BRPI0720264A2 - compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos - Google Patents

compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos Download PDF

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BRPI0720264A2
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Pierre-Yves Michellys
Wei Pei
Thomas H Marsilje
Wenshuo Lu
Bei Chen
Tetsuo Uno
Yunho Jin
Tao Jiang
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Irm Llc
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE, COMPOSIÇÕES CONTENDO OS MESMOS BEM COMO SEUS USOS. A presente invenção refere-se a novos derivados de pirimidina e piridina e composições farmacêuticas destes, e métodos para usar tais compostos. Por exemplo, os derivados de pirimidina e piridina da invenção podem ser usados para tratar, melhorar ou prevenir uma condição que responde á inibição de atividade de quinase de linfoma anaplásico (ALK), quinase de adesão focal (FAK), proteína quinase 70 associada à cadeia zeta (ZAP-70), fator de crescimento similar á insulina (IGF-1 R), ou uma combinação destas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSINIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE, COMPOSIÇÕES CONTENDO OSMESMOS BEM COMO SEUS USOS".
Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório dos Es-tados Unidos ns de série 60/869.299, depositado em 8 de dezembro de2006, que é incorporado por referência aqui em sua totalidade.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a inibidores de proteína quinase,mais particularmente novos derivados de pirimidina e piridina e composiçõesfarmacêuticas destes, e seu uso como produtos farmacêuticos.
Técnica Anterior
Quinase de Iinfoma anaplásico (ALK), um membro da superfamíliade receptor de insulina de tirosinas cinases receptoras, foi implicada em oncogê-nese em tumores hematopoiéticos e não-hematopoiéticos. A expressão aberran-te de proteínas receptoras de ALK de tamanho natural foi relatada em neuroblas-tomas e glioblastomas; e proteínas de fusão de ALK têm sido encontradas emIinfoma de célula grande anaplásico. O estudo de proteínas de fusão de ALK temtambém aumentado a possibilidade de novos tratamentos terapêuticos para pa-cientes com malignidades positivas à ALK. (Pulford e outro, Cell. Mol. Life Sei.61:2939-2953 (2004)).
Quinase de adesão focai (FAK) é uma enzima chave na cascatade sinal outside-in mediada por integrina (D. Schlaepfer e outro, Prog Bio-phys Mol Biol 1999, 71, 43578). O disparador na cascata de transdução desinal é a autofosforilação de Y397. Y397 fosforilado é um sítio de atracagemde SH2 para tirosinas cinases da família Src; a c-Src quinase ligada fosforilaoutros resíduos de tirosina em FAK. Entre eles, Y925 fosforilado torna umsítio de ligação no sítio SH2 de proteína adaptadora pequena Grb2. Estaligação direta de Grb2 a FAK é uma das etapas chaves para a ativação dealvos a jusante tais como a cascata de Ras-ERK2/MAP quinase.
Proteína quinase 70 associada à cadeia zeta (ZAP-70), um mem-bro da família de proteína tirosina quinase, é de importância prognostica po-tencial em leucemia linfocítica crônica (CLL). ZAP-70, conhecida ser de impor-tância em sinalização de célula T e NK porém ausente em células B periféri-cas normais, é expressa na maioria das CLL não mutadas de pior prognósti-co e ausente na maioria dos casos com genes de IgVH mutados. ZAP-70 étambém expressa em uma minoria de outros tumores de célula B. (Orcharde outro, Leuk. Lymphoma 46:1689-98 (2005)).
Sinalização de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1)é altamente implicada em câncer, com o receptor de IGF-1 (IGF-1R) como ofator predominante. IGR-1R é importante para transformação de tumor e so-brevivência de células malignas, porém está apenas parcialmente envolvidoem crescimento de célula normal. Alvejamento de IGF-1R foi sugerido seruma opção promissora para terapia de câncer. (Larsson e outro, Br. J. Cân-cer 92:2097 - 2101 (2005)).
Por causa dos papéis relacionados à doença emergentes deALK, FAK, ZAP-70 e IGF-1R, existe uma necessidade contínua de compos-tos que podem ser úteis para tratar e prevenir uma doença que responde àinibição de ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R.
Descrição da invenção
A invenção refere-se a novos derivados de pirimidina e piridina ecomposições farmacêuticas destes, e seu uso como produtos farmacêuticos.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula(1):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
<formula>formula see original document page 3</formula>A1 e A4 são independentemente C ou N;
cada A2 e A3 é C1 ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formamum anel;
BeC são independentemente um anel carbocíclico de 5-7membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclicocontendo Ν, O ou S;
Z1, Z2 e Z3 são independentemente NR111 C=O1 CR-OR, (CR2)1.;?ou =C-R12;
R1 e R2 são independentemente halo, OR121 NR(R12)1 SR121 ouuma C-I_6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila opcionalmente substituída; ouum de R1 e R2 é H;
R3 é (CR2)o-2S02R12, (CR2)o-2S02NRR12, (CR2)0.2CO1.2R12,(CR2)o-2CONRR12 ou ciano;
R41 R61 R7 e R10 são independentemente uma C-i-6 alquila, C2.6alquenila ou C2.6 alquinila opcionalmente substituída; OR12, NR(R12)1 halo,nitro, SO2R121 (CR2)pR13 ou X; ou R41 R7 e R10 são independentemente H;
R1 R5 e R5 são independentemente H ou C1^alquila;
R8 e R9 são independentemente C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6alquinila, halo ou X, ou um de R8 e R9 é H quando R1 e R2 formam um anel;e contanto que um de R8 e R9 seja X;
alternativamente, R1 e R21 ou R6 e R71 R7 e R81 ou R9 e R10,quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclicofundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ouheteroarila ou anel heterocíclico compreendendo Ν, O e/ou S; ou R7, R8, R9e R10 estão ausentes quando ligados a N;
R11 é H1 C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, (CR2)pCO1^R, (CR2)pOR,(CR2)pR13, (CR2)pNRR12l (CR2)pCONRR12 ou (CR2)pSO^2R12;
R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturadoou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ouum anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo Ν, O e/ou S; arila ouheteroarila; ou R12 é H1 C1^alquila;
X é (CR2)qY, ciano, CO^R1", CONR(R12)1 CONR(CR2)pNR(R12)1CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONRíCR^pSíO^R12 ou (CR2)i-6 NR(CR2)pOR12;
Y é um anel carbocíclico de 3-12 membros opcionalmente subs-tituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ouanel heterocíclico compreendendo Ν, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambospor meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocícli-co quando q em (CR2)qY for 0; e
η, ρ e q são independentemente 0-4.
Na Fórmula acima (1), R1 pode ser halo ou Ci_6 alquila; R2 é Hou NH2; ou R1 e R2 juntos formam uma arila de 5-6 membros opcionalmentesubstituída, ou heteroarila ou anel heterocíclico compreendendo 1-3 átomosde nitrogênio. Em outros exemplos, R3 na Fórmula (1) pode ser SO2R12,SO2NH2, SO2NRR121 CO2NH2, CONRR12, CO^R12, ou ciano; e R12 é C1-6alquila, uma C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquenila,pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila ou azetidinila. Em ainda ou-tros exemplos, R5, R5', R7 e R10 na Fórmula (1) são independentemente H, eη é 0. Em outros exemplos, R6 na Fórmula (1) pode ser halo ou OR12, e R12é C1-6 alquila.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos tendo a
Fórmula (2):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 é halo ou C^6 alquila;R2 é H; ou
R1 e R2 juntos formam um anel heterocíclico ou heteroarila de 5-
6 membros opcionalmente substituído compreendendo um ou deis átomosde nitrogênio;R6 é isopropóxi ou metóxi;
um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é C1^ alquila, ciano, CO1^R121 CONR(R12) ou CONR(CR2)pNR(R12);
Y é uma C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquenila, ou fenila opcional-mente substituída; ou Y é piridila, pirazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila,benzimidazolila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila,heptametilenoimina ou octametilenoimina, cada das quais é ligada ao anelde fenila por meio de um átomo de carbono quando q em (CR2)qY for 0;
tro é C-i-6 alquila; e η e q são independentemente 0. Em alguns exemplos, Yé pirrolidinila, piperidinila, azetidinila. Em outros exemplos, R1 é halo ou Ci-6alquila; e R2 é H.
η é 0 - 1; eq é 0 - 4.
Na Fórmula acima (2), um de R8 e R9 pode ser (CR2)qY e o ou-
Em outra modalidade, a invenção fornece compostos tendo aFórmula (3A) ou (3B):
(3A)
Z1-Z2 (3B)
em que BeC juntos formam<formula>formula see original document page 7</formula>
Z1, Z2 e Z3 juntos formam
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou tautômeros destes;
<formula>formula see original document page 7</formula>
R1 é halo ou Ci.6alquila;
R2 é H; ou
R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membrosopcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico com-preendendo Ν, O e/ou S; e
R6 é isopropóxi ou metóxi.
Na Fórmula acima (3A) ou (3B), cada R11 pode ser (CR2)pC01.2R, (CR2)pOR1 (CR2)pR13l (CR2)PNRR12 ou (CR2)pCONRR12;
R e R12 são independentemente H ou Ci-6alquila; e
R13 é uma piperidinila, azetidiila, tetra-hidropiranila, cicloexila,morfolinila, pirrolidinila, heptametilenoimina, octametilenoimina, uma aminabicíclica ou derivado de diamina, quinuclidin-3-ila, S-metil-S-aza-biciclotS^.I]oct-6-ila], ou 9-metil-9-aza-biciclo[4,2,1]nonan-7-ila opcionalmente substituída.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece compostos ten-do a Fórmula (4A) ou Fórmula (4B):<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1 é halo ou C1-6alquila;
R2 é H; ou
R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membrosopcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico compre-endendo Ν, O e/ou S;
R6 é isopropóxi ou metóxi; e
B2 e B2 são independentemente uma arila de 5-6 membros opcio-nalmente substituída ou heteroarila contendo Ν, O ou S.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fór-mula (5):
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que<formula>formula see original document page 9</formula>A1 e A4 são independentemente C ou N;cada A2 e A3 é C, ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formam um anel;
BeC são independentemente um anel carbocíclico de 5-7membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclicocontendo Ν, O ou S;
Z11 Z2 e Z3 são independentemente NR111 C=O, CR-OR, (CR2)i-2ou =C-R12;
R1 e R2 são independentemente halo, OR121 NR(R12)1 SR121 ouuma C1-6alquila, C2alquenila ou C2-6alquinila opcionalmente substituída; ouum de R1 e R2 é H;
R3 é (CR2)o-2S02R12, (CR2)o-2S02NRR12, (CR2)0.2CO1.2R12,(CR2)o-2CONRR12 ou ciano;
R4, R6, e R7 e R10 quando ligados a um átomo de carbono, sãoindependentemente H, uma C1^alquila, C2.6alquenila ou C2.6alquinila opcio-nalmente substituída; OR121 NR(R12)1 halo, nitro, SO2R121 (CR2)pR13 ou X;contanto que R6 e R7 não sejam ambos H;
alquinila, halo ou X, ou um de R8 e R9 é H; e contanto que um de R8 e R9seja X;
quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclicofundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ouheteroarila ou anel heterocíclico compreendendo Ν, O e/ou S; ou R71 R8, R9e R10 estão ausentes quando ligados a N;
R11 é H C.< * Plnnila „ plniipnila ínRn\.r.n, oR ÍCRolDR(cr2)pr13, (cr2)pnrr12, (cr2)pconrr12 ou (cr2)pso1.2r12;
R, R5 e R5 são independentemente H ou Ci_6alquila;R8e R9 são independentemente Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6
alternativamente, R1 e R2, ou R6 e R7, R7 e R8, ou R9 e R10,R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturadoou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ouum anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo N1 O e/ou S; arila ouheteroarila; ou R12 é H, Ci.6alquila;
X é (CR2)qY, ciano, CCV2R12, CONR(R12)1 CONR(CR2)pNR(R12),CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONRÍCR^SÍO^R12 ou (CR2)1^NR(CR2)pOR12;
Y é um anel carbocíclico de 3-12 membros opcionalmente subs-tituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ouanel heterocíclico compreendendo Ν, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambospor meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocícli-co quando q em (CR2)qY for 0; e
η, ρ e q são independentemente 0-4.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece composi-ções farmacêuticas compreendendo um composto tendo a Fórmula (1), (2),(3A), (3B), (4A), (4B) ou (5), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece métodos para mo-dular ALK, FAK1 ZAP-70 e/ou IGF-1R, compreendendo administrar a um sis-tema ou um indivíduo em necessidade destes, uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou(5), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas des-tes, desse modo modulando os referidos ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R. Ainvenção também fornece métodos de tratar, melhorar ou prevenir uma con-dição que responde à inibição de ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R, compre-endendo administrar a um sistema ou indivíduo em necessidade de tal tra-tamento uma quantidade eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2),(3A), (3B), (4A), (4B) ou (5), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou com-posições farmacêuticas destes, e opcionalmente em combinação com umsegundo agente terapêutico, desse modo tratando a referida condição. Al-ternativamente, a presente invenção fornece o uso de um composto tendo aFórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) na fabricação de um medica-mento para tratar uma condição mediada por ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R. Em modalidades particulares, os compostos da invenção podem ser u-sados sozinhos ou em combinação com um segundo agente terapêutico pa-ra tratar uma condição mediada por ALK1 em que a referida condição é umadoença autoimune, uma doença de transplante, uma doença infecciosa ouum distúrbio proliferativo celular.
Além disso, a invenção fornece métodos para tratar um distúrbioproliferativo celular, compreendendo administrar a um sistema ou indivíduoem necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um compostotendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5), ou sais farmaceutica-mente aceitáveis ou composições farmacêuticas destes, e opcionalmente emcombinação com um segundo agente terapêutico, desse modo tratando a refe-rida condição. Alternativamente, a presente invenção fornece o uso de umcomposto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) na fabricaçãode um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo celular. Em exem-pios particulares, os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ouem combinação com um agente quimioterápico para tratar um distúrbio proli-ferativo celular incluindo, porém não-limitado a, linfoma, osteossarcoma, me-lanoma, ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireoide, ovário,pancreático, neuronal, pulmão, uterino ou tumor gastrointestinal.
Nos métodos acima para usar os compostos da invenção, umcomposto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) pode ser ad-ministrado a um sistema compreendendo células ou tecidos, ou a um indiví-duo mamífero tal como um indivíduo humano ou animal.
Definições
"Alquila" refere-se a uma porção e como um elemento estruturalde outros grupos, por exemplo, alquila substituída por halo e alcóxi, e podeser de cadeia linear ou ramificada. Uma alquila, alquenila ou alquinila opcio-nalmente substituída como usada aqui pode ser opcionalmente halogenada(por exemplo, CF3), ou pode ter um ou mais carbonos que são substituídos ourepostos com um heteroátomo, tal como NR, O ou S (por exemplo, -OCH2CH2O-, alquiltióis, tioalcóxi, alquilaminas, etc).
"Arila" refere-se a um anel aromático bicíclico fundido ou mono-cíclico contendo átomos de carbono. "Arileno" significa um radical divalentederivado de um grupo arila. Por exemplo, um grupo arila pode ser fenila, in-denila, indanila, naftila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, que pode ser opcio-nalmente substituído na posição orto, meta ou para.
"Heteroarila" como usada aqui é como definido para arila acima,onde um ou mais dos membros de anel são um heteroátomo. Exemplos deheteroarilas incluem, porém não são limitados a piridila, pirazinila, indolila,indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopi-ranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila,oxazolila, isoxazolila, triazolila, benzotriazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila,pirrolila, isoquinolinila, purinila, tiazolila, tetrazinila, benzotiazolila, oxadiazoli-la, benzoxadiazolila, etc.
Um "anel carbocíclico" como usado aqui se refere a um anelpolicíclico em ponte ou bicíclico fundido, monocíclico, saturado ou parcial-mente insaturado contendo átomos de carbono, que podem opcionalmenteser substituídos, por exemplo, com =0. Exemplos de anéis carbocíclicos in-cluem, porém não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-exila, ciclopropileno, cicloexanona, etc.
Um "anel heterocíclico" como usado aqui é como definido paraum anel carbocíclico acima, em que um ou mais carbonos de anel são umheteroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N, O, S, -N=,-S-, -S(O), -S(O)2-, ou -NR- em que R pode ser hidrogênio, Ci.4alquila ou umgrupo de proteção. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem porém não sãolimitados a morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila,piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoli-nila, etc. Anéis heterocíclicos como usados aqui podem abranger aminasbicíclicas e diaminas bicíclicas.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ousimilares como usados aqui são destinados a abranger administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são pretendidosincluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamenteadministrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui refere-sea um produto obtido da mistura ou combinação de ingredientes ativos, e in-clui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O ter-mo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, umcomposto de Fórmula (1) e um coagente, são ambos administrados a umpaciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. Otermo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exem-plo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são ambos administradosa um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitante-mente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em quetal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos ingredientesativos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coque-tel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz " significa a quan-tidade do composto objeto que evocará uma resposta biológica ou médicaem uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou humano que está sendoprocurada pelo pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico.
O termo "administração" ou "administrar" do composto objetosignifica fornecer um composto da invenção e profármacos deste a um indi-víduo em necessidade de tratamento.
Modos de realizar a invenção
A invenção fornece novos derivados de pirimidina e piridina ecomposições farmacêuticas destes, e métodos para usar tais compostos.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (1):
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que<formula>formula see original document page 14</formula>
A1 e A4 são independentemente C ou N;
cada A2 e A3 é C, ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formam um anel;
B e C são independentemente um anel carbocíclico de 5-7membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclicocontendo Ν, O ou S;
Z1, Z2 e Z3 são independentemente NR111 C=O1 CR-OR1 (CR2)1-2ou =C-R12;
R1 e R2 são independentemente halo, OR12, NR(R12)1 SR121 ouuma C1-6 alquila, C2-6alquenila ou C2-6alquinila opcionalmente substituída; ou
um de R1 e R2 é H;
R3 é (CR2)o.2S02R12, (CR2)O-ZS0-2NRR12, (CR2)0-2CO1-2R12,(CR2)o-2CONRR12 ou ciano;
R4, R6, R7 e R10 são independentemente uma Ci-6 alquila, C2.6alquenila ou C2.6 alquinila opcionalmente substituída; OR12, NR(R12)1 halo,nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ou X; ou R41 R7 e R10 são independentemente H;
R1 R5 e R5 são independentemente H ou Ci-6 alquila;
R8 e R9 são independentemente C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, halo ou X, ou um de R8 e R9 é H quando R1 e R2 formam um anel;e contanto que um de R8 e R9 seja X;
alternativamente, R1 e R2, ou R6 e R7, R7 e R8, ou R9 e R10,quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclicofundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ouheteroarila ou anel heterocíclico compreendendo Ν, O e/ou S; ou R7, R8, R9e R10 estão ausentes quando ligados a N;
R11 é H, C1-B alquila, C2-6 alquenila, (CR2)pC01-2R, (CR2)pOR,(CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ou (CR2)pSO1-2R12;
R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturadoou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ouum anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo Ν, O e/ou S; arila ouheteroarila; ou R12 é H1 C1^alquila;
X é (CR2)qY1 ciano, CO1^R121 CONR(R12)1 CONR(CR2)pNR(R12),CONR(CR2)POR12, CONR(CR2)pSR12, CoNR(CR2)PS(O)1^R12 ou (CR2)1^NR(CR2)pOR12;
Y é um anel carbocíclico de 3-12 membros opcionalmente subs-tituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ouanel heterocíclico compreendendo Ν, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambospor meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocícli-co quando q em (CR2)qY for 0; e
η, ρ e q são independentemente 0-4.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos tendo aFórmula (2):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1 é halo ou C1-alquila;R2 é H; ou
R1 e R2 juntos formam um anel heterocíclico ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído compreendendo um ou dois átomosde nitrogênio;
R6 é isopropóxi ou metóxi;
um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é Cv6 alquila, ciano, CO^2R12, CONR(R12) ou CONR(CR2)pNR(R12);
Y é uma C3.7 cicloalquila, C3-7 cicloalquenila, ou fenila opcional-mente substituída; ou Y é piridüa, pirazoüla, iscxazcüla, imidazolila, tiazcüla,benzimidazolila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila,heptametilenoimina ou octametilenoimina, cada das quais é ligada ao anelde fenila por meio de um átomo de carbono quando q em (CR2)qY for 0;
η é 0-1; e
q é 0-4.
Em outra modalidade, a invenção fornece compostos tendo aFórmula (3A) ou (3B):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que BeC juntos formam
<formula>formula see original document page 16</formula>
Z1, Z2 e Z3 juntos formam<formula>formula see original document page 17</formula>
ou tautômeros destes;
R1 é halo ou C1-6alquila;
R2 é H; ou
R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membrosopcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico com-preendendo Ν, O e/ou S; e
R6 é isopropóxi ou metóxi.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece compostos ten-do a Fórmula (4A) ou Fórmula (4B):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R1 é halo ou C1-6alquila;R2 é Η; ou
R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membrosopcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico com-preendendo Ν, O e/ou S;
R6 é isopropóxi ou metóxi; e
BeB são independentemente uma arila de 5-6 membros op-cionalmente substituída ou heteroarila contendo Ν, O ou S.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fór-mula (5):
<formula>formula see original document page 18</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
<formula>formula see original document page 18</formula>
A1 e A4 são independentemente C ou N;cada A2 e A3 é C, ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formamum anel;
BeC são independentemente um anel carbocíclico de 5-7membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclicocontendo Ν, O ou S;
Z1, Z2 e Z3 são independentemente NR11, C=O, CR-OR, (CR2)v2ou =C-R12;
R1 e R2 são independentemente halo, OR12, NR(R12)1 SR12, ouuma Ci-6 alquila, C2.6alquenila ou C2.6alquinila opcionalmente substituída; ou
Ho R1 o R2 ó M-
R3 é (CR2)o-2S02R12, (CR2)o-2S02NRR12, (CR^CO^R12, (CR2)o-2CONRR12 ou ciano;
R41 R6j e R7 e R10 quando ligados a um átomo de carbono, sãoindependentemente H, uma C1-Galquilal C2-6alquenila ou C2.6alquinila opcio-nalmente substituída; OR121 NR(R12)1 halo, nitro, SO2R121 (CR2)pR13 ou X;contanto que R6 e R7 não sejam ambos H;
R1 R5 e R5 são independentemente H ou Ci.6alquila;
R8 e R9 são independentemente Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6alquinila, halo ou X1 ou um de R8 e R9 é H; e contanto que um de R8 e R9seja X;
alternativamente, R1 e R21 ou R6 e R71 R7 e R81 ou R9 e R101quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclicofundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ouheteroarila ou anel heterocíclico compreendendo Ν, O e/ou S; ou R7, R8, R9e R10 estão ausentes quando ligados a N;
R11 é H, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, (CR2)pCO1^Rl (CR2)pOR1(CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ou (CR2)pS01.2R12;
R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturadoou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ouum anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo N1 O e/ou S; arila ouheteroarila; ou R12 é H, C1^ alquila;
X é (CR2)qY, ciano, COv2R12l CONR(R12)1 CONR(CR2)pNR(R12)1CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR121 C0NR(CR2)pS(0)1.2R12 ou (CR2)1^NR(CR2)pOR12;
Y é um anel carbocíclico de 3-12 membros opcionalmente subs-tituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ouanel heterocíclico compreendendo N1 O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambospor meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocícli-co quando q em (CR2)qY for 0; e
n, peq são independentemente 0-4.
Em cada da fórmula acima, Y ou R13 pode independentementeser anéis heterocíclicos, que podem ser uma amina bicíclica ou diamina bicí-clica. Exemplos de amina bicíclica e diaminas bicíclicas incluem porém nãosão limitados a um hexanometilenoimina; heptametilenoimina; quinuclidina;3-azabiciclo(3,3,0)octano; 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano; octa-hidro-1 H-pirido[3,4-C]azepina; octa-hidropirrolizina; 6-azabiciclo[3,2,1]octano; 3-azabiciclo[3,2,1]octano; 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano; 1-azabiciclo[2,2,1]heptano; 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano; 1,4-diazabiciclo[4,4,0]decano; 1,4-diazabiciclo [4,3,0]nonano; 1-azabiciclo[3,2,1]octano; 3-azabiciclo[3,3,0]octano; 8-azabiciclo[3,2,1]octano; 3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano; octa-hidropirrolo[3,4-C] pirrol;octa-hidropirrolo[3,4-B]pirrol; hexa-hidropirrolo[3,2-B]pirrol; hexa-hidropirrolo[3,2-C]pirrol; 1,4-diazaciclooctano; 1,5-diazaciclooctano; 3,7-diazabiciclo[4,2,0]octano; 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano; octa-hidropirrolo[3,4-C] piridina;octa-hidropirrolo[3,4-B]piridina; octa-hidrociclopenta[C]pirrolidina; hexa-hidro-ciclopenta[C]pirrolidina; 8-azabiciclo[3,2,1]octano; deca-hidroquinolina; deca-hidroisoquinolina; deca-hidropirido[3,4-B]azepina; deca-hidropirido [4,3-B]azepina; 9-azabiciclo[3,3,1]nonano; bispidina; 3-azabiciclo[3,1,0] hexano; 8-azabiciclo[3,2,1]octano; 2-azabiciclo[3,3,1]nonano; tetra-hidroquinolina; tetra-hidroisoquinolina; 2,5-diazabíciclo[2,2,2]octano; deca-hidro-2,7-naftiridina;1,4-diazepano; azonano; octa-hidro-1 H-indol; octa-hidro-1 H-isoindol; 2-aza-biciclo[3,3,0]octano; 6-azabiciclo[3,2,1]octano; 7-aza-biciclo[2,2,1] heptano;deca-hidropirazino[1,2-a]azepina; 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano; 3-azabi-ciclo[3,2,1]octano; 3-aza-triciclo[4,2,1,0(2,5)]nonano; 2,6-diazaspiro [3,5] no-nano; 6-azabiciclo[2,1,0]hexano opcionalmente substituído, etc.
Em cada da fórmula acima, quaisquer átomos de carbono assi-métricos podem estar presentes na (R)-, (S)- ou (R,S)-configuração. Oscompostos podem desse modo estar presentes como misturas de isômerosou como isômeros puros, por exemplo, como enantiômeros puros ou diaste-reômeros. A invenção também abrange tautômeros possíveis dos compos-tos inventivos.
Em cada da fórmula acima, cada porção opcionalmente substi-tuída pode ser substituída com C1^ alquila, C2-e alquenila ou C3.6 alquinila,cada das quais pode ser opcionalmente halogenada ou opcionalmente terum carbono que pode ser reposto ou substituído com N, S, O, ou uma com-binação destes (por exemplo, hidroxilC-|-C8alquila, Ci-C8alcóxiCi-C8alquila);halo, amino, amidino, C1-6 alcóxi; hidroxila, metilenodióxi, carbóxi; C1.8 alquil-carbonila, Ci.8 alcoxicarbonila, carbamoíla, Ci.8 alquilcarbamoíla, sulfamoíla,ciano, oxo, nitro, ou um anel carbocíclico opcionalmente substituído, anelheterocíclico, arila ou heteroarila como previamente descrito.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente acei-táveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitroem ensaios de quinase livres de célula e em ensaios celulares, e são portan-to úteis como produtos farmacêuticos.
Em um aspecto, compostos de Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A),(4B) ou (5) podem inibir a atividade de tirosina quinase de quinase de Iinfo-ma anaplásico (ALK) e a proteína de fusão de NPM-ALK. Esta proteína tiro-sina quinase resulta de uma fusão de gene de nucleofosmina (NPM) e ALK,tornando a atividade de proteína tirosina quinase de ligando de ALK inde-pendente. NPM-ALK desempenha um papel chave em transmissão de sinalem várias células hematopoiéticas e outras humanas resultando em doençashematológicas e neoplásicas, por exemplo, em Iinfoma de célula grande a-naplásico (ALCL) e Iinfomas de não-Hodgkin (NHL), especificamente emALK+NHL ou Alcomas, em tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) eneuroblastomas (Duyster e outro. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Além daNPM-ALK, outras fusões de gene foram identificadas em doenças hematoló-gicas e neoplásicas humanas; por exemplo, TPM3-ALK (uma fusão de tro-pomiosina de não-músculo com ALK).
A inibição de atividade de ALK tirosina quinase pode ser de-monstrada usando métodos conhecidos, por exemplo, usando o domínio dequinase recombinante da ALK em analogia ao ensaio de VEGF-R quinasedescrito em J. Wood e outro. Câncer Res. 60, 2178 - 2189 (2000). Em geral,ensaios de enzima in vitro usando proteína tirosina quinase GST-ALK sãorealizados em placas de 96 poços como um ensaio de ligação de filtro em 20mM de Tris HCI, pH = 7,5, 3 mM de MgCI2, 10 mM de MnCI2, 1 mM de DTT,0,1 pCi/ensaio (= 30 μΙ) [γ-33Ρ]-ΑΤΡ, 2 μΜ de ATP, 3 μg/mL de poli (Glu, Tyr4:1) PoIi-EY (Sigma P-0275), DMSO a 1%, 25 ng de enzima ALK. Ensaiossão incubados durante 10 min em temperatura ambiente. As reações sãoterminadas por adição de 50 μΙ de EDTA a 125 mM, e a mistura reacional étransferida em uma placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, USA),previamente umidecida com metanol, e reidratada durante 5 min com H2O.Seguindo a lavagem (H3PO4 a 0,5 %), as placas são contadas em um conta-dor de cintilação líquida. Valores de IC50 são calculados por análise de re-gressão linear da inibição de porcentagem.
Compostos de Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) po-dem potencialmente inibir o crescimento de células BaF3 de murino super-expressando NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroor-ganismen und Zelikulturen GmbH, Alemanha). A expressão de NPM-ALKpode ser obtida por transfecção da linhagem de célula BaF3 com um vetorde expressão pCIneo® (Promega Corp., Madison Wl, USA) codificando paraNPM-ALK e seleção subsequente de células resistentes G418. Células BaF3não-transfectadas dependem de IL-3 para sobrevivência da célula. Em com-paração, células BaF3 expressando NPM-ALK (chamadas BaF3-NPM-ALKposteriormente) podem proliferar na ausência de IL-3 porque elas obtêm si-nal proliferativo através de NPM-ALK quinase. Inibidores putativos da NPM-ALK quinase portanto suprimem o sinal de crescimento e podem resultar ematividade antiproliferativa. A atividade antiproliferativa de inibidores putativosda NPM-ALK quinase pode entretanto ser superada por adição de IL-3, quefornece sinais de crescimento através de um mecanismo independente deNPM-ALK. Um sistema de célula análogo usando FLT3 quinase foi tambémdescrito (veja, E Weisberg e outro. Câncer Cell; 1, 433 - 443 (2002)).
A atividade inibitória dos compostos da invenção pode ser de-terminada como segue. Em geral, células BaF3-NPM-ALK (poço de placa de15.000/microtítulo) são transferidas para placas de microtítulo de 96 poços.Compostos testes dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) são adicio-nados em uma série de concentrações (série de diluição) de uma tal maneiraque a concentração final de DMSO não seja maior do que 1 % (v/v). Após aadição, as placas são incubadas durante dois dias durante o que as culturasde controle sem composto teste são capazes de passar por dois ciclos dedivisão celular. O crescimento das células BaF3-NPM-ALK é medido pormeio de manchamento YOPRO® [T Idziorek e outro. J. Immunol. Methods;185: 249 - 258 (1995)]: 25 μΙ de tampão de Iise compreendendo 20 mM decitrato de sódio, pH 4,0, 26,8 mM de cloreto de sódio, 0,4 % de NP40, 20mM de EDTA e 20 mM são adicionados a cada poço. Lise celular é comple-tada dentro de 60 min em temperatura ambiente e a quantidade total deYOPRO® ligada ao DNA é determinada por medição usando a leitora de 96poços Cytofluor Il (PerSeptive Biosystems) com os seguintes parâmetros:Excitação (nm) 485/20 e Emissão (nm) 530/25.
Valores de IC50 podem ser determinados por um sistema auxili-ado por computador usando a fórmula:
IC50 = [(ABSteste-ABSiniciai)/(ABScontroie-ABSiniciai)] x 100. (ABS = absorção)
O valor de IC50 naqueles experimentos é fornecido como aquelaconcentração do composto teste em questão que resulta em um cálculo decélula que é 50% menor do que aquele obtido usando o controle sem inibi-dor. Os compostos da invenção em forma livre ou em forma de sal farma-ceuticamente aceitável, podem exibir propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Emgeral, compostos da invenção têm valores de IC50 de 1 nM a 10 μΜ. Em al-guns exemplos, compostos da invenção têm valores de IC50 de 0,01 μΜ a 5μΜ. Em outros exemplos, compostos da invenção têm valores de IC50 de0,01 μΜ a 1 μΜ, ou mais particularmente de 1 nM a 1 μΜ. Em ainda outrosexemplos, compostos da invenção têm valores de IC50 de menos do que 1nM ou mais do que 10 μΜ. Os compostos da invenção podem exibir umainibição de porcentagem de mais do que 50%, ou em outras modalidades,podem exibir uma inibição de porcentagem maior do que cerca de 70%, con-tra ALKa 10 μΜ.
A ação antiproliferativa dos compostos inventivos pode tambémser determinada na linhagem de célula de Iinfoma KARPAS-299 humana(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH,Braunschweig, Alemanha, descrito em WG Dirks e outro. Int. J. Câncer 100,49-56 (2002)) usando a mesma metodologia descrita acima para a linhagemde célula BaF3-NPM-ALK. Em algumas modalidades, compostos da inven-ção podem exibir atividade inibitória com uma IC50 na faixa de aproximada-mente 0,01 a 1 μΜ. A ação dos compostos inventivos sobre autofosforilaçãoda ALK pode ser determinada na linhagem de célula de Iinfoma KARPAS-299 humana por meio de uma imunomancha como descrito em WG Dirks eoutro. Int. J. Câncer 100, 49-56 (2002).
Em outro aspecto, os compostos da invenção podem inibir Qui-nase de Adesão Focai (FAK), e podem ser úteis como produtos farmacêuti-cos para tratar condições causadas por um mal funcionamento de cascatasde sinal conectadas com FAK, tais como no tratamento de tumores particula-res. A inibição de sinalização de FAK endógena resulta em motilidade redu-zida, e em alguns casos induz morte celular. Por outro lado, realce de sinali-zação de FAK por expressão exógena aumenta a motilidade celular. Alémdisso, FAK é superexpressa em cânceres de próstata, tireoide, mesenqui-mais e epiteliais metastáticos e invasivos. Consequentemente, um inibidorde FAK é provável de ser um fármaco para crescimento antitumor e metás-tase. Os compostos da invenção podem desse modo ser úteis para prevenire/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero, afetado poruma doença neoplásica, em particular tumor de mama, câncer do intestino(cólon e reto), câncer de estômago e câncer do ovário e próstata, câncer depulmão de célula não-pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncerde fígado, melanoma, tumor de bexiga e câncer de cabeça e pescoço.
A relação entre inibição de FAK e imunossistema é descrita porexemplo, em G.A. van Seventer e outro, Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427. Portanto, os compostos da invenção são, por exemplo, úteis para pre-venir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero, afetadopor distúrbios do sistema imune, doenças ou distúrbios mediados por linfóci-tos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos por exemplo, rejeição agudaou crônica de alo- ou xenoenxertos de órgão ou tecido, aterosclerose, oclu-são vascular devido a dano vascular tal como angioplastia, restenose, hiper-tensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doençado CNS tal como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica; cân-cer; doença infecciosa tal como AIDS; choque séptico ou síndrome da an-gústia respiratória do adulto, dano de isquemia/reperfusão por exemplo, in-farto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia do intestino, falênciarenal ou choque hemorrágico, ou choque traumático.
Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção podem inibirproteína 70 associada à cadeia zeta (ZAP-70). Interação de proteína tirosinaquinase ZAP-70 dos agentes da invenção pode ser demonstrada, por exem-plo, por sua capacidade de prevenir fosforilação de LAT-11 (ligador para ati-vação de célula T) por proteína tirosina quinase ZAP-70 humana em soluçãoaquosa. Portanto, os compostos da invenção podem ser úteis para a pre-venção ou tratamento de distúrbios ou doenças onde inibição de ZAP-70desempenha um papel.
Os compostos da invenção podem também inibir receptor defator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R), e podem ser úteis notratamento de doenças mediadas por IGF-1R. Exemplos de doenças media-das por IGF-1R incluem porém não são limitados a doenças proliferativas,tais como tumores, por exemplo, tumores de mama, renal, próstata, colorre-tal, tireoide, ovário, pâncreas, neuronal, pulmão, uterino e gastrointestinal,bem como osteossarcomas e melanomas. A eficácia dos compostos da in-venção como inibidores de atividade de IGF-1R tirosina quinase pode serdemonstrada usando um ELISA de captura celular. Neste ensaio, a atividadedos compostos da invenção contra autofosforilação induzida por (IGF-1) doIGF-1R é determinada.
Os compostos da invenção podem também ser úteis no trata-mento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios inflamatórios agudos oucrônicos ou doenças autoimunes por exemplo, artrite reumatoide, osteoartri-te, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla,miastenia grave, diabetes (tipo I e II) e os distúrbios associados com ela, do-enças respiratórias tais como asma ou dano hepático inflamatório, danoglomerular inflamatório, manifestações cutâneas de distúrbios ou enfermida-des imunologicamente mediados, doenças de pele hiperproliferativas e in-flamatórias (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato a-lérgica, dermatite de contato irritante e outra dermatite eczematosa, dermati-te seborreica), doenças oculares inflamatórias s, por exemplo, síndrome deSjoegren, ceratoconjuntivite ou uveíte, doença do intestino infla mato ria, do-ença de Crohn ou colite ulcerativa.
De acordo com o precedente, a presente invenção fornece:
(1) um composto da invenção para uso como um produto farma-cêutico;
(2) um composto da invenção para uso como um inibidor deALK, inibidor de FAK, inibidor de ZAP-70 e/ou inibidor de IGF-1R, por exem-plo, para uso em qualquer uma das indicações particulares anteriormenteapresentadas;
(3) uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso emqualquer uma das indicações aqui anteriormente apresentadas, compreen-dendo um composto da invenção como ingrediente ativo juntamente com umou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis;
(4) um método para o tratamento de qualquer indicação particu-lar apresentada anteriormente em um indivíduo em necessidade deste quecompreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da inven-ção ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo;
(5) o uso de um composto da invenção para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condiçãoem que ativação de ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R desempenha um papelou está envolvida;
(6) o método como definido acima sob (4) compreendendo co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma oumais outras substâncias de fármaco, a referida outra substância de fármacosendo útil em qualquer uma das indicações particulares apresentadas ante-riormente;
(7) uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais outras substân-cias de fármaco, a referida outra substância de fármaco sendo útil em qual-quer uma das indicações particulares apresentadas anteriormente;
(8) uso de um composto da invenção para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença que respondeà inibição da quinase de Iinfoma anaplásico;
(9) o uso de acordo com (8), em que a doença a ser tratada éselecionada de Iinfoma de célula grande anaplásico, Iinfomas de não-Hodgkin,tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastomas e doenças neoplásicas;
(10) o uso de acordo com (8) ou (9), em que o composto é ouum sal farmaceuticamente aceitável; de qualquer um dos exemplos;
(11) um método para o tratamento de uma doença que respon-de à inibição da quinase de Iinfoma anaplásico, especialmente uma doençaselecionada de Iinfoma de célula grande anaplásico, Iinfomas de não-Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastomas e doençasneoplásicas, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados emquantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modosusuais e aceitáveis conhecidos na técnica, separadamente ou em combina-ção com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamen-te eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, daidade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outrosfatores conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, para otratamento de doenças neoplásicas e distúrbios do sistema imune, a dosa-gem requerida também variará dependendo do modo de administração, dacondição particular a ser tratada e do efeito desejado.
Em geral, resultados satisfatórios são indicados ser obtidos sis-temicamente em dosagens diárias de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kgpor peso corporal, ou particularmente, de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por pe-so corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo,humanos, pode ser na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, oumais particularmente, de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conveniente-mente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes aodia ou em forma retardada. Formas de dosagem única adequadas para ad-ministração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingredien-te ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas por qualquer rotina convencional; por exemplo, ente-ralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos oucápsulas; parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou solu-ções injetáveis; ou topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-guentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositória.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto dapresente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamen-te aceitável em associação com pelo menos um diluente ou veículo farma-ceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencionalpor processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou Iiofiliza-ção. Por exemplo, composições farmacêuticas compreendendo um compos-to da invenção em associação com pelo menos um diluente ou veículo far-macêutico aceitável podem ser fabricadas de maneira convencional por mis-tura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Formas dedosagem única para administração oral contêm, por exemplo, de cerca de0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ativa.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são solu-ções do ingrediente ativo, incluindo suspensões ou dispersões, tais comosoluções aquosas isotônicas. No caso de composições Iiofilizadas compre-endendo o ingrediente ativo sozinho ou juntamente com um veículo tal comomanitol, dispersões ou suspensões podem ser preparadas antes do uso. Ascomposições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes,tais como agentes de preservação, estabilizantes, umectantes ou emulsifi-cantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmóticae/ou tampões. Preservativos adequados incluem porém não são limitados aantioxidantes tais como ácido ascórbico, ou microbicidas, tais como ácidosórbico ou ácido benzoico. As soluções ou suspensões podem tambémcompreender agentes de aumento de viscosidade, incluindo porém não-limi-tados a, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrana, poli-vinilpirrolidona, gelatinas, ou solubilizantes, por exemplo, Tween 80 (mono-oleato de polioxietileno(20)sorbitan).
Suspensões em óleo podem compreender como o componenteoleoso os óleos vegetais, sintéticos, ou semissintéticos costumeiros parapropósitos de injeção. Exemplos incluem ésteres de ácido graxo líquidos quecontêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa tendo de8 a 22 átomos de carbono, ou em algumas modalidades, de 12 a 22 átomosde carbono. Ésteres de ácido graxo líquidos adequados incluem porém nãosão limitados a ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido penta-decílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico,ácido beênico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo, ácidooléico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico e ácido linoléico, e sedesejado, podem conter antioxidantes, por exemplo, vitamina E, 3-carotenoou 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno. O componente álcool destes ésteres deácido graxo pode ter seis átomos de carbono e pode ser monovalente oupolivalente, por exemplo, um álcool mono-, di- ou trivalente. Componentesálcoois adequados incluem porém não são limitados a metanol, etanol, pro-panol, butanol ou pentanol ou isômeros destes; glicol e glicerol.
Outros ésteres de ácido graxo adequados incluem porém nãosão limitados a etil-oleato, miristato de isopropila, palmitato de isopropila,LABRAFIL® M 2375, (glicerol de polioxietileno), LABRAFIL® M 1944 CS(glicerídeos poliglicolizados insaturados preparados por alcoólise de óleo desemente de damasco e compreendendo glicerídeos e éster de polietilenoglicol), LABRASOL® (glicerídeos poliglicolizados saturados preparados poralcoólise de TCM e compreendendo glicerídeos e éster de polietileno glicol;tudo disponibilizado por GaKefosse, França), e/ou MIGLYOL® 812 (triglice-rídeo de ácidos graxos saturados de comprimento de cadeia C8 a Ci2 deHüls A G, Alemanha), e óleos vegetais tais como óleo de caroço de algodão,óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de so-ja, ou óleo de amendoim.
Composições farmacêuticas para administração oral podem serobtidas, por exemplo, por combinação do ingrediente ativo com um ou maisveículos sólidos, e se desejado, granulação da mistura resultante, e proces-samento da mistura ou grânulos pela inclusão de excipientes adicionais, pa-ra formar comprimidos ou núcleos de comprimido.
Veículos adequados incluem porém não são limitados a cargas,tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, pre-parações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricál-cio ou fosfato de hidrogênio de cálcio, e também aglutinantes, tais como a-midos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, metilcelulose,hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirroli-dona, e/ou, se desejado, desintegrantes, tais como os amidos mencionadosacima, amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínicoou um sal destes, tais como alginato de sódio. Excipientes adicionais inclu-em condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, tal-co, ácido esteárico ou sais destes, tais como estearato de magnésio ou cál-cio, e/ou polietileno glicol, ou derivados destes.
Núcleos de comprimido podem ser fornecidos com revestimen-tos, opcionalmente entéricos, adequados através do uso de, entre outros,soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica,talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluçõesde revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas solventes,ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparaçõesde celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hi-droxipropilmetilcelulose. Tinturas ou pigmentos podem ser adicionados aoscomprimidos ou revestimentos de comprimido, por exemplo, para propósitosde identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.
Composições farmacêuticas para administração oral podemtambém incluir cápsulas duras compreendendo cápsulas de gelatina ou se-ladas macias compreendendo gelatina e um plastificante, tal como glicerolou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o ingrediente ativo na forma degrânulos, por exemplo, em mistura com cargas, tais como amido de milho,aglutinantes, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, eopcionalmente estabilizantes. Em cápsulas macias, o ingrediente ativo podeser dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais comoóleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres deácido graxo de etileno ou propileno glicol, aos quais estabilizantes e deter-gentes, por exemplo, do tipo éster de ácido graxo de sorbitan de polioxietile-no, podem também ser adicionados.
Composições farmacêuticas adequadas para administração re-tal são, por exemplo, supositórios compreendendo uma combinação do in-grediente ativo e uma base de supositório. Bases de supositório adequadassão, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos deparafina, polietileno glicóis ou alcanóis maiores.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral podem compreender soluções aquosas de um ingrediente ativo emforma solúvel em água, por exemplo, de um sal solúvel em água, ou sus-pensões de injeção aquosas que contêm substâncias de aumento de visco-sidade, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrana, e,se desejado, estabilizantes. O ingrediente ativo, opcionalmente juntamentecom excipientes, pode também ser na forma de um Iiofilizado e pode ser fei-to em uma solução antes da administração parenteral pela adição de solven-tes adequados. Soluções tais como são usadas, por exemplo, para adminis-tração parenteral podem também ser empregadas como soluções de infu-são. A fabricação de preparações injetáveis é habitualmente realizada sobcondições estéreis, como é o carregamento, por exemplo, em ampolas oufrasconetes, e a selagem dos recipientes.
Os compostos da invenção podem ser administrados como oúnico ingrediente ativo, ou juntamente com outros fármacos úteis contra do-enças neoplásicas ou úteis em regimes de imunomodulação. Por exemplo,os compostos da invenção podem ser usados de acordo com a invenção emcombinação com composições farmacêuticas eficazes em várias doençascomo descrito acima, por exemplo, com ciclofosfamida, 5-fluorouracila, fluda-rabina, gencitabina, cisplatina, carboplatina, vincristina, vinblastina, etoposí-deo, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorubicina, gefitinib, ou ima-tinib; ou também com ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas ou seus aná-logos imunossupressores, por exemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506,sirolimus ou everolimus, corticosteroides, por exemplo, prednisona, ciclofosfa-mida, azatiopreno, metotrexato, sais de ouro, sulfasalazina, antimalários,brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofeti-la, 15-desoxispergualina, anticorpos monoclonais imunossupressores, porexemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo,MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80,CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligandos, ououtros compostos imunomodulatórios, por exemplo, CTLA41g.
A invenção também provê umas combinações farmacêuticas,por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um com-posto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit podemcompreender instruções para sua administração.
Processos para Preparar Compostos da Invenção
Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados seguindo oEsquema de Reação I, em que cada substituinte é como definido no Sumá-rio da Invenção:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema da Reação I
Um composto de Fórmula (1) pode ser sintetizado reagindo-seum composto de Fórmula (6) com um composto de Fórmula (7) na presençade catalisador de paládio (por exemplo acetato de paládio e similares), li-gando (por exemplo xantphos e similares) e base (por exemplo carbonato decésio e similares) em um solvente adequado (por exemplo, THF, e simila-res). A reação prossegue em uma faixa de temperatura de cerca de 70°C acerca de 180°C e pode gastar 10 min a 8 horas para completar.
Alternativamente, um composto de Fórmula (1) pode ser sinteti-zado reagindo-se um composto de Fórmula (6) com um composto de Fórmu-Ia (7) na presença de ácido (por exemplo HCI1 TsOH e similares), em umsolvente adequado (por exemplo, 2-propanol, e similares). A reação prosse-gue em uma faixa de temperatura de cerca de 70°C a cerca de 150°C e po-de gastar até 12 horas para completar.
Processos Adicionais para Preparar Compostos da Invenção
Os compostos da invenção, incluindo seus sais, são tambémobteníveis na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir por exemplo,o solvente usado para cristalização (presente como solvatos). Sais pode ha-bitualmente ser convertidos em compostos em forma livre, por exemplo, portratamento com agentes básicos adequados, por exemplo, com carbonatosde metal de álcali, carbonatos de hidrogênio de metal de álcali, ou hidróxidosde metal de álcali, tais como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Em vista da ligação íntima entre os novos compostos em forma livre e aque-les na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usadoscomo intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novoscompostos, qualquer referência aos compostos livres anteriormente e poste-riormente deve ser entendida como referindo-se também aos sais corres-pondentes, como apropriado.
Sais dos compostos inventivos com um grupo de formação desal podem ser preparados de uma maneira conhecida por si só. Sais de adi-ção de ácido de compostos de Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5)podem desse modo ser obtidos por tratamento com um ácido ou com umreagente de permuta de ânion adequado. Sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos da invenção podem ser formados, por exemplo, como saisde adição de ácido, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos deFórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) com um átomo de nitrogêniobásico.
Ácidos inorgânicos adequados incluem, porém não são limita-dos a, ácidos de halogênio, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ouácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados incluem, porém não são limita-dos a, ácidos carboxílico, fosfórico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, áci-do acético, ácido propiônico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dode-canoico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido sucínico, ácidoadípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácidotartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido as-pártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclo-exanocarboxílico, ácido adamantanocarboxilico, ácido benzoico, ácido salicí-lico, ácido 4 aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossul-fônico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftale-nossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4 metilbenze-nossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico,ácido N cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ououtros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Para propósitos de isolamento ou purificação, é também possí-vel usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou per-cloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis oucompostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparaçõesfarmacêuticas).
Compostos da invenção em forma não-oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a-gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ousimilares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitri-lo, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a O a 80°C.
Derivados de profármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para outros detalhes veja Saulnier e outro, (1994), Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, profármacosapropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não-derivado dainvenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-acilo-xialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma des-crição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção esua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene1 "Protecting Groups inOrganic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separando-se os diastereômeros e recuperan-do-se os enantiômeros oticamente puros. Resolução de enantiômeros podeser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostosda invenção, ou usando-se complexos dissociáveis (por exemplo, sais dias-tereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas(por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reativida-de, etc.) e podem ser facilmente separados tomando-se vantagem destasdissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cristalizaçãofracionada, cromatografia, ou por técnicas de separação/resolução baseadasem diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é em segui-da recuperado, junto com o agente de resolução, por quaisquer métodospráticos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalha-da das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos desua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet,Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley eSons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da invenção podem ser feitos por umprocesso, que envolve:
(a) aquele do Esquema de Reação I; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um com-posto da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não-derivado da in-venção em um derivado de profármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivado de profármaco de umcomposto da invenção em sua forma não-derivada.
A medida em que a produção dos materiais de partida não éparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritonos Exemplos posteriormente. Alguém versado na técnica apreciará que astransformações acima são apenas representativas de métodos para prepa-ração dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem co-nhecidos podem similarmente ser usados. A presente invenção é tambémexemplificada, porém não-limitada, pelos seguintes e Exemplos que ilustrama preparação dos compostos da invenção.
Preparação de Intermediários
Intermediário 1
2-cloro-/V-(2-(/so-propilsulfoninfenin-5-metilpirimidin-4-aminaDMF/DMSO (25/2,5 ml) são adicionados gota a gota a O0C, 2,53 g (12,69mmols) de 2-(/'so-propilsulfonil)benzenamina em DMF/DMSO (10 ml, relaçãode 9/1). A solução é agitada 30 minutos a O0C e 4,11 g (25,3 mmols, 2 eq.)9/1) são adicionados gota a gota. A solução é aquecida até a temperatura
A uma suspensão de 730 mg de NaH em uma mistura deitilpirirnidina düuídc em 10 rr,L de DMF/DMSO (relaçãambiente e agitada durante a noite. Após preparação, o produto cru é dire-tamente cristalizado de CH3CN gelado em diversas bateladas para fornecer2-cloro-/V-(2-(/so-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina como cristaiscoloridos cremosos pálidos: ESMS m/z 326,1 (M + H+).
Intermediário 2
Síntese de 2.5-dicloro-/V-(2-(/so-propilsulfoninfeninpirimidin-4-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito para a síntese de 2-cloro-/\/-(2-(/so-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina, 2,5-dicloro-A/-(2-(/so-propilsulfoniOfeniQpirimidin-4-amina é isolado como um sólido coloridocremoso: ESMS m/z 346,0 (M + H+).
Intermediário 3
2-cloro-4-fluoro-5-nitrotolueno
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução de 100 g (0,7 mol) de 2-cloro-4-fluorotolueno em250 mL de H2SO4 concentrado são adicionados em porções 85 g (0,875 mol)de KNO3 a O0C (adição da quantidade total de KNO3 é finalizada em cercade 1 hora). A mistura avermelhada é lentamente aquecida em temperaturaambiente durante a noite e saciada sobre gelo picado e extraída com EtOAc.As camadas orgânicas são combinadas, secadas sobre MgSO4 e concen-tradas. O óleo cru é em seguida purificado sobre um grande tampão de sílica(eluente: 97/3 de hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloro-4-fluoro-5-nitroto-lueno como um óleo amarelo pálido que solidificou em descanso. 1H RMN(CDCI3, 400 Mz): 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 10,4 Hz1 1 H), 2,43 (s,3 H).Intermediário 4
2-cloro-4-isopropóxi-5-nitrotolueno
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução de 25 g (0,131 mol) de 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-tolueno em 250 mL de 2-propanol são adicionados 208 g (0,659 mol, 5 eq.)de Cs2CO3. A mistura é agitada a 60°C durante a noite e mais do 2-propanolé evaporado sob pressão reduzida. Água é adicionada e a solução é extraí-da com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas sobre Mg-SO4, concentradas e o produto cru filtrado em um tampão de sílica (eluente:95/5 de hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitrotoluenocomo um sólido macio amarelo pálido.
Intermediário 5
Éster pinacólico de ácido 2-metil-4-nitro-5-isopropóxi-fenilborônico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura de 5,09 g de 2-cloro-4-/'sopropóxi-5-nitrotolueno(0,02216 mol), 6,20 g (0,02437 mol) de diborano de pinacol, 595 mg(0,00212 mol) de PCy3, 1,014 g (0,00108 mol) de Pd2dba3 e 3,16 g (0,0322mol) de KOAc em 100 mL de dioxano seco é aquecida para 100°C durante anoite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a solução escura éfiltrada sobre Celita e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleocru é purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: 95/5 dehexanos/EtOAc) para fornecer éster pinacólico de ácido 2-metil-4-nitro-5-isopropóxi-fenilborônico como um óleo que solidificou em descanso. 1H RMN(CDCI3, 400 Mz): 7,51 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H),1,36 (d, J = 7,6 Hz, 6 H), 1,35 (s, 12 H).Intermediário 6
éster terc-butílico de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3.6-di-hidro-2H-piridi-na-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de A/-terc-Butoxicarbonil-4-piperidona (10,17 g0,05 mol) em THF (100 mL) é adicionada gota a gota em uma solução vigo-rosamente agitada, resfriada (-78°C) de LDA (40 mL de solução a 1,5 M emcicloexanos, 0,06 mol) em THF (100 mL), sob N2. A mistura reacional é dei-xada a -78°C durante 30 min antes da adição de uma solução de trifluoros-sulfonimida de fenila (19,85 g, 0,055 mol) em THF (50 mL). Em seguida amistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante3 h. A reação é saciada a 0°C com 100 mL de NH4CI aquosa saturada e fil-trada através de Celita. O filtrado é adicionado a 100 mL de EtOAc e as ca-madas são separadas. A camada orgânica é lavada com H2O, secada sobreMgSO4 e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia rápida emcoluna de sílica (0 - 30% de EtOAc em Hexanos como eluente e checadopor TLC manchada com 2% de KMnO4 em EtOH) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3.6-di-hidro-2H-piridina-1-car-boxílico como um óleo amarelo.Intermediário 7
Ester terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-3.6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
sopropóxi-fenilborônico (2,04 g, 6,4 mmols) e éster terc-butílico de ácido A-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (3,2 g, 9,6mmols) em 110 mL de DME/H20 (10:1 de v/v) são adicionados Pd(PPh3)4(365 mg, 0,32 mmol) e Cs2CO3 (4,2 g, 12,8 mmols). A mistura reacional éaquecida sob N2 a 80°C durante a noite. Após resfriamento para a tempera-tura ambiente, a reação é filtrada através de Celita e o filtrado é diluído com100 mL de EtOAc, seqüencialmente lavado com H2O, salmoura, e finalmenteconcentrado em vácuo. O produto cru é purificado por cromatografia flash desílica-gel (5% - 15% de EtOAc em Hexanos como eluente) para fornecer és-ter terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-3.6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico como um óleo amarelo. 1H RMN (CD3OD, 400 Mz):7,59 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,67 (amplo s, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,06 (m, 2 H),3,65 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz,6 H).
Intermediário 8
Ácido 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoico
O
A uma solução de éster pinacólico de ácido 2-metil-4-nitro-5-
Uma mistura de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico (5,0 g,22,8 mmols) e carbonato de césio (29,7 g, 91,1 mmols) em 2-propanol (100mL) é aquecida a 50°C durante a noite. O solvente é removido em vácuo e100 mL de água são adicionados. HCI aquso concentrado é adicionado gotaa gota a esta solução a 0°C até o pH = 2. O precipitado de produto que seforma é isolado por filtração, lavado por água e secado sob vácuo para for-necer ácido 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoico.
Exemplo 1
6-(5-Cloro-4-í2-(propano-2-sulfonin-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (178)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapas 1 e 2: Éster terc-butilico de ácido 4-(2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoilamino)-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução de ácido 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoico(Intermediário 8, 10 g, 38,5 mmols) em DCM (200 mL) e DMF (1mL), é len-tamente adicionado cloreto de tionila (9,17 g, 77 mmols) por meio de umaseringa. A mistura é agitada durante 3 horas, e é em seguida concentradaaté a secura. O sólido branco obtido, cloreto de 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoíla, é secado sob vácuo. A uma mistura de éster terc-butilico de ácido4-amino-piperidina-1-carboxílico (1,44 g, 7,2 mmols) e trietilamina (3 mL,21,6 mmols) em DCM (100 mL), é lentamente adicionado cloreto de 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoíla (2 g, 7,2 mmols) dissolvido em DCM (10 mL)por meio de seringa. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3horas, e em seguida é concentrada. O solido obtido é dissolvido em acetatode etila e é lavado com água e salmoura respectivamente. Após evaporaçãodo solvente, o composto título é obtido como sólido amarelo claro, e é dire-tamente usado durante a próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzoila-mino)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-isso-propóxi-5-nitro-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilico (7,2 mmols) obtido naetapa anterior, éster dibutílico de ácido vinilborônico (1,72 g, 9,4 mmols) ecarbonato de sódio (5,34 g, 50,4 mmols) em THF/H20 (100/25 mL) são adi-cionados diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (442 mg, 5% mmol). A misturaé purgada com N2 durante 3 min e aquecida a 90°C sob N2 durante a noiteem um frasco de base redonda equipado com um condensador. A mistura éresfriada para a temperatura ambiente e vertida em solução de cloreto deamônia aquosa saturada. A mistura é extraída com acetato de etila (3 χ 100mL). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com salmoura e con-centrados. O produto cru é purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel (40% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster terc-butílico deácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzoilamino)-piperidina-1 -carboxílico comosólido branco.
Etapas 4. 5 e 6: Éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>Éster terc-butílico de ácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzo-ilamino)-piperidina-1-carboxílico obtido na etapa anterior (1,9 g, 4,38 mmols)é dissolvido em DCM (100 mL) e é resfriado para -78°C. O3 (g) é borbulhadona solução até a cor da solução tornar azul/cinza. A solução é em seguidapurgada com N2 (g) até a cor azul desaparecer. A solução é aquecida para atemperatura ambiente e tratada com resina de trifenil fosfina (5 g) pré-dilatada em DCM (100 mL). Após 30 min, a mistura é filtrada, o filtrado éconcentrado, e o resíduo resultante dissolvido em DCM/TFA (100 mL / 25mL). A esta mistura é adicionado trietil silano (4,6 mL, 17,5 mmols). A mistu-ra resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A misturareacional é concentrada e redissolvida em DCM. A solução de DCM é lavadacom HCI aquoso a 1 N (3 χ 20 mL). A camada aquosa combinada é tratadacom NaOH aquoso concentrado até pH = 12. A camada aquosa é extraídacom acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. Um sólido amareloclaro é obtido após evaporação do solvente orgânico.
O sólido é dissolvido em uma mistura de metanol e trietilamina(100 mL, 9:1 de v/v). A esta mistura é adicionado dicarbonato de di-terc-butila (680 mg, 3,1 mmols). Após agitar a 50°C durante 30 minutos, a mistu-ra é concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: 40 ~ 50% de acetato de etila em hexanos) para fornecer ésterterc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ8,19 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,74 (q, 1 H), 4,45 - 4,38 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H),2,90 - 2,80 (m, 2 H), 1,85 - 1,81 (m, 2 H), 1,66 - 1,63 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H),1,42 (d, 6 H).
Etapas 7, 8 e 9
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico da etapa anteri-or (850 mg, 2 mmols) em metanol, é adicionado Pd/C (10% em carbono, 100mg). A mistura é hidrogenada sob 1 atm de gás de hidrogênio. Após 4 horas,a mistura é filtrada e concentrada. A anilina obtida, como sólido amarelo, éusada durante a próxima etapa sem purificação adicional. A uma mistura doproduto cru (2 mmols) na etapa anterior, (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano -2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermediário 2, 770 mg, 2,2 mmols), car-bonato de césio (1,3 g, 4 mmols), e xantphos (115 mg, 0,2 mmol) em THF(20 ml_), é adicionado acetato de paládio (22 mg, 5% mmol) em um tubo demicro-ondas. A mistura é purgada com N2 durante 3 min. O tubo selado éaquecido a 150°C durante 20 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura éresfriada, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografiarápida em coluna de sílica-gel (eluente: 65% de acetato de etila em hexanos)para fornecer um sólido amarelo. O sólido é tratado com DCM/TFA (1/1, 10ml_) durante 1 hora seguido por concentração sob vácuo. Purificação finalusando RP LC-MS preparativa fornece 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-pipedol-1-ona (178) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,38(s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 9,60 - 9,50 (br, 1 H), 9,34 - 9,21 (br, 1 H), 8,46 (d, 1H), 8,26 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,34 (t, 1 H),7,03 (s, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,21 -3,09 (m, 3 H), 2,31 - 2,21 (m, 2 H), 2,09 - 2,05 (m, 2 H), 1,41 (d, 6 H), 2,30(d, 6 H); ESMS m/z 599,2 (M + H+).
Exemplo 2
6-(5-Cloro-4-r2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-5-isopro-póxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2.3-di-hidro-isoindol-1-ona (181)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Etapa 1: 5-lsopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-ona<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de 5-isopropóxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-indan-1-ona (Exemplo 1, Etapa 5) em THF (5 mL) e metanol (5 mL) são adicionadosformaldeído (104,2 uL, 1,39 mmol) e 10 gotas de AcOH seqüencialmente. Amistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1h, em segui-da cianoboroidreto de sódio (175,1 mg, 2,78 mmols) é adicionado em umaporção, e a reação é agitada durante um adicional de 30 min. A reação ésaciada por NH4CI aquosa saturada e concentrada em vácuo para fornecerum resíduo oleoso. Este óleo é dividido entre EtOAc e salmoura, o extratoorgânico é secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo. Croma-tografia de sílica-gel (5% de MeOH em DCM) fornece 5-isopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-ona; MS m/z 333,2 (M + 1).
Etapas 2 e 3
Seguindo os procedimentos previamente descritos (Exemplo 1,Etapas 7 e 8) usando o produto da Etapa 1 gera o composto título 6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (181) como um sólido branco.1H RMN de 400 MHz (DMSO-d6 com D2O de traço) δ 8,46 (d, 1 H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 4,75(m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 3,17 (t, 2H), 2,79 (s, 3 H), 2,07 (m, 2 H), 1,98 (d, 2 H), 1,28 (d, 6 H), 1,14 (d, 6 H); MSm/z 613 (M + 1).Exemplo 3
5-Metil-N2-[4-metil-5-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-2-(Piperidin-4-ilóxi)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonin-fenin-pirimidina-2,4-diamina (35)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-5-metil-2-nitro-fenóxi)-piperi-dina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma mistura de 4-Cloro-5-metil-2-nitro-fenol (3,752 g, 20,0mmols), éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (4,83 g,24 mmols), e trifenilfosfina (6,23 g, 24 mmols) em 75 mL de THF é adiciona-do asodicarboxilato de di-isopropila (4,73 mL, 245 mmols) em diversas por-ções a 22°C durante 1 h. A reação é agitada na mesma temperatura duranteum adicional de 2 horas. A mistura reacional é concentrada em vácuo. Oresíduo é apreendido em 50 mL de éter, e deixado descansar a 22°C duran-te 14 horas. Os cristais resultantes são removidos por filtração. O filtrado éconcentrado em vácuo, e o resíduo é purificado sobre uma coluna de SiO2de 330 g (ISCO) usando um gradiente de 20 a 40% de acetato de etila emhexanos como eluente, fornecendo éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-5-metil-2-nitro-fenóxi)-piperídina-1-carboxílico como óleo viscoso amarelo es-curo. MS (ES+); 315,1 (MH+ - C4H8), 393,1 (MNa+).
Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido 4-[5-metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenóxi]-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-5-metil-2-nitro-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico da etapa anterior (375,8 mg, 1,01 mmol),1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (Boron Molecu-lar, 224,4 mg 1,08 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio (392 mg),Pd2(dba)3 (45 mg), e diciclofosfinobifenila (43 mg) em 4 mL de 1,4-dioxano/H2O (3/1) é aquecida em um tubo selado a 150°C durante 20 min sob radia-ção de micro-ondas. A mistura reacional é filtrada através de um pequenotampão de Celita, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purifi-cado usando uma coluna de SiO2 (ISCO), fornecendo éster terc-butílico deácido 4-[5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenóxi]-piperidina-1-carboxí-lico. MS (ES+); 417,3 (MH+), 439,2 (MNa+).Etapas 3, 4 e 5
Utilizando os mesmos procedimentos descritos na síntese deExemplo 1 (Etapas 7, 8 e 9) e purificação final usando RP LC-MS preparati-va fornece 5-Metil-N2-[4-metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (35). MS (ES+):576,3 (MH+).
Exemplo 4
1-(5-l5-Cloro-4-í2-(propano-2-sulfonin-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-4-iso-propóxi-2-metil-fenil)-etanona (36)Etapa 1: 2-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura de 1-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-etanona(0,788 g, 3,32 mmols), etilenoglicol (1,8 mL), e monoidrato de ácido p-tolue-nossulfônico (6,3 mg) em 60 mL de benzeno é aquecida ao refluxo com umaarmadilha Dean-Stark durante 18 horas. A mistura reacional é diluída com100 mL de acetato de etila e sucessivamente lavada com 100 mL cada deNaHCO3 saturado aquoso, H2O, e salmoura saturada. A fase orgânica é se-cada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo, fornecendo2-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano como cristais a-marelos. MS (ES+): 282,2 (MH+).
Etapas 2 e 3: 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina
Exemplo 1 (Etapas 7 e 8), usando 2-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano da etapa anterior como material de partida e purificaçãousando cromatografia de sílica-gel (gradiente de 2% a 20% de EtOAc emhexanos) fornece 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina como um só-lido branco. MS (ES+): 561,2 (MH+).
Etapa 4
Uma solução de 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina daetapa anterior (84 mg, 0,15 mmoi) em 5 mL de 1,4-aioxano é tratada com 1 mL
<formula>formula see original document page 48</formula>
Utilizando os mesmos procedimentos descritos na síntese dede HCI a 1 N aquoso a 22°C durante 2 horas. A reação é preparada e fornece1-(545-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-4-iso-propóxi-2-metil-fenil)-etanona (36). MS (ES+): 517,2 (MH+).Exemplo 5
N2-(2-lsopropóxi-4-metil-5-ri-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-in-fenilV5-metH-N4-í2-(propano-2-sulfonil)-fenin-pirimidina-2.4-diamina (37)
Etapa 1: 4-Bromo-5-metil-2-nitro-fenol
4-Bromo-3-metil-fenol (1,122 g, 6,00 mmols) e Yb(CF3SO3)3(372 mg) em 30 mL de diclorometano são tratados com 0,38 mL de HNO3 conc. a 22°C. Após agitar na mesma temperatura durante 1 hora, um adicio-nal de 0,1 mL de HNO3 conc. é adicionado, e a reação é agitada duranteuma hora adicional. A mistura reacional é lavada com H2O, secada sobresulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo é purificadousando uma coluna de SiO2 (ISCO), fornecendo uma mistura de 4-Bromo-5-metil-2-nitro-fenol como cristais amarelos e seu subproduto de regioisômerocomo cristais laranjas.
Etapa 2: 1 -Bromo-4-isopropóxi-2-metil-5-nitro-benzenoA uma mistura de 4-Bromo-5-metil-2-nitro-fenol da etapa anteri-or (0,66 g, 2,84 mmols), 2-propanol (0,262 mL), e trifenilfosfina (894 mg) em10 ml_ de THF é adicionado asodicarboxilato de di-isopropila (0,671 mL) a22°C. A mistura reacional é concentrada em vácuo. O resíduo é purificadousando uma coluna de SiO2 (ISCO), fornecendo 1-Bromo-4-isopropóxi-2-metil-5-nitro-benzeno como um sólido amarelo brilhante.
Etapa 3: 5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenilamina
A 1-Bromo-4-isopropóxi-2-metil-5-nitro-benzeno da etapa anteri-or (0,734 g, 2,68 mmols) e ferro (pó, 325 malhas, 1,05 g) em 20 mL de eta-nol é adicionado 1 mL de HCI aquoso a 1 N com resfriamento em um banhode gelo. Seguindo esta adição, a reação é aquecida ao refluxo durante 2horas. Em seguida um adicional de 0,5 g de ferro é adicionado e a reação éaquecida ao refluxo durante um adicional de 2 horas. A mistura reacional éresfriada novamente e filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado éconcentrado em vácuo, fornecendo 5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenilaminacomo um óleo laranja. O produto é usado durante a próxima etapa sem outrapurificação.
Etapa 4: N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 50</formula>
5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenilamina da etapa anterior (537mg, 2,20 mmols) e 2-cloro-A/-(2-(/'so-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina (Intermediário 1, 652 mg, 2,00 mmols) na presença de ácido meta-nosulfônico (0,143 mL) em 4 mL de 2-propanol são condensados a 140°Cdurante 30 min em um tubo selado sob irradiação de micro-ondas. Seguindo apreparação, N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina é obtido. MS (ES+): 535,1 (MH+).
Etapa 5
Uma mistura de N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina da etapa anterior (53mg, 0,099 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-morfolina (Boron Molecular, 61 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (58 mg),Pd2(dba)3 (10 mg), e tricicloexilfosfina (8 mg) em 1 mL de 1,4-dioxano/H20(3/1 de v/v) é aquecida em um tubo selado a 150°C durante 20 min sob radi-ação de micro-ondas. A mistura reacional é filtrada através de um pequenotampão de Celita e concentrada. Purificação final usando RP LC-MS prepa-rativa fornece N2-{2-lsopropóxi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-pirazol-4-il]-fenil}-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (37).MS (ES+): 634,3 (MH+).
Exemplo 6
5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-r2-(propano-2-sulfonil)-fenin-pirimidina-2.4-diamina (60)
Etapas 1 e 2: 1 -Cloro-5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-benzeno
A uma mistura de 1-cloro-2-metil-4-nitro-5-isopropóxi-benzeno(Intermediário 4, 870 mg, 3,77 mmols), éster dibutílico de ácido vinilborôni-co (1,24 mL, 5,6 mmols), e carbonato de sódio (2,8 g, 26,4 mmols) em THF/H2O (20/5 mL) é adicionado diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (132 mg, 5%mmoi). O Iubo de reação é seiado, a mistura é purgada com N2 duraníe 3min e em seguida aquecida a 90 0C sob N2 durante a noite. A reação é res-friada para a temperatura ambiente e vertida em solução de cloreto de amô-nia aquosa saturada. A mistura reacional crua é extraída com acetato deetila (3 χ 100 ml_). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com sal-moura e concentrados. O produto cru é purificado com cromatografia de co-luna de sílica-gel (10% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 1-metil-5-nitro-4-propóxi-2-vinil-benzeno como um sólido amarelo. 1-Metil-5-nitro-4-propóxi-2-vinil-benzeno obtido da etapa anterior (360 mg, 1,63 mmol) é dis-solvido em DCM (20 mL) e é resfriado para -78°C. O3 (g) é borbulhado nasolução até a cor da solução tornar azul/cinza. A solução é em seguida purgadacom N2 (g) até a cor azul desaparecer. A solução é aquecida para a temperatu-ra ambiente e tratada com resina de trifenilfosfina (2 g) pré-dilatada em DCM(30 mL). Após 30 min, a mistura é filtrada, e o filtrado é concentrado parafornecer 2-metil-4-nitro-5-propóxi-benzaldeído como sólido amarelo.Etapas 3 e 4: 2-lsopropóxi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de 2-metil-4-nitro-5-propóxi-benzaldeído obtidona etapa anterior (34 mg, 0,152 mmol) em MeOH/THF (0,5/0,5 mL), é adi-cionado ácido acético (5 gotas). A mistura é agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (20 mg, 0,30 mmol) é em segui-da adicionado. Após agitação durante 30 min, a reação é saciada por adiçãode solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A mistura reacional é ex-traída com acetato de etila (3x5 mL). As fases orgânicas são combinadas econcentradas para fornecer o produto de amina como um óleo amarelo queé diretamente usado durante a próxima etapa sem outra purificação. A umasolução do produto obtido na etapa anterior em metanol (5 mL), é adicionadoPd/C (10% em carbono, 2 mg). A mistura é hidrogenada sob 1 atm de hidro-gênio. Após 4 horas, a mistura é filtrada e concentrada. O produto de anilinaobtido (sólido amarelo), é usado na próxima etapa sem outra purificação.Etapa 5
A uma mistura do produto de anilina obtido na etapa anterior(0,152 mmol), (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina(Intermediário 2, 52 mg, 0,152 mmol), carbonato de césio (99 mg, 0,30 mmol)e xantphos (8 mg, 0,02 mmol) em THF (2 mL), é adicionado acetato de pa-ládio (2 mg, 5% mmol) em um tubo de micro-ondas. A mistura é purgadacom N2 durante 3 min e em seguida o tubo selado é aquecido a 150°C durante20 min. sob irradiação de micro-ondas. A reação é filtrada, concentrada, e puri-ficada por RP LC-MS preparativa disparada por massa para fornecer o com-posto título 5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (60) como um sólido amare-lo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,35 (s, 1 H), 8,38 (d, 1H0, 7,93 (d, 1 H),7,59 (m, 2 H), 7,41 - 7,36 (m, 2 H), 4,70 - 4,63 (br, 1 H), 4,30 - 4,18 (br, 2 H),4,15 - 4,10 (br, 2 H), 4,00 - 3,97 (br, 2 H), 3,52 - 3,46 (br, 2 H), 3,20 (m, 1 H),2,95 - 2,84 (br, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,31 (d, 12 H); ESMS m/z 574,2 (M + H+).
Exemplo 7
5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-f2-(propano-2-sulfonil)-fenin-pirimidina-2,4-diamina (66)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1:4-(5-Isopropoxi-2-metil-4nitro-fenil)-piridina
<formula>formula see original document page 53</formula>
Ácido 4-piridinaborônico (147 mg, 1,20 mmol, 1,1 equiv.) é dissol-vido em uma mistura de 2:1 de v/v de dioxano e H2O (15 mL) e N2 é borbulha-do completamente durante 5 minutos. Tris(dibenzilideno acetona)dipaládio(0) (100 mg, 0,109 mmol, 0,1 equiv.), 2-dicicloexilfosfina-2'-6'-dimetóxi bifeni-ia (112 mg, 0,272 mmoi, 0,25 equiv.), 1-cioro-5-isopropóxi-2-metii-4-nitro-benzeno (Intermediário 4, 250 mg, 1,09 mmol, 1,0 equiv.) e K3PO4 (462 mg,2,18 mmols, 2,0 equiv.) são adicionados sob uma manta de N2. O vaso dereação é selado e aquecido com irradiação de micro-ondas para 150°C du-rante 20 min. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação édiluída com acetato de etila e lavada com 1 N de NaOH aquoso (2x), a ca-mada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4 e filtrada. Após concen-tração, o produto cru é purificado por cromatografia de sílica-gel (gradientede hexanos para 30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 4-(5-lsopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina como um sólido marrom: ESMS m/z273,1 (M + H+).
Etapas 2 e 3: Ester terc-butílico de ácido 4-(4-amino-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
4-(5-lsopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina da etapa anterior(438 mg, 1,61 mmol) dissolvido em ácido acético (30 mL) é tratado com TFA(0,24 mL, 3,22 mmols) e PtO2 (176 mg, 40% de peso/peso). A mistura rea-cional é vigorosamente agitada sob 1 atm. de H2 durante 36 horas. A misturareacional é filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo resultanteé diluído com acetato de etila e lavado com 1 N de NaOH aquoso (2x), acamada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4 e filtrada. Após con-centração, o produto cru (391 mg) é dissolvido em CH2CI2 anidroso (30 mL).TEA é adicionado (0,44 mL, 3,15, 2 equiv.) seguido por Boc2O (344 mg, 1,57equiv, 1 equiv.). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 30min. A reação é concentrada sob vácuo. O resíduo resultante é purificadopor cromatografia de sílica-gel (gradiente de hexanos para 30% de acetatode etila em hexanos) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(4-amino-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico como um espuma pegajosa:ESMS m/z 293,1 (M-fBu+H)+.
Etapas 4 θ 5
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-amino-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (170 mg, 0,488 mmol) da etapa anterior, (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermediário 2, 169 mg,0,488 mmol, 1 equiv.), xantphos (28 mg, 0,049 mmol, 0,1 equiv.), acetato depaládio (5,5 mg, 0,024 mmol, 0,05 equiv.), e Cs2CO3 (477 mg, 1,46 mmol, 3equiv.) são dissolvidos em THF anidroso (6 mL). N2 é borbulhado através damistura reacional durante 5 minutos e em seguida o vaso de reação é seladoe aquecido com irradiação de micro-ondas para 150°C durante 20 min. Areação é filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. Após concentração, oproduto cru é purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de hexa-nos para 30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(4-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico como uma pelí-cula amarela: ESMS m/z 658,3 (M + H+). Este produto (105 mg, 0,160 mmol)é dissolvido em CH2CI2 (3 mL) e tratado com TFA (3 mL). Após 45 min, areação é concentrada sob vácuo. HCI a 1 N em Et2O (5 mL χ 2) é adicionadofazendo com que o produto sal de HCI precipite. O solvente é removido pordecantação. O 5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (66) resultante é secado sobvácuo elevado, gerando um pó não totalmente branco: 1H RMN (400 MHz,DMSO-Cy6 + D2O de traço) δ 8,32 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,67(dd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,56 - 4,48 (m, 1 H),3,49 - 3,32 (m, 3 H), 3,10 - 2,91 (m, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,89 - 1,77 (m, 4 H),1,22 (d, 6 H), 1,13 (d, 6 H); ESMS m/z 558,1 (M + H+).
Exemplo 8
5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-in-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (67)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa 1: Iodeto de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridínio<formula>formula see original document page 56</formula>
4-(5-lsopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina (Exemplo 7, Etapa1, 217 mg, 0,797 mmol) é dissolvido em THF anidroso (9 mL). Iodometano(0,10 mL, 1,61 mmol, 2 equiv.) é adicionado e a reação é agitada a 40°C emum tubo selado durante 2 dias. Os voláteis são removidos sob vácuo geran-do iodeto de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridínio como umsólido marrom: ESMS m/z 287,1 (M+).<formula>formula see original document page 56</formula>
lodeto de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridínio daetapa anterior (0,697 mmol) é dissolvido em CH3OH (20 mL) e resfriado paraO°C. NaBH4 (264 mg, 6,97 mmol, 10 equiv.) é lentamente adicionado. Apósesta adição ser concluída, o banho de resfriamento é removido e a reação éagitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação é saciada pela adi-ção lenta de HCI aquoso a 1 N (14 mL). O CH3OH é parcialmente removidopor vácuo. O resíduo resultante é dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH a-quoso. NaOH aquoso a 50 % adicional é adicionado até a camada aquosaalcançar pH > 12. A camada de EtOAc é lavada com 1 N de NaOH aquoso(2x), a camada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada, e con-centrada sob vácuo. Após concentração, o produto cru (175 mg) é dissolvidoem ácido acético (10 mL). TFA (0,15 mL, 3 equiv.) e PtO2 (53 mg, 30% depeso/peso) são adicionados e a reação é colocada sob 3,51 kg/cm2 de gásde H2 em um agitador de Parr durante 14 h. A mistura reacional é filtrada e ofiltrado é concentrado sob vácuo. O resíduo resultante é dividido entre EtO-Ac e 1 N de NaOH aquoso. NaOH aquoso a 50% adicional é adicionado atéa camada aquosa alcançar pH > 12. A camada de EtOAc é lavada com 1 Nde NaOH aquoso (2x), a camada orgânica é em seguida secada sobreNa2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer 2-lsopropóxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamina que é usado na Etapa 4 sem outrapurificação: ESMS m/z 263,2 (M + H+).
Etapa 4
Utilizando os mesmos procedimentos descritos na síntese deExemplo 7 (Etapa 4) e purificação final usando RP LC-MS preparativa for-nece 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (67) como um pó amarelopálido: (sal de HCI, DMSO-cfe + D2O de traço) δ 8,28 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H),7,86 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,56 -4,49 (m, 1 H), 3,51 - 3,37 (m, 3 H), 3,16 - 3,08 (m, 2 H), 2,98 - 2,88 (m, 1 H),2,77 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,90 - 1,81 (m, 4 H), 1,19 (d, 6 H), 1,11 (d, 6 H);ESMS m/z 572,2 (M + H+).
Exemplo 9
2-r4-(4-(5-Cloro-4-í2-(Dropano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilaminoV5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidin-1 -in-etanol (72)
<formula>formula see original document page 57</formula>
5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(pro-pano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 7, 0,087 mmol) é dis-solvido em DMF anidroso (1 mL). TEA (0,04 mL, 0,262 mmol, 3 equiv.) é a-dicionado seguido por 2-bromo-etanol (0,019 mL, 0,262 mmol, 3 equiv.) dis-solvido em DMF anidroso (0,7 mL). O vaso de reação é selado e aquecido a70°C durante 12 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a rea-ção é diluída com acetato de etila e lavada com 1 N de NaOH aquoso (5x), acamada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4 e filtrada. Após con-centração, o produto cru é purificado usando RP LC-MS preparativa parafornecer 2-[4-(4-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ila-mino}-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-etanol (72) como um pó ama-relo: ESMS m/z 602,2 (M + H+).
Exemplo 10
2-r4-(6-(5-Cloro-4-f2-(proDano-2-sulfonin-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-5-isopropóxi-1-oxo-1.3-di-hidro-isoindol-2-in-piperidin-1-il1-acetamida (149)
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma mistura de 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindol-(Exemplo 1, 20 mg, 0,033 mmol) e trietilamina (23 uL, 0,165 mmol) em DMF(1,5 mL), é adicionado 2-bromo-acetamida (10 mg, 0,066 mmol). A mistura éagitada a 60°C durante 4 horas. A reação é filtrada e o filtrado é purificado porRP LC-MS preparativa disparada por massa para fornecer o composto título 2-[4-(6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-iso-propóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-il]-acetamida (136) comoum sólido branco: 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,41 (d, 1 H), 8,27 (s, 1H), 8,21 (br, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,30 (s, 1 H),4,52 (s, 2 H), 4,45 - 4,37 (m, 1 H), 4,19 - 4,15 (br, 2 H), 3,87 - 3,78 (br, 2 H),2,37 - 2,19 (m, 2 H), 2,20 - 2,15 (m, 1 H), 1,40 (d, 6 H), 1,25 (d, 6 H); ESMSm/z 656,2 (M + H+).Exemplo 11
Dimetilamida de ácido 4-(6-(5-cloro-4-r2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (155)
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma mistura de 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-feniIami-no]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindona (Exemplo 1, 20 mg, 0,033 mmol) e trietilamina (23 uL, 0,165 mmol) emDMF (1,5 mL) é adicionado cloreto de dimetilcarbamila (11 mg, 0,1 mmol). Amistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é fil-trada e o filtrado é purificado por RP LC-MS preparativa disparada por mas-sa para fornecer o composto título dimetilamida de ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxilico (155) como um sólido branco:1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,29 (s, 1 H), 8,26 (br, 1 H), 7,96 (dd, 1 H),7,93 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,35 -4,29 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H), 3,38 - 3,30 (m, 2 H), 3,02 - 2,95 (m, 3 H), 2,88(s, 6 H), 1,88 - 1,84 (m, 3 H), 1,36 (d, 6 H), 1,25 (d, 6 H); ESMS m/z 670,2 (M+ H+).Exemplo 12
N2-(5-Etinil-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-í2-(Dropano-2-sulfonin-fenill-pirimidina-2,4-diamina (257)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 1: N2-(2-lsopropóxi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 5, Etapa 4,110 mg, 0,21 mmol), etinil-trimetil-silano (0,14 mL), N,N-di-isopropil etilamina(0,10 mL), PdCI2(PhCN)2 (12 mg), tBu3PHBF4 (17 mg), e Cul (4 mg) em 1 mLde 1,4-dioxano é agitada a 22°C durante 20 horas seguido por aquecimentoa 60°C durante um adicional de 2 horas. A mistura reacional é filtrada atra-vés de um pequeno tampão de Celita e concentrada. O resíduo é purificadosobre uma coluna de SiO2 de 4 g (ISCO) usando um gradiente de 0 a 20%de acetato de etila em hexanos como eluente, fornecendo N2-(2-lsopropóxi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina como um óleo viscoso amarelo.
Etapa 2
Uma solução de N2-(2-lsopropóxi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina da etapaanterior (0,102 g, 0,18 mmol) em 2,5 mL de THF é tratada com TBAF (0,5mL, 1Μ em THF) e 30 μΐ de AcOH a 22°C durante 2 horas. A mistura rea-cional é concentrada e o resíduo é purificado usando uma coluna de SiO2 de4g (ISCO), fornecendo N2-(5-Etinil-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (257). MS (ES+): 479,2 (MH+).Exemplo 13
Ester etílico de ácido 4-(6-(5-cloro-4-r2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-5-isopropóxi-1-oxo-1.3-di-hidro-isoindol-2-in-piperidina-1-ca rboxí-lico (175)
A uma mistura de 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona(Exemplo 1, 15 mg, 0,025 mmol) e trietilamina (37,5 uL, 0,25 mmol) emDMF (0,5 mL), é adicionado cloroformiato de etila (5,4 mg, 0,05 mmol). Amistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura rea-cional crua é purificada por RP LC-MS preparativa disparada por massa parafornecer o composto título éster etílico de ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hid ro-isoin-dol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (175) como um sólido branco. 1H RMN de400 MHz (DMSO-de com D2O de traço) δ 8,55 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,14 (s,1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,73 (m, 2 H),4,39 (s, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 4,06 (q, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 2,92 (m 2 H), 1,76(m, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,29 (d, 6 H), 1,20 (t, 3 H), 1,17 (d, 6 H); MS m/z 671(M + 1).Exemplo 14
5-(5-Cloro-4-r2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-6-ipóxi-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-isoindol-1.3-diona (176)<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(1-hidróxi-6-isopropóxi-5-nitro-3-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzo-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 1, Etapa 3, 1,2 g, 2,77 mmols)dissolvido em 50 mL de DCM é resfriado para -78°C. Gás ozônio é borbu-lhado através desta solução até o material de partida ser consumido e emseguida gás nitrogênio é borbulhado através da solução durante 5 min. Amistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente. Trifenilfosfina-resina (2,77 g) em 10 mL de DCM é adicionada e a mistura resultante é agi-tada durante 1,5 h. A resina é removida por filtração e o filtrado é concentra-do. Cromatografia de sílica-gel (5% de MeOH em DCM) fornece éster terc-butílico de ácido 4-(1-hidróxi-6-isopropóxi-5-nitro-3-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico; MS m/z 336,2 (M-Boc + H+).Etapas 2. 3 e 4: 5-lsopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-diona<formula>formula see original document page 63</formula>
À solução de éster terc-butílico de ácido 4-(1-hidróxi-6-isopro-póxi-5-nitro-3-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico da etapaanterior (173,9 mg, 0,4 mmol) em DMF (4 mL) é adicionado dicromato depiridínio (286,5 mg, 0,8 mmol) em uma porção. Após agitação em temperatu-ra ambiente durante 2 h, a mistura reacional é vertida em 25 mL de água e oproduto é extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos são secados sobreNa2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer éster terc-butílicode ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico cru, que é diretamente usado na próxima etapa sem outra pu-rificação.
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico gerado naetapa anterior em 3 mL de DCM é adicionado TFA (3 mL). A mistura reacio-nal é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração, á-gua (5 mL) é adicionada à mistura reacional crua, a mistura resultante é neu-tralizada para pH = 8 por adição de NaHCO3, e o produto é extraído comDCM. Os extratos orgânicos são secados sobre Na2SO4, filtrados e concen-trados em vácuo para fornecer 5-isopropóxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-isoindol-1,3-diona cru, que é diretamente usado na próxima etapa sem outra purifica-ção.
A uma solução do 5-isopropóxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-isoindol-1,3-diona gerado na etapa anterior em THF (5 mL) e metanol (5 mL) são a-dicionados formaldeído (30 uL, 0,4 mmol) e 2 gotas de AcOH seqüencial-mente. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1h,em seguida cianoboroidreto de sódio (50,4 mg, 0,8 mmo!) é adicionado emuma porção e a mistura resultante é agitada durante um adicional de 30 min.A reação é saciada pela adição de NH4CI aquosa saturada seguido por con-centração em vácuo para fornecer um resíduo oleoso. Este óleo é divididoentre EtOAc e salmoura. O extrato orgânico é secado sobre Na2SO4, filtradoe concentrado. Cromatografia de sílica-gel (5% de MeOH em DCM) fornece5-isopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-diona; MS m/z 347,2(M + 1).
Etapas 5 e 6
Seguindo os procedimentos previamente descritos (Exemplo 1,Etapas 7 e 8) usando o produto da Etapa 4 é gerado o composto título 5-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-6-isopropóxi-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-isoindol-1,3-diona (176) como um sólido amarelo. 1HRMN de 400 MHz (DMSO-d6 com D2O de traço) δ 8,44 (s, 2 H), 8,39 (s, 1 H),7,87 (dd, 1 H), 7,78 (dt, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 4,91 (m, 2 H), 4,25(m, 2 H), 3,51 (m, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 1,35 (d, 6H), 1,13 (d, 6 H); MS m/z 627 (M + 1).
Exemplo 15
Amida de ácido (2S. 4SM-(6-(5-cloro-4-r2-(propano-2-sulfonil)-fenilaminol·pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1.3-di-hidro-isoindol-2-i0-pirrolidina-2-carboxílico (177)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa 1: Éster metílico de ácido (2S, 4S;-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoin-dol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílicoSeguindo os procedimentos previamente descritos (Exemplo 1)usando éster metílico de /V-Boc-c/'s-4-amino-L-prolina em vez de éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico, é gerado éster metílico deácido (2S, 4SJ-4-(6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonii)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;MS m/z 643,2 (M + 1).
Etapa 2
Éster metílico de ácido (2S, 4S;-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoin^dol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico gerado na Etapa 1 (20 mg, 0,03 mmol) édissolvido em solução de amônia a 7 N em MeOH ( 3 mL, 21 mmols). A so-lução resultante é aquecida usando irradiação de micro-ondas para 120°Cdurante 1 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura rea-cional é concentrada em vácuo, neutralizada para pH = 8 com NaHCO3 a-quosa saturada, e extraída com DCM. Os extratos orgânicos são secadossobre Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer amida deácido (2S, 4S;-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico(177) como um sólido amarelo. 1H RMN de 400 MHz (DMSO-d6 com D2O detraço) δ 8,47 (d, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,68 (m, 1H), 7,31 (t, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 4,71 (m, 2 H), 4,43 (dd, 2 H), 3,60 (m, 1 H),3,44 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,22 (d, 6 H), 1,10(d, 6 H); MS m/z 628 (M + 1).Exemplo 16
5-Cloro-N2-f4-(4-dimetilamino-cicloexil)-2-isopropóxi-5-metil-fenil1-N4-f2-(Dro-pano-2-sulfonin-fenin-pirimidina-2,4-diamina (21)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa 1: Trifluorometanossulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-ila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de 0,5 M de KHMDS em tolueno (4,7 mL, 2,34mmols) é adicionada a uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (1,80mmol) e N-feniltrifluorometanossulfonimida (2,34 mmols) em THF seco (18mL) a -78°C sob argônio. Após agitar a -78°C durante 4 horas, a mistura ésaciada com H2O, extraída com éter dietílico e secada com MgSO4. Apóspreparação e cromatografia flash de sílica (hexano/EtOAc de 90:10), trifluo-rometanossulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-ila é isolado: 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) δ 5,66 (m, 1 H), 3,98 (m, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 2,40 (m, 2H), 1,90 (t, 2 H). MS (ES+): 289,0 (M + 1)+.
Etapa 2: 8-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-eno
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução agitada do trifluorometanossulfonato de 1,4-dio-xaspiro[4,5]dec-7-en-8-ila (0,03 mmol) e 2-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário 5, 0,04 mmol) em THF(3 mL), contendo [Pd(PPh3)4] (0,013 mmol) e K3PO4 H2O (0,045 mmol), éaquecida para 80°C sob argônio durante 16 horas. Após preparação e cro-matografia flash de sílica (hexano/EtOAc de 4:1), 8-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-eno é obtido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ7,62 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,74 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,04 (m, 4 H), 2,47 (m,4 H), 2,27 (s, 3 H), 1,89 (t, 2 H), 1,29 (d, 6 H). MS (ES+): 334,16 (M + 1)+.
Uma solução de 8-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxas-piro[4,5]dec-7-eno (0,1 mmol) em 2,5 mL de TFA e CH2CI2 (1:4 de v/v), éagitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Após preparação e cro-matografia flash de sílica (hexano/EtOAc de 4:1), 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)cicloex-3-enona é obtido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,63 (s, 1H), 6,81 (s, 1 H), 5,73 (m, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 2,68 (m, 4 H),2,27 (s, 3 H), 1,37 (d, 6 H). MS (ES+): 290,13 (M + 1)+.
A uma solução de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)cicloex-3-enona (0,1 mmol) e dimetilamina (0,11 mmol) em 2 mL de 1,2-dicloroetano, sãoadicionados AcOH (0,1 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,11 mmol). A mistura reacionalé agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após preparação e cro-matografia flash de sílica (CH2CI2/MeOH de 9:1), 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilcicloex-3-enamina é obtido. MS (ES+): 319,19 (M + 1)+.
Etapa 5: 4-(4-(Dimetilamino)cicloexil)-2-isopropóxi-5-metilanilinatilcicloex-3-enamina (0,1 mmol) em 10 mL de MeOH1 é adicionado Pd/C (5mg) sob argônio. A suspensão é agitada sob 1 atm. de H2 durante 6 horas.Após filtragem, o solvente é removido e 4-(4-(dimetilamino)cicloexil)-2-isopropóxi-5-metilanilina é obtido. MS (ES+): 291,24 (M + 1)+.
Etapa 6
Seguindo o procedimento previamente descrito (Exemplo 7,Etapa 4) usando o produto da Etapa 5 é gerado o composto título 5-Cloro-N2-[4-(4-dimetilamino-cicloexil)-2-isopropóxi-5-metil-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (21). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,36- 8,38 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,97 - 7,99 (m, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,46 -7,52 (m, 2 H), 6,89 - 7,02 (d, 1 H), 4,60 - 4,66 (m, 1 H), 3,37 - 3,39 (m, 1 H),3,00 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,17 - 2,22 (m, 4 H), 1,64 - 2,01 (m, 8 H), 1,25 -1,32 (m, 12 H); MS (ES+): 600,3 (M + 1)+.
Compostos exemplares da invenção são apresentados abaixo.
A Tabela 1 mostra os compostos exemplares de Fórmula (1A).Tabela 1
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table>A Tabela 2 mostra os compostos exemplares de Fórmula (1C).
Tabela 2
<table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>
Exemplo 17
4'-(5-Cloro-4-(2-(isopropilsulfoninfenilamino)Diridin-2-ilamino)-5'-metóxi-2-metilbifenil-4-carboxilato de metila(254)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Etapa 1: 4'-Amino-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 148</formula>
4,-Amino-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila; MS m/z272,1 (M + 1), pode ser sintetizado seguindo os procedimentos previamentedescritos (Exemplo 7, Etapas 1 e 2) usando reagentes apropriados.Etapa 2: 4'-(4-Bromo-5-cloropiridin-2-ilamino)-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila<formula>formula see original document page 149</formula>
4,-Amino-5'-metóxi-2,-metilbifenil-4-carboxilato de metila geradona Etapa 1 (200 mg, 0,75 mmol), 2,4-dibromo-5-cloropiridina (222 mg, 0,82mmol, 1,1 equiv), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,02 mmol, 0,025 equiv.), xantphos (22mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv.), e Cs2CO3 (365 mg, 1,1 mmol, 1,5 equiv.) sãoadicionados ao THF (5 mL). A mistura resultante é borbulhada com gás N2durante 5 minutos e em seguida aquecida a 150°C durante 4 horas. Apósresfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída emEtOAc e lavada com H2O. A camada de EtOAc é secada sobre Mg2SO4 econcentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (hexanos-EtOAc) fornece4,-(4-bromo-5-cloropiridin-2-ilamino)-5'-metóxi-2,-metilbifenil-4-carboxilato demetila; MS m/z 461,0 (M + 1).
Etapa 3: 4'-(5-Cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)piridin-2-ilamino)-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila (254)
4,-(4-Bromo-5-cloropiridin-2-ilamino)-5,-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila gerado na Etapa 2 (9 mg, 0,022 mmol), 2-(isopropilsulfonil)anilina (4 mg, 0,022 mmol, 1 equiv), Pd2(dba)3 (1,7 mg,0,002 mmol, 0,1 equiv.), 2-(Dicicloexilfosfino)-2,,4,,6'-tri-i-propil-1,1-bifenila(1,8 mg, 0,004 mmol, 0,2 equiv.), e terc-butóxido de sódio (2,7 mg, 0,028mmol, 1,3 equiv.) são adicionados ao THF (1 mL). A mistura resultante éborbulhada com gás N2 durante 5 minutos e em seguida aquecida a 150°Cdurante 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a misturareacional é diluída em EtOAc e lavada com H2O. A camada de EtOAc é se-cada sobre Mg2SO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel(hexanos-EtOAc) fornece 4'-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)piridin-2-ilamino)-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila (254); MS m/z580,2 (M + 1).
Os Composios exempiares da invenção são apresentados a-<table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table>A Tabela 4 mostra outros compostos que podem ser úteis tra-tando, melhorando ou prevenindo uma condição que responde à inibição daatividade de quinase de Iinfoma anaplásico (ALK)1 quinase de adesão focai(FAK)1 proteína quinase 70 associada à cadeia zeta (ZAP-70), fator de cres-cimento semelhante à insulina (IGF-1R).
Tabela 4
<table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>
Os Compostos da presente invenção podem ser avaliadosquanto a sua capacidade de inibir ALK usando ensaios descritos abaixo,bem como outros ensaios conhecidos na técnica.
Reaqentes e painel de linhagem de célula Ba/F3
Ba/F3 é uma linhagem de célula de Iinfoma pró-B dependentede IL-3 de murino. Células Ba/F3 parentais são usadas para gerar um painelde sublinhagens cujas proliferação e sobrevivência são tornadas indepen-dentes de IL-3 por transdução estável com tirosinas cinases individuais ati-vadas por fusão com a porção amino-terminal de TEL (aminoácido 1-375) ouBCR. A fim de gerar linhagens de célula Ba/F3 transformadas por fusões deTel-Tirosina Quinase (TK)1 células Ba/F3 parentais são infectadas com umretrovírus abrigando cada domínio de quinase e submetidas à seleção depuromicina e retirada de IL-3 para obter células Ba/F3 transformadas, inde-pendentes de IL-3.
Cada das células Ba/F3 transformadas são cultivadas em meiosRPMI-1640 (Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA) suplementados com FBSa 10% (Hyclone Cat #SV30014,03, Logan, UT), 4,5 g/L de glicose (Sigma#G5400, St.Louis, MO), 1,5 g/L de bicarbonato de sódio (Biowhittaker #17-613E, VVaiquersviIIe, MD) e Per,/Strep (Gibco #10378-016, Carlsbad, CA). Ascélulas são partidas duas vezes uma vez por semana.
Ensaio de inibicão de viabilidade de célula Ba/F3
A potência de compostos testes contra várias linhagens deBa/F3 transformadas de TeI-TK é determinada como segue. Células BaF3TeI-TK exponencialmente em desenvolvimento são diluídas em meio frescopara 75.000 células/mL e semeadas em placas de 384 poços (3750 célu-las/poço) em 50 pL/poço usando um dispensador de líquido pFill (BioTek,Winooski1 VT, USA). Placas duplicadas são utilizadas para cada linhagem decélula. Compostos de controle e teste são serialmente diluídos com DMSO edispostos em uma placa de 384 poços de polipropileno. 50 nL de compostosão transferidoss nas placas de ensaio usando um dispositivo de transferên-cia de alfinete, e as placas são incubadas a 37 0C (C02 a 5%) durante 48horas. 25 pl_ de Bright-Glo (Promega, Madison, Wl, USA) são adicionados ea luminescência é quantificada usando Analyst GT (Perkin Elmer, Wellesley,MA). Software de ajuste de curva de costume é usado para produzir um a-juste logístico de porcentagem de viabilidade celular como uma função doIogaritmo de concentração inibidora. A IC50 é interpolarizada como a concen-tração de composto necessária para reduzir a viabilidade celular para 50%de um controle de DMSO. Células Ba/F3 parentais que são mantidas e culti-vadas na presença de IL-3 (1 ng/ml no final) são diluídas em meio frescocontendo IL-3 (1 ng/ml no final) para 75.000 células/mL seguindo o mesmoprocedimento como descrito acima.
Ensaio celular de Kapas 299
Karpas 299 Iuciferizada (Karpas299-Luc) é gerada por gene deIuciferase de codificação de retrovírus infectante, e cultivada em meio RPMI-1649 suplementado com FBS a 10%, P/S/L-GIu a 1%. No dia 1, as célulassão colhidas e ressuspensas em densidade de 150.000 células/ml (númerode célula é medido usando ViCeII (BD)). As células são dispensadas de umasuspensão diluída em uma placa de ensaio de 384 poços em 50 μΙ de volu-me usando ^aFiII (Bio-TEK). Compostos serialmente diluídos (em DMSO) sãotransferidos em placa usando 50 nL de cabeça de alfinete. Placas de ensaiosão incubadas a 37°C durante 48 horas. No dia 4, 25 μΙ/poço de reagente4 Bright-Glo (Promega) são adicionados usando μΡΐΙΙ (Bio-TEK). Dentro de 30minutos, um sinal de Iuciferase é medido usando Analyst GT por falta de fi-xação para detecção de luminescência.
Ensaio de HTRF enzimático
Enzima ALK e IGF1R e INSR são adquiridas de Upstate. A se-guir reagentes são preparados internamente; tampão kinas de 10 χ (KB)(200 mM de Tris (pH 7,0), 100 mM de MgCI2, 30 mM de MnCI2 , 50 nM deNaVO4), 10 mM de ATP, 100 mg/ml de BSA1 0,5 M de EDTA, 4 M de KF.Proxiplaca-384 de Perkin-Elmer é usada para iniciar o ensaio. Todos os rea-gentes HTRF incluindo substrato (Biotin-poli-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K,(61T66KLB), Estreptavidina-XLent (611SAXLB)) são adquiridos de CIS-US,Inc.
A mistura de substrato/ATP é preparada por adição de ATP(concentração final, 3 μΜ) e poli-GT biotinilado (concentração final, 10 ng/μΙ)em 1x KB1 e dispensada em Proxiplaca-384 em 5 μΙ/poço usando μι,ΡΜΙ (Bio-TEK). Compostos serialmente diluídos (em DMSO) são transferidos em pla-ca usando 50 nL de cabeça de alfinete. 5 μί de mistura de Enzima prepara-da (enzima (concentração final, 5 ng/μΙ), misturada com BSA e DTT em KB1x) são adicionados à reação de quinase iniciada usando μΡΐΙΙ (Bio-TEK).Placa de ensaio é incubada em temperatura ambiente durante 2 horas. Mis-tura de detecção é preparada por adição tanto de Mab PT66-K quanto Es-treptavidina-XLent em solução de KB 0,5 χ contendo KF (concentração final,125 mM), EDTA (concentração final, 50 mM) e BSA (concentração final, 100μg/ml). No final da reação, 10 μί de mistura de detecção são adicionados eincubados durante 30 minutos em temperatura ambiente antes da medição.Sinal de HTRF é detectado usando AnaIyst-GT (dinâmica molecular).
Ensaio repórter em células U2QS usando RE1-pGL3 para IGF1-S3-5 ouINSR-S3-5
Semear as células 10M / Frasco T175 em FBS a 10% Mc Coy e4 dias depois, sorver os meios e adicionar meios frescos. No próximo dia (5dias após semeadura), tripsinizar as células, lavar uma vez com PBS, emseguida ressuspender as células em soro delipidado a 4% de meios Mc-Coycom P/S/G. Contar as células e diluir para 400.000 células/ml.
Para 95 mL de células (400000 células/ml (40M)), preparar aseguinte mistura de DNA/Fugene6: 5 ml de meios Mc-Coy sem soro; 120 pgde mistura de DNA (20 pg de IGF1R-S3-5 ou INSR-S3-5 + 100 pg de RE1-pGL3); e 240 pL de reagente Fugene6. Incubar a mistura de DNA/ Fugene6durante 15 min antes da adição dela às células em soro delipidado a 4%.Dispensar 50 pL/poço em placa de 384 poços. 22 - 24 h depois, adicionar50 nL de compostos serialmente diluídos usando cabeça de alfinete. 30 mindepois, adicionar 2 pL de dose de IGF1 de 26X (ou Insulina de 100X) diluídaem soro delipidado a 4% Mc-Coy usando μ-Fill. 30 horas depois, adicionar25 pL de bright-glo a 100% e ler em AnaIyst-GT para mediar a luminescência.
Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui sãopara propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudançaslevando em consideração estes serão sugeridas às pessoas versadas natécnica e devem ser incluídas no espírito e jurisdição deste pedido e escopodas reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos depatente citados aqui são por meio deste incorporados por referência paratodos os propósitos.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 166</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;na qual:<formula>formula see original document page 166</formula>R1 é halo ou C1-6 alquila;R2 é H;R3 é (CR2V2SO2R12, (CR2)0-2S02NRR12, (CR2)0-2C(O)O0-1R12,(CR2)o-2CONRR12 ou ciano;R4 é uma C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila opcional-mente substituída; OR121 NR(R12)1 halo, nitro, SO2R121 (CR2)pR13 ou X; ou R4é H;R6 é isopropóxi ou metóxi;um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é C1-6 alquila, ciano, C(O)O0-1R12, CONR(R12) ou CONR(CR2)pNR(R12);X é (CR2)qY, ciano, C(O)O 0-1 R12, CONR(R12),CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)os(0)1-2R12 ou (CR2)1-6NR(CR2)pOR12;Y é pirrolidinila, piperidinila ou azetidinila, cada uma das quais éligada ao anel fenila por meio de um átomo de carbono;R12 e R13 são, independentemente, um anel carbocíclico satura-do ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído,ou um anel heterocíclico de 5 a 7 membros compreendendo Ν, O e/ou S;arila ou heteroarila; ou R12 é H, C1-6 alquila;R é H ou C1-6 alquila;n é 0-1;ρ é 0-4; eq é 0.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é SO2R121 SO2NH2l SO2NRR121 CO2NH2, CONRR121C(O)Oo-I R121 ou ciano; e R12 é Ci^ alquila, C3-Tcicloalquila1 C3_7 cicloalqueni-Ia1 pirrolidinila, piperazinila, piperidinila ou morfolinila opcionalmente substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é C1-6 alquila; e η é 0.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em(S)-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;(R)-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina;-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 168</formula>5-cloro-N2-(2-isopropóxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 168</formula>5-cloro-N2-(2-isopropóxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2(morfolinosulfonamido) fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 168</formula>2-(2-(2-isopropóxi^-metil-5-(piperidin^-il)fenilamino)-5-cloropirimidin-4-ilamino)-N-isopropilbenzamida;<formula>formula see original document page 168</formula>5-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)-5-cloropN-metil-2-(piperidin-4-il)benzamida;<formula>formula see original document page 168</formula>5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina; e<formula>formula see original document page 169</formula>-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina;ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula(1):<formula>formula see original document page 169</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;na qualWé<formula>formula see original document page 169</formula>A1 e A4 são independentemente C;cada A2 e A3 é C;R1 é halo ou Ci^alquila;R2 é H;R3 é (CR2)o-2S02R12, (CR2)o-2S02NRR12, (CR^CO^R12,(CR2)o-2CONRR12 ou ciano;R4 é H, uma Ci_6 alquila, C2^ alquenila ou C2^ alquinila opcio-nalmente substituída; OR121 NR(R12)1 halo, nitro, SO2R121 (CR2)pR13 ou X;R51 R5', R7 e R10 são H;R6 é uma C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila opcional-mente substituída; OR12, NR(R12)1 halo, nitro, SO2R121 (CR2)pR13 ou X;R8 e R9 são, independentemente, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, halo ou X; e com a condição de que um de R8 e R9 seja X;R é H ou C1-6 alquila;X é (CR2)qY;Y é um anel heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo Ν, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambos por meio de um átomo decarbono do referido anel heterocíclico quando q em (CR2)qY for 0;R12 é um um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insatu-rado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, ou um anel heterocíclicode 5 a 7 membros compreendendo Ν, O e/ou S; arila ou heteroarila; ou R12 éH, C1-6 alquila;ρ é 0-4; eη e q são 0.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3 é SO2R121 SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, CO1-2R12, ou ciano; eR12 é C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquenila, pirrolidinila,piperazinila, piperidinila ou morfolinila opcionalmente substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que R6 é halo ou OR12, em que R12 é Ci^ alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 0</formula>(2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimi-din-4-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;<formula>formula see original document page 171</formula> -2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin--4-ilamino)-N-ciclopentilbenzamida; <formula>formula see original document page 171</formula> -2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin--4-ilamino)-N-ciclobutilbenzamida; <formula>formula see original document page 171</formula> -2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin^-il)fenilamino) pirimidin--4-ilamino)-N-ciclopropilbenzamida; <formula>formula see original document page 171</formula> (2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimi-din-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona; <formula>formula see original document page 171</formula>5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperidin^-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)fenil]-pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 172</formula>695-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 172</formula>715-cloro-N2-(2-ciclobutoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 172</formula>722-[4-(445-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-etanol;<formula>formula see original document page 172</formula>735-cloro-N2-(2-isopropóxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 173</formula> N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 173</formula> -5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(propilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 173</formula> -2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin--4-ilamino)-N,N-dimetilbenzenesulfonamide;<formula>formula see original document page 173</formula> -5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 173</formula>5-cloro-N4-(2-(ciclobutilaminosulfonil)fenil)-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin^-iOfeniOpirimidina^^-diamina;<formula>formula see original document page 174</formula>2-(2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperidin^-il)fenilamino)-5-cloropiri^4-ilamino)-N,N-dimetilbenzamida;<formula>formula see original document page 174</formula>2-(2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperi^4-ilamino) benzamida;<formula>formula see original document page 174</formula>5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(aminosulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 174</formula>5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(metilsulforiil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 175</formula> -5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(aminosulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;<formula>formula see original document page 175</formula> -5-cloro-N4-(2-(ciclobutilsulfonil)fenil)-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina; e<formula>formula see original document page 175</formula> (2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirimidin^-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser o azetidin-1-il(2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metiM-(1-metilpiperidin^-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanona, ou um composto farmaceuticamente aceitável domesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo farma-ceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, caracteri-zado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para inibir qui-nase de Iinfoma anaplásico.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou uma composição farmacêutica deste, caracterizadopelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma con-dição mediada por quinase de Iinfoma anaplásico, e opcionalmente em com-binação com um segundo agente terapêutico, em que a referida condição éuma doença auto-imune, uma doença de transplante, uma doença infecciosaou um distúrbio proliferativo celular.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou uma composição farmacêutica deste, caracterizadopelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar um distúr-bio proliferativo celular, e opcionalmente em combinação com um segundoagente terapêutico, em que o referido distúrbio proliferativo celular é linfoma,osteosarcoma, melanoma, ou um tumor de mama, renal, prostático, colorre-tal, tireoidiano, ovariano, pancreático, neuronal, pulmonar, uterino ou tumorgastrointestinal ou carcinoma de células não-pequenas de pulmão ou neuro-blastoma.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que o referido distúrbio proliferativo celular é carcinoma de célulasnão-pequenas de pulmão.
15. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que o referido distúrbio proliferativo celular é neuroblastoma.
16. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que o referido segundo agente terapêutico é um agente quimiotera-pêutico.
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