BRPI0719587A2 - (s)-n-estereoisômeros de análogos de 7,8-saturados-4,5-epóxi-morfinano - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "(S)-N-ESTE- REOISÔMEROS DE ANÁLOGOS DE 7,8-SATURADOS-4,5-EPÓXI-MOR- FINANO".

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO Campo da invenção

A presente invenção refere-se geralmente aos análogos de (S)-

7,8-N-ligação única-4,5-epóxi-morfinano (referidos a seguir como "7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinanos"), incluindo análogos de 7,8-saturados-epóxi- morfinano, métodos sintéticos para sua preparação, preparações farmacêu- 10 ticas que compreendem os mesmos, e os métodos para seu uso. Este pedi- do reivindica prioridade ao pedido U.S. 60/867.101, depositado em 22 de novembro de 2006 e pedido U.S. 60/867.394, depositado em 27 de novem- bro de 2006, cada qual é aqui incorporado na totalidade.

Descrição da técnica relacionada Os efeitos medicinais e psicológicos do ópio são conhecidos

desde a antiguidade. Entretanto, foi apenas no começo do século XIX que a morfina foi isolada do ópio, e a codeína e a papaverina logo após. Em mea- dos do século XIX os alcalóides puros, e não preparações brutas de ópio estavam tornando-se a prática médica estabelecida. Desde o século XIX foi 20 feita uma série de derivados sintéticos e semi-sintéticos destes alcalóides naturais.

Em relação aos compostos morfinano, sabe-se agora que as substituições do substituinte podem ter efeitos significativos na farmacologia. Por exemplo, há relatos de que os 3-hidróxi morfinanos podem ser significa- 25 tivamente menos eficazes oralmente do que parenteralmente, possivelmente devido a um metabolismo de primeira-passagem significante. Acredita-se que a glucuronidação da morfina em seus grupos 3-hidroxila termine a ativi- dade. Entretanto, grupos 3-metóxi tais como na oxicodona e na codeína fo- ram associados à boa potência oral.

A atividade opíoide dos morfinóides foi mostrada como sendo

particularmente sensível à natureza dos substituintes do nitrogênio. Por e- xemplo, a recolocação do grupo N-metila na morfina e em opíoides relacio- nados pelos substituintes ricos nos ττ-elétrons, tais como alila, ciclobutilmeti- Ia1 e propilmetila, conduz a antagonistas poderosos tais como nalorfina, na- loxona, naltrexona e nalbufina.

As designações "R" e "S" são de uso geral na química orgânica 5 para denotar a configuração específica de um centro quiral. A designação "R" refere-se a "direita" e refere essa configuração de um centro quiral com um relacionamento de sentido horário de prioridades do grupo (o superior ao segundo inferior) quando vistas ao longo da ligação para o grupo de mais baixa prioridade. O termo "S" ou "esquerda" refere-se a essa configuração 10 do centro quiral ao longo da ligação para o grupo de mais baixa prioridade.

A prioridade dos grupos para a designação de R/S é baseada no número atômico (o isótopo mais pesado primeiramente). Uma lista parcial de prioridades e de um exame de estereoquímica está contida no livro The Vo- cabulary of Organic Chemistry, Orchin, et. al. John Wiley Sons, Inc., p. 126 15 (1980), que é aqui incorporado pela referência em sua totalidade. Quando as estruturas morfinano do nitrogênio quaternário são produzidas, tais estrutu- ras podem ser caracterizadas como estereoisômeros (R) ou (S).

A técnica sugere que estereoisômeros isolados de um compos- to, se os entantiômeros ou os diastereômeros, às vezes podem ter proprie- 20 dades físicas e funcionais contrastantes, embora seja imprevisível se este é o caso em qualquer circunstância particular. Dextrometorfan é um supressor da tosse, visto que seu enantiômero, levometorfan, é um narcótico poderoso. (R,R)-metilfenidato é um fármaco para tratar o distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção (ADHD), visto que seu enantiômero, (S, S)-metilfenidato é 25 um antidepressivo. (S)-fluoxetina é ativa contra enxaqueca, visto que seu enantiômero, (R)-fluoxetina é usado para tratar a depressão. O enantiômero- (S) de citalopram é isômero terapeuticamente ativo para o tratamento da depressão. O enantiômero-(R) é inativo. O enantiômero-(S) de omeprazole é mais poderoso para o tratamento da azia do que o enantiômero-(R).

Caldwell et. al., Complete Proton and Carbon Nuclear Magnetic

Resonance Spectral Assignments of Some Morphin-6-one Alkaloids by Two- Dimensional RMN Techniques, descreve o uso da análise conformativa RMN bidimensional (análise da diferença de realce nuclear de Overhauser) em relação a selecionar os análogos de N-metila quaternários de oxicodona pa- ra determinar que o grupo N-metila estava na posição equatorial. Eles nota- ram que constantes de acoplamento de próton em relação aos compostos 5 testados sugeriram que os anéis ciclo-hexanona e piperidina e da estrutura principal morfinano adotassem conformações ligeiramente distorcidas de cadeira.

Bianchetti et. al., Quaternary Derivatives of Narcotic Antagonists; Stereochemieal Requirements at the Chiral Nitrogen for In Vitro and In Vivo Aetivity, 1983 Life Science 33 (Sup I): 415-418 estudaram três pares de dia- estereoisômeros do antagonista narcótico quaternário e suas aminas terciá- rias mãe, levalorfan, nalorfina, e naloxona, para ver como a configuração em torno do nitrogênio quiral afeta a atividade in vitro e in vivo. Descobriu-se que a atividade variou consideravelmente dependendo de como os derivados quaternário foram preparados. Em cada série, somente o diastereômero ob- tido pelo metilação da amina terciária substituída por N-alila (referida como "o diastereômero N-metila") foi potente em deslocar 3H-naltrexona das mem- branas do cérebro de rato, e na atuação como um antagonista da morfina no íleo da cobaia. Inversamente, os diaestereoisômeros obtidos reagindo ami- nas terciárias substituídas por N-metila- com o haleto de alila (referido como "diastereômeros N-alila") não deslocou 3H-naltrexona e tiveram insignificante atividade antagonista e ligeira ação agonista no íleo da cobaia. Os resulta- dos in vivo foram geralmente consistentes com os in vitro. Assim, somente "N-metila", mas não "os diastereômeros N-alila", inibiu a constipação induzi- da por morfina em ratos e comportou-se como antagonista. O autor indicou que os materiais preparados pareceram ser puros pela análise de ressonân- cia magnética nuclear (RMN) 1H e 13C1 mas estes métodos não são exatos. O autor menciona uma referência da literatura para a atribuição da configu- ração (R) "ao diastereômero N-metila" de nalorfina. Nenhuma atribuição é proposta para os diastereômeros de levalorfan e naloxona. Seria aventuroso extrapolar a configuração a estes diastereômeros (R.J. Kobylecki et. al., J. MED. Chem. 25, 1278-1280, 1982). Kobylecki et. al., 1982, N-Metilnalorphine: Definition of N-allyl conformation for antagonism at the opiate receptor, J. Med Chem. 25: 1278- 1280 relata, baseado nos dados da difração de raio X, que o diastereômero ativo derivado de nalorfina (diastereômero N-metila) o grupo alila em torno 5 do nitrogênio quaternário tem uma configuração equatorial. Kobylecki relatou que o isômero com o N-substituinte axial demonstrou alguma atividade ago- nista (embora muito baixa) com atividade antagonista muito substancial na comparação (com sua atividade do agonista) visto que o N-substituinte e- quatorial indicou atividade pura do antagonista opíoide.

Iorio et. al., Narcotic agonist/antagonist properties of quaternary

diasteromers derived from oximorphone and naloxone, 1984, Chim. Ther. 19: 301- 303, indicam que as correlações entre a proporção agonista e antago- nista e a orientação N-substituição seguem o mesmo padrão encontrado por Kobylecki em relação aos sais quaternários diaestereoisoméricos do morfi- 15 nano, isto é, que os compostos com grupos maiores indicaram equatorial- mente mais atividade antagonista do que o diaestereoisômero axial corres- pondente. Estes autores sugerem que todos os tipos de atividade, agonismo, antagonismo e atividades mistas, possam ser explicadas por tipos conforma- tivos diferentes de interação de N-substituintes equatoriais com sublocais do 20 receptor. A comparação da atividade dos compostos que eles produziram foi por testes in vitro diretos de contração do íleo, e in vivo injetando os compos- tos no cérebro de ratos. Funke e deGraaf, A 1H and 13C nuclear magnetic resonance study of three quaternary saits of naloxone and oximorphone, 1986, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Il 735 - 738, referindo Ioria et. al., relatam 25 os dados n.m.r. 1H e 13C com três derivados de cloreto N, N-dialquil- morfinano (um N, N-dialila e dois diaestereoisômeros N-alil-N-metila).

Cooper (Patente U.S. n°. 6.455.537) disputa a relevância dos dados in vivo de Iorio que discutem que a administração no cérebro não foi apropriada, dado que os agentes quaternizados não passam ao cérebro. 30 Cooper, realizando vários testes in vivo usando metilnalorfina intravenosa, descobriu que (R)-isômero de N-metilnalorfina forneceu tratamento superior para antagonizar ou impedir os efeitos colaterais induzidos por opíoides em mamíferos tais como náusea, vômito e ataxia, quando comparado com (S)- isômero ou uma mistura de R/S N-metilnalorfina.

Feinberg et. al., The opiate receptor: A model explaining struc- ture-activity relationships of opiate agonists and antagonists, 1976 Proc. NatL Acad. Sei. USA 4219, opinam que a posição espacial dos "substituintes an- tagonistas" como N-alila e ciclopropilmetila, determina a "pureza" das propri- edades farmacológicas antagônicas de um fármaco opíoide. Feinberg et. al. teorizam que um grupo 14-hidroxila na estrutura morfinano ajuda a aumentar a proporção de substituintes antagônicos na conformação axial relativa à conformação equatorial respectivamente ao anel de piperidina, e que tal con- formação equatorial pelo menos em relação à N-alila e ciclopropilmetila au- menta o antagonismo "puro". Teorizam ainda que na mediação da atividade antagonista o local de ligação específico do antagonista do receptor interage com os π-elétrons de N-alila ou as configurações atômicas aos grupos N- ciclopropilmetila ou N-ciclobutilametila, que são requeridos para a farmaco- logia do antagonista, estabilizando, assim, a conformação do receptor do antagonista. Para garantir propriedades antagonistas "puras", sugerem que a aproximação do substituinte antagonista ao local de ligação do receptor antagonista deva ser facilitada por um substituinte 14-hidroxila ou 9-P-metila como observado em antagonistas da naloxona ou benzomorfan. Sem tais substituintes, eles teorizam diversas misturas da farmacologia do agonista e antagonista.

Ainda que tais referências possam sugerir atividade antagônica melhorada para determinados grupos funcionais em um nitrogênio morfinano 25 quando tais grupos estão em uma posição equatorial, em conjunto não suge- rem a atividade agonista-antagonista de confórmeros isolados (R), (S) ou confórmeros axial-equatoriais para compostos morfinano com substituintes diferentes, particularmente em relação aos compostos que suportam perfis diferentes de saturação respectivamente aos anéis da estrutura principal 30 morfinano, compostos portando um nitrogênio quaternário, e os compostos com pares substituintes diferentes nas posições 3 e 6 da estrutura principal morfinano. SUMÁRIO PA INVENÇÃO

São descritos nas modalidades aqui descritas os análogos de (S)-7,8-saturados-4,5-epóxi-morfinano produzidos em alta pureza, permitin- do a caracterização de seu tempo de retenção relativo na cromatografia ver- 5 sus aquele de seu análogo correspondente (R)-saturado-4,5-epóxi-morfi- nano. Descobriu-se que os diastereômeros de tais análogos têm atividade diferente daquela de suas misturas diastereoméricas correspondentes.

Em uma modalidade da invenção atual, é fornecido (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano substancialmente ou altamente puro, cristais 10 de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano substancialmente ou altamente pu- ro e seus intermediários, novos métodos para fazer (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano substancialmente ou altamente puro, os compostos, méto- dos para analisar, dosar e isolar os compostos (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano em uma mistura contendo as contrapartes estereoisômero (R)- 15 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano parti- culares, métodos de distinção de um (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano do seu estereoisômero (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, produtos far- macêuticos que contêm os mesmos e os usos relativos destes materiais.

Sais de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano são igualmente fornecidos. Um protocolo para obter (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é igualmente fornecido. Descobriu-se, ainda, surpreendentemente, que (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano tem atividade agonista opíoide. A invenção fornece rotas sintéticas para a síntese estereoseletiva de (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano substancialmente puro, cristais de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano substancialmente pu- ros, preparações farmacêuticas que contêm (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano substancialmente puro, e métodos para seu uso.

De acordo com uma modalidade da invenção, é fornecida uma composição que compreende 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na configu- ração (S) (isto é, em relação ao nitrogênio) está presente em mais de 99.5%. Em outras modalidades o 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano dentro da confi- guração-(S) (em relação ao nitrogênio) está presente na composição em 10

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mais de 99,6%, ou aproximadamente 99,7%, ou aproximadamente 99,8%, ou aproximadamente 99,9%, ou aproximadamente 99,95%, ou mesmo prefe- rivelmente maior que 99,95%. Em uma modalidade, não há nenhuma con- traparte detectável de composto (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na composição analisada usando os procedimentos cromatográficos aqui des- critos. Pode-se preferir que a composição esteja livre do correspondente (R)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano como detectado em HPLC. Em uma moda- lidade, não há nenhuma contraparte (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano detectável em HPLC em um limite de detecção de 0,02% e em um limite da quantificação de 0,05%. Em ainda outra modalidade a composição da inven- ção contém 99,85% dos 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na configuração- (S) em relação ao nitrogênio, e contém as contrapartes estereoisoméricas do composto (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano em um limite de detecção detectável em HPLC de 0,02% e em um limite de quantificação de 0,05%.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma com- posição que compreende 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, onde pelo me- nos 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9%, e mesmo 99,95% do composto de 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na composição estão na configuração (S) em relação ao nitrogênio, e a composição inclui um ou mais de: um a- gente de proteção, um agente quelante, um agente de preservação, um a- gente crioprotetor, um intensificador de permeação, um agente de lubrifican- te, um preservativo, um antioxidante, ou agente de ligação.

(S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da invenção atual inclui a estrutura da Fórmula Z:

R3O u R5 R6

Fórmula Z ((S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano) em que X é um contraíon e o composto é uma configuração (S) em torno do nitrogênio em conformidade com as regras de atribuição de con- figuração de Cahn, Ingold, Prelog, e Ri8 e Ri7 são CrC8 alquilas, ou Ci-C6 alquilas. R3 pode ser um grupo de proteção hidroxila. A molécula pode existir como um zwitterion. O contraíon pode ser qualquer contraíon. Preferivelmen- 5 te, o ânion é farmaceuticamente aceitável. Os ânions incluem haletos, sulfa- tos, fosfatos, nitratos, e espécies orgânicas carregadas anionicamente. O haleto pode ser iodeto, brometo, cloreto, fluoreto, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade 0 haleto é iodeto. Em uma modalidade, o ha- leto é brometo. A espécie orgânica carregada anionicamente pode ser um 10 sulfonato ou um carboxilato.

Um aspecto da invenção é dirigido a um composto isolado da

ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

Ri e R2 são independentemente H, OH, OR26, haleto, silila; hi-

drocarbila, ciclo-hidrocarbila, ou porções substituídas dos mesmos; ou Ri e R2 podem igualmente ser combinados para formar um anel fundido C3-C6 carbociclo que pode ser substituído de acordo com R19, um anel fundido benzo, ou um anel fundido heteroarila de 5-6 membros;

R3 é H, silila;

(Ci-C8) alquila substituída por 0-3 R19;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19;

(C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o;

(C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o;

arila substituída por 0-3R20; C1-C3 acila R5 é H1 OH1 OR26,

(CrC8) alquila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquinila substituída por 0-3 Ri9;

(C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20;

(C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R20;

R6 é H, =0, OH1 OR26;

(CrC8) alquila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquinila substituída por 0-3 Ri9;

(C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20;

(C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20;

arila substituída por 0-3R2o; amina, amida, sulfonamida, ou éster;

R7 e R8 são independentemente H, hidrocarbila, ciclo-hidrocar- bila, ou porções substituídas dos mesmos; ou R7 e R8 são combinados para formar um anel fundido carbociclo que possa ser substituído de acordo com Ri9, um anel fundido benzo, ou um anel fundido heteroarila de 5-6 membros; R14 é H, OH, OR26, NR22R23 SR2s, S(=0) R25, SO2R2S!

(CrC8) alquila substituída por 0-3 R19;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19;

Ri7 e Ri8 são CrC6 hidrocarbilas que podem ser substituídas, em que se Ri8 é metila, Ri7 não é alila;

Ri9 em cada ocorrência é selecionado independentemente de:

H, CrC6 alquila, CF3, OR24, Cl, F1 Br, I, =0, CN, NO2, NR22R23; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; arila substituída por 0-3 R21; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos

selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3 R21; R20 em cada ocorrência é selecionado independentemente de H1 OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila,

CrC6 alquila, CrC4alcóxi, C1-C4 haloalquila,

Ci-C4 haloalcóxi e Ci-C4 haloalquil-S-;

R21, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de

H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, CF3, acetila,

C1-C6 alquila, Ci-C4 alcóxi, Ci-C4 haloalquila,

C1-C4 haloalcóxi e C1-C4 haloalquila-S-; ou NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado do grupo piperidinila, homopiperidinila, tiomorfolinila, piperizinila, e morfolinila;

R22, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, (C1-C6) alquila,

(C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2;

R23, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: Hl(C1-C6)BlquiIa,

(C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2;

R24, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H1 fenila, benzila, (C1-C6) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila;

R25 é alquila, arila, ou arilalquila;

R26 em cada ocorrência é selecionado independentemente de

H, C1-C6 alquila, CF3;

C3-C1O carbociclo substituído por 0-3 R21; arila substituída por 0-3 R21; ou .

heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de a 10 membros é substituído por 0-3 R21; e X' é um ânion.

São incluídos nas modalidades os S-estereoisômeros em rela- ção ao nitrogênio da fórmula Ia: em que R17 e R18 são selecionados alternativamente em relação a outro de (a) ou (b):

(a) não-halogênio não-substituído ou substituído: C4-C8 (ciclo- alquil)alquila ou (cicloalquenil)alquila, (ciclo-heteril)alquila, (cicloaril)alquila;

C4-C6 (cicloalquil)alquila ou (cicloalquenil)alquila, (ciclo-heteril)alquila, (ciclo- aril)alquila

(b) C1-C3 alquila linear ou ramificada substituída ou não- substituída, C2-C3 alquenila, ou C3-alquinila;

em que se (b) é selecionado como metila, e R6 é =0, (a) não é (ciclopropil)metila não-substituída;

R6 é H, OH, =0, =CH2, -N(CH3) 2, ou qualquer anel cíclico, ou forma um anel cíclico com R7;

R7 e R8 são H ou alquila;

R14 é H, OH, haleto, arilamido, amino, N-alquila, N-dialquila, N- arila, N-alquilarila, N-cicloalquilarila, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alcóxi, arilóxi, ou arila-alcóxi ou forma um anel cíclico com R17 ou R18;

R1 e R2 são independentemente H, haleto, alcóxi, alquila, ou ari- la; R3 é H, C1-C4 alquila, ou C1-C3 acila, silila;

R5 é H, OH, alquila, alcóxi, ou arilóxi;

e X' é um ânion.

São incluídos nas modalidades os estereoisômeros-(S) em torno do nitrogênio da fórmula Ib: em que

Ri7 e Ris são Ci-C6 hidrocarbila substituída ou não-substituída, onde quando R6 é selecionado como =0, pelo menos um não é metila quan- do a outra é ciclopropilmetila;

R6 é H, OH1 OR25, =0, =CH2, N-alquila, N-dialquila, acilóxi, alcó-

xi, alquila, =CR1R" onde R’ e R" são independentemente H, C1-C10 alquila, ou todo o anel, ou forma um anel R6 com R7;

R7 e Rs são H ou hidrocarbila, ciclo-hidrocarbila, alcóxi, amina, amida, hidróxi ou porções substituídas dos mesmos;

Ri4 é H, OH1 haleto, N-alquila, N-dialquila, N-arila, N-alquilarila,

N-cicloalquilarila, SR25, S (=0) R25, SO2R25; alcóxi, arilóxi, ou arilalcóxi, ou forma um anel com Ri7 ou R18;

R1 e R2 são independentemente H, haleto, alcóxi, alquila, ou ari- la;

R3 é H1 alquila, CrC3 acila, silila;

R5 é H, OH, alquila, alcóxi, ou arilóxi;

R25 é alquila, arila, arilalquila;

e X' é um ânion.

Determinados grupos podem ser preferencialmente escolhidos.

Por exemplo, R14 pode ser selecionado para ser OH ou O-alquila em uma modalidade.

Um composto isolado da configuração (S) em relação ao nitro- gênio da fórmula I (c): R5O υ Rs Re

ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamen- te aceitável do mesmo,

em que: Ri e R2 são independentemente H, OH, OR26, haleto, silila; hidrocarbila, ciclo-hidrocarbila, ou porções substituídas dos mesmos; ou

Ri e R2 podem igualmente ser combinados para formar um anel fundido C3-C6 carbociclo que pode ser substituído de acordo com R19, um anel fundido benzo, ou um anel fundido heteroarila de 5-6 membros;

R3 é H, silila, C02Ri9, SO2Rig1 B(OR26)2;

(Ci-C8) alquila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquinila substituída por 0-3 Ri9;

(C3-Ci0) cicloalquila substituída por 0-3R2o;

(C3-Cio) carbociclo substituído por 0-3R2o;

arila substituída por 0-3R20;

Ci-C3 acila R5 é H, OH, OR26,

(Ci-C8) alquila substituída por 0-3 Ri9;

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19;

(C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19

(C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o;

(C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R2o;

R6 é H, =0, OH, OR26, =(R19)(R19), =(heterociclo substituído por 0-3R20), = (C3-C7 ciclo substituído por 0-3R20);

(C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; 5

(C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-Ci0) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-Ci0) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o;

amina, amida, sulfonamida, ou éster;

R7 e R8 são independentemente H, hidrocarbila, ciclo-hidro- carbila, heterociclo com 0-3R20, alquilarila com 0-3R2o, arilalquila com 0-3 R20, ou porções substituídas dos mesmos, ou

ciclo que possa ser substituído de acordo com R19, um anel fundido benzo, ou uma arila com 5-, 6- membros,uma heteroarila com 5-6 membros ou Ο- Ι 5 3R20;

R14 é H, OH, OR26, NR22R23 SR25, S(=0)R25, SO2R25, heterociclo com 0-3R20, alquilarila com 0-3R20, arilalquila com 0-3R20,

em que, X é uma ligação, =0, O, S, N (Ri9), SO, O SO2, SO2N(Ri9), CON(R19), N(R19) CON(R19), N(R19)C(=NR19)N(R19), COO;

10

em que, X é uma ligação, =0, O, S, N (R19), SO, SO2, SO2N (R19), CON(R19), N(R19) CON(R19), N(R19)C(=NR19)N(R19·), COO;

ou R7 e R8 são combinados para formar um anel fundido carbo-

e

20

25

(C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-C1O) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R20; arilóxi, acilóxi, ou Ri4 pode ser combinado com R18 dependendo de sua confi- guração em relação ao nitrogênio quaternário para formar um anel O- fundido, ou anel fundido C3-C6 carbociclo;

R17 e R16 são C1-C6 hidrocarbilas que podem ser substituídas, onde se R18 é metila, R17 não é alila, heterociclo com 0-3R2o, alquilarila com 0-3R2o, arilalquila com 0-3R2o,

(*20)0-3 (Rf^3 (R20)0

e ^ X em que, X é uma ligação =0, O, S, N (R1Ei), SO1 SO2, SO2N (R19), CON(R19), N(R19) CON(R19), N(R19)C(=NR19)N(R19), COO;

R19 em cada ocorrência é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO2, NR22R23, arila substi- tuída por 0-3R20;

C3-C1O carbociclo substituído por 0-3 R21; arila substituída por 0-3 R21; ou

heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos se- lecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3 R21;

R2O em cada ocorrência é selecionado independentemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2,

NR22R23, acetila, OR25, XR2s,

C1-C6 alquila, Cl-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila,

C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-;

R21, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2,

NR22R23, CF3, acetila, OR25, XR2s,

C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila,

C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquila-S-; ou NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado de pipe- ridinila, homopiperidinila, tiomorfolinila, piperizinila, e morfolinila do grupo; R22, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, Ci-C6 alquila, C6-Ci0 arila, heteroarila, heterociclo, alquilarila, e arilalquila;

(Ci-C6 alquil)-C (=0)-, e (Ci-C6 alquil)-S (=0)2;

R23, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de: H, (Ci-C6) alquila, C6-Cio arila, heteroarila, heterociclo, alquilarila, haloalqui- la, arilalquila,

(C1-C6 alquil)- C (=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2;

R24, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, fenila, benzila, (C1-C6) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila;

R25 é alquila, arila, ou arilalquila;

R26 em cada ocorrência é selecionado independentemente de: H, C1-C6 alquila, CF3;

C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21;

arila substituída por 0-3 R21;

ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos

selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3 R21; eX'éum ânion.

(S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, como ilustrado, são sais. Consequentemente haverá um ânion, que para o presente pedido inclui um 20 haleto, um sulfato, um fosfato, um nitrato, ou uma espécie orgânica carrega- da anionicamente. Os haletos incluem fluoreto, cloreto, iodeto e brometo. Em algumas modalidades, 0 haleto é iodeto e em outras modalidades, o haleto é brometo. Em algumas modalidades a espécie carregada anionicamente é um sulfonato ou um carboxilato. Os exemplos de sulfonatos incluem mesila- 25 to, besilato, tosilato, e triflato. Os exemplos dos carboxilatos incluem formato, acetato, citrato, e fumarato.

De acordo com outro aspecto da invenção, as composições an- tecedentes que compreendem a configuração-(S) em relação ao nitrogênio em algumas modalidades são um cristal, uma solução, ou um sal de brome- 30 to de 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Em outras modalidades, as compo- sições antecedentes são preparações farmacêuticas, preferivelmente em quantidades eficazes e com um veículo farmaceuticamente aceitável. De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um cristal de certo 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano que é pelo menos aproximada- mente 99.5%, ou aproximadamente 99.6% ou aproximadamente 99.7%, ou aproximadamente 99.8%, ou aproximadamente 99.9%, ou melhor ainda 5 99.95% do 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na configuração (S) em relação ao nitrogênio.

De acordo com outra modalidade da invenção, o composto (S)-

7.8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é fornecido na forma isolada. Isolado signi- fica pelo menos 50% puro. Nas modalidades, é fornecido (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano na pureza de 75%, na pureza de 90%, na pureza de 95%, na pureza de 98%, e mesmo na pureza de 99% ou acima. Em uma modalidade, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano está em forma de cristal.

De acordo com outra modalidade da invenção, o composto (S)-

7.8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é fornecido na forma isolada. Isolado signi- fica pelo menos 50% puro. Nas modalidades, é fornecido (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano na pureza de 75%, na pureza de 90%, na pureza de 95%, na pureza de 98%, e mesmo na pureza de 99% ou acima. Em uma modalidade, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano está em forma de cristal.

A composição em algumas modalidades é uma solução, em ou- tras um óleo, em outras um creme, e outras um sólido ou semissólido. Em uma modalidade, a composição é um cristal.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma pre- paração farmacêutica. A preparação farmacêutica inclui qualquer das com- posições de certo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano descrito acima em 25 um veículo farmaceuticamente aceitável. A preparação farmacêutica contém uma quantidade eficaz de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Em algu- mas modalidades, há quase pouca ou nenhuma contraparte detectável da estrutura (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na composição. Se presen- te, o composto (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano esta em nível tal que 30 quantidades eficazes do composto (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é administrado a um paciente. Em algumas modalidades, a preparação farma- cêutica inclui ainda outro agente terapêutico que 7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano. Em uma modalidade, o agente terapêutico é um opíoide ou um agonista opíoide. Os exemplos de opíoide ou de agonistas opíoide são alfen- tanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeí- na, dezocina, diacetilmorfina (heroína), codeína saturada, difenoxilato, fedo- 5 tozina, fentanil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, ace- tato do levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronida, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximor- fona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina, trimebutina, tramadol, ou suas combinações. Em algumas modalidades, o 10 opíoide ou o agonista opíoide não cruzam prontamente a barreira hemato- poiética e, não têm, consequentemente, nenhuma atividade substancial no sistema nervoso central (SNC) quando administrados sistemicamente (isto é, é da classe de agentes conhecidos como "atuando perifericamente").

Em outras modalidades o agente terapêutico é um antagonista 15 opíoide. Os antagonistas opíoides incluem antagonistas opíoides periféricos μ. Os exemplos de antagonistas opíoide periféricos μ incluem derivados qua- ternários de noroxirnoríona (veja Goldberg et. al., patente U.S. n°. 4.176.186, e Cantrell et. al. WO 2004/043964), piperidina N-alquilcarboxilatos tal como descrito nas patentes U.S. números 5.250.542; 5.434.171; 5.159.081; 20 5.270.328; e 6.469.030, derivados do alcalóide do ópio tais como descrito nas patentes U.S. números 4.730.048 .; 4.806.556; e 6.469.030, compostos quaternários de benzomorfan tais como descrito nas patentes U.S. números 3.723.440 e 6.469.030. Em uma modalidade, o antagonista opíoide periférico é (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano.

Em outras modalidades, o agente terapêutico não é um opíoide,

agonista opíoide, ou um antagonista opíoide. Por exemplo, o agente tera- pêutico pode ser um agente antiviral, agente antibiótico, agente fungicida, agente antibacteriano, agente antisséptico, agente antiprotozoário, agente antiparasitário, agente anti-inflamatório, um agente vasoconstritor, um agen- 30 te anestésico local, um agente antidiarréico, um agente anti-hiperalgesia, ou combinações disso.

Em uma modalidade da invenção, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano é combinado com um agente antidiarréico que é loperamida, aná- logos de loperamida, N-óxidos de loperamida e análogos, seus metabólitos e pró-fármacos, difenoxilato, cisaprida, antiácidos, hidróxido de alumínio, sili- cato de alumínio de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de magné- 5 sio, carbonato de cálcio, policarbofil, simeticona, hiosciamina, atropina, fura- zolidona, difenoxin, octreotide, lansoprazol, caulim, pectin, carvão vegetal ativado, sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bis- muto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, bismutato de dicitrato de tripotássio, tartrato de bismuto, subsalicilato de 10 bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bismuto, tintura de ópio (pa- regórico), plantas medicinais, agentes antidiarréicos derivados de planta ou combinações.

Em um aspecto da invenção, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-mor- finano é combinado com um agente anti-inflamatório que é um fármaco anti- 15 inflamatória não-esteróide (NSAID), um inibidor do fator de necrose de tu- mor, um basiliximab, um daclizumab, um infliximab, um micofenolato, um moíetil, um azotioprina, um tacrolimus, esteróides, um sulfasalazina, um ol- salazina, um mesalamina, ou combinações.

As preparações farmacêuticas da invenção podem ter uma vari- edade de formas, incluindo, mas não-limitado a uma composição que seja entericamente revestida, uma composição que seja uma formulação de libe- ração imediata, uma formulação de liberação controlada ou uma formulação liberação continuada, uma composição que seja uma solução, uma compo- sição que seja uma formulação tópica, uma composição que seja um suposi- tório, uma composição que seja liofilizada, uma composição que esteja em um inalador, uma composição que esteja em um dispositivo de pulverizador nasal, e semelhante. A composição pode ser para a administração oral, ad- ministração parenteral, administração mucosal, administração nasal, admi- nistração tópica, administração ocular, administração local, etc. Se for pa- renteral, a administração pode ser subcutânea, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, intratecal, etc.

De acordo com outra modalidade da invenção, é fornecido um método para sintetizar sais de análogos de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano. O método envolve combinar uma estrutura de alquil-haleto (por exemplo, um ciclopropano de iodometila se for desejado adicionar uma parte de metilciclopropano ao nitrogênio) (por exemplo, noroximorfona se for dese- 5 jado um derivado de noroximorfona) em um primeiro solvente para produzir um sal de haleto de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Contraíons então podem ser substituídos opcionalmente, por exemplo, um iodeto pode ser trocado transferindo o sal de iodo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano a um segundo solvente e trocando o iodeto por um contraíon que não o iodeto. 10 Por exemplo, o sal de iodo de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser transferido de um primeiro solvente a um segundo solvente, e o iodeto tro- cado no segundo solvente pelo brometo para produzir um sal de bromo de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. O primeiro solvente pode ser, por e- xemplo, um solvente aprótico dipolar. O primeiro solvente pode ser, por e- 15 xemplo, N-metilpirrolidona (NMP) ou DMF. O segundo solvente pode ser, por exemplo, acetato de isopropila de cloreto de metileno, dioxano.

Certas modaiidades requerem purificação do sal de (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano por cromatografia, recristalização ou uma combinação disso. Em uma modalidade, a purificação é por múltiplas recris- talizações.

Em algumas modalidades, a reação pode ser realizada através de um largo espectro da temperatura e em circunstâncias atmosféricas. Em outras modalidades, a reação no primeiro solvente pode precisar ser condu- zida sob uma temperatura controlada de reação, por exemplo, entre 65° a 25 75°C, ou aproximadamente em 70° C, e a reação no segundo solvente pode ser conduzido em outra temperatura, por exemplo, em temperatura ambien- te.

O método geralmente pode envolver sintetizar os análogos de (S)- 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano mais o contraíon combinando o deri- vado apropriado com um oximorfan terciário apropriado em um primeiro sol- vente para produzir análogo (S)-mais o contraíon. O derivado apropriado pode conter um grupo de partida, tal como um haleto ou um sulfonato. O haleto pode ser, por exemplo, iodeto. O primeiro solvente pode ser um sol- vente aprótico dipolar. Os exemplos de tais solventes são N-metilpirrolidona, dimetil formamida, metilfosforamida, acetona, 1,4-dioxano, acetonitrilo e combinações disso. É preferido N-metilpirrolidona. O primeiro solvente pode 5 alternativamente ser um solvente prótico dipolar. Os exemplos são 2- propanol, 1-propanol, álcool etílico, metanol. O método pode ainda envolver trocar o contraíon do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano formado com ou- tro contraíon. Os exemplos de contraíons são brometo, cloreto, fluoreto, ni- trato, sulfonato, ou carboxilato. O sulfonato pode ser mesilato, besilato, tosi- 10 lato ou triflato. O carboxilato pode ser formato, acetato, citrato e fumarato. O método pode envolver a transferência do contraíon (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano a um segundo solvente antes de trocar o contraíon de (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano com outro contraíon. O método pode ainda envolver purificar (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano mais o contraíon, por exemplo, por recristalização, cromatografia ou ambos.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para a inibição de diarréia em um paciente, administrando a um pacien- te necessitando de tal tratamento uma composição farmacêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano em uma quantidade eficaz para tratar 20 ou impedir a diarréia. A preparação farmacêutica pode ser do tipo descrito acima. A diarréia pode ser aguda ou crônica. A diarréia pode ser causada por qualquer variedade de circunstâncias, sozinha ou combinada, como cau- sada por um agente infeccioso, intolerância alimentar, alergia alimentar, por síndrome de má absorção, reação a um medicamento ou por etiologia não- 25 específica. Em algumas modalidades, a diarréia é associada à doença do intestino irritável ou à doença inflamatória do intestino. Em uma modalidade a doença inflamatória do intestino é doença celíaca. Em outra modalidade a doença inflamatória do intestino é doença de Crohn. Em ainda outra modali- dade, a doença inflamatória do intestino é colite ulcerosa. Em outras modali- 30 dades a diarréia resulta da ressecção do estômago ou intestino, remoção de um rim, ou lesões orgânicas. Em outras modalidades, a diarréia é associada a um tumor carcinóide ou tumor secretor de peptídeo intestinal vasoativo. Em ainda outras modalidades, a diarréia é diarréia funcional (idiopática) crô- nica.

De acordo com a invenção, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfina- no pode ser administrado conjuntamente com um agente antidiarréico que 5 não seja (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Conjuntamente significa ao mesmo tempo ou bastante próximo no tempo por meio de que ambos os agentes estão tratando a circunstância ao mesmo tempo. Em uma modali- dade, o agente é um opíoide ou um agonista opíoide. Em outra modalidade, o agente não é um opíoide ou um agonista opíoide.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé-

todo para reduzir o volume de secreção de uma ileostomia ou de uma colos- tomia em um paciente. O método envolve administrar a um paciente neces- sitando de tal redução uma composição farmacêutica contendo (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano em uma quantidade eficaz para reduzir o vo- 15 lume de secreção de ileostomia ou colostomia. A preparação farmacêutica pode ser do tipo descrito acima.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para reduzir um volume de secreção de uma ileostomia ou de uma co- lostomia em um paciente. O método envolve administrar a um paciente ne- 20 cessitando de tal redução uma composição farmacêutica contendo (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano em uma quantidade eficaz para reduzir a taxa de secreção de ileostomia ou colostomia. A preparação farmacêutica pode ser do tipo descrito acima.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- 25 todo para inibir a motilidade gastrointestinal em um paciente. O método en- volve administrar a um paciente necessitando de tal inibição uma composi- ção farmacêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da descri- ção atual em uma quantidade eficaz para inibir a motilidade gastrointestinal no paciente. A preparação farmacêutica pode ser do tipo descrito acima. De 30 acordo com a invenção, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser ad- ministrado conjuntamente com outro agente de inibição da motilidade que não seja (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Em uma modalidade, o a- gente é um opíoide ou um agonista opíoide. Os opíoides e os agonistas opí- oide são descritos acima. Em outra modalidade, o agente não é um opíoide ou um agonista opíoide. Os exemplos de tais agentes de inibição da motili- dade gastrointestinal são descritos abaixo, cada um como se relatado espe- 5 cificamente neste sumário da invenção.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para tratar a síndrome do intestino irritável. O método envolve adminis- trar a um paciente necessitando de tal tratamento uma composição farma- cêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da descrição atual 10 em uma quantidade eficaz para melhorar pelo menos um sintoma da sín- drome do intestino irritável. A preparação farmacêutica pode ser do tipo des- crito acima. Em uma modalidade, o sintoma é diarréia. Em outra modalidade, o sintoma é alternado entre constipação e a diarréia. Em outra modalidade, o sintoma é dor abdominal, inchação abdominal, frequência anormal de fezes, 15 consistência anormal de fezes, ou combinações disso.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para inibir a dor em um paciente. A dor pode ser dor aguda ou crônica. O método envolve administrar a um paciente necessitando de tal tratamento uma composição farmacêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfina- 20 no em uma quantidade eficaz para inibir a dor. A preparação farmacêutica pode ser do tipo descrito acima. O método pode ainda envolver administrar ao paciente um agente terapêutico que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano. Em uma modalidade, o agente que não (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano é um opíoide. Em outra modalidade, o agente que não (S)- 25 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é um agente analgésico não-opíoide. A- gente analgésico não opíoide inclui corticosteróides e drogas anti-inflama- tórias não-esteróides. Agentes aliviadores da dor são descritos em maior detalhe abaixo, como relatado neste sumário. Se a dor é hiperalgesia perifé- rica, pode resultar, por exemplo, de uma mordida, picada, queimadura, in- 30 fecção viral ou bacteriana, cirurgia oral, extração de dente, ferimento na pele e carne, ferida, abrasão, contusão, incisão cirúrgica, queimadura, erupções cutâneas, úlceras da pele, mucosite, gengivite, bronquite, laringite, dor de garganta, herpes-zoster, irritação fungosa, bolhas de febre, febre, verrugas na planta do pé, lesões vaginais, lesões anais, abrasão córnea, queratecto- mia pós-radial, ou inflamação. Igualmente pode ser associada à recuperação pós-cirurgia. A cirurgia pode ser, por exemplo, extração de dente, queratec- 5 tomia, lumpectomia, episiotomia, laparoscopia, e artroscopia radiais. Em ou- tra modalidade, o agente que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é um agente antiviral, agente antibiótico, agente fungicida, agente antibacteriano, agente antisséptico, agente antiprotozoário, agente antiparasitário, agente anti-inflamatório, um agente vasoconstritor, um agente anestésico local, um 10 agente antidiarréico, ou um agente anti-hiperalgesia.

Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é admi- nistrada localmente ao local da dor. Em algumas modalidades, a administra- ção é intra-articular. Em algumas modalidades, a administração é sistêmica. Em algumas modalidades, a administração é tópica. Em algumas modalida- des, a composição é administrada no olho.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para a inibição da inflamação em um paciente. O método envolve ad- ministrar a um paciente necessitando de tal tratamento uma composição farmacêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano em uma quan- 20 tidade eficaz para inibir a inflamação. A preparação farmacêutica pode ser do tipo descrito acima. O método pode igualmente envolver administrar ao paciente um agente terapêutico que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfi- nano. O agente terapêutico que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser um agente anti-inflamatório. A administração pode ser, por exem- 25 pio, administração no local da inflamação, administração sistemática, ou administração tópica.

A inflamação em algumas modalidades é inflamação periodontal, inflamação ortodôntica, conjuntivite inflamatória, hemorróidas e inflamações venéreas. Em outras modalidades, a inflamação é uma condição inflamatória 30 da pele. Os exemplos incluem inflamação associada a um distúrbio selecio- nada do grupo que consiste em dermatite de contato irritante, psoríase, ec- zema, prurido, dermatite seborréica, dermatite numular, líquen plano, acne vulgar, comedões, polimorfos, acne noduloquística, conglobata, acne senil, acne secundária, acne médica, distúrbio de queratinização, e bolhas na pele, dermatite atópica, e inflamação induzida por UV. A doença inflamatória da pele pode também ser associada à sensibilização ou irritação de pele origi- 5 nada do uso de um produto cosmético ou de pele que cause a sensibilização ou irritação de pele ou pode ser uma doença inflamatória de pele não- alérgica. Também pode ser induzida pelo ácido retinóico todo-trans. Em ou- tras modalidades, a inflamação pode ser uma condição inflamatória sistemá- tica. Exemplos incluem as circunstâncias selecionadas da doença inflamató- 10 ria do intestino consistindo do grupo artrite reumatóide, caquexia, asma, do- ença de Crohn, choque de endotoxina, síndrome de aflição respiratória adul- ta, dano isquêmico/reperfusão, reações de transplante-versus-hospedeiro, ressorção óssea, transplante e lúpus. Outras modalidades podem envolver a inflamação associada a uma circunstância selecionada do grupo consistindo 15 em esclerose múltipla, diabetes e desgaste associado à síndrome da imuno- deficiência adquirida (AIDS) ou câncer.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo para inibir a produção de fator de necrose de tumor em um paciente. O método envolve administrar a um paciente necessitando de tal tratamento 20 uma composição farmacêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfi- nano em uma quantidade eficaz para inibir a produção de fator de necrose de tumor. A preparação farmacêutica pode ser do tipo descrito acima. O mé- todo pode igualmente envolver administrar ao paciente um agente terapêuti- co que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano.

De acordo com outra modalidade da invenção, é fornecido um

método para regular a função gastrointestinal em um paciente. O método envolve administrar a um paciente necessitando de tal tratamento uma com- posição farmacêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e a administração ao paciente de um antagonista opíoide periférico μ, ambos 30 nas quantidades para regular a função gastrointestinal. Em uma modalidade, o antagonista opíoide periférico μ é (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano.

De acordo com outra modalidade da invenção, é fornecido um método. O método envolve impedir ou tratar o distúrbio digestiva ou alimen- tar psicogênica administrando a um paciente uma composição descrita aci- ma em uma quantidade eficaz para impedir ou tratar o distúrbio digestivo ou alimentar psicogénico.

De acordo com outra modalidade da invenção, é fornecido um

kit. O kit inclui um pacote contendo um recipiente selado de uma composição farmacêutica contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. O kit ainda pode incluir um agente terapêutico que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano. O agente terapêutico que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfi- 10 nano em uma modalidade é um opíoide ou um agonista opíoide. Em um as- pecto, o opíoide ou o agonista opíoide não têm substancialmente nenhuma atividade do SNC quando administrado sistematicamente (isto é, "está atu- ando perifericamente"). Em outras modalidades, o agente terapêutico que não (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é um antagonista opíoide. Os an- 15 tagonistas opíoides incluem antagonistas opíoides periféricos μ. Em uma modalidade, o antagonista opíoide periférico é (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano. Em outras modalidades, o agente que não (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano é um agente antiviral, agente antibiótico, agente fungicida, agente antibacteriano, agente antisséptico, agente antiprotozoário, agente 20 antiparasitário, agente anti-inflamatório, agente vasoconstritor, agente anes- tésico local, agente antidiarréico, ou agente anti-hiperalgesia, ou combina- ções disso.

De acordo com uma modalidade da invenção, é fornecido um método para analisar (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano em uma mistura 25 de (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e suas contrapartes isostereoméri- cas. O método envolve realizar cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e aplicar (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano à coluna de cromato- grafia como padrão. O método envolve preferivelmente aplicar ambos (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e sua contraparte estereoisomérica (R)- 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano como padrões para determinar tempos relativos de retenção/eluição. São descritos aqui os tempos de retenção rela- tivos de (R) e (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Em uma modalidade, a cromatografia é realizada usando dois solventes, solvente A e solvente B, em que, por exemplo, o solvente A é um solvente aquoso e o solvente B é um solvente metanólico e onde, por exemplo, AeB contêm ácido trifluoroa- cético (TFA), por exemplo, A sendo 0,1% TFA aquoso e B sendo 0,1% TFA 5 metanólico. Nas modalidades, a coluna inclui sílica ligada capeada na ex- tremidade. Nas modalidades, o tamanho do poro do gel da coluna é 5 mí- crons. Em uma modalidade, a coluna, a taxa de fluxo e o programa de gradi- ente são como segue:

Coluna: Luna C18(2), 150 * 4,6 milímetros, μ 5 Taxa de fluxo: 1 mL/min Programa de gradiente:

Tempo (min) %A %B 0:00 95 5 8:00 65 35 12:00 35 65 15:00 0 100 16:00 95 5 isnn nc C ----- sJ\J U A detecção pode ser realizada convenientemente pelo compri- mento de onda ultravioleta (UV) @ 230 nanômetros.

HPLC precedente pode também ser usada para determinar a

quantidade relativa de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e sua contrapar- te estereoisômera (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano determinando a á- rea sob as respectivas curvas (R) e (S) no cromatograma produzido.

De acordo com outra modalidade da invenção, são fornecidos 20 métodos para garantir a manufatura de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano (que é um agonista opíoide) de que esteja livre de (R)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano (que é um antagonista opíoide). Os métodos permitem pela primeira vez a garantia de que uma preparação farmacêutica de (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano da descrição atual designadas para a ativida- 25 de agonista não são contaminadas com um composto que oponha a ativida- de do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano (isto é, seu estereoisômero (R)- 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano). Neste aspecto da invenção, é fornecido um método para a fabricação de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. O método envolve: (a) obter uma primeira composição contendo (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano de interesse, (b) purificar a primeira composi- 5 ção por cromatografia, recristalização ou uma combinação disso, (c) realizar HPLC em uma amostra da primeira composição purificada usando as con- trapartes (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano como padrão, e (d) determi- nar a presença ou ausência das contrapartes (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano na amostra. Em algumas modalidades, (R)-7,8-saturado-4,5- 10 epóxi-morfinano e seu estereoisômero (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano são usados como padrões para determinar, por exemplo, o tempo de reten- ção relativo de (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano. Em uma modalidade, a purificação é realizada em múltiplas etapas de recristalização ou múltiplas etapas de cromatografia. Em outra 15 modalidade, a purificação é realizada até que o estereoisômero (R)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano fique ausente da amostra como determinado por HPLC. Deve-se compreender, entretanto, que "a primeira composição purificada" em alguns aspectos da invenção não está necessariamente livre de (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano detectável. A presença de tais (R)- 20 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, por exemplo, pode indicar que etapas adi- cionais de purificação devem ser realizadas se for desejado (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano puro. Os métodos podem ainda envolver em- pacotar a primeira composição purificada que está livre de (R)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano detectável por HPLC. Os métodos podem ainda incluir o 25 fornecimento de indícios dentro da primeira composição empacotada e puri- ficada, que indica que primeira a composição empacotada e purificada está livre de (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano detectável por HPLC. O méto- do pode ainda envolver empacotar uma quantidade farmaceuticamente efi- caz para tratar qualquer uma das circunstâncias aqui descritas. A primeira 30 composição contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser obtida pelos métodos aqui descritos. As contrapartes de (R) - 7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano puro podem ser obtidas como descritas aqui. De acordo com outra modalidade da invenção, é fornecido um produto empacotado. O pacote contém uma composição contendo (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano, onde a composição está livre de contrapartes (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano detectável por HPLC, e indícios sobre 5 ou dentro do pacote que indicam que a composição está livre de estereoi- sômero (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano detectável. A composição po- de tomar em uma variedade de formas, incluindo, mas não-limitado a, um padrão para o uso em experiências de laboratório, um padrão para o uso em protocolos de fabricação, ou uma composição farmacêutica. Se a composi- 10 ção é uma composição farmacêutica, então uma forma dos indícios está es- crita em uma etiqueta ou em uma inserção de pacote que descrevem as ca- racterísticas da preparação farmacêutica. Os indícios podem indicar direta- mente que a composição está livre do estereoisômero (R)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano, ou podem indicar o mesmo indiretamente, indicando, por 15 exemplo, que a composição é pura ou 100% (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano. A composição farmacêutica pode ser usada para tratar algumas das circunstâncias descritas aqui. A composição farmacêutica pode conter uma quantidade eficaz de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano puro e ter algumas das formas descritos abaixo como relatado especificamente neste 20 sumário, incluindo, mas não-limitado, soluções, sólidos, semissólidos, mate- riais entericamente revestidos e semelhantes.

Estes e outros aspectos da invenção são descritos em maior de- talhe abaixo.

BREVES DESCRIÇÕES DOS DESENHOS A figura 1a fornece uma das estruturas potenciais de uma moda-

lidade de 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da invenção atual. A figura 1b ilustra mais detalhadamente os relacionamentos axiais/equatoriais dos subs- tituintes no nitrogênio das modalidades (R) e (S)-7,8-saturados-4,5-epóxi- morfinano da invenção atual.

A figura 2 ilustra um esquema representativo da reação da in-

venção.

A figura 3 fornece um espectro RMN do próton do iodeto de (S)- 17-alil-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-saturado-6-oxomorfinano.

A figura 4 fornece um espectro RMN do iodeto de (R)-17-alil- 17ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-saturado-6-oxomorfinano.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção prevê os compostos (S)-7,8-saturados-4,5-epóxi-

morfinano, rotas sintéticas para a síntese estereoseletiva de compostos (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, compostos (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano substancialmente puros, cristais de compostos (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano substancialmente puros, métodos de análise de com- postos (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, preparações farmacêuticas que contêm compostos (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano substancial- mente puros, e os métodos para seu uso.

(S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da invenção atual tem a

estrutura:

R3O υ R5 R6

em que X é um contraíon e Ri7 e Ri8 são selecionados para re-

sultar uma configuração (S) em torno do nitrogênio em conformidade com as regras de atribuição da configuração de Cahn, Ingold, Prelog, e R-I8 e Ri7 são Ci-C8 alquilas ou C1-C6 alquilas. R3 pode ser um grupo de proteção hi- droxila. O contraíon pode ser qualquer contraíon, incluindo um zwitterion. 20 Preferivelmente o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Contraíons in- cluem haletos, sulfatos, fosfatos, nitratos, e a espécie orgânica carregada anionicamente. O haleto pode ser iodeto, brometo, cloreto, fluoreto, ou com- binações disso. Em uma modalidade o haleto é iodeto. Em uma modalidade, o haleto é brometo. A espécie orgânica carregada anionicamente pode ser 25 um sulfonato ou um carboxilato.

A figura 1 fornece uma das estruturas potenciais de uma modali- dade de 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da invenção atual.

O termo "acila", se usado sozinho, ou dentro de um termo tal como "acilamino", denota um radical fornecido pelo resíduo após a remoção de hidroxila de um ácido orgânico. O termo "acilamino" engloba um radical 5 amina substituído por um grupo acila. Exemplos de um radical "acilamino" é acetilamina (CH3 C (=0)--NH--). O termo "arilóxi" denota um radical forneci- do pelo resíduo após a remoção do hidreto de uma porção arila substituída por hidróxi (por exemplo, fenol).

Como aqui usado, o termo "alcanoíla" refere-se ao grupo -C (=0)-alquila, em que a alquila é como previamente definido. Os grupos e- xemplares de alcanoíla incluem acetila (etanoíla), n-propanoíla, n-butanoíla, 2-metilpropanoíla, n-pentanoíla, 2-metilbutanoíla, 3-metilbutanoíla, 2,2- dimetilpropanoíla, heptanoíla, decanoíla, e palmitoíla.

O termo "alquenila" inclui os grupos alifáticos não-saturados análogos no comprimento e na substituição possível às alquilas descritos acima, mas isso contém pelo menos uma ligação dupla e deve conter pelo menos dois átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquenila" inclui os grupos alquenila de cadeia reta (por exemplo, etilenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), os grupos alquenila de cadeia ramificada grupos cicloalquenila (alicíclicos) (ciclo- propenila, ciclo-pentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila), gru- pos cicloalquenila substituídos por alquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo "alquileno inferior" refere-se aqui a aqueles grupos alquileno que têm de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. O termo "alquenila" inclui "alqueni- las" não-substituídas; e " alquenilas" substituídas; as últimas referem-se às porções alquenila que têm substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hi- droxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fos- fato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilami- no, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbo- nilamino, arilcarbonilamino, o carbamoíla e o ureído), amidino, imino, sulfidri- lo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoí- 5 Ia, sulfonamida, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

"Alquenileno", geralmente, refere-se um grupo alquileno conten- do pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos exemplares alquenileno incluem, por exemplo, etenileno (-CH=CH-) e propenileno (- CH=CHCH2-). Os grupos preferidos alquenileno têm entre 2 a 4 carbonos.

Os termos "alcóxi" e "alcoxialquila" englobam radicais contendo - óxi linear ou ramificado cada um tendo porções alquila de um a aproxima- damente dez átomos de carbono, tais como o radical metóxi. O termo "alco- xialquila" engloba também os radicais alquila que têm dois ou mais radicais 15 alcóxi unidos ao radical alquila, isto é, para formar radicais monoalcoxialquila e dialcoxialquila. Os radicais "alcóxi" ou "alcoxialquila" podem ainda ser substituídos por um ou vários átomos halo, tais como flúor cloro ou bromo para fornecer os radicais "haloalcóxi" ou "haloalcoxialquila". Exemplos de radicais "alcóxi" incluem metóxi butóxi e trifluorometóxi.

"Alquila" geralmente refere-se a um grupo hidrocarbono alifático

que pode ser reto, ramificado ou cíclico de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono na cadeia, e todas as combinações e subcombinações de suas variações, por exemplo, cicloalquila, cicloalquilarila ramificada, alquilcicloal- quila ramificada que tem de 4-10 átomos de carbono. O termo "alquila" inclui 25 "alquilas não-substituídas" e "alquilas substituídas", os últimos referem-se a porções alquila que têm substituintes substituindo um hidrogênio em um ou vários carbonos da estrutura principal. Uma "alquila inferior" refere-se a um grupo alquila que tem de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Os grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso- 30 propila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ciclopentila, isopentila, neopenti- la, n-hexila, iso-hexila, ciclo-hexila, ciclo-octila, adamantila, 3-dimetilbutila, 2- metilpentila, e 2,3-dimetilbutila, ciclopropilmetila e ciclobutilametila. Os subs- tituintes de alquila podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fos- 5 fato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilami- no, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbo- nilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamida, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou 10 uma porção aromática ou heteroaromática. O termo "aralquila" engloba radi- cais alquila substituídos por arila tais como benzila, difenilmetila, trifenilmeti- la, fenetila, fenilpropila, e o difenetila. Os termos benzila e fenilmetila são permutáveis. O termo "n-alquila" significa um grupo alquila não-substituído de cadeia reta (isto é não-ramificado). "Ramificado" refere-se a um grupo 15 alquila em que um grupo alquila inferior, tal como metila, etila ou propila é unido a uma cadeia alquila linear.

"Um agente alquilante" é um composto que pode ser reagido com um material de partida para ligar, tipicamente covalentemente, um gru- po alquila ao material de partida. O agente alquilante inclui tipicamente um 20 grupo de partida que é separado do grupo alquila na hora de ligação ao ma- terial de partida. Grupos de saída podem ser, por exemplo, halogênios, sul- fonatos halogenados ou acetatos halogenados. Um exemplo de um agente alquilante é iodeto de ciclopropilmetila.

O termo "alquilasilila" denota um radical silila substituído por um grupo alquila. O termo "alquilasililóxi" denota um radical sililóxi (--O--Si--) substituído por um grupo alquila. Um exemplo de um "alquilasililóxi" é o radi- cal —0-Si-t-BuMe2.

O termo "alquilsulfinila" engloba radicais que contêm um radical alquila linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, unido a um átomo divalente --S (=0)--. O termo "arilsulfinila" engloba os radicais arila unidos a um átomo divalente --S (=0)- (por exemplo, -S=OAr).

O termo "alquiltio" engloba radicais que contêm um radical alqui- Ia linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, unido a um átomo divalente de enxofre. O termo "arilsulfenila" engloba os radicais arilas unidos a um átomo divalente de enxofre (-SAr) Um exemplo do " alquiltio" é metiltio, (CH3 -(S)-).

5 O termo "alquinila" inclui análogos de grupos alifáticos não-

saturados no comprimento e na substituição possível às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla e dois átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquinila" inclui os grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octi- 10 nila, noninila, decinila, etc.), os grupos alquinila de cadeia ramificada e gru- pos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila.

O termo "amido" quando usado sozinho ou com outros termos tais como "amidoalquila", "N-monoalquilamido", "N-monoarilamido", "N, N- dialquilamido", "N-alquila-N-arilamido", "N-alquila-N-hidroxiamido", e "N- 15 alquila-N-hidroxiamidoalquila", engloba um radical carbonila substituído por um radical amino. Os termos "N-alquilamido" e " N, N-dialquilamido" deno- tam grupos amido que foram substituídos por um radical alquila e com dois radicais alquila, respectivamente. Os termos "N-monoarilamido" e "N-alquila- N-arilamido" denotam radicais amido substituídos, respectivamente, com um 20 radical arila e um radical alquila e um arila. O termo "N-alquila-N- hidroxiamido" engloba radicais amido substituídos por um radical hidroxila e um radical alquila. O termo "N-alquila-N-hidroxiamidoalquila" engloba radi- cais alquila substituídos por um radical N-alquila-N-hidroxiamido. O termo "amidoalquila" engloba radicais alquila substituídos por radicais amido.

O termo "amidoalquila" engloba os radicais alquila substituídos

por radicais amina. O termo "alquilaminoalquila" engloba os radicais amino- alquila que têm o átomo de nitrogênio substituído por um radical alquila. O termo "amidino" denota o radical -C(=NH)-NH2. O termo "cianoamidino" denota o radical -C (=N-CN)- NH2.

O termo "arila", sozinho ou em combinação, significa um sistema

aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis onde tais anéis po- dem ser unidos em uma maneira pendente ou podem ser fundidos. O termo "arila" engloba radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetra-hidronaptila, indano e bifenila.

"Alquila" substituída por arila, geralmente, refere-se a um grupo alquila linear, preferivelmente um grupo alquila inferior, substituído em um 5 carbono com um grupo arila opcionalmente substituído, preferivelmente um anel fenila opcionalmente substituído. Os grupos exemplares alquila substi- tuídos por arila incluem, por exemplo, fenilmetila, feniletila e 3-(4-metilfenil) propila.

O termo "carbociclo" pretende significar qualquer monocíclico ou 10 bicíclico de 3 a 7 membros estável ou bicíclicos ou tricíclicos de 7 a 13 membros, qualquer um que possa ser saturado, parcialmente não-saturado, ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila, ciclo-octila, [3.3.0] biciclo-octano, [4.3.0] biciclo-onano, [4.4.0] biciclodecano 15 (decalina), [2.2.2] biciclo-octano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamanti- la, ou tetra-hidronaftila (tetralina). "Carbociclos" preferidos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila

O termo "cicloalquila" engloba os radicais que têm três a dez á- tomos de carbono, tais como ciclobutila de ciclopropila, ciclopentila, ciclo- hexila e ciclo-heptila.

"Alquila" substituído por cicloalquila geralmente refere-se a um grupo alquila linear, preferivelmente um grupo alquila inferior, substituído em um carbono terminal com um grupo cicloalquila, preferivelmente um grupo C3-C8 cicloalquila. Os grupos alquila substituídos por cicloalquila típicos in- 25 cluem ciclo-hexilmetila, ciclo-hexiletila, ciclopentiletila, ciclopentilpropila, ci- clopropilmetila e semelhantes.

"Cicloalquenila", geralmente, refere-se a um grupo olefínico não- saturado de cicloalquila que têm de 4 a aproximadamente 10 carbonos, e todas as combinações e subcombinações das suas variações. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquenila é grupo Cs-Ce cicloalquenila, isto é, um grupo cicloalquenila que tem de 5 a aproximadamente 8 carbonos.

Os solventes "apróticos dipolares" são os solventes protofílicos que não podem doar átomos de hidrogênio lábil e que exibem um momento dipolar permanente. Os exemplos incluem acetona, acetato de etila, sulfóxi- do de dimetila (DMSO), dimetil formamida (DMF) e N-metilpirrolidona.

Os solventes "práticos dipolares" são aqueles que podem doar 5 átomos de hidrogênio lábil e que exibem um momento dipolar permanente. Os exemplos incluem água, álcoois tais como 2-propanol, álcool etílico, me- tanol, ácidos carboxílicos tais como o ácido fórmico, ácido acético, e ácido propiônico.

A frase "não se cruza substancialmente," como aqui usada, sig- 10 nifica que menos do que aproximadamente 20% em peso do composto em- pregado nos métodos atuais cruza a barreira hematopoiética, preferivelmen- te menos do que aproximadamente 15% em peso, mais preferivelmente me- nos do que aproximadamente 10% em peso, ainda mais preferivelmente menos de 5% em peso e melhor ainda 0% em peso do composto cruza a 15 barreira hematopoiética.

O termo "halo" significa halogênios tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "haloalquila" engloba radicais onde qualquer ou vários átomos de carbono de alquila são substituídos por halo como defi- nido acima. São englobados especificamente os radicais mono-haloalquila, 20 di-haloalquila e poli-haloalquila. Um radical mono-haloalquila, por exemplo, pode ter um bromo, cloro ou um átomo de flúor dentro do radical. Os radicais dialógenos podem ter dois ou mais dos mesmos átomos do halo ou uma combinação de radicais diferentes do halo e de radicais do poli-haloalquila podem ter mais de dois dos mesmos átomos do halo ou uma combinação de 25 radicais diferentes do halo.

Como aqui usado, o termo "heterociclo" ou "anel heterocíclico" pretende significar um monocíclico ou bicíclico estável de 5 a 7 membros ou anel heterocíclico bicíclico de 7 a 14 membros que são saturados, parcial- mente não-saturados, ou não-saturados (aromáticos), e que consistem de 30 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independen- temente do grupo consistindo em N, O e S e incluindo qualquer grupo bicícli- co em que qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos são fundi- dos a um anel benzeno. Os exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem pirrolidila e morfolinila.

O termo "hidroxialquila" inclui radicais alquila lineares ramifica- dos que têm de um a aproximadamente dez átomos de carbono cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais hidroxila.

O termo "hidridro" denota um único átomo de hidrogênio (H). Es- te radical hidreto pode ser unido, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical hidroxila ou dois radicais hidridro podem se unir a um áto- mo de carbono para formar um radical metileno (-CH2 -).

Os termos "N-alquilamino" e " N, N-dialquilamino" denotam os

grupos amina que foram substituídos por um radical alquila e dois radicais alquila, respectivamente.

Como aqui usado, "N-óxido" refere-se a compostos em que o á- tomo básico de nitrogênio de um anel heteroaromático ou amina terciária é oxidado para dar um nitrogênio quaternário apresentando uma carga formal positiva e um átomo de oxigênio unido apresentando uma carga formal ne- gativa.

"O solvente orgânico" tem seu significado comum àqueles ver- sados na técnica dos solventes orgânicos exemplares úteis na invenção in- cluindo, mas limitado a tetra-hidrofuran, acetona, hexano, éter, clorofórmio, ácido acético, acetonitrila, clorofórmio, ciclo-hexano, metanol, e tolueno. Os solventes orgânicos anídricos são incluídos.

Como aqui usado, "paciente" refere-se a animais, incluindo ma- míferos, preferivelmente seres humanos.

Como aqui usado, "periférico" ou "perifericamente atuante" refe-

re-se a um agente que atue fora do sistema nervoso central. Como aqui u- sado, "agindo centralmente" refere-se a um agente que atue dentro do sis- tema nervoso central (SNC). O termo "periférico" significa que o composto atua primeiramente em sistemas fisiológicos e em componentes externos ao 30 sistema nervoso central. O frase "substancialmente nenhuma atividade no SNC" como aqui usado, significa que menos do que aproximadamente 20% da atividade farmacológica dos compostos empregados nos métodos atuais é exibido no SNC, preferivelmente menos de 15%, mais preferivelmente me- nos de 10%, ainda mais preferivelmente menos do que aproximadamente 5% e mais preferivelmente 0% da atividade farmacológica dos compostos empregados nos métodos atuais é exibido no SNC.

Como aqui usado, "pró-fármaco" refere-se aos compostos proje-

tados especificamente para maximizar a quantidade de espécie ativa que alcança o local desejado da reação que são eles mesmos tipicamente inati- vos ou minimamente ativos para a atividade desejada, mas com a biotrans- formação é convertida em metabólitos biologicamente ativos.

Como aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos

compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, den- tro do escopo do bom julgamento médico, apropriados para o contato com os tecidos de seres e de animais humanos sem excessiva toxicidade, irrita- ção, resposta alérgica, ou outras complicações de problemas comensurado 15 com uma relação razoável de benefício/risco. Como aqui usado, "sais" far- maceuticamente aceitáveis referem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto parental é modificado fazendo ácidos ou bases de sais. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como 20 aminas, alcalóides ou sais orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exemplo, dos ácidos inorgânicos ou orgâni- cos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem 25 aqueles derivados dos ácidos inorgânicos tais como clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais preparados dos ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, es- teárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, malêico, hidroxi- malêico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-aceto- 30 xibenzóico, fumárico, toluenosulfiônico, metanosulfônico, etano disulfônico, oxálico, isetiônico, e semelhante. Estes sais fisiologicamente aceitáveis são preparados pelos métodos conhecidos na técnica, por exemplo, dissolvendo as bases livres da amina com um excesso de ácido no álcool aquoso, ou neutralizando um ácido carboxílico livre com uma base alcalina tal como um hidróxido, ou com uma amina. Determinados compostos ácidos ou básicos da invenção atual podem existir como zwitterions. Considera-se que todas 5 as formas dos compostos, incluindo ácido livre, base e zwitterions livres, es- tejam dentro do escopo da invenção atual. É conhecido na técnica que os compostos que contêm amino e grupos carboxila existem frequentemente no equilíbrio com suas formas zwitteriônicas. Assim, alguns dos compostos aqui descritos contêm, por exemplo, amina e grupos carboxila, também incluem a 10 referência a seus zwitterions correspondentes.

Como aqui usado, o termo "efeito colateral" refere-se a uma conseqüência outra que não aquela(s) para qual um agente ou medida são usados, como os efeitos adversos produzidos por um fármaco, especialmen- te em um tecido ou órgão do sistema outro que aquele a ser beneficiado por sua administração.

Como aqui usado, "estereoisômeros" refere-se aos compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem com respeito ao arranjo dos átomos ou dos grupos no espaço.

Os termos "sulfamila" ou "sulfonamidila", se sozinhos ou usados 20 com termos tais como "N-alquilsulfamila", "N-arilsulfamila", "N, N-dialquilsul- famila" e "N-alquila-N-arilsulfamila, denotam um radical sulfonila substituído por um radical amina, dando forma a uma sulfonamida (--SO2 NH2). Os ter- mos "N-alquilsulfamila" e "N, N-dialquilsulfamila" denotam os radicais sulfa- mila substituídos, respectivamente, por um radical alquila, um anel cicloalqui- 25 Ia, ou os dois radicais alquila. O termos "N-arilsulfamila" e " N-alquila-N- arilsulfamila denotam os radicais sulfamila substituídos, respectivamente, por um radical arila, alquila e radical arila.

O termo "sulfonila", se usado sozinho ou em conjunto com ou- tros termos, tais como alquilsulfonila, denota respectivamente radicais diva- lente --SO2 --. "Alquilsulfonila" engloba radicais alquila unidos a um radical sulfonila, onde a alquila é definida como acima. O termo "arilsulfonila" englo- ba os radicais sulfonila substituídos por um radical arila. "As aminas terciárias" têm seu significado comum, ordinário. Ge- ralmente, as aminas terciárias úteis na invenção têm a fórmula geral:

Ri--N-R3

em que R1, R2, e R3 são idênticos ou uma combinação de gru- pos alquila de cadeia reta ou ramificada diferentes, grupos alquenila, grupos 5 alquileno, grupos alquenileno, grupos cicloalquila, grupos alquila substituídos por cicloalquila, grupos cicloalquenila, grupos alcóxi, grupos alcóxi-alquila, grupos acila, grupos arila, grupos alquila substituídos por arila e grupos hete- rocíclicos. As aminas terciárias exemplares úteis de acordo com a invenção são aquelas onde Rr3 é um grupo alquila da fórmula (CnH2n +1, n=1-4), ou 10 grupo aralquila da fórmula (C6H5 (CH2) n [n=1-2]. As aminas terciárias e- xemplares úteis de acordo com a invenção também são aminas terciárias de cicloalquila (por exemplo, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpipe- ridina), piridina e próton Sponge® (N,N, N',N' -tetrametil-1,8-naftaleno).

(S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano exibe propriedades dife- 15 rentes daquelas de seu correspondente (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-mor- finano e propriedades diferentes de uma mistura de (S) e (R) de 7,8-satu- rado-4,5-epóxi-morfinano particular. Essas propriedades podem incluir a mo- tilidade em colunas de cromatografia, atividade biológica e funcional, e a es- trutura de cristal. Acredita-se que a taxa de eliminação in vivo, o perfil do 20 efeito colateral, e semelhantes podem igualmente diferir de um (R)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano ou misturas de (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano e (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. (S)-7,8-saturado-4,5-epó- xi-morfinano puro pode comportar-se como os agonistas dos receptores opí- oide periféricos como, por exemplo, inibindo o trânsito gastrointestinal. Con- 25 sequentemente, a atividade (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser interferida com ou antagonizada por atividade (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano nas misturas que contêm (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinanos e (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. É, consequentemente, altamente de- sejável ter (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na forma isolada e substan- cialmente pura.

Em um aspecto da invenção, são fornecidos os métodos para a síntese de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano pode ser produzido em uma pureza superior ou igual a 10%, 20%, 5 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, e 99.5% de área sob a curva (AUC) baseada em técnicas cromatográ- ficas. Em uma modalidade, a pureza do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfi- nano é 98% ou maior. A quantidade de uma correspondência (R)-7,8-satu- rado-4,5-epóxi-morfinano no (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano purificado 10 pode ser inferior ou igual a aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,3%, 0,2%, 0,1% (AUC) ou não-detectável pelas técnicas cromatográficas aqui descritas. Será aprecia- do por alquém versado na técnica que a detecção dos métodos dependerá dos limites de detecção e quantificação da técnica empregada. O limite da 15 quantificação é a mais baixa quantidade de (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano que pode consistentemente ser medido e relatado, não obstante variações nos iaboraiórios, analistas, instrumentos ou lotes do reagente. O limite de detecção é a mais baixa quantidade de (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano em uma amostra que possa ser detectada, mas não necessaria- 20 mente ser dosada como um valor exato. Em uma modalidade da invenção o limite de detecção é 0,1% e o limite da quantificação é 0,2%. Em ainda outra modalidade o limite de detecção é 0,02% e o limite da quantificação é 0,05%.

A síntese de uma série de 7,8-saturados-4,5-epóxi-morfinanos 25 da invenção atual pode ser pela alquilação direta do morfinano terciário, tal como oximorfona. O grupo fenólico OH da oximorfona pode ser protegido ou não-protegido. O sal de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode incluir um contraíon tal como iodeto, que pode então ser trocado por um contraíon mais preferível, por exemplo, brometo. Um material de partida útil na síntese 30 de uma série de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinanos é descrito aqui como oximorfona, que pode ser obtida no rendimento de aproximadamente 95% com a desmetilação da oxicodona, por exemplo, com tribromido do boro. Alternativamente, a oximorfona pode ser obtida de fontes comerciais.

Uma reação de alquilação pode ser realizada em um solvente, ou sistema solvente, que pode ser anídrico. O sistema solvente pode ser um único solvente ou pode incluir uma combinação de dois ou mais solventes.

Os sistemas solventes apropriados podem incluir solventes apróticos dipola- res tais como N-metilpirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF), hexametil- fosforamida (HMPA), acetona, 1,4 dioxano e acetonitrila, e solventes próticos dipolares tais como 2-propanol. Os sistemas solventes podem igualmente incluir solventes apróticos dipolares em combinação com éteres alifáticos, 10 tais como tetra-hidrofuran (THF), 1,2-dimetoxietano (glime), éter dimetil de dietilenoglicol, 1,4-dioxano, éter metil t-butila, (éter metil 1,1-dimetiletila, ou 2-metil-2-metoxipropano), éter dietila, ou outros solventes polares podem igualmente ser incluídos em algumas modalidades. Por exemplo, o sistema solvente pode incluir acetona, metiletilcetona, dietilcetona (3-pentanona), e t- 15 butilmetilcetona (3,3-dimetilbutan-2-ona). Os sistemas solventes de alquila- ção podem também incluir congêneres alifáticos ou alicíclico de alguns dos compostos descritos acima. Os sistemas solventes podem incluir dois ou mais solventes em qualquer proporção e proporções apropriadas para uma reação de alquilação particular pode ser determinado por experimentação 20 rotineira.

O solvente pode ser usado em uma taxa de menor, maior, ou i- gual a aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10 ou mais volumes. Em alguns casos pode-se preferir minimizar a quantidade de solvente usada, tal como quando o produto precisar ser transferido do solvente usando uma extração Itqui- 25 do/líquido ou quando o produto precisar ser cristalizado ou quando o solven- te precisar ser removido do produto.

O agente alquilante pode ser adicionado ao material de partida em várias taxas molares, como menor que 8, 12, 16, 20, 24 ou maior que 24 equivalentes por equivalente do material de partida. A eficiência da reação (produção de 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano) pode ser substancialmente independente da quantidade de agente alquilante usada em alguns casos.

Em um conjunto de modalidades, a alquilação pode ser execu- tada usando a reação de Finkelstein. Por exemplo, um haleto de alquila, tal como o cloreto de ciclopropilmetila, pode ser combinado com um sal do hale- to, tal como o iodeto de sódio, para fornecer continuamente um agente alqui- lante halogenado reativo, tal como o iodeto de ciclopropilmetila, que é rea- 5 bastecido enquanto é consumido.

Os materiais de partida podem ser alquilados na pressão atmos- férica em um recipiente aberto ou sob pressão. A reação pode ser conduzida tal que a temperatura seja mantida ou controlada com o tempo de reação em uma temperatura prescrita usando métodos/equipamentos como conhecidos 10 na técnica. Um dispositivo para manter uma temperatura controlada durante qualquer reação de alquilação é uma unidade aquecedora/refrigeradora. O controle da temperatura durante qualquer reação de alquilação inibe ou re- duz flutuações da temperatura. A reação pode precisar prosseguir por um número de horas, por exemplo, até aproximadamente 22 horas, ou 15 a 22 15 horas, ou 16 a 20 horas. Os tempos de reação podem em alguns casos ser encurtados com o uso da irradiação de micro-onda.

Em aigumas modalidades, o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfi- nano pode ser isolado do solvente no qual é produzido. Por exemplo, o sol- vente pode ser removido de um resíduo contendo (S)-7,8-saturado-4,5- 20 epóxi-morfinano, ou qualquer (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser transferido do solvente de alquilação para um solvente de transferência. Os solventes de transferência podem ser polares ou não-polares e podem ter pontos de ebulição abaixo de 100°C. Os solventes de transferência podem incluir ésteres, aldeídos, éteres, alcoóis, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocar- 25 bonetos aromáticos e hidrocarbonetos halogenados. Os solventes de trans- ferência específicos incluem, por exemplo, o dioxano, o acetato de etila, o acetato de isopropila, o metanol, etanol, o diclorometano, a acetonitrila, á- gua, HBr aquoso, heptano, e MTBE

Qualquer resíduo obtido a partir do solvente pode ser trabalhado até purificar e isolar o produto (S). A purificação e a isolação podem ser fei- tas usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como o uso de técnicas de separação como a cromatografia, a recristalização, ou combinações de várias técnicas de separação como é conhecido na técnica. Em uma modalidade, a cromatografia instantânea usando uma coluna C18 pode ser usada. Por exemplo, um CombiFlash® Sq 16x do ISCO que usa uma coluna RediSep de fase reversa (C18) pode ser usado. A HPLC analíti- 5 ca pode ser executada, por exemplo, em uma coluna Phenomenex Prodigy 5 um OD53 100A e em a purificação executada em uma coluna Phenomenex Prodigy 5 um OD53 100A semi-prep. Os diferentes solventes, tais como o solvente aquoso de metanol modificado com 0,2% de HBr, pode ser empre- gado com o conteúdo de metanol variando de, por exemplo, aproximada- 10 mente 2,5% a aproximadamente 50%. O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfi- nano pode purificado usando a recristalização. O processo pode ser repetido até que a pureza desejada do produto seja obtida. Em uma modalidade, o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano é recristalizado pelo menos duas ve- zes, três vezes, ou quatro ou mais vezes para atingir o nível de pureza dese- 15 jado. Por exemplo, o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser obtido em purezas superiores ou iguais a 50%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99,8% (AUC) baseados em técnicas cromatográficas. Todas as im- purezas podem incluir o material de partida, com nenhum (R)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano detectável. A recristalização pode ser atingida usando 20 um único solvente, ou uma combinação de solventes. Em uma modalidade, a recristalização é conseguida dissolvendo-se o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano em um solvente polar, e então adicionando um cossolvente me- nos polar. Em outra modalidade de recristalização, o (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano purificado pela recristalização de um solvente, por exemplo, 25 metanol, e um cossolvente, tal como CH2CI2/IPA (6:1). A recristalização é repetida para conseguir a pureza desejada.

O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, e seus derivados, po- dem ser produzidos na forma de sal. Os derivados tais como zwiteríons de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano são incluídos. O (S)-7,8-saturado-4,5- 30 epóxi-morfinano pode incluir 0 grupo amônia positivamente carregado qua- ternário e pode ser emparelhado com um ânion tal como um ânion monova- Iente ou multivalente. Estes ânions podem incluir, por exemplo, haletos, sul- fatos, fosfatos, nitratos e espécies orgânicas carregadas tais como sulfona- tos e carboxilatos. Os ânions preferidos incluem haletos tais como o brome- to, cloreto, iodeto, fluoreto, e combinações disso. Em algumas modalidades, o brometo é o mais preferido. Os ânions específicos podem ser escolhidos 5 baseados em fatores como, por exemplo, reatividade, solubilidade, estabili- dade, atividade, custo, disponibilidade e toxicidade.

Os ânions do sal de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano po- dem ser trocados por ânions alternativos. Quando um ânion alternativo for desejado, uma solução aquosa do sal de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-

morfinano pode ser passada por uma coluna de resina de troca aniônica pa- ra trocar alguns ou todos os contraíon do sal de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano para um contraíon alternativo preferido. Os exemplos de resinas de troca aniônica incluem AG 1-X8 com um grau de malha de 100 a 200, disponível pela Bio-Rad. Em outra modalidade, o cátion (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano pode ser retido em uma resina da troca de catiônica e pode então ser trocado removendo o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da resina corn uma soiução de sai que inclua um ânion preferido, tal como o brometo ou o cloreto, formando o sal de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfi- nano desejado na solução.

Os (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinanos da presente invenção

têm utilidades numerosas. Um aspecto da invenção é um (S)-7,8-saturado-

4.5-epóxi-morfinano como um padrão cromatográfico na identificação e dis- tinção de suas contrapartes (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano de outros componentes em uma amostra em uma separação cromatográfica. Outro

aspecto da invenção é o uso do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano como um padrão cromatográfico na identificação e distinção do (S)-7,8-saturado-

4.5-epóxi-morfinano em uma mistura contendo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano e as contrapartes (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. O (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano isolado também é útil no desenvolvimento

dos protocolos para purificação e distinção de um (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano de um (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano em misturas de reação. Os (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinanos podem ser fornecidos em uma forma de kit com instruções para seu uso como um padrão. O kit pode ainda compreender um autêntico (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano como um padrão. O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano para uso como um 5 padrão têm preferivelmente uma pureza de 99,8% ou maior com nenhum (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano estereoisomérico detectável.

Uma modalidade da invenção é um método de separação e i- dentificação do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e as contrapartes (R)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano em uma solução de 7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano. O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano também é útil em métodos de ensaio de HPLC de quantificação do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano em uma composição ou mistura em que o método compreende a aplicação de uma amostra da composição ou mistura a uma coluna de cro- matografia, separando os componentes da composição ou mistura, e calcu- Iando a quantidade do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano na amostra comparando a porcentagem de um componente separado na amostra com a porcentagem de uma concentração padrão de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano. O método é particularmente útil na cromatografia HPLC de fase reversa. O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção em virtude de sua atividade agonista nos receptores opíoides, é útil como um padrão da atividade agonista em ensaios in vitro e in vivo do receptor opíoi- de tais como aqueles descritos aqui.

O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção pode ser usado para regular uma condição mediada por um ou vários recep- 25 tores opíoides periféricos, profilaticamente ou terapeuticamente, para agoni- zar os receptores periféricos opíoides, em particular os receptores periféricos opíoides mu. Os sujeitos sendo administrados com o (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano podem receber o tratamento agudamente, cronicamente ou em uma base necessária.

Os sujeitos aos quais o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano

podem ser administrados são animais vertebrados, em particular mamíferos. Em uma modalidade o mamífero é um humano, primata não humano, um cão, um gato, um carneiro, uma cabra, um cavalo, uma vaca, um porco e um roedor. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano

A mu e outros receptores opíoides existem no trato gastrointesti- nal. Das classes principais de receptores opíoides no trato Gl, os receptores mu são envolvidos principalmente na modulação da atividade Gl. Os recep- tores opíoides capa também podem desempenhar o papel (Manara L et al. Ann. Rev. Phamacol. Toxicol, 1985, 25:249-73). Geralmente, o (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano é usado para prevenir ou tratar as condições associadas à necessidade de ativação ou modulação dos receptores opíoi- des, em particular, receptores opíoides periféricos. De interesse é o uso dos (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinanos para prevenir ou tratar as condições associadas à necessidade de ativação ou modulação dos receptores no trato Gl, em particular receptores opíoides mu. Tais condições que podem ser impedidas ou tratadas incluem a diarréia e usadas para prevenir ou inibir determinadas formas de disfunção gastrointestinal incluindo determinadas formas da síndrome inflamatória intestinal, e distúrbios alimentares e digesti-

VOS.

Em uma modalidade, um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção pode ser usado para o tratamento da diarréia. A fun- 20 ção gastrointestinal é regulada, pelo menos em parte, por um ou mais recep- tores opíoides assim como opíoides endógenos. Os antagonistas opíoides são conhecidos por aumentar a mobilidade gastrointestinal e podem então ser usados como um tratamento para constipação. Os agonistas opíoides são, por outro lado, particularmente os agonistas opíoides periféricos tais 25 como a loperamida, conhecidos por diminuir a mobilidade gastrointestinal e podem ser úteis no tratamento da diarréia em mamíferos. O agonista (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção, como um agonista opíoide, pode ser administrado a um paciente na necessidade do tratamento para diarréia. Diarréia como usada aqui é definida como um ou mais dos 30 seguintes: 1) falta de consistência das fezes; 2) 3 ou mais defecações por dia; ou 3) volume de fezes > 200g (150 ml) por dia. Um (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano é administrado em uma quantidade efetiva para prolongar o tempo de transito do conteúdo intestinal resultando no volume fecal reduzi- do, aumento da viscosidade fecal e densidade bruta e perda de líquidos e eletrólitos diminuída.

Os (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinanos da presente invenção 5 em virtude de sua atividade agonista opíoide é útil na prevenção e no trata- mento da diarréia tendo diversas etiologias incluir as formas agudas e crôni- cas de diarréia, incluindo a diarréia funcional (idiopática) crônica.

A diarréia aguda ou a diarréia a curto prazo como usada aqui são diarréias que duram menos de 1 semana, tipicamente de 1 a 3 dias. A 10 diarréia crônica, diarréia progressiva ou prolongada como usada aqui é a diarréia que dura 1 semana ou mais. A diarréia crônica pode durar meses ou mesmo anos e pode ser contínua ou intermitente. As várias formas e causas da diarréia que podem se aproveitar da utilização do tratamento de (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção incluem, mas não são 15 limitados àquelas descritas abaixo.

A gastrointerite viral ou "gripe estomacal" causada por qualquer vírus incluindo, mas não-iimiiado, ao rotavírus, vírus de Norwalk, citomega- lovírus, vírus da herpes simples, vírus da hepatite e vírus adenoide, é favo- rável à utilização do tratamento de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinanos da presente invenção.

O envenenamento alimentar e diarréia do viajante que ocorrem a partir da ingestão de alimento ou água contaminada com organismos tais como bactérias e parasitas são favoráveis à utilização do tratamento de (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção. As bactérias que geralmente causam a diarréia incluem a Escherichia Coli, Salmonella, Shi- gella, Clostridia, Campylobacter, Yersinia, e Listeria. Os parasitas que cau- sam a diarréia incluem o Giardia lamblia, Entamaeba histolytica, e Cryptos- poridium. O fungo que pode causar a diarréia inclui a Cândida.

Determinadas condições médicas também podem levar à diar- reia incluindo síndromes de má absorção tais como a intolerância à lactose, doença celíaca (sprue e má absorção de glúten), fibrose cística, intolerância à proteína do leite bovino ou outros alimentos específicos como feijões, ou frutas. As alergias aos alimentos específicos são outra condição que pode causar a irritação gastrointestinal e/ou reação alérgica que conduzem à diar- réia. Os alergênicos alimentares típicos incluem amendoim, milho e maris- cos. A diarréia causada por ou associada a estes problemas médicos é me- 5 lhorável pelo tratamento usando um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção.

Outras condições médicas que levam à diarréia, em particular à diarréia crônica incluem as doenças inflamatórias do intestino que incluem a doença de Crohn e colite ulcerosa, síndrome do intestino irritável (IBS) e a deficiência imune também podem tirar proveito do (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano da presente invenção para prevenir ou tratar a diarréia.

Um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção também pode ser útil para a prevenção e tratamento da diarréia causada por medicações e/ou terapias tais como antibióticos, laxantes contendo magné- sio, quimioterapêuticos para o tratamento contra o câncer e terapia de alta dose de radiação.

A diarréia também é associada à síndrome de Zollinge-Ellison, distúrbios do nervo tais como a neuropatia autonômica ou a neuropatia dia- bética, síndrome do carcinóide, tumor secretor de polipeptídio intestinal va- 20 soativo, e condições anatômicas do trato gastrointestinal incluindo a síndro- me do intestino curto, a gastrotectomia, cirurgia do intestino com ou sem ile- ostomia ou colostomia, e a remoção das vesículas biliares. Tais condições podem ser favoráveis à utilização do tratamento com (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano da presente invenção.

Um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção

pode ser administrado através de qualquer rota, oral ou parenteral, incluindo intraperitoneal, intravenosa, vaginal, retal, intramuscular, subcutânea, aeros- sol, spray, transmucosal nasal, transdérmica, tópica, colônica, e semelhan- tes para a prevenção e o tratamento da diarréia.

Um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção

também pode ser útil em métodos de redução de um volume de descarga a partir de uma ileostomia ou de uma colostomia em um sujeito. O (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser fornecido em uma quantidade efetiva para reduzir o volume da descarga a partir da ostomia, comparado ao volu- me da descarga a partir da ostomia em sua ausência. Um (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano também pode ser útil no controle da taxa de descarga de uma ostomia, em particular na redução da taxa de descarga em um sujei- to na necessidade de uma taxa de descarga mais baixa.

De acordo com outro aspecto da invenção, um método é forne- cido para inibir a mobilidade gastrointestinal em um sujeito. O método envol- ve a administração a um sujeito na necessidade de tal inibição de uma com- 10 posição farmacêutica contendo o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção em uma quantidade efetiva para inibir a mobilidade gas- trointestinal no sujeito. De acordo com a invenção, o (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano pode ser administrado em conjunto com outro agente inibi- dor de mobilidade que não é um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Em 15 uma modalidade, o agente é um opíoide ou um agonista opíoide. Os opíoide e os agonistas opíoides são descritos acima. Em outra modalidade, o agente não é um opíoide ou um agonista opíoide. Os exemplos de tais agentes de inibição de mobilidade gastrointestinal não-opíoides incluem, por exemplo, a cisaprida, antiácidos, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio de magné- 20 sio, carbonato do magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, policarbofila, simeticona, hiosciamina, atropina, furazolidona, difenoxina, oc- treotídeo, lansoprazol, caulim, pectina, carvão vegetal ativado, sulfaguanidi- na, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, preparações contendo bismuto tais como o aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bis- 25 muto, citrato de bismuto, bismutato de dicitrato de tripotássio, tartrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bis- muto, tintura de ópio (paregórico), ervas medicinais e agentes derivados de plantas antidiarréicas. Ainda tais agentes incluem compostos de benzodia- zepina, inibidores antiespasmódicos, inibidores seletivos da recaptação de 30 serotonina (SSRIs), antagonistas dos receptores da colecistoquinina (CCK), antagonistas do receptor de céluas assassinas naturais (NK), agonistas do receptor do Fator de Liberação da Corticotropina (CRF), antiácidos, relaxan- tes Gl1 compostos antigases, polisulfato de pentosan, Antieméticos antago- nistas dopaminérgicos D2, análogo dos hormônio de liberação de gonado- tropina (leuprolida), antagonistas da corticotrofina-1, antagonistas do recep- tor de neurocinina 2, antagonistas da colecistocinina-1, bloqueadores-beta, 5 agentes de refluxo antiesofágico, agentes anti-inflamatórios, agonistas 5HTi, antagonistas 5HT3, antagonistas 5HT4, agentes seqüestradores de sal de bílis, agentes formadores de massa, agonistas alfa2-adrenérgicos, antide- pressivos tais como antidepressivos tricíclicos. Tais agentes adicionais in- cluem agentes antimuscarínicos, agentes de obstrução de gânglios, hormô- 10 nios e análogos de hormônio, e antagonistas do receptor de motilina. Os a- gentes antimuscarínicos incluem alcalóides da beladona, compostos anti- muscarínicos da amônia quaternária e compostos antimuscarínicos da ami- na terciária. Os exemplos de alcalóides da beladona incluem extratos de fo- lha de beladona, tintura da beladona, e extrato da beladona. Os exemplos de 15 agentes antimuscarínicos da amônia quaternária incluem a Anisotropina (VaIpin) ou metilbrometo de Anisotropina, brometo de Clidinio ou Clidinio (Quarzan), metiisuifato de Glicopirrolato (Robinul), Hexociclio (Trai), Homa- tropina, Ipratrópio ou brometo de Ipratrópio, o Isopropamida ou iodeto de iodeto de Isopropamida (Darbid), Mepenzolato ou brometo de Mepenzolato 20 (Cantil), Metantelina ou brometo de Metantelina (Banthine), Metscopolamina ou brometo de Metscopolamina (Pamina), Oxifenonio, e Propantelina ou brometo de Propantelina. Os exemplos de agentes antimuscarínicos da ami- na terciária incluem o Atropina, Diciclomina ou cloridrato de Diciclomina (Bentyl et al.), cloridrato de Flavoxato (Urispas), Oxibutinina ou cloreto de 25 Oxibutinina (Ditropan), Oxifenciclimina ou cloridrato de Oxifenciclimina (Dari- con), Propiverina, Escopolamina, Tolterodina, e de Tridihexetil ou cloreto de Tridihexetil (Pathilon). Outros agentes antimuscarínicos incluem Pirenzepina, Telenzepina, AF-DX116, Metoctranina, Himbacina, e Hexahidrosiladifenidol. Os agentes de bloqueio de gânglios incluem aminas sintéticas tais como He- 30 xametônio, Mecamilamina, Tetraetilamônia, e Acetilcolina. Os exemplos dos hormônios ou dos análogos do hormônio que são agentes de mobilidade antigastrointestinais incluem: somatostatina e agonistas receptores de soma- tostatina. Os exemplos de análogos de somatostatina incluem o octreotídeo (por exemplo, Sandostatin®) e vapreotídeo. Os antagonistas Motilin incluem (Phe3, Leu-13) motilina porcina, 214,h American Chemical Society (ACS) Meeting (Part V); Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session, 5 Wednesday 10 September, Las Vegas, Nevada, (1997), Iddb Meeting Report September 7-11 (1997); e ANQ-1 1 125, Peeters T.L., et al., Biochern. Bio- phys. Res. Commun., Vol. 198(2), pp. 411-416 (1994).

Em outra modalidade, (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção pode ser usado para o tratamento de distúrbios digestivos e alimentares. Os distúrbios alimentares e os distúrbios digestivos favoráveis à utilização do tratamento com (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano de a- cordo com a invenção compreendem, mas não são limitadas a, regulação do apetite desbalanceado patológico, perda de apetite ou apetite diminuído, induzido, por exemplo, pela gravidez, câncer, doenças infecciosas tais como gripe, HCV ou HIV, em conseqüência do catabolismo, caquexia, anorexia, anorexia especialmente nervosa, disorexia, disponderose, adiposidade, bu- iímia, obesidade, gastroparesia, gastroparesia especialmente neurogênica, gastroparesia diabética, gastroparesia miogênica ou gastroparesia induzida por drogas, gastroatonia, gastroparalisia ou enteroparesia, e estenose do trato gastrointestinal, estenose especialmente do piloro.

A dor tem sido definida em uma variedade de maneiras. Por e- xemplo, a dor pode ser definida como a percepção por um sujeito de estímu- los nocivos que produzem uma reação da retirada pelo sujeito, é a redução da percepção da dor. Os agentes que bloqueiam seletivamente a resposta 25 de um animal a um estímulo forte sem o comportamento geral de diminuição da dor ou a função motora são referidos como analgésicos. Os opiatos e agonistas opíoides afetam a dor através da interação com os receptores o- píoides específicos. Um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção, tendo a atividade agonista, pode encontrar o uso no tratamento da 30 dor.

A dor controlada ou tratada pode ser associada a qualquer uma da grande variedade de distúrbios, condições, ou doenças. A "dor" como usada aqui, a menos que especificamente notada de outra maneira, significa abranger a dor de qualquer duração e frequência, incluindo, mas não-limita- da a, dor aguda, dor crônica, dor intermitente, e semelhantes. As causas da dor podem ser identificáveis ou não-identificáveis. Onde identificável, a ori- 5 gem da dor pode ser, por exemplo, maligna, não-maligna, infecciosa, não- infecciosa, ou autoimune. Uma modalidade é o controle da dor associada às doenças, distúrbios, ou condições que exigem a terapia a curto prazo, por exemplo, procedimentos dentais, fraturas de osso, cirurgias de paciente não hospitalizado, para terapias que envolvem o tratamento durante horas até 3 10 dias. De interesse particular é o controle da dor associada aos distúrbios, doenças, ou condições que exijam terapia a longo prazo, por exemplo, do- enças ou condições crônicas e/ou persistentes para as quais a terapia en- volve o tratamento durante vários dias (por exemplo, aproximadamente de 3 dias a 10 dias), diversas semanas (por exemplo, aproximadamente de 2 se- 15 manas ou 4 semanas a 6 semanas), diversos meses ou anos até, e incluindo a vida restante do sujeito. Os sujeitos que não estão sofrendo presentemen- te de uma doença ou de uma condição, mas que são suscetíveis a tais po- dem igualmente tirar proveito do controle profilático da dor usando as com- posições e os métodos da invenção, por exemplo, antes da cirurgia traumá- 20 tica. A dor favorável à terapia de acordo com a invenção pode envolver epi- sódios prolongados de dor que alternam com os intervalos sem dor, ou a dor substancialmente ininterrupta que varia na severidade.

Geralmente, a dor pode ser nociceptiva, somatogênica, neuro- gênica, ou psicogênica. A dor somatogênica pode ser muscular ou esquele- 25 tal (isto é, osteodistrofia, dor lumbosacral, póstraumática, miofascial), visce- ral (isto é, pancreatite, úlcera, intestino irritável), isquêmica (isto é, oblitera- ção arteriosclerose), ou relativa à progressão do câncer (por exemplo, ma- ligno ou não-maligno). A dor neurogênica pode ser devido à neuralgia pós- traumática e pós-operatória, pode ser relacionada às neuropatias (isto é, 30 diabetes, toxicidade, etc.), e pode ser relacionada à armadilha do nervo, neuralgia facial, neuralgia perineal, pós-amputação, talâmico, causalgia, e distrofia simpática de reflexo. Exemplos específicos das condições, doenças, distúrbios, e ori- gens das dores favoráveis ao controle de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitadas necessariamente a, dor do câncer (por e- xemplo, metástase ou câncer não-metastático), dor de doença inflamatória, 5 dor neuropática, dor pós-operatória, dor iatrogênica (por exemplo, dor depois dos procedimentos invasivos ou da terapia de radiação de dose elevada, por exemplo, envolvendo a formação do tecido de cicatriz tendo por resultado um comprometimento debilitante da liberdade de movimento e de dor subs- tancial), síndromes de dor regionais complexas, dor de cirurgia nas costas 10 mal sucedida (por exemplo, dor nas costas aguda ou crônica), dor do tecido liso, dor nas juntas e ossos, dor central, ferimento (por exemplo, ferimentos debilitantes, por exemplo, paraplegia, quadriplegia, etc., assim como feri- mentos não-debilitantes (por exemplo, nas costas, garganta, coluna, juntas, pés, braços, mãos, pés, etc.)), dor artrítica (por exemplo, artrite reumatóide, 15 osteodistrofia, sintomas artríticos de etiologia desconhecida, etc.), doença hereditária (por exemplo, anemia de célula falciforme), doença infecciosa e síndromes resultante (por exemplo, doença de Lyme, AIDS, etc.), dores de cabeça (por exemplo, enxaqueca), causalgia, hiperestesia, distrofia simpáti- ca, síndrome do membro fantasma, denervação, e semelhantes. A dor pode 20 ser associada à qualquer parte do corpo, por exemplo, sistema osteomuscu- lar, órgãos viscerais, pele, sistema nervoso, etc.

Os métodos da invenção podem ser usados para controlar a dor nos pacientes que são opíoide-naive ou que já não são mais opíoide-naive. Os pacientes exemplares opíoide-naive são aqueles que não receberam a 25 terapia opíoide a longo prazo para o controle da dor. Os pacientes exempla- res não opíoide-naive são aqueles que receberam a terapia opíoide a curto prazo ou a longo prazo e desenvolveram a tolerância, dependência, ou outro efeito colateral indesejável. Por exemplo, pacientes que têm efeitos colate- rais adversos intratáveis com morfina oral, intravenosa, ou intratecal, adesi- 30 vos de fentanila transdérmicos, ou infusões subcutâneas convencionalmente administradas de fentanila, morfina ou outro opíoide podem conseguir a boa analgesia e manter perfis favoráveis de efeitos colaterais com a liberação do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e derivados disso.

O termo "controle ou tratamento da dor" é usado aqui para des- crever geralmente a regressão, supressão, ou mitigação da dor para fazer com que o sujeito fique mais confortável como determinado por critérios sub- 5 jetivos, por critérios objetivos, ou por ambos. Geralmente, a dor é avaliada subjetivamente pelo relato do paciente, com o profissional de saúde levando em consideração a idade do paciente, base cultural, ambiente, e outros fato- res psicológicos de base conhecidos por alterar a reação subjetiva de uma pessoa à dor.

Como mencionado acima, o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfina-

no pode ser administrado junto com um agente terapêutico que não seja (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, incluindo, mas não-limitado, aos agentes terapêuticos que são agentes de alívio da dor. Em uma modalidade, o agen- te de alívio da dor é um opíoide ou um agonista opíoide. Em outra modalida- 15 de, o agente de alívio da dor é um agente de alívio da dor não-opíoide tal como um corticoesteróide ou um fármaco anti-inflamatória não-esteroidal (NSAID) ou Acetaminofen. Os agentes de aiívio da dor incluem: Cloridrato de Alfentanila; Aminobenzoato de Potássio; Aminobenzoato de Sódio; Ani- doxima; Anileridina; Cloridrato de Anileridina; Cloridrato de Anilopam; Aniro- 20 lac; Antipirina; Aspirina; Benoxaprofen; Cloridrato de Benzidamina; Cloridrato de Bicifadina; Cloridrato de Brifentanila; Maleato de Bromadolina; Bronfena- co de Sódio; Cloridrato de Buprenorfina; Butacetina; Butixirato; Butorfanol; tartrato de butorfanol; Carbamazepina; Cálcio Carbaspirina; Cloridrato de Carbifeno; Citrato de Carfentanila; Succinato de Ciprefadol; Ciramadol; Clo- 25 ridrato de Ciramadol; Clonixerila; Clonixina; Codeína; Fosfato de codeína; Sulfato de codeína; Cloridrato de Conorfona; Ciclazocina; Cloridrato de De- xoxadrol; Dexpemedolaco; Dezocina; Diflunisal; Bitartarato de codeína satu- rada; Dimefadano; Dipirona; Cloridrato de Doxpicomina; Drinídeno; Cloridra- to de Enadolina; Epirizol; Tartrato de Ergotamina; Cloridrato de Etoxazeno; 30 Etofenamato; Eugenol; Fenoprofeno; Cálcio Fenoprofeno; Citrato de Fentani- la; Floctafenina; Flufenisal; Flunixina; Flunixina Meglumina; Maleato de Flu- pirtina; Fluproquazona; Cloridrato de Fluradolina; Flurbiprofeno; Cloridrato de HidiOmorfona; Ibufenaco; Indoprofeno; cetazocina; cetorfanol; Cetorolaco de Trometamina, Cloridrato de Letimida; Acetato de Levometadila; Cloridrato de acetato de Levometadila; Cloridrato de Levonantradol; Tartrato de Levorfa- nol; Cloridrato de Lofemizol; Oxalato de Lofentanila; Lorcinadol; Lornoxicam;

5 Salicilato de magnésio; Ácido Mefenâmico; Cloridrato de Menabitano; Clori- drato de Meperidina; Cloridrato de Meptazinol; Cloridrato de metadona; Ace- tato de Metadila; Metofolina; Metotrimeprazina; Acetato de Metkefamida; Cloridrato de Mimbano; Cloridrato de Mirfentanila; Molinazona; Sulfato de morfina; Moxazocina; Cloridrato de Nabitano; Cloridrato de Nalbufina; Clori- 10 drato de Nalmexona; Namoxirato; Cloridrato de Nantradol; Naproxeno; Sódio de Naproxen; Naproxol; Cloridrato de Nefopam; Cloridrato de Nexeridina; Cloridrato de Noracimetadol; Cloridrato de Ocfentanila; Octazamida; Olvani- la; Fumarato de Oxetorona; Oxicodona; Cloridrato de Oxicodona; Tereftalato de Oxicodona; Cloridrato de Oximorfona; Pemedolac; Pentamorfona; Penta- 15 zocina; Cloridrato de Pentazocina; Lactato de Pentazocina; Cloridrato de Fenazopiridina; Cloridrato de Feniramidol; Cloridrato de Picenadol; Pinadoli- na; Pirfenidona; Oiamina de Piroxicam; Maleato de Pravadolina; Cloridrato de Prodilidina; Cloridrato de Profadol; Fumarato de Propiram; Cloridrato de Propoxifeno; Napsilato de Propoxifeno; Proxazol; Citrato de Proxazol; Tartra- 20 to de Proxorfan; Cloridrato de Pirrolifeno; Cloridrato de Remifentanila; Salco- lex; Maleato de Saletamida; Salicilamida; Salicilato de Meglumina; Salsalato; Salicilato de sódio; Mesilato de Espiradolina; Sufentanila; Citrato de Sufenta- nila; Talmetacina; Talniflumato; Talosalato; Succinato de Tazadoleno; Tebu- felona; Tetridamina; Tifuraco de Sódio; Cloridrato de Tilidina; Tiopinaco; To- 25 nazocina Mesilato; Cloridrato de Tramadol; Cloridrato de Trefentanila; Tro- lamina; Cloridrato de Veradolina; Cloridrato de Verilopam; Volazocina; Mesi- lato de Xorfanol; Cloridrato de Xilazina; Mesilato de Zenazocina; Zomepiraco de Sódio; Zucapsaicina, e combinações disso.

A hiperalgesia é uma sensibilidade aumentada à dor ou intensi- dade realçada da sensação de dor. A hiperalgesia pode resultar quando um sujeito for hipersensível a um estímulo, tendo por resultado uma resposta exagerada de dor a um estímulo dado. A hiperalgesia é frequentemente re- sultado de um estado inflamatório local e pode seguir o trauma ou ferimento para o tecido do corpo. A inflamação pode seguir, ou seja, associada a, in- fecção local, bolhas, furúnculo, ferimento da pele tal como cortes, arranhões, queimaduras, queimaduras de sol, abrasões, incisões cirúrgicas, condições 5 inflamatórias da pele tais como urtiga, pruridos alérgicos, mordidas e picadas de inseto, e inflamação nas juntas. O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção pode ser usado para prevenir e tratar a hiperalgesia periférica e para reduzir a dor e/ou os sintomas resultantes da inflamação. Como usado aqui, a hiperalgesia inclui o prurido, ou coceira, e o (S)-7,8- 10 saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser usado como um tratamento antipruri- ginoso.

As composições e os métodos aqui são destinados para a pre- venção e tratamento da associação da hiperalgesia com várias condições e ferimentos inflamatórios. As composições e os métodos fornecidos aqui po- 15 dem ser usados para tratar uma variedade de condições hiperalgésicas as- sociadas a queimaduras, incluindo, mas não-limitadas a, queimaduras térmi- cas, por radiação, por produto químico, do sol e do vento, abrasões, incluin- do, por exemplo, abrasões córneas, equimoses, contusões, ulceração pro- duzida pelo frio, pruridos, incluindo, por exemplo, a dermatite alérgica de 20 calor e de contato, como, por exemplo, urticária e assadura de fralda, acne, mordidas/picadas de inseto, úlceras da pele, incluindo, mas não-limitadas a, úlceras decúbica e diabética, mucosite, inflamação, por exemplo, inflamação peridental, inflamação ortodôntica, inflamação/irritação que surge pelo uso de um produto de cuidado da pele ou cosmético, conjuntivite inflamatória, 25 hemorróida e inflamações venéreas, gengivite, bronquite, laringite, dor de garganta, herpes-zoster, irritação fúngica, por exemplo, pé de atleta e mico- se, bolhas de febre, furúnculos, verrugas plantares ou lesões vaginais, inclu- indo, por exemplo, lesões vaginais micóticas e transmitidas sexualmente.

As condições hiperalgésicas associadas às superfícies da pele incluem as queimaduras, incluindo, mas não-limitadas a, queimaduras térmi- cas, por radiação, por produto químico, do sol e do vento, abrasões como, por exemplo, abrasões córneas, equimoses, contusões, ulceração produzida pelo frio, pruridos incluindo alérgicos, dermatite de contato por calor (por e- xemplo, urticária) e assaduras de fralda), mordidas/picadas de inseto, acne e úlceras da pele (incluindo úlceras diabéticas e decúbitas). As condições hi- peralgésicas da boca, Iaringe e brônquios incluem a mucosite, pós extração 5 de dente, inflamação peridental, gengivite, inflamação ortodôntica, bronquite, Iaringite e a dor de garganta. As condições hiperalgésicas dos olhos incluem abrasões córneas, ceratectomia pós-radial, conjuntivite inflamatória. As con- dições hiperalgésicas do reto/ânus incluem hemorróidas e inflamações vené- reas. As condições hiperalgésicas associadas aos agentes infecciosos inclu- 10 em herpes-zoster, irritações fungícas (incluindo o pé de atleta e micose da virilha), bolhas de febre, furúnculos, verrugas plantares e lesões vaginais (incluindo lesões associadas com a micose e doenças sexualmente transmi- tidas). As condições hiperalgésicas também podem ser associadas à recu- peração depois da cirurgia, tal como a recuperação depois da lumpectomia, 15 episiotomia, laparoscopia, artroscopia, ceratectomia radial e extração de dente.

Como um preventivo ou tratamento para a hiperalgesia periféri- ca, um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser administrado usando qualquer caminho que forneça a liberação do composto a uma área afligida. 20 A administração pode ser oral ou parenteral. Os métodos de administração também incluem a administração tópica e local. Os (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinanos da presente invenção podem ser aplicados a qualquer su- perfície do corpo incluindo pele, juntas, olhos, lábios e membranas de muco- sas.

O estereoisômero (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano pode ser

liberado em combinação com outros compostos, tais como aqueles descritos aqui, que fornecem efeitos anti-hiperalgésicos, incluindo, mas não-limitados a, medicamentos de dor, medicamentos para coceira, agentes anti-infla- matórios, e semelhantes. Pode ser administrado com outros compostos usa- 30 dos para tratar as condições que causam a inflamação, tal como antivirais, antibacterianos, antifúngicos, e anti-infecciosos. Estes outros compostos po- dem atuar e ser administrados localmente ou sistemicamente e podem ser parte da mesma composição ou podem ser administrados separadamente. Tais compostos são descritos com maiores detalhes abaixo.

A inflamação é associada frequentemente com um aumento na produção do fator de necrose tumoral (TNF) e acredita-se que uma diminui- ção na produção de TNF levará a uma redução na inflamação. Os agonistas opíoides que atuam perifericamente foram mostrados para diminuir a produ- ção de TNF (Patente U.S. n°. 6.190.691). O k-opíoide seletivo perifericamen- te, asimadolina, foi mostrado como sendo um agente antiartrítico poderoso em um modelo animal de artrite induzido por adjuvante (Binder, W. e Walker, J.S. Br. J. Pharma 124:647-654). Assim a atividade do agonista opíoide peri- férica do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e derivados fornece a pre- venção e o tratamento de condições inflamatórias. Enquanto não é limitado pela teoria, o efeito anti-inflamatório do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e derivados disso podem ser através da inibição da produção de TNF, direta ou indiretamente. O (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano ou derivados disso podem ser administrados sistemicamente ou localmente. O (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano pode ser administrado em combinação com outro inibi- dor de TNF tal como a Ioperamida e o difenoxilato ou com outros agentes anti-inflamatórios descritos aqui.

Outro aspecto da presente invenção é a prevenção e/ou trata-

mento de uma condição inflamatória sistêmica, preferivelmente doença de intestino inflamatória, artrite reumatóide, caquexia, asma, doença de Crohn, choque da endotoxina, síndrome de aflição respiratória adulta, dano isquê- mico/reperfusão, reações enxerto-versus-hospedeiro, reabsorção do osso, 25 transplantação ou lúpus usando um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção ou dos derivados disso.

Ainda em outro grupo de modalidades, a condição inflamatória melhorável pelo tratamento com o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção ou derivados disso é associada à esclerose múltipla, dia- bete ou atrofia associada à síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) ou câncer.

Em um grupo de modalidades, uma condição inflamatória da pe- Ie1 preferivelmente psoríase, dermatite atópica, inflamação induzida por Uv, dermatite de contato ou inflamação induzida por outras drogas, incluindo, mas não-limitada à RETIN-A (ácido retinóico todo-trans(S)) é favorável à utilização do tratamento com (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da pre- 5 sente invenção ou derivados disso.

Outro aspecto da invenção é um método para tratamento de uma condição inflamatória da pele não-alérgica compreendendo a adminis- tração do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção em uma quantidade efetiva para tratar a condição inflamatória. As condições 10 inflamatórias da pele não-alérgicas são associadas com a dermatite de con- tato irritante, psoríase, eczema, prurido, dermatite seborréica, dermatite nu- mular, líquen plano, acne vulgar, cravos, polimorfos, acne nodulocística, conglobata, acne senil, acne secundária, acne medicinal, distúrbio de quera- tinização, e dermatoses bolhosa.

Determinados pacientes que podem ser particularmente favorá-

veis ao tratamento são pacientes que têm os sintomas de qualquer uma das condições antecedentes. Os pacientes podem não ter obtido o alívio ou ter parado de obter o alívio ou um grau consistente de alívio de seus sintomas usando outras terapias. Tais pacientes seriam refratários aos tratamentos 20 convencionais. A condição pode ser induzida ou uma conseqüência de uma ou várias condições diversas que incluem, mas não são limitadas a, uma condição da doença, condição física, condição induzida por droga, desequi- líbrio fisiológico, estresse, ansiedade, e semelhantes. As condições podem ser uma condição aguda ou condição crônica.

Os sujeitos podem ser tratados com uma combinação de (S)-

7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano e um agente terapêutico sem ser o (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano. Nestas condições o (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano e outros agentes terapêuticos são administrados próximos bastante no tempo tal que o sujeito experimente os efeitos de vários agentes 30 como desejados, que é tipicamente ao mesmo tempo. Em algumas modali- dades, o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano será liberado primeiramente no tempo, em algumas modalidades em segundo no tempo, e ainda em al- gumas modalidades ao mesmo tempo. Como discutido em maiores detalhes abaixo, a invenção contempla as preparações farmacêuticas onde o (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano é administrado em uma formulação que inclui outro agente farmacêutico. Incluída estão as formulações sólidas, semissóli- 5 das, líquidas, de liberação controlada e outras.

Uma classe importante de agente terapêutico que pode ser parte do protocolo de prevenção e tratamento junto com um (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano é o opíoide. O uso do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção, em combinação com o opíoide, pode conduzir a uma 10 inibição do trânsito gastrointestinal melhorada e aparentemente sinergística. Assim, a presente invenção fornece a composições farmacêuticas compre- endendo um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano em combinação com um ou vários opíoides. Isto permitirá a alteração das doses. Por exemplo, onde uma dose mais baixa de opíoide for desejável no tratamento de determina- 15 das condições mediadas perifericamente, tal podem ser alcançado pela combinação com um tratamento com (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano.

O opíoide pode ser quaiquer opíoíde farmaceuticamente aceitá- vel. Os opíoides convencionais são aqueles selecionados do grupo consis- tindo em alfentanila, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, 20 butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeina, dife- noxilato, fedotozina, fentanil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (peti- dina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanil, 25 sufentanil, tilidina, trimebutina, e tramadol.

Dependendo do efeito desejado a ser conseguido o opíoide po- de ser administrado parenteralmente ou outra rota sistêmica para afetar tan- to o sistema nervoso central (CNS) quanto os receptores opíoides periféri- cos. O efeito desejado do opíoide em combinação com o (S)-7,8-saturado- 30 4,5-epóxi-morfinano da presente invenção pode ser a prevenção ou trata- mento da diarréia, prevenção ou tratamento da dor de qualquer causa ou etiologia incluindo a prevenção ou tratamento da hiperalgesia periférica. Quando a indicação for a prevenção ou tratamento da hiperalgesia periféri- ca, é desejável fornecer um opíoide que não tenha efeitos concomitantes no CNS ou alternativamente administrar o opíoide topicamente ou localmente tal que o opíoide não cruza substancialmente a barreira cérebro-sangue mas fornece um efeito nos receptores opíoides periféricos.

Os opíoide particularmente úteis para a prevenção ou tratamento da diarréia ou prevenção ou tratamento da hiperalgesia periférica em combi- nação com o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção incluem, mas não são limitados a:

(i) Ioperamida [cloridrato de 4-(p-clorofenil)-4-hidróxi-N-N-

dimetil-a,a-difenil-1-piperidinebutiramida]], análogos da Ioperamida e com- postos relativos como definido aqui [ver, Pat. U.S. n°. 3.884.916 e 3.714.159; ver, também a Pat. U.S. n°. 4.194.045, 4.116.963, 4.072.686, 4.069.223, 4.066.654.], N-óxidos de Ioperamida e análogos, metabólitos e pró-fármacos 15 disso e compostos relativos como definidos aqui [veja, também, a Pat. U.S. n°. 4.824.853], e compostos relativos, tais como (a), (b) e (c) como segue:

(a) derivados de 4-(aroilarnina)piridina-butanamida e N-óxidos disso como definidos aqui [veja, também a Patente U.S. n°. 4.990.521];

(b) 5-(1,1-difenil-3-(5- ou 6-hidróxi-2-azabiciclo-(2,2,2)oct-2-il) pro- pil)-2-alquil-1,3,4-oxadiazóis, 5-(1,1-difenil-4-(amina cíclica)but-2-tran(S)-en-

1-il)-2-alquil-1,3,4-oxadiazóis, 2-[5-(amina cíclica)-etil-10,11-saturada-5H- dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-il]-5-alquil-1,3,4-oxadiazóis] e compostos rela- cionados [veja, a Pat. U.S. n°. 4.013.668, 3.996.214 e 4.012.393];

(c) 2-substituído-1-azabiciclo[2,2,2] octanos [ver, Pat. U.S. n°.

4.125.531];

(ii) 3-hidróxi-7-oxomorfinanos e 3-hidróxi-7-oxoisomorfinanos [ver, por exemplo, Pat. U.S. n°. 4.277.605]

(iii) amidinouréias como fornecidas aqui [ver também Pat. U.S. n°. 4.326.075, 4.326.074, 4203.920, 4.060.635, 4.115.564, 4.025.652] e 2-

[(aminofenil e amidofenil) amina]-1-azacicloalcanos [ver, Pat. U.S. n°. 4.533.739];

(iv) metkefamida [H-L-Ty(R)-D-Ala-Bly-l-PhE-n(Me)Met-NH2; ver, por exemplo, a Pat. U.S. n°. 4.430.327; Burkhart et al. (1982) Peptides 3- 869-871; Frederickson et al. (1991) Science 211:603-605] e outros peptídeos opíoides sintéticos, tais como H-Ty(R)-D-Nva-Phe-Orn-NH2, H-Ty(R)-D-NIe- Phe-Orn-NH2, H-Ty(R)-D-Arg-Phe-A2bu-NH2, H-Ty(R)-D-Arg-Phe-Ly-NH2, e 5 H-LY-Ty(R)-D-Arg-Phe-Ly-NH2 [ver, Pat. U.S. n°. 5.312.899; ver também Gesellchen et al. (1981) Pept.: Synth., Struct, Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7a, Rich et al., (Eds), Pierce Chem. Co., Rochford, III, pp. 621-62] que não cruzam a barreira cérebro-sangue;

(v) propanaminas como definidas na Pat. U.S. n°. 5.236.947 e semelhantes.

Um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção pode igualmente ser usado para tratar a diarréia em combinação com outros compostos e composições antidiarréicas. Por exemplo, um (S)-7,8-saturado-

4,5-epóxi-morfinano pode ser administrado a um sujeito em combinação com um agente antidiarréico conhecido. Dois ou mais compostos podem ser ad- ministrados em um coquetel ou os compostos podem ser administrados se- paradamente usando as mesmas ou diferentes rotas de administração. Os agentes antidiarréico conhecidos incluem, por exemplo, a loperamida, aná- logos da loperamida, N-óxidos de loperamida e análogos, metabólitos e pró- fármacos disso, difenoxilato, cisaprida, antiácidos, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio de magnésio, carbonato do magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, policarbofila, simeticona, hiosciamina, atropi- na, furazolidona, difenoxina, octreotídeo, lansoprazol, caulim, pectina, carvão vegetal ativado, sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bis- muto, tripotássio dicitrato bismutato, tartrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bismuto, tintura de ópio (pa- regórico), ervas medicinais e agentes antidiarréicos derivados de planta.

Outros agentes terapêuticos que podem ser parte dos protocolos de tratamento junto com o (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da presente invenção são agentes da síndrome do intestino irritável (IBS), antibióticos, antivirais, antifúngicos, anti-infecciosos, agentes anti-inflamatórios que inclu- em antiestamínicos, vasoconstritores, antidiarréicos, e semelhantes.

Os agentes terapêuticos da IBS que podem ser usados em combinação com um (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano incluem, mas não são limitados a, compostos de benzodiazepina, inibidores antiespasmódicos, 5 inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), antagonistas dos receptores da colecistoquinina (CCK)1 agonistas do receptor de motilina ou antagonistas, antagonistas do receptor de células assassinas naturais (NK), agonistas ou antagonistas do receptor do Fator de Liberação de Corticotro- pina (CRF), agonistas do receptor de somatostatina, antiácidos, relaxantes 10 Gl, compostos antigases, preparações contendo bismuto, polisulfato de pen- tosan, antagonistas antieméticos de dopamina D2, análogos da prostaglan- dina E1 análogos de hormônio liberando gonadotropina (IeuproIida)1 antago- nistas de corticotrofina-1, antagonistas do receptor da neurocinina 2, anta- gonistas colecistoquinina-1, bloqueadores beta, agentes antiesofágicos de 15 refluxo, antimuscarínicos, antidiarréicos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimobilidade, agonistas SHT1, antagonistas 5HT3, antagonistas 5HT4l ago- nistas 5HT4, 3Q0nt0O seqüestradores de sal de bílis, agentes formadores de massa, agonistas alfa2-adrenérgicos, óleos minerais, antidepressivos, ervas medicinais.

Os exemplos específicos de agentes terapêuticos da IBS inclu-

em, mas não são limitados aos seguintes:

Compostos e análogos de benzodiazepina que atuam para su- primir ataques de doenças através de uma interação com os receptores de ácidos gama-aminobutíricos (GABA) do tipo A (GABAa), por exemplo, DIAS- TAT® e VALIUM®; LIBRIUM®; e ZANAX®.

Os SSRIs, por exemplo, fluvoxamina; fluoxetina; paroxetina; ser- tralina; citalopram; venlafaxina; cericlamina; duloxetina; milnacipran; nefazo- dona; e cianodotiepina (ver The Year Drugs News, 1995 Edition, pp. 47-48 por Prous J.R.) e WO 97/29739.

Os antagonistas do receptor CCK, por exemplo, devazepida; Ior-

glumida; dexioxiglumida; loxiglumida, D1Amato, M. et al., Br. J. Pharmacol. Vol. 102(2), pp. 391-395 (1991); Cl 988; L364.718; L3637260; L740.093 e LY288,513; os antagonistas do receptor CCK descritos na patente U.S. n°. 5.220.017 BruIey-De(S)-Varannes1 S1 et al. Gastroenterol. Clin. Biol. Vol. 15.(10)9 pp. 744-757 (1991), e Worker C: EUPHAR'99- Second Euro- pean Congress of Pharmacology (Part IV) Budapest, Hungary Iddb Meeting 5 Report 1999 July 3-7.

Os agonistas ou antagonistas do receptor de motilina que inclu- em, por exemplo, agonista de motilina ABT-269, (eritromicina, 8,9-dide-hidro- N-dimetil deoxo-4",6,12-trideóxi-6,9-epóxi-N-etil), de(Nmetil-N-etil-8,9-anidro- eritromicina A) e de(N-metil)-N-isoprop-8,9anidroeritromicina A), Sunazika T. 10 et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 37(10), pp. 2687-2700 (1989); A-173508 (Abbot Laboratories); antagonistas de motilina (Phe3, Leu-13) motilina por- cina, 214th American Chemical Society (ACS) Meeting (Part V); Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session, Wednesday 10 September, Las Vegas, Nevada, (1997), Iddb Meeting Report September 7-11 (1997); and 15 ANQ-1 1 125, Peeters T.L., et al., Biochern. Biophys. Res. Commun., Vol. 198(2), pp. 411-416 (1994).

Antagonistas do receptor de NK que incluem, por exemplo, FK 888 (Fujisawa); GR 205171 (Glaxo Wellcome); LY 303870 (Lilly); MK 869 (Merck); GR82334 (Glaxo Wellcome); L758298 (Merck); L 733060 (Merck); L 741671 (Merck); L 742694 (Merck); PD 154075 (Parke-Davis); S1 8523 (Servier); S1 9752 (Servier); OT 7100 (Otsuka); WIN 51708 (Sterling Win- throp); NKP-608A; TKA457; DNK333; CP-96345; CP-99994; CP122721; L- 733060; L-741671; L742694; L-758298; L-754030; G(R)-203040; G(R)- 205171; RP-67580; RP(R)-100893 (dapitant); RP(R)-107880; RP(R)-H 1905; FK-888; SDZ-NKT-343; MEN-10930; MEN-11149; (S)-18523; (S)-19752; PD- 154075 (CAM-4261); S(R)-140333; LY-303870 (lanepitant); EP-00652218; EP-00585913; L-737488; CGP-49823; WIN-51708; S(R)-48968 (saredutant); S(R)-144190; YM383336; ZD-7944; MEN-10627; G(R)-159897; RP(R)- 106145; PD-147714 (CAM-2291); ZM253270; FK-224; MDL-1 05212A; MDL- 105172A; L-743986; análogos de L-743986; (S)-16474; S(R)-142801 (osane- tant); PD-161182; SB-223412; e SB-222200.

Agonistas ou antagonistas do receptor de CRF, por exemplo, como descrito em WO 99/40089, AXC 2219, Antalarmina, NGD 1, CRA 0165, CRA 1000, CRA 1001.

Agonistas do receptor de somatostatina, por exemplo, octreotí- deo, vapreotídeo, lanreotídeo.

Compostos anti-inflamatórios, particularmente aqueles do tipo

imuno-modulatórios, por exemplo, NSAIDS; inibidores do Fator de Necrose Tumoral (TNF, TNFa); basiliximab (por exemplo, SIMULECT®); daclizumab (por exemplo, ZENAPAX®); infliximab (por exemplo, REMICADE®); etaner- cepte (por exemplo ENBREL®), micofenolato de mofetila (por exemplo, 10 CELLCEPT®); azatioprina (por exemplo, IMURAN®); tacrolimus (por exem- plo, PROGRAF®); esteróides; metotrexato e agentes anti-inflamatórios Gl, por exemplo, sulfasalazina (por exemplo, AZULFIDINE®); olsalazina (por exemplo, DIPENTUM®); e mesalamina (por exemplo, ASACOL®, PENTA- SA®, ROWASA®).

Antiácidos, tais como antiácidos de alumínio e de magnésio; e

hidróxidos de cálcio tais como MAALOX®.

Compostos aníigases, por exemplo, simeticona comercializado no mercado sob os nomes comerciais MYLANTA® e MYLICON®; e prepa- rações de enzimas que incluem PHAZYME® e BEANO®.

Preparações contendo bismuto, por exemplo, subsalicilato de

bismuto igualmente conhecido como PEPTO-BISMOL®.

O polisulfato de pentosan, um derivado de carboidrato macromo- Iecular semelhante à heparina que assemelha-se quimicamente e estrutu- ralmente aos glicosaminoglicanos, comercializados sob o nome comercial de ELMIRON®.

Antagonistas antieméticos de dopamina D2 que incluem, por e- xemplo, a domperidona.

Análogos da Prostaglandina E, análogos do hormônio de libera- ção de gonadotropina (leuprolida), antagonistas de corticotrofin-1, antagonis- tas do receptor neurocinina-2, antagonistas de colecistoquinina-1, beta blo- queadores.

Agentes de refluxo antiesofágico incluem, mas não são limitados a, PRILOSEC®.

Os antiespaesmódicos e antimuscarínicos incluem, mas não são limitados a, diciclomina, oxibutina (por exemplo, cloreto de oxibutinina), tolte- rodina (por exemplo, tartarato de tolterodina), alverina, anisotropina, atropina 5 (por exemplo, sulfato de atropina), beladona, homatropina, metobrometo de homatropina, hiosciamina (por exemplo, sulfato de hiosciamina), metescopo- lamina, escopolamina (por exemplo, cloridrato de escopolamina), clidníio, cimetropio, hexociclio, pinaverio, otilonio, glicopirrolato e mebeverina.

Os antidiarréicos incluem, mas não são limitados a, ipratropio, isopropamida, mepenzolato, propantelina, oxifencilcimina, pirenzepina, dife- noxilato (por exemplo, cloridrato de difenoxilato), sulfato de atropina, cloridra- to de alosetron, cloridrato de difenoxina, subsalicilato de bismuto, Iactobaci- Ios acidófilos, trimebutina, asimadolina e acetato de octreotídeo.

Os agentes anti-inflamatórios também incluem, mas não são Ii- mitados a, mesalamina, sulfasalazina, balsalazida dissódica, hidrocortisona, e olsalazina sódica.

Os agonistas 5HTi incluem, mas não são limitados a, buspirona.

Os antagonistas 5HT3 incluem, mas não são limitados a, ondan- setron, cilansetron, e alosetron.

Os antagonistas 5HT4 incluem, mas não são limitados a, pipos-

crod.

Os agonistas 5HT4 incluem, mas não são limitados a, tegaserode (por exemplo, maleato de tegaserode), e prucaloprida.

Os antidepressivos incluem, mas não são limitados a, desiprimi- na, amitriptilina, imiprimina, fluoxetina, e paroxetina.

Outros agentes terapêuticos de IBS incluem a dexloxiglumida, TAK-637, talnetant, SB 223412, AU 244, neurotrofina-3, GT 160-246, imuno- globulina (IgG), ramoplanina, risaxmina, rimeticona, darifenacina, zamifena- cina, loxiglumida, misoprostil, leuprolida, domperidona, análogos da soma- tostatina, fenitoína, NBI-34041, saredutant, e dexloxiglumida.

Os antibióticos incluem, mas não são limitados a, antibióticos de tetraciclina, tais como clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demetilclor- tetraciclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina e rolitetraciclina; como a ca- namicina, amicacina, gentamicina Cia, C2, C2b ou C1, sisomicina, netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, neomicina B, dibecacina e ca- nendomicina; macrolídeos, tais como a maridomicina e eritromicina; Iincomi- 5 cinas, tais como a clindamicina e lincomicina; ácido penicilânico (6-APA) e derivados de ácido cefalosporânico (7-ACA) tendo grupos 6β- ou 7p-acila- mina, respectivamente, que estão presentes em ácido 6P-acilaminopeni- cilânico obtenível fermentativamente, semissinteticamente ou totalmente sin- téticamente ou derivados do ácido 73-acilaminocepalosporânico e/ou deri- 10 vados dos ácidos 7p-acilaminocefalosporãnico que são modificados na posi- ção 3, tal como os derivados de ácidos penicilânicos que se tornaram co- nhecidos sob os nomes de penicilina G ou V, tal como a feneticilina, propici- lina, nafcilina, oxicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, ciclacilina, epicilina, mecilinam, meticilina, azlocilina, sulbenicilina, ticarcilina, mezlocili- 15 na, piperacilina, carindacilina, azidocilina ou ciclacilina, e derivados que se tornaram conhecidos sob os nomes cefaclor, cefuroxima, cefazlur, cefacetri- la, cefazoiina, cefaiexina, cefadroxil, cefaloglicina, cefoxitina, cefaloridina, cefsulodina, cefotiam, ceftazidina, cefonicida, cefotaxima, cefmenoxima, cef- tizoxima, cefalotina, cefradina, cefamandol, cefanona, cefapirina, cefroxadi- 20 na, cefatrizina, cefazedona, ceftrixon e ceforanida; e outros antibióticos de β- Iactam de ciavam, do tipo penem e carbapenen, tal como o moxalactam, á- cido clavulânico, nocardicina A, sulbactam, aztreonam e tienamicina; e ou- tros antibióticos que incluem a bicozamicina, novobiocina, cloramfenicol ou tiamfenicol, rifampicina, fosfomicina, colistina, e vancomicina.

Os agentes antivirais incluem, mas não são limitados a, análo-

gos do nucleosídeo, inibidores da transcriptase reversa do não nucleosídeo, inibidores da transcriptase reversa do nucleosídeo, inibidores da protease, inibidores da integrase, incluindo os seguintes: acemanan; aciclovir; aciclovir sódico; adefovir; alovudina; alvircepte sudotox; cloridrato do amantadina; 30 aranotina; arildona; mesilato de atevirdina; avridina; cidofovir; cipamfilina; cloridrato de citarabina; mesilato de delavirdina; desciclovir; didanosina; di- soxaril; edoxudina; enviradeno; enviroxima; famciclovir; cloridrato de famoti- na; fiacitabina; fialuridina; fosarilato; foscarneto sódico; fosfoneto sódico; ganciclovir; ganciclovir sódico; idoxuridina; indinavir; quetoxal; lamivudina; lobucavir; lopinovir; cloridrato de memotina; metisazona; nelfinavir; nevirapi- na; penciclovir; pirodavir; ribavirina; cloridrato de rimantadina; ritonavir; mesi- 5 lato de saquinavir; cloridrato de somantadina; sorivudina; estatolon; estavu- dina; tenofovir; cloridrato de tilorona; trifluridina; cloridrato de valaciclovir; vidarabina; fosfato de vidarabina; fosfato de sódio de vidarabina; viroxima; zalcitabina; zerit; zidovudina (AZT); e zinviroxima.

Os agentes anti-infecciosos incluem, mas não são limitados a, cloridrato de difloxacina; brometo de Iaurila de isoquinolinio; moxalactam dis- sódico; ornidazol; pentisomicina; cloridrato de sarafloxacina; inibidores de protease do HIV e de outros retrovírus; inibidores da integrase do HIV e de outros retrovírus; cefaclor (ceclor); aciclovir (zovirax); norfloxacina (noroxina); cefoxitina (mefoxina); cefuroxima axetil (ceftin); ciprofloxacina (cipro); clori- drato de aminacrina; cloreto de benzetonio: bitionolato sódico; bromcloreno- na; peróxido de carbamida; cloreto de cetalcônio; cloreto de cetilpiridínio: cioridrato de clorhexidina; clioquinol; brometo de domifeno; fenticlor; cloreto de fludazônio; fucsina, básica; furazolidona; violeta de genciana; halquinol; hexaclorofeno: água oxigenada; ictamol; iodo imidecila; iodo; álcool isopropí- lico; acetato de mafenida; meraleína sódica; cloreto de mercufenol; mercúrio, amoniado; cloreto de metilbenzetonio; nitrofurazona; nitromersol; cloridrato de octenidina; oxicloroseno sódico; oxychloroseno; paraclorofenol, canfora- do; permanganato de potássio; povidona-iodo; cloreto de sepazonio; nitrato de prata; sulfadiazina, prata; simcloseno; timerfonato de sódio; timerosal: trocloseno de potássio.

Antifúngico (antibióticos) incluem: polienos tais como a amfoteri- cina-b, candicidina, dermoestatina, filipina, fungicromina, haquimicina, hami- cina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimici- na; e outro, tais como a azaserina, griseofulvina, oligomicinas, pirrolnitrina, 30 siccanina, tubercidina e viridina. Os antifúngicos sintéticos incluem: alilami- nas tais como naftifina e terbinafina; imidazol tais como bifonazol, butocona- zol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, isoconazol, cetoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sulconazol e tioconazol; triazóis tais como o fluconazol, itracona- zol, terconazol. Outros incluem o acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromo- salicilcloranilida, buclosamida, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafina- 5 to, diamtazol, cloreto saturado, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarbano, nifuratel, iodeto de potássio, propionatos, ácido propiônico, piri- tiona, salicilanilida, sulbentina, tenonitrozol, tolciclato, tolindato, tolnaftato, tricetina, ujothion, e ácido undecilênico. Os antifúngicos igualmente incluem a classe equinocandio ou antifúngicos, incluindo caspofungina, micafungina, 10 anidulafungina, aminocandina, e semelhantes.

Vasoconstritores incluem, mas não são limitados a, epinefrina, norepinefrina, pseudoefedrina, fenilefrina, oximetazolina, propil-hexedrina, nafazolina, tetra-hidrolozina, xilometazonlina, etilnorepinefrina, metoxamina, fenil-hexedrina, mefentermina, metaraminol, dopamina, dipivefrina, norfedri- 15 na e ciraxzoline podem vantajosamente ser usados nas composições e nos métodos aqui. O uso de tais deve ajudar a reduzir a liberação sistêmica do agente anti-hiperalgésico ativo.

As preparações farmacêuticas da invenção, quando usadas so- zinhas ou em coquetéis, são administradas em quantidades terapêuticas efetivas. Uma quantidade terapêutica efetiva será determinada pelos parâ- metros discutidos abaixo; mas, em todos os casos, é essa quantidade que estabelece um nível de drogas efetivo para tratar um sujeito, tal como um sujeito humano, tendo uma das condições descritas aqui. Uma quantidade efetiva significa a quantidade sozinha ou com doses múltiplas, ou a taxa de liberação necessária para atrasar o início, diminuir a severidade, ou inibir completamente, diminuir a progressão, ou parar completamente o início ou progressão da condição que está sendo tratada ou um sintoma associado em conseqüência. No caso da diarréia, uma quantidade efetiva pode ser, por exemplo, a quantidade que leve a um ou vários dos seguintes: 1) diminuição da frequência dos movimentos do intestino; 2) aumento da consistência das fezes, e/ou 3) diminuição do volume das fezes a menos de 200 g por dia. Em uma modalidade, uma quantidade efetiva é uma quantidade que leve a 3 ou menos movimentos do intestino por dia, preferivelmente 2 ou menos por dia, melhor 1 movimento de intestino por dia. Em determinados exemplos, a quantidade é suficiente para diminuir os movimentos do intestino dentro de 12 horas da administração do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, 10 ho- ras, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora e mesmo imediatamente após a administração, dependendo da modalidade da administração. A adminis- tração intravenosa pode produzir um efeito imediato. Na restauração da fun- ção gastrointestinal, uma quantidade efetiva pode ser, por exemplo, a quan- tidade necessária para aumentar o tempo do trânsito oral-cecal. Para o con- trole ou tratamento da dor, uma quantidade efetiva pode ser, por exemplo, a quantidade suficiente para fazer com que um sujeito fique mais confortável como determinado por critérios subjetivos, por critérios objetivos ou por am- bos. No caso da hiperalgesia periférica, uma quantidade efetiva pode ser, por exemplo, a quantidade que alivia um sintoma da hiperalgesia periférica tal como a hipersensibilidade à dor ou prurido. Para a prevenção ou trata- mento da inflamação, uma quantidade efetiva pode ser, por exemplo, a quantidade suficiente para reduzir ou diminuir a vermelhidão, inchaço, ou dano do tecido associado à inflamação ou para aumentar a mobilidade de uma área afetada tal como uma junta. Quando administradas a um sujeito, as quantidades efetivas dependerão, naturalmente, da condição particular que está sendo tratada; severidade da condição; parâmetros dos pacientes individuais que incluem a idade, condição física, tamanho e peso; tratamento concomitante; frequência do tratamento; e modalidade da administração. Estes fatores são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser endereçados sem não mais do que a experimentação rotineira.

As doses orais do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano da pre- sente invenção podem ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 40 mg/kg, de 0,05 a aproximadamente 20,0 mg/kg, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg, ou de aproximadamente 0,05 a aproximada- 30 mente 5 mg/kg do peso corporal por dia. A administração parenteral, incluin- do a administração intravenosa e subcutânea, pode ser de aproximadamen- te 0,001 a 1,0 mg/kg, de aproximadamente 0,01 a 1,0 mg/kg, ou de aproxi- madamente 0,1 a 1,0 mg/kg do peso corporal dependendo se a administra- ção é como um bólus ou é espalhada com o tempo como com um goteja- mento i.v. As doses variando de aproximadamente 0,05 a 0,5 mg/kg do peso corporal podem produzir os resultados desejados. A dosagem pode ser ajus- 5 tada apropriadamente para conseguir níveis desejados do fármaco, locais ou sistêmicos, dependendo da modalidade da administração. Por exemplo, es- pera-se que a dosagem para a administração oral do (S)-7,8-saturado-4,5- epóxi-morfinano em uma formulação entericamente revestida seria mais bai- xa do que em uma formulação oral de liberação imediata. Caso a resposta 10 em um paciente for insuficiente em tais doses, mesmo uma dose mais ele- vadas (ou dosagem efetivamente mais elevada por uma rota diferente, mais localizada de liberação) pode ser empregada até o ponto em que a tolerân- cia paciente permitir. As doses múltiplas por dia são contempladas por con- seguir níveis sistêmicos apropriados dos compostos. Os níveis sistêmicos 15 apropriados podem ser determinados por, por exemplo, medida do pico do paciente ou nível no plasma sustentado do fármaco. "Dose" e "dosagem" são usadas alternadamente aqui.

Uma variedade de rotas de administração está disponível. A modalidade particular selecionada dependerá, naturalmente, da combinação particular das drogas selecionadas, da severidade da condição que está sendo tratada, ou impedida, da condição do paciente, e da dosagem exigida para a eficácia terapêutica. Os métodos desta invenção, em linhas gerais, podem ser praticados usando qualquer modalidade de administração que seja medicamente aceitável, significando qualquer modo que produza níveis eficazes dos compostos ativos sem causar efeitos adversos clinicamente inaceitáveis. Tais modos de administração incluem a liberação oral, retal, tópica, transdérmica, sublingual, infusão intravenosa, pulmonar, intra-arterial, intra-adiposa do tecido, intralinfática, intramuscular, intracavidade, aerossol, aural (por exemplo, através de gotas para o ouvido), intranasal, inalação, intra-articular, injeção sem agulha, subcutânea ou intradérmica (por exem- plo, transdérmica). Para a infusão contínua, um dispositivo de analgesia con- trolado pelo paciente (APC) ou um dispositivo de liberação de droga implan- tável podem ser empregados. A administração oral, retal, ou tópica pode ser importante para o tratamento profilático ou a longo prazo. Os modos retais preferidas de entrega incluem a administração como um supositório ou ene- ma.

As preparações farmacêuticas podem convenientemente ser a-

presentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por alguns dos métodos conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de fazer a associação dos compostos da invenção com um veículo que constitua um ou vários ingredientes acessórios. Geralmente, as 10 composições são preparadas pela associação uniforme e íntima dos com- postos da invenção com um veículo líquido, um veículo sólido finamente di- vidido, ou ambos, e então, se necessário, moldagem do produto.

Quando administradas, as preparações farmacêuticas da inven- ção são aplicadas em composições farmaceuticamente aceitáveis. Tais pre- parações podem rotineiramente conter sais, agentes de tamponamento, pre- servativos, veículos compatíveis, lubrificantes, e opcionalmente outros ingre- dientes terapêuticos. Quando usados na medicina os sais devem ser farma- ceuticamente aceitáveis, mas os sais não farmaceuticamente aceitáveis po- dem convenientemente ser usados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis disso e não são excluídos do escopo da invenção. Tais sais far- macologicamente e farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são li- mitados a, aqueles preparados a partir dos seguintes ácidos: clorídrico, hi- drobrômico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maléico, acético, salicílico, p- toluenesulfônico, tartárico, cítrico, metanesulfônico, fórmico, succínico, nafta- leno-2-sulfônico, pamóico, 3-hidróxi-2-naftalenocarboxílico, e benzeno sulfô- nico.

Deve-se compreender que ao fazer referência a um 7,8-satu- rado-4,5-epóxi-morfinano, um (R)- e (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano, e agentes terapêuticos da invenção, significa abranger os sais dos mesmos. 30 Tais sais são de uma variedade bem conhecida por aqueles versados na técnica. Quando usados em preparações farmacêuticas, os sais são preferí- vel farmaceuticamente aceitáveis para o uso em seres humanos. O brometo é um exemplo de tal sal.

As preparações farmacêuticas da presente invenção podem in- cluir ou serem diluídas em um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um ou vá- rios excipientes sólidos ou líquidos compatíveis, diluentes ou substâncias encapsulantes que são apropriadas para a administração a um ser humano ou a outro mamífero tal como o primata não humano, cão, gato, cavalo, va- ca, carneiro, porco, ou cabra. O termo "veículo" denota um ingrediente orgâ- nico ou inorgânico, natural ou sintético, com que o ingrediente ativo é combi- nado para facilitar a aplicação. Os veículos são capazes de serem mistura- dos com as preparações da presente invenção, e uns com os outros, em uma maneira tal que não haja nenhuma interação que danifique substanci- almente a eficácia ou a estabilidade farmacêutica desejada. As formulações do veículo apropriadas para a administração oral, para supositórios, e para a administração parenteral, etc., podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

As formulações podem incluir um agente quelante, um agente de tamponamento, um antioxidante e, opcionalmente, um agente de isotonici- dade, preferivelmente com pH ajustado, e um intensificador de permeação. Agentes quelantes incluem, por exemplo, o ácido etilenodiamina-

tetra-acetico (EDTA) e derivados disso, ácido cítrico e derivados disso, nia- cinamida e derivados disso, desoxicolato de sódio e derivados disso, e ácido L-glutâmico, Ν,Ν-ácido diacético e derivados disso. Os derivados do EDTA incluem o edetato dipotássio, o edetato disódio, edetato disódio de cálcio, edetato de sódio, edetato trisódio, e o edetato de potássio.

Agentes de tamponamento incluem aqueles selecionados do grupo que consiste no ácido cítrico, citrato de sódio, acetato de sódio, ácido acético, fosfato de sódio e ácido fosfórico, ascorbato de sódio, ácido tartári- co, ácido maleico, glicina, Iactato de sódio, ácido láctico, ácido ascórbico, 30 imidazol, bicarbonato de sódio e ácido carbônico, succinato de sódio e ácido succínico, histidina, e benzoato de sódio e ácido benzóico, ou combinações disso. Os antioxidantes incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em um derivado de ácido ascórbico, hidróxi anisol butilado, hidróxi tolueno butilado, alquil gaiato, meta-bissulfito de sódio, bissulfito de sódio, ditionita de sódio, ácido tioglicolato de sódio, formaldeido sulfoxilato de só- 5 dio, tocoferal e derivados disso, monotioglicerol, e sulfito de sódio. O antioxi- dante preferido é monotioglicerol.

Os agentes de isotonicidade incluem aqueles selecionados do grupo que consiste no cloreto de sódio, manitol, lactose, glicose, glicerol, e sorbitol.

Os preservativos que podem ser usados com as presentes com-

posições incluem o álcool benzila, parabenos, timerosal, clorobutanol e pre- ferivelmente cloreto de benzalcônio. Tipicamente, o preservativo estará pre- sente em uma composição em uma concentração de até aproximadamente 2% em peso. A concentração exata do preservativo, entretanto, variará de- 15 pendendo do uso pretendido e pode facilmente ser verificada por pessoa versada na técnica.

Os compostos da invenção podem ser preparados em composi- ções liofilizadas, preferivelmente na presença de um agente crioprotetor tal como o manitol, ou lactose, sacarina, polietileno glicol, e pirrolidinas de poli- 20 vinila. Os agentes crioprotetores que conduzem a um pH de reconstituição de 6,0 ou menos são preferidos. A invenção fornece consequentemente uma preparação Iiofilizada de agentes terapêuticos da invenção. A preparação pode conter um agente crioprotetor, tal como o manitol ou lactose, que são preferivelmente neutros ou ácidos na água.

As formulações orais, parenteral e em supositório dos agentes

são conhecidas e disponíveis no comércio. Os agentes terapêuticos da in- venção podem ser adicionados a tais formulações conhecidas. Podem ser misturadas junto na solução ou na solução semissólida em tais formulações, podem ser fornecidas em uma suspensão dentro de tais formulações ou po- deriam ser contidas nas partículas dentro de tais formulações.

O produto contendo agentes terapêuticos da invenção e, opcio- nalmente, de um ou vários outros agentes ativos pode ser configurado como uma dosagem oral. A dosagem oral pode ser um líquido, um semissólido ou um sólido. Um opíoide pode opcionalmente ser incluído na dosagem oral. A dosagem oral pode ser configurada para liberar os agentes terapêuticos da invenção antes, após ou simultaneamente com outro agente (e/ou opíoide).

5 A dosagem oral pode ser configurada para ter os agentes terapêuticos da invenção e os outros agentes liberados completamente no estômago, libera- dos parcialmente no estômago e parcialmente no intestino, no intestino, nos dois pontos, parcialmente no estômago, ou completamente nos dois pontos. A dosagem oral igualmente pode ser configurada por meio de que a Iibera- 10 ção dos agentes terapêuticos da invenção seja confinada ao estômago ou ao intestino enquanto a liberação do outro agente ativo não for assim que confinada ou é confinada diferentemente dos agentes terapêuticos da inven- ção. Por exemplo, os agentes terapêuticos da invenção podem ser um nú- cleo ou pélete revestido entericamente contido dentro de um comprimido ou 15 de uma cápsula que libere o outro agente primeiramente e libere os agentes terapêuticos da invenção somente depois que o agente terapêutico da in- venção passar através do estômago e intestino. Os agentes terapêuticos da invenção também podem estar em um material de liberação prolongada, por meio do qual o agente terapêutico da invenção é liberado por todo o trato 20 gastrointestinal e o outro agente é liberado na mesma ou em uma programa- ção diferente. O mesmo objetivo para a liberação dos agentes terapêuticos da invenção pode ser conseguido com a liberação imediata de agentes tera- pêuticos da invenção combinada com agentes terapêuticos revestidos ente- ricamente da invenção. Nestes exemplos, o outro agente poderia ser Iibera- 25 do imediatamente no estômago, durante todo o trato gastrointestinal ou so- mente no intestino.

Os materiais úteis para conseguir estes perfis de liberação dife- rentes são conhecidos àqueles versados na técnica. A liberação imediata é obtenível por comprimidos convencionais com pastas que se dissolvem no 30 estômago. Os revestimentos que se dissolvem no pH do estômago ou que se dissolvem em temperaturas elevados conseguirão a mesma finalidade. A liberação somente no intestino é conseguida usando revestimentos entéricos convencionais tais como os revestimentos sensíveis ao pH que se dissolvem no ambiente de pH do intestino (mas não do estômago) ou revestimentos que se dissolvem com o tempo. A liberação por todo o trato gastrointestinal é conseguida usando materiais de liberação prolongada e/ou combinações 5 dos sistemas de liberação imediata e de sistemas de liberação intencional prolongada e/ou atrasada (por exemplo, péletes que se dissolvem em pHs diferentes).

Caso fosse desejável liberar primeiramente os agentes terapêu- ticos da invenção, os agentes terapêuticos da invenção poderiam ser reves- 10 tidos na superfície da formulação de liberação controlada em qualquer veícu- lo farmaceuticamente aceitável apropriado para tais revestimentos e para permitir a liberação dos agentes terapêuticos da invenção, tais como em um veículo farmaceuticamente aceitável sensível à temperatura usado para libe- ração controlada rotineiramente. Outros revestimentos que se dissolvem 15 quando colocados no corpo são conhecidos àqueles versados na técnica.

Os agentes terapêuticos da invenção também podem ser mistu- rados duranie toda uma formulação de liberação controlada, por meio da qual são liberados antes, após ou simultaneamente com outro agente. Os agentes terapêuticos da invenção podem estar livres, isto é, solubilizados 20 dentro do material da formulação. Os agentes terapêuticos da invenção tam- bém podem estar sob a forma de vesículas, tais como os micropéletes re- vestidos de cera dispersados em todo o material da formulação. Os péletes revestidos podem ser formados para liberar imediatamente os agentes tera- pêuticos da invenção baseada na temperatura, no pH ou semelhantes. Os 25 péletes igualmente podem ser configurados para atrasar a liberação dos a- gentes terapêuticos da invenção, concedendo ao outro agente um prazo de tempo para atuar antes que o agente terapêutico da invenção exerça seus efeitos. Os agentes terapêuticos dos péletes da invenção igualmente podem ser configurados para liberar os agentes terapêuticos da invenção em virtu- 30 almente qualquer padrão de liberação prolongada, incluindo os padrões exi- bindo as cinéticas de liberação de primeira ordem ou cinéticas de liberação da ordem sigmoidal usando materiais da técnica anterior conhecida por a- queles versados na técnica.

Os agentes terapêuticos da invenção também podem estar con- tidos dentro de um núcleo dentro da formulação de liberação controlada. O núcleo pode ter qualquer uma ou qualquer combinação das propriedades 5 descritas acima em relação aos péletes. Os agentes terapêuticos da inven- ção podem estar, por exemplo, em um núcleo revestido com um material, dispersado por todo material, revestido em um material ou fixado ou por todo um material.

Deve-se compreender que os péletes ou o núcleo podem ser de qualquer tipo virtualmente. Podem ser droga revestida com um material de liberação, droga intercalada por todo o material, droga fixo em um material, e assim por diante. O material pode ser erodível e ou não erodível.

Os agentes terapêuticos da invenção, podem ser fornecidos em partículas. As partículas como usadas aqui significam nano ou micropartícu- Ias (ou em alguns casos maiores) que podem consistir inteira ou parcialmen- te em agentes terapêuticos das invenções ou de outros agentes como des- critos aqui. As partículas podem conter os agentes terapêuticos em um nú- cleo cercado por um revestimento, incluindo, mas não-limitado a, um reves- timento entérico. Os agentes terapêuticos também podem ser dispersos por qualquer partícula. Os agentes terapêuticos também podem ser fixados nas partículas. As partículas podem ser de qualquer ordem de cinética de libera- ção, incluindo a ordem de liberação zero, a primeira ordem de liberação, a segunda ordem de liberação, liberação atrasada, liberação prolongada, libe- ração imediata, e qualquer combinação disso, etc. A partícula pode incluir, além dos agentes terapêuticos, alguns daqueles materiais usados rotineira- mente na técnica da farmácia e medicina, incluindo, mas não-limitados a, material ou combinações erodíveis, não-erodíveis, biodegradáveis, ou não- biodegradáveis disso. As partículas podem ser os microcápsulas que contêm o antagonista em uma solução ou em um estado semissólido. As partículas podem ser virtualmente de qualquer forma.

Tanto materiais poliméricos biodegradáveis e não-biodegra- dáveis podem ser usados na fabricação das partículas de liberação de agen- tes terapêuticos. Tais polímeros podem ser polímeros naturais ou sintéticos. O polímero é selecionado baseado no período de tempo desejado para a liberação. Os polímeros bioadesivos de interesse particular incluem os hi- drogéis bioerodíveis descritos por H.S. Sawhney1 C.P. Pathak e J.A. Hubell 5 em Macromolecules, (1993) 26:581 - 587, os ensinos dos quais são incorpo- rados aqui. Estes incluem ácidos polihialurônicos, caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosana, poli(metil metacrilatos), poli(etil metacrilatos), poli (butilmetacrilato), poli(isobutil metacrilato), po- li(hexilmetacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli (lauril metacrilato), poli (fenil 10 metacrilato), poli(metil acrilato), poli (isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), e poli(octadecil acrilato).

Os agentes terapêuticos podem estar contidos em sistemas de liberação controlada. O termo "liberação controlada" é destinado a referir a qualquer formulação contendo droga na qual a maneira e o perfil de Iibera- ção do fármaco de formulação são controladas. Isto refere-se a formulações da liberação imediata assim como não imediata, com as formulações de libe- ração não imediata que incluem, mas não-limitadas à liberação prolongada e às formulações de liberação atrasadas. O termo "liberação prolongada" (i- gualmente referido como "liberação entendida" é usado em seu sentido con- vencional para referir a uma formulação de droga que prever a liberação gradual de um fármaco durante um período prolongado de tempo, e que pre- ferivelmente, embora não necessariamente, conduza aos níveis de sangue substancialmente constantes de um fármaco durante um período prolongado do tempo. O termo "liberação atrasada" é usado em seu sentido convencio- nal para referir a uma formulação do fármaco em que há um atraso de tempo entre a administração da formulação e a liberação do fármaco. "Liberação atrasada" pode ou não pode envolver a liberação gradual do fármaco duran- te um período prolongado de tempo, e assim pode ou não pode ser "libera- ção prolongada". Estas formulações podem ser para qualquer modo de ad- ministração.

Os sistemas de liberação específica para o trato gastrointestinal são divididos aproximadamente em três tipos: o primeiro é um sistema de liberação atrasada projetado para liberar um fármaco em resposta a, por e- xemplo, uma mudança no pH; o segundo é sistema de liberação cronome- trada projetado para liberar um fármaco após uma estadia predeterminada; e o terceiro é um sistema de enzima de microflora que emprega a enterobacté- 5 ria abundante na parte mais inferior do trato gastrointestinal (por exemplo, em uma formulação de liberação sítio-direcionada à colônia.

Um exemplo de um sistema de liberação atrasada é um que usa, um material de revestimento, por exemplo, acrílico ou celulósico e se dissol- ve na mudança de pH. Por causa da facilidade da preparação, muitos relató- 10 rios sobre tais "revestimentos entéricos" foram feitos. Geralmente, um reves- timento entérico é um que passa através do estômago sem liberar quantida- des substanciais do fármaco no estômago (isto é, liberação de menos de 10%, 5% de liberação e mesmo 1% de liberação no estômago) e se desinte- gra suficientemente no trato intestinal (pelo contato com sucos intestinais 15 aproximadamente neutros ou alcalinos) para permitir o transporte (ativo ou passivo) do agente ativo através das paredes do trato intestinal.

Vários testes in vitro para determinação se ou não um revesti- mento é classificado com um revestimento entérico foi na publicado na far- macopéia de vários países. Um revestimento que permanece intacto no mí- 20 nimo por 2 horas, em contato com sucos gástricos artificiais tais como o HCI de pH 1 a 36 a 38 0C e desintegra-se depois disso dentro de 30 minutos em sucos intestinais artificiais tais como uma solução tamponada de KH2PO4 de pH 6,8 é um exemplo. Um tal sistema conhecido é material de EUDRAGIT, disponível no comércio e relatado sobre por Behringer, Manchester Univer- 25 sity, Saale Co., e semelhante. Os revestimentos entéricos são discutidos ainda, abaixo.

Um sistema de liberação programada é representado pelo Time Erosion System (TES) por Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. e Pulsincap por R.P. Scherer. De acordo com estes sistemas, o local da liberação do fárma- 30 co é decidido antes do trânsito de uma preparação no trato gastrointestinal. Já que o trânsito de uma preparação no trato gastrointestinal é influenciado na maior parte pelo tempo de esvaziamento gástrico, alguns sistemas de liberação no tempo são também revestidos entericamente.

Os sistemas que empregam as enterobactérias podem ser clas- sificados naqueles que utilizam a degradação de polímeros azoaromáticos por um azo reductase produzido a partir da enterobactéria como relatado pelo grupo da Universidade de Ohio (M. Saffran, et al., Science, Vol. 233:1081 (1986)) e o grupo da Universidade de Utah (J. Kopecek, et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992)); e aqueles que utilizam a degradação dos polissacarídeos pela beta-galactosidase da enterobactária como relatado pelo grupo da Universidade Hebrew (pedido de patente japo- nesa publicada não-examinada n°. 5-50863 baseado em um pedido de PCT) e pelo grupo da Universidade de Freiberg (K.H. Bauer et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S218 (1993)). Além disso, o sistema que usa o quitosana degradável pela citosanase por Teikoku Seiyaku K.K. (pedido de patente japonesa publicada não-examinada n°. 4-217924 e pedido de patente japo- nesa publicada não-examinada n°. 4-225922) também é incluído.

O revestimento entérico é tipicamente, embora não necessaria- mente, um material polimérico. Os materiais de revestimento entéricos prefe- ridos compreendem polímeros bioerodíveis, gradualmente hidrolisáveis e/ou gradualmente solúveis em água. O "peso do revestimento", ou uma quanti- 20 dade relativa de material de revestimento por cápsula, dita geralmente o in- tervalo de tempo entre a ingestão e a liberação do fármaco. Qualquer reves- timento deve ser aplicado a uma suficiente espessura tal que todo o revesti- mento não se dissolva nos líquidos gastrointestinais no pH abaixo de apro- ximadamente 5, mas dissolva-se no pH de aproximadamente 5 e acima. Es- 25 pera-se que qualquer polímero aniônico que exiba um perfil de solubilidade dependente de pH pode ser usado como um revestimento entérico na práti- ca da presente invenção. A seleção do material de revestimento entérico específico dependerá das seguintes propriedades: resistência à dissolução e desintegração no estômago; impermeabilidade aos líquidos e fárma- 30 co/veículo/enzima gástricas quando no estômago; habilidade de dissolver-se rapidamente ou desintegrar-se no local alvo do intestino; estabilidade física e química durante o armazenamento; não-toxicidade; facilidade da aplicação como um revestimento (substrato amigável); e praticabilidade econômica.

Os materiais de revestimento entéricos apropriados incluem, mas não são limitados a: polímeros celulósicos tais como o ftalato de aceta- tocelulose, trimelitato de acetatocelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulo- 5 se, succinato de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose sódio; po- límeros e copolímeros de ácido acrílico, formados preferivelmente do ácido acrílico, ácido metacrílico, metil acrilato, metilacrilato de amônia, etil acrilato, metil metacrilato e/ou etil metacrilato (por exemplo, aqueles copolímeros vendidos sob o nome comercial EUDRAGIT); polímeros e copolímeros de 10 vinila tais como o polivinil acetato, ftalato de polivinilacetato, o copolímero de ácido crotônico de vinilacetato, e os copolímeros de acetato de etileno-vinil; e goma-laca (laca purificada). As combinações de diferentes materiais de revestimento também podem ser usadas. O material de revestimento entéri- co conhecido para o uso aqui são aqueles polímeros e copolímeros do ácido 15 acrílico disponíveis sob o nome comercial EUDRAGIT da Rohm Pharma (A- lemanha). As séries de EUDRAGIT dos copolímeros E, L, S, RL, RS e NE estão disponíveis como solubilizadas no solvente orgânico, como uma dis- persão aquosa, ou como um pó seco. As séries de EUDRAGIT dos copolí- meros RL, NE, e RS são insolúveis no trato gastrointestinal mas são perme- 20 áveis e são usados primeiramente para a liberação prolongada. Os copolí- meros da série E de EUDRAGIT dissolvem-se no estômago. As séries de copolímeros L, L-30D e S da EUDRAGIT são insolúveis no estômago e dis- solvem-se no intestino, e são assim as preferidas aqui.

Um copolímero metacrílico particular é EUDRAGIT L, particular- 25 mente L-30D e EUDRAGIT L 100-55. No EUDRAGIT L-30D, a taxa de gru- pos carboxila livres para grupos éster é de aproximadamente 1:1. Ainda, o copolímero é conhecido por ser insolúvel em fluidos gastrointestinais tendo pH abaixo de 5,5, geralmente 1,5-5,5, isto é, o pH geralmente presente no líquido do trato gastrointestinal superior, mas prontamente solúvel ou parci- 30 almente solúvel em pH acima de 5,5, isto é, o pH geralmente presente no líquido do trato gastrointestinal inferior. Outro polímero particular do ácido metacrílico é EUDRAGIT S, que difere do EUDRAGIT L-30D na relação dos grupos carboxila livres para os grupos éster é aproximadamente 1:2. O EU- DRAGIT S é insolúvel no pH abaixo de 5.5, mas ao contrário de EUDRAGIT L-30D, é mal solúvel nos líquidos gastrointestinais que têm um pH na escala de 5,5 a 7,0, como no intestino delgado. Este copolímero é solúvel no pH 7,0 5 e acima, isto é, o pH encontrado geralmente nos dois pontos. O EUDRAGIT S pode ser usado sozinho como um revestimento para fornecer a liberação do fármaco no intestino grosso. Alternativamente, EUDRAGIT S, sendo mal solúvel em líquidos intestinais abaixo do pH 7, pode ser usado em combina- ção com EUDRAGIT L-30D, solúvel em líquidos intestinais acima do pH 5,5, 10 a fim fornecer uma composição de liberação atrasada que possa ser formu- lada para liberar o agente ativo aos vários segmentos do trato intestinal. O mais usado é EUDRAGIT L-30D, para liberação e a entrega mais proximal começar, e o EUDRAGIT S é mais usado, para liberação e entrega mais longe do ponto de origem começar. Será apreciado por aqueles versados na 15 técnica que o EUDRAGIT L-30D e EUDRAGIT S podem ser substituídos por outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis que tenham características similares de solubilidade do pH. Em determinadas modalidades da invenção, o revestimento entérico preferido é ACRYL-EZE® (tipo C de copolímero do ácido metacrílico; Colorcon, West Point, PA).

O revestimento entérico fornece para a liberação controlada do

ativo do agente, tal que a liberação do fármaco possa ser concluída em al- gum lugar previsível geralmente. O revestimento entérico também impede a exposição do agente terapêutico e veículo ao tecido epitelial e mucosas da cavidade bucal, faringe, esôfago, estômago, e às enzimas associadas a es- 25 tes tecidos. Consequentemente, o revestimento entérico ajuda a proteger o agente ativo, veículo e tecido interno do paciente de qualquer evento adver- so antes da liberação do fármaco no local desejado de entrega. Além disso, material revestido da invenção permite a otimização da absorção do fárma- co, proteção do agente ativo, e segurança. Múltiplos revestimentos entéricos 30 de com o objetivo de liberar o agente ativo em várias regiões no trato gastro- intestinal poderiam permitir uma entrega prolongada melhorada e mais efeti- va por todo o trato gastrointestinal. O revestimento pode, e geralmente faz, conter um plastificante para prevenir a formação de poros e de rachaduras que permitiriam a pene- tração dos líquidos gástricos. Os plastificantes apropriados incluem, mas não são limitados a, citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato gliceril), 5 citrato trietil acetila (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietileno glicol 400), ftala- to dietila, citrato de tributila, monoglicerídeos acetificados, glicerol, ésteres de ácido graxo, propileno glicol, e ftalato dibutila. Em particular, um revesti- mento compreendido de um polímero acrílico carboxílico aniônico conterá geralmente aproximadamente 10% a 25% em peso de um plastificante, par- 10 ticularmente ftalato dibutila, polietileno glicol, citrato de trietila e triacetina. O revestimento pode igualmente conter outros excipientes do revestimento tais como removedores de pegajosidade, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio), e estabilizadores (por exemplo, hi- droxipropilcelulose, ácidos e bases) para solubilizar ou dispersar o material 15 do revestimento, e para melhorar o desempenho do revestimento e o produ- to revestido.

O revestimento pode ser aplicado às partículas dos agentes te- rapêuticos, comprimidos dos agentes terapêuticos, cápsulas que contêm os agentes terapêuticos e semelhantes, usando métodos de revestimento e equipamentos convencionais. Por exemplo, um revestimento entérico pode ser aplicado a uma cápsula usando uma bandeja de revestimento, uma téc- nica de spray sem ar, equipamento de revestimento de leito fluidizado, ou semelhante. As informações detalhadas a respeito dos materiais, equipa- mentos e processos para preparar formas de dosagem revestidas podem ser encontradas Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), e em Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995). A espessura de revestimento, como notado acima, deve ser suficiente para assegurar-se de que a forma de dosagem oral permaneça intacta até que o local desejado da liberação tópica no trato intestinal inferior seja alcançado.

Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são, visto que compreendem um dispositivo ativado osmoticamente, entericamen- te revestido abrigando uma formulação da invenção. Nesta modalidade, a formulação contendo o fármaco é encapsulado em uma membrana semi- permeável ou em uma barreira contendo um orifício pequeno. Como conhe- cido por aqueles versados na técnica no que refere-se aos assim chamados dispositivos de entrega do fármaco "bomba osmótica", a membrana semi- permeável permite a passagem da água em um ou outro sentido, mas não do fármaco. Consequentemente, quando o dispositivo é exposto aos fluidos aquosos, a água fluirá no dispositivo devido ao diferencial de pressão osmó- tica entre o interior e o exterior do dispositivo. Na medida em que a água flui no dispositivo, a formulação contendo droga no interior será "bombeada" para fora através do orifício. A taxa de liberação do fármaco será equivalente à taxa de influxo da água determina o tempo de concentração do fármaco. A taxa de influxo da água e de eflúvio do fármaco pode ser controlada pela composição e pelo tamanho do orifício do dispositivo. Os materiais apropria- dos para a membrana semipermeável incluem, mas não são limitados a, ál- cool de polivinila, cloreto de polivinila, glicóis de polietileno semipermeáveis, poliuretanos semipermeáveis, poliamida semipermeável, poliestirenos sulfo- nados semipermeáveis e derivados de poliestireno; poli(estirenosulfonato de sódio) semipermeável, poli(cloreto de vinilbenziltrimetilamônia) semipermeá- vel e polímeros celulósicos tais como o acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de celulose, propionato de aceta- to de celulose, butirato de acetato de celulose, trivalerato de celulose, trilma- to de celulose, tripalmitata de celulose, trioctanoato de celulose, tripropionato de celulose, disuccinato de celulose, dipalmitato do celulose, dicilato de celu- lose, succinato de acetato de celulose, succinato de propionato de celulose, octanoato do acetato de celulose, celulose palmitato de valerato, heptanato do acetato de celulose, acetal do acetaldeido do celulose, etilcarbamato do acetato de celulose, metilcarbamato do acetato de celulose, dimetilamina- acetato do celulose e etilcelulose.

Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são visto que compreendem um dispositivo revestido de liberação prolongada abrigando uma formulação da invenção. Nesta modalidade, a formulação contendo droga encapsulado em uma membrana ou em uma película de liberação prolongada. A membrana pode ser semipermeável, como descrito acima. Uma membrana semipermeável permite que a passagem da água 5 dentro do dispositivo revestido dissolva o fármaco. A solução dissolvida do fármaco difunde para fora através da membrana semipermeável. A taxa de liberação do fármaco depende da espessura da película revestida e a libera- ção do fármaco pode começar em qualquer parte do trato Gl. Os materiais apropriados da membrana para tal membrana incluem o etilcelulose.

Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são

fornecidas compreendendo um dispositivo de liberação prolongada abrigan- do uma formulação da invenção. Nesta modalidade, a formulação contendo

o fármaco é misturado uniformemente com um polímero de liberação prolon- gada. Estes polímeros de liberação prolongada são polímeros solúveis em 15 água de peso molecular elevado, que quando em contato com a água, in- cham e criam canais para que a água difunda para dentro e dissolva o fár- maco. Enquanto os polímeros incham e se dissolvem na água, a maior parte do fármaco é exposta à água para a dissolução. Tal sistema é geralmente referido como matriz de liberação prolongada. Os materiais apropriados para 20 tal dispositivo incluem a metilcelulose de hidropropila, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e a metilcelulose.

Em outra modalidade, as formas de dosagem do fármaco são fornecidas compreendendo um dispositivo revestido entérico que abriga uma formulação de liberação prolongada da invenção. Nesta modalidade, o fár- 25 maco que contém o produto descrito acima é revestida com um polímero entérico. Tal dispositivo não liberaria nenhum fármaco no estômago e quan- do o dispositivo alcança o intestino, o polímero entérico é dissolvido primei- ramente e somente então a liberação do fármaco começaria. A liberação do fármaco ocorreria em uma forma liberação prolongada.

Dispositivos ativados osmoticamente, revestidos entericamente,

podem ser fabricados utilizando materiais, métodos e equipamentos conven- cionais. Por exemplo, os dispositivos osmoticamente ativados podem ser feitos primeiramente pelo encapsulamento, em uma cápsula macia farma- ceuticamente aceitável, em uma formulação líquida ou semissólida dos compostos da invenção como descritos previamente. Esta cápsula interior é revestida então com uma composição da membrana semipermeável (com- 5 preendendo, por exemplo, o acetato de celulose e o polietileno glicol 4000 em um solvente apropriado tal como uma mistura de metanol-cloreto de me- tileno), por exemplo, usando uma máquina de suspensão de ar, até que uma estratificação suficientemente grossa seja formada, por exemplo, em tono de 0,05 mm. A cápsula laminada semipermeável é seca então usando técnicas 10 convencionais. Então, um orifício tendo um diâmetro desejado (por exemplo, aproximadamente 0,99 mm) é fornecido através da parede laminada semi- permeável da cápsula, usando, por exemplo, a perfuração mecânica, a per- furação a laser, o rompimento mecânico, ou a erosão de um elemento erodí- vel tal como um plugue de gelatina. O dispositivo osmoticamente ativado 15 pode então ser entericamente revestido como descrito previamente. Para os dispositivos osmoticamente ativados contendo um veículo sólido ao invés de um veículo líquido ou semissólido, a cápsula interior é opcional; isto é, a membrana semipermeável pode ser formada diretamente em torno da com- posição veículo do fármaco. Entretanto, os veículos preferidos para o uso na 20 formulação contendo droga do dispositivo osmoticamente ativado são solu- ções, suspensões, líquidos, líquidos imiscíveis, emulsões, colóides, e óleos. Particularmente os veículos preferidos incluem, mas não são limitados a, aqueles usados para as cápsulas entericamente revestidas que contêm for- mulações líquidas ou semissólidas do fármaco.

Os revestimentos de celulose incluem aqueles de ftalato acetato

de celulose e trimelitato; copolímeros de ácido metacrílico, por exemplo, co- polímeros derivados de ácidos e ésteres deste, contendo pelo menos o 40% de ácido metilacrílico; e especialmente ftalato hidroxipropil de metilcelulose. Os metilacrilatos incluem aqueles de peso molecular acima de 100.000 dal- 30 tons baseados em, por exemplo, metilacrilato e metil ou etil metilacrilato em uma relação de aproximadamente 1:1. Os produtos típicos incluem Endragit L, por exemplo, L 100-55, comercializados por Rohm GmbH, Darmstadt, A- lemanha. Os ftalatos de acetato de celulose típicos têm um conteúdo de ace- tila de 17-26% e um conteúdo de ftalato de 30-40% com uma viscosidade de ca. 45-90 cP. Os trimelitatos de acetato de celulose típicos têm um conteúdo de acetila de 17-26%, um conteúdo de trimelitila de 25-35% com uma visco- sidade de ca 15-20 cS. Um exemplo de um trimelitato de acetato de celulose é o produto comercializado CAT (Eastman Kodak Company, EUA). Os ftala- tos de hidroxipropil de metilcelulose têm tipicamente um peso molecular de 20.000 a 130.000 daltons, de um conteúdo de hidroxipropila de 5 a 10%, um conteúdo de metóxi de 18 a 24% e um conteúdo de ftalila de 21 a 35%. Um exemplo de um ftalato de acetato de celulose é o produto comercializado CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., EUA). Os exemplos de ftalatos hi- droxipropil do metilcelulose são os produtos introduzidos no mercado tendo um conteúdo de hidroxipropila de 6-10%, um conteúdo de metóxi de 20- 24%, um conteúdo de ftalila de 21-27%, um peso molecular de aproximada- mente 84.000 daltons, vendido sob a marca registrada HP50 e disponível pela Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japão, e tendo um conteúdo de hidroxipropila, um conteúdo de metoxila, e um conteúdo do ftaiiia de 5-9%, 18-22% e 27-35%, respectivamente, e um peso molecular de 78.000 daltons, conhecido sob a marca registrada HP55 e disponível pelo mesmo fornece- dor.

Os agentes terapêuticos podem ser fornecidos em cápsulas, re- vestidas ou não. O material da cápsula pode ser duro ou macio, e como será apreciado por aqueles versados na técnica, compreende tipicamente um composto solúvel em água sem gosto, e de fácil administração tal como a 25 gelatina, amido ou um material celulósico. As cápsulas são seladas preferi- velmente, como com faixas de gelatina ou semelhante. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition (Eas- ton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), que descreve materiais e métodos pa- ra preparar fármacos encapsulados.

Um produto contendo agentes terapêuticos da invenção pode

ser configurado como um supositório. Os agentes terapêuticos da invenção podem ser colocados em qualquer lugar dentro ou no supositório para afetar favoravelmente a liberação relativa dos agentes terapêuticos. A natureza da liberação pode ser ordem zero, primeira ordem, ou sigmoidal, como deseja- do.

Os supositórios são formas de dosagem sólidas de medicamen- to destinadas para a administração' através do reto. Os supositórios são combinados para derreter, amaciar, ou dissolver na cavidade do corpo (em torno de 98,6°F) liberando desse modo a medicação contida nisso. As bases do supositório devem ser estáveis, não-irritantes, quimicamente inertes, e fisiologicamente inertes. Muitos supositórios disponíveis no comércio contêm as matérias-primas oleosas ou gordurosas, tais como a manteiga de cacau, óleo de coco, óleo de semente de palma, e óleo de palma, que frequente- mente derretem ou se deformam na temperatura ambiente o que necessita o armazenamento fresco ou outras limitações de armazenamento. A Patente U.S. n°. 4.837.214 para Tanaka et al. descreve uma base de supositório compreendida de 80 a 99 por cento em peso de uma gordura tipo láurica tendo um valor de hidroxila de 20 ou menor e contendo glicerídeos dos áci- dos graxos tendo de 8 a 18 átomos de carbono combinados com os digiice- ríaeos de 1 a 20 por cento por peso dos ácidos graxos (o ácido erúcico é um exemplo desses). A vida útil destes o tipo de supositórios é limitada devido à degradação. Outras bases de supositório contêm alcoóis, surfactantes, e semelhantes que levantam ao derretimento a temperatura, mas igualmente pode conduzir à absorção fraca do medicamento e efeitos colaterais devido à irritação das membranas da mucosa local (veja por exemplo, a Patente U.S. n°. 6.099.853 para Hartelendy et al., a Patente U.S. n°. 4.999.342 para Ahmad et al., e a Patente U.S. n°. 4.765.978 para Abidi et al.).

A base usada na composição farmacêutica do supositório desta invenção inclui, geralmente, os óleos e as gorduras compreendendo triglice- rídeos como os componentes principais tais como a manteiga de cacau, a gordura de palma, óleo de semente da palma, óleo de coco, óleo de coco 30 fracionado, banha e WITEPSOL®, ceras tais como a Ianolina e Ianolina re- duzida; hidrocarbonetos tais como VASELINE®, esqualeno, esqualano e parafina líquida; ácidos graxos de cadeia longa a média tais como o ácido caprílico, ácido láurico, ácido esteárico e ácido oléico; alcoóis mais elevados tais como o álcool laurila, o cetanol e o álcool estearila; ésteres de ácido graxo tais como o butil estearato e dilauril malonato; meio para ésteres do ácido carboxílico de cadeia longa da glicerina tais como o trioleina e o tries- 5 tearina; ésteres glicerina-substituídos do ácido carboxílico tais como o ace- toacetato de glicerina; e glicóis de polietileno e seus derivados tais como macrogóis e cetomacrogóis. Podem ser tanto usados unicamente ou em combinação de dois ou mais. Se desejada, a composição desta invenção pode ainda incluir um agente de surperfície-ativa, um agente de coloração, 10 etc., que sejam usados ordinariamente nos supositórios.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pre- parada misturando uniformemente predeterminadas quantidades do ingredi- ente ativo, e auxiliar de absorção, opcionalmente a base, etc, em um agita- dor ou moinho, se for necessário a uma temperatura elevada. A composição 15 resultante pode ser formada em um supositório na forma de dosagem unitá- ria, por exemplo, lançando a mistura em um molde, ou formando isso em uma cápsula de gelatina usando uma máquina de enchimento de cápsuia.

As composições de acordo com a presente invenção também podem ser administradas como um spray nasal, gota nasal, suspensão, gel, pomada, creme ou pó. A administração de uma composição pode incluir também o uso de um tampão nasal ou uma esponja nasal contendo uma composição da presente invenção.

Os sistemas de liberação nasal que podem ser usados com a presente invenção podem tomar várias formas que incluem preparações a- 25 quosas, preparações não-aquosas e combinações disso. As preparações aquosas incluem, por exemplo, géis aquosos, suspensões aquosas, disper- sões lipossômicas aquosas, emulsões aquosas, microemulsões aquosas e combinações disso. As preparações não-aquosas incluem, por exemplo, géis não-aquosos, suspensões não-aquosas, dispersões lipossômicas não- 30 aquosas, emulsões não-aquosas, microemulsões não-aquosas e combina- ções disso. As várias formas dos sistemas de liberação nasal podem incluir um tampão para manter o pH, um agente de espessamento farmacêutica- mente aceitável e um umectante. O pH do tampão pode ser selecionado pa- ra aperfeiçoar a absorção dos agentes terapêuticos através da mucosa na- sal.

No que refere-se às formulações nasais não-aquosas, as formas 5 apropriadas dos agentes de tamponamento podem ser selecionados tais que quando a formulação é liberada na cavidade nasal de um mamífero, as es- calas selecionadas do pH são conseguidas pelo contato com, por exemplo, uma mucosa nasal. Na presente invenção, o pH das composições pode ser mantido de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0. É desejável que o 10 pH das composições seja um que não cause irritação significativa à mucosa nasal de um receptor na administração.

A viscosidade das composições da presente invenção pode ser mantida no nível desejado usando um agente de espessamento farmaceuti- camente aceitável. Os agentes de espessamento que podem ser usados de 15 acordo com a presente invenção incluem a metil celulose, a goma de xanta- no, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, carbômero, álcool de polivi- nila, alginatos, acácia, quitosana e combinações disso. A concentração do agente de espessamento dependerá do agente selecionado e da viscosida- de desejada. Tais agentes podem igualmente serem usados em uma formu- 20 lação de pó discutida acima.

As composições da presente invenção podem igualmente incluir um umectante para reduzir ou impedir a secagem da membrana do muco e para impedir a irritação desta. Os umectantes apropriados que podem ser usados na presente invenção incluem o sorbitol, óleo mineral, vegetal e o 25 glicerol; agentes calmantes; condicionadores da membrana; edulcorantes; e combinações disso. A concentração do umectante nas presentes composi- ções variará dependendo do agente selecionado.

Um ou vários agentes terapêuticos podem ser incorporados no sistema de liberação nasal ou em qualquer outro sistema de liberação des- crito aqui.

Uma composição formulada para a administração tópica pode ser líquida ou semissólida (incluindo, por exemplo, um gel, uma loção, uma emulsão, um creme, uma pomada, um pulverizador ou um aerossol) ou pode ser fornecida em combinação com um veículo "finito", por exemplo, um ma- terial de não espalhamento que retenha sua forma, incluindo, por exemplo, um emplastro, bioadesivo, curativo ou bandagem. Pode ser aquoso ou não- 5 aquoso; pode ser formulado como uma solução, emulsão, dispersão, sus- pensão ou qualquer outra mistura.

As modalidades importantes da administração incluem a aplica- ção tópica à pele, olhos ou mucosas. Assim, os veículos típicos são aqueles apropriados para a aplicação farmacêutica ou cosmética às superfícies do corpo. As composições fornecidas aqui podem ser aplicadas topicamente ou localmente às várias áreas no corpo de um paciente. Como notado acima, a aplicação tópica é destinada a referir à aplicação ao tecido de uma superfície acessível do corpo, como, por exemplo, da pele (o integumento ou coberta externa) e da mucosa (as superfícies produtoras de mucosa, da secreção e/ou de contenção). As superfícies de mucosa exemplares incluem as super- fícies da mucosa dos olhos, da boca (tais como lábios, língua, gengiva, bo- chechas, sublingual e céu da boca), da laringe, esôfago, brônquios, passa- gens nasais, vagina e reto/ânus; em algumas modalidades, preferivelmente na boca, na laringe, esôfago, vagina e no reto/ânus; em outras modalidades, preferivelmente olhos, laringe, esôfago, brônquios, passagens nasais, e va- gina e reto/ânus. Como notado acima, a aplicação local aqui refere-se à apli- cação a uma área interna discreta do corpo, como, por exemplo, uma junta, uma área macia do tecido (tal como músculo, tendão, ligamento, região in- traocular ou outras áreas internas carnudas), ou outra área interna do corpo. Assim, como usado aqui, a aplicação local se refere às aplicações às áreas discretas do corpo.

No que refere-se à administração tópica e/ou local das presentes composições, a eficácia desejável pode envolver, por exemplo, a penetração de agentes terapêuticos da invenção na pele e/ou no tecido para alcançar 30 substancialmente um local hiperalgésico para fornecer o alívio da dor anti- hiperalgésica desejável. A eficácia das presentes composições pode mais ou menos como aquela conseguida, por exemplo, com os analgésicos opíoides centrais. Mas, como discutido em detalhe aqui, a eficácia conseguida com os agentes terapêuticos da invenção é obtida preferivelmente sem os efeitos indesejáveis que são associados tipicamente com os opíoide centrais que incluem, por exemplo, a depressão respiratória, sedação, e o vício, porque 5 se acredita que o agente terapêutico da invenção não cruza a barreira do cérebro do sangue.

Também em determinadas modalidades, incluindo as modalida- des que envolvem veículos aquosos, as composições podem igualmente conter um glicol, isto é, um composto que contenha dois ou mais grupos hi- 10 dróxi. Um glicol que possa ser particularmente útil para o uso nas composi- ções é propileno glicol. Nessas modalidades, o glicol é preferivelmente inclu- ído nas composições em uma concentração maior que 0 a aproximadamente 5% em peso, baseados no peso total da composição. Mais preferivelmente, as composições contêm aproximadamente 0,1 a menos do que aproxima- 15 damente 5% em peso de um glicol, com aproximadamente 0,5 a aproxima- damente 2% em peso sendo ainda mais preferido. Ainda mais preferivelmen- te, as composições contêm aproximadamente 1% em peso de um glicol.

Para a administração interna local, tal como a administração in- tra-articular, as composições são formuladas preferivelmente como uma so- lução ou uma suspensão em um meio de base aquosa, tal como solução salina tamponada isotonicamente ou combinada com um suporte biocompa- tível ou um bioadesivo destinado à administração interna.

As loções, que, por exemplo, podem estar sob a forma de uma suspensão, dispersão ou emulsão, contêm uma concentração eficaz de um 25 ou vários dos compostos. A concentração eficaz é preferivelmente para libe- rar uma quantidade eficaz. Por exemplo, o composto da presente invenção pode encontrar o uso em uma concentração entre aproximadamente 0,1- 50% [em peso] ou mais de um ou vários dos compostos fornecidos aqui. As loções podem conter, por exemplo, 1% a 50% [em peso] de um emoliente e 30 o equilíbrio da água, um tampão apropriado, e outros agentes como descri- tos acima. Todos os emolientes conhecidos àqueles versados na técnica como apropriados para a aplicação à pele humana podem ser usados. Estes incluem, mas não são limitados aos seguintes: (a) Óleos e ceras de hidro- carboneto, incluindo óleo mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozocerita, cera microcristalina, polietileno, e peridroesqualeno. b) Óleos de silicone, incluindo os dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, copolímeros silico- 5 ne-glicol solúveis em água e os solúveis em álcool, (c) Gorduras e óleos de Triglicerídeo, incluindo aqueles derivados de fontes vegetais, animais e ma- rinhas. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, óleo de rícino, óleo de cártamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de fígado de bacalhau, óleo de amêndoa, óleo de abacate, óleo de palma, 10 óleo de sésamo, e óleo de feijão de soja. (d) Ésteres de Acetoglicerídeo, tais como monoglicerídeos acetificados. (e) Glicerídeos Etoxilados, tais como o monoestearato gliceril etoxilado. (f) Ésteres de Alquil dos ácidos graxos que têm de 10 a 20 átomos de carbono. Ésteres de metila, isopropila e butila de ácidos graxos são úteis aqui. Os exemplos incluem, mas não são limitados 15 a, Iaurato hexila, Iaurato de iso-hexila, palmitato de iso-hexila, palmitato de isopropila, miristato de isopropila, oleato de decila, oleato de isodecila, este- arato de hexadecila, estearato de decila, isoestearato de isopropila, adipato de di-isopropila, adipato de diiso-hexila, adipato de di-hexildecila, sebacato de di-isopropila, Iactato laurila, Iactato miristila, e Iactato cetila. (g) Ésteres do 20 Alquenil dos ácidos graxos que têm de 10 a 20 átomos de carbono. Os e- xemplos incluem, mas não são limitados a, oleil miristato, oleil oleato. (h) Ácidos graxos que têm de 9 a 22 átomos de carbono. Os exemplos apropri- ados incluem, mas não são limitados a, ácidos pelargônicos, láuricos, mirís- ticos, palmíticos, esteáricos, isoesteáricos, hidroxiesteárico, oléico, linoléico, 25 ricinoléico, aracidônico, beênico, e erúcico. (i) Alcoóis gordurosos que têm de 10 a 22 átomos de carbono, como, mas não-limitado a, laurila, miristila, cetila, hexadecila, estearila, isoestearila, hidroxiestearila, oleila, ricinoleila, berrenila, erucila, e 2 alcoóis dodecil octila. (j) os éteres de álcool gorduroso, incluindo, mas não-limitado aos alcoóis gordurosos etoxilados de 10 a 20 30 átomos de carbono, como, mas não são limitados a, o laurila, cetila, esteari- la, isoestearila, oleila, e alcoóis de colesterol que se unem a isso a partir de

1 a 50 grupos de óxido etileno ou 1 a 50 grupos de óxido propileno ou mistu- ras disso, (k) Éter-ésteres, tais como ésteres do ácido graxo de alcoóis gor- durosos etoxilados. (I) Ianolina e derivados, incluindo, mas não-limitado a, lanolina, óleo da lanolina, cera de lanolina, alcoóis de lanolina, ácidos graxos de lanolina, isopropil lanolato, lanolina etoxilada, alcoóis etoxilados de Ianoli- 5 na, colesterol etoxilado, alcoóis propoxilados de lanolina, lanolina acetifica- da, alcoóis acetificados de lanolina, alcoóis de Iinoleato dr lanolina, alcoóis de ricinoleato de lanolina, acetato de alcoóis de ricinoleato de lanolina, ace- tato de álcool-ésteres etoxilados, hidrogenólise da lanolina, lanolina hidroge- nada etoxilada, lanolina etoxilada de sorbitol, e bases líquidas e semisólidas 10 de absorção da lanolina. (m) alcoóis e glicol poli-hídricos dos derivados do poliéter, incluindo, mas não-limitado a, propileno, glicol de dipropileno, glicol de polipropileno [P.M. 2000-4000], glicóis de polioxipropileno de polioxietile- no, glicóis de polioxietileno de polioxipropileno, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, sorbitol hidroxipropol, polieti- 15 Ieno glicol [P.M. 200-6000], glicóis de polietileno metóxi 350, 550, 750, 2000, 5000, poli(óxido de etileno) homopolímeros [P.M. 100.000-5.000.000], glicóis e derivados de polialquileno, glicol do hexileneo (2-metil-2,4-pentanodiol), 1,3-butileno glicol, 1,2,6-hexanetriol, eto-hexadiol USP (2-etil-1,3-hexa- nodiol), C15-C18 glicol vicinal e derivados de polioxipropileno de trimetilolpro- 20 pano. (n) ésteres de alcoóis poli-hídrico, incluindo, mas não-limitado a, éste- res de ácidos digraxos e monograxos de glicol etileno, ésteres de ácidos di- graxos e monograxos de dietileno glicol e, polietileno glicol [P.M. 200-6000], ésteres de ácidos digraxos e monograxos, ésteres de ácidos digraxos e mo- nograxos de propileno glicol, o monooleato 2000 de glicol polipropileno, mo- 25 nostearate 2000 de glicol polipropileno, monoestearato de propileno glicol etoxilado, ésteres de ácidos digraxos e monograxos de gliceril, ésteres de ácidos poligraxos de poliglicerol, monostearate gliceril etoxilado, 1,3-butileno monoestearato de glicol, 1,3-butileno diestearato, éster do ácido graxo de polioxietileno poliol, ésteres de ácido graxo de sorbitan, e os ésteres do áci- 30 do graxo de polioxietileno sorbitan. (o) ésteres da cera, incluindo, mas não- limitado a, cera de abelha, espermaceti, miristato moristol, e estearil de es- tearato e derivados da cera de abelha, incluindo, mas não-limitado a, cera de abelha do sorbitol polioxietileno, que são os produtos da reação da cera de abelha com sorbitol etoxilado do conteúdo de variação do óxido de etileno que formam uma mistura de éter-ésteres. (p) ceras vegetais, incluindo, mas não-limitado a, ceras de carnaúba e de candelila. (q) fosfolipídeos, tais como 5 a Iecitina e os derivados, (r) Esteróis, incluindo, mas não-limitado a, coleste- rol e ésteres de ácido graxo de colesterol. (s) Amidas, tais como amidas de ácido graxo, amidas de ácido graxo etoxilado, e alcanolamidas de ácido gra- xo sólido.

As loções ainda contêm preferivelmente de 1% a 10%[em peso], melhor de 2% a 5%, de um emulsificante. Os emulsificantes podem ser no- niônicos, aniônicos ou catiônicos. Os exemplos de emulsificantes noniônicos satisfatórios incluem, mas não são limitados a, alcoóis gordurosos tendo de a 20 átomos de carbono, alcoóis gordurosos tendo de 10 a 20 átomos de carbono condensados com 2 a 20 moles de óxido de etileno ou óxido de propileno, os alquil fenóis com 6 a 12 átomos de carbono na cadeia de alquil condensada com 2 a 20 moles de óxido de etileno, ésteres de ácidos mono- e digraxos do óxido de etileno, ésteres de ácidos mono- e di- graxos de glicol de etileno onde a porção do ácido graxo contém de 10 a 20 átomos de car- bono, dietileno glicol, polietileno glicol do peso molecular de 200 a 6000, propileno glicol de peso molecular de 200 a 3000, glicerol, sorbitol, sorbitan, polioxietileno sorbitol, polioxietileno sorbitan e ésteres de ceras hidrofílicas. Os emulsificantes aniônicos apropriados incluem, mas não são limitados a, sabões de ácido graxo, por exemplo, sabões de sódio, potássio e trietano- lamina, onde a porção do ácido graxo contém de 10 a 20 átomos de carbo- no. Outros emulsificantes aniônicos apropriados incluem, mas não são limi- tados a, o metal alcalino, amônia ou sulfatos de alquil de amônia, arilsulfona- tos de alquil, e sulfonatos substituídos de alquil etóxi éter que têm de 10 a 30 átomos de carbono na porção alquila. Os sulfonatos de alquil etóxi éter con- têm de 1 a 50 unidades do óxido de etileno. Entre os emulsificantes catiôni- cos satisfatórios estão compostos de amônio quaternário, de morfolinio e piridinio. Certos emolientes descritos em parágrafos anteriores também têm propriedades emulsificantes. Quando uma loção é formulada contendo tal emoliente, um emulsificante adicional não é necessário, embora possa ser incluído na composição.

O equilíbrio da loção é água ou álcool C2 ou C3, ou uma mistura da água e álcool. As loções são formuladas simplesmente misturando todos 5 os componentes juntos. Preferivelmente o composto, tal como a loperamida, é dissolvido, suspenso ou disperso de outra maneira uniformemente na mis- tura.

Outros componentes convencionais de tais loções podem ser in- cluídos. Um tal aditivo é um agente de espessamento a nível de 1% a 10% 10 em peso da composição. Os exemplos de agentes de espessamento apro- priados incluem, mas não são limitados: polímeros de carboxipolimetileno de ligação cruzada, etilcelulose, polietileno glicóis, goma de tragacanto, goma caraia, gomas xantana e bentonita, hidroxietil celulose, e hidroxipropil celulo- se.

Cremes podem ser formulados para conter uma concentração e-

ficaz para liberar uma quantidade eficaz de agentes terapêuticos da inven- ção para o tecido tratado, tipicamente entre aproximadamente 0,1%, preferi- velmente maior que 1% até e maior que 50%, preferivelmente entre aproxi- madamente 3% e 50%, melhor entre aproximadamente 5% e 15% dos agen- 20 tes terapêuticos da invenção. Os cremes também contêm 5% a 50%, prefe- rivelmente de 10% a 25%, de um emoliente e o restante é água ou outro ve- ículo não-tóxico apropriado, tal como um tampão isotônico. Os emolientes, como descritos acima para as loções, também podem ser usados nas com- posições de creme. O creme pode igualmente conter um emulsificante apro- 25 priado, como descrito acima. O emulsificante é incluído na composição em um nível de 3% a 50%, preferivelmente de 5% a 20%.

Estas composições que são formuladas como soluções ou sus- pensões podem ser aplicadas à pele, ou, podem ser formuladas como um aerossol ou uma espuma e serem aplicadas à pele como um spray. As com- 30 posições de aerossol contêm tipicamente 25% a 80% [em peso], preferivel- mente 30% a 50%, de um propelente apropriado. Os exemplos de tais pro- pelentes são hidrocarbonetos de peso molecular baixo clorinados, fluorina- dos e clorofluorinados. O óxido nitroso, dióxido de carbono, butano, e propa- no são usados igualmente como gás do propelente. Estes propelentes são usados como compreendido na técnica em uma quantidade e sob uma pres- são apropriada para expelir o conteúdo do recipiente.

As soluções e suspensões apropriadamente preparadas podem

também ser aplicadas topicamente aos olhos e mucosas. As soluções, parti- cularmente aquelas destinadas ao uso oftálmico, podem ser formuladas co- mo soluções isotônicas de 0,01 %-10%, com pH de aproximadamente 5-7, com sais apropriados, e preferivelmente contendo um ou vários dos compos- 10 tos neste em uma concentração de aproximadamente 0,1%, preferivelmente maior que 1%, até 50% ou mais. As soluções oftálmicas apropriadas são conhecidas [veja, por exemplo, a Pat. U.S. n°. 5.116.868, que descreve composições típicas de soluções de irrigação oftálmicas e de soluções para o tratamento tópico]. Tais soluções, que têm um pH ajustado para aproxima- 15 damente 7,4, contêm, por exemplo, 90-100 mM de cloreto de sódio, 4-6 mM de fosfato de potássio dibásico, 4-6 mM de fosfato de sódio dibásico, 8-12 mM de citrato de sódio, 0,5-1,5 mM de cloreto de mg, 1,5-2,5 mM de cloreto de cálcio, 15-25 mM de acetato de sódio, 10-20 mM de D.L.-sódio, .β- hidroxibutirato e 5-5,5 mM de glicose.

As composições em gel podem ser formuladas simplesmente

misturando um agente de espessamento apropriado às composições previ- amente descritas da solução ou da suspensão. Os exemplos de agentes de espessamento apropriados têm sido descritos previamente no que refere-se às loções.

As composições gelificadas contêm uma quantidade eficaz de

agentes terapêuticos da invenção, tipicamente em uma concentração entre aproximadamente 0,1-50% em peso ou em mais de um ou vários dos com- postos fornecidos aqui; de 5% a 75%, preferivelmente de 10% a 50%, de um solvente orgânico como descrito previamente; 0,5% a 20%, preferivelmente 30 1% a 10% do agente de espessamento; o equilíbrio sendo a água ou o outro veículo aquoso ou não-aquoso, como, por exemplo, um líquido orgânico, ou uma mistura de veículos. As formulações podem ser construídas e arranjadas para criar níveis de estado estacionário do plasma. As concentrações de estado esta- cionário do plasma podem ser medidas usando técnicas de HPLC, como são sabidos àqueles versados na técnica. O estado estacionário é conseguido 5 quando a taxa de disponibilidade do fármaco for igual à taxa de eliminação do fármaco da circulação. Em ajustes terapêuticos típicos, os agentes tera- pêuticos da invenção serão administrados aos pacientes em um regime de dose periódico ou com um regime constante de infusão. A concentração do fármaco no plasma tenderá a elevar-se imediatamente após o início da ad- 10 ministração e tenderá a cair com o tempo enquanto o fármaco é eliminada da circulação por meio da distribuição em células e em tecidos, pelo metabo- lismo, ou pela excreção. O estado estacionário será obtido quando a con- centração média do fármaco permanecer constante com o tempo. No caso da dose intermitente, o padrão do ciclo de concentração do fármaco é repe- 15 tido identicamente em cada intervalo entre as doses com a concentração média permanecendo constante. No caso de infusão constante, a concen- tração média do fármaco permanecerá constante com oscilação muito pe- quena. A obtenção do estado estacionário é determinada por meio da medi- ção da concentração do fármaco no plasma por pelo menos um ciclo de do- 20 sagem tal que um possa verificar que o ciclo está sendo repetido identica- mente de dose à dose. Tipicamente, em um regime de dose intermitente, a manutenção do estado estacionário pode ser verificada determinando as concentrações do fármaco nas depressões consecutivas de um ciclo, antes da administração de outra dose. Em um regime constante de infusão onde a 25 oscilação na concentração é baixa, o estado estacionário pode ser verificado por qualquer um das duas medidas consecutivas da concentração do fárma- co.

Para melhorar a disponibilidade biológica oral dos compostos da presente invenção, podem ser usados excipientes que aumentam a permea- bilidade da membrana intestinal (Aungst, B.J. J Pharmaceutical Science Vol. 89, Issue 4, pp. 429-442, 2000). Intensificadores de permeação podem inclu- ir surfactantes, ácidos graxos, glicerídeos de cadeia média, detergentes es- teroidais, acil carnitina e alcanoilcolinas, aminoácidos alfa N-acetilados e aminoácidos não alfa N-acetilados, e quitosanas, e outros polímeros mucoa- desivos. Exemplos específicos incluem: colato, glicocolato, glicosursodeoxi- colato, ácido etilenodiaminoacético, ácido etilenodiaminotetracético, hidroxi- 5 propil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-gama-cilcodextrina, gama-cilcodex- trina, tetradecil-beta-D-maltose, octilglucosídeo, ácido cítrico, ácido glicirretí- nico, e Tween-80® (Shah, R.B. et al J Pharm. Sci Apr 93(4): 1070-82, 2004).

O (S)-7,8-saturado-4, epóxi-morfinano da presente invenção po- de ser fornecido em forma de kit. O kit inclui um frasco contendo comprimi- 10 dos do composto (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. O kit igualmente in- clui instruções para administrar os comprimidos a um indivíduo, por exemplo, a um paciente que tenha diarréia ou que tenha sintomas da diarréia. As ins- truções incluem indicações, por exemplo escrita, indicando que (S)-7,8- saturado-4,5-epóxi-morfinano é puro (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano 15 livre de suas contrapartes (R)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano .

Em algumas modalidades da invenção, o kit pode incluir opcio- nalmente ou alternativamente um frasco de preparação farmacêutica e um frasco diluente de preparação farmacêutica. O frasco contendo o diluente para a preparação farmacêutica é opcional. O frasco diluente contém um 20 diluente como solução salina fisiológica para diluir o que poderia ser uma solução concentrada ou pó Iiofilizado (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. As instruções podem incluir instruções para misturar uma quantidade parti- cular do diluente com uma quantidade particular da preparação farmacêutica concentrada, por meio de uma formulação final para a injeção ou a infusão é 25 preparada. As instruções podem incluir instruções para tratar um paciente com uma quantidade eficaz de (S)- 7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano. Igual- mente compreender-se que os recipientes que contêm as preparações, se o recipiente for uma garrafa, um frasco com um septo, uma ampola com um septo, um saco da infusão, e semelhante, podem conter o indicador adicio- 30 nal tal como as marcações convencionais que mudam a cor quando a prepa- ração for autoclavada ou esterilizada de outra maneira.

Esta invenção não é limitada em sua aplicação aos detalhes de construção e do arranjo dos componentes determinados na seguinte descri- ção ou ilustrados nos desenhos. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou de ser realizada em várias maneiras. Também, a fra- seologia e a terminologia usadas aqui estão com a finalidade da descrição e 5 não devem ser consideradas como limitadas. O uso do "incluindo", "compre- endendo", ou "tendo", "contendo", "envolvendo", e as variações disso, são significativas para abranger os itens listados daqui em diante e equivalentes disso como itens adicionais.

Exemplo I

Síntese e isolamento do iodeto de (S)-17-(3’-fenilbut-2’-inil)-4,5a-epóxi- 3,14-di-hidróxi-17-metil-6-oxomorfinano

Oximorfona (200 mg, .66 mmol) e 3-fenilpropargil mesilato (209 mg, 0.997 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de dimetilformamida. A reação foi agitada durante a noite em um banho de vapor. A análise da HPLC mos- 15 trou 54% do produto, 13% de oximorfona, e diversas impurezas desconheci- das (33% combinado). A reação foi extraída, dissolvida no etanol (1 mL), armazenada em um congelador durante a noite e extraída outra vez. O resí- duo foi dividido entre água e 20% de isopropanol no clorofórmio. As cama- das foram separadas e a camada aquosa foi tratada com 1 ml de uma solu- 20 ção de 10% de iodeto de sódio. A camada aquosa foi extraída com 20% de isopropanol no clorofórmio. A camada orgânica foi filtrada através do papel 1PS e o solvente removido a vácuo e o resíduo foi repartido entre a água e 20% de clorofórmio de isopropanol e as camadas foram separadas. A cama- da aquosa foi tratada com 200 mg de iodeto de sódio e extraída outra vez 25 com 20% clorofórmio de isopropanol. As camadas orgânicas foram combi- nadas, filtradas através do papel 1PS e extraídas em um evaporador girató- rio para produzir a 100 mg do resíduo. O resíduo foi então purificado pela cromatografia da coluna (Biotage 25M coluna de sílica-gel) removendo 650 10

15

20

25

mL com uma inclinação linear do metanol 0-20% no cloreto de metileno. O produto mais puro contendo frações que foram combinadas e extraídas para produzir 50 mg do produto (rendimento de 18%).

1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 7,7-7,4 (m, 5H), 6,79 (s, 2H), 5,99 (d, J= 15,9, 1H), 4,93 (d, J = 15,9, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,27 (d, J = 4,2, 1H), 3M7-3,6 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,4-3,1 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,25 (dt, J = 15,3, 1H), 2,2-2,1 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 2H), MS [M+]: 417,2, HPLC Pureza: 95,9 % (Detecção UV em 280 nm).

A análise da HPLC mostrou a pureza para ser >95%.

Condições da HPLC: Série Hewlett Packard 1100; Coluna: coluna Phenomonex Synergi hydro RP (C18, 5μ, 150 X 4,6 mm); Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detector: monitoramento do detector da disposição do diodo @ 220 e 210nm; Eluição: isocrática. 60% de água, 30% de tampão*, 10% de metanol; * 700 ml de água, 300 mL de metanol, 3 mL de trietilamina e ácido fosfórico suficiente para produzir um pH de 3,4; ou alternativamente: Coluna: coluna Phenomonex Synergi hydro RP (C18, 5μ, 150 X 4,6 mm); Taxa do fluxo: 1,5 mL/min; Temperatura da coluna: 50°C.; Detector: monitoramento do detector da disposição do diodo @ 220 e 280nm; Eluição: inclinada.

Tempo min Metanol Agua Misturaa Curvatura 0 0% 90% 10% inicial 45 30% 60% 10% Linear 45,1 0% 90% 10% Linear 50 0% 90% 10% Tempo de controle a (49,5% de metanol 49,5% de água, 1% de ácido trifuoroacético)

Exemplo Il

Visão geral. As reações anídricas foram realizadas em vidros secos no forno sob uma atmosfera de nitrogênio. Naltrexona e Nalmefena foram adquiridas de Mallinkrodt como seus sais de HCI e foram baseadas livremente antes do uso lavando com solução do bicarbonato de sódio. O iodeto metílico foi realizado do Alfa Aesar. Todos os solventes foram fabrica- dos por Aldrich Co. Chemicals das fontes comerciais foram usados como recebido. A purificação dos compostos quaternários foi executada na Com- biFlash®Sq16x de ISCO Inc. usando uma coluna de fase reversa de 4,3 g (C18) RediSep que foi usada outra vez. A HPLC analítica foi executada em uma coluna de Phenomenex Prodigy 5 μηι ODS3 100 A (150 X 4,6 mm) e a purificação foi executada em uma coluna semi-preparada Phenomenex Pro- 5 digy 5 μιτι ODS3 100 A (250 X 21,2 mm). Os espectros RMN foram gravados em um JEOL 300 MHz. Os dados da HPLC e MS foram obtidos em uma sé- rie de Agilent 1100/1200 e do sistema de LC/MSD.

Iodeto_(S)-17-alil-17-ciclopropilmetil-4.5a-epóxi-3.14-di-hidróxi-6-

oxomorfinano

Naltrexona r S

Procedimento sintético. Naltrexona (2,0 g, 5,86 mmols) foi dissolvida em DMF (10 mL, anídricos) sob nitrogênio. O iodeto de alila (0,5 mL, 5,18 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 dias. DMF foi removida. O resíduo foi agitado com 50 mL de água por 10 min. A solução aquosa foi separada precipitadamente do sólido e lavada 15 com (50 mL) de diclorometano Foi Iiofilizada para produzir sólido higroscópi- co (1,2 g). 0,2 g deste sólido foi dissolvido em água (30 mL). O pH da solu- ção da água foi ajustado para 10 por NaaCO3. Esta solução foi lavada com diclorometano (2 χ 20 mL) e Iiofilizada para produzir um sólido amarelo. Este sólido foi purificado por uma coluna de fase reversa (4 g, C18) para 28 mg 20 de um sólido que foi identificado mais tarde com uma mistura de F 27-R e F27-S. O resíduo de (—1,0 g) do sólido higroscópico acima foi sujeitado ao mesmo tratamento para produzir um outro sólido de 81 mg como uma mistu- ra de F 27-R e F27-S. Estas 81 mg do sólido que foi separado pela HPLC semi-preparada para produzir (2%) de 55 mg de (R) e(0,3%) de 9,5 mg de S. 25 R: 1H RMN (300 MHz, D2O) δ 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14-6,04 (m, 1H), 5,73-5,67 (m, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,97-4,89 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 3H), 3,17-2,83 (m, 5H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1Η), 1,88-1,78 (m, 1Η), 1,24-1,14 (m, 1 Η), 0,85-0,75 (m, 2Η),

0,52-0,42 (m, 2Η). MS [M+]: 382,2. HPLC pureza: 99 % (Detecção UV em 254 nm).

A figura 4 é um espectro RMN do próton de Iodeto(S)-17-alil-17- 5 ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidróxi-6-oxomorfinano.

S: 1H RMN (300 MHz, D2O) δ 6,67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,5,42 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 0,83 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,21 (m, 2H). MS [M+]: 382,2. HPLC pureza 99 % (Detec- ção UV em 254 nm).

A figura 3 é um espectro RMN do próton de Iodeto(S)-17-alil-17- ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidróxi-6-oxomorfinano.

Ligação do receptor opiato de (S)-7,8-saturado-4,5a-epóxi-morfinano. Os testes de ligação Radioligand podem ser conduzidos para determinar uma ligação específica de (S) -7,8-saturado-4,5a-epóxi-morfinano para ο μ-, K-, e os receptores de δ- opiato usando os métodos adaptados da literatura científica de (Simonin, F et al 1994, MoL Pharmacol 46:1015-1021; Maguire, P. et al 1992, Eur. J. Pharmacol. 213:219-225; Simonin, F. et al PNAS USA 92(15):1431 -1437; Wang, JB 1994,. FEBS Lett 338:217-222). Por exemplo, uma membrana pode ser associada com o material receptor de opíoide hu- mano. Diprenorfina, que tem afinidade com todos os quatro receptores do opíoide, pode ser usada como um desafio do competidor ao composto do teste. As membranas podem então ser separadas, e a ligação do composto do teste para que o material receptor possa ser determinado pela contagem da cintilização. O controle, como o naltrexona, pode ser usado para determi- nar a afinidade de ligação relativa.

Iodeto (S)-17-alil-17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-3,14-di-hidróxi-6- oxomorfinano foi encontrado para indicar 68% de inibição dos receptores μ comparados ao controle da naltrexona. Iodeto (S)-17-(3'-fenilbutan-2'-inil)- 30 4,5a-epóxi-3,14-di-hidróxi-17-metil-6-oxomorfinano demonstrou 80% de ini- bição no que refere-se a ligação específica do controle no receptor μ. Iodeto (S)-17-(3,3-dimetilalil)-4,5a-epóxi-3,14-di-hidróxi-17-metil-6-oxomorfinano demonstrou 65% de inibição da ligação específica do controle no receptor μ (naltrexona).

Farmacologia in vitro de (S)-7,8-saturado-4,5a-epóxi-morfinano para receptor μ. Atividade agonista/antagonista do Receptor Μμ pode ser 5 considerada pelo uso de íleo da cobaia de campo estimulado pelos métodos conhecidos na arte. Por exemplo, os segmentos terminal de íleo da cobaia podem ser suspendidos nos banhos 20 ml do órgão enchidos com oxigena- do (95% de 02 e 5% de C02) e solução de sal fisiológico preaquecida (37°C) da seguinte composição (em mM): NaCI 118,0, KCI 4,7, MgSO4 1,2, 10 CaCI2 2,5, KH2PO4 1,2, NaHCO3 25,0 e glicose 11,0 (pH 7.4).. As condições experimentais adicionais que podem ser seguidas estão descritas em Hut- chinson et al. (1975) Brit. J. Pharmacol., 55 : 541-546

O Indometacin (1 μΜ), nor-binaltorfimina (0,01 μΜ), o metisergi- de (1 μΜ), o ondansetrona (μΜ 10) e GR113808 (0,1 μΜ) também podem estar presentes durante toda experiência para impedir a liberação do prosta- nóide e bloquear o k-opíoide, os receptores 5-HT2, 5-HT3 e 5-HT4, respecti- vamente. Os tecidos nestes testes são ligados tipicamente para forçar trans- dutores para gravações da tensão isométricas. O tecido pode ser esticado para a tensão de descanso, por exemplo, de 1 g autorizado para equilibrar, por exemplo, aproximadamente 60 min durante cada hora eles podem ser lavados repetidamente e a tensão reajustada. Estimulação elétrica com pul- sos de intensidade mínima para acionar máximas contrações e uma curta duração, por exemplo, duração de 1ms, emitido por um estimulador de cor- rente constante com uma frequência de 0,1 Hz. As experiências podem ser realizadas por um sistema que possua um órgão isolado semi-automático com banhos multiórgão, com aquisição de dados multicanais.

Modelo de Teste para Atividade Agonista. Os tecidos podem ser expostos a uma concentração submaximal da referência agonista DAM- GO (0,1 μΜ) para verificar a compreensibilidade e para obter uma resposta 30 controle. Depois das lavagens extensivas e da recuperação do controle da contração, os tecidos podem ser expostos às concentrações crescentes de (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano ou o mesmo agonista. As concentra- ções diferentes podem ser adicionadas cumulativamente e cada um à es- querda em contacto com os tecidos até que uma resposta estável seja obti- da ou para um máximo de 15 min. Se uma resposta agonista (inibição de contrações) é obtida, a referência do naloxona antagonista (0,1 μΜ) pode 5 ser testado de encontro à mais elevada concentração de (S)-7,8-saturado- 4,5-epóxi-morfinano usado para confirmar a participação do receptores μ na resposta.

Modelo de Teste para Atividade Antagonista. Os tecidos po- dem ser expostos a uma concentração submaximal da referência agonista 10 DAMGO (0,1 μΜ) para verificar a compreensibilidade e para obter uma res- posta controle. Após a estabilização da resposta induzida DAMGO1 as con- centrações crescentes do (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi-morfinano ou o naloxo- na do antagonista da referência podem ser adicionados cumulativamente. Cada concentração pode ser deixada em contato com os tecidos até que 15 uma resposta estável seja obtida ou por um tempo máximo, de 15 min. A mudança máxima na amplitude das contrações evocadas eletricamente da contração induzida por cada concentração composta pode ser medida. Os resultados podem ser expressados pela porcentagem da resposta controle de DAMGO (valores médios). O valor EC50 (a concentração produz uma res- 20 posta máxima da metade) ou o valor IC5o (a concentração causa uma inibi- ção da resposta máxima da metade de DAMGO) podem ser determinados pela análise de regressão linear das curvas da concentração da resposta. A inibição da resposta induzida de DAMGO pelo (S)-7,8-saturado-4,5-epóxi- morfinano pode indicar uma atividade antagonista nos receptores μ.

Em um íleo da cobaia de campo estimulado, o agonista DAMGO

do receptor μ induz uma diminuição dependente da concentração da ampli- tude da contração que é invertida pelo naloxona do antagonista de uma ma- neira dependente da concentração. Nos tecidos não tratados, um agonista causa uma concentração dependente e diminuição da sensível naloxona na 30 amplitude da contração. Nos tecidos comprimidos previamente com DAM- GO, um agonista não produz nenhuma recuperação da amplitude, mas cau- sa uma diminuição mais adicional. Exemplo Hl Efeitos de iodeto (SJ-^-ÍS-fenilbut^-inilH.õa-epóxi-S.M-di-hidróxi-^-metil-e-oxomorfinano ("(S)-PM") e iodeto

(S)-17-(3,3-dimetilalil)-4,5a-epóxi-3,14-di-hidróxi-17-metil-6-oxomorfinano ("(S)-DMAM") avaliados para atividades agonista e antagonista nos receptores μ-opíoide no íleo da cobaia Avaliação da atividade agonista

Compostos Resposta Controle à Respostas às concentrações crescents dos compostos + DAMGO (1.0E-07 M) (M) Naloxona (1.0E-07 M) 1.0E-08 3.0E-08 1.0E-07 3.0E-07 1.0E-06 3.0E-06 1.0E-05 3.0E-05 1.0E-04 1.0E-04 M (S)-PM 100 0 0 6 12 25 38 53 71 89 30 (S)-DMAM 100 0 0 8 19 38 77 93 99 101 77 1.0E-09 1.0E-08 1.0E-07 1.0E-06 DAMGO 100 9 57 96 103 4 Avaliação da atividade do antagonista Compostos Resposta Controle Respostas ao DAMGO (1.0E-07 M) na presença de concentrações crescentes dos ao DAMGO compostos (1.0E-07 M) (M) 1.0E-08 3.0E-08 1.0E-07 3.0E-07 o UJ O IO O 1 UJ O CO IO O I UJ O CO O I UJ O OO CO O I UJ O (S)-PM 100 100 100 100 100 100 100 100 100 110 (S)-DMAM 100 100 100 100 100 101 105 110 113 113 5.0E-09 2.0E-08 1.0E-07 Naloxona 100 85 51 -6 Os resultados são expressos pela porcentagem da resposta controle DAMGO (diminuição da amplitude) da contração (valores médios; n=2) Valores de EC50 e IC50 determinados por iodeto (S)-17-(3'-fenilbut-2'- inil)-4,5a-epóxi-3,14-di-hidróxi-17-metil-6-oxomorfinano ("(S)-PM") e ó- xido (S)-17-(3,3-dimetilalil-di-hidróxi-17-metil-6-oxomorfmano ("(S)-DMAM") nos receptores μ-opíoide no íleo da cobaia

Composto Atividade agonista AtividadeAntagon ista valor de EC50 valor de IC50 (S)-PM 6.8.0E-06 M Sem atividade antagonista (S)-DMAM- 1,3e-06 M Sem atividade antagonista 5 Teste no Trajeto Gastrointestinal nos ratos. O efeito do (S)-

7,8-saturado-4,5a-epóxi-morfinano da presente invenção na inibição da mor- fina-induzida do trajeto gastrointestinal nos ratos pode ser determinado utili- zando métodos conhecidos na arte, incluindo a descrita em A. F. Green, Br. J. Pharmacoi 14: 26-34, 1959; L. B. Witkin, C. F. et al J. Pharmacol. Exptl. 10 Therap. 133: 400 -408, 1961; D. E. Gmerek1 et al J. Pharmacol. Exptl. Ther. 236: 8-13, 1986; and O. Yamamoto et al. Neurogastroenteroi Motil. 10: 523- 532, 1998. Estes testes podem ser usados para demonstrar a utilidade de agonistas (S) no tratamento de problemas de hipermotilitidade intestinal.

Neste teste, o composto é administrado subcutaneamente nos 15 ratos em concentrações crescentes. Uma suspensão de 10% do carvão ve- getal ativado em 0,25% metilcelulose é administrada oralmente após a dose subcutânea do controle (por exemplo, morfina) e o composto do teste ago- nista. Os ratos são eutanizados após receberem o carvão vegetal e os intes- tinos removidos e esticados levemente em papel úmido ao longo de uma 20 régua. O intestino pequeno do esfíncter pilórico ao ceco é medido e a dis- tância percorrida pelo carvão vegetal como uma fração desse comprimento é avaliada para cada rato. A distância individual percorrida pelo carvão vegetal em centímetros foi dividida pelo comprimento total dos intestinos em centí- metros (esfíncter pilórico ao ceco) para cada rato.

Testes para Atividade Antidiarréica. Os testes para a atividade

antidiarréica também podem funcionar para (S)-7,8-saturado-4,5a-epóxi- morfinano da presente invenção. Por exemplo, os testes descritos em Nie- megeers et al. (1972) Arzneim Forsch 22:516-518; U.S. Pat. Nos. 4,867,979; 4,990,521; 4,824,853 podem ser usados. Nestes testes, ratos ou camudon- gos podem serjejuados durante a noite. Cada animal é tratado intravenosa- mente com a dose desejada do composto a ser testado. Em um período de 5 tempo depois disso, o animal recebe uma dose do óleo, tal como o óleo de rícino ou o óleo do ricinio, oralmente. Cada animal é mantido em uma gaiola individual. Em um período de tempo após o tratamento do óleo de rícino, cada animal é avaliado com presença ou ausência de diarréia. O valor de ED50 é determinado como essa dose na mg/kg do peso do corpo que não 10 apresenta diarréia em 50% dos animais testados.

A atividade antidiarréica pode também ser determinada avalian- do os efeitos de um composto como um antagonista induzido PGE2 da diar- réia nos camundongos [see, e.g., Dajani et al. 1 975] European Jour. Phar- macol. 34:105-113; and Dajani et al. (1977) J. Pharmacol. Exp. Ther. 15 203:512-526; see, e.g., U.S. Pat. No. 4,870,084], Este método elicia confian- temente a diarréia em camundongos de outra maneira não tratados dentro de 15 minutos.

Testes das Atividades Analgésicas. Os seguintes modelos de dor são úteis para determinar a atividade analgésica do (S)-7,8-saturado- 4,5a-epóxi-morfinano

Teste de Contorções do Ácido Acético em Camundongos. Os camundongos (CD-1, macho) são pesados e colocados em quadrados individuais. O teste ou artigo de controle é administrado e após o tempo a- propriado da absorção, a solução ácida acética é administrada intraperitone- 25 almente. Dez minutos após a injeção i.p. do ácido acético, o número de con- torções é gravado por um período de 5 minutos.

O número total de contorções para cada camundongo é grava- do. O número médio de contorções para o grupo de controle e grupo de arti- go de teste é comparado usando um ANOVA seguido por um teste de com- paração múltipla relevante e a porcentagem da inibição calculada.

Teste de Contorções de Fenilquinona (PPQ). Os camundon- gos (CD-1, macho) são pesados e colocados em quadrados individuais. O artigo de teste ou de controle é administrado e após o tempo apropriado de absorção, a solução PPQ (solução aquosa 0,02%) é administrada intraperi- tonealmente. Cada animal é observado aproximadamente por dez minutos para a exposição de writhing.

O número total de contorções para cada camundongo é grava-

do. O número médio de contorções para o controle e cada teste do grupo artigo é comparado usando um ANOVA seguido por um teste de compara- ção múltiplo relevante e a porcentagem da inibição calculada.

Teste de Randall-Selitto em Ratos. A finalidade deste teste é determinar o efeito de teste artigos em cima do ponto inicial das dores dos ratos.

Depois de uma rápida noite, os ratos são colocados em grupos de dez. Vinte ratos sãos usados como controles de veículo. Os ratos são então injetados seqüencialmente com 20% do fermento de Brewer em uma 15 suspensão na parte superior do pé da pata esquerda traseira. Duas horas mais tarde os ratos são administrados ao artigo de teste, o fármaco do refe- rente, ou o de controle veículo. Uma hora após a administração da dose, o ponto inicial da dor da pata inflamada e não-inflamada é medida "por um medidor de analgesia" que exerça uma força que aumente em uma taxa 20 constante ao longo de uma escala linear.

O limiar do grupo de controle e o desvio padrão para a pata in- flamada e a pata não-inflamada são calculados. Os ratos no grupo do artigo de teste e no grupo de referência são considerados protegidos se o limiar de dor individual exceder o limiar médio do grupo de controle por dois desvios padrão das médias.

Teste da analgesia da placa quente. Cada camundongo (CD- 1, macho) serve como seu próprio controle durante toda experiência. Os camundongos são colocados seqüencialmente em um medidor da analgesia da placa quente (ajuste para 55°C o ± 2°C). Os camundongos reagem carac- teristicamente ao estímulo perto do calor:

1. Lambendo a pata dianteira.

2. Ventilação rápida da pata traseira 3. Um salto repentino fora da placa quente

Alguns dos três tipos das reações são tomados como um valor- Iimite ao estímulo do calor. O camundongo é removido de cima da placa quente imediatamente indicando o valor-limite. O tempo de reação é medido 5 quantitativamente pelo número de segundos que decorre entre a colocação do camundongo na placa quente e a exposição de um valor-limite definitivo. O tempo decorrido é medido por um cronômetro exato pelo menos a 1/5 de um segundo. Somente os camundongos cuja hora de reação do controle é de 10,0 segundos ou menos são usados. Em 15, 30, 60 e 120 minutos (± 1 a 10 5 minutos) após a administração do teste do artigo ou do controle, tempos de reação serão obtidos e gravados para o grupo seqüencialmente.

A resposta analgésica é um aumento no tempo de reação do camundongo ao estímulo do calor. A porcentagem da analgesia é calculada da resposta média do grupo de dez camundongos pelo nível de dose em um intervalo de tempo específico:

TEMPO DE RESPOSTA MÉDIA EM SEGUNDOS (ARTIGO DO TESTE TRATADO)

% ANALGESIA = - -1.0X100

TEMPO DE RESPOSTA MÉDIA EM SEGUNDOS (CONTROLE)

ANOVA com Teste de Comparação Múltipla apropriado é execu- tado então.

Teste de Calor do Ponto Luminoso da Cauda do Rato (Súbi- to da Cauda). Para avaliar a habilidade potencial de um artigo do teste para produzir uma resposta analgésica à estimulação térmica nos ratos.

Depois de uma rápida noite, os ratos são pesados e colocados em grupos de dez. Os artigos controle do teste ou do veículo são adminis- trados. Um medidor da analgesia do súbito da cauda é usado. Sessenta mi- nutos que seguem a administração oral (ou como recomendado pelo patro- 25 cinador), a cauda de cada rato é exposta a uma intensidade específica ao estímulo do calor e o tempo exigido para eliciar uma resposta (um súbito característico da cauda) é gravado.

A porcentagem da analgesia será calculada usando a resposta do controle médio comparada à resposta do artigo de teste médio.

Identificação dos Compostos para o Uso como Anti- Hiperalgésica periférica. Geralmente, os métodos descritos acima, são i- gualmente úteis para avaliar compostos de teste de atividades periféricas anti-hiperalgésica. Mais preferido entre os métodos para avaliar a atividade anti-hiperalgésica são aqueles descritos em Niemegeers et al. (1974) Drug 5 Res. 24:1633-1636.

Avaliação da Relação [C] do Valor ED50 [A] em um teste para a Atividade Antidiarréica, tal como o Teste do Óleo de Rícino, ao valor ED5O [B] em um teste de efeitos do CNS, tais como o Teste da retirada da cauda. Os agentes pretendidos para o uso nos métodos e nas composi- 10 ções podem ser identificados por sua atividade como antidiarréicos, e por sua falta de efeitos do CNS. Em particular, o composto selecionado exibe a atividade anti-hiperalgésica em alguns dos modelos padrão, discutido acima, e, preferivelmente, uma ou outra relação destas atividades [B/A], como me- dido em testes padrão, é substancialmente maior ou igual a [pelo menos i- 15 gual a, mais preferivelmente pelo menos aproximadamente 2 dobras maio- res] do que a relação de tais atividades para o difenoxilatano; ou (b) a ativi- dade do composto em um teste que meça a atividade do CNS é substanci- almente menos [pelo menos duplo, preferivelmente 3 dobras ou mais] do que o difenoxilatano.

Teste da cAMP farmacologia in vitro nas Células CHO que

Expressam MU Humana MPO)Receptor. O MU receptor opíoide é o G, a- coplado, que trabalha inibindo um aumento da cAMP. Assim, as mudanças na cAMP podem ser usadas para determinar a atividade do agonis- ta/antagonista no receptor de μ. A cAMP celular pode ser aumentada pela 25 adição de forskolin. A adição prévia de DAMGO, ou os agonistas similares, por exemplo endomorfinano-1, fentanil, ou morfina, inibem este aumento forskolin-induzido. A ausência do efeito do agonista produz um resultado equivalente ao forskolin sozinho. Consequentemente, a concentração cres- cente do agonista diminui níveis da cAMP.

Os antagonistas, tais como CTOP1 naloxona e ciprodima inibem

a inibição da cAMP. Adicionando o composto do teste, então DAMGO, então forskolin, um pode determinar se o composto do teste tem a atividade anta- gónica. A crescente concentração do antagonista aumenta a cAMP.

O nível extraído da cAMP pode ser determinado através do teste do competidor da AIA que utiliza a fosfatase alcalina. As circunstâncias ex- perimentais adicionais são descritas, por exemplo, in Toll L., J Pharmacol Exp Ther. (1995) 273(2): 721-7.

As descrições de todas as patentes, pedidos de patente e publi- cações científicas mencionadas ou providas aqui são incorporados pela refe- rência onde foram apropriados para ensinos adicionais ou detalhes alternati- vos, características, e/ou antecedente técnico, incluindo Pedido de Patente 10 U.S. N0 11/441,395 intitulado "Synthesis of (R)-N-MethyInaItrexone" e N0 11/441,452 intitulado "(S)-N-MethyInaItrexone" depositado em 25 de maio de 2006. Em caso de conflito entre os documentos incorporados pela referência e a aplicação instantânea da aplicação irá controlar.

Assim descrevendo diversas modalidades desta invenção, pode 15 ser apreciada várias alterações, modificações, e melhorias ocorrerão pron- tamente àquelas habilitadas na arte. Tais alterações, modificações, e melho- rias são pretendidas em fazer parte desta descrição, e pretendidas estar dentro do espírito e do escopo da invenção. Conformemente, a descrição e os desenhos antecedentes são por meio de exemplo somente.

DECLARAÇÃO A RESPEITO DAS MODALIDADES

Embora a invenção tenha sido descrita no que refere-se às mo- dalidades, aqueles versados na técnica apreciarão prontamente que várias mudanças e/ou modificações podem ser feitas à invenção sem sair do espíri- to ou do escopo da invenção como definidos pelas reivindicações em anexo. 25 Todos os documentos mencionados aqui são incorporados para referência quando apropriados para os ensinamentos de detalhes adicionais ou alterna- tivos, características e/ou antecedentes técnicos.

Claims (63)

1. Composto isolado da configuração (S) com relação ao nitro- gênio da Fórmula l(c): <formula>formula see original document page 116</formula> ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente H, OH, OR26, haleto, silila; hi- drocarbila, ciclo-hidrocarbila, ou porções substituídas dos mesmos; ou Ri e R2 podem também ser combinados para formar um anel C3-C6 carbociclo fundido que pode ser substituído de acordo com R19, um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila fundido de 5-6 membros; R3 é H, silila, CO2R19, SO2R19, B(OR28)2; (Ci-Cs) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-Ce) alquinila substituída por 0-3 R19; (Cs-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o', (Cs-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o; C1 - C3 acila R5 é H, OH, OR26, (C1-C8) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (Cs-C1O) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (Cs-C1O) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o; R6 é H, =0, OH1 OR26, =(Ri9)(Ri9'), =(heterociclo substituído por 0-3R2o), =(C3-C7 ciclo substituído por 0-3R2o); (CrC8) alquila substituída por 0-3 Ri9; (C2-Ce) alquenila substituída por 0-3 Ri9; (C2-Cs) alquinila substituída por 0-3 Ri9; (C3-C10) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por 0-3R2o! amina, amida, sulfonamida, ou éster; R7 e Rs são independentemente H, hidrocarbila, ciclo- hidrocarbila, heterociclo com 0-3R2o, alquilarila com 0-3R2o, arilalquila com 0-3 R2o, ou porções substituídas dos mesmos, ou <formula>formula see original document page117</formula> onde, X é uma ligação, =0, O, S, N(Ri9), SO, SO2, SO2N(Ri9), CON(R19), N(R19)CON(R19), N(R19)C(=NR19)N(R19), COO; ou R7 e R8 são combinados para formar um anel carbociclo fun- dido que pode ser substituído de acordo com R19, um anel benzo fundido, arila ou heteroarila de 5-, 6-, ou 5-6 membros com 0-3R2o; R-14 é H, OH, OR26, NR22R23 SR25, S(=0) R25, SO2R25i heterociclo com 0-3R2o, alquilarila com 0-3R20, arilalquila com 0-3R2o, <formula>formula see original document page 117</formula> em que, X é uma ligação, =0, O, S, N(R19), SO, SO2, SO2N(R19), CON(R19), N(R19)CON(R19), N(R19)C(=NR19.)N(R19·.), COO; (C1-Cs) alquila substituída por 0-3 R19; (C2-Cs) alquenila substituída por 0-3 R19; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 R19; (C3-C1O) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-C10) carbociclo substituído por 0-3R2o; arila substituída por O-3R20; arilóxi, acilóxi, ou Ri4 pode ser combinado com R18 dependendo de sua confi- guração com relação ao nitrogênio quaternário para formar um anel O fundi- do, ou um anel C3-C6 carbociclo fundido; R17 e R16 são C1-C6 hidrocarbilas que podem ser substituídas, em que se R18 for metila, R17 não é alila, heterociclo com O-3R20, alquilarila com 0-3R2o, arilalquila com 0-3r2o, <formula>formula see original document page 118</formula> em que, X é uma ligação, =0, O, S, N(R19), SO, SO2, SO2N(R19), CON(R19), N(R19)CON(R19), N(R19)C(=NR19)N(R19-), COO; R19 é em cada ocorrência independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO2, NR22R23, arila substitu- ída por 0-3R20; C3-C1O carbociclo substituído por 0-3 R21; arila substituída por 0-3 R21; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3 R21; R20, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila, OR25, XR25, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, CF3, acetila, OR25, XR25, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; ou NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado do grupo piperidinila, homopiperidinila, tiomorfolinila, piperizinila, e morfolinila; R22, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H1 C1-C6 alquila, C6-C1O arila, hetero arila, heterociclo, alquilarila, e arilalquila; (CrC6 alquil)-C(=0)-, e (Ci-C6 alquil)-S(=0)2-; R23, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (Ci-C6)alquila, C6-Cio arila, hetero arila, heterociclo, alquilarila, haloalqui- la, arilalquila, (Ci-C6 alquila)-C(=0)-, e (Ci-C6 alquila)-S(=0)2-; R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, fenila, benzila, (Ci-C6) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila; R25 é alquila, arila, ou arilalquila; R26, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, Ci-C6 alquila, CF3; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; arila substituída por 0-3 R21; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3 R21; e X'é um ânion.

2. Composto isolado da configuração (S) com relação ao nitro- gênio da fórmula I:<formula>formula see original document page 119</formula> (!) ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente H, OH, OR26, haleto, silila; hi- drocarbila, ciclo-hidrocarbila, ou porções substituídas dos mesmos; ou R1 e R2 podem também ser combinados para formar um anel C3-C6 carbociclo fundido que pode ser substituído de acordo com R1^ um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila de 5-6 membros fundido; R3 é H, silila; (Ci-C8) alquila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 Ri9; (C3-Ci0) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-Ci0) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R2o; Ci - C3 acila R5 é H1 OH, OR26, (Ci-C8) alquila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 Ri9; (C3-Ci0) cicloalquila substituída por 0-3R20; (C3-Ci0) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R2o; R6 é H, =O1 OH, OR26; (CrC8) alquila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 Ri9; (C3-Cio) cicloalquila substituída por 0-3R2o; (C3-Ci0) carbociclo substituído por 0-3R20; arila substituída por 0-3R2o; amina, amida, sulfonamida, ou éster; R7 e R8 são independentemente H, hidrocarbila, ciclo hidrocarbila, ou porções substituídas dos mesmos; ou R7 e R8 são combina dos para formar um anel carbociclo fundido que pode ser substituído de a cordo com Ri9, um anel benzo fundido, ou um anel heteroarila de 5-6 mem bros fundido; R14 é H, OH, OR26, NR22R23 SR25, S(=0) R25, SO2R25; (CrC8) alquila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquenila substituída por 0-3 Ri9; (C2-C8) alquinila substituída por 0-3 Ri9; (C3-C10) cicloalquila substituída por O-3R20; (C3-C10) carbociclo substituído por O-3R20; arila substituída por 0-3R2o; arilóxi, acilóxi, ou Ri4 pode ser combinado com Ri7 ou R18 dependendo de sua configuração com relação ao nitrogênio quaternário para formar um anel O fundido, ou um anel C3-C6 carbociclo fundido; Ri7 e Ris são CrC6 hidrocarbilas que podem ser substituídas, em que se Ri8 for metila, R17 não é alila; R19, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, C1-C6 alquila, CF3, OR24, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO2, NR22R23; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R2I; arila substituída por 0-3 R21; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3 R21; R20, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, acetila, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; R2-I, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR22R23, CF3, acetila, C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, e C1-C4 haloalquil-S-; ou NR22R23 pode ser um anel heterocíclico selecionado de piperidi- nila, homopiperidinila, tiomorfolinila, piperizinila, e morfolinila; R22, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-; R23, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de: H, (C1-C6 )alquila, (C1-C6 alquil)-C(=0)-, e (C1-C6 alquil)-S(=0)2-; R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, fenila, benzila, (C1-Ce) alquila, e (C2-C6) alcoxialquila; R25 é alquila, arila, ou arilalquila; R26, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, CF3; C3-C10 carbociclo substituído por 0-3 R21; arila substituída por 0-3 R21; ou heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o dito heterociclo de 5 a 10 membros é substituído por 0-3 R21 ;e X'éumânion.

3. Composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o ânion é um haleto, sulfato, fosfato, nitrato, ou espécies orgânicas carregadas anionicamente.

4. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 3, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o haleto é brometo.

5. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 3, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o haleto é iodeto.

6. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo pelo menos 90% de pureza.

7. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo pelo menos 95% de pureza.

8. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo uma forma cristalina.

9. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo uma forma cristalina.

10. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a configuração S é 95% pura com relação ao nitrogênio quaternário.

11. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a configuração S é 98% pura com relação ao nitrogênio quaternário.

12. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a configuração S é 99.5% pura com relação ao nitrogê- nio quaternário.

13. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a configuração S é 99.8% pura com relação ao nitrogê- nio quaternário.

14. Composição compreendendo o composto como definido na reivindicação 2 ou uma forma de sal ou forma de pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a configuração S é 99.8% pura com re- lação ao nitrogênio quaternário.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que a composição é uma solução.

16. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que a composição é um sólido.

17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição é uma formulação oral.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição está na formulação liberada sustentada ou liberada controlada.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição é uma formulação tópica.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição é liofilizada.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição é um supositório.

23. Inalador contendo a composição farmacêutica como definido na reivindicação 17.

24. Dispositivo de spray nasal contendo a composição farmacêu- tica como definido na reivindicação 17.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, compreendendo ainda um agente terapêutico diferente do composto do composto de acordo com a reivindicação 2.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, em que o agente terapêutico é um agonista opíoide.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, em que o opíoide é selecionado do grupo consistindo em alfentanil, anileridi- na, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), codeína saturada, difenoxilato, fedotozina, fentani- Ia, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levallorfan, acetato de Ievo- metadila, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfinae-6-glucuronídeo, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanila, sufentanil, tilidina, trime- butina, tramadol, e combinações dos mesmos.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, em que o opíoide ou agonista opíoide não tem substancialmente atividade no sistema nervoso central (CNS).

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, em que o agente terapêutico não é um opíoide, agonista opíoide, ou um an- tagonista opíoide.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, em que o agente terapêutico é um analgésico não-opíoide/antioirético, agen- te antiviral, um agente antibiótico, um agente antifúngico, agente antibacteri- ano, agente antisséptico, agente antiprotozoal, agente antiparasítico, um agente anti-inflamatório, um agente vasoconstritor, um agente anestésico local, uma agente antidiarreia, um agente anti-hiperalgesia, ou combinações dos mesmos.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, em que o agente terapêutico é um agente antidiarreia que é loperamida, análogos de loperamida, N-óxidos de loperamida e análogos, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, difenoxilato, cisapride, antiácidos, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, policarbofil, simeticona, hiosciamina, a- tropina, furazolidona, difenoxin, octreotídeo, lansoprazol, caulim, pectina, carvão vegetal ativado, sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citra- to de bismuto, bismutato de dicitrato de tripotássio, tartrato de bismuto, sub- salicilato de bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bismuto, tintura de ópio (paregórica), medicamentos de ervas, agentes antidiarreia derivados de planta ou combinações dos mesmos.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, em que o agente terapêutico é um agente anti-inflamatório que é um fárma- co anti-inflamatória não-esteroidal (NSAID), um inibidor de fator de necrose de tumor, basiliximab, daclizumab, infliximab, micofenolato, mofetil, azotio- prina, tacrolimus, esteróides, sulfasalazina, olsalazina, mesalamina, ou com- binações dos mesmos.

33 Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, em que o agente terapêutico é um agente antiviral.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, em que o agente terapêutico é um agente antibacteriano.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, em que o agente terapêutico é um agente anti-hiperalgesia.

36. Método para inibir diarréia em um indivíduo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento a composição farmacêutica como definido na reivindicação 17, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a diarréia.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, compreendendo ainda administrar ao indivíduo um agente antidiarreia que não seja (S)-N- estereoisômero do composto de acordo com a reivindicação 2.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o agente antidiarreia que não seja o (S)-N-estereoisômero do composto de acordo com a reivindicação 2, é um opíoide ou um agonista opíoide.

39. Método de reduzir um volume de descarga de uma ileosto- mia ou colostomia em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de reduzir a composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 17, em uma quantidade eficaz para reduzir o volume de descarga da ileostomia ou colostomia.

40. Método de reduzir uma taxa de descarga de uma ileostomia ou colostomia em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de reduzir a composição farmacêutica de acordo com a reivin- dicação 17, em uma quantidade eficaz para reduzir a taxa de descarga da ileostomia ou colostomia.

41. Método de inibir motilidade gastrointestinal em um indivíduo em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em uma quantidade eficaz para inibir motilidade gastrointestinal no indivíduo.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, compreendendo ainda administrar ao indivíduo um opíoide ou agonista opíoide.

43. Método de tratar síndrome do intestino irritável compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento a com- posição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em uma quantidade eficaz para melhorar pelo menos um sintoma da síndrome do intestino irritá- vel.

44. Método de inibir dor em um indivíduo compreendendo admi- nistrar a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em uma quantidade suficiente para prevenir ou tratar a dor.

45. Método de acordo com a reivindicação 44 ainda compreen- dendo administrar ao indivíduo um agente terapêutico diferente do (S)-N- estereoisômero do composto da reivindicação 2 na composição.

46. Método de acordo com a reivindicação 45, em que o agente terapêutico diferente do (S)-N-estereoisômero do composto de acordo com a reivindicação 2, na composição é um opíoide.

47. Método de acordo com a reivindicação 45, em que o agente terapêutico diferente do (S)-N-estereoisômero do composto de acordo com a reivindicação 2, na composição é um agente antiviral, um agente antibiótico, um agente antifúngico, agente antibacteriano, agente antisséptico, agente antiprotozoal, agente antiparasítico, um agente anti-inflamatório, um agente vasoconstritor, um agente anestésico local, um agente antidiarreia, ou um agente anti-hiperalgesia.

48. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a dor é uma hiperalgesia periférica.

49. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a compo- sição farmacêutica é administrada localmente a um local de dor.

50. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a admi- nistração é intra-articular.

51. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a admi- nistração é sistêmica.

52. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a admi- nistração é tópica.

53. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a compo- sição é administrada ao olho.

54. Método de inibir inflamação em um indivíduo compreenden- do administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em uma quantidade eficaz para inibir a inflamação.

55. Método de acordo com a reivindicação 54 compreendendo ainda administrar ao indivíduo um agente terapêutico diferente do (S)-N- estereoisômero do composto de acordo com a reivindicação 2, na composi- ção.

56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que o agente terapêutico diferente do (S)-N-estereoisômero do composto de acordo com a reivindicação 2, é um agente anti-inflamatório.

57. Método de inibir produção do fator de necrose do tumor (TNF) em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma com- posição compreendendo quantidade inibitória-produção de TNF de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17.

58. Kit compreendendo uma embalagem contendo um recipiente lacrado compreendendo a composição farmacêutica como definido na rei- vindicação 17, e instruções para uso.

59. Kit de acordo com a reivindicação 58, compreendendo ainda uma combinação de agentes terapêuticos compatíveis em que um dos agen- tes terapêuticos é um antagonista opíoide periférico.

60. Método como definido na reivindicação 17, em que o anta- gonista opíoide periférico é o (R)-N-estereoisômero de contrapartida do com- posto.

61. Composição compreendendo um composto (S) de acordo com a reivindicação 2, em que a composição é livre de (R)-estereoisômero de contrapartida detectável por HPLC a um limite de detecção de 0.02 % e a um limite de quantificação de 0.05%.

62. Composto isolado da configuração (S) com relação ao nitro- gênio da fórmula Ia: <formula>formula see original document page 128</formula> em que Ri7 e R18 são selecionados alternativamente com relação a um outro de (a) ou (b): (a) não-halogênio substituído ou não substituído: C4 - C8 (ciclo- alquil)alquila ou (cicloalquenil)alquila, (ciclo-heteril)alquila, (cicloaril)alquila; C4-C6 (cicloalquil)alquila ou (cicloalquenil)alquila, (ciclo-heteril)alquila, (ciclo- aril)alquila (b) Cr C3 alquila linear ou ramificada substituída ou não substi- tuída, C2-C3 alquenila, ou C3 -alquinila; em que se (b) for selecionado como metila, e R6 for =O, (a) não é (ciclopropil)metila não substituída; R6 é H, OH, =0, =CH2, -N(CH3)2, ou qualquer anel cíclico, ou forma um anel cíclico com R7; R7 e R8 são H ou alquila; Ri4 é H, OH, haleto, arilamido, amino, N-alquila, N-dialquila, N- arila, N-alquilarila, N-cicloalquilalquila, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alcóxi, arilóxi, ou aril-alcóxi ou forma um anel cíclico com Ri7 ou Ri8; Ri e R2 são independentemente H, haleto, alcóxi, alquila, ou ari- la; R3 é H, Ci - C4 alquila, ou C1 - C3 acila, -silila; R5 é H, OH, alquila, alcóxi, ou arilóxi; e X' é um ânion.

63. Composto isolado da configuração (S) com relação ao nitro- gênio de Fórmula Ib: <formula>formula see original document page 129</formula> (Ib) em que R17 e R18 são uma C1-C6 hidrocarbila substituída ou não substitu- ida, em que quando R6 for selecionado como =0, pelo menos um do mesmo não é metila quando o outro for ciclopropilmetila; Re é H, OH, OR25, =0, =CH2, -N-alquila, N-dialquila, acilóxi, al- cóxi, alquila, =CR’R" onde R’ e R" são independentemente H ou Ci-C1O al- quila, ou qualquer anel, ou R6 forma um anel com R7; R7 e R6 são H ou hidrocarbila, ciclo-hidrocarbila, alcóxi, amina, amida, hidróxi ou porções substituídas dos mesmos; R14 é H, OH, haleto, N-alquila, N-dialquila, N-arila, N-alquilarila, N-cicloalquilalquila, SR25, S(=0) R25, SO2R25; alcóxi, arilóxi, ou arilalcóxi, ou forma um anel com R17Ou R16; R1 e R2 são independentemente H, haleto, alcóxi, alquila, ou ari- la; R3 é H, alquila, C1 - C3 acila, silila; R5 é H, OH, alquila, alcóxi, ou arilóxi; R25 é alquila, arila, arilalquila; e X' é um ânion.