ES2328047T3 - Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos. Download PDF

Info

Publication number
ES2328047T3
ES2328047T3 ES05708696T ES05708696T ES2328047T3 ES 2328047 T3 ES2328047 T3 ES 2328047T3 ES 05708696 T ES05708696 T ES 05708696T ES 05708696 T ES05708696 T ES 05708696T ES 2328047 T3 ES2328047 T3 ES 2328047T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridin
ethyl
imidazo
urea
quad
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05708696T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard J. Sciotti
Jeremy T. Starr
Christopher Richardson
Gordon William Rewcastle
Brian Desmond Palmer
Hamish Scott Sutherland
Julie Ann Spicer
Huifen Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2328047T3 publication Critical patent/ES2328047T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: X1 es CH2, NH, u O; X2 está ausente, o es (CH2)X0 , NH, O, o **(Ver fórmula)** son puntos de unión, o es una unión de 2, 3 o 4 átomos de longitud, seleccionada de **(Ver fórmula)** son puntos de unión y x'' es un número entero de 1 a 3; Y es N, C-H, C-F, o C-OMe; R1 es H o halo; R2 es cicloalquilo de C3-C6, (CH2)x-arilo, (CH2)x-heterociclo, o (CH2)x-heteroarilo, en las que x es 0, 1, o 2; R3 es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclo, heteroarilo, C(O)NRaRb, C(O)Ra, CO2Ra, C(O)C(O)NRaRb, NO2, SO2Ra, SO2NRaRb, C(Rc)=NORa, C(Rc)=NRa, **(Ver fórmula)** y en las que Ra es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)y-arilo, (CH2)y-heterociclo, o (CH2)y-heteroarilo, en las que y es 0, 1 o 2; Rb es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclo, o heteroarilo, Rc es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclo, o heteroarilo, y R4 es alquilo de C1-C6, (alquil de C1-C6)-O-alquilo de C1-C6, ciclopropilo, CH2-ciclopropilo, o ciclobutilo.

Description

Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos que exhiben actividad antibacteriana, a métodos para su preparación, así como a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden tales compuestos.
Antecedentes de la invención
La resistencia antibacteriana es un problema clínico y de salud pública global que ha emergido con alarmante rapidez en los últimos años e indudablemente se incrementará en el futuro próximo. La resistencia es un problema en la comunidad así como en los lugares de cuidado de la salud, en los que la transmisión de bacterias se amplifica enormemente. Debido a que la resistencia a múltiples fármacos es un problema creciente, los médicos se enfrentan ahora a infecciones para las que no hay terapia efectiva. La morbilidad, mortalidad, y costes financieros de tales infecciones suponen una carga incrementada para los sistemas de cuidado de la salud de todo el mundo. Las estrategias para tratar estos asuntos enfatizan la vigilancia mejorada de la resistencia a los fármacos, el control incrementado y el uso mejorado de los fármacos antimicrobianos, la educación profesional y pública, el desarrollo de nuevos fármacos, y la evaluación de modalidades terapéuticas alternativas.
Como resultado, se necesitan agentes alternativos y mejorados para el tratamiento de infecciones bacterianas, particularmente para el tratamiento de infecciones causadas por cepas de bacterias resistentes, por ejemplo, cepas resistentes a la penicilina, resistentes a la meticilina, resistentes a la ciprofloxacina, y/o resistentes a la vancomicina.
El documento US 4.105.767 describe imidazo[1,2-a]piridinas substituidas con un grupo amino substituido en la posición 2 o 3 y un resto heterocíclico en la porción pirido de la molécula como agentes activos antihelmínticos.
El documento US 4.096.264 describe imidazo[1,2-a]piridinas substituidas con un grupo amino substituido en la posición 2 o 3 como agentes activos antihelmínticos.
El documento US 4.250.174 describe midazo-piridinas con un grupo carbamato en la posición 2 y un grupo feniltio o fenilsulfinilo en la posición 6 que también están substituidos en la posición 3. Los substituyentes de la posición 3 pueden ser halógeno, aminometilo substituido, acilo y similares. Los compuestos son agentes activos antihelmínticos.
Revanker et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1975, Vol. 18, No. 12, 1253-1255 describen una serie de imidazo[1,2-a]pirimidinas substituidas en 5 y disubstituidas en 5 y 7. Se publica la actividad antimicrobiana in vitro de estos compuestos contra varios microorganismos. La 5-n-octilaminoimidazo[1,2-a]pirimidina exhibía una actividad significativa contra todos los microorganismos estudiados.
Sumario de la invención
Estas y otras necesidades se satisfacen con la presente invención, que se refiere a un compuesto de fórmula I
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:
X_{1} es CH_{2}, NH, u O;
X_{2} está ausente, o
\quad
es (CH_{2})_{X'}, NH, O
2
son puntos de unión, o
es una unión de 2, 3 o 4 átomos de longitud, seleccionada de
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
son puntos de unión y x' es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3;
Y es N, C-H, C-F, o C-OMe;
R_{1} es H o halo;
R_{2} es cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
(CH_{2})_{x}-arilo,
\quad
(CH_{2})_{x}-heterociclo, o
\quad
(CH_{2})_{x}-heteroarilo,
en las que x es 0, 1, o 2;
R_{3} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
arilo,
\quad
heterociclo,
\quad
heteroarilo,
\quad
C(O)NR_{a}R_{b},
\quad
C(O)R_{a},
\quad
CO_{2}R_{a},
\quad
C(O)C(O)NR_{a}R_{b,}
\quad
NO_{2},
\quad
SO_{2}R_{a},
\quad
SO_{2}NR_{a}R_{b},
\quad
C(R_{c})=NOR_{a},
\quad
C(R_{c})=NR_{a},
4
y en las que
R_{a} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
(CH_{2})_{y}-arilo,
\quad
(CH_{2})_{y}-heterociclo, o
\quad
(CH_{2})_{y}-heteroarilo,
en las que y es 0, 1 o 2;
R_{b} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
arilo,
\quad
heterociclo, o
\quad
heteroarilo,
R_{c} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
arilo,
\quad
heterociclo, o
\quad
heteroarilo, y
R_{4} es alquilo de C_{1}-C_{6}, (alquil de C_{1}-C_{6})-O-alquilo de C_{1}-C_{6}, ciclopropilo, CH_{2}-ciclopropilo, o ciclobutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I exhiben actividad antibacteriana. Se pueden usar para tratar infecciones bacterianas en mamíferos, especialmente seres humanos. Los compuestos se pueden usar también para aplicaciones veterinarias, tales como tratar infecciones en ganado y animales de compañía.
Los compuestos exhiben actividad contra cepas seleccionadas de bacterias gram-positivas, bacterias gram-negativas, y bacterias anaerobias. Se pueden usar para tratar infecciones comunes tales como otitis media, sinusitis, faringitis/tonsilitis, bronquitis, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel, neumonía, septicemia, etc. Para simplificar la administración, los compuestos estarán típicamente mezclados por lo menos con un excipiente y formulados en formas de dosificación farmacéutica. Los ejemplos de tales formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, disoluciones/suspensiones para inyección, y disoluciones/suspensiones para ingestión oral.
Los ejemplos de compuestos comprendidos por la Fórmula I, en la que Y es C-H incluyen:
a)
Metilamida de ácido 3-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico;
b)
1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
c)
1-Etil-3-[5-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
d)
1-Etil-3-[5-(3-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
e)
1-Etil-3-[5-(3-metilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
f)
1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
g)
1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
h)
1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
i)
1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
j)
1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
k)
1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
l)
1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
m)
Ester metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
n)
Etilamida de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
o)
1-[5-(2-Dimetilamino-acetil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
p)
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-5-trifluorometoximetil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-urea;
q)
1-Etil-3-(5-propionil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
r)
1-Etil-3-[5-(1-metilimino-propil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
s)
1-(5-Ciclopropanocarbonil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea;
t)
1-[5-(Ciclopropil-metoxiimino-metil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-metil-urea;
u)
1-[5-Ciclopropanocarbonil-7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
v)
1-Etil-3-[7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-5-propionil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
w)
1-Etil-3-[5-(2-metanosulfonil-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
x)
1-Etil-3-[5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
y)
1-Etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
z)
1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
aa)
1-Etil-3-[7-piridin-3-il-5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
bb)
1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-tiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
cc)
N-Metil-2-[2-(3-metil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi]-acetamida;
dd)
1-Etil-3-[5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
ee)
1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-oxazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-3-etil-urea;
ff)
1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
gg)
1-Etil-3-[5-(2-pirazol-1-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
hh)
Amida de ácido 2-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-tiazol-4-carboxílico.
ii)
1-Etil-3-[5-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
jj)
1-Etil-3-[5-(2-oxazol-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
kk)
1-Etil-3-[5-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
ll)
1-(5-Ciclopropil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea; y
mm)
N-{2-[2-(3-Etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-etil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos comprendidos por la Fórmula I, en la que Y es N incluyen:
a)
Metilamida de ácido 3-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico;
b)
1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil- urea;
c)
1-Etil-3-[5-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
d)
1-Etil-3-[5-(3-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
e)
1-Etil-3-[5-(3-metilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
f)
1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-urea;
g)
1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
h)
1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}3-etil- urea;
i)
1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
j)
1-Etil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
k)
1-Etil-3-{5-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-urea;
m)
1-{5-[5-(2-Dimetilamino-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil- urea;
n)
Ester metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidina-5-carboxílico;
o)
Etilamida de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidina-5-carboxílico;
p)
1-[5-(2-Dimetilamino-acetil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
q)
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-5-trifluorometoximetil-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-urea;
r)
1-Etil-3-(5-propionil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-urea;
s)
1-Etil-3-[5-(1-metoxiimino-propil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
t)
1-(5-Ciclopropanocarbonil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-3-etil-urea;
u)
1-[5-(Ciclopropil-metoxiimino-metil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
v)
1-[5-Ciclopropanocarbonil-7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
x)
1-Etil-3-[7-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-5-propionil-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
y)
1-Etil-3-[5-(2-metanosulfonil-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
z)
1-Etil-3-[5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
aa)
1-Etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
bb)
1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
cc)
1-Etil-3-[7-piridin-3-il-5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoxi)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
dd)
1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-tiazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil-urea;
ee)
N-Metil-2-[2-(3-metil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-iloxi]-acetamida;
ff)
1-Etil-3-[5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
gg)
1-{5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-oxazol-2-il]-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il}-3-etil-urea;
hh)
1-[5-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
ii)
1-Etil-3-[5-(2-pirazol-1-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
jj)
Amida de ácido 2-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-tiazol-4-carboxílico.
kk)
1-Etil-3-[5-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
ll)
1-Etil-3-[5-(2-oxazol-2-il-etil)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
mm)
1-Etil-3-[5-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
nn)
1-(5-Ciclopropil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-3-etil-urea; y
oo)
N-{2-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-etil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización más específica de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula I en la que:
a)
Y es CH y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, y X_{2} son como anteriormente;
b)
Y es N y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, y X_{2} son como anteriormente;
c)
Y es CH, X_{2} está ausente, y X_{1,}, es NH;
d)
Y es N, X_{2} está ausente, y X_{1}, es NH;
e)
Y es N, R_{2}, es heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
f)
Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
g)
Y es N, R_{2} y R_{3} son cada uno heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
h)
Y es CH, R_{2} y R_{3} son cada uno heteroarilo, X_{2} está ausente, y X_{1} es NH;
i)
Y es N, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} está representado por CO_{2}R_{a}, COR_{a} o C(O)NR_{a}R_{b} y X_{1} es NH;
j)
Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} está representado por CO_{2}R_{a}, COR_{a} o C(O)NR_{a}R_{b} y X_{1} es NH;
k)
Y es N, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, y X_{1} es NH;
l)
Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, y X_{1} es NH;
m)
Y es N, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, isopropilo, trifluoroetilo, o ciclopropilo;
n)
Y es CH, R_{2} es heteroarilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, ciclobutilo, isopropilo o trifluoroetilo; o;
o)
Y es N, R_{2} es piridinilo o pirimidinilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, isopropilo, trifluoroetilo, o ciclopropilo.
p)
Y es CH, R_{2} es piridinilo o pirimidinilo, X_{2} está ausente, R_{3} es H, X_{1} es NH y R_{4} es etilo, isopropilo, trifluoroetilo, o ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos adicionales comprendidos por la Fórmula I incluyen:
5
Ester etílico de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
6
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7
Ester etílico de ácido [7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8
1-[7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
9
1-Etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
10
Ester etílico de ácido [7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11
1-Etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12
Ester etílico de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]jpirimidin-2-il)-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14
Ester etílico de ácido [7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-carbámico;
\vskip1.000000\baselineskip
15
1-[7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-etil-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
16
1-Etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
17
Ester etílico de ácido [7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-carbámico; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18
1-Etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Se hará ahora referencia con detalle a las composiciones o realizaciones y métodos de la invención.
La expresión "alquilo de C_{1}-C_{6}" tal como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
La expresión "alquilo de C_{1}-C_{3}" tal como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno (es decir, haloalquilo de C_{1}-C_{6}). Los ejemplos apropiados de haloalquilos incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-cloro-etilo, 5-fluoro-hexilo, 3-difluoro-isopropilo, 3-cloro-isobutilo, etc..
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno (es decir, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}). Los ejemplos apropiados de haloalcoxi incluyen clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoro-2-cloro-etoxi, 5-fluoro-hexoxi, 3-difluoro-isopropoxi, 3-cloro-isobutoxi, etc..
La expresión "alcoxi de C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc..
La expresión "tioalcoxi de C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo tioalcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, isotiopropoxi, etc..
El término "amino" se refiere a -NH_{2}.
El término "aminoalquilo" se refiere a un resto amino substituido con uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{6}. Estos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de tales grupos aminoalquilo incluyen aminometilo, dimetilamino, aminometiletilo, aminometilpropilo, etc.
El término "cicloalquilo de C_{3}-C_{6}" quiere decir un anillo hidrocarbonado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término "halo" incluye cloro, flúor, bromo y yodo.
El término "arilo" quiere decir un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a fenilo, naftilo, tetralinilo, benzonaftenilo.
El término "heteroarilo" quiere decir un sistema de anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, -3, o 4-piridinilo, 3-, 4- o 5-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o
7-benzotiazolilo.
Los términos "heterocíclico, heterocicloalquilo y heterociclo" son sinónimos y cada uno quiere decir un sistema de anillo heterocíclico saturado o insaturado (pero no aromático), monocíclico, condensado, con puente o espirobicíclico. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de alrededor de 3 a 12 átomos en el anillo, con 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y preferentemente de 3 a 7 átomos en el anillo. Los heterocíclicos bicíclicos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 17 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 12 átomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillo condensado, espiro o con puente. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos (oxiranos) tales como óxido de etileno, tetrahidrofurano, dioxano. Otros heterociclos comúnmente empleados incluyen dihidro-oxatiol-4-ilo, dihidro-1H-isoindol, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidrooxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobenzimidazolilo, y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, están también incluidos los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO_{2}. Los ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidro-
tiofeno.
R_{2} y R_{3} pueden estar representados cada uno por un resto arilo o heteroarilo. Cuando un enlace se representa por un símbolo tal como "- - - - - -" esto se desea que represente que el enlace puede estar ausente o presente con tal de que el compuesto resultante sea estable y de valencia satisfactoria.
Cuando un enlace se representa por una línea tal como 190 esto se desea que represente que el enlace es el punto de unión entre dos subunidades moleculares.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos "paciente" y "sujeto" son sinónimos y quieren decir todos los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Otros ejemplos de pacientes incluyen vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos, y conejos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un paciente, proporcionar el efecto deseado, es decir, la disminución de la severidad de los síntomas asociados a la infección bacteriana.
Se apreciará por los expertos en la técnica que pueden existir compuestos de la invención que tienen uno o más centros quirales y se pueden aislar en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, geométrica o estereoisómera, o sus mezclas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas aquí, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar tales formas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de cristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).
Ciertos compuestos de Fórmula I son también útiles como intermedios para preparar otros compuestos de Fórmula I.
Algunos de los compuestos de Fórmula I son capaces de formar adicionalmente sales de adición de ácido y/o base farmacéuticamente aceptable. Todas estar formas están dentro del alcance de la presente invención. De este modo, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono- y di-carboxílicos, ácidos alcanoicos substituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alquenodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc.. Tales sales de este modo incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También están contempladas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
La sal de adición de ácido de dichos compuestos básicos se prepara poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptable se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de aminas apropiadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo, Berge S.M., supra, 1977).
Las sales de adición de base de dichos compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional.
Varios de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las forma sin solvatar y se desea que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Un "profármaco" es un derivado inactivo de una molécula de fármaco que requiere un producto químico o una biotransformación enzimática para desprender el fármaco precursor activo en el cuerpo.
Los valores específicos y preferidos para los compuestos de la presente invención que se listan a continuación para los radicales, substituyentes, e intervalos son solo para propósitos de ilustración, y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y substituyentes.
Preparación de compuestos de la invención
Las estrategias para la preparación de compuestos de la invención se representan en los Esquemas I y II, y más específicamente en los Esquemas 1-7. Las convenciones de numeración para los substituyentes "R" y "X", R_{1} , R_{2}, X_{2,} R_{3,} X_{1} y R_{4} son como se proporcionan en los compuestos de fórmula I.
De este modo, como se representa retrosintéticamente en el Esquema I, el núcleo bicíclico condensado que caracteriza los compuestos de Fórmula I se puede construir vía la reacción de un derivado de piridinilo apropiadamente substituido (Y=C-H, C-F, C-OMe) o pirimidinilo (Y=N), como se representa por la estructura (1) con éster etílico de ácido (2-cloro-acetil)-carbámico, N-(cloroacetil)-N'-etilurea o un equivalente, en presencia de una base de amina. Los derivados apropiadamente substituidos de piridinilo (Y=C-H, C-F, C-OMe) o pirimidinilo (Y=N) requeridos 1 se pueden preparar copulando el compuesto 2 con el compuesto 3, o similares.
\newpage
Esquema I
19
Los esquemas 1 y 2 ejemplifican un enfoque de los compuestos en los que R_{2} es arilo, heteroarilo, Y es N, C-H, C-F, o C-OMe, y X_{1} es NH u O. De este modo, en el Esquema 1, la copulación catalizada por paladio de 4-bromo-piridin-2-ilamina (1) con borano (2) proporciona [3,4']bipiridinil-2'-ilamina (3). La reacción del compuesto 3 con éster etílico de ácido (2-cloro-acetil)-carbámico o 1-(2-cloro-acetil)-3-etil-urea en presencia de una base de amina tal como lutidina (aunque se podrían usar también otras bases de amina conocidas por el profesional) proporciona los compuestos de la invención.
Esquema 1
20
Similarmente en el Esquema 2, la copulación catalizada por paladio del compuesto (I) con borano (4) proporciona [5-(2-amino-piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-dimetilamina (5). De una manera similar como se describe en el Esquema 1, el compuesto 5 se puede convertir en los compuestos de la invención.
Esquema 2
21
Los Esquemas 3 y 4 proporcionan variantes adicionales del enfoque presentado en el Esquema I.
Esquema 3
22
Esquema 4
220
El esquema II describe un enfoque retrosintético para compuestos variadamente substituidos de fórmula I en la que la combinación de X_{2}R_{3}, es distinta de H. Inicialmente el compuesto 1, en el que la combinación X_{2}R_{3} es éster de alquilo inferior, heteroarilo, amino, o similares, es sometido a una reacción de copulación con el compuesto 2, similar al descrito en el Esquema 1 anterior, generando el compuesto 3. El compuesto 3 se cicla a continuación al compuesto 4 usando bromo-piruvato. El compuesto 4 se puede transponer al compuesto I, usando las transposiciones de Lossen, Hofmann o Curtius, que se describen en Organic Syntheses Based on Named y Unnamed Reactions, Pergamon, Vol. 11. A. Hassner et al. (1994).
Dependiendo del producto final, la reacción puede ser completa o se pueden llevar a cabo subsecuentes reacciones de funcionalización como es conocido en la técnica para conseguir el substituyente deseado en la posición X_{2}R_{3}. A modo de ejemplo ilustrativo, cuando el X_{2} del compuesto de la invención está ausente y R_{3} es un éter metílico, los métodos para convertir ésteres carboxílicos en oxadiazoles o tiadiazoles se describen en Synthesis 2003, 6, 899-905; Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(1), 140-151; Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2002, 12(3), 289-290. Similarmente, la conversión de ésteres carboxílicos en oxazoles se describe en Synthesis 1998, (9), 1298-1304; Journal of Organic Chemistry 1989, 54(2), 431-434. Los métodos para preparar triazoles se describen en el Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions 2002, (8), 1740-1746.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema II
23
El esquema 5 proporciona un enfoque de los compuestos de la invención en los que X_{2} es O, R_{2} es arilo o heteroarilo (es decir, HetAr), y R_{3} es como se define aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Una variante del enfoque del Esquema 5 se proporciona en el Esquema 6, en el que el X_{2}-R_{3} (por ejemplo, OR) se introduce al principio, en lugar de la final de la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Un enfoque de la preparación de compuestos de fórmula I en la que Y es N se proporciona en el Esquema 7 comenzando con los intermedios A o B, que se pueden preparar como se describe en la técnica.
\newpage
Esquema 7
26
Formulaciones farmacéuticas
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto bioactivo de la invención, una de sus sales o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones incluyen aquellas en una forma adaptada para el uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos incluyendo seres humanos.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración de cualquier modo conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros agentes bioactivos tales como antibióticos. Tales métodos son conocidos en la técnica y no se describen con detalle aquí.
La composición se puede formular para la administración por cualquier ruta conocida en la técnica, tal como subdérmica, inhalación, oral, tópica, parenteral, etc.. Las composiciones pueden estar en cualquier forma conocida en la técnica, que incluye pero no está limitada a comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas romboédricas, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales orales o estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas para el ojo y gotas para el ojo u oído, vendas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones pueden contener también vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o pomada y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes, por ejemplo, de alrededor de 1% a alrededor de 98% de la formulación. Por ejemplo, pueden formar hasta alrededor del 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de aglomeración, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes de humedecimiento aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar revestidos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo agua el preferido. El compuesto, dependiendo del vehículo y concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo u otro disolvente apropiado. Al preparar disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar en filtro antes de introducirlo en un vial o ampolla apropiada y sellar. Ventajosamente, los agentes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tampón etc., se pueden disolver en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de introducirla en el vial y retirar el agua a vacío. El polvo liofilizado en seco se sella a continuación en el vial y se puede suministrar un vial de agua para inyección que lo acompaña para reconstituir el líquido previamente a su uso. Se preparan suspensiones parenterales sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de estar disuelto y la esterilización no se puede conseguir por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente de humedecimiento en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 0,1% a alrededor de 99% en peso del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá, por ejemplo, de alrededor de 5-900 mg del ingrediente activo. La dosificación tal como se emplea para el tratamiento de un ser humano adulto variará, por ejemplo, de alrededor de 10 a 3000 mg por día, por ejemplo 1500 mg por día, dependiendo de la ruta y frecuencia de administración. Tal dosificación corresponde a alrededor de 1,5 a 500 mg/kg por día. Apropiadamente la dosificación es, por ejemplo, de alrededor de 5 a 20 mg/kg por día.
Actividad biológica
Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para tratar o prevenir una infección bacteriana en un sujeto, tal como un ser humano u otro sujeto animal, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe aquí. En una realización, el compuesto se administra en una forma farmacéuticamente aceptable opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, un "trastorno infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado por la presencia de una infección microbiana, tal como las infecciones bacterianas. Tales trastornos infecciosos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones de los ojos, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de los huesos y cartílagos, infecciones de la piel y estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilasis antibacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como los pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer, o pacientes con transplantes de órganos. Los compuestos y composiciones que comprenden los compuestos se pueden administrar por rutas tales como tópicamente, localmente o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método de introducir el compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. La dosis específica de antimicrobiano que se va a administrar, así como la duración del tratamiento, se puede ajustar según sea necesario y será determinada por el médico de los sujetos.
Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento o prevención de trastornos infecciosos causados por varios organismos bacterianos.
Los ejemplos incluyen bacterias aerobias y anaerobias gram positivas y gram negativas, que incluyen Staphylococci, por ejemplo, S. aureus; Enterococci, por ejemplo E. faecalis; Streptococci, por ejemplo S. pneumoniae; Haemophilus, por ejemplo, H. influenza; Maraxella, por ejemplo M. catarrhalis; y Escherichia, por ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen Micobacteria, por ejemplo M. tuberculosis; microbios intercelulares, por ejemplo Clamidia y Rickettsia; y Micoplasma, por ejemplo, M. pneumonia.
La capacidad de un compuesto de la invención para inhibir el crecimiento bacteriano, la actividad in vivo demostrada, y la farmacocinética mejorada se demuestran usando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando modelos tales como los ensayos descritos a continuación.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar pero no limitar la invención reivindicada.
Ejemplo 1 Preparación de éster etílico de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbámico y 1-etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Preparación de [3,4']bipiridil-2'-ilamina
Se añadió Na_{2}CO_{3} 2N (20 ml, 0,04 mol) a una suspensión de aminopiridina (1) (1,00 g, 5,78 mmol) y ácido borónico (2) (1,06 g, 8,67 mmol) en tolueno (60 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno gaseoso.
Se añadió complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferocenopaladio(II), diclorometano [de aquí en adelante "PdCl_{2}(dppf)"] (0,17 g, 0,21 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo con nitrógeno durante 1,5 horas. Se añadió acetato de etilo y la disolución se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se adsorbió en sílice por retirada del disolvente a vacío. El resido se cromatografió en sílice, eluyendo con MeOH/EtOAc (1:15) para dar el producto (3) en forma de un polvo (0,87 g, 87%). APCI-MS encontrado [M+H]^{+} = 172.
Etapa 2
Preparación de éster etílico de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbámico (Ejemplo 1A)
Una disolución de aminopiridina (3) (0,94 g, 5,49 mmol), cloroacetilcarbamato de etilo (1,09 g, 6,58 mmol) y 2,6-lutidina (0,76 ml, 6,58 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (6 ml) se calentó en nitrógeno a 110ºC durante 4,5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (6 veces), a continuación se absorbió en sílice por retirada del disolvente a vacío. El producto se cromatografió en sílice. La elución con EtOAc dio las cabezas, mientras que MeOH/EtOAc (2:23) eluyó el producto (79 mg, 5%) en forma de un sólido, p.f. 248-252ºC (descompuesto).
Etapa 3
Preparación de 1-etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea (Ejemplo 1B)
Una disolución de aminopiridina (3) (0,73 g, 4,26 mmol), N-(cloroacetil)-N'-etilurea (0,84 g, 5,10 mmol) y 2,6-lutidina (0,59 ml, 5,10 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (7 ml) se calentó en nitrógeno a 110ºC durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x 6), a continuación se adsorbió en sílice por retirada del disolvente a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc a MeOH/EtOAc (2:23)) proporcionó el producto (0,76 mg, 6%) en forma de un sólido, p.f. 290-294ºC (descompuesto).
\newpage
Ejemplos 2-4
Usando el procedimiento general del Ejemplo I, pero substituyendo el material de partida relevante, se prepararon los siguientes compuestos:
2A) Ester etílico de ácido [7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico
28
en forma de un sólido, p.f. 270-280ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 10,14 (ancho, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,82 (s ancho, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
2B) 1-[7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
29
en forma de un sólido, p.f. 259-263ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 8,84 (s ancho, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,70 (ancho, 1H), 3,18 (s, 6H), 3,16 (dq, J = 7,1, 5,4 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
3A) Ester etílico de ácido [7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico
30
en forma de un sólido, p.f. 273-279ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 10,17 (s ancho, 1H), 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,86 (s ancho, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,23 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
3B) 1-Etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
31
en forma de un sólido, p.f. 222-225ºC (descompuesto). ^{1}HRMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 8,86 (s ancho, 1H), 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,20 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (ancho, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (dq, J = 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
4) 1-Etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
32
en forma de un sólido, p.f. >300ºC. ^{1}HRMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 9,05 (s, 2H), 8,90 (ancho, 1H), 8,57 (dd, J = 7,0, 0,6 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (ancho, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,16 (dq, J = 7,2, 5,5 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de ésteres etílicos de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-carbámico
33
Etapa 1
Preparación de 6-amino-4-cloropirimidina (1)
4,6-Dicloropirimidina (10,0 g, 67,1 mmol) en etanol saturado de amoniaco (40 ml) se calentó hasta 100ºC en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 1,5 h. La retirada del disolvente a vacío dio un sólido que se trituró con agua (270 ml), a continuación se filtró para dar 6-amino-4-cloropirimidina (1) (6,18 g, 71%) en forma de cristales blancos. APCI-MS. Encontrado [M+H]^{+} =130,132.
Etapa 2
Preparación de éster etílico de ácido (7-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-carbámico (2)
Una disolución de 6-amino-4-cloropirimidina (1) (0,504 g, 3,89 mmol) y N-cloroacetiluretano (0,770 g, 4,65 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (10 ml) se calentó a 130ºC en nitrógeno durante 3 h. Se añadió N-cloroacetiluretano (0,770 g, 4,65 mmol) y la mezcla se calentó a 130ºC en nitrógeno durante unas 3,5 h adicionales. La disolución aceitosa negra se vertió en hielo (200 g) y la disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, la retirada de disolvente a vacío dio un sólido aceitoso que se trituró con éter. La filtración del sólido y el lavado con éter dio uretano (2) (88 mg, 9%) en forma de sólido. APCI-MS Encontrado [M+H]^{+} = 241,243.
Etapa 3
Preparación de éster etílico de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-carbámico
Una mezcla de (2) (0,143 g, 0,594 mmol) y ácido 3-piridinaborónico (0,110 g, 0,895 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y carbonato de potasio acuoso (2 mol l^{-1}, 2 ml) se purgó con nitrógeno.
Se añadió complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y diclorometano (0,030 g, 0,037 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y la torta de filtración se lavó con dioxano caliente (2 x 50 ml). La retirada del disolvente a vacío dio un sólido que se purificó por cromatografía en gel de sílice (9:1; acetato de etilo:metanol) para dar piridina substituida (3) (0,104 g) en forma de un sólido. HRMS-EI^{+} Encontrado 283,1067. Calculado para C_{14}H_{13}N_{5}O_{2}: 283,1069.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Preparación de 1-etil-3-{7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
Preparación de la cadena lateral de piridilo 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\newpage
Esquema 2
Preparación de 1-etil-3-{7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-2-il}-urea (12)
36
Procedimiento experimental
Etapa 1 (esquema sintético 1)
Una disolución de 4-(2-hidroxietil)morfolina (2,77 g, 21,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se añadió a una suspensión a reflujo de hidruro de sodio (575 mg, 23,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h, a continuación se añadió 2,5-dibromopiridina (1; 5,00 g, 21,1 mmol en forma de sólido (porción a porción). La mezcla resultante se calentó a continuación a reflujo durante 15 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), a continuación se lavó con agua (200 ml). La fracción acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (100 ml). Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), a continuación con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se retiró por filtración y el líquido resultante se concentró a presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano de 100% a10% metanol/diclorometano). El compuesto 2 se aisló en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 5,06 g, 84%).
Etapa 2
Una disolución de bromuro 2 (5,00 g, 17,4 mmol) y borato de triisopropilo (3,93 g, 20,9 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (9 ml) y tolueno seco (36 ml) se colocó en nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC (acetona/hielo seco). Se añadió n-butillitio (2,5M en hexanos; 8,36 ml, 20,9 mmol) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se dejó agitar durante 0,5 h a -78ºC. La mezcla de reacción se retiró a continuación del baño frío y se añadió agua (50 ml). Se añadió a continuación cloruro de hidrógeno 2M (25 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a 23ºC. Después de este tiempo se añadió cloruro de hidrógeno 2M (25 ml) adicional y la mezcla se repartió en acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se recogió, a continuación la capa de acetato de etilo se extrajo con cloruro de hidrógeno 2M (25 ml) adicional. Todas las fracciones ácidas se recombinaron, se neutralizaron con amoniaco concentrado, y el aceite resultante se extrajo en acetato de etilo (8 x 50 ml). La primera fracción contenía tanto el producto deseado 3 como el material de partida sin reaccionar 2 por cromatografía en capa fina y estos se separaron por cromatografía en gel de sílice (5-10% de metanol/diclorometano). Todas las fracciones restantes contenían ácido borónico puro 3. Todas las fracciones puras se combinaron a continuación para dar el compuesto 3 en forma de una espuma (rendimiento: 2,56 g, 58%); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,99 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 4,6 Hz, 4 H).
Etapa 3 (esquema sintético 2)
2-Amino-4-bromopiridina 4 (5,00 g, 28,9 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (6,10 g, 31,8 mmol) se disolvieron en piridina seca (110 ml) y se calentaron a 80ºC durante 5 h. La piridina se retiró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetato de etilo, a continuación se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el tosilato 5 en forma de un sólido cristalino (rendimiento: 7,50 g, 79%); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 11,6 (s muy ancho, 1H), 7,99 (d ancho, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,27 (s ancho, 1H), 7,17 (d ancho, J = 5,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
Etapa 4
Se disolvió tosilato 5 (7,05 g, 21,5 mmol) en dimetilformamida seca (120 ml), a esto se añadió diisopropiletilamina (3,06 g, 23,7 mmol) y yodoacetamida (4,38 g, 23,7 mmol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 24 h, a continuación se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. Este aceite se diluyó con agua (300 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto 6 deseado (rendimiento: 7,39 g, 89%); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 7,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2 H), 2,35 (s, 3H).
Etapa 5
El compuesto 6 (3,18 g, 8,27 mmol) se suspendió en una mezcla de diclorometano (60 ml) y anhídrido trifluoroacético (60 ml). Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. Todo el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato de sodio saturado (200 ml). La capa de acetato de etilo se lavó a continuación con bicarbonato de sodio adicional (200 ml), salmuera (100 ml), y se secó (sulfato de sodio). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido rosa en bruto que se purificó por filtración a través de una torta de gel de sílice (50% acetato de etilo/hexanos), a continuación el sólido blanco resultante se suspendió en éter dietílico y se recogió por filtración. Se aisló trifluoroacetamida 7 en forma de un sólido (rendimiento: 1,57 g, 62%); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 12,49 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H).
Etapa 6
Se disolvió/suspendió trifluoroacetamida 7 (607 mg, 1,97 mmol) en una mezcla de metanol (35 ml) y agua (23 ml), a lo que se añadió carbonato de potasio (1,36 g, 9,86 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, momento en el que la cromatografía en capa fina (5% metanol/diclorometano) mostró la reacción completa del material de partida 7 para dar un único producto más polar. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron a continuación con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar la amina deseada 8 en forma de un sólido que se descompuso rápidamente (hasta la línea base durante la noche) y se usó directamente en la siguiente etapa (rendimiento: 375 mg, 97%); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,27 (s muy ancho, 2H).
Etapa 7
Se disolvió/suspendió la amina 8 (823 mg, 4,18 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml), la reacción se inundó con nitrógeno, a continuación se añadió isocianato de etilo (1,80 g, 23,0 mmol). Esta mezcla se agitó a 23ºC durante 5 h, a continuación se retiró todo el disolvente a presión reducida. El sólido en bruto resultante se purificó a continuación por cromatografía en gel de sílice (2% metanol/diclorometano como eluyente) para dar una mezcla de productos 9 y 10 (rendimiento: 777 mg, 66%). Esta mezcla (9:10 en una relación de 56:44 por ^{1}H RMN) se usó directamente y se separó subsecuentemente en la etapa 8.
Etapa 8
Una mezcla de los compuestos 9 y 10 (777 mg, 2,76 mmol) se disolvió/suspendió en dioxano (120 ml) y trietilamina (1 ml). Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,20 g, 5,51 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (31 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 3 h. Todo el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice. El compuesto de bis-BOC 11 se eluyó primero (50% acetato de etilo/hexanos como eluyente) y se desechó, a continuación el compuesto 9 deseado se recuperó (100% de acetato de etilo) en forma de un sólido (296 mg); ^{1}H RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 8,89 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,53 (s ancho, 1H), 3,14 (dq, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 9
El compuesto 9 (135 mg, 0,48 mmol) se suspendió en tolueno (8 ml), a lo que se añadió una disolución del ácido borónico 3 (181 mg, 0,72 mmol) en etanol (2 ml). Se añadió carbonato de sodio 2M (2,0 ml) y el matraz se colocó en nitrógeno. El complejo catalizador de cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y diclorometano (31 mg, 0,02 mmol) se añadió el último y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h, momento en el que todo el material de partida se había consumido por cromatografía en capa fina (5% metanol/diclorometano). Después de dejar enfriar la reacción, todos los disolventes se retiraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (2% metanol/diclorometano como eluyente), dando 1-etil-e-{7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-2-il}-urea (12) en forma de un sólido después de la trituración con acetato de etilo (94 mg); Análisis calculado para C_{21}H_{26}N_{6}O_{3}: C, 61,5; H, 6,4; N, 20,5. Encontrado: C, 61,1; H, 6,3; N, 20,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Preparación de 1-etil-3-(5-hidroximetil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea (ejemplo 7A, compuesto 12 en el esquema), 1-etil-3-(5-formil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea (13), y éster metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico (Ejemplo 7B, compuesto 14 en el esquema) 
\vskip1.000000\baselineskip
37
Etapa 1
Una disolución de aminopiridina (1) (0,50 g, 2,04 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,43 g, 2,24 mmol) en piridina seca (10 ml) se calentó a 85ºC durante 15 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó bien con agua y se trató para dar un sólido aceitoso, que se cromatografió en sílice. La elución con acetato de etilo/éter de petróleo (3:7) dio (2) en forma de una espuma incolora (0,66 g, 81%). APCI-MS Encontrado [M+H] = 401,399.
Etapa 2
A una disolución del éster (2) (3,71 g, 9,29 mmol) en metanol (200 ml) se añadió hidróxido de sodio 1N (27,0 ml, 0,027 mol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 3 h. Después de la acidificación hasta pH 3 con cloruro de hidrógeno concentrado el metanol se retiró a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se trató para dar el ácido (3) en forma de un sólido (3,33 g, 96,5%). APCI-MS Encontrado [M+H] = 374,372.
Etapa 3
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2,18 g, 0,013 mol) en porciones a una disolución del ácido (3) (3,33 g, 8,97 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 1 h y a continuación se vertió en una disolución vigorosamente agitada de borohidruro de sodio (1,02 g, 0,027 mol) en agua (200 ml). Después de agitar a 23ºC durante 30 min la mezcla se acidificó hasta pH=3 con cloruro de hidrógeno concentrado, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro de hidrógeno 1N y se trataron para dar un aceite, que se cromatografió en sílice. La elución con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) dio el alcohol (4) (3,17 g, 98%) en forma de un sólido. APCI-MS Encontrado [M+H] = 359,357.
Etapa 4
Se añadió hidruro de sodio (0,57 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,014 mol) en porciones a 23ºC a una disolución agitada del alcohol (4) (4,22 g, 0,012 mol) en dimetilformamida seca (60 ml). Después de 10 min se añadió una disolución de yodoacetamida (2,68 g, 0,014 mol) en dimetilformamida (10 ml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 16 h. Se añadió gel de sílice y la mezcla de reacción se absorbió directamente sobre ella por concentración de la mezcla hasta sequedad a vacío. El producto se cromatografió en sílice. La elución con acetato de etilo dio el isómero (6) en forma de un sólido blanco (3,16 g, 63%). La elución con metanol/acetato de etilo (5:95) dio el producto (5) requerido en forma de un sólido espumoso (4,92 g - contiene también yoduro de sodio). Este material se usó directamente en la siguiente etapa. APCI-MS Encontrado [M+H] = 416,414.
Etapa 5
El producto (5) en bruto de la reacción anterior (4,92 g) se disolvió en diclorometano/anhídrido trifluoroacético (1:1) (40 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la retirada de los disolventes a vació el resido se disolvió en metanol (50 ml), se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 15 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo a metanol/acetato de etilo (5:95)) proporcionó el producto (7) en forma de un sólido (1,44 g). APCI-MS Encontrado [M+H] = 340,338.
Etapa 6
Se añadió dihidropirano (5 ml, 0,055 mol) a una disolución del alcohol (7) (1,10 g, 3,25 mmol) y ácido alcanfor-10-sulfónico (1,20 g, 5,16 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 2 h. Se añadió exceso de disolución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a presión reducida para dar el éter de tetrahidropirano (8) en forma de un aceite (1,31 g). APCI-MS Encontrado [M+H] = 424,422.
Etapas 7 y 8
Una disolución de la trifluroacetamida (8) (1,60 g, 3,79 mmol) en etanol (50 ml) e hidróxido de sodio 1N (20 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. La mayor parte del etanol se retiró a vació y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró para dar el aminocompuesto en bruto (9) en forma de un sólido aceitoso, que se usó directamente. APCI-MS Encontrado [M+H] = 328,326. La mina en bruto (9) se disolvió en tetrahidrofurano seco (40 ml) y la disolución se inundó con nitrógeno. Se añadió isocianato de etilo (0,61 ml, 7,82 mmol) y la disolución se agitó a 23ºC durante 2,5 h. Se añadieron unos 0,20 ml adicionales de isocianato de etilo y se continuó la agitación durante un total de 5 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se adsobió en gel de sílice. La cromatografía en gel de sílice (el gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo a acetato de etilo) proporcionó la urea (10) en forma de un polvo (0,47 g). APCI-MS Encontrado [M+H] = 399,397.
\newpage
Etapa 9
Una suspensión de ácido piridil-3-borónico (81 mg, 0,66 mmol) en etanol (2 ml) se añadió a una suspensión del bromuro (10) (0,17 g, 0,43 mmol) en tolueno (5 ml). Después de unos pocos minutos se obtuvo una disolución transparente. Se añadió disolución de carbonato de sodio 2N (1,5 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y diclorometano (18 mg, 0,022 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo a metanol/acetato de etilo (8:92)) proporcionó el producto (11) en forma de un sólido (0,13 g). APCI-MS Encontrado [M+H] = 396.
Etapa 10
Se añadió cloruro de hidrógeno concentrado (1 ml) a una disolución de la urea (11) (0,13 g, 0,33 mmol) en metanol (10 ml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 30 min. Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. El extracto se concentró para dar un polvo, que se trituró con éter dietílico, para dar 1-etil-3-(5-hidroximetil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea, (12) en forma de un polvo (47 mg). HRFAB-MS Encontrado: [M+H] = 312,1457. C_{16}H_{18}N_{5}O_{2} requiere 312,1460.
Etapas 11 y 12
Se añadió dióxido de manganeso activado (600 mg) a una disolución del alcohol (12) (90 mg, 0,29 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y metanol (10 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a 23ºC durante 2 h. APCI-MS Encontrado [M+H] = 310. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con más acetato de etilo/metanol. Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar el aldehído, 1-etil-3-(5-formil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea (13), que se usó directamente en la siguiente etapa. A una disolución del aldehído en bruto (13) en metanol (20 ml) se añadió NaCN (75 mg, 1,53 mmol) y ácido acético (26 \mul, 0,46mmol). Se añadió dióxido de manganeso activado (600 mg) el último y la mezcla se agitó a 23ºC durante 3 h, a continuación se filtró a través de celite, lavando con más metanol. Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar un sólido que se absorbió sobre sílice. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo a metanol/acetato de etilo (8:92)) proporcionó éster metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico (14) (36 mg). HRFAB-MS Encontrado: [M+H] = 340,1413. C_{17}H_{18}N_{5}O_{3} requiere 340,1410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Preparación de 1-etil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea
38
Etapa 1
El compuesto 1 se preparó como se describe en la parte experimental proporcionada para el Ejemplo Numero 6 (es decir, el compuesto Número 9 del Ejemplo 6). El compuesto 1 (145 mg, 0,51 mmol) se suspendió en tolueno (9 ml), a continuación se añadió una suspensión de ácido pirimidina-5-borónico (96 mg, 0,77 mmol) en etanol (2,5 ml) . Se añadió carbonato de sodio 2M (2,2 ml) y el matraz se colocó en nitrógeno. El catalizador complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y diclorometano (23 mg, 0,03 mmol) se añadió el último y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h, la cromatografía de capa fina (5% metanol/diclorometano) en este momento mostró material de partida sin reaccionar, de este modo se añadieron ácido borónico adicional (96 mg, 0,77 mmol) y catalizador (23 mg, 0,03 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante unas 3 h adicionales, con lo que la reacción era completa por cromatografía de capa fina. Después de dejar que la reacción se enfriara, se retiraron todos los disolventes a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (2% metanol/diclorometano), dando 1-etil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea (2) en forma de un sólido después de la trituración con acetato de etilo (rendimiento: 38 mg, 26%). HRMS (EI^{+}) calculado C_{14}H_{14}N_{6}O (M^{+}) 282,1229, encontrado 282,1230.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 9 Preparación de 1-[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
39
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo 1-[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea en forma de un sólido. P.f. 204-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Preparación de 1-[7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
40
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo 8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo 1-[7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea en forma de un sólido después de la recristalización. LCMS (APCI^{+}) 361,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Preparación de 1-etil-3-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea
41
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo 8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea HRMS (FAB^{+}) calculado C_{20}H_{26}N_{7}O (MH^{+}) 380,2200, encontrado 380,2192.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Preparación de 1-etil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
42
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea HRMS (FAB^{+}) calculado C_{14}H_{17}N_{6}O (M^{+}) 284,1386, encontrado 284,1386.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Preparación de 1-[7-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
43
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo 1-[7-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea. LCMS (APCI^{+}) 343,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico
44
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico. LCMS (APCI^{+}) 399,3 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Preparación de 1-etil-3-[7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
45
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo el compuesto objetivo 1-etil-3-[7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea. LCMS (APCI^{+}) 271,1 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Preparación de 1-(3-cloro-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea
46
Etil-3-(7-pridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea (1) (196 mg, 0,70 mmol), preparado como en el Ejemplo 1, se disolvió/suspendió en tetrahidrofurano (80 ml) y se enfrió hasta 0ºC (hielo/agua). Se añadió N-clorosuccinimida (102 mg, 0,77 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Todos los sólidos se habían disuelto y la reacción era completa por LCMS después de este tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (2% metanol/diclorometano), seguido de recristalización en acetato de etilo/metanol para dar 1-(3-cloro-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea (2) en forma de un sólido (132 mg). HRMS (EI^{+}) calculado C_{15}H_{14}^{35}ClN_{5}O (M^{+}) 315,0887, encontrado 315,0882; calculado C_{15}H_{14}^{37}ClN_{5}O (M^{+}) 317,0857, encontrado 317,0862.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Preparación de 1-[3-cloro-7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
47
Usando el procedimiento general del Ejemplo 16, pero substituyendo el material de partida relevante, se obtuvo 1-[3-cloro-7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea. LCMS (APCI^{+}) 360. HRMS (EI^{+}) calculado C_{16}H_{18}^{35}ClN_{7}O (M^{+}) 359,1261, encontrado 359,1261; calculado C_{16}H_{18}^{37}ClN_{7}O (M^{+}) 361,1232, encontrado 361,1238.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Preparación de éster metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
48
Etapa 1
2-Amino-4-metoxicarbonilpiridina (9,33 g, 61,4 mmol) (1) y cloruro de p-tosilo (12,35 g, 65,5 mmol) se calentaron a 90ºC con agitación en piridina (100 ml) durante 2 horas. El disolvente se retiró a continuación. Se añadió agua (200 ml) al residuo y el sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) proporcionando el compuesto 2 (18,26 g). LCMS (APCI^{+}): 307,1 [100%].
Etapa 2
Piridina 2 (10,80 g, 65,6 mmol) y el cloruro 3 (18,26 g, 59,7 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (100 ml) y diisopropiletilamina (11,4 ml, 65,6 mmol). La mezcla se agitó a 23ºC durante la noche. Se retiró dimetilformamida y el residuo se disolvió en metanol (50 ml) a continuación se vertió en agua (400 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x 100 ml), agua:metanol 2:1 (2 x 30 ml), a continuación se secó en un horno durante 1 hora (110ºC). (22,6 g). LCMS (APCI^{+}): 435,2 [100%], 390,1 [25%]. 347,1 [40%], 307,6 [35%].
\newpage
Etapa 3
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (200 ml) a la mezcla anterior (20,5 g) y se agitó a 23ºC durante 20 minutos. La mezcla se vertió en hielo (\sim1500 g) y se hizo básica (pH=8) con hidróxido de sodio al 40% (acuoso). La temperatura no se dejó que excediera de 15ºC. El producto precipitado éster metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (6) se recogió por filtración y se lavó con agua (500 ml), a continuación agua:metanol 2:1 (2 x 50 ml) seguido de secado (4 horas, 110ºC) (10,27 g). (LCMS (APCI^{+}): 263,2 [100%], 192,1 [90%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Preparación de amida de ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
49
El éster 1 (0,79 g, 3,0 mmol), véase el Ejemplo 18, se calentó en un sistema sellado durante 4 días en amoniaco-metanol (7N, 40 ml). Después de enfriar a 23ºC el sistema se enfrió en un congelador (-20ºC) y a continuación se filtró para dar el compuesto 2 (0,66 g). LCMS (APCI^{+}): 248,2 [100%], 203,1 [30%], 177,2 [65%], 159,2 [15%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Preparación de 1-etil-3-[7-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
50
Etapa 1
Se añadió dimetilacetamida-dimetil-acetal (0,40 ml, 2,66 mmol) a la amida de ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (como en el Ejemplo 19) (0,50 g, 2,0 mmol) a continuación se suspendió en dimetilacetamida caliente (\sim90ºC) (6 ml). Después de 10 minutos se paró el calentamiento y la mezcla se enfrió hasta 23ºC. La mezcla se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron a continuación con agua (30 ml), a continuación disolución de salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado se retiró por filtración y la mezcla resultante se concentró para proporcionar 3 en forma de un sólido (0,58 g). LCMS (APCI^{+}): 317,2 [100%], 246,2 [30%].
Etapa 2
Se añadió hidracina hidrato (100 \mul, 2,05 mmol) al compuesto 3 (290,9 mg, 0,92 mmol) disuelto en ácido acético (5 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 20 minutos. La mezcla se concentró y al residuo se añadió agua (5 ml) y disolución de carbonato de potasio al 5%. El sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml) para dar 1-etil-3-[7-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea (4) (249 mg), que se recristalizó subsecuentemente en dimetilformamida/agua. LCMS (APCI^{+}): 286,2 [100%], 241,1 [30%], 215,2 [25%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Preparación de 1-[7-(1,5-dimetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea y 1-[7-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
51
Se añadió metilhidracina (100 \mul, 1,88 mmol) al compuesto 3, producido como en el Ejemplo 20, (241,0 mg, 0,77 mmol) disuelto en ácido acético (5 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla se concentró y al residuo se añadió agua (5 ml) y disolución de carbonato de potasio al 5%. El sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml) para dar 1-[7-(1,5-dimetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea 5 y 1-[7-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea 6 (123,6 mg). LCMS (APCI^{+}): 300,2 [100%], 255,2 [25%], 229,1 [30%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Preparación de 1-etil-3-[7-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
52
Etapa 1
Se calentó 2-amino-4-metoxicarbonilpiridina (1) (0,77 g, 5,1 mmol) durante la noche con agitación a 60ºC en un sistema sellado con amoniaco-metanol (7N, 20 ml). Después de enfriar a 23ºC el disolvente se retiró por medio de un evaporador rotatorio para dar el compuesto 2 (0,7 g). LCMS (APCI^{+}): 138,2 [100%].
Etapa 2
Se calentaron el compuesto 2 (0,70 g, 5,0 mmol) y cloruro de p-tosilo (2,45 g, 12,8 mmol) a 90ºC durante la noche con agitación en disolución de piridina (25 ml). El disolvente se retiró y el residuo se trató con agua (50 ml). El compuesto 3 se precipitó y se recogió por filtración y se lavó con agua (10 ml). (1,31 g). LCMS (APCI^{+}): 274,2 [100%].
Etapa 3
Hidrocloruro de hidroxilamina (0,55 g, 7,9 mmol) y carbonato de potasio (0,55 g, 4,0 mmol) disueltos en agua (10 ml) se añadieron al compuesto 3 (1,00 g, 3,7 mmol) suspendido en etanol (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante la noche. La mezcla se concentró a continuación y el residuo se trató con agua (30 ml). El sólido (4) precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 10 ml). (1,03 g). LCMS (APCI^{+}): 307,1 [100%].
Etapa 4
El compuesto 4 (0,95 g, 2,65 mmol) se calentó a reflujo con agitación en disolución de ortoacetato de trietilo (2,5 ml) que contenía 2 gotas de complejo de trifluoroborano-éter dietílico durante 1 hora. En este momento se añadió otra porción de ortoacetato de trietilo (0,5 ml) y complejo de trifluoroborano-éter dietílico (2 gotas) y la mezcla se agitó durante unas 0,5 horas adicionales. Se añadió a continuación etanol (4 ml) y la mezcla se enfrió hasta 23ºC durante la noche. El sólido (5) precipitado se recogió por filtración y se lavó con etanol (2 ml) (0,51 g). LCMS (APCI^{+}): 331,1 [100%].
Etapa 5
El compuesto 6 (0,43 g, 1,7 mmol) se añadió en forma de un sólido a una suspensión de compuesto 5 (0,50 g, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,7 mmol) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 23ºC. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en metanol (2 ml) que se añadió a agua (30 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml) y agua/metanol (1:1, 2 x 2 ml). (0,68 g). LCMS (APCI^{+}): 331,1 [100%].
Etapa 6
La mezcla de la etapa 5 (0,60 g) se agitó en ácido sulfúrico concentrado (6 ml) hasta que se había disuelto todo y a continuación se vertió en hielo (\sim70 g) y se hizo básica (pH=9) con hidróxido de sodio acuoso al 40%, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (100 ml), agua/metanol (1:1, 10 ml) y metanol (5 ml) para dar un sólido (0,29 g). La recristalización en dimetilformamida dio el compuesto objetivo 9 en forma de un sólido (108,3 mg). LCMS (APCI^{+}): 287,2 [100%], 242,1 [25%], 216,1 [40%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Preparación de 1-etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\newpage
Etapa 1
Una disolución de 4-bromo-2,4-diaminopiridina (1) (1,09 g, 5,80 mmol) y bromopiruvato de etilo (0,85 ml de 90% de pureza, 6,09 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El etanol se retiró a vacío y el residuo se suspendió con bicarbonato de sodio acuoso saturado, a continuación éter dietílico para proporcionar el producto (2) en forma de un polvo (1,24 g, 75%). APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 286,284.
Etapa 2
Una disolución de bromuro (2) (1,11 g, 3,91 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (1,87 g, 8,57 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (20 mg) en tetrahidrofurano seco (80 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera y se trató para dar un aceite que se cromatografió en sílice. La elución con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) dio el producto (3) en forma de un aceite viscoso (1,31 g, 69%), que se usó directamente. APCI-MS. Encontrado: [M+H]^{+} = 486,484.
Etapas 3 y 4
A una suspensión del bromuro (3) (8,00 g, 0,016 mmol) en tolueno (120 ml) se añadió una suspensión de ácido piridina-3-borónico (3,02 g, 0,024 mol) en etanol (30 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min, tiempo para el que era homogénea. Se añadió carbonato de sodio 2N (60 ml, 0,12 mol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio II (0,26 g) el último y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 4 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se trató para dar el producto en bruto (4) en forma de un aceite, que se desprotegió inmediatamente. APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 483.
El producto se disolvió en una mezcla de diclorometano (100 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 1,5 h. Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se suspendió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) durante 30 min. Se añadió éter dietílico (200 ml) y la mezcla se suspendió durante unos 30 min adicionales y se filtró. El sólido se lavó con varias porciones de éter dietílico y se secó, para dar el producto (5) en forma de un polvo (3,74 g, 83%), suficientemente puro para la siguiente etapa. APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 283.
Etapa 5
Una mezcla de una amina finamente pulverizada (5) (4,00 g, 0,014 mol) y cloruro de hidrógeno 4N (600 ml) se agitó vigorosamente a 23ºC durante 30 min, tiempo para el que la sal de hidrocloruro había precipitado en forma de un sólido amarillo. La mezcla se enfrió hasta 5ºC y se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (1,46 g, 0,021 mol) en agua (5 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, a continuación se añadió urea (0,59 g, 9,91 mmol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 1 h adicional, a continuación se basificó por adición porción a porción de bicarbonato de sodio sólido, se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, a continuación se filtró a través de Celite para retirar el material negro insoluble. La capa de acetato de etilo se trató, se adsobió sobre sílice y se cromatografió. El acetato de etilo eluyó las cabezas, mientras que el acetato de etilo/metanol (95:5) dio el cloruro (6) en forma de un sólido (1,21 g). APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 304,302.
Etapa 6
A una disolución de éster (6) (0,43 g, 1,41 mmol) en etanol (40 ml) se añadió hidróxido de potasio 3N (10 ml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 3 h. Después de un ajuste cuidadoso del pH a 4 con cloruro de hidrógeno concentrado, la disolución se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con tres porciones de 30 ml de metanol, se filtró y los triturados combinados se concentraron hasta sequedad, dando ácido en bruto (7) en forma de un sólido blanco (0,55 g), contaminado con algo de sal. Este material se usó como tal en la siguiente etapa. APCI-MS Encontrado: [M+H]^{-}=274,272.
Etapa 7
A una disolución del ácido en bruto (7) (0,55 g, 2,00 mmol) de la etapa 6, y N,N-dimetilaminopiridina (casi 5 mg) en dimetilformamida seca (30 ml) se añadió N,N-carbonildiimidazol (0,49 g, 3,00 mmol) y la disolución se agitó a 23ºC durante 15 min. Se añadió una disolución de azida de sodio (2 g) en agua (10 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min y a continuación se diluyó con salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó bien con salmuera, a continuación se trató para dar la azida de acilo en bruto en forma de un sólido cremoso. Este se disolvió inmediatamente en t-butanol seco y se calentó a reflujo en nitrógeno durante 8 h. La retirada del disolvente a vacío dio un sólido que se adsorbió en sílice y se cromatografió. La elución con acetato de etilo/metanol (92:8) dio el producto (8) en forma de un sólido blanco (0,38 g, 78% general en éster (6)). APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 347,345.
Etapa 8
A una suspensión del cloruro (8) (0,18 g, 0,52 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió una suspensión de ácido pirazol-borónico (14) (0,16 g, 0,78 mmol) en etanol (4 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min, tiempo para el que era homogénea. Se añadió carbonato de sodio 2N (2 ml, 4,0 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio II (20 mg) el último y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 24 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se trató para dar el producto en bruto (9) en forma de un aceite, que se adsorbió en sílice y se cromatografió. La elución con acetato de etilo/metanol (95:5) dio las cabezas, mientras que el acetato de etilo/metanol (9:1) eluyó el producto (9) en forma de un sólido blanco (0,10 g, 49%). APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 391.
Etapas 9 y 10
Una disolución de (9) (0,10 g, 0,26 mmol) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 h y los disolventes se retiraron a vacío. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo 6 veces con acetato de etilo. El extracto combinado se trató para dar la amina en bruto (10) en forma de un sólido amarillo, que se usó directamente. APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 291.
La amina (10) se disolvió en tetrahidrofurano seco (25 ml), se añadió isocianato de etilo (0,11 ml, 1,39 mml) y la disolución se agitó a 23ºC durante 72 h. El producto se adsorbió directamente sobre sílice por concentración a vacío y se cromatografió. La elución con acetato de etilo/metanol (9:1) dio las cabezas, mientras que el acetato de etilo/metanol (85:15) eluyó el producto (11) en forma de un sólido amarillo. La cristalización en tetrahidrofurano/metanol/éter de petróleo dio material puro (14 mg). APCI-MS Encontrado: [M+H]^{+} = 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Preparación de ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
54
Etapa 1
El compuesto 1, preparado como en el Ejemplo 18, (2,62 g, 10 mmol) se agitó a 23ºC durante 6 horas en una mezcla de hidróxido de sodio 1N/metanol/tetrahidrofurano (100 ml de una mezcla 1:2:2). La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno 1N (25 ml) y agua (10 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó en horno (110ºC). La recristalización en dimetilformamida/agua da el compuesto objetivo (2) en forma de un polvo (2,38 g). LCMS (APCI^{+}): 249,2 [100%], 204,1 [20%], 178,2 [45%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Preparación de 1-[7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
55
Etapa 1
A una disolución de compuesto (1), preparado como en el Ejemplo 14, (83 mg, 0,208 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agitó a 23ºC durante 4 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se trató con una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio acuoso (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml) y los extractos combinados se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de diclorometano a 5% metanol/diclorometano), para dar el compuesto objetivo (2) (51 mg). LCMS (APCI^{+}) 299,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Preparación de 1-etil-3-[7-(piperidina-1-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
56
Se añadió pirocarbonato de dietilo, DEPC, (0,17 ml, 0,97 mmol) por medio de una jeringa a una suspensión de compuesto (1) preparado como en el Ejemplo 24, (218,3 mg, 0,88 mmol) y piperidina (0,18 ml, 2,45 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 23ºC. La mezcla de reacción se concentró, a continuación se trituró con acetato de etilo. El compuesto (2) se recuperó por filtración y se lavó con acetato de etilo (1 ml) y hexano (2 ml) (255,5 mg). LCMS (APCI^{+}): 316,2 [100%], 271,2 [10%], 245,3 [35%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Preparación de 1-ciclopropil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
57
Etapa 1
A una disolución de 1 (7,2 g, 23 mmol) en 50 ml de diclorometano y 5 ml de trietilamina a 23ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (5,0 g, 32 mmol). Después de 18 horas la reacción se diluyó con éter dietílico (150 ml) y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó a vacío para dar 2 (5,0 g). MS (APCI) = 332,0, 334,0 [M+H].
Etapa 2
A una suspensión de 2 (0,5 g, 1,5 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) a 23ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió una amina 3 (7,2 mmol). La reacción se calentó a 80ºC hasta que se convirtió en homogénea. La reacción se diluyó a continuación hasta 30 ml de volumen total con agua y el producto precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó dos veces con agua (10 ml), éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó a vacío para dar los productos de urea 5 que se usaron en bruto en la Etapa 3.
\newpage
Etapa 3
Una suspensión de 5 (0,76 mmol), ácido pirimidina-5-borónico (0,105 g, 0,85 mmol), carbonato de sodio (0,292 g, 2,75 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0,007 g, 8,6 \mumol) en 6 ml de dimetoxietano/agua/etanol 7:3:2 se calentó durante 30 minutos a 80ºC en un reactor de microondas CEM. La reacción se acidificó con 2 ml de ácido acético glacial y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución 0-50% de isopropanol en diclorometano) para dar el compuesto objetivo (4). MS(APCI) = 295,1 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Preparación de 1-ciclopropilmetil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtuvo usando el método del Ejemplo 27 pero substituyendo aminometilciclopropano en la etapa 2. MS(APCI) = 309,3 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Preparación de 1-propil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtuvo usando el método del Ejemplo 27 pero substituyendo n-propilamina en la etapa 2. MS(APCI) = 297,1 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Preparación de 1-isopropil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtuvo usando el método del Ejemplo 27 pero substituyendo isopropilamina en la etapa 2. MS(APCI) = 297,1 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Preparación de 1-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea
61
El compuesto se obtuvo usando el método del Ejemplo 27 pero substituyendo hidrocloruro de 2,2,2-trifluroetilamina (7,2 mmol) y trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) en la etapa 2. MS(APCI) = 337,1 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Preparación de 1-(2-metoxi-etil)-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea
62
El compuesto se obtuvo usando el método del Ejemplo 27, pero substituyendo 2-metoxietilamina en la etapa 2. MS(APCI) = 285,0 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Preparación de 1-ciclobutil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea
63
El compuesto se obtuvo usando el método del Ejemplo 27, pero substituyendo ciclobutilamina en la etapa 2. MS(APCI) = 309,1 [M+H].
SN 29659.00
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Preparación de 1-[7-(6-amino-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
64
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8, pero substituyendo 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como material de partida relevante, se obtuvo 1-[7-(6-amino-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea. HRFABMS Calculado para C_{15}H_{17}N_{6}O m/z (MH^{+}) 297,14638. Encontrado 297,14667.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Preparación de N-(7-acetilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N'-etilurea 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Una mezcla de 0,276 g (1 mmol) de compuesto (1), 0,25 g (1,5 mmol) de N-(cloroacetil)-N'-etilurea y 0,26 g (2 mmol) de N-etildiisopropilamina en 5 ml de DMF ("dimetilformamida") seca se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc para dar un aceite que se trituró con metanol para dar 0,183 g de (2) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
El compuesto (2) (130 mg, 0,32 mmol) se disolvió en 5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a temperatura ambiente y después de 5 min la disolución se diluyó con hielo-agua y se neutralizó con amoniaco acuoso para dar 51 mg del compuesto objetivo, N-(7-acetilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N'-etilurea (3). LCMS (APCI^{+}) 247,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Preparación de 1-etil-3-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 35, pero substituyendo N-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-il]-bencenosulfonamida como material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea. La recristalización en DMF/H_{2}O dio el compuesto en forma de un sólido marrón. LCMS (APCI^{+}): 287,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Preparación de éster terc-butílico de ácido {4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico
67
Etapas 1 y 2
A una mezcla de compuesto 1 (301 mg, 1,10 mmol), bis(pinacolato)diboro (309 mg, 1,22 mmol), acetato de potasio (356 mg, 3,63 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio II (48,0 mg, 0,0656 mmol), desgasificada y sellada en nitrógeno, se añadió dimetilformamida seca (7,5 ml). Después de purgado adicional con nitrógeno, la mezcla se agitó a 80ºC durante 130 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron el compuesto 2 (208 mg, 0,734 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio II (48,2 mg, 0,0659 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2M (2,75 ml, 5,5 mmol), y a continuación la mezcla se desgasificó, selló en nitrógeno, y agitó a 85ºC durante 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), metanol al 10% en diclorometano (3 x 100 ml), y a continuación acetato de etilo adicional (3 x 100 ml). Los extractos combinados se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución de 100% de diclorometano a 2,5% de metanol/diclorometano) para proporcionar (3) éster terc-butílico de ácido {4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico (122 mg). (MeOH/CH_{2}Cl_{2}/hexano) LCMS (APCI^{+}) 397,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Preparación de 1-etil-3-[7-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
68 
\newpage
Etapa 1
Una mezcla de (1) (0,49 g, 2,5 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (0,58 g, 3 mmol) y Et_{3}N (250 mg, 3 mmol) en piridina (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua y la piridina se retiró a vacío para dar 0,41 g de (2).
Etapa 2
Una mezcla de compuestos (2) (0,4 g, 1,27 mmol), N-(cloroacetil)-N'-etilurea (0,3 g, 1,8 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,33 g, 2,5 mmol) en DMF ("dimetilformamida") seca (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua para dar 0,49 g de (3) en forma de un sólido.
Etapa 3
El compuesto (3) (0,49 g, 1,1 mmol) se disolvió en H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml) a temperatura ambiente y después de 5 min la disolución se diluyó con hielo-agua y se neutralizó con amoniaco acuoso para dar el compuesto objetivo (0,24 g) (4). P.f. (MeOH) 292-295ºC (descompuesto); LCMS (APCI^{+}) 271,2 (100%, MH+). Análisis calculado para C_{13}H_{14}N_{6}O_{.} 0,25 H_{2}O: C, 56,82; H, 5,32; N, 30,58. Encontrado: C, 57,00; H, 5,20; N, 30,23%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Preparación de 1-etil-3-(7-[1,2,3]tiadiazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 35, pero substituyendo N-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-piridin-2-il)-bencenosulfonamida y 1-etil-3-(2-yodo-acetil)-urea como materiales de partida relevantes, se obtuvo 1-etil-3-(7-[1,2,3]tiadiazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea. La recristalización en DMF/H_{2}O dio el compuesto deseado. LCMS (APCI^{+}): 289,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Preparación de 1-etil-3-[7-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
70
Etapa 1
Se añadieron 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,55 ml, disolución en DMF 0,5-0,7M) y a continuación DIPEA (diisopropiletilamina) (0,50 ml, 2,4 mmol) al compuesto 1 (284,3 mg, 0,93 mmol), ácido isobutírico (78 \mul, 0,84 mmol), EDC.HCl ("(hidrocloruro de 3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida") (182 mg, 0,93 mmol) en DCM ("diclorometano") seco (12 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a TA. El concentrado se diluyó a continuación con EtOAc (75 ml), se lavó con HCl acuso 0,2N (10 ml), disolución de K_{2}CO_{3} (2,5% acuosa, 10 ml), salmuera (10 ml), a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla se filtró, a continuación se concentró para proporcionar compuesto 2 en forma de un sólido.
Etapa 2
Se añadió TBAF ("fluoruro de tetra-n-butil-amonio") (1,0M en THF, 1,25 ml) al compuesto 2 (231,1, 0,61 mmol) disuelto en THF seco (10 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante una hora. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (60 ml). La disolución se lavó con HCl acuso 0,2N (10 ml), agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice, se eluyó con 30% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto 3 en forma de un sólido incoloro.
Etapa 3
Se añadieron NEt_{3} (0,20 ml, 1,44 mmol) y a continuación 1-(2-cloro-acetil)-3-etil-urea (121,8 mg, 0,74 mmol) al compuesto 3 (210,7 mg, 0,59 mmol) disuelto en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó tres días a TA. La mezcla se concentró y el residuo se trató con MeOH (1 ml) y a continuación agua (20 ml). El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó hasta dar el compuesto 4, 186,6 mg.
Etapa 4
El producto de la etapa 3, (186 mg) se agitó en H_{2}SO_{4} concentrado (3 ml) hasta que todo se había disuelto y a continuación se vertió sobre hielo (\sim50 g) y se hizo básico (pH=9) con NaOH acuoso al 40%, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con H_{2}O (2 x 5 ml) y se secó en el horno (64,0 mg, 53%). La recristalización en DMF/H_{2}O dio 5 puro en forma de un sólido incoloro (45,0 mg). LCMS (APCI^{+}): 315,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Preparación de 1-etil-3-[7-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
71
Etapa 1
Se añadieron DBU ("1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno") (0,25 ml, 1,7 mmol) y CDI ("carbonildiimidazol") (0,18 g, 1,1 mmol) al compuesto 1 (preparado como en el Ejemplo 22) (0,26 g, 0,9 mmol) disuelto en THF ("tetrahidrofurano") y ACN (acetonitrilo) (1:1, 14 ml) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La disolución se diluyó a continuación con EtOAc (100 ml), se lavó con HCl acuoso 0,25N (2 x 20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 2.
Etapa 2
Se añadió DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) y a continuación 1-etil-3-(2-yodo-acetil)urea (239,7 mg, 0,94 mmol) al compuesto 2 (266,7 mg, 0,80 mmol) disuelto en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (70 ml) y se extrajo con DCM (5 x 15 ml). La capa acuosa se añadió a salmuera (40 ml) y se concentró hasta cerca de la saturación por evaporación rotatoria. Después de reposar durante la noche se había desarrollado un precipitado y se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 3.
\newpage
Etapa 3
Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (2 ml) al compuesto 3 (149,3 mg, mmol) y la mezcla se agitó hasta que se había disuelto todo. La mezcla se vertió a continuación sobre hielo (\sim40 g) y se hizo básica (pH=11) con NaOH acuoso al 40%, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se re-acidificó a continuación para precipitar el sólido 4 que se recogió por filtración y se lavó con H_{2}O (5 x 2 ml). Rendimiento 55,7 mg. LCMS (APCI^{+}): 289,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Preparación de éster terc-butílico de ácido {4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Etapa 1
El compuesto 1, preparado como en el Ejemplo 37, (145 mg, 0,366 mmol) en diclorometano seco (15 ml) se trató con ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró y el residuo se trató con una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio acuoso (50 ml) y se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (5 x 50 ml), seguido por dilución con acetato de etilo (8 x 50 ml). La concentración a presión reducida dio el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano a 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto 2 (91 mg) en forma de un sólido amarillo. LCMS (APCI^{+}) 297,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Preparación de 1-etil-3-[7-(morfolina-4-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
73
Etapa 1
Se añadió cianuro de dietilfosforilo (DEPC) (0,17 ml, 1,12 mmol) a una suspensión del compuesto 1 (preparado como en el Ejemplo 24) (177,6 mg, 0,72 mmol), NEt_{3} (0,10 ml, 0,72 mmol) y morfolina (0,13 ml, 1,49 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de alúmina (gradiente de EtOAc a 10% de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto 2 (167,4 mg) LCMS (APCI^{+}): 318,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Preparación de 1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
74
Usando el procedimiento general del Ejemplo 37, pero substituyendo 4-bromo-2-metoxi-piridina como material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano a 2,5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto objetivo. LCMS (APCI^{+}) 312,2 (100%, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Preparación de 1-etil-3-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
75
Etapa 1
Una disolución de la amida (1) (0,30 g, 0,85 mmol) se disolvió en DMA (dimetilacetamida) (15 ml) y la disolución se calentó a 90ºC, se añadió dimetilacetamida dimetilacetal (0,63 ml, 4,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 h. A continuación la mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La concentración dio un aceite, que se disolvió inmediatamente en ácido acético (6 ml), hidrocloruro de hidroxilamina (87 mg, 1,27 mmol) y NaOH 1N (1,27 ml, 1,27 mmol). La disolución se calentó a 90ºC durante 30 min, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se suspendió con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para dar oxadiazol en bruto (2).
Etapa 2
El producto en bruto de la etapa 1 (compuesto 2) (0,23 g, 0,59 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 1 h. A continuación la mezcla se concentró hasta sequedad, a continuación se suspendió con NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se enfrió a 5ºC durante 2 h antes de la filtración para dar el aminocompuesto (3) en bruto en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3
Una disolución del aminocompuesto (3) (50 mg, 0,17 mmol) e isocianato de etilo (50 \mul, 0,72 mmol) en THF seco (10 ml) se calentó en un tubo sellado a 60ºC durante 18 h. El producto se adsorbió directamente sobre sílice por concentración y se cromatografió. La elución con metanol/acetato de etilo (5:95) eluyó la urea (4) que se trituró con éter dietílico para dar el producto final en forma de un polvo marrón (23 mg), FABMS Encontrado: [M+H]^{+} = 364,1521.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Preparación de 1-etil-3-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo 8, pero substituyendo ácido 6-fluoro-3-piridinilborónico como material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano a 2% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto objetivo (121 mg) en forma de un sólido LCMS (APCI^{+}) 300,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Preparación de 1-etil-3-[7-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo 37, pero substituyendo 5-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona como material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-[7-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano a 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto objetivo (132 mg) en forma de sólido. LCMS (APCI^{+}) 312,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Preparación de 1-etil-3-[7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general del Ejemplo 8, pero substituyendo ácido 6-metil-3-piridinilborónico como material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-[7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano a 4% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto objetivo (114 mg) en forma de sólido. LCMS (APCI^{+}) 296,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Preparación de 1-etil-3-[7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea
79
Usando el procedimiento generalizado del Ejemplo 37, pero substituyendo ácido 4-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona como material de partida relevante, se obtuvo 1-etil-3-[7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano a 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto objetivo (121 mg) en forma de sólido. LCMS (APCI^{+}) 312,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Preparación de etilamida de ácido 7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico
80
Etapa 1
A una suspensión de éster 1 (preparado como en el Ejemplo 51) (1,70 g, 5,00 mmol) en 25 ml de etanol a 23ºC se añadieron 2,5 ml de hidrazina anhidra. La reacción se agitó durante 24 h, a continuación el sólido precipitado se recogió por filtración a vacío y se usó sin purificación adicional. A una disolución de este sólido en 50 ml de ácido sulfúrico acuoso al 5% a 0ºC se añadió una disolución de nitrito de sodio (0,365 g, 5,28 mmol) en 5 ml de agua. La reacción se calentó a 23ºC y se agitó durante 15 minutos, a continuación se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato de sodio sólido, y unos 150 ml de agua adicional. La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se repartió entre agua y diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, a continuación se evaporó a vacío para dar la acilazida en forma de un sólido esponjoso blanco. Este material se suspendió en 25 ml de trifluoroetanol y se calentó a reflujo. La reacción se convirtió en homogénea al alcanzar la temperatura de reflujo y se formó un nuevo precipitado gradualmente. Después de 2 h, el disolvente se retiró por evaporación a vacío y el residuo se disolvió en 15 ml de dimetilsulfóxido y 15 ml de etilamina acuosa al 70% y se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos, a continuación a 23ºC durante 1 día. La reacción se vertió en agua y el precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó 3 veces en agua y se secó a alto vacío para dar 1,00 g (56%) de urea 2.
Etapa 2
Una suspensión de bromuro de arilo 2 (0,151 g, 0,426 mmol), acetato de sodio trihidrato (0,416 g, 2,81 mmol), ácido 2-dimetilamino-pirimidina-5-borónico (0,118 g, 0,711 mmol) en 1,5 ml de agua, 1,5 ml de etanol y 6 ml de tolueno se desgasificó, a continuación se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio II (17 mg, 0,023 mmol) y la reacción se calentó a 105ºC. Después de 3 h, la reacción se evaporó hasta sequedad y se suspendió en 10% de etanol/diclorometano, y se filtró. El filtrado se extrajo con 2 x HCl 1N y las capas acuosas combinadas se neutralizaron con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con 3 x 10% etanol/diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron sobre sílice a vacío. Cromatografía (gradiente de elución: 5% a 60% isopropanol/diclorometano) para dar 3 en forma de un sólido amarillo 0,037 g (22%). MS(APCI)=[M+H] 397,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Preparación de 1-[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-5-pirimidin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea
81
Etapa 1
A una disolución de aminopiridina 1 (20,9 g, 85,2 mmol) en 200 ml de etanol a 23ºC se añadió 12,5 ml de bromopiruvato de etilo. La reacción se calentó a continuación a 80ºC. Después de 3 h, la reacción se enfrió a 23ºC y se evaporó a vacío. El residuo se agitó en bicarbonato de sodio acuoso saturado durante 20 h y el sólido suspendido se recogió por filtración a vacío y se secó a alto vacío para dar 2 en forma de un polvo blancuzco.
Etapa 2
A una suspensión de diéster 2 (10,9 g, 31,9 mmol) en 50 ml de etanol se añadieron 50 ml de amoníaco metanólico 7M a 23ºC. Después de 3 h, el copioso precipitado se recogió por filtración a vacío y se secó en una corriente de aire para dar 7,45 g (74%) de amida 3 en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
A una suspensión de amida 3 (7,03 g, 22,5 mmol) en 150 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se añadió 10 ml de piridina seguido de 5 ml de anhídrido trifluoroacético gota a gota. La reacción se dejó calentar hasta 23ºC y gradualmente se convirtió en homogénea. La reacción se evaporó a continuación hasta casi 1/3 de su volumen original, a continuación se vertió en bisulfato de sodio 1N helado y se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, 1 vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación a vacío dio nitrilo 4 en forma de un sólido blanco esponjoso.
\newpage
Etapa 4
Una mezcla de nitrilo 4 (0,500 g, 1,7 mmol), 0,50 g de trifluoroacetamida y 0,25 g de dimetilaminoacroleina en 5 ml de etanol se calentó a 125ºC durante 2 h por irradiación de microondas (CEM, 300 vatios). La reacción se evaporó a continuación a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución: 0-20% acetato de etilo/diclorometano) para dar pirimidina 5.
Etapa 5
A una suspensión agitada de éster 5 (0,326 g, 0,939 mmol) en 5 ml de etanol se añadió 0,3 ml de hidrazina anhidra a 23ºC. La reacción se calentó a continuación hasta 80ºC durante 3 h, a continuación a 60ºC durante 15 h. La reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con hexano y el precipitado amarillo se recogió por filtración a vacío. La torta de filtro se lavó 2 veces con éter dietílico y se secó en una corriente de aire. El sólido recogido se suspendió a continuación en 5 ml de bisulfato de sodio 1N y se añadió gota a gota ácido sulfúrico 4N justo hasta que la mezcla se convirtió en disolución. A esta disolución se añadió gota a gota a continuación nitrato de sodio (0,065 g, 0,94 mmol) en forma de una disolución de 0,5 ml de agua y se formó un copioso precipitado. La reacción se agitó 30 minutos, a continuación se recogió el sólido por filtración a vacío y se lavó 3 veces con agua, y se secó en una corriente de aire. El sólido se suspendió a continuación en 15 ml de trifluoroetanol y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió hasta 23ºC y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de etilamina 2N en tetrahidrofurano y se calentó hasta 80ºC. Después de 24 h, se añadieron 10 ml de etilamina acuosa al 70% y la reacción se calentó unas 24 h adicionales. Se vertió a continuación en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración a vacío y se secó a alto vacío para dar 0,30 g (88%) de urea 6.
Etapa 6
A una suspensión de bromuro de arilo 6 (0,30 g, 0,83 mmol), 0,22 g de fluoruro de potasio (0,22 g, 3,7 mmol), y ácido 2-dimetilamino-pirimidina-5-borónico (0,21 g, 1,2 mmol) en 4 ml de agua, 6 ml de isopropanol y 15 ml de tolueno, se añadieron 0,040 g de acetato de bis[2-etil-1,3-oxazolina]paladio(II) (0,040 g, 0,095 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a continuación hasta 23ºC y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución: 10-50% isopropanol/diclorometano) para dar 0,070 g (21%) de compuesto 7 en forma de un polvo amarillo. LCMS(APCI) = [M+H] 404,2 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Se determinó la actividad antibacteriana in vitro de compuestos seleccionados contra una cepa de Neisseria gonorrhoeae, GC525 (NG-2888), que se describe por Rouquette-Loughlin et al., en Journal of Bacteriology, Feb. 2003, p. 1101-1106, en la página 1103. En general, el ensayo de susceptibilidad de la concentración inhibitoria mínima (MIC) siguió los procedimientos recomendados por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS^{1-2}) o siguió las descripciones descritas a continuación:
Cultivos bacterianos
Se cultivaron cepas de Neisseria gonorrhoeae en placas de chocolate-agar II (BBL-Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, MD) y se incubaron a 35ºC en un incubador de CO_{2} al 5% humidificado (Forma Scientific, Marietta OH). Para el ensayo de MIC de dilución de microcaldo, se ensayaron N. gonorrhoeae en caldo gonocócico (GCB):
Caldo gonocócico (GCB)^{3}
Proteasa peptona (BBL)
15 g
Cloruro de sodio
5 g
Fosfato de dipotasio
4 g
Dihidrogenofosfato de potasio
1 g
Almidón soluble (BBL)
1 g
Bicarbonato de sodio
420 mg
Agua destilada
1000 ml
Isovitalex (BBL)
10 ml
Las identificaciones del cultivo bacteriano se confirmaron por métodos microbiológicos estándar^{4}. Las cepas de N. gonorrhoeae se depositaron sobre placas de agar apropiadas para la visualización de la pureza y morfología esperada de la colonia. Se utilizaron también coloraciones de Gram.
Colección permanente de cultivos patrón
Se almacenan cultivos patrón bacterianos en forma de suspensiones congeladas a -70ºC. Se suspenden cultivos de N. gonorrhoeae en suero de caballo inactivado (Colorado Serum Company, Denver, CO) que contiene 7,5% de glucosa previamente a la congelación instantánea en un baño de hielo/etanol seco.
Preparación de inóculos de ensayo y de inoculación en placa estandarizados
Se usaron cultivos patrón congelados como fuente inicial de organismos para realizar ensayos MIC de dilución de microcaldo. Los cultivos patrón pasaron en su medio de cultivo respectivo por lo menos un ciclo de cultivo (18-24 horas) previamente a su uso. Se prepararon suspensiones de cultivo bacteriano directamente de placas de chocolate-agar II en 10 ml de cultivo de Mueller-Hinton de catión ajustado (CAMHB, BBL, nº BB215069). Antes de su uso, los cultivos se ajustaron hasta un valor de densidad óptica de 1,6-2 en un espectrofotómetro Perkin-Elmer Lambda EZ150 (Wellesley, Massachusetts) fijado a una longitud de onda de 600 nm. Se colocaron en placa cultivos al azar para la validación de los recuentos reales de la colonia. Los cultivos ajustados se diluyeron 400 veces (0,25 ml de inóculo + 100 ml de GCB) en caldo gonocócico produciendo un inóculo inicial de aproximadamente 5 x 10^{5} cfu/ml. Estos cultivos se inocularon en placas de ensayo (100 \mul/pocillo) usando una estación de trabajo Biomek® FX (Beckman Coulter Inc. Fullerton, California). Las placas inoculadas se colocaron en pilas de no más de 4 y se cubrieron con una placa vacía. Las placas se incubaron durante 20-24 horas a 35ºC en un incubador de CO_{2} humidificado.
Preparación del compuesto ("fármaco") de ensayo
Se prepararon disoluciones patrón de fármaco (2 mg/ml en DMSO) el día de ensayo. Se corrigió el peso de los fármacos para el contenido del ensayo cuando era necesario.
Preparación de la bandeja de dilución de fármaco
Se prepararon placas patrón de dilución de microcaldo en dos series de dilución, 64-0,06 \mug de fármaco/ml y 1-0,001 \mug de fármaco/ml. Para la serie de alta concentración, se añadieron 200 \mul de disolución patrón (2 mg/ml) a filas por duplicado de una placa de 96 pocillos. Esta se usó como primer pocillo en la serie de dilución. Se hicieron diluciones en serie a la mitad usando un robot BioMek FX (Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA) con 10 de los restantes 11 pocillos, cada uno de los cuales contenía 100 \mul del apropiado disolvente/diluyente. La fila 12 contenía disolvente/diluyente solo y sirvió como control. Para el tubo uno de la serie de baja concentración, se añadieron 200 \mul de un patrón de 31,25 \mug/ml a filas por duplicado de una placa de 96 pocillos. Se realizaron diluciones en serie a la mitad como se describe anteriormente.
Se motearon placas hija (3,2 \mul/pocillo) de las placas patrón listadas anteriormente usando el robot BioMek FX y se inocularon con organismo (100 \mul/pocillo) como se describe previamente.
Lectura del ensayo
Después de la incubación, se leyó visualmente el grado de crecimiento en cada pocillo con la ayuda de un Test Reading Mirror (Dynatech Lab 220-16, Dynex Technologies, Chantilly, VA). Se leen placas de ensayo de 96 pocillos en una habitación oscurecida con una única luz que ilumina desde arriba. La MIC es la más baja concentración de fármaco que previene el crecimiento macroscópicamente visible bajo las condiciones del ensayo. Cada serie de diluciones de fármaco se ensayó por duplicado; no siempre se obtienen resultados idénticos. Si los valores de la MIC en ensayos por duplicado difieren en 1 pocillo (la mitad), se da el valor más bajo. Si los ensayos por duplicado varían en 2 diluciones (cuarta parte), se da el valor medio. Una varianza de la MIC mayor de cuatro veces entre ensayos por duplicado invalida el resultado y conduce a una repetición de la combinación organismo/fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias
^{1}National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS document M100-S14 {ISBN 1-56238-516-X}, NCCLS,940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2004.
^{2}National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard- Sixth Edition. NCCLS document M7-A6 {ISBN 1-56238-486-4}, NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania, 19087-1898 USA, 2003.
^{3}Shapiro MA, Heifetz CL, Sesnie JC. Comparison of microdilution and agar dilution procedures for testing antibiotic susceptibility of Neisseria gonorrhoeae. J. Clin. Microbiol. 1984; 20:828-30.
\newpage
^{4}Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH. Manual of Clinical Microbiology, Eighth Edition. ASM Press {ISBN 1-55581-255-4}, American Society for Microbiology, 1752 N Street NW, Washington, DC 20036-2904 USA, 2003.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Se obtuvieron los siguientes resultados:
82
83
La invención y la manera y procedimiento de hacerla y usarla, se describen ahora en tales términos completos, claros, concisos y exactos como para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la que se refiere, hacer y usar la misma. Para señalar particularmente y reivindicar claramente la materia objetivo considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula
84
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:
X_{1} es CH_{2}, NH, u O;
X_{2} está ausente, o es
\quad
(CH_{2})_{X'} , NH, O, o
85
son puntos de unión, o
es una unión de 2, 3 o 4 átomos de longitud, seleccionada de
86
son puntos de unión y x' es un número entero de 1 a 3;
Y es N, C-H, C-F, o C-OMe;
R_{1} es H o halo;
R_{2} es cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
(CH_{2})_{x}-arilo,
\quad
(CH_{2})_{x}-heterociclo, o
\quad
(CH_{2})_{x}-heteroarilo,
en las que x es 0, 1, o 2;
R_{3} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
arilo,
\quad
heterociclo,
\quad
heteroarilo,
\quad
C(O)NR_{a}R_{b},
\quad
C(O)R_{a},
\quad
CO_{2}R_{a},
\quad
C(O)C(O)NR_{a}R_{b,}
\quad
NO_{2},
\quad
SO_{2}R_{a},
\quad
SO_{2}NR_{a}R_{b},
\quad
C(R_{c})=NOR_{a},
\quad
C(R_{c})=NR_{a},
87
y en las que
R_{a} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
(CH_{2})_{y}-arilo,
\quad
(CH_{2})_{y}-heterociclo, o
\quad
(CH_{2})_{y}-heteroarilo,
en las que y es 0, 1 o 2;
R_{b} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
arilo,
\quad
heterociclo, o
\quad
heteroarilo,
R_{c} es H,
\quad
alquilo de C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
\quad
arilo,
\quad
heterociclo, o
\quad
heteroarilo, y
R_{4} es alquilo de C_{1}-C_{6}, (alquil de C_{1}-C_{6})-O-alquilo de C_{1}-C_{6}, ciclopropilo, CH_{2}-ciclopropilo, o ciclobutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es N.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es C-H.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X_{1} es NH, X_{2} está ausente, o es
(CH_{2})_{x'}, NH, u O;
R_{1} es H;
R_{2} es
\quad
(CH_{2})_{x}-heteroarilo,
en la que x es 0, 1 o 2;
R_{3} es
\quad
H,
\quad
arilo,
\quad
heterociclo;
\quad
heteroarilo,
\quad
C(O)NR_{a}R_{b};
\quad
C(O)R_{a}, o
\quad
CO_{2}R_{a},
y,
R_{4} es alquilo de C_{1}-C_{6}, ciclopropilo, CH_{2}-ciclopropilo o ciclobutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R_{2} es heteroarilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R_{2} es heteroarilo y se selecciona del grupo que consiste en piridina, y pirimidina, cualquiera de las cuales puede estar opcionalmente substituida.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que X_{2} está ausente y R_{3} es hidrógeno, heteroarilo, C(O)NR_{a}R_{b}, C(O)R_{a}, o CO_{2}R_{a}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R_{4} es etilo o ciclobutilo.
9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
éster etílico de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbámico;
1-etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
éster etílico de ácido [7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico;
1-[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
éster etílico de ácido [7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-carbámico;
1-etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
ésteres etílicos de ácido (7-piridin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-carbámico;
1-etil-3-{7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
1-etil-3-(5-hidroximetil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-(5-formil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
éster metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
1-etil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-[7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-urea;
1-etil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-[7-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico;
1-etil-3-[7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-(3-cloro-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-etil-urea;
1-[3-cloro-7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
éster metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
amida de ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
1-etil-3-[7-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-[7-(1,5-dimetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea y 1-[7-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
ácido 2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
1-[7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(piperidina-1-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-ciclopropil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-ciclopropilmetil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-propil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-isopropil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea;
1-(2-metoxi-etil)-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-ciclobutil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-[7-(6-amino-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
N-(7-acetilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N'-etilurea;
1-etil-3-[7-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
\global\parskip0.950000\baselineskip
éster terc-butílico de ácido {4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico;
1-etil-3-[7-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-(7-[1,2,3]tiadiazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
éster terc-butílico de ácido {4-[2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-il}-carbámico; combinado con 1-[7-(2-amino-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(morfolina-4-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(1-metil-6-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
etilamida de ácido 7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico, y
1-[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-5-pirimidin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
1-Etil-3-(7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-(5-hidroximetil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-(5-formil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
éster metílico de ácido 2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico;
1-etil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-propil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-ciclobutil-3-(7-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-[7-(6-amino-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea;
1-etil-3-[7-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-(7-[1,2,3]tiadiazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-urea;
1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
1-etil-3-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-urea;
etilamida de ácido 7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(3-etil-ureido)-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico, y;
1-[7-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-5-pirimidin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-etil-urea.
\global\parskip1.000000\baselineskip
11. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 mezclado con un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como una medicina.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para una enfermedad infecciosa.
ES05708696T 2004-03-19 2005-03-07 Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos. Expired - Lifetime ES2328047T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55451004P 2004-03-19 2004-03-19
US554510P 2004-03-19
US63077704P 2004-11-23 2004-11-23
US630777P 2004-11-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2328047T3 true ES2328047T3 (es) 2009-11-06

Family

ID=34961036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05708696T Expired - Lifetime ES2328047T3 (es) 2004-03-19 2005-03-07 Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7563788B2 (es)
EP (1) EP1737459B1 (es)
JP (1) JP2007529496A (es)
AT (1) ATE438400T1 (es)
BR (1) BRPI0507653A (es)
CA (1) CA2559229A1 (es)
DE (1) DE602005015833D1 (es)
DK (1) DK1737459T3 (es)
ES (1) ES2328047T3 (es)
WO (1) WO2005089763A1 (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
US20050026844A1 (en) 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JP2008517072A (ja) 2004-10-20 2008-05-22 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
WO2008015196A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Nycomed Gmbh 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
EP2591675A1 (en) 2006-11-27 2013-05-15 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
WO2008124153A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
CA2693232A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
US8431608B2 (en) 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
ES2400604T3 (es) * 2007-08-17 2013-04-11 Icagen, Inc. Heterociclos como moduladores del canal de potasio
EP2277881A4 (en) * 2008-04-18 2011-09-07 Shionogi & Co HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K
JPWO2009157423A1 (ja) 2008-06-24 2011-12-15 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
EP2166009A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
WO2012054093A2 (en) 2010-01-29 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
CA2793086C (en) * 2010-03-18 2018-08-21 Institut Pasteur Korea Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in the treatment of bacterial infections
RU2012146246A (ru) 2010-03-31 2014-05-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антибактериальные производные изохинолин-3-илмочевины
EP2601194B1 (en) * 2010-08-03 2016-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused-imidazoyl compounds useful as antimicrobial agents
US20130131073A1 (en) * 2010-08-03 2013-05-23 Gay Lynn Miesel Fused-imidazoyl compounds useful as antimicrobial agents
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
KR101987994B1 (ko) 2015-01-28 2019-06-11 제이엔 테라퓨틱스 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 화합물, 및 약학 조성물 및 이의 사용 방법
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
KR102784592B1 (ko) 2015-08-12 2025-03-19 에피제네틱스, 인크. 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
US10519151B2 (en) 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
BR112019010511A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-17 Bayer Ag derivados de heterociclo bicíclico fundido como pesticidas
CA3057431A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2(1h)-quinolinone derivative
EP3710007A4 (en) 2017-11-14 2021-12-15 Children's Medical Center Corporation USE OF IMIDAZOPYRIMIDINE TO MODULATE HUMAN IMMUNE RESPONSE
KR102740831B1 (ko) 2017-11-14 2024-12-11 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 신규 이미다조피리미딘 화합물 및 그의 용도
TWI877770B (zh) 2018-02-27 2025-03-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之咪唑并嘧啶及三唑并嘧啶
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020010197A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2022032644A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基酰胺化合物的制备方法及其中间体
CN119841829A (zh) * 2023-10-18 2025-04-18 中国科学院合肥物质科学研究院 用于治疗PI3Kγ介导的疾病的化合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096264A (en) * 1975-12-09 1978-06-20 Merck & Co., Inc. Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines
US4105767A (en) * 1977-03-28 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group
US4250174A (en) * 1979-05-02 1981-02-10 Merck & Co., Inc. 3-Substituted imidazo [1,2-A] pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
DK1737459T3 (da) 2009-10-26
US20070191394A1 (en) 2007-08-16
EP1737459B1 (en) 2009-08-05
DE602005015833D1 (de) 2009-09-17
JP2007529496A (ja) 2007-10-25
WO2005089763A1 (en) 2005-09-29
ATE438400T1 (de) 2009-08-15
US20090275577A1 (en) 2009-11-05
EP1737459A1 (en) 2007-01-03
US7563788B2 (en) 2009-07-21
CA2559229A1 (en) 2005-09-29
BRPI0507653A (pt) 2007-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2328047T3 (es) Derivados de imidazopiridina e imidazopirimidina como agentes antibacterianos.
US7524860B2 (en) Antibacterial agents
ES2350977T3 (es) Agentes antibacterianos.
ES2256331T3 (es) Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas.
ES2287354T3 (es) Antibioticos de accion dual.
ES2907622T3 (es) Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos
US9181234B2 (en) Antibacterial compounds
AU2006322564B2 (en) Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
ES2215713T3 (es) Feniloxazolidinonas sustituidas heterobiciclicas antibacterianas.
ES2363109T3 (es) DERIVADOS DE PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE MAPK p38alfa.
US20100305067A1 (en) Antibacterial condensed thiazoles
ES2331930T3 (es) Oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas como agentes antibacterianos.
ES3038757T3 (en) Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors
RS58611B1 (sr) 2-supstituisana cefem jedinjenja
TW201002723A (en) New compound
KR20180053386A (ko) 마이코박테리아 감염에 대해 유용한 벤질 아민-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 조성물
ES2312839T3 (es) Quinolinas y sus derivados nitrogenados y su uso como agentes antibacterianos.
WO2018177218A1 (zh) 3,5-二取代甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类似物和衍生物制备方法和用途
CA2451800A1 (en) Fused pyrimidines as d-alanyl-d-alanine ligase inhibitors
CA2405532A1 (en) Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
JP2008543739A (ja) 抗菌剤
WO2016007837A1 (en) Carbonyl linked bicyclic heteroaryl antibiotic tolerance inhibitors
MX2015003773A (es) Agentes antibacterianos de fenicol.
ES2335307T3 (es) Homomorfolin oxalidinonas como agentes antibacterianos.
JPH05502226A (ja) 新規化合物