BRPI0720410A2 - Processos para a preparação de composto, para a preparação de amidas, e, compostos. - Google Patents

Processos para a preparação de composto, para a preparação de amidas, e, compostos. Download PDF

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BRPI0720410A2
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hydrogen
fluoride
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Thomas Zierke
Michael Rack
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Basf Se
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description

"PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS, PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS, E, COMPOSTOS"
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos heterocíclicos fluorometil-substituídos por conversão dos compostos clorometil-substituídos correspondentes na presença de agentes de fluoração.
A WO 2005/044804 descreve alquil ésteres inferiores de ácidos carboxílicos heterocíclicos fluorometil-substituídos e a preparação dos mesmos por fluoração dos ésteres carboxílicos heterocíclicos clorometil- substituídos correspondentes e o processamento adicional dos mesmos a anilidas dos ácidos carboxílicos heterocíclicos fluorometil-substituídos. O processo é insatisfatório sob diversos aspectos.
Desse modo é um objetivo da presente invenção fornecer outros compostos heterocíclicos fluorometil-substituídos, especialmente os ésteres 3-difluorometilpirazol-4-il- ou 3-trifluorometilpirazol-4-il- carboxílicos e processos para a preparação destes compostos. Estes ésteres pirazol-4-il-carboxílicos fluorometil-substituídos devem apresentar melhor capacidade de conversão às amidas correspondentes. Além disso, deve ser permitida a provisão dos compostos de partida para a preparação dos ésteres pirazol-4-il-carboxílicos fluorometil-substituídos com melhor seletividade em relação à N-substituição.
Foi verificado, surpreendentemente, que os ésteres carboxílicos heterocíclicos de fórmulas I e II descritos aqui a seguir atingem estes objetivos e, portanto são vantajosamente adequados para a preparação de anilidas de ácidos carboxílicos heterocíclicos fluorometil-substituídos.
A presente invenção, portanto fornece compostos heterocíclicos fluorometil-substituídos de fórmula geral (I) (D em que
R1 é hidrogênio ou flúor; R2 é um grupo -[A-0]m- R3 em que A é C2-C4-alcanodiila, R é Ci-C4-alquila e m é 1 ou 2;
R4 é selecionado entre CrC6-alquila, Ci-C6-Iialoalquila, C3-C6- cicloalquila, CrC4-alcóxi-CrC4-alquila, Ci-C4-alquiltio-Ci-C4-alquila, CrC4- haloalcóxi-C1-C4-alquila, CrC6-alquilcarbonila, Ci-C6-alcoxicarbonila, fenila e benzila, em que os últimos dois radicais podem opcionalmente ser substituídos por qualquer combinação de 1, 2 ou 3 radicais Ry4 selecionados independentemente entre halogênio, ciano, nitro, Ci-C4-alquila, CrC4- haloalquila, CrC4-alcóxi e CrC4-haloalcóxi;
e um processo para a preparação dos mesmos,
em que um composto heterocíclico clorometil-substituído
(II)
1 · 2 4
em que R é hidrogênio ou cloro e R e R são cada um
definidos acima é convertido na presença de um agente de fluoração.
Os compostos de fórmula (I) da invenção podem ser preparados com grandes rendimentos, seletividades e purezas. Uma outra vantagem é a alta seletividade baseada na posição do radical R4, pois até mesmo o precursor de fórmula (II) pode ser preparado com alta regiosseletivicade. Além disso, o processo de acordo com a invenção permite o uso de materiais de partida não onerosos. Uma outra vantagem é o fato de que tanto o processamento das misturas da reação obtidas na fluoração como a conversão adicional dos compostos de fórmula (I) a carboxamidas podem ser realizados sem problema algum.
Os termos para os grupos orgânicos usados na definição das variáveis são, por exemplo, e expressão "halogênio", termos coletivos que representam os elementos individuais destes grupos de unidades orgânica. No caso em particular, o prefixo Cx-Cy representa o número de átomos de carbono possíveis.
O termo "halogênio" em cada caso representa flúor, bromo, cloro ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.
Exemplos de outras definições são:
O termo "Ci-Có-alquila", como usado neste caso e nos termos Ci-C6-alcóxi, Ci-C6-alquilamino, di (CrC6-alquil) amino, Ci-C6-alquiltio, Cr C6-alquilsulfonila, Ci-C6-alquilsulfoxila, CrC6-alquilcarbonila, CrC6- alcoxicarbonila e Ci-C6-alquilcarbonilóxi, representa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada que compreende desde 1 até 6 átomos de carbono, especialmente desde 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila,, 2- metilpropila,, 1, 1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 2, 2-dimetilpropila„ l-etilpropila„ hexila, 1, 1 -dimetilpropila,, 1, 2-dimetilpropila„ 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 1, 1-dimetilbutila, 1, 2-dimetilbutila, 1, 3-dimetilbutila, 2, 2- dimetilbutila, 2, 3-dimetilbutila, 3, 3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1, 1, 2-trimetilpropila„ 1, 2, 2-trimetilpropila„ 1-etil-l-metilpropila,, 1-etil- 2-metilpropila e isômeros dos mesmos. Ci-C4-Alquila compreende, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila,, 2- metilpropila ou 1, 1-dimetiletila. O termo "Ci-C6-haloalquila", como usado neste caso e na unidades haloalquila de CrC6-haloalcóxi, Ci-C6-haloalcóxi-Ci-C6-alquila e haloalquitio, descreve grupos alquila de cadeia reta ou ramificada que tenham de 1 a 6 átomos de carbono, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos são substituídos por átomos de halogênio, por exemplo, Ci-C4- haloalquila, tais como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1 -bromoetila, 1- fluoroetila, 2-fluoroetila, 2, 2-difluoroetila, 2, 2, 2-trifluoroetila, 2-cloro-2- fluoroetila, 2-cloro-2, 2-difluoroetila, 2, 2-dicloro-2-fluoroetila, 2, 2, 2- tricloroetila, pentafluoroetila etc.
O termo "Ci-Cô-alcóxi" como usado neste caso descreve grupos alquila saturados de cadeia reta ou ramificada que compreendem de 1 a 6 átomos de carbono e estão ligados por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos compreendem CrC6-alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi, OCH2- C2H5, OCH(CH3)2, n-butóxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi, 1, 1-dimetilpropóxi, 1, 2-dimetilpropóxi, 2, 2-dimetilpropóxi, 1-etilpropóxi, n-hexóxi, 1- metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1, 1- dimetilbutóxi, 1, 2-dimetilbutóxi, 1, 3-dimetilbutóxi, 2, 2-dimetilbutóxi, 2, 3- dimetilbutóxi, 3, 3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1, 1, 2- trimetilpropóxi, 1, 2, 2-trimetilpropóxi, 1 -etil-1 -metilpropóxi, l-etil-2- metilpropóxi etc.
O termo "CrC6-haloalcóxi" como usado neste caso descreve grupos Ci-C4-alcóxi como descrito acima, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos são substituídos por átomos de halogênio, isto é, por exemplo, Ci-C6-haloalcóxi tais como clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2, 2-difluoroetóxi, 2, 2, 2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2, 2-difluoroetóxi, 2, 2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2, 2, 2-tricloroetóxi, pentafluoroetóxi, 2- fluoropropóxi, 3-fluoropropóxi, 2, 2-difluoropropóxi, 2, 3-difluoropropóxi, 2- cloropropóxi, 3-cloropropóxi, 2, 3-dicloropropóxi, 2-bromopropóxi, 3- bromopropóxi, 3, 3, 3-trifluoropropóxi, 3, 3, 3-tricloropropóxi, 2, 2, 3, 3, 3- pentafluoropropóxi, heptafluoropropóxi, 1 -(fluorometil)-2-fluoroetóxi, 1 -(clorometil)-2-cloroetóxi, 1 -(bromometil)-2-bromoetóxi, 4-fluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4-bromobutóxi, nonafluorobutóxi, 5-fluoro-l-pentóxi, 5-cloro- 1-pentóxi, 5-bromo-l-pentóxi, 5-iodo-l-pentóxi, 5, 5, 5-tricloro-l-pentóxi, undecafluoropentóxi, 6-fluoro-l-hexóxi, 6-cloro-l-hexóxi, 6-bromo-l-hexóxi, 6-iodo-l-hexóxi, 6, 6, 6-tricloro-l-hexóxi ou dodecafluorohexóxi, especialmente clorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi ou 2,2, 2-trifluoroetóxi. O termo "Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquila" como usado neste caso
descreve um radical Ci-C4-alquila em que um átomo de hidrogênio foi substituídos por um radical C]-C4-alcóxi. Exemplos dos mesmos são CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetila, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetila, (1-metilpropóxi) metila, (2-metilpropóxi) metila, CH2-OC(CH3)3, 2-(metóxi) etila, 2-(etóxi) etila, 2-(n-propóxi) etila, 2-(l-metiletóxi) etila, 2-(n-butóxi) etila, 2-( 1-metilpropóxi) etila, 2-(2-metilpropóxi) etila, 2-(l, 1-dimetiletóxi) etila, 2-(metóxi) propila, 2-(etóxi) propila, 2-(n-propóxi) propila, 2-(l-metiletóxi) propila, 2-(n-butóxi) propila, 2-( 1-metilpropóxi) propila, 2-(2-metilpropóxi) propila, 2-(l, 1-dimetiletóxi) propila, 3-(metóxi) propila, 3-(etóxi) propila, 3-(n-propóxi) propila, 3-(l-metiletóxi) propila, 3-(n-butóxi) propila, 3-(1-metilpropóxi) propila, 3-(2-metilpropóxi) propila, 3-(l, 1- dimetiletóxi) propila, 2-(metóxi) butila, 2-( etóxi) butila, 2-(n-propóxi) butila, 2-(l-metiletóxi) butila, 2-(n-butóxi) butila, 2-( 1-metilpropóxi) butila, 2-(2- metilpropóxi) butila, 2-(l, 1-dimetiletóxi) butila, 3-(metóxi) butila, 3-(etóxi) butila, 3-(n-propóxi) butila, 3-(l-metiletóxi) butila, 3-(n-butóxi) butila, 3-(l- metilpropóxi) butila, 3-(2-metilpropóxi) butila, 3-(l, 1-dimetiletóxi) butila, 4- (metóxi) butila, 4-(etóxi) butila, 4-(n-propóxi) butila, 4-(l-metiletóxi) butila, 4-(n-butóxi) butila, 4-(l-metilpropóxi) butila, 4-(2-metilpropóxi) butila, 4-(l, 1-dimetiletóxi) butila etc.
O termo "Ci-C6-alquilcarbonila" como usado neste caso descreve um grupo alquila saturado de cadeia reta ou ramificada que compreende de 1 a 6 átomos de carbono e está ligado terminalmente ou internamente por meio de um átomo de carbono de uma unidade carbonila. Exemplos compreendem CrC6-alquilcarbonilas tais como C(O)-CH3, C(O)- C2H5, n-propilcarbonila, 1-metiletilcarbonila, n-butilcarbonila, 1- metilpropilcarbonila, 2-metilpropilcarbonila, 1, 1-dimetiletilcarbonila, n- pentilcarbonila, 1-metilbutilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, 3- metilbutilcarbonila, 1, 1 -dimetilpropilcarbonila, 1, 2-dimetilpropilcarbonila, 2, 2-dimetilpropilcarbonila, 1-etilpropilcarbonila, n-hexilcarbonila, 1-metilpentilcarbonila, 2-metilpentilcarbonila, 3-metilpentilcarbonila, 4- metilpentilcarbonila, 1, 1-dimetilbutilcarbonila, 1, 2-dimetilbutilcarbonila, 1, 3-dimetilbutilcarbonila, 2, 2-dimetilbutilcarbonila, 2, 3-dimetilbutilcarbonila, 3, 3-dimetilbutilcarbonila, 1-etilbutilcarbonila, 2-etilbutilcarbonila, 1, 1, 2-trimetilpropilcarbonila, 1, 2, 2-trimetilpropilcarbonila, 1-etil- 1-metilpropilcarbonila ou l-etil-2-metilpropilcarbonila etc.
O termo "Ci-C6-alcoxicarbonila" como usado neste caso descreve um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada que compreende de 1 a 6 átomos de carbono e está ligado por meio do átomo de carbono de uma unidade carbonila. Exemplos compreendem (Ci-C6-alcóxi) carbonilas tais como C(O)-OCH3, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C2H5, C(O)-OCH(CH3)2, n-butoxicarbonila, C(O)-OCH(CH3)-C2H5, C(O)-OCH2CH(CH3)2, C(O)-OC(CH3)3, n-pentoxicarbonila, 1-metilbutoxicarbonila, 2- metilbutoxicarbonila, 3-metilbutoxicarbonila, 2, 2-dimetilpropoxicarbonila, 1- etilpropoxicarbonila, n-hexoxicarbonila, 1, 1-dimetilpropoxicarbonila, 1, 2- dimetilpropoxicarbonila, 1-metilpentoxicarbonila, 2-metilpentoxicarbonila, 3- metilpentoxicarbonila, 4-metilpentoxicarbonila, 1, 1-dimetilbutoxicarbonila, 1, 2-dimetilbutoxicarbonila, 1, 3-dimetilbutoxicarbonila, 2, 2- dimetilbutoxicarbonila, 2, 3-dimetilbutoxicarbonila, 3, 3- dimetilbutoxicarbonila, 1-etilbutoxicarbonila, 2-etilbutoxicarbonila, 1, 1, 2-trimetilpropoxicarbonila, 1, 2, 2-trimetilpropoxicarbonila, 1-etil-1-metilpropoxicarbonila ou 1-etil-2-metilpropoxicarbonila etc.
O termo "Ci-C6-alquilcarbonilóxi" como usado neste caso descreve grupos alquila saturados de cadeia reta ou ramificada que compreendem de 1 a 6 átomos de carbono e estão ligados terminalmente ou internamente por meio de um átomo de carbono da unidade carbonilóxi. Exemplos compreendem Ci-C6-alquilcarbonilóxi tais como O-C(O)-CH3, O- C(O)-C2H5, n-propilcarbonilóxi, 1-metiletilcarbonilóxi, n-butilcarbonilóxi, 1-metilpropilcarbonilóxi, 2-metilpropilcarbonilóxi, 1, 1-
dimetiletilcarbonilóxi, n-pentilcarbonilóxi, 1-metilbutilcarbonilóxi, 2- metilbutilcarbonilóxi, 3-metilbutilcarbonilóxi, 1, 1-dimetilpropilcarbonilóxi, 1, 2-dimetilpropilcarbonilóxi etc.
O termo "C2-C6-alquenila" como usado neste caso e para as unidades alquenila de C2-C6- alquenilóxi descreve radicais hidrocarbonetos não saturados de cadeia reta ou ramificada compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação de carbono-carbono, por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, 1-metil- 1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2- metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-
1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3-meti 1-1-butenila, l-metil-2-butenila, 2-metil-
2-butenila, 3-metil-2-butenila, l-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-
3-butenila, 1, l-dimetil-2-propenila, 1, 2-dimetil-1-propenila, 1, 2-dimetil-2- propenila, 1-etil-1-propenila, 1-etil-2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3- hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-l-pentenila, 2-metil-1 -pentenila, 3- metil-l-pentenila, 4-metil-1 -pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil- 2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, l-metil-3-pentenila, 2- metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil- 4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,
1-dimetil-2-butenila, 1, l-dimetil-3-butenila, 1, 2-dimetil-l-butenila, 1,
2-dimetil-2-butenila, 1, 2-dimetil-3-butenila, 1, 3-dimetil-l-butenila, 1,
3-dimetil-2-butenila, 1, 3-dimetil-3-butenila, 2, 2-dimetii-3-butenila, 2, 3-dimetil-l-butenila, 2, 3-dimetil-2-butenila, 2, 3-dimetil-3-butenila, 3, 3-
dimetil-l-butenila, 3, 3-dimetil-2-butenila, 1-etil-l-butenila, l-etil-2-butenila, l-etil-3-butenila, 2-etil-l-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1, 1,2- trimetil-2-propenila, l-etil-l-metil-2-propenila, l-etil-2-metil-l-propenila e 1- etil-2-metil-2-propenila.
O termo "C2-C6-alquenilóxi" como usado neste caso descreve grupos alquenila de cadeia reta ou ramificada que compreendem de 2 a 6 átomos de carbono e estão ligados por meio de um átomo de oxigênio, por exemplo, vinilóxi, alilóxi (propen-3-ilóxi), metalilóxi, buten-4-ilóxi etc.
O termo "C2-C6-alquinila", como usado neste caso e as unidades alquinila de C2-C6-alquinilóxi, C2-C6-alquinilamino, C2-Ce- alquiniltio, C2-C6-alquinilsulfonila, C2-C6-alquinilcarbonila, C2-Ce- alquiniloxicarbonila e Ci-Ce-alquinilcarbonilóxi, descreve hidrocarbonetos insaturados de cadeia reta ou ramificada compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma tripla ligação de carbono-carbono, por exemplo, etinila, prop-l-in-l-ila, prop-2-in-l-ila, n-but-l-in-l-ila, n-but-l-in-3-ila, n-but-l-in-4-ila, n-but-2-in-l-ila, n-pent-l-in-l-ila, n-pent-l-in-3-ila, n-pent- l-in-4-ila, n-pent-l-in-5-ila, n-pent-2-in-l-ila, n-pent-2-in-4-ila, n-pent-2-in- 5-ila, 3-metilbut-l-in-3-ila, 3-metilbut-l-in-4-ila, n-hex-l-in-l-ila, n-hex-l-in- 3-ila, n-hex-l-in-4-ila, n-hex-l-in-5-ila, n-hex-l-in-6-ila, n-hex-2-in-1-ila, n- hex-2-in-4-ila, n-hex-2-in-5-ila, n-hex-2-in-6-ila, n-hex-3-in-l-ila, n-hex-3-in- 2-ila, 3-metilpent-1 -in-1 -ila, 3-metilpent-l-in-3-ila, 3-metilpent-l-in-4-ila, 3- metilpent-1 -in-5-ila, 4-metilpent-l-in-l-ila, 4-metilpent-2-in-4-ila ou 4-metilpent-2-in-5-ila e outros.
O termo "C3-C8-Cicloalquila" como usado neste caso descreve radicais mono-, bi- ou policíclicos que compreendem desde 3 até 8 átomos de carbono, especialmente de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais monocíclicos compreendem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila. Exemplos de radicais bicíclicos compreendem biciclo [2.2.1] heptila, biciclo [3.1.1] heptila, biciclo [2.2.2] octila e biciclo [3.2.1] octila. Exemplos de radicais tricíclicos são adamantila e homoadamantila.
Cada radical cicloalquila pode opcionalmente ser substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 dos radicais R# mencionados acima no texto. Em outras palavras, 1, 2, 3, 4 ou 5 dos átomos de hidrogênio destes radicais podem cada um independentemente ser substituídos pelos radicais R mencionados acima no texto. Os substituintes R# dos radicais cicloalquila são de preferência selecionados entre halogênio, especialmente flúor ou cloro ou Ci-Có-alquila.
O termo "(C2-C4)-alcanodiila" como usado neste caso descreve etano-1, 2-diila, propano-1, 3-diila butano-1, 4-diila. Em uma modalidade específica da invenção, R1 na fórmula
geral (I) e R1 na fórmula geral (II) são cada um hidrogênio.
Nos compostos das fórmulas (I) e (II), m é de preferência 1.
Exemplos de radicais R2 adequados em que m é 1 são 2- metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4- etoxibutila, 2-(propóxi) etila, 3-(propóxi) propila, 4-(propóxi) butila, 2-(l- metiletóxi) etila, 3-(l-metiletóxi) propila, 4-(l-metiletóxi) butila, 2-(butóxi) etila, 3-(butóxi) propila, 4-(butóxi) butila, 2-(2-metilpropóxi) etila, 3-(2- metilpropóxi) propila, 4-(2-metilpropóxi) butila, 2-(l, 2-dimetiletóxi) etila,
3-(l, 2-dimetiletoxi) propila e 4-(l, 2-dimetiletóxi) butila, de preferência 2- metoxietila, 3-metoxipropila, 2-etoxietila ou 3-etoxipropila e mais preferivelmente representa 2-metoxietila ou 2-etoxietila.
R4 é de preferência selecionado entre hidrogênio, CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila e opcionalmente fenila substituído, especialmente entre hidrogênio e CpC4- alquila. R4 é mais preferivelmente Cj-C4- alquila; R4 é especialmente metila.
Os agentes de fluoração adequados para converter compostos heterocíclicos clorometil-substituídos de fórmula geral (II) na presença de um agente de fluoração (denominada aqui a seguir reação de troca com halogênio) são em princípio todos agentes de fluoração usados costumeiramente para reações agentes de fluoração. No entanto, o agente de fluoração é de preferência selecionado entre fluoretos de metal alcalino tais como fluoreto de sódio, fluoreto de potássio ou fluoreto de césio, fluoreto de cobalto (III), fluoreto de antimônio, fluoreto de molibdênio, fluoreto de hidrogênio, misturas de fluoreto de hidrogênio / piridina, fluoridratos de amônio terciário ou fluoridratos de trialquilamina de fórmula geral n*HF/N(Ci-C4-alquila)3, em que η é 1, 2 ou 3. O agente de fluoração é mais preferivelmente selecionado entre tris-fluoridrato de trietilamina, tris- fluoridrato de tri-n-butilamina e misturas de fluoreto de hidrogênio / piridina, especialmente entre tris-fluoridrato de trietilamina e tris-fluoridrato de tri-n- butilamina.
O agente de fluoração é usado em uma razão molar de equivalentes de fluoreto por átomo de cloro a ser substituído na faixa de desde 1:1 até 3:1. O agente de fluoração é de preferência usado em uma razão molar na faixa de desde 1:1 até 1,5:1.
A reação de troca com halogênio ocorre de preferência a uma temperatura na faixa de desde 80 até 170° C, especialmente a uma temperatura na faixa de desde 100 até 150° C.
A reação de troca com halogênio pode ser efetuada à pressão padrão ou em uma autoclave sob pressão autógena. A pressão está de preferência dentro de uma faixa de desde 0,1 até 50 bar, especialmente na faixa de desde 1 até 10 bar.
Além da reação de troca com halogênio, a invenção se refere também à provisão do composto de fórmula geral (II).
Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados em analogia a vias de síntese para a preparação de heterociclos similares clorometil-substituídos, alguns dos quais são conhecidos (WO 92/12970, WO 93/11117, WO 2005/044804).
Uma via de síntese particularmente adequadas para a provisão de compostos de fórmula geral (II) é apresentada a seguir para fins de exemplo.
(Ml) (II)
Os compostos pirazol de fórmula geral (II) podem ser obtidos por reação de ésteres 2-acil-N, N-dialquil-3-aminoacriílicos (III) com hidrazina ou derivados de hidrazina adequados. Nesta reação, a hidrazina ou o derivado de hidrazina é tipicamente usado em quantidade aproximadamente equimolar, por exemplo, em uma razão molar de (III):(hidrazina ou derivado de hidrazina) na faixa de desde 0,8:1 até 1:1,2. Em geral, a reação é efetuada em um solvente inerte seco, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno, xilenos etc. A reação é efetuada geralmente sob atmosfera gasosa protetora, por exemplo sob nitrogênio. Em geral, a hidrazina ou o derivado de hidrazina será inicialmente carregado e será adicionada uma solução do éster 3-aminoacrílico em um solvente inerte que foi seco se apropriados será adicionado com resfriamento. O produto é subseqüentemente isolado, se necessário, por processos de separação adequados, por exemplo extração, cristalização e/ou cromatografia em coluna.
o
r'
^ci
«'ά
cl
(iii)
Podem ser fornecidos ésteres 2-Acil-N, N-dialquil-3- aminoacrílicos (III), por exemplo, por reação de ésteres 3-N, N- dialquilaminoacrílicos com cloretos de acetila halogenados. Tipicamente, a reação é efetuada em um solvente inerte, por exemplo, tolueno. A razão molar de éster dietilaminoacrílico para cloreto de acetila halogenado está tipicamente na faixa de desde 0,8:1 até 1:1,2 e é especialmente aproximadamente equimolar. Para a reação, o éster dialquilaminoacrílico tipicamente carregado inicialmente em um solvente inerte e o cloreto de acetila halogenado será adicionado lentamente com resfriamento como uma solução. O produto da reação é então isolado por processos de separação costumeiros como especificado acima.
o. nh(R)2*hci 0
O-R2 _^ Vo-R2
NaT0" R1N^
2
Os ésteres 3-N, N-dimetilaminoacrílicos por sua vez podem ser fornecidos partindo dos sais de metal alcalino de ésteres formilacéticos, especialmente partindo dos sais de sódio, por reação com cloridratos de aminas secundárias, especialmente cloridrato de dimetilamina. Tipicamente, o cloridrato da amina secundária será carregado inicialmente em um solvente inerte não polar e uma solução do sal do éster formilacético será adicionada lentamente. A razão molar de (sal de metal alcalino do éster formilacético): (cloridrato da amina secundária) está geralmente na faixa de desde 0,8:1,2 até 1:1,2; os dois compostos são especialmente usados em quantidades aproximadamente equimolares. Quando o sal formado como o subproduto precipita sob condições específicas da reação, ele pode ser removido depois que a reação terminou por um método adequado, por exemplo, por filtração e o filtrado que compreende o produto da reação desejado é liberado de constituintes voláteis, por exemplo, por evaporação. O produto da reação é, se necessário, isolado do resíduo por métodos de separação adequados.
A presente invenção portanto refere-se também a processos para a preparação de compostos de fórmula geral (II), em que um composto de fórmula geral (III) em que R1' e R2 têm, cada um, a definição fornecida acima, é convertido na presença de hidrazina ou de um derivado de hidrazina de fórmula (CrC4-alquil) NH-NH2. Em particular, é usada a metilhidrazina para esta finalidade.
Os compostos de fórmula geral (I) da invenção são vantajosamente adequados para sintetizar um grande número de compostos que são de interesse como ingredientes ativos, por exemplo carboxamidas fimgicidas.
A invenção, portanto, também se refere a um processo para preparar amidas de fórmula geral (IV)
em que
R1 e R4 têm, cada um, a definição fornecida acima; R5 é selecionado entre Ci-C6-alquila, Ci-C6-haloalquila, C3- C8-Cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C ι -C4-alcóxi-C ι -C4-alquila, Ci-C4-haloalcóxi-CrC4- alquila; R6 é selecionado entre hidrogênio, halogênio, Ci-C6-alquila, C]-C6-alcóxi, Ci-C6-alquiltio, Q-C6-Iialoalquila, CrC6-haloalcóxi ou C ι -C6-haloalquiltio;
η é 1, 2, 3 ou 4;
R7 é selecionado entre Ci-C2o-alquila, C2-C2o-alquenila, C2-
C2o-alquinila, que podem opcionalmente ser substituídos por uma combinação de radicais Ray,
em que Ray são, cada um, independentemente selecionados entre halogênio, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, amino, carboxila, CrC6- alcóxi, C2-C6-alquenilóxi, C2-C6-alquinilóxi, C]-C6-haloalcóxi, CrC6- alquiltio, CrC6-alquilamino, di (CrC6-alquil) amino, CrC6-alquilsulfonila, C ι -C6-alquilsulfoxila, formila, CrC6-alquilcarbonila, CrC6-alcoxicarbonila, formilóxi e CrC6-alquilcarbonilóxi;
C3-C8-cicloalquila, C4-Ci4-bicicloalquila e fenila que podem opcionalmente ser substituídos por uma combinação de 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais Rax,
em que Rax são, cada um, independentemente selecionados entre halogênio, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, amino, carboxila, CrC6- alquila, CrC6-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-alcóxi, C2-C6- alquenilóxi, C2-C6-alquinilóxi, CrC6-haloalcóxi, CrC6-alquiltio, CrC6- alquilamino, di (CrC6-alquil) amino, CrC6- alquilsulfonila, CrC6- alquilsulfoxila, formila, CrC6-alquilcarbonila, CrC6-alcoxicarbonila, formilóxi e CrC6-alquilcarbonilóxi e
em que pelo menos um composto heterocíclico fluorometil- substituído de fórmula geral (I) é sujeito a uma conversão química do grupo carboxila a uma função amida.
Os métodos adequados de converter ésteres a amidas são conhecidos dos peritos na técnica. Por exemplo, a função éster dos compostos de fórmula geral (!) pode ser convertida por hidrólise a ácido carboxílico livre ou ao ânion carboxilato correspondente na presença de um ácido ou de uma base, de preferência na presença de uma base. O ácido carboxílico pode subseqüentemente ser reagido sob condições de reação adequadas com um derivado de anilina correspondente diretamente para fornecer um composto de fórmula geral (IV) ou pode, se apropriado, ser convertido a uma espécie mais reativa antes da reação com o derivado de anilina, por exemplo, a um cloreto de ácido. Dependendo da via de síntese selecionada, a reação de acoplamento do derivado de ácido carboxílico e do derivado de anilina pode, se apropriado, ser realizada na presença de catalisadores, agentes de condensação, agentes de ligação com ácido e/ou com separação de água, por exemplo, por destilação azeotrópica. Os métodos para esta finalidade e para isolamento do produto de fórmula geral (IV) desejado são conhecidos dos peritos na técnica.
A preparação de compostos heterocíclicos fluorometil- substituídos será ilustrada aqui a seguir com referência aos exemplos. Estes exemplos satisfazem uma finalidade puramente ilustrativa e não devia ser interpretada de uma maneira restritiva.
Exemplo 1: Preparação de 3-difiuorometil-l-metil-lH-pirazol- 4-ilcarboxilato de
2-metoxietila
3-N, N-dimetilaminoacrilato de 2-metoxietila
A uma suspensão de hidreto de sódio (12,0 g, 0,30 mol) em tolueno seco (100 ml) foi adicionado gota a gota 2-metoxietanol (22,8 g, 0,30 mol) a uma velocidade suficiente para que a temperatura não excedesse significativamente 30° C (em torno de 30 minutos). Depois que terminou a liberação de gás, a solução da reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 horas. A solução da reação foi misturada com tolueno seco (20 ml) e acetato de 2-metoxietila (47,9 g, 0,40 mol) e transferida para uma autoclave. A autoclave foi aquecida até 60° C a uma pressão de CO de 20 bar durante 12 horas. Depois de resfriamento e descompressão, a mistura da reação foi misturada de novo com tolueno (20 ml) e adicionada gota a gota a cloridrato de dimetilamina (24,8 g, 0,30 mol) em tolueno (100 ml) durante um período de tempo de 30 minutos. A mistura da reação foi agitada durante mais 3 horas, o sólido cristalino precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi liberado do solvente sob pressão reduzida. O produto da reação desejado foi obtido depois de uma destilação fracionada.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,6-3,1 (s amplo, 6H), 3,4 (d, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,57 (d, 1H), 7,47 ppm (d, 1H).
1.2 4, 4-Dicloro-2-(N, N-dimetilaminometileno) acetoacetato de 2-metoxietila
3-N, N-dimetilaminoacrilato de 2-metoxietila (14 g, 0,08 mol) foi inicialmente carregado em tolueno (200 ml) e resfriado até uma temperatura de desde 0 até 5o C. Uma solução de cloreto de dicloroacetila (12,0 g, 0,08 mol) em tolueno (20 ml) foi adicionada gota a gota durante um período de 20 minutos. Subseqüentemente, uma solução aquosa de NaOH (10 %, 0,08 mol) foi adicionada lentamente gota a gota à solução da reação a uma temperatura de desde 0 até 5o C. Depois de agitação a esta temperatura durante três horas, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois que as fases tinham sido separadas, a fase aquosa foi extraída com tolueno (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e liberadas dos constituintes voláteis em um evaporador rotativo. Foram obtidos 23 g de 4, 4-dicloro-2-(N, N-dimetilaminometileno)acetoacetato de 2- metoxietila.
1.3 3-Diclorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de 2-
metoxietila
Metilhidrazina (3,8 g, 0,08 mol) foi inicialmente carregada em tolueno seco (90 ml) sob nitrogênio e resfriada até aproximadamente O0 C. A esta temperatura, uma solução de acetoacetato de 2-metoxietil 4, 4-dicloro-2- (Ν, N-dimetilaminometileno) (23 g, 0,08 mol) em tolueno seco (90 ml) foi adicionada lentamente gota a gota durante um período de !/2 hora. Depois de terminada a adição, a mistura foi adicionada a 0o C durante mais umas 3 horas e então aquecida até a temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a solução da reação foi lavada com água (100 ml). A fase da lavagem foi extraída com tolueno (100 ml); as duas fases orgânicas foram combinadas e liberadas dos constituintes voláteis sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, acetato de etila: éter de petróleo, 1:1) e analisado por meio de monitoração com GC e Ή RMN. O produto desejado foi obtido com um rendimento de 7,7 g (0,03 mol) em uma pureza de 95,5 % de área.
CI-MS: m/e = 267 (M+); 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ = 3,4 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 ppm (s, 1H); 13C RMN (127 MHz, CDCl3): δ - 39,82 (CH3), 58,93 (CH3), 62,59 (CH), 63,51 (CH2), 70,39 (CH2), 110,19 (quart. C), 134,87 (CH), 151,39 (quart. C), 161,79 ppm (quart. C).
1.4 2-Metoxietil 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-il-
carboxilato
2-Metoxietil 3-diclorometil-l- metil-lH-pirazol-4-carboxilato e tris-fluoridrato de trietilamina foram aquecidos a 145° C sob pressão autógena (< 1 bar) em uma autoclave durante 10 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi dissolvida em diclorometano, lavada com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre MgSO4 e liberada dos constituintes voláteis sob pressão reduzida. O produto desejado foi obtido com um rendimento de 2,7 g (0,01 mol, 88 % do valor teórico). A pureza foi determinada por 1H RMN e era de aproximadamente 90 %.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): □ = 3,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,12 (t, 1 H, 19F 2J acoplamento = 74 Hz), 7,95 ppm (s, 1H).

Claims (16)

1. Processo para a preparação de compostos heterocíclicos fluorometil-substituídos de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 19</formula> em que R1 é hidrogênio ou flúor; R2 é um grupo -[A-0]m- R em que A é C2-C4-alcanodiila, R é Ci-C4-alquila e m é 1 ou 2; R4 é selecionado entre hidrogênio, Ci-C6-alquila, C1-C6-Iialoalquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquila, CrC4- alquiltio-Ci-C4-alquila, CrC4-haloalcóxi-CrC4-alquila, CrC6- alquilcarbonila, CrC6-alkoxicarbonila, fenila e benzila, em que os últimos dois radicais podem opcionalmente ser substituídos por qualquer combinação de 1, 2 ou 3 radicais Ry4 selecionados independentemente entre halogênio, ciano, nitro, CrC4-alquila, CrC4-haloalquila, CrC4-alcóxi e CrC4-haloalcóxi e caracterizado pelo fato de que um composto heterocíclico clorometil-substituído de fórmula geral (II) <formula>formula see original document page 19</formula> em que R1 é hidrogênio ou cloro e R2 e R4 são cada um como definidos acima é convertido na presença de um agente de fluoração.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 na fórmula geral (I) e R1' na fórmula geral (II) são cada um hidrogênio.
3. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que m é 1.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Ré 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 2-etoxietila ou 3- etoxipropila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é 2-metoxietila ou 2-etoxietila.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou Ci-C4-alquila.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R4 é CrC4-alquila.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente de fluoração é selecionado entre fluoretos de metal alcalino, fluoreto de cobalto (III), fluoreto de antimônio, fluoreto de molibdênio, fluoreto de hidrogênio, misturas de fluoreto de hidrogênio / piridina, fluoridratos de amônio terciário ou fluoridratos de trialquilamina de fórmula geral n*HF/N(Ci-C4-alquila)3, em que η é 1, 2 ou 3.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente de fluoração é selecionado entre tris-fluoridrato de trietilamina, tris-fluoridrato de tri-n-butilamina e misturas de fluoreto de hidrogênio / piridina.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente de fluoração é selecionado entre o tris-fluoridrato de trietilamina e o tris-fluoridrato de tri-n-butilamina.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula geral (II) são sujeitos à reação de troca de halogênio a uma temperatura de desde 80 até 170° C.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a provisão do composto de fórmula geral (II).
13. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (II), caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula geral (III) <formula>formula see original document page 21</formula> (III) em que R1 e R2 cada um têm a definição fornecida acima é convertido na presença de hidrazina ou de um derivado de hidrazina de fórmula (CrC4-alquil) NH-NH2.
14. Processo para a preparação de amidas de fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 21</formula> (IV) em que R1 e R4 cada um tem a definição fornecida acima. R5 é selecionado entre hidrogênio, Ci-C6-alquila, Ci-C6-Iialoalquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, CrC4-alcóxi- Ci-C4-alquila e Ci-C4-haloalcóxi-Ci-C4-alquila; R6 é selecionado entre hidrogênio, halogênio, Ci-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquila, Ci-C6-haloalcóxi ou CrC6-haloalquiltio; η é 1, 2, 3 ou 4; R é selecionado entre Ci-C20-alquila, C2-C2o-alquenila, C2- C2o-alquinila, que podem ser opcionalmente substituídos por uma combinação de radicais Ray, em que Ray são cada um independentemente selecionados entre halogênio, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, amino, carboxila, CrC6-alcóxi, C2-C6-alquenilóxi, C2-C6-alquinilóxi, Ci-C6-haloalcóxi, Ci-C6-alquiltio, CrC6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino, Ci-C6-alquilsulfonila, CrC6- alquilsulfoxila, formila, CrC6-alquilcarbonila, CrC6-alcoxicarbonila, formilóxi e Ci-C6-alquilcarbonilóxi; C3-C8-cicloalquila, C4-Ci4-bicicloalquila, fenila que pode opcionalmente ser substituído por uma combinação de 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais Rax, em que Rax são cada um independentemente selecionados entre halogênio, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, amino, carboxila, Ci-C6-alquila, CrC6-haloalquila, C3-C6-Cicloalquila, Ci-C6-alcóxi, C2-C6-alquenilóxi, C2-C6- alquinilóxi, Ci-C6-haloalcóxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alquilamino, di (CrC6- alquil) amino, Ci-C6-alquilsulfonila, Ci-C6-alquilsulfoxila, formila, CrC6- alquilcarbonila, Ci-C6-alcoxicarbonila, formilóxi e Ci-C6-alquilcarbonilóxi e caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto heterocíclico fluorometil-substituído de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1, R2 e Het cada um tem a definição fornecida em qualquer uma das reivindicações anteriores é sujeito a uma conversão química do grupo carboxila a uma função amida.
15. Compostos caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 23</formula> em queR1, R2 e R4 têm, cada um, a definição fornecida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
16. Compostos, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (II) <formula>formula see original document page 23</formula> (II) em que R1', R2 e R4 cada um tem a definição fornecida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
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