BRPI0720057A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de inibição de girase bacteriana de dna e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente, de produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente e de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de inibição de girase bacteriana de dna e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente, de produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente e de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Download PDF

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Shanta Bist
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Description

“COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS DE INIBIÇÃO DA GIRASE BACTERIANA DE DNA E/OU TOPOISOMERASE IV BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, DE PRODUÇÃO DE UM EFEITO ANTIBACTERIANO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E DE TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO”
A presente invenção diz respeito aos compostos que demonstram a atividade antibacteriana, os processos para sua preparação, as composições farmacêuticas contendo estes como o ingrediente ativo, para seu uso como medicamentos e para seu uso na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como humanos. Em particular esta invenção diz respeito aos compostos úteis para o tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como humanos, mais particularmente ao uso destes compostos na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como humanos.
A comunidade microbiológica internacional continua por expressar sérios interesses que a evolução da resistência antibiótica deve resultar em cepas contra os quais agentes antibacterianos correntemente disponíveis será ineficaz. No geral, os patogênios bacterianos pode ser classificado como patogênios Gram-positivo ou Gram-negativo. Os compostos antibióticos com atividade eficaz contra tanto os patogênios Gram- negativo quanto Gram-positivo são no geral considerados como tendo um amplo espectro da atividade. Os compostos da presente invenção são considerados como efetivo contra certos patogênios tanto Gram-positivo quanto Gram-negativo. Os patogênios Gram-positivo, por exemplo Staphylococci, Enterococei, Streptococci e micobactéria, são particularmente importantes por causa do desenvolvimento das cepas resistentes que são tanto difícil para tratar quanto para dificultar para erradicar a partir de um ambiente hospitalar 5 uma vez estabelecido. Exemplos de tais cepas são resistentes à meticilina por Staphylococcus aureus (MRSA), resistentes à meticilina coagulável por Staphylococci negativo (MRCNS), Streptoeoeeus pneumoniae resistente à penicilina e Enteroeoeeus faeeium resistente à múltiplos.
O efeito antibiótico clinicamente preferido para o tratamento 10 de último lugar de tal resistência de patogênios Gram-positivo é vancomicina. A vancomicina é um glicopeptídeo e é associada com várias toxicidades, incluindo nefrotoxicidade. Além disso, e mais importantemente, a resistência antibacteriana por vancomicina e outros glicopeptídeos também é mostrado. Esta resistência é aumentada em uma taxa fixada retribuindo estes agentes 15 menores e menos efetivo no tratamento de patogênios Gram-positivo. Aqui também é agora aumentado a resistência mostrada em direção aos agentes tal como β-lactamos, quinolonas e macrolídeos usados para o tratamento das infecções do trato respiratório superior, também causado por certas cepas Gram-negativas incluindo H.influenzae e M.eatarrhalis.
Consequentemente, a fim de superar a ameaça de organismos
resistentes à multi-medicamentos comuns, existe uma necessidade de avançar para o desenvolvimento de novos antibióticos, particularmente aqueles com um novo mecanismo de ação e/ou contendo novos grupos farmacofóricos.
A girase de ácido desoxiribonucleico (DNA) é um membro da 25 família de tipo II de topoisomerase que controlam o estado topológico de DNA nas células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). A topoisomerase de tipo II usa a energia livre a partir da hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP) para alterar a topologia de DNA pela introdução da quebra filamentada dupla transiente no DNA, catalisando a passagem padrão através da quebra e vedando o DNA. A girase de DNA é uma enzima essencial e conservada na bactéria e é única entre a topoisomerase nesta capacidade para introduzir um super espiral negativo em DNA. A enzima consiste de duas sub-unidades, codificada por gyrA e gyrB, formando um complexo tetramérico A2B2. A sub-unidade de girase (GyrA) é envolvida na quebra e a vedação de DNA e contém um resíduo de tirosina conservado que forma a ligação covalente transiente por DNA durante a passagem do filamento. A sub-unidade B (GyrB) catalisa a hidrólise de ATP e interagi com a sub-unidade para traduzir a energia livre a partir da hidrólise à mudança conformacional na enzima que capacita a passagem do filamento e a vedação do DNA.
Uma outra topoisomerase de tipo II essencial e conservado em bactéria, denominado topoisomerase IV, é primariamente responsável pela separação dos cromossomos bacterianos circulares fechados ligados produzidos na replicação. Esta enzima é relacionado junto a girase de DNA e tem uma estrutura tetramérica similar formado a partir de homólogos de sub- unidades por Gyr A e por Gyr B. A identidade de seqüência total entre a girase e topoisomerase IV em espécies bacterianas diferentes é alta. Portanto, os compostos que a topoisomerase bacteriana alvo de tipo II tem o potencial para inibir dois alvos nas células, a girase de DNA e topoisomerase IV; como no caso para a existência de antibacterianos de quinolona (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109).
A girase de DNA é um alvo bem validado de antibacterianos, incluindo as quinolonas e os coumarinos. As quinolonas (por exemplo ciprofloxacina) são antibacterianos de amplo espectro que inibem a quebra de DNA e a atividade de reunião de uma enzima e sifao da subunidade GyrA covalentemente complexado com DNA (Drlica, K., e X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Os membros desta classe de antibacterianos também inibem a topoisomerase IV e como um resultado, o alvo primário destes compostos variam entre as espécies. Embora as quinolonas são bem sucedido antibacterianos, a resistência gerada primeiramente pelas mutações no alvo (A girase de DNA e topoisomerase IV) é tomado um aumento no problema em diversos organismos, incluindo S. aureus e Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Além disso, as quinolonas, como um classe química, sofre a partir dos efeitos colaterais tóxicos, incluindo artropatia que previne seu uso em crianças (Lipsky, B. A. e Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Além disso, o potencial para cardiotoxicidade, como predito pela prolongação de intervalo QTc, foi citado como uma toxicidade com relação a quinolonas.
Aqui são diversos inibidores de produto natural conhecido da girase de DNA que compete com ATP para a ligação da sub-unidade GyrB (Maxwell, A. e Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Os coumarinos são produtos naturais isolados de Streptomyees spp., exemplos de que são novobiocina, clorobiocina e coumermicina Al. Embora, estes compostos são inibidores potentes da girase de DNA, sua utilidade terapêutica é limitada devido a toxicidade em eucariotas e penetração deficiente em bactéria Gram-negativo (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Uma outra classe de produto natural de compostos que alvejam as sub- unidade GyrB é o ciclotialidinas, que são isolados de Streptomyees fllipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). Apesar da atividade potente contra a girase de DNA, ciclotialidina é um agente deficiente antibacteriano que mostra a atividade apenas contra algumas espécies eubacterianos (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).
Os inibidores sintéticos que alvejam uma sub-unidade B da girase de DNA e topoisomerase IV são conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos contendo coumarino são descritos no Pedido de Patente N°. WO 99/35155, compostos heteroaromáticos 5,6-bicíclicos são descritos no Pedido de Patente WO 02/060879, e compostos de pirazol são descritos no Pedido de Patente WO 01/52845 (US Patente U.S. 6.608.087). AstraZeneca também tem publicado certos Pedidos descritos como compostos antibacterianos: W02005/026149, W02006/087544, W02006/087548, W02006/087543, W02006/092599 e W02006/092608.
Foi verificado uma nova classe de compostos que são úteis para a inibição da girase de DNA e/ou topoisomerase IV.
De acordo com a presente invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I):
(I)
em que:
R1 é selecionado de alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 ou cicloalquila C3.6; em que R1 pode ser opcionalmente substituído em
carbono por um ou mais R6;
2 · ·
R é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci_6; em que uma
dita alquila C 1.6 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos
independentemente selecionados de halo, ciano, hidróxi, nitro e amino;
1 2
ou R e R junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico; em que o dito anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R7; e em que se o dito anel heterocíclico contém uma porção de -NH- que o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;
R3 e R4 são substituintes em carbono e são cada um independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila examino, N,N-(alquila Ci_6)2amino, alcanoil amino Ci.6, N-(alquila
Ci-6)carbamoíla, N,N-(alquila C1^carbamoila, N-(alcóxi Ci.6)carbamoíla,
N,N-(alcóxi Ci^carbamoíla, alquila C^6S(O)a em que a é O a 2, alcóxi
carbonil Ci_6, alcóxi carbonil Ci.6amino, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla,
N,N-(alquila Ci_6)2sulfamoíla, alquil sulfonilamino Ci_6, carbociclil-R9- ou
heterociclil-R10-; em que R3 e R4 independentemente um do outro pode ser
opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R11; e em que se a dita
heterociclila contém uma porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser
12
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
Λ
m é 0, 1, ou 2; em que os valores de R podem ser os mesmos
ou diferentes;
p é 0, 1, ou 2; em que os valores de R4 podem ser os mesmos
ou diferentes;
o anel A é um nitrogênio contendo grupo heterocíclico de 5 ou
6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao grupo
1 2
R R NC(O)NH da fórmula (I); e em que se o dito grupo heterocíclico contém uma porção de -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13;
O anel B é carbociclila ou heterociclila; em que se a dita heterociclila contém uma porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;
R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi Ci_6, -N(R15)(R16) e um nitrogênio ligado por heterociclila; em que o dito alcóxi Cj.6 pode ser
■ · 17
opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R ; e em que se o dito nitrogênio ligado por heterociclila contém uma porção de -NH- que o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R18;
6 7 11 17
R°, R', R11 e Rw são substituintes em carbono e são cada um independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.e, alquinila C2.e, alcóxi Ci-6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Cj.6, N-(alquila Ci_6)amino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoil amino Ci.6, N-(alquila Ci-6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila C^6S(O)a em que a é O a 2, alcóxi carbonil Ci.6, alcóxi carbonil Ci_6amino, N-(alquila Ci-6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquil sulfonilamino Ci_6, carbociclila ou
• (\ H 11 17
heterociclila; em que R , R , R e R independentemente um do outro pode
ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R19; e em que se a
dito heterociclila contém uma porção de -NH- que o nitrogênio pode ser
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio,
alquila Ci-6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Q.6, carbociclila ou heterociclila; em que
R15 e R16 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído
21
em carbono por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contém uma
porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um
22
grupo selecionado de R ;
R8, R12, R13, R14, R185 R20 e R22 são independentemente selecionados de alquila Ci_6, cicloalquila C3.6, alcanoíla Ci.6, alquil sulfonil Ci_6, alcóxi carbonil Ci_6, carbamoíla, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R85 R12, R13, R14, R18, R20 e R22 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R ;
R9 e R10 são independente selecionado de uma ligação direta, -O-, -N(R24)-, -C(O)-, -N(R25)C(O)-, -C(0)N(R26)-, -S(O)s-, -SO2N(R2y)- ou -N(R28)SO2-; em que R24, R25, R265 R27 e R28 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci.6esé0a2;e
19 21 23
R , Rzi e Rzj são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometil, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
Com a condição que o dito composto não é (i) éster etílico do ácido 5-[2-[[(etilamino)carbonil]amino]piridin-4-il]-4-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-carboxílico ou (ii) 4-[2-[[(4-metil-l-piperazinil)carbonil]amino]-4-tiazolil]- metil éster do ácido benzóico.
Em algumas formas de realizações, os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, a seguinte condição também aplica:
a) os compostos não incluem (iii) ácido 4-((4E)-4-{[5- (dimetilamino)-2-tienil]metileno}-3-{[(metilamino)carbonil]amino}-5-oxo- 4,5-diidro-lH-pirazol-l-il)benzóico; ou (iv) ácido 5-((4E)-4-{[5- (dietilamino)-2-furil]metileno}-3-{[(metilamino)carbonil]amino}-5-oxo-4,5- diidro- ΙΗ-pirazol-1 -il)isoftálico; e/ou
b) quando o anel A é uma tiazolila, R1 não é uma alquila Cj.6 que é substituída com um heterociclo substituído opcionalmente ou um N- (alquila Ci_6)carbamoíla opcionalmente substituído; e/ou
c) quando o anel A é uma tiazolila, R5 não é morfolino.
Neste relatório descritivo o termo alquila inclui grupos alquila
de cadeia tanto ramificada quanto reta. Por exemplo, “alquila Ci.6” inclui metila, etila, propila, isopropila e t-butila. Entretanto as referências por grupos alquila individuais tal como propila são específicos para a versão da cadeia reta apenas. Uma convenção do análogo aplica-se a outros termos genéricos.
Como usado neste, o termo “haloalquila Ci_6” refere-se a um grupo alquila que tem a partir de 1 a 6 átomos de carbono em que um ou mais dos átomos de carbono são substituídos com um grupo halo. Os grupos haloalquila representativos incluem -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CHICH3, e outros.
Como usado neste, o termo “halo” refere-se ao flúor, cloro,
bromo, e iodo.
Onde os substituintes opcionais são escolhidos a partir de um ou mais grupos este será entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos específicos ou os substituintes sendo escolhidos a partir de dois ou mais dos grupos específicos.
Uma “heterociclila” é um anel mono, bicíclico, saturado, saturado parcialmente ou insaturado contendo 4 a 12 átomos de que em pelo menos um átomo é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a não ser de outra maneira especificada, ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- e um átomo de anel de enxofre pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Em um aspecto da invenção uma “heterociclila” é um anel monocíclico, saturado, saturado parcialmente e insaturado contendo 5 ou
6 átomos de que em pelo menos um átomo é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, este pode, a não ser de outra maneira especificada, ser carbono ou nitrogênio ligado, um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(0)-e um átomo de anel de enxofre pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Em um aspecto adicional da invenção uma “heterociclila” é um anel monocíclico ligado por carbono insaturado contendo 5 ou 6 átomos de que em pelo menos um átomo é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Exemplos de valores adequados do termo “heterociclila” são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, pirazolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5-dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, quinolin-4(lH)-ona, piridin-2(lH)-ona, imidazo[l,2-a]piridinila, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido e quinolina-N-óxido. Ainda os exemplos e valores adequados do termo “heterociclila” são tiazolila, quinolinila, benzotiazolila, pirimidinila e piridila. Exemplos adequados de “um nitrogênio ligado por
heterociclila” são morfolino, piperazin-l-il, piperidin-l-il e imidazol-l-il.
1 0
“R e R junto com o nitrogênio daqueles que são de forma ligada a um anel heterocíclico” o dito anel heterocíclico é um anel mono, bicíclico, saturado, saturado parcialmente ou insaturado contendo 4 a 12 átomos de que um átomo é o nitrogênio ligado ao -C(O)NH- da fórmula (I),
(XIV), (XV), (XVI), ou (XVII) e outros átomos são selecionados de carbono, nitrogênio, enxofre ou oxigênio, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- e um átomo de anel de enxofre pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Exemplos adequados deste “anel heterocíclico” são morfolino, piperazin-l-il, piperidin-l-il e imidazol-l-il.
Um “carbociclila” é um anel de carbono mono, bicíclico, saturado, saturado parcialmente e insaturado que contém 3 a 12 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-. Particularmente “carbociclila” é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para “carbociclila” incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila. Um exemplo particular de “carbociclila” é fenila.
O anel A é um “nitrogênio contendo 5 ou 6 membros dos grupos heterocíclicos; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao grupo R1R2NC(O)NH da fórmula (I)”. O dito “grupo heterocíclico” é um anel monocíclico, saturado parcialmente ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos de
que em pelo menos um átomo é o nitrogênio tirado na fórmula (I) e os outros
são escolhidos a partir de carbono, nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode,
a não ser de outra maneira especificada, ser carbono ou nitrogênio ligado, em
que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- e um
átomo de anel de enxofre pode ser opcionalmente oxidado para formar os
S-óxidos. O nitrogênio tirado na fórmula (I) é conectado por uma ligação
1 2
dupla ao grupo R R NC(O)NH e tem uma e uma ligação simples nestes outros lados. Exemplos adequados deste anel são piridila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, pirrolila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila. Se a clarificação adicional é requerida ao anel A como um tiazol ou piridila deve ser na seguinte orientação:
Um exemplo de “alcanoilóxi Ci.6” é acetóxi. Exemplos de “alcóxi carbonil Ci-ô” são metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t-butoxicarbonila. Exemplos de “alcóxi carbonil Ci.6amino” são metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- e t-butoxicarbonilamino. Exemplos de “alcóxi Ci.g” são metóxi, etóxi e propóxi. Exemplos de “alcanoil amino Ci_6” são formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de “alquila Ci.6S(0)a em que a é 0 a 2” são metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Exemplos de “alcanoíla Ci.6” são propionila e acetila. Exemplos de “N-(alquila Ci^amino” são metilamino e etilamino. Exemplos de “N,N-(alquila Ci.6)2amino” são di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de “alquenila C2_4” são vinila, alila e 1-propenila. Exemplos de “alquinila C2.4” são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Exemplos de “N-(alquila C|.6)sulfamoíla” são N-(metil)sulfamoíla e N-(etil)sulfamoíla. Exemplos de “N,N-(alquila C1. 6)2sulfamoíla” são N,N-(dimetil)sulfamoíla e N-(metil)-N-(etil)sulfamoíla. Exemplos de “N-(alquila Ci.6)carbamoíla” são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Exemplos de “N,N-(alquila C1.6)2carbamoíla” são 5 dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila. Exemplos de “N-(alcóxi C1. 6)carbamoíla” são metoxiaminocarbonila e isopropoxiaminocarbonila. Exemplos de “N-(alquila C1.6)-N-(alcóxi C1_6)carbamoíla” são N-metil- N-metoxiaminocarbonila e N-metil-N-etoxiaminocarbonila. Exemplos de “cicloalquila C3_6” são ciclopropila, ciclobutila, ciclopropila e cicloexila. 10 Exemplos de “N'-(alquila C^ureído” são N'-metilureído e N'-isopropilureído. Exemplos de “N',N'-(alquila Ci.6)2ureído” são Ν'Ν'-dimetilureído e N'-metil-N'-isopropilureído. Exemplos de “N'-(alquila Ci.ô^idrazinocarbonila” são N'-metilidrazinocarbonila e
N'-isopropilidrazinocarbonila. Exemplos de “N',N'-(alquila C1. 15 6)2hidrazinocarbonila” são Ν'Ν'-dimetilidrazinocarbonila e N'-metil- N'-isopropilidrazinocarbonila. Exemplos de “alquil sulfonilamino C1^55 são metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino e t-butilsulfonilamino. Exemplos de “alquil sulfonilamino C1^carbonil" são metilsulfonilaminocarbonila, isopropilsulfonilaminocarbonila e t-butilsulfonilaminocarbonila. Exemplos de 20 “alquil sulfonil C1^ são metilsulfonila, isopropilsulfonila e t-butilsulfonila. Exemplos de “cicloalquila C3_6” são ciclopropila e cicloexila.
Um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), pode formar o ácido estável ou sais básicos, e em tais casos a administração de um composto como um sal pode ser apropriado, e sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser feito pelos métodos convencionais tal como aqueles descritos seguintes.
Os sais farmaceuticamente aceitável adequados incluem sais de adição ácido tal como metanosulfonato, tosilato, a-glicerofosfato, fumarato, cloridreto, citrato, maleato, tartrato e (menos preferivelmente) bromidreto. Também os sais adequados são formados com ácido fosfórico e sulfurico. Em um outro aspecto, os sais adequados são os sais de base tal como um sal de metal alcalino por exemplo um sal metálico terroso alcalino, sódico por exemplo sal de amina orgânica, magnésio ou cálcio por exemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibenzilamina, Ν,Ν-dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metila d-glucamina e aminoácidos tal como lisina. Aqui pode ser mais do que um cátion ou ânion dependendo do número de funções carregadas e a valência dos cátions ou ânions. Um sal farmaceuticamente preferido é o sal sódico.
Entretanto, para facilitar o isolamento do sal durante a preparação, os sais que são menos solúveis no solvente escolhido pode ser preferido se farmaceuticamente aceitável ou não.
Dentro de uma presente invenção este será entendido que um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal deste pode exibir o fenômeno do tautomerismo e que os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo pode representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Este será entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que inibe a girase de DNA e/ou topoisomerase IV e não será limitada meramente por qualquer uma forma tautomérica utilizado dentro dos desenhos das fórmulas. Os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo pode representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis e este será entendido que o relatório descritivo abrange todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos tirados não adequados aquelas formas que foi possível mostrar graficamente neste. O mesmo aplica-se aos nomes dos compostos.
Este será apreciado por aqueles habilitados na técnica que certos compostos da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), contém um carbono substituído assimetricamente e/ou átomo de enxofre, e de acordo com este pode existir, e ser isolado em, formas racêmicas e opticamente ativas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Este será entendido que a presente invenção abrange qualquer forma estereoisomérica, polimórfica, opcionalmente ativa ou racêmica, ou misturas destas, que formam as propriedades que possuem úteis na inibição da girase 5 de DNA e/ou topoisomerase IV, este sendo bem conhecido na técnica cujo prepara as formas opcionalmente ativas (por exemplo, pela resolução da forma racêmica pelas técnicas de recristalização, pela síntese a partir dos materiais de partida opcionalmente ativos, pela síntese quiral, pela resolução enzimática, pela biotransformação, ou pela separação cromatográfica usando 10 uma fase estacionária quiral) e cuja a eficácia para determinar para a inibição da girase de DNA e/ou topoisomerase IV pelos testes padrões descritos em seguida.
Este também será entendido que certos compostos da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), e os sais destes podem existir em solvatados bem como formas não solvatados tal como, por exemplo, formas hidratadas. Este será entendido que a invenção abrange todas tal como formas solvatadas que inibe a girase de DNA e/ou topoisomerase IV.
Aqui seguem os valores adequados e particulares por certos substituintes e grupos referidos neste relatório descritivo. Estes valores podem 20 ser usados onde apropriado com qualquer das definições e formas de realizações divulgados mais acima, ou em seguida. Para a anulação da dúvida cada uma das espécies ditas representam um aspecto particular e independente desta invenção.
Em uma forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), o anel A é selecionado do grupo que consiste de piridila, pirimidinila, e tiazolila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), os compostos da invenção são representados pela fórmula (XIV): R1.
T
R2
10
(XIV)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, anel B, m e p são definidos como pela fórmula (I).
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), os compostos da invenção são representados pela fórmula (XV):
R2
(XV)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, anel B, m e p são definidos como pela fórmula (I).
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), os compostos da invenção são representados pela fórmula (XVI):
R2
(XVI)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, anel B, m e p são definidos como pela fórmula (I). Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), os compostos da invenção são representados pela fórmula (XVII):
R2
(XVII)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R25
3 1 2 3 4 5
éHouR;eR,R,R,R,R, anel B, e p são definidos como pela fórmula
(I).
Em uma forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), O anel B é selecionado do grupo que consiste de tiazolila, piridinila, 1,3-benzotiazolila, fenila, imidazo[l,2-a]piridinila, 4-oxo-lH-quinolinila, e 2-oxo-lH-piridinila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), m é 0.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), m é 1.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), m é 2.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), R3, para cada 20 ocorrência, é independentemente selecionada do grupo que consiste de piridinila, fenila, e tiazolila, em que a piridinila, fenila ou tiazolila pode ser opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11. Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), R11, para cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo que consiste de um halo, uma alquila Ci_4, e um haloalquila Cm.
Em uma outra forma de realização dos compostos
representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), p é 0.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), p é 1.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), p é 2.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), R4, para cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo que consiste de carbamoíla, uma N-(alquila Ci_6)carbamoíla, um N,N-(alquila Ci_ 15 6)carbamoíla, um alcóxi carbonil Ci.6, carbóxi, oxo, hidróxi, uma alquila C\.6, uma alcanoíla Ci_6, um N-(alcóxi Ci_6)carbamoíla, uma imidazolila, e um IH-
1,2,4-triazolila, em que o N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila Q. 6)carbamoíla, alcóxi carbonil Ci_6, alquila C\.6, alcanoíla Ci_6, N-(alcóxi Cj.
6)carbamoíla, imidazolila, e IH-1,2,4-triazolila pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11; e em que o hidrogênio do -NH- de imidazoila e IH-1,2,4-triazolila opcionalmente pode ser substituído com R12.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI) ou (XVII), R11, para cada 25 ocorrência, é independentemente selecionados do grupo que consiste de um alquila Cm, um alcóxi Cm, e um alcóxi Cm alquila Cm; e R12, para cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila Cm e um alcóxi Cm alquila Cm-
Επι uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), os compostos da invenção são representados pela fórmula (XVIII):
(XVIII)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
X é CH ou N; e
29 ·
R é uma arila de 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que ta arila ou heteroarila é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11; e em que se a heteroarila compreende uma porção de -NH- de hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com um grupo selecionado de R8.
Em uma forma de realização dos compostos representados pela fórmula (XVIII), anel B é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridinila, e tiazolila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (XVIII), R é selecionado do grupo que consiste de piridinila, tiazolila, e fenila, em que a piridinila, tiazolila ou fenila pode ser opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), os compostos da invenção são representados pela fórmula (XIX): (XIX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R5, e R11 são definidos como pela fórmula (I), e X é definido como na fórmula (XVIII).
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), os compostos da invenção são representados pela fórmula (XX):
(XX)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R5, e R11 são definidos como pela fórmula (I), e X é definido como na fórmula
(XVIII).
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R11 é um halo, uma alquila Cm, uma haloalquila Cm, ou fenila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R1 é alquila Ci_6. Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R1 é etila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R2 é hidrogênio.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), m é 0.
Em uma forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), ou (XVII), R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi, carbamoíla, alcanoíla Ci.6, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N-(alcóxi Ci„6)carbamoíla ou alcóxi carbonil Ci_6.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), ou (XVII), R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi, carbamoíla, acetila, N-(butil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), ou (XVII), p é 0 ou 1.
Em uma outra forma de realização dos compostos
representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), ou (XVII), p é 0.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), ou (XVII), p é 1.
Em uma forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), o anel A é um nitrogênio contendo grupo heterocíclico de 5
ou 6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao grupo
1 2
R R NC(O)NH da fórmula (I); selecionado de piridila, tiazolila e pirimidinila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), o anel A é um nitrogênio contendo grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao grupo R1R2NC(O)NH da fórmula (I); selecionado de piridila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), o anel A é um nitrogênio contendo grupo
heterocíclico de 5 ou 6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao
1 2
grupo R R NC(O)NH da fórmula (I); selecionado de tiazolila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), o anel A é um nitrogênio contendo grupo
heterocíclico de 5 ou 6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao
1 2
IO grupo R R NC(O)NH da fórmula (I); selecionado de pirimidinila.
Em uma forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), anel B é carbociclila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é ou heterociclila; em que se a dita heterociclila contém uma porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo[l,2-a]piridinila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é piridila.
Em uma outra forma de realização dos compostos
representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é tiazolila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é benzotiazolila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é fenila.
Em uma outra forma de realização dos compostos
representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é imidazo[l,2-a]piridinila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é quinolin-4(lH)-ona.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), ou (XVI), (XVII), ou (XVIII), O anel B é piridin-2(lH)-ona.
Em uma forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R5 é selecionado de hidróxi, -N(R15)(R16) e um nitrogênio ligado por heterociclila; em que se o dito nitrogênio ligado por heterociclila contém uma porção de - NH- que o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo
I O
selecionado de R .
Em uma outra forma de realização dos compostos
representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R5 é hidróxi, amino, um alcóxi Ci.4, um N-(alquila Ci.4)amino, um N,N-(alquila Ci„4)amino, ou um N-(cicloalquila C3.6)amino, em que o alcóxi Ci_4 é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um 25 ou mais R17; e em que N-(alquila Ci_4)amino, N,N-(alquila Ci_4)amino, ou N- (cicloalquila C3^amino pode ser opcionalmente substituído em um ou mais
Λ 1
átomos de carbono com um ou mais R .
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi Q.6 e -N(R15)(Rie); em que R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_6, alcóxi Ci-6 ou carbociclila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R5 é selecionado de hidróxi, metóxi, etóxi e -N(R15)(R16); em que R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, butila, metóxi ou ciclopropila.
Em uma outra forma de realização dos compostos representados pela fórmula (I), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), R5 é selecionado de hidróxi, metóxi, etóxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino e metoxiamino.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I) (como descrito acima) em que:
R1 é alquila C1-6;
R2 é hidrogênio; m é 0;
R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi, carbamoíla, alcanoíla Cx.6, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N-(alcóxi Ci_6)carbamoíla ou alcóxi carbonil Ci.6; p é O ou 1;
O anel A é um nitrogênio contendo grupo heterocíclico de 5 ou
6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao grupo 1 2
R R NC(O)NH da fórmula (I); selecionado de piridila, tiazolila e pirimidinila;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo[l ,2-a]piridinila;
R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi Ci-6 e -N(R15)(Rie); e R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci_6 ou carbociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I) (como descrito acima) em que:
R1 é etila;
R2 é hidrogênio;
m é 0;
R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi, carbamoíla, acetila, N-(butil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila;
p é 0 ou 1;
o anel A é um nitrogênio contendo grupo heterocíclico de 5 ou
6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao grupo
1 2
R R NC(O)NH da fórmula (I); selecionado de piridila, tiazolila e pirimidinila;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo[l,2-a]piridinila; e
R5 é selecionado de hidróxi, metóxi, etóxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino e metoxiamino;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XIV), (XV), ou (XVI) (como descrito acima) em que:
R1 é alquila Ci„6;
R2 é hidrogênio; m é 0;
R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi,
carbamoíla, alcanoíla Ci.6, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N-(alcóxi Ci.6)carbamoíla ou alcóxi carbonil Ci-6; p é 0 ou 1;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo[l ,2-a]piridinila; R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi Ci_6 e -N(R15)(Rie); e R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cj.6, alcóxi Ci.6 ou carbociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XIV), (XV), ou (XVI) (como descrito acima) em que:
R1 é etila;
R2 é hidrogênio; m é 0;
R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi, carbamoíla, acetila, N-(butil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila; p é 0 ou 1;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo[l,2-a]piridinila; e
R5 é selecionado de hidróxi, metóxi, etóxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino e metoxiamino;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XVII) (como descrito acima) em que:
R1 é alquila Ci.6;
R2 é hidrogênio;
R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi, carbamoíla, alcanoíla Ci-6, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N-(alcóxi Ci-6)carbamoíla ou alcóxi carbonil Ci_6; p é 0 ou 1;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo[l ,2-a]piridinila; R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi Ci„6 e -N(R15)(R16); e R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C]_6, alcóxi Ci_6 ou carbociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XVII) (como descrito acima) em que:
R1 é etila;
R2 é hidrogênio;
R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de carbóxi, carbamoíla, acetila, N-(butil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila; p é O ou 1;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo [ 1,2-a]piridinila; e
R5 é selecionado de hidróxi, metóxi, etóxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino e metoxiamino;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XVIII) (como descrito acima) em que:
R1 é alquila C 1.6;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo [ 1,2-a]piridinila;
R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi C 1.6 e -N(R15)(R16); e R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_6, alcóxi C1.6 ou carbociclila;
R é selecionado do grupo que consiste de piridinila, tiazolila, e fenila, em que a piridinila, tiazolila ou fenila pode ser opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11; e τι R11, para cada ocorrência, é independentemente selecionados de halo, alquila Ci.6, ou haloalquila Ci_6;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XVIII) (como descrito acima) em que:
R1 é etila;
O anel B é piridila, tiazolila, benzotiazolila, fenila e imidazo[l,2-a]piridinila; e
R5 é selecionado de hidróxi, metóxi, etóxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino e metoxiamino;
R é selecionado do grupo que consiste de piridinila, tiazolila, e fenila, em que a piridinila, tiazolila ou fenila pode ser opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11; e
R11, para cada ocorrência, é independentemente selecionados de flúor, trifluorometila, ou etila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XIX) ou (XX) (como descrito acima) em que:
R1 é alquila Ci.6;
R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi Ci_6 e -N(R15)(R16); e R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci_6 ou carbociclila; e
R11 é halo, alquila Ci.6, ou haloalquila Ci.6;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (XVIII) ou (XX) (como descrito acima) em que:
R1 é etila; R5 é selecionado de hidróxi, metóxi, etóxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino e metoxiamino; e
R11, para cada ocorrência, é independentemente selecionados de flúor, trifluorometila, ou etila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos particulares da invenção são os compostos dos Exemplos, cada um de que fornece um aspecto adicional independente da invenção. Em aspectos adicionais, a presente invenção também compreende qualquer dois ou mais compostos dos Exemplos.
Em uma forma de realização da invenção são fornecidos compostos da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), em uma forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), (XIV), (XV),
(XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX).
Em um aspecto adicional a presente invenção fornece um processo para a preparação um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI),
(XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação um composto da fórmula (I), ou qualquer forma de realização deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que o processo (em que os grupos variáveis são, a não ser de outra maneira especificada, como definido na fórmula (I)) que compreende:
Processo a) reação de uma amina da fórmula (II):
NH
I
R2
(II)
com um ácido da fórmula (III): O
Λ
HO
(III)
ou um derivado ativado deste;
Processo b) reação de um ácido da fórmula (IV):
0 R.
Λ
N OH
I
R2
(IV)
ou um derivado ativado deste; com uma amina da fórmula (V):
(V)
Processo c) para os compostos da fórmula (I) em que R é hidrogênio; reação de um isocianato da fórmula (VI):
Rv
'N'
10
(VI)
com um composto da fórmula (V);
Processo d) reação de um isocianato da fórmula (VII):
(R3)m
—
,R5
(VII) com um composto da fórmula (II);
Processo e) para os compostos da fórmula (I) em que o anel A é ligado à ligação dupla do anel Beo anel B é ligação a uma ligação dupla do anel A; reação de um composto da fórmula (VIII):
1
R2
(VIII)
com um composto da fórmula (IX):
.(R4)0
1 2
em que um de X e X é um grupo deslocável “L” e o outro é um reagente organometálico “M”;
Processo f) para os compostos da fórmula (I) em que R5 é
hidróxi; desprotegendo um composto da fórmula (X):
O
1
R
■A
_ R
H U
R2
(X)
em que Ra é um grupo de proteção carbóxi;
Processo g) para os compostos da fórmula (I) em que R5 é - N(R15)(Rie) ou um nitrogênio ligado por heterociclila; reação de um composto da fórmula (XI): em que Rb é hidróxi ou um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII) ou (XIII):
HN(R15)(Rie)
(XII) (XIII)
em que o anel X é um -NH- contendo heterociclila;
e depois se necessário:
i) convertendo um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);
ii) removendo quaisquer grupos de proteção;
iii) formando um sal farmaceuticamente aceitável.
Ra é um grupo de proteção carbóxi, os grupos de proteção carbóxi adequados são definidos abaixo neste.
L é um grupo deslocável, os valores adequados por L incluem cloro, bromo, tosila e trifluorometilsulfonilóxi.
M é um reagente organometálico, os valores adequados por M incluem organoboro e reagentes de organotina, em particular B(ORz)2 onde Rz é hidrogênio ou alquila Ci_6 por exemplo B(OH)2; e Sn(Ry)3 onde Ry é alquila Ci.g por exemplo Sn(Bu)3.
L
Um grupo deslocável adequado por R pode ser um grupo de éster, por exemplo ésteres de alcóxi Ci_6, éster de alilóxi, éster de benzilóxi, ésteres ativados incluindo ésteres formados com 1-hidroxibenzotriazol, 1- [bis(dimetilamino)metileno]- IH-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido
hexafluorofosfato, cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida e carbonildiimidazol; ou um grupo halo, por exemplo cloro ou bromo. As condições da reação específica para as reações acima são
como seguem.
Processo a) e Processo b) Aminas e ácidos podem ser ligados juntos na presença de um reagente de ligação adequado. Os reagentes de ligação de peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de ligação adequados, ou por exemplo carbonildiimidazol e dicicloexil-carbodiimida (DCC) ou l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), opcionalmente na presença de um catalisador tal como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base por exemplo trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas tal como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação de ligação pode ser convenientemente realizado em uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os derivados de ácidos ativados adequados incluem haletos ácidos, por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo ésteres pentafluorofenílicos. A reação destes tipos de compostos com aminas é bem conhecidos na técnica, por exemplo estes podem ser reagidos na presença de uma base, tal como aqueles descritos acima, e em um solvente adequado, tal como aqueles descritos acima. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os compostos da fórmula (III) pode ser preparado de acordo com os esquemas seguintes: HO
&
N
m
catalisador "Pd"
Base
(IHb)
HO
(PhO)2P(O)N3
Base, tolueno
O
(R3)»
(^A^—L + M-
HO
(R4).
(KIc)
B
p
R5
(IHd) O
catalisador "Pd” Base
Esquema 1
Onde LeM são como definidos neste acima.
Os compostos da fórmula (V) podem ser preparados de acordo com os esquemas seguintes:
L
(R3)mM (mb)
catalisador "Pd"
H2N'
(R3)m
l>m
"N"
(Vb)
catalisador "Pd"
10
Esquema 2
Onde LeM são como definidos neste acima.
Os compostos da fórmula (II), (IIIa), (IIIb), (Va) e (IV) são compostos comercialmente disponíveis, ou estes são conhecidos na literatura ou estes podem ser preparados pelos processos padrões conhecidos na técnica.
Processo c) e Processo d) Isocianatos e aminas podem ser ligadas juntas em um solvente adequado tal como clorofórmio, diclorometano, tolueno, ou N-metilpirrolidina na presença da base tal como trietilamina e com a adição de calor.
Os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados de acordo com os esquemas seguintes:
Cr^
( αΛ—l + Μ-
Η, N
2 (VIIa)
Esquema 3
Onde LeM são como definidos neste acima.
Os compostos da fórmula (VI), (VIIa) e (VIIb) são compostos comercialmente disponíveis, ou estes são conhecidos na literatura ou estes podem ser preparados pelos processos padrões conhecidos na técnica.
Processo e) os compostos da fórmula (VIII) e (IX) podem ser 10 reagidos juntos pela química de ligação utilizando um catalisador apropriado. Tais reações são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, onde M é um grupo organoboro, Pd(PPh3)4 e uma base adequada tal como carbonato de sódio podem ser utilizados. No caso onde M é um reagente organotina, Pd(PPh3)4 pode ser utilizado como o catalisador. A reação que acontece nos 15 solventes adequados podem requerer condições térmicas.
Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados de acordo com os esquemas seguintes:
/a I condições de Processo a) ou b)
L Jx -- CVrHi)
H2N N
(V7IIIa)
Esquema 4
Os compostos da fórmula (VIIIa) e (EX) são compostos comercialmente disponíveis, ou estes são conhecidos na literatura ou estes podem ser preparados pelos processos padrões conhecidos na técnica.
Processo f) condições de desproteção de carbóxi adequados são resumidos neste abaixo.
Os compostos da fórmula (X) podem ser preparados pelas variações adequados de uma reação descrito neste para fazer os compostos da fórmula (I).
Processo g) Condições adequadas para esta reação são resumidos no Processo a) ou Processo b).
Os compostos da fórmula (XI) podem ser preparados pelas variações adequados de uma reação descritos neste para fazer os compostos da fórmula (I).
Os compostos da fórmula (XII) e (XIII) são compostos comercialmente disponíveis, ou estes são conhecidos na literatura ou estes podem ser preparados pelos processos padrões conhecidos na técnica.
A formação de um sal farmaceuticamente aceitável está dentro de uma química orgânica comum usando técnicas padrões.
Este será apreciado que certos de vários anéis substituintes nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou geradas pelas modificações de grupo funcional convencional antes ou imediatamente seguindo os processos mencionados acima, e como os tais são incluídos no aspecto do processo da invenção. Os reagentes usados para introduzir tais anéis substituintes são comercialmente disponíveis ou são feitos pelos processos conhecidos na técnica.
A introdução de substituintes em um anel pode converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I). Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituintes por meios de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes, oxidação de substituintes, esterificação de substituintes, amidação de substituintes, formação de anéis de heteroarila. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de alcóxidos, reações de diazotização seguido pela introdução do grupo tiol, grupo álcool, grupo halogênio. Exemplos de modificações incluem; oxidação de alquiltio por alquilsulfinila ou alquilsulfinila.
A química orgânica habilitada será capaz de usar e adaptar a informação contida e referenciada dentro das referências acima, e exemplos que acompanham este e também os Exemplos neste, para obter os materiais de partida necessário, e produtos. Se não comercialmente disponível, os materiais de partida necessárias para os procedimentos tais como aqueles descritos acima podem ser feito pelos procedimentos que são selecionados de técnicas de química orgânica padrão, técnicas que são análogas às sinteses de compostos similares estruturalmente conhecidos, ou técnicas que são análogas ao procedimento descrito acima ou os procedimentos descritos nos exemplos.
r
E notado que muitos dos materiais de partida para os métodos sintéticos como descritos acima são comercialmente disponíveis e/ou amplamente relatados na literatura específica, ou deve ser feito a partir de compostos comercialmente disponíveis usando adaptados dos processos relatados na literatura específica.
o _
O leitor ainda é referido Advanced Organic Chemistry, 4 Edição, por Jerry March, publicado pelo John Wiley & Sons 1992, para orientação geral em condições de reação e reagentes.
Também será apreciado que em alguma de uma reação mencionada neste esta pode ser necessária/desejável para proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os exemplos onde a proteção é necessária ou desejável são conhecidos aqueles habilitados na técnica, como são os métodos adequados para tal proteção. Os grupos convencionais de proteção podem ser usados de acordo com a prática padrão (para a ilustração ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesé, John Wiley e Sons, 1991).
Exemplos de um grupo de proteção adequado para e grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroila, por exemplo benzoila, um grupo silila tal como trimetilsilila ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos acima de proteção variarão necessariamente com a escolha do grupo de proteção. Deste modo, por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroila pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido metálico alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo silila tal como trimetilsilila pode ser removido, por exemplo, por flúor ou pelo ácido aquoso; ou um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroila, por exemplo benzoila. As condições de desproteção para os grupos acima de proteção necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Deste modo, por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou grupo alcoxicarbonila ou um grupo aroila pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido metálico alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfürico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. LFm grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloila que pode ser removido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com a base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou por exemplo, um grupo alila que pode ser removido, por exemplo, pelo uso de um catalisador de paládio tal como acetato de paládio.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química, ou este pode ser removido durante uma última etapa de reação ou desenvolvimento.
Quando uma forma ativa opticamente de um composto da invenção é requerida, esta pode ser obtida pela realização de um dos procedimentos acima usando um material de partida ativo opticamente (formado, por exemplo, pela indução assimétrica de uma etapa de reação adequada), ou pela resolução de uma forma racêmica do composto ou intermediário usando um procedimento padrão, ou pela separação cromatográfica de diastereoisômeros (quando produzido). As técnicas enzimáticas podem também ser úteis para a preparação de compostos ativos opticamente e/ou intermediários. Similarmente, quando um regioisômero puro de um composto da invenção é requerido, este pode ser obtido pela realização de um dos procedimentos acima usando um regioisômero puro como um material de partida, ou pela resolução de uma mistura dos regioisômeros ou intermediários usando um procedimento padrão.
Métodos de teste da potência da enzima
Os compostos foram testados para a inibição da atividade GyrB ATPase usando um molibdato de amônio/ensaio de detecção de fosfato com base em malaquita verde (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, e O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Os ensaios foram realizados em placas de multi-reservatórios em 100 μΐ de reações contendo: 50 mM de tampão de TRIS pH 7,5, 75 mM de acetato de amônio, 5,5 mM de cloreto de magnésio, 0,5 mM de ácido etilenodiaminatetraacético, 5 % de glicerol, 1 mM de
1,4-Ditio-DL-treitol, 200 nM de albumina de soro bovino, 16 μg/ml de DNA de salmão de esperma cortado, 4 nM de GyrA de E. coli, 4 nM de GyrB de E. coli, 250 μΜ de ATP, e composto em dimetilsulfóxido. As reações foram resfriadas bruscamente com 150 μΐ de molibdato de amônio/reagente de detecção de malaquita verde contendo 1,2 mM de cloridreto de malaquita verde, 8,5 mM de tetraidrato de molibdato de amônio, e I M de ácido clorídrico. As placas foram lidas em um leitor de placa de absorbância a 625 nm e valores da inibição da porcentagem foram calculados usando dimetilsulfóxido (2 %) contendo reações como 0 % de inibição e reações (2 μΜ) contendo novobiocina como 100 % de controles de inibição. A potência do composto foi baseado na medição IC50 determinada a partir das reações realizadas na presença de 10 concentrações de compostos diferentes.
Os compostos foram testados para a inibição da atividade de topoisomerase IV ATPase como descrito acima por GyrB exceto aa reações de 100 μΐ contendo os seguintes: 20 mM de tampão de TRIS pH 8,50 mM de acetato de amônio, 8 mM de cloreto de magnésio, 5 % de glicerol, 5 mM de 1,4-Ditio-DL-treitol, 0,005 % de Brij-35, 5 μ^πιΐ de DNA de salmão de esperma cortado, 10 nM de ParC de E. coli, 10 nM de ParE de E. coli, 160 μΜ de ATP, e composto em dimetilsulfóxido. A potência do composto foi baseado nas medições de IC50 determinadas a partir das reações realizadas na presença de 10 concentrações de compostos diferentes.
Os compostos da invenção no geral tem valores de IC5o de <200 μg/ml em um ou ambos ensaios descritos neste acima.
Os compostos foram testados para a inibição da atividade GyrB ATPase usando um molibdato de amônio/ensaio de detecção de fosfato com base em malaquita verde (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, e O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Os ensaios foram realizados em placas de multi-reservatórios em reações de 100 μΐ contendo: 50 mM de tampão de Hepes pH 7,5, 75 mM de acetato de amônio, 8,0 mM de cloreto de magnésio, 1,0 mM de ácido etilenodiaminatetraacético, 5 % de glicerol, 2 mM de 1,4- Ditio-DL-treitol, 400 nM de albumina de soro bovino, 5 μg/ml de DNA de salmão de esperma cortado, 1,25 nM de GyrA de E. coli, 1,25 nM de GyrB de S. aureus, 500 μΜ de ATP, e composto em dimetilsulfóxido. As reações foram resfriadas bruscamente com 150 μΐ de molibdato de amônio/reagente de detecção de malaquita verde contendo 1,2 mM de cloridreto de malaquita verde, 8,5 mM de tetraidrato de molibdato de amônio, e I M de ácido clorídrico. As placas foram lidas em um leitor de placa de absorbância a 650 nm e os valores da inibição da porcentagem foram calculados usando dimetilsulfóxido (2 %) contendo as reações como 0 % de inibição e reações (2 μΜ) contendo novobiocina como 100 % de controles de inibição. A potência do composto foi baseado nas medições de IC5o determinadas a partir das reações realizadas na presença de 10 concentrações de compostos diferentes.
A Tabela 1 mostra os valores de IC5o de GyrB ATPase de S. aureus (SAU) pelos compostos representativos da invenção. Tabela I
Número do exemplo IC50 (μΜ) 17 0,266 19 0,846 36 0,0168 39 0,014 Tabela 2 mostra o percentual de inibição de GyrB ATPase de S. aureus(SAU) pelos compostos da invenção em uma concentração do composto de 12,5 μΜ a não ser de outra maneira notada.
Tabela 2
Número do exemplo % de Inibição (μΜ) 1 3,02 2 99,14 3 55,01 4 84,03 5 63,73 6 99,74 7 97,38 8 81,52 9 93,50 10 92,57 11 não disponível 12 92,58 13 98,96 14 99,45* 15 97,89 16 1,28* 17 99,12 18 100,72 19 95,06 20 98,41 21 77,09 22 99,7 23 92,46 24 99,13 25 99,53 26 70,54 27 99,13 28 96,82 29 13,61 30 62,90 31 100,06 32 2,66 33 38,16 34 42,48* 35 96,68* 36 4,84 37 98,86 38 91,81 39 98,99 40 83,74 41 26,89 42 não disponível 43 não disponível 44 não disponível 45 não disponível 46 83,41 47 91,72 48 101,04 49 37,80 50 não disponível 51 62,07 52 não disponível 53 não disponível 54 89,84 55 86,4 56 84,07 57 80,11 58 89,32 59 não disponível 60 não disponível 61 92,85 62 não disponível 63 não disponível 64 92,59 65 não disponível 66 não disponível 67 92,51 68 não disponível 69 88,52 70 88,23 71 92,98 72 80,32 73 não disponível 74 0,95 75 93,47 76 88,19 77 101,46 78 não disponível 79 não disponível 80 não disponível 81 não disponível 82 não disponível 83 86,87 84 não disponível 85 94,93 86 99,88 87 não disponível 88 não disponível 89 86,13 90 19,71 91 100,94 92 101,43 93 99,14 94 98,94 95 100,11 96 95,42 97 101,37 98 99,33 99 102,40 100 99,68 101 98,26 102 98,20 103 96,04 104 89,92 105 94,75 106 93,1 107 83,95 108 100,44 109 99,48 110 100,89 111 100,96 112 99,91 113 101,53 114 105,38 115 99,18 116 98,74 117 101,33 118 101,75 119 102,99 120 não disponível 121 81,82 122 85,75 123 96,24 124 95,06 125 107,06 126 96,24 127 96,99 128 91,47 129 100,02 130 98,67 131 59,98 132 não disponível 133 não disponível 134 7,09 135 0,52 136 60,97 137 86,92 138 94,77 139 96,72 140 76,56 141 99,23 142 0,68 143 99,11 144 38,56 145 __j 100,53 146 64,3 147 94,65 148 94,15 149 97,52 150 100,30 151 97,71 152 69,36 153 71,43 154 99,81 155 82,32 156 42,95 157 101,23 158 92,60 159 95,32 160 95,49 161 101,17 162 100,67 163 97,75 164 88,11 165 não disponível *Nota: O percentual de inibição foi medido em uma concentração do composto de 5 μΜ. Métodos de teste da susceptibilidade bacteriana
Os compostos foram testados para a atividade antimicrobiana pelo teste de susceptibilidade em meio líquido. Os compostos foram 5 dissolvidos em dimetilsulfóxido e testados em 10 diluições de duplicação nos ensaios de susceptibilidade. Os organismos usados nos ensaios foram desenvolvidos durante a noite em meio ágar adequado e então recolocado em suspensão em um meio líquido apropriado para o desenvolvimento do organismo. A suspensão foi em 0,5 de McFarland e ainda em 1 a 10 diluição 10 foi feita no mesmo meio líquido para preparar a suspensão do organismo final em 100 μΐAs placas foram incubadas sob as condições apropriadas a 37° C por 24 horas antes da leitura. A concentração inibidora mínima foi determinada como a concentração menor de medicamento capaz de reduzir o desenvolvimento para 80 % ou mais.
O Exemplo 26 tem um MIC de 2,0 μg/ml contra Streptococcus
pneumoniae.
De acordo com uma característica adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII),
(XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso em um método de tratamento do corpo animal ou humano pela terapia.
Em uma forma de realização, a invenção fornece um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal, tal como um humano, compreendendo a administração ao animal ou humano em uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (XIV),
(XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), e (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Foram observados que os compostos da presente invenção inibem a girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV e são portanto de interesse para seus efeitos antibacterianos. Em um aspecto da invenção os compostos da invenção inibem a girase bacteriana de DNA e são portanto de interesse para seus efeitos antibacterianos. Em um aspecto da invenção, os compostos da invenção inibem a topoisomerase IV e são portanto de interesse para seus efeitos antibacterianos. Em um aspecto da invenção, os compostos da invenção inibem tanto a girase de DNA quanto o topoisomerase IV e são portanto de interesse para seus efeitos antibacterianos. Deste modo, os compostos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção das infecções bacterianas.
Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Aeinetobaeter baumanii. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Acinetobacter haemolytieus. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Aeinetobaeter junii. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Aeinetobaeter 5 johnsonii. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Aeinetobaeter Iwoffi. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Baeteroides bivius. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada 10 por Baeteroides fragilis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Burkholderia eepaeia. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Campylobaeter jejuni. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a 15 uma infecção causada por Chlamydia pneumoniae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Chlamydia urealytieus. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Chlamydophila pneumoniae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou 20 “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Clostridium diffieile. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enterobaeter aerogenes. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enterobaeter eloaeae. Em um aspecto da invenção 25 uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enteroeoceus faeealis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enteroeoceus faecium. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Escherichia coli. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Gardnerella vaginalis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Haemophilus parainfluenzae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou 5 “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Haemophilus influenzae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Helicobaeter pylori. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Klebsiella pneumoniae. Em um aspecto da invenção 10 uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Legionella pneumophila. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus aureus resistente à meticilina. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus 15 aureus susceptível à meticilina. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Moraxella catarrhalis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Morganella morganii. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a 20 uma infecção causada por Mycoplasma pneumoniae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Neisseria gonorrhoeae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina. Em um aspecto da invenção 25 uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Streptoeoceus pneumoniae susceptível por penicilina. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptostreptoeoecus magnus. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptostreptococcus micros. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptostreptococcus anaerobius. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por 5 Peptostreptococcus asaccharolyticus. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptostreptococcus prevotii. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptostreptococcus tetradius. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou 10 “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptostreptococcus vaginalis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Proteus mirabilis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere- se a uma infecção causada por Pseudomonas aeruginosa. Em um aspecto da 15 invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus aureus resistente à quinolona. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus epidermis resistente à quinolona. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma 20 infecção causada por Salmonella typhi. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Salmonella paratyphi. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Salmonella enteritidis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção 25 bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Salmonella typhirsmúum. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere- se a uma infecção causada por Serratia marcescens. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus aureus. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylococcus epidermidis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus saprophyticus. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção 5 bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Streptoccocus agalactiae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere- se a uma infecção causada por Streptococcus pneumoniae. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Streptococcus pyogenes. Em um aspecto da invenção uma 10 “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Stenotrophomonas maltophilia. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Ureaplasma urealytieum. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enteroeoceus faecium 15 resistente à vancomicina. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enterococcus faeealis resistente à vancomicina. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus aureus resistente à vancomicina. Em um aspecto da invenção 20 uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus epidermis resistente à vancomicina. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Mycobacterium tuberculosis, Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por 25 Clostridium perfringens. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Klebsiella oxitoca. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Neisseria miningitidis. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Fusobacterium spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptococcus spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Proteus vulgaris. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylococcus gram-negativo regulável (incluindo Staphylocoeeus lugdunensis, Staphylococcus capitis, Staphylocoeeus hominis, e Staphylococcus saprophyticus).
Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Acinetobacter spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Bacteroides spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Burkholderia spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Campylobacter spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Chlamydia spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Chlamydophila spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Clostridium spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enterobacter spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enterococcus spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Escherichia spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Gardnerella spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Haemophilus spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Helicobacter spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Klebsiella spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Legionella spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Moraxella spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Morganella spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Myeoplasma spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Neisseria spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Peptostreptocoeeus spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Proteus spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Pseudomonas spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Salmonella spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Serratia spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Staphylocoeeus spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Streptoccocus spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Stenotrophomonas spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Ureaplasma spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere- se a uma infecção causada por aeróbios. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por anaeróbios comprometidos. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por anaeróbios facultativo. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por bactéria Gram-postivo. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por bactéria Gram-negativo. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por bactéria Gram-variável. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por patogênios respiratórios atípicos. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Enterics. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Shigella spp. Em um aspecto da invenção uma “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada por Citrobacter.
Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à infecção ginecológica. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à infecção do trato respiratório (RTI). Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à doença sexualmente transmitida. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à infecção do trato urinário. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à exacerbação aguda de bronquite crônica (ACEB). Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se ao meio de otite aguda. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à sinusite aguda. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se a uma infecção causada pela bactéria resistente à droga. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à sepse relacionada com o catéter. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se ao cancróide. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à clamídia. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à pneumonia adquirida por comunidade (CAP). Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à infecção de pele e das estruturas da pele complexa. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à infecção de pele e das estruturas da pele não complexa. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à endocardite. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à neutropenia febril. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à cervicite gonococal. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à uretrite gonococal. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à pneumonia adquirida pelo hospital (HAP). Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à osteomielite. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à sepse. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à sífilis. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à pneumonia associada ao ventilador. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à infecções intraabdominais. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à gonorréia. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à meningite. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se ao tétano. Em um aspecto da invenção “infecção” ou “infecção bacteriana” refere-se à tuberculose.
Em uma forma de realização, é esperado que os compostos da presente invenção serão úteis no tratamento das infecções bacterianas incluindo, mas não limitado a pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas pela bactéria resistente à droga tal como Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina e Enterococei resistente à vancomicina.
De acordo com uma característica adicional da presente invenção aqui é fornecido um método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, tal como homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende a administração do dito animal em uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
De acordo com uma característica adicional da invenção aqui é fornecido um método para a inibição de girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente, tal como sendo um humano, em necessidade de tal tratamento que compreende a administração do dito animal em uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido mais acima.
De acordo com uma característica adicional da invenção aqui é fornecido um método de tratamento uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como sendo um humano, em necessidade de tal tratamento que compreende a administração do dito animal em uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI),
(XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido mais acima.
De acordo com uma característica adicional da invenção aqui é fornecido um método de tratamento uma infecção bacteriana selecionado de pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas pela bactéria resistente à droga tal como Streptococcus 5 pneumoniae resistente à penicilina, Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina e Enterococei resistente à vancomicinaem um animal de sangue quente, tal como sendo um humano, em necessidade de tal tratamento que compreende a administração do dito animal em uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), 10 (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido mais acima.
Ainda uma característica da presente invenção é um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes para o uso como um medicamento. Adequadamente o medicamento é um agente antibacteriano.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII),
(XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII),
(XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso na inibição da girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
Deste modo de acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI),
(XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
Deste modo de acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI),
(XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana selecionado de pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas pela bactéria resistente à droga tal como Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Staphylocoeeus epidermidis resistente à meticilina e Enterococei resistente à vancomicina em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII),
(XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso na produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII),
(XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso na inibição da girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
Deste modo de acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII),
(XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
Deste modo de acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII),
(XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana selecionado de pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas pela bactéria resistente à droga tal como Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina e Enterococei resistente à vancomicina em um animal de sangue quente tal como sendo um humano.
A fim de usar um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (em seguida nesta seção relacionada à composição farmacêutica de “um composto desta invenção”) para o tratamento terapêutico (incluindo profilático) de mamíferos incluindo humanos, em particular no tratamento da infecção, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Portanto em um outro aspecto a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, tal como sendo um humano.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em 10 associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na inibição da girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente, tal como sendo um humano.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da 15 fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como sendo um humano.
De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é
fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), ou (XX), como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para 25 o uso no tratamento de uma infecção bacteriana selecionado de pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas pela bactéria resistente à droga tal como Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina e Enterococei resistente à vancomicina em um animal de sangue quente, tal como sendo um humano.
As composições da invenção podem ser em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, lozangos, cápsulas duras ou macias, suspensões oleosas ou aquosas, emulsões, pós dispersáveis ou grânulos, xaropes ou elixir), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis, ou soluções oleosas ou aquosas ou suspensões), para a administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração em insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou pela administração parenteral (por exemplo como uma solução oleosa ou aquosa estéril pela dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem retal).
As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Deste modo, as composições pretendidas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para a formulação de tablete inclui, por exemplo, diluentes inertes tal como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação de desintegração tal como amido de milho ou ácido algênico; agentes de ligação tal como amido; agentes de lubrificação tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tal como etila ou p-hidroxibenzoato de propila, e anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de tabletes podem ser revestidos ou não revestidos para modificar sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato intestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, neste caso, usando agentes de revestimento convencional e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas no geral contém o ingrediente ativo em formas finamente em forma de pó juntos com um ou mais agentes de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, tragacanto de goma e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectação tal como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tal como etila ou p- hidroxibenzoato de propila, anti-oxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes de coloração, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tal como sacarose, sacarina ou aspartame). As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de ráquis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente de espessura tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tal como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água no geral contendo o ingrediente ativo junto com um agente de dispersão ou umectação, agentes de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes adequados de dispersão ou umectação e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais tal como adoçantes, flavorizantes e agentes de coloração, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem ser na forma de emulsões água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de ráquis, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tal como goma de acácia ou tragacanto de goma, fosfatídeos de ocorrência natural tal como soja, lecitina, um éster ou ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter adoçantes, flavorizantes e agentes conservantes. Os xaropes e elixir podem ser formulados com agentes adoçantes tal como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também pode conter um agente calmante, conservante, flavorizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem se na forma de uma suspensão oleosa ou aquosa injetável estéril, que pode ser formulado de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes apropriados de dispersão ou umectação e agentes de suspensão, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também podem ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente aceitável parenteralmente não tóxico, por exemplo um solução em 1,3-butanodiol.
As composições para a administração por inalação podem ser na forma de um aerossol pressurizado convencional arranjado para dispersar o ingrediente ativo como um aerossol contendo sólidos finamente divididos ou gotículas líquidas. Os propulsores aerossóis convencionais tal como carbonetos fluoretados voláteis ou carbonetos podem ser usados e o dispositivo aerossol é convenientemente arranjado para dispersar uma quantidade medida do ingrediente ativo.
Ainda para informação na formulação o leitor é referido no Capítulo 25.2 no volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade do ingrediente ativo que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem simples variarão necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para a administração oral para os humanos conterá no geral, por exemplo, a partir de 0,5 mg a 2 g do agentes ativo composto com uma quantidade conveniente e apropriada de excipientes que podem variar a partir de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de unidade de dosagem conterá no geral cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Ainda para informação em vias de administração e Regimes de dosagens o leitor é referido no Capítulo 25.3 no volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Os compostos da invenção descritos neste podem ser aplicados como uma terapia única ou pode envolver, em adição a um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser atingido por meio da administração separada, seqüencial ou simultânea dos componentes individuais do tratamento. Onde a administração é seqüencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal como a perda do efeito benéfico da combinação. As classes e substâncias adequadas podem ser selecionadas de um ou mais dos seguintes:
i) outros agentes bacterianos por exemplo macrolídeos por exemplo eritromicina, azitromicina ou claritromicina; quinolonas por exemplo ciprofloxacina ou levofloxacina; β-lactamas por exemplo penicilinas por exemplo amoxicilina ou piperacilina; cefalosporinas por exemplo ceftriáxio ou ceftazidima; carbapenemos, por exemplo meropenemo ou imipenemo etc; aminoglicosídeos por exemplo gentamicina ou tobramicina; ou oxazolidinonas; e/ou
ii) agentes anti-infectivos por exemplo, um triazol anti-fungico por exemplo ou anfotericina; e/ou
iii) terapêuticos de proteínas biológicas por exemplo anticorpos, citocinas, produtos da proteína de aumento da permeabilidade / bactericida (BPI); e/ou
iv) inibidores de bomba de efluxo.
Portanto, em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII),
(XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente quimioterapêutico selecionado de: i) um ou mais agentes bacterianos adicionais; e/ou
ii) um ou mais agentes anti-infectivos; e/ou
iii) terapêuticos de proteínas biológicas por exemplo anticorpos, citocinas, proteína de aumento da permeabilidade / bactericida (BPI) produtos; e/ou
iv) um ou mais inibidores de bomba de efluxo.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito ao um método de tratamento uma infecção bacteriana em um animal, tal como um humano, compreendendo a administração ao animal em uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII),
(XIX), ou (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente quimioterapêutico selecionado de:
i) um ou mais agentes bacterianos adicionais; e/ou
ii) um ou mais agentes anti-infectivos; e/ou
iii) terapêuticos de proteínas biológicas por exemplo anticorpos, citocinas, proteína de aumento da permeabilidade / bactericida (BPI) produtos; e/ou
iv) um ou mais inibidores de bomba de efluxo.
Como estado acima o tamanho de uma dosagem requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado da doença particular será necessariamente variado dependendo do hospedeiro tratado, a via de administração, a gravidade da doença sendo tratada, e se ou não um agente quimioterapêutico adicional é administrado em combinação com um composto da invenção. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é utilizado. Entretanto a dose diária será necessariamente variado dependendo do hospedeiro tratado, a via particular de administração, a gravidade da doença sendo tratada, e se ou não um agente quimioterapêutico adicional é administrado em combinação com um composto da invenção. De acordo com a ótima dosagem pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer paciente em particular.
Como notado acima, uma forma de realização da presente invenção é direcionada por tratar ou prevenir as doenças causadas por infecções bacterianas, em que a bactéria compreende uma enzima de GyrB ATPase ou topoisomerase IV ATPase. O "tratamento de um paciente com uma doença causada por uma infecção bacteriana" inclui atingir, parcial ou substancialmente, um ou mais dos seguintes: a redução ou melhoramento da progressão, gravidade e/ou duração da infecção, uma interessante expansão de uma infecção, melhoramento ou melhora de um sintoma clínico ou indicador associado com a infecção (tal como componentes de soro e tecido), e prevenção da recorrência da infecção.
Como usado neste, o termo "prevenção de uma infecção bacteriana” refere-se a indução no risco de adquirir a infecção, ou a redução ou inibição da recorrência da infecção. Em uma forma de realização preferida, um composto da invenção é administrado como uma medida conservante a um paciente, preferivelmente um humano, antes de um procedimento cirúrgico ser realizado no paciente para prevenir a infecção.
Como usado neste, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto desta invenção para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana é uma quantidade que é suficiente para prevenir o início de uma infecção, reduzir ou melhorar a gravidade, duração, ou progresso, de uma infecção, prevenir o avanço de uma infecção, causar a regressão de uma infecção, prevenir a recorrência, desenvolvimento, início ou progressão de um sintoma associado com uma infecção, ou intensificar ou melhorar os efeitos profiláticos ou terapêuticos de uma outra terapia.
Em adição a este uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula (I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), e (XX), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização dos sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores da girase de DNA e/ou topoisomerase IV em animais de laboratório tal como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novos agentes terapêuticos.
Em outros acima, a composição farmacêutica, processo, método, uso e características da fabricação do medicamento, as formas de realizações alternativas e particulares dos compostos da invenção descritos neste também aplica-se.
£xemplos
A invenção é agora ilustrada mas não limitada pelos seguintes Exemplos em que a não ser de outra maneira estados
(i)evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa à vácuo e o desenvolvimento dos procedimentos foram realizados após a remoção dos sólidos residuais pela filtração;
(ii)operações foram no geral realizadas em temperatura ambiente, que é tipicamente na faixa de 18 a 26° C e sem exclusão de ar a não ser de outra maneira estado, ou a não ser a pessoa habilitada de outra maneira trabalha sob uma atmosfera inerte;
(iii) cromatografia de coluna (pelo procedimento por vaporização instantânea) foi usado para purificar os compostos e foi realizada em Merck Kieselgel silica (Art. 9385) a não ser de outra maneira estado;
(iv) os rendimentos são dados pela ilustração apenas e não são necessariamente o alcançável máximo; a estrutura dos produtos finais da invenção foram no geral confirmados por RMN e técnicas de massa espectral; espectro de ressonância magnética de próton é cotado e foi no geral determinado em DMSOd6 a não ser de outra maneira estado usando um espectrômetro Bruker DRX-300 operando em um campo de força de 300 MHz. As mudanças químicas são relatadas em partes por milhão que caem a partir de tetrametisilano como um padrão interno (escala δ) e as multiplicidades de pico são mostradas deste modo: s, singleto; d, dupleto ; AB ou dd, dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; dm, dupletos de multipletos; t, tripleto, m, multipleto; br, extensão; dados da massa espectral de bombardeio rápido do átomo (FAB) foram no geral obtidos usando um espectrômetro de Platform (fornecido por Micromass) rotacionado em eletropulverizador e, onde apropriado, dados de íon positivo ou dados de íons negativos foram coletados ou usando séries de Agilent 1100 LC/MSD equipado com Sedex 75ELSD, rotacionado no modo de ionização da química da pressão atmosférica e, onde apropriado, os dados dos íons positivos ou dados dos íons negativos foram coletados; o espectro da massa foi rotacionado com uma energia de elétron de 70 volts de elétron no modo de ionização química (CI) usando uma sonda de exposição direta; onde a ionização indicada foi eficaz pelo impacto do elétron (EI), bombardeio rápido do átomo (FAB) ou eletropulverizador (ESP); valores para o m/z são dados; no geral, apenas íons que indicam a origem da massa são relacionadas;
(vi)cada intermediário foi purificado ao padrão requerido para o estágio subsequente e foi caracterizado em detalhe suficiente para confirmar que a estrutura administrada está correta; a pureza foi avaliada pela cromatografia líquida de alta pressão, cromatografia de camada de fina, ou RMN e a identidade foi determinada pela espectroscopia infra-vermelho (IR), a espectroscopia de massa ou espectroscopia de RMN como apropriado;
(vii) as seguintes abreviações podem ser usadas:
EDC é l-etila-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
DIEA é diisopropil etilamina;
HOBT é 1-hidroxibenzotriazol;
DMF é N,N-dimetilformamida;
SM é material de partida;
DMSO é dimetilsulfóxido; 5
CDCI3 é clorofórmio deuterado;
MS é espectroscopia de massa;
EtOAc é acetato de etila;
MeOH é metanol;
TFA é ácido trifluoroacético;
TFAA é anidrido trifluoroacético;
HATU é N-[(dimetilamino)-lH,2,3-triazolo[4,5-b-]piridin-l-
ilmetileno]-N-metilmetanamínio hexafluorofosfato de N-óxido;
10
EtOH é etanol;
DCM é diclorometano; e
(viii)as temperaturas são cotadas como 0 C.
Exemplo 1
2-( 6- (Γ (etilamino)carbonill amino) piridin-3-ilV 1,3 -tiazol-5-carboxilato de metila
il)piridin-2-il]uréia (Intermediário 1, 0,20 g, 0,69 mmol), 2-bromo-l,3-tiazol-
5-carboxilato de metila (0,152 g, 0,69 mmol), tetraquis trifenil fosfino paládio (0,08 g, 0,069 mmol) e carbonato de césio (0,245 mg, 0,754 mmol) foram colocados em um frasco de microondas e desgaseificados com argônio.
Depois, dioxano:água (4:1, 3 ml) foi adicionado a este e submetido a microondas a 110° C por meia hora. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por
cromatografia por vaporização instantânea eluindo-se com 2 % de MeOH em DCM a 3 % de MeOH em DCM. MS (ESP): 307 (M+H4) para C13H14N4O3S;
o
15
N-Etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- RMN: 1,09 (t, 3 Η), 3,16-3,22 (m, 2 Η), 3,86 (s, 3 Η), 7,60 (d, 1 Η), 7,79 (t, 1 Η), 8,27 (dd, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η), 8,83 (s, 1 Η), 9,56 (s, 1 Η).
Exemplos 2 a 16
Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo ao Exemplo 1.
Ex Composto Dados SM 2 2-(6- MS (ESP): 321 (M+H+) para Intermediário {[(etilamino)carbonil] a Ci4Hi6N4O3S; RMN: 1,09 (t, 3 1 e 2-bromo- mino } piridin-3 -il)-1,3 - H), 1,31 (t, 3 H), 3,14-3,22 (m, l,3-tiazol-4- tiazol-4-carboxilato de 2 H), 4,32 (q, 2 H), 7,60 (d, 1 carboxilato de etila H), 7,80 (brs, 1 H), 8,21 (dd, 1 etila O H), 8,54 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), JL jT\ /,nV °' ' 9,52 (s, 1H) N=7 3 6'-{[(etilamino)- MS (ES): 315 (Μ+ΕΓ) para Intermediário carbonil] amino } -3,3 - C16H18N4O3; RMN: 1,09 (t, 3 H), 1 e 5- bipiridina-5 -carboxilato 1,35 (t, 3 H), 3,14-3,25 (m, 2 H), bromonicotinato de etila 4,37 (q, 2 H), 7,53 (d, 1 H), 7,96 de etila O (t, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,47 (s, 1 N=7 ^-N H), 8,64 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 9,37 (s, 1H) 4 2-(6- {[(etilamino)- MS (ES): 371 (M+H+) para Intermediário carbonil] amino} piridin- Ci8Hi8N4O3S; RMN: 1,10 (t, 3 1 e 2-bromo- 3-il)-l ,3-benzotiazol-7- H), 1,40 (t, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 1,3- carboxilato de etila 4,44 (q, 2 H), 7,68 (q, 2 H), benzotiazol-7- O O 7,82 (t, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), carboxilato de 8,30 (d, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), etila 8,94 (d, 1 H), 9,59 (s, 1H) (US5770758) 6!-{[(etilamino)- MS (ES): 301 (M+H+) para Intermediário carbonil] amino}-2,3'- Ci5H16N4O3; RMN: 1,10 (t, 3 1 e 6- bipiridina-5-carboxilato H), 3,14-3,22 (m, 2 H), 3,92 (s, bromonicotinat de metila 3 H), 7,52 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 o de metila N=7 N-7 O- H), 7,98 (brs, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,42 (s, 1H) 6 3 -(6- {[(etilamino)- MS (ES): 300 (IVB-H+) para Intermediário carbonil] amino } piridin- C16H17N3O3; RMN: 1,09 (t, 3 H), 1 e 3- 3-il)benzoato de metila 3,15-3,24 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), bromobenzoato 7,49 (d, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,92-8,03 de metila (m, 3 H), 8,05 (dd, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 9,32 (s, 1H) 7 4-(6- {[(etilamino)- MS (ES): 300 (Μ+ΕΓ) para Intermediário 1 carbonil] amino } piridin- C16H17N3O3; RMN: 1,09 (t, 3 H), e 4- 3-il)benzoato de metila 3,15-3,21 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), bromobenzoato 7,50 (d, 1 H), 7,83 (d, 2 H), 7,96 de metila (t, 1 H), 8,01 (m, 2 H), 8,09 (dd, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 9,34 (s, 1H) Ex Composto Dados SM 8 2-(6-{ [(etilamino)- MS (ESP): 392 (Μ+ΗΓ) para Intermediário carboniljamino} piridin-3 - C17H21N5O4S; RMN: 1,08 (t, 3 H), 1 e il)-4-[(metilamino) 1,27 (d, 6 H), 2,76 (d, 3 H), 3,14- Intermediário carbonil]-l,3-tiazol-5- 3,22 (m, 2 H), 5,04-5,11 (m, 1 H), 10 carboxilato de isopropila 7,62 (d, 1 H), 7,73 (t, 1 H), 8,26 O (dd, 1 H), 8,54-8,56 (m, 1 H), 8,82 (d, 1 H), 9,58 (s, 1H) 9 4-[(ciclopropil- MS (ESP): 404 (M+H*) para Intermediário ammo)carbonil]-2-(6- C18H2IN5O4S; RMN: 0,50-0,52 1 e {[(etilamino)-carbonil] (m, 2 H), 0,69-0,71 (m, 2 H), 1,08 Intermediário amino} piridin-3-il)-1,3- (t, 3 H), 1,27 (t, 3 H), 2,78-2,82 4 tiazol-5-carboxilato de etila (m, 1 H), 3,18-3,22 (m, 2 H), 4,27 0 ? (q, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 7,74 (t, 1 o H), 8,27 (dd, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 9,58 (s, 1H) 4-[(butilamino)-carbonil]-2- MS (ESP): 420 (M+lf) para Intermediário (6-{[(etilamino) carbonil] C19H25N5O4S; RMN: 0,90 (t, 3 H), 1 e amino} piridin-3 -il)-1,3 - 1,09 (t, 3 H), 1,26 (t, 3 H), 1,29-1,39 Intermediário tiazol-5-carboxilato de etila (m, 2 H), 1,48-1,53 (m, 2 H), 3,16- 5 0 3,22 (m, 4 H), 4,27 (q, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,27 (dd, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 9,58 (s, 1H) 11 4-acetil-2-(6- MS (ESP): 349 (M+H+) para Intermediário {[(etilamino)carbonil] a C15H16N4O4S 1 e mino }piridin-3 -il)-1,3- Intermediário tiazol-5-carboxilato de 15 metila o 12 6-(6- {[(etilamino)- MS (ESP): 340 (M+H+) para Intermediário carbonil]amino}piridin-3- CnH17N5O3; RMN: 1,09 (t, 3 1 e 6- il)imidazo[l,2-a] piridina- H), 3,16-3,22 (m, 2 H), 3,84 (s, bromoimidazo- 2-carboxilato de 3 H), 7,53 (d, 1 H), 7,71 (s, 2 [1,2-a]piridina- metila H), 7,90 (s, 1 H), 8,03 (dd, 1 2-carboxilato N=/ H), 8,50 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), de metila O- 8,91 (s, 1 H), 9,33 (s, 1H) 13 3-(2- {[(etilamino)- MS (ES): 301 (M+H+) para Intermediário 2 carbonil] amino} pirimidin C15H16N4O3; RMN: 1,12 (t, 3 e 3- -5-il)-benzoato de H), 3,22-3,30 (m, 2 H), 3,88 (s, bromobenzoato metila 3 H), 7,65 (t, 1 H), 7,97-8,02 de metila Vox (m, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 8,94 (s, N=/ 2 H), 8,98 (t, 1 H), 9,92 (s, 1H) Ex Composto Dados SM 14 2-(2- {[(etilamino)- MS (ESP): 308 (M+H+) para Intermediário carbonil] amino } pirimidi Ci2Hi3N5O3S; RMN: 1,12 (t, 3 2 e 2-bromo- n-5-il)-l,3-tiazol-5- H), 3,24-3,29 (m, 2 H), 3,87 (s, l,3-tiazol-5- carboxilato de metila 3 H), 8,55 (s, 1 H), 8,89 (t, 1 carboxilato de j? N-X N--- H), 9,14 (s, 2 H), 10,27 (s, 1H) metila /"N N-<? /-(' Jl n O 3 -(6- {[(etilamino)- MS (ESP): 314 (M+H+) para Intermediário carbonil] amino } piridin- C17H19N3O3; RMN: 1,13 (t, 3 H), 3 e ácido [3- 2-il)benzoato de etila 1.34 (t, 3 H), 3,16-3,23 (m, 2 H), (etoxicarbonil) ---^ o 4.35 (q, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,54 fenil]borônico o-( (d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,79 (t, 1 O K,_/ H), 8,01 (d, 1 H), 8,16 (brs, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,35 (s, 1H) 16 4-(6- {[(etilamino)- MS (ESP): 314 (M+H+) para Intermediário carbonil] amino} piridin- Ci7Hi9N3O3; RMN: 1,12 (t, 3 3 e ácido [4- 2-il)benzoato de etila H), 1,34 (t, 3 H), 3,18-3,24 (m, (etoxicarbonil) r\ 2 H), 4,33 (q, 2 H), 7,42 (d, 1 fenil]borônico 0 H), 7,56 (d, 1 H), 7,80 (t, 1 H), Λ. λ’Λ 8,05-8,12 (m, 5 H), 9,34 (s, /~"N N--- 1H) Exemplo 17
r _
Acido 2-(6-(r(Etilamino)carbonillamino 1 piridin-3-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
O
Metil-2-(6-{[(etilamino)carbonil] amino} piridin-3-il)-1,3- tiazol-5-carboxilato (Exemplo 1, 0,185 g, 0,60 mmol) foi absorvido em 5 MeOH (6 ml) e 2N LiOH (1 ml) foi adicionado a este. A mistura resultante foi agitada a 45° C por duas horas. O solvente foi removido e o aquoso foi diluído com água e acidificado com IN de HCl. O produto precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e secado (0,17 g). MS (ESP): 293 (M+ET) para C12H12N4O3S; RMN: 1,09 (t, 3 H), 3,16-3,22 (m, 2 H), 7,60 (d, 1 10 H), 7,81 (t, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 13,54 (brs, 1 H).
Exemplos 18 a 33 Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo
ao Exemplo 17.
Ex Composto Dados SM 18 Acido 2-(6-{ [(Etilamino)- MS (ESP): 293 (M+H+) Exemplo 2 carbonil]amino} piridin-3-il)- para Ci2Hi2N4O3S; RMN: 1,3 -tiazol-4-carboxílico 1,09 (t, 3 H), 3,14-3,23 (m, 0 2 H), 7,59 (d, 1 H), 7,80 (t, JL /T\ N-Ao 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,46 (s, N=7 S"^ 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,51 (s, 1 H), 13,13 (brs, 1H) 19 Acido 6'- {[(Etilamino)- MS (ES): 287 (M+H+) para Exemplo 3 carbonil] amino} -3,3'- Ci4Hi4N4O3; RMN: 1,09 (t, bipiridina-5 -carboxílico 3 H), 3,15- 3,23 (m, 2 H), 0 7,53 (d, 1 H), 7,95 (t, 1 H), y-o 8,14 (dd, 1 H), 8,45 (t, 1 H), /^ν^ν-^\-<Γ> 8,63 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), N=/ ^_N 9,11 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 13,51 (brs, 1H) Acido 2-(6-{ [(Etilamino)- MS (ES): 343 (M+H+) para Exemplo 4 carbonil] amino} piridin-3 -il)- Ci6Hi4N4O3S; RMN: 1,09 1,3-benzotiazol-7-carboxílico (t, 3 H), 3,18-3,23 (m, 2 H), O O 7,48 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,87-7,91 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 8,31 (dd, 1 H), 8,86 (d, 1 H), 9,52 (s, 1H) 21 Acido 6'- {[(Etilamino)- MS (ES): 287 (M+H+) para Exemplo 5 carbonil] amino} -2,3 Ci4Hi4N4O3; RMN: 1,10 (t, bipiridina-5 -carboxílico 3 H), 3,15-3,24 (m, 2 H), 7,52 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,99 (brs, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,81 (d, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 9,41 (s, 1H) 22 Acido 3-(6-{[(Etilamino)- MS (ES): 286 (M+H+) para Exemplo 6 carbonil] amino } piridin-3 - Ci5Hi5N3O3; RMN: 1,09 (t, il)benzóico 3 H), 3,16- 3,22 (m, 2 H), Vo 7,48-7,56 (m, 2 H), 7,84- 7,91 (m, 2 H), 8,02-8,05 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,33 (s, 1H) 23 Acido 4-(6-{ [(Etilamino)- MS (ES): 286 (M+H+) para Exemplo 7 carbonil] amino } piridin-3 - Ci5Hi5N3O3; RMN: 1,09 (t, il)benzóico 3 H), 3,15-3,21 (m, 2 H), ^cxh 3,86 (s, 3 H), 7,50 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,98 (t, 1 H), 7,99 (d 2 H), 8,07 (dd, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 12,98 (brs, 1H) Ex Composto Dados SM 24 Acido 2-(6-{ [(Etilamino)- MS (ESP): 350 (M+H+) Exemplo 8 carbonil] amino } piridin-3 -il)- para C14H15N5O4S; RMN: 4- [(metilamino)carbonil] -1,3- 1,08 (t, 3 H), 2,92 (d, 3 H), tiazol-5 -carboxílico 3,13-3,21 (m, 2 H), 7,64 (d, 0 1 H), 7,70 (t, 1 H), 8,36 (dd, 1 H), 8,98 (d, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 9,78 (s, 1H) Acido 4- MS (ESP): 376 (M+H+) Exemplo 9 [(Ciclopropilamino)carbonil] - para CieHi7N5O4S; RMN: 2-(6- {[(etilamino)carbonil] - 0,60-0,79 (m, 4 H), 1,09 (t, amino} piridin-3-il)-l ,3-tiazol- 3 H), 2,90-2,92 (m, 1 H), 5-carboxílico 3,14-3,20 (m, 2 H), 7,59 (d, O 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 9,56 (s, 1H) 26 Acido 4-[(Butilamino)- MS (ESP): 392 (M+H+) Exemplo 10 carbonil]-2-(6- {[(etilamino)- para Ci7H2IN5O4S; RMN: carbonil] amino } piridin-3 -il)- 0,91 (t, 3 H), 1,09 (t, 3 H), l,3-tiazol-5-carboxílico 1,30-1,38 (m, 2 H), 1,55- O 1,62 (m, 2 H), 3,16-3,23 (m, 2 H), 3,36-3,42 (m, 2 H), 7,64 (d, 1 H), 7,73 (brs, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 9,01 (d, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 9,82 (brs, 1H) 27 Acido 4-Acetil-2-(6-{[(etil- MS (ESP): 335 (M+H+) Exemplo 11 amino)earbonil] amino } piridin para Ci4Hi4N4O4S; RMN: -3-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico 1,09 (t, 3 H), 2,61 (s, 3 H), O 3,15-3,23 (m, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 7,76 (brs, 1 H), 8,25 (dd, 1 H), 8,82 (d, 1 H), 9,58 (s, 1H) 28 Ácido 6-(6-{ [(Etilamino)- MS (ESP): 326 (M+H+) Exemplo 12 carbonil] amino } piridin-3 - para CieHi5N5Os; RMN: il)imidazo[l ,2-a]piridina-2- 1,09 (t, 3 H), 3,16-3,22 (m, carboxílico 2 H), 7,53 (d, 1 H), 7,69 (s, N=/ 2 H), 7,90 (brs, 1 H), 8,123 O (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 9,33 (s, 1H) 29 Aeido 3-(2-{[(Etilamino)- MS (ES): 287 (M+H+) para Exemplo 13 carbonil]amino}pirimidin-5- Ci4H14N4O3; RMN: 1,12 (t, il)benzóico 3 H), 3,20-3,28 (m, 2 H), 0VO 7,62 (t, 1 H), 7,97 (d, 2 H), N=/ 'fc---í' 8,21 (s, 1 H), 8,94 (s, 2 H), 8,99 (t, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 13,14 9s, 1H) Ex Composto Dados SM Acido 2-(2-{ [(Etilamino)- MS (ESP): 294 (M+H+) Exemplo 14 carbonil] amino} pirimidin-5 - para C11H11N5O3S; RMN: il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1,12 (t, 3 H), 3,24-3,29 (m, U N-a N- 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,90 (s, /"Ν^'Ν-ζ' V-<' 1 _ 1 H), 9,13 (s, 2 H), 10,24 (s, O 1 H), 13,70 (s, 1H) 31 Acido 3-(6-{[(Etilamino)- MS (ESP): 286 (M+H+) Exemplo 15 earbonil]amino}piridin-2- para C15H15N3O3; RMN: il)benzóico 1,12 (t, 3 H), 3,16-3,22 (m, o 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,54 (d, ° v_ 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,78 (t, 1 o IiJ H), 7,99 (d, 1 H), 8,11 (brs, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 13,01 (brs, 1H) 32 Acido 4-(6-{ [(Etilamino)- MS (ESP): 286 (M+H+) Exemplo 16 carbonil] amino} piridin-2- para C15H15N3O3; RMN: il)benzóico 1,12 (t, 3 H), 3,18-3,24 (m, f/ 2 H), 7,41 (d, 1 H), 7,56 (d, O M-/ 1 H), 7,80 (t, 1 H), 8,03- 8,09 (m, 5 H), 9,33 (s, 1 H), 13,08 (brs, 1H) 33 Acido 4-(2- MS (ESP): 292 (M+H+) Exemplo 41 {[(Etilamino)carbonil] amino} - para Ci3Hi3N3O3S; RMN: 1,3-tiazol-4-il)benzóico 1,06 (t, 3 H), 3,12-3,18 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,96 (s, 4 H), 10,65 (s, 1 H), 12,90 (s, 1H) Exemplos 34 a 36
Os seguintes exemplos foram feitos pelo procedimento do
Intermediário 18.
Ex Composto Dados SM 34 2-(6- {[(Etilamino)- MS (ESP): 322 (M+H^ Exemplo 17 e carbonil] amino } piridin-3 - para Ci3Hi5N5O3S; Cloridreto de N- il)-N-metoxi-1,3-tiazol-5- RMN: 1,09 (t, 3 H), 3,16- metóxi amina carboxamida 3,22 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 \ H), 7,58 (d, 1 H), 7,82 O (brs, 1 H), 8,23 (dd, 1 H), Zv CO 8,30 (brs, 1 H), 8,79 (s, 1 Z H), 9,53 (s, 1 H), 12,01 °=( (s, 1H) Z Ex Composto Dados SM N4-Ciclopropil-2-(6- MS (ESP): 405 (M-I-H+) Exemplo 25 e {[(etilamino)carbonil] amino para Ci7H20N6O4S; Cloridreto de N- }piridin-3-il)-N5-metóxi-l ,3- RMN: 0,74-0,79 (m, 4 metóxi amina tiazol-4,5-dicarboxamida H), 1,08 (t, 3 H), 2,91- O 2,93 (m, 1 H), 3,14-3,24 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 7,60 (d, 1 H), 7,76 (brs, 1 H), 8,37 (dd, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 13,83 (s, 1H) 36 N4-Butil-2-(6- MS (ESP): 421 (M-I-H+) Exemplo 26 e {[(etilamino)carbonil]amin para Ci8H24N6O4S; Cloridreto de N- o}piridin-3-il)-N5-metóxi- RMN: 0,91 (t, 3 H), 1,09 metóxi amina l,3-tiazol-4,5- (t, 3 H), 1,30-1,37 (m, 2 dicarboxamida H), 1,52-1,59 (m, 2 H), O 3,16-3,23 (m, 2 H), 3,28- 3,41 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 7,62 (d, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 8,36 (dd, 1 H), 8,99 (d, 1 H), 8,34 (t, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 13,97 (s, 1H) Exemplo 37
2-(6- {[(Etilamino)carbonil] amino} piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
2-(6-{[(Etilamino)carbonil] amino} piridin-3-il)-N-(l-metil-l- feniletil)-l,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediário 18, 53 mg, 0,129 mmol) foi dissolvido em TFA (1 ml) e a solução foi agitada durante a noite. O TFA foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso e EtOAc. As camadas separadas e a camada orgânica foram lavadas com água e salmoura. Durante o processo de trabalho o produto precipitado foi coletado por filtração. Lavado com água e EtOAc e secado (0,020 g). MS (ESP): 292 (MH-Ht) para Ci2Hi3N5O2S; RMN: 1,09 (t, 3 H), 3,16-3,22 (m, 2 H), 7,56 (d, 1 H), 7,65 (brs, 1 H), 7,83 (brs, 1 H), 8,15-8,23 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
5
10 Exemplos 38 a 40 Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo ao Exemplo 37.
Ex Composto Dados SM 38 N4-Ciclopropil-2-(6- MS (ESP): 375 (M+H+) Intermediário {[(etilamino)carbonil] amino }. para CiôHisNeChS; RMN: 19 piridin-3-il)-l ,3-tiazol-4,5- 0,73-0,79 (m, 4 H), 1,09 (t, dicarboxamida 3 H), 2,89-2,93 (m, 1 H), O Ç 3,15-3,24 (m, 2 H), 7,59 O (d, 1 H), 7,80 (t, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,36 (dd, 1 H), 8,98 (d, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 10,53 (s, 1H) 39 N4-Butil-2-(6- MS (ESP): 391 (M+H+) Intermediário {[(etilamino)carbonil] amino } para C17H22N6O5S; RMN: 20 piridin-3 -il)-1,3 -tiazol-4,5 - 0,91 (t, 3 H), 1,09 (t, 3 H), dicarboxamida 1,30-1,37 (m, 2 H), 1,52- O 1,58 (m, 2 H), 3,16-3,23 (m, 2 H), 3,28-3,41 (m, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 8,05 (brs, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 9,22 (brs, 1 H), 9,56 (brs, 1 H), 10,63 (s, 1H) 40 2-(6- {[(Etilamino)- MS (ES): 342 (M+H+) Intermediário carbonil] amino} piridin-3 -il)- para C16H15N5O2S; RMN: 21 1,3-benzotiazol-7-carboxamida 1,10 (t, 3 H), 3,16-3,23 (m, O N 2 H), 7,60-7,66 (m, 2 H), 7,82 (brs, 2 H), 8,08 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,92 (d, 1 H), 9,56 (s, 1H) Exemplo 41
4-(2- {[(etilamino)carbonil] amino} -1,3 -tiazol-4-il)benzoato de metila
X~N
A uma solução de 4-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)benzoato de metila (Intermediário 11; 150 mg, 0,64 mmol) em NMP (3 ml), isocianato de etila (90 μΐ, 1,14 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a IlO0 C por uma hora em um microondas. O bruto foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3, água e salmoura. Esta foi secada em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (2 % de MeOH em DCM) para dar
o produto desejado (79 mg). MS (ESP): 306 (M-I-Hf) para C14H15N3O3S; RMN: 1,06 (t, 3 H), 3,12-3,16 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 6,48 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,98 (s, 4 H), 10,65 (s, 1 H).
Exemplo 42
6-(6-(3-etilureído)piridin-3-il)-1 -(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxilato de etila
Uma mistura de N-etil-N’ -(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)uréia (Intermediário 1, 80 mg, 0,27 mmol), 6- iodo-1 -(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3 -carboxilato de etila (W02006010733, 100 mg, 0,25 mmol), carbonato de césio (90 mg, 0,27 mmol) e Tetraquisfenilfosfina paládio (28,9 mg, 0,02 mmol) em dioxano (4 15 ml) e água (1 ml) foi desgaseificado com nitrogênio por 30 minutos. A mistura de reação foi então aquecido em um microondas por 1 hora a 110° C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada, depois colocada em alto vácuo para remover o solvente residual (59 mg). MS (ESP): 439 (M+H+) para C23H26N4O5; RMN: 9,34 (s, 1 H), 8,61 (m, 2 H), 8,45 (m, 1 20 H), 8,10 (m, 1 H), 8,09 (m, 2 H), 7,54 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,11 (t, J = 8 Hz, 3 H).
Exemplos 43 a 45
Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito pelo Exemplo 42 usando-se os materiais de partida
como estabelecido abaixo.
Ex Composto Dados SM 43 1 -butil-6-(6-(3 -etilureído)piridin- MS (ES): 437 Intermediário 3 -il)-4-oxo-1,4-diidroquinolina- (M+H) para 1 e Intermediário 3-carboxilato de etila C24H28N4O4; RMN: 22 vI 0,92 (t, J = 5 Hz, 3 VYl I ? H), 1,11 (t, J = 7Hz, 3 H), 1,30-1,45 (m, 5 H), 1,76 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 4,23 (m, 2 H), 4,42 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,11 (m, 2 H), 8,44 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H). 44 6-(6-(3 -etilureído)piridin-3 -il)-1 - MS (ES): 494 Intermediário 1 e (2-morfolinoetil)-4-oxo-1,4- (M-I-H+) para Intermediário 24 diidroquinolina-3-carboxilato de C26HsiN5O5; RMN: etila 1.11 (t, J = 7 Hz, 3 vI H), 1,30 (t, J = 7 Hz, ΎΥΊ ° ° 3 H), 2,47 (m, 4 H), V 2,66 (m, 2 H), 3,24 0 (m, 2 H), 3,52 (m, 4 H), 4,23 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 8,45 (m, 1 H), 8,60 (m, 2 H), 9,34 (s, 1 H). 45 1 -(2,2-difluoroetil)-6-(6-(3- MS (ES): 445 Intermediário 1 e etilureído)piridin-3 -il)-4-oxo-1,4- (M-J-H+) para Intermediário 25 diidroquinolina-3-carboxilato de C22H22F2N404; etila RMN: 1,11 (t, J = 8 "Ί Hz, 3 H), 1,30 (t, J = VV1 ° ° 8 Hz, 3 H), 3,21 (m, ° ^VyV"0 2 H), 4,27 (m, 2 H), V 5,03 (m, 2 H), 6,54 F (t, J = 20 Hz, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 8,02 (m, 2 H), 8,14 (m, 1 H), 8,45 (m„ 1 H), 8,70 (s, 1 H), 9,35 (s, 1H). Exemplo 46
Ácido 6-(6-(3 -Etilureído)piridin-3 -il)-1 -(2-metoxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico
Uma suspensão de 6-(6-(3-etilureído)piridin-3-il)-l-(2- metoxietil)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato de etila (Exemplo 42, 59 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de sódio (0,202 ml, 0,40 mmol) em 5 tetraidrofurano (1 ml) foi aquecida a 60° C. Após 2 horas, a reação ainda não tinha se completado. Etanol (2 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida por um adicional de 1 h, depois esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em água e acidificado ao pH 4 com 10 % de HCl. O sólido que formou-se foi coletado por filtração 10 e colocado sob alto vácuo para remover a água residual. MS (ESP): 411 (M+lt) para C2IH22N4O5; RMN: 1,11 (t, J= 6 Hz, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,74 (m, 2 H), 4,83 (m, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 8,21 (m,
1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 8,69 (m, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 15,20 (s, 1 H).
Exemplos 47 a 49
Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46 usando-se o material de partida indicado.
Ex Composto Dados SM 47 Acido l-Butil-6-(6-(3- MS (ES): 409 (M+H+) Exemplo 43 etilureído)piridin-3-il)-4-oxo-1,4- para C22H24N4O4; RMN: diidroquinolina-3 -carboxílico 0,83 (m, 3 H), 1,11 (m, 3 "Ί H), 1,27 (m, 2 H), 1,41 YTI Ϊ ? (m, 2 H), 3,20 (m, 2 H), ° πΥγοη 3,65 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 / H), 8,05 (m, 3 H), 8,57 (m, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 13,43 (s, 1 H). 48 Acido 6-(6-(3 -etilureído)piridin- MS (ES): 466 (M+H+) Exemplo 44 3 -il)-1 -(2-morfolinoetil)-4-oxo- para C24H27N5O5; RMN: 1,4-diidroquinolina-3 -carboxílico 1,11 (t, J = 7 Hz, 3 H), vI 3,21 (m, 4 H), 3,67 (m, 2 ΥγΛ o o H), 3,79 (m, 2 H), 4,02 ° νΑ^γγ^0Η (m, 2 H), 5,05 (m, 2 H), 0 7,56 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 8,32 (m„ 2 H), 8,59 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H). 49 Acido l-(2,2-difluoroetil)-6-(6- MS (ES): 417 (M+H+) Exemplo 45 (3 -etilureído)piridin-3 -il)-4-oxo- para C20Hi8F2N4O4; 1,4-diidroquinolina-3 -carboxílico RMN: 1,11 (t, J = 7 Hz, 3 vI H), 3,21 (m, 2 H), 4,07 YTI f f (m, 2 H), 6,16 (m, J = 20 0 ^ιΎι'0Η Hz, 1 H), 7,56 (m, 2 H), Y1V 8,10 (m, 2 H), 8,17 (m, 1 V H), 8,58 (m, 1 H), 9,34 F (s, 1 H). Exemplo 50
5-(6-(3-etilureído)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxilato de metila
Uma solução de N-etil-N’-(5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)uréia (Intermediário 1, 200 mg, 0,69 mmol), 5- iodo-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinacarboxilato de metila (174 mg, 0,62 mmol), Tetraquispaládio (72,2 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (224 mg, 0,69 mmol) em dioxano (4 ml) e água (1.000 ml) foi aquecida a 100° C em microondas por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com metanol. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. O sólido foi triturado com acetona, depois coletado por filtração e adicionado à acetona quente/água. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e o sólido que formou-se foi coletado por filtração e colocado sob alto vácuo para remover solvente residual (58 mg). MS (ESP): 317 (Μ+ΗΓ) para C15H16N4O4.
Exemplo 51
Ácido 5-(6-(3-Etilureído)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxílico
N
A uma solução de 5-(6-(3-etilureído)piridin-3-il)-2-oxo-l,2-
diidropiridina-3-carboxilato de metila (Exemplo 50, 58 mg, 0,18 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,275 ml, 0,55 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e acidificada ao pH 4 com 10 % de 10 HCl. A suspensão resultante foi esfriada a 0o C e o sólido que formou-se foi coletado, depois colocado em um liofilizador para remover o solvente residual. MS (ES): 303 (M+H+) para C14H14N4O4.
Exemplo 52
4-Dimetilcarbamoil-2- [6-(3 -etil-ureído)-piridin-3 -il] -tiazol-5 -carboxilato de etila
Em um frasco de microondas de 10 ml, éster etílico do ácido
2-cloro-4-dimetilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico (Intermediário 26, 0,1 g, 0,37 mmol), N-etil-N’-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]- uréia (Intermediário 1, 0,11 g, 0,37 mmol), carbonato de césio (0,12 g, 0,37 mmol), Tetraquis (trifenil fosfino) paládio (0) (0,044 g, 0,037 mmol) em 4 ml de 4:1 dioxano: H2O foi desgaseificado por 30 minutos, depois aquecido a 100° C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml), depois lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada e concentrada para produzir resíduo bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel para produzir 0,049 g (36,5 %) do 5 composto do título como um sólido amarelo claro. MS (APCI): 357(M+Hf) para CnH21N5O4S; RMN: δ 1,25 (t, 3 Η), δ 1,38 (t, 3 Η), δ 2,91 (s, 3 Η), δ 3,18 (s, 3 Η), δ 3,42 (q, 2 Η), δ 4,36 (q, 2 Η), δ 6,92 (d, 1 Η), δ 8,14 (d, 1 H), δ 8,78 (d, 1 H).
Exemplo 53
r
Acido 4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-
3-il)-l ,3-tiazol-5-carboxílico
A uma solução agitada de 4-dimetilcarbamoil-2-[6-(3-etil- ureído)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxilato de etila (Exemplo 52, 0,7 g, 1,78 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado 2 N de hidróxido de lítio (8 ml). A 15 mistura foi aquecida a 50° C durante a noite. Após a finalização da reação, a mistura de reação foi concentrada até a secura. Água foi adicionada e o pH foi ajustado com 2 N de ácido clorídrico ao pH 2. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para produzir 0,2 g (35,48 %) do composto do título como um sólido marrom claro. MS (APCI): 364 (M-I-Hf) para 20 C16H18N4O4S; RMN: δ 1,1 (t, 3 Η), δ 2,8 (s, 3 Η), δ 3,07 (s, 3 Η), δ 7,62 (d, 1 Η), δ 7,75 (br s, 1 Η), δ 8,25 (d, 1 Η), δ 8,82 (s, 1 Η), δ 9,55 (br s, 1 H). Exemplo 54
N5-Etil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N4,N4-dimetil-l,3-
tiazol-4,5-dicarboxamida A uma solução agitada de ácido 4-[(dimetilamino)carbonil]-2- (6- {[(etilamino)carbonil] amino} piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 53, 0,12 g, 3,3 mmol) em dimetilformamida seca (2 ml), HOBT (0,101 g, 6,6 mmol), N-metilmorfolina (0,108 ml, 9,9 mmol), cloridreto de EDC (0,126 g, 6,6 mmol), etilamina (2 M em tetraidrofurano, 0,13 ml, 3,3 mmol) foram adicionados a 0o C e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Após a finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e foi lavada com água (1 x 20 ml), 2 N de ácido clorídrico (1 x 20 ml), e solução de bicarbonato de sódio (1 x 20 ml). A camada orgânica foi secada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com acetonitrila (1 ml). O sólido obtido foi filtrado e secado para produzir 0,018 g (20 %) do composto do título como sólido branco. MS (APCI): 39I(Mh-H+) para C18H23N5O3S; RMN: δ 1,06 (t, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 3,17 (q, 4 H), 7,60 (d, 1 H), 7,76 (br s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,72 (br t, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 9,52 (br s, 1 H).
Exemplos 55 a 58
Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito pelo Exemplo 54 usando-se os materiais de partida indicados.
Ex Composto Dados SM 55 Acido 2-[6-(3-Etil-ureído)- MS (ES): 405 (M+H+) Exemplo 53 e piridin-3 -il] -tiazol-4,5 - para C18H24N6O3S; propilamina dicarboxílico 4-dimetilamida 5- RMN: 0,89 (t, 3 H), 1,1 propilamida (t, 3 H), 1,49 (qq, 2 H), -VuO-Otr 2,9 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 ° o' H), 3,2 (q, 4 H), 7,62 (d, 1 H), 7,76 (bs, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,74 (br s, 1 H), 8,79 (d, 1 H), 9,52 (br s, 1 H). 56 Acido 2-[6-(3-Etil-ureído)- MS (ES): 405 (M+H+) Exemplo 53 e piridin-3-il]-tiazol-4,5- para Ci8H24N6O3S; isopropil- dicarboxílico 4-dimetilamida 5- RMN: 1,10 (t, 3 H), amina isopropilamida 1,14 (d, 6 H), 2,95 n(s, --vo-et 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,2 Γ y- (q, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,75 (br s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,78(d, 1 H), 9,52 (br s, 1 H). 57 Acido 2-[6-(3-Etil-ureído)- MS (ES): 391 (M+H+) Exemplo 53 e piridin-3 -il] -tiazol-4,5- para CnH22N6O3S; dimetilamina dicarboxílico bis-dimetilamida RMN: 1,27 (t, 3 H), -V1OCit 3,09 (s, 3 H), 3,119 (s, O f \ 3 H), 3,17 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3,43 (q, 2 H), 6,92 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8,46 (br t , 1 H), 8,73 (s, 1 H), 9,15 (br s, 1H) 58 Aeido 2-[6-(3-Etil-ureído)- MS (ES): 431 (M+H+) Exemplo 53 piridin-3 -il] -tiazol-4,5 - para C20H26N6O3S; eciclopentil- diearboxílico 5-ciclopentilamida RMN: 1,24 (t, 3 H), amina 4-dimetilamida 1,59 (m, 6 H), 1,98 (q, -voot 2 H), 3,09 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 3,42 (q, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,43 (br t, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,03 (dd, 1 H), 9,12 (br s, 1 H). Exemplo 59
4-etilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxilato de etila
A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)-l,3- tiazol-4-carboxílico (Intermediário 7, 1,0 g, 4,2 mM) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,729 ml, 8,4 mM) e 2 gotas de dimetilformamida seca. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 45° C por I Vi h, depois esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano 5 seco (20 ml) e esfriado a 0o C. À mistura de reação acima, 2,6-lutidina (0,44 ml, 3,7 mM) foi adicionado seguido pela adição de etilamina (2M de solução em tetraidrofurano, 3,5 ml, 3,7 mM). A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com I N de ácido clorídrico (1 x 50 ml), secado em 10 sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo para produzir 2-cloro-4- etilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila (1,05 g (83 %)) como um xarope espesso, que foi levado para a etapa seguinte como tal.
Em um frasco de microondas de 10 ml, 2-cloro-4- etilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila (0,49 g, 1,86 mM), N-etil-N’-[5- (4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-uréia (Intermediário 1, 0,544 g, 1,86 mM), carbonato de césio (0,607 g, 1,86 mM), Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0) (0,209 g, 0,18 mM) em 15 ml de 4:1 dioxano: H2O foi desgaseificado por 30 min e aquecido a 100° C por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir resíduo bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel para produzir 0,210 g (13,5 %) do composto do título como sólido. MS (APCI): 391(M+H+) para C17H21N5O4S; RMN: 1,29 (t, 9 H), 3,44 (q, 2 H), 3,53 (q, 2 H), 4,42 (q, 2 H), 6,92 (d, 1 Η), δ 7,85 (br s, 1 Η), δ 8,18 (dd, 1 H), δ 8,53 (br s, 1 Η), δ 9,085 (br s, 1 Η), δ 9,085 (br s, 1 H).
Exemplo 60
r
Acido 4-Etilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxílico A uma solução agitada de 4-etilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureído)- piridin-3-il]-tiazol-5-carboxilato de etila (Exemplo 59, 0,210 mg, 0,538 mM) em metanol (4 ml) foi adicionado 2 N de hidróxido de lítio (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50° C durante a noite, depois esfriada até a 5 temperatura ambiente e concentrada até a secura. Água foi adicionada e o pH foi ajustado com 2N de ácido clorídrico ao pH 2. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para produzir 0,13 g (66,6 %) do composto do título como um sólido. RMN: 1,11 (t, 3 H), 1,23 (t, 3 H), 3,19 (q, 4 H), 7,71 (d, 1 H), 7,81 (br s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 9,83 (br s, 10 1 H).
Exemplo 61
Ácido 2-[6-(3-Etil-ureído)-piridin-3-il]-tiazol-4,5-dicarboxílico 5-dimetilamida 4-etilamida
A uma solução agitada de ácido 4-etilcarbamoil-2-[6-(3-etil- 15 ureído)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 60, 0,12 g, 0,358 mM) em dimetilformamida seca (2 ml), HOBT (0,109 g, 0,716 mM), N-metilmorfolina (0,118 ml, 1,074 mM), EDC ácido clorídrico (0,137 g, 0,716 mM), N, N- dimetilamina (2 M em tetraidrofurano, 0,358 mM) foram adicionados a 0o C e agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi 20 diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com água (1 x 20 ml), 2 N de ácido clorídrico (1 x 20 ml) e solução de bicarbonato de sódio (1 x 20 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi triturado com acetonitrila (1 ml). O sólido obtido foi coletado por filtração e secado em forno a vácuo para produzir 5 0,014 g (11,6 %) do composto do título como sólido. MS (APCI): 389(M+H+) para C17H22N6O3S; RMN: 1,27 (3, 6 H), 2,99 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 3,45 (m,
4 H), 6,87 (d, 1 H), 7,33 (br s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,11 (br s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,08 (br s, 1 H).
Exemplo 62
2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3-il]-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila
Em um frasco de microondas de 10 ml, 2-cloro-4- propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila (Intermediário 27, 1,4 g, 5,4 mM), N-etil-N,-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]- uréia (Intermediário 1, 1,57 g, 5,4 mM), carbonato de césio (1,75 g, 5,4 mM), 15 Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,62 g, 0,54 mM) em 15 ml de 4:1 dioxano: H2O foi desgaseificado por 30 min e aquecido a 100° C por 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml), depois lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada e concentrada para produzir um resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica 20 gel para produzir 0,33 g (16,12 %) do composto do título como sólido. MS (APCI): 404 (M+H ) para C18H23N5O4S; RMN: 1,01 (t, 3 H), 1,26 (t, 3 H),
1,42 (t, 3 H), 1,68 (q, 2 H), 3,45 (q, 4 H), 4,42 (q, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 7,4 (br s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 8,8 (s,l H), 9,09 (br s, 1 H).
Exemplo 63 r _
Acido 2-[6-(3-Etil-ureído)-piridin-3-il]-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico
A uma solução agitada de 2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3-il]-4- propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila (Exemplo 62, 0,33 g, 0,8 mM) em metanol (15 ml) foi adicionado 2 N hidróxido de lítio (4 ml). A mistura foi 5 aquecida a 50° C durante a noite, depois concentrada até a secura. 2N de ácido clorídrico foi adicionado ao concentrado e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para produzir 0,259 g (72 %) do composto do título como sólido. RMN: 0,92 (t, 3 H), 1,10 (t, 3 H), 1,63 (m, 2 H), 3,20 (q, 2 H), 3,36 (q, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 7,68 (br s, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 10 9,62 (br s, 1 H), 9,78 (br s, 1 H).
Exemplo 64
r
Acido 2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3-il]-tiazol-4,5-dicarboxílico 5-dimetilamida
4-propilamida
A uma solução agitada de ácido 2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3- 15 il]-4'propilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 63, 0,12 g, 0,31 mM) em dimetilformamida seca (2 ml), HOBT (0,097 g, 0,63 mM), N-metilmorfolina (0,104 ml, 0,95 mM), EDC ácido clorídrico (0,12 g, 0,63 mM) e N,N- dimetilamina (2 M em tetraidrofurano) (0,159 g, 0,31 mM) foram adicionados a 0o C e agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), depois lavada com água (1 x 20 ml), 2 N de ácido clorídrico (1 x 20 ml) e solução de bicarbonato de sódio (1 x 20 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetonitrila (1 ml) para 5 obter um sólido que foi coletado por filtração, depois secado para produzir 0,013 g (15 %) do composto do título como sólido. MS (APCI): 405 (M+H') para Ci8H24N6O3S; RMN: 0,88 (t, 3 H), 1,10 (t, 3 H), 1,54 (q, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 3,22 (m, 4 H), 7,63 (d, 1 H), 7,70 (br s, 1 H), 8,29 (dd, 1 H), 8,59 (tt, 1 H), 8,88 (d, 1 H), 9,51 (bs, 1 H).
Exemplo 65
2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3-il]-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila
Em um frasco de microondas de 10 ml, 2-cloro-4- isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila (Intermediário 28, 1,1 g, 3,97 15 mmol), N-etil-N,-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]- uréia (Intermediário 1, 1,15 g, 3,97 mmol), carbonato de césio (1,29 g, 3,97 mmol), Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,458 g, 0,397 mmol) em 15 ml de 4:1 dioxano: H2O foi desgaseificado por 30 minutos, depois aquecido a 100° C por 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 20 ml), depois lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada, depois concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel para produzir 0,195 g (17,72 %) do composto do título como sólido. MS (APCI): 406 (M+H') para Ci8H23N5O4S; RMN: 1,13 (t, 3 Η), δ 1,16 (d, 6 H), 1,28 (t, 3 Η), δ 3,2 (q, 2 Η), 4,04 (m, I Η), 4,29 (q, 2 Η), 7,63 (d, I Η), 7,70 (br s, I Η), 8,27 (dd, I Η), δ 8,45 (d, 1 Η), 8,83 (d, 1 Η), 9,56 (s, 1 Η).
Exemplo 66
Ácido 2-[6-(3-Etil-ureído)-piridin-3-il]-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-
carboxílico
A uma solução agitada de 2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3-il]-4- isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila (Exemplo 65, 0,195 g, 0,48 mmol) em metanol (7 ml) foi adicionado 2 N hidróxido de lítio (2 ml). A mistura foi aquecida a 50° C durante a noite, depois concentrada até a secura água foi adicionada e o pH foi ajustado ao pH 2 com 2N de ácido clorídrico.
O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para produzir 0,15 g (76,2 %) do composto do título como um sólido. RMN: 1,11 (t, 3 H), 1,28 (d, 6 H), 3,22 (q, 2 H), 4,20 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,7 (r bs, 1 Η), δ 8,42 (dd, 1 H), 8,57 (d, 1 Η), δ 9,03 (s, 1 H).
Exemplo 67
r _
Acido 2- [6-(3 -Etil-ureído)-piridin-3 -il] -tiazol-4,5 -dicarboxílico 5 - dimetilamida 4-etilamida
A uma solução agitada de ácido 2-[6-(3-etil-ureído)-piridin-3- il]-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 66, 0,15 g, 0,39 mM) em dimetilformamida seca (2 ml), HOBT (0,121 g, 0,79 mmol), N- metilmorfolina (0,131 ml, 0,79 mmol), cloridreto de EDC (0,152 g, 0,79 mM) e N,N-dimetilamina (2 M em tetraidrofurano) (0,198 ml, 0,39 mmol) foram adicionados a 0o C e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Após a 5 finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), depois lavada com água (1 x 20 ml), 2 N de ácido clorídrico (1 x 20 ml) e solução de bicarbonato de sódio (1 x 20 ml). A camada orgânica foi secada, concentrada e o resíduo foi triturado com acetonitrila (1 ml) para produzir 0,073 g (45,3 %) do composto do título como sólido. MS (APCI): 405 (M+H' 10 ) para C18H24N6O3S; RMN: 1,1 (t, 3 H), 1,20 (d, 6 H), 2,84 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 3,19 (q, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,76 (br s, 1 H), 8,25 (dd, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,519 (brs, 1 H).
Exemplo 68
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxilato de etila
F
N-(5'-bromo-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)-N'-etiluréia (Intermediário 30, 0,34 g, 1,00 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinato de etila (Oakwood Products, Inc., Cat. # 021607) (0,306 g, 1,10 mmol), tetraquis trifenil fosfino paládio (0,058 g, 0,05 mmol) e 20 carbonato de césio (0,359 g, 1,10 mmol) foram adicionados a um frasco de microondas e desgaseificados com nitrogênio. Uma solução de 1,4- dioxano:água (4:1, 10 ml) foi adicionado to the solução e a mistura de reação foi aquecida a 100° C por 30 minutos. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila e uma camada orgânica foi lavada com solução 25 saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, depois secado em sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por
cromatografia em sílica gel, eluindo-se com (0 a 100 % de EtOAc/hexanos)
para dar o composto do título como um sólido branco (190 mg). MS (ESP):
410 (MH+) para C2IH20FN5O3;
RMN: 1,24 (t, 3 H) 1,37 (t, 3 H) 3,34 - 3,51 (m, 2 H) 4,38 (q, 2
H) 7,08 (s, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 8,06 (t, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H)
8,43 (dd, 2 H) 9,11 (d, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 9,96 (s, 1 H).
Exemplo 69 f _
Acido 6'-{[(Etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3':4',3"-terpiridina-5- carboxílico
/ H
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3':4',3"- terpiridina-5-carboxilato de etila (Exemplo 68, 0,19 g, 0,46 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 25 ml com THF (3 ml) para dar uma suspensão branca. Hidróxido de lítio (1,160 ml, 1,16 mmol) foi 15 adicionado a uma mistura e a solução foi agitada a 45° C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com água e ajustado ao pH~4 por 2N de HCl. O precipitado que formou-se foi coletado por filtração, lavado com água e secado para dar o composto do título como um sólido branco (154 mg). MS (ESP): 382 (MHT) para Ci9Hi6FN5O3; RMN: 20 1,08 (t, 3 H), 3,13 - 3,24 (m, 2 H), 7,63 (s, 1H) 7,64-7,68 (m, 1H) 7,69 - 7,77 (m, 1 H), 7,93 (t, 1 H), 8,19 (t, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,90 (d, 1 H), 9,45 (s, 1 H).
Exemplo 70
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-N-metil-3,3':4',3"-terpiridina-5- carboxamida Em um frasco de fimdo redondo foi ácido 6'- {[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3’:4’,3"-terpiridma-5-carboxílico (Exemplo 69, 0,1 g, 0,26 mmol), HATU (0,130 g, 0,34 mmol) e DIEA (0,137 ml, 0,79 mmol) em DMF (2 ml) para dar uma solução laranja. Metilamina 5 (0,262 ml, 0,52 mmol) foi adicionado após 15 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas depois dividida entre água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi lavado com 10 acetonitrila para dar o composto do título como um sólido branco (20 mg). MS (ESP): 395 (MH+) para C20H19FN6O2; RMN: 1,09 (t, 3 H), 2,77 (d, 3 H), 3,13 - 3,25 (m, 2 H), 7,60 - 7,72 (m, 3 H), 8,01 (t, 1 H), 8,19 (t, 1 H), 8,34 (d,
1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,84 (d, 1 H), 9,45 (s, 1 H). Exemplos 71 a 89
Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo
ao Exemplo 1 a partir dos materiais de partida listados.
Ex Composto Estrutura Dados SM 71 2-(6- / MS (ESP): Intermediário {[(etilamino) O 431(M+1) para 1 € carboniljami l CigH22N6O4 Intermediário no}piridin-3- JE3 RMN: 1,09 (t, 54 il)-4-[l-(2- O 3H); 3,15 (s, 3 H), metoxietil)- 3,16-3,22 (m, 2 lH-imidazol- H); 3,55 (t, 2 H), 2-il]-l,3- 3,75 (s, 3H); 4,14 tiazol-5- (t, 2H); 7,02 (s, carboxilato 1H); 7,36 (s, 1 H); de metila 7,63 (d, 1H); 7,79 (t, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,87 (d, 1H); 9,60 (s, 1 H). 72 2-(6- -mVCHijL MS (ES) MH+: Intermediário {[(etilamino) O 388 para 1 e carbonil]ami C16H17N7O3S; Intermediário no} piridin-3- RMN: 1,09 (t, 58 UH-(1- 3H); 3,16-3,22 metil-lH- (m, 2 H); 3,78 (s, 1,2,4-triazol- 3H); 3,81 (s, 3H); 5-il)-l,3- 7,64 (d, 1H); 7,75 tiazol-5- (t, 1H); 8,10 (s, 1 carboxilato H); 8,31 (dd, 1H); de metila 8,89 (d, 1H); 9,60 (s, 1 H). 73 2-(6- nrVCKtJc" MS (ES) MH+: Intermediário {[(etilamino) O 422 para 1 e etil 2- carbonil]ami Ci8H23N5O5S; cloro-4-{[(2- no} piridin-3- metoxietil)a il)-4-{[(2- mino]carboni metoxietil)a l}-l,3-tiazol- minojcarboni 5-carboxilato l}-l,3-tiazol- (W02006087 5-carboxilato 543) de etila 74 2-(6- 0 MS (ES) MH+: Intermediário {[(etilamino) 436 para 1 e etil 2- carbonil]ami C19H25N5O5S; cloro-4- no} piridin-3- RMN: 1,09 (t, ({[(lS)-2- il)-4-({[(lS)- 3H); 1,23 (d, 3H) metóxi-1- 2-metóxi-l- 3,15-3,22 (m, metiletil]ami metiletiljami 2H); 3,28 (s, 3H); no}carbonil)- no}carbonil)- 3,37-3,45 (m, 3 l,3-tiazol-5- l,3-tiazol-5- H); 3,50-3,56 (m, carboxilato earboxilato 1 H), 4,28-4,36 (W02006087 de etila (m, 1H); 7,64 (d, 543) 1H); 7,76 (t, 1H); 8,39 (dd, 1H); 9,03 (d, 1H); 9,38 (d, 1H); 9,62 (s, 1 H). 75 2-(6- \ MS (ES) MH+: Intermediário {[(etilamino) O 387 para 1 e earbonil]ami C17H18N6O3S; Intermediário no} piridin-3- 1H-RMN 61 il)-4-(l- (DMSO-d6)Ô: metil-lH- 1,09 (t, 3H); 3,15- imidazol-2- 3,24 (m, 2H); il)-l,3-tiazol- 3,62 (s, 3H); 3,76 5-carboxilato (s, 3 H), 7,02 (s, de metila 1H); 7,32 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,78 (t, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,86 (d, 1H); 9,59 (s, 1 H). 76 4-[(terc- orVCH)ÍB^ MS (ES) MH+: Intermediário butilamino)ca 0 420 para 1 e rbonil]-2-(6- C19H25N5O4S; Intermediário {[(etilamino) RMN: 1,09 (t, 63 carbonil]ami 3H); 1,28 (t, 3H); no } piridin-3- 1,36 (s, 9H); 3,14- il)-l,3-tiazol- 3,22 (m, 2H); 5-carboxilato 4,29 (q, 2H); 7,62 de etila (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,27 (dd, 1H); 8,82 (d, 1H) 9,58 (s, 1 H). 77 G- Qor MS (ESP): 391 Intermediário {[(etilamino) ^hh N=7 (M+l) para 35 e etil 5- earbonil]ami C22H22N4O3; (4,4,5,5- no}-4'-fenil- RMN: 1,09 (t, tetrametil- 3,3’- 3H); 1,27 (t, 3H); 1,3,2- bipiridina-5- 3,18- 3,22 (m, dioxaborolan carboxilato 2H); 4,27 (q, 2H); -2- de etila 7,12-7,15 (m, il)nicotinato 2H); 7,32-7,34 (m, 3H); 7,54 (s, 1H); 7,85 (brs, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,41 (s, 1H) 78 3-(6- ^hh n=7 MS (ESP): 390 Intermediário {[(etilamino)c (M+l) para 35 e ácido [3- arbonil] amino C23H23N3O3 (etoxicarboni }-4- l)fenil]borôni fenilpiridin-3- CO il)benzoato de etila 79 2-(6- </Nji MS (ESP): 383 Intermediário {[(etilamino)c H H N=7 S^Y-O^ (M+l) para 52 e 2- arbonil] amino O C19H18N4O3S bromo-1,3- }-4- tiazol-5- fenilpiridin-3- carboxilato il)-l,3-tiazol- de metila 5-carboxilato de metila 80 4- O MS (ESP): 496 Intermediário [(butilamino)c (M+l) para 52 e arbonil]-2-(6- C25H29N5O4S; Intermediário {[(etilamino)c RMN: 0,90 (t, 3H); 5 arbonil] amino 1,09 (t, 3H); 1,28 (t, }-4- 3H); 1,30-1,34 (m, fenilpiridin-3- 2 H); 1,44-1,52 (m, il)-l,3-tiazol- 2H); 3,18-3,22 (m, 5-carboxilato 4 H); 4,17 (q, 2H); de etila 7,30-7,38 (m, 2H); 7,53-7,56 (m, 4H); 7,72 (s, 1 H); 8,51 (br s, 1H); 8,93 (s, 1H); 9,63 (s, 1 H). 81 6'- V-o MS (ES) MH+: Intermediário {[(etilamino) J'"·, T 425 para 44 e etil 5- carbonil]ami /^A C22H23N5O3S; (4,4,5,5- no}-4'-(4- ZX RMN: 1,05 (t, tetrametil- etil-1,3- oK 3H); 1,11 (t,3H); 1,3,2- tiazol-2-il)- ZX 1,31 (t, 3H); 2,62 dioxaborolan 3,3'- K (q, 2H); 3,18- -2- bipiridina-5- 3,24 (m, 2H); il)nicotinato carboxilato 4,34 (q, 2H); 7,41 de etila (s, 1H); 7,70 (brs, 1H); 8,13 (d, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) 82 3-[6- Vf MS (ESP): 424 Intermediário {[(etilamino)car o Jr (M+l) para 44 e ácido [3- bonil]amino}-4- ^~n'ilh-0_0 C22H24N4O3S (etóxi- (4-etil-l,3- η η N=/ carbonil)fenil tiazol-2- ]borônico il)piridin-3- il]benzoato de etila 83 6’- t MS (ES) MH+: 466 Intermediário {[(etilamino)c o Vhr para 38 e etil 5- arbonil]amino C2OHi8F3N5O3S; (4,4,5,5- }-4'-[4- RMN: 1,11 (t, 3H); tetrametil- (trifluorometil) 1,3 l(t , 3H); 3,18- 1,3,2- -l,3-tiazol-2- 3,24 (m, 2H); 4,34 dioxaborolan il]-3,3'- (q, 2H); 7,57 (brs, -2- bipiridina-5- 1H); 8,16-8,18 (m, il)nicotinato carboxilato de 1H); 8,21 (s, 1H); etila 8,39 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) 84 2-{6- (Λ Z MS (ES) MH+: Intermediário {[(etilamino)car O^ 458 para 51 e 2- bonil]amino}-4- O C17H14F3N5O3S2 bromo-1,3- [4- / tiazol-5- (trifluorometil)- carboxilato 1.3-tiazol-2- de metila il]piridin-3-il}- 1.3-tiazol-5- carboxilato de metila 85 G- N ° r~ MS (ESP): 392 Intermediário {[(etilamino)c o Jrj (M+l) para 34 e etil 5- arbonil]amino H H N=/ C2IH2IN5O3 (4,4,5,5- }-3,3':4',3"- 1H-RMN (DMSO- tetrametil- terpiridina-5- (I6) δ: 1,09 (t, 3H); 1,3,2- carboxilato de 1,27 (t, 3H); 3,14- dioxaborolan- etila 3,24 (m, 2H); 4,28 2-il)nicotinato (q, 2H); 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,60 (s, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,52 (d, 2H); 8,94 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) 86 6'- F MS (ESP): 410 Intermediário {[(etilamino) NO/-" (M+l) para 31 e 5- carbonil]ami o Jtj C2IH20FN5O3 (4,4,5,5- no}-6"- H H N=/ 1H-RMN (DMSO- tetrametil- fluoro- Ci6) δ: 1,11 (t, 3H); 1,3,2- 3,3':4',3"- 1,29 (t, 3H); 3,15- dioxaborolan terpiridina-5- 3,24 (m, 2H); 4,31 -2- carboxilato (q, 2 H), 7,19 (dd, il)nicotinato de etila 1H); 7,63 (s, 1H); de etila 7,77-7,83 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,46 (s, 1H) 87 6'- t MS (ES) MH+: Intermediário {[(isopropilamin nS o r 480 para 36 e etil 5- o)carbonil]amiii i-s VO C21H20F3N5O3S; (4,4,5,5- o}-4'-[4- ^«VO-Q tetrametil- (trifluorometil)- 1,3,2- l,3-tiazol-2-il]- dioxaborolan 3,3'-bipiridina- -2- 5-carboxilato de il)nieotinato etila 88 6'-{[(sec- X MS (ES) MH+: Intermediário butilamino)carb Vs V-O 494 para 47 e etil 5- onil]amino}-4'- H H N=/ ^_N C22H22F3N5O3S (4,4,5,5- [4- tetrametil- (trifluorometil)- 1,3,2- l,3-tiazol-2-il]- dioxaborolan 3,3'-bipiridina- -2- 5-carboxilato de il)nicotinato etila Exemplos 89 a 106
Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo
ao Exemplo 17 a partir dos materiais de partida indicados.
Ex Composto Estrutura Dados SM 89 Ácido 2-(6- / MS (ESP): 417 Exemplo 71 e {[(etilammo)carbon O (M+l) para 2N LiOH il]amino}piridin-3- l C18H20N6O4S; il)-4-[l-(2- XS RMN: 1,09 (t, 3H); metoxietil)-lH- O 3,15-3,23 (m, 2H); imidazol-2-il]-l,3- 3,23 (s, 3H); 3,80 tiazol-5 -carboxílico (t, 2H); 4,93 (t, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,63 (t, 2H); 7,83 (brs, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,86 (s, 1H); 9,58 (s, 1H); 90 Acido 2-(6- '-MhQ MS (ES) MH': Exemplo 72 e {[(Etilamino)car O 372 para 2N LiOH bonil] amino }piri C15H15N7O3S; din-3-il)-4-(l- RMN: 1,09 (t, metil-IH-1,2,4- 3H); 3,15- 3,24 triazol-5-il)-l,3- (m, 2H); 4,05 (s, tiazol-5- 3H); 7,56 (d, 1H); carboxílico 7,79 (t, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,32 (dd, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,59 (s, 1H) 91 Ácido 2-(6- O MS (ES) MH+: Exemplo 73 e {[(Etilamino)car 394 para 2N LiOH bonil] amino }piri C16H19N5O5S; din-3-il)-4-{[(2- RMN: 1,08 (t, metoxietil)amin 3H); 3,14-3,23 o]carbonil}-l,3- (m, 2H); 3,27 (s, tiazol-5- 3 H); 3,53-3,56 carboxílico (m, 4H); 7,63 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 8,37 (dd, 1H); 9,00 (d, 1H); 9,60 (s, 1H); 9,78 (brs, 1H) 92 Acido 2-(6- O MS (ES) MH+: Exemplo 74 e {[(etilamino)car 408 para 2N LiOH bonil] amino } piri C17H21N5O5S; din-3-il)-4- RMN: 1,09 (t, ({[(lS)-2- 3H); 1,22 (d, 3 metóxi-1- H), 3,14-3,22 (m, metiletil] amino} 2H); 3,27 (s, 3H); carbonil)-l,3- 3,37-3,45 (m, 3 tiazol-5- H); 3,50-3,56 (m, carboxílico 1 H), 4,29-4,36 (m, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,76 (t, 1H); 8,39 (dd, 1H); 9,03 (d, 1H); 9,38 (d, 1H); 9,62 (s, 1 H). 93 Acido 2-(6- VrCH^ MS (ES) MH+: Exemplo 75 e {[(Etilamino)car 0 373 para 2N LiOH bonil] amino} piri C16HieN6O3S; din-3-il)-4-( 1 - RMN: 1,09 (t, metil-lH- 3H); 3,14- 3,24 imidazol-2-il)- (m, 2H); 4,22 (s, 1,3-tiazol-5 - 3H); 7,51 (s, 1H); carboxílico 7,62 (d, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,33 (dd, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,58 (s, 1 H). 94 Acido 4-[(terc- O MS (ES) MH+: Exemplo 76 e Butilamino)carb 392 para 2N LiOH onil]-2-(6- C17H21N5O4S; {[(etilamino)car RMN: 1,09 (t, bonil]amino}piri 3H); 1,45 (s, 9H); din-3-il)-l,3- 3,14-3,22 (m, tiazol-5- 2H); 7,62 (d, IH); carboxílico 7,78 (t, IH); 8,38 (dd, IH); 8,66 (s, IH); 8,99 (d, IH) 9,60 (s, 1 H). 95 Acido 6'- O O MS (ESP): 363 Exemplo 77 e {[(Etilamino)car \=J VOH (M+l) para 2 N LiOH bonil] amino}-4'- ^hh N=7 ---N C20H18N403;RMN fenil-3,3'- : 1,09 (t, 3H); bipiridina-5- 3,14- 3,22 (m, earboxílieo 2H); 7,11-7,15 (m, 2H); 7,32- 7,34 (m, 3H); 7,53 (s, IH); 7,90 (br s, IH); 7,92(s, IH); 8,30 (s, IH); 8,44 (d, IH); 8,87 (s, IH); 9,40 (s, IH) 96 Aeido 3-(6- I MS (ESP): 362 Exemplo 78 e {[(Etilamino)ear O (M+l) para 2N LiOH bonil]amino}-4- 21 C21H19N3O3S; fenil-piridin-3- °4 RMN: 1,09 (t, il)benzóieo ZX 3H); 3,14-3,22 (m, 2H);7,09- 7,13 (m, 2H); 7,28-7,38 (m, 5H); 7,49 (s, IH); 7,66 (s, IH); 7,78 (sd, IH): 7,95 (br s, IH); 8,2 (s, IH); 9,35 (s, 1 H). 97 Aeido 2-(6- / K H^n=/ S-jYOH MS (ESP): 367 Exemplo 79 e {[(Etilamino)car O (M+l) para 2N LiOH bonil] amino}-4- C18H16N4O3S; fenilpiridin-3- RMN: 1,08 (t, il)-l,3-tiazol-5- 3H); 3,14-3,20 carboxílico (m, 2 H); 7,28- 7,3 l(m, 2 H); 7,45-7,52 (m, 4H); 7,69 (s, IH); 8,27 (s, IH); 8,85 (s, IH); 9,55 (s, 98 Acido 4- f~\ MS (ESP): 496 Exemplo 80 e [(Butilamino)car O (M+l) para 2N LiOH bonil]-2-(6- C25H29N5O4S; {[(etilamino)car RMN: 0,90 (t, bonil] amino}-4- 3H); 1,08 (t, fenilpiridin-3- 3H); 1,31-1,35 il)-l,3-tiazol-5- (m, 2 H); 1,54- carboxílico 1,58 (m, 2H); 3,16-3,23 (m, 4 H); 7,32-7,37 (m, 2H); 7,47 (s, IH); 7,55-7,62 (m, 3H); 7,72 (s, 1 H); 9,30 (brs, IH); 9,64 (s, IH); 9,76 (s, 1 H). 99 Acido 6'- O MS (ES) MH+: Exemplo 81 e {[(Etilamino)car o XsJloh 397 para 2N LiOH bonil] amino}-4'- H H N=/ 1Vn C19H19N5O3S; (4-etil-l ,3- RMN: 1,05 (t, tiazol-2-il)-3,3'- 3H); 1,11 (t , bipiridina-5- 3H); 2,62 (q, earboxílieo 2H); 3,18- 3,24 (m, 2H); 7,40 (s, IH); 7,67 (br s, IH); 8,11 (d, 2H); 8,30 (s, IH); 8,68 (s, IH); 9,05 (s, IH); 9,45 (s, IH); 13,46 (s, 1 H). 100 Acido 3-[6- nX o MS (ESP): 397 Exemplo 82 e {[(Etilamino)ear o XS )-°H (M+l) para 2N LiOH bonil] amino}-4- H H N=7 C2OH2ON4O3S; (4-etil-l,3- RMN: 1,11 (t , tiazol-2- 3H); 1,31 (t, il)piridin-3- 3H); 2,54 (q, il]benzóieo 2H); 3,18- 3,24 (m, 2H); 7,34 (s, IH); 7,46-7,52 (m, 2H); 7,78 (s, 2H); 7,94 (d, IH); 8,13 (s, 2H); 8,20 (s, IH); 9,39 (s, IH) 101 Acido 6'- N.S O MS (ES) MH+: Exemplo 83 e {[(Etilamino)car O Vs )-°H 437 para 2N LiOH bonil] amino}-4'- H H N=/ ^-N C18H14F3N5O3S; [4: RMN: 1,11 (t, (trifluorometil)- 3H); 3,18- 3,24 l,3-tiazol-2-il]- (m, 2H); 7,57 3,3'-bipiridina-5- (brs, IH); 8,15- carboxílico 8,18 (m, IH); 8,22 (s, IH); 8,37 (s, IH); 8,57 (s, IH); 8,72 (s, IH); 9,08 (s, IH); 9,51 (s, IH); 13,53 (s, IH) 102 Acido 2-{6- % MS (ES) MH+: Exemplo 84 e {[(Etilamino)car O 444 para 2N LiOH bonil] amino}-4- C16H12F3N5O3S2; [4- RMN: 1,09 (t, (trifluorometil)- 3H); 3,16-3,24 1.3-tiazol-2- (m, 2H); 7,50 (s, il]piridin-3-il}- IH); 8,09 (s, IH); 1.3-tiazol-5- 8,25 (s, IH); 8,68 carboxílieo (d, 2H); 9,67 (s, IH) 103 Aeido 6'- Z MS (ESP): 364 Exemplo 85 e {[(Etilamino)ear O (M+l) para 2N LiOH bonil]amino}- 0Vj C19H17N5O3; 3,3':4',3"- ZX RMN: 1,09 (t, terpiridina-5- ZX 3H); 3,14-3,24 earboxílieo (m, 2H); 7,35- 7,39 (m, 1 H), 7,57 (d, IH); 7,66 (s, IH); 7,94-7,95 (m, 2H); 8,31- 8,33 (m, 3H); 8,51 (d, IH); 8,88 (d, IH); 9,54 (s, IH) 104 Aeido 6'- Z MS (ESP): 382 Exemplo 86 e {[(Etilamino)ear O (M+l) para 2N LiOH bonil] amino }- 0Vj C19H16FN5O3; 3,3':4',3"- LL Z RMN: 1,11 (t, terpiridina-5- *z 3H); 1,29 (t, 3H); earboxílieo ZX 3,15-3,24 (m, °={ 2H); 4,31 (q, 2 ZX H), 7,19 (dd, IH); 7,63 (s, IH); 7,77- 7,83 (m, 2H); 7,99 (s, IH); 8,08 (d, IH); 8,39 (s, IH); 8,57 (d, IH); 8,96 (s, IH); 9,46 (s, IH) 105 Ácido 6'- Ό o MS (ES) MH+: Exemplo 87 e {[(Isopropilamin ts V-OH 452 para 2N LiOH o)carbonil]amin H H N=^ N C19H16F3N5O3S; o}-4'-[4- RMN: 1,14 (d, (trifluorometil)- 6H); 3,79-3,81 l,3-tiazol-2-il]- (m, IH) 7,53 (s, 3,3'-bipiridina-5 - IH); 8,04 (s, IH); carboxílico 8,28 (s, 2H); 8,40 (s, IH); 8,51 (s, IH); 8,99 (d, IH); 9,39 (s, IH) 106 Ácido 6'-{[(Sec- X MS (ES) ΜΗΓ: Exemplo 88 e butilamino)carb S VOH 466 para 2N LiOH onil]amino}-4'- <r> C20H18F3N5O3S; [4- H H N=/ RMN: 0,89 (t, (trifluorometil)- 3H); 1,11 (d, 3H); l,3-tiazol-2-il]- 1,40-1,49 (m, 3,3'-bipiridina-5- 2H); 3,58-3,81 carboxílico (m, IH) 7,43 (d, IH); 8,00-8,17 (m, IH); 8,23 (s, IH); 8,35 (s, IH); 8,55 (s, IH); 8,67 (s, IH); 9,06 (d, IH); 9,37 (s, IH) Exemplo 107
6'-{[(Etilamino)carbonil]amino}-4’-(4-etil-l,3-tiazol-2-il)-N-metil-3,3'-
bipiridina-5-carboxamida
Trietilamina (30,6 mg, 0,30 mmol) e metanamina (0,075 ml,
0,15 itimol), (solução 2M em metanol) foram adicionados a uma solução de ácido 4'-(4-etiltiazol-2-il)-6'-(3-etilureído)-3,3'-bipiridina-5-carboxílico (Exemplo 99, 60 mg, 0,15 mmol) em DMF (1,5 ml). A solução foi agitada por 10 minutos e depois hexafluorofosfato de 2-(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-
3-il)-l,l,3,3-tetrametilisourônio (V) (57,4 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. A solução amarela clara resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Uma alíquota pequena foi retirada e analisada por LCMS. Visto que a reação não completou-se, mais um equivalente de solução de metilamina e HATU foram adicionados. A análise e a adição de metilamina e HATU foi repetida de 3 a 4 vezes, entretanto, a reação não chegou à finalização. Esta foi então diluída com água e extraída com acetato de etila 2 a 3 vezes. O extrato foi lavado com água (3 vezes), salmoura e secado em sulfato de magnésio, depois concentrado para dar o 5 composto do título como um sólido branco amarelado, que foi triturado com acetonitrila e liofilizado para remover o excesso de solvente (15 mg). MS (ES) M¥t: 411 para C20H22N6O2S; RMN: 1,08 (t, 3H); 1,11 (t, 3H); 2,64 (q, 2H); 2,79 (d, 3 H); 3,17- 3,22 (m, 2H); 7,40 (s, IH); 7,66 (s, IH); 8,12 (d, IH); 8,16 (s, IH); 8,28 (s, IH); 8,55 (s, IH); 8,68 (s, IH); 8,99 (d, IH); 9,02 (s, IH); 9,44 (s, 1 H).
Exemplo 108-130
Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo ao Exemplo 107 a partir do material de partida indicado.
Ex Composto Estrutura Dados SM 108 N4-Butil-2-(6- VrCKxIr~ MS (ESP): 405 Exemplo {[(etilamino)ca 0 (M+l) para 26 e metil rbonil]amino}p C18H24N6O3S; amina (2M iridin-3-il)-N5- RMN: 0,91 (s, solução metil-1,3- 3H); 1,09 (s, em THF) tiazol-4,5- 3H); 1,29-1,36 dicarboxamida (m, 2H); 1,53- 1.57 (m, 2H); 2,84 (d, 3 H); 7.58 (d, 1 H), 7,77 (br s, IH); 8,35 (d, 1 H); 8,99 (s, IH); 9,25 (br s, IH); 9,55 (s, IH); 11,26 (s, 1 H). 109 N4-Butil-2-(6- O MS (ES) MH+: Exemplo {[(etilamino)ca 419 para 26 e rbonil]amino}p C19H26N6O3S; dimetilami iridin-3-il)- RMN: 0,89 (s, na (2M N5,N5-dimetil- 3H); 1,09 (s, solução l,3-tiazol-4,5- 3H); 1,27-1,36 (m, em THF) dicarboxamida 2H); 1,46-1,54 (m, 2H); 2,82 (s, 3 H); 2,98 (s, 3H); 3,16-3,25 (m, 4 H); 7,62 (d, 1 H), 7,74 (br s, IH); 8,28 (dd, IH); 8,61 (t, IH); 8,88 (d, 1 H); 9,54 (s, 1 H). 110 N4-(terc-Butil)- O MS (ES) MH+: Exemplo 2-(6- 419 para 94 e {[(etilamino)ca C19H26N6O3S; dimetilami rbonil]amino}p RMN: 1,09 (s, na (2M iridin-3-il)- 3H); 1,39 (s, 9 solução N5,N5-dimetil- H); 2,83 (s, em THF) l,3-tiazol-4,5- 3H); 2,99 (s, dicarboxamida 3H); 3,16-3,22 (m, 2H); 7,58 (d, 1 H), 7,71 (s, IH); 7,85 (br s, IH); 8,29 (dd, 1 H); 8,87 (d, IH); 9,56 (s, 1 H). 111 N4-(terc-Butil)- OiVcHiJcii MS (ES) MH+: Exemplo 2-(6- O 391 para 94, cumil {[(etilamino)ca C17H22N6O3S; amina rbonil]amino}p RMN: 1,09 (s, seguido iridin-3 -il)-1,3- 3H); 1,43 (s, 9 H); por TFA tiazol-4,5- 3,16-3,22 (m, dicarboxamida 2H); 7,58 (d, 1 H), 7,85 (br s, IH); 8,07 (d, IH); 8,29 (s, 1 H), 8,33 (dd, 1 H); 8,92 (d, IH); 9,56 (s, IH); 10,44 (d, 1 H). 112 2-(6- -VttCHI^ MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino)c O 400 para 93 e arbonil]amino C18H21N7O2S; dimetil }piridin-3-il)- RMN: 1,09 (t, amina (2M N,N-dimetil- 3H); 2,69 (s, 3H); solução 4-(l-metil- 2,94 (s, 3H); 3,17- em THF) lH-imidazol- 3,22 (m, 2H); 2-il)-l,3- 3,98 (s, 3H); 7,00 tiazol-5- (s, IH); 7,30 (s, carboxamida IH); 7,59 (d, IH); 7,86 (t, IH); 8,27 (dd, IH); 8,83 (d, IH); 9,53 (s, 1 H). 113 2-(6- nrVcHi^ MS (ES) MH': Exemplo {[(Etilamino)c O 401 para 90 e arbonil]amino CnH20NsO2S; dimetil } piridin-3-il)- RMN: 1,09 (t, amina (2M N,N-dimetil- 3H); 2,77 (s, 3H); solução 4-(l-metil- 2,99 (s, 3H); 3,17- em THF) 1H-1,2,4- 3,22 (m, 2H); triazol-5-il)- 4,24 (s, 3H); 7,64 l,3-tiazol-5- (d, IH); 7,84 (t, carboxamida IH); 8,04 (s, IH); 8,30 (dd, IH); 8,88 (d, IH); 9,56 (s, IH) 114 G- O O MS (ESP): 362 Exemplo {[(Etilamino)c \=/ V-NH2 (Μ+1) para 95 e arbonil]amino C20H19N5O2 cumilamin }-4'-fenil-3,3'- 1H-RMN a seguido bipiridina-5- (DMSOd6) por TFA carboxamida δ: 1,11 (t, 3H); 3,18- 3,22 (m, 2H); 7,13-7,16 (m, 3H); 7,32- 7,35 (m, 3H); 7,55 (s, IH); 7,60 (s, IH); 7,88 (brs, IH); 8,05 (s, IH); 8,15 (s, IH); 8,30 (d, IH); 8,32 (d, IH); 8,85 (s, IH); 9,42 (s, IH) 115 2-(6- O MS (ESP): 349 Exemplo {[(Etilamino)ca (M+l) para 24 e rbonil]amino}p C14H16N6O3S; cumilamin iridin-3-il)-N4- RMN: 1,09 (t, a seguido metil-1,3- 3H); 2,85 (d, por TFA tiazol-4,5- 3H); 3,16-3,22 dicarboxamida (m, 2H); 7,61 (d, IH); 7,75 (s, IH); 8,05 (s, IH); 8,34 (dd, IH); 8,96 (s, IH); 9,19 (d, IH); 9,56 (s, IH); 10,64 (s, 1 H). 116 2-(6- ο MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino)ca 393 para 91 e rbonil]amino}p C16H20N6O4S; cumilamin iridin-3-il)-N4- RMN: 1,09 (t, a seguido (2-metoxietil)- 3H); 3,16-3,23 por TFA l,3-tiazol-4,5- (m, 2H); 3,27 dicarboxamida (s, 3 H); 3,50 (s, 4H); 7,69 (d, IH); 7,77 (s, IH); 8,07 (s, IH); 8,34 (dd, IH); 8,97 (d, IH); 9,20 (s, IH); 9,56 (s, IH); 10,56 (s, IH) 117 2-(6- oiVcK^0· MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino)ca O 407 para 92 e rbonil]amino}p CnH22N6O4S; cumilamin iridin-3-il)-N4- RMN: 1,09 (t, a seguido [(lS)-2-metóxi- 3H); 1,19 (d, por TFA l-metiletil]-l,3- 3H) 3,15-3,22 tiazol-4,5- (m, 2H); 3,28 dicarboxamida (s, 3H); 3,37- 3,45 (m, 1 H); 3,49-3,54 (m, 1 H), 4,21-4,31 (m, IH); 7,60 (d, IH); 7,83 (t, IH); 8,07 (d, IH); 8,36 (dd, IH); 8,85 (d, IH); 9,00 (d, IH); 9,57 (s, IH); 10,55 (d, 1 H). 118 2-(6- o MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino)ca 435 para 92 e rbonil]amino}p CigH26N6O4S; dimetil iridin-3-il)-N4- RMN: 1,09 (t, amina (2M [(lS)-2-metóxi- 3H); 1,15 (d, 3H); solução 1-metiletil]- 2,83 (s, 3H); 2,98 em THF) N5,N5-dimetil- (s, 3H); 3,18-3,22 l,3-tiazol-4,5- (m, 2H); 3,26 (s, dicarboxamida 3H); 3,30-3,34 (m, 1 H); 3,42- 3,46 (m, 1 H), 4,16-4,19 (m, IH); 7,61 (d, IH); 7,78 (s, IH); 8,28 (t, 2H); 8,90 (s, IH); 9,56 (s, IH) 119 6'- o JmJlnh* MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino) H H N=/ \l_n 397 para 99 e carboniljamin CigH2ON6O2S; cumilamin o}-4'-(4-etil- RMN: 1,08 (t, a seguido l,3-tiazol-2- 3H); 1,11 (t , por TFA il)-3,3'- 3H); 2,64 (q, bipiridina-5- 2H); 3,17- 3,22 carboxamida (m, 2H); 7,40 (s, IH); 7,64 (s, IH); 7,65 (brs, IH); 8,15 (s, 2H); 8,29 (s, IH); 8,55 (s, IH); 9,02 (s, IH); 9,44 (s, IH) 120 6'- vj> ° / MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino) orVO-Q 411 para 99 e 2M carboniljamin C20H22N6O2S; N- o}-4'-(4-etil- RMN: 1,08 (t, metilamin l,3-tiazol-2- 3H); 1,11 (t , a solução il)-N-metil- 3H); 2,64 (q, em THF 3,3'- 2H); 2,79 (d, 3 bipiridina-5- H); 3,17- 3,22 carboxamida (m, 2H); 7,40 (s, IH); 7,66 (s, IH); 8,12 (d, IH); 8,16 (s, IH); 8,28 (s, IH); 8,55 (s, IH); 8,68 (s, IH); 8,99 (d, IH); 9,02 (s, IH); 9,44 (s, IH) 121 6'- t MS (ES) MH+ Exemplo {[(Etilamino)c νΉ O 437 para 101 e arboniljamino O >S >-NH‘ C18H15F3N6O2 cumilamin }-4'-[4- H H N=/ \l_n S; RMN: 1,0S a seguido (trifluorometil (t, 3H); 3,18- por TFA )-l,3-tiazol-2- 3.24 (m, 2H) il]-3,3'- 7,45 (brs, IH) bipiridina-5- 7,65 (s, IH) carboxamida 8,16 (s, IH) 8,18 (s, IH) 8.24 (s, IH) 8,35 (s, IH) 8,55 (d, IH) 8,60 (d, IH) 9,05 (s, IH) 9,49 (s, IH) 122 6'- t MS (ES) MH+ Exemplo {[(Etilamino)c o Vs h' 45 lpara 101 e arboniljamino O _/ _/ H C19H17F3N6O2 metil }-N-metil-4'- H H N=7 N S; RMN: 1,05 amina (2M [4- (t, 3H); 2,78 solução (trifluorometil (d, 3H); 3,16- em THF) )-l,3-tiazol-2- 3,22 (m, 2H) il]-3,3'- 7,50 (br s, IH) bipiridina-5- 8,15 (d, IH) carboxamida 8,24 (s, IH) 8,34 (s, IH) 8,55 (s, IH) 8,59 (d, IH) 8,65 (d, IH) 9,01 (s, IH) 9,48 (s, IH) 123 N-(terc-Butil)- t MS (ES) MH+: Exemplo 6'- o jps 492 para IOle terc- {[(etilamino)c O _/ _/ H C22H23F3N6O2S; butil arbonil]amino RMN: 1,09 (t, amina }-4'-[4- 3H); 1,37 (s, 9H); (trifluorometil 3,12- 3,22 (m, )-l,3-tiazol-2- 2H); 7,55 (brs, il]-3,3'- IH); 7,99 (s, IH); bipiridina-5- 8,17 (t, IH); 8,23 carboxamida (s, IH); 8,36 (s, IH); 8,52-8,58 (m, 2H); 8,97 (d, IH); 9,48 (s, IH) 124 6'- t MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino)c H H N=/ 509 para 101 e arboniljamino C22H23F3N6O3S; [(lS)-2- } -N- [(1 S)-2- RMN: 1,09 (t, metóxi-1- metóxi-1- 3H); 1,11 (d, 3H); metiletil]a metiletil]-4'- 3,15- 3,21 (m, mina [4- 2H); 3,24 (s, 3H); (trifluorometil 3,25-3,30 )-l,3-tiazol-2- (m,lH);; 3,34- il]-3,3- 3,41 (m, IH); bipiridina-5- 4,14-4,27 (m, carboxamida IH); 7,59 (brs, IH); 8,15-8,20 (m, IH); 8,23 (s, IH); 8,36 (s, IH); 8,43-8,45 (m, IH); 8,55 (s, IH); 9,01 (d, IH); 9,48 (s, IH) 125 N-Ciclopentil- 1^)=0 MS (ES) MH+: Exemplo 6’- XZ 505 para 101 e {[(etilamino)c Z^ C23H23F3N6O3 ciclopenta arboniljamino ? S; RMN: 1,09 noamina }-4'-[4- JXr* (t, 3H); 1,39- (trifluorometil XZ 1,61 (m, 4 H); )-l,3-tiazol-2- O 1,60-1,77 (m, il]-3,3'- 2H); 1,79-1,95 bipiridina-5- (m, 2H); 3,16- carboxamida 3,26 (m, 2H); 4,18-4,26 (m, IH); 7,54 (t, IH); 8,14-8,21 (m, IH); 8,24 (s, IH); 8,36 (s, IH); 8,47 (d, IH); 8,56 (dd, IH); 9,01 (d, IH); 9,49 (s, IH) 126 N- H H N=/ MS (ES) MH+: Exemplo Ciclopropil- 477 para 101 e G- C21H19F3N6O2 ciclopropil {[(etilamino)c S; RMN: 0,49- amina arboniljamino 0,61 (m, 2H); }-4'-[4- 0,64-0,82 (m, (trifluorometil 2H); 1,09 (t, )-l,3-tiazol-2- 3H); 2,77-2,97 il]-3,3'- (m, IH); 3,17- bipiridina-5- 3,24 (m, 2H); carboxamida 7,53 (t, IH); 8,14 (m, IH); 8,23 (s, IH); 8,34 (s, IH); 8,54-8,59 (m, 2H); 8,64 (d, IH); 8,99 (d, IH); 9,48 (s, IH) 127 2-{6- -«MAL,* MS (ES) MH+: Exemplo {[(Etilamino)c O 457 para 102 e arboniljamino C17H15F3N6O2 metil }-4-[4- S2; RMN: 1,09 amina (2M (trifluorometil (t, 3H); 2,76 solução )-l,3-tiazol-2- (d, 3H); 3,17- em THF) il] piridin- 3 - 3,24 (m, 2H); il}-N-metil- 7,48 (t, IH); l,3-tiazol-5- 8,08 (s, IH); carboxamida 8,32 (s, IH); 8,65 (s, IH); 8,68 (s, IH); 8,70 (s, IH); 9,64(s, IH) 128 G- F MS (ESP): 381 Exemplo {[(Etilamino)c V XN O (M+l) para 104 e arboniljamino o hNH* Ci9H17FN6O2; cumilamin }-6"-fluoro- H H N=7 ^-N 1H-RMN a seguido 3,3':4',3"- (DMSO-d6) δ: por TFA terpiridina-5- 1,09 (t, 3H); carboxamida 3,18-3,22 (m, 2H); 7,12 (dd, IH); 7,57 (s, 2H); 7,65-7,73 (m,2H); 7,96- 7,99 (m, 2H); 8,07 (s, IH); 8,30 (s, IH); 8,32 (d, IH); 8,83 (d, IH); 9,39 (s, IH) 129 6'- N / O / MS (ES) MH+: Exemplo {[(Isopropila J-S 465para 105 e mino)carbonil C2OHi9F3N6O2S; metil ]amino}-N- RMN: 1,17 (d, amina (2M metil-4'-[4- 6H); 2,79 (d, 3H); solução (trifluorometil 3,80-3,84 (m, em THF) )-l,3-tiazol-2- IH); 7,40 (d, IH); il]-3,3'- 8,16 (d, IH); 8,27 bipiridina-5- (s, IH); 8,35 (s, carboxamida IH); 8,56 (s, IH); 8,59 (d, IH); 8,68 (d, 1H);9,01 (s, IH); 9,36 (s, IH) 130 6'-{[(Sec- t MS (ES) MH+: Exemplo butilamino)car N^S O / 479 para 106 e bonil]amino}- Vs NH C21H2IF3N6O2S; metil N-metil-4'-[4- H H N=/ \l_n RMN: 0,90 (t, amina (2M (trifluorometil 3H); 1,12 (d, 3H); solução )-l,3-tiazol-2- 1,46-1,52 (m, em THF) ill-3,3'- 2H); 2,80 (d, 3H); bipiridina-5- 3,66-3,73 (m, carboxamida 2H); 7,42 (d, IH); 8,16 (d, IH); 8,28 (s, IH); 8,36 (s, IH); 8,56 (d, IH); 8,68 (d, IH); 9,03 (d, IH); 9,39 (s, IH) Exemplo 131
r _
Acido 6'-(3-Etil-ureído)-[2,3']bipiridinil-4,5-dicarboxílico 5-dimetil amida 4- isopropilamida
V
Em um frasco de microondas de 80 ml, N-etil-N’-[5-(4,4,5,5- tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-uréia (Intermediário 1, 0,6 g,
2,23 moles), ácido 6-cloro-piridina-3,4-dicarboxílico 3-dimetilamida 4- isopropilamida (Intermediário 64, 0,65 g, 2,23 moles) e carbonato de césio (0,724 g, 2,23 mM), Pd(PPli3)4 (0,257 g, 0,223 moles) foram absorvidos em dioxano : água (4:1) (15 ml) e desgaseificados por 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100° C por 30 minutos por intermédio de calor de microondas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml) e água (30 ml), e as camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e os extratos foram adicionados à camada orgânica, depois secada em sulfato de sódio, e 5 concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna (sílica, 4 % metanol em diclorometano) forneceu um resíduo sólido. O resíduo foi agitado em acetato de etila (5 ml) para 20 minutos, depois filtrado para obter 0,098 g (11,04 %) do composto do título como sólido branco. MS (ESP): 398 (MH+) para C20H26N6O3; RMN: 1,11 (t, 3 H), 1,17 (d, 6 H), 2,8 (s, 10 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,96 (br s, 1 H),
8,069 (s, 1 H), 8,410 (d, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,54 (s,l H), 8,97 (s,l H), 9,40 (s, IH).
Exemplo 131
6l-{[(etilamino)carbonil]amino}-4'-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina-5- carboxilato de etila
N-[5-bromo-4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-N'-etiluréia (Intermediário 69, 0,17 g, 0,42 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinato de etila (0,14 g, 0,51 mmol), tetraquis trifenil fosfino paládio (0,024 g, 0,02 mmol) e carbonato de césio (0,165 g, 0,51 20 mmol) foram combinados em um frasco de microonda e desgaseificados com nitrogênio. l,4-dioxano:água (4:1, 2,5 ml) foi adicionado a uma mistura e a mistura de reação foi aquecida a 100° C por 60 minutos. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura, depois secada em sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para formar um precipitado e os sólidos resultantes foram filtrados e depois lavados com acetonitrila seguido por clorofórmio para produzir 200 mg do composto do título como um sólido branco amarelado.
LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 474 para C25H23N5O3S. 1H RMN (300
MHz, CHCl3): 1,28 (t, 3 H), 1,39 (t, 3 H), 3,44-3,49 (m, 2 H), 4,41 (q, 2 H),
7.31 - 7,39 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 8,17 (s, 1 H), 8,28 (t, 1 H),
8.32 (t, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 9,23 (d, 1 H), 9,27 (s, 1 H).
Exemplo 132
Ácido 6'- {[(Etilamino)carbonil]amino} -4'-(4-fenil-1,3 -tiazol-2-il)-3,3 '-
bipiridina-5 -carboxílico
Em um frasco de fundo redondo 6'- {[(etilamino)carbonil]amino}-4'-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina-5- 15 carboxilato de etila (Exemplo 131, 0,20 g, 0,42 mmol) foi colocado em suspensão em THF (3 ml). IN LiOH (1,20 ml, 1,21 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi diluída com água. O pH foi ajustado ao 4 (papel pH) com 2N de HCl. Sólido brancos formados. Eles foram triturados 20 com acetonitrila por 30 minutos e então filtrados, lavado com acetonitrila e secado à vácuo para dar 58 mg do composto do título.
LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 446 para C23H19N5O3S. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1,10 (t, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 7,32-7,40 (m, 3 H), 7,65 (t, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,23-8,26 (m, 2 H), 8,31 (s, 1 Η), 8,73 (d, I Η), 9,08 (d, I Η), 9,45 (s, I Η).
Exemplo 133
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-N-metil-4'-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-3,3'-
bipiridina-5-carboxamida
Hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-
il)-l,l,3,3-tetrametilisourônio (73,7 mg, 0,19 mmol), DIEA (78,6 mg, 0,45 mmol) e metilamina (2M de solvente em THF, 0,15 ml, 0,30 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-4'-(4- fenil-l,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina-5-carboxílico (Exemplo 132, 66,4 mg, 10 0,15 mmol) em DMF (1,5 ml). A solução amarela clara resultante foi agitada em temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, depois secado em sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi lavado com 15 acetonitrila e filtrado para produzir 33 mg do composto do título.
LC/MS (ES+) [(M+H)+J: 459 para C24H22N6O2S. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1,12 (t, 3 H), 2,80 (d, 3 H), 3,22 (m, 2 H), 7,34 - 7,43 (m, 3 H), 7,70 (t, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 8,23 (m, 2 H), 8,32 (d, 2 H), 8,63 (d, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 9,04 (d, 1 H), 9,52 (s, 1 H).
Exemplos 134 a 141
Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo
ao Exemplo 1. Ex Composto Estrutura 134 3 -(2- {[(etilamino)carbonil] - 1 amino} -1,3 -tiazol-4-il)benzoato η N--- de metila S 135 2-(2- {[(etilamino)carbonil]- O amino} pirimidin-5-il)-l,3- Il /N_λ benzotiazol-7-carboxilato de ^]Γ J etila A 136 5 -(6- {[(etilamino)carbonil] - ----^ \j \S amino } piridin-3 -il)imidazo [ 1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila 137 3 -(2- {[(etilamino)carbonil] - o / amino} piridin-4-il)benzoato de JL A etila /) N-' 138 4-(2- {[(etilamino)carbonil] - \r amino} piridin-4-il)benzoato de v---o etila (y O / X _J=\ ----»■ H---% }) N-' Ex Composto Estrutura 139 6-(6- {[(etilamino)carbonil]- o amino } piridin-3 -il)-2- O-O=I metilimidazo[l,2-a]piridina-3- £ carboxilato de etila O ; 140 4- [(dimetilamino)carbonil] -2-(6- O [(etilamino)carbonil] amino} piridin-3 -il)-1,3 -tiazol-5- earboxilato de etila 141 4'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)- ^Yr 6'- {[(etilamino)carbonil] - V amino } -3,3 '-bipiridina-5- ο ιΓίΓ^ carboxilato de etila JL A J Exemplos 142 a 150
Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo ao Exemplo 17.
Ex Composto Estrutura 142 Acido 3-(2-{[(etilamino)- S earbonil] amino } -1,3 -tiazol-4- il)benzóico Ex Composto Estrutura 143 Acido 3-(2-{[(etilamino)- O carbonil] amino} piridin-4- 0=\ il)benzóico p 0 l N-' 144 Acido 4-(2-{[(etilamino)- 6' carbonil] amino} piridin-4- ° / il)benzóico ' N /) N-' 145 Ácido 4'-(4-terc-butil-l ,3-tiazol- ° 2-il)-6'- {[(etilamino)- cnü carbonil] amino } -3,3 '-bipiridina- Λ 5-carboxílico oK Z 146 Acido [3-(6-{[(etilamino)- O carbonil] amino} piridin-3 - N-' N' il)fenil]acético 147 Ácido 2-(6-{[(etilamino)- 0 carbonil]amino} piridin-3-il)-4- (1 -metil- IH-1,2,4-triazol-5-il)- 1,3-tiazol-5-carboxílieo Ex Composto Estrutura 148 Acido 6-(6-{[(etilamino)- 0 carbonil] amino} piridin-3 -il)-2- /^o metilimidazo[l ,2-a]piridina-3- 0 carboxílico 149 Acido 4-[(dimetilamino)- O carbonil]-2-(6- {[(etilamino)- carbonil] amino } piridin-3 -il)- 1,3-tiazol-5-earboxílico 150 Aeido 4-[(butilamino)carbonil]- O 2- [6- {[(etilamino)carbonil] - amino} -4-(4-etil-1,3-tiazol-2- il)piridin-3 -il] -1,3 -tiazol-5 - earboxílico Exemplo 151 a 165
Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo ao Exemplo 37.
Ex Composto Estrutura 151 3 -(6- {[(etilamino)carbonil] - N amino} piridin-2-il)benzamida 0=\ P ---Q 152 2-(6- {[(etilamino)earbonil] -amino } O piridin-3 -il)-1,3 -tiazol-4,5- dicarboxamida Ex Composto Estrutura 153 4-acetil-2-(6- O {[(etilamino)carbonil] amino} piridin-3-il)-N,N-dimetil-1,3- tiazol-5 -carboxamida 154 4-acetil-2-(6- O {[(etilamino)carbonil]amino}piridi n-3 -il)-1,3 -tiazol-5-carboxamida 155 6-(6- {[(etilamino)carbonil] amino} 0 piridin-3 -il)-2-metilimidazo- [1,2- Λ-* a]piridina-3 -carboxamida N-' '-N O^N 156 3-(6- {[(etilamino)carbonil]- ^A--Q amino } piridin-2-il)-N,N - IX dimetilbenzamida 157 2-(6- {[(etilamino)carbonil]- 0 amino} piridin-3-il)-4-( 1 -metil-1H- l,2,4-triazol-5-il)-l,3-tiazol-5- carboxamida 158 N3-butil-2-(6- O {[(etilamino)carbonil]- amino}piridin-3-il)-N4,N4-dimetil- 1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida Ex Composto Estrutura 159 N5-(terc-butil)-2-(6- l---ο-οφέ, {[(etilamino)carbonil] amino} 0 piridin-3 -il)-N4,N4-dimetil-1,3- tiazol-4,5-dicarboxamida 160 3 - [6- {[(etilamino)carbonil] - X amino} -4-(4-etil-1,3 -tiazol-2- nW 1 \ / il)piridin-3 -il] -N5N-dimetil- y--- s benzamida 0 _/ _/ \ N---' N' 161 6'- {[(etilamino)carbonil] -amino} - X 4'-(4-etil-1,3 -tiazol-2-il)-N,N- NW1 \ ' dimetil-3,3 '-bipiridina-5 - V-s y-N carboxamida o _/ _/ \ N=7 ---N 162 N4-butil-2-[6- o {[(etilamino)carbonil]amino}-4-(4- etil-1,3 -tiazol-2-il)piridin-3 -il] - N~5~,N~5---dimetil-1,3-tiazol-4,5- dicarboxamida 163 N-butil-2-(6- X. {[(etilamino)carbonil]amino}-4- 4 />-\ J fenilpiridin-3 -il)-1,3 -tiazol-4- N---' S carboxamida 164 4'-(4-terc-butil-1,3 -tiazol-2-il)-6'- JM V [(etilamino)carbonil] amino } -N- N=7 V-N metil-3,3 '-bipiridina-5- carboxamida Ex Composto Estrutura 165 6'-{[(etilamino)carbonil]-amino}- OvV N4-isopropil-N5,N5-dimetil-2,3'- nA__N bipiridina-4,5-dicarboxamida ^y-O-Q ü \ O Preparação de Materiais de partida Intermediário 1
N-Etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]uréia
A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-amina (1 g, 4,5 mmol) em clorofórmio (5 ml), isocianato de etila (0,33 ml, 4,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida a microondas a 110o C por uma hora e concentrada para dar 1 g de produto (sólido branco). MS (ESP): 292 (M+H+) para C14H22BN3O3; RMN (CDCl3):
1,22 (t, 3 H), 1,32 (s, 12 H), 3,41 (m, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H).
Intermediário 2
N-Etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]uréia
O composto do título foi sintetizado por um método análogo à síntese de Intermediário 1 começando com 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina e isocianato de etila. RMN (CDCl3):
1,23 (t, 3 H), 1,32 (s, 12 H), 3,41 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,76 (s, 2 H), 9,10 (s, 1 H).
Intermediário 3
N-(6-Bromopiridin-2-il)-N'-etiluréia O composto do título foi sintetizado por um método análogo à síntese de Intermediário 1 começando com 6-bromopiridin-2-amina e isocianato de etila. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc/hexanos como o eluente). MS (ESP): 245 (M+Yt) para C8H10BrN3O; RMN: 1,08 (t, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 9,29 (s, 1 H).
Intermediário 4
2-cloro-4-[(ciclopropilamino)carbonil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
A uma solução a 0o C 2-cloro-4-(clorocarbonil)-l,3-tiazol-5- carboxilato de etila (254 mg, 1 mmol, Intermediário 6) em DCM (1 ml), 2,6- lutidina (116 μΐ^, 1 mmol) foi adicionado seguido pela adição de ciclopropilamina (69,5 μΐI mmol). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente lentamente e depois agitada por 1 hora. O solvente foi removido e o bruto foi dividido entre água e EtOAc. As camadas separadas e a camada orgânica foi lavada com I N de HCl, solução saturada de NaHCO3, água e salmoura. Esta foi secada em sulfato de magnésio e concentrada ao produto (266 mg, sólido branco amarelado). MS (ESP): 275 (Μ+ΗΓ) para C10H11N2O3S; RMN (CDCl3): 0,60-0,65 (m, 2 H), 0,82-0,88 (m, 2 H), 1,37 (t, 3 H), 2,91-2,94 (m, 1 H), 4,38 (q, 2 H), 7,84 (s, 1 H).
Intermediário 5
4-[(butilamino)carbonil]-2-cloro-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila O composto do título foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 4 começando com Intermediário 6 e n-butilamina. MS (ESP): 291 (M+H*) para CnH15N2O3S; RMN (CDCl3): 0,93 (s, 3 H), 1,37 (t, 3 H), 1,34-1,43 (m, 2 H), 1,54-1,64 (m, 2 H), 3,43 (q, 2 H), 4,39 (q, 2 H), 7,75 (s, 1 H).
Intermediário 6
2-cloro-4-(clorocarbonil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
O ácido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)-l,3-tiazol-4-carboxílico (Intermediário 7, 1 g, 4,24 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (5 ml) e refluxado por duas horas. Ele foi depois concentrado para dar o produto desejado (óleo marrom leve, I g). RMN (CDCl3): 1,37 (t, 3 H), 4,39 (q, 2 H). Intermediário 7
r
Acido 2-Cloro-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
A uma solução de 2-cloro-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5- 15 carboxilato de etila (Intermediário 8, 2,5g, 11 mmol) em acetona a O0 C foi levemente adicionado a uma solução de trióxido de crômio (2,26g, 22mmol) em 20 % de ácido sulfórico concentrado em água (20ml). Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, isopropanol (Iml) foi adicionado para esfriar bruscamente o trióxido de crômio não reagido. A reação foi diluída 20 com água e a acetona foi removida. A separação com cloreto de metileno (3x), secagem com MgS04 e a concentração produziu um sólido branco (2,3g, 90 %). MS (ES): 236 (M+H+) para C7H6ClNO4S; RMN: 1,26 (t, 3 H),
4,31 (q, 2 H), 13,99 - 14,15 (m, 1 H).
Intermediário 8
2-cloro-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
O
O
t-Butilnitrito (1,8 ml (14 mmol) foi adicionado levemente a uma mistura de 2,9 g (9,2 mmol) de 2-amino-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5- carboxilato de etila (Intermediário 9) e 1,95 g (14 mmol) CuCl2 em CH3CN. Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi colocado em EtOAc, que foi lavado 2 vezes com INHCl e uma vez com salmoura. A secagem (MgSO4) e a remoção do solvente dá 2,95 g do produto como um óleo. RMN (CDCl3): 0,1 (s, 6 H), 0,9 (s, 9 H), 1,35 (t, 3 H),
4,3 (q, 2 H), 5,0 (s, 2 H).
Intermediário 9
2-amino-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
O
O
Uma solução de 5,0 g (37 mmol) de 3-clorofuran-2,4(3H,5H)- diona e 3,3 g (43 mmol) de tiouréia em 50 ml de EtOH foi aquecida em refluxo por 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em água com IN de HCl adicionado. A solução aquosa foi basificada com Na2CO3 aquoso. Os sólidos de espessura que formados foram filtrados, enxaguados com água e secados à vácuo. RMN: 1,2 (t, 3 H), 4,2 (q, 2 H), 4,6 (s, 2 H), 4,9 (br s, 1 H), 7,8 (s, 2 H).
Intermediário 10 2-cloro-4-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de isopropila O
O
O composto do título foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 4. O ácido 2-Cloro-5-(isopropoxicarbonil)-l,3-tiazol-
4-carboxílico (Intermediário 12) foi tratado com cloreto de tionila para fornecer 2-cloro-4-(clorocarbonil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de isopropila, que ainda foi combinada com metilamina (2N em THF) para dar o Intermediário 10. MS (ES): 285 (Μ+ΗΓ) para C9HnClN2O3 S; RMN: 1,25 (d, 6 H), 2,75 (d, 3 H), 5,1 (septet, 1 H), 8,6 (m, 1 H).
Intermediário 11
4-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)benzoato de metila
4-(bromoacetil)benzoato de metila (300 mg, 1,17 mmol) e tiouréia 110 mg, 1,40 mmol) foram colocados em MeOH (5 ml) e submetidos a refluxo novamente por 2 horas. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com MeOH e secado (260 g). MS (ESP): 235 (M+H+) para CiiHioN2O2S; RMN: 3,87 (s, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 8,01 (d, 2 H). Intermediário 12
Ácido 2-Cloro-5-(isopropoxicarbonil)-l ,3-tiazol-4-carboxílico
O
O
Uma solução de 3 ml de H2SO4 e 12 ml de água foram esfriados em um banho de água gelada, e 2,3 g (23 mmol) CrO3 foi adicionado às gotas. A solução foi adicionada às gotas a uma solução esfriada (banho de água gelada) de 2,74 g (11,6 mmol) de 2-cloro-4-(hidroximetil)- l,3-tiazol-5-carboxilato de isopropila (Intermediário 13) em acetona (50 ml) A mistura de reação foi agitada 4 horas com aquecimento em temperatura ambiente. Isopropanol (2 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada por 5 15 minutos. A solução foi diluída com água, saturada com NaCl e extraída 3 vezes com EtOAc. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado para dar 2,86 g de um óleo. RMN: 1,3 (d, 6 H), 5,1 (m, 1 H), 14,1 (s, 1 H).
Intermediário 13
2-cloro-4-(hidroximetil)-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de isopropila
O
O
t-Butilnitrito (3,1 ml, 23,5 mmol) foi adicionado levemente a uma mistura de 3,4 g (16 mmol) de 2-amino-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5- carboxilato de isopropila (Intermediário 14) e 3,2 g (24 mmol) CuCl2 em 50 ml CH3CN em temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas, a reação foi 15 resfriada bruscamente com NaHSO3 aquoso e diluída com IN de HCl e extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com IN de HCl, salmoura e secado em sulfato de magnésio. Então o solvente foi removido para dar um óleo que foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (100 % de DCM com eluição do gradiente a 20 % de EtOAc em DCM) para dar o 20 produto desejado (2,75 g, óleo). RMN: 1,3 (d, 6 H), 4,75 (d, 2 H), 5,1 (septet,
1 H), 5,4 (t, 1 H).
Intermediário 14
2-amino-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de isopropila
O
O Uma solução de 5 g (37 mmol) de 3-clorofuran-2,4(3H,5H)- diona e 3,7 g (49 mmol) tiouréia em 30 ml isopropanol foi aquecida em refluxo novamente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em água. A solução foi tratada com Na2CO3 aquoso de precipitação dos sólidos. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secados à vácuo. RMN: 1,2 (d, 6 H), 4,55 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 5,0 (m, 1 H), 7,7 (s, 2 H).
Intermediário 15
4-acetil-2-cloro-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
t-Butilnitrito (1,12 ml, 9,45 mmol) foi adicionado levemente a uma mistura de 4-acetil-2-amino-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (1,65 g,
6,69 mmol) (Intermediário 16) e CuCl2 (1,28 g, 9,45 mmol) em CH3CN. Após a agitação em temperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi colocado em EtOAc, que foi lavado 2 vezes com INHCl e uma vez com salmoura. A secagem (MgSO4) e a remoção do solvente dá 2,95 g do produto como um óleo (1,21 g). RMN (CDCl3): 2,6 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H). Intermediário 16
4-acetil-2-amino-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Uma solução de 4,37 g (19 mmol) 2-cloro-4,4-dimetoxi-3- oxopentanoato de metila (Intermediário 17) e 1,8 g (24 mmol) tiouréia em 50 ml de EtOH foi aquecida em refluxo por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 1:1 acetona de 5N de HCl e a solução foi aquecida a refluxo por 4 horas. A acetona foi removida e o resíduo aquecido foi neutralizado com 50 % de NaOH e então basificado com Na2CO3 aquoso. Os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com água e secados à vácuo. RMN: 2,4 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H), 8,0 (s, 2 H).
Intermediário 17
2-cloro-4,4-dimetoxi-3-oxopentanoato de metila
SO2Cl2 (2,2 ml, 27 mmol) foi adicionado levemente a uma solução de 5,0 g (26 mmol) de 4,4-dimetoxi-3-oxopentanoato de metila em 30 ml de DCM esfriado em um banho de água gelada. A solução foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi colocado em EtOAc, que foi lavado com água e salmoura. A secagem (MgSO4) e a remoção do solvente dá 6,1 g de um óleo. RMN (CDCl3): 1,5 (s, 3 H), 3,25 (2s, 6 H), 4,8 (s, 3 H), 5,3 (s, 1 H).
Intermediário 18
2-(6- {[(Etilamino)carbonil] amino} piridin-3-il)-N-( 1 -metil-1 -feniletil)-1,3- tiazol-5-carboxamida
HATU (0,078 mg, 0,225 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(6- {[(etilamino)carbonil] amino} piridin-3-il)-1,3-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 17, 60 mg, 0,205 mmol), Et3N (84 μΙ., 0,41 mmol) e cumilamina (28 mg, 0,205 mmol) em 3 ml de DMF. Após a agitação em temperatura ambiente por duas horas, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O produto precipitado durante o trabalho e este foi coletado por filtração, lavado com água e EtOAc e secado (20 mg). MS (ESP): 410 (M+Yf) para C21H23N5O2S.
Intermediários 19 a 21 Os seguintes compostos foram feitos por um método análogo
ao Intermediário 18.
Int Composto Dados SM 19 N4-Ciclopropil-2-(6- MS (ESP): Exemplo {[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N5-(l - 493 (M+H+) 25 metil-l-feniletil)-l,3-tiazol-4,5-diearboxamida para O C25H28N6O3S N4-Butil-2-(6- MS (ESP): Exemplo {[(etilamino)earbonil]amino}piridin-3-il)-N5-(l - 509 (M+H+) 26 metil-1 -feniletil)-l ,3-tiazol-4,5-dicarboxamida para O ' C26H32N6O3S 21 2-(6- {[(Etilamino)carbonil] amino} piridin-3 -il)- MS (ES): 460 Exemplo N-( 1 -metil-1 -feniletil)-1,3 -benzotiazol-7- (M+H+) para 20 carboxamida C25H25N5O2S ° VO Intermediário 22
l-butil-6-iodo-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato de etila
Uma suspensão de 3-(dimetilamino)-2-(2-fluoro-5-
iodobenzoil)acrilato de (Z)-etila (W02006/010733, 415 mg, 1,06 mmol) em
etanol (6 ml) em temperatura ambiente foi tratado com N-butilamina (0,115
ml, 1,17 mmol). A mistura de reação foi agitada até uma solução amarela
resultada, depois concentrada sob pressão reduzida após 1 hora. O carbonato
de potássio (220 mg, 1,59 mmol) e DMF (4 ml) foram adicionados ao concentrado, e a mistura de reação foi aquecida a 70° C por 3 horas, esfriado em temperatura ambiente, e deixado repousar durante a noite. O próximo dia uma mistura de reação foi vertida em água, e o sólido que formou-se foi coletado por filtração, lavado com água, dissolvido em cloreto de metileno e 5 concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título que foi colocado em um alto vácuo para remover o solvente residual. MS (ESP): 400 (M+tT) para Ci6H18INO3; RMN: 0,90 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,28 (t, J = 6 Hz, 3 H), 1,33 (m, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
Intermediário 23
2-(2-fluoro-5-iodobenzoil)-3-(2-morfolinoetilamino)acrilato de etila
Uma suspensão de 3-(dimetilamino)-2-(2-fluoro-5- iodobenzoil)acrilato de etila (W02006/010733, 294 mg, 0,75 mmol) em etanol (2,500 ml) e éter dietílico (5 ml) foi esfriado a 0o C e 4-(2- 15 aminoetil)morfolina (103 mg, 0,79 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada por 3 horas, depois concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado (358 mg). MS (ESP): 477 (MJ-H+) para Ci8H22FIN2O4.
Intermediário 24
6-iodo-l-(2-morfolinoetil)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato de etila Uma solução de 2-(2-fluoro-5-iodobenzoil)-3-(2- morfolinoetilamino)acrilato de etila (Intermediário 23, 358 mg, 0,75 mmol) e carbonato de potássio (208 mg, 1,50 mmol) em DMF (7 ml) foi aquecido a 100° C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura 5 ambiente, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido que formou- se foi colocado com alto vácuo durante a noite (328 mg) para produzir o produto desejado. MS (ESP): 457 (MJ-H+) para CisH2IlN2O4; RMN: 1,28 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,43 (m, 4 H), 2,61 (m, 2 H), 3,50 (m, 4 H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,46 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,63 10 (s, 1 H).
Intermediário 25
1 -(2,2-difluoroetil)-6-iodo-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxilato de etila
Uma suspensão de 3-(dimetilamino)-2-(2-fluoro-5- iodobenzoil)acrilato de etila (335 mg, 0,86 mmol) e 2,2-difluoroetilamina (76 15 mg, 0,94 mmol) em etanol (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em DMF (3 ml). O carbonato de potássio (178 mg, 1,28 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação e a reação foi aquecida a 70° C por 3 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O 20 composto do título formou um precipitado que foi coletado por filtração e colocado em um liofilizador durante a noite para remover a água residual. MS (ESP): 408 (MJ-Hf) para Ci4H12F2INO3; RMN: 1,29 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,96 (m, 2 H), 6,50 (t, J = 20 Hz5 1 H), 7,73 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
Intermediário 26
2-Cloro-4-dimetilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5 (etoxicarbonil)-l,3- tiazol-4-carboxílico (Intermediário 7, 2 g, 8,01 mmol) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (1,37 ml, 16,02 mmol) e 2 gotas de dimetilformamida seca. A mistura de reação foi aquecida a 45° C por 90 5 minutos. Após a completa reação, a mistura de reação foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml) e foi esfriado a 0o C, então 2,6-lutidina (0,97 ml, 8,4 mmol) foi adicionado seguido pela adição de N,N-dimetilamina (2 M de solução em tetraidrofurano, 4,19 ml, 8,4 mmol). Após a finalização da reação, a mistura 10 de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com I N de ácido clorídrico, água e salmoura (1 x 50 ml), e concentrada após a secagem em sulfato de anidro de sódio para produzir 1,6 g (72,7 %) do composto do título como um xarope espesso.
MS (APCI): 263 (M-HH+) para C9HiiClN2O3S; RMN: δ1,34 (t,
3 Η), δ 2,89 (s, 3 Η), δ 3,13 (s, 3 Η), δ 4,33 (q, 2H)
Intermediário 27
2-cloro-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila
A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5(etoxicarbonil)-l,3- tiazol-4-carboxílico (intermediário 7, 1,0 g, 4,23 mM) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,729 ml, 8,4 mM) e 2 gotas de dimetilformamida seca. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 45° C por I Vi hora. Após a completa reação (que foi monitorada pela conversão de uma pequena amostra em um éster metílico por intermédio de contato deste com metanol), a mistura de reação foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml) e esfriado a 0o C, então 2,6-lutidina (0,485 ml, 4,23 mM) foi adicionada seguida pela 5 adição de propilamina (0,348 ml, 4,23 mM). Após a finalização da reação, a mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com I N de ácido clorídrico (1 x 50 ml), então secado em sulfato de anidro de sódio e concentrado sob vácuo para produzir 1,10 g (94 %) do composto do título 10 como um xarope espesso. MS (APCI): 271 (M-I-H+) para CioHi3CIN2O3S; RMN: 0,92 (t, 3 Η), δ 1,38 (t, 3 Η), δ 1,63 (m, 2 Η), δ 3,40 (q, 2 H), 4,40 (q, 2 H), 7,9 (br s, 1 H).
Intermediário 28
2-cloro-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etila
A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5 (etoxicarbonil)-l,3-
tiazol-4-carboxílico (Intermediário 7, 1,0 g, 4,2 mmol) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,73 ml, 8,4 mmol) e 2 gotas de dimetilformamida seca. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 45° C por I Vi hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, e 20 então evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml) e esfriado a 0o C, então 2,6-lutidina (0,493 ml,
4.237 mmol) foi adicionado seguido pela adição de isopropil amina (0,360 ml,
4.237 mmol). Após a finalização da reação, a mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 50
ml). A camada orgânica foi lavada com I N de ácido clorídrico (1 x 50 ml), então secado em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para produzir 1,13 g (96 %) do composto do título como um xarope espesso. RMN: 1,26 (d, 6H), 1,38 (t, 3 H), 4,24 (m, 1 H), 4,40 (q, 2 H), 7,51 (br s, 1 H).
Intermediário 29
N-etil-N'-(5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)uréia
F
N-(4-bromopiridin-2-il)-N'-etiluréia (Intermediário 33, 0,50 g, 2,05mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,318 g, 2,25 mmol), tetraquis trifenil fosfino paládio (0,118 g, 0,10 mmol) e 10 carbonato de césio (0,667 g, 2,05 mmol) foram colocados em um frasco de microondas e desgaseificados com nitrogênio. Dioxano:água (4:1, 5 ml) foi adicionado ao frasco e a mistura de reação foi aquecida a 100° C por 30 minutos por intermédio de microondas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada 15 com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi lavado com acetonitrila para dar o composto do título como um sólido branco (386 mg). MS (ESP): 261 (M+íf) para Ci3Hi3FN4O; RMN: 1,09 (t, 3 H), 3,19 (q, 2 H),
7,33 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,94 (t, 1 H), 8,02 - 8,11 (m, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,76 (t, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
Intermediário 30
N-(5'-bromo-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)-N'-etiluréia / N
H
A uma solução de N-etil-N'-(5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)uréia (Intermediário 29, 386 mg, 1,48 mmol) em DMF (7 ml), N- bromosuccinamida (396 mg, 2,22 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 80° C e agitada naquela temperatura por 8 horas. A mistura de 5 reação foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foram lavadas com 5 % de solução de tiosulfato de sódio, água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetonitrila e secado para dar o composto do título como um sólido branco 10 amarelado (340 mg). MS (ESP): 340 (M+Yf) para C13H12BrFN4O; RMN: 1,06 (t, 3 H), 3,14 (q, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,51 (t, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 9,37 (s, 1 H).
Intermediário 31
N-(5'-Bromo-6-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)-N'-etiluréia
F
/ *
Ν^ΝηΓ\-Βγ
H H N=7
A uma solução de N-etil-N'-(6-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)uréia
(Intermediário 32, 360 mg, 1,38 mmol) em DMF (7 ml), N- bromosuccinamida (246 mg, 1,38 mmol)foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 80 0C e agitada naquela temperatura por 2 horas. Então a reação foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas separadas, e a 20 camada orgânica foi lavada com 5 % de solução de tiosulfato de sódio, água e salmoura, depois secada em sulfato de magnésio e concentrada. O sólido obtido foi lavado com acetonitrila e secado para dar o composto do título como um sólido branco amarelado (390 mg). MS (ESP): 340 (M+l) para
1,64mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,057 g, 4,92 mmol), tetraquis trifenil fosfino paládio (0,189 g, 0,16 mmol) e carbonato de césio (1,16 g, 4,92 mmol) foram colocados em um frasco de 10 microondas e desgaseificados com nitrogênio. A dioxano:água (4:1, 10 ml) solução foi adicionado ao frasco e a mistura foi submetida a microondas a 110° C por meia hora. O paládio foi filtrado, e a reação foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, depois 15 secada em sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduo obtido foi lavado com acetonitrila para dar o composto do título como um sólido branco (360
A uma mistura de 4-bromopiridin-2-amina (2 g, 11,56 mmol) em clorofórmio (10 ml), isocianatoetano (0,913 ml, 11,56 mmol) foi
C13H12FN4O; RMN: 1,07 (t, 3H); 3,12-3,18 (m, 2H); 7,36-7,40 (m, 2H); 7,68 (s, IH); 8,15 (t, IH); 8,34 (d, IH); 8,47 (s, IH); 9,36 (s, 1 H).
Intermediário 32
N-Etil-N'-(6-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)uréia
F
N-(4-bromopiridin-2-il)-N'-etiluréia (Intermediário 33, 0,40 g,
mg).
MS (ESP): 261 (M+l) para C13H13N4O
Intermediário 33 N-(4-Bromopiridin-2-il)-N'-etiluréia
adicionado, e a mistura resultante de reação foi aquecida a 110° C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com acetonitrila, então coletada pelos filtrados para dar o composto do título como um sólido branco (2,15 g). MS (ESP): 243 (M+l) para CsHi0BrN3O
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (t, 3H); 3,12-3,18 (m, 2H); 7,16 (dd, IH); 7,65 (br s, IH); 7,74 (s, IH); 8,07 (d, IH); 9,29 (s, IH) Intermediários 34 a 36
Intermediários 34 a 36 foram sintetizados como descrito pelo Intermediário 31a partir dos materiais de partida indicados.
Int Composto Dados SM 34 N-(5'-Bromo-3,4'-bipiridin-2'- MS (ESP): 322 (M+l) para Intermediário il)-N'-etiluréia Ci3Hi3BrN4O 37 CZ/N H H N=7 N-(5 -Bromo-4-fenilpiridin-2- MS (ESP): 321 (M+l) para Intermediário il)-N'-etiluréia Ci4I4BrN3O; RMN (CDCl3): 38 H H N=7 1,21 (t, 3H); 3,33-3,42 (m, 2H); 6,90 (s, IH); 7,25 (s, IH); 7,42-7,46 (m, 5 H); 8,34 (s, IH); 8,84 (s, IH) 36 N- { 5 -Bromo-4- [4- MS (ESP): 410 (M+l) para Intermediário (trifluorometil)-1,3 -tiazol-2- C13H12BrF3N4OS 40 e TFAA e il]piridin-2-il} -N'-isopropiluréia TFA % H H N=7 Intermediários 37 a 38 Intermediários 37 a 38 foram sintetizados como descrito pelo Intermediário 32 usando-se os materiais de partida como indicado.
Int Composto Dados SM 37 N-3,4'-Bipiridin-2'-il-N'-etiluréia MS (ESP): 243 (M+l) Intermediário o- para C13H14N4O 34 e 3- H H N=7 (4,4,5,5- tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan- 2-il)piridina 38 N-Etil-N'-(4-fenilpiridin-2-il)uréia MS (ESP): 242 (M+l) Intermediário H H N=7 para C14H15N3O 34 e ácido fenilborônico Intermediário 39
N- { 5 -Bromo-4- [4-(trifluorometil)-1,3 -tiazol-2-il]piridin-2-il} -N'-etiluréia
F F
V-F
A uma mistura de l-(5-bromo-4-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)- 4,5-diidrotiazol-2-il)piridin-2-il)-3-etiluréia (Intermediário 41, 2,2 g, 5,32 mmol) em DCM (30 ml), TFAA (1,128 ml, 7,99 mmol) seguido por TEA (1,113 ml, 7,99 mmol) foram adicionado. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente, então uma outra de 150 uL de TEA e TFAA foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 3 horas adicionais. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio, água e salmoura, depois secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido amarelo leve obtido foi purificado pela fase normal (1 % de MeOH em diclorometano a 3 % de MeOH em diclorometano) para dar 520 5 mg do produto. MS (ESP): 396 (M+l) para C12H10BrN3O; RMN: 1,07 (t, 3H); 3,11-3,17 (m, 2H); 7,24 (t, IH); 8,35 (s, IH); 8,50 (s, IH); 8,77 (s, IH); 9,34 (s, IH)
Intermediário 40
l-(5-Bromo-4-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)-4,5-diidrotiazol-2-il)piridin-2-il)- 3 -isopropiluréia
O intermediário 40 foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 39 começando com Intermediário 45 e tratando este com 3-bromo-l,l,l-trifluoropropan-2-ona em acetonitrila.
MS (ESP): 410 (M+l) para C13H12BrF3N4OS Intermediário 41
l-(5-Bromo-4-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)-4,5-diidrotiazol-2-il)piridin-2-il)-
3-etiluréia
3-Bromo-l,l,l-trifluoropropan-2-ona (2,260 ml, 21,77 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-bromo-2-(3-etilureído)piridina-4- carbotioamida (Intermediário 42, 1,1 g, 3,63 mmol) em acetonitrila (25 ml), e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 4 horas. Após uma solução clara
resultada dentro de uma hora, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de 5 magnésio, depois concentrada sob pressão reduzida para dar o sólido amarelo leve, que foi purificado pela fase normal de cromatografia de coluna (sílica, 2 % de MeOH em diclorometano a 5 % de MeOH em diclorometano) para dar o composto do título como um sólido branco (470 mg). MS (ESP): 414 (M+l)
A uma mistura de 5-bromo-2-(3-etilureído)isonicotinamida (Intermediário 43, 1,25 g, 4,35 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado o reagente de Lawesson (1,761 g, 4,35 mmol). A mistura de reação foi então
filtração e lavado com THF para fornecer 1 g do produto desejado. MS (ESP): 304 (M+l) para Ci9H11BrN4OS Intermediário 43 5-Bromo-2-(3-etilureído)isonicotinamida
H,N
Isocianatoetano (1,122 ml, 14,28 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-amino-5-bromoisonicotinato de metila (3 g, 12,98 mmol) e clorofórmio (12 ml) em um frasco de microonda, e a mistura de reação foi
para C12H12BrF3N4O2SjRMN: 1,06 (t, 3H); 3,12-3,18 (m, 2H); 3,60 (dd, IH); 3,90 (dd, IH); 7,13 (brs, IH); 7,98 (s, IH); 8,47 (s, IH); 9,41 (s, 1 H).
Intermediário 42
5-Bromo-2-(3-etilureído)piridina-4-carbotioamida
H,N
aquecida a 70° C durante a noite. O sólido que formou-se foi coletado por aquecida a 110° C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 50 ml de 7N de amônia em MeOH foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com acetonitrila para dar o composto do título como um sólido branco (3,5 g).
MS (ESP): 287 (M+l) para C19HnBrN4O2 Intermediário 44
N-[5-Bromo-4-(4-etil-l,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-N'-etiluréia
A uma mistura de 5-bromo-2-(3-etilureído)piridina-4- 10 carbotioamida (Intermediário 42, 1 g, 3,30 mmol) em etanol (25 ml), 1- bromobutan-2-ona (0,337 ml, 3,30 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 4 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com acetonitrila para dar o composto do título como um sólido branco 15 amarelado (431 mg). MS (ESP): 356(M+1) para C13H15BrN4OS; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,29 (t, 3H); 2,84 (q, 2H); 3,15-3,20 (m, 2H); 7,34 (br s, IH); 7,66 (s, IH); 8,38 (s, IH); 8,50 (s, IH); 9,36 (s, 1 H).
Intermediário 45
5-Bromo-2-(3-isopropilureído)piridina-4-carbotioamida
O composto do título foi sintetizado por um método análogo à
síntese do Intermediário 42 começando com Intermediário 46 e reagente de Lawesson em THF. MS (ESP): 318 (M+l) para Ci0H13BrN4OS Intermediário 46
5-Bromo-2-(3-etilureído)isonicotinamida
O composto foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 43 começando com 2-amino-5-bromoisonicotinato de metila e 2-isocianatopropano e solução de amônia (7N, MeO H).
MS (ESP): 303 (M+l) para Ci0Hi3BrN4O2 Intermediário 47
N- {5-Bromo-4- [4-(trifluorometil)-1,3 -tiazol-2-il]piridin-2-il} -N'-(sec- butil)uréia
O composto acima foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 31 começando com Intermediário 48 e tratando este com TFAA e TE A.
MS (ESP): 424 (M+l) para Ci4H14BrF3N4OS Intermediário 48
l-(5-Bromo-4-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)-4,5-diidrotiazol-2-il)piridin-2-il)-
3-sec-butiluréia O composto do título foi sintetizado por um método análogo à
síntese do Intermediário 39 começando com Intermediário 49 e 3-bromo- l,l,l-trifluoropropan-2-ona em acetonitrila.
O composto do título foi sintetizado por um método análogo à
síntese do Intermediário 42 começando com Intermediário 50 e reagente de
Lawesson em THF. MS (ESP): 332 (M+l) para CnHi5BrN4OS
Intermediário 50
5-Bromo-2-(3-sec-butilureído)isonicotinamida
H,N
O composto foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 43 começando com 2-amino-5-bromoisonicotinato de metila, 2-isocianatobutano e solução de amônia (7N, MeO H). MS (ESP): 303 (M+l) para Ci0Hi3BrN4O2 Intermediário 51
l-Etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(4-(trifluorometil)
tiazol-2-il)piridin-2-il)uréia
MS (ESP): 442 (M+l) para C14Hi6BrN4O2S
Intermediário 49
5-Bromo-2-(3-sec-butilureído)piridina-4-carbotioamida
H7N
l-(5-bromo-4-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-3- etiluréia (200 mg, 0,51 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2- dioxaborolano) (386 mg, 1,52 mmol), acetato de potássio (149 mg, 1,52 mmol), e cloridreto de paládio 1, r-Bis(difenilfosfino)ferroceno (20,72 mg, 0,03 mmol) foram misturados em um frasco de microondas e desgaseificados com argônio. DMSO (4 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida a 90° C por 5 horas (banho de óleo). A reação foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi combinada com o extrato, então lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para dar um sólido marrom leve que foi uma mistura do composto do título (35 %), ácido {6-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-[4- (trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]piridin-3-il}borônico (25 %) e N-etil-N'-{4-[4- (trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]piridin-2-il}uréia (25 %) que foi usado sem purificação adicional. MS (ESP): 443 (M+l) para CisH22BF3N4O3S Intermediário 52
N-Etil-N'-[4-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-
il]uréia
f
O composto foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 51 começando com Intermediário 35. O produto obtido foi uma mistura que foi usado sem purificação adicional. MS (ESP): 368 (M+l) para C20H26BN3O3 Intermediário 54
2-cloro-4- [ 1 -(2-metoxietil)-1 H-imidazol-2-il] -1,3 -tiazol-5 -carboxilato de metila I
2-amino-4- [ 1 -(2-metoxietil)-1 H-imidazol-2-il] -1,3 -tiazol-5 - carboxilato de metila (Intermediário 55; 0,55 g, 2,2 mmol) foi colocado em suspensão em ácido acético glacial (20 ml) e concentrado por HCl (30 ml). A solução foi esfriada a O0 C e uma solução de nitrito de sódio em água (15 ml) 5 foi adicionado às gotas. Após agitação a 0o C por 10 minutos, a reação foi levemente aquecida em temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi seguida por LCMS e uma vez completa, uma solução de uréia (0,25 g) em água (10 ml) foi adicionado às gotas. Após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi 10 separado com NaHCO3 (aquoso) saturado e EtOAc. A extração com EtOAc (3x), secagem com MgSO4 e a concentração produziu um óleo laranja que foi usado sem purificação (0,20 g). MS (ES) (M+H)+: 302 para CiiHi2CIN3O3S; RMN: 3,34 (s, 3 H), 3,62 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,22 (m, 2 H), 7,24 (s, 2 H). Intermediário 55
2-amino-4-[ 1 -(2-metoxietil)- lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila
I
N-Iodosuccinimida (9,3 g, 41 mmol) foi adicionado a uma mistura de 7,52 g (41 mmol) 3-[l-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-3- oxopropanoato de metila (Intermediário 56) e 7,5 g de resina de Amberlyst-15 em 400 ml de EtOAc seguido pela agitação por 1 hora em temperatura ambiente. A resina foi filtrada e enxaguada com EtOAc. O solvente foi removido a partir do filtrado e o resíduo foi colocado em éter dietílico. O material insolúvel foi filtrado e enxaguado com éter adicional. O solvente foi 5 removido a partir do filtrado e o resíduo foi dissolvido em 200 ml de MeOH antes adicionado 4,7 g (62 mmol) de tiouréia. A mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora. Então o solvente foi removido e o resíduo foi colocado em Na2CO3 aquoso. O material insolúvel foi coletado pela filtração e bem enxaguado com água. Os sólidos foram secados à vácuo permitindo 4,51 g do 10 composto do título: MS (ES) (M+H)+: 283 para CuH14N4O3S; RMN: 3,22 (s, 3 H), 3,61 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,32 (m, 2 H), 7,91 (s, 2 H), 8,41 (s, 2 H). Intermediário 56
3-[l-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-3-oxopropanoato de metila
NaH (7,84 g, 196 mmol de uma dispersão de 60 % em óleo) foi adicionado às gotas a uma solução de 6,18 g (Intermediário 57, 34,5 mmol) de 1-[1-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2-il]etanona em 100 ml de dimetilcarbonato. A mistura foi aquecida a 90° C por 2 horas formando uma pasta de espessura. Após o esfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi levemente transferida por IN de HCl em gelo. A mistura foi conduzida por cerca do pH 7 com NaHCO3, então saturada com NaCl e extraída 4 vezes com EtOAc. O EtOAc foi secado em MgSO4, depois concentrada para dar um óleo que foi cromatografado em sílica gel (100 % de DCM seguido pela eluição de gradiente a 50 % de EtOAc em DCM) para produzir o composto do título. MS (ES) (M+H)+: 227 para C10H14N2O4; RMN: 3,18 (s, 3 H), 3,61 (m, 5 H), 4,07 (s, 2 H), 4,52 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H). Intermediário 57
I - [ 1 -(2-Metoxietil)-1 H-imidazol-2-il]etanona
Uma solução de 30 ml (75 mmol) de 2,5 M de n-butil-lítio em hexanos foi adicionado levemente a uma solução de 8,48 g (61,3 mmol) l-(2- metoxietil)-lH-imidazol (WO 2003055876 Al) em 200 ml de THF esfriado em um banho de acetona-gelo seco. Após agitação 1 hora, 8 ml (75 mmol) de N-metoxi-N-metilacetamida foi adicionado rapidamente, e a solução foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após resfriar bruscamente com NH4Cl aquoso, a mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4 anidro, e concentradas para dar um óleo que foi cromatografado em sílica gel (100 % DCM seguido pela eluição gradiente a 50 % de EtOAc em DCM). O composto do título (8,5 g) foi obtido como um óleo móvel. MS (ES) (M+H)+: 169 para C8Hi2CN2O2; RMN: 2,69 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 4,61 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H). Intermediário 58
O seguinte composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito por Intermediário 54.
Int Composto Dados SM 58 2-cloro-4-( 1 -metil-1H- MS (ES) (M+H)+: 259 Intermediário 59 1,2,4-triazol-5-il)-1,3 - para CsHyClN4O2S tiazol-5-carboxilato RMN: 3,92 (s, 6 H), 8,04 de metila (s, 1 H). C|---Il sV- O Intermediário 59
O seguinte Intermediário foi sintetizado como descritos pelos Intermediário 55.
Int Composto Dados SM 59 2-amino-4-( 1 -metil- IH- MS (ES) (M+H)+: 240 Intermediário 60 1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol- para CsH9NsO2S 5-carboxilato de metila RMN: 3,61 (s, 3 H), H2N I 3,71 (s, 3 H), 7,96 (s, 1 s y°x H), 8,10 (s, 2 H). O Intermediário 60
3-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-3-oxopropanoato de metila
O
O
Ό
Nn
.N
JJ
NaH (7,84 g, 196 mmol de uma dispersão de 60 % em óleo) foi adicionado às gotas a uma solução de 6,18 g (34,5 mmol) de l-(l-metil- lH-l,2,4-triazol-5-il)etanona (Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Buli. (1993), 41(7), 1226-31) em 10 100 ml de dimetilcarbonato. A mistura foi aquecida a 90° C por 2 horas formando uma pasta de espessura. Após o esfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi levemente transferida por IN de HCl em gelo. A mistura foi conduzida a cerca de pH 7 com NaHCO3, então saturada com NaCl e extraída 4 vezes com EtOAc. As camadas EtOAc combinadas foram 15 secadas em MgSO4 anidro, depois concentrada para dar um óleo que foi cromatografado em sílica gel (100 % de DCM seguido pela eluição gradiente por 50 % de EtOAc em DCM). O composto do título (5,3 g) foi obtido como um óleo. RMN: 3,78 (s, 3 H), 4,11 (s, 2 H), 4,22 (s, 3 H), 7,94 (s, 1 H). Intermediário 60 O seguinte composto foi sintetizado de acordo com o
procedimento descrito por Intermediário 54.
Int Composto Dados SM 61 2-cloro-4-( 1 -metil-1H- MS (ES) (M+H)+: 258 Intermediário 62 imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5- para C9H8ClN3O2S carboxilato de metila RMN: 3,73 (s, 3 H), Cl---Ii 3,81 (s, 3 H), 7,03 (s, 1 8 r°x H), 7,21 (s, 1 H). 0 Intermediário 62
2-amino-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-l ,3-tiazol-5-carboxilato de metila
N-Iodosuccinimida (9,3 g, 41 mmol) foi adicionado a uma
mistura de 7,52 g (41 mmol) 3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de metila (Intermediário 63) e 7,5 g de resina de Amberlyst-15 em 400 ml de EtOAc seguido pela agitação por 1 hora em temperatura ambiente. A resina foi filtrada e enxaguada com EtOAc. O solvente foi removido a partir do 10 filtrado e o resíduo foi colocado em éter dietílico. O material insolúvel foi filtrados e enxaguado com éter adicional. O solvente foi removido a partir do filtrado e o resíduo foi dissolvido em 200 ml de MeOH antes da adição de 4,7 g (62 mmol) tiouréia. A mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora, então o solvente foi removido e o resíduo foi colocado em Na2CO3 aquoso. O material 15 insolúvel foi coletado por filtração e bem enxaguado com água. Os sólidos foram secados à vácuo permitindo 4,51 g do composto do título: MS (ES) (Μ+Η)+: 239 para C9Hi0N4O2S; RMN: 3,48 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 6,90 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,98 (s, 2 H).
Intermediário 63
O seguinte composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito por Intermediário 54.
Int Composto Dados SM 63 3 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)- MS (ES) (M+H)+: I-(I-Metil-IH- 3-oxopropanoato de metila 183 para imidazol-2- CgHioN2O3. il)etanona (Abarca- Gonzalez, B.; Jones, R. A.; Medio-Simon, M.; Quilez-Pardo5 J.; Sepulveda-Arques, J.; Zaballos-Garcia, E., Synth. Comm. (1990), 20(3), 321- 31). Intermediário 64
4-[(terc-butilamino)carbonil]-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
O composto do título foi sintetizado por um método análogo à síntese do Intermediário 4 começando com Intermediário 6 e n-butilamina. MS (ESP): 291 (M+l) para Cl 1H15C1N203S; RMN (CDCl3): 1,36 (t, 3H); 4,38 (q, 2H); 7,48 (s, 1 H).
Intermediário 65
Ácido 6-Cloro-piridina-3,4-dicarboxílico 3-dimetilamida 4-isopropilamida A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5-dimetilcarbamoil- isonicotínico (Intermediário 66, 0,15 g, 0,65 mmoles) em tetraidrofurano seco (5 ml) foi adicionado HOBT (0,2 g, 1,31 mM), N-metil morfolina (0,216 ml, 1,97 mmoles), isopropilamina (0,0556 ml, 0,65 mmoles) e EDC (0,25 g, 1,31 mmoles), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após a finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com água (10 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 2N de ácido clorídrico (1x10 ml), solução de bicarbonato de sódio (2 x 20 ml), e salmoura (lx 10 ml) respectivamente, depois secado em MgSO4, depois concentrado para produzir 0,15 g (82,2 %) do composto do título. MS (APCI): 270 (M+H^) para Ci2H16ClN3O2; RMN:
1,22 (d, 6 Η), δ 2,8 (s, 3 Η), δ 3,1 (s, 3 Η), δ 4,19 (m, 1 Η), δ 7,66 (s, 1 Η), δ
8,3 (s, 1 H).
Intermediário 66
Ácido 2-Cloro-5-dimetilcarbamoil-isonicotínico
0YohO
J&v
r
Acido fórmico (0,628 ml, 16,5 mmoles) e 30 % de óxido por hidrogênio (1,87 ml, 16,5 mmoles) foram adicionados por 6-cloro-4-formil- Ν,Ν-dimetil-nicotinamida (Intermediário 67, 0,7 g. 3,3 mmoles), e a solução foi mantida a 4o C por 4 dias. O precipitado foi filtrado e lavado com água fria. O sólido foi aquecido por refluxo em tolueno então coletado pela filtração (2 x 25 ml) para produzir 0,28 g (35,89 %) do composto do título como um sólido amarelo pálido. MS (APCI): 229 (M+H*) para C9H9ClN2O3; RMN: 2,76 (s, 3 Η), δ 2,97 (s, 3 Η), δ 7,84 (s, 1 Η), δ 8,47 (s, 1 H). Intermediário 67
6-Cloro-4-formil-N,N-dimetil-nicotinamida
O
N'
cr N
A um ácido 6-cloro-4-formil-nicotínico (Intermediário 68, 4,0 g 21,5 mM) foi adicionado cloreto de tionila (20 ml), e a solução foi submetida a refluxo novamente por I 1A hora a 80° C. A mistura de reação foi concentrada até a secura. O clorofórmio (50 ml) foi adicionado e então lavado com solução de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml). A camada orgânica foi secada e concentrada. Ao resíduo de diclorometano seco (30 ml) foi adicionado e a esta 2,6-lutidina (2,67 ml, 21,5 mM) e 2M de solução de N,N dimetilamina foi adicionada e submetida a refluxo novamente por 2 horas. Após a finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml), água (50 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 2N de ácido clorídrico (1 x 50 ml), solução de bicarbonato (1 x 50 ml) e secada, concentrada para produzir 4,1 g (89,7 %) do composto do título como um xarope marrom com espessura. RMN (CDCl3): δ 2,92 (s, 3 Η), δ 3,19 (s, 3H) δ 7,78 (s, 1 Η), δ 8,51 (s, 1 Η), δ 10,07 (s, 1 H). Intermediário 68
r
Acido 6-Cloro-4-formil-nicotínico
OH
cr 'N
A uma solução agitada de tetrametilpiperidina (6,89 ml, 40,8 mM) em tetraidrofurano seco (20 ml), n-butil lítio (36,5 ml, 1,12 ml, 40,8 mM) foi adicionado às gotas a -78° C por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 30 minutos e a -50° C por 30 minutos. O ácido 6-Cloro nicotínico (1,6 g, 10,2 mM) dissolvido em tetraidrofurano seco (10 ml) foi adicionado às gotas à mistura de reação acima por 15 minutos a -78° C. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 30 minutos e a -50° C por 30 minutos. A dimetil formamida seca (5 ml) foi adicionada às gotas a -78° C por 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 30 minutos e a - 5 50° C por 30 minutos. Após a completa reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com 2N de clorídrico (30 ml) extraído com acetato de etila (2 x 150 ml). A camada orgânica secada em anidro MgS04, então concentrada. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna, e o produto foi eluído com 15 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter
1,01 g (53,19 %) do composto do título. MS (APCI): 186 (Μ+ΗΓ) para
A uma mistura de 5-bromo-2-(3-etilureído)piridina-4- carbotioamida (Intermediário 42, 0,146 g, 0,48 mmol) em acetonitrila (3 ml),
2-bromo-l-feniletanona (0,105 g, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura de
temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila para produzir 164 mg do composto do título como um sólido branco amarelado.
C7H4ClNO3; RMN CD3OD): δ 6,18 (s, 1 Η), δ 7,75 (s, 1 Η), δ 8,74 (s, 1 H).
Intermediário 69
N-[5-bromo-4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-N'-etiluréia
reação foi aquecida a 80 ° por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a
LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 403, 405 para Ci7Hi5BrN4OS. 1H
RMN (300 MHz, Ci6-DMSO): 1,08 (t, 3 H), 3,04-3,28 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,50 (t, 2 H), 8,02-8,10 (m, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H).

Claims (41)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 154</formula> (I) em que: R é selecionado de alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2-6 ou cicloalquila C3.6; em que R1 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R6; R2 é selecionado de hidrogênio ou alquila C^; em que uma dita alquila Cj.6 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidróxi, nitro e amino; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico; em que o dito anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R7 e em que se o dito anel heterocíclico contiver uma porção de -NH- que o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8; R3 e R4 são substituintes em carbono e são cada um independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C\.6, N-(alquila examino, N,N-(alquila C]_6)2amino, alcanoil amino Ci_6, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2carbamoíla, N-(alcóxi Ci.6)carbamoíla, N,N-(alcóxi Ci-6)2carbamoíla, alquila Ci_6S(0)a em que a é 0 a 2, alcóxi carbonil Ci_6, alcóxi carbonil Ci_6amino, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2sulfamoíla, alquil sulfonilamino Ci_6, carbociclil-R9- ou heterociclil-R10-; em que R3 e R4 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R11; e em que se a dita heterociclila contém uma porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12; m é 0, 1, ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes; ρ é 0, 1, ou 2; em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes; o anel A é um nitrogênio contendo grupo heterocíclico de 5 ou6 membros; em que o nitrogênio tirado é =N- e é orto ao grupo R1 R2 NC(O)NH da fórmula (I); e em que se o dito grupo heterocíclico contém uma porção de -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13; anel B é carbociclila ou heterociclila; em que, se a dita heterociclila contém uma porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14; R5 é selecionado de hidróxi, alcóxi Ci„6, -N(R15)(R16) e um nitrogênio ligado por heterociclila; em que o dito alcóxi Q.6 pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R17; e em que se o dito nitrogênio ligado por heterociclila contém uma porção de -NH- que o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R18; R6, R7, R11 e R17 são substituintes em carbono e são cada um independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.e, alquinila C2-6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C1-6)amino, N,N-(alquila Ci^amino, alcanoil amino Ci.6, N-(alquila C1-6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila Cu6S(O)a em que a é 0 a2, alcóxi carbonil Ci_6, alcóxi carbonil Ci_6amino, N-(alquila Ci_6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-ô^sulfamoíla, alquil sulfonilamino Ci_6, carbociclila ou heterociclila; em que R6, R7, R11 e R17 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R19; e em que se a dita heterociclila contém uma porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R20; R15 e R16 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.6, alcóxi C 1.6, alcanoíla Ci_6, carbociclila ou heterociclila; em que R15 e R16 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R21; e em que se a dita heterociclila contém uma porção de -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R22; R8, R12, R13, R14, R18, R20 e R22 são independentemente selecionados de alquila Ci_6, cicloalquila C3_6, alcanoíla Ci_6, alquil sulfonil C 1.6, alcóxi carbonil C^6, carbamoíla, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonil, benzoila e fenilsulfonila; em que R8, R12, R13, R145 R18, R20 e R22 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído em carbono por um ou mais R23; R9 e R10 são independente selecionado de uma ligação direta, -O-, -N(R24)-, -C(O)-, -N(R25)C(O)-, -C(0)N(R26)-, -S(O)s-, -SO2N(R2t)- ou -N(R28)SO2-; em que R24, R25, R26, R27 e R28 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Q.6 e s é O a 2; e R19, R21 e R23 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometil, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; contanto que: a) o dito composto não é (i) éster etílico do ácido 5-[2- [[(etilamino)carbonil]amino]piridin-4-il]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3- carboxílico; (ii) 4-[2-[[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]amino]-4-tiazolil]- metil éster do ácido benzóico; (iii) ácido 4-((4E)-4-{[5-(dimetilamino)-2- tienil]metileno}-3-{[(metilamino)carbonil]amino}-5-oxo-4,5-diidro-lH- pirazol-1 -il)benzóico; ou (iv) ácido 5-((4E)-4-{[5-(dietilamino)-2- furil]metileno}-3-{[(metilamino)carbonil]amino}-5-oxo-4,5-diidro-lH- pirazol-1 -il)isoftálico; b) quando o anel A é uma tiazolila, R1 não é uma alquila Ci_6 que é substituída com um heterociclo substituído opcionalmente ou um N- (alquila Ci.6)carbamoíla opcionalmente substituído; e c) quando o anel A é uma tiazolila, R5 não é morfolino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado do grupo que consiste de piridila, pirimidinila, e tiazolila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 157</formula> ou um sal farmaceuticamente acetárvel do mesmo
4.Composto de acordo com a reivindicão 1 ,caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XV): <formula>formula see original document page 158</formula> (XV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XVI): <formula>formula see original document page 158</formula> (XVI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XVII): <formula>formula see original document page 158</formula> (XVII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R25 é hidrogênio ou R .
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o anel B é selecionado do grupo que consiste de tiazolila, piridila, 1,3-benzotiazolila, fenila, imidazo[l,2- a]piridinila, 4-oxo-lH-quinolinila, e 2-oxo-lH-piridila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7, caracterizado pelo fato de que m é 0.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7, caracterizado pelo fato de que m é 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste de piridila, fenila e tiazolila, em que a piridila, fenila ou tiazolila podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5 e 7, caracterizado pelo fato de que m é 2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R , para cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo que consiste de piridila, fenila, e tiazolila, em que a piridila, fenila ou tiazolila podem ser opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11.
13. Composto de acordo com as reivindicações 10 ou 12, caracterizado pelo fato de que R11, para cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo que consiste de um halo, uma alquila C 1.4, e uma haloalquila C 1.4.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ρ é 0.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que ρ é 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste de carbamoíla, um N- (alquila Ci.6)carbamoíla, um N,N-(alquila Ci_6)carbamoíla, um alcóxi carbonil C 1.6, carbóxi, oxo, hidróxi, uma alquila Cw, uma alcanoíla Ci.6, um N-(alcóxi Ci.6)carbamoíla, uma imidazolila, e um lH-l,2,4-triazolila, em que o N- (alquila Cw)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, alcóxi carbonil C^, alquila Cw, alcanoíla Cw, N-(alcóxi Ci_6)carbamoíla, imidazolila, e 1H-1,2,4- triazolila pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11; e em que o hidrogênio do -NH- da imidazolila e lH-l,2,4-triazolila opcionalmente pode ser substituída com R12.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 13, caracterizado pelo fato de que ρ é 2.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R4, para cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo que consiste de carbamoíla, um N-(alquila Ci_6)carbamoíla, um N,N- (alquila Ci.6)carbamoíla, um alcóxi carbonil Ci.6, carbóxi, oxo, hidróxi, uma alquila Ci_6, uma alcanoíla Cw, uma N-(alcóxi Ci_6)carbamoíla, uma imidazolila, e um lH-l,2,4-triazolila, em que o N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, alcóxi carbonil Cw, alquila Cw, alcanoíla Ci.6, N-(alcóxi Cw)carbamoíla, imidazolila, e lH-l,2,4-triazolila pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11; e em que o hidrogênio de -NH- da imidazolila e lH-l,2,4-triazolila opcionalmente pode ser substituído com R12.
19. Composto de acordo com as reivindicações 16 ou 18, caracterizado pelo fato de que R11, para cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo que consiste de uma alquila Ci.4, um alcóxi Cw, e um alcóxi Cj_4 alquila Ci.4; e R12, para cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila Cm e um alcóxi Cm alquila Cw.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um composto de acordo com a fórmula (XVIII): <formula>formula see original document page 161</formula> (XVIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CH ou N; e R29 é uma arila de 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11; e em que se a heteroarila compreende uma porção de -NH- o hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com um grupo selecionado de R8 .
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o anel B é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila e tiazolila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que R5 é hidróxi, amino, um alcóxi Ci_4, um N-(alquila Ci„4)amino, um N,N-(alquila Ci_4)amino, ou um N-(cicloalquila C3_6)amino, em que o alcóxi Ci.4 é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R17; e em que N-(alquila Ci_4)amino, N,N-(alquila Ci.4)amino, ou N-(cicloalquila C3.6)amino pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R21.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 22, caracterizado pelo fato de que R29 é selecionado do grupo que consiste de piridila, tiazolila e fenila, em que a piridila, tiazolila ou fenila podem ser opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono com um ou mais R11.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um composto de acordo com a fórmula (XIX): <formula>formula see original document page 162</formula>(XIX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um composto de acordo com a fórmula (XX): <formula>formula see original document page 162</formula> (XX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, 24, ou 25, caracterizado pelo fato de que R11 é um halo, uma alquila Ci_4, ou uma haloalquila C 1.4.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
28. Método de inibição da girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV bacteriana em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao animal em uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Método de produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende uma administração ao animal em uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Método de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que uma administração ao animal em uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é selecionada do grupo que consiste de pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas pela bactéria resistente à droga tal como Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Staphyloeoeeus aureus resistente à meticilina, Staphyloeoeeus epidermidis resistente à meticilina e Enterococei resistente à vancomicina.
32. Método de qualquer uma das reivindicações de 28 a 31, caracterizado pelo fato de que o animal de sangue quente é um humano.
33. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente.
34. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o uso na inibição da girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente.
35. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o uso do tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente.
36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é selecionada do grupo que consiste de pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário, Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Staphyloeoeeus aureus resistente à meticilina, Staphyloeoeeus epidermidis resistente à meticilina e Enterococei resistente à vancomicina.
37. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 36, caracterizado pelo fato de que o animal de sangue de quente é um humano.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso na produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso na inibição da girase bacteriana de DNA e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de pneumonia adquirida por comunidade, pneumonia adquirida em hospital, infecções de pele e das estruturas da pele, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, meio de otite aguda, sepse relacionada ao catéter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário, Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Staphylocoeeus aureus resistente à meticilina, Staphylocoeeus epídermidis resistente à meticilina ou Enterococei resistente à vancomicina.
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