BRPI0719593A2

BRPI0719593A2 - Processos para sintetizar os análogos de 4,5-epóxi-morfinano quaternário e isolar seus n-estereoisômeros

Info

Publication number: BRPI0719593A2
Application number: BRPI0719593-1A
Authority: BR
Inventors: Julio Perez; Alfred A Avey; Amy Qi Han
Original assignee: Progenics Pharm Inc
Priority date: 2006-11-22
Filing date: 2007-11-19
Publication date: 2013-12-17
Also published as: EP2097418A1; WO2008064150A1; CA2670386A1; US20080161570A1; CN101636400A; MX2009005463A; AU2007323718A1; JP2010510318A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA SINTETIZAR OS ANÁLOGOS DE 4,5-EPÓXI-MORFINANO QUA- TERNÁRIO E ISOLAR SEUS N-ESTEREOISÔMEROS".

ANTECDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção

A presente invenção refere-se geralmente a processos para for- mar análogos de 4,5-epóxi-morfinano quaternários, métodos sintéticos para sua preparação, preparações farmacêuticas que compreendem os mesmos e métodos para seu uso. Refere-se igualmente aos métodos para isolar os N-estereoisômeros dos análogos de 4,5-epóxi-morfinano quaternário sinteti- zados. Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. 60/867.103, que é aqui incorporado em sua totalidade. Descrição da Técnica Relacionada

Acredita-se que um número de efeitos colaterais produzidos pe- Ios agonistas opióides são de origem central. A fim de evitar tais efeitos cola- terais, foram propostos e desenvolvidos agonistas opióides periféricos e os antagonistas que não cruzam a barreira hematoencefálica no sistema nervo- so central.

O WO 2004/029059 descreve os agonistas de hidromorfona N- quaternários onde o nitrogênio carrega uma metila substituinte e um C1-C6 substituinte. Tais compostos são conhecidos por fornecer poderosa atividade agonista mu, mas não cruzando a barreira hematoencefálica, reduzindo des- se modo os efeitos colaterais do agonista do opióide no CNS. Similarmente, o WO 2004/043964 descreve derivados N-metil-quaternários de alcalóides morfinano antagonísticos, naltrexona e naloxona, como os antagonistas po- derosos do receptor mu, que por causa de sua carga iônica não atravessam a barreira hematoencefálica do sistema nervoso central. Sugere-se que tais derivados quaternários não bloqueiam a atividade analgésica dos opióides agonísticos (ou compostos opióides endógenos produzidos naturalmente) quando os dois são administrados de modo exógeno concomitantes.

A síntese de um número de compostos morfinano levanta pro- blemas especiais particularmente quando levando em consideração a reati- vidade de determinados substituintes e rearranjos nos compostos. Por e- xemplo, a quaternização de estruturas de oximorfona, apesar de aparente- mente trivial, é considerada difícil.

Goldberg et ai, Patente U.S. N0 4.176.386, ensina o uso de a- gentes alquilantes de haleto de metila e dimetilsulfato aos compostos de no- roximorfona N-substituídos terciários e de noroximorfona terciária O- substituída para compostos quaternários.

Cantrell e Halvachs, WO 2004/043964, descrevem processos para a preparação de sais alcalóides morfinano n-alquila quaternário dos alcalóides morfinano N-substituídos terciários usando haletos de alquila em um sistema solvente anídrico. 0 sistema solvente anídrico compreende um solvente dipolar aprótico com o solvente dipolar aprótico que constitui pelo menos 25% em peso do sistema solvente. Descrevem ainda um processo para separar uma mistura líquida que contém um alcalóide 3-alcoximorfinano e um alcalóide 3-hidroximorfinano, incluindo contatar a mistura com uma ba- se forte que converte 3-hidróxi morfinano em um sal, e precipitando então o sal mas não o alcalóide 3- alcoximorfinano do líquido. O precipitado de sal é separado do alcalóide 3- alcoximorfinano.

Schmidhammer et ai, Pub. do Pedido U.S. N0 2005/0182258, descreve um número de processos para formar sais de amônio quaternário dos compostos morfinanos que podem ter substituintes nas posições C-3 e C-14 da estrutura principal.

Em um processo da referência de Schmidhammer, a produção de derivados morfinano quaternários parte da tebaína. A tebaína é converti- da a 14-hidroxicodeinona reagindo a tebaína com um reagente na presença de uma base forte que é escolhida para reagir na posição R-3 da estrutura principal. Os compostos reagentes mencionados incluem dialquilsulfatos, alquilésteres de ácidos fluorosulfônico, alquilésteres de ácido alquilsulfônico, alquilésteres de ácido arilsulfônico, alquilhalogenetos, aralquilhalogenetos, aralquilésteres de ácido alquilsulfônico, aralquilésteres de ácido arilsulfônico, arilalquenilhalogenetos, ésteres de ácido clorofórmico e compostos similares nos solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietiléter ou compostos similares. As bases fortes mencionadas incluem n-butillítio, dieti- Iamida de lítio, di-isopropilamida de lítio ou compostos similares. Tal reação é realizada em baixas temperaturas (-20°C a -8°C). Os compostos resultan- tes podem ser convertidos em 14-hidróxi correspondente realizando uma reação de adição com ácido perfórmico, ácido m-cloroperbenzóico em tem- peraturas entre 0o e 60°C. Os 14-hidróxi são capazes de ser modificados pela reação em seqüência com dialquilsulfatos, alquilhalogenetos, alqueni- Ihalogenetos, alquinilhalogenetos, arilalquilhalogenetos, arilalquenilhalogene- tos, arilalquinilhalogenetos ou cloroformiatos nos solventes tais como N, N- dimetilformamida (DMF) ou tetra-hidrofurano (THF) na presença de uma ba- se forte tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou amida de sódio. Estes compostos então podem ser reduzidos usando a hidrogenação catalí- tica através de um catalisador tal como Pd/C, PdO1 Pd/Al203, Pt/C, PtO2, ou Pt/AI203 nos solventes que compreendem álcool, álcool/água, ou ácido acé- tico glacial. O N-metila é indicado para ser substituível por meio dos cloro- formiatos ou os bromocianógenos nos solventes tais como o 1-2-dicloro- metano ou o clorofórmio e a reação com o grupo de partida apropriado se- guido partindo pelo aquecimento de refluxo nos álcoois ou pela adição de halogenetos de hidrogênio ou halogênios seguidos pelo aquecimento χ reflu- xo no álcool. A N-alquilação dos compostos é indicada para ser executada reagindo o grupo lateral desejado em um solvente tal como diclorometano, clorofórmio ou Ν,Ν-dimetilformamida na presença de uma base tal como bi- carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou trietilamina. O éter partindo com tribromídeo de boro a 0°C, ácido bromídrico de 48% (aquecimento de refluxo), com alcantiolatos de sódio (em um solvente tal como N N-di- metilformamida) pode ser usado para formar um anel fenólico. 3-0 Alquila- ção seria realizável por alquilhalogenetos, dialquilsulfatos, alquenilhalogene- tos, alquinilhalogenetos, cicloalquilalquilhalogenetos, cicloalquilalquenilhalo- genetos, arilalquilhalogenetos, arilalquenilhalogenetos, arilalquinilhalogene- tos ou similar nos solventes tais como diclorometano, clorofórmio, acetona ou N, N-dimetilformamida na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, ou trietilamina. 3-0 Acilação seria realizável com halogenetos de ácido carboxílico, anidridos de ácido carboxílico ou simi- lar nos solventes tais como diclorometano, clorofórmio, acetona, N, N- dimetilformamida, ou piridina.

Um processo alternativo realizado na referência Schmidhammer inicia com hidroximorfonona N-terciária substituída com 14-hidróxi substituí- do. Tal composto é reagido na presença de ácido sulfônico de metano com etileno glicol (como reagente e solvente) para formar um anel dioxopentila. Um grupo protetor é introduzido para proteger o grupo 3-hidróxi, como por exemplo benzila, tritila ou silila por meio de 3-O-benzilação, 3-O-tritilação ou 3-O-sililação dos compostos da fórmula (XIII) com halogenetos de benzila, halogenetos de tritila, silanos de halogênio de trialquila nos solventes tais como diclorometano, clorofórmio, acetona ou Ν,Ν-dimetilformamida na pre- sença de uma base tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, ou trietilamina. Os compostos 14-hidróxi resultantes são reagidos então com dialquilsulfatos, alquilhalogenetos, alquenilhalogenetos, alquinilhalogenetos, arilalquilhalogenetos, arilalquenilhalogenetos, arilalquinilhalogenetos ou clo- roformiatos nos solventes tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou tetra- hidrofurano (THF) na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou amida de sódio. A divisão acídica do grupo protetor 3- Oea função cetal dos compostos com a fórmula (XV) são realizadas com um ácido tal como ácido clorídrico no metanol, ácido tetrafluorobórico no di- clorometano ou ácido trifluoroacético. Alternativamente a este, se R4 for benzila, indica-se que com hidrogenólise de ligação 3-0-benzila com gás de hidrogênio na presença de um catalisador tal como Pd/C, PdO, PdZAI2O3, Pt/C, PtO2, or Pt/Al203 nos solventes tais como álcoois, misturas álco- ol/água, ou ácido acético glacial, seguido pela hidrólise ácida da função cetal na posição 6 da estrutura principal com, por exemplo, metanol e ácido clorí- drico concentrado. Os compostos resultantes podem ser reagidos de acordo com o primeiro esquema descrito acima para formar compostos de interes- se.

A técnica sugere que estereoisômeros isolados de um compos- to, sejam enantiômeros ou os diasterômeros, às vezes podem ter proprieda- des físicas e funcionais contrastantes, embora seja imprevisível se é este o caso em qualquer circunstância particular. Dextrometorfano é um supressor da tosse, visto que seu enantiômero, levometorfano, é um poderoso narcóti- co. R,R-metilfenidato é um fármaco para tratar o distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção (ADHD), visto que seu enantiômero, S,S-metiIfenidato é um antidepressivo. S-fluoxetina é ativa contra enxaqueca, visto que seu enantiômero, R-fluoxetina é usado para tratar a depressão. O S-enantiômero do citalopram é um isômero terapeuticamente ativo para o tratamento da depressão. O R-enantiômero é inativo. O S-enantiômero do omeprazol é mais poderoso para o tratamento de azia do que o enantiômero R.

As designações "R" e "S" são de uso geral na química orgânica para denotar a configuração específica de um centro quiral. A designação "R" refere-se a "direita" e refere a essa configuração de um centro quiral com um relacionamento em sentido horário de prioridades do grupo (do mais alto para o mais baixo) quando visto ao longo da ligação para o grupo de mais baixa prioridade. O termo "S" ou "esquerdo" refere-se à configuração de um centro quiral com um relacionamento anti-horário de prioridades do grupo (do mais alto para o segundo mais baixo) ao longo da ligação para o grupo de mais baixa prioridade. A prioridade dos grupos é baseada no número a- tômico (o isótopo mais pesado primeiro). Uma lista de prioridades parcial e um exame estereoquímico estão contidos no livro: The Vocabulary of Orga- nic Chemistry, Orchin, et al. John Wiley and Sons, Inc., p. 126 (1980), que é incorporado aqui pela referência em sua totalidade. Quando as estruturas morfinano do nitrogênio quaternário são produzidas, tais estruturas podem ser caracterizadas como R ou S.

A síntese e a isolação de N-estereoisômeros seletos podem le- vantar problemas exasperantes. A síntese seletiva de um estereoisômero versus outro pode ser desejada a fim de reduzir o custo na produção do es- tereoisômero desejado, e pode ser necessária quando a isolação do outro N- estereoisômero é difícil.

Streicher e Wunsch, Synthesis of Enaritiomerically Pure Mor- phan Analogues from a-D-Glucose 2001 Eur. J. Org. Chem. 115-120 des- crevem a síntese de um análogo morfano bicíclico enantiomericamente puro. O composto epoxiazocano foi produzido através de uma formação N/O- acetal intramolecular de amino ou amido acetais de glicopiranosídeo de me- tila.

Koczka e Bernath, Selective Quaternization of Compounds with

Morphine Sketeton, 1967, Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae. Tomus, 51 : 393 - 402 sugerem que respectivamente a determinados análo- gos de morfina (tendo um anel ciclo-hexanona não saturado) possa haver uma síntese seletiva de isômeros ReS usando o iodeto de metila ou iodeto de alila no clorofórmio aproximadamente a +4°C. Relatam, no que diz respei- to ao seu composto investigado, N-alil-N-metil-normorfina, que o substituinte acoplado ao átomo de nitrogênio no segundo exemplo ocupou a posição estérica axial na forma de sal quaternário como o produto principal.

Iorio e Frigeni1 Narcotie agonist/antagonist properties of quater- nary diastereoisomers derived from oxymorphone and naloxone, 1984, Eur. J. Med. Chem. 4: 301-303, relatam que oximorfona e naloxona, análogos morfinano que têm um anel ciclo-hexano completamente saturado, quando reagido com iodeto de alila e iodeto de metila, respectivamente, mostram um forte grau de seletividade axial. O grupo relatou que quando analisado pela espectroscopia 1H RMN, a presença do diastereoisômero correspondente não foi detectada. Os autores expressaram sua opinião que tal comporta- mento era inesperado à luz de outros compostos onde a presença de um β substituinte axial ao nitrogênio é associada geralmente com a preferência menor para uma abordagem axial (note-se que isto é especialmente verda- deiro no que diz respeito aos grupos maiores). Funke e deGraaf A 1H and 13C nuclear magnetie resonance study of three quaternary salts of naloxone and oxymorphone, 1986, J. Chem. Soe. Perkin Trans. Il 735- 738, referindo Ioria et al., relatam os dados 1H e 13C RMN no que diz respeito a três deriva- dos de cloreto de N-dialquil-morfinano (uma Ν,Ν-dialila e dois diaestereoi- sômeros N-alil-N-metila).

A pesquisa de Koczka e Bernath, Iorio e Frigeni, e Funke e de- Graaf, discutida acima, relaciona-se aos processos estereosseletivos no que diz respeito a um pequeno número de morfinanos e a um pequeno número de reagentes. Tais estudos não suportam a hipótese de que a estereossele- tividade é considerada no que diz respeito aos mesmos reagentes quando reagida com outras estruturas morfinano, nem às mesmas estruturas morfi- nano com outros reagentes. De fato, os presentes inventores atuais encon- traram em geral pouca seletividade estereoisomérica nos processos empre- gados no passado para produzir análogos do morfinano.

Além disso, a isolação e a caracterização de cada estereoisôme- ro de antagonistas narcóticos quaternários podem ser de importância eleva- da para isolar o estereoisômero particular das impurezas em sua fabricação. Determinadas impurezas podem ser formadas que podem impedir o efeito terapêutico de morfinanos quaternários e/ou podem ser tóxicas se presentes em quantidade suficientemente alta. Além disso, os padrões reguladores podem exigir nível de pureza elevado. É desejável, consequentemente, que se tenha a habilidade de determinar a configuração estereoquímica e a pu- reza do morfinano quaternário. Para fazer isto, pode ser necessário identifi- car, isolar e caracterizar quimicamente as impurezas, que então podem ser usadas em procedimentos cromatográficos como padrões para confirmar a pureza do estereoisômero isolado. Há uma necessidade por métodos alternativos para produzir a-

nálogos morfinano. Em particular, há uma necessidade para que os novos métodos produzam seletivamente análogos do morfinano em uma forma es- tereoisomérica que seja associada com um efeito farmacológico desejado particular. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

São fornecidos nestas modalidades processos para formar aná- logos de 4,5-epóxi-morfinano quaternários, métodos sintéticos para sua pre- paração, preparações farmacêuticas que compreendem os mesmos, e mé- todos para seu uso. Também são fornecidos métodos para isolar os N- estereoisômeros dos análogos de 4,5-epóxi-morfinano quaternários.

Os haletos de alquila são usados freqüentemente para quaternizar o nitro- gênio da estrutura do anel morfinano. Por exemplo, Cantrell et a/., Publica- ção da Patente U.S. N0 2006/0014771, descreve a preparação de derivados quaternários de N-alquila de um alcalóide ternário contatando o alcalóide com um haleto de alquila, compreendendo aproximadamente 1 a 8 carbo- nos, em um sistema solvente anídrico. O sistema solvente para a N- alquilação é descrito como um solvente aprótico, dipolar, que seja anidro. As listas de referência, um número de solventes dipolares apróticos exemplares que incluem dimetil acetamida, dimetil formamida, N-metilpirrolidinona, ace- tonitrila, hexametilfósforo-amida ("HMPA"), e misturas dos mesmos. Suge- rem que N-metilpirrolidinona (l-metil-2-pirrolidinona) é "preferida tipicamente, sozinha ou em combinação com outro solvente aprótico, dipolar". Observam que, além do solvente dipolar aprótico (ou a mistura de solventes dipolar a - próticos), o sistema solvente pode adicionalmente compreender outros sol- ventes, tais como acetona, éter, hidrocarboneto, tolueno, benzeno, e halo- benzeno. A reação é capaz de ser produzida em larga faixa de temperaturas e pressões. Estas sugerem o brometo de metila como um agente alquilante útil que não exige vaso de pressão. Sugerem ainda que tais reações podem ser realizadas em uma temperatura na escala da temperatura ambiente (a- proximadamente 25°C) a quase 90 0C, tipicamente entre 55°C a 85°C.

Dos solventes determinados em Cantrell, foi descoberto pelos presentes inventores atuais que a dimetil formamida (DMF) é particularmen- te útil na alquilação quando um iodeto ou brometo de alquila é empregado sob o nitrogênio no esquema da reação. As reações são consideradas sen- do executadas como em Cantrell aproximadamente na temperatura ambien- te a 90°C, sem os longos tempos de reação de semanas relatados por al- guns pesquisadores. Descobriu-se que DMF, ao contrário de N-metilpirro- lidinona preferida por Cantrell, diminui tempos de reação.

Os presentes inventores atuais igualmente descobriram que a adição de grupos O-alquila ao C-7 de um composto N-quaternário-oximor- fona pode ser difícil devido à eliminação do grupo adicionado na purificação do material bruto. A eliminação pode levar à reforma ao material de partida. Descobriram que reduzindo o grupo 6-ceto com um agente de diminuição, tal como o boroidreto de sódio, eliminação é reduzida significativamente. Finalmente, os presentes inventores atuais descobriram que compostos R e S, axial e equatorial, estereoisômeros de N-3,4-epóxi- morfinano podem ser separados fácil e eficientemente usando colunas de cromatografia de sílica capeadas na extremidade de fase reversa C-18 (comprimento da cadeia alquila hidrofóbica na sílica de fase estacionária), tais como uma coluna em fase reversa RediSep® C-18. Tais colunas podem ser usadas com instrumentação de cromatrografia instantânea automatizada para permitir a separação dos estereoisômeros - tais como o CombiF/as/i© instantânea automatizado. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Nas modalidades da presente invenção, é descrito um método melhorado para alquilação de compostos oximorfona terciários a suas con- trapartes quaternárias, tal método compreende: dissolver o análogo de oxi- morfona análoga e um haleto de alquila no solvente aprótico dipolar, em par- ticular, dimetil formamida; agitando a mistura de reação por aproximadamen- te 2 a aproximadamente 120 horas em uma temperatura entre aproximada- mente 250°C a 90°C; extraindo a mistura de reação agitada com um solven- te não-polar, tal como o clorofórmio e o diclorometano, para obter o produto.

Em uma modalidade adicional da invenção é descrito um méto- do para resolver estereoisômeros R, S, axiais, N equatoriais de oximorfona e análogos de 3,4-epóxi-morfinano geralmente. Tal método compreende: (a) obter uma primeira composição que contém uma mistura de N- estereoisômeros axiais e equatoriais do análogo de 3,4-epóxi-morfinano de interesse; (b) purificar a mistura pela cromatografia, por recristalização, ou por uma combinação do mesmo para obter um substancialmente puro (70% ou mais, preferivelmente 80% ou mais, mais preferivelmente 90% ou mais, contudo mais preferivelmente 95% ou mais, no entanto mais preferivelmente 99% ou mais) de uma mistura diastereomérica; (c) carregar uma mistura di- astereomérica que contém cada de um estereoisômero axial ou equatorial em uma coluna de HPLC e que aplica-se como um padrão pelo menos de um estereoisômero axial ou equatorial para permitir a determinação do tem- po de retenção relativo de cada estereoisômero ao outro; (d) coletar a fração determinada para ser o estereoisômero do interesse. Em uma modalidade particularmente útil, o sistema de HPLC utilizado é um sistema de sílica ca- peado na extremidade de fase reversa C-18. A coluna útil é a coluna de fa- se reversa RediSep C-18. Outra coluna que foi encontrada vantajosa para a separação dos estereoisômeros de tais compostos é a coluna Phenomonex Synergi Hydro-RP (C 18, 5μ, 150 X 4,6 mm). As circunstâncias que podem ser associadas com tal coluna são determinadas abaixo no exemplo 1. Exemplo 1

Condições HPLC exemplares para separar N-estereoisô- meros de análogos de 3,4-epóxi-morfinano Condições HPLC:

Hewlett Packard série 1100:

Coluna: coluna Phenomotiex Synergi Hydro-RP (C18, 5 μ, 150 X

4,6 mm)

Taxa de fluxo: 1,0 mL/min. Temperatura da coluna: 40°C.

Detector: detector de arranjo de diodo monitorando @ 220 e 210 nm.

Eluição: isocrática. água 60%, tampão 30% (700 ml de água, 300 mL de metanol, 3 mL de trietilamina e ácido fosfórico suficiente para dar um pH de 3,4), metanol 10%. Condições HPLC alternativas:

Coluna: coluna Phenomonex Synergi Hydro-RP (C 18, 5μ,

150X4,6 mm) Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.

Temperatura da coluna: 50°C. Detector: detector de arranjo de diodo monitorando @ 220 e

280nm.

Eluição:__gradiente.

Tempo (min) Metanol Agua Mistura3 Curva 0 0% 90% 10% Inicial 45 30% 60% 10% Linear 45.1 0% 90% 10% Linear 50 0% 90% 10% Mantida

a (água 49,5%, metanol 49,5%, ácido trifluoroacético 1%)

Um esquema de reação exemplar usando o processo de alquila- ção e o processo da separação é mostrado acima no exemplo 2. Exemplo 2

Preparação e isolação de brometo de (S)-17-{3,3-Dimetilalil)- 4,5a-epóxi-3,14-dihidróxi-17-metil-6-oxomorfinano.

Procedimento Sintético.

Oximorfona (200 mg, 0,66 mmol) e brometo de 3,3 dimetilalila (0,1 mg, 0,73 mmol) foram dissolvidos em 1 ml_ de dimetilformamida. A rea- ção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi carre- gada com alquilbrometo de 3,3-dimetila (130 mg, 0,73 mmol) adicional e bi- carbonato de sódio finamente pulverizado (18 mg, 0,21 mmol). A reação prosseguiu por outras 24 horas. A análise de HPLC mostrou o produto de 74%, oximorfona 18%, e impureza desconhecida 8%. A reação foi removida e triturada com éter. O resíduo foi carregado em uma coluna de cromatogra- fia de fase reversa (Biotage 40 M C18) e eluído com 2 I de um gradiente li- near de soluções de ácido trifluoroacético de 0,1% de 95:5 a 70:30 de meta- nol:água. O produto que contém frações foi combinado e removido para dar 100 mg do produto. O resíduo foi dissolvido em água e 1 mL de uma solução de 10% de iodeto de sódio foi adicionado. Isolação do S-estereoisômero do R-estereoisômero.

A fase aquosa foi extraída repetidamente com 20% de isopropa- nol em clorofórmio até que a análise de HPLC da fase aquosa mostrou me- nos de 2% do produto. As fases orgânicas combinadas foram filtradas atra- vés do papel de 1 PS e o solvente foi removido a vácuo para dar 100 mg do produto como um sólido amarelo. A análise de HPLC mostrou o produto co- mo sendo 90,7% puro. O resíduo foi então purificado pela cromatografia de coluna (coluna de sílica-gel Biotage 12M) eluindo com 760 mL de um gradi- ente linear de 0-20% de metanol em cloreto de metileno. O produto que con- tém frações foi combinado e removido para dar 26,2 mg do produto (rendi-

λ mento de 10%). A análise de HPLC mostrou a pureza de >98%.

1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 6,75 (s. 2H), 5,66 (br t, J= 6,0, 1H), 5,16 (dd, J = 12,9, 6, 1H), 4,52 (dd, J = 9,6, 12,9, 1H), 4.01 (d, J = 4,8, 1H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,16- 2,94 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 2,25 (dt, J = 15, 3, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,91-1,76 (m, 3H). MS [M+]: 371,2. Pureza HPLC: 98,3% (detecção UV em 280 nm).

A detecção pode ser realizada convenientemente pelo compri- mento de onda ultravioleta (UV) @230 nm. O limite da quantificação é a quantidade mais baixa de um estereoisômero que possa consistentemente ser medido e relatado, não obstante de variações nos laboratórios, análises, instrumentos ou lotes do reagente. O limite de detecção é a quantidade mais baixa do estereoisômero em uma amostra que possa ser detectada, mas não necessariamente é dosada como um valor exato. HPLC pode ser usado para determinar a quantidade relativa de cada estereoisômero ao outro e os intermediários da síntese do mesmo determinando a área sob o respectivo no cromatograma produzido.

Em uma modalidade, a cromatografia é conduzida usando dois solventes, solvente Aeo solvente Β. O solvente A, por exemplo, pode ser um solvente aquoso e o solvente B pode ser um solvente metanólico. Mas ambos podem conter o ácido trifluoroacético (TFA). Em uma modalidade, A é 0,1% de TFA aquoso e B é 0,1% de TFA metanólico. Em determinadas modalidades, a coluna compreende uma sílica capeada na extremidade, li- gada. Em modalidades particularmente úteis, o tamanho do poro do gel da coluna é 5 mícrons.

Foi descoberto pelos presentes inventores que a adição de um

grupo O-alquila em R8 pode levar a propriedades farmacológicas significati- vamente diferentes. 10

15

20

χ

Descobriu-se, entretanto, que a purificação de tal composto é particularmente difícil quando o composto é uma oximorfona (isto é, R3 é H e R6 = O). A eliminação do grupo alquila aparece durante o processo de puri- ficação, fazendo com que o composto reforme ao material de partida origi- nal. Descobriu-se que a redução do grupo 6-ceto com um agente de diminui- ção tal como o boroidreto de sódio tornou a eliminação muito menos possí- vel. Usando esta abordagem, pode-se obter produto de pureza e quantidade suficientes. Um exemplo de tal técnica é apresentado no exemplo 3 abaixo. Exemplo 3

Síntese e isolação de trifluoroacetato de (R)-17-Ciclopro- pilmetil-4,5a-epóxi-3J4-dihidróxi-17-metil-6P-hidróxi-8^ropóxi-morfina- no

pi?

Λ PH

ITi

IK2CO3 ZJWaBH4

% # HO

yCH3

/TVshP-

o OH

S

Procedimento sintético.

Uma mistura de brometo de delta 7-metilnaltrexona (120 mg, 0,4 mmol) e carbonato de potássio pulverizado (1 mg, 0,07 mmol) em n- propanol é aquecida em banho de vapor e resfriada durante a noite em tem- peratura ambiente. A análise de HPLC mostrou 13% do intermediário de 8- propóxi-N-metil naltrexona. DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) 50 mg foram adicionados e a reação agitou e as 4 horas adicionais da análise de HPLC mostraram o produto de 12%. O carbonato de potássio adicional (100 mg, 0,72 mmol) foi adicionado e a reação continuou durante a noite à tempe- ratura ambiente. A análise de HPLC mostrou que a quantidade de intermedi- ário foi reduzida a 9%. A reação foi carregada com boroidreto de sódio (4 mg, 0,1 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Na manhã outra parcela de boroidreto de sódio (4 mg, 0,1 mmol) foi adicionada e a rea- ção foi aquecida na água corrente quente e agitada à noite outra vez.

Isolação do R-estereoisômero.

O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dissolvido em 5 ml de 0,1% de ácido trifluoroacético na água:metanol 95:5: e carregado em co- luna de fase reversa - C18 (Biotage, 40 M) eluído com um gradiente linear de 95:5 a 35:65 água:metanol com ácido trifluoroacético 0,1%. O produto que contém frações foi combinado e o solvente foi removido a vácuo para dar 21,4 mg do produto (rendimento de 15%, pureza por HPLC 96%, relação 90:6 dos isômero 6β: 6α).

1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 6,77 (s, 2H), 4,86 (s, IH), 4,42 (d, 1H), 4,04 (Br d, 1H), 3,9 (dd, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6-3,2 (m, 4H), 3,2-2,7 (m, 5H), 2,1-1,5 (m, 6H), 1,25 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,3, 3H), 0,85 (m, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,48 (m, 1H). MS [M+]: 417,2. Pureza HPLC: 95,2% (detecção UV a 280 nm).

DECLARAÇÃO A RESPEITO DAS MODALIDADES

Embora a invenção tenha sido descrita no que diz respeito às modalidades, aqueles versados na técnica apreciarão prontamente que vá- rias mudanças e/ou modificações podem ser feitas à invenção sem sair do espírito ou do escopo da invenção como definidos pelas reivindicações em anexo. Todos os documentos mencionados aqui são incorporados para refe- rência quando apropriados para os ensinamentos de detalhes, característi- cas adicionais ou alternativos e/ou antecedentes técnicos.

Claims

1. Método para compostos de oximorfona terciários N-alquilantes com um haleto de alquila, o método compreendendo: (a) dissolver o composto de oximorfona e um haleto de alquila 5 no solvente aprótico dipolar; (b) agitar a mistura de reação por aproximadamente 2 a apro- ximadamente 120 horas em uma temperatura entre apro- ximadamente 250° C a aproximadamente 90° C; (c) extrair a mistura de reação agitada com um solvente não- polar para obter o produto.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente aprótico dipolar é dimetil formamida.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente não-polar é pelo menos um do grupo consistindo em: clorofórmio e dicloro- metano.

4. Método para isolar N-estereoisômeros de interesse de uma mistura diastereomérica de 3,4-epóxi-morfinano, o método compreendendo: (a) purificar a mistura diastereomérica pelo menos por: croma- tografia, e recristalização para obter uma mistura diastere- omérica de pelo menos cerca de 90%; (b) carregar a mistura diastereomérica purificada em uma elui- ção de coluna de HPLC; (c) aplicar como um padrão pelo menos um dos N-este- reoisômeros da mistura diastereomérica à coluna de HPLC; (d) determinar o tempo de retenção relativo de cada N-este- reoisômero baseado no tempo de retenção do N-este- reoisômero padrão; (e) coletar a fração que elui da dita coluna de HPLC determi- nada para ser o estereoisômero de interesse.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o N-este- reoisômero de interesse é um R-estereoisômero.

6. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o N-este reoisômero de interesse é um S-estereoisômero.

7. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a coluna de HPLC é um sistema de sílica capeado na extremidade de fase reversa C-18.

8. Método para isolar um análogo de oximorfona C-8 O-alquilado compreendendo: (a) reagir o análogo de C-8 O-alquilado-oximorfona com um agente de diminuição em uma concentração suficiente para reduzir o grupo 6-ceto; (b) aplicar o análogo de C-8 O-alquilado-oximorfona reduzido a uma coluna de HPLC de fase reversa.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que coluna de HPLC de fase reversa é uma coluna de sílica capeada na extremidade.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a coluna de sílica capeada na extremidade é C-18.