CN103917543A - 在不分离中间体的情况下制备生物碱 - Google Patents

在不分离中间体的情况下制备生物碱 Download PDF

Info

Publication number
CN103917543A
CN103917543A CN201280054880.XA CN201280054880A CN103917543A CN 103917543 A CN103917543 A CN 103917543A CN 201280054880 A CN201280054880 A CN 201280054880A CN 103917543 A CN103917543 A CN 103917543A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
carried out
temperature
organic phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280054880.XA
Other languages
English (en)
Inventor
P.X.王
江涛
D.W.伯贝里克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mallinckrodt Inc
Original Assignee
Mallinckrodt Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mallinckrodt Inc filed Critical Mallinckrodt Inc
Publication of CN103917543A publication Critical patent/CN103917543A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及在不分离中间体的情况下制备生物碱的方法。

Description

在不分离中间体的情况下制备生物碱
本申请要求2011年9月8日提交的美国临时专利申请61/532,253的优先权，在此纳入其全文。
技术领域
本发明涉及用于制备生物碱的改进方法。该方法通常避免了在生物碱的多步合成中所生成的中间体化合物的分离。
背景技术
生物碱是通常用作镇痛剂或毒品/酒精的戒断剂(cessation agents)的重要药物。生物碱的制备通常要经由一系列的合成步骤，其中在实施下个合成步骤之前，每个步骤都需要先进行中间体的分离。因为许多原因而有必要进行分离，其包括由于反应的副产物会干扰后面的合成步骤从而会降低产率或使反应完全停止。此外，中间体的分离本身就是可降低总合成的产率和效率的额外的合成步骤。所述生物碱合成的多步骤性质限制了其在商业应用方面的可用性。
因此，丞需要得到重要生物碱的合成途径，该途径不需要对中间体进行分离。
发明内容
本发明涉及在不分离中间体的情况下制备生物碱的改进方法。
一方面，本发明提供由包括式(I)的化合物制备包括式(II)的化合物或其盐的方法，其中没有中间体被分离。根据下面的反应方案，该方法包括(a)使包括式(I)的化合物与成环剂(ring forming agent)和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；(b)使包括式(V)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VI)的化合物；以及(c)使包括式(VI)的化合物与水解剂接触以形成包括式(II)的化合物：
其中,
R1、R2、R3、R5、R8和R8’独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R4为{–}OR15；
R6、R7、R16和R17独立选自氢、烃基和取代的烃基；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基和取代的烃基；以及
X选自氟、氯、溴和碘。
在另一方面，本发明提供由包括式(I)的化合物制备包括式(III)或其盐的化合物的方法，其中没有中间体被分离。根据下面的反应方案，该方法包括(a)使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；(b)使包括式(V)的化合物与含保护基团的试剂接触以形成包括式(VII)的化合物；(c)使包括式(VII)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VIII)的化合物；(d)使包括式(VIII)的化合物与水解剂接触以形成包括式(IX)的化合物；以及(e)使包括式(IX)的化合物与脱保护剂(deprotecting agent)接触以形成包括式(II)的化合物：
其中，
R1、R2、R3、R5、R8和R8’独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R4为{–}OR15；
R6、R7、R16和R17独立选自氢、烃基、取代的烃基；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基；
PG为保护基团；以及
X选自氟、氯、溴和碘。
在另一个实施方式中，本发明提供由包括式(I)的化合物制备包括式(IV)的化合物或其盐的方法，其中没有中间体被分离。根据下面的反应方案，该方法包括(a)使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；(b)使包括式(V)的化合物与溴化试剂和任选的保护基团试剂接触以形成包括式(X)的化合物；以及(c)使包括式(X)的化合物与消除剂(elimination agent)接触以形成包括式(IV)的化合物：
其中，
R1、R2、R3、R5和R8独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R4为{–}OR15；
R6和R17选自烃基和取代的烃基；
R15选自氢、烃基、取代的烃基；以及
PG为保护基团。
下文会对本发明的其他特征和方面进行更详细的描述。
发明详述
因此，简而言之本发明涉及其中不分离中间体的各种合成生物碱的方法。试剂、溶剂以及萃取条件的选择应避免需要对反应中间体进行分离。作为本文所使用的无中间体被分离的方法是指在合成途径中不含将中间体从反应混合物中分离出来的步骤从而形成所需的生物碱的方法。
反应产物通常包括具有以下通式结构的生物碱。下面的稠环结构显示了与生物碱环状结构中的各个原子相关的编号。
本文所述的以及在各图中所示的核心结构可以被取代。本文所述的化合物具有立体中心，并且因此各立体中心可具有R或S的构型，使得C-15和C-16都在分子α面或都在分子β面上。
(I)制备包括式(II)的化合物的方法
在一项实施方式中，本发明提供由包括式(I)的化合物制备包括式(II)的化合物或其盐的方法。该反应通常按照以下步骤进行：
其中没有中间体被分离，并且,
R1、R2、R3、R5、R8和R8’独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R4为{–}OR15；
R6、R7、R16和R17独立选自氢、烃基和取代的烃基；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基和取代的烃基；以及
X选自氟、氯、溴和碘。
在一项实施方式中，R3为烷基或烷氧基；以及R6、R7、R16和R17独立为烷基或取代的烷基。在本发明的另一方面，R1、R2、R5、R8、R8’、R14和R15为氢；R3为{–}OCH3；以及R6、R7和R17为甲基。
在另一项实施方式中，包括式(I)的化合物可以是二氢青藤碱(dihydrosinomenine)，以及包括式(II)的化合物可以是(+)-去甲二氢蒂巴因((+)-nordihydrothebaine)，其中在C-5、C-9、C-13和C-14上的构型分别为SSRS。
(a)由包括式(I)的化合物制备包括式(V)的化合物
在该方法的第一个步骤中，使包括式(I)的化合物与成环剂接触从而通过形成五元环来形成包括式(V)的化合物。包括式(I)的化合物的成环在核心结构中形成了4,5-环氧环(4,5-epoxy ring)。
(i)反应混合物
该成环反应包括选自例如原甲酸酯或原乙酸酯的原酸酯的成环剂。原甲酸酯化合物的通式结构为CH(OR17)3以及原乙酸酯的通式为CCH3(OR17)3，其中R17基团选自烃基。在一项示例性的实施方式中，R17基团独立选自甲基和乙基。在另一项示例性的实施方式中，成环剂为原甲酸三甲基酯。
包括式(I)的化合物与原酸酯的摩尔比可以且将会变化。在一些实施方式中，包括式(I)的化合物与原酸酯的摩尔比在约1:0.9～约1:4的范围。在其他的实施方式中，包括式(I)的化合物与原酸酯的摩尔比约为1:0.9，或约1:1，或约1:1.5，或约1:2，或约1:2.5，或约1:3，或约1:3.5。在一项优选的实施方式中，包括式(I)的化合物与原酸酯的摩尔比约为约1:2。
(ii)质子供体
该反应混合物还包括质子供体。所述质子供体一般具有小于约6的pKa。具有这种特性的适合的质子供体包括，但不限于乙酸、甲酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸等。在一项优选的实施方式中，质子供体为甲磺酸。
包括式(I)的化合物与质子供体的摩尔比在约1:0.5～约1:5的范围。在其他的实施方式中，包括式(I)的化合物与质子供体的摩尔比约为1:0.9，或约1:1，或约1:1.5，或约1:2，或约1:2.5，或约1:3，或约1:3.5，或约1:4，或约1:4.5，或约1:5。在一项优选的实施方式中，包括式(I)的化合物与质子供体的摩尔比约为1:3。
(iii)溶剂
该方法还可包括溶剂。反应用的溶剂可以是极性、非极性的有机溶剂或它们的组合。适合的极性有机溶剂的非限制性实例包括乙腈、乙酸、丙酮、烯丙醇、乙酸丁酯、正丁醇、氯苯、氯甲烷、环戊烷、二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-1,3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲基乙酰胺(DMAC)、乙醇、乙酸乙酯、二氯化乙烯、溴化乙烯、氟代苯、六甲基磷酰胺、异丁基甲基酮、异丙醇、乙酸异丙酯、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二溴甲烷、甲基乙基酮、甲基丁基醚、甲基四氢呋喃、乙酸戊酯、丙腈、正丙醇、乙酸正丙酯、1,2-丙二醇，四氢呋喃，四氯乙烷，二氯乙烷等。适合的非极性有机溶剂的非限制性实例包括苯、氯仿、环己烷、环戊烷、乙醚、二烷、庚烷、己烷、戊烷、甲苯、二甲苯等。在一些实施方式中，溶剂可包括两种溶剂的混合物。当在反应中存在一种或多种有机溶剂时，该溶剂可以不受限制地以任意比例存在。在一些实施方式中，一种或多种溶剂在反应中能以体积近似于相等的比例存在。在其他实施方式中，一种溶剂可过量存在。在存在两种溶剂的情况下，该溶剂可以以约为1:0.01、1:0.1、1:0.5、1:0.9、1:1、1:1.5、1:2或1:3的体积比(v/v)存在。在一项例性的实施方式中，溶剂可包括乙腈和甲醇的混合物。在一项优选的实施方式中，有机溶剂可包括乙腈和甲醇以1:0.1(v/v)的比例的混合物。
添加到反应混合物中的溶剂的量可以且将会变化。一般而言，溶剂与包括式(I)的化合物的重量比可以在约1:1～约100:1的范围。在各项实施方式中，溶剂与包括式(I)的化合物的重量比可以在约1:1～约5:1的范围，约5:1～约25:1的范围，或约25:1～约100:1的范围。在示例性的实施方式中，溶剂与包括式(I)的化合物的重量比可以在约5:1～约20:1的范围。
(iv)反应条件
在不脱离本发明的范围的情况下，包括式(I)的化合物和原酸酯之间的反应条件可以且将会变化。在一些实施方式中，反应可以在约40℃～约80℃的温度范围进行。在可替代的实施方式中，反应可以在约45℃、约50℃、约60℃或约70℃的温度下进行。在一项优选的实施方式中，反应可以在约63℃的温度下进行。反应时间可以且将会变化。在一些实施方式中，反应可以在约30分钟的过程中进行。在其他实施方式中，反应可以在约5小时的过程中进行。在一项优选的实施方式中，反应可以在约3小时的过程中进行。
包括式(V)的化合物的产率可以且将会变化。一般说来，包括式(V)的化合物的产率至少为40％。在各项实施方式中，包括式(V)的化合物的产率可至少为50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
(v)萃取
在这一步的反应完成后，可对反应混合物进行进一步的处理。例如，可减少溶剂的体积。可通过本领域的公知的任何手段来减少溶剂，包括真空减少(vacuum reduction)、蒸馏、倾析(decanting)等。在一项优选的实施方式中，使用蒸馏来减少溶剂。该反应还可包括添加溶剂以增加溶剂的体积。可以以约0.2L溶剂/摩尔包括式(I)的化合物～约5L溶剂/摩尔包括式(I)的化合物的溶剂量的范围来进行反应。在一项实施方式中，以约1L～约2L溶剂/mol包括式(I)的化合物来开始反应，然后通过蒸馏将其降为约0.2L～约0.5L。在一些实施方式中，添加溶剂以及减少溶剂的体积的过程可被重复一次或多次。
该方法还可以包括去除水。可以通过各种方式，包括通过水清除剂、无水试剂(anhydrous reagent)，或通过使用迪安-斯达克(Dean-Stark)装置来进行蒸馏的方式去除水。在一项优选的实施方式中，通过迪安-斯达克装置来去除水，因为通过蒸馏溶剂得以减少。
该方法还可包括一个或多个溶剂萃取步骤。用于在相之间进行萃取的方法在本领域的范围内是已知的，例如参见Morhig,et al.,Techniques in OrganicChemistry,W.H.Freeman and Co.NY,NY(2003)。一般而言，当两种不相混溶的溶剂混合时，它们会形成双相的溶液。溶剂中的化合物倾向于向在其中它们具有较大溶解度的溶剂移动，因此可选择性地将化合物从一种溶剂运送到另一种溶剂中。额外的试剂可通过改变化合物的溶解度特性来进一步地促进这一运动。
在一些实施方式中，可以用在反应中使用的溶剂来进行萃取。在其他实施方式中，减少在反应中使用的溶剂，并添加一种或多种萃取溶剂。优选用于萃取的溶剂与水不混溶。不混溶指的是在向水添加溶剂后会产生两个相。通常与水不混溶的具体的有机溶剂的非限制性实例包括苯、氯苯、氯仿、环己烷、环戊烷、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、二氯化乙烯、溴化乙烯、氟苯、庚烷、己烷、异丁基甲基酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二溴甲烷、甲基乙基酮、甲基丁基醚、乙酸戊酯、戊烷、乙酸正丙酯、四氯乙烷、甲苯、三氯乙烷和二甲苯。在一些实施方式中，萃取溶剂选自氯苯、氯仿和甲苯。在一项优选的实施方式中，萃取溶剂为甲苯。
在一项实施方式中，可向萃取混合物中添加质子受体。质子受体通常具有大于约7的pKa，或约7～约13，或更优选约8～约10。代表性的质子受体包括，但不限于硼酸盐(例如NaBO3)、二碱式和三碱式磷酸盐(di-and tri-basicphosphate salts)(例如Na2HPO4和NaPO4)、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物、醇盐(alkoxides)(包括甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、丁醇盐和戊醇盐，包括直链和支链)、和有机质子受体(例如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉和N,N-二甲基氨基吡啶)、以及它们的混合物。在一些实施方式中，可通过适合的抗衡离子来稳定质子受体，抗衡离子为例如锂、钾、钠、钙、镁等。在一项优选的实施方式中，质子受体为氢氧化钠。
添加到反应混合物中的质子受体的量可以且将会变化。在一些实施方式中，相对于在反应中为形成包括式(V)的化合物而使用的包括式(I)的化合物的起始摩尔量来确定质子受体的量。在一些实施方式中，包括式(I)的化合物的起始量与质子受体的摩尔比在约1:1～约1:40的范围。在其他实施方式中，包括式(I)的化合物的起始量与质子受体的量的摩尔比在约1:4～约1:10的范围。在另一项实施方式中，包括式(I)的化合物的起始量与质子受体的摩尔比为约1:4、或约1:5、或约1:6、或约1:7、或约1:8。在一项优选的实施方式中，包括式(I)的化合物的起始量与质子受体的摩尔比为约1:6。
在一些实施方式中，质子受体存在于水溶液中。在可替代的实施方式中，水溶液是与质子受体分开添加的。在本发明的范围内，含水系统中的质子受体的浓度可以且将会变化。在一些实施方式中，该浓度在约1M～18M的范围。在其他的实施方式中，该浓度在约1M～约10M的范围。在一项优选的实施方式中，水溶液中的质子受体的浓度为约5M。
由萃取获得的有机层含有包括式(V)的化合物。
(b)由包括式(V)的化合物制备包括式(VI)的化合物
该方法的下一步包括使包括式(V)的化合物与包括R16OCOX的化合物接触以形成包括式(VI)的化合物。形成包括式(VI)的化合物的反应可以在所生成的有机层内进行，该有机层是在按照章节(I)(a)所描述的内容制备出包括式(V)的化合物之后生成的。形成包括式(VI)的化合物的反应可以在从包括式(V)的化合物的合成中获得的有机层内进行，而无需对包括式(V)的化合物的化合物进行分离。
该方法可包括向由包括式(V)的化合物的合成得到的有机层添加质子受体。
(i)质子受体
一般而言，质子受体可选自在章节(I)(a)(v)中所描述的那些质子受体。在一项优选的实施方式中，质子受体为碳酸氢钠。
向有机层添加的质子受体的量可视该质子受体的强度而变化，在一些实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体的比例范围在约1:1～约1:10来添加该质子受体。在一项可替代的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的范围在约1:2～约1:5的比例来添加该质子受体。在一项优选的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的比例约为1:2来添加该质子受体。
(ii)包括R 16 OCOX的化合物
对于包含R16OCOX的化合物来说，R16可以是烃基或取代的烃基。在一些实施方式中，R16为具有1～20个碳原子并且可以是支链、直链或环状的烃基或取代的烃基。在另一项实施方式中，R16为烷基或取代的烷基。一般而言，所述烷基或取代的烷基具有1～6个碳原子。在一项实施方式中，R16选自甲基、乙基和丙基。X可选自氟、氯、溴和碘。在另一项实施方式中，X选自氯和溴。在一项优选的实施方式中，包括R16OCOX的化合物为氯甲酸乙酯。
可以按包括式(I)的化合物的起始量与包括R16OCOX的化合物所成的范围在约1:1～约1:10的摩尔比来向反应添加包括R16OCOX的化合物。在一项可替代的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与包括R16OCOX的化合物所成的范围在约1:2～约1:5的摩尔比来添加包括R16OCOX的化合物。在一项优选的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与包括R16OCOX的化合物所成的约为1:0.5的摩尔比来添加包括R16OCOX的化合物。
(iii)反应条件
用于包括R16OCOX的化合物进行反应的反应条件可以且将会变化。反应时间可以在约0.5小时～约5小时的范围。在本发明的一些方面，可在约1小时的过程中逐滴加入包括R16OCOX的化合物。
通常情况下，可以在约0℃～约100℃的温度范围进行反应。例如，可在约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃的温度下进行反应。在一项优选的实施方式中，可以在约60℃的温度下进行反应。
该方法还可包括用于包括R16OCOX的化合物的反应的溶剂。该溶剂例如可选自在章节(I)(a)(iii)中列出的溶剂。
(iv)萃取
在反应完成后，可对反应混合物进行额外的处理。在一些实施方式中，可以将选自在章节(I)(a)(iii)中所列出的溶剂中的反应溶剂蒸发掉并且添加选自在章节(I)(a)(v)中所列出的溶剂中的溶剂，以形成用于萃取的有机层。在其他实施方式中，反应所用的溶剂也可包括用于萃取的有机层。在一些实施方式中，用于萃取的溶剂选自氯苯、氯仿和甲苯。在一项优选的实施方式中，所述溶剂为甲苯。
可以用水溶液和/或质子供体来处理有机层。合适的质子供体包括选自在章节(I)(a)(ii)中列出的质子供体。水溶液的添加优选能产生萃取用的二相溶液。用于在相之间进行萃取的方法在本领域的范围内是已知的，例如参见Morhig,et al.,Techniques in Organic Chemistry,W.H.Freeman and Co.NY,NY(2003)。
在一项优选的实施方式中，该方法包括用水对由包括R16OCOX的化合物的反应而产生的有机溶液进行一种萃取，然后用包含质子供体的水溶液进行另一萃取。在一项优选的实施方式中，包含质子供体的水溶液为1％的乙酸水溶液。
由萃取而获得的有机层含有包括式(VI)的化合物。
(c)由包括式(VI)的化合物制备包括式(II)的化合物
可以从含有包括式(VI)的化合物的有机层形成包括式(II)的化合物。包括式(II)的化合物的形成通常包括伴随具有大于约7的pKa的质子受体的水解反应。该质子受体可选自在章节(I)(a)(v)中列出的质子受体。
向有机层添加的质子受体的量可视该质子受体的强度而变化，在一些实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的范围在1:0.5～1:10的摩尔比来添加该质子受体。在一项可替代的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的范围在约1:1～约1:5的比例来添加该质子受体。在一项优选的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的约为1:2的摩尔比来添加该质子受体。
(i)反应条件
该方法还可包括一种或多种用于伴随有质子受体的反应的有机溶剂。该溶剂可选自在章节(I)(a)(iii)中列出的溶剂。当在反应中存在一种或多种有机溶剂时，该溶剂可以以任意比例存在。在一些实施方式中，一种或多种溶剂在反应中能以体积近似于相等的比例存在。在其他实施方式中，一种溶剂可过量。在存在两种溶剂的情况下，该溶剂可以以约为1:0.01、1:0.1、1:0.5、1:0.9、1:1、1:1.5、1:2或1:3的体积比(v/v)存在。在一项优选的实施方式中，有机溶剂包括分别以1:1(v/v)的比例混合的二甲亚砜和1,2-丙二醇的混合物。
质子受体和含有包括式(VI)的化合物的有机层的反应可以在各种温度下进行一段足以能形成包括式(II)的化合物的时间。一般而言，该反应可以进行约1小时～5小时。该反应通常在一个范围为约60℃～约140℃的温度下进行。在一些实施方式中，反应在约100℃～约130℃的温度下先进行约3小时，然后在约60℃～约80℃的温度下进行剩下的反应。
该方法还可包括减少溶剂。可以通过本领域任何已知的方式来减少溶剂，包括真空减少、蒸馏、倾析等。在一项优选的实施方式中，用蒸馏来减少溶剂。
(ii)萃取
该方法还可包括如章节(I)(a)(v)所述的萃取。在这样的实施方式中，萃取出的有机层含有包括式(II)的化合物。
在本发明的某些方面，通过本领域中已知的方法，包括通过色谱法、蒸发溶剂等方法来分离包括式(II)的化合物。
(d)制备包括式(II)的化合物的盐
在本发明的一个方面，可将包括式(II)的化合物作为包括式(II)的化合物的盐的形式来分离。可通过用相应的酸进行反应来制备其盐的形式以形成生物碱盐。在优选的实施方式中，所述盐是可药用的盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸、酒石酸氢盐、硬脂酸盐、邻苯二甲酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、一水合物、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、苯丙酸盐(phenylpriopionate)、异丁酸盐、次磷酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐，葡糖醛酸盐(glucuronate)、丙酮酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、对苯二甲酸盐(terephthalate)等。
可以通过本领域已知的方法来分离包括式(II)的化合物的盐。在一项实施方式中，可以通过沉淀然后干燥来分离包括式(II)的化合物的盐
(e)由包括式(II)的化合物制备包括式(III)的化合物
在本发明的另一方面，可通过与水解剂接触将包括式(II)的化合物或其盐转化成包括式(III)的化合物或其盐。在下文的章节(II)中会呈现包括式(III)的化合物的结构。
可在分离或不分离包括式(II)的化合物的情况下进行包括式(II)的化合物的水解。可通过本领域中已知的方法来进行烯醇化物(enolate)的水解以形成酮。一般而言，水解包括水。水解还可包括质子供体。合适的质子供体可包括在章节(I)(a)(ii)中所列出的质子供体。
可按照章节(II)(e)所描述的内容来形成包括式(III)的化合物的盐。可通过本领域中已知的任何方法来分离包括式(III)的化合物或其盐。
包括式(II)、式(III)、或式(II)或(III)的盐的化合物的产率和纯度可随反应条件而变化。产率通常在约40％～约60％的范围。在一些实施方式中，产率可高于约50％，或高于60％。该化合物的纯度是可变的。在一些实施方式中，该化合物的纯度高于约85％，或高于约90％，或高于约95％。
在一些实施方式中，该方法能以特定构型给出所述化合物。只要C-15和C-16均在该分子的同一个面上，包括式(II)、式(III)、或式(II)或(III)的盐的化合物的C-5、C-9、C-13和C-14的碳可以为(R)或(S)。在一个实施方式中，包括式(II)、式(III)、或式(II)或(III)的盐的化合物的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别选自RRRR、RRRS、RRSR、RRSS、RSRS、RSRR、RSSR、RSSS、SRRR、SRRS、SRSR、SRSS、SSRS、SSRR、SSSR和SSSS。在另一方面，包括式(II)、式(III)、或式(II)或(III)的盐的化合物的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别选自RRSR、SRSR、RSRS和SSRS。在另一项实施方式中，包括式(II)、式(III)、或式(II)或(III)的盐的化合物的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别为RRSR。在又一项实施方式中，包括式(II)、式(III)、或式(II)或(III)的盐的化合物的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别为SSRS。
(II)制备包括式(III)的化合物的方法
在本发明的另一方面，该方法提供由包括式(I)的化合物制备包括式(III)的化合物，而无需分离中间体。
其中没有中间体被分离，PG为保护基团，以及R为上文章节(I)中所定义。
在一项实施方式中，R3为烷基或烷氧基；以及R6、R7、R16和R17独立为烷基或取代的烷基。在本发明的另一方面，R1、R2、R5、R8、R8’、R14和R15为氢；R3为{–}OCH3；以及R6、R7和R17为甲基。
在本发明的另一方面，包括式(I)的化合物为二氢青藤碱，以及包括式(III)的化合物为(+)-去甲氢可酮((+)-norhydrocodone)。
(a)由包括式(I)的化合物制备包括式(V)的化合物
在一项实施方式中，可通过如章节(I)(a)(i)-(v)所描述的包括式(I)的化合物的成环作用使包括式(I)的化合物转化成包括式(V)的化合物。
(b)由包括式(V)的化合物制备包括式(VII)的化合物
通过由制备包括式(V)的化合物而形成的有机层的与适当的保护基团试剂反应可制备包括式(VII)的化合物
(i)保护基团
在本发明的一个方面，包括式(V)的化合物的C-6酮基受到保护。可以通过本领域已知的各种方式使C-6酮基得到保护。可以在“Protective Groupsin Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,Fourth Edition,2007找到各种保护基团及其合成方法。羰基保护基的实例包括缩醛、烷基、缩酮、环状缩醛(cyclic acetals)、环状缩酮(cyclic ketals)、单或二硫代缩醛(mono-or dithioacetals)、单或二硫代缩酮(mono-ordithioketals)、二元醇、硅烷、腙(hydrazones)、取代的腙或肟。具体的保护基的实例包括缩二甲醇(dimethyl acetal)、S,S-缩二甲硫醇(S,S-dimethylthioacetal)、1,3-二氧戊环(1,3-dioxolane)、1,3-二氧六环(1,3-dioxane)、S,S'-二甲基缩酮(S,S’-dimethylketal)、1,3-二噻烷(1,3-dithiane)、1,3-二硫戊环(1,3-dithiolane)、1,3-氧硫杂环戊烷(1,3-oxathiolane)、N，N-二甲基腙(N,N-dimethylhydrazone)、1,3-氧硫杂环戊烷(1,3-oxathiolane)、1,2-双(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷(1,2-bis(trimethylsilyloxy)ethane)、1,2-乙二醇(1,2-ethane diol)、1,3-丙二醇(propane1,3-diol)等。在一项实施方式中，通过与1,2-乙二醇反应形成保护基团。
在反应方案中，羰基保护基由OPG来表示。这代表该保护基被键结至至少一个含氧的基团。本领域技术人员要领会的是，该保护基还可包含与所保护化合物形成的其它键，例如通过与另一个C6氧基键结。下文在核心吗啡喃结构上示出了C6羰基保护基的示例性实例。
(ii)反应条件
保护反应的时间和温度可视所选择的保护基而变化。在一些实施方式中，反应在一个范围为约0℃～约80℃的温度下进行。在可替代的实施方式中，反应在约0℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃或约50℃的温度下进行。在一项优选的实施方式中，该反应在约68℃的温度下进行。反应时间是可变的。在一些实施方式中，反应可在约30分钟的过程中进行。在另外的实施方式中，反应可在约5个小时的过程中进行。在一项优选的实施方式中，反应可在约3个小时的过程中进行。
该方法还可包括用于保护反应的溶剂。溶剂的非限制性实例包括在章节(I)(a)(iii)中列出的溶剂。在一项实施方式中，溶剂选自氯苯、氯仿和甲苯。在一项优选的实施方式中，所述溶剂为甲苯。
(iii)萃取
在一项实施方式中，对由保护反应所得的溶液进行萃取。可以按照章节(I)(a)(v)所描述的内容进行萃取。在一项实施方式中，用于萃取的溶剂选自氯苯、氯仿和甲苯。在一项优选的实施方式中，所述溶剂为甲苯。
(c)由包括式(VII)的化合物制备包括式(VIII)的化合物
在另一项实施方式中，该方法提供了包括式(VIII)的化合物。形成包括式(VIII)的化合物的反应的进行可使用在包括式(VII)的化合物的合成中产生的有机层。形成包括式(VIII)的化合物的反应可以在由包括式(VII)的化合物的合成产生的有机层上进行而无需分离包括式(VII)的化合物。
可以按照章节(I)(b)(i)-(iv)所描述的内容来进行与包括R16OCOX的化合物的反应。所产生的有机层含有包括式(VIII)的化合物。
(d)由包括式(VIII)的化合物制备包括式(IX)的化合物
包括式(IX)的化合物的形成可以由含有包括式(VIII)的化合物的有机层来进行。可以使用含有包括式(VIII)的化合物的有机层而无需分离包括式(VIII)的化合物。包括式(IX)的化合物的形成通常包括与质子受体的反应。所述质子受体可选自在章节(I)(b)(i)中所列出的那些质子受体。在一项优选的实施方式中，该质子受体为氢氧化钠。
向有机层添加的质子受体的量可视该质子受体的强度而变化。在一些实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的范围在约1:1～约1:10的摩尔比来添加该质子受体。在一项可替代的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的范围在约1:2～约1:5的摩尔比来添加该质子受体。在一项优选的实施方式中，按包括式(I)的化合物的起始量与质子受体所成的约为1:2的摩尔比来添加该质子受体。
(i)反应条件
与质子受体的反应还可包括一种或多种有机溶剂。该溶剂可选自在章节(I)(a)(iii)中列出的溶剂。当在反应中存在一种或多种有机溶剂时，该溶剂可以以不受限定的比例存在。在一些实施方式中，一种或多种溶剂能以体积近似于相等的比例存在。在其他实施方式中，一种溶剂可过量。在存在两种溶剂的情况下，该溶剂可以以约为1:0.01、1:0.1、1:0.5、1:0.9、1:1、1:1.5、1:2或1:3的体积比(v/v)存在。在一项优选的实施方式中，有机溶剂包括分别以1:1(v/v)的比例混合的二甲亚砜和1,2-丙二醇的混合物。
质子受体与包括式(VIII)的化合物的反应可以在多种温度下进行一段足以能形成包括式(IX)的化合物的时间。一般而言，该反应可以进行约1小时～10小时。该反应通常在一个范围为约40℃～约140℃的温度下进行。在一些实施方式中，反应在约100℃～约130℃的温度下先进行约3小时，然后在约50℃～约80℃的温度下进行剩下的反应。
(ii)萃取
该方法还可包括如章节(I)(a)(v)所述的萃取。在这样的实施方式中，萃取出的有机层含有包括式(II)的化合物。
(e)由包括式(IX)的化合物制备包括式(III)的化合物
在另一方面，该方法提供了通过包括式(IX)的化合物的反应而形成的包括式(III)的化合物。形成包括式(III)的化合物的反应的进行可使用在包括式(IX)的化合物的合成中产生的有机层。形成包括式(III)的化合物的反应可以在由包括式(VII)的化合物的合成产生的有机层上进行而无需分离包括式(IX)的化合物。
形成包括式(III)的化合物的反应还可包括质子供体。所述质子供体可选自在章节(I)(a)(ii)中所列出的那些质子供体，在一项优选的实施方式中，质子供体为硫酸。
质子供体优选存在于水溶液中。在含水系统中的质子供体的浓度可在本发明的范围内变化。在一些实施方式中，浓度范围为约1M～约18M。在其他实施方式中，浓度范围为约1M～约10M。在一项优选的实施方式中，水溶液中质子供体的浓度约为5M。
(i)反应条件
进行反应的温度在约20℃～约100℃的范围。在一些实施方式中，进行反应的温度在约40℃～约80℃的范围。例如，反应可以在约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃或约100℃的温度下进行。该反应通常在环境温度下进行。在一项优选的实施方式中，该反应在约70℃的温度下进行。
(ii)萃取
该反应还包括如章节(I)(b)(iv)所描述的在有机层和含水层之间的一次或多次萃取。
在本发明的一个方面，可将包括式(III)的化合物作为包括式(III)的化合物的盐的形式来分离。可通过与相应的酸进行反应来制备其盐的形式以形成生物碱盐，优选可药用的生物碱盐。在一些实施方式中，由酸形成的可药用的盐选自但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、硬脂酸盐、邻苯二甲酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、一水合物、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、苯丙酸盐、异丁酸盐、次磷酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐，葡糖醛酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、对苯二甲酸盐等。可以通过本领域已知的方法，包括沉淀然后干燥来分离包括式(III)的化合物的盐。
包括式(III)或其盐的化合物的产率和纯度可随反应条件而变化。产率通常在约40％～约70％的范围。在一些实施方式中，产率可高于约50％。该化合物的纯度是可变的。在一些实施方式中，该化合物的纯度高于约85％，或高于约90％，或高于约95％。
在一些实施方式中，该方法能制备具有特定构型的化合物。只要C-15和C-16均在该分子的同一个面上，包括式(III)的化合物或其盐的C-5、C-9、C-13和C-14的碳可以为(R)或(S)。在一项实施方式中，包括式(III)的化合物或其盐的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别选自RRRR、RRRS、RRSR、RRSS、RSRS、RSRR、RSSR、RSSS、SRRR、SRRS、SRSR、SRSS、SSRS、SSRR、SSSR和SSSS。在其他实施方式中，包括式(III)的化合物或其盐的的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别选自RRSR、SRSR、RSRS和SSRS。在另一项实施方式中，包括式(III)的化合物或其盐的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别为RRSR。在又一项实施方式中，包括式(III)的化合物或其盐的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别为SSRS。
(III)制备包括式(IV)的化合物的方法
在本发明的其他方面，该方法提供由包括式(I)的化合物制备包括式(IV)的化合物而无需分离中间体。
其中没有中间体被分离，PG为保护基团，以及R为上文章节(I)中所定义，所不同的是R6和R17选自烃基和取代的烃基。
在一项实施方式中，R3为烷基或烷氧基；以及R6、R7和R17独立为烷基或取代的烷基。在本发明的另一方面，R1、R2、R5、R8和R15为氢；R3为{–}OCH3；以及R6、R7和R17为甲基。
在本发明的另一方面，包括式(I)的化合物可为二氢青藤碱，以及包括式(IV)的化合物可为(+)-蒂巴因((+)-thebaine)。
(a)由包括式(I)的化合物制备包括式(V)的化合物
在一项实施方式中，可通过如章节(I)(a)(i)-(v)所描述的包括式(I)的化合物的成环作用使包括式(I)的化合物转化成包括式(V)的化合物。
(b)由包括式(V)的化合物制备包括式(X)的化合物
在其他方面，该方法提供了由包括式(V)的化合物与溴化试剂反应而生成的包括式(X)的化合物。形成包括式(X)的化合物的反应的进行可使用在章节(III)(a)所描述的形成包括式(V)的化合物的过程中所产生的有机层。形成包括式(X)的化合物的反应可以在由包括式(V)的化合物的合成产生的有机层上进行而无需分离包括式(V)的化合物。
(i)溴化试剂
由包括式(V)的化合物形成包括式(X)的化合物的反应包括使包括式(V)的化合物与溴化试剂接触。优选溴化试剂在双键上赋予溴原子从而生成包括式(X)的化合物。溴化试剂可选自本领域已知的溴化试剂，包括但不限于溴、N-溴代琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide)、三溴化吡啶鎓(pyridiniumtribromide)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯三溴化氢盐(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene hydrotribromide)、苄基三甲基溴化铵(benzyltrimethyl ammonium bromide)等。
(ii)反应条件
该方法还可包括用于与溴化试剂的反应的溶剂。溶剂的实例包括在章节(I)(a)(iii)中所列出的那些溶剂。在一项实施方式中，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇的醇溶剂。在一项优选的实施方式中，所述溶剂为甲醇。
该反应还可包括质子供体。所述质子供体可选自在章节(I)(a)(ii)中所列出的那些质子供体。在一项优选的实施方式中，质子供体为甲磺酸。
包括式(V)的化合物和溴化试剂间的反应的时间和温度可随所选择的溴化试剂而变化。在一些实施方式中，该反应在一个范围为约-20℃～约80℃的温度下进行。在可替代的实施方式中，该反应在约0℃、约10℃、约25℃、约50℃、约65℃或约80℃的温度下进行。在一项优选的实施方式中，该反应在约63℃的温度下进行。反应时间是可变的。在一些实施方式中，该反应在约30分钟的过程中进行。在另一项实施方式中，该反应可以在约5个小时的过程中进行。在一项优选的实施方式中，该反应可以在约3个小时的过程中进行。
(iii)保护
在本发明的一些方面，该反应还可包括保护包括式(V)的化合物的C-6酮基。在一些实施方式中，保护与溴化反应同时发生。在具体的实施方案中，与溶剂的反应以烷氧基保护基的形式向C-6基团提供保护。在其他的实施方式中，可以按章节(II)(b)(i)所描述的内容来进行保护。
(iv)萃取
该反应还包括如章节(I)(a)(v)或章节(II)(a)(iv)所描述的一次或多次萃取。
(c)由包括式(X)的化合物制备包括式(IV)的化合物
在其他方面，该方法提供了通过包括式(X)的化合物与质子受体反应而生成的包括式(IV)的化合物。形成包括式(IV)的化合物的反应可以在由包括式(X)的化合物的合成产生的有机层上进行而无需分离包括式(X)的化合物。
质子受体可选自在章节(I)(b)(i)中所列出的那些质子受体。在一项实施方式中，所述质子受体可选自醇盐质子受体。在一项优选的实施方式中，所述质子受体为叔丁醇钾。在不脱离本发明的范围的情况下，质子受体的量是可变的。
(i)反应条件
反应条件可以且将会改变。在一项实施方式中，反应可在一个范围为约20℃～约120℃的温度下进行。在一些实施方式中反应可在约60℃～约100℃的温度下进行。例如反应可在约60℃、约70℃、约80℃、约90℃或约100℃的温度下进行。
该方法还可包括用于与质子受体的反应的溶剂。在章节(I)(a)(iii)中对所述溶剂的非限制性实例进行了描述。
(ii)萃取
该方法还可包括如章节(I)(a)(v)或章节(II)(a)(iv)所描述的在有机溶剂和水之间的一次或多次萃取。
包括式(IV)的化合物的产率和纯度可随反应条件而变化。产率通常在约40％～约60％的范围。在一些实施方式中，产率可高于约50％，或高于约60％。该化合物的纯度是可变的。在一些实施方式中，该化合物的纯度高于约85％，或高于约90％，或高于约95％。
在一些实施方式中，该方法能制备具有特定构型的化合物。只要C-15和C-16均在该分子的同一个面上，包括式(IV)的化合物或其盐的C-5、C-9和C-13的碳可以为(R)或(S)。在一项实施方式中，包括式(IV)的化合物或其盐的C-5、C-9和C-13立体中心分别选自RRR、RRS、RSS、RSR、SRS、SRR、SSR和SSS。在其他实施方式中，所述C-5、C-9和C-13立体中心分别选自RRS、SRS、RSR和SSR。在又一项实施方式中，包括式(IV)的化合物或其盐的C-5、C-9和C-13立体中心分别为RRR。在另一项实施方式中，包括式(IV)的化合物或其盐的C-5、C-9和C-13立体中心分别为SSS。
定义
在引入本文实施方式的元素时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”意在表示存在一个或多个元素。术语“包括”、“包含”和“具有”意为包括性的，并且表示可以有除所列元素之外的其它元素。
本文所述的化合物具有不对称中心。本发明的含有经不对称取代的原子的化合物可以以光学活性或外消旋的方式被分离。结构的所有手性、非对映异构、外消旋的形式和所有几何异构体形式都被考虑，除非具体指出特定的立体化学或异构体形式。
本文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“酰基”，是指通过从有机羧酸的COOH基团中除去羟基而形成的基团。例如RC(O)–，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂取代的烃基或杂环基，以及R2为氢、烃基或取代的烃基。
文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“酰氧基”，是指通过氧键(oxygen linkage)(O)键连的上文所述的酰基，例如RC(O)O–，其中R的定义与术语“酰基”中的相同。
如本文所用的术语“烯丙基”，不仅是指含有简单的烯丙基(CH2＝CH-CH2-)的化合物，而且还指包含取代的烯丙基或形成环体系的一部分的烯丙基的化合物。
本文所用的术语“烷基”描述的是优选为低级烷基的基团，其主链上包含1～8个碳原子并且包含至多20个碳原子。它们可以是直链或支链的或环状的，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文所用的术语“烯基”描述的是优选为低级烯基的基团，其包含主链上的2～8个碳原子并且至多20个碳原子。它们可以是直链或支链的或环状的，并且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文所用的术语“醇盐”或“烷氧基”是醇的共轭碱。所述醇可以是直链或支链的或环状的，并且包括芳氧基化合物。
本文所用的术语“炔基”描述的是优选为低级炔基的基团，其包含主链上的2～8个碳原子并且至多20个碳原子。它们可以是直链或支链的或环状的，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“芳族”，表示任选取代的纯或杂环的共轭平面环或包括离域电子的环系统。这些芳香基团优选为在环的部分包含5～14个原子的单环(例如呋喃或苯)、双环、或三环基团。术语“芳族”包括以下定义的“芳基”基团。
文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“芳基”或“Ar”表示任选取代的同素环状芳族基团，优选在环的部分含有6～10个碳原子的单环或双环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。
若所有手性中心为α或β的概率相等，则术语“富集”则指高于统计分布的量。
文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“碳环”(“carbocyclo”或“carbocyclic”)表示其中环上的所有原子为碳以及每个环上优选具有5或6个碳原子的任选取代的芳族或非芳族、同素环状环或环系统。示例性的取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基(carbamyl)、碳环基(carbocyclo)、氰基、酯基、醚基、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、磷酰基、硝基和硫基。
本文所用的术语“环氧基”或“环氧化物”是指一种环醚。该环结构一般在环中包括2～5个碳原子。
文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”是指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”是指除碳和氢以外的原子。
文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“杂芳香族”表示任选取代的在至少一个环中具有至少一个杂原子的，优选每个环中有5或6个原子的芳族基团。杂芳香族基团优选在环中具有1或2个氧原子和/或具有1至4个氮原子，且通过碳键合到该分子的其余部分。示例性基团包括：呋喃基、苯并呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性的取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基(carbamyl)、碳环基(carbocyclo)、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、磷酰基、硝基和硫基。
文中单独使用或用作其它基团的一部分的术语“杂环”("heterocyclo"或"heterocyclic")表示在至少一个环中具有至少一个杂原子，优选每个环中具有5或6个原子的任选取代的完全饱和的或不饱和的单环或双环的芳族或非芳族基团。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子键合到该分子的其余部分。杂环基的实例包括如上所述的杂芳香族化合物。示例性的取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环基、氰基、酯基、醚基、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、磷酰基、硝基和硫基。
本文所用的术语“烃”和“烃基”是指完全由元素碳和氢组成的机化合物或基团。这些基团包括烷基、烯基、炔基和芳基。这些基团也包括由其它脂肪族或环烃基团，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代的烷基、烯基、炔基和芳基。除非另有说明，这些基团优选包含1～20个碳原子。
本文所用的术语“保护基团”表示该基团能够保护特定的基团，其中所述保护基团可在利用保护的反应后被去除，而不会干扰分子的其余部分。在“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,1999中可找到各种保护基及其合成。
本文所述的“取代的烃基”是指被至少一个非碳原子取代的烃基，包括在其中碳链原子被例如氮、氧、硅、磷、硼或卤素原子的杂原子取代的基团，以及其中碳链包含另外的取代基的基团。这些取代基包括烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环基、氰基、酯基、醚基、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、磷酰基、硝基和硫基。
虽然已对本发明的细节进行了说明，但在不脱离所附的权利要求定义的本发明的精神和范围的情况下，显然可作修改和变化。
实施例
实施例1.化合物1转化为化合物5
在烧瓶中将二氢青藤碱(化合物1)(332.1g；1mol)与甲醇(165mL)、乙腈(1499mL)和原甲酸三甲酯(219ml；2mol)混合并在氮气氛围下搅拌。在15分钟内加入甲磺酸(MeSO3H)(194.6ml；2摩尔)以形成溶液。将烧瓶内容物在63℃加热2小时，然后再加热从而蒸馏出1160mL溶剂。加入乙腈(850mL)和甲磺酸(64.8mL)，然后蒸馏出850mL溶剂。加入乙腈(850mL)和甲磺酸(64.8mL)，然后蒸馏出1000mL溶剂。将烧瓶内容物冷却后生成1035g的化合物5(60％)。
实施例2.化合物5转化为化合物6
将实施例1的溶液(276g)加入到由120g50％的氢氧化钠和300mL水制成的氢氧化钠溶液中以形成沉淀物。加入甲苯(300g)并加热至68℃，同时搅拌。使溶液分离成两层。将两层分离并将有机层用水洗涤两次(500mL X2)。然后使用蒸馏阱(迪安-斯达克)在回流的情况下加热有机层。将溶液冷却至低于38℃。
将碳酸氢钠(39g)加入到溶液中并在氮气氛围搅拌该溶液。在1.5h内逐滴加入氯甲酸乙酯(46g；0.5mol)溶液至该混合物中。另将得到的溶液加热30分钟。用400mL水稀释该溶液并在63℃的温度下搅拌30分钟，然后使其分成两层。将两层分离并用1％的乙酸(300mL)和水(300mL)洗涤有机层。该有机层包含化合物6。
实施例3.化合物6转化为化合物2
将二甲基亚砜(DMSO)(85mL)和1,2-丙二醇(85mL)以及50％的NaOH(43g)加入到实施例2的最终溶液中。将混合物加热以蒸馏除去溶剂，直到反应混合物达到120℃，并保持120℃的温度3小时，然后冷却至75℃。将甲苯(300mL)和水(500mL)加入到该溶液中。将混合物在75℃搅拌20分钟，并使其分成两层。含水层用甲苯(170mL)萃取。将合并的有机层用水(400mL)洗涤两次。产物(化合物2)在甲苯溶液中。
实施例4.分离化合物2的盐
实施例3的最终的甲苯溶液的一半和异丙醇(IPA)(60mL)一起搅拌。48％的HBr水溶液被逐滴加入到该溶液中直至其pH为3。将该溶液在20℃下搅拌2小时，然后过滤。将得到的固体用IPA洗涤三次(20mL X3)，在真空烘箱中以60℃的温度干燥18h从而得到21.03g的产品，化合物2.HBr。从化合物1的总产率为43％。
实施例5.化合物5转化为化合物7
将实施例1的最终溶液的一部分(276g)转移到烧瓶中。加入1,2-乙二醇(48g)。将混合物搅拌30min。所得溶液被加入到由120g50％的氢氧化钠和水(300mL)制成的溶液中。加入甲苯(300g)并加热所得溶液至68℃，同时搅拌。使溶液分离成两层，然后将两层分离。将有机层用水洗涤两次(500mL X2)。然后使用迪安-斯达克装置加热有机层至回流并蒸馏以去除水。将溶液冷却至低于38℃。该溶液中包含化合物7。
实施例6.化合物7转化为化合物8
将碳酸氢钠(39g)和氯甲酸乙酯(52g)加入到实施例5的最终溶液中。将得到的溶液在氮气下从38℃至63℃加热和搅拌3小时。加入水(400mL)，在63℃的温度下搅拌该溶液30min然后使其分成两层。将两层分离并用1％的乙酸水溶液(300mL)和水(300mL)洗涤有机层。该有机层包含化合物8。
实施例7.化合物8转化为化合物9
向实施例6的最终溶液加入DMSO(85mL)、1,2-丙二醇(85mL)和50％的NaOH(43g)。将所得溶液加热以蒸馏除去溶剂，直到溶液达到120℃，并保持120℃的温度3小时。然后将溶液冷却至75℃。将甲苯(300mL)和水(500mL)加入到该溶液中。然后将溶液在75℃的温度下搅拌20分钟，并使其分成两层。含水层用甲苯(170mL)萃取并将合并的有机层用水(400mL X2)洗涤两次。化合物9在甲苯溶液中。
实施例8.化合物9转化为化合物3并分离化合物3的盐
将实施例7的有机层加热至68℃并加入10％的H2SO4水溶液(250mL)。在68℃的温度下搅拌所得的溶液10至15分钟并使其分成两层。分离两层并将含水层在85℃加热10-15min，然后冷却至40℃。将NaBr(50g)加入至该溶液中，然后将其冷却至3℃持续2h，之后过滤。将所得的固体用5％的HBr水溶液洗涤两次(20mL X2)。将湿固体(63.8g)在65℃下真空干燥过夜从而得到52.06g的化合物3.HBr。

Claims (16)

1.一种制备包括式(II)的化合物或其盐的方法，所述方法包括：
根据下面的反应方案
a.使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；
b.使包括式(V)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VI)的化合物；以及
c.使包括式(VI)的化合物与水解剂接触以形成包括式(II)的化合物：
其中无中间体被分离，以及
R1、R2、R3、R5、R8和R8’独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R4为{–}OR15；
R6、R7、R16和R17独立选自氢、烃基和取代的烃基；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基和取代的烃基；以及
X选自氟、氯、溴和碘。
2.权利要求1所述的方法，其中所述成环剂为选自原甲酸酯和原乙酸酯的原酸酯；所述质子供体具有小于约6的pKa；步骤(a)在极性有机溶剂存在的情况下在约40℃～约80℃的温度范围进行；R16为甲基、乙基或丙基；X为氯或溴；步骤(b)在约0℃～约100℃的温度范围进行；水解剂为具有大于约7的pKa的质子受体；以及步骤(c)在约60℃～约140℃的温度范围进行。
3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中还包括至少一个溶剂萃取步骤以产生水相和有机相，所述有机相含有反应产物。
4.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中R1、R2、R5、R8、R8’、R14和R15为氢；R3为{–}OCH3；R6、R7和R17为甲基；所述成环剂为原甲酸三甲酯；包括式(I)的化合物与原甲酸三甲酯的摩尔比为约1:2；所述质子供体为甲磺酸；步骤(a)在甲醇和乙腈作为溶剂存在的情况下在60～65℃的温度下进行从而产生含有包括式(V)的化合物的反应混合物；用甲苯来萃取所述含有包括式(V)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(V)的化合物的有机相；向所述含有包括式(V)的化合物的有机相加入包括R16OCOX的化合物，其中R16为乙基以及X为氯；包括式(I)的化合物与包括R16OCOX的化合物的摩尔比为约1:0.5；步骤(b)在60～65℃的温度下进行从而产生含有包括式(VI)的化合物的反应混合物；用水来萃取所述含有包括式(VI)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(VI)的化合物的有机相；向所述含有包括式(VI)的化合物的有机相加入作为水解剂的氢氧化钠以及二甲亚砜和1,2–丙二醇的溶剂混合物；步骤(c)在约120℃的温度下进行；以及包括式(II)的化合物或其盐的产率至少为40％。
5.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中包括式(II)的化合物或其盐的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别选自RRRR、RRRS、RRSR、RRSS、RSRS、RSRR、RSSR、RSSS、SRRR、SRRS、SRSR、SRSS、SSRS、SSRR、SSSR和SSSS。
6.权利要求1～5中任一项所述的方法，还包括使包括式(II)的化合物或其盐与水解剂接触以形成包括式(III)的化合物或其盐：
其中R1、R2、R3、R5、R8、R8'和R14如权利要求1所定义。
7.一种制备包括式(III)的化合物或其盐的方法，该方法包括：
根据下面的反应式
a.使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；
b.使包括式(V)的化合物与含保护基团的试剂接触以形成包括式(VII)的化合物；
c.使包括式(VII)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VIII)的化合物；
d.使包括式(VIII)的化合物与水解剂接触以形成包括式(IX)的化合物；以及
e.使包括式(IX)的化合物与脱保护剂接触以形成包括式(II)的化合物：
其中没有中间体被分离，并且，
R1、R2、R3、R5、R8和R8’独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R4为{–}OR15；
R6、R7、R16和R17独立选自氢、烃基和取代的烃基；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基和取代的烃基；
PG为保护基团；以及
X选自氟、氯、溴和碘。
8.权利要求7所述的方法，其中所述成环剂为选自原甲酸酯和原乙酸酯的原酸酯；所述质子供体具有小于约6的pKa；步骤(a)在极性有机溶剂存在的情况下在约40℃～约80℃的温度范围进行；步骤(b)在约0℃～约80℃的温度范围进行；R16为甲基、乙基或丙基；X为氯或溴；步骤(c)在约0℃～约100℃的温度范围进行；所述水解剂为具有大于约7的pKa的质子受体；步骤(d)在约60℃～约140℃的温度范围进行；所述脱保护剂为质子供体；以及步骤(e)在约40℃～约80℃的温度范围进行。
9.权利要求7或8中任一项所述的方法，其中还包括至少一个溶剂萃取步骤以产生水相和有机相，所述有机相含有反应产物。
10.权利要求7～9中任一项所述的方法，其中R1、R2、R5、R8、R8’、R14和R15为氢；R3为{–}OCH3；R6、R7和R17为甲基；所述成环剂为原甲酸三甲酯；包括式(I)的化合物与原甲酸三甲酯的摩尔比为约1:2；所述质子供体为甲磺酸；步骤(a)在甲醇和乙腈作为溶剂存在的情况下在60～65℃的温度下进行从而产生含有包括式(V)的化合物的反应混合物；用甲苯来萃取所述含有包括式(V)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(V)的化合物的有机相；向所述含有包括式(V)的化合物的有机相加入作为含有保护基团的试剂的1,2-乙二醇；步骤(b)在65～70℃的温度下进行从而产生含有包括式(VII)的化合物的反应混合物；用甲苯来萃取所述含有包括式(VII)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(VII)的化合物的有机相；向含有包括式(VII)的化合物的有机相加入包括R16OCOX的化合物，其中R16为乙基以及X为氯；包括式(I)的化合物与包括R16OCOX的化合物的摩尔比为约1:0.5；步骤(c)在40～65℃的温度下进行从而产生含有包括式(VIII)的化合物的反应混合物；用水来萃取所述含有包括式(VIII)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(VIII)的化合物的有机相；向所述含有包括式(VIII)的化合物的有机相加入作为水解剂的氢氧化钠以及二甲亚砜和1,2–丙二醇的溶剂混合物；步骤(d)在约120℃的温度下进行从而产生含有包括式(IX)的化合物的反应混合物；用甲苯来萃取所述含有包括式(IX)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(IX)的化合物的有机相；向所述含有包括式(IX)的化合物的有机相加入作为脱保护剂的硫酸；步骤(e)在约65～70℃的温度下进行；以及包括式(III)的化合物或其盐的产率至少为40％。
11.权利要求7～10中任一项所述的方法，其中包括式(III)的化合物或其盐的C-5、C-9、C-13和C-14立体中心分别选自RRRR、RRRS、RRSR、RRSS、RSRS、RSRR、RSSR、RSSS、SRRR、SRRS、SRSR、SRSS、SSRS、SSRR、SSSR和SSSS。
12.一种制备包括式(IV)的化合物或其盐的方法，该方法包括：
根据下面的反应式
a.使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；
b.使包括式(V)的化合物与溴化试剂和任选的保护基团试剂接触以形成包括式(X)的化合物；以及
c.使包括式(X)的化合物与消除剂接触以形成包括式(IV)的化合物：
其中无中间体被分离，且
R1、R2、R3、R5和R8独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R4为{–}OR15；
R6和R17选自烃基和取代的烃基；
R15选自氢、烃基和取代的烃基；以及
PG为保护基团。
13.权利要求12所述的方法，其中所述成环剂为选自原甲酸酯和原乙酸酯的原酸酯；所述质子供体具有小于约6的pKa；步骤(a)在极性有机溶剂存在的情况下在约40℃～约80℃的温度范围进行；所述溴化试剂选自溴、N-溴代琥珀酰亚胺、三溴化吡啶鎓、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯三溴化氢盐、苄基三甲基溴化铵；步骤(b)在约-20℃～约80℃的温度范围进行；所述消除剂为质子受体；以及步骤(c)在约20℃～约120℃的温度范围进行。
14.权利要求12或13中任一项所述的方法，其中还包括至少一个溶剂萃取步骤以产生水相和有机相，所述有机相含有反应产物。
15.权利要求12～14中任一项所述的方法，其中R1、R2、R5、R8和R15为氢；R3为{–}OCH3；R6、R7和R17为甲基；所述成环剂为原甲酸三甲酯；包括式(I)的化合物与原甲酸三甲酯的摩尔比为约1:2；所述质子供体为甲磺酸；步骤(a)在甲醇和乙腈作为溶剂存在的情况下在60～65℃的温度下进行从而产生含有包括式(V)的化合物的反应混合物；用甲苯来萃取所述含有包括式(V)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(V)的化合物的有机相；向所述含有包括式(V)的化合物的有机相加入作为溴化试剂的N-溴代琥珀酰亚胺；步骤(b)在60～65℃的温度下进行从而产生含有包括式(X)的化合物的反应混合物；萃取所述含有包括式(X)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(X)的化合物的有机相；向含有包括式(X)的化合物的有机相加入作为消除剂的叔丁醇钾；以及包括式(IV)的化合物的产率至少为约40％。
16.权利要求12～15中任一项所述的方法，其中包括式(IV)的化合物的C-5、C-9和C-13立体中心选自RRR、RRS、RSS、RSR、SRS、SRR、SSR和SSS。
CN201280054880.XA 2011-09-08 2012-09-07 在不分离中间体的情况下制备生物碱 Pending CN103917543A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532253P 2011-09-08 2011-09-08
US61/532,253 2011-09-08
PCT/US2012/054099 WO2013036729A1 (en) 2011-09-08 2012-09-07 Production of alkaloids without the isolation of intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103917543A true CN103917543A (zh) 2014-07-09

Family

ID=46982922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280054880.XA Pending CN103917543A (zh) 2011-09-08 2012-09-07 在不分离中间体的情况下制备生物碱

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8624031B2 (zh)
EP (1) EP2753622B1 (zh)
JP (1) JP2014526467A (zh)
KR (1) KR20140063763A (zh)
CN (1) CN103917543A (zh)
AU (1) AU2012304484B2 (zh)
BR (1) BR112014005421A2 (zh)
CA (1) CA2845187A1 (zh)
ES (1) ES2566620T3 (zh)
IL (1) IL231292A0 (zh)
MX (1) MX2014002630A (zh)
PL (1) PL2753622T3 (zh)
RU (1) RU2014112493A (zh)
WO (1) WO2013036729A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3004115B1 (en) 2013-05-24 2019-03-06 Rhodes Technologies Opioid ketal compounds and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101027307A (zh) * 2004-09-30 2007-08-29 约翰逊马西有限公司 通过还原烷基化作用制备鸦片止痛剂
WO2010033442A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Mallinckrodt Inc. Processes for the synthesis of five and six membered heterocyclic rings

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE922827C (de) 1951-02-08 1955-01-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von quartaeren Ammoniumsalzen, die 2 Tetrahydroisochinolinreste enthalten
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
DE1119284B (de) 1959-09-02 1961-12-14 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend wirkenden quartaeren Salzen des Normorphins und deren acylierten Derivaten
FR1602610A (en) 1962-10-10 1971-01-04 10.10.62.-17.4.63. 38445-15209 thebaine derivs
US3438989A (en) 1967-03-10 1969-04-15 Warner Lambert Pharmaceutical Process for the production of ( ) dihydrothebainone
US3717643A (en) 1967-05-04 1973-02-20 Sterling Drug Inc N-substituted-norapomorphines
FR2189403A1 (en) 1972-06-15 1974-01-25 Merck & Co Inc Norcodeine prepn - by reduction of 1-halo-norcodeinones, novel intermedi-ates for narcotic antagonists
US4089855A (en) 1976-04-23 1978-05-16 Cornell Research Foundation, Inc. Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby
EP0034480A3 (en) 1980-02-14 1982-01-13 Grigg, Ronald Ernest Alkylation of amines
US4368326A (en) 1980-07-03 1983-01-11 Rice Kenner C Short total synthesis of dihydrothebainone, dihydrocodeinone, and nordihydroccodeinone
US4521601A (en) 1981-05-20 1985-06-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans
US4795813A (en) 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US4443605A (en) 1982-07-30 1984-04-17 Miles Laboratories, Inc. 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans
EP0158476B1 (en) 1984-03-27 1991-01-23 Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) Preparation of noroxymorphone from morphine
HU197750B (en) 1984-07-17 1989-05-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for n-demethylation of morphine alkaloids
US4775759A (en) 1984-11-27 1988-10-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Synthesis and utilization of 17-methyl and 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy 6β-fluoromorphinans (foxy and cyclofoxy) as (18F)-labeled opioid ligands for position emission transaxial tomography (PETT)
US4673679A (en) 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
US5668285A (en) 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
US4912114A (en) 1988-03-18 1990-03-27 Sandoz Ltd. Morphinan derivatives
US4991391A (en) 1989-01-27 1991-02-12 Westinghouse Electric Corp. System for cooling in a gas turbine
PT95069B (pt) 1989-08-24 1997-10-31 Searle & Co Processo para a preparacao de (+)-isomeros de derivados de endoetano/endoetanoepoximofinano, uteis como agentes anti-tussicos
US5208338A (en) 1991-06-14 1993-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services. Radiolabeled N-substituted-6-iodo-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxymorphinans
DE4132159A1 (de) 1991-09-27 1993-04-01 Boehringer Ingelheim Kg 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CH683005A5 (it) 1991-10-30 1993-12-31 Aldo Massarotti Procedimento per la preparazione, mediante ossidazione di N-ossidi per le terapie dei tossicomani da oppiati.
KR970011390B1 (ko) 1992-01-23 1997-07-10 도레이 가부시키가이샤 모르피난 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0657163B1 (en) 1993-06-30 1998-10-14 Toray Industries, Inc. Antitussive
ES2127532T3 (es) 1994-05-31 1999-04-16 Mallinckrodt Chemical Inc Preparacion de nalbufina con niveles bajos del epimero beta.
CN1045442C (zh) 1994-07-20 1999-10-06 中国科学院上海药物研究所 左、右旋氯斯库利啉及它的制备方法和用途
EP1300381B1 (en) 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
DE19548399A1 (de) 1995-12-22 1997-06-26 Basf Ag Rutheniumkomplexe mit einem chiralen, zweizähnigen Phosphinoxazolin-Liganden zur enantioselektiven Transferhydrierung von prochiralen Ketonen
GB9616253D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Johnson Matthey Plc Preparation of narcotic analgesics
ES2236630T3 (es) 1996-11-25 2005-07-16 Toray Industries, Inc. Agente antipruritico.
PT102006B (pt) 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
US6372756B1 (en) 1998-02-20 2002-04-16 Avmax, Inc. Epimorphian compound and its use
GB9821067D0 (en) 1998-09-29 1998-11-18 Zeneca Ltd Transfer hydrogenation process
WO2001014382A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Toray Industries, Inc. Analgesics containing as the active ingredient quaternary ammonium salt derivatives of morphinan
WO2001074819A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Toray Industries, Inc. Analgesics containing morphinan n-oxide derivatives as the active ingredient
JP4024992B2 (ja) 2000-04-27 2007-12-19 オリバー ヤオ−プ フ ポリナルブフィン誘導体及びそれを製造するための方法
AUPQ968300A0 (en) 2000-08-25 2000-09-21 Glaxo Wellcome Australia Ltd Chemical methods
HUP0401600A3 (en) 2001-08-23 2008-05-28 Organon Nv Process for the preparation of 14-hydroxymorphine derivatives
DE10229842A1 (de) 2002-07-03 2004-02-05 Helmut Prof. Dr. Schmidhammer Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung
ATE444295T1 (de) 2002-11-08 2009-10-15 Mallinckrodt Inc Verfahren zur herstellung von quaternäre n-alkyl morphinan alkaloid salzen
JP2006520392A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法
JP2006521201A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 鏡像異性体富化したアルコール類およびアミン類を製造する方法
JP4879740B2 (ja) 2003-09-22 2012-02-22 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー モルヒナン化合物およびその中間体の合成法
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
SK286047B6 (sk) 2004-04-13 2008-01-07 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu
US6887999B1 (en) 2004-05-21 2005-05-03 Acura Pharmaceuticals, Inc. Preparation of dihydrocodeine from codeine
WO2006008562A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Process
ES2387737T3 (es) 2004-11-05 2012-10-01 Rensselaer Polytechnic Institute 4-Hidroxibenzomorfanos
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
WO2006109671A1 (ja) 2005-04-06 2006-10-19 Toray Industries, Inc. モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US7932264B2 (en) 2005-12-15 2011-04-26 Naturemed Group Corporation Sinomenine derivatives and preparation and uses thereof
AU2007267362B2 (en) 2006-05-25 2011-08-11 Alpharma (Bermuda) Investments Ltd Process useful in the preparation of morphinan antagonists
US8115002B2 (en) 2006-09-20 2012-02-14 Mallinckrodt Llc Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof
FR2906252B1 (fr) 2006-09-21 2008-11-28 Sanofi Aventis Sa Procede de preparation d'halogenures de n-aklyl naltrexone
US20080176884A1 (en) 2006-11-22 2008-07-24 Progenics Pharmaceuticals, Inc. 7,8-Saturated-4,5-Epoxy-Morphinanium Analogs
WO2008064150A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Processes for synthesizing quaternary 4,5-epoxy-morphinan analogs and isolating their n-stereoisomers
AU2007352557A1 (en) 2006-11-22 2008-11-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. (S)-N-stereoisomers of 7,8-saturated-4,5-epoxy-morphinanium analogs
EP2099456A2 (en) 2006-11-22 2009-09-16 Progenics Pharmaceuticals, Inc. N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs
AU2008338969B2 (en) 2007-12-17 2013-08-01 SpecGx LLC Process and compounds for the production of (+) opiates
CN102227434B (zh) 2008-09-30 2015-02-18 马林克罗特有限公司 选择性胺化酮吗啡喃的方法
US8436174B2 (en) 2009-02-23 2013-05-07 Mallinckrodt Llc (+)-morphinanium quaternary salts and processes for their production

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101027307A (zh) * 2004-09-30 2007-08-29 约翰逊马西有限公司 通过还原烷基化作用制备鸦片止痛剂
WO2010033442A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Mallinckrodt Inc. Processes for the synthesis of five and six membered heterocyclic rings

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. R. BARTELS-KEITH: "Syntheses Related to Northebaine. Part 1. Northebaine and N-Allylnorthebaine", 《J. CHEM. SOC. (C)》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2753622A1 (en) 2014-07-16
BR112014005421A2 (pt) 2017-04-04
MX2014002630A (es) 2014-04-14
WO2013036729A1 (en) 2013-03-14
AU2012304484A1 (en) 2014-02-27
ES2566620T3 (es) 2016-04-14
PL2753622T3 (pl) 2016-07-29
US8624031B2 (en) 2014-01-07
US20130066080A1 (en) 2013-03-14
CA2845187A1 (en) 2013-03-14
JP2014526467A (ja) 2014-10-06
KR20140063763A (ko) 2014-05-27
AU2012304484B2 (en) 2016-07-28
RU2014112493A (ru) 2015-10-20
EP2753622B1 (en) 2016-01-20
IL231292A0 (en) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5587204B2 (ja) （＋）−「ナル」モルフィナン化合物を生成するためのプロセス
AU2009300379B2 (en) Processes for the alkylation of secondary amine groups of morphinan derivatives
CN103917543A (zh) 在不分离中间体的情况下制备生物碱
EP2417139B1 (en) Preparation of saturated ketone morphinan compounds by catalytic isomerization
EP2285780B1 (en) Processes and compounds for the preparation of normorphinans
ES2465340T3 (es) Procedimiento en tándem para preparar N-alquilmorfinanos
EP2250175B1 (en) Process for the preparation of 3-hydroxymorphinan derivatives
ES2622342T3 (es) Proceso en un solo recipiente para producir 6-hidroxilo nal-opiáceos
JP2015500245A (ja) ７員環ラクタムモルヒナンの製造のためのプロセス
WO2010039215A1 (en) Berberine compounds and processes for the preparation of berberine compounds
JP5627594B2 (ja) 超酸を使用したヒドロコドンを調製するプロセス

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140709