ES2407033T3 - Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados - Google Patents
Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados Download PDFInfo
- Publication number
- ES2407033T3 ES2407033T3 ES10000184T ES10000184T ES2407033T3 ES 2407033 T3 ES2407033 T3 ES 2407033T3 ES 10000184 T ES10000184 T ES 10000184T ES 10000184 T ES10000184 T ES 10000184T ES 2407033 T3 ES2407033 T3 ES 2407033T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- hydrogen
- substituted
- substituted hydrocarbyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 title description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 113
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N (1S,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-13-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 85
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KCJJFVNEBNMVHJ-YPTPCZDSSA-N (1S,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-13-ol Chemical compound C1C(O)CC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 KCJJFVNEBNMVHJ-YPTPCZDSSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 95
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 31
- -1 for example Substances 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 17
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 13
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical class [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 6
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical class O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 5
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 4
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 4
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IFGIYSGOEZJNBE-KNLJMPJLSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;bromide Chemical compound [Br-].C[N+]1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)CC1CC1 IFGIYSGOEZJNBE-KNLJMPJLSA-N 0.000 description 2
- DMGAPZQHWZFIRE-GRGSLBFTSA-N 3-acetyloxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O DMGAPZQHWZFIRE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6alpha-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- INVYSLWXPIEDIQ-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCC1 INVYSLWXPIEDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- UOPFIWYXBIHPIP-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-1,2-diphenylethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)C(N)C1=CC=CC=C1 UOPFIWYXBIHPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZZBABSMGVXHM-LZWOXQAQSA-N (1R,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-6-ol Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC(O)=C1C3 SVZZBABSMGVXHM-LZWOXQAQSA-N 0.000 description 1
- IFGIYSGOEZJNBE-NQMNLMSRSA-N (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;bromide Chemical compound [Br-].C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 IFGIYSGOEZJNBE-NQMNLMSRSA-N 0.000 description 1
- KOXOFRDUKPMUNU-TZCMFKBTSA-N (4R,4aR,7aR,12bS)-3-methyl-1,2,4,4a,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,7,9-triol Chemical class O([C@H]1C(C=C[C@H]23)(O)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KOXOFRDUKPMUNU-TZCMFKBTSA-N 0.000 description 1
- VANAVLBJMFLURS-MBPVOVBZSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclobutylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CCC1 VANAVLBJMFLURS-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(O)=O LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHJNLRDFYIULN-KHYOSLBOSA-N C1C(=O)C=C[C@H]2[C@]3([H])N(C)CC[C@@]21C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C3 Chemical compound C1C(=O)C=C[C@H]2[C@]3([H])N(C)CC[C@@]21C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C3 ILHJNLRDFYIULN-KHYOSLBOSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CLAUVCSPLDGMHH-UHFFFAOYSA-N bromomethane;cyclobutane Chemical compound BrC.C1CCC1 CLAUVCSPLDGMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- KMBSDQLXYYUBAS-UHFFFAOYSA-N di(cyclobutyl)methanone Chemical group C1CCC1C(=O)C1CCC1 KMBSDQLXYYUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VVOFSHARRCJLLA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminocyclohexyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1C(N)CCCC1 VVOFSHARRCJLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012205 qualitative assay Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011924 stereoselective hydrogenation Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de un 6-cetomorfinano, que tiene la fórmula (I) preparado a partir de un 6-cetonormorfinano (X) que tiene la fórmula:**Fórmula** comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-ceto-normorfinano (X) con un aldehído de la fórmula CH(O)R9 enun disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la fórmula:**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR711.
Description
Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados
Campo de la invención
La presente invención se refiere, de forma general, a procedimientos para la síntesis de productos morfinanos intermedios
o finales. Más específicamente, la invención está dirigida a la síntesis de 6-alfa-hidroximorfinanos y a las sales, intermedios y análogos de los mismos.
La reducción del grupo 6-ceto de ciertos morfinanos es una etapa necesaria en la preparación de muchos compuestos basados en opiáceos tales como la nalbufina. Tradicionalmente, el grupo 6-ceto se ha reducido con agentes reductores de boro, por ejemplo, NaBH4, a temperaturas reducidas. Véase, por ejemplo, R. Van Gurp y cols., Chemistry of Opium Alkaloids Parte XXIV. Synthesis of 7,8-didehydro-3,4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselective Reduction of the Keto Function, Neth. Bulletin des Societes Chimiques Belges 96 (4), páginas 325-9 (1987) y K. Uwai y cols., Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem., 12, página 417 (2004). Por esta ruta sintética, las temperaturas reducidas proporcionan el exceso deseado del epímero 6-a-hidroxi. Dependiendo de la temperatura, la relación epimérica puede ser tan elevada como de 6 a:6� hidroxi 99:1 a temperaturas inferiores a -20 ºC. Temperaturas superiores tienden a mermar esta relación dando como resultado un aumento en el porcentaje del epímero 6-1-hidroxi. Otros agentes reductores derivados de boro han mejorado esta relación y han permitido que la reacción se lleve a cabo a temperaturas más razonables. Véase, por ejemplo, L. Malspeis y cols., Metabolic Reduction of Naltrexone I. Synthesis, Separation and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of Naltrexone, a-Naltrexol, or �-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2 (43) (1975); L. Olsen y cols., Conjugate Addition Ligands of Opioid antagonists. Methacrylate Esters and Ethers of 6a- and 6�-naltrexol, J. Med. Chem., 33 (2), páginas 737-41 (1990); y G. Koolpe y cols., Opioid Agonists and Antagonists, 6-Desoxy-6-substituted Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone, J. Med. Chem., 28 (7), páginas 949-57 (1985).
Tras finalización de la reacción y destrucción del exceso de agente reductor, el opiáceo reducido se aísla típicamente por extracción. Los procedimientos de aislamiento, sin embargo, típicamente no consiguen suministrar cantidades útiles de los compuestos deseados. En su lugar, los rendimientos tienden a ser bajos y la purificación difícil. Normalmente se necesitan extracciones repetidas usando cloroformo para liberar el producto de la reacción. Tras finalizar el proceso de extracción, se requiere una destilación prolongada para eliminar el cloroformo en exceso. Los rendimientos del procedimiento de conversión que utiliza los grupos reductores de boro varían ampliamente, desde aproximadamente el 50 hasta el 90 %. Además, en determinadas condiciones, es esencial la cristalización del producto para mejorar la pureza epimérica.
De acuerdo con esto, existe una necesidad de un procedimiento conveniente y eficaz para convertir los 6-cetomorfinanos en 6-a-hidroximorfinanos. Este procedimiento debe asegurar una elevada pureza epimérica y también permitir un aislamiento más sencillo del componente deseado.
Entre los diversos aspectos de la presente invención está la provisión de un procedimiento para la conversión de un 6cetomorfinano en un 6-a-hidroximorfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno. El 6-a-hidroximorfinano puede derivatizarse adicionalmente, si se desea, en una o más etapas adicionales para formar un compuesto morfinano 6-a-hidroxi-N-alquilado. Alternativamente, en determinadas circunstancias, la N-alquilación se puede realizar simultáneamente con la conversión del 6-cetomorfinano en el 6-a-hidroximorfinano. En otro aspecto de la presente invención, la N-alquilación del morfinano, si se desea, se realiza anteriormente a la conversión del 6-ceto en el 6-a-hidroximorfinano.
De manera breve, por tanto, la presente invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un 6-a-hidroximorfinano que tiene la fórmula (II),
comprendiendo el procedimiento reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio,
o iridio y de una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la formula:
en la que
R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, or -OR111;
10 R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o –OR811; R14 es hidrógeno o hidroxi;
15 R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi;
20 Z1 es >NC(O)R9, >NCH2R9, o >N+=CH(R9); Z2 es
- (i)
- Z1 cuando Z1 es >NC(O)R9 o >NCH2R9; o
- (ii)
- >NCH2(R9) cuando Z1 es >N+=CH(R9); y
R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.
5 Otros objetos y características serán parcialmente evidentes y en parte se destacarán a partir de ahora en el presente documento.
La presente invención está dirigida a la mejora de los procedimientos sintéticos para la preparación de 6ahidroximorfinanos, sales, intermedios y análogos de los mismos. En un aspecto de la presente invención, los
10 procedimientos sintéticos utilizan un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrogeno para convertir selectivamente 6-cetomorfinanos en 6-a-hidroximorfinanos. Ventajosamente, se puede utilizar una amplia gama de condiciones de reacción para llevar a cabo esta reacción.
Utilizando el procedimiento descrito en el presente documento, la conversión del 6-ceto en el grupo 6-hidroxi da como resultado una mezcla de los epímeros 6-a-hidroximorfinano y 6-1-hidroximorfinano. Típicamente, la relación epimérica
15 entre los epímeros 6-a-hidroximorfinano y 6-1-hidroximorfinano es mayor de 9:1 y a menudo mayor de 19:1. En un ejemplo, la relación epimérica entre los epímeros 6-a-hidroxihidroximorfinano y 6-1-hidroximorfinano es mayor de 99:1 preferentemente mayor de 99,5:1.
Compuestos de morfinano
A efectos de esta discusión, los átomos del anillo de los morfinanos de la presente invención se numeran de la siguiente 20 forma:
Como se ilustra en el núcleo de la estructura de un morfinano, puede haber cuatro carbonos quirales, es decir, C-5, C-13, 25 C-14 y C-9.
Además, a efectos de ilustración, los restos Z1 de los morfinanos de la presente invención, >NC(O)R9, >NCH2R9 y >N+=CH(R9), corresponden a las Fórmulas (Ia) y (Id), respectivamente:
Además, tal como se usa en el presente documento, el símbolo ">" se utiliza junto al átomo de nitrógeno para ilustrar los dos enlaces covalentes que unen el átomo de nitrógeno al morfinano.
En una forma de realización de la presente invención, el morfinano corresponde a la Fórmula (Ia) donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo, heterociclo, o acilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, amidas y carbamatos. La actividad óptica, con respecto a la rotación de la luz polarizada, del morfinano que tiene la Fórmula (Ia) puede ser (+) o (-). Además, la configuración de los carbonos C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, del compuesto de la Fórmula (Ia) puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos bien en el lado alfa de la molécula o bien en el lado beta de la molécula.
En un ejemplo de esta forma de realización, R9 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más restrictivo, R9 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilcarbonilo, eticarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo; preferentemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilcarbonilo, o ciclobutilcarbonilo.
En otra forma de realización, el 6-ceto-morfinano corresponde a la Fórmula (Id) donde R9 es hidrógeno, o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo, heterociclo, o acilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, amidas y carbamatos. La actividad óptica del morfinano que tiene la Fórmula (Id) puede ser (+) o (-) y la configuración de los átomos quirales C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos bien en el lado alfa de la molécula o bien en el lado beta de la molécula.
En un ejemplo de esta forma de realización, la imina se convierte en el resto de amina terciaria correspondiente en las mismas condiciones que la conversión del resto 6-ceto en el resto 6-a-hidroxi. De acuerdo con esto, ambos grupos se pueden reducir simultáneamente en una reacción en un único recipiente. Alternativamente, si se desea, la reducción de imina y los grupos 6-ceto se puede llevar a cabo en etapas de reacción separadas. En un ejemplo de esta forma de realización, R9 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más restrictivo, R9 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilcarbonilo, eticarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo; preferentemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo. En un ejemplo preferido, R9 es ciclobutilo.
Para cualquiera de las formas de realización anteriores en las que el morfinano corresponde a la Fórmula (I) y Z1 es
5 >NC(O)R9, >NCH2R9 o >N+=CH(R9), R3 es típicamente -OR311 donde R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxi. En un ejemplo de esta forma de realización, R311 es hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, alquil C1-8 -C(P)-, aril-C(O)-, alquil C1-8-OC(O)-, o aril-OC(O)-. En otro ejemplo, R311 es hidrógeno o alquilo C1-8; preferentemente hidrógeno o metilo. En un ejemplo preferido, R311 es hidrógeno.
En una forma de realización en la que el morfinano corresponde a la Fórmula (I), R1, R2, R7 y R8 son hidrógeno. En una
10 forma de realización alternativa, al menos uno de R1, R2, R7 y R8 es distinto de hidrógeno; por ejemplo, R1 puede ser hidrocarbilo, halo, u -OR111 donde R111 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxi.
Cuando un 6-cetomorfinano correspondiente a la Fórmula (I) se reduce en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrógeno de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, el 6hidroximorfinano resultante corresponde a la Formula (II):
en la que R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10 y R14 son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I) y Z2 es Z1 cuando Z1 corresponde a la Fórmula (Ia) o Z2 es >NCH2(R9) cuando Z1 corresponde a la Fórmula (Id) y en la que el 620 hidroximorfinano (II) tiene un resto 6-alfa-hidroxi.
La actividad óptica de un 6-hidroximorfinano correspondiente a la Fórmula (II) puede ser (+) o (-) y la configuración de los carbonos quirales, C-6, C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, puede ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR, RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS, SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR, SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR, o
25 SSSSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos en el lado alfa de la molécula o en el lado beta de la molécula y el 6-hidroxi esté en el lado alfa de la molécula.
Productos a modo de ejemplo de morfinano (II) incluyen nalbufina, oximorfol, oxicodol, naloxol, naltrexol, hidrocodol, e hidromorfol; y productos morfinano (II) de referencia a modo de ejemplo incluyen noroximorfol:
5 En general, los catalizadores asimétricos de rutenio, rodio, o iridio de la presente invención facilitan las reducciones enantioselectivas del resto 6-ceto de un morfinano de un epímero 6-a-hidroxi. Además, estos catalizadores, en determinadas condiciones descritas en el presente documento, también pueden facilitar las reducciones de la N-imina (Z1 = >N+=CH(R9)). Por lo general, los catalizadores asimétricos de la presente invención comprenden (a) una fuente de metal que comprende un complejo de rutenio, un complejo de rodio, un complejo de iridio, o una combinación de los mismos y
10 (b) uno o más ligandos quirales. Típicamente, la relacion de metal a ligando quiral es de aproximadamente 1:1. En un ejemplo, la fuente de metal es un complejo de rutenio o un complejo de rodio. En otro ejemplo, la fuente de metal es un dímero dicloro(areno)Ru(II), un dímero dicloro(pentametilciclopentadienil)Rh(II), diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru (II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl((R o S)BINAP)(C6H6)]Cl, o un dímero dicloro(pentametilciclopentadienil)iridio (III).
15 Típicamente, los catalizadores asimétricos de la presente invención comprenden rutenio, rodio, iridio, o una combinación de los mismos complejados con ligandos quirales, bidentados que utilizan átomos donantes de nitrógeno, oxígeno, o fósforo como se ha descrito más completamente en, por ejemplo, el documento US 5.693.820 (Helmchen y cols.) y en R. Noyori y cols., Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular Engineering: Practical Chemo- and Stereoselective Hydrogenation of Ketones, Agew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, páginas 40-73. Estos catalizadores se
20 denominan a veces catalizadores de Noyori. En un ejemplo, el ligando quiral de los presentes catalizadores asimétricos corresponde a las Fórmulas (670), (680), (690), o (700)
en las que R671, R672, R673, R681, R691, R692, R701 y R702 son independientemente alquilo o arilo y en las que R691 y R692 de la Fórmula (690) y R701 y R702 de la Fórmula (700) y los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar 5 opcionalmente un compuesto cíclico o bicíclico. En las anteriores estructuras, el "*" indica un átomo de carbono quiral. La configuración de los átomos de carbono quirales del catalizador asimétrico puede ser RR, RS, SR, o SS.
En una forma de realización, el ligando corresponde a la Fórmula (670) y R672 y R673 son cada uno fenilo y R671 es arilo. En otro ejemplo de esta forma de realización, R671 es tolilo, mesitilo, o naftilo. En una forma de realización alternativa, el ligando corresponde a la Fórmula (680) y R681 es tolilo, mesitilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, o naftilo. En otro ejemplo, el ligando
10 corresponde a la Fórmula (690) y R691 y R692 son hidrógeno formando de esta forma el compuesto, aminoetanol. En un ejemplo alternativo, el ligando corresponde a la Fórmula (690) y R691 y R692 se seleccionan para formar el siguiente compuesto:
En otra forma de realización, el ligando corresponde a la Fórmula (700) y R701 y R702 son hidrógeno formando de esta forma el compuesto, etilendiamina.
En un ejemplo preferido, el ligando es (1S,2S)-(+)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, (1S,2R)-(-)-N-4toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, dl-N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,220 etliendiamina, o N-tosil-1,2-diaminociclohexano.
Los ejemplos de catalizadores asimetricos activos de rutenio y rodio de la presente invencion incluyen los siguientes:
La fuente de hidrógeno del presente procedimiento es cualquier fuente de hidrógeno conocida de la persona experta en la
5 técnica. Los procedimientos de hidrogenación incluyen la transferencia de hidrógeno in situ y la hidrogenación a presión elevada. En un ejemplo, la fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, que se ha demostrado eficaz para la reducción de los 6-cetomorfinanos. Para conseguir la reducción usando esta fuente, sin embargo, se necesitan reactores especiales. En una escala preparativa, esto plantea retos de seguridad. Una alternativa al hidrógeno gaseoso es producir hidrógeno in situ por procedimientos de transferencia de hidrógeno. Al producir la fuente de hidrógeno in situ, se evitan las presiones de
10 las hidrogenaciones convencionales (a veces de hasta 1,013 x 107 N/m2 (100 atm) de H2), permitiendo de esta forma un entorno de preparación más seguro.
En general, la fuente de hidrógeno para el procedimiento de la presente invención es un compuesto prótico, típicamente isopropanol, ácido fórmico, sales orgánicas o inorgánicas del ácido fórmico, o una combinación de los mismos. En algunos casos, se puede usar una pequeña cantidad de base para activar el catalizador. Por ejemplo, en isopropanol, el KOH se
15 usa a menudo como un activador. En otros ejemplos, se puede utilizar la trietilamina. En un ejemplo, la fuente de hidrógeno comprende una sal orgánica o inorgánica del ácido fórmico, preferentemente, la sal de trietilamina del ácido fórmico. En un ejemplo preferido, la fuente de hidrógeno es aproximadamente una mezcla 5:2 de acido formico a trietilamina.
Típicamente, el disolvente del procedimiento de la presente invención es un disolvente aprótico, polar. En un ejemplo, el disolvente es un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), tetrahidrofurano (THF), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), un halocarbono (por ejemplo, un cloroalquilo como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o
5 tetracloroetileno), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), N-metil pirrolidona (NMP), un acetato de alquilo (por ejemplo, acetato de etilo o acetato de propilo), tolueno, agua, o una combinación de los mismos. En un ejemplo más restrictivo, el disolvente es acetonitrilo, DMAc o una combinación de acetonitrilo y metanol.
En general, la reacción que convierte el grupo 6-ceto en el 6-a-hidroxi puede llevarse a cabo a un intervalo de temperaturas desde temperatura ambiente (�20 ºC) hasta aproximadamente 120 ºC. Aunque la reacción puede transcurrir
10 a temperaturas elevadas, las temperaturas más altas tienen a disminuir la relación epimérica. En un ejemplo, la reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperatura desde aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 80 ºC, preferentemente desde aproximadamente temperatura ambiente (~25 ºC) a aproximadamente 40 ºC.
Esquemas de reacción
El procedimiento de conversión del grupo 6-ceto en el grupo 6-a-hidroxi puede producir un producto morfinano final o un
15 morfinano intermedio, que se puede modificar en una o más etapas adicionales para conseguir el compuesto final deseado. A efectos ilustrativos, los siguientes esquemas representan varias rutas sintéticas para la síntesis de 6-a-hidroximorfinanos.
Típicamente, el N-imina morfinano (Id) de la presente invención y el hemiaminal morfinano (Ic) de referencia se sintetizan haciendo reaccionar un normorfinano con un aldehído que tiene la fórmula R9CH(O) tal como se ilustra en el Esquema 1.
20 A continuación se convierten ambos morfinanos en el producto final morfinano (II) de acuerdo con el procedimiento de la presente invención.
Esquema 1
Para el Esquema de reacción 1, R1, R2, R3, R7, R8, R14 y R9 son como se han definido anteriormente. En la Etapa 1, se
5 forma un nitrógeno imina y/o hemiaminal al reaccionar el 6-cetomorfinano con un aldehído de fórmula CH(O)-R9. El aldehído se introduce típicamente en una cantidad que varía de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,25 equivalentes de aldehído por equivalente de 6-cetomorfinano. El sistema disolvente de esta etapa comprende típicamente un disolvente orgánico, tal como metanol, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, o una combinación de los mismos. La reacción de la Etapa 1 se puede llevar a cabo, por ejemplo, a un intervalo de temperatura de aproximadamente
10 temperatura ambiente (25 ºC) hasta aproximadamente temperatura de reflujo. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente (25 ºC) durante un periodo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 horas, típicamente aproximadamente 3 horas. Se puede agregar una etapa de destilación azeotrópica para aumentar la velocidad de reacción de la formación de la imina.
En la Etapa 2, se puede llevar a cabo una reducción asimétrica usando transferencia de hidrógeno desde la 6-ceto e imina
15 y/o el hemiaminal. Típicamente, para este tipo de reacción, el N-imina morfinano (Id) y el hemiaminal morfinano (Ic) están en equilibrio. Cuando se tratan con el catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrógeno, tal como se describe en el presente documento, el resto N-imina se convierte en el correspondiente grupo de amina terciaria y el grupo hidroxilo del resto hemiaminal se elimina de este modo formando el producto 6-a-hidroximorfinano (II). Sin pretender quedar supeditado a ninguna teoría, se cree que el producto (II) está predominantemente, si no en su totalidad,
20 formado a partir del N-imina morfinano (Id). Puede ocurrir que la reducción del N-imina morfinano al producto, acoplada al equilibrio formado con el hemiaminal morfinano, sea la fuerza impulsora que subyace en la reacción. Esto es, cuanto más N-imina morfinano se reduzca a producto, más hemiaminal morfinano se convierte en el N-imina morfinano para mantener estabilidad en el equilibrio. Se carece, sin embargo, de evidencia suficente para esta teoría. Se sabe que cuando la mezcla de los morfinanos N-imina y hemiaminal se hace reaccionar con un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio
5 y una fuente de hidrógeno, el producto final se forma con elevado rendimiento.
Aunque las reducciones del ceto, imina y hemiaminal se puedan llevar a cabo de forma independiente en determinadas condiciones, es ventajoso por lo general llevar a cabo una reacción simultánea en un único recipiente para reducir todos los grupos. Para la reacción en un único recipiente, se introduce el catalizador en una relación de carga de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 1/1000. La fuente de hidrógeno puede ser cualquiera de las anteriormente 10 descritas. En un ejemplo preferido, la fuente de hidrogeno es de 1 a 8 equivalentes de una mezcla 2:5 de trietilamina a ácido fórmico (NEt3/HCO2H). Si se utilizan grandes cantidades de aldehídos, se requiere más cantidad de NEt3/HCO2H. El sistema disolvente de esta etapa comprende típicamente un halocarbono, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de propilo, THF, DMF, DMAc, tolueno, o una combinación de los mismos. La concentración de sustrato a disolvente es típicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, preferentemente de aproximadamente 1:5. El intervalo de
15 temperaturas para esta reacción sintética en un único recipiente es de aproximadamente temperatura ambiente (25 ºC) a aproximadamente 40 ºC. A temperatura ambiente, la reacción tarda habitualmente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 72 horas. El tiempo de reacción, sin embargo, dependerá de la relación de carga del catalizador y de la temperatura de reacción.
Esquema 2
Para el Esquema de reacción 2, R1, R2, R3, R7, R8, R9 y R14 son como se han definido anteriormente. Para propósitos de ilustración, R3 es hidroxi. Un protocolo de reducción de acilación se representa en el Esquema 2. La acilación del 3-hidroxi 25 y del nitrógeno tiene lugar antes de la conversión del grupo 6-ceto al grupo 6-a-hidroxi.
En la Etapa 1, el nitrógeno se acila usando, por ejemplo, un cloruro de alquilcarbonilo. Otros grupos salientes, tales como p-toluenosulfonato, mesilato, etc. se pueden usar en combinación con condensación de Finkelstein interna. El triflato se puede usar también en ciertas condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Los disolventes para esta reacción incluyen, por ejemplo, THF, éter, acetato de etilo, DMF, DMAc y NMP. Como se muestra en este esquema particular, el 30 grupo 3-hidroxi también se acila. Si el morfinano de partida tiene un sustituyente en 3 distinto de hidroxi, la posición 3 probablemente no se acilaría. Típicamente, la reacción tiene lugar a una temperatura que varía de aproximadamente -78
ºC a aproximadamente temperatura ambiente (25 ºC); sin embargo, son también aceptables temperaturas más altas.
En la Etapa 2, el grupo 6-ceto del intermedio de morfinano 3,14-bis-acilado se convierte al intermedio 6-a-hidroxi por medio del procedimiento descrito previamente.
En la Etapa 3, el intermedio 6-a-hidroxi se reduce con reactivos hidruro del grupo principal, por ejemplo, hidruro de litio aluminio, boranos, etc. En este procedimiento, el éster fenólico en la posición 3 se reduce de nuevo al fenol al mismo tiempo que el grupo acilo en el nitrógeno se convierte al correspondiente grupo alquilo.
ETAPA 2
ETAPA 1
catalizador asimétrico fuente de hidrógeno
disolvente
En el Esquema de reacción 3, R1, R2, R3, R7, R8, R9 y R14 son como se han definido anteriormente. La Etapa 1 del Esquema 3 representa una reacción de alquilación del nitrógeno utilizando, por ejemplo, un grupo haloalquilo. En un ejemplo, el grupo haloalquilo es un bromuro de alquilo. Se pueden utilizar otros grupos salientes, tales como cloruro, ptoluenosulfonato, mesilato, etc., en combinación con una condensación interna de Finkelstein. También se puede usar
15 triflato en determinadas condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dependiendo de la base (orgánica o inorgánica) utilizada y de la equivalencia del reactivo en la alquilación, se puede producir una alquilación en 3 y/o en 14. El subproducto 3,N-bis alquilado normalmente aparece cuando se utiliza un exceso de agente alquilante. Los disolventes típicos para esta reacción incluyen acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, DMSO, etc.
En la Etapa 2, el 6-cetomorfinano se convierte en el correspondiente 6-a-hidroxilmorfinano mediante el procedimiento 20 anteriormente descrito.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en forma ópticamente activa o racémica. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se han descrito y se han aislado en
25 forma de mezcla de isómeros o como formas isoméricas independientes. Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica. Todos los procedimientos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios preparados en ellos se considera que son parte de la presente invención.
El término “acilo”, tal como se usa en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo, denota el resto 30 formado por eliminación del grupo hidroxilo a partir del grupo COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O), en el que R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.
El término “aciloxi”, tal como se usa en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se describe anteriormente unido mediante un enlace de oxígeno (O), por ejemplo, RC(O)O- en el que R es como se ha definido en relación al término "acilo."
El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquilo inferior que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser cadenas lineales o ramificadas o cíclicas e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.
El término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquenilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser cadenas lineales o ramificadas o cíclicas e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.
El término “alquinilo” tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquinilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser cadenas lineales o ramificadas o cíclicas e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.
El término “aromático” tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferentemente grupos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término “aromático” abarca las siguientes definiciones de grupos "arilo" y "heteroarilo".
El término "arilo" o "Ar" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos. preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los arilos más preferidos.
El término “reacción de Finkelstein” tal como se usa en el presente documento describe un intercambio de haluro (grupo saliente) como se explica en, por ejemplo, "March’s Advanced Organic Chemistry, Quinta Edición", John Wiley & Sons, 2001, páginas 517-518. Esta reacción se puede usar, por ejemplo, para preparar yoduros de alquilo muy reactivos in situ al mezclar una fuente de yoduro (normalmente una sal de sodio o potasio) con un cloruro o bromuro de alquilo. En este tipo de reacción se pueden utilizar también tosilatos, mesilatos, etc.
Los términos "halógeno" o "halo" tal como se usan en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "heteroátomo” debe referirse a átomos distintos a carbono e hidrógeno.
Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se usan en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo denotan grupos completamente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y está unido al resto de la molécula mediante un carbono o un heteroátomo. Los grupos heterociclo a modo de ejemplo incluyen compuestos heteroaromáticos como se describe a continuación. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
El término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y está unido al resto de la molécula mediante un carbono. Heteroarilos a modo de ejemplo incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Los términos “hidrocarburo” e “hidrocarbilo”, como se usan en el presente documento describen compuestos o radicales orgánicos que contienen exclusivamente los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos incluyen también restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otro modo, estos restos comprenden preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono.
La expresión “grupo protector de hidroxilo” como se usa en el presente documento denota un grupo capaz de proteger un grupo hidroxi libre (“hidroxi protegido”) que, tras la reacción en la que se ha empleado la protección, se puede eliminar sin perturbar el resto de la molécula. Los grupos protectores hidroxi a modo de ejemplo incluyen los grupos protectores de oxígeno de alquilsulfonatos y arilsulfonatos, éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), bencilo, p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), �-metoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxietilo (EE), metiltiometilo (MTM), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), éteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores del grupo hidroxilo y la síntesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.
Los restos de “hidrocarbilo sustituido” descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que se han sustituido con al menos un átomo distinto al carbono, incluyendo restos en los que una cadena de átomos de carbono se ha sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi; ariloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Como se usa en el presente documento, DCBC es diciclobutilcarbonilo y BINAP es 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, THF es tetrahidrofurano, DMF es dimetilformamida, DMAc es dimetilacetamida, NMP es N-metil-pirrolidona y DMSO es dimetilsulfóxido.
Cuando se introducen elementos de la presente invención o la forma o formas de realización preferida(s) de los mismos, los artículos "un”, "uno”, "el" y “dicho” están previstos para querer decir que hay uno o más de los elementos. Los términos “que comprende”, "que incluye” y "que tiene” están previstos para ser inclusivos y quieren decir que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos listados.
Habiendo descrito la invención en detalle, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin separarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes para ilustrar adicionalmente la presente invención.
Ejemplo 1: síntesis de 6
a-naltrexol
Se añadió noroximorfona (2,12 g, 7,4 mmoles) a acetonitrilo (9 ml). Se agregó ciclopropano-carboxaldehído (1,03 g, 14,8 mmol, 1,10 ml) y la suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se agregó una mezcla 5 a 2 de ácido fórmico al 98 %/trietilamina [preparada añadiendo ácido fórmico al 98 % (4,25 g, 92,3 mmol, 3,48 ml) a trietilamina (3,73 g, 37 mmol, 5,14 ml) en 9 ml de acetonitrilo]. Se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (21 mg, 0,034 mmol) seguido por la adición de (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (25 mg, 0,069 mmol). A continuación la reacción se purgó mediante nitrógeno gaseoso (argón) durante 10 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se permitió pasar un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa (6-a-naltrexol: 99,1 %, 6-1-naltrexol: 0,9 %). Se eliminó aproximadamente un 80 % del acetonitrilo a presión reducida. A continuación se añadió agua destilada (10 ml) y se formó un precipitado blanco. La filtración del precipitado blanco y su lavado con agua destilada dieron como resultado el producto (2,32 g, rendimiento del 92 %).
Ejemplo 2: síntesis de 6-a-oximorfol
Se añadió noroximorfona (1,20 g, 4,17 mmoles) a acetonitrilo (5,0 ml). A continuación se añadió paraformaldehído (0,25 g, 8,33 mmol) y la suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se agregó una mezcla 5 a 2 de ácido fórmico al 98 % /trietilamina [preparada añadiendo ácido fórmico al 98 % (2,40 g, 52,1 mmol, 1,97 ml) a trietilamina (2,11 g, 20,8 mmol, 2,91 ml) en 5,0 ml de acetonitrilo). Se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (12,0 mg) seguido por la adición de (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (15 mg). La reacción se purgó mediante nitrógeno gaseoso (argón) durante 30 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se permitió pasar un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había completado (6-a-oximorfol: 98,9 %, 6-1-oximorfol: 0,9 %). A continuación la mezcla se evaporó dando un aceite espeso. A continuación se añadieron 5,0 ml de acetonitrilo y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas punto en el que se formó un precipitado. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con 2,0 ml de acetonitrilo frío (5°C). El precipitado se secó dando como resultado el producto (1,15 g, rendimiento del 92 %).
Se añadió noroximorfona (2,26 g, 7,86 mmoles) a acetonitrilo (15,0 ml). A continuación se añadió ciclobutanocarboxaldehído (1,32 g, 15,6 mmol) y la suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se agregó una mezcla 5 a 2 de ácido fórmico al 98 %/trietilamina [preparada añadiendo ácido fórmico al 98 % (4,53 g, 98,4 mmol, 3,71 ml) a trietilamina (3,98 g, 39,9 mmol, 5,48 ml) en 15,0 ml de acetonitrilo). Se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (23 mg) seguido por la adición de (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (20 mg). A continuación la reacción se purgó mediante nitrógeno gaseoso (argón) durante 30 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se permitió pasar un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó a continuación durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa (nalbufina: 98,7 %, 6-1-naltrexol: 1,3 %). A continuación la mezcla se evaporó dando un aceite espeso. A continuación se añadieron 2,0 ml de acetonitrilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora punto en el que se formó un precipitado. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con 2,0 ml de acetonitrilo frío (5 ºC). El precipitado se secó dando como resultado el producto (2,60 g, rendimiento del 92,5 %).
Ejemplo 4: síntesis de 6
a-oximorfol a partir de oximorfona
Se añadieron trietilamina (3,88 g, 38,4 mmol, 5,3 ml) y 15 ml de acetonitrilo seco a un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se añadió ácido fórmico al 98 % (4,95 g, 10,75 mmol, 4,05 ml). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. A continuación se añadió oximorfona (3,50 g, 11,6 mmol). A esta suspensión se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (35 mg, 0,057 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)N-tosil-difeniletilendiamina (42 mg, 0,115 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a continuación se mantuvo un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante 24 horas y se analizó mediante HPLC. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 ml de acetonitrilo. El sólido se secó en la estufa a 40 ºC durante 18 horas. Rendimiento (3,38 g, 96 %).
Ejemplo 5: síntesis de metilbromuro de (R)-6-a-naltrexol a partir de metilbromuro de (R)-naltrexona
Se añadieron trietilamina (1,80 g, 18 mmol, 2,48 ml) y 18,0 ml de acetonitrilo a un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se añadió ácido fórmico al 98 % (2,29 g, 0,50 mmol, 1,88 ml). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 20 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se añadió metilbromuro de naltrexona (2,35 g, 5,4 mmol). A esta suspensión se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (24 mg, 0,039 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosildifeniletilendiamina (29 mg, 0,079 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante 36 horas y se analizó mediante HPLC. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 ml de acetonitrilo. El sólido se secó en la estufa a 40 ºC durante 18 horas. Rendimiento (2,22 g, 94 %).
Ejemplo 6: síntesis de 3-acetil-6-a-oximorfol a partir de 3-acetil-oximorfona
En un matraz de fondo redondo se añadieron trietilamina (3,98 g, 39,3 mmol, 5,48 ml) y 25 ml de acetonitrilo seco. A esta mezcla se añadió ácido fórmico al 98 % (5,13 g, 111,4 mmol, 4,20 ml). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se añadió 3-acetil-oximorfona (4,50 g, 13,1 mmol). A esta suspensión se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (53 mg, 0,0865 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosildifeniletilendiamina (63 mg, 0,173 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y a continuación se mantuvo una corriente de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante 48 horas. La mezcla se evaporó a vacío formando un semisólido. El semisólido se lavó con agitación con 15 ml de acetonitrilo. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con acetonitrilo (10 ml) y se secó en la estufa a 40 ºC durante 18 horas. Rendimiento (4,20g, 93 %, 6-a: 99 %).
Ejemplo 7: síntesis de 6-a-hidromorfol a partir de hidromorfona
Se añadieron trietilamina (6,10 g, 60,3 mmol, 8,4 ml) y 25,0 ml de acetonitrilo seco a un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se añadió ácido fórmico al 98 % (7,78 g, 0,17 mol, 6,4 ml). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se añadió la base hidromorfona (5,21 g, 18,3 mmol). A esta suspensión se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (50 mg, 0,082 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosildifeniletilendiamina (60 mg, 0,163 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante 36 horas y se analizó mediante HPLC. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 ml de acetonitrilo. El sólido se secó en la estufa a 40 ºC durante 18 horas. Rendimiento (4,94 g, 94 %).
Ejemplo 8: relaciones epiméricas y rendimientos
El Ejemplo 8 representa la conversión de algunos 6-cetomorfinanos (oximorfona, noroximorfona, oxicodona, naloxona y naltrexona) a sus correspondientes 6-hidroximorfinanos. Específicamente, la siguiente tabla proporciona la relación epimérica de 6-a-hidroximorfinano a 6-1-hidroximorfinano y el correspondiente rendimiento de cada compuesto.
temp. ambiente
- Nombre
- R17 R311 Tiempo de reacción (h) Producto Sustrato a disolvente Relación 6Ȼ :6ȼG (% de área) % de rendimiento
- Oximorfona
- CH3 H 24 Oximorfol 1 g a 5 ml 99,7:0,3 96
- Noroximorfona*
- H H 24 Noroximorfol 1 g a 5 ml 99,6:0,4 95
- Oxicodona,
- CH3 CH3 8 Oxicodol 1 g a 5 ml 99,8:0,2 94
- Naloxona,
- CH2CH=CH2 H 24 Naloxol 1 g a 7 ml 99,6:0,4 93
- Naltrexona
- CH2 (ciclopropano) H 24 Naltrexol 1 g a 7 ml 99,6:0,4 96
*solo para comparación
Además de los morfinanos anteriores, las sales de amina de los opiáceos son también sustratos viables. Por ejemplo, el grupo 6-ceto de metilbromuro de naltrexona se redujo eficazmente como se muestra en la tabla siguiente:
temp. ambiente
- Nombre
- Tiempo de reacción (h) Producto Sustrato a disolvente Relación 6a:6 G (% de área) % de rendimiento
- (R)-Naltrexona MeBr
- 36 (R)-6aTNaltrexol 1 g a 10 ml 99,3:0,7 94
Hidrocodona e hidromorfona también se sometieron a reducción mediante transferencia de hidrógeno. La siguiente tabla indica los resultados.
- Nombre
- R17 R311 Tiempo de reacción (h) Producto Sustrato a disolvente Relación Ȼ :6ȼ G (% de area) % de rendimiento
- Hidrocodona
- CH3 CH3 6 Hidrocodol 1 g a 5 ml 98,2 : 1,8 94
- Hidromorfona
- CH3 H 24 Hidromorfol 1 g a 5 ml 97,7 : 2,3 96
Ejemplo 9: Preparación de nalbufina
Las siguientes reacciones representan varios procedimientos de sintetizar nalbufina a partir de noroximorfona. Todos los procedimientos comprenden la etapa de catálisis asimétrica de convertir un 6-cetomorfinano en el 6-a-hidroxilmorfinano descrito en el presente documento.
Síntesis 9(a)
El procedimiento de esta reacción se detalla en el Ejemplo 3. 10 Síntesis 9(b) (para comparación)
15 Dentro de un matraz de fondo redondo se añadieron trietilamina (4.157g, 45,2 mmol, 6,29 ml) y 20 ml de acetonitrilo seco. A esta mezcla se añadió ácido fórmico al 98 % (5,82 g, 126,4 mmol, 4,77 ml). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se añadió noroximorfona (3,93 g, 13,7 mmol). A esta suspensión se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (39 mg, 0,0637 mmol) seguido por (1S, 2S)(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (47 mg, 0,128 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a continuación se mantuvo cierto
20 flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante 48 horas y se analizó mediante HPLC (99,6 % de 6-a-noroximorfol , 0,4 % de 6-1-noroximorfol). La mezcla se evaporó dando un sólido. El sólido se lavó con agitación con 15 ml de acetonitrilo. El producto (como sal de formiato) se aisló posteriormente mediante filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 ml). La sal de formiato se suspendió en acetonitrilo (10 ml) y a continuación se añadió NH3 al 29 %/H2O gota a gota hasta pH 10,0. Se formó un precipitado, que se filtró y a continuación se lavó con acetonitrilo (10 ml). El sólido
25 se secó en la estufa a 40 ºC durante 18 horas. Rendimiento (3,76g, 95 %).
La sal de hidroformiato de 6-a-noroximorfol (4,10 g, 12,2 mmol) se disolvió en metanol anhidro (20 ml). A esta disolución se agregó ciclobutanocarboxaldehído (2,05 g, 24,4 mmol). Se formó un precipitado blanco y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se agregó NaBH4 (470 mg, 12,2 mmol) en cuatro porciones y se agitó durante
5 16 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió acetona (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Toda la mezcla de reacción se evaporó y posteriormente se suspendió en agua destilada (5 ml). El pH se ajustó a 9,0 mediante NH3 al 29 %. Tras agitar durante 30 minutos, se aisló la nalbufina (3,5 g, rendimiento al 80 %) mediante filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 ml) y secando a 50 ºC durante 48 horas.
10 Síntesis (9c) (para comparación)
15 La síntesis de 6-a-noroximorfol a partir de la noroximorfona es como se ha descrito anteriormente en la Síntesis 9(b).
Etapa 2: Síntesis de 3, N-DCBC-6-a-noroximorfol a partir de 6-a-noroximorfol
El 6-a-noroximorfol (2,63 g, 9,1 mmol) se disolvió en THF anhidro (50 ml). Se añadió trietilamina (1,93 g, 19,1 mmol, 2,66 ml). La reacción se enfrió hasta 5 ºC (baño de hielo/agua) y a continuación se añadió cloruro de ciclobutanocarbonilo (2,16 g, 18,2 mmol, 2,07 ml) gota a gota. Tras completar la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se
20 agitó durante 18 horas. El clorhidrato de trietilamina se eliminó por filtración lavando el sólido con THF anhidro (15 ml) y el filtrado se evaporó dando un aceite espeso. Este aceite se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con HCl 1,0 M (2 x 25 ml) y agua destilada (25 ml). Tras secar sobre MgSO4 anhidro, filtrar, evaporar el disolvente y secar con alto vacío durante 16 horas a temperatura ambiente, se obtuvo 3, N-diciclobutilcarbonil-6-a-noroximorfol (4,10 g, rendimiento del 99 %).
Etapa 3: síntesis de nalbufina a partir de 3, N-DCBC-6
a-noroximorfol
En un matraz seco en nitrógeno se introdujo THF (100 ml). A este disolvente, se añadió LiAlH4 (1,34 g, 35,3 mmol) cuidadosamente en 4 porciones. A la disolución de LiAlH4 se agregó gota a gota una disolución de 3,N-DCBC6-a-noroximorfol (4,0 g, 8,8 mmol) en 100 ml de THF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 5 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se añadió gota a gota acetato de etilo (5,0 ml) y a continuación se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota HCl al 5 % (100 ml) y a continuación se agitó durante 1 hora adicional. Se añadió amoniaco acuoso al 29 % hasta que el pH llegó a ~9,2. La mezcla se filtró produciendo un sólido. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó dando un semisólido. El sólido canela y el semisólido se suspendieron a temperatura ambiente con acetonitrilo (5 10 ml) durante 4 horas, se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (5 ml). La nalbufina obtenida (2,88 g, rendimiento del 91 %, 6
a: 99 %) se aisló como un sólido blanquecino.
Síntesis 9(d)
En un matraz seco se añadieron noroximorfona (7,70 g, 26,8 mmol), tetrahidrofurano (anhidro, 35 ml) y a continuación trietilenamina (5,70 g, 56,3 mmol, 7,9 ml). La mezcla se enfrió hasta 5 ºC (hielo/H2O) y a continuación se añadió cloruro de ciclobutanocarbonilo (6,36 g, 53,6 mmol, 6,11 ml) gota a gota. Tras completarse la adición, la reacción se calentó hasta
20 temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción se filtró aclarando el sólido con 10 ml de tetrahidrofurano. El filtrado se evaporó a presión reducida produciendo un aceite espeso. El aceite se disolvió en CHCl3 (100 ml). La disolución de cloroformo se lavó a continuación con HCl al 5 %/H2O (2 x 25 ml), se secó con MgSO4 anhidro (5 g), se filtró y evaporó a sequedad produciendo el producto (12,05 g, rendimiento del 99 %).
En un matraz seco se añadieron acetonitrilo (10 ml) y trietilamina (8,14 g, 80,4 mmol, 11,2 ml). A esta mezcla se añadió HCO2H al 96 % (9,25 g, 201,0 mmol, 7,6 ml) gota a gota. Tras completar la adición, se añadieron 10 ml más de acetonitrilo. Esta mezcla salina se desgasificó con nitrógeno gaseoso durante 15 minutos. A continuación, se agregó una 5 disolución de 3,N-DCBC-noroximorfona en acetonitrilo (10 ml). A esta disolución se añadió el dímero dicloro(pcimeno)rutenio (II) (40 mg, 0,0653 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (33 mg, 0,090 mmol). La reacción se desgasificó y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. En ese momento, se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (39 mg, 0,0637 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (47 mg, 0,128 mmol). La reacción se agitó durante 10 días a temperatura ambiente teniendo una ligera purga de nitrógeno. El
10 análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. La evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida produjo un aceite espeso (12,1g, rendimiento del 99 %), que se utilizó directamente formando nalbufina.
Etapa 3: síntesis de nalbufina a partir de 6-a-3, N-DCBC-noroximorfol
En un matraz seco en nitrógeno se introdujo THF (60 ml). A este disolvente, se añadió LiAlH4 (1,76 g, 46,4 mmol) cuidadosamente en 4 porciones. A la disolución de LiAlH4 se agregó gota a gota una disolución de 3,N-DCBC15 6-a-noroximorfol (6,15 g, 13,6 mmol) en 40 ml de THF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrió hasta 5 ºC (hielo/agua) a continuación se añadió acetato de etilo (5,0 ml) gota a gota a continuación se agitó durante una hora. Finalmente, se añadió gota a gota HCl al 5 % (100 ml) y a continuación se agitó durante una hora adicional. Se añadió amoniaco acuoso al 29 % hasta que el pH llegó a ~9,2. La mezcla se filtró
20 produciendo un sólido. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó dando un semisólido. El sólido canela y el semisólido se suspendieron a temperatura ambiente con acetonitrilo (10 ml) durante 4 horas, se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (5 ml). La nalbufina obtenida (4,86 g, rendimiento del 90 %, 6-a: 99 %) se aisló como un sólido blanquecino.
Síntesis 9(e) (para comparación)
La síntesis de 6-a-noroximorfol a partir de la noroximorfona es como se ha descrito anteriormente en la Síntesis 9(b).
30 Etapa 2: síntesis de nalbufina a partir de 6-a-noroximorfol
En un matraz seco se añadieron 6-a-noroximorfol (2,22 g, 7,7 mmol) y dimetilacetamida (DMAc) (20 ml). A esta disolución se agregó bicarbonato de potasio (850 mg, 8,5 mmol), bromuro de ciclobutanometilo (1,14 g, 7,6 mmol, 0,86 ml) y yoduro de potasio (1,26 g, 7,7 mmol). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 20 días. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se añadió agua destilada (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura 35 ambiente. La mezcla se evaporó a vacío dando un aceite espeso. Se añadió agua destilada (15 ml) y el pH se ajustó a 9,0 con NH3 al 29 %/H2O. Se formó un sólido que se filtró a continuación se lavó con agua destilada (10 ml). El sólido se agitó durante 6 horas en acetonitrilo (25 ml), se filtró, se lavó con acetonitrilo (10 ml) y se secó a 50 ºC durante 48 horas dando
como resultado la nalbufina (1,64 g, rendimiento del 60 %, 6-a: 99 %) como un sólido blanquecino.
Síntesis 9(f)
Se añadieron noroximorfona (1,59 g, 5,5 mmol), carbonato de potasio (0,61 g, 6,1 mmol), yoduro de potasio (0,46 g, 2,8 mmol) y dimetil acetamida (10 ml) en un matraz de fondo redondo. Se añadió bromometilciclobutano (0,82 g, 5,5 mmol, 0,62 ml). La reacción se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. En ese momento, se añadió bromometilciclobutano 10 (0,82 g, 5,5 mmol, 0,62 ml). La reacción se agitó durante 7 días adicionales. El análisis mediante HPLC indicó que la noroximorfona se consumió. Se añadió agua destilada (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se formó un precipitado de blanquecino, que se eliminó por filtración. El sólido se lavó a continuación con agua destilada (25 ml), se suspendió a continuación durante 24 horas en acetonitrilo (25 ml). La filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 ml) y secando a temperatura ambiente al vacío durante 24 horas dio como resultado N-(ciclobutilmetil)-noroximorfona
15 (1,43 g, 73 % de rendimiento) como un sólido canela.
Etapa 2: síntesis de nalbufina a partir de N-(ciclobutilmetil)-noroximorfona
En un matraz secado se añadieron trietilamina (0,87 g, 8,6 mmol, 1,2 ml) y acetonitrilo (5 ml). A esta disolución se añadió HCO2H > 96 % (0,99 g, 21,5 mmol, 0,81 ml). Tras agitar durante 15 minutos en nitrógeno, se añadió N-(ciclobutilmetil)noroximorfona (1,02 g, 2,9 mmol). A continuación, se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (10 mg, 0,0163 mmol)
20 seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (12 mg, 0,033 mmol). Esta reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida formando un aceite marrón espeso. La suspensión del aceite en acetonitrilo (15 ml) durante 18 horas dio como resultado un sólido marrón. El sólido se aisló mediante filtración, que se lavó con acetonitrilo (10 ml). Secar el sólido produjo nalbufina (0,85 g, rendimiento del 83 %, 6-a: 99 %) como un sólido canela.
25 Ejemplo 10: preparación de (+)-hidrocodol
El (+)-hidrocodol se preparó a partir de (+)-hidrocodona de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:
Se añadieron (+)-hidrocodona (0,31 g, 1,03 mmol) y acetonitrilo (CH3CN; 1 ml) a un matraz seco. Se añadió trietilamina (NEt3; 0,63 g, 6,21 mmol, 0,87 ml) y acetonitrilo (1 ml) a esta disolución y se añadió ácido fórmico >96 % (CHO2H; 0,38 g, 8,24 mmol, 0,31 ml) gota a gota a la disolución. La disolución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A 5 continuación, se añadió el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (3 mg, 0,005 mmol) y (1S,2S)-(+)-p-tosil-1,2-difeniletilenodiamina (3 mg, 0,009 mmol) y las paredes del matraz se aclararon con una cantidad adicional de acetonitrilo (3 ml) asegurando que los catalizadores se han introducido en la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción fue hasta el final. La disolución de reacción se evaporó dando un sólido oleoso. Este sólido oleoso se disolvió en NH3 al 29 %/H2O (5 ml), a continuación se extrajo con cloroformo (3 x 10 10 ml). Los extractos se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El (+)-hidrocodol (0,21 g, rendimiento del 70 %, 6
a: 99,3 %) se aisló mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, 5,0 g) con isopropanol al 25 %/cloroformo como el eluyente y las fracciones deseadas se evaporaron a sequedad.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparación de un 6-cetomorfinano, que tiene la fórmula (I) preparado a partir de un 6cetonormorfinano (X) que tiene la formula:comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-ceto-normorfinano (X) con un aldehído de la fórmula CH(O)R9 en un disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la formula:en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211;15 R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711;R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;5 R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; y Z1 es >N+=CH(R9).
- 10 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente es un disolvente orgánico.
-
- 3.
- El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente es acetonitrilo, metanol, tolueno, acetato de etilo, o una combinación de los mismos.
-
- 4.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es hidrógeno u –OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxi.
- 15 5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R311 es hidrógeno o alquilo.
-
- 6.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el 6-ceto-normorfinano (X) es noroximorfona.
-
- 7.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R9 es hidrógeno, acilo, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8, arilo, o heterociclo.
- 20 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R9 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o alilo.
-
- 9.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R9 es ciclobutilo.
-
- 10.
- El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un procedimiento para la preparación de un 6-hidroximorfinano que tiene la formula:
comprendiendo el procedimiento reducir el 6-ceto-morfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-ceto-morfinano (I) la fórmula5 en la que: R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711;10 R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi;15 R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; Z1 es >N+=CH(R9); y Z2 es >NCH2(R9).20 11. Un procedimiento para la preparación de un 6-alfa-hidoximorfinano (II) que tiene la formula: comprendiendo el procedimiento(a) preparar un 6-cetomorfinano que tiene la fórmula (I) a partir de un 3-hidroxi-6-ceto-normorfinano (XI) que tiene la formula:comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 3-hidroxi-6-cetonormorfinano (XI) con un compuesto que tiene la 10 fórmula X-C(O)R9 en un disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la formula:en la que:R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111;5 R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo;10 R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; X es halo o heterociclo; y,15 (b) reducir el 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno, para obtener el 6-alfa-hidroximorfinano de fórmula (II). - 12. El procedimiento de la reivindicación 11, comprendiendo adicionalmente poner en contacto el compuesto que tiene formula (II) con un agente reductor en un disolvente para obtener un compuesto que tiene la formula:
- 13. Un procedimiento para la preparación de 6-alfa-hidroximorfinano (ll) que tiene la formula:comprendiendo el procedimiento:(a) preparar un 6-cetomorfinano que tiene la fórmula (I) a partir de un 6-cetomorfinano (X) que tiene la formula:comprendiendo el procedimiento alquilar el 6-ceto-normorfinano (X) con un grupo halo-CH2-R9 en un disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la formula:en la queR1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111;10 R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo;R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi;5 R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; Z1 es >N-CH2-(R9); y, Z2 es >N-CH2-(R9); y,(b) reducir el 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de 10 hidrógeno, para obtener el 6-alfa-hidroximorfinano de fórmula (II).
-
- 14.
- El procedimiento de la reivindicación 13, en el que R3 es hidrógeno u –OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo o un grupo protector de hidroxi.
-
- 15.
- El procedimiento de la reivindicación 14, en el que R311 es hidrógeno o alquilo.
- 16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el 6-ceto-normorfinano (X) es 15 noroximorfona.
- 17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que R9 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91596207P | 2007-05-04 | 2007-05-04 | |
| US915962P | 2007-05-04 | ||
| US94905507P | 2007-07-11 | 2007-07-11 | |
| US949055P | 2007-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2407033T3 true ES2407033T3 (es) | 2013-06-11 |
Family
ID=39561936
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10000184T Active ES2407033T3 (es) | 2007-05-04 | 2008-05-02 | Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados |
| ES10000185.8T Active ES2468415T3 (es) | 2007-05-04 | 2008-05-02 | Procedimientos mejorados de preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-N-alquilados |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10000185.8T Active ES2468415T3 (es) | 2007-05-04 | 2008-05-02 | Procedimientos mejorados de preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-N-alquilados |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7985858B2 (es) |
| EP (3) | EP2180000B1 (es) |
| JP (1) | JP2009534472A (es) |
| AT (1) | ATE493416T1 (es) |
| AU (3) | AU2008207580B2 (es) |
| CA (1) | CA2637610A1 (es) |
| DE (1) | DE602008004245D1 (es) |
| ES (2) | ES2407033T3 (es) |
| MX (1) | MX2008013842A (es) |
| WO (1) | WO2008137672A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9040726B2 (en) * | 2007-03-06 | 2015-05-26 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts |
| WO2010017573A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Tasmanian Alkaloids Pty Limited | PROCESS FOR MAKING MORPHINAN-6α-OLS |
| NZ607842A (en) * | 2008-09-30 | 2013-12-20 | Mallinckrodt Llc | Processes for the selective amination of ketomorphinans |
| US8946419B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-02-03 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| US8519133B2 (en) * | 2009-06-11 | 2013-08-27 | Mallinckrodt Llc | Preparation of 6-alpha-amino N-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer |
| US8471023B2 (en) * | 2009-06-11 | 2013-06-25 | Mallinckrodt Llc | Reductive amination of 6-keto normorphinans by catalytic hydrogen transfer |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| GB0914338D0 (en) | 2009-08-17 | 2009-09-30 | Johnson Matthey Plc | Improved process |
| CN102770487B (zh) | 2009-10-02 | 2014-10-01 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 热塑性硫化材料应用中的嵌段复合材料 |
| EP2580201B1 (en) | 2010-06-11 | 2017-08-02 | Rhodes Technologies | Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof |
| CA2802294C (en) | 2010-06-11 | 2016-05-10 | Rhodes Technologies | Process for n-dealkylation of tertiary amines |
| US20130158265A1 (en) * | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Dhananjay Govind Sathe | Sitagliptin, salts and polymorphs thereof |
| JP5685046B2 (ja) * | 2010-10-14 | 2015-03-18 | 高砂香料工業株式会社 | 光学純度低下防止方法 |
| KR20140036215A (ko) | 2011-06-09 | 2014-03-25 | 말린크로트 엘엘씨 | 촉매 수소 전달에 의한 6-케토 모르피난의 환원 아미노화 |
| US9896402B2 (en) | 2011-11-04 | 2018-02-20 | Takasago International Corporation | Method for preventing decrease in optical purity |
| PL2812336T3 (pl) * | 2012-02-08 | 2017-07-31 | Mallinckrodt Llc | Sposób wytwarzania 6-hydroksyIowej pochodnej opiatu nal w jednym naczyniu |
| WO2015066443A1 (en) * | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Mallinckrodt Llc | Convenient preparation of n-substituted morphinan-6-ols from morphinan-6-ones |
| BR112016008459B1 (pt) | 2013-11-07 | 2023-02-07 | SpecGx LLC | Produção de morfinanos de 6-hidroxi sem isolamento de intermediários |
| US9701687B2 (en) | 2014-05-05 | 2017-07-11 | Noramco, Inc. | Process for the preparation of opioid compounds |
| US9701688B2 (en) * | 2014-05-05 | 2017-07-11 | Noramco, Inc. | Process for the preparation of opioid compounds |
| GB201719667D0 (en) * | 2017-11-27 | 2018-01-10 | Johnson Matthey Plc | Process |
| AU2018383773A1 (en) | 2017-12-12 | 2020-06-11 | Xalud Therapeutics, Inc. | Halogenated derivatives of morphinans and uses thereof |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US182692A (en) * | 1876-09-26 | Improvement in washing-machines | ||
| US2772270A (en) * | 1954-10-21 | 1956-11-27 | M J Lewenstein | 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone |
| US2722270A (en) * | 1954-12-13 | 1955-11-01 | Bongiorno Leonard | Spark responsive safety starting control for oil burners |
| US4089855A (en) * | 1976-04-23 | 1978-05-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby |
| EP0034480A3 (en) | 1980-02-14 | 1982-01-13 | Grigg, Ronald Ernest | Alkylation of amines |
| US4795813A (en) * | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
| US4443605A (en) * | 1982-07-30 | 1984-04-17 | Miles Laboratories, Inc. | 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans |
| US4775759A (en) * | 1984-11-27 | 1988-10-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Synthesis and utilization of 17-methyl and 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy 6β-fluoromorphinans (foxy and cyclofoxy) as (18F)-labeled opioid ligands for position emission transaxial tomography (PETT) |
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| US4912114A (en) * | 1988-03-18 | 1990-03-27 | Sandoz Ltd. | Morphinan derivatives |
| US5208338A (en) * | 1991-06-14 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services. | Radiolabeled N-substituted-6-iodo-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxymorphinans |
| DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US5808091A (en) * | 1991-10-29 | 1998-09-15 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety |
| HU224914B1 (en) * | 1994-05-31 | 2006-04-28 | Mallinckrodt Chemical Inc | Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer |
| WO1997020789A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Japan Science And Technology Corporation | Process for preparating optically active compounds |
| DE19548399A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Basf Ag | Rutheniumkomplexe mit einem chiralen, zweizähnigen Phosphinoxazolin-Liganden zur enantioselektiven Transferhydrierung von prochiralen Ketonen |
| GB9616253D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Johnson Matthey Plc | Preparation of narcotic analgesics |
| PT102006B (pt) | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| GB9821067D0 (en) * | 1998-09-29 | 1998-11-18 | Zeneca Ltd | Transfer hydrogenation process |
| CA2520030A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Process to produce enantiomerically enriched alcohols and amines |
| US20060182692A1 (en) * | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
| SK286047B6 (sk) * | 2004-04-13 | 2008-01-07 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu |
| EP1781615A1 (en) | 2004-07-23 | 2007-05-09 | Pliva Istrazivanje i Razvoj d.o.o. | Novel form of a benzenesulfonamide derivative |
| GB0421687D0 (en) | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
| PT2251330E (pt) | 2004-11-05 | 2012-07-20 | Rensselaer Polytech Inst | 4-hidroxibenzomorfanos |
-
2008
- 2008-05-02 ES ES10000184T patent/ES2407033T3/es active Active
- 2008-05-02 DE DE602008004245T patent/DE602008004245D1/de active Active
- 2008-05-02 EP EP10000184A patent/EP2180000B1/en active Active
- 2008-05-02 WO PCT/US2008/062413 patent/WO2008137672A1/en not_active Ceased
- 2008-05-02 CA CA002637610A patent/CA2637610A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-02 EP EP10000185.8A patent/EP2189460B1/en active Active
- 2008-05-02 US US12/444,421 patent/US7985858B2/en active Active
- 2008-05-02 MX MX2008013842A patent/MX2008013842A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-02 ES ES10000185.8T patent/ES2468415T3/es active Active
- 2008-05-02 JP JP2009513489A patent/JP2009534472A/ja not_active Withdrawn
- 2008-05-02 AU AU2008207580A patent/AU2008207580B2/en active Active
- 2008-05-02 EP EP08747498A patent/EP2152715B1/en active Active
- 2008-05-02 AT AT08747498T patent/ATE493416T1/de not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-03 US US12/630,171 patent/US8273888B2/en active Active
- 2009-12-03 US US12/630,192 patent/US8524904B2/en active Active
-
2010
- 2010-01-18 AU AU2010200191A patent/AU2010200191B2/en active Active
- 2010-01-18 AU AU2010200188A patent/AU2010200188B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2008207580B2 (en) | 2011-04-14 |
| ATE493416T1 (de) | 2011-01-15 |
| AU2008207580A1 (en) | 2009-11-19 |
| CA2637610A1 (en) | 2008-11-04 |
| US8273888B2 (en) | 2012-09-25 |
| AU2010200191B2 (en) | 2012-02-09 |
| US7985858B2 (en) | 2011-07-26 |
| EP2152715B1 (en) | 2010-12-29 |
| EP2189460A1 (en) | 2010-05-26 |
| EP2189460B1 (en) | 2014-04-23 |
| EP2180000A1 (en) | 2010-04-28 |
| US20100041888A1 (en) | 2010-02-18 |
| WO2008137672A1 (en) | 2008-11-13 |
| US20100113788A1 (en) | 2010-05-06 |
| EP2180000B1 (en) | 2013-03-27 |
| AU2010200191A1 (en) | 2010-02-04 |
| DE602008004245D1 (de) | 2011-02-10 |
| MX2008013842A (es) | 2009-03-06 |
| AU2010200188B2 (en) | 2012-02-02 |
| ES2468415T3 (es) | 2014-06-16 |
| US20100081818A1 (en) | 2010-04-01 |
| JP2009534472A (ja) | 2009-09-24 |
| US8524904B2 (en) | 2013-09-03 |
| AU2010200188A1 (en) | 2010-02-04 |
| EP2152715A1 (en) | 2010-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2407033T3 (es) | Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados | |
| EP2167505B1 (en) | Preparation of n-alkylated opiates by reductive amination | |
| US8236957B2 (en) | Process for making morphinan-6α-ols | |
| AU2009300392B2 (en) | Processes for the selective amination of ketomorphinans | |
| JP2013100367A (ja) | ジヒドロイソキノリンからのヘキサヒドロイソキノリンの調製 | |
| ES2356412T3 (es) | Procedimiento mejorado para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados. | |
| WO2011038169A2 (en) | One-pot preparation of hexahydroisoquinolines from amides | |
| US20110071300A1 (en) | One-Pot Preparation of Hexahydroisoquinolines from Dihydroisoquinolines |