BRPI0720421A2 - Derivados de uréia de dibenzila substituída por o como antagonistas de receptor de trpv1 - Google Patents
Derivados de uréia de dibenzila substituída por o como antagonistas de receptor de trpv1 Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0720421A2 BRPI0720421A2 BRPI0720421-3A BRPI0720421A BRPI0720421A2 BR PI0720421 A2 BRPI0720421 A2 BR PI0720421A2 BR PI0720421 A BRPI0720421 A BR PI0720421A BR PI0720421 A2 BRPI0720421 A2 BR PI0720421A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- benzyl
- methoxybenzyl
- urea
- chloro
- Prior art date
Links
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 title description 3
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 title description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 9
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 206010045171 Tumour pain Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PUZWTTSBDBYVPS-OAQYLSRUSA-N 1-[[2-(4-chlorophenyl)-4-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-methoxyphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1C=C(OC[C@H](O)CO)C(OC)=CC=1CNC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PUZWTTSBDBYVPS-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- VCHBJYOKHZTYIS-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-bromo-4-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C1=C(OCCO)C(OC)=CC(CNC(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Br VCHBJYOKHZTYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHPPGMMDLSIVLX-OAQYLSRUSA-N 1-[[4-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-methoxy-2-phenylphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C=C(OC[C@H](O)CO)C(OC)=CC=1CNC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LHPPGMMDLSIVLX-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 3
- JHYIFYRYVUNNJF-HXUWFJFHSA-N 1-[[4-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-methoxy-2-pyridin-3-ylphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C=1C=CN=CC=1C=1C=C(OC[C@H](O)CO)C(OC)=CC=1CNC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JHYIFYRYVUNNJF-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 13
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUHBVFMCIJLUJX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-[[3-fluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]thiourea Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CNC(=S)NCC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 DUHBVFMCIJLUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLRKBAFQXKDRQU-UHFFFAOYSA-N (4-ethyloxan-4-yl)methanamine Chemical compound CCC1(CN)CCOCC1 KLRKBAFQXKDRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KATOLVAXCGIBLO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzylurea Chemical class C=1C=CC=CC=1CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 KATOLVAXCGIBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGTHQBFHHFVEAR-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-bromo-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C1=C(OCC(O)CO)C(OC)=CC(CNC(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Br GGTHQBFHHFVEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGZNIBURMVYLKH-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-bromo-4-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]methyl]-3-[(4-tert-butylphenyl)methyl]urea Chemical compound C1=C(OCCO)C(OC)=CC(CNC(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1Br BGZNIBURMVYLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMWCTATPXZGQO-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-chloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C1=C(OCC(O)CO)C(OC)=CC(CNC(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Cl HYMWCTATPXZGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXFSXQYVXCLVIA-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C1=C(OCCO)C(OC)=CC(CNC(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Cl FXFSXQYVXCLVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMWCTATPXZGQO-OAHLLOKOSA-N 1-[[2-chloro-4-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-methoxyphenyl]methyl]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C1=C(OC[C@H](O)CO)C(OC)=CC(CNC(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Cl HYMWCTATPXZGQO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XSAQOZXKDJBYIK-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)oxyethanol Chemical compound OCCONCC1=CC=CC=C1 XSAQOZXKDJBYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOTZHRCAKJWHS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)-5-bromo-2-methoxyphenoxy]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CN)=C(Br)C=C1OCCO PCOTZHRCAKJWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLSUEXVYRBSQNX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-5-bromo-2-methoxyphenoxy]propane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CN)=C(Br)C=C1OCC(O)CO JLSUEXVYRBSQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULILKVHECMXUJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-5-chloro-2-methoxyphenoxy]propane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CN)=C(Cl)C=C1OCC(O)CO ULILKVHECMXUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 240000008564 Boehmeria nivea Species 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWKDQBWHFLKZSS-UHFFFAOYSA-N [4-(acetamidomethyl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound COC1=CC(CNC(C)=O)=CC=C1OC(C)=O RWKDQBWHFLKZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKMQKHWBPNHAH-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AHKMQKHWBPNHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YHGXTPNZJJTXMS-UHFFFAOYSA-N n-[(4-hydroxy-5-methoxy-2-phenylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CNC(C)=O)=C1C1=CC=CC=C1 YHGXTPNZJJTXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHACLCBUSZEMA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-hydroxy-5-methoxy-2-pyridin-3-ylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CNC(C)=O)=C1C1=CC=CN=C1 JGHACLCBUSZEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUOZDLJENPIMT-UHFFFAOYSA-N n-[[2-bromo-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(CNC(C)=O)=C(Br)C=C1OCC(O)CO UUUOZDLJENPIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOYREWJCVZEDP-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-methoxy-2-phenylphenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=C(OCC(O)CO)C(OC)=CC(CNC(C)=O)=C1C1=CC=CC=C1 KYOYREWJCVZEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHUWPPPTUCRFV-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-methoxy-2-pyridin-3-ylphenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=C(OCC(O)CO)C(OC)=CC(CNC(C)=O)=C1C1=CC=CN=C1 MCHUWPPPTUCRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE URÉIA DE DIBENZILA SUBSTITUÍDA POR O COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE TRPV1".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a antagonistas receptores de va-
niloide, em particular a derivados de ureia de dibenzila de O-hidroxialquila que antagonizam o receptor de TRPV1 de vaniloide.
Estado da Técnica
Evidências experimentais recentes demonstraram que a expres- 10 são do receptor de TRPV1 de vaniloide (transitório receptor potencial de ca- nal) aumenta no curso de estados inflamatório. Isto sugeriu que antagonistas de receptor de vaniloide poderiam ser úteis para o tratamento de estados de dor inflamatória, por exemplo dor neuropática crônica, síndrome da bexiga superativa, hemorroidas, hiperalgesia inflamatória, dor pós-intervenção, ex- 15 tração dental, doenças das vias aéreas e gastrointestinais.
Vários antagonistas de receptor de vaniloide são conhecidos; alguns deles derivam de capsaicina e são referidos como antagonistas cap- saicinoides.
Descrição da Invenção A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) em
que:
R é selecionado de halogênio, alquila, alcóxi, arila e heteroarila; Ri é selecionado de 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, 3- hidroxipropila, 2,2-di-hidroxietila, 3,3-di-hidroxipropila, 1,3-dioxolano-etila, 1,3-dioxano-metila, 1,3-dioxolano-metila, 1,3-dioxano-etila, 3-flúor-2- hidroxipropila, 3-carbóxi-2-hidróxi-propila, 3-cloro-2-hidroxipropila, 2-hidróxi- propen-2-ila, morfolinoetila, piperazinoetila, hidroximetila, benzila, 4- (hidroximetil)bénzilá, 4-clorobenzila, 4-fluorobenziía, e 4-hidróxibenzila
R2'e terc-butila ou trifluorometila;
R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila ou hidroxialquila,
incluindo todos os isômeros ópticos possíveis e diastereoisômeros dos mesmos.
Para os propósitos do presente pedido:
o termo "halogênio" indica um halogênio átomo selecionado de flúor, cloro, bromo ou iodo;
o termo "alquila" indica um grupo (Ci-C4)alquila reta ou ramifica- da;
o termo "alcóxi" indica um grupo (CrC4)alcóxi reta ou ramificada;
o termo "arila" indica fenila, opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, grupos alquila, alcóxi tal como definido aqui antes, gru- pos ciano ou amino, que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro;
o termo "heteroarila" indica um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, tal como pirrol, tiofeno, furano, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina ou pirimidina.
Um primeiro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aque- le em que:
R é cloro ou bromo;
R1 é 2-hidroxietila;
R2 é terc-butila ou trifluorometila;
R3 é hidrogênio.
Um segundo grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é a- quele em que:
R é cloro ou bromo;
Ri é 2,3-di-hidroxipropila;
R2 é trifluorometila;
R3 é hidrogênio. Um terceiro grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é a- queíe em que:
R é metila, fenila, piridina ou 4-(substituída)-fenila;
Ri é (f?)-(-)-2,3-di-hidroxipropila;
R2 é trifluorometila;
R3 é hidrogênio.
Um quatro grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é aque- le em que:
R é cloro ou bromo;
Ri é (/?)-(-)-2,3-di-hidroxipropila;
R2 é trifluorometila;
R3 é hidrogênio.
Exemplos de compostos particularmente preferidos são:
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia;
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia;
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)- benzil] ureia;
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)-
benzil] ureia;
1-[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-çloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
! 1 -[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-fenil-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-(pyridin-3-il)-5-metoxibenzil]-
3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-(4-clorofenil)-5- metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia;
1 -[4-((R)^(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo--5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por meio de métodos convencionais, tais como a reação de um composto de fórmula (II), em que R, Ri e R3 são tal como definido acima,
(Il)
com um composto de fórmula (III) em que R2 e R3 é tal como definido acima:
R3
(III)
Os compostos de fórmula (I), seus isômeros e sais são capazes de inibir o receptor de TRPV1 de vaniloide e podem ser usados para a pre- 10 paração de composições farmacêuticas para o tratamento de estados infla- matórios, dor neuropática crônica, síndrome da bexiga superativa, hemorroi- das, hiperalgesia inflamatória, dor pós-intervenção, extração dental, doenças das vias aéreas e gastrointestinais e dor de tumor.
Estas formulações podem ser preparadas por métodos e excipi- entes convencionais, tais como aqueles descritos em Remington’s Pharma- ceutical Sciences Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., USA.
A invenção é daqui em diante ilustrada em maiores detalhes no Esquema 1 e nos Exemplos.
Esquema 1 R
OCH3
6a-m
cloridrato de 4-hidróxi-3-metoxibenzilamina iii ou iv
Reaqentes e Condições: (i) Anidrido acético, Pyr; (ii) NBS ou NCS, DMF1 0°C; (iii) Hcl a 10% aq., Dioxano; (iv) quando R=Br, Pd(PPh3)4, Na2CO3, áci- 5 do borônico, DME, 90°C; (v) haleto de hidroxialquila, K2CO3, DMF1 100°C; (vi) HCI 37%, EtOH, Rfx; (vii) Trifosgênio, amina de 4-(substituída)benzila, DI EA, CH2CI2, 10 min.
Substituintes: 6a: R= Cl, Ri=2-hidroxietila; R2= terc-butila, R3= H; 6b: R= Br, Ri=2-hidroxietila; R2= terc-butila, R3= H; 6c: R= Cl1 Ri=2,3-di-hidroxipropila; 10 R2= trifluorometila, R3= H; 6d: R= Br, R1=2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluoro- metila, R3= H; 6e: R= Cl, Ri= 3-hidroxipropila; R2= trifluorometila, R3= H; 6f: R= Cl, Ri= 3-hidroxipropila; R2= terc-butila, R3= H; 6g: R= Cl, Ri= 2- hidroxietila; R2= trifluorometila, R3= H; 6h: R= Br, Ri= 2-hidroxietila; R2= tri- fluorometila, R3= H; 6i: R= fenila, Ri= 2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluorometi- 15 Ia; R3= Η; 61: R= Piridin-3-ila, R1= 2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluorometila; R3= H; 6m: R= 4-(cloro)-fenila, R1= 2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluorometila; R3=H.
EXEMPLOS: As reações foram rotineiramente monitoradas através de croma- tografia de camada fina (TLC) baseada em sílica-gel (placas Merck de F245 pré-revestidas) e os produtos foram visualizados com uma solução de per- manganato de iodo ou potássio. Espectros de 1H RMN foram registrados em 5 CDCI3, CF3COOD ou DMS0-d6 com um espectrômetro Varian VXR 200. Po- sições de pico são dadas em partes por milhão (δ) a jusante de tetrametilsi- Iano como padrão interno, e valores de J são dados em Hz. Espectros de IV foram registrados em um espectrômetro Pye Unicam SP 300 usando a téc- nica de Wafer de KBr. Espectros de massa foram obtidos com um espectrô- 10 metro Shimadzu QP5050 Dl 50. A expressão "éter de petróleo leve" refere- se à fração de petróleo ebulindo em 40 a 60°C. Pontos de fusão (p.f.) foram determinados em um instrumento Buchi-Tottoli e são não corrigidos. Croma- tografias foram desempenhadas usando sílica-gel de malha 60 a 200 Merck. Os compostos sintetizados mostraram espectros de 1H RMN de acordo com 15 as estruturas designadas. Análises elementais foram dentro de ±0,4% dos valores teóricos para C, H e N.
Exemplo 1
1.1. Síntese de 4-acetóxi-3-metóxi-N-acetil-benzilamina
Anidrido acético (1 ml, 10,5 mmols) foi adicionado a uma solução 20 de cloridrato de 4-hidróxi-3-metóxi-benzilamina (0,5 g, 2,63 mmols) em piri- dina (5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram anidrificadas (Na2SO4) e evapora- 25 das sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólido bran- co (0,45 g, 75% de rendimento).
1H-RMN(CDCI3) δ 2,01 (s, 3H, CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,38 (d, 2H, J = 6, CH2), 5,90 (bs, 1H, NH), 6,90 (m, 3H, aromático).
MS: m/z 238,1 (M+ Ci2H15NO4).
1.2. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-acetóxi-5-metóxi-/V-acetila
/V-bromossuccinimida (6,3 mmols, 1,1 g) foi adicionada a uma solução de 4-acetóxi-3-metóxi-/V-acetil-benzilamina do exemplo 1,1 (1,5 g, 4,2 mmols) em DMF seco (8 ml) e a mistura foi agitada durante 30’ em 0°C e em seguida durante 16 horas em temperatura ambiente.
A formação de um precipitado branco foi observada quando á- gua (40 ml) foi adicionada à reação.
O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com água gelada (2 x
20 ml), em seguida secado sobre P2O5 para fornecer o composto título como sólido branco (1,4 g, 99% de rendimento).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,89 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,76 (s, 3H, OCH3),4,27 (d, 2H, CH2, J = 8), 7,09 (s, 1H, aromático), 7,25 (s, 1H, aromático), 8,35 (t, 1H, NH).
NOESY bidimensional (DMSO-d6): acoplamento entre o singleto em 2,24 ppm e o singleto em 7,25 ppm confirma que bromo está na posição
2 do anel aromático.
MS: m/z 316 (M+ Ci2H14BrNO4).
Exemplo 2
2. Procedimento Geral para a síntese de benzilamina de 2-(fenil/piridina-3- il/4-(cloro)fenil)-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila
Uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-acetóxi-5-metóxi-A/- acetila (600 mg, 1,9 mmol) em DME (15 mL) foi desoxigenada por passagem 20 de N2 pela mistura durante 5 min. Em seguida foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,09 mol eq) e uma solução do ácido borônico apropriado (1,4 mol eq) em etanol abs. (3 mL). A mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida uma solução aq. a 2M de Na2CO3 (9 mL) foi adicionada e a reação foi aquecida em 90°C durante 12 h. O solvente foi evaporado em pressão reduzida, água foi adi- 25 cionada (60 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x30 mL). As fa- ses orgânicas recombinadas foram anidrificadas sobre Na2SO4, evaporadas e o resíduo foi purificado através de cromatografia (6:4 EtOAc:éter de petró- leo) para fornecer os compostos títulos como sólidos.
2.1. benzilamina de 2-fenil-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila Sólido branco, 95% de rendimento.
1H RMN (CDCI3) δ 1,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,33 (d, 2H, J = 4,4), 5,41 (bs, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,41 a 7,29 (m, 5H). MS: m/z 271 (M+ C16Hi7NO3).
2.2. benzilamina de 2-(piridina-3-il)-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila
Sólido amarelo claro, 68% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (d, 2H, J = 4), 6,65 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,41 (bt, 1H), 8,54 (m, 1H),
9,19 (s, 1H).
MS: m/z 272 (M+ C15H16N2O3).
2.2. benzilamina de 2-(4-cloro)fenil-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila
Sólido amarelo claro, 78% de rendimento.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,08 (d, 2H, J = 4), 6,01 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,44 (dd, 4H), 8,15 (s, 1H).
MS: m/z 305 (M+ C16H16CINO3).
Exemplo 3
3.1. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi-/V-acetila
Ácido clorídrico aq. a 10% (2,5 ml) foi adicionado a uma solução
de 2-bromo-4-acetóxi-5-metóxi-/\/-acetil-benzilamina 2 (0,45 g, 1,66 mmol) em dioxano (15 ml) e a mistura foi refluxada durante 2 horas, em seguida resfriada e o solvente foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi basificado com NaOH aq. a 10%. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado 20 com água gelada e secado para fornecer o composto título como sólido branco em rendimento quantitativo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,00 (d, 2H, CH2), 6,91 (s, 1H, aromático), 7,32 (s, 1H, aromático), 8,46 (t, 3H, NH2), 9,80 (bs, 1H, OH).
p.f.: >300°C.
3.2. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-A/-acetila
A uma solução de composto 3 (0,4 g, 1,46 mmol) em DMF seco (15 ml), K2CO3 seco (2 mol eq) e 2-iodoetanol (2 mol eq) foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 6 horas, em seguida o solvente foi evaporado 30 sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada aquosa foi ex- traída com EtOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólido amarelo claro (0,38 g, rendimento de 81%).
1H RMN (CDCI3) δ 2,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 2), 4,09 (t, 2H, J = 2,1), 4,44 (d, 2H, J = 4), 5,21 (t, 1H), 5,90 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).
3.3. Síntese de cloridrato de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-benzilamina Ácido clorídrico a 37% (0,2 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-/V-acetila 4 (0,1 g, 0,31 mmol) em etanol abs. (5 ml) e a mistura foi refluxada durante 12 horas. De- pois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o re- 10 síduo foi recristalizado de uma mistura de metanol/éter de etila para fornecer o composto título como sólido amarelo claro em rendimento quantitativo.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,95 (s, 3H), 4,14 (t, 2H, J = 2), 4,19 (m, 2H,), 5,01 (m, 2H,), 5,44 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,38 (m, 3H).
Exemplo 4
Procedimento Geral para a síntese de benzilamina de 2-
(fenil/piridina-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N-acetila
A uma solução de benzilamina de 2-(fenil/piridina-3-il/4- (cloro)fenil)-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila (1,1 mmol) em DMF seco (10 ml), K2CO3 seco (2 mol eq) e 3-cloro-1,2-di-hidroxipropano (2 mol eq) foram adi- 20 cionados. A mistura foi refluxada durante 12 horas, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada a- quosa foi extraída com EtOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram lavadas com 3% de NaOH (20 mL), anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólidos depois de 25 cristalização de Et2O.
4.1. benzilamina de 2-fenil-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N-acetila Sólido amarelo claro, 72% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,83 (s, 1H), 3,44 (t, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,95 (m, 7H), 4,10 (d, 2H, J = 4,2), 4,62 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 8,16 (t, 1H).
4.2. benzilamina de 2-(piridina-3-il)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N- acetila Sólido amarelo claro, 60% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,80 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 3H), 4,08 (d, 2H), 4,62 (t, 1H), 4,93 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,20 (bt, 1H), 8,56 (m, 2H).
4.3. benzilamina de 2-(4-cloro)-fenil-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N- acetila
Sólido amarelo claro, 65% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,81 (s, 3H), 3,42 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,45 (dd, 4H), 8,20 (bt, 1H).
Exemplo 5
5.1. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N- acetila
A uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi-/\/- acetila 3 (0,3 g, 1,1 mmol) em DMF seco (10 ml), K2CO3 seco (2 mol eq) e 3- 15 cloro-1,2-di-hidroxipropano (2 mois eq) foram adicionados. A mistura foi re- fluxada durante 6 horas, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada aquosa foi extraída com E- tOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sóli- 20 do amarelo claro (0,35 g, rendimento de 84%).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,88 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 3H), 4,22 (d, 2H, J = 6), 4,66 (t, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 6), 6,93 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,25 (t, 1H).
5.2. Síntese de cloridrato de 2-bromo-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi- benzilamina
Ácido clorídrico a 37% (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-A/-acetila 4 (0,3 g, 0,86 mmol) em etanol abs. (12 ml) e a mistura foi refluxada durante 12 ho- ras. Depois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida 30 e o resíduo foi recristalizado de uma mistura de metanol/éter de etila para fornecer o composto título como sólido laranja claro em rendimento quantita- tivo. 1H RMN (DMSO-de) δ 3,42 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,74-3,95 (m, 4H), 4,21 (d, 2H, J = 6), 4,98 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 7,38 (s, 1H).
Exemplo 6
Procedimento Geral para a síntese de cloridrato de 2- (fenil/piridina-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi- benzilamina
Ácido clorídrico a 37% (5 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-(fenil/piridina-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5- metóxi-N-acetila (8 mmols) em etanol abs. (25 ml) e a mistura foi refluxada 10 durante 12 horas. Depois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de uma mistura de meta- nol/éter de etila para fornecer os sólidos de composto título em um rendi- mento quantitativo.
6.1. Síntese de benzilamina de 2-cloro-4-acetóxi-5-metóxi-A/-acetila
/V-clorossuccinimida (3,15 mmols, 0,42 g) foi adicionada a uma
solução de 4-acetóxi-3-metóxi-A/-acetil-benzilamina de exemplo 1.1 (0,5 g, 2,1 mmols) em DMF seco (6 ml) e a mistura foi agitada durante 30’ em 0°C e em seguida durante 16 horas em temperatura ambiente.
Quando água foi adicionada à reação (40 ml), a formação de um precipitado branco foi observada.
O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com água gelada (2 x 20 ml), em seguida secado sobre P2O5 para fornecer o composto título como sólido branco (0,45 g, rendimento de 83%).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,85 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,74 (s, 3H, OCH3),4,21 (d, 2H, CH2, J = 8), 7,01 (s, 1H, aromático), 7,22 (s, 1H, aromático), 8,32 (t, 1H, NH).
NOESY bidimensional (DMSO-d6): acoplamento entre o singleto em 2,21 ppm e o singleto em 7,22 ppm confirma que cloro está na posição 2 do anel aromático.
MS: m/z 272,1 (M+ C12H14CINO4).
6.2. Síntese de benzilamina de 2-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-A/-acetila
Ácido clorídrico aq. a 10% (2,5 ml) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-4-acetóxi-5-metóxi-A/-acetil-benzilamina 2 (0,45 g, 1,66 mmol) em dioxano (15 ml) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Depois de resfria- mento, o solvente foi reduzido sob vácuo e o resíduo foi basificado com Na- OH aq. a 10%. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com á- 5 gua gelada e secado para fornecer o composto título como sólido branco em rendimento quantitativo.
1H RMN (DMSO-de) δ 2,15 (s, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,99 (d, 2H, CH2), 6,86 (s, 1H, aromático), 7,30 (s, 1H, aromático), 8,41 (t, 3H, NH2), 9,77 (bs, 1H, OH).
p.f.: >300°C.
6.3. Síntese de benzilamina de 2-cloro-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-/V- acetila
K2CO3 seco (2 mol eq) e 2-iodoetanol (2 mois eq) foram adicio- nados a uma solução de benzilamina de 2-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-/V-acetila 15 3 (0,4 g, 1,46 mmol) em DMF seco (15 ml). A mistura foi refluxada durante 6 horas, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólido amarelo claro 20 (0,38 g, rendimento de 81 %).
1H RMN (CDCI3) δ 2,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 2), 4,09 (t, 2H, J = 2,1), 4,44 (d, 2H, J = 4), 5,21 (t, 1H), 5,90 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).
6.4. Síntese de cloridrato de 2-cloro-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi- benzilamina
Ácido clorídrico a 37% (0,2 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-/V-acetila 4 (0,1 g, 0,31 mmol) em etanol abs. (5 ml) e a mistura foi refluxada durante 12 horas. De- pois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o re- 30 síduo foi recristalizado de uma mistura de metanol/éter de etila para fornecer o composto título como sólido amarelo claro em rendimento quantitativo. Exemplo 7 Procedimento geral para a síntese de compostos 6a-6m Trifos- gênio (0,37 mol eq) foi dissolvido em CH2Cl2 (3 ml). Uma mistura de 4-terc- butila/amina de benzila de trifluorometila (0,33 mmol) e DIEA (2,2 mois eq) em CH2CI2 (2 ml) foi lentamente adicionada à solução agitada de trifosgênio 5 durante um período de 30 min, usando uma bomba de seringa. Depois de 5 min, uma solução de um cloridrato de amina adequado 5 (0,33 mmol) foi a- dicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 a 4 h, evaporada sob pressão reduzida, diluída com E- tOAc (20 ml), lavada com KHSO4 aq. a 10%, NaHCO3 aq. a 5% e salmoura, 10 secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (EtOAc a 100%) para fornecer o com- posto título como sólido.
7.1. 1-f4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzin-3-r4-(terc-butil)-benzin u- reia 6b
1H RMN (DMSO-de) δ 1,26 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,98 (t, 2H, J = 2), 4,61 (bs, 4H), 4,87 (t, 1H, J = 2,1), 6,98 (bs, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 7,8), 7,34 (d, 2H, J = 8), 7,80 (bs, 1H), 8,00 (bs, 1H).
Mp: 138°C.
MS: m/z 481,4 (M+ C22H29BrN2O3S).
7.2. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil1-3-f4-(trifluorometil)- benzill ureia 6c
Sólido branco, 80% de rendimento.
1H RMN (DMSO-d6) δ 3,44 (t, 2H, J = 6), 3,68 (s, 1H), 3,74-4,00 (m, 5H), 4,22 (d, 2H, J = 6), 4,32 (d, 2H, J = 6), 4,67 (t, 1H), 4,94 (d, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,65 (bt, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,8), 7,69 (d, 2H, J = 8).
MS: m/z 462 (M+ C20H22CIF3N2O5).
Mp: 154-5°C.
(f?)-(-)6c: [a]D20= -8,33 (EtOH a 95%).
7.3. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil1-3-f4-(trifluorometil')- benzill ureia 6d
Sólido branco, 84% de rendimento. 1H RMN (DMSO-de) δ 3,41 (t, 2H, J = 6), 3,74 (s, 1H), 4,00-3,85 (m, 5H), 4,19 (d, 2H, J = 6), 4,32 (d, 2H, J = 6), 4,62 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,49 (bt, 1H), 6,68 (bt, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,8), 7,65 (d, 2H, J = 8).
MS: m/z 507 (M+ C20H22BrF3N2O5).
Mp: 164°C.
(R)-(-)6d: [a]D20= -8,5 (95% EtOH).
7.4. 1-r4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-í4-(trifluorometil)-benzil1 ureia 6h
Sólido branco, 73% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,67 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 4), 4,16 (d, 2H, J = 6), 4,32 (d, 2H, J = 6), 4,85 (t, 1H, J = 2), 6,52 (bt, 1H), 6,68 (bt, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8), 7,65 (d, 2H, J = 8).
MS: m/z 477 (M+ C19H20BrF3N2O4).
Mp: 162°C.
7.5. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-fenil-5-metoxibenzin-3-f4-(trifluorometil)- benzill ureia 6i
Sólido branco, 35% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,41 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,23 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,61 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,68 (d, 2H).
MS: m/z 504 (M+ C26H27F3N2O5).
Mp: 168°C.
7.6. 1-r4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-(piridin-3-il)-5-metoxibenzil1-3-í4-(trifluoro- metiD-benzilI ureia 61
Sólido amarelo claro, 30% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,44 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,91 (m, 4H), 4,05 (d, 2H, J = 4,3), 4,29 (d, 2H, J04,2), 4,61 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,45 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,56 (m, 1H).
MS: m/z 505 (M+ C25H26F3N3O5).
Mp: 201°C. 7.7. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-(4-cloro)fenil-5-metoxibenzil1-3-[4-(trifluoro-
metiD-benzill ureia 6m
Sólido branco, 45% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,44 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,07 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,62 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,69 (d, 2H).
MS: m/z 538 (M+ C26H26CIF3N2O5).
Mp: 174°C.
Ensaios Biológicos Animais
Experimentos in vivo foram conduzidos com PharmEste srl (Ferrara, Italy) e com a Universidade de Ferrara, seguindo protocolos aprovados pelo Comitê de Cuidado e Uso de Animal da Universidade de Ferrara.
Ensaio de Ligação de Radioligante Ratos Sprague-Dawley machos com peso corporal entre 250 a 350 g foram usados. Para ensaios de ligação, os ratos foram decapitados sob anestesia e a medula espinhal foi removida e rompida usando um homogeneizador de tecido Polytron em tampão gelado contendo KCI a 5 mM, NaCI a 5,8 mM, CaCI2 a 0,75 mM, MgCI2 a 2 mM, sacarose a 320 mM, Hepes a 10 mM, pH 8,6 (Szallasi e Blunberg, 1992; 1993). Em experimentos de competição, as membranas foram incubadas em 37°C durante 60 min com [3H]RTX (0,4 nM) e com concentrações crescentes de compostos de teste na faixa de 0,1 nM a 3 μΜ. Ligação não específica foi avaliada na presença de RTX a 1 μΜ. Estudos de saturação e competição foram analisados com o programa Li- gand (Bradford, 1976; Munson e Rodbard, 1980).
Medições de fluorescência de Ca2+ em gânglios triqeminais de rato cultiva- dos
A curva de calibração foi determinada usando um tampão con- tendo Fura-2-AM-éster e concentrações definidas de Ca2+ livre. Esta curva foi então usada para converter os dados obtidos de relação F340/F38o para [Ca2+]i (nM) (Kudo, Y). Os efeitos de pré-tratamentos com compostos 6a-6m no aumento em [Ca2+], produzida por capsaicina a 30 nM foram estudados. Alodinia secundária induzida por capsaicina em rato
Capsaicina (5 nmols/50 μΙ/pata) foi injetada na superfície plantar da pele glabra da pata direita de ratos anestesiados com éter de dietila (Chaplan e outros, 1994). Compostos 6c e 6d foram oralmente administra- dos 2 horas antes de injeção de capsaicina. Alodinia tátil foi avaliada 90 mi- nutos depois de desafio de capsaicina.
Reaqentes
As concentrações de matéria-prima de capsaicina (10 mM) fo- ram preparadas em etanol absoluto. Compostos 6a-6m foram preparados 10 em DMSO a 50% e Tween 80 a 50%. Fura-2-AM-éster e ionomicina foram dissolvidos em DMSO a 100%. Todos os outros fármacos foram dissolvidos em água destilada. As diluições apropriadas foram então feitas em solução de tampão de Krebs.
Resultados Ensaios de Ligação de Radioliqante
Compostos 6a-6m removeram [3HjRTX de seu sítio de ligação em membranas de medula espinhal de rato em concentrações baixas, tal como indicado pelos valores de Ki relatados na Tabela 1.
Ensaio de Fluorescência de Ca2+
Capsaicina (30 nM) aumentou [Ca2+], na vasta maioria (95%) das
células de neurônio trigeminais de rato, que foram por esse motivo identifi- cadas como neurônios expressando TRPV1. Valores de IC50 de inibição de mobilização de [Ca2+Ji evocada por capsaicina são sumariados na Tabela 1. Tabela 1: valores de K, e IC5o de alguns compostos representativos da in- venção.
Código 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6I 6m Kj (nM) 175 76 60 86 >1000 253 >1000 150 273 172 117 IC50 859 61 10,2 80 >1000 500 164 119 >1000 >1000 nt (nM) Os (R)-(-) e (S)-(+)-isômeros de compostos 6c e 6d foram tam-
bém sintetizados a fim de apreciar a diferença em atividade com o respeito aos compostos racêmicos. O isômero mais ativo foi a forma (R)-(-) ao passo que como a forma (S)-(+) foi pelo menos 300 vezes menos ativo tal como mostrado na Tabela 2.
Devido aos resultados obtidos com a síntese dos dois isômeros separados, compostos 6i-6m em que diretamente sintetizaram-se nas for- mas (R)-(-) ativas.
Tabela 2: Comparação entre compostos 6c e 6d com seus isômeros ativos.
Código 6c (R)-(-) 6c (S)-(+)6c 6d (R)-(-)6á (SK+>6d IC50 (nM) 10,2 7 >1000 80 53 >1000 Os resultados são expressos como média e limites de referência
de 95%.
Alodinia secundária induzida por capsaicina em rato Em um estudo mais extenso, compostos 6c e 6d foram testados contra alodinia secundária induzida por capsaicina em ratos. 90 Min depois do desafio de capsaicina, compostos 6c e 6d (ambos em 30 pmol/kg, p.o), significantemente preveniram o efeito proalodínico de capsaicina (53,1% e 47,9% de inibição, respectivamente).
Estudos de ADME
A fim de selecionar candidatos de fármaco adequados, estudos
de ADME in vitro foram desempenhados em compostos selecionados 6c, 6d junto com seus isômeros ativos, a fim de avaliar as propriedades destes compostos de acordo com os substituintes.
Valores de LogD em pH=7,0 foram calculados em silício, en- quanto os testes in vitro analisaram:
- estabilidade metabólica em hepatócitos humanos criopreservados;
- citotoxicidade em células Hep G2;
- farmacocinéticas de cassete em rato.
Os dados dos compostos da invenção foram comparados àque- 25 Ies obtidos em dois compostos estruturalmente diferentes recentemente descritos como antagonistas de TRPV1, isto é, JYL 1421 (Jakab e outros, 2005) e SB-705498 (Rami e outros, 2006) e àqueles obtidos com dois fár- macos amplamente usados, um com meia-vida curta (naloxona) e um com meia-vida longa (tolbutamida). Os dados de ADME mais relevantes permi- 30 tem rápida comparação da influência de substituintes específicos, especial- mente em estabilidade metabólica.
Preparação de Hepatócitos
As células foram rapidamente e cuidadosamente descongeladas e diluídas em tampão de Krebs-Henseleit gelado (KHB). Depois de centrifu- 5 gação (50 g, 5 min.), o sobrenadante foi descarregado e as células foram ressuspensas em um volume de KHB gelado a uma densidade maior do que 2X (com respeito à concentração final de incubação) de células viáveis/ml com base em concentração nominal em frascos criopreservados. As células viáveis foram contadas por exclusão de Azul Tripano com um hemocitômetro 10 e a concentração de hepatócitos viáveis foi cuidadosamente corrigida para 2X a concentração com KHB.
Hep G2 Células Preparação
As células foram cultivadas durante 3 dias, tripsinizadas e res- suspensas em 20 ml de meio de cultura. As células foram em seguida con- tadas e diluídas para obter uma concentração final adequada para semeadu- ra de 40.000 células/cavidade em placas de cultura de célula de 96 poços (200 μΙ/cavidade).
As células foram semeadas em colunas 1 a 11 (coluna 12 conti- nha meio sem células), em seguida colocadas durante 16 a 24 horas em 37°C com 5% de CO2.
Preparação de Compostos
Compostos de teste e referência foram preparados em concen- trações de incubação de 2X (10 e 1 μΜ) diluindo 10 μΙ de solução de maté- ria-prima em 0,99 ml de KHB a uma concentração de 10 μΜ e 5 μΙ de solu- 25 ção de matéria-prima em 0,995 μΙ de KHB a uma concentração 5 μΜ. 300 μΙ de soluções a 10 μΜ e 1 μΜ foram em seguida dispensados respectivamen- te em 2 e 1 tubos de teste de incubação (Sterilin T.C. tube 17 x 100 mm). Estudo de Farmacocinética de Cassete Preliminar em Ratos não Sedados Cateterizados
Compostos foram administrados juntos aos ratos. Os compostos
foram armazenados em -20°C quando não usados. A formulação, rotina de administração, identificação de amostras de plasma e análise de farmacoci- 10
15
nética foram desempenhados de acordo com protocolos padrões (Raynaud, Fl e outros, 2004; Manitpisitkul, P. e outros, 2004; Singh S. e outros, 2006). Resultados
Com respeito a compostos Ia, lb, Ic descritos em WO 2005/123666 A1, estas novas séries de derivados de ureia de o- hidroxialquila mostraram um melhoramento inesperado claro em termos de estabilidade e citotoxicidade metabólica comparáveis aos compostos de re- ferência JYL 1421 e SB-705498 e um bom tempo de meia-vida, sua purifica- ção sendo relativamente lenta. Também, valores de citotoxicidade expressa- dos como IC50 micromolar foram aceitáveis. Tabela 3 relata o perfil de ADME de dois compostos da invenção com respeito a compostos descritos em WO 2005/123666.
Além disso, os (R)-(-)-isômeros de compostos 6c e 6d mostra- ram uma melhora adicional em termos de meia-vida, mantendo ao mesmo tempo bons valores de estabilidade metabólica e baixas citotoxicidade (Ta- bela 3).
Tabela 3: Perfil de ADME de compostos 6c, 6d e seus isômeros ativos com o respeito aos compostos de referência selecionados.
Código
Ia
Ib
Ic
Ref. 1
Ref. 1
Ref. 1
JYL 1421
SB-705498
Naloxona
Tolbutamida
6c
6d
(R)-(-)6c
(R)-(-)6d
Citotoxicidade em células de Hep G2 IC50 μΜ
21,9
22,2
18,3
20,3
52
70
Estabilidade metabólica em Hepatócitos Humanos Clint
1,81
2,19
2,21
0,9
0,33
1,99 a 2,30 0,04 a 0,38
<1
<1
<1
<1
Farmacocinéticas em Rato Oral ti/2 (min)
19
14
19
Ref. 7
180
Ref. 8
78
65
462
266 Listagem de Referências
1. PharmEste S.r.l. WO 2005/123666 A1. 2. Bradford MM. Anal Biochem. 1976, 72, 248-254. 3. Munson PJ. e outros, Anal Biochem 1980, 107, 220-239. 5 4. Rigoni, M. e outros, Br. J. Pharmacol. 2003, 138, 977-985. 5. Kudo, Y. e outros, Jap. J. Pharmacol. 1986, 41, 345-351. 6. Chaplan N. e outros, J Neurosci Methods. 1994. 53. 55-63 7. Jakab B. e outros Eur. J. Pharmacol. 2005, 517, 35-44. 8. Rami HK. e outros Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3287-3291 9. Raynaud Fl. e outros Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 353-362. 10. Manitpisitkul, P. e outros Drug Discov. Today, 2004, 9, 652-658. 11. Singh S. Curr. Drug Metab. 2006, 7, 165-182.
Claims (10)
1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 23</formula> em que R é selecionado de halogênio, alquila, alcóxi, arila e heteroarila; Ri é selecionado de 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, -hidroxipropila, 2,2-di-hidroxietila, 3,3-di-hidroxipropila, 1,3-dioxolano-etila,1,3-dioxano-metila, 1,3-dioxolano-metila, 1,3-dioxano-etila, 3-flúor-2- hidroxipropila, 3-carbóxi-2-hidróxi-propila, 3-cloro-2-hidroxipropila,2-hidroxipropila, 2-hidróxi-propen-2-ila, morfolinoetila, piperazinoetila, hidro- ximetila, benzila, 4-(hidroximetil)benzila, 4-clorobenzila, 4-fluorobenzila, e 4- hidroxibenzila R2 é terc-butila ou trifluorometila; R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila ou hidroxialquila, incluindo todos isômeros ópticos possíveis e diastereoisômeros dos mes- mos, em que "halogênio" é um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo; "alquila" é um grupo (CrC4)alquila reta ou ramificada; "alcóxi" é um grupo (CrC4)alcóxi reta ou ramificado; "arila" é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos de halogênio, alquila, alcóxi tal como definido aqui antes, grupo de ciano ou amino, que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro; e "heteroarila" é uma de 5 ou 6 membros heterociclo contendo um ou mais nitrogênio, átomo de oxigênio ou enxofre, que podem ser os mes- mos ou diferentes um do outro.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é cloro ou bromo; R1 é 2-hidroxietila; R2 é terc-butila ou trifluorometila; R3 é hidrogênio.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é cloro ou bromo; R1 é 2,3-di-hidroxipropila; R2 é trifluorometila; R3 é hidrogênio.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é metila, fenila, piridina ou 4-(substituída)-fenila; R1 é (R)-(-)-2,3-di-hidroxipropila; R2 é trifluorometila; R3 é hidrogênio.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é cloro ou bromo; R1 é (R)-(-)-2,3-di-hidroxipropila; R2 é trifluorometila; R3 é hidrogênio.
6. Composto selecionado de: 1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia; 1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia;1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)- benzil] ureia;1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)- benzil] ureia;1 -[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;1-[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;1-[4-((R)-(-)-213-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-fenil-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2- (piridin-3-il)-5-metoxibenzil]- 3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia; 1-[4-((R)- (-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-(4-clorofenil)-5- metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia;1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia.
7. Compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para uso como medicamentos.
8. Uso de compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de composições farmacêu- ticas para a terapia de estados inflamatórios.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o estado infla- matório é selecionado de dor neuropática crônica, síndrome da bexiga supe- rativa, dor de tumor, hemorroidas, hiperalgesia inflamatória, dor pós- intervenção, extração dental, doenças das vias aéreas e gastrointestinais.
10. Composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em mistura com excipientes e/ou veículos adequados.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06026533.7 | 2006-12-21 | ||
| EP06026533A EP1939173A1 (en) | 2006-12-21 | 2006-12-21 | O-substituted-dibenzyl urea- or thiourea- derivatives as trpv1 receptor antagonists |
| PCT/IB2007/003784 WO2008075150A1 (en) | 2006-12-21 | 2007-12-06 | O-substituted-dibenzyl urea-derivatives as trpv1 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0720421A2 true BRPI0720421A2 (pt) | 2013-12-31 |
Family
ID=38139789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0720421-3A BRPI0720421A2 (pt) | 2006-12-21 | 2007-12-06 | Derivados de uréia de dibenzila substituída por o como antagonistas de receptor de trpv1 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7750049B2 (pt) |
| EP (2) | EP1939173A1 (pt) |
| JP (1) | JP5302214B2 (pt) |
| KR (1) | KR101460177B1 (pt) |
| CN (1) | CN101563317B (pt) |
| AT (1) | ATE479652T1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0720421A2 (pt) |
| CA (1) | CA2673219C (pt) |
| CY (1) | CY1110833T1 (pt) |
| DE (1) | DE602007008942D1 (pt) |
| DK (1) | DK2094653T3 (pt) |
| EA (1) | EA015152B1 (pt) |
| ES (1) | ES2347492T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20100588T1 (pt) |
| IL (1) | IL199422A (pt) |
| MX (1) | MX2009006582A (pt) |
| NO (1) | NO20092336L (pt) |
| NZ (1) | NZ577796A (pt) |
| PL (1) | PL2094653T3 (pt) |
| PT (1) | PT2094653E (pt) |
| RS (1) | RS51555B (pt) |
| SI (1) | SI2094653T1 (pt) |
| UA (1) | UA95986C2 (pt) |
| WO (1) | WO2008075150A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200904278B (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8765815B2 (en) | 2007-09-20 | 2014-07-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof |
| WO2018099570A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Symrise Ag | Cosmetic blends |
| RU2755206C1 (ru) | 2020-05-20 | 2021-09-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8715357D0 (en) * | 1987-06-30 | 1987-08-05 | Sandoz Inst For Medical Resear | Organic compounds |
| GB9519270D0 (en) * | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
| KR100564902B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2006-03-30 | 주식회사 태평양 | 신규 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| JP2003192660A (ja) * | 2001-12-26 | 2003-07-09 | Bayer Ag | 尿素誘導体 |
| US6858615B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
| ITMI20041231A1 (it) * | 2004-06-18 | 2004-09-18 | Pharmeste Srl | Antagonisti del recettore dei vanilloidi trpv1 |
-
2006
- 2006-12-21 EP EP06026533A patent/EP1939173A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-06-12 UA UAA200904805A patent/UA95986C2/uk unknown
- 2007-12-06 ZA ZA200904278A patent/ZA200904278B/xx unknown
- 2007-12-06 JP JP2009542247A patent/JP5302214B2/ja active Active
- 2007-12-06 DE DE602007008942T patent/DE602007008942D1/de active Active
- 2007-12-06 NZ NZ577796A patent/NZ577796A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-06 PL PL07848984T patent/PL2094653T3/pl unknown
- 2007-12-06 CA CA2673219A patent/CA2673219C/en active Active
- 2007-12-06 PT PT07848984T patent/PT2094653E/pt unknown
- 2007-12-06 RS RSP-2010/0441A patent/RS51555B/sr unknown
- 2007-12-06 ES ES07848984T patent/ES2347492T3/es active Active
- 2007-12-06 EP EP07848984A patent/EP2094653B1/en active Active
- 2007-12-06 KR KR1020097012641A patent/KR101460177B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-06 US US12/519,753 patent/US7750049B2/en active Active
- 2007-12-06 WO PCT/IB2007/003784 patent/WO2008075150A1/en not_active Ceased
- 2007-12-06 CN CN2007800469258A patent/CN101563317B/zh active Active
- 2007-12-06 SI SI200730412T patent/SI2094653T1/sl unknown
- 2007-12-06 AT AT07848984T patent/ATE479652T1/de active
- 2007-12-06 BR BRPI0720421-3A patent/BRPI0720421A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-06 MX MX2009006582A patent/MX2009006582A/es active IP Right Grant
- 2007-12-06 DK DK07848984.6T patent/DK2094653T3/da active
- 2007-12-06 EA EA200900625A patent/EA015152B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-06 HR HR20100588T patent/HRP20100588T1/hr unknown
-
2009
- 2009-06-18 IL IL199422A patent/IL199422A/en active IP Right Grant
- 2009-06-18 NO NO20092336A patent/NO20092336L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-18 CY CY20101100925T patent/CY1110833T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2094653T3 (da) | 2010-10-25 |
| PT2094653E (pt) | 2010-09-23 |
| IL199422A (en) | 2015-01-29 |
| JP5302214B2 (ja) | 2013-10-02 |
| DE602007008942D1 (de) | 2010-10-14 |
| RS51555B (sr) | 2011-06-30 |
| KR101460177B1 (ko) | 2014-11-10 |
| ES2347492T3 (es) | 2010-10-29 |
| CY1110833T1 (el) | 2015-06-10 |
| EA015152B1 (ru) | 2011-06-30 |
| SI2094653T1 (sl) | 2011-01-31 |
| US7750049B2 (en) | 2010-07-06 |
| PL2094653T3 (pl) | 2011-02-28 |
| CN101563317B (zh) | 2012-12-12 |
| ZA200904278B (en) | 2010-08-25 |
| HRP20100588T1 (hr) | 2010-12-31 |
| CA2673219A1 (en) | 2008-06-26 |
| KR20090090347A (ko) | 2009-08-25 |
| ATE479652T1 (de) | 2010-09-15 |
| EA200900625A1 (ru) | 2009-12-30 |
| CA2673219C (en) | 2015-04-14 |
| US20100105740A1 (en) | 2010-04-29 |
| EP1939173A1 (en) | 2008-07-02 |
| EP2094653B1 (en) | 2010-09-01 |
| WO2008075150A1 (en) | 2008-06-26 |
| CN101563317A (zh) | 2009-10-21 |
| JP2010513455A (ja) | 2010-04-30 |
| NO20092336L (no) | 2009-06-18 |
| MX2009006582A (es) | 2009-07-02 |
| NZ577796A (en) | 2011-10-28 |
| UA95986C2 (uk) | 2011-09-26 |
| EP2094653A1 (en) | 2009-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2927777T3 (es) | Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP | |
| ES2938648T3 (es) | Inhibidores selectivos de JAK1 | |
| ES2669977T3 (es) | Derivado de 4-alquinilimidazol y medicamento que lo comprende como ingrediente activo | |
| JP2025527640A (ja) | 新規ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤 | |
| BR112015017963A2 (pt) | composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto | |
| CA3187168A1 (en) | Compounds, compositions and methods | |
| ES2982742T3 (es) | Derivados de N-metil,N-(6-(metoxi)piridazín-3-il)amina como moduladores de autotaxina (ATX) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o fibróticas de las vías respiratorias | |
| JP2024517765A (ja) | インテグリン阻害剤の拡大投与レジメン | |
| ES2981652T3 (es) | Derivados de 1-(6-(metoxi)piridazín-3-il)ciclopropán-1-carboxamida como moduladores de autotaxina (ATX) para eltratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias | |
| ES2983661T3 (es) | Derivados de sulfonilurea y usos de los mismos | |
| BRPI0720421A2 (pt) | Derivados de uréia de dibenzila substituída por o como antagonistas de receptor de trpv1 | |
| RU2361855C2 (ru) | Аминобензофеноны | |
| BRPI0613958A2 (pt) | composto bicìclico, seu uso como inibidor p38 e composição farmacêutica contendo o mesmo | |
| JP2025500176A (ja) | カルボン酸バイオアイソスタを含むｄｈｏｄｈ阻害剤 | |
| CN110483417A (zh) | 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN116332904A (zh) | Hpk1抑制剂及其在医药上的应用 | |
| PT1937248E (pt) | AMIDAS DE áCIDOS ALCANËICOS SUBSTITUDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS | |
| US20170007610A1 (en) | Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists | |
| TW200918065A (en) | Imidazopyridazine derivatives | |
| LT et al. | 44100 Ferrara (IT) | |
| WO2025194094A1 (en) | Small molecule modulators of sirt5 and uses thereof | |
| TW202604520A (zh) | 氧代三並環類衍生物及其在醫藥上的應用 | |
| TWI682928B (zh) | 達比加群烷酯衍生物及其製備方法和在藥學上的用途 | |
| BR122025005591B1 (pt) | Uso de e processo para preparação de derivados de ciclobutila 1,3- substituída, combinação farmacêutica, e kit | |
| BR122025005591A2 (pt) | Uso de e processo para preparação de derivados de ciclobutila 1,3-substituída, combinação farmacêutica, e kit |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2544 DE 08-10-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |