BRPI0719336A2 - Derivados de 2-hidróxi-1,3-diaminopropano - Google Patents

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BRPI0719336A2
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BR
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phenyl
halogen
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Matthias Frederiksen
Rainer Martin Lueoend
Clive Mccarthy
Henrik Moebitz
Jean-Michel Rondeau
Bernard Lucien Roy
Heinrich Rueeger
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2-HIDRÓXI-1,3-DIAMINOPROPANO".
A presente invenção refere-se a novos compostos cíclicos, a sua preparação, ao seu uso como medicamento e aos medicamentos que os compreendende.
Mais particularmente a invenção refere-se a um composto de
fórmula
em que
R1 é hidrogênio, (C1.8)alquila, um grupo (C3-8)cicloalquila, arila ou
heteroarila, cujo grupo (C3.8)cicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do gru- po consistindo em halogênio, (C1-Sjalquila, (C1-Sjalquila substituída por halo- gênio, (C-i-s)alcóxi, (C-i-sJalcóxKC-i-sJalquila, (C3.8)cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila, cujo grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistin- do em halogênio, (C-i-sJalquila, (C-|.8)alquila substituída por halogênio, hidróxi, (C-i-8)alcóxi, (C-i-sJalcóxKC-i-eJalquila e (C3.8)cicloalquila, um grupo de fórmula
N-X
em que X é O ou S, o grupo da fórmula Ia sendo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio e (C1^JaIquiIa, ou um grupo de fórmula R2 é hidrogênio, halogênio, (Ci.8)alquila, (Ci-8)alcóxi, (C-|.8)alcóxi(Ci-
8)alquila, (Ci_8)alquiltio ou um grupo (C3-8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci- 8)alquila ou um grupo (C3.8)cicloalquil(Ci-8)alcóxi, em que (C3-8)cicloalquila (C3-8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci.8)alquila ou (C3-8)cicloalquil(Ci-8)alcóxi 5 um grupo (C3.8) cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituin- tes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio e (Ci.8)alquila;
R3 é hidrogênio e
R4 é hidrogênio, (C-i-8)alquila, (Ci_8)alquila substituída por halogênio,
(Ci-8)alcóxi(Ci_8)alquila, (C-i-8)alquiltio(Ci-8)alquila, (Ci-8)alquilamino(Ci- 8)alquila, um grupo (C3.8)cicloalquila, arila ou um grupo heteroarila, cujo (C3. 8)cicloalquila, arila ou um grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, (C-|.8)alquila, (Ci_8)alquila substituída por halogênio, (Ci-8)alcóxi, 15 (Ci-8)alcóxi(Ci-8)alquila, (C3.8)cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila, cujo grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, (C-|.8)- alquila, (C-|.8)alquila substituída por halogênio, hidróxi, (C-|.8)alcóxi, (C-i-8)- alcóxi(Ci-8)alquila e (C3.8)cicloalquila, ou um grupo (C3.8)cicloalquila, em que 20 uma porção do grupo -CH2-(C3.8)cicloalquila é substituída por -O- e cujo gru- po (C3.8)cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio e (Ci_8) alquila, ou
a porção -N(R3)-C(=0)-R4 é um grupo de fórmula
O
que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio e (Ci-8)alquila, ou um grupo de fórmula (ld),
0H
O
que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio e (C1.8)alquila;
R5 é hidrogênio, (Ci.8)alquila, (C-i-8)alcóxi(C-i-8)alquila ou (C-i-8)alquila
substituída por halogênio e R6 é hidrogênio ou (Ci-8)alquila
ou
R5 e R6 juntos são, juntamente com o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, um grupo (C3-8)cicloalquila, cujo grupo (C3-8)cicloalquila não é substi- tuído ou substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio e (Ci-8)alquila;
R7 é (C-|.8)alquila, (C3.8)cicloalquil(Ci-8)alquila ou (C-i-8)alquila substi-
tuída por halogênio;
Ti é CR8, N, O, S ou uma ligação;
R8 é hidrogênio, halogênio, (Ci.8)alquila, (Ci-8)alcóxi ou (C-i-8)alquila
substituída por halogênio;
T2 é CR9, N, O, S ou uma ligação;
R9 é hidrogênio, halogênio, (C1.8)alquila, (Ci-8)alcóxi ou (Ci.8)alquila
substituída por halogênio;
T3 é CR10, N, O, S ou uma ligação;
R10 é hidrogênio, halogênio, (Ci_8)alquila, (Ci-8)alcóxi ou (Ci-8)alquila
substituída por halogênio;
T4 é CR11, N, O ou S;
R11 é hidrogênio, halogênio, (Ci_8)alquila, (C-i-8)alcóxi ou (C-i-8)alquila
substituída por halogênio;
o número de átomos de anel incluído no anel compreendendo T1 sendo 5 ou
6;
o número de átomos de anel hétero incluído no anel compreendendo T1 sendo 0, 1, 2 ou 3;
os átomos de anel hétero opcionalmente incluídos no anel compreendendo T1 sendo selecionados, se o número de átomos de anel incluído no anel compreendendo T1 for 5, de uma tal maneira, que qualquer átomo de oxigê- nio de anel, que está opcionalmente presente, é separado de qualquer outro átomo de oxigênio de anel, que está opcionalmente presente, por pelo me- nos um átomo de anel diferente de um átomo de oxigênio de anel; e
os átomos de anel hétero opcionalmente incluídos no anel compreendendo T1 sendo selecionados, se o número de átomos de anel incluído no anel compreendendo T1 for 6, de uma tal maneira, que qualquer átomo de oxigê- nio de anel, que está opcionalmente presente, é separado de qualquer outro 10 anel heteroátomo, que está opcionalmente presente, por pelo menos um átomo de carbono de anel, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
Em razão dos átomos de carbono assimétricos presentes nos compostos da fórmula I, os compostos podem existir em forma oticamente ativa pura ou na forma de misturas de isômeros óticos, por exemplo, na for- ma de misturas racêmicas. Todos os isômeros óticos puros e todas as suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção.
Halogênio denota flúor, bromo, cloro ou iodo.
Arila é naftila ou, preferivelmente, fenila. Ela pode também ser fundida com uma cicloalquila ou um anel heteroaromático (por exemplo, para formar um grupo quinolila ou indolila).
Heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros aromáticos, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, tais como tiazolila, oxazolila ou, preferivelmente, piridila ou piri- 25 midila. Ela pode também ser fundida com uma cicloalquila ou um anel aro- mático ou heteroaromático (por exemplo, para formar um grupo quinolila ou indolila).
Qualquer carbono não-cíclico contendo grupo ou porção com mais do que 1 átomo de carbono é de cadeia linear ou ramificada.
A menos que definido de outra maneira, grupos, porções ou mo-
léculas contendo carbono contêm 1 a 8, preferivelmente 1 a 6, mais preferi- velmente 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2, átomos de carbono. Em modalidades preferidas, a invenção refere-se a um compos- to da fórmula I, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de áci- do, em que
(1) R2 é (Ci.8)alquila, (C-i-sJalcóxi ou, preferivelmente, hidrogênio;
(3) R4 é (Ci.8)alquila substituída por halogênio, (Ci.8)alcóxi(Ci_8) alquila ou, preferivelmente, (Ci_8)alquila;
(4) R5 e R8 tomados juntos são, juntamente com o átomo de car- bono, ao qual eles são ligados, um grupo (C3-8)cicloalquila, cujo grupo (C3.8)
cicloalquila não é substituído;
temente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação.
Em modalidades especialmente preferidas, a invenção refere-se a um ou mais do que um dos compostos de fórmula I mencionados nos e- xemplos a seguir, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para
a preparação dos compostos de fórmula I e seus sais, compreendendo as etapas de:
a) reação de um composto de fórmula
5
(2) R3 é hidrogênio;
(5) R7 é (C1-^alquila;
(6) cada de T1, T2, T3 e T4 é CH;
(7) cada de T1, T2 e T4 é CH e T3 é N.
As modalidades preferidas (1) a (7) são preferidas independen-
R
(ll),
em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I, com um com- posto de fórmula 'T1^R7
TlJ
H-
4
'N'
(III),
H
em que R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fórmula I, ou
b) reação de um composto de fórmula
R1-L (IV),
em que Ri é como definido para a fórmula I e L é um grupo de saída, com
um composto de fórmula H
(V),
OH H
em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fór- mula I, ou
c) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R3 é
hidrogênio, reação de um composto de fórmula
L
O
(VI),
em que R4 é como definido para a fórmula I e L é um grupo de saída, com um composto de fórmula
?1 ,l\L
T1^/R7
(VII),
/-Rc
'N' y' N
I
H OH H
em que R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fórmula
I, ou d) para a preparação de um composto de fórmula I, em que a porção -N(R3)-C(=0)-R4 é 2-oxopirrolidin-1-ila, ciclização intramolecular de um composto de fórmula
Ri
(Vlll)1
J—R,
N
I
H OH H
em que R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fórmula I, ou
em cada caso opcionalmente seguido por redução, oxidação ou outra fun- cionalização do composto resultante e/ou por clivagem de qualquer grupo(s) de proteção opcionalmente presente, e recuperação do composto assim ob- tenível de fórmula I em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
As reações podem ser realizadas de acordo com métodos con- vencionais, por exemplo como descrito nos exemplos.
A preparação das misturas reacionais e a purificação dos com- postos, desse modo obteníveis podem ser realizadas de acordo com proce- dimentos conhecidos.
Sais de adição de ácido podem ser produzidos das bases livres de maneira conhecida, e vice-versa.
Compostos de fórmula I podem também ser preparados por ou- tros processos convencionais, cujos processos são outros aspectos da in- venção, por exemplo, como descrito nos exemplos.
Os materiais de partida das fórmulas II, III, IV, V, VI, Vll e Vlll são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais iniciando de compostos conhecidos, por exemplo como des- crito nos exemplos.
Compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido farma-
ceuticamente aceitáveis, a seguir referidos como "agentes da invenção", e- xibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro e em animais, e são portanto úteis como medicamentos.
Os agentes da invenção são inibidores de proteases aspárticas e podem ser usados para o tratamento de distúrbios envolvendo processa- mento por tais enzimas. Particularmente eles inibem beta-secretase e como tal inibem a geração de beta-amilóide e a subsequente agregação em oligô- meros e fibrilas.
Teste 1: Inibição de BACE humana
BACE recombinante (domínio extracelular, expresso em baculo- vírus e purificado usando métodos padrões) em concentração de 0,1 a 10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em 10 a 100 mM de tampão de acetato, pH
4.5, contendo CHAPS a 0,1 %. Substrato de peptídeo saciado por fluores- cência sintético, derivado da seqüência de APP e contendo um par de fluoró-
foro-saciador adequado é adicionado para uma concentração final de 1 a 5 μΜ e o aumento em fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excitação / emissão adequado em um fluorímetro de espectro de micro- placa durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Valores de IC5o são calculados de porcentagem de inibição de atividade de BACE como uma 20 função da concentração de composto teste.
Teste 2: Inibição de BACE-2 humana
BACE-2 recombinante (domínio extracelular, expresso em bacu- lovírus e purificado usando métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em 10 a 100 mM de tampão de acetato, pH
4.5, contendo CHAPS a 0,1 %. Substrato de peptídeo sintético derivado da seqüência de APP e contendo um par de fluoróforo-saciador adequado é adicionado para uma concentração final de 1 a 5 μΜ e o aumento em fluo- rescência é registrado em um comprimento de onda de excitação / emissão
adequado em um fluorímetro de espectro de microplaca durante 5 a 30 mi- nutos em intervalos de 1 minuto. Valores de IC5o são calculados de porcen- tagem de inibição de atividade de BACE-2 como uma função da concentra- ção de composto teste.
Teste 3: Inibição de Catepsina D humana
Catepsina D recombinante (expressa como pró-catepsina D em baculovírus, purificada usando métodos padrões e ativada por incubação em 5 tampão de formiato de sódio, pH 3,7) é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em tampão de acetato de sódio ou formiato de sódio em um pH adequado dentro da fai- xa de pH 3,0 a 5,0. Substrato de peptídeo sintético Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu- Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 é adicionado para uma concentra- 10 ção final de 1 a 5 μΜ e o aumento em fluorescência é registrado em excita- ção de 325 nm e emissão em 400 nm em um fluorímetro de espectro de mi- croplaca durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Valores de IC50 são calculados de porcentagem de inibição de atividade de catepsina D co- mo uma função da concentração de composto teste.
Teste 4: Inibição de liberação celular de peptídeo amilóide 1 a 40
Células de ovário de hamster chinês são transfectadas com o gene para proteína precursora de amilóide. Células são semeadas em uma densidade de 8000 células/poço em uma placa de microtítulo de 96 poços e cultivadas durante 24 horas em meio de cultura de célula DMEM contendo 20 FCS a 10%. O composto teste é adicionado às células em várias concentra- ções, e as células são cultivadas durante 24 horas na presença do composto teste. Os sobrenadantes são coletados, e a concentração de peptídeo ami- lóide 1 a 40 é determinada usando ELISA sanduíche. A potência do compos- to é calculada da porcentagem de inibição de liberação de peptídeo amilóide 25 como uma função da concentração de composto teste.
Em pelo menos um dos testes indicados acima, os agentes da invenção exibem atividade em concentrações abaixo de 50 μΜ.
Especificamente, 0 agente da invenção descrito no exemplo 2 mostra um valor de IC50 de 23 μΜ no teste 1.
Os agentes da invenção são portanto úteis por exemplo, para o
tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos e vasculares relacio- nados à agregação e/ou geração de beta-amilóide, tais como doenças neu- rodegenerativas como doença de Alzheimer1 Síndrome de Down, compro- metimento cognitivo e de memória, demência, neuropatias amilóides, infla- mação cerebral, trauma de cérebro e nervo, amiloidose vascular, ou hemor- ragia cerebral com amiloidose.
5 Alguns dos agentes da invenção também inibem BACE2 (enzi-
ma 2 de clivagem de APP de sítio beta) ou Catepsina D, homólogos íntimos das aspartil proteases tipo pepsina e de beta-secretase. Devido à correlação de expressão de BACE2 e CatD com um potencial mais tumorigênico e me- tastático de células de tumor, tais inibidores são úteis para a supressão do processo de metástase associado com células de tumor.
Para as indicações mencionadas acima, a dosagem apropriada de fato variará dependendo de, por exemplo, o composto empregado, o hospedeiro, o modo de administração e a natureza e severidade da condição que está sendo tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em 15 animais são indicados ser obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 100, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50, mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo humanos, uma do- sagem diária indicada é na faixa de cerca de 10 a cerca de 2000, preferivel- mente de cerca de 10 a cerca de 200, mg de um agente da invenção conve- 20 nientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro ve- zes ao dia ou em forma de liberação sustentada.
O agente da invenção pode ser administrado por qualquer rotina convencional, em particular enteralmente, preferivelmente oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por e- xemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis.
De acordo com o precedente, a presente invenção também for- nece um agente da invenção, para uso como um medicamento, por exem- plo, para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados à agregação e/ou geração de beta-amilóide.
A presente invenção além disso fornece uma composição far-
macêutica compreendendo um agente da invenção em associação com pelo menos um diluente ou veículo farmacêutico. Tais composições podem ser fabricadas de maneira convencional. Formas de dosagem única contêm, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 1000, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 500, mg de um agente da invenção.
Os agentes da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento de condições mencionadas acima.
A combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem única, pela qual cada dosagem única compreenderá uma quanti- dade predeterminada dos dois componentes, em mistura com diluentes ou 10 veículos farmacêuticos adequados. Alternativamente, a combinação pode ser em forma de uma embalagem contendo os dois componentes separa- damente, por exemplo, um pacote ou dispositivo aplicador adaptado para a administração concomitante ou separada dos dois agentes ativos, em que estes agentes são separadamente dispostos.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de um agente da
invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados à agregação e/ou geração de beta-amilóide.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um 20 método para o tratamento de quaisquer distúrbios neurológicos ou vascula- res relacionados à agregação e/ou geração de beta-amilóide, em um indiví- duo em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da inven- ção.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém não a limi-
tam.
Exemplos Abreviações ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético Ac2O anidrido acético Boc terc-butoxicarbonila BOP-CI cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico
CDI carbonildi-imidazol
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
5 DIPEA di-isopropil-etil-amina
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)-piridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetílsulfóxido
ESIMS espectrometria de massa de ionização por eletrovaporização
EtMgBr brometo de etilmagnésio
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
Et2O éter dietílico
h hora(s)
HPLC cromatografia líquida de pressão elevada
iPrOH isopropanol
KOTMS trimetilsilanolato de potássio
LDA di-isopropilamida de lítio
MeOH metanol
min minuto(s)
MPLC cromatografia líquida de pressão média
NEt3 trietilamina
RMN espectrometria de ressonância nuclear magnética
Pd2(dba)3 tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio
P3P anidrido propilfosfônico
TA temperatura ambiente
TBME éter metil terc-butílico
tBu terc-butila
tBuOH terc-butanol
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anidrido de ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano 10
15
20
30
TLC cromatografia de camada fina
TMS trimetilsilila
Condições de HPLC (% = por cento por volume) Método A (TRa = tempo de retenção A)
Tipo de coluna Dimensão da coluna Eluente
Gradiente
Fluxo
SunFire C18, 3,5 pm
3.0 x 20 mm
A) ACN
B) água +TFAaO1I %
a 95 % de A em 2,20 min + 0,50 min 95 % de A
2.00 ml/min
Método B (TRr = tempo de retenção B)
Tipo de coluna Dimensão da coluna Eluente
Gradiente
Fluxo
XTerra MS Ci8, 2,5 pm 50 x 2,1 mm
A) ACN + TFA a 0,02 %
B) água + TFA a 0,02 %
10-95 % de A em 5,50 min + 2,10 min 90 % de A 0,350 ml/min
Método C (TRp. = tempo de retenção C)
Tipo de coluna Dimensão da coluna Eluente
Gradiente
Fluxo
Nucleosil 5C-i8, 3 pm 50 x 5 mm
A) água + TFA a 0,1 %
B) ACN + TFAa 0,1 %
10 - 100 % de B em 3 min + 1 min 100 % de B 4 ml/min
Método D (TRn = tempo de retenção D)
Tipo de coluna Dimensão da coluna Eluente
Gradiente
Fluxo
MN NucIeodurCI 8 Piramid, 110 Angstroem, 5 pm 125 x 4 mm
A) água + TFA a 0,1 %
B) ACN +TFAa 0,1 %
-100 % de B em 20 min 1 ml/min
Método E (TRf = tempo de retenção E) Tipo de coluna XTerra Ci8, 2,5 pm
Dimensão da coluna 3 x 30 mm
Eluente A) água / ACN a 5 % / HCOOH a 0,2 %
B) ACN / HCOOH a 0,2 %
Gradiente 10 - 95 % de B em 2,5 min + 2,2 min 90 % de A
Fluxo 0,7 ml/min
Método F (TAf = tempo de retenção F)
Tipo de coluna Acquity BEH Shield RP18, 1,7 pm
Dimensão da coluna 2,1 x 50 mm Eluente A) água / 3 mM de acetato de amônio / HCOOH a
0,05 %
B) ACN / HCOOH a 0,05 %
Gradiente 2-98 % de B em 5,5 min + 0,5 min 98 % de A
Fluxo 0,6 ml/min
Exemplo 1: N-{(1 S,2R)-3-[1 -(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropilamino]-2- hidróxi-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
a) Éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- nitro-fenil)-propiônico
Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-fenil)-propiônico 20 (15,0 g, 48,4 mmol) é dissolvido em MeOH (150 ml) e tolueno (750 ml), e a solução é resfriada para 0°C. Diazometano de TMS (36 ml, 2 M em Et2O, 73 mmol) é adicionado lentamente durante 5 min. Em seguida a mistura reacio- nal é deixada aquecer para a TA. Após agitação durante 1 h, o solvente é removido, e éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro- 25 fenil)-propiônico é obtido como um sólido incolor [ESIMS [M-Boc+H]+ = 225; HPLC TRa = 1,6 min].
b) Éster terc-butílico de ácido [(S)-3-cloro-1-(4-nitro-benzil)-2- oxo-propil]-carbâmico
Cloroiodometano (6,92 ml, 92 mmol) é adicionado a uma solu- ção agitada de éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- nitro-fenil)-propiônico (7,5 g, 23,1 mmol) em THF (225 ml) a -78°C sob N2. LDA (73,6 ml, 1,57 M em heptano / THF / etilbenzeno) é adicionado gota a gota, ao mesmo tempo que a temperatura da mistura reacional é mantida abaixo de -73°C. A mistura é agitada durante 0,5 h e em seguida cuidado- samente saciada com AcOH (34,8 ml), ao mesmo tempo que a temperatura é mantida abaixo de -65°C. Após 15 min de agitação a -78°C, a mistura é 5 aquecida para 0°C, e a solução de NaCI aquosa meio saturada (100 ml) é adicionada. A mistura é extraída com TBME (2 x 200 ml), e as camadas or- gânicas são combinadas, lavadas com solução de sulfeto de sódio a 1 M e água, secadas com Na2SO4 e evaporadas para fornecer o composto título como um sólido marrom (usado como tal na próxima etapa de reação) [E- 10 SIMS [M-Boc+H]+ = 243, 245; HPLC TRa = 1,7 min],
c) Éster terc-butílico de ácido [(1S,2S)-3-cloro-2-hidróxi-1-(4- nitro-benzil)-propil]-carbâmico
2 equivalentes de NaBH4 são suspensos em EtOH (150 ml), e a suspensão é resfriada para -78°C. Uma solução de éster terc-butílico de áci- 15 do [(S)-3-cloro-1-(4-nitro-benzil)-2-oxo-propil]-carbâmico (17,73 g, 44,7 % de pureza, 23,1 mmols) em EtOH (350 ml) é adicionada gota a gota, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -75°C. A mistura reacional é agitada durante 1 ha -1Q°C, em seguida saciada com HCI a 1 N sendo adi- cionada gota a gota e aquecida para a TA. O EtOH é removido, e a solução 20 aquosa residual é extraída com EtOAC (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaCI meio saturada, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo é recristalizado de MeOH para fornecer o composto título como um sólido incolor [ESIMS [M-H]+ = 343, 345; HPLC RtA = 1,5 min],
d) Éster terc-butílico de ácido [(1S,2S)-1-(4-amino-benzil)-3-
cloro-2-hidróxi-propil]-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido [(1S,2S)-3-cloro-2- hidróxi-1-(4-nitro-benzil)-propil]-carbâmico (3,79 g, 11,0 mmols) e Pd sobre carvão vegetal (10 %, 1,20 g) em MeOH (100 ml) é agitada a 25°C durante 3 30 h sob hidrogênio. O paládio é filtrado através de celita, e o solvente é remo- vido em vácuo. O sólido resultante é purificado por MPLC com DCM/MeOH e 1 % de NEt3 para fornecer o composto título como um sólido amarelo [E- SIMS [M+Na]+ = 337, 339; HPLC TRa = 0,8 min],
e) (2S,3S)-3-amino-1-cloro-4-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-
butan-2-ol
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido [(1S,2S)-1-(4-amino- 5 benzil)-3-cloro-2-hidróxi-propil]-carbâmico (2,44 g, 7,75 mmols), HCI a 1 N aquoso (13 ml, 13 mmols) e 4-cloro-6-fenil-pirimidina (3,68 g, 19,3 mmols) em iPrOH (22 ml) é tratada por micro-ondas com agitação a 150°C durante 10 min. O solvente é removido, e o resíduo é triturado com água. O precipi- tado amarelo resultante é filtrado e purificado por MPLC com DCM/MeOH e 10 1 % de NEt3 para fornecer o composto título como um sólido amarelo [E- SIMS [M+H]+ = 369, 371; HPLC TRa = 0,9 min],
f) N-{(1S,2S)-3-cloro-2-hidróxi-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)- benzil]-propil}-acetamida
Ac2O (1,02 ml, 10,7 mmols) é adicionado a uma solução de (2S,3S)-3-amino-1 -cloro-4-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-butan-2-ol
(3,29 g, 8,92 mmols) em piridina (40 ml), e a mistura reacional é agitada a 25°C durante 0,5 h. O solvente é removido, e o resíduo é apreendido em DCM/MeOH (9:1). A mistura é lavada com HCI a 1N e salmoura. A camada orgânica é concentrada para fornecer o composto título como um sólido a- mareio [ESIMS [M+H]+ = 411, 413; HPLC TRa = 0,9 min],
g) N-{(S)-1-(S)-oxiranil-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}-
acetamida
KOH a 1 M (6,7 ml, 6,7 mmols) é adicionado a uma solução agi- tada de N-{(1S,2S)-3-cloro-2-hidróxi-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]- 25 propilj-acetamida (1,38 g, 3,36 mmols) em MeOH (5,5 ml) e THF (5,5 ml). A mistura é agitada a O0C durante 3 h e em seguida saciada com salmoura (20 ml). O precipitado resultante é filtrado para fornecer o composto título como um sólido incolor [ESIMS [M+H]+ = 375; HPLC TRa = 0,9 min],
h) 1 -(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropilamina
O composto título é preparado de 4-terc-butil-piridina-2-
carbonitrilo seguindo o procedimento de P. Bertus e outros, J. Org. Chem. 2003, 68, 7133, ou de A. De Meijere e outros, Org. Lett. 2003, 5, 753 [TLC (CH2CI2/MeOH/NH3 de 90:9:1) Rf = 0,30; ESIMS [M+H]+ = 191; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,26 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,21 - 1,16 (m, 2H), 0,95 a 0,91 (m, 2H)].
i) N-{(1 S,2R)-3-[1 -(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropilamino]-2- 5 hidróxi-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
A 1-(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropilamina (0,814 g, 4,26 mmols) é adicionado N-{(S)-1-(S)-oxiranil-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)- fenil]-etil}-acetamida (300 mg, 0,8 mmol), e a mistura é agitada sob N2 com algumas gotas de DMF a 80°C durante 30 h. A mistura reacional é em se- guida concentrada, e o resíduo é purificado por HPLC preparativa (ACN/água). As frações contendo o produto desejado são combinadas, e o ACN é removido. A fase aquosa é neutralizada com NaOH a 1 N e extraída com EtOAC. A camada orgânica é lavada com salmoura e secada com Mg- SO4. O produto remanescente após a evaporação do solvente é apreendido em tBuOH, e a mistura é secada por congelamento para fornecer o compos- to título como um sólido incolor [ESIMS [M+H]+ = 565; RtA = 1,1 min; 1H- RMN (DMSO-de) 9,55 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,6 a 7,5 (m, 5H), 7,2 a 7,1 (m, 4H), 4,90 (d, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,7 - 2,5 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,22 (m, 4H)].
Exemplo 2: N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - [4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
a) 1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamina
3-isopropil-benzonitrilo (42 g, 286 mmols) é dissolvido em Et2O 25 (670 ml) sob argônio. Titânio(IV)-isopropóxido (90,4 g, 315 mmols) é adicio- nado. A mistura é resfriada para -70°C, e EtMgBr (3 M em Et2O, 210 ml, 630 mmols) é adicionado dentro de 1 h. A mistura é aquecida para 10°C, e BF3 x Et2O (48 %, 169 g, 573 mmols) é adicionado. Após 1 h, a mistura reacional é saciada com 400 ml de HCI a 1 N, basificada para pH 10 usando NaOH a 2 30 Ne filtrada sobre Hiflo Super Gel. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna usando DCM/MeOH (19:1) para fornecer o composto título [1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) 7,32 a 7,28 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 a 7,10 (m, 2H), 3,0 a 2,9 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,33 (d, 6H), 1,12 a 1,09 (m, 2H), 1,09 a 1,02 (m, 2H)].
b) N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]- 1 -[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
Uma mistura a 4 M de LiOH (0,05 ml, 0,20 mmol) em iPrOH (0,140 ml), N-{(S)-1-(S)-oxiranil-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}- acetamida (50 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de 1 -(3-isopropil-fenil)- ciclopropilamina (42,4 mg, 0,20 mmol) é aquecida para 80°C durante 4 h 10 com agitação. A mistura reacional é resfriada para 25°C, vertida em HCI a 1 N e extraída com EtOAC. A camada orgânica é lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura, secada, filtrada e concentrada. O re- síduo é purificado por HPLC preparativa (ACN/água) para fornecer o com- posto título como um sólido amarelo-claro [ESIMS [M+H]+ = 550; HPLC RtA = 15 1,1 min; 1H-RMN (DMSO-d6) 9,7 (s, 1H), 8,9 (s, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,0 (d, 2H),
7,8 (d, 1H), 7,6 a 7,5 (m, 5H), 7,4 a 7,2 (m, 4H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 5,7 (s, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,0 a 2,7 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,3 (m, 2H),
1,2 (m, 8H)].
Exemplo 3: N-{(1 S,2R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1 - [4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
a) 1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamina
O composto título é preparado de 3-terc-butil-benzonitrilo de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 2a) [TLC (ciclo- hexano/EtOAC de 50:50) Rf = 0,20; ESIMS [M+H]+ = 190; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 7,40 a 7,37 (m, 1H), 7,28 a 7,26 (m, 2H), 7,16 a 7,12 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,10 a 1,06 (m, 2H), 1,02 a 0,98 (m, 2H)].
b) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi- 1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
Uma mistura de iPrOH (0,56 ml), N-{(S)-1-(S)-oxiranil-2-[4-(6- fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}-acetamida (200 mg, 0,53 mmol) e 1-(3- terc-butil-fenil)-ciclopropilamina (217 mg, 0,20 mmol) é aquecida para 80°C durante 3 h com agitação. A mistura é resfriada para 25°C e purificada por HPLC preparativa (ACN/água) para fornecer o composto título como um só- lido incolor [ESIMS [M+H]+ = 564; HPLC RtA = 1,2 min; 1H-RMN (DMSOd6) 9,6 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,6 a 7,5 (m, 5H), 7,4 (s, 1H),
7,2 a 7,1 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 2,6 - 2,5 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,3 (s, 9H), 1,2 (m, 4H)].
Exemplo 4: N-{(1S,2R)-1-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzil}-2- hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-propil}-acetamida
a) Éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropíl- fenil)-ciclopropilamino]-1-(4-nitro-benzil)-propil]-carbâmico
Cloridrato de 1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamina (1,00 g, 3,243
mmols) é suspenso em iPrOH (5 ml). LiOH (1 ml de solução a 4 M em água,
3,9 mmols) é adicionado gota a gota, e a mistura clara é agitada durante 15 min. Éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-nitro-fenil)-1-(S)-oxiranil-etil]- carbâmico (1,00 g, 3,24 mmols) é adicionado em uma porção, e a mistura é 15 agitada a 90°C durante 2 h. Os voláteis são removidos em vácuo, e o resí- duo é dissolvido em EtOAC e HCI a 1 N. As camadas são separadas, a por- ção orgânica é secada e concentrada, e o material resultante é usado sem outra purificação [HPLC TRb = 4,06 min; ESIMS [M-H]+ = 484; 1H-RMN (360 MHz, CDCI3) 8,18 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 a 7,10 (m, 4H), 4,54 (d, 1H), 20 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,00 a 2,65 (m, 4H), 1,38 a 1,20 (m, 15H), 1,18 a 0,96 (m, 4H)].
b) Éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-isopropil-fenil)- ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbâmico
Éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropil- 25 fenil)-ciclopropilamino]-1-(4-nitro-benzil)-propil]-carbâmico (1,8 g, 3,72 mmols) é dissolvido em DCE (43 ml). DIPEA (1,2 ml, 7,44 mmols), CDI (1,51 g, 9,3 mmols) e DMAP (45 mg, 0,37 mmol) são adicionados, e a mistura é agitada em TA. A mistura reacional é saciada por adição de ácido cítrico a 1 M. As camadas são separadas, e a fase orgânica é lavada com água e sal- 30 moura, secada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por croma- tografia instantânea para fornecer o composto título [HPLC TRb = 4,88 min; ESIMS [M-tBu-H]+ = 454; 1H-RMN (360 MHz, CDCI3) 8,16 (d, 2H), 7,36 (d, 2Η), 7,25 a 7,10 (m, 4H), 4,54 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,48 a 3,45 (m, 1H), 3,05 a 2,80 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,38 a 1,20 (m, 9H).
c) N-[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo- oxazolidin-5-il}-2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamida
Éster terc-butílico de ácido [(S)-1 -{(R)-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-
ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbâmico (241,8 mg, 0,5 mmol) é dissolvido em DCM (1 ml). A solução é resfriada para 0 0C. A- pós a adição de TFA (0,2 ml), a mistura é agitada durante 30 min a O0C e em seguida, após a adição de mais TFA (0,4 ml), durante 3 h em TA. Tolueno (2 10 ml) é adicionado, e todos os voláteis são removidos em vácuo. A mistura bruta é dissolvida em piridina (2 ml), Ac2O (53 μΙ, 0,55 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada durante 5 min. O produto bruto é usado sem outra purifi- cação [HPLC TRb = 4,49 min; ESIMS [M-H]+ = 422],
d) N-[(S)-2-(4-amino-fenil)-1 -{(R)-3-[1 -(3-isopropil-fenil)- ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-acetamida
N-[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin- 5-il}-2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamida (850 mg, 1,88 mmol) é dissolvido em MeOH (20 ml). Após resfriamento para 0°C, NiCI2 x 6 H2O (447 mg, 1,88 mmol) é adicionado em uma porção, seguido pela adição de NaBH4 (284 20 mg, 7,53 mmols). A mistura reacional é saciada pela adição de água, e os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é apreendido em EtOAc, e a mistura é filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado é lavado com solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica é secada (Mg- SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto é usado sem outra purifi- 25 cação [HPLC TRb = 3,82 min; ESIMS [M-H]+ = 422],
e) N-[(S)-2-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-1-{(R)-
3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-acetamida
A N-[(S)-2-(4-amino-fenil)-1 -{(R)-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopro- pil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-acetamida (100 mg, 0,237 mmol) são adiciona- dos 4-cloro-6-(4-fluoro-fenil)-pirimidina (54 mg, 0,26 mmol) e iPrOH (2 ml). A esta suspensão é adicionado HCI a 1 N (0,71 ml, 0,711 mmol), e a mistura reacional é agitada a 150°C em um micro-ondas durante 0,5 h. A mistura é concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa (coluna SunFire 150 x 19 mm, ACN a 5 a 90 % em gradiente de água + TFA a 0,1 %). A fra- ção desejada é neutralizada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, e os solventes orgânicos são removidos em vácuo. A fase aquosa é extraída com 5 EtOAc, e as fases orgânicas combinadas são secadas com MgSO4 e con- centradas para fornecer o produto desejado [HPLC TRb = 4,12 min; ESIMS [M-H]+ = 594],
f) N-{(1S,2R)-1-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzil}-2- hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-propil}-acetamida N-[(S)-2-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-1 -{(R)-3-
[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-acetamida (55 mg, 0,096 mmol) é dissolvido em THF seco (1 ml). KOTMS (37 mg, 0,288 mmol) é adicionado em uma porção, e a mistura é agitada a 150°C durante 10 min em um micro-ondas. A mistura é em seguida saciada com HCI a 1 N e con- 15 centrada em vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa (co- luna SunFire 150 x 19 mm, ACN a 5 a 90 % em gradiente de água + TFA a 0,1 %). A fração desejada é neutralizada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, e os solventes orgânicos são removidos em vácuo. A fase aquosa é extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas são secadas com 20 MgSO4 e concentradas para fornecer o composto título [HPLC TRb = 3,71 min; ESIMS [M-H]+ = 568],
Exemplo 5: Cloridrato de N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-cicloexilamino]-1- {4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzil}-2-hidróxi-propil}-acetamida
a) Éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- cicloexilamino]-2-hídróxi-1-(4-nitro-benzil)-propil]-carbâmico
Uma suspensão de éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-nitro- fenil)-1-(S)-oxiranil-etil]-carbâmico (0,80 g, 2,54 mmols), LiCI (0,145 g, 3,31 mmols) e 1-(3-terc-butil-fenil)-ciclo-hexilamina (0,90 g, 3,81 mmols) em i- PrOH (20 ml) é aquecida para 50 a 60°C durante 24 h. A mistura é em se- 30 guida diluída com EtOAC (50 ml) e extraída 3x com HCI a 0,5 N resfriado. A fase orgânica é basificada com solução de NaHCO3 saturada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (hexano/EtOAC de 4:1 a 1:2) para fornecer o produto como um óleo amarelo [TLC (CH2CI2ZMeOH de 19:1) Rf = 0,35; H- PLC RtC = 2,17 min; ESIMS [M+H]+ = 540; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8,02 (d, 2H), 7,4 (1H, s), 7,21 (d, 2H), 7,2 a 7,1 (m, 3H), 4,60 (d, 1H), 3,74 (m, 5 1H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,4 (bs, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,9 a 1,4 (m, 10H), 1,25 (s, 18H)].
b) Éster terc-butílico de ácido {(1S,2R)-1-(4-amino-benzil)-3-[1- (3-terc-butil-fenil)-ciclo-hexilamino]-2-hidróxi-propil}-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-3-[1-(3- terc-butil-fenil)-ciclo-hexilamino]-2-hidróxi-1 -(4-nitro-benzil)-propil]-carbâmico (0,33 g, 0,616 mmol) em MeOH (5 ml) é adicionado NiCI2 x 6 H2O (0,107 g, 0,616 mmol). À mistura verde é adicionado a 0 a 5°C NaBH4 (0,097 g, 2,46 mmols) em porções dentro de 10 a 15 min. Após agitação durante 1 h a 25°C, a reação é interrompida pela adição lenta de H2O (1 ml). Os solventes são evaporados, o resíduo é apreendido em EtOAC (30 ml), e a mistura é filtrada sobre celita. O filtrado é lavado com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2/MeOH de 10:1 a 1:10) para fornecer o composto título como uma espuma amarela-clara [TLC (CH2CI2/MeOH de 10:1) Rf = 0,50; HPLC RtC = 1,71 min; ESIMS [M+H]+ = 510; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 7,40 (1H, s), 7,25 a 7,10 (m, 3H), 6,86 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 4,62 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,48 (bs, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,9 a 1,2 (m, 28H).
c) Cloridrato de (2R,3S)-3-amino-1-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclo- hexilamino]-4-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-butan-2-ol
A uma solução de éster terc-butílico de ácido {(1S,2R)-1-(4- amino-benzil)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclo-hexilamino]-2-hidróxi-propil}- carbâmico (0,20 g, 0,385 mmol) em iPrOH (3 ml) são adicionados 4-cloro-6- (4-fluoro-fenil)-pirimidina (0,101 g, 0,462 mmol) e HCI a 5 N em iPrOH (0,23 30 ml). A mistura é aquecida em um micro-ondas durante 0,5 h a 130°C. Os solventes são removidos, e o resíduo amarelo-claro seco é usado sem outra purificação na próxima etapa de reação [TLC (CH2CI2/Me0H/Ac0H/H20 de 180:20:2:1) Rf = 0,09; HPLC RtC = 1,62 min; ESIMS [M+H]+ =582],
d) Cloridrato de N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclo- hexilamino]-1-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzíl}-2-hidróxi- propil}-acetamida
A uma solução de cloridrato de (2R,3S)-3-amino-1-[1-(3-terc-
butil-fenil)-ciclo-hexilamino]-4-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}- butan-2-ol (0,13 g, 0,183 mmol) em DCM (2 ml) é adicionado NEt3 (0,105 ml, 0,75 mmol) a 0 a 5°C. A esta mistura uma solução a 0,1 M de Ac2O (1,9 ml, 0,19 mmol) é adicionada dentro de 15 min. Após agitação durante 20 min a 0 10 a 5°C, a mistura é diluída com CHCI3 e lavada com solução de K2CO3 aquo- sa a 5 % e água. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e eva- porada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea usando sílica- gel desativada (CH2CI2/MeOH de 95:5 a 90:10 contendo 0,5 % de NH3 a 2 M em EtOH) para fornecer o composto título como um sólido amarelo-claro 15 [TLC (CH2CI2/MeOH de 19:1 + 0,5 % de NH3 a 2 M em EtOH) Rf = 0,07; H- PLC RtC = 1,72 min; ESIMS [M+H]+ = 624; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8,8 (s, 1H), 7,9 a 7,2 (m, 13H), 3,89 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,8 -2,6 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,1 a 1,2 (m, 19H)].
Exemplo 6: Cloridrato de N-{(1S,2R)-3-(3-terc-butil-benzilamino)-1-{4-[6-(4- fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzil}-2-hidróxi-propil}-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 5 iniciando de éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-nitro- fenil)-1-(S)-oxiranil-etil]-carbâmico e 3-terc-butil-benzilamina [TLC (CH2CI2/MeOH de 10:1 + 0,5 % de NH3 a 2 M em EtOH) Rf = 0,23; HPLC 25 RtC = 1,53 min; ESIMS [M+H]+ = 556; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,4 a 7,1 (m, 9H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,24 (s, 9H)].
Exemplo 7: N-{(1 S,2R)-1 -[4-(bifenil-3-ilamino)-benzil]-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamino]-2-hidróxi-propil}-acetamida
a) Éster terc-butílico de ácido [(1 S,2R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamino]-2-hidróxi-1-(4-nitro-benzil)-propil]-carbâmico Uma suspensão de éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-nitro- fenil)-1-(S)-oxiranil-etil]-carbâmico (0,492 g, 1,58 mmol) e 1 -(3-terc-butil- fenil)-cíclopropilamina (0,45 g, 2,37 mmols) em iPrOH (1 ml) é aquecida para 50 a 60°C durante 16 h e em seguida para 75°C durante 2 h. A mistura é 5 diluída com EtOAC (50 ml) e extraída 3x com HCI a 0,5 N resfriado. A fase orgânica é basificada com solução de NaHCO3 saturada, lavada com sal- moura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (hexano/EtOAC de 2:1 a 1:2) para fornecer o composto título como um sólido amarelo [TLC (hexano/EtOAC de 1:1) Rf = 10 0,15; HPLC RtC = 2,02 min; ESIMS [M+H]+ = 498; 1H-RMN (400 MHz, CD- Cl3) 8,14 (d, 2H), 7,3 a 7,1 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 4,54 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,4 (bs, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 0,96 (m, 4H)].
b) Éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-3-[1-(3- terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1-(4-nitro-benzil)-propil]-carbâmico (0,7 g, 1,39 mmol) em DCE (20 ml) são adicionados carbonil-di-imidazol (0,69 g, 4,18 mmols), DIPEA (0,29 ml, 5,57 mmols) e DMAP (0,009 g, 0,07 20 mmol). A mistura é aquecida ao refluxo durante 1 h, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM e lavada com solução de K2CO3 aquosa a 5 %, água, HCI a 0,5 N resfriado e água. A camada orgâni- ca é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o composto título como uma espuma incolor usada como tal na próxima etapa de reação 25 [TLC (hexano/EtOAC de 3:1) Rf = 0,47; HPLC RtC = 2,46 min; ESIMS [M+H+NH3]+ = 541; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8,06 (d, 2H), 7,3 a 7,0 (m, 6H), 4,39 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 1,35 a 1,20 (m, 22H)].
c) Éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-amino-fenil)-1-{(R)-3-[1- (3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3- terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-(4-nitro-fenil)-etil]- carbâmico (0,65 g, 1,23 mmol) em MeOH (20 ml) é adicionado NiCI2 x 6 H2O (0,212 g, 1,23 mmol). À mistura verde é adicionado em porções NaBH4 (0,195 g, 4,9 mmols) a 0 a 5°C dentro de 10 a 15 min. Após agitação durante 20 min a 0 a 5°C, a reação é interrompida pela adição lenta de H2O (2 ml).
5 Os solventes são evaporados, e o resíduo é apreendido em EtOAC (60 ml). A mistura é filtrada sobre celita. O filtrado é lavado com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secado sobre MgSO4, e evaporado. O resíduo é purifi- cado por MPLC (hexano/EtOAC de 10:1 a EtOAc) para fornecer o composto título como um óleo amarelo-claro [TLC (hexano/EtOAC de 1:1) Rf = 0,24; 10 HPLC RtC = 1,87 min; ESIMS [M+H+NH3]+ = 511; 1H-RMN (400 MHz, CD- Cl3) 7,35 a 7,10 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,6 (bs, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,45 a 1,10 (m, 22H)].
d) Éster terc-butílico de ácido [(S)-2-[4-(bifenil-3-ilamino)-fenil]-1- {(R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-amino- fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]- carbâmico (0,2 g, 0,4 mmol) em dioxano anidroso (10 ml) são adicionados sob argónio 3-bromobifenila (0,145 g, 0,6 mmol), terc-butilato de sódio (0,06 20 g, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2,,6'-di- metóxi-bifenila (0,022 g, 0,05 mmol). A mistura é aquecida ao refluxo durante
2 h, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtO- AC. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo é purificado por MPLC (hexa- 25 no/EtOAC de 10:1 a EtOAc) para fornecer o composto título como um óleo amarelo-claro [TLC (hexano/EtOAC de 1:1) Rf = 0,49; HPLC RtC = 2,83 min; ESIMS [M+H+NH3]+ = 663; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 7,56 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,4 a 7,0 (m, 9H), 5,8 (s, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 2,81 (m, 2H), 1,45 - 1,20 (m, 22H)].
e) Cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-[4-(bifenil-3-ilamino)-fenil]-1-
[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-butan-2-ol
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-2-[4-(bifenil-3- ilamino)-fenil]-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}- etil]-carbâmico (0,095 g, 0,146 mmol) em THF anidroso (6 ml) é adicionado sob argônio KOTMS (0,062 g, 0,438 mmol). A mistura é aquecida ao refluxo durante 8 h, após resfriamento para a TA neutralizada com HCI a 1 N em 5 Et2O e evaporada até a secura. O resíduo é apreendido em CHCI3, a mistura é evaporada, o resíduo é apreendido novamente em CHCI3, e a mistura é evaporada e secada para fornecer o composto título bruto usado como tal na próxima etapa de reação [TLC (CH2CI2/Me0H/Ac0H/H20 de 180:20:2:1) Rf = 0,16; HPLC RtC = 1,98 min; ESIMS [M+H]+ = 520],
f) N-{(1 S,2R)-1-[4-(bifenil-3-ilamino)-benzil]-3-[1 -(3-terc-butil-
fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-propil}-acetamida
A uma solução de cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-[4-(bifenil-3- ilamino)-fenil]-1 -[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-butan-2-ol (0,056 mg, 0,108 mmol) em DCM (6 ml) é adicionado NEt3 (0,06 ml, 0,43 mmol) a 0 a 5°C. A esta mistura uma solução a 0,1 M de Ac2O (1,2 ml, 0,12 mmol) é adi- cionada dentro de 2 a 3 min. A mistura é agitada durante 15 min a 0 a 5°C, diluída com CHCI3 e lavada com solução de K2CO3 aquosa a 5 % e água. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica (CH2CI2/Me0H/Et20 de 95:5:50 a 90:10:0) para fornecer o composto título como sólido amarelo-claro [TLC (CH2CI2/MeOH de 10:1) Rf = 0,38; HPLC TRC = 2,19 min; ESIMS [M+H]+ = 562; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 7,56 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,36 - 7,00 (m, 13H), 5,76 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,3 (bs, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,65 (d, 2H), 2,2 (bs, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,40-1,15 (m, 4H)].
Exemplo 8: N-{(1S,2R)-1-[4-(bifenil-3-ilamino)-benzil]-2-hidróxi-3-[1-(3- isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-propil}-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 4 [HPLC TRb = 4,25 min; ESIMS [M-H]+ = 548].
Exemplo 9: N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - [4-(4-fenil-piridin-2-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
a) N-{(S)-1 -{(R)-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo- oxazolidin-5-il}-2-[4-(4-fenil-piridin-2-ilamino)-fenil]-etil}-acetamida
N-[(S)-2-(4-amino-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]- 2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-acetamida (100 mg, 0,237 mmol), 2-cloro-4-fenil- piridina (63 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol), 2- 5 dicicloexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)-bifenila (9,3 mg, 0,24 mmol) e terc- butóxido de sódio (35 mg, 0,36 mmol) são dissolvidos em dioxano seco (2,0 ml). A mistura reacional é aquecida para 100°C durante 3 h, em seguida res- friada para a temperatura ambiente e filtrada sobre um leito de celita. A mas- sa filtrante é lavada com EtOAc, e os filtrados combinados são lavados com 10 salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo é puri- ficado sobre sílica para fornecer o composto título [HPLC TRb = 4,08 min; ESIMS [M-H]+ = 575],
b) N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-
1-[4-(4-fenil-piridin-2-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela
descrita no exemplo 4f [HPLC TRb = 3,72 min; ESIMS [M-H]+ = 549].
Exemplo 10: Cloridrato de N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-
ciclopropilamino]-1-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-benzil}-2-hidróxi-
propil}-acetamida
a) Éster terc-butílico de ácido [(S)-1 -{(R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-
ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo- propionilamino]-fenil}-etil]-carbâmico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-amino- fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]- 25 carbâmico (0,90 g, 1,79 mmol) e éster metílico de ácido 3-(4-fluoro-fenil)-3- oxo-propiônico (0,37 g, 1,72 mmol) em tolueno/DMF de 3:1 (20 ml) é aqueci- da para 130°C durante 4 h. A mistura reacional é vertida em solução de NaH2PO4 resfriada. A mistura é extraída com EtOAc, e os extratos combina- dos são lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e evaporados. O re- 30 síduo é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (tolueno/- EtOAC de 2:1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo [TLC (tolueno/EtOAC de 1:1) Rf = 0,40; HPLC RtC = 2,42 min; ESIMS [Μ+Η+ΝΗ3]+ = 675; 1H-RMN (400 MHzl CDCI3) 9,16 (s, 1 Η), 8,08 (m, 2Η), 7,50 (d, 2Η), 7,4 - 7,1 (m, 8Η), 4,42 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,31 (s, 9H), 1,14 (d, 4H)].
5 b) Éster terc-butílico de ácido [(S)-1 -{(R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-
ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-1-mercapto-3- oxo-propenilamino]-fenil}-etil]-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3- terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo- 10 propionilamino]-fenil}-etil]-carbâmico (1,05 g, 1,59 mmol) e reagente Lawes- son (0,72 g, 1,75 mmol) é agitada em DCE (30 ml) durante 36 h a 25°C e em seguida diluída com solução de NaH2PO4 aquosa. A mistura é extraída com EtOAc, e os extratos combinados são lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea 15 sobre sílica-gel (tolueno/EtOAC de 2:1) para fornecer o composto título como uma resina amarela [TLC (tolueno/EtOAC de 1:1) Rf = 0,58; ESIMS [M+H]+ = 674],
c) Éster terc-butílico de ácido [(S)-1 -{(R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-1-metilsulfanil-3- oxo-propenilamino]-fenil}-etil]-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3- terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-1- mercapto-3-oxo-propenilamino]-fenil}-etil]-carbâmico (0,70 g, 1,03 mmol) em THF anidroso (10 ml) é adicionado NaH a 60 % em óleo (0,040 g, 1,03 25 mmol) em porções a 0 a 5°C. Após agitação durante 10 min, iodeto de metila (0,15 g, 1,03 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada durante 1 h a 25°C e em seguida vertida em solução de NH4CI resfriada. A mistura é extraída com EtOAc, e os extratos combinados são lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e evaporados. O resíduo é purificado por MPLC sobre sílica-gel (he- 30 xano/EtOAC de 10:1 a 5:95) para fornecer o composto título como um sólido amarelo [TLC (hexano/EtOAC de 1:1) Rf = 0,44; HPLC RtC = 2,71 min; E- SIMS [M+H]+ = 688; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 13,4 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,4 a 7,1 (m, 10H), 5,81 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,3 a 1,1 (s, 13H)].
d) Éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-
fenil}-etil]-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3- terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-1- metilsulfanil-3-oxo-propenilamino]-fenil}-etil]-carbâmico (0,266 g, 0,387 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,055 g, 0,774 mmol) e Na2CO3 (0,092 g,
0,85 mmol) em EtOH (5 ml) é aquecida para 70°C durante 2 h. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com solução de NaH2PO4 aquosa. A mistura é extraída com EtOAc, e os extratos combinados são la- vados com salmoura, secados sobre MgSO4 e evaporados. O resíduo é puri- 15 ficado por MPLC sobre sílica-gel (hexano/EtOAC de 10:1 a 5:95) para forne- cer o composto título como um sólido amarelo-claro [TLC (tolueno/EtOAC de 1:1) Rf = 0,35; HPLC RtC = 2,62 min; ESIMS [M+H]+ = 655],
e) (2R,3S)-3-amino-1 -[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-4-{4- [5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-fenil}-butan-2-ol
Uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-
terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[5-(4-fluoro-fenil)- isoxazol-3-ilamino]-fenil}-etil]-carbâmico (0,24 g, 0,367 mmol) e KOTMS (0,246 g, 1,725 mmol) em THF (3 ml) é aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura reacional resfriada é diluída com solução de NaH2PO4 aquosa e ex- 25 traída com EtOAC. Os extratos combinados são lavados com salmoura, se- cados sobre MgSO4 e evaporados para fornecer o composto título como um sólido bege usado como tal na próxima etapa de reação [HPLC RtC = 1,85 min; ESIMS [M+H]+ = 529],
f) Cloridrato de N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamino]-1-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-benzil}-2-hidróxi-
propil}-acetamida
O composto título é preparado em forma de base livre de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 7f e em seguida convertida no cloridrato com HCI a 1 N em Et2O [TLC (EtOAc) Rf = 0,11; HPLC RtC = 2,00 min; ESIMS [M+H]+= 571; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 7,83 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,5 a 7,1 (m, 9H), 6,40 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,11 (dd, 5 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,5 a 1,1 (m, 13H)].
Exemplo 11: Cloridrato de N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamino]-1 -{4-[5-(4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino]-benzil}- 2-hidróxi-propil}-acetamida a) Éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-
ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-3- ilamino]-fenil}-etil]-carbâmico
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 10d, iniciando de éster terc-butílico de ácido [(S)-1-{(R)- 15 3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-{4-[(Z)-3-(4-fluoro- fenil)-1 -metilsulfanil-3-oxo-propenilamino]-fenil}-etil]-carbâmico e metil- hidrazina [TLC (hexano/EtOAC de 1:1) Rf = 0,25; HPLC RtC = 2,46 min; E- SIMS [M+H]+ = 667; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 7,73 (m, 2H), 7,72 (d, 2H),
7,4 a 7,0 (m, 8H), 6,26 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 2,9 a 2,7 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,3-1,1 (s, 13H)].
b) (2R,3S)-3-amino-1 -[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-4-{4- [5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-3-ilamino]-fenil}-butan-2-ol
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 10e [HPLC RtC = 1,74 min; ESIMS [M+H]+ = 542].
c) Cloridrato de N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamino]-1 -{4-[5-(4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino]-benzil}-
2-hidróxi-propil}-acetamida
O composto título é preparado em forma de base livre de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 7f e em seguida convertido no cloridrato com HCI a 1 N em Et2O [TLC (EtOAc/MeOH de 9:1) Rf = 0,40; H- PLC RtC = 1,87 min; ESIMS [M+H]+ = 584], Exemplo 12: 2,2,2-trifluoro-N-{(1S,2R)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclo- propilamino]-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
a) (R)-5-{(S)-1-amino-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}-
3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona
Éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-amino-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-
isopropil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil]-carbâmico (335,7 mg,
0,70 mmol) e 4-cloro-6-fenil-pirimidina (140,1 mg, 0,73 mmol) são dissolvidos em iPrOH (3,0 ml). A esta mistura é adicionado HCI a 1 N (2,1 ml, 2,1 mmols). A mistura reacional é aquecida em um micro-ondas para 150°C du- 10 rante 10 min. Os voláteis são removidos por evaporação, e o resíduo é divi- dido entre EtOAC e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase aquosa é extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O re- síduo é purificado sobre sílica para fornecer o composto título [HPLC TRb = 15 3,77 min; ESIMS [M-H]+ = 534],
b) Cloridrato de (2R,3S)-3-amino-1-[1-(3-isopropil-fenil)- ciclopropilamino]-4-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-butan-2-ol
(R)-5-{(S)-1-amino-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}-3- [1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona (43 mg, 0,08 mmol) é dis- 20 solvido em THF (1,0 ml). KOTMS é adicionado em uma porção, e a mistura é agitada a 150°C em um micro-ondas durante 10 min. A mistura reacional é saciada pela adição de HCI a 6 N em Et2O e concentrada. O produto bruto é reagido também sem purificação adicional [HPLC TRb = 3,49 min; ESIMS [M-H]+ = 508],
c) 2,2,2-trifluoro-N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-
ciclopropilamino]-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
(2R,3S)-3-amino-1-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-4-[4-(6- fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-butan-2-ol (41 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em DCM seco (2 ml). A mistura é resfriada com um banho de gelo, e NEt3 se- 30 guido por TFAA é adicionado. Após agitação durante 10 min, a mistura rea- cional é submetida à preparação básica para fornecer o composto título em forma pura após cromatografia de sílica-gel [HPLC TRb = 3,80 min; ESIMS [Μ-Η]+ = 604],
Exemplo 13: N-{(1S,2R)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-1- [4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-2-metóxi-acetamida
oxazolidin-5-il}-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}-2-metóxi-acetamida
[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona (81 mg, 0,15 mmol) e ácido metoxiacético (24 μΙ, 0,30 mmol) são dissolvidos em DCM. NEt3 (63 μΙ, 0,45 mmol) e P3P (148 μΙ, 0,60 mmol) são adicionados, e a mistura é agitada em 10 TA. A mistura reacional é saciada pela adição de solução de NaHCO3 aquo- sa saturada e preparada. O produto bruto é purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto título puro [HPLC TR6 = 4,19 min; E-
SIMS [M-H] =606].
b) N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]- 1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-2-metóxi-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela
a)
N-{(S)-1-{(R)-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-
(R)-5-{(S)-1-amino-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}-3-
+
+
descrita no exemplo 12b [HPLC TRb = 3,77 min; ESIMS [M-H] = 580]. Exemplos 14 a 16:
Os compostos listados na tabela 1 podem ser preparados de
uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 12. Tabela 1
Exemplo
Ri
HPLC
ESIMS
14
o
TRb = 3,77 min [M-H]+ = 606
15
f^nh TRb = 4’01 min [M-H]+ = 568
16
o
TRb = 4,21 min [M.H]+ = 586
O
F Exemplo 17: Trifluoroacetato de 1-{(1S,2R)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)-
ciclopropilamino]-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-pirrolidin-2-
ona
a) Ácido 4-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopro- 5 pilamino]-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propilamino}-butírico
(R)-6-{(S)-1-amino-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}-4- [1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropil]-morfolin-3-ona (240 mg, 0,5 mmol) é dissol- vido em MeOH (2,5 ml). Metil-4-oxobutanoato (88 mg, 0,7 mmol) é adiciona- do, seguido por boroidreto sustentado por polímero (3 mmol/g, 500 mg, 1,5 10 mmol), e a suspensão é agitada. O polímero é filtrado, e o filtrado é concen- trado para fornecer o produto, que é reagido na etapa seguinte sem outra purificação. O éster desse modo produzido é dissolvido em THF anidroso (1 ml), KOTMS (19 mg, 0,13 mmol) é adicionado, e a suspensão é agitada a 150°C em um micro-ondas durante 10 min. A mistura reacional é acidificada 15 com HCI a 1 N em Et2O e concentrada em vácuo. O resíduo é apreendido em CHCI3, e a mistura é evaporada. Isto é repetido uma vez. O produto bru- to é purificado por HPLC preparativa (coluna SunFire 19 x 150 mm; 5 μιτι; gradiente de H2O a 5 a 90 % em ACN + TFA a 0,1 %). A fração desejada é neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e os solventes or- 20 gânicos são removidos em vácuo. O resíduo aquoso é extraído com EtOAc, e as frações orgânicas combinadas são secadas com MgSO4 e concentra- das para fornecer o composto título [HPLC TRb = 3,60 min; ESIMS [M-H]+ = 595].
b) Trifluoroacetato de 1-{(1S,2R)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)- ciclopropilamino]-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-pirrolidin-2-
ona
Ácido 4-{(1S,2R)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilami- no]-1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propilamino}-butírico (190 mg, 0,3 mmol) é dissolvido em DMF seco (1 ml). BOP-CI (90 mg, 0,4 mmol) é adicio- 30 nado, seguido por NaHCO3 (538 mg, 6,4 mmols). A suspensão é agitada em TA. Após preparação aquosa, o material bruto é purificado por HPLC prepa- rativa (coluna SunFire 19 x 150 mm; 5 μιτι; gradiente de H2O a 5 a 90 % em ACN + TFA a 0,1 %) para fornecer o composto título [HPLC TAb = 3,60 min; ESIMS [M-H]+ = 576],
Exemplo 18: N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - [4-(6-metóxi-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga
àquela descrita no exemplo 5 [HPLC TRb = 3,70 min; ESIMS [M-H]+ = 504], Exemplo 19: N-{(1S,2R)-1-[4-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-2- hidróxi-3-[1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]-propil}-acetamida
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 5 [HPLC TRb = 3,82 min; ESIMS [M-H]+ = 534], Exemplo 20: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1- [4-(2-isopropil-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-acetamida
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 5 [HPLC RtC = 1,55 min; ESIMS [M-H]+ = 544], Exemplo 21: N-((1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1- {4-[2-(2-hidróxi-fenil)-6-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzil}-propil)-acetamida
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 5 [HPLC RtC = 1,64 min; ESIMS [M-H]+ = 594], Exemplo 22: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-[4-(2,6- dimetil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-2-hidróxi-propil}-acetamida
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 5 [HPLC TR0 = 1,52 min; ESIMS [M-H]+ = 516], Exemplo 23: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-[4-(2- cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-2-hidróxi-propil}-acetamida O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga
àquela descrita no exemplo 5 [HPLC TR0 = 2,22 min; ESIMS [M-H]+ = 536, 538].
Exemplo 24: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-[4-(2- cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-2-hidróxi-propil}-acetamida O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga
àquela descrita no exemplo 5 [HPLC TR0 = 2,15 min; ESIMS [M-H]+ = 522, 524], Exemplo 25: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-[4-(2- cloro-6-etil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-2-hidróxi-propil}-acetamida
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 5 [HPLC TRb = 3,96 min; ESIMS [M-H]+ = 550, 552].
Exemplos 26 a 40:
Os compostos listados na tabela 2 podem ser preparados de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 9.
Tabela 2
26 ^Vr- H TR6 = 3,68 min [M-H]+= 563
27 Or H TRd = 3,45 min [M-H]+ = 473 D 28 σ H TRd = 3,43 min [M-H]+ = 473 D 29 o H TRd = 3,43 min [M-H]+ = 473 Our H TRd = 3,66 min [M-H]+ = 549 B 31 H TRb = 3,64 min [M.H]+ = 549
32 H trB = 3,70 min [M-H]+ = 550 33 H trB = 3,50 min [M-H]+ = 487 34 CH3 trD = 1,63 min [M-H]+ = 501 CO TRc = 1,87 min [M-H]+ = 623 I O 36 Çf CH3 TRb = 3,60 min [M.H]+ = 501 Exemplo Ra Rb HPLC ESIMS 37 CO TRq= 1,51 min [M-H]+ = 531 I O 38 CO TRq= 1,61 min [M-H]+ = 559 I O 39 H TRd = 3,47 min [M-H]+ = 513 D 40 CH3 TRd = 2,44 min [M-H]+ = 577 Exemplo 41: N-{(1S,2R)-1-{4-[6-metilpiridin-2-ilamino]-3-pentil-benzil}-: hidróxi-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-propil}-acetamida
a) Éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-bromo-4-amino-fenil)-1- {(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(4-amino-
fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil)- carbâmico (1,05 g, 2,12 mmols) em DCM anidroso (25 ml) é adicionado gota a gota tribrometo de 1-butil-3-metilimimidazólio (852 mg, 2,25 mmols) prepa- rado de brometo de 1-butil-3-metilimimidazólio (1 g, 4,56 mmols) e bromo 10 (730 mg, 4,56 mmols) a -10°C. Após 10 min a solução é transferida em um funil de separação com Et2O e lavada com solução de tiossulfato, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por MPLC usando (hexano-EtOAC de 85:15) para fornecer o produto como uma espuma branca [TLC (hexano-EtOAC de 1:1) 15 Rf =0,48; ESIMS [M+H+NH3]+ = 592, 590],
b) Éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-bromo-4- trifluoroacetamido-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo- oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-bromo-4- 20 amino-fenil)-1 -{(R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}- etil)-carbâmico (200 mg, 0,35 mmol) em DCE anidroso (10 ml) e piridina (2 ml) é adicionado lentamente TFAA (56 μΙ, 0,4 mmol) em temperatura ambi- ente. Após 1 h mais TFAA (100 μΙ, 0,7 mmol) é adicionado. A solução é dilu- ída com EtOAC após 16 h e lavada com solução de NaHSO4 a 5 %, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evapora- da. O resíduo é purificado por MPLC usando (hexano-EtOAC de 2:1) para fornecer o produto: TLC (hexano-EtOAC de 3:1) Rf = 0,17; ESIMS [M+H+NH3] + = 685/687.
c) Éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-pentinil-4-
trifluoroacetamido-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo- oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico
A uma solução desgaseificada de éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-bromo-4-trifluoroacetamido-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- 10 ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico (189 mg, 0,28 mmol) e es- tanano de tributil-1 -pentinila (132 mg, 0,37 mmol) em tolueno anidroso (3 ml) é adicionado tetracis-trifenilfosfino paládio (40 mg, 0,03 mmol) sob argônio. A solução é filtrada através de sílica (hexano-EtOAC de 2:1) e purificada por MPLC usando (hexano-EtOAC de 4:1) para fornecer o produto: TLC (hexa- 15 no-EtOAC de 2:1) Rf = 0,51; ESIMS [M+H+NH3]+= 673.
d) Éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-pentil-4- trifluoroacetamido-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo- oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-pentinil-4- trifluoroacetamido-fenil)-1 -{(R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-
oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico (165 mg, 0,25 mmol) em EtOAC (150 ml) é hidrogenada por Pd/C a 5% em temperatura ambiente e 100 Pa (1 mbar). Após 15 min o catalisador é filtrado e a solução evaporada para produzir o produto: TLC (hexano-EtOAC de 2:1) Rf = 0,41; ESIMS [M+H+NH3]+ = 677. e) Éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-pentil-4-amino-fenil)-1-
{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-pentíl-4- trifluoroacetamido-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo- oxazolidin-5-il}-etil)-carbâmico (146 mg, 0,22 mmol) em dioxano (3 ml) e á- 30 gua (1 ml) contendo NaOH a 35% (0,5 ml) é tratada no forno de micro-ondas a 100°C durante 3 h. A solução é diluída com EtOAC e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto é usado sem outra purificação na próxima etapa: TLC (hexano-EtOAC de 2:1) Rf =
0,30; ESIMS [M+H+NH3]+= 581.
f) (R)-5-{(S)-1-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(6-metil-piridin-2- ilamino)-3-pentil-fenil]-etil}-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona
Uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-2-(3-pentil-4-
amino-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}- etil)-carbâmico (56 mg, 0,10 mmol), terc-butóxido de sódio (12,5 mg, 0,13 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila (5 mg, 0,012 mmol) e Pd2(dba)3 (6 mg, 0,005 mmol) em dioxano (3 ml) é desgaseificada com 10 argônio durante 5 min. 2-cloro-6-metilpiridina é adicionado e a solução aque- cida sob argônio a 100°C durante 3 h. A solução é diluída com EtOAc, lava- da com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O composto é purificado com uma placa de PLC (Merck) 20x20 cm, sílica-gel 60 F254, 1 mm (hexano-EtOAC de 2:1) e eluído 15 com EtOAc: TLC (hexano-EtOAC de 2:1) Rf = 0,33; ESIMS [M+H]+ = 655.
g) (2R,3S)-3-amino-1 -[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-4-[4- (6-metil-piridin-2-ilamino)-3-pentil-fenil]-butan-2-ol
(R)-5-{(S)-1-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(6-metil-piridin-2- ilamino)-3-pentil-fenil]-etil}-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona 20 (54 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em THF (3,0 ml). KOTMS (53 mg, 0,4 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura reacional agitada a 130 0C no mi- cro-ondas durante 10 min. A mistura reacional é saciada pela adição de HCI a 0,4 N em solução de dioxano (1 ml, 0,4 mmol) e concentrada. O produto bruto é usado também sem purificação: ESIMS [M-H]+ = 529.
h) N-{(1 S,2R)-2-hidróxi-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]~
1-[4-(6-metil-piridin-2-ilamino)-3-pentil-benzil]-propil}-acetamida
A uma solução de (2R,3S)-3-amino-1-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamino]-4-[4-(6-metil-piridin-2-ilamino)-3-pentil-fenil]-butan-2-ol (42 mg, 0,08 mmol) é adicionado NEt3 (56 μΙ). A 0 0C é adicionado gota a gota 30 Ac2O a 0,1 N em DCM (400 μΙ, 0,5 equivalente). Após 45 min a mistura rea- cional é evaporada e purificada usando uma placa de PLC (Merck) 20x20 cm, sílica-gel 60 F254, 1 mm (EtOAc:MeOH de 10:1) e eluída com EtO- Ac:MeOH de 10:1: TLC (EtOAc:MeOH de 10:1) Rf = 0,49; HPLC TR0 = 13,43 min; ESIMS [M+H]+= 571.
Exemplos 42 a 45:
Os compostos listados na tabela 3 podem ser preparados de
ESIMS [M-H]+ = 582
[M-HJ+ = 610
[M-H]+ = 596 [M-H]+ = 609
Exemplo 46: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1- [4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-2-metóxi-acetamida
a) (R)-5-{(S)-1-amino-2-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etil}- 10 3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 12a, iniciando de (R)-5-[(S)-1-amino-2-(4-amino- fenil)-etil]-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona e 4-cloro-6- fenil-pirimidina: HPLC TRe = 1,42 min; ESIMS [M+H]+ = 548.
b) (2R,3S)-3-amino-1 -[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-4-[4-
(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-butan-2-ol
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 12b: HPLC TRb = 3,52 min; ESIMS [M+H]+ = 522.
c) N-{(1 S,2R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-
uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 7. Tabela 3
Exemplo
42
Ra
I]
TRd = 3,68 min
D
43
TRd = 3,65 min
44
TRd = 3,96 min
D
45
ΓΥ
TRd = 4,05 min
D 10
15
20
1-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-propil}-2-metóxi-acetamida
(2R,3S)-3-amino-1-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-4-[4-(6- fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-butan-2-ol (147 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (221 μΙ, 1,27 mmol) são dissolvidos em THF. A solução é agitada durante 15 min. Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (60,6 mg, 0,310 mmol) e ácido metoxiacético (22,34 μΙ, 0,28 mmol) são adicionados, e a mis- tura é agitada em TA durante 3 h. A mistura reacional é saciada com água e extraída com EtOAC. A camada orgânica é lavada com salmoura e secada com MgSO4. O produto bruto é purificado por cromatografia de sílica-gel u- sando DCM/MeOH (98:2) para fornecer o composto título puro: HPLC TRb =
3,65 min; ESIMS [M-H]+ = 594.
Exemplos 47 a 49:
Os compostos listados na tabela 4 podem ser preparados de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 46.
Tabela 4
Exemplo
47
48
49
Rb^o 0H H Rb OCH3
HPLC
TRd = 3,70 min
B
TRd = 3,63 min
D
TRd = 3,70 min
D
ESIMS [M-H]+ = 612
[M-H]+ = 582
[M-H]+ = 600
Exemplo 50: N-{(1 S,2R)-3-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1 - [4-(6-metil-4-fenil-piridin-2-ilamino)-benzil]-propil}-2-metóxi-acetamida
a) Éster terc-butílico de ácido {(S)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-[4-(6-metil-4-fenil-piridin-2-ilamino)-fenil]- etil}-carbâmico
O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 9a, iniciando de éster terc-butílico de ácido ((S)- 2-(4-amino-fenil)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5- il}-etil)-carbâmico e 2-cloro-6-metil-4-fenil-piridina: HPLC TRb = 4,47 min; ESIMS [M-H]+ = 661.
b) (R)-5-{(S)-1-amino-2-[4-(6-metil-4-fenil-piridin-2-ilamino)-fenil]- etil}-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-oxazolidin-2-ona
Éster terc-butílico de ácido {(S)-1-{(R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-2-[4-(6-metil-4-fenil-piridin-2-ilamino)-fenil]- etil}-carbâmico (3538 mg, 0,53 mmol) é dissolvido em DCM (1,67 ml). A so- lução é resfriada para 0°C. Após a adição de TFA (1,67 ml), a mistura é agi- 10 tada durante 10 min a 0°C e em seguida durante 3 h em TA. A mistura rea- cional é saciada com uma solução de carbonato de sódio a 2 M e extraída com DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura e secada com Mg- SO4. O produto bruto é usado sem outra purificação [HPLC TRb = 3,82 min; ESIMS [M-H]+ = 562].
c) (2R,3S)-3-amino-1 -[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-4-[4-
(6-metil-4-fenil-piridin-2-ilamino)-fenil]-butan-2-ol
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 12b [HPLCTRb = 3,60 min; ESIMS [M-H]+ = 535],
d) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi- 1-[4-(6-metil-4-fenil-piridin-2-ilamino)-benzil]-propil}-2-metóxi-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 46C [HPLCTRb = 3,70 min; ESIMS [M-H]+ = 607], Exemplo 51: N-{(1 S,2R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1 - [4-(6-metil-4-fenil-piridin-2-ilamino)-benzil]-propil}-2-fluoro-acetamida O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela
descrita no exemplo 50 [HPLC TRb = 3,70 min; ESIMS [M-H]+ = 595]. Exemplo 52: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1- [4-(2-isopropil-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-3-pentil-benzil]-propil}-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 41: TLC (EtOAC : MeOH de 10 : 1) Rf = 0,43; HPLC TR0 = 12,71 min; ESIMS [M+H]+ = 614.
Exemplo 53: N-{(1 S,2R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi-1 - [4-(2-isopropil-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-3-propóxi-benzil]-propil}-acetamida
a) (4-Nitro-3-propóxi-fenil)-metanol
Ácido 4-nitro-3-propóxi-benzóico (4,15 g, 18,4 mmols) é dissolvi- do em THF (50 ml). NaBH4 (1,09 g, 27,6 mmols) é lentamente adicionado e 5 a solução é agitada durante 5 min. Uma solução de dietileterato de trifluoreto de boro (1,48 ml, 11,97 mmols) em THF (25 ml) é adicionada à mistura rea- cional. A solução resultante é aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura re- acional é resfriada para 0°C e saciada com água e diluída com éter e NaOH a 2 N. A camada de éter é lavada com salmoura, secada com MgSO4 e con- 10 centrada. O produto bruto é usado sem outra purificação [HPLC TRb = 3,99 min; ESIMS [M-H]+ = 212],
b) 4-bromometil-1 -nitro-2-propóxi-benzeno
(4-nitro-3-propóxi-fenil)-metanol (3,90 g, 18,46 mmols) e trifenil-
fosfina (5,33 g, 20,31 mmols) são dissolvidos em ACN (90 ml). A solução é 15 agitada durante 10 min em TA. CBr4 (6,75 g, 20,31 mmols) é adicionado e a mistura resultante é agitada durante 20 h. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia de sílica-gel usando hexano/DCM (4:1) para fornecer o composto título: 1H-RMN (360 MHz, CDCU) 7,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,90 a 7,00 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,05 (t, 3H). 20 c) (2R,5S)-2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-(4-nitro-3-propóxi-benzil)-
2,5-di-hidro-pirazina
(R)-2-isopropil-3,6-dimetóxi-2,5-di-hidro-pirazina (1,97 ml, 11 mmols) é dissolvido em THF (20 ml) e resfriado para -75°C. Uma solução de n-BuLi (6,9 ml 1,6 M em hexano) é lentamente adicionada e a solução resul- 25 tante é agitada durante 10 min. A solução é adicionada a uma suspensão de CuCN (492 mg, 5,5 mmols) e LiCI (238 mg, 5,5 mmols) em THF (25 ml) a - 20°C e é em seguida resfriada para -75°C. 4-Bromometil-1-nitro-2-propóxi- benzeno (1,37 g, 5 mmols) em THF (5ml) é adicionado à mistura reacional que é agitada durante 1 h a -75°C e 2 h a -20°C. A reação é saciada com 30 uma solução de NH4CI saturada (25 ml) e agitada durante 30 min. A solução é extraída com EtOAC. A camada orgânica é lavada com salmoura e secada com MgSO4. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica-gel usando DCM/hexano (7:3) para fornecer o composto título [HPLC TR6 = 3,73 min; ESIMS [M-H]+ = 378],
d) Éster metílico de ácido (S)-2-amino-3-(4-nitro-3-propóxi-fenil)-
propiônico
(2R,5S)-2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-(4-nitro-3-propóxi-benzil)-2,5-
di-hidro-pirazina (1,8 g, 4,77 mmols) é agitado durante 8 h em temperatura ambiente em uma solução de HCI a 0,25 N (38 ml). THF (40 ml) é adiciona- do e a solução clara é agitada durante 2,5 h. O THF é evaporado e a fase de água é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma solução de 10 HCI a 0,25 N. A fase aquosa é tratada com uma solução de NaHC03 satura- da para obter um pH de 9, extraída com EtOAC e secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica-gel usando DCM/MeOH (99:1) para fornecer o composto título. 1H-RMN (360 MHz, CD- Cl3) 7,70 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,70 15 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1 H), 1,90 (m, 2H), 1,50 (s,1H), 1,05 (t, 3H); ESIMS [M-H]+ = 283],
e) Éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- nitro-3-propóxi-fenil)-propiônico
NaHCO3 (655 mg, 7,7 mmols) é adicionado a uma solução de éster metílico de ácido (S)-2-amino-3-(4-nitro-3-propóxi-fenil)-propiônico (1,1
g, 3,89 mmols) em THF (15 ml) e água (20 ml). A mistura resultante é agita- da durante dois minutos e uma solução de BOC2O (1,02 g, 4,67 mmols) em THF (5 ml) é adicionada. A solução combinada é agitada durante 3,5 h em TA. O THF é removido por evaporação e a fase de água remanescente é 25 extraída com EtOAC. A camada orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 saturada, salmoura e secada com MgSO4. O resíduo obtido após evaporação é purificado por cromatografia de sílica-gel usando DCM/MeOH (99:1) para fornecer o composto título. 1H-RMN (360 MHz, CDCI3) 7,70 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,75 30 (s, 3H), 2,95 a 3,15 (dd, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (t, 3H).
f) Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-3-propóxi-fenil)-
propiônico NaOH (45 ml, 1N) é adicionado a uma solução de éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-3-propóxi-fenil)-propiônico (11,4 g, 45 mmols) em MeOH (70 ml). A solução é agitada em TA durante 3
h. HCI a 1N (75 ml) e água (150 ml) são adicionados. O produto precipita-se da solução e é filtrado. O composto título é obtido após recristalização de MeOH / água. 1H-RMN (360 MHz, CDCI3) 7,70 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (t, 3H); ESIMS [M-H]' = 367.
g) Éster 4-nitro-fenílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino- 3-(4-nitro-3-propóxi-fenil)-propiônico
Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-3-propóxi-fenil)- propiônico (3,3 g, 8,95 mmols) e 4-nitrofenol (1,25 g, 8,95 mmols) são dis- solvidos em THF (16 ml) e resfriados para 0°C. Uma solução de N,N’-diciclo- hexilcarbodiimida (1,87 g, 8,95 mmols) em THF (4 ml) é adicionada, e a mis- 15 tura é agitada a 0°C durante 3 h e 16 h em TA. A suspensão é filtrada e o filtrado é diluído com EtOAC. A solução é lavada com uma solução de K2CO3 saturada, salmoura e secada com MgSO4. O resíduo obtido após e- vaporação é purificado por cromatografia de sílica-gel usando DCM/MeOH (99:1) para fornecer o composto título: 1H-RMN (360 MHz, CDCI3) 8,30 (d, 20 2H), 7,70 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,05 (t, 3H).
h) Éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4-nitro-3-propóxi-fenil)-1- (S)-oxiranil-etil]-carbâmico
Solução a 1 M de t-butóxido de potássio em THF (5,6 ml) é adi-
cionada a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (1,7 g, 7,52 mmols) em THF (6 ml). A suspensão é agitada durante 2 h a 70°C e resfriada para 0°C. Éster 4-nitro-fenílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-
3-propóxi-fenil)-propiônico (940 mg, 1,92 mmol) é dissolvido em THF (4 ml) e adicionado à suspensão. A mistura resultante é agitada em TA durante 1 h e é em seguida saciada com uma solução de NaHCO3 saturada. A mistura é diluída com EtOAC. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 saturada, salmoura, secada com MgSO4 e concentrada. O derivado de sulfoxônio re- sultante (506 mg, 1,14 mmol) é dissolvido em THF (8 ml) e resfriado para O0C. LiBr é adicionado (100 mg, 1,14 mmol) e a suspensão resultante é agi- tada durante 10 min. Ácido metanossulfônico (74,1 μΙ, 1,14 mmol) é adicio- 5 nado e a mistura é agitada durante mais 10 min e em seguida aquecida du- rante 2 h a 65°C. A mistura reacional é em seguida saciada com uma solu- ção de NaHCO3 saturada. A mistura é diluída com EtOAC. A camada orgâ- nica é lavada com NaHCO3 saturada, salmoura, secada com MgSO4 e con- centrada. O produto bruto é usado sem outra purificação. NaBH4 (79,6 mg, 10 2,03 mmols) é adicionado a uma solução resfriada (O0C) de éster terc- butílico de ácido [(S)-3-bromo-1-(4-nitro-3-propóxi-benzil)-2-oxo-propil]- carbâmico (973 mg, 2,03 mmol) em THF (5 ml) e EtOH (10 ml). A mistura é agitada a O0C durante 30 min e em temperatura ambiente durante 20 h. Os solventes são evaporados e o resíduo é tratado com uma solução de NaH- 15 CO3 saturada e EtOAC. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 satura- da, salmoura, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo obtido após evaporação é purificado por cromatografia de sílica-gel usando hexano/ E- tOAC (7:3) para fornecer o composto título. 1H-RMN (360 MHz, CDCI3) 8,2 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 20 2,70 a 3,10 (m, 5H), 1,85 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (t, 3H); ESIMS [M-H]' = 365.
i) Éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamino]-2-hidróxi-1-(4-nitro-3-propóxi-benzil)-propil]-carbâmico
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 7a, iniciando de éster terc-butílico de ácido [(S)-2-(4- nitro-3-propóxi-fenil)-1 -(S)-oxiranil-etil]-carbâmico e 1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropilamina. HPLC TRf = 2,82 min; ESIMS [M-H]+ = 556.
j) (2R,3S)-3-amino-1 -[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-4-(4- nitro-3-propóxi-fenil)-butan-2-ol Éster terc-butílico de ácido [(1S,2R)-3-[1-(3-terc-Butil-fenil)-
ciclopropilamino]-2-hidróxi-1-(4-nitro-3-propóxi-benzil)-propil]-carbâmico (725 mg, 1,30 mmol) é dissolvido em EtOAC (15 ml). HCI a 3 N em EtOAC (20 ml) é adicionado à solução resfriada (O0C) e a mistura é agitada em TA durante 3 h. Os solventes são evaporados e o resíduo é diluído com EtOAC. A ca- mada orgânica é lavada com NaHCOa saturada, salmoura, secada com Mg- SO4 e concentrada. O produto bruto é usado sem outra purificação. ESIMS [M-H]+ = 456.
k) N-[(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi- 1-(4-nitro-3-propóxi-benzil)-propil]-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 7f. HPLC TRb = 4,08 min; ESIMS [M-H]+ = 498.
I) N-{(1 S,2R)-1 -(4-amino-3-propóxi-benzíl)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-
ciclo-propil-amino]-2-hidróxi-propil}-acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 4d. HPLC TRb = 3,47 min; ESIMS [M-H]+ = 468.
m) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-2-hidróxi- 1 -[4-(2-isopropil-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-3-propóxi-benzil]-propil}- acetamida.
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 4e. HPLC RtF = 2,17 min; ESIMS [M-H]+ = 602.
Exemplo 54: N-((1S,2R)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-{4-[6-(4- fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-propóxi-benzil}-2-hidróxi-propil)-acetamida O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 53. HPLC TRf = 2,91 min; ESIMS [M-H]+ = 640.
Exemplo 55: N-{(1 S,2R)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 -[4-(6- cloro-2-isopropil-pirimidin-4-ilamino)-3-propóxi-benzil]-2-hidróxi-propil}- acetamida
O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 53. HPLC TRb = 3,09 min; ESIMS [M-H]+ = 622.

Claims (9)

1. Composto de fórmula <formula>formula see original document page 48</formula> em que R1 é hidrogênio, (Ci_8)alquila, um grupo (C3-8)cicloalquila, arila ou heteroarila, cujo grupo (C3-8)cicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do gru- po consistindo em halogênio, (Ci-8)alquila, (C-|.8)alquila substituída por halo- gênio, (C1.8)alcóxi, (Ci-8)alcóxi(Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila, cujo grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistin- do em halogênio, (Ci-8)alquila, (C-|.8)alquila substituída por halogênio, hidróxi, (C1-8)alcóxi, (Ci-8)alcóxi(Ci-8)alquila e (C3.8)cicloalquila, um grupo de fórmula <formula>formula see original document page 48</formula> em que X é O ou S, o grupo da fórmula Ia sendo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio e (C1^alquila, ou um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 48</formula> é hidrogênio, halogênio, (Ci-8)alquila, (C-i.8)alcóxi, (Ci_8)alcóxi(C-i-8) alquila, (Ci-s)alquiltio ou um grupo (C3-8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci-8) alquila ou (C3-8)cicloalquil(C-i-8)alcóxi, em que a porção (C3.8)cicloalquila do grupo (C3_8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil(C1-8)alquila ou (C3-8)cicloalquil (C1-8) 20 alcóxi é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes, independente- mente selecionados do grupo consistindo em halogênio e (C-i-8)alquila; R3 é hidrogênio e R4 ê hidrogênio, (Ci-s)alquila, (Ci-s)alquila substituída por halogênio, (Ci-8)alcóxi(C-|.8)alquila, (C1_8)alquiltio(C1-s)alquila, (Ci-SjaIquiIamino(Cl-S) alquila, um grupo (C3-8)cicloalquila, arila ou heteroarila, cujo grupo (C3.8) cicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substi- tuintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, (C-i-s)alquila, (C^alquila substituída por halogênio, (Ci-s)alcóxi, (C1^) alcóxi(C-|.8)alquila, (C3.8)cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila, cujo gru- po arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, (Ci-8)- alquila, (Ci-s)alquila substituída por halogênio, hidróxi, (C-i-s)alcóxi, (C-|.8) alcóxiXCi-sJalquila e (C3.8)cicloalquila, ou um grupo (C3-8)cicloalquila, em que uma porção -CH2- do grupo (C3-8)cicloalquila é substituída por -O- e cujo grupo (C3.8)cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio e (C1-S) alquila, ou a porção -N(R3)-C(=0)-R4 é um grupo de fórmula que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio e (C-i-e)alquila, ou um grupo de fórmula <formula>formula see original document page 49</formula> que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio e (C-i-s)alquila; ou R5 é hidrogênio, (C-i-8)alquila, (C1-8)alcóxi(C1.8)alquila ou (C-i_8)alquila substituída por halogênio e R6 é hidrogênio ou (C^alquila ou R5 e R6 tomados juntos são, juntamente com o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, um grupo (C3-8)cicloalquila, cujo grupo (C3-8)cicloalquila é não-substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio e (Ci-8)alquila; R7 é (Ci.8)alquila, (C3-8)cícloalquil(C-i..8)alquila ou (Ci-8)alquila substi- tuída por halogênio; T1 é CR8, N, O, S ou uma ligação; R8 é hidrogênio, halogênio, (C-|.8)alquila, (C-|.8)alcóxi ou (C-i-8)alquila substituída por halogênio; T2 é CR9, N, O, S ou uma ligação; Rg é hidrogênio, halogênio, (C-i-8)alquila, (C-i-8)alcóxi ou (C^alquila substituída por halogênio; T3 é CR1O, N, O, S ou uma ligação; R-io é hidrogênio, halogênio, (C-i-8)alquila, (C-i-8)alcóxi ou (C-|.8)alquila substituída por halogênio; T4 é CR11, N, O ou S; R11 é hidrogênio, halogênio, (C-i-s)alquila, (C-i-8)alcóxi ou (C-i-8)alquila substituída por halogênio; o número de átomos de anel incluído no anel compreendendo T1 sendo 5 ou 6; o número de átomos de anel hétero incluído no anel compreen- dendo T1 sendo 0, 1, 2 ou 3; os átomos de anel hétero opcionalmente incluídos no anel com- preendendo T1 sendo selecionados, se o número de átomos de anel incluído no anel compreendendo T1 for 5, de uma tal maneira, que qualquer átomo de oxigênio de anel, que está opcionalmente presente, é separado de qual- quer outro átomo de oxigênio de anel, que está opcionalmente presente, por pelo menos um átomo de anel diferente de um átomo de oxigênio de anel; e os átomos de anel hétero opcionalmente incluídos no anel com- preendendo T1 sendo selecionados, se o número de átomos de anel incluído no anel compreendendo T1 for 6, de uma tal maneira, que qualquer átomo de oxigênio de anel, que está opcionalmente presente, é separado de qual- quer outro heteroátomo de anel, que está opcionalmente presente, por pelo menos um átomo de carbono de anel, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
2. Processo para a preparação de um composto 1 de fórmula I como definido na reivindicação, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido, compreendendo as etapas de a) reação de composto de fórmula <formula>formula see original document page 51</formula> (II) em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I, com composto da fórmula <formula>formula see original document page 51</formula> (III) em que R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fórmula I, ou b) reação de composto de fórmula R1-L (IV) em que R1 é como definido para a fórmula I e L é um grupo de saída, com composto de fórmula <formula>formula see original document page 52</formula> em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fór- mula I, ou c) para a preparação de composto de fórmula I, em que R3 é hidrogênio, reação de composto de fórmula <formula>formula see original document page 52</formula> em que R4 é como definido para a fórmula I e L é um grupo de saída, com composto de fórmula <formula>formula see original document page 52</formula> em que R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fórmula I, ou d) para a preparação de composto da fórmula I, em que a por- ção -N(R3)-C(=0)-R4 é 2-oxopirrolidin-1-ila, ciclização intramolecular de composto de fórmula <formula>formula see original document page 52</formula> em que R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 e T4 são como definidos para a fórmula l, ou em cada caso opcionalmente seguido por redução, oxidação ou outra fun- cionalização do composto resultante e/ou por clivagem de qualquer grupo(s) de proteção opcionalmente presente, e recuperação do composto assim ob- tenível da fórmula I em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de ba- se livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de ba- se livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relaciona- dos à agregação e/ou geração de beta-amilóide.
5. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo e um diluente ou veículo farmacêutico.
6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, em forma de base. livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceutica- mente aceitável, como um medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados à agregação e/ou geração de beta- amilóide.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceutica- mente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados à agregação e/ou gera- ção de beta-amilóide.
8. Método para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vas- culares relacionados à agregação e/ou geração de beta-amilóide em um in- divíduo em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
9. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente a- ceitável, e uma segunda substância de fármaco, para administração simultâ- nea ou seqüencial.
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