BRPI0719955B1 - Processo para síntese de derivados de fenóxi diaminopirimidina - Google Patents

Abstract

processo para síntese de derivados de fenóxi diaminopirimidina. a presente invenção refere-se a um método para preparar um composto de fórmula k k, ou um sal ou solvente do mesmo, em que r1 é como definido aqui, o método compreendendo tratar um composto de fórmula j j, ou um sal ou solvente do mesmo, com amônia, para formar o composto de fórmula k.

Description

[001] A presente invenção refere-se a métodos de fabricação de compostos para o tratamento de doenças associadas com Receptores de purinérgicos de P2X, e mais particularmente aos métodos de utilização dos antagonistas de P2X3 e/ou P2X2/3 para o tratamento de doenças, condições e distúrbios genitourinários, gastrointestinais, respiratórios e relacionados com dor.

[002] A vesícula urinária é responsável por duas importantes fun ções fisiológicas: armazenagem de urina e esvaziamento de urina. Este processo envolve duas principais etapas: (1) a bexiga enche-se progressivamente até a tensão em suas paredes elevar-se acima de um nível limítrofe; e (2) um reflexo nervoso, chamado o reflexo de uri- nação, ocorre que esvazia a bexiga ou, se isto falha, pelo menos causa um desejo consciente de urinar. Embora o reflexo seja um reflexo da medula espinhal autonômico, ele pode também ser inibido por centros no córtex cerebral ou cérebro.

[003] Purinas, agindo por meio de purinorreceptores de extracelu- lares, foram implicadas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patológicos. ATP, e em uma menor extensão, adenosina, pode estimular terminações do nervo sensorial resultando em dor intensa e um aumento pronunciado na descarga do nervo sensorial. Os receptores de ATP foram classificados em duas principais famílias, os purinor- receptores de P2Y- e P2X, com base na estrutura molecular, mecanismos de transdução, e caracterização farmacológica. Os purinorre- ceptores de P2Y são receptores acoplados à proteína G, enquanto os purinorreceptores de P2X são uma família de canais de cátion de passagem de ATP. Receptores de purinérgicos, em particular, receptores de P2X, são conhecidos formarem homomultímeros ou heteromultíme- ros. Até hoje, cDNAs para diversos subtipos de receptores de P2X foram clonados, incluindo: seis receptores de homoméricos, P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; e P2X7; e três receptores de heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 (Vide, por exemplo, Chen e outro, (1995) Nature 377:428-431; Lewis e outro, (1995) Nature 377:432-435; e Burnstock (1997) Neuropharmacol. 36:1127-1139). A estrutura e mapeamento cromossomal de subunidade de receptor P2X3 genômico de camundongo foi também descrita (Souslova e outro, (1997) Gene 195:101111). In vitro, a co-expressão de subunidades de receptor P2X2 e P2X3 receptor é necessária para produzir correntes de passagem ATP com as propriedades observadas em alguns neurônios sensoriais (Lewis e outro, (1995) Nature 377:432-435).

[004] Subunidades de receptores de P2X são encontradas em aferentes em urotélio de bexiga humana ou de roedor. Existem dados que sugerem que ATP pode ser liberado de células epiteli- ais/endoteliais da bexiga urinária ou outros órgãos côncavos como um resultado da distensão (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; e Ferguson e outro, (1997) J. Physiol. 505:503-511). ATP liberado desta maneira exerce um papel em transmitir informação aos neurônios sen- soriais localizados em componentes subepiteliais, por exemplo, lâmina própria suburotelial (Namasivayam e outro, (1999) BJU Intl. 84:854860). Os receptores de P2X foram estudados em diversos neurônios, incluindo neurônios sensoriais, simpáticos, parassimpáticos, mesenté- ricos e centrais (Zhong e outro, (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estes estudos indicam que receptores de purinérgicos desempenham um papel em neurotransmissão aferente da bexiga, e que modulado- res de receptores de P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios de bexiga e outras doenças ou condições genitourinárias.

[005] Evidência recente também sugere um papel de receptores de purinérgicos e ATP endógeno em respostas nociceptivas em ca- mundongos (Tsuda e outro, (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). A ativação induzida por ATP- de receptores de P2X nos nervos de gânglio de raiz dorsal terminais na medula espinhal mostrou estimular a liberação de glutamato, um neurotransmissor chave envolvido na sinalização nociceptiva (Gu e MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Receptores de P2X3 foram identificados em neurônios noci- ceptivos na polpa do dente (Cook e outro, Nature 387:505-508 (1997)). ATP liberado de células danificadas podem, desse modo, induzir à dor ativando receptores de contendo P2X3 e/ou P2X2/3 em terminações de nervo sensorial nociceptivo. Isto é consistente com a indução de dor por ATP intradermicamente aplicado no modelo humano com base em empola (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). Antagonistas de P2X mostraram ser analgésicos em modelos animais (Driessen e Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos na nocicep- ção, e que moduladores de receptores de P2X são potencialmente úteis como analgésicos.

[006] Outros pesquisadores mostraram que receptores de P2X3 são expressos em cólon humano, e são expressos em níveis maiores em cólon inflamado do que em cólon normal (Yiangou e outro, Neuro- gastroenterol Mot (2001) 13:365-69). Outros pesquisadores têm implicado o receptor P2X3 em detecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino, e iniciação de contrações de reflexo (Bian e outro, J Physiol (2003) 551.1:309-22), e têm ligado isto à colite (Wynn e outro, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57). Brouns e outro, (Am J Respir Célula Mol Biol (2000) 23:52-61) descobriram que os receptores de P2X3 são expressos em corpos neuroepiteliais pulmonares (NEBs), implicando o receptor em transmissão de dor no pulmão. Mais recentemente, outros implicaram receptores de P2X2 e P2X3 em detecção de pO2 no pulmão NEBs (Rong e outro, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21).

[007] Conseqüentemente existe uma necessidade de métodos de fabricação de compostos que são moduladores eficazes de receptores de P2X, incluindo os receptores de P2X3 e P2X2/3.

[008] A invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula k:

[009] ou um sal ou solvato do mesmo,

[010] o método compreendendo tratar um composto de fórmula j

[011] ou um sal ou solvato do mesmo,

[012] com amônia, para formar o composto de fórmula k,

[013] em que R1 é hidrogênio; halo; C2-3alquinila; halo-C1-4alquila; C1-4 alcóxi; hidróxi; halo-C1-4alcóxi; hidróxi-C1-4alcóxi; ou C2-3alquinilaC1-4 alquilóxi.

[014] O método é útil para a preparação de compostos que são moduladores eficazes dos P2X3 e P2X2/3. São também descritos úteis como intermediários nos métodos da invenção.

[015] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos utilizados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindica-ções, têm as definições dadas abaixo. Deve-se observar que, como utilizado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas sin-gulares "um, "uma," e "o" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto claramente dite de outro modo.

[016] "Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade de outro composto ou sítio receptor.

[017] "Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturado ra mificada ou linear monovalente, consistindo unicamente em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de um a doze átomos de carbono. "alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados à, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.

[018] "Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.

[019] "Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.

[020] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de car-bono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2- metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.

[021] "Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como definida aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e simi-lares.

[022] "Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, em que Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alco- xialquila exemplares incluem, por meio de Exemplo, 2-metoxietila, 3- metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietila)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietila)-3-metoxipropila.

[023] "Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -R’-R", em que R’ é oxo e R" é alquila como definida aqui.

[024] "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R’-R", em que R’ é -SO2- e R" é alquila como definida aqui.

[025] "Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula -R'- R"-R''' em que R’ é alquileno, R'' é -SO2- e R''' é alquila como definida aqui.

[026] "Alquilamino significa uma porção da fórmula -NR-R' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como definida aqui.

[027] "Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como definida aqui.

[028] "Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquila como definida aqui.

[029] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respec-tivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares. "Dialquilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil- N-etilaminoetila, e similares.

[030] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui.

[031] "Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula - NR'SO2-R em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.

[032] "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo da fórmula -R-O-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R', R" cada qual é independentemente hidrogênio ou alquila como definida aqui.

[033] "Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é alquinila como definida aqui.

[034] "Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou pre vine a ação de outros sítios receptores ou compostos.

[035] "Anilina" como utilizado aqui refere-se um composto da fórmula Ar-NH2 em que Ar é arila ou heteroarila como definida aqui. "Anilina", desse modo, abrange tanto aminas de arila quanto aminas de heteroarila geralmente em que o átomo de nitrogênio do grupo amino é ligado a um átomo de carbono. Anilinas preferidas são compostos de aminofenila. "Anilina" pode ser, opcionalmente substituída como definido aqui.

[036] "Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel mono-, bi- ou tricíclico aromático. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como de-finido aqui. Exemplos de porções arila incluem, porém não estão limi-tados à, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azu- lenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidi- la, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopi- peradinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, meti- lenodioxifenila, etilenodioxifenila opcionalmente substituída, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.

[037] "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser utilizadas alterna damente, significam um radical RaRb em que Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definida aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenila)-2-metilpentila, e similares são Exemplos de arilalquila.

[038] "Arilalquila" significa um grupo da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é arila como definida aqui.

[039] "Arilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila como definida aqui.

[040] "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é ari- la como definida aqui.

[041] "Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é arila como definida aqui.

[042] "Reagente de Brederick " como utilizado aqui significa alco- xioxibis- (dialquilamino)metano em que as porções "alquila" são qualquer alquila inferior e a porção alcóxi é qualquer alquila inferior. Prefe-rivelmente, "Reagente de Brederick " é t-butoxibis (dimetilamino) metano.

[043] "Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", em que R’ é alquileno como definido aqui e R" é Ciano ou nitrila.

[044] "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclico saturado monovalente consistindo em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que de outro modo especificamente indicado. Exemplos de porções cicloalquila incluem, porém não estão limitados à, ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados destes.

[045] "Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", em que R’ é alquileno e R" é cicloalquila como definida aqui.

[046] "Guanidinila" significa um composto da fórmula

[047] em que cada R independentemente é hidrogênio, alquila, um grupo de partida ou grupo facilmente hidrolisável. R é preferivel- mente hidrogênio.

[048] "Heteroalquila" significa um radical arila como definida aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (em que n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendimento que o ponto de ligação do radical heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando n for 0, Rd será hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalqui- lalquila, e quando n for 1 ou 2, Rd será alquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidro- xipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2- hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, meti- laminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpro- pila, e similares.

[049] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C, com o entendimento que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heteroarila incluem, porém não estão limitados à, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofu- rila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quin- azolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmente substituída e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.

[050] Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heteroarila como definida aqui.

[051] "Heteroarilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definida aqui.

[052] "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila como definida aqui.

[053] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é heteroarila como definida aqui.

[054] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser utilizados alternadamente, referem-se a um iodo, bromo, cloro ou flúor substituinte.

[055] "Haloalquila" significa alquila como definida aqui em que um ou mais hidrogênio foram substituídos com halogênio igual ou diferente. Haloalquilas exemplares incluem -CH2Cl2, -CH2CF3, -CH2CCl3, per- fluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.

[056] "Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como definida aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.

[057] "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.

[058] "Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem, porém não estão limitados a, opcionalmente substituída piperidinila, piperazinila, homopipe- razinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidini- la, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, mor- folinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinoli- nila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolili- dinila, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidro- quinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, e similares.

[059] "Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definida aqui.

[060] "Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é heterociclila como definida aqui.

[061] "Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definida aqui.

[062] "Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é hidroxialquila como definida aqui.

[063] "Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R' em que R é hidrogênio ou alquil e R' é hidroxialquila como definida aqui.

[064] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR'-R" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é hi- droxialquila como definida aqui.

[065] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um gru po da fórmula -R-(CO)-OH em que R é alquileno como definido aqui.

[066] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e podem ser iguais ou diferentes.

[067] "Hidroxialquila" significa uma porção alquila como definida aqui, substituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que os mesmos átomos de carbono não transportem mais do que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2- hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetila)-2-metilpropila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2- hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2- (hidroximetila)-3-hidroxipropila.

[068] "Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila como definida aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, 2-, 3-, ou 4- hidroxiciclo-hexila, e similares.

[069] "Solvente aprótico polar" significa um solvente compreendi do de moléculas tendo grupos polares nelas, porém sem prótons móveis. Solventes apróticos polares exemplares incluem, sem limitação, dimetil formamida, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetil ace- tamida, N-metil pirrolidinona, tetra-hidrofurano, dioxano, acetato de eti- la, tetra-hidropirano, piridina, acetona, 2-propanona, 2-butanona, éter dietílico de etileno glicol, cloreto de metileno, clorofórmio, e similares.

[070] "Ureia" ou "ureído" significa um grupo da fórmula -NR'- C(O)-NR''R''' em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hi-drogênio ou alquila.

[071] "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R'' em que R' e R'' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.

[072] "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.

[073] "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R" em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.

[074] "Opcionalmente substituída", quando utilizado em associa ção com "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila", "heterociclila", ou "Anilina" significa uma arila, fenila, heteroarila, ciclo-hexila, heterociclila ou anilina que é opcionalmente substituída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes se-lecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hi- droxialquila, halo, nitro, Ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, mono- alquilamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (em que R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR’R")n-COOR (em que n é um número inteiro 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquil- alquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR’R")n-CONRaRb (em que n é um número inteiro 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila).

[075] "Grupo de partida" significa o grupo com o significado con vencionalmente ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo substituível sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de partida incluem, porém não estão limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossul- fonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, di- halofosfinoilóxi, benzilóxi, isopropilóxi opcionalmente substituído, aciló- xi, e similares.

[076] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não estão limitados a, agonista, antagonista, e similares, como definido aqui.

[077] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ou evento subsequentemente descrito pode, mas não necessita ocorrer, e que a descrição inclui casos em que a circunstância ou evento ocorre e casos em que não ocorre.

[078] "Doença" e "Estado de Doença" significam qualquer doen ça, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.

[079] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições da reação que estão sendo des-critas em conjunção com este, incluindo, por exemplo, benzeno, tolue- no, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes utilizados nas reações da presente invenção são solventes inertes.

[080] "Farmaceuticamente aceitável" significa que o mesmo é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não-tóxico, e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso farmacêutico veterinário, bem como ser humano.

[081] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto signi fica sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais sais incluem:

[082] Sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítri-co, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido canforsulfônico ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido me- tanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou sais formados quando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem die- tanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometami- na, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.

[083] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.

[084] O termo "sal" ou "sais" como utilizado aqui inclui "sais far- maceuticamente aceitáveis" como acima definidos, bem como quaisquer outros sais úteis em processos sintéticos.

[085] Deve-se entender que todas as referências a sais ou sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.

[086] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifun-cional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não-protegido no significado convencionalmente associado com ele na química sintética. Certos processos desta in-venção contam com grupos protetores para bloquear átomos de nitro-gênio e/ou oxigênio presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são utilizados alternadamente aqui e referem-se àqueles grupos destinados a protegerem o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não estão limitados à, trifluoroacetila, ace-tamido, benzil (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p- metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O versado na técnica saberá escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de sustentar as reações seguintes.

[087] "Solução" como utilizado aqui destina-se abranger líquidos em que um reagente ou reativo está presente em um solvente em forma dissolvida (como um soluto) ou está presente em particulado, forma não-dissolvida, ou ambos. Desse modo, em uma "solução", contempla-se que o soluto não pode ser totalmente dissolvido nela e o soluto sólido pode estar presente em forma de dispersão ou suspensão. Conseqüentemente, uma "solução" de um particular reativo ou reagente ou destina-se a abranger suspensões e dispersões, bem como soluções, de tais reagentes ou reativos. "Solução" e "Suspensão" podem ser utilizados alternadamente aqui.

[088] "Solvente" como utilizado aqui destina-se a abranger líqui dos que dissolvem totalmente um reagente ou reativo exposto ao sol-vente, bem como líquidos que dissolvem apenas parcialmente o reagente ou reativo que agem como dispersantes para o reagente ou reativo. Desse modo, quando uma reação particular é realizada em um "solvente", contempla-se que alguns ou todos os reagentes ou reativos presentes não podem estar em forma dissolvida.

[089] "Solvatos" significa formas de adições de solvente que con têm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo, formando um solvato. Se o solvente é água o solvato formato é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoo- lato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidrato. Um solvato pode compreender diferentes relações de diversas moléculas ou moles de composto por molécula ou mol de solvente presente no solvato. Por exemplo, um solvato pode compreender uma relação 1:1 (monossolvato), uma relação 2:1 (hemisolvato), uma relação 1:2 (disolvato, ou similares, de composto para solvente.

[090] "Indivíduo" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamífe ros significam qualquer membro da classe mamífera incluindo, porém não limitado a, seres humanos; primatas não-humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de fa-zenda tais como gado vacum, cavalos, carneiro, cabras, e suíno; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e cobaias; e si-milares. Exemplos de não-mamíferos incluem, porém não estão limitados a, pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não significa uma idade ou sexo particular.

[091] "Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" utilizado alterna damente com "sintomas do trato urinário" significa as alterações pato-lógicas no trato urinário. Exemplos de distúrbios de trato urinário inclu-em, porém não estão limitados às, incontinência, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiperreflexia do detrusor, obstrução de saída, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, incontinência de urgência, uretrite, prosta- todinia, cistite, hipersensibilidade da bexiga idiopática, e similares.

[092] "Estados de doença associados com o trato urinário" ou "estados de doença do trato urinário" ou "uropatia" utilizado alterna-damente com "sintomas do trato urinário" significa as alterações pato-lógicas no trato urinário, ou disfunção de músculo liso da bexiga uriná- ria ou sua enervação causando armazenamento ou esvaziamento urinário desordenado. Sintomas do trato urinário incluem, porém não estão limitados à, bexiga superativa (também conhecida como hiperativi- dade do detrusor), obstrução de saída, insuficiência de saída, e hiper- sensibilidade pélvica.

[093] "Bexiga superativa" ou "hiperatividade do detrusor" inclui, porém não está limitada a, alterações sintomaticamente manifestadas como urgência, freqüência, capacidade de bexiga alterada, incontinência, início da urinação, contrações da bexiga instáveis, espasticidade esfinctérica, hiperreflexia do detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade do detrusor, e similares.

[094] "Obstrução de saída" inclui, porém não está limitada a, hi pertrofia prostática benigna (BPH), doença do estreitamento uretral, tumores, taxas de baixo fluxo, dificuldade em iniciar a urinação, urgência, dor suprapúbica, e similares.

[095] "Insuficiência de saída" inclui, porém não está limitada às, hipermobilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência mista, incontinência de estresse, e similares.

[096] "Hipersensibilidade pélvica" inclui, porém não está limitada às, dor pélvica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vul- vadinia, uretrite, orquidalgia, bexiga superativa, e similares.

[097] "Distúrbio respiratório" ou "doença respiratória" refere-se a, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncospasmo, e similares.

[098] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quanti dade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de um estado de doença, é suficiente para realizar tal tra-tamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado de doença que está sendo tratado, da gravidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da rotina e forma de administração, do diagnóstico do médico atendente ou médico veterinário, e outros fatores.

[099] Os termos "aqueles acima definidos" e "aqueles definidos aqui" quando referindo a uma variável incorporam por referência a ampla definição da variável, bem como definições preferidas, mais preferidas e as mais preferidas, se existirem.

[0100] "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui: (i) prevenir o estado de doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduo que pode estar exposto ao, ou predisposto ao estado de do-ença, porém ainda não experimenta ou exibe os sintomas do estado de doença. (ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o de-senvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou (iii) aliviar o estado de doença, isto é, causar regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clí-nicos.

[0101] Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando referindo a uma reação química significam adicionar ou misturar dois ou mais rea-gentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve-se apreciar que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à formação do produto indicado e/ou desejado.

[0102] Em geral, a nomenclatura utilizada neste Pedido é baseada em AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas utilizando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência de abertura parecendo um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio. Em que um centro quiral está presente em uma estrutura, porém nenhuma estereoquímica específica é mostrada, ambos os esteroisômeros associados com o centro quiral são abrangidos pela estrutura.

[0103] A US 2005/0209260, incorporado aqui por referência, des creve moduladores eficazes dos receptores de P2X3 e P2X2/3 e usos destes compostos para o tratamento de doenças mediadas por recep-tores de P2X3 e/ou P2X2/3. Esta invenção fornece métodos úteis para a preparação de tais compostos, e intermediários químicos em tais mé-todos.

[0104] Os métodos da invenção serão mais totalmente entendidos primeiramente referindo-se ao Esquema A abaixo, em que R é alquila inferior e pode ser igual ou diferente em cada ocorrência, e Ar e R1 são como definidos aqui. Os compostos de intermediários mostrados em colchetes podem, em certas modalidades, não requerem isolamento. ESQUEMA A

[0105] Na etapa 1 do esquema A, o composto de acetofenona a é tratado com um reagente de Grignard de metila, tal como cloreto de magnésio de metila ou brometo de magnésio de metila, seguido por hidrogenação sob condições acídicas, para formar o composto de iso- propil fenol b. Esta reação pode ser realizada, por exemplo, sob condi-ções de solvente aprótico polar, tais como em solução com THF (tetra- hidrofurano), sob condições de temperatura ambiente. Numerosos compostos de acetofenona a utilizáveis com a invenção podem ser preparados por acilação de compostos de fenila substituídos ou por técnicas convencionais bem-conhecidas na técnica. Em muitas moda-lidades da invenção, a hidrogenação de etapa 1 pode ser realizada após separação e isolamento do produto de reação de Grignard de álcool terciário (não-mostrado) resultante do tratamento de a com um reagente Grignard de metila .

[0106] Na etapa 2, o composto de fenol b é tratado com um agente de alquilação decianometila para formar o composto de éter nitrílico c. O agente de alquilação de cianometila pode ser, por exemplo, éster cianometílico de ácido tolueno-4-sulfônico como mostrado no Esquema A. Em certas modalidades, agentes de alquilação de bromoaceto- nitrila, cloroacetonitrila, ou similares podem ser utilizados no lugar de éster cianometílico de ácido tolueno-4-sulfônico. A alquilação de etapa 2 pode ser realizada sob condições de solvente aprótico polar e na presença de uma base fraca tal como carbonato de potássio. Em certas modalidades, a reação de agente de alquilação de cianometila k com fenol b pode ser realizada como uma suspensão de agente de alquilação de cianometila k, fenol b e carbonato de potássio em um solvente de cetona tal como 2-butanona, acetona, metil isobutil cetona, ou similares.

[0107] O composto de éter cianometílico c é tratado com um rea gente de Brederick d na etapa 3, para formar um composto animal e1. Esta reação pode ser realizada em uma solução de dimetilformamida (DMF) ou solução de outro solvente aprótico polar adequado. "reagente de Brederick " como utilizado aqui significa (alcoxi- bis(dialquilamino)metano) geralmente, em que a porção "alquila" R é alquila inferior e a porção alcóxi (mostrada como t-butóxi no Esquema A) é alcóxi inferior. Em muitas modalidades da invenção a porção alquila é metila, e a porção alcóxi é terc-butóxi (isto é, t- butoxibis(dimetilamino)metano).

[0108] Em muitas modalidades composto animal e1 enquanto em solução existe em equilíbrio com enamina de ciano e2 como mostrado abaixo.

[0109] Em muitas modalidades composto animal e1 não é isolável como um sólido, porém em vez disso pode ser isolado na forma de Composto de enamina de ciano e2. Em muitas modalidades da invenção etapa 4 pode ser realizada diretamente sem requerer o isolamento do composto e1 ou e2.

[0110] Na etapa 4, composto animal e1 (ou composto e2 ou uma mistura de compostos e1 e e2) é reagido com um reagente de anilina f para produzir o composto de enamina de anilina g. O reagente de anilina utilizado na etapa 4 pode compreender, por exemplo, um composto da fórmula Ar-NH2 em que Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída como definido aqui. O reagente de anilina é preferivelmente em forma de sal, tal como sal de cloridrato ou outro sal estável da base livre de anilina correspondente. Em muitas modalidades, o reagente de anilina pode ser um sal de cloridrato de uma fenilamina da fórmula:

[0111] em que m é de 0 a 4 e R5 é qualquer grupo substituinte compatível com o solvente e condições de reação de etapa 4. Preferi-velmente m é 0. A reação de etapa 4 pode ser realizada sob condições de solvente aprótico polar tal como são oferecidos por DMF. Em muitas modalidades da invenção, o composto de enamina de anilina g necessita ser isolado, e etapa 5 abaixo pode ser realizada diretamente enquanto a enamina de anilina h permanece em solução.

[0112] Na etapa 5, Composto de enamina de anilina g é tratado com um reagente de guanidina para fornecer diaminopirimidina h. O reagente de guanidina pode compreender, por exemplo, carbonato de guanidina ou outro sal estável de guanidina. A reação de etapa 5 pode ser realizada em um solvente aprótico polar tal como DMF, e em muitas modalidades pode ser realizada sem requerer o isolamento de composto g ou composto e1 como acima observado.

[0113] Na etapa 6, diaminopirimidina composto h é tratado com ácido clorossulfônico para fornecer o composto de ácido sulfônico i. O tratamento de composto h com ácido clorossulfônico é realizado sob condições de solvente aprótico polar, preferivelmente utilizando sulfo- lano (também conhecido como sulfona de tetrametileno ou dióxido de tetra-hidrotiofeno) como solvente. Em muitas modalidades o composto de ácido sulfônico i necessita ser isolado, e etapa 7 abaixo pode ser realizada diretamente enquanto o composto de ácido sulfônico i per-manece em solução. O composto de ácido sulfônico i em muitas mo-dalidades pode ser em forma de sal. Tais sais de composto i incluem, por exemplo, sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de fosfato, sal de clo- rossulfato, sal de clorofosfato, ou sais de adição similares, ou solvatos de tais sais de adição.

[0114] Na etapa 7, o composto de ácido sulfônico i é tratado com oxicloreto de fósforo para fornecer composto de cloreto de ácido sulfô- nico j. A reação de cloração de etapa 7 é realizada sob condições de solvente aprótico polar, preferivelmente utilizando sulfolano como sol-vente. Em muitas modalidades, composto i pode permanecer em solução de etapa 6, sem ser isolado antes da realização da etapa 7.

[0115] Na etapa 8, composto de cloreto de ácido sulfônico j é rea gido com amônia para produzir composto de diaminopirimidina de fe- nóxi de aminossulfonila k. Esta reação pode ser realizada na presença de metanol ou outro solvente prótico polar. Em muitas modalidades da invenção, o composto de cloreto de ácido sulfônico j de etapa 7 pode ser diretamente tratado com amônia e metanol, sem isolamento anterior de composto i e enquanto composto i permanece em solução de sulfolano. Composto de cloreto de ácido sulfônico j em muitas modalidades pode ser em forma de sal. Tais sais incluem, por exemplo, sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de fosfato, sal de clorossulfato, sal de clorofosfato, ou sais de adição similares, ou solvatos dos mesmos.

[0116] Em modalidades da invenção em que o composto k perma nece em sulfolano durante a etapa 8, composto k pode ser isolado na forma de a sulfolano solvato, como mostrado no Esquema A. Em tais modalidades, a etapa 9 pode ser opcionalmente realizada para des- solvatar o composto k. Na etapa 9, o solvato de sulfolano de composto k é tratado com ácido sob condições próticas polares, para fornecer um sal de adição (não-mostrado) de composto k. O sal de adição pode também ser tratado com base para fornecer o composto livre de amina (base) k. Na modalidade do esquema A, o solvato de sulfolano de composto k é tratado com HCl aquoso na presença de etanol (formando sal de cloridrato de composto k), seguido por tratamento com hidróxido de amônio aquoso, para fornecer composto k com uma base de amina livre. O solvato de sulfolano k pode alternativamente ser dessol- vatado por tratamento com água.

[0117] O procedimento do esquema A oferece diversas vantagens importantes. O uso de oxicloreto de fósforo para converter o composto de ácido sulfônico inicialmente formado i no composto de cloreto de ácido j previne a necessidade de uso de um excesso muito maior (aproximadamente. 10 equivalentes) de ácido clorossulfônico que deve de outro modo ser requerido diretamente para produzir o composto j de composto h. o reagente de ácido clorossulfônico é um reagente reativo à água extremamente corrosivo, e o procedimento da invenção facilita o isolamento do produto final, significantemente reduz o perigo corrente inútil, e reduz o custo total.

[0118] O uso de sulfolano na sulfonação de etapa 6, formação de cloreto de ácido de etapa 7 e aminação de etapa 8 permite uma reação de fase homogênea que é fácil controlar e transferir em cada estágio do processo. O uso de outros sistemas de solvente aprótico polar geralmente não permite o controle adequado da exoterma de reação, e resulta em uma massa sólida não-tratável de produto que não pode ser facilmente manuseado em operações de escala maior do que a bancada. O sistema de solvente de sulfolano de etapas 6-8 também permite exclusão rigorosa de umidade do processo de reação e desse modo, minimiza a hidrólise do intermediário de cloreto de sulfonila j, que representa um sério problema em outros sistemas de solvente.

[0119] O processo da invenção desse modo, vantajosamente for nece, entre outros: - um processo de adição de fase de solução facilmente con-trolado minimiza a exposição do composto de cloreto de sulfonila j; - controle de temperatura fácil da reação de aminólise exortérmica; - produção de um solvato cristalino facilmente isolável de composição conhecida; - cristalização genuína reproduzível de um polimorfo crista- lino termodinamicamente estável da base livre de sulfonamida dessol- vatada k de uma fase homogênea; e - fácil preparação de sais farmaceuticamente relevantes de uma fase homogênea.

[0120] Em certas modalidades R1 é: halo; C1-4alcóxi; hidróxi; ou ha- lo-C1-4 alcóxi.

[0121] Em certas modalidades R1 é: halo; hidróxi; ou C1-4alcóxi.

[0122] Em certas modalidades R1 é cloro, bromo, hidróxi ou metó- xi.

[0123] Em certas modalidades R1 é metóxi.

[0124] Em certas modalidades R1 é hidróxi.

[0125] Em certas modalidades, o tratamento do composto de fór mula j com amônia é realizado na presença de metanol.

[0126] Em certas modalidades, o tratamento do composto de fór mula j com amônia é realizado utilizando sulfolano como um solvente.

[0127] Em certas modalidades, o tratamento do composto de fór mula j com amônia é realizado utilizando sulfolano como um solvente, e composto k é isolado como um solvato de sulfolano.

[0128] Em certas modalidades, o tratamento do composto de fór mula j com amônia é realizado utilizando sulfolano como um solvente, e composto k é isolado como um sulfolano de dissolvato.

[0129] Em certas modalidades, o método da invenção também compreende tratar um composto de fórmula I

[0130] ou um sal ou solvente do mesmo,

[0131] com oxicloreto de fósforo, para formar o composto de fór mula j.

[0132] Em certas modalidades, o tratamento do composto de fór mula i com oxicloreto de fósforo é realizado utilizando sulfolano como um solvente.

[0133] Em certas modalidades, o método da invenção também compreende tratar um composto de fórmula h

[0134] ou um sal ou solvente do mesmo,

[0135] com ácido clorossulfônico, para formar o composto de fór mula i.

[0136] Em certas modalidades o tratamento do composto de fór mula h com ácido clorossulfônico é realizado utilizando sulfolano como um solvente.

[0137] Em certas modalidades o método da invenção também compreende tratar um composto de fórmula g

[0138] ou um sal ou solvente do mesmo,

[0139] em que Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída,

[0140] com um reagente de guanidina, para formar o composto de fórmula h.

[0141] Em certas modalidades o reagente de guanidina é carbona to de guanidina.

[0142] Em certas modalidades Ar é fenila opcionalmente substituí da.

[0143] Em certas modalidades, o tratamento do composto de fór mula g com reagente de guanidina é realizado utilizando dimetilfor- mamida como um solvente.

[0144] Em certas modalidades, o método da invenção também compreende tratar um composto de fórmula e1, fórmula e2, ou uma mistura dos mesmos

[0145] ou um sal ou solvato do mesmo,

[0146] com um reagente de anilina de fórmula ArNH2, para formar o composto de fórmula g.

[0147] Em certas modalidades o reagente de anilina é da fórmula

[0148] em que m é de 0 a 4 e R5 é grupo substituinte compatível com condições de reação para a formação do composto de fórmula g.

[0149] Em certas modalidades m é 0.

[0150] Em certas modalidades o tratamento de um composto de fórmulas e1, e2, ou uma mistura dos mesmos com um reagente de anilina é realizado utilizando dimetil formamida como um solvente.

[0151] Em certas modalidades, o método da invenção também compreende tratar um composto de fórmula c

[0152] ou um sal ou solvente deste,

[0153] com um reagente de Brederick, para formar o composto e1, e2, ou uma mistura dos mesmos.

[0154] Em certas modalidades, o tratamento de um composto de fórmula c com um reagente de Brederick é realizado utilizando dimetil formamida como um solvente.

[0155] Em certas modalidades, o método da invenção também compreende tratar um composto de fórmula b

[0156] ou um sal ou solvente do mesmo,

[0157] com um agente de alquilação de cianometila, para formar o composto c.

[0158] Em certas modalidades o agente de alquilação de cianometila é éster cianometílico de ácido tolueno-4-sulfônico.

[0159] Em certas modalidades, o tratamento de composto b com Agente de alquilação de cianometila é realizado em metil etil cetona como um solvente.

[0160] Em certas modalidades, o método da invenção também compreende tratar um composto de fórmula a

[0161] ou um sal ou solvente do mesmo,

[0162] com um reagente Grignard de metila, seguido por hidrogenação na presença de catalisador de paládio sob condições acídicas, para formar o composto de fórmula b.

[0163] Outro aspecto da invenção fornece um método para formar um solvato de sulfolano de um composto de fórmula k,

[0164] ou um sal do mesmo,

[0165] o método compreendendo tratar um composto de fórmula j

[0166] em solvente de sulfolano com amônia na presença de metanol, para formar o composto de fórmula k, em que R1 é como definido aqui. Preferivelmente R1 é metóxi.

[0167] Em certas modalidades, a invenção fornece um solvato de sulfolano de um composto de fórmula k,

[0168] ou um sal do mesmo,

[0169] em que R1 é como definido aqui. Preferivelmente R1 é metóxi.

[0170] Em certas modalidades, o solvato de sulfolano do composto de fórmula k é um dissolvato.

[0171] Em certas modalidades, o solvato de sulfolano do composto de fórmula k é um dissolvato em mistura com cloreto de amônio.

[0172] Outro aspecto da invenção fornece um método para formar um solvato de sulfolano de um composto de fórmula k,

[0173] ou um sal do mesmo,

[0174] o método compreendendo tratar um composto de fórmula h

[0175] ou um sal ou solvato do mesmo,

[0176] em solvente de sulfolano, com ácido clorossulfônico, seguido por oxicloreto de fósforo, seguido por com amônia na presença de metanol, para formar o composto de fórmula k.

[0177] Em que R1 ou R2 é alquila ou contém uma porção alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é, C1-C6alquila, e mais preferivelmente C1-C4alquila.

[0178] A invenção fornece compostos da fórmula I

[0179] ou um sal do mesmo,

[0180] em mistura com sulfolano, em que R1 é como definido aqui.

[0181] Em certas modalidades, o composto de fórmula i é um sal de adição. Preferivelmente, o composto de fórmula i é um sal de sulfato (H2SO4).

[0182] A invenção também fornece compostos da fórmula j

[0183] ou um sal do mesmo,

[0184] em mistura com sulfolano, em que R1 é como definido aqui.

[0185] Em certas modalidades, o composto de fórmula j é um sal de adição. Preferivelmente, o composto de fórmula i é um sal de sulfato (H2SO4).

[0186] A invenção também fornece compostos da fórmula k

[0187] ou um sal do mesmo,

[0188] em mistura com sulfolano ou como um sulfolano solvato, em que R1 é como definido aqui.

[0189] Em certas modalidades, o composto de fórmula k é um dis- solvato de sulfolano.

[0190] Em certas modalidades, o solvato de sulfolano do composto de fórmula j é em mistura com cloreto de amônio.

[0191] Em certas modalidades, o composto de fórmula j é um dis- solvato de sulfolano em mistura com cloreto de amônio.

[0192] Detalhes específicos para os métodos da invenção são descritos na Seção de Exemplos abaixo.

[0193] Os métodos e compostos da invenção são úteis para a pre paração de compostos que, sucessivamente, são utilizáveis para o tra-tamento de uma ampla faixa de doenças, condições e distúrbios geni- tourinários, incluindo estados de doença do trato urinário associados com obstrução de saída de bexiga e condições de incontinência urinária tais como capacidade de bexiga reduzida, freqüência de micção, incontinência de urgência, incontinência da bexiga, hiperatividade da bexiga, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiperreflexia do detrusor, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga supe- rativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatite, síndrome da dor pélvica, prostatodinia, cistite, e hipersensibilidade da bexiga idiopática, e outros sintomas relacionados com bexiga superativa.

[0194] Os métodos e compostos da invenção são úteis para a pre paração de compostos que, sucessivamente, são utilizáveis para o tra- tamento de doenças e condições associadas com dor de uma ampla variedade de causas, incluindo, porém não limitada à, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devido à queimaduras, hemicrânia ou cefaléia em salvas, dano do nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, dor de câncer, infecção viral, parasítica ou bacterial, lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões de esporte), e dor associada com distúrbios funcionais do intestino tais como síndrome do intestino irritável.

[0195] Os métodos e compostos da invenção são úteis para a pre paração de compostos que, sucessivamente, são utilizáveis para o tra-tamento de distúrbios respiratórios, incluindo distúrbio pulmonar obs-trutivo crônico (COPD), asma, broncospasmo, e similares.

[0196] Adicionalmente, métodos e compostos da invenção são úteis para a preparação dos compostos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, incluindo Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Síndrome do Intestino Inflamatório (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarréia, dor associada com distensão de GI, e similares.

[0197] Os compostos da invenção em particular encontram aplica ções industriais como intermediários na síntese de compostos úteis para os tratamentos acima.

EXEMPLOS

[0198] Os seguintes exemplos são fornecidos para a permitir aqueles versados na técnica entenderem mais claramente e praticarem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limi- tantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.

[0199] As seguintes abreviações podem ser utilizadas nos Exem plos: HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho; DCM: cloreto de diclorometano/metileno; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP: 4- dimetilaminopiridina; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; Et2O: éter dietílico; gc: cromatografia de gás; HMPA: hexametilfosforamida; hplc: cromatografia líquida de alto desempenho; mCPBA: ácido m- cloroperbenzóico; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol; NMP: N-metil pirrolidinona; TEA: trietilamina; THF: tetra-hidrofurano; LDA: di- isopropilamina de lítio; TLC: cromatografia de camada fina.

Exemplo 1: 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi- benzenossulfonamida

[0200] O procedimento sintético utilizado neste Exemplo é deline- ado no Esquema B. ESQUEMA B

Etapa 1.2-isopropil-4-metóxi-fenol

[0201] A uma solução resfriada de 1-(2-hidróxi-5-metóxi-fenila)- etanona (10,0 kg) em 79,0 kg de THF foram gradualmente adicionados 46,4 kg de 3M de solução de MeMgCl em THF em uma taxa tal que a temperatura da mistura reacional não exceda 25°C. Seguindo a adição da solução de MeMgCl, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em cujo ponto a análise de HPLC (croma- tografia líquida de alto desempenho) mostrou conversão maior do que 98% de 1-(2-hidróxi-5-metóxi-fenila)-etanona em 2-(1-hidróxi-1-metil- etila)-4-metóxi-fenol (não-mostrado no Esquema D). À solução agitada foi em seguida adicionado paládio sob carbono a 10% (1,02 kg, 50% de umidade de água) suspenso em 3,5 kg de THF. A mistura reacional foi resfriada e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio a 0,34 pressão de atmosfera, e HCl concentrado (19,5 kg) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura de reação a 25°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida tratada com 44,4 kg de água e filtrada através de um leito de celita para remover o catalisador suspenso. A massa filtrada foi enxaguada com EtOAc e o filtrado combinado foi separado. A fase orgânica foi lavada com água, em seguida concentrada por destilação para fornecer um óleo. Este óleo foi dissolvido em 2-butanona (20,4 kg) e a solução bruta foi empregada diretamente na etapa seguinte. Uma alíquota de 161,8 g da solução foi concentrada a vácuo para fornecer 49,5 g de 2- isopropil-4-metoxifenol como um óleo, projetando para 10,4 kg de produto bruto contido na solução de 2-butanona de volume. 1H RMN (DMSO) delta: 1,14 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), 3,18 (septeto, 1H, J = 6,9 Hz), 3,65 (s, 3H), 6,56, (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 3,1 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,69 (d, 1H, 8,6 Hz).

Etapa 2. (2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-acetonitrila

[0202] Uma pasta fluida agitada de éster cianometílico de ácido tolueno-4-sulfônico (13,0 kg), carbonato de potássio (13,0 kg) e 2- isopropil-4-metoxifenol (9,57 kg) em 79,7 kg de 2-butanona foi aqueci- da para 55 a 60°C durante 4 dias, em seguida aquecida até o refluxo durante 18 horas. A pasta fluida resultante foi resfriada e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em tolueno. A solução de tolueno foi extraída com KOH a 1N, e a fase orgânica foi concentrada por destilação para fornecer 20,6 g de uma solução 1:1 (por peso) de (2-isopropil-4- metóxi-fenóxi)-acetonitrila em tolueno, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. Uma alíquota (96,7 g) desta solução foi concentrada até a secura para fornecer 50,9 g de bruto (2-isopropil-4-metóxi- fenóxi)-acetonitrila, projetando para uma produção de 10,9 kg na solução de volume: MS (M+H) = 206; 1H RMN (CDCl3) delta: 1,25 (d, J = 6,9 Hz), 3,31 (septeto, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 3,1 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz).

Etapa 3. 5-(2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina

[0203] Uma solução de aproximadamente 1:1 (por peso) de 10,6 kg de (2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-acetonitrila em tolueno foi concen-trada sobre pressão reduzida e o resíduo foi tratado com 10,8 kg de terc-butoxibis (dimetilamino)metano (Reagente de Brederick). A mistura resultante foi dissolvida em 20,2 kg de DMF e a solução foi aquecida para 110°C durante 2 horas, em cujo ponto a análise de HPLC mostrou a conversão essencialmente completa em 3,3-bis- dimetilamino-2-(2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-propionitrila (não-isolado, 1H RMN (CDCl3) delta: 1,21 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,23 (d, 3 H, J = 7,1 Hz), 2,46 (s, 6H), 2,48 (s, 6H), 3,43 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,31 (septeto, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,93 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,70 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 3,0 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,8 Hz).

[0204] A solução de DMF foi resfriada e transferida em 14,7 kg de cloridrato de anilina. A mistura resultante foi aquecida para 120°C du-rante 22 horas, em cujo ponto a análise de HPLC mostrou conversão maior do que 97% em 2-(2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-3-fenilamino- acrilonitrila (não-isolado, 1H RMN (CDCl3) delta: 1,31 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), 3,39 (septeto, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 6,61 (d (br), 1H, J = 12,7 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 8,9 Hz, 3,1 Hz), 6,88 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,93 (m, 2H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 7,05 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,35 (m, 2H)).

[0205] A mistura foi resfriada, diluída com 21,5 kg de tolueno, em seguida com 72,2 L de água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e concentrada por destilação. O concentrado foi transferido em 23,8 kg de DMF, e a solução de DMF foi transferida em 6,01 kg de carbonato de guanidina. A mistura resultante foi aquecida para 120°C durante 3 dias, em cujo ponto a análise de HPLC mostrou conversão mais do que 95% de 2-(2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-3-fenilamino- acrilonitrila em 5-(2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina.

[0206] A mistura reacional foi resfriada, diluída com 7,8 kg de EtOAc, em seguida reaquecida para 60°C. Água (75,1 L) foi adicionada e a mistura resultante foi deixada resfriar para temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, enxaguado com isopropanol e seco a vácuo a 50 graus para fornecer 9,62 kg de 5-(2- isopropil-4-metóxi-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina: Ponto de fusão 170 a 171 graus C; MS (M+H) = 275; 1H RMN (clorofórmio) delta: 1,25 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), 3,30 (septeto, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,68 (br, 2H), 4,96 (br, 2H), 6,64 (dd, 1 H, J = 8,9 Hz, 3,0 Hz), 6,73, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,47 (s, 1H).

Etapa 4. 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi- benzenossulfonamida, solvato de sulfolano

[0207] Ácido clorossulfônico (13,82 kg) foi adicionado a uma sus pensão de 5-(2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (10,07 kg) em sulfolano (50,0 kg) em uma taxa para manter uma temperatura de pote interno abaixo de 65°C. A mistura reacional envelhecida a 60 - 65°C durante 12 horas, em cujo ponto HPCL mostrou que todos os materiais de partida de 5-(2-isopropil-4-metóxi-fenóxi)-pirimidina-2,4- diamina foram convertidos em ácido 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4- isopropil-2-metóxi-benzenossulfônico. MS (M+H) = 355.

[0208] Oxicloreto de fósforo (3,41 kg) foi em seguida adicionado à mistura reacional a 60°C. A mistura reacional foi aquecida para 75°C e envelhecida durante 12 horas, em cujo ponto HPLC mostrou que apro-ximadamente 99% de ácido 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4- isopropil-2-metóxi-benzenosulfônico foram convertidos em cloreto de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonila. MS (M+H) = 373. A solução de cloreto de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5- ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonila foi em seguida resfriada para cerca de 2°C).

[0209] A uma solução resfriada (aprox. 2°C) de amônia (7N) em MeOH (74,1 kg) foi adicionada a solução resfriada de cloreto de sulfo- lano de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi- benzenossulfonila (uma suspensão ("syrup") homogênea) em uma taxa tal que a temperatura interna não exceda 23°C. A pasta fluida resultante foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida filtrada em um filtro de frita de porosidade áspera. Os sólidos coletados foram enxaguados com MeOH (15,9 kg), em seguida secos sobre pressão reduzida a 70°C para um peso constante de 23,90 kg. HPLC mostrou 97,5% de conversão de cloreto de 5-(2,4-diamino- pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonila em solvato de sulfolano de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi- benzenossulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6) delta: 1,26 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,07 (sym, m, 8H), 2,99 (sym, m, 8 H), 3,41 (septeto, 1H, J = 6,9 Hz), 3,89 (s, 3 H), 6,03 (s (br), 2H), 6,58 (s (br), 2H), 7,00 (s, 1H), 7,04 (s (br), 2H), 7,08 (s, 1H), 7,35 (s, 1H).

Etapa 5. 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi- benzenossulfonamida

[0210] Uma pasta fluida de solvato de sulfolano de 5-(2,4-diamino- pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonamida (23,86 kg) em uma mistura de etanol (74,3 kg) e N HCl a 0,44 (109,4 kg) foi aquecida até o refluxo para fornecer uma solução homogênea do sal de monocloridrato de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2- metóxi-benzenossulfonamida. Esta solução foi filtrada enquanto quente, em seguida tratada com hidróxido de amônio concentrado (3,4 L) para liberar a base livre de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil- 2-metóxi-benzenossulfonamida. A mistura resultante foi resfriada lentamente para 20°C e o produto cristalino isolado por filtragem. A massa filtrada foi lavada com água (20,1 kg) e seca sobre pressão reduzida a 70°C para um peso constante de 8,17 kg (57,7% de produção com base no dissolvato de sulfolano). MP = 281 - 282 oC, 1H RMN (DMSO-d6) delta: 1,27 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), 3,41 (septeto, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 5,87 (s (br), 2H), 6,40 (s (br), 2H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (s (br), 2H), 7,07 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).

Exemplo 2: Ensaio de P2X3 / P2X2/3 FLIPR (Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrica).

[0211] Células CHO-K1 foram transfectadas com subunidades de receptor de P2X3 de rato ou P2X2/3 humano e inoculadas em frascos. 18 a 24 horas antes do experimento de FLIPR, as células foram liberadas de seus frascos, centrifugadas, e ressuspensas em um meio nutriente a 2,5 x 105 células/ml. As células foram aliquotadas em placas de 96 cavidades de paredes pretas em uma densidade de 50,000 célu- las/cavidade e incubadas durante a noite em 5% CO2 a 37°C. No dia do experimento, as células foram lavadas em tampão e FLIPR (solução de sal balanceado de Hank livre de cálcio e magnésio, HEPES a 10 mM, CaCl2 a 2 mM, probenecida a 2,5 mM; FB). Cada cavidade recebeu 100 μl de FB e 100 μl da tintura fluorescente Fluo-3 AM [2 μM de concentração final]. Após a 1 hora de incubação de carga de tinta a 37°C, as células foram lavadas 4 vezes com FB, e um final de 75 μl/cavidade de FB foi deixado em cada cavidade.

[0212] Os compostos testes (dissolvidos em DMSO a 10 mM e se rialmente diluídos com FB) ou veículos foram adicionados à cada cavi-dade (25 μl de uma solução de 4X) e deixados equilibrarem durante 20 minutos em temperatura ambiente. As placas formam em seguida colocadas no FLIPR e uma medição de fluorescência de referência (excitação a 488 nm e emissão a 510-570 nm) foi obtida durante 10 segundo antes da adição de 100 μl/ cavidade de agonista ou veículo. O agonista foi uma solução de 2X de α,β-meATP produzindo uma concentração final de 1 μM (P2X3) ou 5 μM (P2X2/3). A fluorescência foi medida durante mais 2 minutos em intervalos de 1 segundo após a adição de agonista. Uma adição final de ionomicina (5 μM, concentração final) foi feita á cada cavidade da placa de teste FLIPR para estabelecer fluorescência máxima e viabilidade de célula de cálcio cistosó- lico ligado à tintura. A Fluorescência de pico em resposta à adição de α,β-meATP (na ausência e presença de compostos teste) foi medida e as curas de inibição geradas utilizando regressão não-linear. PPADS, um antagonista de P2X padrão, foi utilizado como um controle positivo.

[0213] Utilizando o procedimento acima, os compostos da inven ção exibiram atividade para o receptor de P2X3. Utilizando o ensaio acima, o composto 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2- metóxi-benzenossulfonamida exibiu um pIC50 de aproximadamente 7,93 pelo receptor de P2X3.

[0214] Enquanto a presente invenção foi descrita com referência a modalidades específicas desta, deve ser entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem-se afastar do verdadeiro espírito da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adap- tar uma particular situação, material, composição de matéria, processo, etapas ou etapa de processo, ao escopo e espírito objetivo da presente invenção. Todas as tais modificações destinam-se a incluírem- se no escopo das reivindicações anexas a este.

Claims (5)

1. Método para formar a amina livre de um composto de fórmula k o método caracterizado pelo fato de que compreende tratar um composto de fórmula h ou um sal ou solvente do mesmo, em que R1 é hidrogênio; halo; C2-3alquinila; halo-C1-4alquila; C1-4 alcóxi; hidróxi; halo-C1-4alcóxi; hidróxi-C1-4alcóxi; ou C2-3alquinila- C1-4 alquilóxi; em solvente sulfolano, com ácido clorossulfônico, seguido por oxicloreto de fósforo, seguido por amônia na presença de metanol, e o produto final é tratado com HCl aquoso na presença de etanol seguido pelo tratamento com hidróxido de amônio aquoso ou o produto final é tratado com água.

2. Método para preparar a amina livre de um composto de fórmula k ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio; halo; C2-3alquinila; halo-C1-4alquila; C1-4 alcóxi; hidróxi; halo-C1-4alcóxi; hidróxi-C1-4alcóxi; ou C2-3alquinila- C1-4 alquilóxi; o método caracterizado pelo fato de que compreende (a) tratar um composto de fórmula a ou um sal ou solvente do mesmo, com um reagente Grignard de metila, seguido por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio sob condições acídicas, para formar um composto de fórmula b ou um sal ou solvente do mesmo, (b) tratar o composto de fórmula b com um agente de al- quilação de cianometila, para formar um composto c, ou um sal ou solvente do mesmo, (c) tratar o composto de fórmula c com um reagente de Brederick, para formar um composto e1, e2, ou uma mistura dos mesmos, ou um sal ou solvente do mesmo, (d) tratar o composto de fórmula e1, e2, ou uma mistura do mesmo com um reagente de anilina de fórmula ArNH2, para formar um composto de fórmula g ou um sal ou solvente do mesmo, em que Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, (e) tratar o composto de fórmula g com um reagente de guanidina, para formar um composto de fórmula h ou um sal ou solvente do mesmo, (f) tratar o composto de fórmula h com ácido clorossulfô- nico, para formar um composto de fórmula i ou um sal ou solvente do mesmo, e (g) tratar o composto de fórmula i com oxicloreto de fósforo, para formar um composto de fórmula j ou um sal ou solvente do mesmo, e (h) tratar o composto de fórmula j com amônia; e (i) tratar o produto da reação da etapa (h) com HCl aquoso na presença de etanol, seguido pelo tratamento com hidróxido de amônio aquoso ou tratar o produto da reação da etapa (h) com água.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento do composto de fórmula j com amônia é realizado na presença de metanol.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento do composto de fórmula j com amônia é realizado utilizando sulfolano como um solvente.

5. Método de acordo com a reivindicação 2; caracterizado pelo fato de que compreende: tratar um composto de fórmula j ou um sal ou solvente do mesmo, em que R1 tem os significados como definidos na reivindicação 2; no solvente de sulfolano, com amônia na presença de me-tanol.