BRPI0719291A2 - Derivados de 2,5-di-hidro-3h-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona substituídos, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

Derivados de 2,5-di-hidro-3h-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona substituídos, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica Download PDF

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BRPI0719291A2
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BR
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phenyl
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chloro
thio
trifluoromethyl
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BRPI0719291-6A
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Christian Congy
Victor Dos Santos
Murielle Rinaldi-Carmona
Arnaud Rouquette
Didier Van Broeck
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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2,5-DI-HIDRO-3H-PIRAZOLO[4,3-C]PIRIDAZIN-3-ONA SUBSTITUÍ- DOS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se derivados de 2,5-di-hidro-3H-
pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona substituídos, o respectivo preparo e a respecti- va aplicação em terapêutica.
Derivados de difenil pirazol que apresentam uma afinidade com os receptores CB1 dos canabinoides foram descritos notadamente nas pa- tentes US 5 624 941, EP O 576 357, EP O 656 354, EP 1 150 961.
Derivados de 2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona que apresentam uma atividade como agentes químicos hibridantes são descritos em Youji Huaxue, 2004, 24(6), 645-649.
Foram descobertos, então, novos derivados 2,5-di-hidro-3H- pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona substituídos que possuem propriedades anta- gonistas dos receptores CB1 dos canabinoides localizados no nível central e/ou periférico.
A presente invenção refere-se compostos correspondentes à
fórmula:
R3
na qual:
- Ri representa:
um (CrCi2)alquila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por um átomo de flúor;
. um radical carbocíclico não-aromático em (C3-C12) não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre uma (C1-C4) alquila, um (C1-C4) alcóxi, um átomo de flúor, uma hidroxila, um radical triflúor-metila, um radical triflúor-metóxi, um (Cr-C4) alquiltio;
. uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo- gênio, uma hidroxila, um grupo alquila ou um grupo OAIq1 um metilenodióxi, um grupo CH2-NHAIq1 um grupo -CH2N(AIq)2, um ciano, um nitro, um grupo S(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq1 um grupo (CrC4) alquil carbonila, um grupo (Ci-C4) alcóxi carbonila; ou dentre um radical fenila, fenóxi, pirrolila, imidazo- Iila1 piridila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila ou tiadiazolila, esse radical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por uma (C1-C4) alquila;
. uma benzila não-substituída ou substituída uma ou várias ve- zes sobre a fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq, uma hidroxila, um grupo O-alq, um metilenodióxi, um grupo S(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq;
. uma fenetila não-substituída ou substituída uma ou várias ve- zes sobre a fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (C1-C4) alquila, um (C1-C4) alcóxi, um radical triflúor-metila, um radical triflúor-metóxi; . uma benzidrila; uma benzidril metila;
. um radical heterocíclico aromático escolhido dentre uma pirroli- la, uma imidazolila, uma furila, uma tienila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma piridila, uma indolila, uma benzotienila, uma tieno[3,2-b]tienila, esse ra- dical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substitu- intes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq1 um grupo OAIq1 um ciano, um nitro, um grupo S(O)nAIq;
- R2 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq, um grupo OAIq, um grupo
S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIqi um grupo -O(CH2)mR5 ou um grupo - S(CH2)mRe;
- R3 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq1 um grupo OAIq1 um grupo S(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq1 um grupo -O(CH2)mRs ou um grupo -S(CH2)- mRe;
- R4 representa um átomo de hidrogênio, uma (CrC4) alquila, um
(CrC4) alcóxi, uma hidróxi;
- R5 representa um grupo -NR7R8 ou um grupo -Salq;
- R6 representa uma hidróxi, um grupo NR7R8, um grupo NR7COR8Ou um grupo -NR7SO2R9;
-R7 representa um átomo de hidrogênio ou uma (Ci-C4) alquila;
- R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Alq1 um (C3- C7)cicloalquila;
- R9 representa uma (CrC4) alquila;
- m representa 2 ou 3;
- η representa 0, 1 ou 2;
- Alq representa uma CrC4 alquila, não-substituída ou substituí- da uma ou várias vezes por um átomo de flúor.
Os compostos da fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto existir sob a forma de
enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisô- meros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
Os compostos da fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da inven-
ção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farma- ceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos para a purificação ou o isolamento dos compostos da fórmula (I) fazem também parte da inven- ção.
Os compostos da fórmula (I) podem existir sob a forma de hidra-
tos ou de solvatos, a saber: sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
Por átomo de halogênio, entende-se um átomo de bromo, de cloro, de flúor ou de iodo.
Por (C1-C4) alquila ou respectivamente (C1-Ci2) alquila, entende- se um radical alquila, linear ou ramificado, de um a quatro átomos de carbo- no ou respectivamente de um a doze átomos de carbono, tal como o radical metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, iso-hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila.
Por (CrC4) alcóxi, entende-se um radical metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi.
Por (C3-C7) cicloalquila, entende-se um grupo alquila cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, tal como o grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila.
Os radicais carbocíclicos não-aromáticos em C3-C12) compreen- dem os radicais mono ou policíclicos, condensados, pontados ou espirâni- cos. Os radicais monocíclicos incluem os (C3-C7) cicloalquilados. Os radicais di- ou tricíclicos condensados, pontados ou espirânicos, incluem, por exem- plo, os radicais norbonila, bornila, isobornila, noradamantila adamantila, espi- ro [5.5] undecila, biciclo [2.2.1] heptila, biciclo [3.2.1] octila; biciclo[3.1.1] hep- tila.
Dentre os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, distin-
guem-se:
- os compostos da fórmula (IA), na qual R1 representa:
. um (CrC2) alquila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por um átomo de flúor;
os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I).
- Os compostos da fórmula (IB), na qual Ri representa:
. um radical carbocíclico não-aromático em (C3-Ci2) não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre (C1-C4) alquila, um (C1-C4) alcóxi, um átomo de flúor, uma hidroxila, um radical triflúor-metila, um radical triflúor-metóxi, um (C1-C4) alquil tio;
os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I).
- Os compostos da fórmula (IC), na qual Ri representa:
. uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes
por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo- gênio, uma hidroxila, um grupo Alq1 um grupo OAIq, um metilenodióxi, um grupo CH2-NHAIq, um grupo -CH2N(AIq)2, um ciano, um nitro, um grupo S(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq1 um grupo (CrC4) alquil carbonila, um grupo (C1-C4) alcóxi-carbonila; ou dentre um radical fenila, fenóxi, pirrolila, imidazo- lila, piridila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, ou tiadiazolila, esse radical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por uma (C1-C4) alquila;
os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I).
- Os compostos da fórmula (ID)1 na qual R1 representa:
. uma benzila não-substituída ou substituída uma ou várias ve- zes sobre fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq, uma hidroxila, um grupo OAIq, um meti- lenodióxi, um grupo S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIq;
os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I).
- Os compostos da fórmula (IE), na qual R1 representa:
. um radical heterocíclico aromático escolhido dentre uma pirroli- Ia, uma imidazolila, uma furila, uma tienila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma piridila, uma indolila, uma benzotienila, uma tieno[3,2-b]tienila, esse ra- dical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substitu- intes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq, um grupo OAIq, um ciano, um nitro, um grupo S(O)nAIq; os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os
compostos da fórmula (I).
Dentre os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, um primeiro grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
- Ri representa:
. uma (CrC2)alquila;
. uma (C3-C7)cicloalquila não-substituída ou substituída por uma (Ci-C4) alquila, um radical triflúor-metila; uma adamantila;
. uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo- gênio, um grupo Alq1 um grupo Oalq1 um grupo CH2N(AIq)2, um grupo S(O)nAIq, um grupo (CrC4) alcóxi-carbonila; ou dentre um radical fenila, tria- zolila, tiadiazolila;
. uma benzila não-substituída ou substituída uma ou várias ve- zes sobre a fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq;
. um radical heterocíclico aromático escolhido dentre uma piridi- Ia, um tieno[,3,2-b]tienila, uma benzotienila, esse radical sendo não- substituído ou substituído por um átomo de halogênio, um radical triflúor- metila;
. R2 representa uma fenila mono ou dissubstituída por um átomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo OAIq, um grupo S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIq, um grupo -O(CH2)mR5, ou um grupo -S(CH2)mR6;
- R3 representa uma fenila mono ou dissubstituída por um átomo de halogênio, um grupo OAIq1 um grupo S(O)nAIq1 um grupo -O(CH2)mR5l um grupo -S(CH2)mR6;
- R4 representa um átomo de hidrogênio, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, uma hidróxi;
- η representa O, 1 ou 2;
- Alq representa uma (CrC4) alquila não-substituída ou substitu- ída uma ou várias vezes por um átomo de flúor;
os substituintes m, R5 e R6 são tais como definidos para os com- postos da fórmula (I); assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
Dentre os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, distin- guem-se os compostos da fórmula (IC)1 na qual:
- Ri representa:
. uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo- gênio, um grupo Alq1 um grupo OAIq1 um grupo S(O)nAIq;
- R2 representa uma fenila mono ou dissubstituída por um átomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo OAIq1 um grupo S(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq1 um grupo -O(CH2)mRs, um grupo -S(CH2)mRe;
- R3 representa uma fenila mono ou dissubstituída por um átomo de halogênio, um grupo OAIq1 um grupo S(O)nAIq, um grupo -O(CH2)mR5, um
grupo -S(CH2)mR6;
- R4 representa um átomo de hidrogênio, uma (C1-C4) alquila, um (Ci-C4) alcóxi, uma hidróxi;
- η representa 0,1 ou 2;
-AIq representa uma (CrC4) alquila não-substituída ou substitu-
ída uma ou várias vezes por um átomo de flúor;
os substituintes m, R5 e R6 são tais como definidos para os com- postos da fórmula (I); assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
Dentre os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, podem
ser citados também os compostos para os quais:
- Ri representa:
. uma 1-propil-butila;
. uma ciclo-hexila, uma 4-terc-butil ciclo-hexila, uma 4-(triflúor- metila)ciclo-hexila; uma adamantan-1-ila;
. um fenila, 4-flúor-fenila, uma 2-metil-fenila, uma 4-metil-fenila, uma 4-isopropil-fenila, uma 4-butil-fenila, uma 4-terc-butil-fenila, uma 4- (triflúor-metila)fenila, uma 4-metóxi-fenila, uma 4-butóxi-fenila, uma 4-terc- butóxi-fenila, uma 3-(triflúor-metóxi)fenila, uma 4-(triflúor-metóxi)fenila, uma 4-(ditriflúor-metóxi)fenila, uma 4-(1,1,2,2-tetraflúor-etóxi)-fenila, uma 4-(etil- tio)-fenila, uma 3-[(triflúor-metila)-tio]-fenila, uma 4-[(triflúor-metila)-tio]fenila1 uma 4-[(2,2,2-trifIúor-etiI)-tio]feniIa, uma 4-(metilssulfonil)-fenil, uma 4-[[etil- (propil)-amino]-metil]-fenila, uma 4-[[metil(2,2,2-triflúor-etil)-amino]- metil]fenila, uma 3-cloro-4-(triflúor-metila)fenila, uma 2-flúor-4-(triflúor- metila)fenila, uma 3-flúor-4-(triflúor-metila)fenila, uma 3-flúor-4-propóxi-fenila, uma 3-cloro-4-(triflúor-metóxi)fenila, uma 3,5-bis(triflúor-metila)fenila, uma A- (metóxi-carbonil)-fenila, uma bifenil-4-ila, uma 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenila, uma 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il) fenila;
. uma benzila, uma [3,5-difluoro-4-(triflúor-metila)fenil]metila; . uma piridin-4-ila, uma 6-(triflúor-metila)-piridin-3-ila, uma tieno- [3,2-b]tien-2-ila, um 5-cloro-1-benzo tien-2-ila; -R2 representa uma 4-bromo-fenila, uma 4-cloro-fenila, uma A-
flúor-fenila, uma 4-metóxi-fenila, uma 4-(metiltio)fenila, uma 4-hidróxi-fenila, uma 4-[[(3,3,3-triflúor-propil)-sulfonil]óxi]fenila, uma 4-[(propil-sulfonil)óxi]- fenila, uma 2,4-dicloro-fenila, uma 4-(triflúor-metóxi)fenila, uma 4-[(triflúor- metila)-tio]-fenila, uma 4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenila, uma 4-[(3-hidróxi- propil)tio]fenila, uma 4-[(2-acetamido-etil)-tio]-fenila, uma 4-[[3-[(metil- sulfonil)-amino]-propil]-tio]-fenila;
- R3 representa uma 2-cloro-fenila, uma 4-cloro-fenila, uma 2,4- dicloro-fenila, uma 4-bromo-2-cloro-fenila, uma 2-cloro-4-flúor-fenila, uma 2- cloro-4-metóxi-fenila, uma 2-cloro-4-(metiltio)-fenila, uma 2-cloro-4-(etil-tio)- fenila, uma 2-cloro-4-[(3,3,3-triflúor-propil)tio]-fenila, uma 2-cloro-4-(2,2,2- triflúor-etóxi)-fenila, uma 2-cloro-4-[2-(dimetil-amino)etóxi]-fenila, uma 2- cloro-4-[2-(metiltio)-etóxi]-fenila, uma 2-cloro-4-[(3-hidróxi propil)tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[(2-acetamido etil)tio]fenila, uma 2-cloro-4-[[3-[(metil sulfo- nil)amino]-propil]tio]-fenila, uma 4-[(2-aminoetil)tio]-2-cloro-fenila, uma 2- cloro-4-[[2-(dimetil-amino)-etil]tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(dietil ami- no)etil]tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(isopropil amino)etil]-tio]-fenila, uma 2- cloro-4-[(2-formamido etil)tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-[(metil sulfonil)-amino]- etil]-tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-[(triflúoracetil)-amino]-etil]-tio]-fenila, uma 2- cloro-4-[[2-[(ciclopropil carbonil)-amino]-etil]-tio]-fenila; - R4 representa um átomo de hidrogênio, uma metila, uma metó-
xi, uma hidróxi;
assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos. Dentre os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, po- dem-se também citar os compostos para os quais:
- Ri representa:
. uma 4-isopropil-fenila, uma 4-terc-butil-fenila, uma 4-(triflúor- metila)fenila, uma 4-(triflúor-metóxi)fenila, uma 4-[(triflúor-metila)-tio]-fenila, uma 2-flúor-4-(triflúor-metila)fenila, uma 3-flúor-4-(triflúor-metila)fenila;
- R2 representa uma 4-bromo-fenila, uma 4-cloro-fenila, uma 4- flúor-fenila, uma 4-metóxi-fenila, uma 4-(metiltio)fenila, uma 4-[[(3,3,3-triflúor propil)-sulfonil]óxi]-fenila, uma 4-[(propil-sulfonil)óxi]-fenila, uma 4-[[3-[(metil-
sulfonil)-amino]-propil]-tio]-fenila;
- R3 representa uma 2-cloro-fenila, uma 2,4-dicloro-fenila, uma 4- bromo-2-cloro-fenila, uma 2-cloro-4-metóxi-fenila, uma 2-cloro-4-(metiltio)- fenila, uma 2-cloro-4-[2-(dimetil-amino)etóxi]-fenila, uma 2-cloro-4-[2- (metiltio)-etóxi]-fenila, uma 2-cloro-4-[(3-hidróxi propil)-tio]-fenila, uma 2-
cloro-4-[(2-acetamido etil)-tio]-fenila, uma 4-[(2-aminoetil) tio]-2-cloro-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(dimetil-amino)-etil]tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(dietil ami- no)-etil]-tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(isopropil amino)-etil]-tio]fenila, uma 2- cloro-4-[[2-[(metil sulfonil)-amino]-etil]tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[(2-formamido etil)-tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-[(triflúoracetil)-amino]etil]tio]-fenila, uma 2- cloro-4-[[2-[(ciclopropil carbonil)-amino]-etil]-tio]-fenila;
- R4 representa um átomo de hidrogênio;
assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
Dentre os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, pode- se notadamente citar os seguintes compostos: 1) - 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(4-isopropilbenzil)-2,5-di-
hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
2) - 2-(4-terc-butil-benzil)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5- di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
3) - 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-(triflúor-metila)benzil]- 2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
4) - 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[2-flúor-4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 5) - 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]- benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
6) - 5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(4-isopropilbenzil)-2,5- di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
7) - 5-(4-bromofenil)-2-(4-butil-benzil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5-di-
hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
8) - 5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[3-flúor-4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
9) - 5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-(triflúor-metóxi)-
benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
10) - 5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]- benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
11) - 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
12) - 6-(2,4-diclorofenil)-2-[2-flúor-4-(triflúor-metila)benzil]-5-[4-
(metiltio)-fenil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
13) - 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metil)- benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
14) - 6-(2-clorofenil)-5-[4-cloro-fenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-
benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
15) - 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-metóxi-fenil)-2-[4-[(triflúor-metóxi)- benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
16) - 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-metóxi-fenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]- benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
17) - 6-(2-clorofenil)-5-[4-flúor-fenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-
benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
18) - 4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]- 2,3-di-hidro-5H^irazolo[4,3-c]piridazin-5-il]fenil-3,3,3-triflúorpropano-1- sulfonato;
19) - 4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-[4- [(triflúor-metil)-tio]-benzil]-
2)3-di-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]pirídazin-5-il]-fenil propano-1-sulfonato;
20) - 6-(4-bromo-2-clorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
21) - 6-{2-cloro-4-[(3-hidróxi-propil)tio]-fenil}-5-[4-(metiltio)-fenil]- 2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
22) - 6-(4-bromo-2-clorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-{4-[(triflúor- metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
23) -N-(2-{[3-cloro-4-(5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-{4-[(triflúor-me- tila)tio]benzil}-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il)- fenil]tio}etil)acetamida;
24) - 6-{2-cloro-4-[(3-hidróxi-propil)-tio]fenil}-5-[4-(metiltio)-fenil]- 2-{4-[(triflúor-metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H^irazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
25) - 6-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
26) - 6-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
27) - 6-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-{4-[(triflúor-
metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
28) - 6-{2- cloro-4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenil}-5-[4-(metiltio)- fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3- ona;
29) - 6-{2- cloro-4-[2-(metiltio)-etóxi]-fenil}-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-
[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
30) - 6-[2-cloro-4-(metiltio)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
31) - 6-[2-cloro-4-(metiltio)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-{4-[(triflúor- metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
32) - N-[3-({4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-{4-[(triflúor-metila)ben- zil]-2^-di-hidro-5H-pirazolo[43-c]piridazin-5-il]-fenil}-tio)-propil]-metano- sulfonamida;
33) - N-{3-[(4-{6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metila)ben- zil]-2,3-di-hidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridazin-5-il} fenil} tio] propil} metano-
sulfonamida;
34). 6-{4-[(2-aminoetil)tio]-2-cloro-fenil}-5-[4-[(metiltio)-fenil]-2-[4- (triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;
35) - 6-(2-cloro-4-{[2-(dimetil-amino)etil]tio}-fenil)-5-[4-(metiltio)- fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3- ona;
36) - 6-(2-cloro-4-{[2-(dietil amino)etil]tio}-fenil)-5-[4-(metiltio)-
fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H^irazolo[4,3-c]piridazin-3- ona;
37) - 6-(2-cloro-4-{[2-(isopropil amino)etil]tio}-fenil)-5-[4-(metiltio)- fenil]-2-[4-(tnflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-
ona;
38) - N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-me- tila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fenil)tio] etil} metano - sulfonamida;
39) - N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-me- tila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fenil)tio]etil}formamida;
40) - N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-me- tila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fenil)tio] etil}-2,2,2- triflúor acetamida;
41) - N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-me- tila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fenil)tio] etil} ciclo pro-
pano carboxamida;
assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
No que se segue, entende-se por grupo protetor Pg um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como uma hi- dróxi ou uma amina, durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a fun- ção reagente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, as- sim como métodos de proteção e de desproteção são dados em "Protective Group in Organic Synthesis", Green et ai, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. Entende-se por grupo de partida, no que se segue, um grupo
que pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim ser substituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substi- tuição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogê- nios ou um grupo hidróxi ativado, tal como um metano-sulfonato, benzeno- sulfonato, p-tolueno-sulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos de partida, assim como referências para seu preparo são dados em "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3nd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
De acordo com a invenção, podem ser preparados os compos- tos da fórmula (I), de acordo com um processo que é caracterizado pelo fato de:
Se fazer reagir, em presença de uma base, um composto da
fórmula:
R3
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fórmula (I) com um composto da fórmula: Y-CH2-Ri(III)
na qual Ri é tal como definido para um composto da fórmula (I) e Y repre- senta um grupo de partida, tal como definido acima, de preferência um áto- mo de halogênio ou um grupo hidróxi ativado, tal como um grupo metano- sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato ou triflato. A reação é feita em presença de uma base, tal como um hidreto
de metal alcalino, o hidreto de sódio, por exemplo, ou um carbonato de metal alcalino, o carbonato de potássio ou o carbonato de césio, por exemplo, em um solvente, tal como o dioxano, a Ν,Ν-dimetilformamida, o tetra-hidrofurano ou uma mistura desses solventes, e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e à temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com uma variante do processo, pode-se também pre- parar um composto da fórmula (I), na qual R4 = -OH por reação de um com- posto da fórmula (I), na qual R4 = -OCH3, com um ácido forte, tal como o á- cido bromídrico, em um solvente, tal como o ácido acético e a uma tempera- tura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com uma outra variante, pode-se preparar um com-
posto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = hidróxi-fenila por reação de um composto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = metóxi-fenila com BBr3 em um solvente tal como o diclorometano e a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura ambiente. De acordo com uma outra variante, pode-se preparar um com-
posto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = AIqS(O)nO-FeniIa por reação de um composto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = hidróxi-fenila com um halogene- to de fórmula, HaI-S(O)nAIq, na qual Hal representa um átomo de halogênio, de preferência, o cloreto, em presença de uma base, tal como a trietilamina, em um solvente, tal como o diclorometano e a uma temperatura compreen- dida entre -20°C e a temperatura ambiente.
De acordo com uma outra variante, pode-se preparar um com- posto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenil -O(CH2)mR5 por reação de um composto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenil-OH com um composto da fórmula Y-(CH2)mRs, Y sendo tal como definido anteriormente e m e R5 sen- do tais como definidos para um composto da fórmula (I). A reação é feita em presença de uma base, tal como um hidreto de metal alcalino, o hidreto de sódio, por exemplo, ou um carbonato de metal alcalino, o carbonato de po- tássio ou o carbonato de césio, por exemplo, em um solvente, tal como o dioxano, a Ν,Ν-dimetilformamida, o tetra-hidrofurano, a acetonitrila, o etanol ou uma mistura desses solventes, e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com uma outra variante, pode-se preparar um com- posto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenil -S(CH2)mR6 por reação de um composto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenil -Br com um composto da fórmula HS(CH2)mR6, m e R6 sendo tais como definidos para um composto da fórmula (I). A reação é feita em presença de uma base e do sistema cata- lítico Pd2(dba)3/xantfos, de acordo com as condições operacionais descritas em Tetrahedron 2005, 61, 5253-5259.
De acordo com uma variante, pode-se preparar um composto da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenil -S(CH2)mRe. no qual R6 representa um grupo -NR7Re, NR7COR8 ou NR7SO2R9, a partir dos compostos da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenila -S(CH2)mNH2, aplicando-se métodos bem co- nhecidos do versado na técnica, tais como alquilação ou acilação das ami- nas.
De acordo com uma outra variante, podem ser preparados os compostos da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenil -S(CH2)mR6, no qual R6 representa um grupo -NR7SO2R9 a partir dos compostos da fórmula (I), na qual R2 ou R3 = fenil -S(CH2)m-OH e após ativação da função hidroxila e rea- ção com um composto da fórmula HNR7SO2R9, segundo os métodos bem conhecidos do versado na técnica. Os compostos da fórmula (I) assim obtidos podem ser posteri-
ormente separados do meio reacional e purificados segundo os métodos clássicos, por exemplo por cristalização ou cromatografia.
Os compostos da fórmula (II) são preparados por ciclização de um composto da fórmula:
Ov NH-NH1
2
(IV)
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos para um compostos da fórmula (I). A reação é feita em presença de um ácido, tal como o ácido clorídrico, em um solvente, tal como a piridina e a uma temperatura compreendida en- tre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Pode-se também efetuar a reação em presença de uma base, tal como o terc-butilato de potássio, em um solvente, tal como o etanol e a uma temperatura com- preendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do sol- vente.
Os compostos da fórmula (III) são conhecidos, disponíveis no comércio ou preparam-se segundo métodos conhecidos a partir dos com- postos da fórmula: HO-CH2-Ri (V)
na qual
Ri é tal como definido para um composto da fórmula (I). Assim, por exemplo, quando em um composto da fórmula (III) Y representa um á- tomo de halogênio, se trata de um composto da fórmula (V) por um agente de halogenação, tal como SOCb, PCI5, PBr3, HBr ou BBr3 em um solvente, tal como o diclorometano ou o éter e a uma temperatura compreendida entre O0C e a temperatura ambiente. Pode-se também utilizar como agente de ha- logenação o cloreto de metano-sulfonila, em presença de uma base, tal co- mo a trietilamina, em um solvente, tal como o diclorometano, e a uma tempe- ratura compreendida entre O0C e a temperatura ambiente.
Quando em um composto da fórmula (III), Y representa um me- tano-sulfonato, um benzeno-sulfonato, um p-tolueno-sulfonato ou um triflú- ormetano-sulfonato, faz-se reagir um composto da fórmula (V) com um clore- to de sulfonila de fórmula W-SO2-CI na qual W representa uma metila, um fenila, um p-tolila ou um triflúor-metila. A reação é feita em presença de uma base, tal como a trietilamina, a piridina ou a N,N-di-isopropiletilamina, em um solvente, tal como o (p.14) diclorometano ou o tolueno e a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos da fórmula (IV) são preparados por reação de um composto da fórmula:
O^ OMe /
C
N
A^1
o
(VI)
R2-nT X
R3
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fórmula (I) com a hicJrazina mono-hidrato, em um solvente, tal como o dioxano, o diclo- rometano, o metanol, ou uma mistura desses solventes e a uma temperatura compreendida entre O0C e a temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (V) são conhecidos, estão disponíveis no comércio ou são preparados segundo métodos conhecidos, a partir dos compostos da fórmula:
?
Z-C-R1 (VII)
na qual Ri é tal como definido para um composto da fórmula (I) e Z repre- senta uma hidróxi ou um (CrC2) alcóxi. A reação é feita em presença de um agente redutor, tal como o borano, o hidreto de alumínio e de lítio em um solvente, tal como o éter dietílico ou o tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos da fórmula (VI) são preparados por esterificação dos compostos da fórmula:
o. OH /
C
J-r -κ
(VIlI)
4
R3
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fórmula (I), segundo métodos clássicos. Por exemplo, a reação é feita por ação de um álcool, em presença de cloreto de isocianato -sulfurila e de trietilamina, segundo o método descrito em Synthesis, 1982, 506-508.
Os compostos da fórmula (VII) são conhecidos, disponíveis no comércio ou são preparados segundo métodos conhecidos.
Os compostos da fórmula (VIII) são preparados segundo méto- dos conhecidos tais como aqueles descritos na patente US 4.345.934.
Assim, por exemplo, faz-se reagir um derivado de pirona de fór- mula: 10
15
OH
R,
4 S
(IX)
r;
-q^O
na qual R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fórmula (I), ou um sal do composto da fórmula (IX) preparado, tratando o derivado de piro- na com uma base solúvel na água, tal como um carbonato de sódio ou de potássio, com um sal de diazônio, de preferência o cloreto preparado por reação clássica de diazotação (ação do nitrito de sódio em meio ácido na água a 0°C) de uma amina de fórmula:
R2-NH2 (X)
na qual R2 é tal como definido para um composto da fórmula (I). A reação é
feita em meio aquoso, a uma temperatura compreendida entre -10°C e a
temperatura ambiente. O composto hidrazinona assim obtido de fórmula:
o
.N-NH-R2
(Xi)
é, em seguida, tratado por um ácido forte, tal como o ácido clorídrico, em meio aquoso, a uma temperatura compreendida entre O0C e 100°C, para se obter, após rearranjo, o composto da fórmula (VIII) esperado.
Os compostos da fórmula (IX) são preparados segundo métodos conhecidos, tais como aqueles descritos na patente US 5.808.062. Assim, por exemplo, os compostos da fórmula (IX) são preparados segundo o es- quema I a seguir, no qual R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fórmula (I):
ESQUEMA
o
OEt
R,
1) NaH
2) RLi
_____
OMe
R3-C-N-OMe
O
O
O
(XIII)
OEt
(XII)
R„
(XIV)
b)
(IX) Na etapa a) um β-cetoéster da fórmula (XII) é desprotonado por
ação de uma base por ação de uma base, tal como um hidreto de metal al- calino, o hidreto de sódio, por exemplo, em um solvente, tal como o éter die- tílico no qual o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre - 10°C e 0°C. A ação de uma segunda base forte, tal como um alquilítio (Rli), a Iitio di-isopropil amida, por exemplo, permite obter um diânion que é, em seguida, colocado em reação com um agente acilante, uma amida de fórmu- la (XIII), por exemplo, a uma temperatura compreendida entre O0C e a tem- peratura ambiente para se obter um composto da fórmula (XIV).
Na etapa b), o composto da fórmula (XIV) é, em seguida, cicliza-
do em composto da fórmula (IX) por ação de um ácido forte, tal como o áci- do sulfúrico a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (XIII) são preparados por reação da N- metoximetanamina com um halogeneto de ácido de fórmula R3COHaI (XV) na qual R3 é tal como definido para um composto da fórmula (I) e Hal repre- senta um átomo de halogênio, de preferência o cloro, em presença de uma base, tal como a trietilamina em um solvente, tal como o diclorometano e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (XV) são conhecidos ou são prepara- dos segundo métodos conhecidos.
A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem também por objeto os compostos da fórmula (II). Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostos da fórmula (I).
Assim, a invenção refere-se compostos da fórmula:
15
Os compostos da fórmula (X) são conhecidos. Os compostos da fórmula (XII) são conhecidos.
0A H
(H) na qual:
- R2 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq, um grupo OAIq1 um grupo
S(O)nAIq ou um grupo OS(O)nAIq;
- R3 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq1 um grupo OAIq1 um grupo S(O)nAIq ou um grupo OS(O)nAIq;
-R4 representa um átomo de hidrogênio ou uma (C1-C4) alquila,
um (CrC4) alcóxi, uma hidróxi;
- η representa O, 1 ou 2;
- Alq representa uma (CrC4) alquila não-substituída ou substitu- ída uma ou várias vezes por um átomo de fluór.
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-
tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape- nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica- dos remetem àqueles dados na tabela Vl a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
Nos preparos e nos exemplos são utilizadas as seguintes abre- viações:
Éter: éter dietílico
Éter iso: éter di-isopropílico DMSO: dimetilsulfóxido
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetra-hidrofurano
DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etila DIPEA: di-isopropiletilamina
TFA: ácido trifluoroacético
Pd2(dba)3: tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (O) Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino) -9,9- dimetil xanteno
Éter clorídrico a 2N: solução a 2N de ácido clorídrico no éter die-
tílico
5
F: ponto de fusão
T.A: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebulição
CLHP: cromatografia líquida de elevado desempenho
Sílica H: sílica-gel 60 H comercializada por Merck (DARMSTAD)
Solução tampão pH = 2: solução de 16,66 g de KHSO4 e 32,32 g
de K2SO4 em um litro d'água
Os espectros de ressonância magnética nuclear do próton (RMN 1H) são registrados no DMSO-d6. Os deslocamentos químicos δ são expres- sos em partes por milhão (ppm). Para a interpretação dos espectros são uti- lizadas as seguintes abreviaturas: s: singular, d: bubleto, t: tripleto, q: qua- drupleto, m: maciço, mt: múltiplo, se: singular ampliado, dd: dobro desdobra- do, spt: setupleto.
Os compostos, de acordo com a invenção, são analisados por acoplamento LC/UV/MS (cromatografia líquida/detecção UV/espectrometria de massa). Mede-se o pico molecular (MH+) e o tempo de retenção (tr) em minutos.
Método I: M1
Utiliza-se uma coluna Symmetry C18 de 2,1 χ 50 mm, 3,5 Mm, a 30°C, vazão 0,4 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir: - solvente A: 0,005% de ácido trifluoroacético (TFA) na água
com pH 3,15;
- solvente B: 0,005% de TFA na acetonitrila
Gradiente:
Tempo (min)
%A
%B
0
100
0
10 15
10
90
10
90 Tempo (min) %A %B
16 100 0 100 0
A detecção UV é feita a λ = 210 nm -220 nm e a detecção de massa em modo ionização química ESI positivo, a fim de observar os íons oriundos da protonação dos compostos analisados (MH+). Método 2: M2
Utiliza-se uma coluna XTerra MS C18 de 2,1 χ 50 nm, 3,5 μιη, a
30°C, vazão 0,4 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: AcONH4 10 mM com pH = 7;
- solvente B: acetonitrila Gradiente:
Tempo (min) %A %B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0
A detecção UV é feita a λ = 220 nm e a detecção de massa em modo ionização química ESI positivo, a fim de observar os íons oriundos da protonação dos compostos analisados (MH+). Método 3: M3
Utiliza-se uma coluna Varian C18 de 2 χ 100 mm, 3,5 pm, vazão
0,3 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: AcONH4 10 mM com pH = 6,5;
- solvente B: acetonitrila
Gradiente:
Tempo (min) %A %B
0 95 5
10 90 Tempo (min) %A %B
10 90
32 95 5
40 95 5
A detecção UV é feita aX = 220 nm e a detecção de massa em modo ionização química ESI positivo, a fim de observar os íons oriundos da protonação dos compostos analisados (MH+). Método 4: M4
Utiliza-se uma coluna XTerra C18 de 2,1 χ 50 mm, 3,5 pm, a
30°C, vazão 0,3 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: 0,005% de ácido trifluoroacético na água;
- solvente B: acetonitrila
Gradiente:
Tempo (min) %A %B 0 95 5 17 10 90 22 10 90 23 95 5 95 5
A detecção UV é feita aX = 220 nm e a detecção de massa em modo ionização química ESI positivo, a fim de observar os íons oriundos da protonação dos compostos analisados (MH+). Método 5: M5
Utiliza-se uma coluna Symmetry C18 de 2,1 χ 50 mm, 3,5 pm,
vazão 0,4 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: 0,005% de ácido trifluoroacético na água;
- solvente B: 0,005% de ácido trifluoroacético em acetonitrila.
Gradiente:
Tempo (min) %A %B
0 100 0 Tempo (min) %A %B
10 90
10 90
16 100 0 100 0
A detecção UV é feita a λ = 220 nm e a detecção de massa em modo ionização química ESI positivo, a fim de observar os íons oriundos da protonação dos compostos analisados (MH+). Método 6: M6
Utiliza-se uma coluna Symmetry C18 de 2,1 χ 50 mm, 3,5 pm,
vazão 0,4 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir: - solvente A: 0,005% de ácido trifluoroacético na água com pH =
3,1;
- solvente B: 0,005% de ácido trifluoroacético em acetonitrila.
Gradiente:
Tempo (min) %A %B
0 100 0 10 90
10 90
31 100 0 100 0
A detecção UV é feita a λ = 210-220 nm e a detecção de massa em modo ionização química ESI positivo, a fim de observar os íons oriundos da protonação dos compostos analisados (MH+) PREPAROS
1. Preparos dos Compostos da Fórmula (XIII): Preparo 1.1
2,4-dicloro-N-metóxi- N-metilbenzamida (ΧΙΠ): R3 - Resfria-se no banho de gelo uma mistura de 32,6 g de cloridrato de N-metoximetanamina e de 91,2 ml de trietilamina em 500 ml de DCM, depois são acrescentados lentamente 47 ml de cloreto de 2,4- diclorobenzoíla e deixa-se sob agitação, deixando-se voltar a temperatura à temperatura ambiente. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, acrescenta-se água à mistura reacional, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 53 g do composto esperado. Preparo 1.2 4-cloro-N-metóxi-N-metilbenzamida
(Xffl): R3 = -^ya
Resfria-se no banho de gelo uma mistura de 31,2 g de cloridrato de N-metoximetanamina e de 91,2 ml de trietilamina em 500 ml de DCM, depois são acrescentados lentamente 56 g de cloreto de 4-clorobenzoíla e deixa-se durante 4 horas sob agitação, à temperatura ambiente. Acrescenta- se uma mistura de gelo/água, extrai-se ao DCM, lava-se a fase orgânica por uma solução tampão pH = 2, seca-se sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 60 g do composto esperado. Preparo 1.3
2-cloro-N-metóxi-N-metilbenzamida
(XlTT): R3 = —<Ç~y
Cl
A uma mistura de 37,33 g de cloridrato de N-metoximetanamina
e de 104 ml de trietilamina em 500 ml de DCM, são acrescentados lenta- mente 50 ml de cloreto de 2-clorobenzoíla e deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambiente. É acrescentada água à mistura reacional, extrai-se ao DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução tampão pH = 2, seca-se sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 78,57 g do composto esperado. 2. Preparos dos Compostos da Fórmula (IX): Preparo 2.1 6-(2,4-diclorofenil)-4-hidróxi-2H-piran-2-ona
(IX): R3
Cl ; R4 = H
Cl
Resfria-se a 0°C, sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão
de 5,8 g de hidreto de sódio a 60% no óleo em 300 ml de THF1 depois são acrescentados lentamente 18,9 g de 3-oxobutanoato de etila e deixa-se du- rante 5 minutos sob agitação a 0°C. São acrescentados em seguida, gota a gota a 0°C, 97 ml de uma solução a 1,5 M de lítio di-isopropilamida mono (tetra-hidrofurano) no ciclo-hexano e deixa-se durante 20 minutos sob agita- ção a 0°C. São acrescentados enfim lentamente 34 g do composto do Pre- paro 1.1, deixa-se sob agitação, deixando-se subir a temperatura à tempera- tura ambiente e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Acres- centa-se uma mistura de gelo/HCI a 10%, extrai-se a mistura reacional ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo com 300 ml de H2SO4 concentrado e deixa-se durante 4 horas sob agitação à temperatura ambiente. Derrama-se a mistura reacional sobre gelo, deixa-se sob agitação, seca-se o precipitado formado e lava-se com éter iso, depois com pentano. São obtidos 26 g do produto es- perado, após secagem.
Preparo 2.2
de 4,7 g de hidreto de sódio a 60% no óleo em 100 ml de THF, depois a- crescenta-se lentamente uma solução de 17 g de 3-oxobutanoato de etila em 100 ml de THF e deixa-se durante 5 minutos sob agitação a 0°C. São acrescentados em seguida, gota a gota a 0°C, 86,5 ml de uma solução a 1,5 25 M de lítio di-isopropilamida mono (tetra-hidrofurano) no ciclo-hexano e deixa- se durante 20 minutos sob agitação a 0°C. É acrescentada enfim lentamente uma solução de 23,5 g do composto do Preparo 1.2, em 50 ml de THF, dei-
6-(4-clorofenil)-4-hidróxi -5-metil-2H-piran-2-ona
20
Resfria-se a 0°C, sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão xa-se sob agitação, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma mistura de gelo/HCI a 10%, extrai-se a mistura reacional ao AcOEt1 seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma- 5 se o resíduo com 150 ml de H2SO4 concentrado e deixa-se durante 3 horas sob agitação à temperatura ambiente. Derrama-se a mistura reacional sobre gelo, deixa-se sob agitação, seca-se o precipitado formado e lava-se com éter iso, depois com pentano. São obtidos 25 g do produto esperado, após secagem.
Preparo 2.3
de 6 g de hidreto de sódio a 60% no óleo em 300 ml de THF, é acrescentada lentamente uma solução de 21,9 g de 4-metóxi-3-oxobutanoato de metila em 15 100 ml de THF e deixa-se durante 5 minutos sob agitação a 0°C. São acres- centados em seguida, gota a gota e a 0°C, 100 ml de uma solução a 1,5 M de lítio di-isopropilamida mono (tetra-hidrofurano) no ciclo-hexano e deixa-se durante 2 horas sob agitação a 0°C. Acrescenta-se, enfim, lentamente uma solução de 35,11 g do composto do Preparo 1.1 em 100 ml de THF, deixa-se 20 sob agitação, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo em uma mistura de água/HCI a 10%, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora- se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo com 200 ml de H2SO4 con- 25 centrado e deixa-se durante 3 horas sob agitação à temperatura ambiente. Derrama-se a mistura reacional sobre gelo, extrai-se ao DCM, seca-se a fa- se orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Dissolve-se o resíduo em uma solução de K2CO3 a 10%, lava-se com éter, acidifica-se a fase aquosa por acréscimo de uma solução de HCI a 10% e seca-se o pro-
6-(2,4-diclorofenil)-4-hidróxi-5-metóxi-2H-piran-2-ona
Cl
Resfria-se a 0°C, sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão duto cristalizado formado. São obtidos 8,5 g do produto esperado, após se- cagem.
Preparo 2.4
de 6 g de hidreto de sódio a 60% no óleo em 50 ml de THF, são acrescenta- dos lentamente 19,18 ml de 3-oxobutanoato de etila e deixa-se durante 5 minutos sob agitação a OcC. São acrescentados em seguida, gota a gota e a 0°C, 100 ml de uma solução a 1,5 M de lítio di-isopropilamida mono (tetra- hidrofurano) no ciclo-hexano e deixa-se durante 20 minutos sob agitação a O0C. Acrescenta-se enfim lentamente 34 g do composto do Preparo 1.3, dei- xa-se sob agitação, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente e agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma mistura de gelo/tampão pH = 2, extrai-se a mistura reacional ao AcOEt, se- ca-se a fase orgânica sobre IS^SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Re- toma-se o resíduo com 140 ml de H2SO4 concentrado e deixa-se durante 4 horas sob agitação à temperatura ambiente. Derrama-se a mistura reacional sobre gelo, deixa-se sob agitação, seca-se o precipitado formado e lava-se com o éter iso, depois com pentano. São obtidos 28,44 g do composto espe- rado, após secagem.
3. Preparo dos Compostos da Fórmula (VIII):
Preparo 3.1
6-(2-clorofenil)-4-hidróxi-2H-piran-2-ona
5
Cl
Resfria-se a O0C, sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão
Ácido 1-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro piri-
dazina -3-carboxílico.
(VIII): R2
Cl ; r.
Cl ; R4 = H
Cl
A uma solução de 34,7 g de 4-cloro anilina em 70 ml de ácido
acético, é acrescentada lentamente uma solução de 18,8 g de nitrito de só- dio em 60 ml de água e deixa-se durante 1 hora e 30 minutos sob agitação a O0C, para se obter uma solução de cloreto de diazônio. Em paralelo, deixa- se sob agitação uma solução de 70 g do composto do preparo 2.1 e 420 g de Na2CO3 em 500 ml de água, acrescenta-se lentamente a solução de clo- reto de diazônio fria e deixa-se durante 2 horas sob agitação à temperatura 5 ambiente. Seca-se o precipitado formado e lava-se com éter iso, depois com pentano. Retoma-se o precipitado em 1 litro de HCI concentrado, deixa-se durante 1 hora sob agitação à temperatura ambiente e aquece-se ao refluxo durante 5 horas. Após resfriamento da mistura reacional, são acrescentados 2 litros de água, deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura am- 10 biente, seca-se o precipitado formado e lava-se com o éter iso, depois com pentano. São obtidos 27,8 g do composto esperado.
Preparo 3.2
acético, são acrescentados 200 ml de HCI concentrado, resfria-se a 0°C, acrescenta-se lentamente uma solução de 7 g de nitrito de sódio em 30 ml de água e deixa-se durante 1 hora e 30 minutos sob agitação a 0°C, para se obter uma solução de cloreto de diazônio. Em paralelo, deixa-se sob agita- 20 ção uma solução de 36 g do composto do preparo 2.1 e 200 g de Na2CO3 em 300 ml de água e 100 ml de THF, acrescenta-se lentamente a solução de cloreto de diazônio fria e deixa-se durante 2 horas sob agitação à tempe- ratura ambiente. Seca-se o precipitado formado e lava-se com éter iso, de- pois com pentano. Retoma-se o precipitado em 300 ml de HCI concentrado, 25 deixa-se durante 1 hora sob agitação à temperatura ambiente e aquece-se ao refluxo durante 4 horas. Após resfriamento da mistura reacional, são a-
Ácido 1 -(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiri-
dazina-3-carboxílico.
(VIII): R1 =
15
Cl
R4= H
A uma solução de 17,4 g de 4-bromo anilina em 50 ml de ácido crescentados 2 litros de água, deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambiente, seca-se o precipitado formado e lava-se com o éter iso, depois com pentano. São obtidos 18 g do composto esperado.
Preparo 3.3
Ácido 6-(2,4-diclorofenil)-1-[4-(metiltio)-fenil])-4-oxo-1,4-di-hidro-
piridazina-3-carboxílico.
Cl
R1= H
A uma solução de 19,8 g de 4-(metiltio) anilina em 50 ml de áci- do acético, são acrescentados 200 ml de HCI concentrado, resfria-se a 0°C, acrescenta-se lentamente uma solução de 9,9 g de nitrito de sódio em 30 ml de água e deixa-se durante 2 horas sob agitação a 0°C, para se obter uma solução de cloreto de diazônio. Em paralelo, deixa-se sob agitação uma so- lução de 35,8 g do composto do preparo 2.1 e 650 g de Na2CO3 em 650 ml de água e 250 ml de THF, acrescenta-se lentamente a solução de cloreto de diazônio fria e deixa-se durante 2 horas sob agitação à temperatura ambien- te. Seca-se o precipitado formado e lava-se com éter iso, depois com penta- no. Retoma-se o precipitado em 700 ml de HCI concentrado, deixa-se duran- te 1 hora sob agitação à temperatura ambiente e aquece-se ao refluxo du- rante 1 hora. Após resfriamento da mistura reacional, são acrescentados 1 litro e meio de água, deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambiente, seca-se o precipitado formado e lava-se com o éter iso, depois com pentano. São obtidos 41,7 g do composto esperado.
Preparo 3.4
Ácido 6-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-oxo-1,4-di-hi- dropiridazina-3-carboxílico.
Cl 5
10
15
A uma solução de 5,8 g de 4-cloro anilina em 20 ml de ácido a- cético, são acrescentados 60 ml de HCI concentrado, resfria-se a O0C1 a- 20 crescenta-se lentamente uma solução de 3,2 g de nitrito de sódio em 10 ml de água e deixa-se durante 2 horas sob agitação a 0°C, para se obter uma solução de cloreto de diazônio. Em paralelo, deixa-se sob agitação uma so- lução de 13 g do composto do preparo 2.3 e 150 g de Na2CO3 em 200 ml de água, acrescenta-se lentamente a solução de cloreto de diazônio fria e dei- 25 xa-se durante 2 horas sob agitação à temperatura ambiente. Seca-se o pre- cipitado formado e lava-se com éter iso, depois com pentano. Retoma-se o precipitado em 200 ml de HCI concentrado, deixa-se durante uma noite sob
A uma solução de 17,1 g de 2,4-dicloro anilina em 20 ml de áci- do acético, são acrescentados 120 ml de HCI concentrado, resfria-se a 0°C, acrescenta-se lentamente uma solução de 7,3 g de nitrito de sódio em 30 ml de água e deixa-se durante 1 hora sob agitação a 0°C, para se obter uma solução de cloreto de diazônio. Em paralelo, deixa-se sob agitação uma so- lução de 25 g do composto do preparo 2.2 e 100 g de Na2CO3 e 30 ml de NaOH concentrado em 200 ml de EtOH e 200 ml de água, acrescenta-se lentamente a solução de cloreto de diazônio fria e deixa-se durante 1 hora sob agitação à temperatura ambiente. Seca-se o precipitado formado e lava- se com éter iso, depois com pentano. Retoma-se ό precipitado em 300 ml de HCI concentrado, deixa-se durante 30 minutos sob agitação à temperatura ambiente e aquece-se ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento da mis- tura reacional à temperatura ambiente, seca-se o precipitado formado e lava- se com água. São obtidos 16,5 g do composto esperado, após secagem. Preparo 3.5
Ácido 1 -(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-di-hi- dropiridazina-3-carboxilico.
Cl agitação à temperatura ambiente, seca-se o precipitado formado e lava-se com éter iso, depois com pentano. São obtidos 16 g do composto esperado, após secagem.
Seguindo-se os modos operacionais descritos nos preparos 3, preparam-se os compostos da fórmula (VIII) reunidos na tabela I a seguir:
TABELA I Preparos
Preparação R2 R3 R4 3,6 Φ Ó" H F Cl 3,7 Φ àr H Cl 3,8 Φ φτ“ H OMe Cl 3,9 Φ cy H F 3,10 Φ H OMe 3,11 O * y SMe 3,12 Φ φτ° H Ci F Preparação R2 R3 R4 3,13 Φ φ'0' OMe SM( Cl 3,14 Φ F H SMe 3,15 ô B φ·” H V Br SM 3,16 Φ φτ“ H SMe OMe H 3,17 Φ * φτ" H SM( SMe 3,18 Φ & H OCF3 Cl 3,19 Φ 3 ψ* H SCF Cl 4. Preparos dos Compostos da Fórmula (VI): Preparo 4.1
1-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridazina-3- carboxilato de metila Cl
Resfria-se no banho de gelo uma mistura de 27,8 g do composto do preparo 3.1 e 30 ml de trietilamina em 200 ml de DCM e 100 ml de THF, são acrescentados 6,14 ml de cloreto de isocianatossulfurila, deixa-se duran- te 30 minutos sob agitação a 0°C, depois se deixa subir à temperatura ambi- 5 ente. São acrescentados em seguida 300 ml de MeOH, aquece-se durante 1 hora ao refluxo, são acrescentados 10 ml de trietilamina e prossegue-se o refluxo durante 2 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, reto- ma-se o resíduo na mistura gelo/água, acidifica-se com pH = 3 por acrésci- mo de HCI a 2N, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e 10 evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 26,5 g do composto espera- do.
Preparo 4.2
1-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridazina-
3-carboxilato de metila
CI
Resfria-se no banho de gelo uma mistura de 18 g do composto
do preparo 3.2 e em 200 ml de DCM e 150 ml de THF, são acrescentados 3,57 ml de cloreto de isocianatossulfurila, depois 5,85 ml de trietilamina, dei- xa-se durante 30 minutos sob agitação a 0°C, depois se deixa subir à tempe- ratura ambiente. São acrescentados em seguida 300 ml de MeOH e 10 ml 20 de trietilamina, depois se aquece a 100°C durante 3 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, acidifica-se com pH = 3 por acréscimo de HCI a 2N, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgâni- ca sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/propan-2-ol (100/2; 25 v/v). São obtidos 8 g do composto esperado, após cristalização na mistura EtOH/éter iso. Preparo 4.3
6-(2,4-diclorofenil)-1 -[4-(metiltio)-fenil]-4-oxo-1,4-di- hidropiridazina-3-carboxilato de metila
Cvl) ·' R2 - SMe ; R, = Cl
SMe ; R.
Cl ; R4 = H
Cl
Resfria-se a O0C uma mistura de 36,14 g do composto do prepa-
ro 3.3 em 300 ml de DCM e 100 ml de THF, são acrescentados 37 ml de trietilamina, depois 7,88 ml de cloreto de isocianatossulfurila, deixa-se duran- te 30 minutos sob agitação a 0°C, depois deixa-se subir a temperatura à temperatura ambiente. São acrescentados em seguida 350 ml de MeOH, depois se aquece ao refluxo durante 1 hora, são acrescentados 35 ml de 10 trietilamina e prossegue-se o refluxo durante 2 horas. Concentra-se a mistu- ra reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma mistura gelo/água, aci- difica-se com pH = 3 por acréscimo de uma solução tampão com pH = 2, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 30,6 g do composto esperado.
Preparo 4.4
3.4 em 150 ml de DCM e 50 ml de THF, são acrescentados 3,20 ml de clore- 20 to de isocianatossulfurila, depois 5,15 ml de trietilamina e deixa-se durante 2 horas sob agitação a 0°C. São acrescentados em seguida 400 ml de MeOH e 25 ml de trietilamina e aquece-se ao refluxo durante 3 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma mistura é- ter/EtOH, seca-se o composto cristalizado formado, lava-se com pentano e 25 seca-se-o. São obtidos 15 g do composto esperado.
Preparo 4.5
6-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-oxo-1,4-di- hidropiridazina-3-carboxilato de metila
(VI): R2
Cl ; R3
Cl ; R4 = Me
Cl
Resfria-se a O0C uma mistura de 15 g do composto do preparo
1 -(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-di- hidropiridazina-3-carboxilato de metila
Cl
Resfria-se a O0C uma mistura de 8 g do composto do preparo 3.5 em 150 ml de DCM e 150 ml de THF, são acrescentados 8 ml de trieti- lamina, depois 1,64 ml de cloreto de isocianatossulfurila, deixa-se durante 30 5 minutos sob agitação a 0°C, depois deixa-se subir à temperatura ambiente. São acrescentados em seguida 200 ml de MeOH e aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, seca-se o precipitado formado e seca-se-o. São obtidos 7,4 g do composto esperado.
Seguindo-se os modos operacionais descritos nos preparos 4,
preparam-se os compostos da fórmula (VI) reunidos na tabela Il a seguir.
O. OMe ^ / c
Preparos R2 R3 R4 4,6 Φ Cl H F 4,7 Φ Ór" H Cl 4,8 Φ φτ" H OMe Cl 4,9 Φ à° H F 10
15
20
5. Preparo dos Compostos da Fórmula (IV):
Preparo 5.1
Cloridrato de 1-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-1,4-di- hidropiridazina-3-carbo-hidrazida
(ÍV5HC1): R2 e
Cl ; R,
Cl ; R4 = H
Deixa-se durante 3 horas sob agitação à temperatura ambiente uma mistura de 26,5 g do composto do preparo 4.1 e 5,5 ml de hidrazina mono-hidrato em 400 ml de dioxano. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo com 100 ml de EtOH, são acrescentados 100 ml de éter clorídrico a 2N, depois 200 ml de éter, deixa-se sob agitação e seca- se o precipitado formado. São obtidos 23 g do composto esperado.
Preparo 5.2
1-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridazina-
3-carbo-hidrazida
(IV): R2 =
Br
R,= H
Deixa-se durante 3 horas sob agitação à temperatura ambiente uma mistura de 8 g do composto do preparo 4.2 e 3 ml de hidrazina mono- hidrato em 150 ml de dioxano. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo no éter, deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambiente e seca-se o precipitado formado. São obtidos 5,5 g do composto esperado.
Preparo 5.3
Cloridrato de 6-(2,4-diclorofenil)-1-[4-(metiltio)-fenil]-4-oxo-1,4-di- hidropiridazina-3-carbo-hidrazida (IV, HG): R2 = -’η-—SMe ; r, = Cl ; R4 = Η
Cl
Deixa-se durante 2 horas sob agitação à temperatura ambiente uma mistura de 30,6 g do composto do preparo 4.3 e 7 ml de hidrazina mo- no-hidrato em 400 ml de dioxano. Concentra-se a mistura reacional sob vá- cuo, retoma-se o resíduo com 100 ml de EtOH1 são acrescentados 100 ml de éter clorídrico a 2N depois 200 ml de éter, deixa-se sob agitação e seca- se o precipitado formado. São obtidos 32 g do composto esperado.
Preparo 5.4
6-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-oxo-1,4-di-
hidropiridazina-3-carbo-hidrazida
(IV) : R2 = -â \—d . ^—q . R4 = Me
Cl
Deixa-se durante 24 horas sob agitação à temperatura ambiente
uma mistura de 15 g do composto do preparo 4.4 e 7 ml de hidrazina mono- hidrato em 400 ml de dioxano e são acrescentados 300 ml de DCM. Concen- tra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo em uma mistura éter/EtOH, seca-se o precipitado formado e seca-se-o. São obtidos 11,5 g do composto esperado.
Preparo 5.5
Cloridrato de 1 -(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-5-metóxi-4-oxo-
1,4-di-hidropiridazina-3-carbo-hidrazida
(IV, HCl) : R2 --(y—C\ ; Rj = -’ R< = OMe
Cl
Deixa-se durante 16 horas sob agitação à temperatura ambiente 20 uma mistura de 7,4 g do composto do preparo 4.5 e 1 g de hidrazina mono- hidrato em 200 ml de dioxano e 50 ml de MeOH. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo em 50 ml de EtOH, são acrescen- tados 100 ml de éter clorídrico a 2N depois éter iso, seca-se o precipitado formado, lava-se com éter iso, depois com pentano e seca-se-o. São obtidos 8,2 g do composto esperado.
Seguindo-se os modos operacionais descritos nos preparos 5, preparam-se os compostos da fórmula (IV) reunidos na tabela (III) a seguir: TABELA Ill
Preparo R2 R3 R4 5,6 (HCI) Φ A H F V Cl 5,7 (HCI) Φ & H Cl 5,8 (HCI) Φ φτ° H OMe Cl 5,9 (HCI) Φ 6" H F 5,10 (HCI) Φ Ó /Cl H OMe 5,11 (HCI) Φ H SMe 5,12 (HCI) Φ cjr H Cl F 5,13 (HCI) Φ Cl OMe SMe Preparo R2 R3 R4 5,14 (HCI) Φ & H SMe i F 5,15 (HCI) Φ φ-° H SMe Br 5,16 (HCI) Φ φ'0 H SMe OMe 5,17 (HCI) Φ φτ“ H SMe SMe 5,18 (HCI) Φ φ° H OCF3 Cl 5,19 (HCI) Ψ (Jr H SCF3 Cl 6. Preparo dos Compostos da Fórmula (II): Preparo 6.1
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5-di-hidro-3H -pirazolo[4,3- c]piridazin-3-ona
(Π) : R2 = -—Cl ; R3 = -^ —Ci ; R4 = H
C!
Aquece-se a 135°C, durante 36 horas uma mistura de 5 g do
composto do preparo 5.1 e 500 ml de piridina. Concentra-se a mistura rea- cional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambiente, seca-se o precipitado formado e seca- se. São obtidos 3,5 g do composto esperado.
Preparo 6.2
5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3- c]piridazin-3-ona
(Π) : R2 -y^—Br ; R3 = -^—Cl ; R4 = H
Cl
Aquece-se a 120°C, durante uma noite uma mistura de 5,5 g do
composto do preparo 5.2, 500 ml de piridina e 10 ml de HCI concentrado. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, seca-se o precipitado formado e seca-se. São obtidos 5 g do composto es- perado.
Preparo 6.3
6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]-2,5-di-hidro-3H- pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
OD : R2 = -O—SMe ; R3 =
Cl
Aquece-se ao refluxo, durante 72 horas uma mistura de 5 g do composto do preparo 5.3 e 486 ml de piridina. Concentra-se a mistura rea- 15 cional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, deixa-se durante uma hora sob agitação à temperatura ambiente e seca-se o precipitado formado (4,31 g). Cromatografa-se 0,2 g de precipitado sobre sílica-gel H, purificando-se com DCM, depois pela mistura DCM/MeOH (100/2; v/v). São obtidos 0,07 g do composto esperado.
Preparo 6.4
6-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2,5-di-hidro-3H-
pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
(II) : R2 = -—Cl ; R3 = -^ —Cl ; R4 = Me
Cl
Aquece-se ao refluxo, durante 3 dias uma mistura de 5,2 g do composto do preparo 4.4, 50 ml de piridina e 2 ml de HCI concentrado. Após resfriamento à temperatura ambiente, acrescenta-se água à mistura reacio- nal e seca-se o precipitado formado. Dissolve-se o precipitado no AcOEt e filtra-se um insolúvel. São extraídos os sucos de secagem aquosos no AcO- Et1 lava-se a fase orgânica com uma solução de HCI a 10%, secam-se as fases orgânicas juntas sobre Na2SO4 e evapora-se sob vácuo o solvente. São obtidos 2,3 g do composto esperado.
Preparo 6.5
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-7-metóxi-2,5-di-hidro-3H-
pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
(Π): R2 =
Cl
R,
R4 = OMe
Aquece-se ao refluxo, durante 4 horas uma mistura de 3,6 g do
composto do preparo 5.5 e 1,7 g de terc-butilato de potássio em 400 ml de EtOH. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução de HCI a 10%, seca-se o precipitado formado e lava-se com éter iso, depois com pentano. São obtidos 2,5 g do composto esperado.
Seguindo-se os modos operacionais descritos nos preparos 6,
preparam-se os compostos da fórmula (II) reunidos na tabela (IV) a seguir. TABELA IV Preparo
(II) Preparo
6,8
R2
f
OMe
Cl
Cl
R1
H
6,9
Cl
H
6,10
OMe
H
6,11
SMe
Cl
H
6,12
Cl
.Cl
H
6,13
V
SMe
Cl
H Preparo
6,14
R2
SMe
Cl
H
6,15
SMe
-Cl
Br
H
6,16
SMe
Cl
OMe
H
6,17
SMe
Cl
SMe
H
6,18
OCF1
Cl
Cl
H
6,19
SCR
Cf
Cl
H
7. Preparo dos Compostos da Fórmula (III): Preparo 7.1
[4-(triflúor-metila)-ciclo-hexil]-metil-metano-sulfonato, mistura de
cis e trans.
(ΠΪ): Rt
CF3 ; Y = -O-SO2-Me
5
A) [4-(triflúor-metila) ciclo-hexil] metanol, mistura de cis e trans.
A uma mistura de 5,15 g de ácido 4-(triflúor-metila) ciclo-hexano
carboxílico mistura de cis e trans em 150 ml de THF, são acrescentados go- ta a gota e à temperatura ambiente 65 ml de uma solução de borano a 1M no THF, deixa-se durante uma hora sob agitação à temperatura ambiente, depois se aquece a 100°C durante 4 horas. São acrescentados em seguida 10 150 ml de MeOH e aquece-se co refluxo durante uma hora. São acrescenta- dos enfim, gota a gota, 100 ml de éter clorídrico a 2N e aquece-se ao refluxo durante 45 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, concentra- se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução de NaOH a 10%, deixa-se durante 30 minutos sob agitação, extrai-se ao AcOEt1 15 seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 4,35 g do composto esperado.
B) [4-(triflúor-metila)-ciclo-hexil]-metil-metano-sulfonato, mistura de cis e trans.
A) e 5,1 ml de trietilamina em 50 de DCM, são acrescentados, gota a gota, 1,85 ml de cloreto de metano-sulfonila e deixa-se sob agitação, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, acrescenta-se gelo à mistura reacional, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob 25 vácuo. São obtidos 4 g do composto esperado sob a forma de óleo.
Preparo 7.2
Resfria-se a 0°C uma mistura de 4,35 g do composto da etapa
Adamant-1-il metil metano-sulfonato
Resfria-se a O0C uma mistura de 3 g de adamantan-1-il metanol e 5 ml de trietilamina em 50 de DCM, são acrescentados, gota a gota, 2 ml de cloreto de metano-sulfonila e deixa-se sob agitação, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma mistura de á- gua/gelo à mistura reacional, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica so- 5 bre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 2 g do produto esperado.
Preparo 7.3
4-(cloro-metil)-2-flúor-1-propóxi-benzeno
F
A) ácido 3-flúor-4-propóxi-benzóico
Aquece-se ao refluxo durante 24 horas uma mistura de 2 g de
ácido 3-flúor-4-hidroxibenzóico e 5,31 g de K2SO3 em 50 ml de acetonitrila, acrescenta-se 0,5 ml de 1-iodo propano e prossegue-se o refluxo durante 7 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, concentra-se a mistura sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao AcOEt e evapora-se o 15 solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em 30 ml de EtOH, são acrescen- tados 5 ml de uma solução concentrada de NaOH e deixa-se durante uma hora sob agitação a 60°C. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução de HCI a 10%, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica so- bre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,8 g do com- 20 posto esperado.
B) (3-flúor-4-propóxi-fenil)-metanol
A uma mistura de 0,8 g do composto da etapa precedente em 300 ml de THF, são acrescentados gota a gota 8 ml de uma solução de bo- rano a 1M no THF, deixa-se durante 30 minutos sob agitação à temperatura 25 ambiente, depois se aquece a 100°C, durante 2 horas. São acrescentados em seguida 100 ml de MeOH e aquece-se a 100°C durante uma hora. São acrescentados enfim 20 ml de éter clorídrico a 2N e aquece-se a 100°C du- rante 1 hora. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resí- duo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e 30 evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,8 g composto esperado. C) 4-(clorometil)-2-flúoM -propóxi-benzeno
Deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambien- te, uma mistura de 0,8 g do composto da etapa precedente, 0,4 ml de cloreto de metano sulfonila e 0,2 ml de trietilamina em 10 ml de DCM. É acrescen- 5 tado gelo à mistura reacional, depois tampão com pH = 2, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 1,2 g do composto esperado.
Preparo 7.4
Cloridrato de N-[4-(cloro-metil)benzil]-N-etil propan-1-amina
(HO: R1 = -; Y- Cl
\==/ n-Pr
A) [4-[[etil(propil)amino]metil]fenil]metanol
Deixa-se durante 48 horas sob agitação à temperatura ambiente, uma mistura de 5 g do composto de [4-(cloro-metil)fenil]metanol, 5,56 g de N-etil propan-1-amina, 5,29 g de iodeto de potássio e 4,41 g de K2CO3 em 200 ml de acetonitrila. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma- 15 se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 3,5 g do composto esperado.
B) Cloridrato de N-[4-(cloro-metil)benzil]-N-etil-propan-1-amina
A mistura de 0,5 do composto da etapa precedente em 5 ml de 20 éter clorídrico a 2N, são acrescentados gota a gota 2,87 g de cloreto de tioni- Ia e deixa-se durante 2 horas sob agitação à temperatura ambiente. Concen- tra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo ao DCM e evapo- ra-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,6 g do composto esperado. Preparo 7.5
Cloridrato de N-[4-(cloro-metil)benzil]-2,2,2-triflúor-N-metileta-
namina
r—λ Me
(IH): Rl- -V-CH7N^ ; Y= Cl
\=J " CH2CF3
A) 4-[(metilamino)metil] benzoato de metila
A uma solução de 5 g de 4-[[(terc-butóxi carbonil) amino] metil] benzoato de metila em 150 ml de THF, são acrescentados 1,13 g de NaH a 60% no óleo, depois 2,35 ml de iodeto de metila e deixa-se durante uma noi- te sob agitação à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma mistura água/gelo, extrai-se ao A- 5 cOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo por 80 ml de éter clorídrico a 2N, acrescenta-se 1 ml de água e deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura am- biente. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução de NaHCO3 a 5%, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica 10 sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 2,2 g do composto esperado.
B) 4-[[metil(2,2,2-triflúor-etil)amino]metil]benzoato de metila.
Aquece-se a 60°C auranie 5 noras uma mistura de 2,2 g do composto da etapa precedente, 3,13 g de 2,2,2-triflúor-etil triflúormetano- 15 sulfonato e 2,06 g de NaHCO3 em 20 ml de EtOH. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca- se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 2 g do composto esperado.
C) 4-[[metil(2,2,2-triflúor-etil)arnino]metil]fenil]metanol.
Resfria-se a O0C uma suspensão de 0,581 g de LÍAIH4 em 30 ml
de éter, acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 2 g do composto da e- tapa precedente em 10 ml de éter e deixa-se sob agitação, deixando-se su- bir a temperatura à temperatura ambiente. São acrescentados em seguida
1,4 ml de água, depois 1,4 ml de NaOH a 15% e 4,4 ml de água, deixa-se sob agitação e filtram-se os sais minerais. Concentra-se o filtrado sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao éter, seca-se a fase orgânica so- bre Na2SO4 evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 2 g do composto esperado.
D) [Cloridrato de N-[4-(cloro-metil)benzil]-2,2,2-triflúor-N-metiletanamina
A uma mistura de 0,5 g do composto da etapa precedente em 10
ml de éter clorídrico a 2N, são acrescentados 2 ml de cloreto de tionila e dei- xa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambiente. Concentra-se sob vácuo e são obtidos 0,5 g do composto esperado.
Segundo os modos operacionais descritos nos preparos 7, pre- param-se os compostos da fórmula (III) reunidos na TABELA V a seguir: TABELA V
Y-CH2-R1 (Ul)
Preparo Y R1 7,6 -O-SO2-CH3 -^ ^ 7,7 -CI -O-t-Bu 7,8 -CI SCF, 7,9 -CI -CH(nPr)2 7,10 -O-SO2-CH3 -^ ^---t-Bu cis/trans 7,11 -CI -CF3 F 7,12 -CI ^ SCF3 Preparo
EXEMPLO 1: Composto N0 1
5-(4-clorofenil)-2-(ciclo-hexilmetil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5-di-
hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona.
Aquece-se a 130°C durante 48 horas uma mistura de 0,5 g do 10 composto do preparo 6.1, 0,27 ml de (bromometil)ciclo-hexano e 0,27 g de K2CO3 em 20 ml de dioxano e 5 ml de DMF. Concentra-se a mistura reacio- nal sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,22 g, após cristalização no éter iso.
MH+: 487; tr = 11,24 (M1)
RMN 1H: DMSO-de (250 MHz): δ (ppm): 0,75-1,95: m: 3,70: MT: 2H; 7,29- 7,74: m: 8H.
EXEMPLO 2: Composto N0 2 e composto N0 3 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[[4-(triflúor-metila)ciclo- hexil]metil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona, isômero o menos polar e isômero o mais polar.
Aquece-se a 130°C durante 48 horas uma mistura de 0,5 g do 5 composto do preparo 6.1, 0,664 g do composto do preparo 7.1 e 0,352 g de K2CO3 em 20 ml de dioxano e 5 ml de DMF. Concentra-se a mistura reacio- nal sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromato- grafa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/MeOH 10 (100/2; v/v). Separam-se os dois isômeros:
- composto N0 2: o menos polar: m = 0,12 g após cristalização
no éter iso.
MH+: 555; tr = 11,45 (M1);
Legenda:
Composto n° 3: omaispolar: m = 0,025 após cristalização no éter ISO.
RMN 1H: DMSO-de (500 MHz): δ (ppm): 1,42-1,72: m: 8H; 2,24: mt: 1H; 2,31: mt: 1H; 3,94: mt: 2H; 7,37-7,76: m: 8H.
- composto N0 3: o menos polar: m = 0,025g após cristalização
no éter iso.
MH+: 555; tr= 11,42 (M1);
RMN 1H: DMSO-d6 (500 MHz): δ (ppm): 0,99-1,34: m: 4H; 1,73: mt: 3H; 1,78- 1,94: m: 3H; 2,24: mt: 1H; 3,78: mt: 2H; 7,40-7,58: m: 6H.
Exemplo 3: Composto N0 4
2-(adamantan-1-il-metil)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5- di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Aquece-se a 140°C durante uma noite uma mistura de 0,5 g do composto do preparo 6.1, 0,62 g do composto do preparo 7.2 e 0,624 g de Cs2CO3 em 20 ml de dioxano e 5 ml de DMF. Concentra-se a mistura rea- cional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a 30 fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromato- grafa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/propan-
2-ol (97/3; v/v). São obtidos 0,025 g do composto esperado, após cristaliza- ção no éter iso.
EXEMPLO 4: Composto N0 7
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(4-isopropilbenzil)-2,5-di- hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona Resfria-se a O0C uma mistura de 0,5 g do composto do preparo
6.1 em 30 ml de de THF e 5 ml de DMF, são acrescentados 0,052 g de NaH a 60% no óleo, depois 0,26 ml de brometo de 4-isopropilbenzila e deixa-se sob agitação, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente. A- quece-se em seguida a 60°C durante 6 horas, depois se agita durante uma 10 noite à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resí- duo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/propan-2-ol (97/3; v/v). São obtidos 0,06 do composto esperado.
EXEMPLO 5: Composto N0 36 e composto N0 37
5-(4-bromofenil)-2-[(4-terc-butil-ciclo-hexil) metil]-6-(2,4-diclorofe- nil)-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona, isômero o menos polar e isômero o mais polar.
Aquece-se a 140°C durante 5 horas uma mistura de 0,5 g do 20 composto do preparo 6.2, 0,57 g do composto do preparo 7.10 e 0,32 g de K2CO3 em 30 ml de dioxano e 5 ml de DMF. Concentra-se a mistura reacio- nal sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromato- grafa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/MeOH 25 (100/2; v/v). Separam-se os dois isômeros:
- composto N0 36: o menos polar: m = 0,035 g após cristalização
no éter iso.
MH+: 587; tr = 13,05 (M1)
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,77-1,67 : m : 18H; 2,26: se: 1H; 3,94: mt: 2H; 7,32-7,77: m: 8H.
- composto N0 37: o mais polar: m = 0,065 g após cristalização
do éter iso. MH+: 587; tr= 13,03 (Μ1)
RMN 1H: DMSOd6 (250 MHz): δ (ppm): 0,81 : s: 9Η; 0,86-1,12: m: 4H; 1,58- 1,90: m: 4H; 3m73: mt: 2H; 7,29-7,79: m: 8H.
EXEMPLO 6: Composto N0 51 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-7-hidróxi -2-[4-(triflúor-
metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Aquece-se a 80°C durante 5 horas uma mistura de 0,6 g do composto N0 50 e 30 ml de uma solução de HBr a 45% no ácido acético. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma 10 solução saturada de NaHCO3, deixa-se uma hora sob agitação à temperatu- ra ambiente e seca-se o precipitado formado. Retoma-se o precipitado no MeOH, acidifica-se por acréscimo de HCI concentrado, seca-se o precipitado formado e seca-se-o. São obtidos 0,09 g do composto esperado.
EXEMPLO 7: Composto N0 57 6-(2,4-diclorofenil)-5-(4-flúor-fenil)-2-[4-(triflúor-metóxi)-benzil]-
2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Aquece-se a 160°C durante 2 horas uma mistura de 0,53 g do composto do preparo 6.6, 0,56 g de 1-(bromo metil)-5-(triflúor-metóxi) ben- zeno e 1,88 g de Cs2CO3 em 30 ml de dioxano e 5 ml de DMF. Concentra-se 20 a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel H, purificando-se com DCM, depois pela mistura DCM/MeOH (100/5; v/v). São obtidos 0,04 g do composto esperado, após cristalização no éter iso.
EXEMPLO 8: Composto N0 65
6-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metóxi-fenil)-2-[4-(triflúor-metil)-tio]-
benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Aquece-se ao refluxo durante 2 horas uma mistura de 2 g do composto do preparo 6.8, 1,73 g de 1-(bromo metil)-4-[(triflúor-metila)tio] benzeno e 6,87 g de Cs2CO3 em 103 ml de dioxano. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca- se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cro- matografa-se o resíduo sobre sílica-gel H, purificando-se com DCM, depois pela mistura DCM/MeOH (100/5; v/v). São obtidos 1,164 g do composto es- perado.
EXEMPLO 9: Composto N0 76 6-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidróxi-fenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-
benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Resfria-se a -20°C uma solução de 0,91 g do composto n° 65 em 50 ml de DCM, são acrescentados, sob atmosfera de nitrogênio, 6,3 ml de uma solução de BBr3 a 1M no DCM e deixa-se 48 horas sob agitação, dei- 10 xando-se subir a temperatura à temperatura ambiente. Derrama-se a mistura reacional na água gelada, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo so- bre sílica-gel H, purificando-se ao DCM, depois pela mistura DCM/MeOH (100/1; v/v). São obtidos 0,49 g do composto esperado.
EXEMPLO 10: composto N0 77
4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,3-di-
hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridazin-5-íl]fenil-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
Resfria-se a 0°C uma solução de 0,245 g do composto n° 76 e 0,12 ml de trietilamina em 100 ml de DCM, são acrescentados 0,17 g de clo- 20 reto de 3,3,3-triflúorpropano-1-sulfonila e deixa-se sob agitação, deixando-se subir a temperatura á temperatura ambiente. Acrescenta-se água à mistura reacional, extrai-se ao DCM, lava-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapo- ra-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,25 g do composto esperado, após cristalização no éter iso.
EXEMPLO 11: composto N0 78
4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,3-di- hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridazin-5-il]-fenil propano-1-sulfonato
Resfria-se a 0°C uma solução de 0,17 g do composto n° 76 e 0,08 ml de trietilamina em 100 ml de DCM, são acrescentados 0,07 g de clo- reto de propano-1-sulfonila e deixa-se durante 2 horas sob agitação, deixan- do-se subir a temperatura à temperatura ambiente. Acrescenta-se água à mistura reacional, extrai-se ao DCM, lava-se a fase orgânica com água, se- ca-se sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,167 g do composto esperado, após cristalização no éter iso.
EXEMPLO 12: composto N0 90 - SAR 117027
N-[2-[[3-cloro-4-[5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor- metila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6- il]fenil]tio]etil]acetamida.
Deixa-se durante uma hora sob agitação a 60°C uma mistura de 0,46 ml de N-(2-mercapto-etil) acetamida e 0,066 g de NaH a 60% no óleo em 25 ml de xileno. Acrescenta-se em seguida 1 g do composto N0 89, 0,12 10 g de Pd2 (dba)3 e 0,088 g de xantfos, depois se aquece ao refluxo, durante uma noite. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução de HCI a 10%, extrai-se ao AcOEt, filtra-se um insolúvel, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela 15 mistura DCM/MeOH (100/5; v/v). São obtidos 0,86 g do composto esperado, após cristalização no éter.
MH+= 644; tr = 9,48(M1).
EXEMPLO 13: composto N0 91 - SAR 115935
6-[2-cloro-4-[(3-hidróxí-propil)-tio]fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4- (triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Deixa-se durante uma hora sob agitação a 60°C uma mistura de 0,24 g de 3-mercapto propan-1-ol e de 0,04 g de NaH a 60% no óleo em 34 ml de xileno. Acrescentam-se em seguida 0,61 g do composto N0 89, 0,074 g de Pd2 (dba)3 e 0,055 g de xantfos, depois se aquece ao refluxo, durante 25 uma noite. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução de HCI a 10%, extrai-se ao AcOEt, filtra-se um insolúvel, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/AcOEt (100/30; v/v). São obtidos 0,68 g do composto espera- 30 do.
MH+= 617; tr = 9,96(M1).
EXEMPLO 14: composto N0 92 - SAR 117026 N-[3-[(3-cloro-4-[5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6- il]fenil)tio]propil]metano sulfonamida.
A) [3-[[3-cloro-4-[5-[4-(metiltio)fenil]-3-oxo-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-3,5-di- hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il]fenil]tio]propil metano sulfonato.
Resfria-se a OcC uma solução de 0,58 g do composto n° 91 e 0,26 ml de trietilamina em 10 ml de DCM, são acrescentados 0,11 ml de clo- reto de metano -sulfonila e deixa-se durante uma noite sob agitação, deixan- do-se subir a temperatura à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura 10 reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução tampão pH = 2, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando- se a mistura DCM/AcOEt (100/35; v/v). São obtidos 0,53 g do composto es- perado, após cristalização no éter iso.
B) N-[3-[(3-cloro-4-[5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-3,5- di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il]fenil)tio]propil]metano sulfonamida.
Resfria-se a 0°C uma solução de 0,3 g de metano - sulfonamida e 0,12 g de NaH a 60% no óleo em 15 ml de DMF, são acrescentados 0,52 g do composto da etapa precedente e deixa-se durante 5 horas sob agitação, 20 deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente. São acrescenta- dos, em seguida, 0,006 de Nal e deixa-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e eva- pora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, 25 purificando-se a mistura DCM/MeOHt (100/5; v/v). São obtidos 0,193 g do composto esperado, após cristalização no éter iso.
MH+= 694; tr = 9,98(M1).
EXEMPLO 15: Composto N0 94 - SAR 125856
6-[2-cloro-4-[(3,3,3-triflúor-propil)tio]fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2- [4-(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Aquece-se ao refluxo, durante uma noite, uma mistura de 0,32 g do composto n° 93, 0,1 g de 3,3,3-triflúorpropano-1-tiolato de sódio, 0,036 g de Pd2(dba)3e 0,027 g de xantfos em 20 ml de xileno. Concentra-se a mistu- ra reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução de HCI a 10%, extrai-se ao AcOEt, filtra-se um insolúvel, decanta-se, seca-se a fase orgâni- ca sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o 5 resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pelo DCM/AcOEt (100/20; v/v). São obtidos 0,11 g do composto esperado.
MH+ = 687; tr = 11,82 (M1)
EXEMPLO 16: composto N0 95 - SAR 119436
N-[2-[[3-cloro-4-[5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metil)- tio]-benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il]fenil)tio]etil]acetamida Prepara-se esse composto, segundo o modo operacional descri- to no exemplo 12, a partir de 1g do composto n° 93, 0,44 ml de N-(2- mercapto-etil) acetamida, 0,06 g de NaH a 60% no óleo, 0,11g de Pd2(dba)3 e 0,084 g de xantfos em 25 ml de xileno. São obtidos 0,57 g do composto esperado.
MH+ = 676; tr = 9,94 (M1)
EXEMPLO 17: composto N0 96 - SAR 124029
6-[2-cloro-4-(etil-tio)fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-[(triflúor-metil)- tio]-benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona Prepara-se esse composto, segundo o modo operacional descri-
to no exemplo 12, a partir de 1g do composto n° 93, 0,07 g de NaH a 60% no óleo, 0,13 ml de etano tiol, 0,11g de Pd2(dba)3 e 0,084 g de xantfos em 25 ml de xileno. São obtidos 0,489 g do composto esperado.
MH+= 619; tr = 11,80 (M1)
EXEMPLO 18: composto N0 102 - SAR 100912
6-[2-cloro-4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2- [4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona A) 6-(2-cloro-4-hidróxi fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-
2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona Resfria-se a -20°C uma solução de 2 g do composto n° 99 em 40
ml de DCM, são acrescentados, sob atmosfera de nitrogênio, 10,77 ml de uma solução de BBr3 a 1M no DCM e deixa-se durante 48 horas sob agita- ção, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente. Derrama-se a mistura reacional sobre gelo, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica so- bre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 2,047 g do composto esperado.
B) 6-[2-cloro-4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Aquece-se ao refluxo, durante uma noite, uma mistura de 0,5 g do composto da etapa precedente, 0,27 g de cloridrato de 2-cloro-N,N- dime- til etanamina e 1,5 g de Cs2 SO3 em 30 ml de acetonitrila. Concentra-se sob 10 vácuo a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pelo DCM/AcOEt (100/30; v/v). São obtidos 0,05 g do composto esperado.
MH+ = 6147; tr = 7,14 (M1)
EXEMPLO 19: composto N0 103 - SAR 157102
6-[2-cloro-4-(2,2,2-triflúor-etóxi) fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(tri- flúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Aquece-se ao refluxo, durante 2 horas uma mistura de 0,45 g do composto obtido na etapa A do exemplo 18, 0,38 g de 2,2-trifIúor-etiI triflúor- 20 metano - sulfonato e 0,28 g de NaHCo3 em 14 ml de EtOH. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel H, purificando-se pela mistura DCM/AcOEt (100/30; v/v). São obtidos 0,145 g do composto espera- 25 do, após cristalização no éter iso.
MH+= 625; tr= 10,87 (M1)
EXEMPLO 20: composto N0 111 - SAR 154266
6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenil]-2-[4- (triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona A) 6-(2,4-diclorofenil) -5-(4-hidróxi-fenil)-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di- hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
Resfria-se a -20°C uma solução de 4,5 g do composto n° 64 em 83 ml de DCM, são acrescentados sob atmosfera de nitrogênio 24,75 ml de uma solução de BBr3 a 1M no DCM e deixa-se durante 48 horas sob agita- ção, deixando-se subir a temperatura à temperatura ambiente. Derrama-se a mistura reacional sobre gelo, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica so- 5 bre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 4,55 g do com- posto esperado.
B) 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenil]-2-[4-(triflúor-
metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
A uma mistura de 0,2 g do composto da etapa precedente em 20 10 ml de dioxano, são acrescentados 0,02 g de NaH a 60% no óleo e deixa-se durante 1 hora e 30 minutos sob agitação à temperatura ambiente. São a- crescentados 0,37 g de Cs2 SO3, depois 1 g de cloridrato de 2-cloro-N,N- dimetil etanamina e aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao 15 DCM, seca-se a fase orgânica sobre a Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistu- ra DCM/MeOH (100/5; v/v). São obtidos 0,24 g do composto esperado, após cristalização no éter iso.
MH+= 602; tr = 8I67 (M1)
EXEMPLO 21: composto N0 121 - SAR 137338 A
Cloridrato de 6-[4-[(2-aminoetil)tio]-2-cloro-fenil]-5-[4-(metiltio)- fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona
A) [2-[(3-cloro-4-[5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-3,5-di- hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il] fenil] tio] etil] carbamato de terc-butila.
Deixa-se durante 1 hora sob agitação a 60°C uma mistura 3,33
ml de (2-mercapto-etil) carbamato de terc-butila e 0,1 g de NaH a 60% no óleo em 50 ml de xileno. São acrescentados em seguida 4,63 g do composto n° 89, 0,56 g de Pd2 (dba)3 e 0,4 g de xantfos, depois se aquece ao refluxo, durante uma noite. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o 30 resíduo por uma solução a 10% de HCI, extrai-se ao AcOEt, filtra-se um in- solúvel, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando- se pela mistura DCM/AcOEt (100/40; v/v). São obtidos 4,15 g do composto esperado, após cristalização no éter iso.
B) Cloridrato de 6-[4[(2-aminoetil)tio]-2-cloro-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4- (triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona Deixa-se durante horas sob agitação à temperatura ambiente
uma mistura de 4,15 g do composto da etapa precedente e 43,27 ml de uma solução de éter clorídrico a 2N em 15 ml de DCM. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo no éter e seca-se o precipitado formado. São obtidos 2,56 g do composto esperado.
EXEMPLO 22: Composto n° 122 - SAR137529
6-[2-cloro-4-[[2-(dimetil-amino)etil]tio]fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-
metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona.
Deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambien- te uma mistura de 0,4 g do composto n° 121 sob a forma de base livre 0,11 15 ml de uma solução a 37% de formaldeído na água e 0,89 g de triacetoxi bo- ro-hidreto de sódio em 25 ml de THF. São acrescentados em seguida 30 ml de MeOH e aquece-se ao refluxo durante 30 minutos.Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, alcaliniza-se a fase a- quosa por acréscimo de NaOH 30%, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgâ- 20 nica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/MeOH (100/5; v/v). São obtidos 0,277 g do composto esperado, após cristalização no éter iso. EXEMPLO 23: Composto n° 123 - SAR139296
6-(2-cloro-4-{[2-(dimetil-amino)etil]tio}fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2- [4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona.
Deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambien- te uma mistura de 0,45 g do composto n° 121 sob a forma de base livre 0,11 ml de acetaldeído e 0,33 g de triacetoxi boro-hidreto de sódio em 25 ml de THF. São acrescentados em seguida 30 ml de MeOH e aquece-se ao refluxo 30 durante 30 minutos. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, alcaliniza-se a fase aquosa por acréscimo de NaOH 30%, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando- se pela mistura DCM/MeOH (100/5; v/v). São obtidos 0,061 g do composto esperado.
EXEMPLO 24: Composto n° 125 - SAR139298 N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2 -[4-(triflúor-
metila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il}fenil)tio]etil}metano- sulfonamida.
A uma mistura de 0,4 g do composto n° 12 sob a forma de base livre e 0,18 ml de trietilamina em 15 ml de DCM, são acrescentados 0,06 ml 10 de cloreto de metano-sulfonila e deixa-se durante 3 horas sob agitação à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma- se o resíduo por uma solução a 10% de HCI, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se sob vácuo o solvente. Cromato- grafa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/MeOH 15 (100/5; v/v). São obtidos 0,294 g do composto esperado.
EXEMPLO 25: Composto n° 126 - SAR140559
N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2 -[4-(triflúor-meti- la)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il}fenil)tio]etil}formamida.
A uma solução de 0,45 g do composto n° 121 em 1,69 ml de ácido 20 fórmico, são acrescentados gota a gota 0,71 ml de anidrido acético e deixa-se durante uma noite sob agitação à temperatura ambiente. Concentra-se a mistu- ra reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo com água gelada, alcaliniza-se a fase aquosa por acréscimo de uma solução concentrada de NaOH1 extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vá- 25 cuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM / MeOH (100,5; v/v). São obtidos 0,32 g do composto esperado, após cris- talização no éter iso.
A tabela apresentada a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a invenção. Nessa tabela:
- Me, Et, nPr, iPr, nBu, tBu representam respectivamente grupos metila, etila, n-propila, n-butila e terc-butila. TABELA Vl
(λ ^CHvR,
Λ
N
- ^^π2~ίν) γ—N
N
(I)
r:
'R-
Compostos R] R2 R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN I ~ο Φ φ- H 487; 11,24 Cl Cl (Ml) 2 -Ocf* φ & H 555; 11,45 Cl Ci (Ml) Le moins polaire 3 Okof- φ Cl H 555,11,42 Cl (Ml) Le plus polaire 4 -α, φ φτ“ H 539; 12,40 Cl CJ (Ml) 5 -O φ φ" H 481 ; 10,53 Cl Cl (Ml) 6 ---Oe φ & H 495 ; 10,79 Cl Cl (Ml) 7 ----^ ^>---iPr φ íVci H 523; 11,69 ί __ ...j Ci C! (Ml) RMN Compostos Rl *2 R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 8 -O- Φ φτ° H 537; 11,92 Cl Cl (Ml) RMN 9 ---^ ^-OMe Φ 1 ri H 511 ; 10,45 Cl Cr (Ml) Cl 10 ---<^~~y~0-nBu Φ φτ“ H 553 ; 11,81 Cl Cl (Ml) 11 ---^ O-tBu Φ ò° H 553 ; 11,35 Cl Cl (Ml) 12 -^y0-OPr Φ ήτ H 557; 23,75 F Cl Cl (M3) 13 ---^ ---CF3 Φ à" H 549; 11,17 Cl Cl (Ml) RMN 14 CF. Φ φτ" H 617; 12,09 -0 Cl Cl (Ml) CF3 Compostos R1 R2 R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 15 Cl Φ <$r H 583 ; 11,71 "hW^cfj Cl Cl (Ml) 16 F Φ ήτ H 567 ; 11,52 Cl Cl (Ml) RMN 17 F Φ ήτ H 599; 11,59 -CH:---^-CFj Cl Cl (Ml) F 18 -O---, Φ φτ° H 547; 10,91 Ct Cl (Ml) 19 ---^QCF2CHF; Φ Òr° H 597; 11,31 Cl Cl (Ml) 20 -Q Φ ήτ H 565; 11,38 OCF3 Cl Cl (Ml) 21 ------OCF3 ò à" H 599; 12,01 C! I I (Ml) Cl Cl Compostos B-I R2 *3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 22 SCF3 Φ Cl H 581 ; 11,93 Cl (Ml) 23 Oscf3 Φ α H 581 ; 11,98 C-I (Ml) RMN 24 SO2Me Φ Φ* H 559; 9,52 Cl Cl (Ml) 25 ---^ ^--- COOMe Φ φτ” H 539; 10,30 Cl Cl (Ml) 26 -Okch--nC Φ (Va H 580; 7,69 Cl Cl (Ml) HCl 27 Φ ήτ H 606; 11,32 Cl Cl (Ml) HCl 28 Φ a H 557 ; 11,60 Cl (Ml) Compostos Ri *2 *3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 29 -ο-Ή Φ Cl H 548; 9,50 '---' N ---I Cl (Ml) 30 -OÕ Φ φτ H 565; 10,36 Cl Cl (Ml) 3] ^HrQ Φ φτ H 495; 10,72 Cl Cl (Ml) 32 X=/ Φ φτ° H 482; 7,54 Cl C! (Ml) 33 /=N ô (V H 550; 10,46 V_/ CF’ ♦ Cl (Ml) Cl 34 Φ φ-° H 543 ; 11,16 Cl Cl (Ml) 35 -CH(nPr)2 Φ φτ H 547; 12,29 Br Cl (Ml) Compostos Rl «2 *3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 36 ---O---ιδυ Φ Çra H 587; 13,05 Br Cl (Ml) Lc moins polaire 37 ----tBu Φ φτ° H 587; 13,03 Br Cl (Ml) Le plus polaire 38 Φ Cl H 567; 11,74 Br (Ml) RMN 39 ^ ---nBu Φ rVcl H 581; 12,27 Br Cl (Ml) RMN 40 -Q-CF, Ó (V H 611 ; 11,47 F i Cl (Ml) Br RMN 41 ----'OCF3 Ó φτ· H 609; 1.1,52 I Cl (Ml) Br RMN 42 -OsCF3 Ò φτ“ H 625 ; 11,81 I Cl (Ml) Br RMN Compostos . Ri ^2 R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 43 T7J Φ φτ° H 615 ; 11,86 Br Cl (Ml) 44 Φ r"^Va H 561 ; 11,27 SMe ei (Ml) RMN 45 -^ ^ CF3 Φ φτ" H 579; 11,05 F SMe Cl (M5) RMN 46 ---<(~y~°cF3 Φ Çr H 577; 15,07 SMe Cl (M4) RMN 47 ^>scf3 Φ (V H 593 ; 11,70 SMe Cl (Ml) 48 -μ φ* Φ Me 509; 11,07 Me Cl Cl (Ml) 49 -O-' & Φ Me 513 ; 10,76 Cl Cl (Ml) Compostos Ri »2 *3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 50 Φ í>° OMe 579; 11,70 Cl Cl (Ml) 51 -Ocf* Φ Αν-α OH 565; 10,47 α Cl (Ml) 52 ---Oocf' Φ ò° OMe 595; 11,83 Cl Cl (Ml) 53 Φ -b-» OH 581 ; 10,57 Cl (Ml) 54 ~~^y~scF3 Φ cjr° OMe 611; 12,13 Cl Cl (Ml) 55 ----SEt φτ" H 541 ; Il1Il α (M5) 56 ---f VSCH.CF, Φ í 6-° H 595 ; 11 -45 \---/ 3 Cl i j (Ml) Cl Compostos Ri R2 r3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 57 -£}_0CF, Φ d? H 549; 10,97 F Cl (Ml) 58 “^3“ CF3 Φ φτ” H 533 ; 10,83 F Cl (Ml) 59 C3---scFa ò φ° H 565; 11,32 I Cl (MI) F 60 ---^^-scf3 Φ & H 547; 11,10 Cl (Ml) RMN 61 Φ fy« H 515; 10,60 Cl (Ml) 62 -Q^ocfs Φ Cl H 561 ; 10,60 OMe (M2) RMN 63 -Ç)-*3 Φ Φ" H 563 ; 10,91 F OMe α (Ml) Compostos Ri Rj ’ R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 64 Φ çr H 545 ; 10,77 ÓMe Cl (MI) 65 ^^-SCF, Φ «y H 577; 10,90 OMe Cl (M2) RMN 66 ---<^ -SCF3 Φ & H 531 ; 10,70 F (Ml) RMN 67 -^3~CFs Φ à° H 499; 10,22 F (Ml) 68 ^W^_°CFS Φ & H 515 ; 10,38 (Ml) 69 ---”^)-SCF3 Φ & H 543 ; 10,43 OMe (M2) 70 _<w>---CFí Φ & H 511 ; 9,92 OMe (Ml) Compostos Ri j................" I R4 MH+;tr(mn) N0 R2 R3 Métodos RMN 71 -{^OCF, Φ rV H 527; 10,08 OMe (M2) 72 -/Vcf3 Φ & H 527; 10,51 \=/ SMe (Ml) 73 ---^ -SCF3 Φ H 559; 10,97 SMe (Ml) 74 ---OCF3 Ó Òr° H 543; 10,62 ? (Ml) SMe 75 -Cl·- Φ φτ H 562; 10,34 SMe α (Ml) 76 -scF, Φ (Va H 563 ; 10,10 OH a (M2) 77 ^-SCF3 Φ φτ” H 723 ; 11,49 O-SOj-CH2CH2Cf C! (Ml) RMN ................................... Ri R2 R3 R4 MH+;tr(mn) Compostos Métodos N0 RMN 78 ---^---SCF3 Ó φτ H 669; 11,39 I Cl (Ml) 0*S0?-nPr 79 -0---3 Φ Ór° H 531 ; 10,73 Cl (Ml) 80 φ φ“ H 533 ; 10,68 SSRl 5661 Cl F (Ml) 2 81 -ζ^---OCF, φ φτ° H 549; 10,83 SSRl 5661 Cl F (ΜΙ) 3 82 φ φ“ H 565 ; 11,16 SSR15661 Cl F (Ml) 4 83 hQ-cf, φ &■ OMe 591 ; 11,59 SARl 1378 SMe Cl (Ml) 7 84 ------°cf3 Φ & OMe 607; 11,73 SARl 1395 SMe α (Ml) 3 Compostos Ri »2 R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 85 hW^scf3 Φ Φ" OMe 623; 12,06 SARl 1378 SMe Ci (Ml) 6 86 Φ F H 545 ; 10,32 SSRl 5680 SMe (M2) 7 87 ~^y~ocF3 Φ φ” H 561 ; 10,46 SSRl 5680 SMe F (M2) 8 88 .......... v Φ φ° H 577; 11,03 SSR15680 v_y“SCF3 SMe F (Ml) 9 89 "hW^cf3 Φ φτ" II 605; 11,18 SARl 1275 SMe Br (Ml) 3 RMN 90 ------CF3 Φ I H 644; 9,48 SARl 1702 SMe 8 (Ml) 7 0 I -(yí 91 -O-. I (V" H 617; 9,96 SARl 1593 í V S(CH2)3OH (Ml) 5 ------- ■ .......- ______ L SMe RMN I < Compostos Ri Rl *3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 92 Φ Òr° H 694 ; 9,98 SARl 1702 SMe S(CHjl)itNHSOiWe (Ml) 6 93 ---^ ----SCfr3 Φ φτ H 637 ; 18,70 SAR11866 SMe Br (M6) 6 RMN 94 Oscf· Φ Çr" H 687; 11,82 SARl 2585 SMe SCHjCH2CF3 (Ml) 6 95 y---SCFj Φ òr H 676 ; 9,94 SARll 943 SMe 5<CH^NHC0M$ (Ml) 6 RMN 96 V φτ H 619; 11,80 SAR12402 SMe SEt (Ml) 9 97 ^CF3 Φ ! X H 649; 10,40 SAR11943 SMe j O (Ml) 5 RMN 98 ---scF, ' ! I Ψ"0 H 726; 10,43 SAR12305 9 S(CHa)sNHSOjMe (Ml) 7 SMe Compostos *1 R2 R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 105 -Q-cf, Φ φτ0 H 573 ; 10,91 SARl 0556 SMe SMe (Ml) 7 RMN 106 ^w^0CFí SMe φ'° H 589; 11,07 SAR10556 SMe (Ml) 6 107 hQ-s°f3 Φ φ'” H 605; 11,40 SAR10556 SMe SMe (Ml) 5 RMN 108 --CF3 Φ φ·“ . H 599; 11,41 SARl 2652 OCF3 Cf (Ml) 6 109 ---0CF3 ό Cl H 615; 11,54 SARl2729 I (Ml) 3 OCF3 110 "hW^scfj Φ àr H 631 ; 11,85 SAR12718 CfCF3 Cl (Ml) 3 111 ....... Φ φ"1 H 602 ; 8,67 SSRl 5426 O(CHi)2N(Me)2 Cl (Ml) 6 Compostos Ri R2 R3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 112 ~"\Z/>~SCFa Φ Cl H 637; 10,66 SAR12305 S(CH2)3OH (Ml) 8 113 ---SCF3 Φ (Jr H 714 ; 10,75 SAR12403 SíCHjJjNHSOjMe Cl (Ml) 0 RMN 1]4 “C3”~cf3 Φ φ-* H Br Cl 115 -0“cF3 φ cy H 605; 10,17 SAR12177 S(CH2)3OH α (Ml) 9 116 -Ocf> Φ Cl H 682 ; 10,28 SAR12284 S(CHj)3NHSOjMe (Ml) 8 RMN 117 CF3 φτ" í>” H 632; 9,77 SAR12284 S(CH5)jNHCOMe Cl (Ml) 7 118 -Ocp3 0 & H 615; 11,76 SAR13553 I Cl (Ml) 5 SCF3 Compostos Ri R2 *3 R4 MH+;tr(mn) N0 Métodos RMN 126 ---<^ ---CF3 í Φ" H 630; 9,41 SARl 4055 K> S(CNj)jNHCOH (Ml) 9 RMN 127 SMe SZCH2J3NHCCXiFj H 698 ; 10,54 SAR14206 (Ml) 1 RMN 128 Ò &. H 670; 9,97 SARl 4206 I S(CHj)^r-CO---<] (Ml) 2 SMe .........-J RMN CompostoN0 7 : RMN1H : DMSOd6 (400 MH/) : δ (ppm): 1,18 : d : 6Η ; 2,86 : spt: IH ; 5,07 : mt: 2H ; 7,22 : mt: 4H ; 7,37-7,77 : m : BH.
Composto N0 8 : RMN1H : DMSO-d* (200 MHz): δ (ppm) : 1,25 : s : 9H ; 5,06 : mt: 2H; 7,14-7,81 : ra : 12H.
CompostoN0 13 : RMNiH : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 5,23 ; mt: 2H; 7,40-
7,80 :m: 12H.
CompostoN° 56 - RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 5,25 : mt : 2H; 7,37- 7,82 :m: 11H.
Compostoj<í0 23 : RMN1H : DMSO-d* (250 MHz) : δ (ppm) : 5,21 : mt : 2H ; 7,28- 7,94 : m : 12H.
CompostoNo 38 . RMN'H . DMS0-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,18 : d : 6H; 2,86 : spt: IH ; 5,07 : mt: 2H ; 7,14-7,74 : m : 12H.
Composto No 39 . R3VTN1H : DMSOd6 (400 MHz) : δ (ppm) : 0,88 : t: 3H ; 1,29 : mt : 2H ; 1,52 : mt: 2H ; 2,55 : mt: 2H ; 7,01-7,85 : m : 12H.
CompostoN0 40 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 5,24 : mt : 2H ; 7,22- 7,88 : m : 11H.
CompostoNc 41 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 5,16 : mt : 2H ; 7,30- 7,73 : m : 12H. CompostoN0 42 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 5,16 : mt : 2Η ; 7,21-
7,80 :m : 12Η.
CompostoN0 44 : RMN1H : DMS0-d6 (250 MHz) : δ (ppm): 2,45 : s: 3Η ; 5,23 : mt: 2H ; 7,23 : d : 2H ; 7,36 : d : 2H; 7,46 : s : IH ; 7,53 : mt: 3H ; 7,65-7,78 : m : 4H. CompostoN0 45 : RMN1H : DMSO-Cl6 (250 MHz): δ (ppm): 2,45 : s: 3H ; 5,26 : m : 2H ; 7,23 : d : 2H ; 7,36 : d : 2H ; 7,46 : s : IH ; 7,49-7,79 : τη : 6H.
CompostoN0 46 : RMN1H : DMS0-d6 (250 MHz): 6 (ppm): 2,45 : s: 3H ; 5,16 : mt: 2H ; 7,23 : d : 2H ; 7,31-7,40 : m : 4H ; 7,42-7,57 : m : 4H ; 7,65-7,72 : m : 2H. CompostoN0 60 : RMN1H : DMS0-d6 (250 MHz) : S (ppm) : 5,21 : mt: 2H ; 7,32-
7,53 : m : !OH ; 7,61-7,70 : m : 2H.
CompostoNc 62 : RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm): 3,74 ; s: 3H ; 5,16 : mt: 2H ; 6,91 : d : 2H ; 7,30-7,55 : m : 8H ; 7,61-7,70 : m : 2H.
CompostoN0 65 : RMN1H : DMSOkI6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 3,73 ; s: 3H ; 5,20 : mt: 2H ; 6,92 : d : 2H ; 7,36 : d : 2H ; 7,42-7,56 : m : 4H ; 7,61-7,79 : m ; 4H.
CompostoN0 66 : RMN1H : DMSO-d6(250 MHz): δ (ppm): 5,20 : mt: 2H ; 7,21 : t: 2H ; 7,31-7,55 : m : 8H ; 7,63 : mt: IH ; 7,72 : d : 2H.
CompostoN0 77 : RMN1H : DMS0-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,92 : mt: 2H ; 3,88 : mt : 2H ; 5,21 : mt: 2H ; 7,37-7,79 : m: 12H.
Composto N°89 : SARl 12753 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz): 5 (ppm): 2,40 : s : 3H ; 5,18 : dd : 2H ; 7,18 : d : 2H ; 7,31 : d : 2H ; 7,40 : s : IH ; 7,48 : d : 2H ; 7,55 : d : IH ; 7,61 : dd : IH ; 7,69 :d:2H ; 7,73 : d : 1H.
CompostoN°9t : SARl 15935 : RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,67 : t: 2H; 2,45 : s : 3H ; 3,03 : t: 2H ; 3,47 : mt: 2H ; 4,61 : t: IH ; 5,22 : dd : 2H ; 7,22 : d : 2H ; 7,28 : dd : IH ; 7,31-7,36 : 2ml : 3H ; 7,40 : s : IH ; 7,53 : d : 3H ; 7,73 : d : 2H.
CompostoN°93 . SARl 18666 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm): 2,40 : s : 3H ; 5,15 : dd : 2H ; 7,18 : d : 2H ; 7,32 : d : 2H ; 7,42 : 2mt: 3H ; 7,55 : d : IH ;
7,61 : dd : IH; 7,69 : d : 2H ; 7,73 : d : IR
Composé N°95 : SARl 19436 : RMNiH : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,72 : s : 3H ; 2,39 : s : 3H ; 3,00 : mt: 2H ; 3,17 : mt: 2H ; 5,15 : dd : 2H ; 7,18 : d : 2H; 7,29 : 2mt: 3H ; 7,35 : s : IH ; 7,37 : d : IH ; 7,41 : d: 2H ; 7,49 : d : IH ; 7,67 : d : 2H ; 8,05 : t: 1Η.
CompostoN°97 : SARl 19435 : RMN1H : DMSOdg (250 MHz) : δ (ppm) ; 1,61 : mt: 2H ; 2,40 : s : 3H ; 2,97 : t: 2H ; 3,42 : mt: 2H ; 4,53 : t: IH ; 5,15 : dd : 2H; 7,13-
7,33 ; m : 6H ; 7,36 : s : IH ; 7,42 : d : 2H ; 7,48 : d : IH ; 7 :67 : d : 2H. CompostoN°99 : SSR156515 : RMNiH : DMSOd6 (250 MHz): δ (ppm): 2,40 : s : 3H ; 3,70 : s : 3H ; 5,20 : dd : 2H ; 6,92 : d : IH ; 6,98 : d : IH ; 7,17 : d : 2H ; 7,29 : d+mt: 3H ; 7,48 : d+mt: 3H ; 7,69 : d : 2H.
CompostoN0IOO : SSR156516 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz): 8 (ppm): 2,40 : s: 3H ; 3,71 : s : 3H ; 5,1 : dd : 2H ; 6,91 : dd : IH ; 6,97 : d : IH ; 7,16 : d : 2H ; 7,23- 7,54 : m : 8H.
CompostoN0!01 : SSR156517 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz): δ (ppm) : 2,42 : s : 3H ; 3,71 : s : 3H ; 8,14 : dd : 2H ; 6,92 : dd : IH ; 6,98 : d : IH ; 7,17 : mt: 2H ; 7,28 : 2mt: 3H ; 7,42 : d : 2H ; 7,49 : d : IH ; 7,67 : d : 2H.
CompostoN°102 : SAR100912 : RMN1H : DMSOii6 (250 MHz): δ (ppm): 2,12 : s : 6H ; 2,39 : s : 3H ; 2,51 : t: 2H ; 3,99 : t: 2H ; 5,17 : dd : 2H ; 6,91 : dd : I H ; 6,98 ; d : IH ; 7,17 : d : 2H ; 7,29 : d+mt: 3H ; 7,43-7,53 : m : 3H ; 7,69 : d : 2H.
CompostoN0104 : SARl Ol384 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm): 2,06 : s : 3H ; 2,41 : s : 3H ; 2,75 : t: 2H ; 4,10 : t; 2H ; 5,7 : dd : 2H ; 6,93 : dd : IH ; 7,00 : d : IH ; 7,16 : d : 2H ; 7,29 : d+mt; 3H ; 7,48 : d : 3H ; 7,68 : d : 2H.
CompostoN°105 : SAR105567 : RMN1H : DMSO-d6 (400 MH z): δ (ppm): 2,46 : s : 3H ; 2,48 : s : 3H ; 5,22 : dd : 2H ; 7,i 8-2,30 : m : 4H ; 7,31-7,41 : m : 3 H ; 7,53 : d : 3H ; 7,73 : d : 2H.
CompostoN0107 : SARl 05565 : RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm) : 2,46 : s : 3H ; 2,48 : s : 3H ; 5,20 : dd : 2H ; 7,20-7,32 : m : 3H ; 7,33-7,39 : m : 3H ; 7,46 : d : 2H ; 7,53 : d : IH ; 7,72 : d : 2H.
CompostoN0113 : SARl 24030 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,65 : m : 2H ; 2,81 : s : 3H ; 2,96 : mt: 4H ; 5,17 : dd : 2H ; 7,02 : t: IH ; 7,27 : 2d : 4H ; 7,37-
7,53 : m : 4H ; 7,56-7,75 : m : 4H.
CompostoN0116 : SAR122848 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz): δ (ppm) : 1,66 : mt: 2H ; 2,83 : s : 3H ; 2,97 : mt: 4H ; 5,18 : dd : 2H ; 7,01 : í: IH ; 7,28 : 2d : 4H ; 7,41 ; s : 3H ; 7,44-7,53 ; m : 3H ; 7,63 : mt: IH ; 7,69 : d : 1H.
Composto N°121 : SAR137338A : RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm): 2,23 : se: 2H; 2,45 : s : 3H ; 2,7 : t: 2H ; 3,01 : t: 2H ; 5,23 : dd : 2H ; 7,22 : d : 2H ; 7,31 : d : JH ; 7,32-7,37 : m : 3H ; 7 ;41 : s : IH ; 7,5-7,56 : m : 3H ; 7,73 : d : 2H.
Composto N°122 : SARl37529 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz): δ (ppm): 2,08 : s : 6H ; 2,37 ; t: 2H ; 2,40 : s : 3H ; 3,05 : t: 2H ; 5,17 : dd : 2H ; 7,17 : d : 2H ; 7,25 : d : IH ; 7,27-7,34 : m : 3H ; 7,36 : s: IH ; 7,45-7,51 : m : 3H; 7,69 : d : 2H.
Composto N°123 : SAR139296: RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : 5 (ppm) : 0,85 : t: 6H ; 2,32-2,5 : m : 4H ; 2,4 : s: 3H ; 2,52 : t: 2H ; 3,02 : t: 2H ; 5,18 : dd : 2H ; 7,17 : d : 2H ; 7,22-7,41 : m : 5H ; 7,42-7,54 : m : 3H ; 7,69 : d : 2H. Compostoν°124 : SAR140308 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,86 : d : 6H ; 2,4 : s : 3H ; 2,6-2,74 : m : 3H ; 3,02 : t: 2H ; 5,18 : dd : 2H ; 7,17 : d : 2H ; 7,23-
7,34 : m : 4H ; 7,36 : s : IH ; 7,48 : d : 3H ; 7,69 : d : 2H.
Composto N0125 : SAR139298 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) : 2,4 : s : 3H ; 2,85 : s : 3H ; 3,08 : s : 4H ; 5,2 : dd : 2H ; 7,18 : d : 2H ; 7,22-7,4 : m : 6H ; 7,44-
7,61 : m : 3H ; 7,69 : d : 2H.
CompostoN0126 : SAR140559 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm): 2,4 : s : 3H ; 3,03 : t: 2H ; 3,2 : t: 2H ; 5,18 : dd : 2H ; 7,17 : d : 2H ; 7,17 : d : 2H ; 7,25-7,39 : m : 5H ; 7,44-7,55 : m : 3H ; 7,69 : d : 2H ; 7,97 : $ : IH ; 8,17 : t: 1H.
CompostoN°127 : SAR142061 : RMN1H ; DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm): 2,39 : s : 3H ; 3,12 : t : 2H ; 3,32 : q : 2H ; 5,18 : dd : 2H ; 7,17 : d : 2H ; 7,26-7,39 : m : 5H ; 7,45-7,54 : m : 3H ; 7,69 : d : 2H ; 9,58 : t: 1H,
CompostoN°128 : SAR142062 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm): 0,55-0,66 : m : 4H ; 1,45 : mt: IH ; 2,4 ; s : 3H ; 3,01 : t: 2H ; 3,17 : t: 2H ; 5,18 : dd 2H ; 7,17 : d : 2H ; 7,26-7,38 : m : 5H ; 7,44-7,55 : m : 3H ; 7,69 : d : 2H ; 8,28 : t : 1H.
Os compostos da fórmula (I) possuem uma afinidade muito boa irt vitro (IC50 < 5.10-7M) com os receptores aos canabinoides CB1 humano ou de roedor, nas condições experimentais descritas por M. Rinaldi- Carmona et ai (FEBS Letters, 1994, 350, 2409-244).
A natureza antagonista dos compostos da fórmula (I) foi de-
monstrada pelos resultados obtidos nos modelos da inibição do adenilato- ciclase, conforme descritos em M. Bouaboula et ai, J. BioL Chem. , 1995, 70, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 e M. Bouaboula et ai, J. Biol. Chem., 1977, 272, 22330-22339. A interação de um composto da fórmula (I) com os receptores
CB1 presentes no cérebro é determinada no rato como teste de binding ex vivo do [3H] -CP55940, após uma injeção intravenosa ou uma administração oral conforme descrito em Rinaldi-Carmona M. et al., FEBS Letters 1994, 350, 240-=244, Rinaldi-Carmona M. et al., Life Sciences 1995, 56, 1941- 15 1947 e Rinaldi-Carmona M. et ai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905- 914.
A interação de um composto da fórmula (I) com os receptores CB1 presentes na periferia é determinada no rato com o teste de reversão do efeito inibidor do CP55940 sobre trânsito gastrointestinal, após uma ad- ministração oral conforme descrito em Rinaldi-Carmona M. et ai, J. Pharma- col. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914.
A toxicidade dos compostos da fórmula (I) é compatível com sua utilização como medicamento.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invenção refere-se medicamentos para a medicina humana ou veterinária que com- preendem um composto da fórmula (I), ou um sal de adição deste a um áci- do farmaceuticamente aceitável, ou ainda um solvato ou um hidrato do com- posto da fórmula (I).
Assim, os compostos, de acordo com a invenção, podem ser utilizados no homem ou no animal (notadamente nos mamíferos, incluindo, de forma não-limitativa, os cães, os gatos, os cavalos, os bovinos, os ovinos) no tratamento ou na prevenção de doenças, implicando os receptores aos canabinoides CB1.
Por exemplo, e de maneira não-limitativa, os compostos da fór- 15 mula (I) são úteis como medicamentos psicotrópicos, notadamente para o tratamento dos distúrbios psiquiátricos, incluindo a ansiedade, a depressão, as alterações do humor, a insônia, os delírios, as obsessões, as psicoses em geral, a esquizofrenia, os transtornos da atenção e a hiperatividade (TDAH) nas crianças hiperquinéticas, assim como para o tratamento dos distúrbios 20 ligados à utilização de substâncias psicotrópicas, notadamente no caso de um abuso de uma substância e/ou de uma dependência de uma substância, aí incluídas a dependência alcoólica e nicotínica.
Os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento da enxaqueca, do es- tresse, das doenças de origem psico-somática, das crises de síndrome do pânico, da epilepsia, das alterações do movimento, em particular das disqui- nesias ou do Mal de Parkinson, dos tremores e da distonia.
Os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento das alterações mnési- cas, cognitivas, em particular no tratamento das demências senis, do Mal de Alzheimer, assim como no tratamento dos transtornos da atenção ou do so- no. Além disso, os compostos da fórmula (I) podem ser úteis como neuroprotetores, no tratamento da isquemia, dos traumatismos cranianos e no tratamento das doenças neurodegenerativas agudas ou crônicas: incluin- do a coréia, a coréia de Huntington, o Mal de Tourrette.
Os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, podem
ser utilizados como medicamentos no tratamento da dor: as dores neuropáti- cas, as dores agudas periféricas, as dores crônicas de origem inflamatória, as dores induzidas por um tratamento anticancerígeno.
Os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, podem 10 ser utilizados como medicamentos na medicina humana ou veterinária no tratamento e na prevenção das alterações do apetite, da apetência (para os açúcares, carboidratos, drogas, álcool ou qualquer substância relativa à ape- tência) e/ou comportamentos alimentares, notadamente para o tratamento da obesidade ou da bulemia, assim como para o tratamento do diabetes de 15 tipo Il ou diabetes não-insulinodependente ou para o tratamento das dislipi- demias, da síndrome metabólica. Assim, os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, são úteis no tratamento e na prevenção da obesida- de e dos riscos associados à obesidade, notadamente os riscos cardiovas- culares.
Além disso, os compostos da fórmula (I), de acordo com a in-
venção, podem ser utilizados como medicamentos no tratamento e na pre- venção dos distúrbios gastrointestinais, diarréicos, úlceras, vômitos, da bexi- ga e urinários, hepáticos, tais como a cirrose crônica, a fibrose, a esteatose hepática, a esteato-hepatite; assim como de origem endocriniana, cardio- 25 vasculares, hipotensão, aterosclerose, choque hemorrágico, choque séptico, asma, bronquite crônica, doenças pulmonares crônicas obstrutivas, Mal de Raynaud, glaucoma, distúrbios de fertilidade, da interrupção da gravidez, do parto prematuro, dos fenômenos inflamatórios, das doenças do sistema imu- nitário, em particular autoimunes e neuroinflamatórios, tal como a artrite 30 reumatoide, a artrite reacional, as doenças que acarretam uma desmieliniza- ção, a esclerose em placa,doenças infecciosas e virais, tais como as encefa- lites, os acidentes vasculares cerebrais, assim como medicamentos para a quimioterapia anticancerígena, para o tratamento do Mal de Guillain-Barré e para o tratamento das doenças dos ossos e da osteoporose.
Além disso, os compostos da fórmula (I), de acordo com a in- venção, podem ser utilizados por seus efeitos contra a cardiotoxicidade in- duzida pelos medicamentos.
De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula (I) são particularmente úteis para o tratamento dos distúrbio psiquiátricos, em particular a esquizofrenia, os transtornos da atenção e do sono, da aten- ção e da hiperatividade (TDAH) na crianças hiperquinéticas; para o trata- 10 mento das alterações do apetite e da obesidade; para o tratamento dos dis- túrbios mnésicos e cognitivos; para o tratamento da dependência e da elimi- nação da dependência de uma substância, em particular da dependência alcoólica, nicotínica, alcoólica e da eliminação da dependência tabágica, das doenças neurodegenerativas agudas ou crônicas.
Mais particularmente, os compostos da fórmula (I), de acordo
com a presente invenção são úteis no preparo de medicamentos úteis no tratamento e na prevenção das alterações do apetite, da apetência, do me- tabolismo, da obesidade, do diabetes tipo II, a síndrome metabólica, a disli- pidemia, das aterações gastrointestinais, dos fenômenos inflamatórios, das 20 doenças do sistema imunitário, dos distúrbios psiquiátricos, da dependência alcoólica, da dependência nicotínica.
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção é relativa à utilização de um composto da fórmula (I), de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis e de seus solvatos ou hidratos para o tratamento dos distúrbios e doenças indicadas acima.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípio ativo, um composto de acordo com a invenção. Essas composições farma- cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo 30 com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou um hidrato desse composto assim como pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêuti- cas e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do Técnico.
As composições farmacêuticas, de acordo com a presente in- venção, podem conter ao lado de um composto da fórmula (I) um (ou vários) outro(s) princípio(s) ativo(s) útil(eis) no tratamento dos distúrbios e doenças indicadas acima.
Assim, a presente invenção tem também por objetivo composi- ções farmacêuticas contendo um composto da fórmula (I), de acordo com a
presente invenção, associado a um (ou vários) outro(s) princípio(s) ativo(s) escolhido(s) dentre uma das seguintes classes terapêuticas:
- um outro antagonista ou moduladores alostéricos dos recepto- res CB1 aos canabinoides;
- um modulador dos receptores CB2 aos canabinoides:
- um antagonista dos receptores AT1 da angiotensina II;
- um inibidor da enzima de conversão;
- um antagonista cálcico;
- um diurético;
- um betabloqueador;
- um anti-hiperlipemiante ou um anti-hipercolesterolimiante;
- um antidiabético;
- um outro agente antiobesidade ou que age sobre as alterações do metabolismo;
- um agonista nicotínico, um agonista nicotínico parcial;
- um antidepressivo, um antipsicótico, um ansiolítico;
- um anticancerígeno ou um agente antiproliferativo;
- um antagonista dos opióides; assim como:
- um agente que melhora a memória;
- um agente útil no tratamento do alcoolismo ou dos sintomas da
eliminação da dependência;
- um agente útil para tratar a osteoporose; - um antiinflamatório não-esteroidiano ou esteroidiano;
- um anti-infeccioso;
- um analgésico;
- um antiasmático.
Por antagonista dos receptores AT1 da angiotensina II1 entende-
se um composto, tal como candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, Iosar- tan, Iosartan potássio, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, cada um desses compostos podem ser ele próprio associado a um diur;ético, tal como a hidroclorotiazida.
Por inibidor da enzima de conversão, entende-se um composto,
tal como alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosi- nopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, esprirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, cada um desses compostos podem ele próprio ser associado a um diurético, tal como hidroclorotiazida ou indapa- 15 mida ou a um antagonista cálcico, tal como amlodipina, diltiazem, felodipina ou verapamil.
Por antagonista cálcico, entende-ser um composto, tal como a- mlodipina, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnidipina, diltiazem, efonidipina hidroclorídeo etanol, fasudil, felidipina, isradipina, lacidipina, Iercanidipina hidroclorídeo, manidipina, mibefradil hidroclorídeo, nicardipina, nifedipina,. Nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, terodilina, verapamil.
Por betabloqueador, entende-se um composto, tal como acebu- tol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevanto- lol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazo- 25 lol, cartwolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol.levomoprolol, mepindolol, metipranolo, metoprolol, na- dolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propa- nolol, salmetrolol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisilol, timolol, xamoterol, xibe- nolol.
Por anti-hiperlipemiante ou antipercolesterolimiante, entende-se
um composto escolhido dentre os fibratos, tais como alufibrato, beclobrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato; as es- tatinas (inibidores de HMG-CoA reductase), tais como atorvastatina, fluvas- tatina sódio, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina, ou um composto, tal como acipimox, alumínio nicotinato, azacosterol, colestiramina, dextrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoclonato, ácido nicotínico, beta- 5 sitosterol, tiadenol.
Por antidiabético, entende-se um composto pertencente a uma das seguintes classes: as sulfoniluréias, as biguanidinas, os inibidores de alfa glicosidade, tiazolidinadiona, metiglinídeos, tais como acarbose, aceto- hexamida, carbutamida, clopropamida, glibenclamida, glibornurida, glicazida, 10 glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibizol, glinidina, meta- hexamida, metformin, miglitol, nateglinida, pioglitazona, repaglinida, rosiglita- zona, tolazamida, tolbutamida, troglitazona, voglibose, assim como a insulina e os análogos da insulina.
Por outro agente antiobesidade ou que age sobre as alterações do metabolismo, entende-se um composto, tal como amfepranona, benfluo- rex, benzfetamina, indanorex, mazildol, mefenorex, metamfetamina, D- norpseudoefedrina, sibutramina, toporimato, um inibidor de lípase (orlistat cetilistat), um agonista PPAR (do inglês Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), um agonista da dopamina, um agonista dos receptores de leptina, um inibidor do "reuptake" da serotonina, um beta-3 agonista, um CCK-A agonista, um inibidor de NPY, um agonista dos receptores MC4, um antagonista dos receptores MCH (do inglês Melanin Concentrating Hormo- ne), um antagonista da orexina, um inibidor de fosfodiesterase, um inibidor de 11 PHSD (11 -β-hidróxi esteróide desidrogenase), um inibidor de DPP-IV (dipeptidi peptidase IV), um antagonista (ou agonista inverso da histamina H3, um derivado CNTF (do inglês Ciliary Neurotrophic Factor), um agonista dos receptores GHS (do inglês Growth Hormone Secretagogue, um modula- dor da ghrelina, um inibidor diaglicerol aciltransferase (DGAT), um inibidor de fosfodiesterase (PDE), um agonista de hormônio tiroidiano, um antagonista dos receptores glicocorticóides, um inibidor de estearoil-CoA- desaturase (SCD), um modulador dos transportadores de fosfato, de glicose, de ácido graxo, de dicarboxilato, um antagonista 5HT2, um antagonista 5HT6, um agonista da bombesina.
Por antagonista dos opióides, entende-se um composto, tal co- mo naltrexona, naloxona ou nalmmefeno.
Por agente útil no tratamento do alcoolismo, assim como sinto- mas de liberação de dependência, entende-se o acamprosato, as benzodia- zepinas, os betabloqueadores, a clonidina, a carbamazepina.
Por agente útil, para tratar a osteoporose, entende-se por exem- plo os bifosfonatos, tais como etidronato, clodronato, tiludronato, risedronato.
De acordo com a presente invenção, pode-se também associar outros compostos que têm propriedades anti-hiperlipemiantes, antipercoles- terolemiantes, antidiabéticos ou antiobesidade. Mais particularmente, po- dem-se associar compostos pertencentes a uma das seguintes classes:
Inibidores de PRP 1 B (do inglês Protein Tyrosine Phosfase - 1B), os agonistas dos receptores VPAC , os moduladores de GLK, os modu- Iadores retinóides, os inibidores de glicogen fosforilase (HGLPa), os anatgo- nistas do glicagon, os inibidores de glicose-6 fosfato, os ativadores de piru- vato desidrogenase quinase (PKD), os moduladores de RXR, FXR, LXR, os inibidores de SGLT (do inglês Sodium Dependant Glucose Transporter), os inibidores de CETP (do inglês Cholesterylester Transfer Protein), os inibido- res de escaleno sintetase, os inibidores de escaleno epoxidase os inibidores de síntese dos triglicerídeos, os indutores de receptores LDL (do inglês Low Density Lipoprotein), os inibidores de IBAT, os inibidores de FBPase (fruto- se-1,6-bifosfatase), os moduladores de CART (do inglês CocaVne- Amphetamine-Regulated Transcript), os moduladores MC 4(melanocortin 4), os antgonistas dos receptores da orexina.
De acordo com um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I), ou um de seus solvatos ou hidratos e o outro princípio ativo as- sociado podem ser administrados de maneira simult6anea, separada ou afe- rida no tempo.
Entende-se por "utilização simultânea" a administração dos
compostos da composição, de acordo com a invenção, compreendidos em uma única e mesma forma farmacêutica. Entende-se por "utilização separada" a administração, ao mes- mo tempo, dos dois compostos da composição, de acordo com a invenção, cada um compreendido em uma forma farmacêuticas distinta.
Entende-se por "utilização aferida no tempo" a administração 5 sucessiva do primeiro composto da invenção, compreendida em uma forma farmacêutica, depois do segundo composto da composição, de acordo com a invenção, compreendido em uma forma farmacêutica distinta. Nesse caso, o lapso de tempo decorrido entre a administração do primeiro composto da composição, de acordo com a invenção, e a administração do segundo 10 composto da mesma composição, de acordo com a invenção, não excede geralmente 24 horas.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de 15 fórmula (I) acima, ou seu solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob a forma unitária de administração em mistura com excipientes farmacêu- ticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tra- tamento dos distúrbios e das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem 20 as formas por via oral, tais como os comprimidos, as geléias moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de admi- nistração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inala- ção, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. 25 Para a aplicação tópica, podem se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelose sódica 6,0 mg Amido de milho
Hidroxi propil - metil celulose
Estearato de magnésio
15,0 mg 2,25 mg 3,0 mg
Por via oral, a dose de princípio ativo administrada por dia pode atingir 0,01 a 100 mg/kg em uma ou várias ingestões, preferencialmente 0,02 a 50 mg/kg.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da in- venção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paciente é determinada pelo médico, conforme o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
se refere também a um método de tratamento das patologias acima indica- das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou hidratos ou solvatos.
A presente invenção de acordo com um outro de seus aspectos,

Claims (21)

1. Composto correspondente à fórmula (I): <formula>formula see original document page 94</formula> na qual: - Ri representa: . uma (CrCi2)alquila não-substituída ou substituída uma ou vá- rias vezes por um átomo de flúor; . um radical carbocíclico não-aromático em (C3-C12) não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre uma (CrC4) alquila, uma (CrC4) alcóxi, um áto- mo de flúor, uma hidroxila, um radical triflúor-metila, um radical triflúor- metóxi, um (Ci-C4) alquiltio; . uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo- gênio, uma hidroxila, um grupo alquila, um grupo OAIq, um metilenodióxi, um grupo CH2-NHAIq, um grupo -CH2N(AIq)2, um ciano, um nitro, um grupo S(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq, um grupo (CrC4) alquil carbonila, um grupo (CrC4) alcóxi carbonila; ou dentre um radical fenila, fenóxi, pirrolila, imidazo- Iila1 piridila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila ou tiadiazolila, esse radical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por uma (CrC4) alquila; . uma benzila não-substituída ou substituída uma ou várias ve- zes sobre a fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq, uma hidroxila, um grupo O-alq, um metilenodióxi, um grupo S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIq; . uma fenetila não-substituída ou substituída uma ou várias vê- zes sobre a fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (C1-C4) alquila, uma (C1-C4) alcóxi, um radical triflúor-metila, um radical triflúor-metóxi; . uma benzidrila; uma benzidril metila; . um radical heterocíclico aromático escolhido dentre uma pirroli- Ia1 uma imidazolila, uma furila, uma tienila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma piridila, uma indolila, uma benzotienila, uma tieno[3,2-b]tienila, esse ra- dical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substitu- intes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq1 um grupo OAIq1 um dano, um nitro, um grupo S(O)nAIq; - R2 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq1 um grupo OAIq, um grupo S(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIqi um grupo -O(CH2)mRs ou um grupo - S(CH2)mR6; - R3 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq, um grupo OAIq, um grupo S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIq, um grupo -O(CH2)mRs ou um grupo -S(CH2)- mRe; - R4 representa um átomo de hidrogênio, uma (CrC4) alquila, uma (C1-C4) alcóxi, uma hidróxi; - R5 representa um grupo -NR7Rs ou um grupo -SAIq; - R6 representa uma hidróxi, um grupo -NR7Rs, um grupo NR7COR8ou um grupo -NR7SO2Rg; - R7 representa um átomo de hidrogênio ou uma (C1-C4) alquila; - R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Alq, uma (C3- C7)cicloalquila; - R9 representa uma (C1-C4) alquila; - m representa 2 ou 3; - n representa 0, 1 ou 2; - Alq representa uma (C1-C4) alquila não-substituída ou substitu- ida uma ou várias vezes por um átomo de flúor; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
2. Composto de fórmula (IA), de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa: . uma (CrC12)alquila não-substituída ou substituída uma ou vá- rias vezes por um átomo de flúor; os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I) como definidos na reivindicação 1; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
3. Composto de fórmula (IB), de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa: . um radical carbocíclico não-aromático em (C3-Ci2) não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um átomo de flúor, uma hidroxila, um radical triflúor-metila, um radical triflúor-metóxi, um (CrC4) alquiltio; os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I) na reivindicação 1; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
4. Compostos de fórmula (IC), de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa: . uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo- gênio, uma hidroxila, um grupo Alq, um grupo OAIq, um metilenodióxi, um grupo CH2-NHAIq, um grupo -CH2N(AIq)2, um ciano, um nitro, um grupo S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIq, um grupo (CrC4) alquil carbonila, um grupo (CrC4) alcóxi-carbonila; ou dentre um radical fenila, fenóxi, pirrolila, imidazo- lila, piridila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, ou tiadiazolila, esse radical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por uma (C1-C4) alquila; os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I) como definidos na reivindicação 1; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
5. Compostos de fórmula (ID), de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa: . uma benzila não-substituída ou substituída uma ou várias ve- zes sobre fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq, uma hidroxila, um grupo OAIq, um meti- lenodióxi, um grupo S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIq; os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos (ID) de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
6. Compostos de fórmula (IE), em que Ri representa: . um radical heterocíclico aromático escolhido dentre uma pirroli- la, uma imidazolila, uma furila, uma tienila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma piridila, uma indolila, uma benzotienila, uma tieno[3,2-b]tienila, esse ra- dical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substitu- intes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq, um grupo OAIq, um ciano, um nitro, um grupo S(O)nAIq; os substituintes R2, R3 e R4 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I) como definidos na reivindicação 1; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, na qual: - R1 representa: . uma (C-i-C2)alquila; . uma (C3-C7)cicloalquila não-substituída ou substituída por uma (C1-C4) alquila, um radical triflúor-metila; uma adamantila; . uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo- gênio, um grupo Alq, um grupo Oalq, um grupo CH2N(AIq)2, um grupo - S(O)nAIq, um grupo (C1-C4) alcóxi-carbonila; ou dentre um radical fenila, tria- zolila, tiadiazolila; . uma benzila não-substituída ou substituída uma ou várias ve- zes sobre a fenila por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo Alq; . um radical heterocíclico aromático escolhido dentre uma piridi- Ia1 um tieno[,3,2-b]tienila, uma benzotienila, esse radical sendo não- substituído ou substituído por um átomo de halogênio, um radical triflúor- metila; . R2 representa uma fenila mono ou dissubstituída por um átomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo OAIq, um grupo S(O)nAIq, um grupo OS(O)nAIq, um grupo -O(CH2)mR5, ou um grupo -S(CH2)mR6; -R3 representa uma fenila mono ou dissubstituída por um átomo de halogênio, um grupo OAIq, um grupo S(O)nAIq, um grupo -O(CH2)mR5, um grupo -S(CH2)mR6; - R4 representa um átomo de hidrogênio, uma (Ci-C4) alquila, um (CrC4) alcóxi, uma hidróxi; - n representa 0, 1 ou 2; - Alq representa uma (C1-C4) alquila não-substituída ou substitu- ída uma ou várias vezes por um átomo de flúor; - os substituintes m, R5 e R6 são tais como definidos para os compostos da fórmula (I) como definidos na reivindicação 1; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que: - R1 representa: . uma 1 -propil-butila; . uma ciclo-hexila, uma 4-terc-butil ciclo-hexila, uma 4-(triflúor- metila)ciclo-hexila; uma adamantan-1-ila; . um fenila, 4-flúor-fenila, uma 2-metil-fenila, uma 4-metil-fenila, uma 4-isopropil-fenila, uma 4-butil-fenila, uma 4-terc-butil-fenila, uma 4- (triflúor-metila)fenila, uma 4-metóxi-fenila, um 4-butóxi fenila, um 4-terc- butóxi fenila, uma 3-(triflúor-metóxi)fenila, um 4-(triflúor metóxi) fenila, uma 4- (ditriflúor-metóxi)fenila, uma 4-(1,1,2,2-tetraflúor-etóxi)-fenila, uma 4-(etil-tio)- fenila, uma 3-[(triflúor-metiia)-tio]-fenila, uma 4-[(triflúor-metila)-tio]fenila, uma 4-[(2,2,2-triflúor-etil)tio]fenila, uma 4-(metilssulfonil)-fenil, uma 4-[[etil-(propil)- amino]-metil]-fenila, uma 4-[[metil(2,2,2-triflúor-etil)-amino]-metil]fenila, uma 3-cloro-4-(triflúor-metila)fenila, uma 2-flúor-4-(triflúor-metila)fenila, uma 3- flúor-4-(triflúor-metila)fenila, uma 3-flúor-4-propoxi fenila, uma 3-cloro-4- (triflúor-metóxi)fenila, uma 3,5-bis(triflúor-metila)fenila, uma 4-(metóxi- carbonil)-fenila, uma bifenil-4-ila, uma 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenila, uma 4- (1,2,3-tiadiazol-4-il) fenila; . uma benzila, uma [3,5-difluoro-4-(triflúor-metila)fenil]metila; . uma piridin-4-ila, uma 6-(triflúor-metila)-piridin-3-ila, um tie- no[3,2-b]tien-2-ila, um 5-cloro-1-benzotien-2-ila; - R2 representa uma 4-bromo-fenila, uma 4-cloro-fenila, uma 4- flúor-fenila, uma 4-metóxi-fenila, uma 4-(metiltio)fenila, uma 4-hidróxi-fenila, uma 4-[[(3,3,3-triflúor-propil)-sulfonil]óxi]fenila, uma 4-[(propil-sulfonil)óxi]- fenila, uma 2,4-dicloro-fenila, uma 4-(triflúor-metóxi)fenila, uma 4-[(triflúor- metila)-tio]-fenila, uma 4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenila, uma 4-[(3-hidróxi- propil)tio]fenila, uma 4-[(2-acetamido-etil)-tio]-fenila, uma 4-[[3-[(metil- sulfonil)-amino]-propil]-tio]-fenila; - R3 representa uma 2-cloro-fenila, uma 4-cloro-fenila, uma 2,4- dicloro-fenila, uma 4-bromo-2-cloro-fenila, uma 2-cloro-4-flúor-fenila, uma 2- cloro-4-metóxi-fenila, uma 2-cloro-4-(metiltio)-fenila, uma 2-cloro-4-(etil-tio)- fenila, uma 2-cloro-4-[(3,3,3-triflúor-propil)tio]fenila, uma 2-cloro-4-(2,2,2- triflúor-etóxi)fenila, uma 2-cloro-4-[2-(dimetil-amino)etóxi]-fenila, uma 2-cloro- 4-[2-(metiltio)-etóxi]-fenila, uma 2-cloro-4-[(3-hidróxi propil)tio]-fenila, uma 2- cloro-4-[(2-acetamido etil)tio]fenila, uma 2-cloro-4-[[3-[(metil sulfo- nil)amino][propil]tio]fenila, uma 4-[(2-aminoetil)tio]-2-cloro-fenila, uma 2-cloro- 4-[[2-(dimetil-amino)etil]tío]fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(dietil-amino)etil]tio]fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(isopropil amino)etil]-tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[(2- formamido etil)tio]fenila, uma 2-cloro-4-[[2-[(metil sulfonil)-amino]-etil]-tio]- fenila, uma 2-cloro-4-[[2-[(triflúoracetil)amino]etil]tio]fenil, uma 2-cloro-4-[[2- [(ciclopropil carbonil)-amino]-etil]-tio]-fenila; - R4 representa um átomo de hidrogênio, uma metila, uma metó- xi, uma hidróxi; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que: - Ri representa: . uma 4-isopropil-fenila, uma 4-terc-butil-fenila, uma 4-(triflúor- metila)fenila, uma 4-(triflúor-metóxi)fenila, uma 4-[(triflúor-metila)-tio]-fenila, uma 2-flúor-4-(triflúor-metila)fenila, uma 3-flúor-4-(triflúor-metila)fenila; - R2 representa uma 4-bromo-fenila, uma 4-cloro-fenila, uma 4- flúor-fenila, uma 4-metóxi-fenila, uma 4-(metiltio)fenila, uma 4-[[(3,3,3-triflúor- propil)sulfonil]óxi]fenila, uma 4-[(propil-sulfonil)óxi]-fenila, uma 4-[[3-[(metil- sulfonil)-amino]-propil]-tio]-fenila; - R3 representa uma 2-cloro-fenila, uma 2,4-dicloro-fenila, uma 4- bromo-2-cloro-fenila, uma 2-cloro-4-metóxi-fenila, uma 2- cloro-4-(metiltio)- fenila, uma 2-cloro-4-[2-(dimetil-amino)etóxi]-fenila, uma 2- cloro-4-[2- (metiltio)-etóxi]-fenila, uma 2-cloro-4-[(3-hidróxi-propil)-tio]fenila, uma 2-cloro- 4-[(2-acetamido etiI)-tio]-feniIa, uma 4-[(2-aminoetil) tio]-2-cloro-fenila, uma 2- cloro-4-[[2-(dimetil-amino)-etil]tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(dietil amino)-etil]- tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-(isopropil amino)-etil]-tio]fenila, uma 2-cloro-4- [[2-[(metil sulfonil)-amino]-etil]tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[(2-formamido etil)- tio]-fenila, uma 2-cloro-4-[[2-[(triflúoracetil)-amino]etil]tio]-fenila, uma 2-cloro- 4-[[2-[(ciclopropil carbonil)-amino]-etil]-tio]-fenila; - R4 representa um átomo de hidrogênio; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, escolhido dentre: 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(4-isopropilbenzil)-2,5-di- hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - 2-(4-terc-butil-benzil)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5-di- hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - 5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[2-flúor-4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; -5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofeníl)-2-(4-isopropilbenzil)-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;5-(4-bromofenil)-2-(4-butil-benzil)-6-(2,4-diclorofenil)-2,5-di- hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[3-flúor-4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; -5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-(triflúor-metóxi)-benzil]-2.5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;5-(4-bromofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona;6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 6-(2,4-diclorofenil)-2-[2-flúor-4-(triflúor-metila)benzil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor- metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 6-(2-clorofenil)-5-[4-cloro-fenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2.5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-metóxi-fenil)-2-[4-[(triflúor-metóxi)- benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 6-(2,4'diclorofenil)-5-[4-metóxi-fenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; 6-(2-clorofenil)-5-[4-flúor-fenil)-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2.5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - 4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,3-di-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridazin-5-il]fenil-3,3,3-tnflúorpropano-1-sulfonato; - 4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-[4- [(triflúor-metil)-tio]-benzil]-2,3-di-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridazin-5-il]-fenil propano-1-sulfonato; - SAR 112753: 6-(4-bromo-2-clorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4- (triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 115935: 6-{2-cloro-4-[(3-hidróxi-propil)tio]-fenil}-5-[4- (metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3- c]piridazin-3-ona; - SAR 118666: 6-(4-bromo-2-clorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-{4- [(triflúor-metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 119436: N-(2-{[3-cloro-4-(5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-{4- [(trifluor-metila)tio]benzil}-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il)- fenil]tio}etil)acetamida; - SAR 119435: 6-{2-cloro-4-[(3-hidróxi-propil)-tio]fenil}-5-[4- (metiltio)-fenil]-2-{4-[(triflúor-metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3- c]piridazin-3-ona; - SAR 15615: 6-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4- (triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SSR 15616: 6-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4- (triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SSR 15617: 6-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-{4- [(triflúor-metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 100912: 6-{2- cloro-4-[2-(dimetil-amino)-etóxi]-fenil}-5-[4- (metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3- c]piridazin-3-ona; - SAR 101384: 6-{2- cloro-4-[2-(metiltio)-etóxi]-fenil}-5-[4- (metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3- c]piridazin-3-ona; - SAR 105567: 6-[2-cloro-4-(metiltio)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2- [4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 105565: 6-[2-cloro-4-(metiltio)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-2- {4-[(triflúor-metila)tio]benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 124030: N-[3-({4-[6-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-2-{4-[(triflúor- metila)benzil]-2,3-di-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridazin-5-il]-fenil}-tio)-propil]- metano-sulfonamida; - SAR 122848: N-{3-[(4-{6-(2,4-dicIorofenil)-3-oxo-2-[4-[(triflúor- metila)benzil]-2,3-di-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridazin-5-il} fenil} tio] propil} metano-sulfonamida; -SAR 137338: 6-{4-[(2-aminoetil)tio]-2-cloro-fenil}-5-[4-[(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 137529: 6-(2-cloro-4-{[2-(dimetil-amino)etil]tio}-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil}-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 139296: 6-(2-cloro-4-{[2-(dietil amino)etil]tio}-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 140308: 6-(2-cloro-4-{[2-(isopropil amino)etil]tio}-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-[4-(triflúor-metila)benzil]-2,5-di-hidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ona; - SAR 139298: N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fenil)tio] etil} metano -sulfonamida; - SAR 140559: N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fe-nil)tio]etil}formamida; - SAR 142061: N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fenil)tio] etil}-2,2,2-triflúor acetamida; - SAR 142062: N-{2-[(3-cloro-4-{5-[4-(metiltio)-fenil]-3-oxo-2-[4-[(triflúor-metila)benzil]-3,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridazin-6-il} fenil)tio] etil} ciclo propano carboxamida; assim como seus sais de adição, seus hidratos ou seus solvatos.
11. Processo de preparação dos compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se fazer reagir, em presença de uma base, um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 104</formula> em que R2, R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fórmula (I) com um composto da fórmula: Y-CH2-R1 (III) em que R1 é tal como definido para um composto da fórmula (I), na reivindi- cação 1, e Y representa um grupo de partida, escolhido dentre um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi ativado, tal como um grupo metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato ou triflato.
12. Composto de fórmula: (Copiar fórmula da página 95 do origi- nal) na qual: -R2 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq, um grupo OAIq, um grupo S(O)nAIq ou um grupo OS(O)nAIq; - R3 representa uma fenila não-substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, uma hidróxi, um grupo Alq, um grupo OAIq, um grupo S(O)nAIq ou um grupo OS(O)nAIq; - R4 representa um átomo de hidrogênio ou uma (C-i-C4)alquila, um (C1-C4JaIcoxi, uma hidróxi; - n representa 0,1 ou 2; - alquila representa uma (C1-C4) alquila não-substituída ou subs- tituída uma ou várias vezes por um átomo de flúor.
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto da fórmula (I).
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
15. Utilização de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de um medica- mento para o tratamento ou a prevenção das doenças nas quais os recepto- res CB1 são implicados.
16. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de as doenças serem distúrbios psiquiátricos, a dependência e libe- ração da dependência de uma substância, cognitivos, os transtornos da a- tenção e do sono, as doenças neurodegenerativas agudas e crônicas.
17. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de as doenças serem as alterações do metabolismo, da apetência, do apetite, a obesidade, o diabetes de tipo II, a síndrome metabólica, a disli- pidemia.
18. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de as doenças serem a dor, a dor neuropática, a dor induzida pelo tratamento anticancerígeno.
19. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de as doenças serem as alterações gastrointestinais, os vômitos, as diarréias, a úlcera, as doenças do fígado.
20. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de as doenças serem as do sistema imunitário, artrite reumatoide, a desmielinização, a esclerose em placas, as doenças inflamatórias.
21. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de as doenças serem o Mal de Alzheimer, de Parkinson, a esquizo- frenia, as alterações cognitivos, o diabetes, a obesidade, a síndrome meta- bólica e a liberação tabágica.
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