil] 434,39 imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
1,19 Composto
Nome
MS Rj ICsn
762 Cl
763
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(1-
cianoetil)imidazo[1,2- 363,34 1,29
a]piridina-5-
carboxamida
2-[(3-aminopirrolidin-
1-il)metil]-N-[2-(4-
clorofenil)-4-
metilpentil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
454,36 1,19
2-[(3-aminopirrolidin- 1 -il)metil]-N-{4-metil-2- [4-(trifluorometil) fenil]pentil}imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
488,35 1,2
764
765
(1 -{[5-({4-metil-2-[4-
(trifluorometil)fenil]pen
til}carbamoil)imidazo[1
,2-a]piridin-2- 588,44 1,28
il]metil}pirrolidin-3-
^3- il)carbamato de terc-
cr xCHj butila
{1 -[(5-{[4-meti l-2-(4- metilfenil)pentil]carba moil}imidazo[1,2- a]piridin-2- il)metil]pirrolidin-3-
534,47 1,28
N \ 9 ch, il}carbamato de terc-
^'"'νΛοΛ:.0Η3 hnHb
o' vQH3 butila Composto
Nome
MS
Rt IC
766
{1"[(5-{[2-(4- clorofenil)-4- metilpentil]carbamoil}i midazo[1,2-a]piridin-2- 554,41 1,28 Γ j^>—\ il)metil]pirrolidin-3-
N--.
CH3 il}carbamato de terc-
'CH3
O^0l? butila
CH,
465,35 1,23
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-
[metil(tetraidro-2H-
piran-4-il)amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
{5-[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- 424,38 il}acetato de terc- butila
1,28
:50
769
770
\ // N )—\ " H3C N^N
NH,
2-[(3-aminopirrolidin-
1 -il)metil]-N-[(1 -piridin-
3-ilciclo-
hexil)metil]imidazo[1,2
-ajpiridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[1-(1 H- tetrazol-5- il)etil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
433,37 0,6
406,35 1,25 Composto
774
775
Nome
2-adamantan-1-il-N- (2-{2-[(3R)-3- aminopiperidin-1 -il]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridin-5- il)acetamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(4-amino-5-
metilpirimidin-2-
il)(metil)amino]metil}im
idazo[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt IC5
450,37 1,14
460,38 1,17
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[(4-amino-5-
fluoropirimidin-2-
il)(metil)amino]metil}
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
Acido 2-[({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)(metil)amino]
nicotínico
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-(2-piridin-2-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
464,35 1,17
474,34 1,24
415,33 1,18 Composto
777
778
\ n CH,
Nome
[1-({5-[(3-ciclopropil- 2-fenilpropil) carbamoil]imidazo[1,2- a]piridin-2- il}metil)pirrolidin-3- Ç%h ilIcaPbamato de terc- CH3 butila
I1 -({5-[(3-ciclobutil-2- fenilpropil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}metil)pirrolidin-3- iljcarbamato de terc-
MS
Rt
IC,
Chiral
,CH3
518,44 1,24
532,45 1,27
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{3-[(3R)-3-
aminopirrolidin-1 -il]-3-
oxopropil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{3-[3-
(metilamino)pirrolidin-
1-il]-3-
oxopropil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[3-(3-
aminopiperidin-1 -il)-3-
oxopropil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
450,39 1,14
464,42 1,15
464,43 1,15 Composto
Nome
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[1 -metil-2- (1 H-tetrazol-5- il)etil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-[(3-aminopirrolidin-
1-il)metil]-N-(3-
ciclopropil-2-
fenilpropil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IÇ50
420,34 1,21
418,36 1,14
783
784
2-[(3-aminopirrolidin-
1-il)metil]-N-(3-
ciclobutil-2-
fenilpropil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
432,39 1,18 *,61
Π -({5-[(3-ciclopentil-2- fenilpropil)carbamoil]i midazo[1,2-a]piridin-2- il}metil)pirrolidin-3- il]carbamato de terc-
546,43 1,29 785
787
788
Composto Nome MS R1 IÇ50
[1 -({5-[(3-ciclo-hexil- 2-fenilpropil) carbamoil]imidazo[1,2- a]piridin-2- 560,45 1,3
il}metil)pirrolidin-3- N n—. 9 ?HtH ü]carbamato de terc-
CH' butila
2-[(3-aminopirrolidin-
1-il)metil]-N-(3-
786 N. .0 ciclopentil-2-
446,38 1,2
I fenilpropil)imidazo[1,2-
rv
"" NH2
2-[(3-aminopirrolidin- 1 -il)metil]-N-(3-ciclo- hexil-2-
460,40 1,22
fenilpropil)imidazo[1,2-
" NH.
‘2
{5-[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- 369,28 1,33 il}carbamato de terc- butila Composto
Nome MS R1 IC
2-{2-[3-
(dimeti!amino)piperidin -1 -il]-2-oxoetil}-N-(4- metil-2- 490,45 1,17
fenilpentil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-{2-[3-
(dimetilamíno)piperidin -1-il]-2-oxoetil}-N- {[(2S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]he pt-2-il]metil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
2-[2-(ciclopentilamino)
-2-oxoetil]-N-{[(2S)-
6,6-dimetilbiciclo
[3,1,1 ]hept-2-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
:50
466,45 1,16
423,40 1,26
N-[2-(4-clorofenil)-4- metilpentil]-2-{2-[3- (dimetilamino)piperidin -1 -il]-2-oxoetil}imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida
524,42 1,19 Composto
Chiral
Nome
N-{[(2S)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1 ]he pt-2-il]metil}-2-{2-oxo- 2-[(2,2,2-
trifluoroetil)amino]etil}i midazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
MS
Rt
IC
:50
437,34 1,24
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-[2-
(ciclopentilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
481,37 1,29
N-{[(2S)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1 ]he
pt-2-il]metil}-2-(2-oxo-
2-tiomorfolin-4-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-[2-(4-clorofenil)-4- metilpentil]-2-{2-oxo-2- [(2,2,2-
trifluoroetil)amino]etil}i midazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
441,35 1,24
495,31 1,27 Composto
Nome
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-(2-oxo-2-
tiomorfolin-4-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS Rt
IÇ50
465,36 1,24
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-(2-oxo-2-
tiomorfolin-4-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
hidroxiimidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
499,33 1,27
378,43 1,52
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- 520,32 1,35 (4-clorofenil) propanoato de etila Composto
Nome
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}-3-(4-metoxifenil) propanoato de etila
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}-4-morfolin-4-il-4- oxobutanoato de etila
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-4-
morfolin-4-il-4-
oxobutanóico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- (4-
clorofenil)propanóico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-3-
(4-metoxifenil)
propanóico
MS R1 IC5O
516,36 1,32
523,38 1,26
495,34 1,21
492,26 1,32
488,34 1,28 Composto
Nome
MS
Rt
IC
:50
808
492,38 1,26
3-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-2- 407,29 1,28 cianopropanoato de terc-butila
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{1-metil-3-[2- (metilamino)-2- oxoetil]-2,5- dioxopirrolidin-3- il}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-(adamantan-1- ilmetil)-2-{1-etil-3-[2- (etilamino)-2-oxoetil]-
2,5-dioxopirrolidin-3- 520,41 1,29 il}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-{5-[(adamantan-1 - i!metil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-4- 481,37 1,25 (dimetilamino)-4- oxobutanoato de etila
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-4- 509,41 1,28 (dietilamino)-4- oxobutanoato de etila Composto
813
814
815
Nome
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-4-
(dietilamino)-4-
oxobutanóico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-4-
(dimetilamino)-4-
oxobutanóico
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-piridin-3-
il-2H-tetrazol-2-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-piridin-3-
il-1H-tetrazol-1-
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
5-N-(adamantan-1 -
ilmetil)-2-N-1H-
tetrazol-5-
ilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
MS
Rt IÇ:
50
481,38 1,24
453,36 1,21
469,35 1,29
469,36 1,27
421,29 1,3 Composto
817
818
819
Nome
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-piridin-2-
i I -2 H-tetrazo I-2 -
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-piridin-2-
il-1 H-tetrazol-1 -
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
50
469,36 1,28
469,36 1,29
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-[(5-piridin-4- il-1 H-tetrazol-1 - il)metrl]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-piridin-4-
il-2H-tetrazol-2-
íl)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
469,37 1,27
469,36 1,27 Composto
Nome MS Rt IC
50
Chiral
Chiral
485,33 1,18
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[2-(1,1-
dioxidotiomorfolin-4-
il)-2-oxoetil]imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}-N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo- 466,36 1,19
hexil]metil}imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
2-{[(3R)-3- aminopirrolidin-1- il]metil}-N-({1-[4- (trifluorometil)fenil]cicl o-
hexil}metil)imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}-N-(4-metil-2-
piridin-3- 420,36 1,21
ilpentil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}-N-{[1-(6-
metilpiridin-3-il)ciclo- 447,58 1,12 hexil]metil}imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
500,38 1,2 Composto
Nome MS Rj
5-N-(adamantan-1 - ilmetil)-2-N-[(6- aminopiridin-2-
il)metil]-2-N- 473,37 1,23
metilimidazo[1,2-
a]piridina-2,5-
dicarboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[3-(2-
oxoimidazolidin-1-il)-
1H-pirazol-1- 488,34 1,31
il]carbonil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
IC
;50
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-morfolin-
4-il-2H-tetrazol-2-
ii)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(5-morfolin-
4-ÍI-1 H-tetrazol-1 -
il)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
aminoimidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
477,38 1,3
477,37 1,27
620,50 1,44 Composto
Nome
MS Rx IC50
832
CH,
831
NH2
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
[(metoxiacetil)amino]i 397,34 1,28 midazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
437,37 1,29
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(tetraidro-
2H-piran-4-
ilcarbonil)amino]imida
zo[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-{[(3R)-3-
aminopiperidin-1-
il]carbonil}-N-[2-(4-
clorofenil)-4- 482,33 1,24
metilpentil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
1 -{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- 450,37 1,31 iljciclopentano- carboxilato de etila Composto
835
Cl
Chiral
Chiral
Nome
2-[(3-amino-1H- pirazol-1 -il)metil]-N-[2- (4-clorofenil)-4- metilpentil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
IC5
451,30 1,23
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-[(1H-
pirazol-3-
ilamino)metil]imidazo[
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-[(5-amino-1 H- pirazol-1 -il)metil]-N-[2- (4-clorofenil)-4- metilpentil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-oxo-2-
[(3R)-pirrolidin-3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-oxo-2-
[(3R)-piperidin-3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
451,30 1,24
451,30 1,25
436,38 1,16
450,39 1,16 Composto
Nome
MS Rt IC
50
839
840
""NH2
2-{2-[(3R)-3-
aminopiperidin-1-il]-2-
oxoetil}-N-[2-(4-
clorofenil)-4- 496,35 1,19
metilpentil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- (2-clorofenil) propanoato de etila
520,33 1,37
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- 520,30 1,38 (3-clorofenil) propanoato de etila
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil] imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}-3-(3-metoxifenil) propanoato de etila
516,34 1,36 Composto
845
846
Nome
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1- i!metil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- (3-metoxifenil) propanóico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-3-
(2-clorofenil)
propanóico
4-({5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)tetraidro-2H-
piran-4-carboxilato de
metila
2-({5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)-4,4,4-
trifluorobutanoato de
etila
Ácido 4-({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)tetraidro-2H-
piran-4-carboxílico
MS
Rt IÇ;
50
488,33 1,3
492,30 1,32
466,37 1,25
492,34 1,31
452,35 1,22 Composto
Chiral
Nome
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-il}-3-
(3-clorofenil)
propanóico
1 -{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}ciclo-hexano- carboxilato de etila
Ácido 1-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
iljciclopentano
carboxílico
Ácido 1-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}ciclo-hexano
carboxílico
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-oxo-2-
[(3S)-piperidin-3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rj
IC
50
492,28 1,33
464,36 1,35
422,34 1,28
436,36 1,3
450,36 1,16 Composto
Nome
MS
Rt
IC
.50
853
854
Cl
NH2
OH
N CH,
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-[(1 H-tetrazol-
5-iltio)metil]imidazo 424,30 1,24
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
465,24 1,33
2-[(3-amino-1 H-
pirazol-1-il)carbonil]-
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[5-(2-
hidroxietil)-1H-
tetrazol-1- 436,32 1,25
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{[5-(2-
hidroxietil)-2H-
tetrazol-2- 436,36 1,26
il]metil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida 2-{2-[(2-
hidroxipropil)amino]-2-
oxoetil}-N-[(1 -píridin-3-
ilciclo- 450,32 0,98
hexil)metil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida OH
Composto Nome MS R1 IC5s
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-{2-[(2-
hidroxipropil)amino]-2- 483,28 1,24 * CH3 oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5- carboxamida N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H- piran-4-il]metil}-2-{2- [(ciclopropilmetil)
481,27 1,18
amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida 2-{2-
[(ciclopropilmetil)amin o]-2-oxoetil}-N-({1 -[4- (trifluorometil)fenill
513,32 1,29
ciclo-hexil}metil) imidazo [1,2-
a]piridina-5- carboxamida 2-{2-
[(ciclopropilmetil)amin o]-2-oxoetil}-N-[(1-
piridin-3-ilciclo- 446,32 1,06
hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida N-{[1-(4- clorofenil)ciclo- hexil]metil}-2-{2- [(ciclopropilmetil)amin
479,29 1,29
°]-2-
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida Composto
OH
t
CH,
OH
CH,
Nome
N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-il]metil}-2-{2-
[(2-hidroxipropil)
amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-{2-[(2-
hidroxipropil)amino]-2-
oxoetil}-N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-hexil}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
:50
485,26 1,13
517,30 1,26
2-[2-
(ciclopentilamino)-2- oxoetil]-N-[(1-piridin-3- ilciclo-hexil)metil] imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
460,35 1,09
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-[2-
(ciclopentilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[2-(sec-butilamino)-
2-oxoetil]-N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
493,31 1,3
483,29 1,2 Composto
Nome
2-[2-(sec-butilamino)-
2-oxoetil]-N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-hexil}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS R1 IÇ50
515,34 1,3
nr /CH3 CH,
2-[2-(sec-butilamino)-
2-oxoetil]-N-[(1-piridin-
3-ilciclo-hexil)metil] imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
2-[2-(sec-butilamino)-
2-oxoetil]-N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}imidazot1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-{2-[(3,3-
dimetilbutil)amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-il]metil}-2-{2-
oxo-2-[(2,2,2-
trifluoroetil)amino]etil}i
midazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
448,35 1,07
481,31 1,29
509,35 1,33
509,24 1,18 Composto
r
Nome
MS
Rt
2-{2-oxo-2-[(2,2,2-
trifluoroetil)amino]etil}-
N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl 487,31 1,28
o-hexil}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
IC
:50
874
875
2-{2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil}- N-[(1 -piridin-3-ilciclo- hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-{2-oxo-2-
[(2,2,2-
trifluoroetil)amino]etil}i midazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-il]metil}-2-[2-
(ciclopentilamino)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
474,29 1,05
507,26 1,28
495,30 1,2
2-[2-
(ciclopentilamino)-2-
oxoetil]-N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]
ciclo-hexil}metil)
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
527,34 1,31 Composto
H,C
CH3
CH3
Nome N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H- Cl piran-4-il]metil}-2-[2- (5,6-diidroimidazo[1,5- a]pirazin-7(8H)-il)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida 2-[2-(5,6- diidroimidazo[1,5- a]pirazin-7(8H)-il)-2- oxoetil]-N-({1-[4- (trifluorometil)fenil]cicl o-hexil}metil)imidazo [1,2-a]piridina-5- carboxamida 2-[2-(5,6- diidroimidazo[1,5- a]pirazin-7(8H)-il)-2- oxoeti l]-N-[( 1 -pirid in-3- ilciclo-hexil) metil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[1-(4- clorofenil)ciclo- Cl hexil]metil}-2-[2-(5,6- diidroimidazo[1,5- a]pirazin-7(8H)-il)-2- oxoetil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H- piran-4-il]metil}-2-{2- [(3,3-
dimetilbutil)amino]-2- oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
IC
50
533,30 1,08
565,35 1,2
498,36 0,68
531,32 1,18
511,34 1,25 Composto
MS R1 IC5O
nr. ,chS CH,
Nome 2-{2-[(3,3-
dimetilbutil)amino]-2-
oxoetil}-N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl 543,39 1,33
o-hexil}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
884
885
(X
CIKi
«r ,CH3 CH,
886
476,39 1,14
2-{2-[(3,3-
dimetilbutil)amino]-2- oxoetil}-N-[(1-piridin-3- ilciclo-hexil)metil] imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxamida
2-[2-(4-
isopropilpiperazin-1 -
il)-2-oxoetil]-N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl 570,41 1,2
o-hexil}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1 -(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-[2-(4-
isopropilpiperazin-1- 536,38 1,19
il)-2-oxoetil]imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-[2-(4-
isopropilpiperazin-1-
il)-2-oxoetil]-N-[(1-
piridin-3-iiciclo- 503,41 0,86
hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida Composto
Nome
N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-il]metil}-2-(2-
oxo-2-tiomorfolin-4-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-(2-oxo-2-tiomorfolin-
4-iletil)-N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-hexil}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
R1 IC5Q
513,27 1,17
545,31 1,29
/“λ N S
2-(2-oxo-2-tiomorfolin-
4-iletil)-N-[(1 -piridin-3- ilciclo-
hexil)metil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
478,32 1,05
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-(2-oxo-2-
tiomorfolin-4- 511,28 1,28
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-{2-[3-
(dimetilamino)piperidin -1 -il]-2-oxoetil}-N-({1 - [4-
(trifluorometil)fenil]cicl 570,42 1,2 o-
hexil}metil)imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida Composto
H3C
N—CH,
/ 3
894
CH, / 3
Nome
2-{2-[3-
(dimetilamino)piperidin -1 -il]-2-oxoetil}-N-[(1 - piridin-3-ilciclo- hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
N-{[1-(4- clorofenil)ciclo- hexil]metil}-2-{2-[3- (dimetilamino)piperidin -1 -il]-2-
oxoetil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H- piran-4-il]metil}-2-[2- (4-metoxipiperidin-1 - il)-2-
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[2-(4-
metoxipiperidin-1 -il)-2- oxoetil]-N-({1-[4- (trifluorometil)fenil]cicl o-
hexil}metil)imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida 2-[2-(4-
metoxipiperidin-1-il)-2- oxoetil]-N-[(1 -piridin-3- ilciclo-
hexil)metil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC50
503,41 0,9
536,39 1,19
525,32 1,16
557,38 1,27
490,38 1,04 Composto
898
CH,
H3C
Cl
N—CH,
/ 3
Nome MS R1 ICsn
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-[2-(4-
metoxipiperidin-1-il)-2- 523,35 1,26 *
oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-il]metil}-2-{2-
[3-
(dimetilamino)piperidin 538,36 1,08 * -1-il]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
Ácido 3-[5-({[1-(4- clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i 440,28 1,25 midazo[1,2-a]piridin-2- il]propanóico
CH,
[2-({5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- 478,31 il}metil)-2H-tetrazol-5- il]acetato de etila
1,3
[1 -({5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}metil)-1 H-tetrazol-5- il]acetato de etila
478,32 1,3 Composto O
903
904 \\ h
N- "
905
Nome MS
Ácido [2-({5-
[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- i IJmeti l)-2 H-tetrazo I-5- iljacético
Acido [1-({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)-1 H-tetrazol-5-
il]acético
RrT ICsn
450,30 1,26
450,30 1,25
2-{5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]
imidazo[1,2-a]piridin- 438,37 1,32
2-il}pentanoato de
etila
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- iljhexanoato de etila
452,39 1,34
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-5- 466,40 1,36 metilhexanoato de etila Composto
Nome
MS Rt
IC
50
Chiral
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 424,37 1,3
zo[1,2-a]piridin-2-
iljhexanóico
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 410,34 1,28
zo[1,2-a]piridin-2-
il}pentanóico
2-{[(3R)-3-
aminopirrolidin-1-
il]metil}-N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-oxo-2-
[(3S)-pirrolidin-3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
468,27 1,1
436,32 1,16
Acido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 438,32 zo[1,2-a]piridin-2-il}-5- metilhexanóico
1,32 Composto
ClChiral
916 N
NH2
Nome
(5-{[2-(4-clorofenil)-4- metilpentil]carbamoil}i midazo[1,2-a]piridin-2- il)acetato de etila
MS
Rt IC
:50
442,24 1,29
[5-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i 454,24 1,28 midazo[1,2-a]piridin-2- il]acetato de etila
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-[(1H-
tetrazol-5-
iltio)metil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
482,27 1,27
2-{[(3R)-3-
aminopiperidin-1-
il]metil}-N-[2-(4-
clorofenil)-4- 468,33
metilpentil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
2-{[5-(2-hidroxietil)-
2H-tetrazol-2-il]metil}-
N-[4-metil-2-(4-
metilfenil)pentil]imidaz
o[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
1,21
434,28 1,28 918
919
920
Nome
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metil pentil]-2-{[5-(2-
hidroxietil)-2H-
tetrazol-2-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-{[5-(2-
hidroxietil)-2H-
tetrazol-2-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-{[5-(2-hidroxietil)-
2H-tetrazol-2-il]metil}-
N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-
hexil}metil)imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
2-{[5-(2-hidroxietil)- 2H-tetrazol-2-il]metil}- N-[(1 -piridin-3-ilciclo- hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
MS
Rt
IC
;50
454,23 1,29
466,24 1,28
528,27 1,29
461,26 1,01 922
923
924
Composto Nome MS R1 IC52
2-{[5-(2-hidroxietil)- 2H-tetrazol-2-il]metil}- N-{[1 -(6-metilpiridin-3- il)ciclo- 475,27 1,03
hexil]metil}imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
Cl N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-[(2-metil- 4,5-diidro-1H-
imidazol-1- 452,27 1,24
il)metil]imidazo[1,2- a]piridina-5-
H3C carboxamida
Chiral (3R)-3-{[(5-{[2-(4- clorofenil)pentil]carba moil}imidazo[1,2-
a]piridin-2- 582,34 1,29
il)acetil]amino}piperidi s na-1-carboxilato de ' terc-butila
° Oi
Il Pch o CH, '
925
chiral N-[2-(4-
clorofenil) penti l]-2-{2- oxo-2-[(3R)-piperidin- 3- 482,28 1,16
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H- piran-4-il]metil}-2-{2- 926 oxo-2-[(3R)-piperidin-
510,28 1,08
3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida Composto
927
928
CH3 Chiral
Nome MS R1 ICsn
(3R)-1-[(5-{[2-(4-
clorofenil)penti Ijcarba moil}imidazo[1,2-
a]piridin-2- 582,34 1,28
il)aceti!]piperidin-3-
il}carbamato de terc-
butila
(3R)-1-[(5-{[2-(4-
clorofenil)-4-
metilpentil]carbamoil}i
midazo[1,2-a]piridin-2- 596,36 1,31
il)acetil]piperidin-3-
il}carbamato de terc-
butila
2-{2-[(3R)-3- aminopiperidin-1 -il]-2- oxoetil}-N-[2-(4-
482,29 1,17
clorofenil)pentil]imidaz
o[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
930
931
2-(5-{[2-(4-clorofenil)-
4-
metilpentil]carbamoil}i midazo[1,2-a]piridin-2- il)-3-piridin-2- -CH3 ilpropanoato de etila
2-(5-{[2-(4-clorofenil)-
4-
metilpentil]carbamoil}i midazo[1,2-a]piridin-2- il)-3-fenilpropanoato -Qi-i de etila
533,26 1,28
532,26 1,36 Composto
Nome
MS
Rt IC
:50
933
934
935
936
937
-CH,
-CH,
3-(4-clorofenil)-2-(5-
{[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]carbamoil}i 566,25 1,38 midazo[1,2-a]piridin-2- il)propanoato de etila
544,28 1,35
2-[5-({[1-(4- clorofenil)ciclo- hexil]metil}carbamoil)i midazo[1,2-a]piridin-2- il]-3-fenilpropanoato -CH de etila
3-(4-clorofenil)-2-[5- ({[1-(4-clorofenil)ciclo- hexil]metil}carbamoil)i 578,26 1,38 midazo[1,2-a]piridin-2- il]propanoato de etila
Ácido 3-(4-clorofenil)-
2-[5-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i
midazo[1,2-a]piridin-2-
iljpropanóico
Ácido 2-[5-({[1-(4- clorofenil)ciclo- hexil]metil}carbamoil)i midazo[1,2-a]piridin-2- il]-3-fenilpropanóico
Ácido 2-[5-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i
midazo[1,2-a]piridin-2-
il]-3-piridin-2-
ilpropanóico
550,21 1,33
516,25 1,31
517,21 1,23 Composto
MS Rt
938
939
940
941
461,23 1,24
Nome
Ácido 2-(5-{[2-(4-
clorofenil)-4-
metilpentil]
carbamoil}imidazo[1,2
-a]piridin-2-il)-3-piridin-
2-ilpropanóico
Ácido 2-(5-{[2-(4- clorofenil)-4-
metilpentiljcarbamoil} 504,26 1,31
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il)-3-fenilpropanóico
Ácido 3-(4-clorofenil)-
2-(5-{[2-(4-clorofenil)-
4-
metilpentil]carbamoil}i midazo[1,2-a]piridin-2- il)propanóico
IC
50
538,20 1,34
Ácido 3-{5-[({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-
hexil}metil)carbamoil]
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}propanóico
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-{[(3R)-3-
hidroxipirrolidin-1-
il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
474,25 1,25
455,28 1,24 943
944
946
Chiral
Chiral
Nome
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-{[(2-
hidroxietil)(metil)amino
]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
4-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}tetraidro-2H-piran-4- carboxilato de etila
MS R1 IC
:50
443,28 1,23
466,32 1,29
4-{5-[(adamantan-1 -
ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- 438,29 il}tetraidro-2H-piran-4- ácido carboxílico
2-{2-[(3R)-3- aminopiperidin-1 -il]-2- oxoetil}-N-(4-metil-2- piridin-3-
ilpentil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
1,24
463,32 0,94
2-{2-[(3R)-3-
aminopiperidin-1-il]-2-
oxoetil}-N-[(1 -piridin-3-
ilciclo- 475,32
hexil)metil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
0,84 Composto
MS
Chiral
0Yn^x Ii 948 1 L J " N N quiral
950
-CMs H^C' CHs
489,34 0,93
Nome
2-{2-[(3R)-3-
aminopiperidin-1 -il]-2-
oxoetil}-N-{[1-(6-
metilpiridin-3-il)ciclo-
hexil]metil}imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
Ácido [5-({[1-(4- clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i 426,21 1,23
midazo[1,2-a]piridin-2-
il]acético
Rx IC
:50
(3R)-3-({[5-({[1 -(4-
metoxifenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i
midazo[1,2-a]piridin-2-
il]acetil}amino)pirrolidi
na-1-carboxilato de
terc-butila
590,36 1,28 Composto
951
Nome
MS Rt IC;
-50
N-[2-(4-
clorofenil)pentil]-2-{2-
oxo-2-[(3R)-pirrolidin-
3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
468,25 1,17
952
953
HO
N-{[1-(4-
metoxifenil)ciclo-
hexil]metil}-2-{2-oxo-2-
[(3R)-pirrolidin-3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
490,32 1,16
Ácido 4-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}ciclo-hexano
carboxílico
436,32 1,25 Composto
Nome MS R1 IÇ50
Ácido cis-4-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]
436,31 1,25
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}ciclo-hexano
carboxílico
2-{2-[(3-
carbamoilfenil)amino]-
2-oxoetil}-N-(ciclo-
448.25 1,18
heptilmetil)imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
N-(ciclo-heptilmetil)-2-
[2-({3-[2-(metilamino)-
2-oxoetil]fenil}amino)-
476,28 1,19
2-oxoetil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(ciclo-heptilmetil)-2-
(2-{[4-
(metilcarbamoil)fenil]a
mino}-2- 462,27 1,2
oxoetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-(2-{[3-(2-amino-2-
oxoetoxi)fenil]amino}-
2-oxoetil)-N-(ciclo-
478.26 1,19
heptilmetil)imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida Composto
MS R1 TC
959
960
OK7
Chiral
Chiral
478,26 1,18
482,25 1,13
Nome
2-(2-{[4-(2-amino-2-
oxoetoxi)fenil]amino}-
2-oxoetil)-N-(ciclo-
heptilmetil)imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-{2-oxo-2-
[(3R)-pirrolidin-3-
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4- clorofenil)ciclo- hexil]metil}-2-{2-oxo-2- [(3R)-pirrolidin-3- 494,31 1,13
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(6-metilpindin-3-
il)ciclo-hexil]metil}-2-
{2-oxo-2-[(3R)-
pirrolidin-3- 238,23 0,86
ilamino]etil}imidazo[1,
2-a]piridina-5-
carboxamida
Ácido {5-[({1-[4- (trifluorometil)fenil]cicl
° 460,18 1,25
hexil}metil)carbamoil]
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}acético
50 Composto
Nome
MS Rt IC
50
Ácido (5-{[2-(4-
clorofenil)-4-
metilpentil]carbamoil}i 414,17 1,24
midazo[1,2-a]piridin-2-
il)acético
Ácido [5-({4-metil-2-[4-
(trifluorometil)fenil]pen
til}carbamoil)imidazo 448,19 1,25
[1,2-a]piridin-2-
iljacético
Ácido {5-[(2-
fenilnonil)carbamoil]im idazo[1,2-a]piridin-2- il}acético
422,27 1,3 Composto
O
Vch*
H,C CH3
968
969
Chiral
Nome
3-{[(5-£[2-(4-
clorofenil)-4-
metilpentil]carbamoil}i
midazo[1,2-a]piridin-2-
il)acetil]amino}pirrolidi
na-1-carboxilato de
terc-butila
MS R
JVT
IC
50
582,37 1,25
(3R)-3-({[5-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i
midazo[1,2-a]piridin-2- 594,36 1,24
il]acetil}amino)pirrolidi
na-1-carboxilato de
terc-butila
Ácido 4-(5-{[2-(4-
clorofenil)-4-
metilpentil]carbamoil}i
midazo[1,2-a]piridin-2-
il)ciclo-hexano
carboxílico
482,28 1,22
2-{2-[(2-adamantan-1 - iletil)amino]-2-oxoetil}- N-ciclo-
hexilimidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
463,32 1,32 471,30 1,29
Composto Nome MS R1 ICsn
2-{2-[(adamantan-1 - ilmetil)amino]-2- oxoetil}-N-(ciclo-
463,33 1,32
hexilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-{2-[(adamantan-1 - ilmetil)amino]-2- oxoetil}-N-(2- feniletil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-{2-[(adamantan-1 - ilmetil)amino]-2- oxoetil}-N-ciclo- hexilimidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
2-(2-{[2-(4-clorofenil)- 4-metilpentil]amino}-2- oxoetil)-N-(ciclo- hexilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamída
2-(2-{[2-(4-clorofenil)- 4-metilpentil]amino}-2- oxoetil)-N-ciclo-
495,28 1,32
hexilimidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
449,31 1,29
509,29 1,34 Composto
Nome
2-(2-{[2-(4-clorofenil)-
4-metilpentil]amino}-2-
oxoetil)-N-(2-
feniletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
R
XVT
IC
:50
517,26 1,31
2-{2-[(2-adamantan-1 -
iletil)amino]-2-oxoetil}-
N-(ciclo-
hexilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
477,36 1,35
2-[2-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}amino)-2-
oxoetil]-N-(ciclo-
hexilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-[2-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}amino)-2-
oxoetil]-N-(2-
feniletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
521,29 1,34
529,26 1,31 Composto
982
Nome
2-[2-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}amino)-2-
oxoetil]-N-ciclo-
hexilimidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(ciclo-hexilmetil)-2-
{2-oxo-2-[({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-hexil}metil)amino]
etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
2-{2-oxo-2-[({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-hexil}metil)amino]
etil}-N-(2-
feniletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC5
507,27 1,32
555,32 1,35
563,28 1,32
983
984
°yn
03^"'
CK .N
N-ciclo-hexil-2-{2-oxo- 2-[({1-[4-(trifluorometil) fenil]ciclo-hexil}metil) amino]etil}imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida F N-ciclo-hexil-2-[2-({4- metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]pen til}amino)-2- ,CH3 oxoetil]imidazo[1,2- CH3 a]piridina-5- carboxamida 541,31 1,33
529,30 1,32
■V Composto
Nome
MS
Rt ICjn
985
CH,
r
N Ch3 OH
Ácido {[5-({4-metil-2- [4-(trifluorometil)fenil] pentil}carbamoil)imida 506,25 1,2 zo[1,2-a]piridin-2- il]metil}malônico
Ácido 3-[5-({4-metil-2- [4-(trifluorometil)
fenil]pentil}carbamoil)i 462,25 1,2 midazo[1,2-a]piridin-2- iljpropanóico
2-{2-[(3-hidróxi-2,2-
dimetilpropil)amino]-2-
oxoetil}-N-[(1-morfolin-
4-ilciclo-hexil)metil] imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
486,31 0,96
Chiral
OH
2-(2-{[1-
(hidroximetil)ciclopenti
l]amino}-2-oxoetil)-N-
[(1-morfolin-4-ilciclo- 498,30 1,01
hexil)metil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
2-(2-{[(1R,2R)-2-
hidroxiciclopentiljamin
o}-2-oxoetil)-N-[(1-
morfolin-4-ilciclo- 484,30 0,92 hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida Composto
Rt
Chiral
Chiral
499,30 0,9
Nome MS
2-(2-{[(1S)-1-
carbamoil-2-
metilpropil]amino}-2-
oxoetil)-N-[(1-morfolin-
4-ilciclo-
hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida 2-(2-{[( 1-hid roxiciclo- hexil)metil]amino}-2- oxoetil)-N-[(1-morfolin-
4-ilciclo- hexil)metil]imidazo[1,2 -a]piridina-5- carboxamida
2-{2-[(2R)-2-
(hidroximetil)pirrolidin-
1 -il]-2-oxoetil}-N-[(1 -
morfolin-4-ilciclo- 484,30 0,9
hexil)metil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
IC
50
512,32 1,05
OH
-CH3
472,29 0,75
2-{2-[etil(2- hidroxietil)amino]-2- oxoetil}-N-[(1 -morfolin- 4-ilciclo-
hexil)metil]imidazo[1,2
-a]piridina-5-
carboxamida
Acido 3-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 472,25 1,29 zo[1,2-a]piridin-2-ii}-4- fenilbutanóico Composto
MS R1 IC
436,25 1,28
Nome
Ácido rel-(1R,2S)-2-
{5-[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}ciclo-hexano
carboxílico
rel-(1R,2S)-2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridin-2-
il}ciclo-
hexanocarboxilato de etila
Ácido 3-(5-{[4-metil-2- (4-metilfenil)pentil]
carbamoil}imidazo[1,2 408,22 1,24
-a]piridin-2-
il)propanóico
:50
464,27 1,32
Ácido 3-[5-({[1-(4- metoxifenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil) 436,21 1,21 imidazo[1,2-a]piridin- 2-il]propanóico
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-({[1 -(3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi} propil)-1 H-pirazol-3- il]amino}metil)imidazo[
1,2-a]piridina-5- carboxamida
577,34 1,39 IOOC
1001
V
1002
1003
1004
Composto
Nome MS R1 IG
N-(adamantan-1- ilmetil)-2-({[1-(3- hidroxipropil)-1H-
pirazol-3- 463,27 1,21
il]amino}metil)imidazo[
1,2-a]piridina-5- carboxamida
:50
2-{5-[(adamantan-1 - ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- 450,26 1,32 ciclopropilpropanoato de etila
Ácido 2-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 422,31 1,28 zo[1,2-a]piridin-2-il}-3- ciclopropilpropanóico
Ácido 3-{5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida 472,29 1,29 zo[1,2-a]piridin-2-il}-2- benzilpropanóico
Ácido 2-benzil-3-{5-
[(4-metil-2-fenilpentil)
carbamoil]imidazo[1,2- 484,29 1,28
a]piridin-2-
il}propanóico 1005
100Í
1007
1008
1005
Composto
Nome MS R1 IC
Ácido 2-benzil-3-(5- {[4-metil-2-(4- metilfenil)pentil]carba
498,32 1,3
moil}imidazo[1,2- a]piridin-2- il)propanóico
:50
Acido 2-benzil-3-(5- {[2-(4-
clorofenil)pentil]carba
504,25 1,29
moil}imidazo[1,2-
a]piridin-2-
il)propanóico
Ácido 2-benzil-3-(5- {[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]carbamoil}i 518,26 1,3 midazo[1,2-a]piridin-2- il)propanóico
Ácido 2-benzil-3-[5-
({4-metil-2-[4-
(trifluorometil)
552,29 1,3
fenil]pentil}carbamoil)i midazo[1,2-a]piridin-2- il]propanóico
2-[5-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i
midazo[1,2-a]piridin-2- 508,25 1,33
il]-3-
ciclopropilpropanoato de etila IOlC
1011
1012
1013
1014
Composto
Nome MS R1 IC5fi
Ácido 2-[5-({[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}carbamoil)i
480,23 1,29
midazo[1,2-a]piridin-2-
il]-3-ciclopropil-
propanóico
Ácido 2-benzil-3-[5- ({[1-(4-metilfenil)cic!o- hexil]metil}carbamoil)i 510,28 1,31 midazo[1,2-a]piridin-2- il]propanóico
Ácido 2-benzil-3-[5- ({[1 -(4-fluorofenil)ciclo- hexil]metil}carbamoil)i 514,27 1,28 midazo[1,2-a]piridin-2- ii]propanóico
Ácido 2-benzil-3-[5- ({[1 -(4-clorofenil)ciclo- hexil]metil}carbamoil)i 530,24 1,3 midazo[1,2-a]piridín-2- il]propanóico
Ácido 2-benzil-3-[5- ({[1 -(4-
metoxifenihciclo-
526,29 1,28
hexil]metil}carbamoil)i midazo[1,2-a]piridin-2- il]propanóico Composto
Nome
MS Rt IC
-50
1016
Chiral
1017
1018
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
(trifluorometil)imidazo[ 378,16 1,41
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[(2R)-6,6-
dimetilbiciclo[3,1,1]
hept-2-il]metil}-2-
(trifluorometil)imidazo[
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
366,18 1,41
N-(2-adamantan-1- iletil)-2-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
392,18 1,45
2-(trifluorometil)-N-({1 - [4-(trifluoronnetil)fenil] ciclo-hexil}metil) 470,13
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
1.4
N-[(1 -piridin-3-ilciclo- hexil)metil]-2-
(trifluorometil)imidazo[ 403,16 1,16
1,2-a]piridina-5-
carboxamida 102C
1021
1022
1023
Composto
Cl
Nome
N-{[1-(4-
clorofenii)ciclo-
hexil]metil}-2-
(trifluorometil)imidazo[
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt IC
50
436,11 1,41
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-
(trifluorometil)imidazo[ 424,12 1,41
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-[4-metil-2-(4-
metilfenil)pentil]-2-
(trifluorometil)imidazo[ 404,17 1,41
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-[2-(4-
clorofenil)propil]-2-
(trifluorometil)imidazo[ 382,09 1,34
1,2-a]piridina-5-
carboxamida 1024
102f
102É
1027
Composto
Nome MS R1 ICsn
N-[2-(4-
clorofenil)pentil]-2-
(trifluorometil)imidazo[ 410,11 1,38
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{4-metil-2-[4-
(trifluorometil)fenil]pen
til}-2-
458,13 1,4
(trifluorometil)imidazo[
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4-
metoxifenil)ciclo-
hexil]metil}-2-
432,16 1,38
(trifluorometil)imidazo[
1.2-a]piridina-5- carboxamida
N-{[4-(4-
clorofenil)tetraidro-2H-
piran-4-illmetil}-2-
438,09 1,3
(trifluorometil)imidazo[
1.2-a]piridina-5- carboxamida 1028
102Ç
103C
1031
1032
Composto
Nome
MS R1 ICs
N-{[1-(6-metilpiridin-3-
il)ciclo-hexil]metil}-2-
(trifluorometil)imidazo[ 417,17 1,16
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-(4-metil-2-piridin-3-
ilpentil)-2-
(trifluorometil)imidazo[ 391,16 1,18
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
Cl
N-[2-(4-clorofenil)-2- piperidin-1 -iletil]-2- (trifluorometil)imidazo[ 451,13
1,2-a]piridina-5- carboxamida
1,18 8
F N
Cl
N-(4-metil-2-
fenilpentil)-2-
(trifluorometil)imidazo[ 390,17 1,38
1,2-a]piridina-5-
carboxamida
2-acetil-N-[2-(4-
clorofenil)-4-
metilpentil]imidazo[1,2 398,19 1,27
-a]piridina-5-
carboxamida
H3C 1033
1034
1035
1036
1037
Composto
Nome
MS Rx IC
-50
□N
Cl
Cl
Cl
2-(1 -azetidin-1 -iletil)-
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]imidazo[1,2 439,32 1,19
-a]piridina-5-
carboxamida
2-(azetidin-1-ilmetil)-
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]imidazo[1,2 425,32
-a]piridina-5-
carboxamida
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-(1-
pirrolidin-1-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
1,18
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-
(pirrolidin-1-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-(1-
morfolin-4-
i!etil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
453,34 1,2
439,33 1,18
469,35 1,19 103 £
1035
104C
1041
1042
Composto
Nome
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-
(morfolin-4-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-[2-(4-c!orofenil)-4-
metilpentil]-2-{[(3R)-3-
(dimetilamino)pirrolidin
-1-il]metil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt IC
:50
455,34 1,18
482,39 1,14
CH, CH.
CH3 X l rv λ F N-(adamantan-1- ilmetil)-2-(2-pirrolidin- 1 -iletil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-(2-
pirrolidin-1-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{4-metil-2-[4-
(trifluorometil)fenil]pen
til}-2-(2-pirrolidin-1-
iletil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
407,37 1,11
453,35 1,15
487,37 1,16 1043
1044
1045
1046
1047
Composto
Cl
Nome
N-[2-(4-clorofenil)-2- piperidin-1 -iletil]-2- (pirrolidin-1- ilmetil)imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
MS R1 IC5Q
466,24 0,97
Oc-
Cl
2-(pirrolidin-1 -ilmetil)- N-({1-[4-
(trifluorometil)fenil]cicl
o-hexil}metil)imidazo
[1,2-a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4-
fluorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-
(pirrolidin-1-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4-cloro-3-
fluorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-
(pirrolidin-1-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4-
clorofenil)ciclo-
hexil]metil}-2-
(pirrolidin-1-
iimeíii)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
485,24 1,19
435,25 1,16
469,23 1,18
451,23 1,17 1048
1045
105C
1051
1052
Composto
'CH,
Nome
N-[4-metil-2-(4-
metilfenil)pentil]-2-
(pirrolidin-1-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{[1-(4-
metilfenil)ciclo-
hexil]metil}-2-
(pirrolidin-1-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-{2-[(1-
metilpiperidin-3-
il)amino]-2-
oxoetil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
N-{4-metil-2-[6-
(trifluorometil)piridin-3-
il]pentil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS R1 IÇ;
:50
419,28 1,18
431,30 1,18
464,31 1,09
391,23 1,19
3-cloro-N-{4-metil-2-
[6-(trifluorometil) piridin-3-il]pentil} 425,19
imidazo[1,2-a]piridina-
5-carboxamida
1,24 1053
1054
1055
105É
1051
1058
Composto
Cl
Cl
Cl
Nome
N-{4-metil-2-[6-
(trifluorometil)piridin-3-
il]pentil}-2-(morfolin-4-
ilmetil)imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
3-cloro-N-[2-(4-
clorofenil)-2-piperidin-
1-iletil]imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
3-cloro-N-[2-(4- clorofenil)-2-morfolin-
4-iletil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
3-bromo-N-[2-(4- clorofenil)-2-piperidin- 1 -iletil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
3-bromo-N-[2-(4- clorofenil)-2-morfolin-
4-iletil]imidazo[1,2- a]piridina-5- carboxamida
3-cloro-N-{2-piperidin-
1-il-2-[6-
(trifluorometil)piridin-3-
il]etil}imidazo[1,2-
a]piridina-5-
carboxamida
MS
Rt
IC
;50
490,27 1,19
417,17 1,05
419,16 0,99
463,14 1,05
465,12 1,01
452,22 0,96 1055
106C
1061
1062
Composto Nome MS Rt IC
50
Acetato de 1-{[({5-
[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoillimida
497,35 1,28
zo[1,2-a]piridin-2-
il}metil)(etil)carbamoil]
oxijetila
Acetato 1-({[(3R)-1-
({5-[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoillimida
580,38 1,25
zo[1,2-a]piridin-2-
il}acetil)piperidin-3-
il]carbamoil}oxi)etila
CH3
6-[(adamantan-1-
ilmetil)carbamoil]imida
zo[1,2-a]piridina-2-
carboxilato de etila 382,19 1,32
iN-(aaamanían-1-
ilmetil)-2-
(clorometil)imidazo[1,2 -a]piridina-6- 358,14 1,26
ci carboxamida Composto
1063
-CH,
Nome
{6-[(adamantan-1- ilmetil)carbamoil]imida zo[1,2-a]piridin-2- il}acetato de etila
MS
Rt
IC
50
396,20 1,24
N-(adamantan-1-
ilmetil)-2-
(clorometil)imidazo[1,2
-a]piridina-7-
carboxamida
358,17 1,26
Éster etílico de ácido {5-[2-(4-T rifluorometil- fenil)-acetilamino]- imidazo[1,2-a]piridin- 2-il}-acético
Ester etílico de ácido
{5-[2-(3-Fluoro-4-
trifluorometil-fenil)-
acetilamino]-
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}-acético
N-[2-(2-Hidróxi-etil)- imidazo[1,2-a]piridin-
5-il]-2-(4-trifluorometil- fenil)-acetamida Composto
10
106S
107C
Nome
Ácido {5-[2-(3-Fluoro-
4-trifluorometil-fenil)-
acetilamino]-
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}-acético
MS
Rt IÇ50
2-{5-[2-(4-
Trifluorometil-fenil)-
acetilamino]-
imidazo[1,2-a]piridin-
2-il}-acetamida
N-[2-
(Isobutilcarbamoil-
metil)-imidazo[1,2-
a]piridin-5-il]-2-(4-
trifluorometil-fenil)-
acetamida
EXEMPLO 4
Ensaio de mobilização do cálcio P2X-?
Este exemplo ilustra a mobilização representativa do ensaio de cálcio para o uso nos testes de avaliação dos compostos pela atividade agonista e antagonista.
A. ENSAIO ALTAMENTE DIRETO DOS RECEPTORES P2X7
Células SH-SY5Y, Número ATCC CRL-2266, (American Type Culture Collection, Manassas, VA) são cultivados sob DMEM/alto meio suplementado com 10% de FB S, e 10 mM de HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) em 5% de CO2 e a 37°C. um dia antes ao experimento, as células são colocadas em uma densidade de 100.000 células/reservatório em uma placa de 96 reservatórios preta/clara TC (Corning® Costar®, Sigma- Aldrich Co., St. Louis, MO). No início do experimento, o meio de cultura é removido e as células são incubadas com 50 \iL de 2,3 μΜ de tintura Fluo-4 AM (Invitrogen Corp.) A solução do ensaio (5 mM de KCl, 9,6 mM de NaH2P04, H2O, 25 mM de HEPES, 280 mM de sacarose, 5 mM de glicose, e
0,5 mM de CaCl2; o pH é ajustado ao 7,4 com NaOH) por uma hora a 37°C. Após uma hora a incubação seca, os reservatórios são elevados uma vez com 50 μΕ da solução do ensaio, e são então incubados por uma hora em temperatura ambiente com 100 μΕ da solução do ensaio contendo o composto testado. A concentração final do composto testado no geral varia de 1 a 2500 nM; pelas células do controle positivo, nenhum composto testado é adicionado. Após uma hora na incubação, as placas são transferidas a um instrumento FLIPRtetra (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) por mobilização da análise do cálcio.
Para a determinação da atividade antagonista, 50 μΕ de agonistas P2X7 da solução do ensaio (2'(3')-0-(4-benzoilbenzoil)adenosina 5'- trifosfato (BzATP; Sigma-Aldrich) é transferido usando o FLIPR na placa, tal que a concentração agonista final é de 80 μΜ (cerca de EC50). Em células de controle negativo, 50 μί da solução do ensaio sem agonista é adicionada a este estágio. O sinal de fluorescência de pico em-um período de 2 minutos é então medido.
O dado é analisado como os seguintes. Primeiro, a resposta da unidade fluorescente de média máxima (RFU) a partir dos reservatórios de controle negativo (nenhum agonista) é sub-extraído a partir da resposta máxima revelado por cada um outro reservatório experimental. Segundo, a resposta da média máxima RFU é calculada pelos reservatórios de controle positivo (reservatórios agonista). Então, o percentual de inibição para cada composto testado é calculado usando a equação:
Percentual de inibição = 100 - 100 x (sinais de pico em células testadas / sinal de pico em células de controle)
A% dos dados de inibição são plotados como uma função da concentração do composto testado e o IC5O do composto testado é determinado usando, por exemplo, software KALEIDAGRAPH (Synergy Software, Reading, PA) mais ajustado aos dados da equação:
y = Hi1 * (1 /(1 +(m2/m0)m3)) onde y é a porcentagem de inibição, m0 é a concentração do agonista, mi é o RFU máximo, m2 corresponde ao IC5o do composto testado (a concentração requerida para fornecer uma diminuição de 50%, relativa à resposta observada na presença do agonista e sem antagonista) e m3 é o coeficiente Hill. Para os antagonistas do receptor P2X7, o IC5o deste modo calculado é preferivelmente abaixo de 20 micromolar, mais preferivelmente abaixo de 10 micromolar, ainda mais preferivelmente abaixo de 5 micromolar e mais preferivelmente abaixo de 1 micromolar.
Os ensaios similares são realizados na ausência do agonista adicionado para o determinação da atividade agonista dos compostos testados. Dentro de tais ensaios, a capacidade de um composto testado para atuar como um agonista do receptor P2X7 é determinado pela medida da resposta da fluorescência elicitada pelo composto testado como uma função da concentração do composto. Os agonistas do receptor P2X7 que não exibem a atividade agonista detectável elicitam nenhuma resposta da fluorescência detectável em uma concentração de 2.500 nM.
B. ENSAIO DE ELETROFISIOLOGIA PARA RECEPTORES P2X7
As células SH-SY5Y são cultivadas sob DMEM/alto meio suplementado com 10% de FBS, e 10 mM de HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) em 5% de CO2 e a 37°C, e são separadas em lâminas revestidas de 12 mm redondas de Poli-D-Lisina (PDL) (BD Biosciences, San Jose, CA) em uma cavidade de 35 mm com uma densidade de 13 OK células/cavidade no dia antes do experimento. Registro de uma braçadeira de voltagem de célula total são feitos com o amplificador Axopatch-200B (Axon Instruments, Foster City, CA). O registro de eletrodos são puxados a partir de pipetas de borosilicato (World Precision Instruments, Sarasota, FL) em um puxador horizontal (Sutter Instrument Model P-87) e tem as resistências que variam de 2 a 3 ΜΩ quando enchidas novamente com a solução interna. Todos os protocolos de voltagem são gerados usando software pClamp 8 (Axon Instruments). Os dados são digitalizados a 1 ou 5 kHz e registrados e um PC pela análise adicional. Os dados são analisados usando software Clampfit (Axon Instruments), Excel (Microsoft, Redmond, WA), e Origin (MicroCal, LLC; Northampton, MA). Todos os registros de células totais são conduzidos em temperatura ambiente. A solução interna contém (em mM): 100 de KF, 40 de KCl, 5 de NaCl, 10 de EGTA e 10 de HEPES (pH = 7,4 ajustado com KOH). A solução externa contém 70 mM de NaCl, 0,3 mM de CaCl2, 5 mM de KCl, 20 mM de HEPES, 10 mM de glicose, e 134 mM de sacarose (pH = 7,4 ajustado com NaOH). Todas as químicas são de Sigma, a não ser estada de outra maneira. O receptor P2X7 é ativado por 200 μΜ do agonista P2X7, BzATP. Em um aquecimento potencial de -80 mV, a corrente interior ativada é registrada na presença e ausência do composto testado. Então, a porcentagem de inibição por cada composto testado é calculada usando a equação:
% de inibição = 100 - 100 x (amplitude corrente no composto / amplitude corrente no controle).
Para determinar um IC5o dos compostos testados eletrofisiologicamente pelo receptor P2X7, diversas concentrações do composto são testadas e suas inibições em correntes de P2X7 são calculadas como acima. Esta curva de resposta da dosagem é melhor ajustada usando software Origin (Microcal, MA) com a seguinte equação:
Porcentagem de inibição = 100/(1 + (IC50/C)N)
Onde C é a concentração do antagonista, N é o coeficiente Hill, e IC5O representa o valor IC50 do composto contra os receptores P2X7. EXEMPLO 5 Ensaio de hiperalgesia mecânica induzida por Carragenano (pressão na pata) para determinação do alívio da dor
Este exemplo ilustra um método representativo para avaliar o grau do alívio da dor fornecida por um composto testado.
Os ratos Sprague Dawley machos adultos (200 a 300 g; obtidos de Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) são alojados sob um ciclo leve/escuro de 12 horas com acesso ao alimento e água ad libitum. Pelo ensaio, todos os animais são habitados uma vez, com a linha de base duas vezes e testado uma vez, com cada procedimento sendo conduzido em um dia separado. Antes de cada um dia de procedimento, os animais são deixados para aclimar por pelo menos 1 hora no ambiente do teste antes do início do procedimento. Para habitação, cada animal é gentilmente preso com cada pata traseira consecutivamente estendida em frente do animal como é necessário para o teste. Este procedimento é realizado pela alteração da pata traseira e repetida três vezes com cada pata traseira. Os animais são então submetidos à primeira linha de base, segunda linha de base e testado em dias consecutivos. Para cada linha de base, o animal é preso como na sessão de habitação e a pata testada usa o mecanismo de teste da pressão da pata (Digital Reall Selitto, IITC Inc., Woodle Hills, CA). Os animais são usados em linha de base e testados em grupos de dez, cada um animal sendo testado uma vez na pata traseira esquerda e direita, seguida pelo próximo animal consecutivo. Este procedimento é repetido três vezes por um total de três medições em cada pata traseira. Se qualquer leitor individual é drasticamente diferente (varia por mais do que cerca de 100 g) de dois outros em uma dada pata traseira, a pata traseira é testada novamente em quatro vezes, e a média das três mais contagens consistentes são usadas. No teste do dia, todos os animais são injetados com 0,1 mL de intraplantar 0,5% a 1,5% de carragenano (dissolvido em solução salina) 3 horas antes do teste. Os compostos testados ou veículo pode ser administrado por várias vias em vários períodos de vezes antes do teste, mas para qualquer ensaio particular, as vias e os períodos de vezes são os mesmos por animais em cada um grupo de tratamento administrado do composto testado (uma dosagem diferente do composto testado pode ser administrado para cada um tal grupo) e estes no 5 grupo de tratamento administrado no controle de veículo. Se um composto é oralmente administrado, os animais são impedidos de alimentar-se na noite antes do teste. Como a linha de base, cada pata traseira é testada três vezes e os resultados registrados pela análise.
A hipersensibilidade dos valores nocicepção são calculados 10 por cada grupo de tratamento como o meio de contagens da força em grama da pata esquerda no teste do dia (a pata esquerda apenas ou contagem LFO). A significância estatística entre os grupos de tratamento é determinada pela rotação em uma contagem ANOVA em LFO seguida com pelo menos a diferença significante (LSD) pós-teste hoc. Um p<0,05 é considerado ser uma 15 diferença estatisticamente significante.
Os compostos são ditos para aliviar a dor neste modelo se estes resultados em uma redução estatisticamente significante na hipersensibilidade dos valores de nocicepção comparados aos controles do veículo, determinados como descrito acima, quando administrado (0,01 a 50 mg/kg, oralmente, 20 parenteralmente ou topicamente) imediatamente antes do teste como um bolo simples, ou por diversos dias: uma vez ou duas vezes ou três vezes ao dia antes do teste.

Claims (61)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula: <formula>formula see original document page327</formula> em que: T,UeV são independentemente escolhidos de CR3, CRA e N, tal que exatamente um de T, U e V é CRa; W é -C(=0)NR4-, -NR4C(=0)- ou -NR4-NR4-C(=0)-; X está ausente ou alquileno Ci-Cô que é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila C1-C4, (cicloalquila C3-Cs) alquila C0-C2, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, e fenilalquila Co-C2; (ii) substituintes que, quando juntos com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais estes estão conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclolquila de 3 a 8 membros; e (iii)um substituinte que quando junto com R4 e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Y é cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais 10 é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Q-Cô, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1--C6, aminoalquila Q-Cô, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla Ci-Ce, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) 15 alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino; Zi e Z3 são independentemente N ou CR2; Z2 é N, CR2 ou CRa; cada R2 e cada R3 é independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcanoíla C1-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminossulfonila e (alquila Ci-C6) sulfonilamino; cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, ou (cicloalquila C3-Cs) alquila C0-C2, ou R4 colocado junto com um substituinte de X e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Ra é um grupo da fórmula -L-A, <formula>formula see original document page328</formula> ou um grupo escolhido de M, tal que Ra está não ausente, em que: L está ausente ou alquileno Ct-C6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação carbono dupla ou tripla e cujo alquileno é opcionalmente substituído por oxo e A está ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (cicloalquila C4-Cj2), (heterociclo de 4 a 7 membros), fenil-E-, ou (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E-; em que R6 é hidrogênio ou alquila CrC6 e E é O, S, SO2 ou ΝΉ; tal que cada -L-A é substituído por 1 a 6 grupos independentemente escolhidos de M e cada M é: (i) hidróxi, halogênio, ciano, amino, imino, hidroxiimino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; (ii) haloalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, alquiltio CrC6, (carbociclo de 3 a 12 membros) alquila Co-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alcanoilóxi Ci- C6, alcanoíla C1-C6 amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilamino, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila Co-C4, alquila Ci-C6 sulfonilóxi, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonilalquila C0-C4 ou alquila CrC6 sililóxi; cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Cj-C6 opcionalmente substituído por COOH, amino, ciano, alcóxi Ci-C6 carbonila ou alcóxi C1-C6, hidroxialquila CpC6, haloalquila CrC6, imino, hidroxiimino, alcóxi CrC6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi C1-C6, haloalcóxi CrC6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla C1-C6, alcanoilóxi Ci-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alcanoíla Ci-C6 amino, nlono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila Cr C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila Ci-C6 amino) carbonila, fenila opcionalmente substituído por halogênio ou haloalquila Cj-C6, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros ou (iii)dois M quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)qP-(CH2)r, em que q e r são independentemente 0 ou I e P é CH2, O, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila Ci-C4 ou (iv) quando -L-A- é substituído por pelo menos dois M no mesmo átomo de -L-A-, dois M quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocicloalquila de 3- a 7-membros que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila Ci-C4; tal que: (i) Ra não é alcóxi CrC6; (ii) Ra é um grupo da fórmula -L-A e L não está ausente se um grupo representado por M for aromático e Y for aromático ou um heterocicloalquila de 6 membros e (iii) se Y for fenila opcionalmente substituído, então Ra não será alcoxicarbonila Cr C4; o é um número inteiro que varia de 0 a 4; p é 0 ou 1 e Rn e R12 são: (i)independentemente escolhidos de: (a)hidrogênio, (b) alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Ce, haloalquila CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, e fenilalquila C0-C2, cada um dos quais é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila CrC6, haloalquila Cr C6, hidroxialquila CrC6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros.que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, e heteroarila de 5 ou 6 membros ou (ii) quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrCe, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonila, alquila C1- C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
2. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 331</formula>
3. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 331</formula>
4. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4.
5. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com hidróxi, halogênio, hidroxialquila C1-C6, aminoalquila C1-C6, Cianoalquila C1-C6, éter alquílico C2-Cg, tioéter alquílico C2-Cg, (cicloalquila C3-Ci2) alquila C0-C4, fenila, fenilalquila C1-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, fenil-E-alquila Co-C4, (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E- alquila C0-C4, alquila C1-C6 sulfonilalquila Co-C4, (alquila CrC3 sulfonilamino) alquila C0-C4, (alcanoilóxi C1-C8) alquila C0-C4, (alquila C1-C3 sulfonilóxi) alquila C0-C4, (mono- ou di-alquila C1-C8 amino) alquila C0-C4 e qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Ra é (mono- ou di-alquila CrC8 aminocarbonil) alquila C0-C4, em que E é O, S, SO2 ou NH; cada um dos quais é substituído por O a 6 substituintes independentemente escolhidos de: (i) oxo, amino, ciano, hidróxi, imino, hidroxiimino, aminocarbonila, aminossulfonila e COOH e (ii) haloalquila CpC6, oxoalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminoalquila C0-C4, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilóxi, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-alquila C1-C6 aminossulfonila, alquila CrC6 sililóxi, (cicloalquila C3-Ci2) alquila C0-C4, fenilalquila C0-C4 e (heterociclo de 4 a 7 membros) alquila C0- C4; cada um dos quais é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Cj-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1- C6, alcóxi C1-C6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoilóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, mono- ou di- (alquila Ci-C6) amino e heterociclo de 5 ou 6 membros.
6. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ra é hidroxialquila C1-C6, cianoalquila CpC6, éter alquílico C2-C6, tioéter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CpC8) aminocarbonilalquila C0-C4, alquila CpC6 sulfonilalquila C0-C4, (heterocicloalquila de 4 a 7 membros)alquila CpC4, (heteroarila de 5 membros) alquila C0-C4 ou fenila; cada um dos quais é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de amino, hidróxi, halogênio, ciano, oxo, aminocarbonila, COOH, aminossulfonila, alquila CpC6, hidroxialquila CpC6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, mono- ou di-(alquila CpC6) aminocarbonila, alquila CpC6 sulfonila, alquila CpC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
7. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ra é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 333</formula> em que: L está ausente ou alquileno Q-C6 que é opcionalmente substituído por oxo; <formula>formula see original document page 333</formula> representa um heterocicloalquila de 4 a 7 membros e R7 representa de O a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) hidróxi, halogênio, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila e COOH; (ii) alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminoalquila Co-C4, alquila C1-C6 sulfonilalquila C0-C4, alquila C1-C6 sulfonilaminoalquila C0-C4 e heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, alcóxi Ci-C6, mono- ou di-(alquila C1- C6) amino, e alquila C1-C6 sulfonilamino; (iii) dois R7 quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)qP-(CH2)r, em que q e r são independentemente 0 ou I e P é CH2, 0, NH ou S; ou (iv) dois R7 quando juntos com o átomo ao qual estão ligados forma um anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros espiro que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila C1-C4.
8. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ra é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page334</formula> em que: L é alquileno Ci-C2 que é opcionalmente substituído por oxo; G é CH ou N; s e t são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, tal que a soma de s e t varia de 2 a 5 e R8 é: (i) hidrogênio, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH ou (ii) alquila CpC6, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, alquila CpC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila C0-C4 ou heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, mono- ou di-(alquila CpC6) amino e alquila Ci-C6 sulfonilamino.
9. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ra é: COOH; ou (ii) a heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído por 1 ou 2 oxo e <formula>formula see original document page334</formula> em que: R9 é: (i) alquila Ci-C6 que é opcionalmente substituído por Rio representa zero, um ou dois substituintes escolhido de: (i) amino, COOH ou aminocarbonila; (ii) alquila CrC6 que é opcionalmente substituído por COOH ou alcóxi CrC6; (iii) alcóxi CrC6, haloalquila CrC6, mono- ou di-(alquila Ci- C6) aminoalquila Co-C2, alquila CrC6 sulfonila e alquila CrC6 sulfonilamino; cada um dos quais é substituído por 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, oxo e COOH e (iv) haloalquila CrC6 sulfonilamino.
10. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ra é alquila CrC6, éter alquílico C2-C6, ou mono- ou di-(alquila Cj-C6) aminoalquila C0-C4, cada um dos quais é substituído por 1 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alcóxi Cj-C6, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoíla CrC6 amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilóxi, alquila CrC6 sulfonilamino e heterociclo de 4 a 7 membros.
11. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Ra é: (i) alquila CrC6 que é substituído por COOH; ou (ii) mono-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C2 que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, oxo, COOH e alquila Ci-C4 sulfonilamino.
12. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: A está ausente e M é fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6 opcionalmente substituído por COOH ou alcóxi CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila Ci-C6, imino, hidroxiimino, alcóxi CrC6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, alcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoilóxi C1-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 amino) carbonila, fenila, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros.
13. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que M é: (i) fenila, piridila ou pirimidinila, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 amino) carbonila e heterociclo de 4 a 7 membros; ou (ii) um heteroarila escolhido de: <formula>formula see original document page 336</formula> cada um dos quais é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di- (alquila C1-C6) aminossulfonila.
14. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Zi, Z2 e Z3 são, cada um, CR2.
15. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Zi é N e Z2 e Z3 são, cada um, CR2.
16. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Z2 é N e Zi e Z3 são, cada um, CR2.
17. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Z3 é N e Zi e Z2 são, cada um, CR2.
18. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Zi e Z3 são N e Z2 é CR2.
19. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que cada R2 é hidrogênio ou alquila Ci-C6.
20. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page337</formula>
21. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page337</formula> <formula>formula see original document page 338</formula>
22. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 338</formula>
23. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizado pelo fato de que X é metileno ou etileno, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila CrC4, (cicloalquila C3-C8) alquila Co-C2, fenila e substituintes que quando juntos formam um anel de cicloalquila ou de heterocicloalquila de 3 a 7 membros.
24. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, caracterizado pelo fato de que Y é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]heptano-2-ila ou adamantila, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Cr C6, alcóxi CrC6 e mono- ou di-(alquila C]-C6) amino.
25. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizado pelo fato de que -W- X-Y é <formula>formula see original document page 338</formula> <formula>formula see original document page339</formula> em que: n é 0,1 ou 2; R1 representa de O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, (cicloalquila C3- C7) alquila C0-C4 e mono- ou di-(alquila C1-C6) amino; ou dois substituintes representados por Ri quando juntos formam: (a) uma ponte de alquileno Ci-C3 que é opcionalmente substituído por uma ou duas porções alquila C1-C4 ou (b) com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais estes são conectados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros fundido ou espiro e cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C2 ou fenilalquila Co-C2 ou dois R5 quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um cicloalquila C3-Cg ou um heterocicloalquila de 4 a 7 membros.
26. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula: <formula>formula see original document page 340</formula>
27. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula: <formula>formula see original document page 340</formula>
28. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que Y é fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros; cada um dos quais é opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros; cada um dos quais Y é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1- C6, alcóxi CrC6 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino.
29. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que -W- X-Y é <formula>formula see original document page 340</formula> <formula>formula see original document page341</formula> em que: <formula>formula see original document page341</formula> é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros; <formula>formula see original document page341</formula> é um heteroarila de 5 ou 6 membros; Ri representa de O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, (cicloalquila C3- C7) alquila Co-C4 e mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino; ou dois substituintes representados por Ri quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros fundido; Ria representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila Ci-C6a, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, (cicloalquila C3- C7) alquila Co-C4 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila CrC6, cicloalquila C3-C7 ou fenila ou dois R5 quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um cicloalquila C3-C8; Q é CH2, CO, O, NH, S, SO ou SO2 e m é O ou 1.
30. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula: <formula>formula see original document page342</formula>
31. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto satisfaz a fórmula: <formula>formula see original document page342</formula> em que: o é um número inteiro que varia de 0 a 4; p é 0 ou 1; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila CrC6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C2 ou fenilalquila C0-C2 ou dois R5 quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um cicloalquila C3-C8 ou um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Y é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 6,6-dimetil- biciclo[3.1.1]heptano-2-ila, adamantila, fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros; cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Q-C6, hidroxialquila Q- C6, alcóxi CrC6 e mono- ou di-(alquila C1-C6) amino e R11 e R12 são: (i) independentemente escolhidos de: (a) hidrogênio e (b) alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4 e fenilalquila Co-C2, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila C1-C6, haloalquila C1- C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila C1-C6) amino alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonila, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros ou (ii) Rii e Ri2 quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1- C6) aminoalquila Co-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonila, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros.
32. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto relatado na Tabela I ou Tabela II.
33. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula: <formula>formula see original document page344</formula> em que: T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N, tal que exatamente um de T, U e V é CRa; W é -(X=O)NR4-, -NR4CC=O)- ou -NR4-NR4-C(O)-; X está ausente ou alquileno CrC6 que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila CrC4, (cicloalquila C3-Cg) alquila C0-C2, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4 e fenilalquila C0-C2; (ii) substituintes que, quando juntos com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais estes estão conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclolquila de 3 a 8 membros e (iii)um substituinte que quando junto com R4 e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Y é cicloalquila C3-C16, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído por O a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, aminoalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(Ci-C6alquil) amino, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila e (alquila Ci-C6) sulfonilamino; Zi e Z3 são independentemente N ou CR2; z2éN,CR2ouCRA; cada R2 e cada R3 é independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcanoíla Ci-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alquila CpC6 sulfonila, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino; cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila CrC6, ou (cicloalquila C3-Cs) alquila Co-C2, ou R4 colocado junto com um substituinte de X e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Ra é um grupo da fórmula -L-A, <formula>formula see original document page345</formula> ou um grupo escolhido de M, tal que Ra não está ausente, em que: L está ausente ou alquileno CrC6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação carbono dupla ou tripla e cujo alquileno é opcionalmente substituído por oxo e A está ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONRi, NR6CO, (cicloalquila C4-Ci2), (heterociclo de 4 a 7 membros), fenil-E-, ou (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E-; em que R6 é hidrogênio ou alquila CrC6 e E é O, S, SO2 ou ΝΉ; tal que cada -L-A é substituído por 1 a 6 grupos independentemente escolhidos de M e cada M é: (i) hidróxi, halogênio, ciano, amino, imino, hidroxiimino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; (ii) haloalquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, alquiltio Ci-C6, (carbociclo de 3 a 12 membros) alquila C0-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, éter alquílico C2-C6, alcanoíla C1-C6, alcanoilóxi Cr C6, alcanoíla C1-C6 amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilalquila C0-C4, alquila C1-C6 sulfonilamino, alquila C1-C6 sulfonilaminoalquila C0-C4, alquila C1-C6 sulfonilóxi, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonilalquila C0-C4 ou alquila C1-C6 sililóxi; cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por COOH, amino, ciano, alcóxi C1-C6 carbonila ou alcóxi C1-C6, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, imino, hidroxiimino, alcóxi C1-C6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla C1-C6, alcanoilóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila Cr C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 amino) carbonila, fenila opcionalmente substituído por halogênio ou haloalquila C1-C6, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros ou (iii) dois M quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)q-P-(CH2)r, em que q e r são independentemente 0 ou I e P é CH2, 0, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila CrC4 ou (iv) quando -L-A- é substituído por pelo menos dois M no mesmo átomo de -L-A-, dois M quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de carbocíclico ou de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila CrC4; tal que: (i) Ra não é alcóxi Ci-C6; (ii) Ra é um grupo da fórmula -L-A e L não está ausente se um grupo representado por M para aromático e Y é aromático ou um heterocicloalquila de 6 membros e (iii) se Y for fenila opcionalmente substituído, então Ra não é alcoxicarbonila CrC4; o é um número inteiro que varia de 0 a 4; p é 0 ou 1 e Rn e Ri2 são: (i) independentemente escolhidos de: (a) hidrogênio, (b) alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, e fenilalquila Co-C2, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila CrC6, haloalquila Cr C6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila CrC6) aminoalquila Co-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros ou (ii) quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila C1- C6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros.
34. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula: <formula>formula see original document page 348</formula> em que: T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N, tal que exatamente um de T, U e V é CRa; W é -C(O)NR4-, -NR4C(O)- ou -NR4-NR4-C(O)-; X está ausente ou alquileno Ci-C6 que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila CrC4, (cicloalquila C3-C8) alquila Co-C2, (heterociclo de 4 a IO membros) alquila Co-C4 e fenilalquila C0-C2; (ii) substituintes que, quando juntos com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais estes estão conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclolquila de 3 a 8 membros e (iii)um substituinte que quando junto com R4 e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Y é cicloalquila C3-Ci6, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído por O a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C6) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(CrC6alquil) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino; Zi e Z3 são independentemente N ou CR2; Z2 e N, CR2 ou CRa; Cada R2 e cada R3 é independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcanoíla Ci-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alcanoilamino C1-C6, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila e (alquila C1-C6) sulfonilamino; Cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, ou (cicloalquila C3-Cg) alquila C0-C2 ou R4 colocado junto com um substituinte de X e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Ra é um grupo da fórmula -L-A, <formula>formula see original document page349</formula> ou um grupo escolhido de M, tal que Ra não está ausente, em que: L está ausente ou alquileno C1-C6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação carbono dupla ou tripla e cujo alquileno é opcionalmente substituído por oxo e A está ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (cicloalquila C4-C12), (heterociclo de 4 a 7 membros), fenil-E-, ou (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E-; em que R6 é hidrogênio ou alquila C1-C6 e E é O, S, SO2 ou NH; tal que cada -L-A é substituído por 1 a 6 grupos independentemente escolhidos de M e cada M é: (i) hidróxi, halogênio, ciano, amino, imino, hidroxiimino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; (ii) haloalquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquiltio Ci-C6, (carbociclo de 3 a 12 membros) alquila C0-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alcanoilóxi Ci- C6, alcanoíla CrC6 amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilamino, alquila Ci-C6 sulfonilaminoalquila C0-C4, alquila Ci-C6 sulfonilóxi, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonilalquila C0-C4 ou alquila Ci-C6 sililóxi; cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6 opcionalmente substituído por COOH, amino, ciano, alcóxi CrC6 carbonila ou alcóxi Ci-C6, hidroxialquila CpC6, haloalquila Ci-C6, imino, hidroxiimino, alcóxi Ci-C6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla Ci-C6, alcanoilóxi Ci-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila Ci- C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila Ci-C6 amino) carbonila, fenila opcionalmente substituído por halogênio ou haloalquila Ci-C6, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros ou (iii)dois M quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)gP-(CH2)r, em que q e r são independentemente 0 ou I e P é CH2, 0, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila Ci-C4; ou (iv) quando -L-A- é substituído por pelo menos dois M no mesmo átomo de -L-A-, dois M quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila CrC4; tal que: (i) Ra não é alcóxi CrC6; (ii) Ra é um grupo da fórmula -L-A e L não está ausente se um grupo representado por M for aromático e Y é aromático ou um heterocicloalquila de 6 membros e (iii) se Y for fenila opcionalmente substituído, então Ra não é alcoxicarbonila CpC4; o é um número inteiro que varia de 0 a 4; p é 0 ou 1 e R11 e Ri2 são: (i) independentemente escolhidos de: (a) hidrogênio, (b) alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4 e fenilalquila Co-C2, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila CpC6, haloalquila Cp C6, hidroxialquila CpC6, alcóxi CpC6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila CpC6) aminoalquila Co-C4, mono- ou di-(alquila CpC6) aminocarbonila, alquila CpC6 sulfonila, alquila CpC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros ou (ii) quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila CpC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CpC6, hidroxialquila CpC6, alcóxi CpC6, haloalcóxi CpC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila Cp C6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CpC6) aminocarbonila, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
35. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula: <formula>formula see original document page352</formula> em que: T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N, tal que exatamente um de T, U e V é CRa; W é -C(=0)NR4-, -NR4CC=O)- ou -NR4-NR4-CC=O)-; X está ausente ou alquileno CrC6 que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila Ci-C4, (cicloalquila C3-Cg) alquila Co-C2, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila Co-C4 e fenilalquila Co-C2; (ii) substituintes que, quando juntos com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais estes estão conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclolquila de 3 a 8 membros e (iii)um substituinte que quando junto com R4 e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Y é cicloalquila C3-C16, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CpC6, aminoalquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C6) alquila Cq-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila e (alquila Cj-C6) sulfonilamino; Z1 e Z3 são independentemente N ou CR2; Z2 é N, CR2 ou CRa; Cada R2 e cada R3 é independentemente escolhido de hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, aminoalquila CrC6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, alcanoíla CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C6) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila Ci- C6) aminossulfonila e (alquila Ci-C6) sulfonilamino; Cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, ou (cicloalquila C3-Cg) alquila Co-C2, ou R4 colocado junto com um substituinte de X e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Ra é um grupo da fórmula -L-A, <formula>formula see original document page 353</formula> ou um grupo escolhido de M, tal que Ra não está ausente, em que: L está ausente ou alquileno Ci-C6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação carbono dupla ou tripla, e cujo alquileno é opcionalmente substituído por oxo e A está ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NRiCO, (cicloalquila C4-Ci2), (heterociclo de 4 a 7 membros), fenil-E-, ou (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E-; em que Ri é hidrogênio ou alquila Ci-C6 e E é O, S, SO2 ou NH; tal que cada -L-A é substituído por 1 a 6 grupos independentemente escolhidos de M e cada M é: (i) hidróxi, halogênio, ciano, amino, imino, hidroxiimino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; (ii) haloalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, alquiltio CrC6, (carbociclo de 3 a 12 membros) alquila C0-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alcanoilóxi Cr C6, alcanoíla CrC6 amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilamino, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilóxi, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonilalquila C0-C4 ou alquila CrC6 sililóxi; cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6 opcionalmente substituído por COOH, amino, ciano, alcóxi CrC6 carbonila ou alcóxi CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila CrC6, imino, hidroxiimino, alcóxi CrC6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alcanoilóxi CrC6, alcóxi CrC6 carbonila, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila Cr C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6 amino) carbonila, fenila opcionalmente substituído por halogênio ou haloalquila CrC6, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros; ou (iii)dois M quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)q-P-(CH2)r, em que qer são independentemente 0 ou I e P é CH2, 0, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila CrC4; ou (iv) quando -L-A- é substituído por pelo menos dois M no mesmo átomo de -L-A-, dois M quando juntos com o átomo ao qual estão ligados forma um anel carbocíclico ou de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila Ci-C4; tal que: (i) Ra não é alcóxi CrC6; (ii) Ra é um grupo da fórmula -L-A e L não está ausente se um grupo representado por M for aromático e Y é aromático ou um heterocicloalquila 6 membros e (iii) se Y é fenila opcionalmente substituído, então Ra não é alcoxicarbonila CrC4; o é um número inteiro que varia de 0 a 4; p é 0 ou 1 e Rne Ri2 são: (i) independentemente escolhidos de: (a) hidrogênio, (b) alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, e fenilalquila C0-C2, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila Ci-C6, haloalquila Cr C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, e heteroarila de 5 ou 6 membros ou (ii) quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Cr C6) aminoalquila Co-C4, mono- ou di-(alquila CpC6) aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
36. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o composto não apresenta nenhuma atividade de agonista detectável em um ensaio in vitro de agonismo do receptor de P2X7.
37. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o composto tem um valor de IC50 de 20 micromolar ou menos em um ensaio para o antagonismo de receptor de P2X7.
38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto ou sal ou hidrato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37 em combinação com um carreador ou excipiente fisiologicamente aceitável.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação38, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como um fluido injetável, um aerossol, um creme, um líquido oral, um tablete, um gel, uma pílula, uma cápsula, um xarope ou um emplastro transdérmico.
40. Método para modular a atividade de um receptor de P2X7 in vitro, caracterizado pelo fato de que compreende contatar o receptor de P2X7 com pelo menos um composto ou sal ou hidrato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, sob condições e em uma quantidade suficiente para alterar detectavelmente a atividade de receptor de P2X7.
41. Método para modular a atividade de um receptor de P2X7 em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende contatar as células que expressam o receptor de P2X7 com pelo menos um composto ou sal ou hidrato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, em uma quantidade suficiente para alterar detectavelmente atividade de receptor de P2X7 in vitro e, desse modo, alterar a atividade do receptor de P2X7 no paciente.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
43. Método para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de P2X7 em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou sal ou hidrato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37 e, desse modo aliviar a condição no paciente.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a condição é dor.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática.
46. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a dor é dor associada com artrite, uma síndrome de dor neuropática, dor visceral, dor dental, dor de cabeça, dor de coto, meralgia parestética, síndrome de boca com queimação, dor associada com dano de nervo e raiz, causalgia, neurite, neuronite, neuralgia, dor relacionada com cirurgia, dor musculoesqueletal, dor do sistema nervoso central, dor espinhal, dor de Charcot, dor de ouvido, dor muscular, dor ocular, dor orofacial, síndrome do túnel do carpelo, dor nas costa aguda e crônica, gota, dor de cicatriz, dor hemorroidal, dores dispépticas, angina, dor da raiz nervosa, síndrome de dor regional complexa, dor associada com o câncer, dor associada com exposição a veneno, dor associada com trauma, dor associada com doenças autoimunes ou com distúrbios de imunodeficiência ou dor que resulta de calores do climatério, queimaduras, queimadura solar ou exposição ao calor, frio ou estímulos químicos externos.
47. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a condição é inflamação, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, um distúrbio cardiovascular ou um distúrbio do sistema imune.
48. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a condição é osteoartrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, arterosclerose, glaucoma, síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatório, mal de Alzheimer, dano cerebral traumático, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ou fibrose intersticial.
49. Método para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou sal ou hidrato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37 e, desse modo, inibindo a morte de células do gânglio retinal no paciente.
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 49, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
51. Composto ou sal ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 33, 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que o composto é radiorrotulado.
52. Método para determinar a presença ou ausência de receptor de P2X7 em uma amostra, caracterizado pelo fato de que as etapas de: (a) contatar uma amostra com um composto ou sal ou hidrato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, sob condições que permitem a modulação pelo composto de atividade de receptor de P2X7 e (b) detectar um sinal indicativo de um nível do composto ou sal ou hidrato do mesmo modular a atividade de receptor de P2X7 e, a partir deste, determinar a presença ou ausência de receptor de P2X7 na amostra.
53. Preparação farmacêutica acondicionada, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma composição farmacêutica como definida em reivindicação 38 em um recipiente e (b) instruções para o uso da composição para tratar dor.
54. Preparação farmacêutica acondicionada, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma composição farmacêutica como definida em reivindicação 38 em um recipiente e (b) instruções para o uso da composição para tratar inflamação, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, um distúrbio cardiovascular ou um distúrbio do sistema imune.
55. Método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de P2X7.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o antagonista de P2X7 apresenta um IC5o que é de 20 micromolares ou menos em um ensaio in vitro para atividade de antagonista do receptor de P2X7.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o antagonista do P2X7 apresenta um IC50 que é de 1 micromolar ou menos em um ensaio in vitro para a atividade antagonista do receptor de P2X7.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o antagonista de P2X7 não apresenta nenhuma atividade agonista detectável em um ensaio in vitro para a atividade agonista de receptor de P2X7.
59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 55 a 58, caracterizado pelo fato de que o antagonista de P2X7 tem a fórmula: <formula>formula see original document page 360</formula> ou é um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que: T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N; em certas formas de realização, exatamente um de T, U e V é CRa; W é -C(=0)NR4-, -NR4C(O)- ou -NR4-NR4-C(O)- e é ligado por intermédio de um átomo de carbono at Z1, Z2 ou Z4; X está ausente ou alquileno Ci-C6 que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila CrC4, (cicloalquila C3-C8) alquila C0-C2, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4 e fenilalquila C0-C2; (ii) substituintes que, quando juntos com o átomo ao qual estão ligados ou com os átomos através dos quais estes estão conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclolquila de 3 a 8 membros; e (iii) um substituinte que quando junto com R4 e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros. Y é alquila CrC8, cicloalquila C3-C16, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, arila de 6 a 16 membros ou (heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído e cada um dos quais é preferivelmente substituído por O a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino ou Y é substituído por pelo menos dois substituintes quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da Fórmula -(CH2)qP-(CH2)r, em que q e r são independentemente O ou I e P é CH2, O, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por O a 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila CrC4; ou Y é substituído por pelo menos dois substituintes quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou de heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro; Zi, Z3 e Z4 são independentemente N, CH ou um carbono substituído (por exemplo, CR2); Z2 é N, CH ou um carbono substituído (por exemplo, CRa ou CR2); Cada R2 e cada R3 é independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcanoíla CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila Cr C6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino; Cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila CrC6, ou (cicloalquila C3-C8) alquila Co-C2; ou R4 colocado junto com um substituinte de X e os átomos através dos quais estes são conectados forma um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Ra é um grupo da fórmula -L-A, <formula>formula see original document page 362</formula> ou um grupo escolhido de M, tal que Ra não está ausente, em que: L está ausente ou alquileno CpC6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação carbono dupla ou tripla, cujo alquileno é opcionalmente substituído por oxo e A está ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (cicloalquila C4-C12), (heterociclo de 4 a 7 membros), fenil-E-, ou (heterociclo de 5 ou 6 membros)-E-; em que R6 é hidrogênio ou alquila CrC6 e E é O, S, SO2 ou NH; tal que cada -L-A é substituído por O a 6 ou de 1 a 6, grupos independentemente escolhidos de M e cada M é: (i) haloalquila CrC6, alcóxi CrC6, alquiltio CrC6, (carbociclo de 3 a 12 membros) alquila Co-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros) alquila C0-C4, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alcanoilóxi C1-C6, alcanoíla Cr C6 amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilamino, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila Co-C4, alquila CrC6 sulfonilóxi, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di- (alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonilalquila C0-C4 ou alquila CrC6 sililóxi; cada um dos quais é substituído por 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6 opcionalmente substituído por COOH, amino, ciano, alcóxi Cr C6 carbonila ou alcóxi CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila CrC6, imino, hidroxiimino, alcóxi CrC6 que é opcionalmente substituído por alcanoilóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, alcanoíla CrC6, alcanoilóxi Ci-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 amino) carbonila, fenila opcionalmente substituído por halogênio ou haloalquila CrC6, cicloalquila e heterociclo de 4 a 7 membros; ou (iii) dois M quando juntos com os átomos através dos quais estes estão conectados formam uma ponte da fórmula -(CH2)q-P-(CH2)r, em que q e r são independentemente O ou I e P é CH2, O, NH ou S, uma ponte opcionalmente substituída por O a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila CrC4; ou (iv) quando -L-A- é substituído por pelo menos dois M no mesmo átomo de -L-A-, dois M quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocicloalquila a de 3 a 7membros espiro que é substituído por O a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila CrC4; o é um número inteiro que varia de O a 4; p é O ou 1 e Rn e R12 são: (i) independentemente escolhidos de: (a) hidrogênio, (b) alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, e fenilalquila Co-C2, cada um dos quais é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila C1-C6, haloalquila C1- C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, éter alquílico C2-C6, mono- ou di- (alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonila, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros ou (ii) quando juntos formam um heterocicloalquila de 5 a 7 membros que é substituído por O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, oxo, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter alquílico C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(CrC6alquil) aminoalquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, alquila Cr C6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e heteroarila de 5 ou 6 membros.
60. Uso de um composto ou sal ou hidrato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição responsiva à modulação do receptor de P2X7.
61. Uso de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que a condição é dor, inflamação, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, um distúrbio cardiovascular ou um distúrbio do sistema imune.
BRPI0719280-0A 2006-11-27 2007-11-27 Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto. BRPI0719280A2 (pt)

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BRPI0719280-0A BRPI0719280A2 (pt) 2006-11-27 2007-11-27 Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto.

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