BRPI0710741A2 - derivado de amino metil piridina, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

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BRPI0710741A2
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Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
Lionel Barre
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADO DE AMINO METIL PIRIDINA, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se a compostos correspondentes à fórmula: (I) na qual: Z representa um grupo N(R~ 3~)XR~ 4~, N(R~ 3~)COOR~ 5~ ou O- CON(R~ 3~)R~ 5~; x representa um grupo -CO-, - S0~ 2~-, -CON(R~ 6~)- ou -CSN(R~ 6~)-; - R~ 1~ e R~ 2~ representam cada um independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um (C~ 1~,-C~ 7~)alquila ou juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico saturado ou insaturado; - R~ 3~ e R~ g~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C~ 1~-C~ 4~) alquila; - representa: um grupo (C~ 3~-C~ 10~) alquila/ um radical carbocíclico; um radical heterocíclico; um indolila; um tetra-hidronaftalenila, um naftalenila; um benzotiofenila ou um benzorrurila; um fenila, um benzodioxila; um fenóxi metileno 1-fenóxi etileno; um fenil ciclopropila; R~ 5~ representa um fenila; A~ 1~ e Ar~ 2~ representa cada um independentemente um do outro um fenila não substituído ou substituído; n representa 0,1 ou 2; Alq representa um grupo (C~ 1~-C~ 7~)alquila; no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato ou de solvato.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADODE AMINO METIL PIRIDINA, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTI-VA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se aos derivados de amino metil piri-dina, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação em terapêutica.
O pedido de patente internacional WO 03/082191 descreve deri-vados de piridina de fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual os substituintes η a r7 têm diferentes valores.
A patente US 5 916 905 descreve derivados de piridina de fór-mula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual R3 e R4 podem representar um grupo arila e R2 pode representar umgrupamento alquil carbonil amino alquila.
O pedido de patente WO 2002/055502 descreve compostos defórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
O pedido de patente WO 2006/113 704 descreve compostos defórmula:<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual B pode representar um átomo de nitrogênio, AeC representandoátomos de carbono.
O pedido de patente WO 2004/111 034 descreve dos derivadosde pirazina de fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Esses compostos são descritos como sendo moduladores dosreceptores CB1.
O pedido de patente WO 2006 042 955 descreve os derivados de piridinaantagonistas dos receptores CB1 aos canabinóides, de fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
Foram descobertos então novos derivados de amino metil piridi-na que possuem propriedades antagonistas dos receptores CB1 dos canabi-nóides localizados no nível central e/ou periférico.
A presente invenção tem por objeto compostos correspondentesà fórmula:<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
- Z representa um grupo N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou O-CON(R3)R5;
- X representa um grupo -CO-, - SO2-, -COM(R6)- ou -CSN(R6)-;
- Ri e R2 representam cada um independentemente um do outroum átomo de hidrogênio ou um (C1-C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o áto-mo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclicosaturado ou insaturado, de 3 a 8 cadeias que podem conter um ou váriosoutros heteroátomos escolhidos dentre um átomo de oxigênio, de enxofre oude nitrogênio, esse radical sendo não-substituído ou substituído por um ouvários grupos (C1-C4)alquila;
- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4);
- R4 representa:
* um grupo (C3-C10) alquila não-substituído ou substituído por umgrupo CF3;
* um radical carbocíclico não-aromático em (C3-C12)1 não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes idênticos oudiferentes escolhidos dentre um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometi-la, (C1-C4)alcóxi, trifluro metóxi, trifluorometiltio, (C1-C4)alquiltio, ciano;
* um radical heterocíclico de 3 a 8 átomos oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado ou insaturado, não-substituído ou substituído porum ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre um áto-mo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (C1-C4) alquiltio, ciano, nitro ou porum grupo oxo;
*um indolila não-substituído ou substituído por um átomo de ha-logênio ou por um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (CrC4)alquiltio, ciano, nitro;
* um tetra-hidronaftalenila; uma naftalenila;
* um benzotiofenila ou um benzofurila;
* um fenila não-substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo dehalogênio, um grupo (Ci-C4)alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila,(CrC4)alcóxi, (Ci-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (CrC4)alcanoíla,fenila, um grupamento S(O)nAIq1 OS(O)nAIq ou NR7R8;
* um benzodioxila;
* um fenóxi metileno, um 1- fenóxi etileno, os grupos fenila sen-do não-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo(C1-C4) alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupa-mento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8; os grupos metileno ou etileno sendonão-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um grupo (C1-C4)alquila ou por um (C3-C7)cicloalquila;
* um fenil ciclopropila, o grupo fenila sendo não-substituído ousubstituído uma ou várias vezes por substituintes idênticos ou diferentes,escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluo-rometila, trifluorometóxi, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, (CrC4)alquiltio, trifluorome-tiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupamento S(O)nAIq,OS(O)nAIq ou NR7R8;
* um (CrC2)alquileno substituído por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes escolhidos dentre:
(I) um radical carbocíclico não-aromático em C3-C12 não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4)alquila;
(II) um fenila não-substituído ou substituído por um ou váriossubstituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halo-gênio, um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (C1-C4)alcanoíla, ciano, nitro, fe-nila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;(III) um radical heterocíclico de 3 a 8 átomos, oxigenado, sulfu-rado ou nitrogenado, saturado ou insaturado não-substituído ou substituídopor um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre umátomo de halogênio, um grupo (Ci-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (CrC^alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (CrC4)alquiltio, ciano, nitro;
além disso, quando X representa um grupo -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 pode representar um grupo (CrC6)alcanoíla ou um grupo ben-zoíla ou benzil carbonila, o grupo fenila desses grupos sendo não-substituídos ou substituído por substituintes, idênticos ou diferentes, escolhi-dos dentre um átomo de halogênio, um grupo (CrC4)alquila, trifluorometila,trifluorometóxi, hidroxila, (CrC4)alcóxi, (CrC4)alquiltio, trifluorometiltio, cia-no, nitro, (C1-C4JaIcanoiIa, fenila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ouNR7R8;
- R5 representa um fenila não-substituído ou substituído uma ouvárias vezes por substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre umátomo de halogênio ou um grupo (CrC4)alquila, trifluorometila, trifluorometó-xi, ciano, nitro, (CrC4)alcóxi, (Ci-C4)alquiltio, trifluorometiltio, um grupamentoS(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC4)alquila;
- ou R4 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são liga-dos constituem um radical heterocíclico de 3 a 8 átomos, contendo ou nãoum segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de oxigênio, de enxo-fre ou de nitrogênio, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes porum grupo (Ci-C4)alquila; um grupo (Ci-C4)alcanoíla; um grupamento NR7R8ou CONR7R8; um grupo fenila não-substituído ou substituído uma ou váriasvezes por um átomo de halogênio, um grupo (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi outrifluorometila, (CrC4)alquiltio, trifluorometóxi, trifluorometiltio ou um grupa-mento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;
- R7 e R8 representam cada um independentemente um do outroum átomo de hidrogênio, um grupo (C-i-C4)alquila ou R7 e R8 juntos com oátomo de nitrogênio ao qual são ligados, constituem um radical heterocíclicosaturado de 4 a 8 átomos podendo conter um outro heteroátomo escolhidodentre um átomo de nitrogênio, de oxigênio ou de enxofre;
- Ari e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio, umgrupo (Ci-C6)alquila, (CrC6)alcóxi, (CrC6)alquiltio, trifluorometila, trifluoro-metóxi, trifluorometiltio, ciano, nitro ou um grupamento S(O)nAIq1 OS(O)nAIqou NR7R8;
- η representa O, 1 ou 2;
- Alq representa um grupo (CrC7)alquila;no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
A presente invenção é particularmente relativa aos compostosde fórmula (I) na qual:
- Z representa um grupo N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou Ο-CON(R3)R5;
- X representa um grupo -CO-, - SO2-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)-;
- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outroum átomo de hidrogênio ou um (CrC7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomode nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico satura-do ou insaturado, de 3 a 8 cadeias que podem conter um ou vários outrosheteroátomos escolhidos dentre um átomo de oxigênio, de enxofre ou denitrogênio, esse radical sendo não-substituído ou substituído por um ou vá-rios grupos (Ci-C^aIquiIa;
- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC4)alquila;
- R4 representa:
* um grupo (C3-Ci0)alquila não-substituído ou substituído por umgrupo CF3;
* um radical carbocíclico não-aromático em (C3-Ci2), não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes idênticos oudiferentes escolhidos dentre um grupo (CrC4)alquila, hidroxila, (CrC4)alcóxi,(CrC4)alquiltio, ciano;* um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos oxigenado, sulfüradoou nitrogenado, saturado ou insaturado, não-substituído ou substituído porum ou vários substituintes, idênticos ou diferentes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4JaIquiIa, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, (C1-C4)alquiltio, ciano, nitro;
* um indolila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio ou por um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, (C1-C4)alquiltio, ciano, nitro;
* um tetra-hidronaftalenila -1 ou -2; um naftalenila -1 ou -2;
* um benzotiofenila ou benzofurila;
* um fenila não-substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo dehalogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila,(C1-C4)alcóxi, (CrC4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (CrC4)alcanoíla,fenila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;
* um benzodioxila;
* um fenóxi metileno, um 1-fenóxi etileno, os grupos fenila sendonão-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por substituintes, idênticos ou diferentes escolhido dentre um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8; os grupos metileno ou etileno sendonão-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um grupo (C1-C4)alquila ou por um (C3-C7) cicloalquila;
* um fenilciclopropila, o grupo fenila sendo não-substituído ousubstituído uma ou várias vezes por substituintes idênticos ou diferentes es-colhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorome-tila, trifluorometóxi, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio,ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ouNR7R8;
* um (C1-C2)alquileno substituído por um ou dois substituintesidênticos ou diferentes, escolhidos dentre:(I) um radical carbocíclico não-aromático em C3-C12 não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4)alquila;
(II) um fenila não-substituído ou substituído por um ou váriossubstituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halo-gênio, um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (CrC4)alcanoíla, ciano, nitro, fenila, um grupamento S(O)nAIq1 OS(O)nAIq ou NR7R8;
(III) um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfu-rado ou nitrogenado, saturado ou insaturado, não-substituído ou substituídopor um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre umátomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, (C1-C4)alquiltio, ciano, nitro;
além disso, quando X representa um grupo -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 pode representar um grupo (C1-C6)alcanoíla ou um grupo ben-zoíla ou benzil carbonila, o grupo fenila desses grupos sendo não-substituídoou substituído por substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentreátomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluorometóxi,hidroxila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;
- R5 representa um fenila não-substituído ou substituído uma ouvárias vezes por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre umátomo de halogênio ou um grupo(C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluorometó-xi, ciano, nitro, (C1-C4) alcóxi,(C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, S(O)nAIq,OS(O)nAIq ou NR7R8;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila;
- ou R4 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são liga-dos constituem um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, contendo ou nãoum segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de oxigênio, de enxo-fre ou de nitrogênio, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes porum grupo (CrC4)alquila; um grupo (CrC4)alcanoíla; um grupamento NR7R8ou CONR7R8; um grupo fenila não-substituído ou substituído uma ou váriasvezes por um átomo de halogênio, um grupo (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi outrifluorometila, (CrC^alquiltio, trifluorometóxi, trifluorometiltio ou um grupa-mento OS(O)nAIq, OS(O)nAIq ;
- R7 e R8 representam, cada um, independentemente um do ou-tro um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C4JaIquiIa ou R7 e Re juntos como átomo de nitrogênio ao qual são ligados, constituem um radical heterocícli-co saturado de 4 a 8 átomos podendo conter um outro heteroátomo escolhi-do dentre um átomo de nitrogênio, de oxigênio ou de enxofre;
- Ar1 e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio, umgrupo (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorome-tiltio, ciano, nitro ou um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq;
- η representa O, 1 ou 2;
- Alq representa um grupo (CrC4)alquila;no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvatos.
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, distin-guem-se:
- os compostos de fórmula (IA) na qual Z representa um grupo -N(R3)COR4 e Ri a R4, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I);
- os compostos de fórmula (IB), na qual Z representa um grupo -N(R3)SO2R4 e Ri a R4, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I);
- os compostos de fórmula (IC) na qual Z representa um grupo -N(R3)CON(R6)R4 e R1 a R4, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I):
- os compostos de fórmula (ID) na qual Z representa um grupo -N(R3)CSN(R6)R4 e R1 a R4, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I);
- os compostos de fórmula (IE) na qual Z representa um grupo -N(R3)COOR5 e R1 a R4, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I);
- os compostos de fórmula (IF) na qual Z representa um grupo -O-CO-NR3R5 e R1 a R4, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I).
Mais particularmente, a presente invenção se refere aos com-postos de fórmula:<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual:
- X representa um grupo -CO-, - SO2- ou -CON(R6)-;
- Ri e R2 são tais como definidos para (I);
- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC4)alquila;
- R4 representa:
- um grupo (C3-C10) alquila;
- um radical carbocíclico não-aromático em (C3-C12), não-substituído ou substituído um ou várias vezes por um grupo (CrC4)alquila;
- um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado ou insaturado, não-substituído ou substituído porum ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um á-tomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (CrC^alcóxi, trifluorometóxi, (C1-C4)alquiltio, ciano, nitro;
- um indolila não-substituído ou substituído sobre o átomo denitrogênio por um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila ou um grupo(C1-C4)alcóxi;
- um fenila não-substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre um átomo de ha-
logênio, um grupo (C1-C4) alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, (C1-C4) al-cóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, (C1-C4)alcanoíla, fenila ou umgrupamento S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;
- um benzila não-substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre um átomo de ha-logênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluro metóxi, trifluorometil-tio, (C1-C4)alcóxi, ciano, fenila ou um grupamento S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila;- ou R4 e Re juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são liga-dos constituem um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, contendo ou nãoum segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de oxigênio, de enxo-fre ou de nitrogênio, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por
um grupo (Ci-C4)alquila; um grupo (Ci-C4)alcanoíla; um grupamento NR7R8ou CONR7R8; um grupo fenila não-substituído ou substituído uma ou váriasvezes por um átomo de halogênio, um grupo (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi outrifluorometila;
- R7 e R8 representam cada um independentemente um do outroum átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C4)alquila ou R7 e R8 juntos com oátomo de nitrogênio ao qual são ligados, constituem um radical heterocíclicoescolhidos dentre piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, N-metil piperazinila,azepinila ou morfolinila;
- Ari e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio, umgrupo (Ci-C6)alquila, (CrC6)alcóxi, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluoro-metóxi, ou um grupamento S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;
- η representa 0,1 ou 2;
- Alq representa um grupo (Ci-C4)alquila;
no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
Mais particularmente, a presente invenção se refere aos com-postos de fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual:
- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outro
um (C1-C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical dentre azeridinila, azetidinila, pirrolidinila, pipe-ridinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila, imidazolila,pirazolila, tetrazolila, triazolila;
- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um metila;
- R4 representa:
* um (C5-C10)alquila;
* um (C5-C7)cicloalquila não-substituído ou substituído uma ouvárias vezes por um metila;
* um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado, não-substituído ou substituído uma ou várias ve-zes por um metila;
* um fenila substituído uma ou várias vezes por um átomo de halogênio ou grupos escolhidos independentemente dentre um grupo trifluo-rometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio,SO2AIq ou OSO2AIq;
- Ar1 e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila substituído por um ou dois substituintes escolhidos independen-temente dentre um átomo de halogênio e um grupo metóxi, metiltio, trifluo-rometiltio, trifluorometóxi, SO2AIq, OSO2AIq;no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
Mais particularmente, a presente invenção é relativa aos com-postos de fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual:
- Ri e R2 representam cada um independentemente um do outroum (C1-C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical escolhido dentre azeridinila, azetidinila, pirroli-dinila, piperidinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila,imidazolila, pirazolila, tetrazolila, triazolila;
- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um metila;
- R4 representa:
* um (C5-Ci0)alquila;
* um (C5-C7)cicloalquila não-substituído ou substituído uma ouvárias vezes por um metila;
* um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado, não-substituído ou substituído uma ou várias ve-zes por um metila;
* um fenila substituído uma ou várias vezes por grupos escolhi-dos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo trifluoro-metila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (CrC4)alcóxi, (CrC4)alquiltio, SO2AIqou OSO2AIq;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um metila;
- Ar1 e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila substituído por um ou dois substituintes escolhidos independen-temente dentre um átomo de halogênio e um grupo metóxi, metil tio, trifluo-rometiltio, trifluorometóxi, SO2AIq, OSO2AIq;no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á-tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma deenantiômeros ou diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisôme-ros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas,fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de base oude sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen-te aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purifi-cação ou isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem também parte dainvenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a formade hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com-binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvato. Esseshidratos ou solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, entende-se por:
- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um
iodo;
- um grupo (CrC4)alquila ou respectivamente (C1-C6)alquila, (CrC7)alquila, (C3-C10)alquila, (C5-C10)alquila: um grupo alifático saturado linearou ramificado, em (C1-C4), ou respectivamente em (C1-C6), (C1-C7)1 (C3-C10)
ou (C5-C10). A título de exemplo, podem-se citar os grupos metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, hexila, 1-etil propila, 1-propil butila, 2-propil pentila, 5-metil nonila, 4-metil-heptila, 4-metil-2,6-dimetil-heptila etc;
- um grupo (C1-C4)alcóxi ou respectivamente (C1-C6)alcóxi: umradical O-alquila no qual o grupo alquila é tal como definido anteriormente.
Os radicais carbocíclicos não-aromáticos em C3-C12 compreen-dem os radicais mono ou policíclicos, condensados ou pontados. Os radicaismonocíclicos incluem os cicloalquilas por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila; o ciclohexila e o ciclopentila20 sendo preferidos. Os radicais di- ou tricíclicos condensados, pontados ouespirânicos, incluem, por exemplo, os radicais norbornila, bornila, isobornila,noradamantila, adamantila, espiro[5.5] undecanila, biciclo[2.2.1]heptila, bici-clo [3.2.1] octila; biciclo [3.1.1] heptila.
Os radicais heterocíclicos nitrogenados de 3 a 8 cadeias consti-tu idas por dois substituintes juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados compreendem os radicais saturados, tais como azeridinila, azetidini-la, pirrolidinila, piperidila, per-hidroazepinila, per-hidroazocinila; os radicaissaturados ou insaturados contendo, além disso, um segundo heteroátomoescolhido dentre um átomo de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio, taiscomo imidazolidinila, pirazolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, i-midazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila,tiazolila. Os radicais heterocíclicos nitrogenados insaturados de 3 a 8 cadei-as compreendendo, além disso, um ou vários heteroátomos compreendemimidazolila, pirrolila, pirazolila isotiazolila, isoxazolila.
Os radicais heterocíclicos de 3 a 8 átomos oxigenados, sulfura-dos ou nitrogenados, saturados ou insaturados, compreendem, em particu-lar, furila, tetrahidrofurila, tienila, pirrolila.
Particularmente, distinguem-se os compostos de fórmula (IA) naqual:
- Z representa um grupo NHCOR4;
- Ri E R2 representam cada um independentemente um do outroum (Ci-C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical escolhido dentre azeridinila, azetidinila, pirro-lidinila, piperidinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila,imidazolila, pirazolila, tetrazolila, triazolila;
- R4 representa um grupo 2-propil pentila, 1-propil butila, 5-metilnonila, 4-metil heptila, 4-metil-2,6-dimetil heptila, um grupo ciclopentila, te-trametilciclopentila, ciclohexila, tetrahidrofuranila, pirrolidinila, 1,1,4,4-tetrametil ciclopentila, 2,2,5,5-tetrametil furanila, 2,2,5,5-tetrametil pirrolidini-la, um grupo fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogê-nio, um trifluorometila, um trifluorometóxi, um trifuoro metil tio, ou por umgrupamento SO2AIq ou OSO2AIq;
- e/ou Ari e Ar2 representam, cada um, independentemente umdo outro um fenila substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhi-dos independentemente dentre um átomo de cloro, de bromo ou um grupometóxi ou metiltio;
no estado de base ou de seus sais de adição, assim como no estado de hi-dratos ou soIvatos.
Distinguem-se também os compostos de fórmula (IC) na qual:
- Z representa um grupo -NHCONHr4;
- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outroum (Ci-C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical escolhido dentre azeridinila, azetidinila, pirroli-dinila, piperidinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila,imidazolila, pirazolila, tetrazolila, triazolila;
- R4 representa um grupo ciclohexila, um grupo fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio, por um grupo metóxi,trifluorometila, trifluorometóxi ou trifluorometiltio;
- Ar1 e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substi-tuintes escolhidos independentemente dentre um átomo de cloro, de bromo,um grupo metóxi ou metiltio;
no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
Dentre os compostos descritos da invenção, podem-se notada-mente citar os seguintes compostos:
N-{[6-(4-cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (pirrolidin -1- il metil)piridin -3- il] metil} -4- (trifluorometóxi) benzamida;
N-{[6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (tetrazol -2- il metil)piridin -3- il] metil} -4- (trifluorometil) benzamida;
N-{[6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- [1,2,4] triazol -1- ilmetil - piridin -3- il] metil} -4- (trifluorometil) benzamida;
N-{[6-(4-cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (pirrolidin -1- il metil)piridin -3- il] metil} -2- propil pentanamida;
N-{[6-(4-cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (pirrolidin -1- il metil)piridin -3- il] metil} -4- ((trifluorometil) tio) benzamida;
N-{[6-(4-cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (piperidin -1- il] me-til) piridin -3- il] metil} -A- (trifluorometóxi) benzamida;
N-{[6-(4-cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (morfolin -4- il] metil) piridin -3- il] metil} -A- (trifluorometóxi) benzamida;
N-{[6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- pirazol -1- il] metil)piridin -3- il] metil} -A- (trifluorometóxi) benzamida;
no estado de bases ou de sais de adição, assim como no estadode hidrato ou de solvato.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos defórmula geral (I) na qual Z representa um grupo N(R3)XR4 ou N(R3)COOR5,de acordo com o processo, caracterizado pelo fato de se tratar um compos-to de fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual os substituintes Ri a R3 e Ar-ι, Ar2 são tais como definidos para (I):
- seja por um ácido de fórmula R4CO2H (III) na qual R4 é tal co-mo definido por (I), ou por um derivado ativado desse ácido, quando se devepreparar um composto de fórmula (IA), na qual X representa um grupo -C0-;
- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula R4SO2HaI (IV),na qual R4 é tal como definido para (I) e Hal representa um átomo de halo-gênio, preferencialmente o cloro, quando se deve preparar um composto defórmula (IB), na qual X representa um grupo - SO2-;
- seja por um isocianato de fórmula R4-N = C = O (VII), na qualR4 é tal como definido para (I), para preparar um composto de fórmula (IC),na qual X representa um grupo -CONH-;
- seja por um isotiocianato de fórmula R4-N=C=S (VII bis), naqual R4 é tal como definido acima para (I) para preparar um composto defórmula (ID), na qual X representa um grupo -CSNH-;
- seja por um halogeneto de arilóxi carbonila de fórmula HaICO-OR5, na qual R5 é tal como definido por um composto de fórmula (I), quandose deve preparar um composto de fórmula (IE), na qual Z representa umgrupo N(R3)COOR5.
Alternativamente, pode-se tratar um composto de fórmula (II), talcomo definido acima, por um halogeneto de arilóxi carbonila de fórmula Hal-COOR5 na qual R5 é tal como definido para (I) para formar um composto in-termediário de fórmula:<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual os substituintes Ri a R5 são tais como definidos para (I), que se trataem seguida por uma amina de fórmula R4R6NH (VI), na qual R4 e R6 sãotais como definidos para (I), quando se deve preparar um composto de fór-mula (IC)1 na qual X representa um grupo -CON(R6)-.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (IF) naqual Z representa um grupo OCONHR5 são preparados por um processo,caracterizado pelo fato de se tratar um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
por um isocianato de fórmula R5-N = C = O.
Se for o caso, pode-se preparar um composto de fórmula (I), naqual R3 e/ou R6 representa um (CrC4)alquila por alquilação de um compos-to de fórmula (I), na qual Rse R6 é um átomo de hidrogênio, pelos métodosdesconhecidos do técnico.
Eventualmente, transforma-se o composto de fórmula (I): (IA),(IB), (IC), (ID), (IE) ou (IF) assim obtido em um de seus sais de adição a umácido.
Quando do preparo de um composto de fórmula (IA), na qual Xrepresenta um grupo -CO-, pode-se utilizar um derivado ativado do ácido defórmula (III), tal como um cloreto de ácido ou um ácido ativado pelo N,N-diciclo-hexil carbodiimida ou pelo hexafluorofosfato de benzotriazol -1- ilóxi-tris (dimetil amino) fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol -1- ilóxi-tris (pirrolidino)fosfônio (PyBOP) ou o tetrafluoroborato de 2- (1H- benzo tria-zol -1- il) -1,1,3,3- tetrametil urônio (TBTU).Quando do preparo de um composto de fórmula (IB), na qual Xrepresenta um grupo -S02-, a reação é feita em presença de uma base, talcomo a trietilamina ou a diisopropil etil amina, em um solvente, tal como odicloro metano ou o tetrahidrofurano, e a uma temperatura compreendidaentre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (IV) estão disponíveis no comércio oudescritos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que sãoaí descritos, tais como em J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; j. Am.Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239;EP0469 984; W095/18105.
Por exemplo os compostos de fórmula (IV) podem ser prepara-dos por halogenação dos ácidos sulfônicos correspondentes ou de seussais, por exemplo de seus sais de sódio ou de potássio. A reação é feita empresença de um agente halogenante, tal como o oxicloreto de fósforo, o clo-reto de tionila, o tricloreto de fósforo, o tribrometo de fósforo ou o pentaclore-to de fósforo, sem solvente ou em um solvente, tal como um hidrocarbonetohalogenado ou o N,N- dimetil formarnida e a uma temperatura compreendidaentre-10°C e 200°C.
Os halogenetos de arilóxi carbonila úteis no preparo de um com-posto de fórmula (V) são conhecidos ou preparados por métodos conheci-dos.
Os compostos de fórmula (II) são preparados, de acordo com oesquema reacional a seguir:
Esquema 1<formula>formula see original document page 21</formula>
Alq representa um (CrC4)alquila ou um benzila.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Na etapa a<\, utiliza-se um agente redutor tal como o LiAIH4 paratransformar o éster de fórmula (VI) em álcool de fórmula (VII).
Na etapa bi, o composto de fórmula (VII) portando um grupo hi-dróxi metila é encaixado em uma reação de Mitsunobu em presença de fta-lamida para dar um composto de fórmula (VIII) que, tratado pelo hidrato dehidrazina, no decorrer de uma última etapa Ci, leva ao composto (II) espera-do.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados de acordocom o esquema reacional a seguir:
Esquema 2<formula>formula see original document page 22</formula>
A bromação da etapa a2 é realizada pela N- bromo-succínimida(NBS) em presença de AIBN e de peróxido de benzoíla, sob irradiação UVem um solvente, tal como o CCI4 obtém-se um derivado dibromado (XI) e umderivado monobromo (XII).
Na etapa b2, trata-se o derivado monobromado pela aminaHNR1R2 em presença de uma base tal como a trietil amina em um solvente,tal como a acetonitrila para se obter o composto de fórmula (VI).
Na etapa c2, a hidrólise do derivado dibromado é realizada pelonitrato de prata em presença de acetato de sódio, em um solvente, tal comouma mistura água/THF.
Na etapa d2, trata-se por uma amina de fórmula HNRiR2 empresença de NaBH(OAc)3 para se obter o composto de fórmula (VI).
Os compostos de fórmula (X) são preparados segundo métodosconhecidos, tais como aqueles descritos em WO 03/082191 e WO2005/00817.
Os compostos de fórmula (VII) podem também ser preparadossegundo o esquema reacional a seguir:Esquema 3
<formula>formula see original document page 23</formula>
Na etapa a3, a saponificação é feita em meio básico, por exem-plo em presença de potassa. Em seguida, a etapa de b3 é realizada em pre-sença de um agente redutor, por exemplo BH3.
A esterificação pelo cloreto de benzoíla (c3) permite proteger afunção álcool.
Na etapa d3, utiliza-se um agente oxidante, tal como o ácido me-tacloro perbenzóico para preparar o derivado piridina N-óxido de fórmula(XVII), depois por uma redisposição (segundo B.H. Lipshutz et al., Tetrahe-ron, 1998, 54, 6999-7012), a ação de cloreto de benzeno-sulfonila permite oderivado clorado de fórmula (XVIII) a partir do qual podem ser preparadoscompostos de fórmula (VII) diferentemente substituídos sobre a função amina.
Os compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual:
- R1 a R3, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I), são novos econstituem um aspecto posterior da presente invenção.Os compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual:
- R1 a R2, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I), são novos econstituem um aspecto posterior da presente invenção.
Os compostos de fórmula (VII) são preparados a partir dos com-postos de fórmula (VI), conforme indicado no esquema I, ou a partir doscompostos de fórmula (XVIII), conforme indicado no esquema 3.
De acordo com a presente invenção, quando o grupamentoNRiR2 é sensível aos agentes redutores, pode-se também preparar umcomposto de fórmula geral (I), na qual Z representa um grupo N(R3)XR4 porum processo caracterizado pelo fato de:
a) se tratar um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 25</formula>
na qual os substituintes An, Ar2 e R3 são tais como definidos para (I):
- seja por um ácido de fórmula R4CO2H (III), na qual R4 é tal co-mo definido para (I), ou por um derivado ativado desse ácido;
- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula R4SO2HaI (IV),na qual R4 é tal como definido para (I) e Hal representa um átomo de halo-gênio, preferencialmente o cloro;
- seja por um isocianato de fórmula R4-N = C = O (VII), na qualR4 é tal como definido para (I);
- seja por um isotiocianato de fórmula R4-N = C = S (VII bis), naqual R4 é tal como definido acima para (I);
b) se tratar um composto assim obtido de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
por um agente desalquilante, tal como BBr3 ou o ácido bromídrico.
c) se tratar o composto assim obtido de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
por uma amina de fórmula HNR1R2.
A etapa c) pode ser realizada por uma reação de Mitsonobu porexemplo em presença de dietilazodicarboxilato e de trifenil fosfina.Pode-se também preparar intermediariamente um composto de formula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
na qual L representa um grupo de partida e efetuar em seguida uma substi-tuição por uma amina HNR1R2 por métodos conhecidos do técnico, para seobter o composto de fórmula (I). Este último processo é particularmente a-propriado para preparar um composto de fórmula (IA), (IB)1 (IC) ou (ID), naqual NR1R2 representa um radical tetrazolila, triazolila.
Os compostos de fórmula (XX) são preparados segundo o pro-cesso descrito na patente internacional WO 2006/042 955.
Os Exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e fazemapenas ilustrar a presente invenção.
Nos preparos e nos exemplos, são utilizadas as seguintes abre-viaturas:
AcOEt: acetato de etila
AcONa: acetato de sódio
AIBN: 2,2'- Azobis (2-metilpropionitrila)
APTS: ácido para tolueno sulfônico
DCM: diclorometano
DEAD: dietil azo dicarboxilato
Solução de tampão pH = 2: solução de 16,66 g de KHSO4 e32,32 g K2SO4 em 1 litro de água.
DMSO: dimetil sulfóxidoDIPEA: diisopropil etil aminaDMF: N,N- dimetil formamidaEt2O: éter: éter dietílico
Éter clorídrico a 2N: solução de ácido clorídrico a 2N no éterdietílico.
Éter iso: éter diisopropílico
NaBH(OAc)3: triacetóxi boro-hidreto de sódio
NaHMDS: hexametileno disilazano de sódio
NBS: N-bromo-succinimida
PyBOP: hexafIuorofosfato de benzotriazol -1- ilóxi tris (pirrolidi-no) fosfônio
TA: temperatura ambiente
TBTU: tetrafluoroborato de 2- (1H- benzo triazol -1- il) ilóxi tris(pirrolidino) fosfônio
TEA: trietil amina
THF: tetrahidrofurano
Os compostos, de acordo com a invenção, são analisados poracoplamento LC/UV/MS (cromatografia líquida/detecção UV/espectrometriade massa). Mede-se o pico molecular (MH+) e o tempo de retenção (tr) emminutos (min)
Condições A:
Utiliza-se uma coluna Symmetry Waters® C18, comercializadapor Waters, de 2,1 χ 30 mm, 3,5 pm, à temperatura ambiente, vazão 0,4ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: 0,005 % de ácido trifluoroacético(TFA) na água
- solvente B: 0,005 % de TFA ná acetonitrila.
Gradiente: A percentagem de solvente B varia de 0 a 90 % em10 minutos com um patamar a 90 % de B durante 5 minutos.
A detecção UV é feita entre 210 nm e 220 nm e a detecção demassa em modo ionização eletrospray (ESI) positivo, à pressão atmosférica.Condições B:
Utiliza-se uma coluna Symmetry Waters® C18, comercializadapor Waters, de 2,1 χ 30 mm, 3,5 pm, à temperatura ambiente, vazão 0,4ml/minuto.
O purificador é composto, conforme a seguir:- solvente A: 0,005 % de ácido trifluoroacético(TFA) na água
- solvente B: 0,005 % de TFA na acetonitrila.
Gradiente: A percentagem de solvente B varia de 0 a 90 % em20 minutos com um patamar a 90 % de B durante 10 minutos.
A detecção UV é feita entre 210 nm e 220 nm e a detecção demassa em modo ionização eletrospray (ESI) positivo, à pressão atmosférica.
Condição C:
Utiliza-se uma coluna Symmetry Waters® C18, comercializadapor Waters, de 2,1 χ 30 mm, 3,5 pm, à temperatura ambiente, vazão 0,4ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: acetato de amônio a 10 mM (pH aproximadamente7)
- solvente B: acetonitrila.
Gradiente: A percentagem de solvente B varia de 0 a 90 % em10 minutos com um patamar a 90 % de B durante 5 minutos.
A detecção UV é feita entre 220 nm e a detecção de massa emmodo ionização eletrospray (ESI) positivo, à pressão atmosférica.
Salvo indicação contrária, as condições A são as condições utili-zadas para LC/MS.
Preparo 1
A) 6-(4-cloro fenil) -2- (dibromo metil) -5- (2,4- dicloro fenil) nico-tinato de etila e 6-(4- cloro fenil) -2- (bromo metil) -5- (2,4- dicloro fenil) nico-tinato de etila.
Coloca-se o 6-(4- cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- metil nico-tinato de etila em solução em 20 ml de CCI4, depois são acrescentados 4,8 gde NBS, 0,69 g de benzoíla peróxido e 0,35 g de AIBN e aquece-se ao reflu-xo sob radiação UV. Ao cabo de uma semana, o meio reacional é concen-trado sob vácuo, depois o resíduo é retomado por 200 ml de DMC. A faseorgânica é lavada por 2 χ 200 ml de água, secada sobre Na2SO4, filtrada elevada a seco para dar 6,12 g do produto bruto. O bruto é purificado 2 vezessobre sílica, purificando-se por ciclo-hexano/AcOEt. Recuperam-se 2 fraçõesprincipais:
* 1,1 g do derivado dibromado;
* 3,42 g do derivado monobromado
LC/MS (Condições B): MH+ = 575,6; tr = 21,84 mn
LC/MS (Condições B): MH+ = 497,8; tr = 21,20 mn
B) 6-(4- cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- formil nicotinato.
Colocam-se 6,4 do composto dibromado obtido na etapa A, 7,8 gde acetato de sódio e 30,25 g de nitrato de prata em 600 ml de misturaTHF/água: (5/1; v/v). Aquece-se ao refluxo durante 24 horas. A reação é tra-tada: o sólido inorgânico é eliminado por filtragem, depois o solvente é eva-porado e o produto é cromatografado sobre sílica, purificando-se por 5 a 12% de AcOEt no ciclo-hexano em 1 hora. As frações purificadas são reunidase concentradas a seco para dar, após secagem, 1,98 g do composto espe-rado.
LC/MS: MH+ = 433,8; tr = 12,02 min
C) 6-(4- cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- pirrolidin -1- il metil)nicotinato de etila.
Colocam-se 1,98 g do composto obtido na etapa B, 0,42 ml depirrolidina e 1,93 g de NaBH(OAc)3 em 45,5 ml de DCM, depois se agita aTA durante 2 horas. O meio é diluído por 50 ml de água destilada, depoisextraído por 100 ml de DCM; a fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtra-da e levada a seco para dar 2,38 g do composto esperado.LC/MS: MH+ = 488,9; tr = 8,46 min
D) 6-(4- cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- pirrolidin -1- il metil)nicotinato de etila.
Colocam-se 3 g do composto monobromado obtido na etapa Aem 100 ml de acetonitrila. São acrescentados 0,50 ml de pirrolidina e 0,92 mlde TEA. Agita-se durante 2 horas a TA. Evaporam-se os solventes, retoma-se por 100 ml de DCM e lava-se com uma solução saturada de NaHCO3.Seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4, filtra-se e evapora-se a seco. Sãoobtidos 2,4 g do composto esperado, idêntico ao produto obtido na etapa C,segundo a análise CCM (cromatografia camada fina).Ε) 6-(4- cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- pirrolidin -1- il metil)piridin -3- il) metanol.
Colocam-se 2,38 g do composto obtido na etapa C em soluçãoem 20 ml de éter, depois são acrescentados 0 0C 0,27 g de LiAIH4 por pe-quenas espátulas. Deixa-se agitar durante 2 horas. O meio é tratado a 0 0C,dilui-se por 100 ml de éter, depois são acrescentados 0,28 ml de água desti-lada, depois 0,28 ml de NaOH a 4N e 0,84 ml de água destilada até a obten-ção de um precipitado. Agita-se a mistura durante 1 hora a TA, depois sefiltra o sólido formado, enxágua-se por 50 ml de DCM, depois 50 ml de Me-OH. O solvente é eliminado por evaporação, depois o resíduo é retomadopor 100 ml de DCM, a fase orgânica é lavada por 100 ml de água destilada,secada sobre Na2SO4, filtrada e levada a seco para dar 1,92 g do compostoesperado.
LC/MS (Condições B): MH+ = 446,9; tr = 11,29 nm
F) 2-(6-(4-cloro fenil) -5- (2,4-dicloro fenil) -2- (pirrolidin -1- il me-til) pirrodin -3- il) metil -1H- isoindol -1,3- (2H) - diona.
Colocam-se 1,92 do composto obtido na etapa precedente, 1,1 gde trifenil fosfina e 0,64 g de ftalimida em 71,5 ml de THF. A -10 0C, são a-crescentados 0,76 g de DEAD, depois se deixa a TA durante 1 noite. O meioreacional é diluído por 200 ml de éter. A fase orgânica é lavada por 100 mlde tampão pH = 2, por 100 ml de uma solução saturada de NaCI, secadasobre Na2SO4, filtrada e levada a seco. São obtidos 5,85 g de produto espe-rado sob a forma bruta. O bruto é purificado sobre sílica, purificando-se comDCM/MeOH de 0 a 3% em 1 hora. As frações contendo o produto purificadosão reunidas e levadas a seco para dar 510 mg do composto esperado.LC/MS: MH+ = 575,9; tr = 8,56 mn
G) 1 -(6-(4-cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (pirrolidin -1- ilmetil) piridin -3- il) metanamina
Colocam-se 0,51 g do composto obtido na etapa precedente e0,09 ml de monohidrato de hidrazina em solução em 8,84 ml de MeOH eleva-se ao refluxo durante 3 horas. O meio reacional é levado a seco, depoisretomado por 100 ml de água destilada e 100 ml de DCM. A fase orgânica élavada com 100 ml de solução saturada de NaHCO3 saturado, e com 100 mlde uma solução saturada de NaCI1 secada sobre Na2SO4, filtrada e levada aseco para dar 423 mg do composto esperado, utilizado, tal qual, na etapaseguinte.
LC/MS: MH+ = 445,9; tr = 6,28 mnPreparo 2
A) Ácido 6-(4- bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- metil nicotí-nico.
Colocam-se 103 g de éster etílico do ácido 6-(4- bromo fenil) -5-(2,4- dicloro fenil) -2- metil nicotínico e 67 g de potassa em 200 ml de etanol.Após 2 horas sob agitação, evapora-se a seco, depois lava-se em Et2O eextrai-se na água. Acidifica-se a fase aquosa e extrai-se o produto com Et2O1depois seca-se sobre Na2SO4, filtra-se e leva-se a solução a seco. São ob-tidos 90 g de ácido esperado.
LC/MS: MH+= 436; tr= 10,95 mn
B) 6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (metil piridin -3- il)metanol.
Diluem-se 171,5 ml de uma solução de BH3 em THF a 1N em200 ml de THF suplementar e aí se acrescentam a 0 0C 30 g do ácido prepa-rado na etapa precedente diluído em THF. Após 12 horas sob agitação àtemperatura ambiente, são acrescentados gota a gota 100 ml de MeOH àtemperatura ambiente. Resfria-se a 0 0C, são acrescentados 100 ml de éterclorídrico, depois se deixa durante 3 horas sob agitação. Evapora-se a seco,lava-se com uma solução de NaHCO3 saturada, depois extraído ao DCM.
Seca-se sobre Na2SO4, filtra-se e leva-se o filtrado a seco para se obterem29 g do composto esperado.
LC/MS: MH+ = 422; tr = 9,71 mn
C) Benzoato de 6-(4- bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (metilpiridin -3- il) metila.
Colocam-se 58 g do composto obtido na etapa precedente, 19,6g de cloreto de benzoíla e 38,1 ml de trietilamina em 200 ml de DCM e dei-xa-se durante 4 horas sob agitação à temperatura ambiente. Lava-se comuma solução saturada de NaHCO3, depois se extrai ao DCM. Seca-se sobreNa2SO4, filtra-se e leva-se a seco o filtrado, para serem obtidos 55 g docomposto esperado.
LC/MS: MH+ = 526; tr = 12,74 mn
D) (6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- metil -1- oxido piri-din -3- il) metilbenzoato.
Colocam-se 55 g do composto obtido na etapa precedente e 72g de ácido metacloro perbenzóico em 200 ml de DCM e deixa-se sob agita-ção à temperatura ambiente, durante 12 horas. Lava-se o meio reacionalcom uma solução saturada de NaHC03, depois com água. Extrai-se ao DCMa fase aquosa e as fases orgânicas reunidas são secadas sobre Na2SO4,depois filtradas e concentradas a seco, para serem obtidos 55 g do compos-to esperado.
LC/MS (Condições C): MH+ = 542; tr = 11,09 mn
E) Benzoato de (6-(4-bromo fenil) -2- (cloro metil) -5- (2,4- diclo-ro fenil) piridin -3- il) metila.
Colocam-se 55 g do composto obtido na etapa precedente diluí-do em 100 ml de tolueno e aquece-se a 80 0C. Depois são acrescentados,em 15 minutos, 35,8 g de cloreto de benzeno sulfonila diluído em 30 ml detolueno e deixa-se durante 72 horas a 80 0C sob agitação. Resfria-se o meioreacional a 0 0C, lava-se com uma solução de HCI a 5%, com uma soluçãosaturada de Na2CO3, depois com água. Extrai-se ao tolueno, seca-se sobreNa2SO4, filtra-se e leva-se a seco o filtrado, para serem obtidos 36 g docomposto esperado.
LC/MS: MH+ = 560; tr = 13,18 mn
F) Benzoato de (6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- ((dietilamino) metil) piridin -3- il) metila.
Colocam-se 6 g do composto obtido na etapa precedente, 2,7 gde dietil amina e 5,9 g de K2CO3 em 100 ml de acetonitrila e deixa-se duran-te 3 horas sob agitação ao refluxo. Evapora-se a seco, lava-se com água,depois se extrai ao DCM. Seca-se sobre Na2SO4, filtra-se, depois se concen-tra a solução a seco para serem obtidos 2,7 g do composto esperado.Preparo 3
Benzoato de (6-(4-bromo fenil) -5- (2,4-dicloro fenil) -2- ((4- metilpiperazin -1- il) metil) piridin -3- il) metila.
Colocam-se 6 g do composto obtido no preparo 2, etapa E, e 1 gde N-metil piperazina em 100 ml de DCM, com 1,49 ml de TEA e deixa-sesob agitação durante 10 horas a 40 0C. Lava-se o meio reacional com águae extrai-se com DCM. Seca-se sobre Na2SO4, filtra-se, depois se concentraa solução a seco para serem obtidos 2,5 g do composto esperado.LC/MS: MH+ = 624; tr = 8,56 mn
Preparo 4
A) Benzoato de (6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (1H-pirazol -1- il metil) piridin -3- il) metila.
Colocam-se 1,45 g de pirazol em 50 ml de THF com 0,85 g deNaH e deixa-se durante 2 horas sob agitação à temperatura ambiente; sãoacrescentados 6 g do composto obtido no preparo 2, etapa E, e deixa-se sobagitação durante 3 horas a 70 0C. Lava-se o meio reacional com água e ex-trai-se com AcOEt. Seca-se sobre Na2SO4, filtra-se, depois se concentra asolução a seco para serem obtidos 3 g do composto esperado.LC/MS: MH+ = 592; tr = 12,49 mn
B) (6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (1H- pirazol -1- ilmetil) piridin -3- il) metanol.
Colocam-se 3 g do composto na etapa precedente e 1,4 g depotassa em 100 ml de etanol e deixa-se durante 1 horas sob agitação àtemperatura ambiente. Evapora-se a seco sobre Na2SO4, filtra-se, depois seconcentra a solução a seco para serem obtidos 3 g do composto esperado.
C) 1-(6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (1H- pirazol -1- ilmetil) piridin -3- il) metanamina.
Esse composto é preparado, seguindo-se o modo operacionaldescrito nas etapas F e G do preparo 1.LC/MS: MH+ = 487; tr = 7,54 mn
A partir dos compostos de fórmula (XIX) obtidos nos Preparos 2e 3, preparam-se os compostos de fórmula (VII), depois os compostos defórmula (II) correspondentes. Esses compostos são descritos nas tabelas I eII a seguir.
Assim, as tabelas que se seguem ilustram as estruturas quími-cas e as propriedades físicas de alguns intermediários de compostos, deacordo com a invenção. Nessas tabelas Me representa um grupo metila.
Tabela I
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<formula>formula see original document page 35</formula>
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Preparo 5
Operando-se conforme o processo descrito em WO 2006/042955, prepara-se:
N-{[6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (metóxi metil) piri-din -3- il] metil} -4- (trifluorometil) benzamida.Exemplo 1: Composto N-1
N-{[6-(4-cloro fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (pirrolidin -1- il metil)piridin -3- il] metil} -4- (trifluorometóxi) benzamida.
Coloca-se o composto obtido na etapa G do preparo 1 em solu-ção no DCM e acrescenta-se a TEA, depois gota a gota 0,14 g de cloreto de4-trifluorometóxi benzeno sulfonila. Deixa-se agitar durante 2 horas a TA. Omeio reacional é diluído por 100 ml de DCM e a fase orgânica é lavada com100 ml de água destilada, depois se seca sobre Na2SO4, filtra-se e leva-se aseco para serem obtidos 450 mg de produto bruto. O bruto é purificado porcromatografia sobre sílica, purificando-se com DCM/MeOH de 0 a 2% em 1hora. As frações contendo o produto purificado são reunidas e levadas a se-co para dar 300 mg do composto esperado sob a forma de base. O produtopurificado é salificado em cloridrato segundo o método-padrão. São obtidos214 mg do dicloridrato esperado.
LC/MS: MH+ = 633,9; tr = 9,03 mn.
Exemplo 2: Composto Nq 26
A) N-{[6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (metóxi metil)piridin -3- il] metil} -4- (trifluorometil) benzamida.
Esse composto é preparado segundo WO 2006/042 955.LC/MS: MH+ = 623; tr = 12,2 mn.
B) N-{[6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (hidróxi metil)piridin -3- il] metil} -4- (trifluorometil) benzamida.
Colocam-se 2 g do composto da etapa precedente em 100 ml deDCM, depois são acrescentados lentamente a -30 0C 12,8 ml de BBr3 emsolução a 1N em DCM. Agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente.O meio é lavado em 200 ml de água e retomado em 100 ml de DCM. A faseorgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e levada a seco. O produto brutoobtido é diluído em 200 ml de dioxano/água (50/50; v/v). Acrescentam-se1,77 g de K2CO3. Agita-se durante 5 horas ao refluxo. Evapora-se a seco.Lava-se o meio reacional com água e extrai-se no DCM. Seca-se sobreNa2SO4, filtra-se e concentra-se o filtrado a seco. O produto bruto é purifica-do por cromatografia sobre sílica, purificando-se com DCM/MeOH de 0 a 3%em 1 hora. O produto purificado é levado a seco para dar 1,5 g do composto esperado.
LC/MS: MH+ = 609; TR = 11,44 mn
C) N-{[6-(4-bromo fenil) -5- (2,4- dicloro fenil) -2- (1H- tetrazol -1-il metil) piridin -3- il] metil} -A- (trifluorometóxi) benzamida.
Colocam-se 0,7 g do composto obtido na etapa precedente, 3,73ml de tetrazol a 3% em solução na acetonitrila, 0,31 g de trifenil fosfina em100 ml de THF. Adicionam-se a 0 0C1 0,22 g de DEAD diluído em 20 ml deTHF. Agita-se durante 3 horas a 0 0C, depois 2 horas a TA. O meio reacionallevado a seco, depois lavado com água é retomado em 100 ml de DCM. Afase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e levada a seco. O produtobruto é purificado por cromatografia sobre sílica, purificando-se comDCM/MeOH de 0 a 1 % em 1 hora. O produto purificado é levado a seco paradar 0,15 g de composto esperado.
LC/MS: MH+= 661; tr = 19,1 mn
A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propri-edades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a inven-ção, preparados a partir dos intermediários descritos acima. Nessa tabela,Me etapa precedente um grupo metila.Tabela
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Os compostos de fórmula (I) possuem uma afinidade muito boain vitro (IC50 < 5.10"7M) para os receptores aos canabinóides CBi, nas condi-ções experimentais descritas por M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters,1994, 350, 240-244).
A natureza antagonista dos compostos de fórmula (I) foi de-monstrada pelos resultados obtidos nos modelos da inibição do adenilato-ciclase conforme descritos em M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995,270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,1996, 278, 871-878 e M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
A interação de um composto, de acordo com a invenção, com osreceptores CB1 presentes no cérebro é determinada no rato com o teste deligação ex vivo do [3H]-CP55940 após uma injeção intravenosa ou uma ad-ministração oral, conforme descrito em M. Rinaldi-Carmona et al. FEBS Let-ters, 1994, 350, 240-244 e M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995,56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004,310, 905-914 e Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310, 905-914.A interação de um composto, de acordo com a invenção com osreceptores CBi presentes na periferia é determinada no rato com o teste dereversão do efeito inibidor do CP55940 sobre trânsito gastrointestinal, apósuma administração oral conforme descrito em M. Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914.
A toxicidade dos compostos de fórmula (I) é compatível com suautilização como medicamento.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invençãotem por objeto por medicamentos para a medicina humana ou veterináriaque compreendem um composto de fórmula (I), ou ainda um solvato ou umhidrato do composto de fórmula (I).
Assim, os compostos, de acordo com a invenção, podem serutilizados no homem ou no animal (notadamente nos mamíferos, incluindode forma não-limitativa os cães, os gatos, os cavalos, os bovinos, os carnei-ros) no tratamento ou na prevenção de doenças, implicando os receptoresaos canabinóides CB1.
Por exemplo e de maneira não-limitativa, os compostos de fór-mula (I) são úteis como medicamentos psicotrópicos, notadamente para otratamento dos distúrbios psiquiátricos, incluindo a ansiedade, depressão, osdistúrbios do humor, a insônia, os distúrbios delirantes, obsessionais, as psi-coses em geral, a esquizofrenia, as alterações do déficit da atenção e dahiperatividade (TDAH) nas crianças hiperquinéticas, assim como para o tra-tamento dos distúrbios ligados à utilização de substâncias psicotrópicas, no-tadamente no caso de um abuso de uma substância e/ou dependência deuma substância, aí compreendida a dependência alcóolica e a nicotínica.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos para o tratamento da enxaqueca, do es-tresse, das doenças de origem psicossomáticas, das crises de ataques depânico, da epilepsia, dos distúrbios do movimento, em particular das disqui-nésias ou do Mal de Parkinson, dos tremores e da distonia.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemtambém ser utilizados como medicamentos no tratamento dos distúrbiosmnésicos, dos distúrbios cognitivos, em particular no tratamento das demên-cias senis, do Mal de Alzheimer, assim como no tratamento dos distúrbios daatenção ou da vigilância. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem serúteis como neuroprotetores, no tratamento da isquemia, dos traumatismoscranianos e no tratamento das doenças neurodegenerativas agudas ou crô-nicas, incluindo a coréia, a coréia de Huntington, a síndrome de Tourrette.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos no tratamento da dor: as dores neuropáti-cas, as dores agudas periféricas, as dores crônicas de origem inflamatórias,as dores induzidas por um tratamento anticancerígeno.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos na medicina humana ou veterinária, notratamento das alterações do apetite, da apetência (para os açúcares, car-boidratos, drogas, álcoois ou qualquer substância apetitosa) e/ou condutasalimentares, notadamente para o tratamento da obesidade ou da bulemia,assim como para o tratamento do diabete de tipo Il ou diabete não-insulinodependente e para o tratamento das dislipidemias, da síndrome me-tabólica. Assim, os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, sãoúteis no tratamento da obesidade e dos riscos associados à obesidade, no-tadamente os riscos cardiovasculares. Além disso, os compostos de fórmula(I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos notratamento dos distúrbios gastrointestinais, distúrbios diarréicos, úlceras,vômitos, distúrbios vesicais e urinários, distúrbios de origem endocriniana,cardiovasculares, da hipotensão, do choque hemorrágico, do choque sépti-co, da cirrose crônica do fígado, da esteatose hepática, da esteato-hepatite,da asma, da síndrome de Raynaud, do glaucoma, da fertilidade, da interrup-ção da gravidez, de parto pré-maturo, de fenômenos inflamatórios, das do-enças do sistema imunitário, em particular auto-imunes e neuroinflamatórias,tal como a artrite reumatóide, a artrite reacional, as doenças que acarretamuma desmielinização, a esclerose em placa, das doenças infecciosas, e vi-rais, tais como as encefalites, dos acidentes vasculares cerebrais, assimcomo também medicamentos para a quimioterapia anticancerígena, para otratamento da síndrome de Guillain-Barré e para o tratamento das doençasdos ossos e da osteoporose.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula(I) são particularmente úteis para o tratamento dos distúrbios psicóticos, emparticular a esquizofrenia, da atenção e da hiperatividade (TDAH) nas crian-ças hiperquinéticas; para o tratamento das alterações do apetite e da obesi-dade; para o tratamento dos déficits mnésicos e cognitivos; para o tratamen-to da dependência alcoólica, nicotínica, isto é, para a eliminação do alcoo-lismo e do tabagismo.
Mais particularmente, os compostos de fórmula (I), de acordocom a invenção, são úteis no tratamento e na prevenção das alterações doapetite, metabólicas, dos distúrbios gastrointestinais, fenômenos inflamató-rios, doenças do sistema imunitário, dos distúrbios psicóticos, da dependên-cia alcoólica, da dependência nicotínica.
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção é re-lativa à utilização de um composto de fórmula (I), e de seus solvatos ou hi-dratos para o tratamento dos distúrbios e doenças indicadas acima.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãose refere às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma-cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordocom a invenção, um solvato ou hidrato desse composto, assim como pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos, segundo a forma farmacêuti-ca e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais quesão conhecidos do técnico.
As composições farmacêuticas, de acordo com a presente in-venção, podem conter ao lado de um composto de fórmula (I) um ou váriosoutros princípios ativos úteis no tratamento dos distúrbios e doenças indica-das acima.
Assim, a presente invenção tem também por objeto composi-ções farmacêuticas contendo um composto de fórmula (I), de acordo com apresente invenção, associado a um (ou vários) princípios ativos escolhidosdentre uma das seguintes classes terapêuticas:
- um outro antagonista ou moduladores alostéricos dos recepto-res CBi aos canabinóides;
- um modulador dos receptores CB2 aos canabinóides;
- um antagonista dos receptores AT1 do antagonista II;
- um inibidor da enzima de conversão;
- um antagonista cálcico;
- um diurético;
- um beta-bloqueador;
- um anti-hiperlipimiante ou um anti-hipercolesterolemiante;um antidiabético;
- um outro agente antiobesidade ou agindo sobre os distúrbiosdo metabolismo;
- um agonista nicotínico, um agonista nicotínico parcial;
- um antidepressivo, um antipsicótico, um ansiolítico;
- um anticancerígeno ou um agente antiproliferativo;
- um antagonista dos opióides,assim como
- um agente que melhora a memória;
- um agente útil no tratamento do alcoolismo ou dos sintomas deeliminação da dependência;
- um agente útil para o tratamento da osteoporose;
- um antiinflamatório não-esteroidiano ou esteroidiano;
- um antiinfeccioso;
- um analgésico;
- um antiasmático.
Por antidiabético, entende-se um composto pertencente a umadas seguintes classes: as sulfonil uréias, as biguanidinas, os inibidores dealfa glicosidase, as tiazolidinadionas, os metiglinídeos, assim como a insuli-na e os análogos da insulina por outro agente antiobesidade ou agindo sobreos distúrbios do metabolismo, entende-se um composto, tal como um ago-nista PPAR (do inglês Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist),um agonista da dopamina, um agonista dos receptores da liptina, um inibidorda absorção da serotonina, um beta-3 agonista, um CCK-A agonista, uminibidor de NPY, um agonista dos receptores MC4, um antagonista dos re-ceptores MCH (do inglês Melanin Concentrating Hormone), um antagonistada orexina, um inibidor de fosfodiesterase, um inibidor de 11pHSD (11 β-hidróxi esteróide desidrogenase), um inibidor de DPP-IV (dipeptidil peptidaseIV), um antagonista (ou agonista inverso da histamina H3, um derivadoCNTF (do inglês Ciliary Neurotrophic Factor), um agonista dos receptoresGHS (do inglês Growth Hormone Secretagogue), um modulador da grelina,um inibidor de diaciglicerol aciltransferase (DGAT), um inibidor de fosfodies-terase (PDE), um agonista de hormônio tiroidiano, um antagonista dos re-ceptores glicocorticóides, um inibidor de estearoil-CoA- desaturase (SCD),um modulador dos transportadores de fosfato, de glicose, de ácido graxo, dedicarboxilato, um antagonista 5HT2, um antagonista 5HT6, um agonista dabombesina.
Por agente útil, para tratar a osteoporose, entende-se, por e-xemplo, os bifosfonatos.
De acordo com a presente invenção, pode também associar ou-tros compostos com propriedades anti-hiperlipemiantes, anti-hipercolesterolemiantes, anti-diabéticos ou antiobesidade. Mais particular-mente podem ser associados compostos pertencentes a uma das seguintesclasses: os inibidores de PTP 1 B (do inglês Protein Tyrosine Phosphase -1B), os agonistas dos receptores VPAC 2, os modulares de GLK, os mode-Iadores retinóides, os inibidores de glicogen fosforilase (HGLPa), os antago-nistas do glucagon, os inibidores de glicose -6- fosfato, os ativadores de pi-ruvato desidrogenase quinase (PKD), os modulares RXR, FXR, LXR, os ini-bidores de SGLT (do inglês Sodium Dependant Glucose Transporter), osinibidores CETP (do inglês Cholesterylester Transfer Protein), os inibidoresescaleno sintetase, os inibidores esqueleno epoxidase, os inibidores da sín-tese dos triglicerídeos, os indutores dos receptores LDL (do inglês Low Den-sity Lipoprotein), os inibidores IBAT1 os inibidores FBPase (frutose -1,6- bi-fosfatase), os moduladores CART (do inglês Cocíne-Amphétamine-Regulated Transcript), os moduladores MC 4 (melanocortin 4), os antagnis-tas dos receptores da orexina, os moduladores do receptor GLP-1 (do inglêsGlucafon Like Peptide-1).
De acordo com um outro aspecto da invenção, o composto defórmula (I), um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um de seussolvatos e do outro princípio ativo associado podem ser administrados demaneira, separada ou elevada no tempo.
Entende-se por "utilização simultânea" a administração doscompostos da composição, de acordo com a invenção, compreendido emuma única e mesma forma farmacêutica.
Entende-se por "utilização separada" a administração, ao mes-mo tempo, dos dois compostos da composição, de acordo com a invenção,cada um compreendido em uma forma farmacêutica distinta.
Entende-se por "utilização aferida no tempo" a administraçãosucessiva, do primeiro composto da composição da invenção, compreendidoem uma forma farmacêutica, depois do segundo composto da composição,de acordo com a invenção, compreendido em uma forma farmacêutica dis-tinta. Nesse caso, o lapso de tempo de corrida entre a administração do pri-meiro composto da composição, de acordo com a invenção, e a administra-ção do segundo composto da mesma composição, de acordo com a inven-ção, não excede geralmente 24 horas.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi-ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo defórmula (I) acima, ou seu solvente ou hidrato eventual, pode ser administra-do sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes far-macêuticas clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ouo tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos, e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina-lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra-muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem ser utilizados os compostos, de acordo coma invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido podecompreender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção: 50,0 mgManitol: 223,75 mgCroscarmelose sódica: 6,0 mgAmido de milho: 15,0 mgHidroxipropil-metil celulose: 2,25 mgEstearato de magnésio: 3,0 mg
Por via oral, a dose de princípio ativo administrada por dia podeatingir 0,01 a 100 mg/kg, em uma ou várias ingestões, preferencialmente0,02 a 50 mg/kg.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou mais baixas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito dainvenção. DE acordo com a prática habitual a dosagem apropriada a cadapaciente é determinada pelo médico, de acordo com o modo de administra-ção, o peso e a resposta desse paciente.
A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos,se refere também a um método de tratamento das patologias acima indica-das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficazde um composto, de acordo com a invenção, ou hidratos ou solvatos.

Claims (14)

1. Composto correspondente à fórmula:na qual:- Z representa um grupo N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou O- CON(R3)R5;- X representa um grupo -CO-, - SO2-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)-;- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outroum átomo de hidrogênio ou um (C1C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o áto-mo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclicosaturado ou insaturado, de 3 a 8 cadeias que podem conter um ou váriosoutros heteroátomos escolhidos dentre um átomo de oxigênio, de enxofre oude nitrogênio, esse radical sendo não-substituído ou substituído por um ouvários grupos (C1-C4)alquila;- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC4)alquila;- R4 representa:* um grupo (C3-C1O) alquila não-substituído ou substituído por umgrupo CF3;* um radical carbocíclico não-aromático em (C3-C12), não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes idênticos oudiferentes escolhidos dentre um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, (C1-C4)alcóxi,(C1-C4)alquiltio, ciano;* um radical heterocíclico de 3 a 8 átomos oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado ou insaturado, não-substituído ou substituído porum ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre um áto-mo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (C1-C4) alquiltio, ciano, nitro ou porum grupo oxo;* um indolila não-substituído ou substituído por um átomo de ha-logênio ou por um grupo (Ci-C4)alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (CrC4)alquiltio, ciano, nitro;* um tetra-hidronaftalenila; um naftalenila;* um benzotiofenila ou um benzofurila;* um fenila não-substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo dehalogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila,(C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla,fenila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;* um benzodioxila;* um fenóxi metileno, um 1- fenóxi etileno, os grupos fenila sen-do não-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo(C1-C4) alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupa-mento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8; os grupos metileno ou etileno sendonão-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um grupo (C1-C4)alquila ou por um (C3-C7)cicloalquila;* um fenil ciclopropila, o grupo fenila sendo não-substituído ousubstituído uma ou várias vezes por substituintes idênticos ou diferentes,escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluo-rometila, trifluorometóxi, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorome-tiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupamento S(O)nAIq,OS(O)nAIq ou NR7R8;* um (Ci-C2)alquileno substituído por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes escolhidos dentre:(I) um radical carbocíclico não-aromático em C3-C12 não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4)alquila;(II) um fenila não-substituído ou substituído por um ou váriossubstituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halo-gênio, um grupo (C1-C4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (C1-C4)alcanoíla, ciano, nitro, fe-nila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;(III) um radical heterocíclico de 3 a 8 átomos, oxigenado, sulfu-rado ou nitrogenado, saturado ou insaturado não-substituído ou substituídopor um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre umátomo de halogênio, um grupo (C1-C14)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (C1-C4)alquiltio, ciano, nitro;* além disso, quando X representa um grupo -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 pode representar um grupo (C1-C6)alcanoíla ou um grupo ben-zoíla ou benzil carbonila, o grupo fenila desses grupos sendo não-substituídoou substituído por substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentreum átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluorome-tóxi, hidroxila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C14)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, nitro, (C1-C4)alcanoíla, fenila, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;- R5 representa um fenila não-substituído ou substituído uma ouvárias vezes por substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre umátomo de halogênio ou um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluorometó-xi, ciano, nitro, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, um grupamentoS(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila;- ou R4 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são liga-dos constituem um radical heterocíclico de 3 a 8 átomos, contendo ou nãoum segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de oxigênio, de enxo-fre ou de nitrogênio, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes porum grupo (C1-C4)alquila; um grupo (C1-C4)alcanoíla; um grupamento NR7R8ou CONR7R8; um grupo fenila não-substituído ou substituído uma ou váriasvezes por um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi outrifluorometila, (C1-C4)alquiltio, trifluorometóxi, trifluorometiltio ou um grupa-mento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou NR7R8;- R7 e R8 representam cada um independentemente um do outroum átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C4)alquila ou R7 e R8 juntos com oátomo de nitrogênio ao qual são ligados, constituem um radical heterocíclicosaturado de 4 a 8 átomos podendo conter um outro heteroátomo escolhidodentre um átomo de nitrogênio, de oxigênio ou de enxofre;- Ar1 e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio, umgrupo (Ci-C6)alquila, (CrC6)alcóxi, (CrC6)alquiltio, trifluorometila, trifluoro-metóxi, trifluorometiltio, ciano, nitro ou um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIqou NR7R8;- η representa 0,1 ou 2;- Alq representa um grupo (CrC7)alquila;no estado de base òu de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula:<formula>formula see original document page 52</formula>na qual:- X representa um grupo -CO-, - SO2- ou -CON(R6)-;- Ri e R2 são tais como definidos para (I);- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila;- R4 representa:- um grupo (C3-Ci0) alquila;- um radical carbocíclico não-aromático em (C3-Ci2), não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4)alquila;- um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado ou insaturado, não-substituído ou substituído porum ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um á-tomo de halogênio, um grupo (CrC4)alquila, hidroxila, trifluorometila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometóxi, (C1-C4)alquiltio, ciano, nitro;- um indolila não-substituído ou substituído sobre o átomo denitrogênio por um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila ou um grupo(C1-C4)alcóxi;- um fenila não-substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre um átomo de ha-logênio, um grupo (C1-C4) alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, (C1-C4) al-cóxi, (C1-C4)alquiltio, trifluorometiltio, ciano, (C1-C4)alcanoíla, fenila ou umgrupamento S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;- um benzila não-substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre um átomo de ha-logênio, um grupo (C1-C4)alquila, trifluorometila, trifluro metóxi, trifluorometil-tio, (C1-C4)alcóxi, ciano, fenila ou um grupamento S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila;- ou R4 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são liga-dos constituem um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, contendo ou nãoum segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de oxigênio, de enxo-fre ou de nitrogênio, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes porum grupo (C1-C4)alquila; um grupo (C1-C4)alcanoíla; um grupamento NR7R8ou CONR7R8; um grupo fenila não-substituído ou substituído uma ou váriasvezes por um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi outrifluorometila;- R7 e R8 representam cada um independentemente um do outroum átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C4)alquila ou R7 e R8 juntos com oátomo de nitrogênio, ao qual são ligados, constituem um radical heterocíclicoescolhidos dentre piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, N-metil piperazinila,azepinila ou morfolinila;- Ari e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio, umgrupo (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluoro-metóxi, ou um grupamento S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;- η representa Ο, 1 ou 2;- Alq representa um grupo (CrC4)alquila;no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, de fórmula:<formula>formula see original document page 54</formula>na qual:- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outroum (Cr=1-C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical dentre azeridinila, azetidinila, pirrolidinila, pipe-ridinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila, imidazolila,pirazolila, tetrazolila, triazolila;- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um metila;- R4 representa:* um (C5-C10)alquila;* um (C5-C7)cicloalquila não-substituído ou substituído uma ouvárias vezes por um metila;* um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado, não-substituído ou substituído uma ou várias ve-zes por um metila;* um fenila substituído uma ou várias vezes por grupos escolhi-dos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo trifuorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (CrC4)alcóxi, (Ci-C4)alquiltio, SO2AIqou OSO2AIq;- Ar1 e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila substituído por um ou dois substituintes escolhidos independen-temente dentre um átomo de halogênio e um grupo metóxi, metil tio, trifluo-rometiltio, trifluorometóxi, SO2AIq, OSO2AIq;no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, de fórmula:na qual:- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outroum (C1-C7)alquila ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical escolhido dentre azeridinila, azetidinila, pirroli-dinila, piperidinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila,imidazolila, pirazolila, tetrazolila, triazolila;- R3 representa um átomo de hidrogênio ou um metila;- R4 representa:* um (C5-C10)alquila;* um (C5-C7)cicloalquila não-substituído ou substituído uma ouvárias vezes por um metila;* um radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfuradoou nitrogenado, saturado, não-substituído ou substituído uma ou várias ve-zes por um metila;* um fenila substituído uma ou várias vezes por grupos escolhi-dos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo trifluoro-metila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquiltio, SO2AIqou OSO2AIq;- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um metila;- An e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila substituído por um ou dois substituintes escolhidos independen-temente dentre um átomo de halogênio e um grupo metóxi, metil tio, trifluo-rometiltio, trifluorometóxi, SO2AIq, OSO2AIq;no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato oude solvato.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, de fórmula (IA) naqual:- Z representa um grupo NHCOR4;- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outroum (Ci-C7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical escolhido dentre azeridinila, azetidinila, pirro-Iidinila., piperidinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila,imidazolila, pirazolila, tetrazolila, triazolila;- R4 representa um grupo 2-propil pentila, 1-propil butila, 5-metilnonila, 4-metil heptila, 4- metil -2,6-dimetil heptila, um grupo ciclopentila, te-trametil ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, 1,1,4,4- te-trametil ciclopentila, 2,2,5,5- tetra metilfuranila, 2,2,5,5- tetrametil pirrolidinila,um grupo fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio,um trifluorometila, um trifluorometóxi, um trifuoro metil tio, ou por um grupa-mento SO2AIq ou OSO2AIq.- e/ou Ari e Ar2 representam, cada um, independentemente umdo outro um fenila substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhi-dos independentemente dentre um átomo de cloro, de bromo ou um grupometóxi ou metil tio;no estado de base ou de seus sais de adição, assim como no estado de hi-dratos ou solvatos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, de fórmula (IC)na qual:- Z representa um grupo -NHCONHR4;- R1 e R2 representam cada um independentemente um do outroum (CrC7)alquila ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical escolhido dentre azeridinila, azetidinila, pirroli-dinila, piperidinila, azepinila, piperazinila, N-metil piperazinila, morfolinila,imidazolila, pirazolila, tetrazolila, triazolila;- R4 representa um grupo ciclohexila, um grupo fenila não-substituído ou substituído por um átomo de halogênio, por um grupo metóxi,trifluorometila, trifluorometóxi ou trifluorometiltio;- Ar1 e Ar2 representam cada um independentemente um do ou-tro um fenila não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por substi-tuintes escolhidos independentemente dentre um átomo de cloro, de bromo,um grupo metóxi ou metil tio;no estado de bases ou de sal de adição, assim como no estado de hidratoou de solvato.
7. Processo de preparo de um composto de fórmula (I) na qual Zrepresenta um grupo N(R3)XR4 ou N(R3)COOR5, caracterizado pelo fato dese tratar um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 57</formula>na qual os substituintes R1 a R3 e Ar1, Ar2 são tais como definidos para (I):- seja por um ácido de fórmula R4CO2H (III) na qual R4 é tal co-mo definido para (I), ou por um derivado ativado desse ácido, quando se de-ve preparar um composto de fórmula (IA), na qual X representa um grupo -CO-;- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula R4SO2HaI (IV),na qual R4 é tal como definido para (I) e Hal representa um átomo de halo-gênio, preferencialmente o cloro, quando se deve preparar um composto defórmula (IB), na qual X representa um grupo - SO2-;- seja por um isocianato de fórmula R4-N = C = O (VII), na qualR4 é tal como definido para (I), para preparar um composto de fórmula (IC),na qual X representa um grupo -CONH-;- seja por um isotiocianato de fórmula R4-N = C = S (VII bis), naqual R4 é tal como definido acima para (I) para preparar um composto defórmula (ID), na qual X representa um grupo -CSNH-;- seja por um halogeneto de arilóxi carbonila de fórmula HaICO-ORe, na qual R5 é tal como definido por um composto de fórmula (I), quandose deve preparar um composto de fórmula (IE), na qual Z representa umgrupo N(R3)COOR5.
8. Processo de preparo de um composto de fórmula (IF) na qualZ representa um grupou OCONHR5, caracterizado pelo fato de se tratar umcomposto de fórmula:por um isocianato de fórmula R5-N = C = O.
9. Processo de preparo de um de um composto de fórmula (I),na qual Z representa um grupo N(R3)XR4, caracterizado pelo fato de:a) se tratar um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 58</formula>na qual os substituintes Ar1, Ar2 e R3 são tais como definidos para (I):- seja por um ácido de fórmula R4CO2H (III), na qual R4 é tal co-mo definido para (I), ou por um derivado ativado desse ácido;- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula R4SO2HaI (IV),na qual R4 é tal como definido para (I) e Hal representa um átomo de halo-gênio, preferencialmente o cloro;- seja por um isocianato de fórmula R4-N = C = O (VII), na qualR4 é tal como definido para (I);- seja por um isotiocianato de fórmula R4-N = C = S (VII bis), naqual R4 é tal como definido acima para (I);b) se tratar um composto assim obtido de fórmula:<formula>formula see original document page 58</formula>por um agente desalquilante, tal como BBr3 ou o ácido bromídrico;c) se tratar o composto assim obtido de fórmula:<formula>formula see original document page 59</formula>por uma amina de fórmula HNR1R2.
10. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 59</formula>R1 a R3, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I), na reivindi-
11. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 59</formula>na qual:- R1 a R3, Ar1 e Ar2 são tais como definidos para (I), na reivindicação 1.
12. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender umcomposto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações1 a 6, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamenteaceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de com-preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ouum solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
14. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento e à prevenção das alterações do apetite, metabóli-cas, dos distúrbios gastrointestinais, dos fenômenos inflamatórios, das do-enças do sistema imunitário, dos distúrbios psicóticos, da dependência alco-ólica, da dependência nicotínica.
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