BRPI0720206A2 - Processo para a obtenção diastereosseletiva de uma amina primária quiral sobre um esteróide. - Google Patents
Processo para a obtenção diastereosseletiva de uma amina primária quiral sobre um esteróide. Download PDFInfo
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A OBTENÇÃO DIASTEREOSSELETIVA DE UMA AMINA PRIMÁ- RIA QUIRAL SOBRE UM ESTEROIDE".
A presente invenção refere-se a um processo para a obtenção 5 diastereosseletiva de uma amina primária sobre um esteroide.
O processo, de acordo com a invenção, é particularmente inte- ressante, pois permite o desenvolvimento de novas vias de sínteses de este- roides, incluindo a obtenção diastereosseletiva de aminas quirais, em escala industrial.
Vias de sínteses, permitindo a introdução de uma amina primária
sobre um esteroide, são descritas. Elas implicam geralmente uma redução de oximas substituídas ou não pela ação de agentes redutores, tais como hidretos, o zinco no ácido acético, o sódio em um álcool. Esses processos levam mais frequentemente a misturas em proporções diversas de isômeros 15 alfa e beta da amina. Os diastereoisômeros devem muito frequentemente ser isolados por cromatografia preparatória. Assim, essas vias de síntese não permitem a transposição a nível industrial.
Dentre os documentos da técnica anterior, pode citar mais parti- cularmente o pedido WO 01/83512 que descreve o preparação de esteroides portando um grupo amino, obtido em condições estereosseletivas, por redu- ção de um grupo amino de configuração apropriada, com o auxílio de um hidreto ou de hidrogênio em presença de um catalisador ao paládio.
A transposição na escala industrial dessas técnicas, notadamen- te aquela que utiliza um intermediário azido é muito difícil, até mesmo im- 25 possível, conforme os locais industriais. Sabe-se, com efeito, que a utiliza- ção da química dos nitretos na escala industrial da construção de instala- ções específicas. Os nitretos produzem ácido hidrazóico (ou nitreto de hidro- gênio) em presença de traços de ácidos, o qual é um gás muito tóxico e mui- to explosivo. Os nitretos de metais pesados são também muito explosivos, é 30 preciso, portanto, evitar qualquer contato dos nitretos com ligas contendo metais pesados. Isto implica, portanto, em medidas de segurança adaptadas e pesadas para a utilização das reações ao nitreto de sódio. A publicação J. Chem. Research (5) 2003, 234-235 lembra que 3-amino esteroides foram obtidos a partir de derivados 3-hidróxi por tosila- ção, formação de azidas e redução em aminas. Ela acrescenta que esse método leva a uma inversão da configuração em 3. Ela descreve um método 5 alternativo em 4 estágios não provocando inversão de configuração, consis- tindo essencialmente em tratar uma cetona em 3 pela hidróxil amina na piri- dina, em reduzir a oxima pelo sódio no isopropanol e em tratar o meio rea- cional pelo ácido acético.
A publicação Boletim da Soc. Quim 1971, n° 11 p.4072-4978 lembra os diferentes métodos de acesso aos 3-amino esteroides conhecidos à época que consistem em reduzir compostos 3-oximino (Na-álcool, L1AIH4- éter/dioxano, complexo LÍAIH4-AICI3) e precisa que esses métodos dificil- mente dão apenas acesso às aminas primárias em conseqüência das difi- culdades para separar 0 composto derivado das misturas complexas obti- das. Misturas de isômeros em três, assim como compostos de degrada- ção/transposição são obtidos. Dois outros métodos mais estereoespecíficos de redução de compostos 3-oximino são descritos, a hidrogenação catalítica em presença de platina de Adams e a ação do lítio na etil amina. Esta leva a uma mistura de aminas majoritariamente β da qual é, portanto, necessário separar o isômero a, por cristalização ou cromatografia.
A requerente desenvolveu um novo processo totalmente estere- osseletivo de preparação de aminas primárias esteroidianas na partida de oximas, permitindo uma transposição facilitada na escala industrial e de apli- cação geral, desde que a molécula não comporte, por outro lado, substitui- ção sensível às condições da reação.
A presente invenção tem assim por objeto um processo de pre- paração estereosseletivo de aminas primárias esteroides de configuração α ou β, em posição 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ou 17 sobre a estrutura este- roide, caracterizado pelo fato de se tratar uma oxima de fórmula (II): RO^N =
\
c 13 ^
(II)
ΛΠ A 15
/
4
6
H
na qual R representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila linear, ra- mificado ou cíclico, contendo de 1 a 12 átomos de carbono, ou um radical arila ou aralquila, contendo até 12 átomos de carbono, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila inferior, contendo de 1 a 4 átomos 5 de carbono, R2 representa um radical alquila inferior, contendo de 1 a 4 á- tomos de carbono, a função oxima fica situada em posição 1, 2, 3, 4, 6, 7,
11, 12, 15, 16 ou 17 sobre a estrutura, a qual pode ser substituída, por outro lado, por um ou vários grupos não sensíveis às condições da reação defini- das a seguir;
com o lítio metal no amoníaco líquido, a uma temperatura com-
preendida entre -33°C e -90°C, em uma mistura de um solvente de tipo éter e de um álcool alifático, e obtém-se o composto esperado de fórmula (I):
na qual a amina de configuração α ou β está na posição correspondente à- quela da oxima sobre o composto de fórmula (II).
mais acima, são bem conhecidos do químico orgânico, mas como indicado o processo, de acordo com a invenção, é de aplicação geral e em razão da reatividade da oxima nas condições de redução utilizadas, a utilização de
(!)
15
A amina obtida está em configuração equatorial, o que corres- ponde à posição termodinamicamente a mais estável.
Os grupos sensíveis às condições da reação, da qual é questão uma quantidade determinada de lítio com um acompanhamento da reação e uma interrupção desta, quando a oxima desapareceu, permite evitar tocar outros grupos reputados sensíveis, tais como os grupos ésteres, amidas, cetona, até mesmo os substituintes aromáticos ou as duplas ligações.
Os grupos que não podem estar presente são essencialmente
as enonas conjugadas.
A quantidade de lítio utilizada é pelo menos a quantidade teórica mínima de quatro equivalentes, mas, assim como sabe o técnico, uma quan- tidade superior pode ser necessária, em particular se a molécula contiver um ou vários prótons lábeis, acarretando um consumo de lítio.
A invenção tem notadamente por objeto um processo tal como definido anteriormente, caracterizado pelo fato de se operar a uma tempera- tura compreendida entre -50°C e -80°C.
A invenção tem notadamente por objeto um processo, tal como definido anteriormente, caracterizado pelo fato de o álcool utilizado ser um alcanol, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, linear, ramificado ou cíclico, eventualmente substituído por um ou vários átomos de flúor.
A invenção tem mais particularmente por objeto um processo, tal como definido anteriormente, caracterizado pelo fato de o álcool utilizado ser um alcanol contendo de 1 a 4 átomos de carbono, linear, ramificado ou cícli- co, eventualmente substituído por um ou vários átomos de flúor.
A invenção tem também por objeto um processo, tal como defi- nido anteriormente, caracterizado pelo fato de o solvente de tipo éter utiliza- do ser o tetra-hidrofurano ou o metil-tetra-hidrofurano. Todavia, os outros éteres conhecidos do técnico, líquidos nas condições da reação são utilizá- veis, de acordo com a invenção.
R pode ser qualquer radical alquila, arila ou aralquila, tal como definido mais acima, mas a invenção tem notadamente por objeto um pro- cesso caracterizado pelo fato de R representar um radical metila, etila ou benzila.
Assim, conforme indicado mais acima, o processo da invenção é de aplicação geral e esta tem notadamente por objeto um processo, tal como definida anteriormente, caracterizado pelo fato de a estrutura esteroide colo- cada em jogo ser substituída por um ou vários elementos escolhidos no gru- po constituído por halogênio, cetona livre ou protegida, hidróxi livre ou sob a forma eterificada, amino, carbóxi, carbóxi esterificado, imida, amida, uma 5 cadeia carbonada mono ou divalente saturada ou insaturada, linear, ramifi- cada ou cíclica, contendo até 15 átomos de carbono, se for o caso interrom- pida por 1 a 3 átomos de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio, e eventual- mente substituída por hidróxi ou cetona livre ou protegida, halogênio, carbó- xi, carbóxi esterificado e comporta, se for o caso, uma ou várias duplas Iiga- 10 ções nos ciclos A e/ou B e/ou C e/ou D, conjugadas ou não.
Quando a estrutura esteroide é substituída por vários elementos escolhidos no grupo definido mais acima, pode tratar-se de várias vezes o mesmo elemento, por exemplo, halogênio, cetona ou hidróxi, livre ou prote- gido.
Por halogênio, entende-se, de preferência, o flúor.
Por grupo hidróxi eterificado, são entendidas quaisquer prote- ções usuais conhecidas do químico, quer se trate da proteção de um grupo hidróxi ou daquela de dois grupos hidróxi fixados sobre dois carbonos adja- centes da estrutura.
Podem ser citados, por exemplo, os éteres cliváveis, tais como
aqueles formados com o grupo C(i_6) alcoíla, notadamente metila ou t-butila, com um grupo C(i-6) alcoil-fenila, notadamente benzila, p-metóxi benzila, p- nitro benzila, os éteres de alila, tritila, metóxi metila, metóxi etóxi metila, etóxi etila, tetra-hidro piranila, os éteres sililados, notadamente os éteres de trime- tila, trietila ou tri-isopropil silila, de t-butil dimetil silila ou de dimetil aril silila.
Podem ainda ser citados os ésteres cliváveis, tais como aqueles formados com um grupo acetila, benzoíla, fenil acetila, formila, haloacetila, tal como cloracetila, di ou tricloro acetila, ou trifluoro acetila.
Podem ainda ser citados os carbonatos, assim como os cetais cíclicos, tais com o -0-(CH2)m-0-, -0-(CH2)m-S-, -S-(CH2)Im-S-, -O-CH2- C(C-|.4 alcoil)2-CH2-0-, ou ainda os cetais acíclicos, tais como -(CHaO)2- ou - (EtO)2-, m sendo, de preferência, 1, 2 ou 3. Por proteção do grupo cetona, entende-se qualquer proteção conhecida do químico e notadamente os cetais e tiocetais citados acima.
Por amino, entende-se amino primário, secundário ou terciário, notadamente C(^6) alcoil ou dialcoil amino.
Por carbóxi esterificado entende-se notadamente um éster de
C(i-6)alcoíla.
A cadeia carbonada pode ser qualquer cadeia, conhecida no domínio esteroide, notadamente alcoíla, linear, ramificado ou cíclico, alceni- la, alcinila ou alcoileno, interrompido para 1 a 3 heteroátomos e/ou substituí- do, conforme indicado anteriormente.
Como exemplo de cadeia alcoíla, linear ou ramificada, de 1 a 12 átomos de carbono, podem ser citados notadamente metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, octila e seus isômeros ramificados, tais como isopropi- la, isobutila, isopentila, neopentila, iso-hexila, 3-metil pentila, sec-butila, terc- butila, terc-pentila.
Como exemplo de cadeia alcoíla cíclica, podem ser citadas no- tadamente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila, eventualmente substituído, por exemplo, por um grupamento alcoíla, contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Como exemplo de cadeia alcenila, podem ser citadas notada-
mente vinila, alila ou butenila.
Como exemplo de cadeia alcinila, pode-se citar notadamente etinila ou propargila.
Como exemplo de cadeia alcoileno, pode-se citar notadamente metileno ou qualquer cadeia divalente derivada das alcoílas acima. Essa cadeia pode, se for o caso, ser fixada sobre dois carbonos adjacentes da estrutura e também formar um sistema bicíclico.
Quando os ciclos contêm uma ou várias duplas ligações, estas estão notadamente em posição 1(2), 3(4), 1, 3, 5(6), 6(7), 9(11), 15(16) ou 16(17).
A invenção tem notadamente por objeto um processo, tal como definido anteriormente, caracterizado pelo fato de, quando o esteroide é substituído por uma cadeia alcoileno, esta não é um metileno em 17.
A invenção tem mais particularmente por objeto um processo, tal como definido anteriormente, caracterizado pelo fato de a estrutura do este- roide colocada em jogo ser substituída por um ou vários elementos escolhi- 5 dos no grupo constituído por flúor, cetona livre ou protegida, hidróxi livre ou protegido, amino, éter, amida, imida, as cadeias alcoíla, alcenila, alcinila e alcoileno, tais como definidas mais acima, e comporta, se for o caso, uma ou várias duplas ligações nos ciclos A e/ou B e ou C, e/ou D, conjugadas ou não.
A invenção tem particularmente por objeto um processo, tal co-
mo definido anteriormente, caracterizado pelo fato de a estrutura do esteroi- de colocada em jogo ser substituída por um ou vários elementos escolhidos no grupo constituído por cetona livre ou protegida, hidróxi livre ou protegido e uma cadeia alcoíla, linear ou ramificada, contendo até 12 átomos de car- 15 bono, e comporta, se for o caso, uma ou duas duplas ligações nos ciclos A e/ou B e/ou C e/ou D.
A presente invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem: Exemplo 1: Síntese da 3-β amino estanolona
. PH
jHCONH2, HCI THF
acetato de etila u r»2i
Preparação de 3-Z. E-metil oxima de estanolona 30 g de estanolona são dissolvidos em 120 ml de tetra-
hidrofurano, à temperatura ambiente. São acrescentados 21,54 ml de trietil amina (1,5 eq) e 18,8 ml de soda aquosa a 32% m/m (2 eq) a essa solução, a 20°C. São acrescentados sob agitação rápida 47,6 ml de cloridrato de me- til-hidróxil amina em solução aquosa a 31% m/m (1,9 eq). Agita-se durante 3 25 horas a 20°C, depois durante 2 horas a 60°C a solução bifásica e verifica-se o fim da reação por CCM. Destila-se sob vácuo a 60°C, mantendo-se um volume reacional constante por acréscimo de água, até que o índice de re- fração do destilado seja aquele da água. O produto se cristaliza durante a troca de solventes. Agita-se durante 16 horas a 20°C, depois são acrescentados 180 ml de água na sus- pensão, a 20°C. Agita-se durante 30 minutos a essa temperatura, depois se seca o sólido e lava-se-o com água. Seca-se o produto a 40°C, durante 18 horas.
São obtidos 33,3 g de 3-Z,E-metil oxima de estanolona (rendi- mento = 100%).
Espectro de RMN: 1H a 300 MHz1 DMSO d6 referenciado a 2,52 ppm. δ em ppm.
Mistura 50/50 dos isômeros ZeE
δ 1H obs. (ppm) Multiplicidade J (em Hz) 0,59-0,70 m, 1H 0,65 s, 3H 0,75-1,43 m, 11, 5H 0,86 s,3H 1,43-2,08 m,8H 2,16 m, 0,5H 2,76 dd, 0,5 (J = 15,4 e 3,4) 2,98 m, 0,5H 3,44 m,1H 3,69 S largo, 3H 4,41 d, (1H J = 4,8) Espectro de massa: ionização por eletrospray em modo positivo.
MH + = (m/z) = 320
3-3-amino estanolona
20 g de 3-Z,E-metil oxima de estanolona são colocados em sus- 15 pensão em 200 ml de tetra-hidrofurano e 25 ml de isopropanol. Acrescenta- se essa suspensão sobre 100 ml de amoníaco líquido a -50°C. Resfria-se a - 70°C e é acrescentado 1,942 g de lítio (4,47 eq) em grânulos, em 9 frações. Mantém-se sob agitação durante 1 hora, depois se trata a reação por acrés- cimo de 16,7 g de cloreto de amônio (5 eq). Deixa-se, em seguida, a sus- 20 pensão aquecer à temperatura ambiente, são acrescentados a 20°C 40 ml de água, depois se destila sob vácuo a 60°C, mantendo um volume reacio- nal constante por acréscimo regular de água, até que o índice de refração do destilado esteja próximo daquele da água. A suspensão aquosa é resfriada a 20°C e extraída por 200 ml de cloreto de metileno. Filtra-se um insolúvel e evapora-se a seco a fase orgânica. São obtidos 6,95 g de extrato seco.
Por outro lado, o insolúvel é retomado em 700 ml de cloreto de metileno e 550 ml de água e o pH é ajustado em 12,5 pela introdução de 2 ml de soda aquosa a 32% m/m. A fase orgânica é evaporada a seco e são obtidos 10,4 g de produto suplementar. Os 2 produtos são agrupados, seja 17,35 g, rendimento = 95,1%
5 g desse produto são colocados em suspensão em 150 ml de acetato de etila durante 1 hora a 20°C, o produto é filtrado e lavado ao ace- tato de etila.
São obtidos 2,5 g de 3-P-amino estanolona pura.
Espectro de RMN: 1H a 400 MHz, CDCI3 d1 referenciado a 7,27 ppm._
δ 1H obs (ppm) Multiplicidade δ 1H obs Multiplicidade J (em Hz) (ppm) J (em Hz) 0,64 m, 1H 2,05 m, 1H 0,73 s, 3H 2,64 m, 1H 0,80 s, 3H 3,62 t, 1H (J =8,0) 0,87 m, 1H 0,92-1,15 m, 5H 1,17-1,32 m, 5H 1,32-1,53 m, 3H 1,53-1,62 m, 2H 1,63-1,73 m, 3H 1,79 dt, 1H (J=12,6 e 3,2) Relação α/β da amina primária = 0/100
Espectro de massa: lonização por eletrospray em modo positivo MH + (m/z)
= 292
Exemplo 2: 17-3-amino DHEA Ci9H2e02=288,43 C2oH3,N02=317,47
Preparação de 17-E-metil oxima de DHEA
50 g de DHEA são colocados em solução em 200 ml de tolueno e 124 ml de piridina (8,9 eq). São acrescentados a 20°C, 16,25 g de cloridra- to de metoxil amina (pureza 98%, seja 1,1 eq). Agita-se durante 5 horas a 50°C, depois 48 horas a 30°C. Seca-se e lava-se com água, depois seca o sólido sob vácuo.
Por outro lado, decanta-se o filtrado e lava-se a fase orgânica com 2 vezes 500 ml de água. Destila-se a fase orgânica a seco sob vácuo. O extrato seco e os cristais anteriormente filtrados são misturados juntos.
São obtidos 53,07 g de 17-E-metil oxima de DHEA, seja um rendimento total de 96,4%.
Espectro de RMN: 400 MHz, C DCI3 d1. Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C mero obs. (em Hz) obs. mero obs. (em Hz) obs. 1 1,10 dd(J=4,0-13,0) m 37,7 11 1,54 m 21,2 1,87 1,66 m 2 1,52 m 32,2 12 1,45 m 34,4 1,83 m 2,00 dm(12,0) 3 3,54 tt(4,5-11,0) 72,0 13 - - 44,1 4 2,26 ddd(1,5-11,0-13,0) 42,7 14 1,17 ddd(6,0-10,5-13,0) 54,6 2,32 ddd(1,5-4,5-13,0) 141,3 15 1,36 m 24,0 1,81 m 6 5,37 d(5,5) 121,5 16 2,40 dd(8,5-19,0) 26,4 2,50 ddd(1,5-9,0-19,0) 7 1,64 m 31,9 17 “ “ 170,9 2,06 ddd(2,5-5,5-12,0) 8 1,61 31,1 18-Me 0,93 s 17,5 9 1,02 m 50,7 19-Me 1,04 s 19,9 - - 37,0 OMe 3,83 S 61,8 O próton em posição 3 é axial (3-beta álcool).
Núme¬ δ 1H obs. δ 1H IittAE δ 1H IittAZ δ 13Cobs. Ô13C IittAE δ 13C Iitt ro AZ 18-Me 0,93 0,93 1,05 17,5 16,9 13,4 17 _ _ _ 170,9 170,0 170,14 16 2,40-2,50 2,53-2,52 2,42-2,32 26,4 25,0 29,2 10
15
Obs = observado, Iitt = a partir da literatura.
Espectro de massa: lonização por eletrospray em modo positivo. MH + = 318.
17-3-amino DHEA
Condensam-se 50 ml de amoníaco a -50°C e acrescenta-se a essa temperatura a solução de 5 g de 17-E-metil oxima de DHEA em 50 ml de tetra-hidrofurano e 7,9 ml de isopropanol (seja 6,55 eq). São acrescenta- dos a -50°C, por frações sob argônio, 1078 g de lítio granulado (seja 9,86 eq). Agita-se durante 8 horas a -50°C, depois se deixa subir a temperatura a 20°C. O produto se cristaliza durante a elevação em temperatura. São a- crescentados 50 ml de água, depois se agita a suspensão durante duas ho- ras a 20°C, depois se seca e lava-se com água. Seca-se o sólido sob vácuo a 40°C e são obtidos 4,55 g de 17-3-amino DHEA, seja um rendimento de 100%.
Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C mero obs. (em Hz) obs. mero obs. (em Hz) obs. 1 1,05 m 38,5 11 1,48 m 21,8 1,87 dt(13,5-3,5) 1,61 m 2 1,48 m 32,2 12 1,01 m 37,6 1,78 m 1,83 dt( 13,0-3,5) 3 3,39 tt(5,5-11,0) 72,2 13 _ «. 43,3 4 2,17 m 43,0 14 0,98 m 54,6 2,22 m - - 142,1 15 1,21 dq(5,5-12,0) 24,6 1,64 m Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C Nú¬ δ 1H Multiplicidade J O CO CO mero obs. (em Hz) obs. mero obs. (em Hz) obs. 6 5,34 d(5,0) 122,1 16 1,32 ddt(2,5-9,0-12,0) 31,5 1,99 m 7 1,55 m 32,7 17 2,60 t(9,0) 63,4 1,99 m 8 1,49 m 33,5 18-Me 0,69 s 11,2 9 0,95 m 51,8 19-Me 1,03 S 19,9 _ _ 37,6 O próton em posição 3 é alfa, portanto 3-p-álcool.
O produto 17-beta amino é puro a 96%. α/β de amina primária =
4/96
Espectro de massa: lonização por eletrospray em modo positivo
MH+ = 290.
Exemplo 12-B-amino hecoqenina
Preparação de 12-Z.E-metil oxima Hecoqenina
Dissolvem-se a 20°C, 20 g de hecogenina em 40 ml de tolueno e 15,8 ml de piridina (seja 8,9 eq). São acrescentados, a 20°C, 2,03 g de clori- 10 drato de metoxil amina (seja 1,1 eq). Obtém-se uma suspensão branca que se agita durante 3 horas a 50°C e 15 horas a 30°C. Seca-se e lava-se com água. Seca-se o produto sob vácuo a 40°C. São obtidos 7,05 g de 12-Z,E- metil oxima hecogenina, seja um rendimento de 69,5%.
Espectro de RMN: 400 MHz, CDCb d1 Espectro próton: Núme¬ δ 1H obs. Multiplicidade J (em Núme¬ δ 1H obs. Multiplicidade J (em ro Hz) ro Hz) 1 1,07 M 15 1,40 m 1,76 M 2,07 m 2 1,45 M 16 4,39 m 1,85 M 3 3,60 tt(5,0 e 11,0) 17 2,56 dd(6,5 - 8,5) 4 1,32 M 18-Me 0,95 S 1,58 M 1,13 M 19-Me 0,88 S 6 1,61 m 20 1,86 m 1,72 m 7 0,91 m 21 1,10 d(7,0) 1,75 m 8 1,76 m 22 _ _ 9 0,87 m 23 1,34 m _ «. 24 1,47-1,65 m-m 11 1,65 m 25 1,67 m 3,16 dd(5,0-15,0) 12 - - 26 3,38 t(11,0) 3,50 ddd(1,5-4.0-11,0) 13 _ 27-Me 0,80 d 14 1,35 m OMe 3,78 S Espectro de carbono:
Número δ 13C obs. Número δ 13C obs. 1 37,0 15 31,3 2 31,8 16 80,2 3 71,3 17 56,3 4 38,5 18-Me 17,4 45,2 19-Me 12,3 6 32,1 20 42,7 Número δ 13C obs. Número δ 13C obs. 7 32,4 21 13,6 8 32,7 22 109,6 9 54,0 23 28,8 36,4 24 29,3 11 21,0 25 30,7 12 163,8 26 67,3 13 47,6 27-Me 17,5 14 56,7 OMe 61,5 19-Me: 12,3 ppm (5α). H em 3: 3,60 ppm; (é axial, portanto a,
pois ele sai sob a forma de triplo com J = 5,0 e 11,0 Hz.
Espectro de massa: lonização por eletrospray realizada em modo positivo. Presença dos dois isômeros ZeE. MH+ = 460.
12-3-amino hecogenina
Condensam-se 50 ml de amoníaco a -50°C e acrescenta-se a essa temperatura a solução de 5 g de 17-Z,E-metil oxima hecogenina em 50 ml de tetra-hidrofurano e 5,45 ml de isopropanol (seja 6,5 eq). Acrescenta-se sob agitação e sob gás inerte a -50°C, por frações 3 horas, 0,393 g de lítio 10 granulados (seja 5,21 eq). Mantém-se sob agitação durante ... horas, depois deixa-se subir a temperatura a 20°C. São acrescentados 50 ml de água e destila-se o tetra-hidrofurano sob vácuo. São acrescentados 100 ml de água e agita-se durante 24 horas a 20°C. Seca-se e lava-se com água. Seca-se o sólido sob vácuo a 40°C.
São obtidos 4,65 g de 12-beta-amino hecogenina, seja um ren-
dimento de 99%.
Espectro de RMN: 400 MHz, CDCI3 d1.
Espectro de prótons:
Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C mero obs. (em Hz) obs. mero obs. (em Hz) obs. 1 0,98 dt(4,0-13,0) 37,3 15 1,37 m 31,8 1,72 m 2,02 ddd(6,0-7,0-12,0) 2 1,40 m 32,0 16 4,43 ql(7,0) 81,0 Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C mero obs. (em Hz) obs. mero obs. (em Hz) obs. 1,80 m 3 3,59 «(4,5-11,0) 71,5 17 1,88 m 61,8 4 1,29 m 38,5 18-Me 0,78 s 10,9 1,59 m 1,10 m 45,2 19-Me 0,83 S 12,9 6* 1.30 m 29,0 20 1,88 m 42,4 1.30 m 7 0,88 m 32,5 21 1,08 d(7,0) 14,9 1,69 m 8 1,50 m 34,7 22 - - 109, 6 9 0,78 m 54,0 23* 1,63 m 32,4 1,68 m - - 35,9 24 1,45 m-m 29,3 1,63 11 1,22 m 30,4 25 1,63 m 30,6 1,74 m 12 2,58 dl(10,0) 61,1 26 3,36 t(11,0) 67,2 3,47 ddd(2,04,0-11,0) 13 _ . 45,3 27-Me 0,80 d(6,0) 17,6 14 1,09 m 56,2 *: atribuições que podem ser invertidas.
19-Me: 12,9 ppm, o que é característico da série 5a. H em 3: 3,59 ppm; ele é axial, portanto a, pois sai sob a forma de triplo, com J = 4,5 e
11,0 Hz.
α/β da amina primária = 5/95
Espectro de massa: lonização por eletrospray em modo positivo MH+ = 432. Exemplo 4: 6-a-amino colestanol 10
C_H,.0,=402£7
C27H«02=402,67
C„H,„NO,=43l,71
C28H49N02=431,71
C„H„NO=403.70
C27H«NO=403,70
Preparação do 6-E-metil oxima colestanol
São dissolvidos a 20°C, 10 g de 6-oxo colestanol (pureza 99%) em 40 ml de tolueno e 17,63 ml de piridina (seja 8,9 eq). São acrescentados, a 20°C, 2,30 g de cloridrato de metoxil amina (1,1 eq). Obtém-se uma sus- pensão branca que se agita durante 6 horas a 50°C e 30 horas a 25°C. São acrescentados 40 ml de água, decanta-se e elimina-se a fase aquosa. A fase orgânica é retomada e lavada com água. Destila-se a solução a seco. O só- lido é colocado em suspensão em 40 ml de n-heptano, secado e lavado com ml de n-heptano. Seca-se o produto sob vácuo.
São obtidos 10,14 g de 6-E-metil oxima colestanol, seja um ren- dimento de 95,5%.
Espectro de RMN: CDCI3: isômero ΔΕ (OMe cis em relação ao
Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C Nú¬ δ 1H Multiplicidade J δ 13C mero obs. (em Hz) obs. mero obs. (em Hz) obs. 1 1,14 m 36,5 18-Me 0,66 S 12,5 1,78 dt(13,0-3,5) 2 1,41 m 31,3 19-Me 0,76 S 13,0 1,86 m 3 3,57 «(4,5-11,0) 71,6 20 1,40 m 36,0 4 1,54 m 32,2 21 0,91 d(6,5) 19,0 2,00 m 1,93 dd(2,5-12,0) 50,2 22 1,04 m 36,7 1,36 m 6 - - 159,4 23 1,14 m 24,2 1,34 m 7 1,20 m 30,7 24 1,14 m 40,0 3,22 dd(4,5-13,5) 8 1,51 m 36,3 25 1,54 m 28,2 9 1,13 m 57,0 ou 26 e 0,86 d(6,5) 22,9 56,8 27 0,87 d(6,5) _ _ 43,2 OMe 3,82 S 61,7 11 1,32 m 21,8 1,57 m 12 1,14 m 40,0 2,02 m 13 __ . 49,7 14 0,92 m 54,9 1,14 m 24,4 1,62 m 16 1,25 m 28,6 1,85 m 17 1,13 m 56,8 ou 57,0 Espectro de massa: lonização por eletrospray realizada em modo positivo. MH+ = 432.
6-a-amino colestanol
Condensam-se 50 ml de amoníaco a -50°C e acrescenta-se a essa temperatura uma suspensão de 5 g de 6-E-metiloxima colestanol em 50 ml de tetra-hidrofurano e 5,80 ml de isopropanol (seja 6,5 eq). Resfria-se a -65°C e acrescenta-se sob agitação por frações, em 5 horas, sob argônio,
0,490 g de lítio granulado (seja 6,1 eq). Mantém-se sob agitação durante 1 hora, depois se deixa voltar a temperatura a 20°C.
São acrescentados 50 ml de água e destila-se o tetra-
hidrofurano sob vácuo. Seca-se e lava-se com água. Seca-se o sólido sob vácuo a 40°C e obtém-se um rendimento de 80, 2% em 6-a-amino colesta- nol.
Espectro de RMN: 400 MHz, metanol deuteriado. Núme¬ δ 1H Multiplicidade δ 13C Número δ 1H Multiplicidade J δ 13C ro obs. J (em Hz) obs. obs. (em Hz) obs. 1 1,00 m 38,3 14 1,06 m 57,3 1,72 m 2 1,41 m 31,6 15 1,19 m 24,9 1,75 m 1,40 m 3(axial) 3,48 «(4,5-11,0) 71,7 16 1,30 m 29,5 1,85 m 4 1,16 m 33,2 17 1,13 m 57,5 1,98 dt( 12,0-3,5) 0,91 m 52,7 18-Me 0,69 S 12,4 6(axial) 2,55 dt(3,5-11,0) 49,9 19-Me 0,84 S 13,7 7 0,77 ql(12,0) 42,0 20 1,39 m 36,8 1,87 dt(12,0-3,5) 8 1,49 m 35,7 21 0,93 d(7,0) 19,0 9 0,70 m 55,3 22 1,03 m 37,1 1,38 m - - 36,7 23 1,13 m 25,0 1,64 m 11 1,33 m 22,1 24 1,16 m 40,7 1,53 m 12 1,15 m 41,1 25 1,53 m 29,0 2,02 dt( 12,0-3,5) 13 - - 43,5 26 e 27 0,87 d(7,0) 23.0 0,88 d(7,0) 23.0 H em 3 axial, OH em 3 é β (série 5a). α/β da amina primária = 100/0 Espectro de massa: MH+ = 404
Claims (12)
1. Processo de preparação estereosseletivo de aminas primárias esteroides de configuração α ou β, em posição 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ou 17 sobre a estrutura esteroide, caracterizado pelo fato de se tratar uma oxima de fórmula (II): <formula>formula see original document page 20</formula> na qual R representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila linear, ra- mificado ou cíclico, contendo de 1 a 12 átomos de carbono, ou um radical arila ou aralquila, contendo até 12 átomos de carbono, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila inferior, contendo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um radical alquila inferior, contendo de 1 a 4 á- tomos de carbono, a função oxima fica situada em posição 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ou 17 sobre a estrutura, a qual pode ser substituída, por outro lado, por um ou vários grupos não sensíveis às condições da reação defini- das a seguir com o lítio metal no amoníaco líquido, a uma temperatura compreendida entre -33°C e -90°C, em uma mistura de um sol- vente de tipo éter e de um álcool alifático, e obtém-se o composto esperado de fórmula (I): na qual a amina de configuração α ou β está na posição correspondente à- quela da oxima sobre o composto de fórmula (II).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, de preparação 2 estereosseletivo de aminas primárias esteroides de configuração α ou β, em posição 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ou 17 sobre a estrutura esteroide, ca- racterizado pelo fato de se tratar uma oxima de fórmula (II): na qual R representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila linear, ra- mificado ou cíclico, contendo de 1 a 12 átomos de carbono, ou um radical arila ou aralquila, contendo até 12 átomos de carbono, a função oxima fica situada em posição 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ou 17 sobre a estrutura, a qual pode ser substituída, por outro lado, por um ou vários grupos não sen- síveis às condições da reação definidas a seguir com o lítio metal no amoní- aco líquido, a uma temperatura compreendida entre -33°C e -90°C, em uma mistura de um solvente de tipo éter e de um álcool alifático, e obtém-se o composto esperado de fórmula (I): <formula>formula see original document page 21</formula> na qual a amina de configuração α ou β está na posição correspondente à- quela da oxima sobre o composto de fórmula (II).
3.Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de se operar a uma temperatura compreendida entre -50°C e - 80°C.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de o álcool utilizado ser um alcanol contendo de 1 a 6 átomos de carbono, linear, ramificado ou cíclico, eventualmente substi- tuído por um ou vários átomos de flúor. (H)
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de o álcool utilizado ser um alcanol contendo de 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou vários átomos de flúor.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de o solvente de tipo éter utilizado ser o tetra- hidrofurano ou o metil-tetra-hidrofurano.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R representar um radical metila, etila ou ben- zila.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de a estrutura do esteroide de fórmula (II) colo- cada em jogo ser substituída por um ou vários elementos escolhidos no gru- po por halogênio, cetona livre ou protegida, hidróxi livre ou sob a forma eteri- ficada, amino, carbóxi, carbóxi esterificado, imida, uma cadeia carbonada mono ou divalente saturada ou insaturada, linear, ramificada ou cíclica, con- tendo até 15 átomos de carbono, se for o caso interrompida por 1 a 3 áto- mos de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio, e eventualmente substituída por hidróxi ou cetona livre ou protegida, halogênio, carbóxi, carbóxi esterifi- cado e comporta, se for o caso, uma ou várias duplas ligações nos ciclos A e/ou B e/ou C e/ou D, conjugadas ou não.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de, quando o esteroide é substituído por uma cadeia alcoileno, esta não é um metileno em 17.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de a estrutura do esteroide colocada em jogo ser substituída por um ou vários elementos escolhidos no grupo constituído por flúor, cetona livre ou protegida, hidróxi livre ou protegido, amino, éter, amida, imida, as cadeias alcoíla, alcenila, alcinila e alcoileno, tais como definidas mais acima, e comporta, se for o caso, uma ou várias duplas ligações nos ciclos A e/ou B e ou C, e/ou D, conjugadas ou não.
11.
Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de a estrutura do esteroide colocada em jogo ser substituída por um vários elementos escolhidos no grupo constituído por ce- tona livre ou protegida, hidróxi livre ou protegido e uma cadeia alcoíla, linear ou ramificada, contendo até 12 átomos de carbono, e comporta, se for o ca- so, uma ou duas duplas ligações nos ciclos A e/ou B e/ou C e/ou D.
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