BRPI0720193A2 - Composto derivado de 2-aminocarbonil-piridina, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso - Google Patents

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BRPI0720193A2
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Kurt Hilpert
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Description

"COMPOSTO DERIVADO DE 2-AMINOCARBONIL-PIRIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO O MESMO E SEU USO".
Campo da Invenção
A presente invenção relaciona-se a derivados de 5 piridina 2-aminocarbonil e seu uso como antagonistas receptores de P2Yi2 no tratamento e/ou prevenção de doenças cerebrovascular e cardiovascular, renal-vascular, hepática, visceral, vascular periférica ou condições associadas com a agregação de plaquetas, incluindo trombose em humanos e 10 outros mamíferos.
Antecedentes da invenção:
Δ hemóstase refere-se ao equilíbrio natural por manter a fluidez do sangue no sistema vascular e prevenir a perda excessiva sanguínea subsequente à lesão no vaso 15 sanguíneo pela formação rápida de um coágulo sanguíneo sólido. Após dano vascular, a contração dos vasos e a adesão de plaqueta ocorrem imediatamente seguidas da agregação das plaquetas, ativação da cascata de coagulação e finalmente também do sistema fibrinolítico. Anormalidades 20 hemostáticas podem levar ao sangramento excessivo ou trombose, ambas as situações que põem a vida em risco.
Uma série de agentes antiplaquetários foi desenvolvida nos últimos anos com base em diferentes mecanismos de ação. 0 agente mais usado na terapia 25 antiplaquetária é a aspirina, que irreversivelmente inibe a ciclooxigenase-1 e, portanto afeta a rota do tromboxano. Embora não otimamente eficaz, o tratamento com a aspirina permanece como a terapia padrão contra a qual, novas terapias são comparadas e avaliadas. Outras drogas, como os inibidores de fosfodiesterase dipiridamol e cilostazol, assim como os antagonistas da vitamina K (warfarina), são comercializados, mas não mostram todas as características desejáveis para essas drogas. Três antagonistas aplicáveis intravenosamente, receptores potentes de GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide e tirofibano), que bloqueiam a agregação de plaquetas estão disponíveis no mercado. Além disso, alguns antagonistas oralmente ativos de GPIIb/IIIa (p. ex. sibrafibano, xemilofibano ou orbofibano) não tiveram êxito no desenvolvimento clínico até agora.
0 difosfato de adenosina 5' (ADP) é um mediador principal na ativação e agregação de plaquetas interferindo com dois receptores de plaquetas ADP P2Yi e Ρ2Υχ2.
Antagonistas do receptor da plaqueta ADP foram identificados e exibem inibição de agregação de plaqueta e atividade antitrombótica. Os antagonistas mais eficazes conhecidos até agora são as tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel e CS-747, que foram usadas clinicamente como agentes antitrombóticos. Poderia ser mostrado que essas drogas, através de seus metabólitos reativos, bloqueiam irreversivelmente o subtipo de receptor ADP P2Yi2.
Alguns antagonistas de P2Yi2.como AR-C69931MX (Cangrelor) ou AZD6140 atingiram estudos clínicos de fase II. Esses inibidores são antagonistas seletivos de receptores ADP de plaquetas, que inibem a agregação de plaquetas dependentes de ADP, e são eficazes in vivo.
Os derivados de piperazina-carbonil-metilamino- carbonil-naftil ou - quinolil foram descritos como antagonistas receptores de ADP em WO 02/098856 e WO 2004/052366.
Sumário da invenção:
A presente invenção primeiramente se relaciona aos compostos da fórmula I
R2
W
I
onde R1 representa halogênio ou um anel de imidazolil, 15 pirazolil, 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil, que pode ser substituído por um grupo de metil, ou também R1 representa fenil opcionalmente substituído de 1 a 3 vezes (de preferência opcionalmente substituído uma ou duas vezes e de preferência ainda opcionalmente substituído uma vez) por 20 substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, trifluorometil e trifluorometoxi;
W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio, halogênio, alquil, hidroxialquil, alcoxialquil,
cicloalquil, aril ou heteroaril; ou
W representa -0- ou -S- e R2 representa alquil, cicloalquil, aril ou heterociclil; ou
W representa -NR3-, R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil; ou
W representa -NR3- e R2 e R3 formam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde 5 os membros necessários para completar o referente anel heterociclico são cada um independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx- membro, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil 10 ou alcoxi; ou também
W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel de imidazolil, pirazolil, 1,2,3- triazolil ou 1,2,4-triazolil, que é opcionalmente substituído por um grupo de metil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio, ou Ra representa hidrogênio e Rb representa alcoxi;
cada qual, R4 e R5 representa independentemente hidrogênio ou metil;
R6 representa alcoxi; e
Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa hidrogênio, -OH, -C00H, ciano,tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil; entendendo-se que:
quando R1 representa halogênio, então W e R2 não são tais que W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio ou halogênio, e quando Ra representa flúor, então: i) R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por flúor, metil, metoxi, trifluorometil ou trifluorometoxi, ii) W não representa -0- ou -S-, e iii) se W é uma ligação, então R2 não representa hidrogênio; e aos sais desses compostos.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais 5 centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos da fórmula I podem então estar presentes como misturas de estereoisômeros ou de preferência como puros estereoisômeros. Misturas de estereoisômeros podem ser 10 separadas de uma forma conhecida a uma pessoa qualificada na arte.
Os compostos da fórmula I são antagonistas receptores de Ρ2Υχ2. Da mesma forma, eles são úteis na terapia (incluindo terapia de combinação), onde podem ser 15 amplamente usados como inibidores de ativação, agregação e desgranulação de plaquetas, como promotores de desagregação de plaquetas ou como agentes ante-trombóticos.
Os parágrafos seguintes fornecem definições dos vários meios químicos para os compostos de acordo com a 20 invenção. As referidas definições visam aplicar uniformemente em toda a especificação e reivindicações a menos que de outra forma expressamente especificado por uma definição que estabeleça uma definição mais ampla ou mais estreita.
0 termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro,
bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro ou bromo e preferencialmente flúor ou cloro.
0 termo "alquil" (quer usado sozinho ou em combinação) refere-se a um grupo alquil de cadeia ramificada ou direta saturada contendo de 1 a 7 átomos de carbono (p. ex. metil, etil, propil, iso-propil, butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, neopentil, iso- pentil, n-hexil, iso-hexil, n-heptil ou iso-heptil), e mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono.
0 termo "hidroxialquil", conforme usado aqui, refere-se a um grupo de alquil, como anteriormente definido onde um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo de hidroxi (i.e. -OH). Exemplos de hidroxialquil incluem, mas não se limitam a, hidroximetiol, 2-hidroxi-etil, 2- hidroxipropil, 2-hidroxi-l-metil-etil, 2-hidroxi-l,1- dimetil-etil, 1-hidroxi-propil, 3-hidroxi-propil, 1- hidroxi-butil, 3-hidroxi-butil, 4-hidroxi-butil, 3-hidroxi- pentil e 3-hidroxi-3-metil-butil.
0 termo "alcoxialquil", conforme usado aqui, refere-se a um grupo de alquil conforme anteriormente definido, onde um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo de alcoxi como doravante definido. Exemplos de alcoxialquil incluem, sem se limitarem a, metoximetil e 2- metoxi-l-metil-etil.
0 termo "cicloalquil", conforme usado aqui, sozinho ou em qualquer combinação, refere-se a um meio de hidrocarbono cíclico saturado contendo 3 a 7 átomos de carbono que podem ser substituídos uma vez por hidroxi, hidroximetil, alcoximetil (de preferência metoximetil ou etoximetil e preferencialmente metoximetil) ou alcoxi (de preferência metoxi ou etoxi e de prefencialmente metoxi). Exemplos representativos de cicloalquil incluem, mas não se limitam a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 2-hidroxi-ciclohexil, 2- hidroximetil-ciclopropil e 2-metoximetil-ciclopropil.
0 termo "aril" refere-se a um grupo cíclico aromático com um, dois ou três anéis, tendo de 6 a 14 5 átomos de anéis de carbono e de preferência de 6 a 10 átomos de anéis de carbono; por exemplo, a grupos de fenil ou naftil (e notadamente a grupos de fenil). Qualquer grupo de aril (e em particular qualquer grupo de fenil) conforme definido aqui pode ser substituído com um, dois ou mais 10 substitutos (de preferência com um a três substitutos, com maior preferência para um ou dois substitutos e notadamente com um substituto), cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi. Exemplos específicos de grupos de aril são fenil, 2- 15 fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-clorofenil, 3- clorofenil, 4-clorofenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4- metoxifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,4- difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-dimetoxifenil e 2,4- dimetilfenil.
0 termo "heteroaril", conforme usado aqui,
sozinho ou em combinação, refere-se a um sistema de anel aromático mono-, bi- ou tricíclico contendo até 14 átomos de anel onde pelo menos um dos anéis contém pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente do grupo 25 consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; além disso, o termo "heteroaril" pode também se referir aos grupos de 1-oxi-piridinil. 0 grupo de heteroaril não pode substituído ou pode ser substituído por 1 a 3 substitutos (de preferência 1 a 2 substitutos e preferencialmente 1 substituto) selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, alquil, alcoxi, trifluorometil e trifluorometoxi. Exemplos representativos de heteroaril incluem, mas não se limitam a tienil, furanil, pirrolil, 5 pirazolil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, piridinil, 1- oxi-4-piridinil, l-oxi-3-piridinil, l-oxi-2-piridinil, pirimidinil, quinolinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotienil, benzoxazolil, benzofuranil, indolil,
carbazolil, fenotiazinil e fenoxazinil.
O termo "heteroaril monocíclico", conforme usado
aqui, refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico contendo de 5 ou 6 átomos de anéis entre os quais 1 ou 2 podem ser heteroátomos selecionados de 0, N e S. O grupo de heteroaril monocíclico pode ser não substituído ou 15 substituído por 1 a 2 substitutos (preferivelmente 1 substituto) selecionado independente do grupo consistindo em halogênio, alquil, alcoxi, trifluorometil e trifluorometoxi. Exemplos representativos de heteroaril monocíclicos incluem, mas não se limitam a tienil, furanil, 20 pirrolil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, piridinil e pirimidinil.
0 termo "heterociclil", conforme usado aqui, sozinho ou em qualquer combinação, refere-se a um meio monocíclico saturado não substituído de 3 a 7 membros de 25 anéis contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo, contudo, compreendido que (i) um grupo de heterociclil não é anexo ao resto da molécula por um átomo de nitrogênio, (ii) um grupo de heterociclil de 3 ou 4 membros de anéis contém apenas um heteroátomo que é um átomo de nitrogênio e (iii) um grupo de heterociclil não contém 2 átomos de enxofre. 0 átomo de enxofre de um grupo de heterociclil pode estar em uma forma oxidizada, ou seja, como um sulfóxido ou 5 sulfonil. Exemplos representativos do heterociclil incluem, mas não se limitam a azetidinil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil e tiomorfolinil.
0 termo "alcoxi" (usado sozinho ou em combinação) 10 refere-se a um grupo de alcoxi de cadeia direta ou ramificada saturada contendo de 1 a 6 átomos de carbono (p. ex. metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso- butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi, n-hexiloxi ou iso-hexiloxi), e de 15 preferência de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "alcoxialquil", conforme usado aqui, refere-se a um grupo de alquil, conforme anteriormente definido, onde um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo de alcoxi conforme doravante definido. Exemplos de 20 alcoxialquil incluem, sem se limitarem a metoximetil e 2- metoxi-l-metil-etil.
O termo "alquileno", usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo de cadeia de hidrocarbono saturada divalente direta ou ramificada com um a seis 25 átomos de carbono e de preferência um a quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, mas não se limitam a metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), n- propileno (-CH2-CH2-CH2-) e iso-propileno (-CH2-CH(CH3) -) . O termo "fenilalquileno", conforme usado aqui, refere-se a um grupo de fenilalquil divalente não substituído onde o alquil é como anteriormente definido, o referido grupo divalente sendo anexado ao resto da molécula 5 por, de um lado, um dos átomos de carbono do grupo de fenil e do outro lado, por um dos átomos de carbono do grupo de alquil.
Além do mais, o sinal colocado próximo a um
átomo será usado para designar o ponto de adesão de um radical do resto de uma molécula. Por exemplo:
°
\„.............,
designa o radical de tetrahidrofurano-3-il.
Além disso, os seguintes parágrafos fornecem
definições de diversos outros termos. As referidas definições visam aplicar uniformemente, em toda a especificação e reivindicações a menos que de outra forma expressamente especificado por uma definição seja fornecido uma definição mais ampla ou simples.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a ácido orgânico ou inorgânico, não tóxico, e/ou sais de adição de base. Pode ser feita referência à "Seleção de sal para drogas básicas", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
0 termo "temperatura ambiente", conforme usado aqui, refere-se à temperatura de 25° C.
A menos que usado com referência a temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de um valor numérico "X" 10
15
20
25
refere-se na aplicação atual a um intervalo estendendo-se de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e de preferência a um intervalo estendendo-se de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" (ou alternativamente o termo "ao redor de") colocado antes de uma temperatura "Y" refere-se na aplicação atual a um intervalo estendendo-se da temperatura Y menos 10° C até
Y mais 10° C, e de preferência a um intervalo estendendo-se de Y menos 5o C até Y mais 5o C.
Os compostos da fórmula I em particular serão compostos da fórmula ICe
,R2
onde
CE
R representa halogênio, pirazolil ou fenil opcionalmente substituído uma vez por halogênio ou metil;
W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio, halogênio, alquil, hidroxialquil, cicloalquil, aril ou heteroaril;
W representa -0- ou -S- e R2 representa alquil, heterociclil, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente substituídos uma vez por um substituto selecionado de um grupo consistindo em hidroxi, hidroximetil e alcoximetil, fenil opcionalmente substituído uma vez por um grupo de alcoxi; ou
W representa -NR3-, R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio; ou
W representa -C^c- e R2 representa hidroxialquil ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o referente anel 10 heterociclico são cada um independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx- membro, Rx representando hidroxi ou alcoxi;ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam juntos com o nitrogênio, 15 que os carrega, um anel de pirazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio, ou Ra representa hidrogênio e Rb representa alcoxi;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi; e
Y representa alquileno e Z representa hidrogênio, -OH, COOH, ciano, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil; entendendo-se que:
Quando R1 representa halogênio, então W e R2 não são tais que W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio ou halogênio, e quando Ra representa flúor, então: i) R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por 10
15
20
25
flúor ou metil, ii) W não representa -0- ou -S-, e iii) se W é uma ligação, então R2 não representa hidrogênio;
Uma modalidade em particular desta invenção relaciona-se a compostos da fórmula I que também são compostos da fórmula Ip
^,R2
w'
onde R1 representa halogênio ou imidazolil, pirazolil, anéis de 1, 2, 3-triazolil ou 1, 2, 4-triazolil que podem opcionalmente ser substituídos por um grupo de metil, ou também R1 representa fenil opcionalmente substituído de 1 a 3 vezes (de preferência opcionalmente substituído uma ou duas vezes e preferencialmente substituído uma vez) por substitutos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio, halogênio, alquil, hidroxialquil, alcoxialquil,
cicloalquil, aril ou heteroaril; ou
W representa -0- ou -S- e R2 representa alquil, cicloalquil, aril ou heterociclil; ou
W representa -NR3-, R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil, ou
W representa -NR3- e R2 e R3 formam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros, 5 onde os membros necessários para completar o referente anel heterociclico são cada um independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou 10 alcoxi; ou também
W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel de imidazolil, pirazolil, 1, 2, 3- triazolil ou 1, 2 ,4-triazolil, cujo anel é opcionalmente substituído por um grupo de metil;
cada qual, R4 e R5 representa independentemente hidrogênio ou metil;
R6 representa alcoxi e
Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa - OH, -C00H, ciano, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil;
compreendendo-se que:
quando R1 representa halogênio, então W e R2 não são tais que W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio ou halogênio, e quando W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio ou halogênio, então R1 não representa halogênio;
e aos sais desses compostos.
Os compostos da fórmula Ip serão, em particular, compostos da fórmula ICep onde R1 representa halogênio, pirazolil ou fenil opcionalmente substituído uma vez por halogênio ou metil;
W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio, halogênio, alquil, hidroxialquil, cicloalquil, aril ou heteroaril;
W representa -O- ou -S- e R2 representa alquil, heterociclil, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituídos uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo de hidroxi, hidroximetil e alcoximetil, fenil, opcionalmente substituído uma vez por 20 um grupo de alcoxi; ou W representa -NR3-, R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquil ou;
W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde 25 os membros necessários para completar o referente anel heterociclico são cada um independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx- membro, Rx representando hidroxi ou alcoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel de pirazolil cada um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
5 R6 representa alcoxi; e
Y representa alquileno e Z representa -OH, -COOH, tetrazolil ou ciano, compreendendo-se que:
Quando R1 representa halogênio, então W e R2 não são tais que W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio ou halogênio, e quando W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio ou halogênio, então Rl não representa halogênio;
Os compostos preferidos da fórmula I serão aqueles onde pelo menos uma das seguintes características esteja presente:
R1 represente halogênio ou um imidazolil, pirazolil, anéis de 1, 2, 3-triazolil ou 1, 2, 4-triazolil que possam opcionalmente ser substituídos por um grupo de metil, ou 20 também R1 represente fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes (de preferência uma vez) por substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio, 25 halogênio, alquil, hidroxialquil, alcoxialquil,
cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituído por até dois substitutos, cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi, ou W representa -O- ou -S- e R2 representa alquil, cicloalquil, aril ou heterociclil; ou
W representa -NR3-, R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou 5 W representa -CsC- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil, ou
W representa -NR3-, e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o 10 referente anel heterociclico são cada um independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx- membro, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi; ou também 15 W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel de imidazolil, pirazolil, 1,2,3- triazolil ou 1,2,4-triazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa hidrogênio, -OH, -C00H, ciano ou tetrazolil.
Os compostos preferidos da fórmula Ip serão aqueles onde pelo menos uma das seguintes características esteja presente:
R1 representa halogênio ou um imidazolil, pirazolil, anéis de 1,2,3-triazolil ou 1,2, 4-triazolil cujo anel pode ser substituído por um grupo de metil, ou também R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes (de preferência uma vez) por substitutos, cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; W representa uma ligação e R2 representa hidrogênio, halogênio, alquil, hidroxialquil, alcoxialquil,
cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituído por até dois substitutos, cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi, ou W representa -O- ou -S- e R2 representa alquil, cicloalquil, aril ou heterociclil; ou W representa -NR3-, R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil, ou
W representa -NR3-, e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o referente anel heterociclico são cada um independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx- membro, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel de imidazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, ciano ou tetrazolil. Compostos mais preferidos da fórmula I serão aqueles onde pelo menos uma das seguintes características esteja presente:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; W representa uma ligação e R2 representa alquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituído uma vez por um membro do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi, ou W representa -0- ou -S- e R2 representa alquil, cicloalquil, fenil ou heterociclil; ou W representa -NR3-, R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou W representa -C^c- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil; ou W representa - NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazol, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono; Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa - OH, -COOH ou tetrazolil.
Compostos mais preferidos da fórmula Ip serão aqueles onde pelo menos uma das seguintes características 5 esteja presente:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; W representa uma ligação e R2 representa alquil, 10 hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituído uma vez por um membro do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi, ou
W representa -0- ou -S- e R2 representa alquil, cicloalquil, fenil ou heterociclil; ou W representa -NR3-, R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou
W representa -C^c- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil; ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos 20 com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um 25 membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazol, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4- triazolil; R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa - OH, -COOH ou tetrazolil.
Até mesmo os compostos preferidos da fórmula I 5 serão aqueles onde pelo menos uma das sequintes características esteja presente:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por halogênio ou metil;
W representa uma ligação e R2 representa hidroxialquil, alcoxialquil ou cicloalquil opcionalmente substituído uma vez por um membro do grupo consistindo em hidroxi, hidroximetil, metoximetil, metoxi e etoxi; ou W representa -0- ou -S- e R2 representa heterociclil; ou, W representa - NR3-, R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil; ou W representa - NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil, metoxi ou etoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazol, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio; Um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (principalmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa - COOH.
Até os compostos mais preferidos da fórmula Ip serão aqueles onde pelo menos uma das seguintes características esteja presente:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por halogênio ou metil;
W representa uma ligação e R2 representa hidroxialquil, alcoxialquil ou cicloalquil opcionalmente substituído uma vez por um membro do grupo consistindo em hidroxi, hidroximetil, metoximetil, metoxi e etoxi; ou
W representa -0- ou -S- e R2 representa heterociclil; ou, W representa -NR3-, R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio; ou W representa - C=C- e R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil; ou W 20 representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito 25 anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil, metoxi ou etoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazol, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil; Um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa - COOH.
Compostos ainda mais preferidos da fórmula I
serão aqueles onde pelo menos uma das seguintes características esteja presente:
Rl representa fenil;
W representa uma ligação e R2 representa hidroxialquil ou cicloalquil opcionalmente substituído uma vez (e de preferência substituído uma vez) por hidroxi, hidroximetil ou metoximetil; ou W representa -0- ou -S- e R2 representa heterociclil (e notadamente tetrahidrofurano-3-il); ou W representa -NR3-, R2 representa hidroxialquil e R3 representa hidrogênio; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquil; ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde um dos membros necessários para completar o dito anel heterociclico seja - CHRx- e os outros membros sejam -CH2-, Rx, representando hidroxi, hidroximetil, metoximetil ou metoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazol, pirazolil, anel de 1,2,3- triazolil ou 1,2,4-triazolil (e notadamente um anel de pirazolil);
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
cada R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa butoxi (principalmente n-butoxi); Y representa alquileno e Z representa -COOH.
Compostos particularmente preferidos da fórmula Ip serão aqueles onde pelo menos uma das seguintes características esteja presente:
5 R1 representa fenil;
W representa uma ligação e R2 representa hidroxialquil ou cicloalquil opcionalmente substituído uma vez (e de preferência substituído uma vez) por hidroxi, hidroximetil ou metoximetil; ou W representa -O- ou -S- e R2 representa 10 heterociclil (e notadamente tetrahidrofurano-3-il); ou W representa -NR3-, R2 representa hidroxialquil e R3 representa hidrogênio; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquil; ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel 15 heterociclico de 4 a 7 membros onde um desses membros necessários para completar o dito anel heterociclico é - CHRx- e os outros membros são -CH2- e Rx, representando hidroxi, hidroximetil, metoximetil ou metoxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio 20 que os carrega, um imidazol, pirazolil, anel de 1,2,3- triazolil ou 1,2,4-triazolil (e notadamente um anel de pirazolil);
cada R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno e Z representa -COOH.
Além do mais, os compostos da fórmula I ou Ip onde Y representa alquileno geralmente serão preferidos sobre outros compostos da fórmula I ou IP. Além disso, os compostos da fórmula I ou Ip onde Z representa -OH, -COOH ou tetrazolil geralmente serão preferidos sobre outros compostos da fórmula I ou Ip.
Quando W representa -O- ou -S- e R2 representa heterociclil, R2 preferivelmente representará um grupo da fórmula
onde X representa 0, S, NH, SO ou SO2 (e em particular O) e oumélené2ou3oumé2ené2.
Em particular, quando W representa -O- ou -S- e R2 representa heterociclil, R2 representará um grupo de uma das seguintes fórmulas:
♦ Sfr
E notadamente o grupo da seguinte fórmula.
As seguintes principais incorporações de compostos da fórmula I ou Ip (ou de seus sais, em particular dos seus sais farmaceuticamente aceitos de acordo com o presente) são especialmente preferidas.
De acordo com uma primeira modalidade desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que W represente uma ligação; esses compostos serão coletivamente designados como "compostos da fórmula Ib" em toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula Ib de preferência serão tais que:
- R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes pelos substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
R2 representa hidrogênio, halogênio, alquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituído por até dois substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa hidrogênio, -OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
De acordo com uma variante da primeira modalidade principal mencionada desta invenção, os compostos da fórmula I serão compostos da fórmula Ip que são tais que W representa uma ligação; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula IBp" durante toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula Ibp serão de preferência tais que:
- R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
R2 representa hidrogênio, halogênio, alquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituídos por até dois substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
De preferência, os compostos da fórmula Ib terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em 10 halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituído uma vez por um membro do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
De preferência, os compostos da fórmula IBp ao menos terão uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, heteroaril monocíclico ou fenil opcionalmente substituídos uma vez por um membro do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
um do R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Ib ao menos terão uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio e metil (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa hidroxialquil, alcoxialquil ou cicloalquil, opcionalmente substituído uma vez (de preferência substituído uma vez) por um membro do grupo consistindo em hidroxi, hidroximetil, metoximetil, metoxi e etoxi;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio (e notadamente Ra representa hidrogênio e Rb representa hidrogênio);
cada um de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (notadamente n-propoxi ou n-butoxi e especialmente n- butoxi);
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Ibp ao menos terão uma das seguintes características: R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio e metil (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa hidroxialquil, alcoxialquil ou cicloalquil, opcionalmente substituído uma vez (e de preferência substituído uma vez) por um membro do grupo consistindo em hidroxi, hidroximetil, metoximetil, metoxi e etoxi; cada do R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH.
De acordo com uma segunda modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que W represente -O-; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula I0" em toda a especificação e reivindicações. Neste caso, os compostos da fórmula I0 de preferência serão tais que:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
R2 representa alquil, cicloalquil, hidroxialquil ou fenil opcionalmente substituído com um a três substitutos cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa hidrogênio, -OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
De acordo com uma variante da dita segunda 5 modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão compostos da fórmula Ip que são tais que W representa -0-; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula I0P" em toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da 10 fórmula Iop de preferência serão tais que:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
R2 representa alquil, cicloalquil, heterociclil ou fenil opcionalmente substituído com um a três substitutos cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
De preferência, os compostos da fórmula I0 terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa cicloalquil, heterociclil ou fenil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio; Um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (principalmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
De preferência, os compostos da fórmula Iop terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa cicloalquil, heterociclil ou fenil;
Um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula I0 terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (notadamente fenil não substituído);
R2 representa cicloalquil (em particular ciclopentil) ou heterociclil (em particular tetrahidrofurano-3-il);
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio (e notadamente Ra representa hidrogênio e Rb representa hidrogênio);
cada um de R4 e R5 representa hidrogênio; R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (notadamente n-propoxi ou n-butoxi e especialmente n- butoxi);
Y representa alquileno (de preferência .-CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa
-COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Iop terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (notadamente fenil não substituído);
R2 representa cicloalquil (em particular ciclopentil) ou heterociclil) em particular tetrahidrofurano-3-il);
cada um de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno (de preferência .-CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa -COOH.
De acordo com uma terceira modalidade principal
desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que W representa -S-; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula Is" em toda as especificações e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula Is de preferência serão tais que:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos selecionados cada qual independentemente do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil, cicloalquil, heterociclil ou fenil opcionalmente substituído com um a três substitutos, cada qual selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa hidrogênio, -OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7
representando alquil.
De acordo com uma variante da dita terceira modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão compostos da fórmula Ip que são tais que W representa -S-; tais compostos serão coletivamente 15 denominados como "compostos da fórmula ISP" em toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula ISp de preferência serão tais que:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos selecionados, cada qual independentemente do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
R2 representa alquil, cicloalquil, heterociclil ou fenil opcionalmente substituído com um a três substitutos cada qual selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, alquil e alcoxi;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil. De preferência, os compostos da fórmula Is terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil, cicloalquil, heterociclil ou fenil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb represent o hidrogênio;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (principalmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
De preferência, os compostos da fórmula Isp terão
pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil, cicloalquil, heterociclil ou fenil;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula I3 terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa alquil ou fenil (e notadamente alquil);
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio (e notadamente Ra representa hidrogênio e Rb representa hidrogênio);
Cada um R4 e R5 representa hidrogênio ;
R representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (notadamente n-propoxi ou n-butoxi e especialmente n- butoxi);
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e mais preferivelmente -CH2-CH2-) e Z representa -COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Isp terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa alquil ou fenil (e notadamente alquil); cada um de R4 e R5 representa hidrogênio ;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e mais preferivelmente -CH2-CH2-) e Z
representa -COOH.
De acordo com uma quarta modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que W representa -NR3-; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula IN" em toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula In serão de preferência aqueles em que:
- R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos, cada qual independentemente
selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
- R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou R2 e R3 formam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4
a 7 membros onde os membros necessários para completar tal anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-,; compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais de um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil 15 ou alcoxi; ou também
R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4- triazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
- R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa hidrogênio, -OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
De acordo com a variante da referida quarta
modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão compostos da fórmula Ip que são tais que W representa -NR3-; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula Inp" em toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula Inp serão de preferência aqueles onde:
- R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos, cada qual independentemente
selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
- R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou R2 e R3 formam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4
a 7 membros onde os membros necessários para completar tal anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais de um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil 15 ou alcoxi; ou tambémR2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3- triazolil ou 1,2,4-triazolil;
- R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
De preferência, os compostos da fórmula In terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em 25 halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, entendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, 5 alcoximetil, metoxi ou etoxi; ou também R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
Onde de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
De preferência, os compostos da fórmula Inp terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em 20 halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito 25 anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, entendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil,
alcoximetil, metoxi ou etoxi; ou também R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil; um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula In terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio; ou
cada um de R4 e R5 representa hidrogênio; ou R2 e R3 formam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar tal anel heterociclico são cada qual 20 independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais de um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, metoxi; ou também R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel de pirazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio (e notadamente Ra representa hidrogênio e Rb representa hidrogênio) ;
Cada um de R4 e R5 representa hidrogênio; Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e mais preferivelmente -CH2-CH2-) e Z representa -COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Inp terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio; ou
R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são
cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, entendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi ou metoxi; ou também R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel de pirazolil;
cada um de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH.
De acordo com uma variante da dita quarta
principal modalidade, os compostos da fórmula In serão tais que o átomo de nitrogênio do radical -NR3- não é membro de um anel, ou seja, tal que R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula Inl" em toda a especificação e reivindicações.
De acordo com uma subvariante da dita variante da mencionada quarta principal modalidade, os compostos da 5 fórmula In serão compostos da fórmula Inp que são tais que o átomo de nitrogênio do radical -NR3- não é membro de um anel, ou seja, tal que R2 representa alquil, hidroxialquil ou alcoxialquil; esses compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula INpl" em toda a 10 especificação e reivindicações.
De preferência, os compostos da fórmula Inl terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
De preferência, os compostos da fórmula I
npl terão
pelo menos uma das seguintes características: R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa alquil ou hidroxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Inl terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa alquil ou hidroxialquil (e notadamente hidroxialquil) e R3 representa hidrogênio;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio (e notadamente Ra representa hidrogênio e Rb representa hidrogênio) ; cada de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (notadamente n-propoxi ou n-butoxi e especialmente n- butoxi);
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa -COOH. De mais preferência, os compostos da fórmula Inpl terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em 5 halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa alquil ou hidroxialquil (e notadamente hidroxialquil) e R3 representa hidrogênio; cada de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH.
De acordo com uma outra variante da dita quarta modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula In serão tais que o átomo de nitrogênio do radical -NR3 é membro de um anel, ou seja, ou que R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi, ou tal que R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carregam, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4- triazolil, cujo anel é opcionalmente substituído por um grupo de metil; esses compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula INR" em toda a especificação e reivindicações.
De acordo com uma subvariante da dita outra variante da dita quarta modalidade principal, os compostos 5 da fórmula In serão compostos da fórmula Inp que são tais que o átomo de nitrogênio do radical -NR3- é membro de um anel, ou seja, ou tal que R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito 10 anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi, ou tal que R2 e R3 formam, junto com 15 o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil, cujo anel é opcionalmente substituído por um grupo de metil; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula INpr" em toda a especificação e reivindicações.
De preferência, os compostos da fórmula Inr terão
pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; 25 R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi; ou R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4- triazolil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
De preferência, os compostos da fórmula Inpr terão, pelo menos, uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um 20 anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando 25 hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi; ou R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4- triazolil; um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Inr terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são 15 cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil, metoxi ou etoxi (e em particular hidroxi ou ou metoxi); ou R2 e R3 formam, junto 20 com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil (e em particular um anel de pirazolil) ;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio;
cada de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (notadamente n-propoxi ou n-butoxi e especialmente n- butoxi); Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH (de preferência -COOH).
Preferencialmente, os compostos da fórmula Inpr terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o dito anel heterociclico 15 não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil, metoxi ou etoxi (e em particular hidroxi ou metoxi); ou R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil (e em particular um 20 anel de pirazolil);
cada de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa -
COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Inr serão tais que eles terão pelo menos uma das seguintes características: R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por
um substituto selecionado do grupo consistindo em
halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
2 3
ReR formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros onde os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o anel heterocíclico não 10 contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando metoxi ou etoxi, e em particular metoxi (e notadamente R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, 3- metoxi,pirrolidina-l-il, principalmente (S) -3-metoxi- pirrolidina-l-il) ;
cada um de Ra e Rb representa hidrogênio;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH.
cada um de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (e preferivelmente alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono, notadamente n-propoxi ou n-butoxi e principalmente n- butoxi).
Outros compostos principalmente preferidos da fórmula Inr serão tais que eles pelo menos terão uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros onde os membros 5 necessários para completar o dito anel heterocíclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo, que o anel heterocíclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando metoxi ou etoxi, e em particular metoxi (e notadamente R2 e
o
R formam, junto o nitrogênio que os carrega, 3-metoxi- pirrolidina-l-il, principalmente (S) -3-metoxi-pirrolidina-
1-il);
Ra representa o flúor e Rb representa o hidrogênio;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH;
cada de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (e de preferência alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono, notadamente n-propoxi ou n-butoxi e especialmente n-butoxi);
De acordo com uma quinta modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que W representa -C=C-; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula IT" em toda a 25 especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula It preferivelmente serão tais que:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substitutos selecionados independentemente do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
De acordo com uma variante da referida quinta modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão compostos da fórmula IP que são tais que W 10 representa -C=C-; tais compostos serão coletivamente designados por "compostos da fórmula ITP" por toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula ITP de preferência serão tais que:
- Rl representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substituintes cada qual independentemente
selecionado do grupo que consiste de halogênio, metil, metóxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
- R2 representa hidroxialquil ou alcoxialquil;
- R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
-Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil. Preferencialmente, os compostos da fórmula It terão, pelo menos, uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa hidroxialquil;
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio; um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (principalmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula ITp terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; R2 representa hidroxialquil;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula It terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituto selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil e metoxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa hidroxialquil de 1 a 4 átomos de carbono (e notadamente 1-hidroxi-l-metil-etil);
Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio (e notadamente Ra representa hidrogênio e Rb representa hidrogênio) ; cada R4 e R5 representa hidrogênio; R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (e notadamente n-propoxi ou n-butoxi e especialmete n-butoxi)
Y representa alquileno (de preferência-CH2-, -CH2-CH2-, ou - CH2-CH2-CH2- e mais preferivelmente -CH2-CH2-) e Z
representa -COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula ITP, pelo menos, terão uma das seguintes características:
Rl representa fenil opcionalmente substituído uma vez por um substituinte selecionado do grupo consistindo de halogênio, metil e metóxi (e notadamente fenil não substituído);
R2 representa hidroxialquil de 1 a 4 átomos de carbono (e notadamente 1-hidroxi-l-metil-etil); cada um de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa etoxi;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2 e com maior preferência -CH2-CH2-) e Z representa -COOH.
De acordo com uma sexta modalidade principal 20 desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que Ra representa flúor; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula IF" em toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula If preferivelmente serão tais que:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por substituto selecionado do grupo consistindo em flúor, metil ou metoxi;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono; Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa - OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
Preferencialmente, os compostos da fórmula If terão, pelo menos, uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por flúor, metil ou metoxi;
W representa -NR3-, e R2 e R3 representam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o referente anel heterocíclico são cada um independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterocíclico não contém mais do que um membro -CHRx- membro, Rx representando hidroxi, hidroximetil, alcoximetil ou alcoxi; ou W representa -NR3-
2 3
e R e R formam, junto com o nitrogênio que os carrega, imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4- triazolil, cujo anel é opcionalmente substituído por um grupo de metil;
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (principalmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa - COOH
Preferencialmente, os compostos da fórmula If terão pelo menos uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por flúor, metil ou metoxi (principalmente fenil não substituído); W representa -NR3- e R2 e R3 representam juntos com o nitrogênio que os carrega, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros onde os membros necessários para completar o referente anel heterocíclico são selecionados de -CH2- e -
5 CHRx-, compreendendo-se, contudo que o referido anel heterocíclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando metoxi ou etoxi e, em particular metoxi (e notadamente R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, 3-metoxi-pirrolidina-l-il, principalmente (S) -3- 10 metoxi-pirrolidina-l-il);
cada um de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (notadamente n-propoxi ou n-butoxi e principalmente n- butoxi);
Y representa alquileno (preferivelmente -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH.
De acordo com uma sétima modalidade principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que Ra 20 representa hidrogênio e Rb representa alcoxi; tais compostos serão coletivamente denominados como "compostos da fórmula IA" em toda a especificação e reivindicações. Nesse caso, os compostos da fórmula Ia preferivelmente serão tais que:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma ou duas vezes por substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono; Y representa alquileno ou fenilalquileno e Z representa hidrogênio, -OH, -COOH, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Ia terão, pelo menos, uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por halogênio, metil, metoxi, triflúorometil e triflúorometoxi; W representa uma ligação e R2 representa cicloalquil de 3 a
6 átomos de carbono que podem ser substituídos uma vez por hidroxi, hidroximetil, alcoximetil (de preferência metoximetil ou etoximetil e preferencialmente metoximetil) ou alcoxi (de preferência metoxi ou etoxi e preferencialmente metoxi);
um de R4 e R5 representa hidrogênio ou metil e o outro representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono (principalmente n-propoxi ou n-butoxi);
Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa - COOH.
Preferencialmente, os compostos da fórmula Ia
terão, pelo menos, uma das seguintes características:
R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por flúor, metil ou metoxi (principalmente fenil não substituído);
W representa uma ligação e R2 representa ciclopropil que pode ser substituído uma vez por hidroxi, hidroximetil, metoximetil, etoximetil, metoxi ou etoxi (e em particular ciclopropil não substituído);
Rb representa metoxi; cada um de R4 e R5 representa hidrogênio;
R6 representa alcoxi de 3 a 4 átomos de carbono (notadamente n-propoxi ou n-butoxi e principalmente n- butoxi) ;
Y representa alquileno (de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou - CH2-CH2-CH2- e preferencialmente -CH2-CH2-) e Z representa - COOH.
Além disso, de uma maneira geral, a cadeia lateral Y-Z dos compostos da fórmula I de preferência representarão alquil de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquil onde o alquil é um alquil de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquil onde o alquil é um alquil de 1 a 4 átomos de carbono, cianoalquil onde o alquil é um alquil de
1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilalquil onde o alquil é um alquil de 1 a 4 átomos de carbono ou (4-carboxi-fenil) alquil. Preferencialmente, de uma forma geral, a cadeia lateral Y-Z dos compostos da fórmula I representarão alquil de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquil onde o alquil é um alquil de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquil onde o alquil é um alquil de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilalquil onde o alquil é um alquil de 1 a 4 átomos de carbono ou (4-carboxi-fenil) alquil. Até preferencialmente, de uma forma geral, a cadeia lateral Y-Z dos compostos da fórmula I serão selecionadas do grupo consistindo em iso-propil, hidroximetil, carboximetil, 2- carboxietil, 3-carboxipropil, 2H-tetrazol-5-il-metil e (4- carboxi-fenil) metil (principalmente do grupo consistindo de iso-propil, hidroximetil, 2-carboxi-etil, 2H-tetrazol-5- il-metil e (4-carboxi-fenil) metil). Os seguintes compostos da fórmula I são particularmente preferidos:
-4{(S) -4-carboxi -2-[(4-cloro-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 { (S) -4-carboxi -2-[ (6-cloro-4-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 { (S) -4-carboxi -2-[ (4-ciclopentiloxi-6-fenil -piridina- 2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido
carboxílico de etil;
-4{(S) -4-carboxi -2-{ [4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4{(S) -4-carboxi -2-{ [4,6-difenil -piridina-2-carbonil] - amino} -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
—4{(S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-pirazol-l-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4{(S) -4-carboxi -2-{ [4-(4-metoxi-fenil) -6-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-ciclopropil-6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -2-[ (4-butil-6-fenil -piridina-2-carbonnil) -amino] -4-carboxi-butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [ 6-(2-flúoro-fenil) -4-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[6-(2-flúoro-fenil) -4-fenil
piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-{[6-(4-flúoro-fenil) -4-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-fenil-6-o-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-fenil-6-p-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido
carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi —2—{[4 —((R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-hidroxi-6'-fenil-3,4,5,6-
tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-carbonil) -amino]
butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-carboxi -2-{[6-fenil-4-pirrolidin-l-il-piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroxi-ethilamino) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-carboxi —2—{[4—((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) -
6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril)
piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-[(4-isopropilamino-6-fenil -piridina- 2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-metoximetil-ciclopropil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroximetil-ciclopropil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril-piperazina-1- éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -3-ciano-2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) amino] -propionil} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) - amino] -butiril} -3-metil-piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -2-[ (4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -3- hidroxi-propionil} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-fenil-6-pirazol-l-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-propil) -6-fenil
piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil) 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-3-metil-butil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-
l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-carboxi -2-{[4-(4-hidroxi-ciclohexil) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-fenilsulfanil-piridina-2- carbonil) -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroxi-ciclohexil) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-furano-3-il-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido
carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-isopropilsulfanil-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino]butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
—4 — { (S) -3-(4-carboxi-fenil) -2-{ [4-(2-metoximetil-
ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} propionil) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-metil-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piridina-2-carbonil] -amino} - propionil) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de et il ;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[6-fenil-4-(tetrahidro-furano-3- iloxi) -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil -piridina-2-carbonil) amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico
de etil;
— 4 — { (S) -4-O-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} --piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-ciclopentiloxi-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} --piperazina-
1-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(1-hidroxi-l-metil- etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4,6-difenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-pirazol-l-il- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [ 4-(4-metoxi-fenil) -6- fenil -piridina-2-carbonil ] -amino} -butiril) -piperazina-
l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-cicloproppil-6-fenil
-piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-butil-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-0-tert-butoxicarbonil —2—[(4—[(R) -3-hidroxi- pirrolidina-l-il] -6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] - butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; assim como seus sais (em particular os seus sais farmaceuticamente aceitos).
— 4 { (S) -4-carboxi -2-[ (4-cloro-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 { (S) -4-carboxi -2-[(6-cloro-4-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4{(S) -4-carboxi -2-[(4-ciclopentiloxi-6-fenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 { (S) -4-carboxi -2-{ [4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 { (S) -4-carboxi -2-{ [4,6-difenil -piridina-2-carbonil] - amino} -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico
de etil;
—4{(S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-pirazol-l-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 { (S) -4-carboxi -2-{[4-(4-metoxi-fenil) -6-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-ciclopropil-6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -2-[(4-butil-6-fenil -piridina-2-carbonnil) -amino] -4-carboxi-butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [6-(2-flúoro-fenil) -4-fenil
piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [6-(2-flúoro-fenil) -4-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[6-(4-flúoro-fenil) -4-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-fenil-6-o-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido
carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-fenil-6-p-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi —2—{[4—((R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-carboxi -2-{[4-hidroxi-6'-fenil-3,4,5,6-
tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2' -carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-carboxi -2-{[6-fenil-4-pirrolidin-l-il-piridina- 2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroxi-ethilamino) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi —2—{[4—((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) - 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-[(4-isopropilamino-6-fenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-metoximetil-ciclopropil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroximetil-ciclopropil) -6- fenil -piridina-2-carbonil ] -amino} -butiril-piperazina-1- éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -3-ciano-2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) amino] -propionil} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) - amino] -butiril} -3-metil-piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 —{ (S) -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -3- hidroxi-propionil} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-[(4-fenil-6-pirazol-l-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-propil) -6-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil) 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-3-metil-butil) -S- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-
1-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-carboxi -2-{[4-(4-hidroxi-ciclohexil) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-fenilsulfanil-piridina-2- carbonil) -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido
carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroxi-ciclohexil) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
—4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-furano-3-il-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-carboxi -2-[(4-isopropilsulfanil-6-fenil
piridina-2-carbonil) -amino]butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -3-(4-carboxi-fenil) -2-{ [4-(2-metoximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} propionil) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de
etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-[(4-metil-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piridina-2-carbonil] -amino} - propionil) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[6-fenil-4-(tetrahidro-furano-3- iloxi) -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil -piridina-2-carbonil) amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico
de etil;
— 4 — { (S) -4-O-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} —piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-ciclopentiloxi-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} --piperazina-
l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(1-hidroxi-l-metil- etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4,6-difenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-pirazol-l-il- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-(4-metoxi-fenil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-
l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-cicloproppil-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-butil-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-O-tert-butoxicarbonil -2-[(4-[(R) -3-hidroxi- pirrolidina-l-il] -6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] - butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-hidroxi-6'-fenil-
3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 4']bipiridinil-2'-carbonil)
amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-hidroxi-6'-fenil-
3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]bipiridinil-2'-carbonil)
amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-pirrolidin-l- il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(2-hidroxi-etilamino)
-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril)
piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(2-hidroxi-etilamino) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{[4—((S) -3-metoxi- pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil]amino} butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-isopropilamino-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-
1-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(2-metoximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino}
butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4,6-difenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -3-metil-piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-fenil-6-pirazol-l-il- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -3-metil-piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(3-hidroxi-propil) - 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-(3-hidroxi-3-metil- but-l-inil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-(3-hidroxi-3-metil- butil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4- fenilsulfanil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril}
piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-furano-3-il-6-fenil - piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-isopropilsulfanil-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazine-
1-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -3-(4-tert-butoxicarbonil -fenil) —2—{[4— (2 — metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -propionil) -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-[(S) -2-[ (4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -3- (2H-tetrazol-5-il) -propionil] -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxil-2-{[4-(S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -3- hidroxi —2 — { [4—(S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) - 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -propionil)
piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) —2 — { [4— ( (S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazine-
l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[5-flúoro-4-((S) -3-metoxi- pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[[4-ciclopropil-3-metoxi-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4— ( (S) -3-metoxi- pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[5-flúoro-4-(3-metoxi- pirrolidin-l-il ) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-ciclopropil-3-metoxi- 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -2-[ ( 4-butilamino-5-flúoro-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -4-carboxi-butiril} -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -2-[ (4-butilamino-5-flúoro-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -4-carboxi-butiril} -piperazine-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro-5-flúoro-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazine- l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro-5-flúoro-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazine-
l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro-5-flúoro-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazine-
1-éster de ácido carboxílico de etil;
assim como os seus sais (em particular os seus sais farmaceuticamente aceitáveis).
Os seguintes compostos da fórmula Ip são especialmente preferidos:
-4-{(S) -4-carboxi -2-[ (4-cloro-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-[(6-cloro-4-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-ciclopentiloxi-6-fenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) - amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico
2 5 de etil;
—4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-pirazol-l-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(4-metoxi-fenil) -6-fenil
piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-ciclopropil-6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -2-{ (4-butil-6-fenil -piridina-2-carbonil) amino]4-carboxi-butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[6-(2-flúoro-fenil) -4-fenil
piridina-2-carbonil] -amino} -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[6-(4-flúoro-fenil) -4-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-fenil-6-o-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-fenil-6-p-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido
carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi —2—([4—((R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-[ (4-hidroxi-6'-fenil-3,4,5,6-
tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2' carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-{(S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-pirrolidin-l-il-piridina-
2-carbonil)amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido
carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroxi-etilamino) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-{[4-((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) - 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-(isopropilamino-6-fenil
piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-metoximetil-ciclopropil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina- 1-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroximetil-ciclopropil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -3-ciano-2-[(4, 6-difenil -piridina-2-carbonil)
amino] -propionil} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) - amino]buritil} -3 metil-piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -3- hidroxipripionill} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-carboxi -2-{ [4- (3-hidroxi-propil) -6-fenil
piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)
6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-3-metil-butil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-
l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(4-hidroxi-ciclohexil) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-fenilsulfanil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(2-hidroxi-ciclohexil) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-[ ( 6-fenil-4-tiofeno-3-il-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-carboxi -2-[(4-furano-3-il-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -(4-carboxi-fenil) -2-{ [4-(2-metoximetil-
ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} propionil) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-metil-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-carboxi -2-{ [ 6-fenil-4-(tetrahidro-furano-3- iloxi) -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
—4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil -piridina-2-carbonil) amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-O-tert-butoxicarbonil -2-[ ( 4-cloro-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-ciclopentiloxi-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-
1-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-(1-hidroxi-l-metil- etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril} piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4,6-difenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-pirazol-l-il- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-(4-metoxi-fenil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-ciclopropil-6-fenil -
piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-butil-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-0-tert-butoxicarbonil -2-[(4-[(R) -3-hidroxi- pirrolildin-l-il] -6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] - butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-hidroxi-6'-fenil-
3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]bipiridinil-2' -carbonil) amino]butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-pirrolidin-l- il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-
éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(2-hidroxi-etilamino) -6-fenil -pírídína-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-((S) -3-metoxi- pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-isopropilamino-6- fenil-peridina-2-carbonil) -amino} -butiril) -piperazina-1- 25 éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(3-metoxi-pirrolidin-
l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[ (4-isopropilamino-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-
1-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4-(2-metoximetil- 5 ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil]] -amino} butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [ 4-(2-hidroximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; 10 — 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4,6-difenil -piridina-
2-carbonil) -amino] -butiril} -3-metil-piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-fenil-6-pyrazol-l-il- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster
de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{(4-(3-hidroxi-propil) 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{(4-(3-hidroxi-3-metil- but-l-inil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino}
butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; -4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{(4-(3-hidroxi-3-metil- butil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-
f enilsulfanil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil; — 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[ (6-fenil-4- fenilsulfanil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-4-tiofeno-e-il- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-furano-3-il-6-fenil - piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
— 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-isopropilsulfanil-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina- l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-{(S) -3-(4-tert-butoxicarbonil -fenil) —2—{ [4—(2 — metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil]
amino} -propionil) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-[(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
-4-[(S) -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -3- (2H-tetrazol-5-il) -propionil] -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil;
Um outro objeto da invenção são os compostos da fórmula I ou Ip (ou da fórmula ICe ou Icep) ou seus sais farmaceuticamente aceitos como medicamentos.
Os compostos da fórmula I ou Ip e seus sais farmaceuticamente aceitos sais podem ser usados como medicamentos; por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica. Assim, a invenção também se relaciona as composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com esta invenção (notadamente um composto da fórmula I ou Ip ou ICe ou Icep) t e um transportador 5 farmaceuticamente aceito, diluente ou excipiente.
A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma forma tal que será familiar a qualquer pessoa habilitada na arte (ver, por exemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (2005), Parte 10 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) que traz os compostos descritos da fórmula I ou Ip ou seus sais farmaceuticamente aceitos, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente de valor, em uma forma de administração 15 galênica junto com materiais de catalisação sólidos ou liquidos terapeuticamente compatíveis inertes, não tóxicos, adequados, e, caso desejado, adjuvantes farmacêuticos freqüentes.
Ainda um outro objeto desta invenção é o uso de um composto da fórmula I ou Ip (ou da fórmula ICe ou ICep) r ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitos, para a fabricação de um medicamento para:
o tratamento ou profilaxia de doenças, incluindo angina estável, angina instável, enfarte do miocárdio, 25 embolismo (incluindo complicações da aterosclerose, notadamente derrame por embolia cerebral), trombose arterial (incluindo complicações primárias trombóticas arteriais da ateroesclerose, notadamente derrame trombótico), trombose venosa (notadamente trombose venose profunda), trombose secundária à disfunção vascular ou à inflamação (incluindo vasculite, artrite e
glomerulonefrite), doenças veno-oclusivas, ataques isquêmicos transientes, doenças vasculares periféricas, 5 infarto do miocárdio com ou sem trombólise, doença mieloproliferativa, trombocitemia, doença da célula falciforme, doença inflamatória do intestino, púrpura trombocitopênica trombótica, sindrome hemolitica-urêmica;
para impedir complicações trombóticas de septicemia, sindrome da agonia respiratória em adultos, sindrome anti-fosfolipídeos, trombocitopenia induzida por heparina e eclampsia e pré-eclampsia;
para impedir complicações cardiovasculares após certos procedimentos cirúrgicos (notadamente
revascularização coronária, como angioplastia (PTCA), outra cirurgia de enxerto vascular, endarterectomia ou colocação de stent) ou após trauma acidental;
para prevenir rejeição de enxerto pelos órgãos.
De uma forma mais geral, a invenção relaciona-se 20 ao uso de um composto da fórmula I ou Ip (ou da fórmula ICe ou Icep) , ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de disfunções vasculares oclusivas assim como para o uso de um composto da fórmula I ou Ip (ou da fórmula 25 Ice ou Icep) para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças vasculares periféricas, viscerais-, hepáticas- e renais-vasculares, cardiovasculares e cerebrovasculares ou condições associadas à formação de plaquetas, incluindo trombose em humanos e outros mamíferos.
Entre os usos acima mencionados de compostos da fórmula I ou Ip (ou da fórmula ICe ou ICep) ou dos seus sais 5 farmaceuticamente aceitos para a fabricação de medicamentos, os usos para a fabricação de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de infarto do miocárdio, trombose arterial (notadamente derrame por trombose), ataques isquêmicos transientes, doença vascular e angina 10 estável e instável serão preferidos.
A invenção ainda se relaciona ao uso de um composto da fórmula I ou Ip (ou da fórmula ICe ou ICep) , ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitos, para a preservação de produtos derivados do sangue in vitro (por 15 exemplo, a preservação de concentrados de plaquetas), ou para a prevenção da oclusão do sangue extracorpóreo ou máquinas de tratamento de produto de sangue (como máquinas de diálise renal ou máquinas de plasmaferese).
A invenção ainda se relaciona a métodos de 20 tratamento para ditas disfunções, ditos métodos consistindo da administração a um paciente na necessidade de uma quantidade considerável de um composto da fórmula I ou Ip (ou da fórmula ICe ou Icep) ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitos.
As preferências indicadas para os compostos da
fórmula I, é claro, se aplicam mutatis mutandis aos compostos da fórmula IP, da fórmula ICe, da fórmula Icep? da fórmula IB, da fórmula IBp, da fórmula I0, da fórmula I0p, da fórmula Is, da fórmula Isp da fórmula IN, da fórmula INP, da fórmula INL, da fórmula INPL, da fórmula INR, da fórmula INPR, da fórmula IT, ou da fórmula ITp, assim como aos sais e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I, da fórmula IP, da fórmula ICe, da fórmula Icep/· da fórmula IB, 5 da fórmula IBP, da fórmula I0, da fórmula I0p, da fórmula Is, da fórmula ISP, da fórmula IN, da fórmula INP, da fórmula Inla da fórmula Inpl* da fórmula Inr/ da fórmula Inpr/ da fórmula It ou da fórmula Itp. 0 mesmo se aplica a esses compostos como medicamentos, às composições farmacêuticas 10 contendo esses compostos como princípios ativos ou aos usos desses compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças de acordo com esta invenção.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula
I (ou da fórmula ICE) podem ser preparados pelo processo descrito abaixo.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA I Abreviações:
As seguintes abreviações são usadas em toda a especificação e exemplos:
abs.- anidro Ac - acetil aq. - aquoso br. - amplo
BSA - albumina de soro bovino CC - cromatografia de coluna conc. - concentrado
DCC - 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DCM - diclorometano
DIPEA - diisopropiletilamina DME - I,2-dimetoxietano DMF - Ν,N-dimetilformamida EA - acetato de etil
EDCI - N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (como sal de HCl)
EDTA - ácido de etilenodiaminotetracético Et - etil Hept - heptano Hex - hexano 10 HOBT - 1-hidroxibenzotriazol HV - alto vácuo
MCPBA - ácido meta-cloroperbenzóico Me - metil
n-BuLi - litio de n-butil org. - orgânico
Pd/C - paládio sobre carbono Ph - fenil
PyBOP - benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio hexafluorofosfato TBAF - fluoreto de tetrabutilamônio
TBTU - O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio
tetrafluoroborato tBu - tert-butil TFA - ácido trifluoroacético THF - tetrahidrofurano
TLC - cromatografia de camada fina TMSCN - trimetilsilil cianida RT - temperatura ambiente tR - tempo de retenção Tris - tris-(hidroximetil)aminometano Rotas gerais de preparação:
Preparação dos compostos da fórmula I onde ambos Ra e Rb são hidrogênio.
Os diversos compostos da fórmula I onde tanto Ra como Rb são hidrogênio podem ser preparados usando as rotas gerais resumidas no Esquema 1.
O
10
15
20
ct
VA-V1l"*1'"'
' '-Z0
R - - Λ
Ti - k
o
Ky γΝγ
YN'-lí y Z-°
(10)
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(Ii)
(IV)
W Rí
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rV-" A -N A X ,
X -N' Y Y N' R>
R V^nA y °
|1 R5 VrrQ ° HO
(U)
(Z‘ = COOR )
(1.1): Z‘ * COOR7
(1.2): r ■ CN
(1.3): 2·« O-PG’ (1.7): 2· a H
(Z- = CMI
(Z* * O-PG5)
W
.R
H
vs
H
t«-S)
W
Á,
0 w |Γ '-Ί
R4, ^ Au<-A, ,
r^M f |f N R*
R6X ,N. J Y O Ii R5 OH 0
(1.6)
2 5 Esquema 1
Os compostos da fórmula I onde tanto Ra como Rb
são hidrogênio e Z representa COOR7 (ou seja, os compostos
da fórmula 1.1 em que W, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 são
caracterizados pela fórmula IeZ' representa COOR ), onde tanto Ra e Rb são hidrogênio e Z representa CN (ou seja, os compostos da fórmula 1.2 em que W, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula IeZ' representa CN) , onde tanto Ra e Rb são hidrogênio e Z representa O-PG1, PG1 5 sendo um grupo adequado de proteção para uma função de álcool (ou seja os compostos da fórmula 1.3 em que W, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 são caracterizados pela fórmula IeZ' representa O-PG11 o onde tanto Ra e Rb são hidrogênio e Z representa hidrogênio (ou seja, os compostos da fórmula 1.7 10 em que W, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula IeZ' representa hidrogênio) podem ser preparados (Esquema 1) acoplando-se um composto da fórmula II onde R4, R5, R6, YeZ' têm os mesmos significados que na fórmula
1.1, 1.2, 1.3 ou 1.7 com um composto da fórmula III onde W, 15 R1 e R2 têm os mesmos significados que na fórmula 1.1, 1.2, 1.3 ou 1.7, usando métodos padrão de acoplamento de peptídeos tais como HOBT, EDCI, DCC, benzotriazol-l-il-oxi- tris-pirrolidino-fosfônio hexaflúorofosfato, benzotriazol- 1-il-oxi-tris-(dimetilamino) -fosfônio hexaflúorofosfato, 20 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametil urônio
tetraflúoroborato, opcionalmente na presença de uma base adequada como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina e em um solvente adequado como DCM, THF ou DMF, de preferência a uma temperatura em torno de RT.
Os compostos da fórmula 1.4 podem então ser
obtidos (Esquema 1) por hidrólise dos compostos correspondentes da fórmula 1.1 onde Z' é -COOR7 (R7 sendo alquil) sob condições padrão bem conhecidas a alguém qualificado na arte. Os derivados de tetrazol da fórmula 1.5 podem ser preparados (Esquema 1) por conversão dos derivados correspondentes de ciano da fórmula 1.2 onde Z' é -CN usando a metodologia bem conhecida com azida de sódio, opcionalmente na presença de dibrometo de zinco.
Os compostos da fórmula 1.6 podem ser preparados (Esquema 1) pela falta de proteção dos compostos correspondentes da fórmula 1.3 onde Z' é -O-PG1 e PG1 é um grupo adequado de proteção para uma função de álcool. Os 10 grupos adequados de proteção de álcool e os métodos de proteção e falta de proteção são bem conhecidos para alguém qualificado na arte (ver notadamente "Grupos de proteção em síntese orgânica", Greene T. W. e Wuts P. G. M., Wiley- Interscience, 1999).
Alternativamente, os compostos da fórmula 1.1,
1.2 ou 1.3 onde R1 é contudo diferente de halogênio podem ser obtidos conforme descrito abaixo.
Os compostos da fórmula IV (onde R1 tem o mesmo significado que na fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 exceto que não é halogênio e os outros símbolos caracterizados pela fórmula
1.1, 1.2 ou 1.3) podem ser convertidos em um composto da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 onde W é -NR3- por reação de substituição aromática com um amino da fórmula HNR2R3, a reação sendo executada em um aparato de microondas 25 preferivelmente a uma temperatura entre 160° C e 180° C, em um solvente adequado como THF, MeCN ou DMF.
Os intermediários da fórmula IV podem também ser convertidos em um composto da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 onde W é -0- por reação de substituição aromática com um álcool da fórmula HOR2 na presença de uma base adequada como NaH a
reação sendo executada em um solvente adequado como THF,
MeCN ou DMF e de preferência aquecida entre 50° C e 80° C.
Os intermediários da fórmula IV também podem 5 também ser convertidos em um composto da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 onde W é -S- por reação de substituição aromática com um tiol da fórmula HSR2 na presença de uma base adequada como NaH a reação sendo executada em um solvente adequado como THF, MeCN ou DMF e de preferência em torno de 10 RT.
Os intermediários da fórmula IV também podem também ser convertidos em um composto da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 onde W é uma ligação, usando um reagente da fórmula R2-B-(OR)2, R sendo hidrogênio ou alquil, usando condições 15 padrão para uma reação Suzuki, e de preferência um ácido borônico ou derivado de éster na presença de uma base adequada como Na2CO3 ou K2CO3, na presença de um catalisador de paládio adequado tal como paládio tetrakis (trifenilfosfina) ou tris-(dibenzilidenoacetona)
dipaládio, opcionalmente na presença de um ligante como PPh3, em um solvente adequado como DME, EtOH ou tolueno, e de preferência aquecendo entre 90° C e 110° C.
Os intermediários da fórmula IV também podem também ser convertidos em um composto da fórmula 1.1, 1.2 25 ou I.3 onde W é uma ligação, usando um reagente da fórmula R2-Sn-(Bu)3, usando condições padrão para uma reação Stille, e de preferência um derivado de stanane na presença de um catalisador de paládio adequado como paládio de tetrakis (trifenilfosfina) em um solvente adequado como tolueno, e de preferência aquecendo entre 110° C e 130° C.
Os intermediários da fórmula IV também podem também ser convertidos em um composto da fórmula 1.1, 1.2 5 ou 1.3 onde W é -C^C-, usando um reagente da fórmula R2- C^CH, usando condições padrão para uma reação Sonogashira, e de preferência um derivado alcalino na presença de uma base adequada como NEt3, na presença de um catalisador adequado de paládio como de paládio adequado como bis- 10 (trifenilfosfina) paládio (II) -dicloreto, na presença de um catalisador adequado de cobre, como CuI, em um solvente adequado DMF, e a RT. Os compostos da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3, onde W é -C^c- pode então ser reduzido na presença de um catalisador adequado como Raney Nickel, em um solvente 15 adequado como MeOH, a uma temperatura preferivelmente ao redor de RT e sob hidrogênio para permitir a preparação de compostos particulares da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 onde W seja uma ligação.
No caso particular onde W representa uma ligação e R2 é fenil, os compostos da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 podem ser obtidos pela conversão do composto da fórmula 1.0 usando os mesmos métodos que aqueles descritos anteriormente para os compostos da fórmula IV.
Os compostos da fórmula 1.0 podem ser obtidos conforme resumido no Esquema Ia . NC 'N
,Λ
NC' 'N Cl
Esquema Ia
NH2
4-fenil -piridina-2-carbonitrila é facilmente acessível usando-se um procedimento de literatura (J. Org. Chem. (1992), 57, 6020-6025). Pode ser oxidado usando condições padrão para a oxidação de uma piridina, usando agentes oxidizantes padrão como MCPBA, em um solvente adequado como DCM, e a uma temperatura entre RT e 40° C. O derivado de óxido de piridina assim obtido pode ser clorado usando condições padrão (por exemplo, cloreto de fosforil em refluxo) . O grupo de ciano pode ser mais hidrolisado usando condições padrão (por exemplo ácido hidroclórico concentrado em refluxo). O derivado de cloropiridina pode ser acoplado a compostos da fórmula II como definido antes, usando os mesmos métodos de acoplamento padrão que aqueles descritos acima para a reação de acoplamento envolvendo compostos das fórmulas II e III, rendendo os compostos da fórmula (I.0).
Em casos particulares, o intermediário da fórmula IV pode ser substituído por um intermediário da fórmula V. o que usa um fenilsulfonil em vez de um cloro como grupo de partida.
Preparação dos compostos da fórmula I onde Ra é flúor (compostos da fórmula IF)
Os compostos da fórmula If podem ser preparados de compostos da fórmula XVI.
Os compostos da fórmula XVI podem então ser usados no lugar dos compostos da fórmula III na rota correspondente do Esquema 1 para produzir os compostos da fórmula If-
Alternativamente, os compostos da fórmula If podem ser preparados dos compostos da fórmula IVF.
W
XVl
onde W, R1 e R2 têm o mesmo significado que na fórmula IF. onde R , R2, R , R , R , Y e Z' têm ο mesmo significado que na fórmula If- Os compostos da fórmula IVf podem então ser usados no lugar dos compostos da fórmula IV na rota correspondente do Esquema 1 para produzir os compostos da fórmula IF.
Preparação dos compostos da fórmula I onde Rb é alcoxi (compostos da fórmula IA)
Os compostos da fórmula Ia podem ser preparados dos compostos da fórmula IVA.
15
IVa
onde R1, Y, Z' , R4, R5 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula IV e Rb tem os mesmos significados que na fórmula IA.Os componentes da fórmula IVa também podem ser 20 usados no lugar dos componentes da fórmula IV correspondendo ao Esquema 1 para produzir os componentes da fórmula IA.
Preparação dos vários intermediários de síntese:
Preparação dos compostos da fórmula II Os compostos da fórmula II podem ser preparados
(Esquema 2) acoplando-se os derivados da piperazina da fórmula VI onde R4, R5 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula II com os compostos da fórmula VII onde YeZ' têm os mesmos significados que na fórmula II e PG2 é um 10
15
20
25
grupo de proteção adequado para uma função de aminos mesmos métodos padrão de acoplamento de peptideos que aqueles descritos acima para a reação de acoplamento envolvendo compostos das fórmulas II e III. Os intermediários resultantes da fórmula VIII podem então ser desprotegidos usando-se métodos padrão (ver, por exemplo "Grupos de proteção em síntese orgânica", Greene T. W. e Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999) para produzir os compostos da fórmula II.
Ri
rV - n
rr * H0Ar
9 f°2
NH
O PG2
m
o
R5
(VI)
. V/y
X If z
Y
O
O
(VII)
(H)
(VHI)
Esquema 2
Preparação dos compostos da fórmula III
Os derivados de carboxipiridina da fórmula III onde W representa um átomo de oxigênio e R1 é fenil podem ser preparados conforme resumido no Esquema 3.
^R2 ^R2
30
Esquema 3
O material inicial 2-metil-6-fenil-lH-piridina-4- um é facilmente acessível usando-se um procedimento da literatura (J. Med. Chem. (2004), 47, 4277-4285). Pode ser alquilado usando um reagente da fórmula R2-Hal (onde Hal é Cl, Br ou I), na presença de uma base adequada como Na2CO3, K2CO3 ou CS2CO3, em um solvente adequado como MeCN, THF ou DMF, e a uma temperatura de preferência entre RT e 70° C. O intermediário da fórmula IX assim obtido pode então ser oxidado usando-se métodos padrão conhecidos ao artesão qualificado, de preferência por meio de refluxo em piridina na presença de SeO2.
Alternativamente, os derivados de carboxipiridina da fórmula III onde W representa uma ligação e R2 representa aril, heteroaril ou pirazolil podem ser preparados conforme resumido no Esquema 3a.
De acordo com esta rota alternativa, 2-metil-6- fenil-lH-piridina-4-um é clorado para render 4-cloro-2- metil-6-fenil -piridina usando-se condições padrão (por exemplo cloreto de fosforil no refluxo). 4-cloro-2-metil-6- fenil -piridina pode então ser substituído (substituição nucleofílica aromática) por pirazol na presença de uma base como NaH, em um solvente adequado como THF ou DMF e aquecimento a uma temperatura de preferência entre 80° C e 120° C. 0 composto resultante da fórmula X pode então ser oxidado em um composto da fórmula III usando os mesmos métodos que aqueles descritos acima para a reação de oxidação dos compostos da fórmula IX.
Alternativamente, 4-cloro-2-metil-6-fenil piridina também pode ser convertido em um composto da fórmula X onde W é uma ligação usando um reagente da fórmula R2-B-(OR)2, R sendo hidrogênio ou alquil, usando as
mesmas condições padrão para uma reação Suzuki que aquelas descritas acima para a reação Suzuki envolvendo compostos da fórmula IV.
também pode ser convertido em 4-cloro-6-fenil -piridina-2- ácido carboxílico usando-se os mesmos métodos que aqueles descritos acima para a reação de oxidação dos compostos da fórmula IX. 4-cloro-6-fenil -piridina-2-ácido carboxílico
pode então ser convertido em um composto da fórmula III onde W é -NR3-, usando-se um amino da fórmula HNR2R3, usando-se as mesmas condições que aquelas descritas acima para a substituição nucleofílica aromática dos compostos da fórmula IV.
Preparação dos compostos da fórmula IV
(Esquema 4) acoplando-se os compostos da fórmula II com os derivados de cloropiridina da fórmula XI onde R1 tem o mesmo significado que na fórmula IV, usando os mesmos métodos padrão de acoplamento que aqueles descritos acima para a reação de acoplamento envolvendo compostos das fórmulas II e III, e de preferência usando PyBOP.
5
Além disso, 4-cloro-2-metil-6-fenil -piridina
Os compostos da fórmula IV podem ser obtidos
Ci
25
(H)
{XI)
(IV)
Esquema 4 10
Preparação dos compostos da fórmula IVf
Os compostos da fórmula IVf podem ser obtidos
conforme resumido no Esquema 4a.
Cl Cl
F ^
HC"
CI
& 'N
H
_ I
O
(XVII)
1
O
Cl
w o
Vr
Vnz, O
N
— i O
(XVIII)
r
R1
(X(X)
Cl
(XX)
P 'N
rV^
O
jV
NH2
'2*
m
Esquema 4a
4-cloro-3-fluoropiridina pode ser oxidado em um composto da fórmula XVII usando-se condições padrão para a oxidação de uma piridina, fazendo uso de agentes padrão de oxidação como MCPBA, em um solvente adequado como DCM ou 20 CHCI3 e a uma temperatura entre RT e 45° C. 0 derivado do óxido de piridina da fórmula XVII assim obtido pode ser convertido em um composto da fórmula XVIII usando-se Br-R1, na presença de um catalisador de paládio adequado como diacetato de paládio, na presença de um ligante adequado 25 como tri-tert-butilfosfônio tetraflúoroborato, na presença de uma base adequada como K2CO3, em um solvente adequado como tolueno, e de preferência aquecendo a 110° C. 0 composto da fórmula XVIII pode então ser convertido em um composto da fórmula XIX usando condições padrão para a introdução de um grupo de ciano, usando reagentes como cianeto de trimetilsilil e cloreto de acetil, em um solvente adequado como DCM, e de preferência a RT. 0 composto da fórmula XX pode então ser obtido usando-se 5 condições padrão para a hidrólise de um grupo de ciano (por exemplo, ácido hidroclórico conc. em refluxo). Os compostos da fórmula XX podem então ser usados em lugar dos compostos da fórmula XI na rota correspondente do Esquema 4 para produzir os compostos da fórmula IVF.
Preparação dos compostos da fórmula IVa
Os compostos da fórmula IVa podem ser obtidos acoplando-se os compostos da fórmula XXI
Cl
15
onde R1 tem o mesmo significado que na fórmula IV e Rb tem o mesmo significado que na fórmula Ia com os compostos 20 apropriados da fórmula II usando os mesmos métodos padrão de acoplamento que os descritos acima para a reação de acoplamento envolvendo compostos das fórmulas II e III e de preferência usando PyBOP.
Preparação dos compostos da fórmula V Os compostos da fórmula V podem ser preparados
conforme resumido no Esquema 5. 5
O
m
ίο
Da mesma forma, o intermediário de tiol
necessário (que é um composto da fórmula I onde W é um -S-
usando-se o método descrito acima para preparar os compostos da fórmula 1.1, 1.2 ou 1.3 onde W é -S- e depois ser oxidado no composto da fórmula V usando agentes de oxidação padrão como MCPBA, em um solvente adequado como DCM, e a uma temperatura entre 0o C e RT.
Preparação dos compostos da fórmula VI
preparação dos compostos da fórmula VI, notadamente os
casos onde um de R4 e R5 é hidrogênio enquanto que o outro
e R2 é fenil) pode ser obtido do composto da fórmula IV
Três situações precisam ser distinguidas para a
casos onde R4 e R5 são ambos hidrogênio (Esquema 5), os
é metil (Esquema 5a) e eventualmente os casos onde R4 e R5 são ambos metil.
25
O
NH
O
(XII)
(VI)
Esquema 6 Os compostos da fórmula VI onde R4 e R5 são ambos hidrogênio podem ser preparados (Esquema 6) reagindo o derivado de piperazina da fórmula XII (onde PG3 é um grupo de proteção adequado para uma função do amino) com o cloreto do ácido da fórmula R6-CO-Cl (onde R6 tem o mesmo significado que na fórmula VI) na presença de uma base adequada como NEt3, DIPEA, N-metilmorfolina, em um solvente adequado como DCM, THF ou DMF, a uma temperatura de preferência em torno de RT. Os intermediários da fórmula XIV são convertidos nos compostos da fórmula VIII desapegando-se do grupo de proteção PG3 usando condições padrão para a falta de proteção de aminas e de preferência Pd/C em um solvente adequado como MeOH, EtOH, THF ou EA, ou TFA ou ácido hidroclórico em um solvente adequado como DCM, Et2O, dioxano ou EA.
enquanto que o outro é metil são tratados no Esquema 6a.
Os dois casos onde um de R4 e R5 é hidrogênio
O
(VU)
(XIV)
{XV)
(VI.2)
Esquema 6a Os compostos da fórmula VI.1 podem ser preparados (parte de cima do Esquema 6a) por acoplamento direto com um derivado de cloro da fórmula R6-CO-Cl. Para obter os compostos da fórmula VI.2 (parte de baixo do Esquema 6a), 5 uma proteção por um grupo de proteção de amina PG4 deve primeiro ser executada. 0 intermediário da fórmula XIV assim obtido é então acoplado com o cloreto ácido da fórmula R6-CO-Cl e o produto de acoplamento da fórmula XV é então desprotegido conforme descrito acima para os 10 compostos da fórmula XIII.
Para o caso particular onde R4 e R5 são ambos metil, a piperazina não substituída pode ser acoplada ao cloreto ácido da fórmula R6-CO-Cl de acordo com um procedimento descrito por Bishop M.J., et al. em J. Med. 15 Chem. (2003), 623-633, produzindo o correspondente derivado de piperazina da fórmula VI.
Preparação dos compostos da fórmula VII
Se não comercialmente disponíveis, esses compostos podem ser preparados de acordo com métodos padrão pelo artesão qualificado de compostos comercialmente disponíveis.
Preparação dos compostos da fórmula XVI
Os compostos da fórmula XVI podem ser obtidos conforme resumido no Esquema 7.
25 (XXI!) (XXiH)
(XXIV)
<XXV)
V
W'
R2
HOOC η R1
F
(Esquema 7) em um composto da fórmula XXII onde W é -NR3-, usando uma amina da fórmula HNR2R3, usando as mesmas condições que aquelas descritas acima para a substituição nucleofílica aromática de compostos da fórmula IV. Alternativamente, 4-cloro-3-fluoropiridina também pode ser convertido em um composto da fórmula XXII onde W é uma ligação usando um reagente da fórmula R2-B-(OR)2, R sendo hidrogênio ou alquil e R2 sendo aril, usando as mesmas condições padrão para uma reação Suzuki que aquelas descritas acima para os compostos da fórmula IV. Além do mais, 4-cloro-3-fluoropiridina pode também ser convertido em um composto da fórmula XXII onde W é uma ligação, usando um reagente da fórmula R2-Sn-(Bu)3, R2 sendo alquil, hidroxialquil, alcoxialquil ou cicloalquil, usando as mesmas condições padrão para uma reação Stille que aquelas descritas acima para os compostos da fórmula IV. Além do mais, 4-cloro-3-fluoropiridina também pode ser convertido em um composto da fórmula XXII onde W é -C=C-, usando um reagente da fórmula R2-C=CH, usando as mesmas condições 10
15
20
padrão para uma reação Sonogashira que aquelas descritas acima para os compostos da fórmula IV.
0 intermediário da fórmula XXII pode ser oxidado usando-se condições padrão para a oxidação de uma piridina que aquelas descritas acima para 4-cloro-3-fluoropiridina. 0 derivado de óxido de piridina da fórmula XXIII assim obtido pode ser convertido em um composto da fórmula XXIV usando Br-R1, usando as mesmas condições padrão que aquelas descritas acima para os compostos da fórmula XVIII. 0 composto da fórmula XXIV pode então ser convertido em um composto da fórmula XXV usando as mesmas condições padrão para a introdução de um grupo de ciano conforme aqueles descritos acima para os compostos da fórmula XXX, usando, contudo, cloreto de dimetilcarbamoil em vez de cloreto de acetil. 0 composto da fórmula XVI pode então ser obtido usando condições padrão para a hidrólise de um grupo de ciano (por exemplo, ácido hidroclórico conc. em refluxo). Preparação dos compostos da fórmula XXI
Os compostos da fórmula XXI podem ser obtidos conforme resumido no Esquema 8.
Cl
{XXVI)
N Cl (XXVIl)
Cl
25
Esquema
(XXXI) Os compostos da fórmula XXVI podem ser convertidos em compostos da fórmula XXVII fazendo-se o refluxo em POCl3. Os compostos da fórmula XXVIII podem ser obtidos usando as mesmas condições descritas acima para a 5 reação de Suzuki de compostos da fórmula IV, usando um reagente da fórmula R1-B-(OH)2. Os compostos da fórmula XXIX podem então ser preparados usando as mesmas condições padrão que aquelas descritas acima para a reação de reação de piridina de 4-fenil -piridina-2-carbonitrila. Os 10 compostos da fórmula XXX podem então ser obtidos por aquecimento em anidro acético, de preferência a 120° C. A hidrólise dos compostos da fórmula XXX pode ser realizada usando-se condições padrão para uma reação em segmentação em éster (por exemplo NaOH em Me0H/H20) . Os intermediários 15 da fórmula XXXI assim obtidos podem então ser oxidados nos ácidos da fórmula XXI usando agentes padrão de oxidação como KMnO4, de preferência na presença de uma base como NaOH, em um solvente adequado como dioxano.
Preparação dos compostos da fórmula XXVI Os compostos da fórmula XXVI podem ser obtidos
conforme resumido no Esquema 9.
Cl Cl Cl
25
(XXVI)
Esquema 9
4-cloro-3-metoxi-2-metilpiridina N-óxido pode ser convertido em 4-cloro-3-hidroxi-2-metilpiridina N-óxido usando-se reagentes padrão para uma reação de demetilação como BBr3, em um solvente adequado como DCM, a uma temperatura adequada entre O0 C e RT. Os compostos da fórmula XXVI podem então ser obtidos usando-se as mesmas condições padrão para uma reação de alquilação conforme aquelas descritas acima para os compostos da fórmula III onde W representa um átomo de oxigênio, usando um reagente da fórmula R'b-Hal (onde Hal é Cl, Br ou I), R,b sendo um grupo de alquil como aquele OR'b = Rb.
Incorporações particulares da invenção são descritas nos seguintes Exemplos, que servem para ilustrar a invenção em maior detalhe sem limitar seu escopo de que forma for.
EXEMPLOS
Métodos de Caracterização utilizados:
Os tempos de retenção LC-MS foram obtidos usando- se as seguintes condições de precipitação:
A)LC-MS (A):
Uma coluna X-terra® (MS C18 5 μπι, 4.6x50mm) foi utilizada. Os dois solventes da precipitação foram como segue: solvente A = água + 0.06% ácido fórmico; solvente B = acetonitrila + 0.06% ácido fórmico. A taxa de fluxo do eluente foi 3 ml/min e as características da proporção da mistura de precipitação na função do tempo t do início da precipitação estão resumidas na tabela abaixo (um gradiente linear sendo usado entre dois pontos de tempo consecutivos):
t (min) 0 1 1.25 1.30 1.75 Solvente A (%) 95 5 5 95 95 Solvente B (%) 5 95 95 5 5 B) LC-MS (B):
Uma coluna Zorbax® (Agilent SB. Aq 5 μπι, 4.6x50mm) foi usada. Os dois solventes da precipitação foram como segue: solvente A = água + 0.04% TFA; solvente 5 B = acetonitrila. A taxa de fluxo do eluente foi 4.5 ml/min e as características da proporção da mistura de precipitação na função do tempo t do início da precipitação estão resumidas na tabela abaixo (um gradiente linear sendo usado entre dois pontos de tempo 10 consecutivos):
t (min) 0 1 1.45 1.55 Solvente A (%) 95 5 5 95 Solvente B (%) 5 95 95 5 Métodos de Preparação LC-MS usados:
As purificações pelas preparações LC-MS foram realizadas usando-se as condições descritas abaixo.
Uma coluna Zorbax® (PrepHT SB. Aq 5mm, 21.2x50mm)
foi usada. Os dois solventes da precipitação foram como segue: solvente A = água + 0.2% ácido fórmico; solvente B = acetonitrila + 0.2% ácido fórmico. A taxa de fluxo do eluente foi 95 ml/min e as características da proporção da 20 mistura de precipitação na função do tempo t do início da precipitação estão resumidas na tabela abaixo (um gradiente linear sendo usado entre dois pontos de tempo consecutivos)
Preparação de LC-MS (!) :
t (min) 0 0. 6 CO 3.9 4 . 5 5.1 5.2 6 cn Solvente 89.5 89.5 68 . 5 68 . 5 0 0 89.5 89.5 A (%) Solvente 10. 5 10. 5 31.5 31.5 100 100 10.5 10. 5 B (%) Preparação de LC-MS (II):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4 . 5 5.1 5.2 6 Solvente 79 79 58 58 0 0 79 79 A (%) Solvente 21 21 42 42 100 100 21 21 B (%) Preparação de LC-MS (III):
t (min) 0 0.6 OO 3.9 4 . 5 5.1 5.2 6 OO Solvente 68 . 5 68.5 42 42 0 0 68 . 5 68 . 5 A (%) Solvente 31. 5 31. 5 58 58 100 100 31. 5 31.5 B (%) Preparação de LC-MS (IV) :
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4 . 5 5.1 5.2 6 Solvente 58 58 31. 6 31. 6 0 0 58 58 A (%) Solvente 42 42 68. 4 68 . 4 100 100 42 42 B (%) Preparação de LC-MS (V) :
t (min) 0 0.6 CO 3.9 4 . 5 5.1 CM 6 CO LO Solvente 42 42 21 21 0 0 42 42 A (%) Solvente 58 58 79 79 100 100 58 58 B (%) Exemplo 1: 4-{4-carboxi -2-[4-cloro-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -ppiperazine-l-ácido
carboxilico etil éster: 1.1. (Z) -4-fenilamino-pent-3-en-2-um:
Uma solução de 2,4-pentanediona (7.2 ml), anilina (7.65 ml) e uma quantidade catalítica de ácido tuluenosulfônico monohidrato (665 mg) em tolueno (70 ml) 5 permaneceu em refluxo por 8 horas no fundo de balão redondo equipado com um dispositivo Dean Stark e condensador. A solução foi concentrada até secar e o bruto foi purificado por CC (Hept/EA 8:2, então 7:3) para dar 6.74 g do composto desej ado) .
LC-MS(B): tR = 0.88 min; [M+H]+ : 176.3.
1.2. 2-metil-6-fenil-4-(1-H) -piridinona:
A uma solução de 2, 2, 6,6-tetrametilpiperidina (18.2 ml) em THF (160 ml) a -78° C foi adicionada em gotas n-BuLi (43 ml, 2. 5M solução em Hex) . Após a adição a 15 mistura da reação foi agitada por 30 min a -78° C. A esta solução foi adicionado intermediário 1.1 (6.17 g) em THF (20 ml) a -78° C. Após a adição, continuou-se a agitar por 30 minutos. Uma solução de benzenitrila (4.67 ml) em THF (20 ml) a -78° C foi adicionada em gotas. Após a adição, a 20 mistura foi lentamente aquecida até -50° C e agitada por 20 min. A solução foi despejada em 10% HCl (200 ml) aq., agitada por 45 min. a RT e neutralizada com NaOH aq. até pH 9-10.
A fase org. foi separada, a fase aq. extraída duas vezes com EA, e as fases org. combinadas secas sobre MgSO4. CC (Hept/EA 1:1, então DCM/MeOH 95:5, então DCM/MeOH 8:2) o que proporcionou 1.96 g do composto desejado.
LC-MS(B) : tR = 0.62 min; [M+H]+: 186.2.
1.3. 4-cloro-2-metil-6-fenil -piridina: Intermediário 1.2 (1.68 g) foi suspenso em POCl3 (12 ml) e aquecido a 80° C por 3 h. A mistura de reação foi despejada com cuidado em água gelada e extraída com DCM. A fase aq. foi neutralizada com Na2CO3 e lavada com EA. As 5 fases org. combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas para dar 1.75 g do composto desejado.
LC-MS(B): tR = 0.81 min; [M+H]+:204.2.
1.4. 4-cloro-6-fenil -piridina-2-ácido carboxíIico:
Uma solução de intermediário 1.3 (950 mg) e SeO2
(776 mg) em dioxano (20 ml) foi aquecida em refluxo por 5 dias. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e evaporada. 0 bruto foi dissolvido em Et0H/H20 (1:1, 140 ml), e NaOH (1.73 g) seguido de AgNO3 (2.30 g) foram 15 adicionados. A mistura de reação foi agitada por 2 h a RT, e depois acidificada com HCl (IN) aq. Após filtragem sobre celite, o solvente org. foi removido a vácuo. A fase aq. foi extraída com EA, seca sobre MgSO4 e evaporada. 0 composto desejado (0.88 g) foi usado sem maior purificação. 20 LC-MS(B): tR = 0.89 min; [M+H]+:234.2.
1.5. 4-((S) -2-benziloxicarbonilamino-4- tert-butoxicarbonil -butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil:
A uma solução de Z-(L)Glu(OtBu) -OH (5 g) em 25 DCM/THF (1:1, 42 ml) foram adicionados a TR HOBT (2.5 g) e EDCI (3.1 g) . Após 15 min. de agitação à RT, 1- etoxicarbonilpiperazina (2.6 g) foi adicionada e a agitação foi continuada a RT da noite para o dia. 150 ml de EA e 60 ml de uma solução de NaHCO3 foram adicionados à mistura da reação e as fases foram separadas. A fase org. foi lavada com uma solução de NaHSO4 aq. (IM) e com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. Após secagem de HV, 7 g do composto desejado foram obtidos.
LC-MS(A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 478.12.
1.6. 4-((S) -2-amino-4-tert-butoxicarbonil butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil:
Intermediário 1.5 (7 g) foi hidrogenado em EtOH (17 ml) com Pd/C (10%, 350 mg) por 24 h. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada. Secagem por HV rendeu 5.3 g do composto desejado.
LC-MS(A): tR = 0.66 min; [M+H]+ : 344.06.
1.7. 4-((S) -4-0-tert-butoxicarbonil —2 —[(4 — cloro-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril}
piperazina-l-éster de ácido carboxilico de etil:
A uma solução de intermediário 1.4 (900 mg) em DCM (30 ml) foi adicionado PyBOP (2.2 g) e a mistura da reação foi agitada por 10 min. a RT. 0 intermediário 1.6 (1.32 g) , e DIPEA (0.79 ml) foram adicionados e a mistura 20 foi agitada do dia para a noite a RT. A mistura da reação foi lavada duas vezes com uma solução aq. de Na2CO3. (2N) e uma vez com salmoura. As fases aq. combinadas foram extraídas com DCM, as fases org. secas sobre Na2SO4 e evaporadas. Purificação por CC (EA/Hept 1:1) deu 1.2 g do 25 composto desejado.
LC-MS(B) : tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.3.
1.8. 4 — (S) -4-carboxi -2-[(4-cloro-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino]butiril{-piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil: A uma solução de intermediário 1.7 (500 mg) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (1.72 ml) a RT. A mistura da reação foi agitada por 2 h a RT e o solvente evaporado. CC (DCM/MeOH 95/5 a 90/10 deu 420 mg do composto desejado.
LC-MS(B): tR = 0.93 min; [M+H]+:503.5.
Exemplo 2: 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-cloro-4-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil:
2.1. 2-ciano-4-fenilpiridina:
A uma solução de 4-fenilpiridina N-óxido (5 g) em DCM (50 ml) foi adicionado a RT TMSCN (4 ml) e a solução foi agitada por 5 min. a RT. Então, cloreto de dimetilcarbamoil (2.8 ml) foi adicionado a RT, e a solução resultante foi agitada a RT por 48 h. A mistura da reação foi adicionada uma solução de 10% K2CO3 (50 ml) aq. e a agitação foi continuada por 10 minutos. As fases foram separadas e a camada aq. extraídas duas vezes com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. A filtragem sobre um plug de SiO2 (Hept/EA 8:2) deu 4.98 g do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+ : 181.2.
2.2. l-oxi-4-fenil -piridina-2-carbonitrila:
MCPBA (4.88 g) foi adicionado a uma solução de
intermediário 2.1 (3.40 g) em DCM (80 ml) a RT. A mistura da reação foi agitada por 30 min. a RT e então aquecida até 40-45° C da noite para o dia. Um outro lote de MCPBA (1.63 g) foi adicionado, e a mistura da reação foi aquecida em refluxo por 6 h e por 48 h a RT. A reação foi dissipada a O0C com 40% de NaHSO3 aq. e a mistura filtrada. O sólido foi lavado com Na2CO3, H2O e DCM aq. sat. O licor mãe foi tratado com Na2CO3 aq. sat., filtrado e o sólido lavado com H2O. 0 composto desejado (3.76 g) foi usado sem maior purificação no próximo passo.
LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 238.3.
2.3. 6-cloro-4-fenil -piridina-2- carbonitrila
Ao intermediário 2.2 (3.7 6 g) foi adicionado a RT POCl3 (50 ml) imediatamente, e a suspensão agitada em 10 refluxo por 30 min. A mistura da reação foi transferida com cuidado para H2O para amornar. A fase aq. foi extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e evaporadas para dar 3.08 g do composto desej ado.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H+CH3CN] +: 256 . 3 .
2.4. 6-cloro-4-fenil -pirídina-2-ácido carboxílico
Um intermediário 2.3 (1.45 g) em HCl (50 ml) conc. foi aquecido até refluxo por 150 min. A mistura da 20 reação foi adicionada a uma solução conc. de NaOH e o pH ajustado para 4-5. A fase aq. foi extraída com EA, acidificada com HCl conc. e extraída mais uma vez com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e evaporadas para dar 1.56 g do composto desejado.
LC-MS(B): tR = 0.85 min; [M+H]+:234.3.
2.5. 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-cloro- 4-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil: A uma solução de intermediário 2.4 (1.24 g) em DCM (20 ml), foi adicionado DIPEA (1.82 ml), então PyBOP (3.32 g) . A mistura foi agitada por 15 min. a RT, então o intermediário 1.6 (2.01 g) em DCM (10 ml) foi adicionado, e 5 a reação da mistura agitada a RT. O solvente org. foi evaporado, o resíduo assimilado em EA. a fase org. foi lavada com sol. aq. sat. NaHCO3, com sol. aq. sat. NH4Cl, secada sobre MgSO4 e evaporada. CC (Hept/EA 8:2, então 7:3) gerou 1.73 g do composto desejado.
LC-MS(B) : tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.4.
2.6. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(cloro-4-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil:
Este composto foi preparado usando-se um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 2.5 substituindo intermediário 1.7.
LC-MS(B): tR = 0.93 min; [M+H]+:503.4.
Exemplo 3: 4 —{(S) -4-carboxi —2 — [ (4 — ciclopentiloxi-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino]
butiril} -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil:
3.1. 4-ciclopentiloxi-2-metil-6-fenil -piridina:
A uma solução de intermediário 1.2 (400 mg) em DMF (15 ml) foi adicionado Cs2CO3 (1.76 g) , seguida de ciclopentilbrometo (0.58 ml) a RT, e a mistura da reação 25 foi aquecida a 50° C danoite para o dia. Após resfriamento à RT, a mistura da reação foi diluída com H2O e extraída duas vezes com EA. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e evaporadas para dar 0.43 g do sólido desejado. LC-MS (B): tR = 1.11 min.
1H-NMR (CDCl3): 7.9 (d, 2H) ; 7.35-7.46 (m, 3H) ;
7.0 (d, 1H) ; 6.6 (d, 1H) ; 4.86 (m, 1H) ; 2.6 (s, 3H) ; 1.6-
2.0 (m, 8H).
3.2. 4-ciclopentiloxi-6-fenil -piridina-2-ácido
carboxíIico:
A uma solução de intermediário 3.1 (400 g) em piridina (10 ml) foi adicionada SeO2 (210 mg) a RT. A mistura da reação foi agitada em refluxo danoite para o 10 dia, subsequentemente sendo filtrada em Celite, a NaOH (1 M) aq. foi adicionada ao filtrado para alcançar um pH = 9- 10. A fase aq. foi acidificada com HCl (2 M) e extraída com EA. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas para dar 430 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 284.0.
3.3. 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil — 2 —[(4 —
ciclopentiloxi-6-fenil -piridina-2-carbonil)
amino]butiril} -piperazina-éster de etil de ácido carboxílico
A uma solução de intermediário 3.2 (450 mg) em
DCM (5 ml) foi adicionado a HOBT (322 mg) seguido por EDCI (365 mg) a RT. Após 15 de agitação, o intermediário 1.6 (545 mg) em DCM (2 ml) foi adicionado e a mistura da reação agitada a RT por 4 h. A mistura da reação foi lavada com 25 NH4CL aq. sat. e com salmoura. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e evaporada. CC (Hept/EA 1/1 a 3/7) produziu 600 mg do composto desejado.
LC-MS(B) : tR = 1.14 min; [M+H] +: 609.4. 3 . 4 . 4-{ (S) -4-carboxiI-2-[(4-ciclopentiloxi-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino]butiril} -piperazina- éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando-se um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 3.3 substituindo o intermediário 1.7.
LC-MD (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 553.4.
Exemplo 4: 4 — ((S) -4-carboxi -2-{ [4-(1-hidroxi-l- metil-etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-éster de etil de ácido carboxílico
4.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4 — (1 — etoxi-vinil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico
Ao intermediário 1.7 (400 mg) e (1-etoxivinil) - tributilstanane (0.36 ml) foi adicionado tolueno (10 ml) e a solução foi agitada a RT sob argônio para 5 min. Pd (PPh3)4 (84 mg) foi então adicionado e a agitação continuou por 3 h em refluxo. A mistura da reação foi filtrada através de Celite e evaporada. CC (Hept/EA 1:1) rendeu 420 mg do composto desejado.
LC-MS(B) : tR = 1.11 min; [M+H] +: 595.5.
4.2. 4 — { (S) -2-[(4-acetil-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -4-tert-butoxicarbonil -butiril} piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico
A uma solução do intermediário 4.1 (420 mg) em acetona (4 ml) foi adicionada HCl aq. (1 M, 0.92 ml) a RT e a mistura da reação aquecida até refluxo por I h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo tomado em NaHCO3 aq. sat. A fase aq. foi extraída com EA, as fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. A composição bruta desejada foi usada sem maior purificação no próximo passo.
LC-MS(B): tR = 1.03 min; [M+H]+:567.5.
4.3. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4-(l- hidroxi-l-metil-etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico
A uma solução do intermediário 4.2 (380 mg) em Et2O (5 ml) a -20°C foi adicionada MeMgBr (0.45 ml, como solução3M em Et2O) em gotas e a mistura da reação aquecida até RT por 2 h. A mistura da reação foi dissipada com NH4CL aq. sat. e a fase aq. extraída com EA. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. CC (Hept/EA 1:1) deram 165 mg do composto desejado.
LC-MS(B) : tR = 0.99 min; [M+H]+: 583.52.
4.4. 4-{(S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-hidroxi-l- metil-etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico
Este composto foi preparado usando-se um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 2.5 substituindo intermediário 1.7. Além do mais, o composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (IV).
LC-MS(B): tR = 0.84 min; [M+H]+:527.4.
Exemplo 5: 4 - { (S) -4-carboxi -2-[ (4,6-difenil - piridina-2-carbonil) -amino] -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
5.1. 2-metil-4 , 6-difenil -piridina: A uma suspensão do intermediário 1.3 (2.1 g) e Pd(PPh3)4 (0.33 g) em DME (15 ml) foram adicionados K2CO3 (10.3 ml, 2M) seguidos por uma suspensão de ácido fenilborônico (1.64 g) em EtOH (1 ml). A mistura foi 5 aquecida para 90° C por 2 h, filtrada sobre Celite e o solvente evaporado. CC (Hept/EA 95:5) deu 0.12 g do composto desejado.
LC-MS(B): tR = 0.80 min; [M+H]+:246.0.
5.2. 4,6-difenil -piridina-2-ácido carboxílico:
Ao intermediário 5.1 (120 mg) em piridina (5 ml)
foi adicionado SeO2 (120 mg) a RT e a mistura de reação aquecida até refluxo por 48 h. H2O foi adicionada, a mistura de reação filtrada através de Celite, e a Celite lavada com EA. A fase org. foi separada, seca sobre MgSO4 e 15 evaporada até seca. CC (EA/Hept 7:3 até EA/MeOH 95:5) deu 25 mg do composto desejado.
LC-MS(B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 276.2.
5.3. 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[[4,6- difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril}
piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 3, passo 3.3, intermediário 5.2 substituindo intermediário 3.2
LC-MS (B):tR = 1.10 min; [M+H]+: 601.3.
5.4. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4,6-difenil
piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
A uma solução de intermediário 5.3 (54 mg) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a RT. A mistura de reação foi agitada a RT por 2 h. A evaporação do solvente e a purificação pelo preparativo LC-MS (IV) forneceram 15 mg do composto desejado.
LC-MS (B):tR = 0.97 min; [M+H]+: 545.2.
Exemplo 6: 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4- pirazol-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril) piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
6.1. 2-metil-6-fenil-4-pirazol-l-il-piridina:
A uma solução de pirazol (290 mg) em DMF abs. (5 ml) foi adicionado a RT NaH (186 mg, 55% em óleo mineral). Após agitar por 5 min. a RT, o intermediário 1.3 (174 mg) foi adicionado e a mistura da reação agitada do dia para a noite a 120° C. NH4Cl aq. sat. foi adicionado, seguido de H2O, e a fase aq. extraída com EA. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. CC (Hept/EA 1:1) deu 195 mg do composto desejado.
LC-MS (B):tR = 0.68 min; [M+H]+: 236.1.
6.2. 6-fenil-4-pirazol-l-il-piridina-2-ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando-se um método análogo àquele do Exemplo 5, passo 5.2, intermediário 6.1 substituindo o intermediário 5.1
LC-MS (B):tR = 0.87 min; [M+H]+: 266.0.
6.3. 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil- 4-pirazol-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piridina-2- éster de etil de ácido carboxílico:
A uma solução do intermediário 6.2 (54 mg) em DMF (1 ml) foi adicionado a RT TBTU (85 mg) seguido por DIPEA (0.1 ml) e intermediário 1.6 (140 mg). Após agitar por 3 h. a RT, a mistura de reação foi evaporada e diretamente purificada por CC (Hept/EA) 1:1 para dar 60 mg do composto desej ado.
LC-MS (B):tR = 1.06 min; [M+H]+: 591.5.
6.4. 4-{(S) -4-carboxi -2-[ (6-fenil-4-pirazol-l-
il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piridina-1- éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando-se um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 2.5 substituindo o intermediário 1.7.
LC-MS (B):tR = 0.87 min; [M+H]+: 535.2.
Exemplo 7: 4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(4-metoxi- fenil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
7.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4—(4 —
metoxi-fenil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Uma mistura de intermediário 1.7 (100 mg), ácido 4-metoxifenilborônico (33 mg), Pd(PPh3)4 (6 mg), K2CO3 aq. 20 (0.18 ml, 2M) em DME foi aquecida até 90° C por 48 h. A mistura da reação foi filtrada sobre celite e o solvente evaporado. CC (Hept/EA 85/15) rendeu 51 mg do composto desejado junto com algum produto paralelo sem combinação com um halogênio (20%). A mistura foi engajada sem maior 25 purificação no próximo passo.
LC-MS (B):tR = 1.10 min; [M+H]+: 631.6.
7.2. 4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(4-metoxi-fenil) - 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 5, passo 5.4, intermediário 7.1 substituindo intermediário 5.3.
LC-MS (B):tR =0.98 min; [M+H]+: 575.4.
Exemplo 8: 4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-ciclopropil-
6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
8.1. 4-((S) -4-tert-butoxocarbonil-2-{4- ciclopropil-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino] -butiril)
-piperazina-l-éster etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 7, passo 7.1, ácido ciclopropilborônico substituindo ácido 4-
metoxifenilborônico.
LC-MS (B):tR = 1.07 min; [M+H]+: 565.5.
8.2. 4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-ciclopropil-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 5, passo 5.4, intermediário 8.1 substituindo intermediário 5.3. Entretanto, o composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (III).
LC-MS (B):tR = 0.93 min; [M+H]+: 509.4.
Exemplo 9: 4 — { (S) -2-[(4-butil-6-fenil -piridina- 2-carbonil)—amino] -4-carboxi-butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
9.1. 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil —2—[(4—(4 — butil-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 7, passo 7.1, ácido butilborônico substituindo o ácido 4-metoxifenilborônico.
LC-MS (B):tR = 1.13 min; [M+H]+: 581.5.
9.2. 4-{ (S) -2-[(4-butil-6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino] -4-carboxi-butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 5, passo 5.4, intermediário 9.1 substituindo intermediário 5.3.
LC-MS (B):tR = 0.99 min; [M+H]+: 525.5.
Exemplo 10: 4-((S) -4-carboxi -2-{ [6-(2-flúoro- fenil) -4-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Uma mistura de intermediário 2.6 (50 mg), ácido
2-flúorofenilborônico (70 mg), Ph(PPh3)4 (6 mg), K2CO3 aq. (0.1 ml, 2 M) em DME (2 ml) foi aquecido sob argônio em um frasco selado a 120° C por 30 min. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e o solvente evaporado. O preparativo LC-MS (IV) deu 26 mg do composto desejado.
LC-MS (B):tR = 0.99 min; [M+H]+: 563.4.
Exemplo 11: 4-((S) -4-carboxi -2-{[6-(4-flúoro- fenil) -4-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 10, ácido 4-flúorofenilborônico substituindo ácido 2-flúorofenilborônico.
LC-MS (B):tR = 1.00 min; [M+H]+: 563.4. Exemplo 12: 4 —{ (S) -4-carboxi -2-[(4-(4-fenil-6-
0-tolil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-
1-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 10, ácido o-tolilborônico substituindo ácido 2-flúorofenilborônico. No entanto, foi purificado pelo preparativo LC-MS (V).
LC-MS (B):tR = 1.00 min; [M+H]+: 559.4.
Exemplo 13: 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-fenil-6-p- tolil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 10, ácido p-tolilborônico substituindo ácido 2-flúorofenilborônico. No entanto, foi purificado pelo preparativo LC-MS (V).
LC-MS (B):tR = 1.01 min; [M+H]+: 559.4.
Exemplo 14: 4 —((S) -4-carboxi —2 —{ [4—[((R) -3- hidroxi-pirrolidin-l-il] -6-fenil -piridina-2-carbonil) amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
14.1. 4-{(S) -4-O-tert-butoxicarbonil -2-[(4-[(R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il] -6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Uma mistura de intermediário 1.7 (100 mg) e (R) - 3-pirrolidinol (62 mg) em THF foi aquecida sob irradiação de microonda a 160° C até conclusão da reação. O solvente foi evaporado e o bruto diretamente submetido a CC (Hept/EA 1:1) para fornecer 60 mg do composto desejado. LC-MS (B):tR = 0.81 min; [M+H]+: 609.7.
14.2. 4 —((S) -4-carboxi -2-{[4-((R) -3-hidroxi- pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método
análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 14.1 substituindo o intermediário 1.7.
LC-MS (B):tR = 0.69 min; [M+H]+: 554.4.
Exemplo 15: 4-{(S) -4-carboxi -2-[(4-hidroxi-6'-
fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]bipiridinil-2'-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxíIico:
15.1. 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil — 2 — [ ( 4 — hidroxi-6'-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]bipiridinil-
2'-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 14, passo 14.1, 4- hidroxipiperidina substituindo (R) -3-pirrolidinol.
LC-MS (B):tR = 0.83 min; [M+H]+: 624.5.
15.2. 4-{(S) -4-carboxi -2-[(4-hidroxi-6'-fenil-
3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-carbonil) amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método
análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 15.1 substituindo o intermediário 1.7.
LC-MS (B):tR = 0.76 min; [M+H]+: 568.4. Exemplo 16: 4-{(S) -4-carboxi -2-[ ( 6-fenil-4- pirrolidin-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
16.1. 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil- 4-pirrolidin-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -
piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 14, passo 14.1, pirrolidina substituindo (R) -3-pirrolidinol.
LC-MS (B):tR = 0.89 min; [M+H]+: 594.5.
16.2. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4- pirrolidin-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 16.1 substituindo o intermediário 1.7.
LC-MS (B):tR = 0.74 min; [M+H]+: 538.4.
Exemplo 17: 4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-hidroxi- etilamino) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
17.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil — 2 —{ [4 — hidroxi-etilamino) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} - butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 14, passo 14.1, etanolamina substituindo (R) -3-pirrolidinol e a mistura da reação sendo aquecida a 180° C sob irradiação de micro-ondas durante outras 12 horas.
LC-MS (B):tR = 0.89 min; [M+H]+: 584.5. 17.2. 4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-hidroxi- etilamino) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 16.1 substituindo o intermediário 1.7. Além disso, o composto foi ainda purificado por precipitação e filtragem de pentano.
LC-MS (B):tR = 0.67 min; [M+H]+: 528.5.
Exemplo 18: 4 —( (S) -4-carboxi -2-{[4-((S) -3-
metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
18.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4— ( (S) - 3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -
amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 14, passo 14.1, (S) -3- pirrolidinol substituindo (R) -3-pirrolidinol.
LC-MS (B):tR = 0.81 min; [M+H]+: 610.5.
18.2. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4— ( (S) -
3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido
carboxílico:
A uma solução de intermediário 18.1 (80 mg) em THF (1 ml) foi adicionado NaH (24 mg, 55% em óleo mineral) a RT. A mistura de reação foi agitada por 10 min. a RT, depois MeI (0.01 ml) foi adicionada. A agitação continuou por mais 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com H2O. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada. A purificação por preparativo LC-MS (IV) deu 25 mg do composto desejado.
LC-MS (B):tR = 0.88 min; [M+H]+: 624.6.
18.3. 4-((S) -4-carboxi —2—{ [4—( (S) -3-metoxi- pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico: Este composto foi preparado usando um método 10 análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 18.2 substituído o intermediário 1.7. Entretanto, o composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (II).
LC-MS (B):tR = 0.75 min; [M+H]+: 568.5.
Exemplo 19: 4 — { (S) -4-carboxi —2 —[ (4 — isopropilamino-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino]
butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
19.1. 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil —2 — [ ( 4 — isopropiplamino-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico: Uma mistura de intermediário 1.7 (100 mg),
isopropilamina (0.018 ml), acetato (2'-di-t-butilfosfino- 1,1'bifenil-2-il) -paládio (0.8) mg), KOH (15 mg) em tolueno (2 ml) foi aquecida a 90° C o dia para a noite. A mistura da reação foi filtrada através de celite e o 25 solvente evaporado. CC (Hept/EA 7:3) deu 58 mg do composto desej ado.
LC-MS (B):tR = 0.87 min; [M+H]+: 582.5. 19.2. 4 — {(S) -4-carboxi -2-[ (4-isopropilamino-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-
l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 19.1 substituído o intermediário 1.7. Entretanto, o composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (IV).
LC-MS (B):tR = 0.76 min; [M+H]+: 526.4.
Exemplo 20: 4-((S) -4-carboxi —2—{[4— (2 — metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
20.1. (E) -3-tributilstananil-prop-2-en-l-ol:
A um álcool limpo de propargil (1 ml) foram acrescentados hidrato de tributiltina (5.8) seguido de 1, 1' -azobis(ciclohexanecarbonitrila) (213 mg). A mistura foi aquecida por 2 horas a 80° C, resfriada a RT e diretamente purificada por CC (EA/Hept 4/96 a 5/95) para render 2.98 g do composto desejado.
1H-NMR (CDCl3): 6.2 (m, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 1.55- 1.25 (m, 18H); 0.90 (t, 9H).
20.2. Trans-(2-tributilstananil-ciclopropil)
metanol:
A uma solução agitada de dietilzinco (3.32 ml, IM em hexano) em DCM abs. (5 ml) a 0o C foi adicionado diiodometano (538 ml) . A mistura foi agitada a 0o C por 10 min. e uma solução do intermediário 20.1 (514 mg) em DCM (10 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a RT por 2 horas, resfriada para 0o C e dissipada com uma solução de NH4CL aq. sat. A fase org. foi separada e a fase aq. extraída com EA. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas. CC (EA/Hept 5/95 deram 434 mg do composto desejado.
1H-NMR (CDCl3): 3.52-3.60 (m, 1H) ; 3.37-3.43 (m,
1H) ; 1.55-1.25 (m, 13H) ; 1.10 (m, 1H) ; 0.90 (t, 9H) ; 0.75 (m, IH)/ 0.51-0.57) m, 2H) ; -0.35- -0.28 (m, 1H) .
20.3. Trans-tributil-(2-metoximetil-ciclopropil)
-stanane:
A uma solução de intermediário 20.2 (600 mg) em
THF (20 ml) foi adicionado NaH (104 mg, 60% em óleo mineral) a RT, e a mistura agitada 30 min. a RT. MeI (0.5 ml) foi adicionado a O0 C e a agitação continuou a RT do dia para a noite. A mistura da reação foi dissipada com
MeOH e evaporada. O bruto foi diluído com H2O e extraído com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. CC (EA/Hept 95:5) deram 353 mg do composto desej ado.
1H-NMR (CDCl3): 3.42-3.48 (dd, 1H) ; 3.38 (s,3 H) ;
3.08-3.14 (dd, 1H) ; 1.55-1.25 (m, 18H); 1.10 (m, 1H); 0.90 (t, 9H) ; 0.51-057 (m, 2H) ; -0.35- -0.28 (m, 1H) .
20.4. 4-((S)4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4— (2 — metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido
carboxílico:
Uma mistura de intermediário 1.7 (100 mg), intermediário 20.3 (101 mg), Pd(PPh3)4 (10 mg) em tolueno com os gases retirados (3 ml) foi aquecida a 130° C em um frasco fechado até a conclusão da reação. A mistura bruta foi filtrada sobre Celite, evaporada e diretamente purificada por CC (Hept/EA 5.6/4.4 a 1:1) para dar 78 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+ : 609.6.
20.5. 4-((S)4-carboxi -2-{ [4-(2-metoximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 20.4 substituindo o intermediário 1.7.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [MtH]+ : 553.3.
Exemplo 21: 4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(2- hidroximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
21.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4— (2 — hidroximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 20, passo 20.4, intermediário
20.2, substituindo o intermediário 20.3.
LC-MS (B):tR = 1.01 min; [M+H]+: 595.3.
21.2. 4 —((S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-hidroximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução de intermediário 21.1 (51 mg) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml), e a mistura de reação foi agitada por 3 h a RT. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo captado em MeOH (2 ml), e LiOH aq. (2 ml, IN) foi adicionado a fim de hidrolisar o trifluoroéster. A agitação continuou por 4 horas a RT. A mistura da reação foi acidificada com HCl aq. (I/V), 5 diluída com H2O e extraída com EA. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. CC (DCM/MeOH, 95:5, depois 9:1, depois DCM/MeOH/AcOH/95:5 : 0 . 33) e prep. TLC (DCM/MeOH 9:1) deram 9 mg do produto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [MtH]+ : 539.4.
Exemplo 22: 4 —{ (S) -3-ciano-2-[(4,6-difenil
piridina-2-carbonil) -amino] -propionil} -piperazina-l- éster de etil de ácido carboxílico:
22.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonilamino-3-ciano- propionil-piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução de Boc-p-ciano-(L) -Ala-OH (566 mg)
em THF/DCM (25 ml, 4:1) foram adicionados HOBT (428 mg) e EDCI (608 mg) . Após 5 min. a RT, 1-(etoxicarbonil) piperazina (418 mg) foram adicionados e agitação foi continuada da noite para o dia a RT. A mistura da reação 20 foi diluída com EA e H2O, as fases separadas e a fase org. lavada duas vezes com Na2CO3 (2M). As fases org. combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas para dar 863 mg do composto desejado.
LC-MS (B):tR = 0.81 min; [MtH]+: 355.2.
22.2. 4-((S) -4-amino-3-ciano-propionil)
piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução do intermediário 22.1 (863 mg) em EA (5 ml) foi adicionado HCl (5 ml), como solução e 3N em EA) a RT. Após 4 h, HCl (5 ml, como solução 3N em EA) foi mais uma vez adicionado e a agitação continuou da noite para o dia. A mistura da reação foi evaporada, o bruto retirado em Et20, filtrado e o precipitado lavado com Et2O e seco em HV para dar 551 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.47 min; [M+H]+ : 255.3.
22.3. 4 — { (S) -3-ciano-2-[(4,6-difenil -piridina- 2-carbonil) -amino] -propionil} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução do intermediário 5.2 (200 mg) em 10 DCM (2 ml) foi adicionado PyBOP (416 mg), e a mistura da reação agitada por 10 min. a RT. O intermediário 22.2 (1.32 g) , e DIPEA (0.79 ml) em DCM (1 ml) foram adicionados e a mistura agitada da noite para o dia a RT. A mistura da reação foi diluída com DCM, lavada com Na2CO3 aq. sat. e 15 com salmoura. As fases aq. combinadas foram extraídas com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. A purificação por CC (EA/Hept 3:7 a 1:1) deu 215 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+ : 512.5.
Exemplo 23: 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4,6-difenil -
piridina-2-carbonil-amino] -butiril} -3-metil-piperazina-l- éster de etil de ácido carboxílico:
23.1. 3-metil-piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
A uma solução de 2-metilpiperazina (I g) em MeOH
(12 ml) foi adicionada AcOH (1.8 ml). A mistura foi resfriada para 0o C, cloroformato de etil (0.95 ml) foi adicionado por um período de 60 min. A mistura foi deixada para aquecer em RT e foi agitada durante a noite. Água foi adicionada e MeOH foi evaporada. 0 resíduo foi extraído com tolueno e as camadas org. foram lavadas com água. As camadas aq. combinadas foram purificadas até o pH de 14 com uma solução aq. de NaOH (2M) e extraída com tolueno. As 5 camadas org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporadas para dar 936 mg do composto desejado.
1H-NMR (CDCl3): 4.1 (q, 2H) ; 3.95 (br s, 2H) ; 2.9 (d, 1H) ; 2.75 (m, 3H) ; 2.4 (t, 1H) ; 1.6 (br. s, 1H) ; 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).
23.2. 4 —( (S) -2-benziloxicarbonilamino-4-tert- butoxicarbonil -butiril) -3-metil-piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 22, passo 22.1, intermediário
23.1, substituindo 1-(etoxicarbonil) piperazina, e Z-(L) - Glu(OtBu) -OH substituindo Boc-p-ciano-(L) -Ala-OH, mas em DCM/THF (10 ml, 1:1) .
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+ : 492.6.
23.3. 4-((S) -2-amino-4-tert-butoxicarbonil
butiril) -3-metil-piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução do intermediário 23.2 (200 mg) em EtOH (6 ml) foram adicionadas 4 gotas de AcOH. A mistura da reação desgaseif icada foi hidrogenada a RT (1 atm) por 1 hora. O bruto foi filtrado sobre Celite, evaporado para dar 142 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [MtH]+ : 358.5 23.4. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4,6- difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -3-metil- piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 22, passo 22.3, intermediário
23.3 substituindo o intermediário 22.2.
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [MtH]+ : 615.5
23.5. 4-{(S) -4-carboxi -2-[(4,6-difenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -3-metil-piperazina-
1-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 5, passo 5.4, intermediário 23.4 substituindo o intermediário 5.3. Entretanto, o composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (III).
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [MtH]+ : 559.5
Exemplo 24: 4 — { (S) -2-[(4,6-difenil -piridina-2- carbonil) -amino] -3-hidroxi-propionil} -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
24.1. 4-((S) -2-benziloxicarbonilamino-3-tert-
butoxi-propiionil) -piperazina-léster de etil de ácido
carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.5, Z-(L) -Ser-(tBu) - OH substituindo Z-(L)Glu(OtBu) -OH.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [MtH]+ : 436.1.
24.2. 4-((S) -2-amino-3-tert-butoxi-propionil) - piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.6, intermediário 24.1 substituindo 1.5.
LC-MS (A): tR = 0.63 min; [M+H]+ : 302.2.
24.3. 4-((S) -3-tert-butoxi-2-[(4,6-difenil
piridina-2-carbonil) -amino] -propionil} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 22, passo 22.3, intermediário 23.3 substituindo o intermediário 24.2, substituindo 22.2 LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M+H]+ : 559.5
24.4. 4 — { (S) -2-[4,6-difenil -piridina-2- carbonil) -amino] -3-hidroxi-propionil} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução do intermediário 24.3 (41 mg) em
DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0.4 ml), e a mistura da reação agitada por 3 h a RT. A mistura da reação foi evaporada, o resíduo tomado em MeOH (I ml) e LiOH aq. (1 ml, IN) foi adicionado a fim de hidrolisar o trifluroéster. 20 A agitação continuou por 2 h a RT. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo diretamente purificado pelo preparativo LC-MS (III).
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [MtH]+ : 503.5 Exemplo 25: 4 — { (S) -4-carboxi -2[(4-fenil-6- pirazol-l-il-piridina-2carbonil)amido]piperazina -1-éster de etil de ácido carboxílico:
25.1. 4-fenil-6-pirazol-l-il-piridina-2-
carbonitrila: A uma solução de pirazol (666 mg) em DMF (2 ml), foi adicionado a RT NaH (569 mg, 55% em óleo mineral). Após min a RT uma solução do intermediário 2.3 (700 mg) em DMF (2 ml) foi adicionada e a mistura da reação aquecida a 110° C por 2 h. H2O foi adicionada, e a fase aq. extraída com EA. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado para dar 7 50 mg do composto desejado junto com o amido correspondente (da hidrólise parcial de nitrila). A mistura bruta foi usada sem outra purificação no próximo passo.
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M+H]+ : 247.1.
25.2. 5-pirazol-l-il-bifenil-3-ácido carboxílico:
Conc. HCl (20 ml) foi adicionado ao intermediário
25.1 (750 mg) e a suspensão foi aquecida ao refluxo por 30 min. A mistura da reação foi diluída com H2O e extraída com DCM/MeOH (9:1). As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas para dar 780 mg do composto desejado.
LC-MS (A): tR = 0.88 min; [MtH]+ : 266.3.
25.3. 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-fenil- 6-pirazol-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 2, passo 2.5, intermediário 25.2 substituindo o intermediário 2.5, substituindo o intermediário 2.4. Entretanto, DMF foi usado como solvente e nenhuma CC foi utilizada.
LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M+H]+ : 591.3 25.4. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[ (4-fenil-6-pirazol-l- il-piridina-2-carbonnil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 25.3 substituindo intermediário 1.7. Além disso, o composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (IV).
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+ : 535.4
Exemplo 26: 4-((S) -4-carboxi -2{[4(3-hidroxi- propil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) - piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
26.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4—(3 — hidroxi-prop-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} - butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
NEt3 (75 μΐ) e álcool propargil (32 μΐ) em DMF
(1.35 ml) foram colocados por seringa em um frasco contendo iodeto de dobre (2.75 mg), bis-(trifenilfosfina) paládio(II) -dicloreto (6.96 mg) e intermediário 1.7 (151 mg) sob argônio. A mistura foi colocada para agitar a RT 20 durante a noite. Como a reação não estava concluída, a mesma quantidade de cada reagente foi adicionada à mistura que foi aquecida à 60° C por 36 h. O solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado (EA/Hept 2/1) para render 33 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+ : 579.64.
26.2. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4(3 — hidroxi-propil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:: Níquel de Rancy em água foi decantado, o supernatante foi removido e MeOH foi adicionado. 0 processo foi repetido três vezes e o resultante Níquel de Rancy em MeOH foi adicionado a uma solução de intermediário 26.1 (35 5 mg) em MeOH (3 ml) . A mistura foi agitada sob hidrogênio durante a noite, filtrada através de Celite e a solução foi evaporada. 0 composto resultante (37 mg) foi usado no próximo passo sem maior purificação.
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+ : 583.60.
26.3. 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-propil)
-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
0 intermediário 26.2 (37 mg) foi dissolvido em TFA/DCM (1/2, 0.9 ml) e foi agitado a RT por lhe meia. A 15 mistura foi evaporada e o resíduo tomado em THF/solução de LiOH a fim de desapegar-se do éster trifluoroacético. Depois de 2 horas, o composto desejado foi obtido. A mistura foi acidificada (1M HCl) e extraída duas vezes com EA. As fases org. foram secas e evaporadas e o bruto foi 20 purificado pelo preparativo LC-MS (II) para render 1.5 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+ : 527.61 Exemplo 27: 4-((S) -4-carboxi -2 { [4(3-hidroxi-3- metil-but-l-iinil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} - butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
27.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4 (3 — hidroxi-3-metil-but-l-inil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 26, passo 26.1, 2-metil-3-butil-
2-ol substituindo álcool propargil.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [MtH]+ : 607.69.
27.2. 4-((S) -4-carboxi -2-{[4-(3-hidroxi-3-
metil-but-l-inil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} - butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 27.1, 10 substituindo o intermediário 1.7. Nenhuma CC foi realizada. O composto título foi, contudo, purificado pelo preparativo LC-MS (III).
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+ : 551.62.
Exemplo 28: 4-((S) -4-carboxi -2{[4(3-hidroxi-3- metil-butil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino}
butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
28.1. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [4 (3 — hidroxi-3-hidroxi-3-metil-butil) -6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 26, passo 26.2, intermediário
27.1, substituindo o intermediário 26.1.
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [MtH]+ : 611.75.
28.2. 4 — ( (S) -4-carboxi -2-{ [4-(3-hidroxi-3-
metil-butil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 28.1, substituindo o intermediário 1.7. Nenhuma CC foi realizada, mas o composto titulo foi purificado pelo preparativo LC-MS (III) ·
LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+ : 555.68.
Exemplo 29: 4-((S) -4-carboxi -2{ [4(4-hidroxi- ciclohexil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil de ácido carboxílico:
29.1. Ácido trifluoro-metanosulfônico 1,4-dioxo- spiro [spiro[4.5]dec-7-en-8-il éster:
Uma solução de lítio bis(trimetisilil)amido (1M em THF, 13.7 ml) em THF (38 ml) foi resfriada para -78° C e 1, 4-dioxaspiro [4, 5] decan-8-um (2 g) em THF (14 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada durante 2 horas e meia a -78° C. N-fenil-
bis(trifluorometanosulfonimida) (4,76 g) em THF (15 ml) foi adicionada lentamente. A temperatura foi então deixada para aumentar para Oo C. Foi ainda agitada a Oo C por 2 horas. 0 solvente foi evaporado (banho de água, temperatura: 25° C) e seco por HV. 0 grosso foi usado sem purificação.
1H-NMR (CDCl3): 7.05 (m, 4H) ; 5.6 (s, 1H) ; 3.9 (2, 4H); 2.5 (s, 2H); 2.3 (s, 2H); 1.8 (m, 2H).
29.2. 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il) -1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-7-ene:
0 intermediário 29.1 (3.58 g),
bis(pinacolato)diboron (3.48 g),
bis(trifenilfosfina)paládio(II) diclorido (262 mg), trifenilfosfina (195 mg) e K2CO3 (2.57 g) foram dissolvidos em dioxano anidro (75 ml) sob argônio e em refluxo durante a noite. Após resfriamento, uma solução de NaCl foi adicionada e a mistura foi extraída com Hept. As camadas org. foram secas (Na2SC>4) e evaporadas. 0 composto foi usado no próximo passo sem purificação ou caracterização.
29.3. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2—{ [6—(1,4 — dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-il) -2-fenil-pirimidina-4- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
0 intermediário 29.2 (2.16 mmol), o intermediário
1.7 (0.36 mmol, 201 mg), tris-(tris-(dibenzilidenacetona) - dipaládio (0.011 mmol, 9.96 mg) e trifenilfosfina (0.076 mmol, 19.8 mg) foram dissolvidos em tolueno (0.432 ml), EtOH (0.108 ml) e uma solução de IM Na2CO3 (0.108 ml) durante a noite. A mistura foi ref luxada por 48 h sob argônio. Depois de resfriada, água foi adicionada e a mistura foi extraída com clorofórmio. As camadas org. foram secas (Na2SO4) e evaporadas. CC (EA/Hept 1/1) geraram 238 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [MtH]+ : 663.56.
29.4. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[6-(l,4- dioxa-spiro[4,5]dec-8-il) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil] - amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
0 intermediário 29.3 (238 mg) foi hidrogenado em EtOH (5 ml) com dióxido de platina (60 mg) por 48 h. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada. A secagem por HV permitiu 242 mg do produto desejado.
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [MtH]+ : 665.41. 29.5. 4-((S) -4-carboxi -2-{[6-(4-oxo-ciclohexil) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
0 intermediário 29.4 (239 mg) foi dissolvido em dioxano (3 ml) e a solução foi resfriada para 5° C. Uma mistura de ácido sulfúrico (0.421 ml) e água (0.421 ml) foi resfriada a 10° C e adicionada e a mistura foi ainda agitada a RT por 1 hora e meia. Água foi adicionada e a mistura extraída com EA. As camadas org. foram secas (Na2SO4) e evaporadas. 0 resíduo bruto foi pego em DCM/TFA (2/1, 3 ml). A mistura foi agitada por 1 hora e meia a RT e os solventes foram removidos sob um fluxo de ar. O resíduo foi tomado em EA e lavado com água. A camada org. foi seca (Na2SO4) e evaporada para render o composto desejado (203 mg) .
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+ : 565.24.
29.6. 4-((S) -4-carboxi -2-{ [4-hidroxi- ciclohexil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
0 intermediário 29.5 (203 mg) foi dissolvido em
MeOH (3.6 ml) e NaBH4 (14.2 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a RT para 5 h. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A fase aq. foi acidificada com uma solução de 2M HCl (0.2 ml) e extraída novamente com EA. 25 As camadas org. foram secas (Na2SO4) e evaporadas. O preparativo TLC (EA/Hept, 5/1) seguido pelo preparativo LC- MS (II) resultou 6.2 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [MtH]+ : 567.67. Exemplo 30: 4 —{ (S) -4-carboxi -2-[ (6-fenil-4- f enilsulfanil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil:
30.1. 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil- 4-fenilsulfanil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril}
piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Tiofenol (44 ml) foi adicionado a uma suspensão de NaH (16 mg) em DMF anidro (0.16 ml) a 0o C. Depois de 1 h de agitação a 0o C, o intermediário 1.7 (200 mg) foi 10 adicionado. A mistura foi deixada para aquecer a RT e foi agitada a RT até concluída. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com DCM. As fases org. foram secas (Na2SO4) e evaporadas. 0 bruto foi diretamente usado no próximo passo.
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+ : 633.37.
30.2. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4- fenilsulfanil-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 30.1 substituindo o intermediário 1.7. Nenhuma CC foi realizada, mas o composto do título foi purificado pelo preparativo LC-MS (IV).
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+ : 577.42.
Exemplo 31: 4—{(S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-hidroxi-
ciclohexil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil: 31.1. 4 — { (S) -2-[ (4-benzenosulfonil-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -4-tert-butoxicarbonil butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
MCPBA (205 ml) foi adicionado a uma solução de 0o 5 C de intermediário 30.1 (240 mg) em DCM (12 ml). Depois de agitar por 30 min em O0 C, a mistura foi deixada para aquecer a RT e foi agitada a RT por 1 hora e meia. Uma solução de K2CO3 foi adicionada e a fase org. foi seca (Na2SO4) e evaporada para produzir 260 mg do composto 10 desejado.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+ : 665.42.
31.2. 4 — { (S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-oxo-ciclohexil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Ciclohexanona (405 μΐ) foi adicionado a uma
suspensão de NaH (62 mg) em THF (2.5 ml). Depois de 15 min. de agitação a RT, o intermediário 31.1 (260 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a RT por 48 h. NaH (60 mg) e ciclohexanona (420 μΐ) foram mais uma vez 20 adicionados. Depois de 2 horas a RT, a mistura foi extraída com a solução / DCM Na2CO3. A camada aq. foi ainda lavada com DCM. As fases org. combinadas DCM foram lavadas com água e as fases aq. combinadas foram acidificadas (1M HCl) e extraídas com EA. As fases org. combinadas DCM e EA foram 25 secas (Na2SO4) e evaporadas para dar 150 mg do composto bruto.
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+ : 565.45. 31.3. 4-( (S) -4-carboxi -2-{ [4-(2-hidroxi- ciclohexil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
0 intermediário 31.2 (150 mg) foi dissolvido em 5 MeOH (2 ml) e NaBH4 (20 mg) foi adicionado a 0o C. Depois de 2 h em 0o C, NaBH4 (40 mg) foi mais uma vez adicionado. Depois de agitação por 18 horas em RT, água e DCM foram adicionados. A fase aq. foi acidificada (IM HCl) e extraída com DCM. A última fase org. foi seca (Na2SO4) e evaporada. 10 O preparativo LC-MS (III) rendeu 5 mg do produto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [MtH]+ : 567.49.
Exemplo 32: 4 —{ (S) -4-carboxi -2-{ [6-fenil-4- tiofeno-3-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de ácido carboxílico de etil:
32.1. 4 —{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil-
4-tiofeno-3-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
O intermediário 1.7 (100 mg) ácido 3- tiofenoborônico (27 mg) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio 20 (12.4 mg) foram dissolvidos em DME anidro (1 ml) e uma solução de 2M K2CO3 (0.179 ml) e a mistura foi desgaseificada com argônio. A mistura foi aquecida a 80° C durante a noite, filtrada através de Celite e evaporada. 0 preparativo TLC (EA/Hept 1/1) ofereceu 29 mg do composto 25 desejado.
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [MtH]+ : 607.49.
32.2. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(6-fenil-4-tiofeno-3- il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 32.1 substituindo o intermediário 1.7. Nenhuma CC foi realizada, mas o composto do titulo foi purificado pelo preparativo LC-MS (IV).
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+ : 551.42.
Exemplo 33: 4 —{ (S) -4-carboxi -2-[(4-furano-3-il- 6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino-butiril} -piperazina- l-éster de etil ácido carboxílico:
33.1. 4 — {(S) -4-tert-butoxicarbonil —2 — [ (4 —
furano-3-il-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 32, passo 32.2, o ácido 3- furanoborônico substituindo o ácido 3-tiofenoborônico.
LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M+H]+ : 591.58.
33.2. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[ (4-furano-3-il-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-
l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método
análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 33.1 substituindo o intermediário 1.7. Nenhuma CC foi realizada, mas o composto do título foi purificado pelo preparativo LC-MS (III).
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+ : 535.45.
Exemplo 34: 4 — { (S) -4-carboxi —2 —[ ( 4 — isopropilsulfanil-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico: 34.1. 4 —{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4- isopropilsulfanil-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 30, passo 30.1, 2-propanetil substituindo tiofenol.
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+ : 599.54.
34.2. 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-isopropilsulfanil- 6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo Ϊ, passo 1.8, intermediário 34.1 substituindo o intermediário 1.7. Nenhuma CC foi realizada, mas o composto do título foi purificado pelo preparativo LC-MS (IV) .
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+ : 543.43.
Exemplo 35: 4-((S) -3-(4-carboxi-fenil) —2 —{ [4 — (2-metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -propionil) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
35.1. [(S) -2-benziloxicarbonilamino-3-(4-tert- butoxicarbonil -fenil) -propionil] -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução de Z-p-carboxi-(L) -Fe(OtBu) -OH (5 g) em DCM (100 ml) foram adicionadas a RT HOBT (2.11 g), EDCI (2.5 g) e DIPEA (4.4 ml). Depois de 15 min. agitando em RT, 1-etoxicarbonilpiperazina (2 g) foi adicionada e a agitação continuou a RT durante a noite. 150 ml de EA e 60 ml de uma solução de NaHCO3 foram adicionadas à mistura da reação e as fases foram separadas. A fase org. foi lavada com uma solução aq. de NaHSO4 (1 M) e com salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada. Depois de seca por HV, 6 g do composto desejado foram obtidas.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+ : 540.58.
35.2. 4-[(S) -2-amino-3-[(4-tert-butoxicarbonil - fenil) -propionil] -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.6, intermediário 35.1 substituindo o intermediário 1.5.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+ : 406.53.
35.3. 4-[(S) -2-[(4-cloro-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -3-(4-etoxicarbonil-fenil) -propionil] -
piperazina-l-éster de tert-butil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.7, intermediário 35.2 substituindo o intermediário 1.6.
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [MtH]+ : 621.47.
35.4. 4-((S) -3-(4-tert-butoxicarbonil -fenil)
2-{ [4 -(2-metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -propionil] -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 20, passo 20.4, intermediário
35.3 substituindo o intermediário 1.7. O composto foi, contudo, purificado por CC (EE/Hept 3/7).
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+ : 671.58. 35.5. 4 — ( (S) -3-(4-carboxi-fenil) —2 — { [4—(2 — metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -proppiionil) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 35.4 substituindo o intermediário 1.7. 0 composto foi, contudo, purificado pelo preparativo TLC (DCM/MeOH/AcOH 100/5/1).
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+ : 615.45.
Exemplo 36: 4 — { (S) -4-carboxi -2-[(4-metil-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-
l-éster de etil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 7, passo 7.1,8, intermediário 1.8 substituindo o intermediário 1.7 e o ácido metilborônico substituindo o ácido 4-metoxifenilborônico. O composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (V).
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+ : 483.46.
Exemplo 37: 4-((S) -4-carboxi -2-{[6-fenil-4- (tetrahidro-furano-3-iloxi) -piridina-2-carbonil] -amino} - butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
A uma solução de 3-hidroxitetrahidrofurano (314 mg) em DMF (6 ml) foram adicionados, a RT, NaH (156 mg, 55% em óleo), e após 15 min. de agitação a RT, o intermediário
1.7 (400 mg). A agitação continuou a 70° C durante a noite. NH4Cl aq. sat. foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O. A fase aq. foi acidificada com uma solução aq. de HCl (1 M) e extraída mais uma vez com Et2O e DCM. As fases org. foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e evaporadas. Após a purificação por CC (EA/AcOH 100/1), foi seguida pelo preparativo LC-MS (III, então II), 21 mg do produto desejado foram obtidos.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+ : 555.49.
Exemplo 38: 4-{(S) -4-carboxi -2-[(6-fenil -
piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
38.1 - 2-fenil -piridina 1-óxido
Ácido 3-cloroperbenzóico (19 g) foi adicionado em porções a uma solução gelada de 2-fenilpiridina (10 g) em DCM (30 ml). A mistura foi deixada para aquecer a RT e foi agitada a RT por 4 horas. 100 ml de uma solução de HaHCO3 foram adicionadas à mistura da reação e as fases foram separadas. A fase aq. foi ainda extraída com DCM e as fases org. combinadas foram lavadas com uma solução aq. de NaHSO3 (40%) e evaporada. A recristalização (EA) rendeu 8.77 g do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M+H]+ : 172.10.
38.2 - 6-fenil -piridina-2-carbonitrila:
Trimetilsililcianeto (8 ml) foi adicionado a uma
solução do intermediário 38.1 (8.16 g) em DCM (95 ml). Uma solução de cloreto de benzoil (7 ml) em DCM (50 ml) foi adicionada em gotas à mistura anterior. A reação foi agitada por 24 h à RT. Diisopropilamina (10.2 ml) foi adicionada e a reação foi agitada por 3 horas. Uma solução de Na2CO3 foi adicionada à mistura da reação. As camadas foram separadas e a fase aq. foi extraída com DCM. As fases org. foram combinadas, secas sobre Na2S04 e evaporadas. 0 composto foi purificado por CC (EA/Hept 1/3) para render 8.13 g do produto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M+H+MeCN]+ : 222.34.
38.3 - 6-fenil -piridina-2-ácido carboxilico:
O intermediário 38.2 (8.12 g) foi dissolvido em EtOH (30 ml) , água (30 ml) e uma solução aq. de 32% de NaOH. A mistura foi aquecida a 110° C por 2 horas e meia. 0 etanol foi evaporado, a água (60 ml) foi adicionada à mistura remanescente, seguida de uma solução aq. em 10% de HCl (60 ml, até um pH de 1). A suspensão foi filtrada, o pó foi lavado com água e seco para gerar 8.11 g do composto desejado. Nenhuma outra purificação foi executada.
LC-MS (B): tR = 0.78 min; [M+H]+ : 200.02.
38.4. 4-{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-éster de etil 1-ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.5, intermediário 1.6 substituindo 1-etoxicarbonilpiperazina, intermediário 38.3, substituindo Z-(L)Glu(OtBu) -OH e DCM sendo usado em vez de DCM/THF.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+ : 525.50.
38.5. 4-{(S) -4-carboxi -2-[(6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -1-piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8 intermediário 38.4 substituindo 1.7. Nenhuma CC foi realizada mas o composto foi purificado pelo preparativo LC-MS (V). LC-MS (Β): tR = 0.85 min; [M+H]+ : 469.38.
Os compostos dos Exemplos 39 a 65 foram preparados usando um método análogo àquele do Exemplo indicado entre colchetes, exceto que o último passo do correspondente Exemplo não foi executado.
Exemplo 39: 4-{(S) -4-0-tert-butoxicarboxil-2- [(4-cloro-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} - piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 1). LC-MS (B): tR = 1.07 min;
[M+H] + : 559 . 3 .
Exemplo 40: 4-{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[ ( 4 — ciclopentiloxi-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 3). LC-MS (B): tR = 1.14 min;
[M+H] + : 609 . 4 .
Exemplo 41: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2-{[4- (1-hidroxi-l-mitil-etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 4). LC-MS (B): tR = 0.99 min;
[M+H] + : 583.52.
Exemplo 42: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2- [(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 5). LC-MS (B): tR = 1.10 min;
[M+H]+: 601.3.
Exemplo 43: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6- fenil-4-pirazol-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico: (Exemplo 6). LC-MS (Β): tR = 1.06 min; [M+H]+: 591. 5 .
Exemplo 44: 4-'((S) -4-tert-butoxicarbonil -2 - { { 4 - metoxi-fenil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 7). LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 631. 6.
Exemplo 45: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2 —{ [4 — ciclopropil-6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 8). LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H] +: 565. 5.
Exemplo 46: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4- butil-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 9). LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 581.5.
Exemplo 47: 4 - { (S) -4-O-tert-butoxicarbonil -2- [(4-[(R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il] -6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 14). LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 609.7.
Exemplo 48: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2- [ (4- 2 5 hidroxi-6'-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-
[1, 4' ]1,4']bipiridinil-2'-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 15). LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+:624.5. Exemplo 49: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6- fenil-4-pirrolidin-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
(Exemplo 16). LC-MS (B): tR = 0.89 min;
[M+H]+: 594.5.
Exemplo 50: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2 — { [4 — (2-hidroxi-etilamino) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
(Exemplo 17). LC-MS (B): tR = 0.89 min;
[M+H] + : 584.5.
Exemplo 51: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4- {[4-((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
(Exemplo 18). LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+:624.6.
Exemplo 52: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4- isopropilamino-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
(Exemplo 19). LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+:582.5.
Exemplo 53: 4-( (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4- metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
(Exemplo 20). LC-MS (B): tR = 1.0 6 min; [M+H]+: 609.6. Exemplo 54: 4- ( (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[4- (2-hidroximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 21). LC-MS (B): tR = 1.01 min;
[M+H] +: 595 . 3 .
Exemplo 55: 4 — { (S) -4-tert-butoxicarbonil -2- [(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -3- metil-piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico: (Exemplo 23). LC-MS (B): tR = 1.12 min;
[M+H] + : 615.5.
Exemplo 56: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4- fenil-6-pirazol-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico: (Exemplo 25). LC-MS (B): tR = 1.08 min;
[M+H] +: 591. 3 .
Exemplo 57: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2 —{ [4 — (3-hidroxi-proppil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico: (Exemplo 26). LC-MS (B): tR = 0.98 min;
[M+H] + : 583.60.
Exemplo 58: 4-( (S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4- (3-hidroxi-3-metil-but-l-inil) -6-fenil -piridina-2-
carbonil) -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 27). LC-MS (B): tR = 1.0 3 min; [M+H] + : 607.69.
Exemplo 59: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4- (3-hidroxi-3-metil-butil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] - amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 28). LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H] + : 611. 75 .
Exemplo 60: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-
fenil-4-fenilsulfanil-piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 30). LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 633.37.
Exemplo 61: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(6-
fenil-4-tiofeno-3-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 32). LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 607 .49.
Exemplo 62: 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-
furano-6-3-il-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 33). LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M+H]+: 591.58 .
Exemplo 63: 4-{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2- [ (4 —
isopropilsulfanil-6-fenil -piridina-2-carbonl) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 34). LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 599.54.
Exemplo 64: 4-((S) -3-(4-tert-butoxicarbonil -
fenil) -2-{ [4-(2-metoximetil-ciclopropil) -6-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -propionil) -piperazina-l- éster de etil ácido carboxilico: (Exemplo 35). LC-MS (Β): tR = 1.12 min; [M+H]+: 671.58.
Exemplo 65: 4—{ (S) -4-tert-butoxicarbonil —2 —[ ( 6 — fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina- 1-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 38). LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+:525.50.
Exemplo 66: 4-[(S) -2-[(4,6-difenil -piridina-2- carbonil) -amino] -3-(2H-tetrazol-5-il) -propionil] piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
Em um frasco de microondas foram adicionados 22.3 de intermediário (50 mg) , azida de sódio (7 mg) , dibrometo de zinco (22 mg). Água (0.4 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 100° C por uma hora. Uma solução de HCl em 2M foi adicionada até um pH de Ir seguida por EA. A camada aq. foi extraída com EA, as fases org. combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas. O composto foi purificado por CC (DCM a DCM/MeOH 8/2) para render 20 mg do produto desejado. LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+:555.39.
Exemplo 67: 4-((S) -4-carboxi -2-{ [4 -((S) -3- metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
67.1. 4-benζil-piperazina-l-éster de butila ácido
carboxilico
A uma solução de 1-benzil-piperazina (1.97 ml) e NEt3 (1.9 ml) em DCM (100 ml) foi adicionado cloroformato de n-butila (1.47 ml). A mistura foi agitada a RT por 2 horas. Água foi adicionada, a fase org. foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada para dar 3.13 g de um óleo amarelo. LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M + H]+: 277.42 67.2. Piperazina-l-éster de butila ácido carboxilico
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.6, intermediário 67.1, substituindo o intermediário 1.5.
LC-MS (B): tR = 0.54 min; [Μ + H + MeCN]+: 226.39 67.3. 4-((S) -2-benziloxicarbonilamino-4-tert-
butoxicarbonil -butiril) -piperazina-l-éster de butila ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.5, intermediário 67.2, substituindo 1-etoxicarbonilpiperazina e usando DCM em vez de DCM/THF.
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M + H]+: 506.49 67.4. 4-((S) -2-amino-4-tert-butoxicarbonil butiril) -piperazina-l-éster de butila ácido carboxilico: Este composto foi preparado usando um método
análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.6, intermediário 67.3, substituindo o intermediário 1.5 e usando EtOH/AcOH (100/1) em vez de EtOH.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M + H]+: 372.49 67.5. (S) -3-hidroxipirrolidina-l-ácido
carboxilico éster de butila tert:
Di-tert-butila-dicarbonato (27.5 g) foi
adicionado em porções a uma solução de (S) -3- hidroxipirrolidina (10 g) e NEt3 (32 ml) em DCM (240 ml) . A mistura da reação foi agitada durante a noite a RT. Água foi adicionada e a fase org. foi separada. Foi lavada com NH4Cl aq. sat, NaHCO3 aq. sat. e NaCl aq. sat. A fase org. foi seca (Na2SO4) e evaporada para render 21.4 g do composto desejado.
1H-NMR (CDCl3) :4.43 (br.s, 1H) ; 3.40 (m, 4H);2.70 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.46 (s, 9H).
67.6. (S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ácido carboxilico éster de tert de butila:
A uma solução gelada de intermediário 67.5 (22 g)
em THF (300 ml) foi adicionado NaH (7.7 g, 55% em óleo mineral) em porções. A mistura de reação foi agitada por 30 min a RT, resfriada até 0o C e MeI (11 ml) foi adicionado em gotas. A agitação continuou por mais 2 horas a RT. Água e etanolamina (14 ml) foram adicionadas à mistura da reação que foi agitada por 15 min. A fase org. foi separada e a fase aq. foi extraída com DCM três vezes. As fases org. combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas (Na2SO4) e evaporadas para render 27.5 g de um óleo amarelo. 1H-NMR (CDCl3) :3.94 (br.s, 1H) ; 3.44 (m, 4H);3.35
(s, 3H); 1.99 (m, 2H); 1.48 (s, 9H).
67.7. (S) -metoxi-pirrolidina sal hidrocloreto:
0 intermediário 67.6 (27.5 g) foi dissolvido em IM HCl em EA (300 ml) e 3M HCl em EA (50 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a RT e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi tirado em Et2O (500 ml) e o composto precipitado. A suspensão foi agitada por 1 hora, filtrada e o pó lavado com Et2O. A secagem por HV rendeu 13.9 g do sal por hidrocloreto desej ado.
1H-NMR (CDCl3) :9.84 (br.s, 1H) ; 4.10 (br s, 1H);3.43 (m, 4H); 3.33 (s, 3H); 2.19 (m, 1H);
2.04(m, 1H)
67.8. 4-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-il) -6-fenil -piridina-2-ácido carboxílico:
O intermediário 1.4 (sal de sódio, 1.5 g) e o intermediário 67.7 (963 mg) foram dissolvidos em THF (2 ml) e DIPEA (2.2 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em um forno de micro-ondas a 110° C por 10 horas e a 140° C por mais 6 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A fase aq. foi acidificada a pH 5 com IM HCl e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas. O resíduo foi purificado por CC (EA/MeOH 4/1 a 3/2) para permitir 1.06 g do composto desej ado.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+H]+ : 299.08.
67.9. 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[[4-((S) - 3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -
amino} -butiril) -piperazina-l-éster de butil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.7, intermediário 67.4, substituindo o intermediário 1.6 e o intermediário 67.8, substituindo o intermediário 1.4. O composto foi, contudo, purificado por CC (EA).
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+ : 652.32. 67.10. 4- ( (S) -4-carboxi -2-{ [4- ( (S) -3metoxi- pirrollidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} - butiril) -piperazina-l-éster de butil-ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 67.9, substituindo o intermediário 1.7. O composto foi, contudo, purificado por CC (EA/MeOH 9/1).
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+H]+ : 596.30. Exemplo 68: 4-((S) -3-hidroxi-2-{[4-((S) -3- metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil]
amino} -propionil) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
68.1. 4-((S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3- hidroxi-propionil) -piperazina-l-éster de butil ácido
carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.5, intermediário 67.2, substituindo o 1-etoxicarbonilpiperazina, N-(tert- butoxicarbonil) -L-serina substituindo Z-(L)Glu(OtBu) -OH e usando DCM em vez de DCM/THF. O composto foi, contudo, purificado por CC (EA/Hept 7/3).
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+ : 374.17.
68.2. 4-((S) -2-amino-3-hidroxi-propionil) piperazina-l-éster de butil ácido carboxilico sal de
triflúoroacetato:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 68.1, substituindo o intermediário 1.7. 0 composto foi, contudo, tomado em tolueno e o solvente foi evaporado para remover TFA residual.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [MtH]+ : 274.10.
68.3. 4-((S) -3-hidroxi-2-{[4-((S) -3-metoxi- pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} - propionil) -piperazina-l-éster de butil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.5, intermediário 68.2, substituindo 1-etoxicarbonilpiperazina, o
intermediário 67.8, substituindo Z-(L)Glu(OtBu) -OH e usando DCM em vez de DCM/THF. 0 composto foi, contudo, purificado por CC (EA/NEt3 9.9/0.1 para EA/MeOH/NEt3 9.6/0.3/0.1).
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+ : 554.35. Exemplo 69: 4-((S) -2-{ [4-((S) -3-metoxi-
pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -3- metil-butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
69.1. A-(2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil- butiril) -piperazina-l-éster de butil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.5, intermediário 67.2, substituindo 1-etoxicarbonilpiperazina e Boc-L-valina substituindo Z-(L)Glu(OtBu) -0H. LC-MS (B): tR = 1.01 min; [MtH]+ : 386.49.
69.2. 4-((S) -2-amino-3-metil-butiril) piperazina-l-éster de butil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 69.1, substituindo o intermediário 1.7. 0 composto foi, contudo, trabalhado como segue: o pH foi trazido para 13 pela lenta adição de IM de NaOH em O0 C e a mistura foi extraída com DCM. As fases org. foram lavadas com NaCl , água, (Na2SO4) seca e evaporada para render o produto desej ado.
LC-MS (B): tR = 0.72 min; [MtH]+ : 286.48.
69.3. 4- ( (S) -2-{ [4- ( (S) -3-metoxi-pirrolidin- 1-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino{-3-metil- butiril) -piperazina-l-éster de butil ácido carboxílico:
Este composto foi preparado usando um método análogo com aquele do Exemplo 1, passo 1.7, intermediário
69.2, substituindo o intermediário 1.6 e o intermediário 67.8 substituindo o intermediário 1.4. 0 composto foi, contudo, purificado por CC (EA).
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+ : 566.43.
Exemplo 70: 4-( (S) -4-carboxi -2-{ [5-flúoro-4- ((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
70.1. 3-flúor-4-(3-metoxi-pirrolidina-l-il)
piridina:
A uma solução de 4-cloro-3-fluoropiridina (500 mg) em MeCN (1 ml) foi adicionada o intermediário 67.7 (560 mg) e DIPEA (1.45 ml). A mistura foi aquecida em um forno de micro-ondas a 130° C por 30 min. e a 100° C por 2 dias. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por CC (EA/Hept 0/1 para EA/Hept 1/0) para gerar 265 mg do composto desejado. 1H-NMR (CDCl3): 8.14 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 6.45 (dd, 1H) ; 4.08 (m, 1H); 3.70 (m, 1H) ; 3.60 (m, 3H) ; 3.39 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.05 (m, 1H).
70.2. 3-flúor-4-(3-metoxi-pirrolidin-l-il) piridina 1-oxido:
MCPBA (280 mg) foi adicionado a uma solução de intermediário 70.1 (265 mg) em clorofórmio (3 ml) a RT. A mistura da reação foi agitada a RT durante a noite, depois aquecida a 40-45° C durante a noite. Uma solução de bissulfeto de sódio aq. foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM e EA. As fases org. combinadas foram secas (Na2SO4) , evaporadas e o resíduo foi purificado por CC (DCM/MeOH 9/1 a MeOH) para render 280 mg do produto desej ado.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [MtH]+ : 213.45.
70.3. 3-flúor-4-(3-metoxi-pirrolidin-l-il) -2- fenil -piridina 1-oxido:
Uma solução de bromobenzeno (0.4 95 ml) em tolueno (3 ml) foi adicionada sob argônio para K2CO3 (466 mg), diacetato de paládio (62 mg), tetraflúoroborato de tri- tert-butilfosfônio (52 mg) e intermediário 70.2 (250 mg). A mistura da reação foi agitada a 110° C durante a noite e filtrada através de Celite. A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi purificado por CC (Hept/EA 7/3) para render 280 mg do produto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+ : 289.41.
70.4. 5-flúoro-4-(3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6- fenil -piridina-2-carbonitrila: Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 2, passo 2.1, intermediário 70.3 substituindo 4-fenilpiridina N-óxido. A reação foi, contudo agitada a RT durante a noite e passada por refluxo por 4 horas.
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]298.43.
70.5. 5-flúor-4-(3-metoxi-pirrolidina-l-il) -6- fenil -piridina-2-ácido carboxilico:
O intermediário 70.4 (170 mg) em HCl conc. (1 ml) foi agitado a RT durante a noite e aquecido em refluxo por 150 min. A mistura de reação foi resfriada e dissipada com uma solução de Na2CO3 aq. até um pH 5. A mistura foi extraída com EA e as camadas org. combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas. O resíduo foi purificado por CC (Hept/EA 1/0 a 0/1) para dar 20 mg do composto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+H]+ : 317.08.
70.6.4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{[5-flúoro- 4-(3-metoxi-pirrolidina-l-il) -6-fenil -piridina-2-
carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-ester de butil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.7, intermediário 67.4 substituindo 1.6 e o intermediário 70.5 substituindo o intermediário 1.4. 0 composto foi, contudo, purificado por CC (EA/Hept 0/1 a EA/Hept 1/0).
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M+H]+: 670.11.
70.7. 4- ( (S) -4-carboxi -2-{ [5-flúoro-4-((S) -3- metoxi-pirrolidina-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] amino} -butiril) -piperazina-l-ester de butil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 70.6 substituindo o intermediário 1.7. 0 composto foi, contudo, purificado por CC (DCM;MeOH 1/0 a DCM/MeOH 9/1).
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 613.98. Exemplo 71: 4-{(S) -4-carboxi -2-[(4-ciclopropil- 3-metoxi-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} - piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
71.1. 4, 6-dicloro-3-metoxi-2-metil-piridina: Este composto foi preparado usando um método
análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.3, 4-cloro-3-metoxi-2- metilpiridina N-óxido substituindo o intermediário 1.2. LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 233.03.
71.2. 4-cloro-3-metoxi-2-metil-6-fenil -piridina: Este composto foi preparado usando um método
análogo àquele do Exemplo 5, passo 5.1, intermediário 71.1 substituindo o intermediário 1.3, sendo que EtOH sendo usado e nenhum trabalho sendo realizado.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 234.10.
71.3. 4-cloro-3-metoxi-2-metil-6-fenil -piridina
1-óxido:
MCPBA (1.1 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 71.2 (1 mg) em DCM (20 ml) a RT. A mistura da reação foi aquecida em refluxo por 5 horas. À suspensão resultante foi adicionado EA e Na2CO3 e a mistura foi extraída com DCM. As camadas org. combinadas foram secas (MgSO4), evaporadas. 0 resíduo foi purificado por CC (EA) para dar 860 mg do produto desejado.
LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M+H]+ : 250.14.
71.4. Ácido acético 4-cloro-3-metoxi-6-fenil piridina-2-éter de ilmetil:
Uma solução do intermediário 71.3 (430 mg) em Ac2O (7 ml) foi aquecida a 120° C por 45 min. A mistura da reação foi evaporada e o resíduo aquecido por HV para render 465 mg do composto desejado, o qual não foi mais purificado.
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 291.98.
71.4. Ácido acético 4-cloro-3-metoxi-6-fenil piridina-2-éter de ilmetil:
Uma solução do intermediário 71.3 (430 mg) em Ac2O (7 ml) foi aquecida a 120° C por 45 min. A mistura da reação foi evaporada e o resíduo aquecido por HV para render 4 65 mg do composto desejado, o qual não foi mais purificado.
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 291.98. 71.5. (4-cloro-3-metoxi-6-fenil -piridina-2-il) -
metanol:
A uma solução do intermediário 71.4 (920 mg) em MeOH (7 ml) foi adicionada uma solução de NaOH IM (5 ml) e a mistura da reação foi agitada a RT por 5 min. Foi extraída com EA e as camadas org. combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas para render 780 mg do composto desejado, o qual não foi mais purificado.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.98. 71.6.4-cloro-3-metoxi-6-fenil -piridina-2-ácido carboxilico:
Δ uma solução do intermediário 71.5 (780 mg) em dioxano (20 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (125 mg em 400 ml de H2O) seguida por KMnO4 (1.48 g) e a mistura da reação foi agitada a RT por 5 h e meia. Uma solução de HCl 2M (150 ml) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada a RT por 20 min. EA (200 ml) foi adicionada e foi agitada por mais 10 min. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída com EA. As camadas org. combinadas foram lavadas com uma solução de NaCl, secas (MgSO4) e evaporadas. 0 resíduo foi pego em tolueno, a solução foi evaporada e o resíduo seco por HV para render 810 mg do composto desejado, o qual não foi mais purificado.
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 264.22.
71.7. 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro- 3-metoxi-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} - piperazina-lester de etil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.7, intermediário 71.6, substituindo o intermediário 1.4. 0 composto foi, contudo purificado por CC (Hept/EA 1/0 a 0/1).
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 589.31.
71.8. 4-{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2- [ ( 4- ciclopropil-3-metoxi-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-lester de etil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 5, passo 5.1, intermediário 71.7, substituindo o intermediário 1.3, ácido ciclopropilborônico, substituindo o ácido fenilborônico, e usando DME em vez de DME/EtOH.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 595.54. 71.9. 4-{ (S) -4-carboxi -2-[(4-ciclopropil-3- metoxi-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-lester de etil ácido carboxilico:
Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do Exemplo 1, passo 1.8, intermediário 71.8, substituindo o intermediário 1.7. O composto foi, contudo purificado pelo preparativo LC-MS (III) seguido por CC (DCM/MeOH 9/1).
LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 539.48. Os compostos dos Exemplos 7 2 a 7 4 foram preparados usando-se um método análogo àquele do Exemplo indicado entre colchetes, exceto que o último passo do Exemplo correspondente não foi executado.
Exemplo 72: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil -2-{ [4- ((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de butil ácido carboxilico:
(Exemplo 67). LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H] + :
652.32.
Exemplo 73: 4-((S) -4-tert-butoxicarbonil —2-{ [5- flúoro-4-(3-metoxi-pirrolidina-l-il) -6-fenil -piridina-2- carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de butil ácido carboxilico:
(Exemplo 70). LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M+H]+:
670.11. Exemplo 74: 4-{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2- [ ( 4- ciclopropil-3-metoxi-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de butil ácido carboxílico:
(Exemplo 71). LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+:
595.54.
Exemplo 75: 4-{ (S) -2-[(4-butilamino-5-flúoro-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -4-carboxi-butiril} - piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
75.1. 4-cloro-3-flúor-piridina 1-óxido:
MCPBA (28.1 g) foi adicionado a uma solução de 4- cloro-3-flúor-piridina (10.0 g) em DCM (150 ml) e a mistura da reação foi agitada por 60 h a RT. Δ mistura da reação foi dissipada com 10% de Na2S2O3 aq. e a basicidade da fase aq. foi ajustada com Na2CO3 para o pH9. A fase aq. foi extraída com EA (6 x), e a fase org. combinada foi seca sobre MgSO4 e evaporada até ficar seca. 0 composto desejado (8.4 g) foi usado no próximo passo sem maior purificação.
LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M+H]+: 148.2.
75.2. 4-cloro-3-flúor-2-fenil -piridina 1-óxido:
A uma solução do intermediário 75.1 (200 mg) em
tolueno (5 ml) foi adicionada a RT, bromo benzeno (0.57 ml),tri-tert-butilfosfônio tetraflúoroborato (59 mg), K2CO3 (537 mg) e Pd(OAc)2 (72 mg). A mistura da reação foi agitada durante a noite e a IlO0C abaixo de argônio.
A mistura da reação foi filtrada através de Celite e evaporada até ficar seca. CC (DCM a DCM/MeOH 8/2) rendeu o composto desejado (136 mg).
75.3. 4-cloro-5-flúor-6-fenil -piridina-2- carbonitrila: A uma solução do intermediário 75.2 (20 mg) em DCM (5 ml) foi adicionada a RT, TMSCN (27 mg) seguida por AcCl (10 μΐ) . A mistura da reação foi agitada durante a noite a RT. A mistura da reação foi lavada com Na2CO3 sat. aq. e a camada aq. extraída com EA (3x) . As camadas org. combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até ficarem secas para darem 15 g do composto desejado.
1H-NMR (CDCl3): 8.00 (m, 2H) ; 7.76 (d, 1 H,J = 4.5Hz); 7.55 (m, 3 H).
LC-MS (B): tR = 1.07 min.
75.4. 4-cloro-5-flúor-6-fenil -piridina-2-ácido carboxiIico:
Ao intermediário 75.3 (800 mg) foi adicionado a RT HCl conc. (1 ml) e a mistura da reação foi agitada a 100° C por 30 min. A mistura da reação foi deixada até atingir pH = 4-5 com NaHCO3 sat. aq. e a suspensão foi extraída com EA (3x) . As camadas org. combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e evaporadas até secas. 0 produto bruto (600 mg) foi usado sem maior purificação.
LM-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+ : 252.0.
75.5. 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro- 5-flúoro-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} - piperazina-l-ester de etil ácido carboxílico:
AA uma solução do intermediário 75.4 (270 mg) em DCM (4 ml) foi adicionado a RT PyBOP (614 mg). A mistura da reação foi agitada por 15 min a RT, então DIPEA (0.22 ml) e o intermediário 1.6 (400 mg) foram adicionados a RT. A mistura da reação foi agitada durante a noite a RT. Na2HCO3 sat. aq. foi adicionado e a fase aq. foi extraída com EA (3χ) . As camadas org. combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e evaporadas até secas. CC (Hept a EA) forneceram o composto desejado (230 mg).
LM-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+ : 576.3.
75.6. 4 —{ (S) -2-[(4-butilamino-5flúoro-6-fenil -
piridina-2-carbonil) -amino] -4 carboxi-butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico:
Uma mistura do intermediário 75.5 (90 mg), acetato (2'-di-tert-butilfosfino-1, 1' -bifenil-2-il)paládio (3.5 mg), tBuONa (54.3 mg) e butilamina (15 μΐ) em tolueno (1 ml) foi desgaseif içado e agitado sob argônio a 90° C durante a noite. A mistura da reação foi evaporada até seca e diretamente purificada por CC (DCM a DCM/MeOH 8:2) seguida pelo preparativo LC-MS (IV) para dar o produto desejado (10 mg).
Lc-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+ : 557.9. Exemplo 76: 4-{ (S) -2-[ (4-butilamino-5-flúoro-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -4-carboxi-butiril} - piperazina-l-ester de butil ácido carboxílico: 76.1. 4-{(S) -4-tert-butoxicarbonil -2-[(4-cloro-
5-flúoro-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} - piperazina-l-ester de butil-ácido carboxílico:
A uma solução do intermediário 75.4 (270 mg) em DCM (4 ml) foi adicionado a RT PyBOP (614 mg). A mistura da reação foi agitada por 15 min. a RT, depois DIPEA (0.22 ml) e o intermediário 67.4 (como base livre, 399 mg) foram adicionados a RT. A mistura da reação foi agitada durante a noite a RT. Na2C03 sat. aq. foi adicionada e a fase aq. foi extraída com EA (3x) . As camadas org. combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até secas. CC (Hept a EA) forneceram o composto desejado (440 mg).
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M+H]+: 604.9 76.2. 4-{(S) -2-[(4-butilamino-5-flúoro-6-fenil - piridina-2-carbonil) -amino]4-carboxi-butiril} -piperazina- 1-ester de butil-ácido carboxilico:
Uma mistura do intermediário 76.1 (100 mg), acetato (2'-di-tert-butilfosfino-1, 1' -bifenil-2-il)paládio (1.5 mg), NaOtBu (44.5 mg) e butilamina (16 μΐ) em tolueno (1 ml) foi desgaseif içado e agitado sob argônio a 90° C. Depois de 2 h, NaOtBu (16 mg) e 0.02 eq. do catalisador de paládio (1.5 mg) foram adicionados e a mistura da reação ainda agitada a 90° C da noite para o dia. A mistura da reação foi evaporada até ficar seca e diretamente purificada por CC (DCM a DCM/MeOH 8:2) seguido pelo preparativo LC-MS (IV).
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 586.0 Os compostos dos Exemplos 77 e 78 foram preparados usando um método análogo àquele do Exemplo indicado entre colchetes, exceto que o último passo do Exemplo correspondente não foi executado.
Exemplo 77: 4-{ (S) -4-tert-butoxicarbonil — 2 —[(4 — cloro-5-flúoro-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico:
(Exemplo 75). LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H] + :
576.3.
Exemplo 78: 4-{ (S) -4-tert-butoxicarbonil -2- [ ( 4- cloro-5-flúoro-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico (Exemplo 76). LC-MS (Β): tR = 1.19 min; [M+H] + :
604.9.
TESTES BIOLÓGICOS
Teste de ligação de receptor P2Y12 Procedimento
Células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) com expressão recombinante do receptor humano P2Yi2 foram trabalhados em 24 placas de cubas de cultura de células. As células foram lavadas três vezes com tampão de ligação (50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA) . As células foram então encubadas com 0,5 ml por cuba de tampão de ligação contendo 2-metil-tio-adenosina 5'-difosfato rotulado de tritio (2-metil-S-ADP) (entre IOOOOO e 300'000 dpm por cuba) e diversas concentrações de compostos de teste. Após a incubação a RT por 2 horas, as células foram lavadas três vezes com tampão de ligação. Então, as células foram solubilizadas pela adição de 0,5 ml de tampão de solubilização (SDS, NaOH, EDTA) . O conteúdo de cada cuba foi então transferido para frascos de contadores beta e 2,0 ml de liquido de Cintilação Ultima Gold foi adicionado. Depois da quantificação do sinal associado à célula, a extensão da inibição foi calculada relativa à inibição máxima possível demonstrada pela adição do excesso de ADP- S-de metil 2 frio. Resultados obtidos para os compostos da fórmula 1
Usando o procedimento descrito acima para o teste de ligação do receptor de P2Yi2, IC50S variando de 8 nM a 35 μΜ, com um valor médio de cerca de 908 nM, foram medidos para os compostos dos Exemplos 1 a 38, 66 a 71, 75 e 76. Por exemplo, os seguintes resultados poderiam ser
obtidos para os compostos do Exemplo usando o procedimento
descrito acima para o teste de ligação do receptor de P2Yi2:
Número do Exemplo Teste de ligação do Receptor IC50 em P2Yi2 (nM) 1 34 24 204 28 96 32 67 37 94 66 40 69 109 71 510 75 386
Além disso, os seguintes resultados adicionais poderiam ser obtidos para os compostos do Exemplo usando o procedimento descrito acima para o teste de ligação do
rece
ptor de P2Y
12 ·
Número do Exemplo Teste de ligação do Receptor IC50 em Ρ2Υχ2 (nM) 39 2148 72 1760

Claims (14)

1. Composto derivado de piridina 2-aminocarbonil, caracterizado por compreender a fórmula I <formula>formula see original document page 174</formula> onde R1 representa halogênio ou um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil, cujo anel pode ser substituído por um grupo metila, ou também R1 representa fenil opcionalmente substituído de 1 a 3 vezes por substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, metila, metoxi, trifluorometil e trifluorometoxi; W representa um vínculo e R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila, hidroxialquila, alcóxialquila, cicloalquila, arila ou heteroaril; ou W representa -O- ou -S- e R2 representa alquila, cicloalquila, arila ou heterociclil; ou W representa -NR3-, R2 representa alquila, hidroxialquil ou alcóxialquil e R3 representa hidrogênio ou alquil; ou W representa -C^c- e R2 representa hidroxialquil ou alcóxialquil; ou W representa -NR3- e R2 e R3 forma, junto cora o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a7 membros onde os membros necessários para completar o referido anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, sendo compreendido, contudo, que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetila, alcóximetila ou alcóxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil, cujo anel é opcionalmente substituído por um grupo metila; Ra representa hidrogênio ou flúor e Rb representa hidrogênio, ou Ra representa hidrogênio e Rb representa alcóxi; cada de R4 e R5 representa independentemente hidrogênio ou metil; R6 representa alcóxi; e Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa -0H, -COOH, ciano, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquil; em que: ❖ quando R1 representa halogênio, então W e R2 não são tal que W representa um vinculo e R2 representa hidrogênio ou halogênio, e ❖ quando Ra representa flúor, então: i) R1 representa fenil opcionalmente substituído uma vez por flúor, metila, metoxi, triflúorometil ou trifluorometoxi, ii) W não representa -0- ou -S- e iii) se W é um vinculo, então R2 não representa hidrogênio; ou um sal de tal composto.
2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por também ser um composto de fórmula Ip. <formula>formula see original document page 176</formula> onde R1 representa halogênio ou um imidazolil, pirazolil, anel de 1,2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil, cujo anel pode ser substituído por um grupo metila, ou também Rl representa fenil opcionalmente substituído de 1 a 3 vezes por substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, metila, metoxi, trifluorometil e trifluorometoxi; W representa um vínculo e R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila, hidroxialquila, alcóxialquila, cicloalquila, arila ou heteroaril; ou W representa -O- ou -S- e R2 representa alquila, cicloalquila, arila ou heterociclil; ou W representa -NR3-, R2 representa alquila, hidroxialquila ou alcóxialquila e R3 representa hidrogênio ou alquila; ou W representa -C=C- e R2 representa hidroxialquila ou alcóxialquila; ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros onde os membros necessários para completar o referido anel heterociclico são cada qual independentemente selecionados de -CH2- e -CHRx-, sendo compreendido, contudo, que o referido anel heterociclico não contém mais do que um membro -CHRx-, Rx representando hidroxi, hidroximetila, alcóximetila ou alcóxi; ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, junto com o nitrogênio que os carrega, um imidazolil, pirazolil, anel de 1, 2,3-triazolil ou 1,2,4-triazolil, cujo anel é opcionalmente substituído por um grupo metila; cada de R4 e R5 representa independentemente hidrogênio ou metila; R6 representa alcóxi, e Y representa alquileno ou fenilalquileno, e Z representa -0H, -COOH, ciano, tetrazolil ou -COOR7, R7 representando alquila; sendo compreendido que quando R1 representa halogênio, então W e R2 não são tais que W representa um vínculo e R2 representa hidrogênio ou halogênio; ou um sal de tal composto.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de W representar um vinculo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de W representar -O-.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de W representar -S-.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de W representar -NR3-.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de W representar -C=C-.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de R1 representar fenila opcionalmente substituída uma vez por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, metila, metóxi, triflúorometila e trifluorometóxi.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de Y representar alquileno ou fenilalquileno e Z representar -COOH .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Ra representar flúor e Rb representa hidrogênio.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo que consiste em: -4-{(S) -4-carboxi -2-[(4-cloro -6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; —4 — { (S) -4-carbóxi -2-[ ( 6-cloro-4-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; — 4 — { (S) -4-carbóxi -2-[(4-ciclopentiloxi-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxilico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [4-(1-hidróxi -1-metil-etil) -S- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-carbóxi -2-[(4,6-difenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ (6-metóxi -fenil) -6-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [4-(4-ciclopropil-6-fenil piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; — 4 — { (S) -2- [ ( 4-butil-6-fenil -piridina-2-carbonil) amino]4-carbóxi -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [6-(2-flúoro-fenil) -4-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [6-(4-flúoro-fenil) -4-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-carbóxi -2-[ ( 4-fenil-6-o-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-carbóxi -2-[(4-fenil-6-p-tolil-piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-((R) -3-hidróxi -pirrolidin-1- yl) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4- { (S) -4-carbóxi -2-[(4-hidróxi -6'-fenil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2' -carbonil) -amino] butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-carbóxi -2-[(6-fenil-4-pirrolidin-l-yl- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [4-(2-hidróxi -etilamino) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-((S) -3-metóxi -pirrolidin-1- il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-carbóxi -2-[(4-isopropilamino-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-(2-metoximetil-ciclopropipl) - 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [4-(2-hidroximetil-ciclopropil) - 6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; — 4— { (S) -3-ciano -2-[(4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -propionil} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-carbóxi -2-[(4,6-difenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -3-metil-piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -2-[ (4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] - 3-hidróxi -propionil} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-carbóxi -2-[(4-fenil-6-pirazol-l-il-piridina- 2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-(3-hidróxi -propil) -6-fenil - piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-(3-hidróxi -3-metil-but-l- inil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) - piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-(3-hidróxi -3-metil-butil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [4-(4-hidróxi -ciclohexil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S)-4-carbóxi -2-[(β-fenil-4-fenilsulfanil- piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-1- éster de etil ácido carboxilico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-(2-hidróxi -ciclohexil) -6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico; -4-{(S) -4-carbóxi -2-[(6-fenil-4-tiofeno-3-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico; -4-{ (S) -4-carbóxi -2-[(4-furano-3-il-6-fenil-piridino-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico; -4-{(S) -4-carbóxi -2-[(4-isopropilsulfanil-6-fenil piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxilico; -4-((S) -3-(4-carbóxi -fenil) -2-{ [4-(2-metoximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} propionil) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico; -4-{(S) -4-carbóxi -2-[(4-metil-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [ 6-fenil-4-(tetrahidro-furano-3- iloxi) -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico; -4-{ (S) -4-carbóxi -2-[ (6-fenil -piridina-2-carbonil) - amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxilico; -4—{(S) -4-O-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-cloro-6-fenil - piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-1- éster de etil ácido carboxílico; — 4 — { (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-ciclopentiloxi-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{ [4 -(1-hidróxi -1- metil-etil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4,6-difenil piridina-2-carbonnil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(6-fenil-4-pirazol- l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina- l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{[4-(4-metóxi -fenil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{[4-ciclopropil-6- fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-butil-6-fenil - piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-O-tert -butoxicarboni l-2-[(4-(R) -4-hidróxi -pirrolidin-l-il] -6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-hidróxi -6'- fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1, 4' ]bipiridinil-2'- carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(6-fenil-4- pirrolidin-l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} - piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{ [4-(2-hidróxi etilamino) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{ [4-((S) -3-metóxi - pirrolildin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; — 4 — { (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-isopropilamino-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{[4-(2-metoximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino] butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{[4-(2-hidroximetil- ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(2-[(4,6-difenil - piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -3-metil- piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-tert -butoxicarbonil -2-[(4-fenil -6-pirazol- l-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina- l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{ [4-(3-hidróxi propil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{[4-(3-hidróxi -3- metil-but-l-inil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{[4-(3-hidróxi -3- metil-butil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(6-fenil -4- fenilsulfanil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} - piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; —4 — { (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(6-fenil-4-tiofeno-3-il-piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina- 1-éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-furano-3-il-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4- isopropilsulfanil-6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -3-(4-tert -butoxicarboni 1-fenil) -2-{ [4- (2- metoximetil-ciclopropil) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -propionil)} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; —4 —{ (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -propionil)} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-[(S) -2-[ ( 4,6-difenil -piridina-2-carbonil) -amino] -3-(2/í-tetrazol-5-il) -propiponil] -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{[4-((S) -3-metóxi -pirrolidin-1- il) -6-fenil -piridina-2-carbonil ] -amino} -butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -3-hidróxi -2-{[4— <(S) -3-metóxi -pirrolidin-1- il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -propionil) - piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -2-{ [4-{(S) -3-metoxi -pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina -2-carbonil] -amino} -3-metil-butiril) piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-carbóxi -2-{ [5-flúor-4-( (S) -3-metóxi pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; — 4 — { (S) -4-carbóxi -2-[(4-ciclopropil-3-metóxi -6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{ [4- ( (S) -3-metóxi - pirrollidin-1-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-((S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-{[5-flúor-4-(3-metóxi -pirrolidin-l-il) -6-fenil -piridina-2-carbonil] -amino} -butiril) -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-ciclopropil-3- metóxi -6-fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} -piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; -4-{ (S) -2-[(4-butilamino -5-flúor-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -4-carbóxi -butiril} -piperazina-l- éster de etil ácido carboxílico; —4 — { (S) -2-[ (4-butilamino-5-flúor-6-fenil -piridina-2- carbonil) -amino] -4-carbóxi -butiril} -piperazina-1- éster de etil ácido carboxílico; -4-{(S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-cloro-5-flúoro-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; — 4 — { (S) -4-tert -butoxicarboni 1-2-[(4-cloro-5-flúoro-6- fenil -piridina-2-carbonil) -amino] -butiril} piperazina-l-éster de etil ácido carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser um medicamento.
13. Composição farmacêutica, caracterizada por conter ao menos um composto, conforme descrito na reivindicação 1, ou um sal deste e um carregador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto da formula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito na reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças vasculares oclusivas.
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