BRPI0720436A2 - Inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo - Google Patents

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BRPI0720436A2
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Christine E Brothertoon-Pleiss
Denis John Kertesz
Minmin Yang
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Hoffmann La Roche
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NÃO-NUCLEOSÍDEO".
A presente invenção refere-se ao campo de terapia antiviral e, em particular, a compostos de não-nucleosídeo que inibem a transcriptase reversa de HIV e são úteis para tratar doenças mediadas com o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A invenção fornece novos compostos de pirimidina de acordo com a fórmula I, para tratamento ou profilaxia de doen- ças mediadas por HIV, AIDS ou ARC, empregando os referidos compostos em monoterapia ou em terapia de combinação. O virus da imunodeficiência humana HIV é o agente causador de
síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela destruição do sistema imune, particularmente da célula T CD4+, com suscetibilidade atendente às infecções oportunísticas. A infecção por HIV está também associada com um complexo relacionados com a AIDS precur- sor (ARC), uma síndrome caracterizada por sintomas tais como Iinfadenopa- tia generalizada persistente, febre e perda de peso.
Em comum com outras retroviroses, o genoma de HIV codifica precursors de proteína conhecidos como "gag" e "gag-por" que são proces- sados pela protease viral para fornecer a protease, transcriptase reversa (TA), endonuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo do vírus. A interrupção deste processamento impede produção de vírus nor- malmente infecciosos. Esforços consideráveis foram direcionados para o controle de HIV pela inibição de enzimas viralmente codificadas.
A quimioterapia atualmente disponível alveja duas enzimas virais cruciais: HIV protease e HIV transcriptase reversa. (J. S. G. Montaner e outros, Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer e D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother, 1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Develop- ments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Duas classes gerais de inibidores de RTI foram identificadas: inibidores de trans- criptase reversa de nucleosídeo (NRTI) e inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo. Atualmente o correceptor CCR5 surgiu como um alvo potencial para quimioterapia anti-HIV (D. Chantry1 Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber1 Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851- 861; D. Schols1 Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow1 Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461).
NRTIs tipicamente são análogos de 2'13'-dideoxinucleosídeo (ddN) que deve ser fosforilado antes de interagir com TA viral. Os trifosfatos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratos al- ternativos para TA viral. Após a incorporação em ácidos nucleicos os análo- gos de nucleosídeo terminam o processo de alongamento da cadeia. A HIV transcriptase reversa tem capacidades de edição de DNA que possibilitam cepas resistentes superarem o bloqueio por clivagem do análogo de nucleo- sídeo e a continuação do alongamento. Os NRTIs atualmente clinicamente usados incluem zidovudina (AZT)1 didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), esta- vudina (d4T), Iamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA).
Os NNRTIs foram primeiro descobertos em 1989. Os NNRTIs são inibidores alostéricos que se ligam re-ersivelmente a um sítio de ligação de não-substrato na HIV transcriptase reversa, desse modo alterando a for- ma do sítio ativo ou bloqueando a atividade de polimerase (R. W. Buckheit1 Jr., Non-nucieoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq1 The role of non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572; G. Moyle1 The Emerging Roles de Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26). Embora mais de trinta classes estruturais de NNRTIs tenham sido identificadas no laboratório, apenas três compostos foram aprovados para a terapia de HIV: efavirenz, nevirapina e delavirdina.
Inicialmente revistos como uma classe promissora de compos- tos, in vitro e in vivo, estudos rapidamente revelaram que os NNRTIs apre- sentaram uma fraca barreira à emergência de cepas de HIV resistentes a fármaco e toxicidade específica da classe. A resistência a fármaco freqüen- temente desenvolve-se com apenas uma única mutação de ponto na TA. Ao mesmo tempo em que a terapia de combinação com NRTIs1 Pls e NNRTIs tem, em muitos casos, dramaticamente reduzido cargas virais e reduzido a progressão de doença, significantes problemas terapêuticos permanecem. (R. M. Gulick, Eur. Soe. Clin. Microbiol. and Inf: Dis. 2003 9(3):186-193). Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, reações adversas poten- cialmente severas freqüentemente ocorrem e o vírus do HIV que se reproduz rapidamente tem se provado hábil, na criação de variantes resistentes a fár- maco mutante de protease tipo selvagem e transcriptase reversa. Neste con- texto permanece a necessidade de fármacos mais seguros com atividade contra o tipo selvagem e cepas resistentes de ocorrência comum de HIV.
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NH1
2
8a 8b
Os compostos de pirimidina que inibem a transcriptase reversa de HIV-1 foram descritos (J. Guillemont e outros, W02006/035068 publicado em 6 de abril de 2006; J. Guillemont e outros, W02006/035067 publicado em 6 de abril de 2006; J. Guillemont e outros, WO 2006/045828 publicado em 4 de maio de 2006; J. Guillemont e outros, WO 2006/035369 publicado em 6 de abril de 2006; H. A. De Kock e P. Wigerinck, WO 2006/094930 pu- blicado em 14 de setembro de 2006; H. A. De Kock e P. Wigerinck, WO 2006/087387 publicado em 24 de agosto de 2006; P. A. J. Jansen e outros, J. Med Chem. 2005 48(6): 1901-09; K. Das e outros, J. Med. Chem. 2004 47(10):2550-2660; J. Guillemont e outros, J. Med. Chem. 2005 48(6):2072- 2079). Os compostos de pirimidina reportados exibem inibição eficaz de transcriptase reversas de HIV, incluem TMC125 (8a) e TMS120 (8b)
A presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I R
5b
R
6a
R
R'
6b
(I)
R
R
em que:
R1 é C02-terc-Bu, CO2Et, fenila C-|.3 alquila, heteroaril C-i_3 alqui- Ia1 fenila ou heteroarila em que o referido grupo heteroarila é selecionado do grupo consistindo em piridinila, piridina-N-óxido, pirimidinila, tiofenila, pirroli- Ia1 tiazolinila, imidazolinila ou quinolila e a referida fenila ou referida heteroa- rila é opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em:
(a) C-i-6 alquila
(b) C-i-6 alcóxi
(c) C-i-6 haloalquila
(d) C-i-6 haloalcóxi
(e) carboxila
(f) CONR7aR7b
(g) Ci-6 alcoxicarbonila
(h) ciano
(i) SO2-C1-B alquila (j) SO2NR8aR8b (k) halogênio,
(I) nitro,
(m) C-i-3 cianoalquila;
(n) NR10aR10b; e,
(o) NR10aSO2 Ci-6 alquila
(p) CHR11aRl1bCOR12,
(q) hidroxila, e
(r) C-i-6 heteroalquila;
R2 é -CN, -CH=CHCN, C^3 alquila ou halogênio; R3 é hidrogênio, halogênio, amino ou C1-6 haloalquila; R4 é hidrogênio ou amino;
R5a e R5b são independentemente hidrogênio, Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi ou halogênio;
R6a e R6b independentemente são hidrogênio ou juntos são etile-
no;
R7a e R7b (i) empregados independentemente, um de R7a e R7b é hidrogênio,Ci-6 alquila ou C3-7 cicloalquila e o outro de R7a e R7b é seleciona- do do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, Ci.6 heteroalquila, C1-6 alquilsulfonila, Ci-6 hidroxialquila, C1-3 aminoalquil-C^e alquila, C1-3 dialquila- mino-C-i-6 alquilalquila e C-|.6 aminoalquila;
(ii) empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina, referido anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina; ou, (iii) empregados juntos são (CH2)2-X1-(CH2)2;
R8a e R8b (i) empregados independentemente, um de R8a e R8b é hidrogênio ou C1^ alquila e o outro de R8a e R8b é selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, C-|.6 alquila, Ci.6 acila e C1-6 heteroalquila;
(ii) empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina re- ferido anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina, opcionalmente substi- tuído com hidróxi, amino, C1.3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina; ou,
(iii) empregados juntos são (CH2)2-X1-(CH2)2;
R9 é hidrogênio, C1.3 alquila ou C1-3 acila;
R10a e R10b são, independentemente, hidrogênio, C1-3 alquila ou
C1-6 acila;
R11a é hidrogênio ou halogênio;
R11b é hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, Ci-6 alcóxi ou Ci-6 hi- droxialquila;
R12 é hidroxila, Ci-6 alcóxi ou NR7aR7b;
X é NH ou O;
XI é O, S(0)p ou NR9 ρ é um número inteiro de 0 a 2; ou, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Compostos de fórmula I inibem a HIV-1 transcriptase reversa e fornecem um método para a prevenção e tratamento de infecções de HIV-1 e o tratamento de AIDS e/ou ARC. HIV-1 sofre fáceis mutações de seu códi- go genético, resultando em cepas com suscetibilidade reduzidas à terapia com opções terapêuticas correntes. A presente invenção também se refere à composições contendo compostos de fórmula I úteis para a prevenção e tra- tamento de infecções de HIV-1 e o tratamento de AIDS e/ou ARC. A presen- te invenção também se refere a compostos de fórmula I que são úteis em monoterapia ou terapia de combinação com outros agentes antivirais.
A frase "como aqui definido acima" refere-se à definição mais ampla para cada grupo como fornecido no sumário da invenção ou a reivin- dicação mais ampla. Em outras modalidades fornecidas abaixo, substituintes presentes em cada modalidade, que não são explicitamente definidos retêm a definição mais ampla fornecida no sumário da invenção.
O termo "opcional" ou "opcionalmente" como usado aqui signifi- ca que um evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode, porém não necessita, ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não. Por exemplo, "opcionalmente substituído" significa que a porção opcionalmente substituída pode incorpo- rar um hidrogênio ou um substituinte.
A frase "como aqui definido acima" refere-se à definição mais ampla para cada grupo, como fornecido no sumário da invenção ou na rei- vindicação mais ampla. Em todas as outras modalidades fornecidas abaixo, substituintes que podem estar presente em cada modalidade e que não es- tão explicitamente definidos, retêm a definição mais ampla fornecida no su- mário da invenção.
Termos técnicos e científicos usados aqui têm o significado ge- ralmente entendido por alguém versado na técnica à qual a presente inven- ção pertence, a menos que de outro modo definido. Referência é feita aqui à várias metodologias e materiais conhecidos por aqueles versados na técni- ca. Trabalhos de referência padrão que mencionam os princípios gerais da farmacologia incluem Goodman e GiIman1S The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nova Iorque (2001). Quaisquer materiais e/ou métodos adequados conhecidos por aqueles ver- sados podem ser utilizados na realização da presente invenção. Entretanto, materiais e métodos preferidos são descritos. Materiais, reagentes e simila- res aos quais referências são feitas na seguinte descrição e exemplos, são obteníveis de fontes comerciais, a menos que de outro modo observado.
Como usado nesta especificação, se em uma frase transicional ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende(s)" e "compreenden- do" devem ser interpretados como tendo um significado de extremidade a- berda. Isto é, os termos devem ser interpretados sínonimamente com as fra- ses "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no con- texto de um processo, o termo "compreendendo" significa que um processo inclui pelo menos as etapas mencionadas, porém podem incluir etapas adi- cionais. Quando usado no contexto de um composto ou composição, o ter- mo "compreendendo" significa que um composto ou composição inclui pelo menos os aspectos ou componentes mencionados, porém podem também incluir aspectos ou componentes adicionais. O termo "cerca de" é usado aqui para significar aproximadamente, na região de, aproximadamente, ou em torno de. Quando o termo "cerca de" é usado em conjunto com uma faixa numérica, ele modifica aquela faixa estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos mencionados. Em geral, o termo "cerca de" é usado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 20%.
Como aqui usado, a menção de uma faixa numérica para uma variável é destinada a transmitir que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer dos valores dentro daquela faixa. Desse modo, pa- ra uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Similarmente, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Como um exemplo, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que são inerentemente discretas, e pode ser de 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou qualquer outro valor para variáveis que são inerentemente contínuas.
Quando qualquer variável (por exemplo, R1, R4a, Ar, X1 ou Het)
ocorre mais do que uma vez em um constituinte ou em qualquer fórmula re- presentando e descrevendo os compostos empregados ou reivindicados na presente invenção, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em ocorrências alternadas. Além disso, combinações de substituin- tes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais compostos resultam em compostos estáveis. (Merck WO 2007/002368)
Os símbolos "*" na extremidade de uma ligação ou "...... " tra- çado de lado a lado de uma ligação, cada qual refere-se ao ponto de ligação de um grupo funcional ou outra porção química ao restante da molécula da qual ela é uma parte. Desse modo, por exemplo:
OC- „4
K em que R =
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um com- posto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a1 R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 e ρ são como aqui de- finido acima. Os termos "como acima definido" e "como aqui definido acima" quando referindo-se a uma variável incorpora por referência a definição mais ampla da variável fornecida no sumário da invenção ou ou a reivindicação mais ampla.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R7a1 R7b, R8a e R8b são hidro- gênio e R1, R2, R3, R4, R5a1 R5b, R6a, R6b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X são como aqui definido acima.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é opcionalmente fenila substituída e R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 e ρ são como aqui definido acima. Em ainda outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é opcionalmente fenila substituída; R7a1 R7b1 R8a e R8b são hidrogênio; e R21 R31 R4, R5a1 R5b, R6a1 R6b1 R9, R10a, R10b, R1131 R11bl R121 X1 X1 e ρ são como aqui definido acima.
Em todavia outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenila substituída com CONR7aR7b, SO2NR8aR8b ou SO2-C^6 alquila e em que o grupo fenila é op- cionalmente também substituído com um grupo selecionado do grupo con- sistindo em (a) Ci.6 alquila, (b) Ci.6 alcóxi, (c) C^6 haloalquila, (d) Ci-6 haloal- cóxi, (e) carboxila, (f) Ci-6 alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) Ci-6 acil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; R5a e R5b são CH3; e, R21 R3, R4, R6a, R6b1 R7a1 R7b1 R8a, R8b1 R91 X, X1 e ρ são como aqui definido acima.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenila substituída com CONH2, SO2NH2 ou S02-C-i-6 alquila e em que o grupo fenila é opcionalmen- te também substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em (a) Ci-6 alquila, (b) C1^ alcóxi, (c) Ci.6 haloalquila, (d) Ci_6 haloalcóxi, (e) car- boxila, (f) C1-6 alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) Ci.6 acil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; R5a e R5b são CH3; e, R2, R3, R41 R6a, R6b e X são como aqui defini- do acima.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenila substituída com CONH2, SO2NH2 ou SO2-C^6 alquila e em que o grupo fenila é opcionalmen- te também substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em (a) Ci-6 alquila, (b) C-|.6 alcóxi, (c) C1^ haloalquila, (d) Ci_6 haloalcóxi, (e) car- boxila, (f) Ci-6 alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) C-i-6 acil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; R3 é hidrogênio ou bromo; R4 é hidrogênio; R5a e R5b são CH3; e, R2, R6a, R6b e X são como aqui definido acima.
Em todavia outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenila substituída nas três posições com CONH2, SO2NH2 ou S02-Ci-6 alquila e em que o grupo fenila é opcionalmente também substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em (a) Ci_6 alquila, (b) C-|.6 alcóxi, (c) C1-6 haloalquila, (d) C1-6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) Ci_6 alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) C1-6 acil- amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; R5a e R5b são CH3; e, R21 R31 R41 R6a, R6b e X são como aqui definido acima.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um
composto de acordo com a fórmula I em que R1 é 3-carboxamido-fenila, 3- aminossulfonil-fenila ou 3-metanossulfonil-fenila; R3 é hidrogênio ou bromo, e R4 é hidrogênio; R5a e R5b são CH3; e, R2, R6a1 R6b e X são como aqui defi- nido acima.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um
composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenila Ci.3 alquila opcio- nalmente substituída ou heteroaril Ci_3 alquila opcionalmente substituída e R21 R31 R41 R5a1 R5b1 R6a1 R6b1 R7a1 R7b1 R8a1 R8b1 R91 R10a, R10b, X1 X1 e ρ são como aqui definido acima. Em uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um
composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenila Ci_3 alquila opcio- nalmente substituída e R21 R31 R41 R5a1 R5b1 R6a1 R6b1 R7a1 R7b1 R8a1 R8b1 R91 R10al R10b, X1 X1 e ρ são como aqui definido acima.
Em todavia outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenil Ci_3 alquila substi- tuída com CONR7aR7b1 SO2NR8aR8b ou S02-Ci-6 alquila e em que o grupo fenila é opcionalmente também substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em (a) C1-6 alquila, (b) C-|.6 alcóxi, (c) C1-6 haloalquila, (d) C-i-6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) C-i-6 alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) Ci.6 acil- amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; R5a e R5b são CH3; e, R2, R3, R4, R6a, R6b1 R7a, R7b, R8a, R8b, R9, X, X1 e ρ são como aqui definido acima.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenil Ci_3 alquila substituí- da na posição quatro com CONH2, SO2NH2 ou SO2-C^6 alquila e em que o grupo fenila é opcionalmente também substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em (a) Ci.6 alquila, (b) C-i-6 alcóxi, (c) C1^ haloalquila, (d) C-i-6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) C-i-6 alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) Ci_6 a- cil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; R5a e R5b são CH3; e, R21 R31 R41 R6a1 R6b e X são como aqui definido acima.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é fenil C-|.3 alquila substituí- da na posição quatro com CONH2, SO2NH2 ou SO2-Cv6 alquila e em que o grupo fenila é opcionalmente também substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em (a) C1-6 alquila, (b) C1^ alcóxi, (c) Ci_6 haloalquila, (d) C1-6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) Ci-6 alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) Ci-6 a- cil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; R3 é hidrogênio ou bromo; R4 é hidrogê- nio; R5a e R5b são CH3; e, R2, R6a1 R6b e X são como aqui definido acima.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é opcionalmente heteroaril Ci_3 alquila substituída ou heteroarila; R4, R7a, R7b, R8a e R8b são hidrogênio e R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R9, R10a, R10b, X são como aqui definido acima.
O composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é fenila substituída com CR11aRl1bCOR12 e R11a e R11b são hidrogênio e R12 é Ci-6 alcóxi ou NR7aR7b.
Em todavia outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a reivindicação 1, cujo composto é uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto selecionado de um composto na TABELA 1 - 5.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um mé- todo para tratar uma infecção de HIV-1, ou prevenir uma infecção de HIV-1, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 e ρ são como aqui de- finido acima.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um mé-
todo para tratar uma infecção de HIV-1, ou prevenir uma infecção de HIV-1, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo coadministrar a um hospedeiro em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R31 R41 R5a, R5b1 R6a1 R6b1
R7a ρ7b ρ8a D8b p9 p10a D10b p11a D11b p12 v γ1 ^ ^ ■
,K1K1k,k,κ ,K ,K ,R , R , X, Xep sao como aqui de- finido acima e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em inibidores de HIV1 inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo, antagonistas de CCR5 e inibidores de fusão viral.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um mé- todo para tratar uma infecção de HIV-1, ou prevenir uma infecção de HIV-1, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo coadministrar a um hospedeiro em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R31 R41 R5a, R5b, R6a1 R6b1
ρ7a p7b ρ8a p8b p9 p10a D10b D11a D11b p12 ν v1 ^ ^ ^
κ,κ,κ,κ,κ,κ ,K ,K ,R , R , X, Xep sao como aqui de- finido acima e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina, delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, Iopinavir e enfuvirtida.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um mé- todo para inibir a HIV-1 transcriptase reversa em um hospedeiro infectado com HIV-1 compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b1 R6a1 R6b, R7a, Rrb, R8a, R8b1 R91 R10a, R10b, R11a, R11bl R121 X1 X1 e ρ são como aqui definido acima.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um mé- todo para inibir HIV-1 transcriptase reversa em um hospedeiro infectado com HIV-1 em que a HIV-1 transcriptase reversa com pelo menos uma mutação em comparação ao HIV-1 tipo selvagem compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula I em que R11 R21 R3, R41 R5a1 R5b1 R6a, R6b, R7a1 R7b, R8a, R8b1 R91 R10al R10b, R11al R11b, R121 X, X1 e ρ são como aqui definido acima.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um mé- todo para inibir HIV-1 transcriptase reversa em um hospedeiro infectado com HIV-1 em que a HIV-1 transcriptase reversa exibe suscetibilidade reduzida a efavirenz, nevirapina ou delavirdina compreendendo administrar a um hos- pedeiro em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula I em que R11 R21 R31 R4, R5a1 R5b, R6a, R6b1 R7a, R7b1 R8a1 R8b1 R91 R10a, R10b, R11a, R11b, R121 X1 X1 e ρ são como aqui
definido acima.
Em uma modalidade é fornecido uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula I em que R11 R21 R31 R41 R5a1 R5b1 R6a1 R6b1 R7a1 R7b1 R8a1 R8b, R91 R10a, R10b, R11a, R11b- R12- X. X1 e ρ são como aqui definido acima e pelo menos um veículo, excipiente ou di- luente.
Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que: R1 é C02-terc-Bu, CO2Et, fenil C1-3 alquila, heteroaril C1-3 alquila, fenila ou heteroarila em que o referido gru- po heteroarila é selecionado do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, tiofenila, pirrolila, tiazolinila, imidazolinila ou quinolila e a referida fenila ou referida heteroarila é opcionalmente substituída com um a três grupos inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) Ci-6 alquila, (b) Ci-6 alcóxi, (c) C1^ haloalquila, (d) Ci_6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) CONR7aR7b1 (g) Cus alcoxicarbonila, (h) ciano, (i) SO2-Ci^ alquila, 0) SO2NR8aR8b1 (k) Ci-6 acil-amino, (I) halogênio, (m) nitro, (n) C1-3 cianoalquila, (o) NR10aR10b; e (p) NR10aSO2 C1^ alquila; R2 é -CN, -CH=CHCN, C1-3 alquila ou halogênio; R3 é hidrogênio, halogênio ou Ci_6 haloalquila; R4 é hidrogênio ou amino; R5a e R5b são independentemente hidrogênio, C1^alquila, halogê- nio; R6a e R6b independentemente são hidrogênio ou juntos são etileno; R7a e
R7b (i) empregados independentemente, um de R7a e R7b é hidrogênio ou C1. 6 alquila e o outro de R7a e R7b é selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-6 alquila e C1^ heteroalquila; (ii) empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina, referido anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou aze- pina opcionalmente substituído com hidróxi, amino, Ci_3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina; ou, (iii) empregados juntos são (CH2)2-X1-(CH2)2; R8a e R8b (i) empregados independentemente, um de R8a e R8b é hidrogênio ou Ci_6 alqui- Ia e o outro de R8a e R8b é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, Ci_6 acil e C^6 heteroalquila; (ii) empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina referido anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepi- na, opcionalmente substituído com hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C^3 dialquilamina; ou, (iii) empregados juntos são (CH2)2-X1-(CH2)2; R9 é hidro- gênio, C1.3 alquila ou C^3 acila;R10a e R10b são independentemente hidrogê- nio ou C1-3 alquila; X é NH ou O; X1 é O, S(0)p ou NR9; ρ é um inteiro de 0 a 2; ou, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O termo "alquila" como usado aqui denota uma cadeia não- ramificada ou ramificada, saturada, resíduo de hidrocarboneto monovalente contendo 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 áto- mos de carbono. "Cr3 alquila" como aqui usado refere-se a uma alquila composta de 1 a 3 carbonos. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, grupos alquila inferior incluem metila, etila, propila, /'- propila, n-butila, /'-butila, f-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, hep- tila, e octila.
Quando o termo "alquila" é usado como um sufixo seguindo ou- tro termo, como em "fenilalquila," ou "hidroxialquila," este destina-se a refe- rir-se a um grupo alquila, como acima definido, sendo substituído com um a dois substituintes selecionados do outro grupo especificamente denominado. Desse modo, por exemplo, "fenilalquila" denota o radical R1R"-, em que R' é um radical fenila, e R" é um radical alquileno como aqui definido com o en- tendimento de que o ponto de ligação da porção fenilalquila será no radical alquileno. Exemplos de radicais arilalquila incluem, porém não estão limita- dos a, benzila, feniletila, e 3-fenilpropila. Os termos "arilalquila" ou "aralquila" são interpretados similarmente, exceto que R' é um radical arila. Os termos "(hetetero)arilalquila" ou "(hetetero)aralquila" são interpretados similarmente exceto que R' é opcionalmente um radical arila ou a heteroarila. Uma "alqui- laminoalquila" é um grupo alquila tendo um a dois substituintes alquilamino. "Hidroxialquila" inclui 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2- metilpropila, 2-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-(hidroximetila), 3- hidroxipropila, e assim em diante.
O termo "alquileno" como aqui usado denota um radical hidro- carboneto linear saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por exem- plo, (CH2)n) ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, -CHMe- ou -CH2CH(Z-Pr)CH2-), a me- nos que de outro modo indicado. As valências abertas de um grupo alquileno não estão ligadas ao mesmo átomo. Exemplos de radicais alquileno incluem, porém não estão limitados a, metileno, etileno (CH2CH2)1 propileno, 2-metil- propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.
O termo "cicloalquila" como aqui usado denota um anel carbocí- clico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclo-octila. "C3.7 cicloalquila" como aqui usado refere-se a uma cicloalquila composta de 3 a 7 carbonos no anel carbocíclico.
O termo "haloalquila" como usado aqui denota um grupo alquila de cadeia não-ramificada ou ramificada como acima definido em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Exemplos são 1-fluorometila, 1-clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, tribromometila, triiodometila, 1-fIuoroetiIa, 1- cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2- iodoetila, 2,2-dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoroetila.
O termo "haloalcóxi" como aqui usado refere-se a um grupo -OR onde R é haloalquila como aqui definido. O termo "haloalquiltio" como aqui usado refere-se um grupo -SR onde R é haloalquila como aqui definido.
O termo "alcóxi" como usado aqui significa um grupo -O-alquila, em que alquila é como acima definido tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, /'- propilóxi, n-butilóxi, /'-butilóxi, í-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindo seus isô- meros. "alcóxi inferior" como usado aqui denota um grupo alcóxi com um grupo "alquila inferior" como previamente definido. "Cno alcóxi" como aqui usado refere-se a uma -O-alquila em que a alquila é C-mo-
O termo "acila" como usado aqui denota um grupo de fórmula - C(=0)R em que R é hidrogênio ou alquila inferior como aqui definido. O ter- mo ou "alquilcarbonila" como usado aqui denota um grupo de fórmula C(=0)R em que R é alquila como aqui definido. O termo Ci_6 acila refere-se a um grupo -C(=0)R que contém 6 átomos de carbono. O termo "arilcarboni- la" como usado aqui significa um grupo de fórmula C(=0)R em que R é um grupo arila; O termo "benzoíla" como aqui usado significa um grupo "arilcar- bonila" em que R é fenila. O termo "arila" como usado aqui denota um radical carbocíclico
aromático monovalente contendo 5 a 15 átomos de carbono consistindo em um anel individual, ou um ou mais anéis funidos em que pelo menos um anel é de natureza aromática, que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais, preferivelmente um ou três substituintes independentemente sele- cionados de hidróxi, tio, ciano, alquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, nitro, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialqui- lamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila, alquilsulfoni- la, arilsulfinila, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla, arilcar- bamoíla, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que de outro modo indicado. Alternativamente dois átomos adjacentes do anel arila podem ser substituídos com um grupo metilenodióxi ou grupo etilenodióxi. Exemplos de radicais arila incluem, porém não estão limitados a, fenila, naphthila, indani- Ia1 tetra-hidronaphthila, 3,4-metilenodioxifenila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7- ila, e similares. O ponto de ligação de substituintes arila bicíclicos com um heteroátomo em um dos anéis está sobre o anel aromático carbocíclico.
O termo "heteroarila" ou "heteroaromático" como usado aqui sig- nifica um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo quatro a oito átomos por anel, in- corporando um ou mais heteroátomos de N, O, ou S, os átomos de anel res- tantes sendo carbono, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. Como bem-conhecido por aqueles versados na técnica, anéis heteroarila tem caráter menos aromático do que seus contrapartes de totalmente carbono. Desse modo, para o pro- pósito da invenção, um grupo heteroarila necessita apenas ter algum grau de caráter aromático. Exemplos de porções heteroarila incluem heterociclos aromáticos monocíclicos tendo 5 a 6 átomos de anel e 1 a 3 heteroátomos incluem, porém não estão limitados a, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirroli- la, pirazolila, imidazolila, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol e oxadiaxolina que podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, ciano, al- quila, alcóxi, tio, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila, nitro, alcoxicarbonil e carbamoíla, alquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, alquilcarbonilamino e arilcarbonilamino. Exemplos de porções bicíclicas incluem, porém não estão limitados a, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol e benzisotiazol. Porções bicíclicas podem ser op- cionalmente substituídas em qualquer dos anéis; entretanto, o ponto de liga- ção é em um anel contendo um heteroátomo. O termo "(hetero)arila" ou "(het)arila" é usado para indicar que uma porção particular pode ser um gru- po arila ou heteroarila.
O termo "heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa o radical da fórmula R'R", em que R' é um radical heteroarila opcionalmente substituí- do como aqui definido, e R" é um radical alquileno como aqui definido com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será no radi- cal alquileno. Exemplos de radicais heteroarilalquila incluem, porém não es- tão limitados a, 2-imidazolilmetila, e 3-pirroliletila.
Os termos "alcoxicarbonila" e "ariloxicarbonila" como usado aqui denotam um grupo de fórmula -C(=0)0R em que R é alquila ou arila, res- pectivamente, e alquila e arila são como como aqui definido.
Os termos "amino", "alquilamino" e "dialquilamino" como aqui usado referem-se a -NH2, -NHR e -NR2 respectivamente e R é alquila como acima definido. Os dois grupos alquila ligados a um nitrogênio em uma por- ção dialquila podem ser iguais ou diferentes. Os termos "aminoalquila", "al- quilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" como aqui usado referem-se a NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n-, e R2N(CH2)n- respectivamente em que η é 1 a 6 e R é alquila como acima definido. "Cn0 alquilamino" como aqui usado refere- se a uma aminoalquila em que alquila é C-mo. O termo "fenilamino" como aqui usado refere-se a -NHPh em que Ph representa um grupo fenila opcio- nalmente substituído.
O termo "acilamino" como usado aqui denota um grupo de fór- mula -NHC(=0)R em que R é hidrogênio ou alquila inferior como aqui defini- do. C-i-6 acil-amino refere-se a um grupo acilamino em que a porção C(=0)R contém um total de 6 átomos de carbono.
O termo "halogênio" ou "halo" como usado aqui significa flúor, cloro, bromo, ou iodo.
O termo "cianoalquila" refere-se a um grupo RR1 em que R é ciano e R1 é um grupo alquileno como aqui definido. O termo "heteroalquila" como usado aqui significa um radical radical como aqui definido em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -ORa, -NRbRc, e - S(O)nRd (onde η é um número inteiro de O a 2), com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroalquila é por meio de um átomo de car- bono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, ciclo- alquila, ou cicloalquilalquila; e quando η é O, Rd é hidrogênio, alquila, cicloal- quila, ou cicloalquilalquila, e quando η é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, amino, acilamino, ou alquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, 2-hidróxi-etíla, 3-hidróxi-propila, 2- hidróxi-1 -hidróxi-metiletila, 2,3-di-hidróxi-propila, 1-hidróxi-metiletila, 3- hidróxi-butila, 2,3-di-hidróxi-butila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-amino-etila, 3- amino-propila, 2-metilsulfonil-etila, aminossulfonil-metila, aminossulfonil-etila, aminossulfonil-propila, metilaminossulfonil-metila, metilaminossulfonil-etila, metilaminossulfonil-propila, e similares.
Os termos "azetidina", "pirrolidina", "piperidina" e "azepina" refe- rem-se a um cicloalcano de 4, 5, 6 ou 7 membros, respectivamente, em que um átomo de nitrogênio substitui um átomo de carbono.
O átomo de nitrogênio do anel piridina é opcionalmente substitu- ído com um átomo de oxigênio para formar um N-óxido de nitrogênio. A pre- paração de N-óxidos é bem-conhecida e pode ser realizada, por exemplo, em solvente orgânico adequado (diclorometano, clorofórmio, benzeno, he- xano ou t-butanol, etc.) na presença de um excesso de agente oxidante (por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de hidrogênio, periodato de sódio, perborato de sódio, ácido mefa-cloroperbenzóico ou outro perácido, OXO- NE® (peroximonossulfato de potássio), permanganato de potássio ou ácido crômico) tipicamente em temperaturas de 20 - 60° C.
Os grupos R1 de heteroarila designados como piridinila, pirimidi- nila, tiofenila, pirrolila, tiazolinila, imidazolinila ou quinolila podem ser ligados à pirimidina em qualquer carbono no anel heteroarila.
O termo "tipo selvagem" como aqui usado refere-se à cepa do vírus HIV que possui o genótipo dominante que ocorre naturalmente na po- pulação normal que foi exposta aos inibidores de transcriptase reversa. O termo "transcriptase reversa tipo selvagem" usado aqui refere-se à transcrip- tase reversa expressa pela cepa tipo selvagem que foi sequenciada e depo- sitada na base de dados SwissProt com um número de acessão P03366.
O termo "suscetibilidade reduzida" como aqui usado refere-se a cerca de 10 vezes, ou maior, mudança em sensibilidade do isolado viral par- ticular em comparação à sensibilidae exibida pelo vírus tipo selvagem no mesmo sistema experimental.
O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleotídeo" ("NRTI"s) como usado aqui significa nucleosídeos e nucleotí- deos e análogos dos mesmos que inibem a atividade de HIV-1 transcriptase reversa, a enzima que catalisa a conversão de RNA de HIV-1 genômico viral em DNA de HIV-1 proviral. Progresso recente em desenvolimento de inibido- res de RTI e Pl foi revisto: F. M. Uckun e O. J. D1Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96 e S. Rusconi e O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88. NRTIs adequados típicos incluem zidovudina (AZT; RETRO- VIR®) de GSK; didanosina (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers Squibb Co. (BMS); zalcitabina (ddC; HIVID®) de Roche; estavudina (d4T; ZERIT®) de BMS; Ia- mivudina (3TC; EPIVIR®) de GSK; abacavir (1592U89; ZIAGEN®) descrito em W096/30025 e disponível de GSK; adefovir dipivoxil (bis(POM)-PMEA; PREVON®) Gilead Sciences; Iobucavir (BMS-180194), um inibidor de trans- criptase reversa de nucleosídeo em EP-0358154 e EP-0736533 e sob o de- senvolvimento por BMS; BCH-10652, um inibidor de transcriptase reversa (na forma da mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sob desenvol- vimento por Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] Iicensiado de Emory University sob Emory Univ., Patente U.S. n° 5.814.639 e sob desenvolvimen- to por Gilead Sciences, lnc; Evucitabina (3-L-D4FC; β -L-2', 3'-dideóxi-5- flúor-citideno) licenciado por Yale University to Vion Pharmaceuticals; DAPD, o nucleosídeo de purina, dioxolano de (-)-p-D-2,6,-diamino-purina descrito em EP-0656778 e licenciado por Emory University e a University de Geórgia to Triangle Pharmaceuticals; e Iodenosina (FddA), 9-(2,3-dideóxi-2-flúor-3-D- treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor de transcriptase reversa com base em purina estável ao ácido descrito pelo NIH e sob desenvolvimento por U.S. Bioscience Inc.
Três NNRTIs foram aprovados nos U.S.: nevirapina (BI-RG-587;
VIRAMUNE®) disponível de Boehringer Ingelheim (BI); delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) disponível de Pfizer; efavirenz (DMP-266, SUS- TIVA®) uma benzoxazin-2-ona de BMS. Outros NNRTIs atualmente sob in- vestigação incluem PNU-142721, uma furopiridina-tio-pirimida sob desenvol- vimento por Pfizer; capravirina (S-1153 ou AG-1549; carbonato de 5-(3,5- diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1 H-imidazol-2-ilmetila) por Shio- nogi e Pfizer; emivirina [MKC-442; (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)- (2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona)] por Mitsubishi Chemical Co. e Triangle Phar- maceuticals; (+)-calanolida (NSC-675451) e B, derivados de cumarina des- critos na Patente U.S. NIH n° 5.489.697, licenciado para Sarawak/Advanced Life Sciences; etravirina (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano- fenilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila) e DAPY (TMC120; 4-{4- [4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamin por Tibotec-Virco e Johnson & Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1-hidróxi- quinolin-4-ilóxi)-etil]-5-metil-11,12-di-hidro-5H-1,5,10,12-tetra-aza- dibenzo[a,e]ciclo-octen-6-ona por Boehringer-lngleheim; PHI-236 (7-bromo- 3-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-1 H-pirido[1,2-a][1,3,5]triazina-2-
tiona) e PHI-443 (TMC-278, 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil)- tioureia) por Paradigm Pharmaceuticals.
O termo "inibidor de protease" ("PI") como usado aqui significa inibidores da HIV-1 protease, uma enzima requerida para a clivagem proteo- lítica de precursores de poliproteína viral (por exemplo, poliproteínas GAG e GAG Pol virais), nas proteínas funcionais individuais encontradas em HIV-1 infeccioso. Inibidores de HIV protease incluem compostos tendo uma estru- tura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 dáltons) e caráter de peptídeo substancial, por exemplo, CRIXIVAN® bem como inibidores de não- peptídeo protease, por exemplo, VIRACEPT®.
Pls adequados típicos incluem saquinavir adequado em cápsu- las de gel duras como INVIRASE® e em cápsulas de gel macias como FOR- TOVASE® de Roche; ritonavir (ABT-538) adequado como NORVIR de Ab- bott Laboratories; Lopinavir (ABT-378) também adequado de Abbot; KALE- TRA®, é co-formulação Iopinavir e uma dose subterapêutica de ritonavir a- dequada de Abbott Laboratories; indinavir (MK-639) adequado como CRIXI- VAN® de Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) adequado como VIRACEPT® de Agouron Pharmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94) adequado como A- GENERASE® de Vertex Pharmaceuticals, Inc. e GSK; tipranavir (PNU- 140690) adequado como APTIVUS® de BI; Iasinavir (BMS-234475/CGP- 61755) por BMS; BMS-2322623, um azapeptídeo sob desenvolvimento por BMS como um HIV-1 Pl de segunda geração; GW-640385X (VX-385) sob desenvolvimento em uma colaboração entre GSK e Vertex; AG-001859 em desenvolvimento preclínico por Agouron/Pfizer; SM-309515 sob desenvolvi- mento por Sumitomo Pharmaceuticals.
Pls adicionais em desenvolvimento preclínico incluem N- cicloalquilglicinas por BMS, α-hidroxiarilbutanamidas por Enanta Pharmaceu- ticals; derivados de a-hidróxi-y-[[(carbocíclico- ou heterocíclico- substituído)amino)carbonil]alcanamida; y-hidróxi-2-
(fluoroalquilaminocarbonil)-l-piperazinapentanamidas por Merck; derivados de di-hidropirona e sulfonamidas de hidroxietilamino de a- e β-amino ácido por Pfizer; e derivados de L-Iisina substituída por N-aminoácido por Procyon. Entrada de HIV em células alvo requer receptor de superfície celular CD-4 e os receptores de quimiocina CCR5 (cepas M-trópicas) e CXCR4 (cepas T- trópicas). A quimiocina antagoniza que a ligação viral em bloco às quimioci- nas são inibidores úteis de infecção viral. Takeda's identificou TAK-779 co- mo um antagonista de CCR5 potencial. (M. Shiraishi e outros, J. Med. Chem.
2000 43( 10):2049-2063; M. Babba e outros. Proc. Nat. Acad Sei. U.S. 1999 96:5698-5703) e TAK-220 (C. Tremblay e outros. Antimicrob. Agents Che- mother. 2005 49(8):3483-3485). W00039125 (D. R. Armour e outros.) e W00190106 (M. Perros e outros.) descrevem compostos heterocíclicos que são antagonistas CCR5 potentes e seletivos. Miraviroc (UK-427,857; MVC) avançaram por Pfizer para experiências clínicas de fase Ill e mostram ativi- dade contra isolados de HIV-1 e cepas de laboratório (P. Dorr e outros, An- timicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood e D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson e outros, Mol. Pharm. 2005 67(4): 1268-1282; M. J. Macartney e outros, 43rd lntersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875). Schering a- vançaram Sch-351125 (SCH-C) em estudos clínicos de Fase l/ll e reporta- ram o avanço do composto acompanhante mais potente, Vicroviroc (Sch- 417690, SCH-D) em estudos de Fase I. (S. W. McCrombie e outros, W000066559; Β. M. Baroudy e outros. W000066558; A. Palani e outros, J. Med. Chem. 2001 44(21 ):3339-3342; J. R. Tagat e outros, J. Med. Chem.
2001 44(21 ):3343-3346; J. A. Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379- 383; J. M. Struzki e outros. Proc. Nat. Acad Sei. U.S. 2001 98:12718-12723). Merck descreveu a preparação de S-óxido de (2S)-2-(3-clorofenil)-1-N- (metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[espiro(2,3-di-hidrobenzotiofeno-3,4'- piperidin-1'-il)butano (1) e derivados relacionados com boa afinidade para o receptor CCR5 e atividade de HIV potente. (Ρ. E. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; Ρ. Ε. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; Ρ. Ε. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099- 3102) C. L. Lynch e outros. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey e ou- tros. J. Exp. Med. 2003198:1551-1562. GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK- 602) foi identificado em um programa iniciado em Kumamoto University (K. Maeda e outros. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata e outros. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096) e avançou em experiências clínicas. Em WO 00/166525; WO 00/187839; WO 02/076948; WO 02/076948; WO 02/079156, WO 2002070749, WO 2003080574, WO 2003042178, WO 2004056773, WO 2004018425 Astra Zeneca descrevem compostos de 4-amino piperidina que são antagonistas de CCR5. Em Publicação dos U.S. n° 20050176703 publi- cada em 11 de agosto de 2005, S. D. Gabriel e D. M. Rotstein descreveram antagonistas de CCR5 heterocíclicos capazes de prevenir a entrada de célu- la de HIV. Em Publicação dos U.S. n° 20060014767 publicada em 19 de ja- neiro de 19 de 2006, Ε. K. Lee e outros descreveram antagonista de CCR5 heterocíclico capaz de prevenira entrada de célula de HIV.
Inibidores de ligação eficazmente bloqueiam a interação entre proteínas envoltório virais e receptores de quimiocina ou proteína CD40. TNX-355 é um anticorpo monoclonal de lgG4 humanizado que liga-se a um epitopo conformacional no domínio 2 de CD4. (L. C. Burkly e outros, J. Im- munol. 1992 149:1779-87) TNX-355 pode inibir a ligação viram de CCR5-, CXCR4- e cepas de HIV-1 dual/trópica mista. (E. Godofsky e outros, Ativida- de In Vitro do Anticorpo Monoclonal Anti-CD4 Humanizado, TNX-355, contra CCR5, CXCR4, e Isolados Dual-Trópicos e Sinergia com Enfuvirtida, 45th Annuai Interscience Conference on Antimierobial Agents e Chemotherapy (ICAAC). 16 a 19 de dezembro de 2005, Washington DC. Abstract N0 3844; D. Norris e outros. TNX-355 in Combination with Optimized Background Re- gime (OBR) show GreaterAntiviraI Activitythan OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interseienee Conferenee on Antimierobial Agents e Chemotherapy (ICAAC). 16 a 19 de dezembro de 2005, Washing- to η DC. AbstractN0 4020.)
Terapêuticas macromoleculares incluindo anticorpos, receptores solúveis e fragmentos biologicamente ativos dos mesmos tornaram-se um auxiliar crescentemente importante para fármacos de baixo peso molecular convencional. (O. H. Brekke e I. Sandlie Nature Review fármaco Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821). Anticorpos com alta especificidade e afinidade podem ser alvejados em proteínas extra- celulares essenciais para fusão de célula viral. CD4, CCR5 e CXCR4 têm sido alvos para anticorpos que inibem a fusão viral.
V. Roschke e outros. (Characterization of the Panei of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 e Block HIV-1 Entry1 44th Annual Interscience Conference on Antimierobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). Oetober 29, 2004, Washington DC. Abstract N0 2871) descreveram anticorpos monoclonais que se ligam ao receptor CCR5 e inibem a entrada de HIV em células expressando o receptor CCR5. L. Wu e C. R MacKay discrevem na U. S. Número de Série 09/870,932 depositada em 30 de maio de 2001 anticorpos monoclonais 5C7 e 2D7 que se ligam ao receptor CCR5 de uma maneira capaz de inibir a infecção de HIV da célula. W. C. Olsen e outros. (J. Virol. 1999 73(5): 4145-4155) descrevem anticor- pos monoclonais capazes de inibir (i) entrada de célula de HIV-1, (ii) fusão de membrana mediada por invólucro de HIV-1, (iii) ligação de gp120 a CCR5 e (iv) atividade de CC-quimiocina. Sinergismo entre o anticorpo anti-CCR5 Prol40 e um antagonista de CCR5 de baixo peso molecular foi descrito por Murga e outros. (3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa, 02, 06. 24 a 27 de julho de 2005, Rio de Janeiro, Brazil) Anti- corpos anti-CCR5 foram isolados, os quais inibem a entrada de célula de HIV-1 também foram descritos por M. Brandt e outros, na U. S. número seri- al 11/394,439 depositado em 31 de março de 2006.
FUZEON® (T-20, DP-178, pentafusida) é descrito na Patente U.S. n° 5.464.933. T-20 e um análogo, T-1249, são análogos de fragmento gp41 de HIV que eficazmente inibem uma mudança conformacional requeri- da para fusão de HIV. A T-20 foi aprovada é disponibilizada por Roche e Trimeris. FUZEON é administrado como uma infusão ou injeção sc contínua em terapia de combinação com outras classes de fármacos anti-HIV.
Outros agentes antivirais que podem ser úteis em terapia de HIV incluem a hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida. Hidroxiureia (Dro- xia), um inibidor de ribonucleosíeo trifosfato redutase, a enzima envolvida na ativação de células T, foi descoberto no NCI e está sob desenvolvimento por Bristol-Myers Squibb; em estudos pré-clínicos, foi mostrado ter um efeito sinérgico sobre a atividade de didanosina e foi estudado com estavudina. A IL-2 é descrita em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, e Patentes dos U.S. nos Chiron RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790, 4.604.377, 4.748.234, 4.752.585, e 4.949.314, e é adequado sob o PROLEUKIN® (aldesleukin) de Chiron Corp. como um pó Iiofilizado para infusão IV ou administração sc. A IL-12 é descrita no WO 96/25171 e é adequada de Roche e Wyeth Pharma- ceuticals. Ribavirina, 1-p-D-ribofuranosil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, é descrita na Patente U.S. n° 4.211.771 e é adequado de ICN Pharmaceuti- cals.
Abreviações usadas neste pedido incluem: acetila (Ac), ácido acético (HOAc), azo-ò/s-isobutirilnitrila (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), atmosferas (Atm), cromatografia líquida de alto desempenho (H- PLC), 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN ou BBN), metila (Me), terc- butoxicarbonila (Boc), acetonitrila (MeCN), pirocarbonato de di-terc-butila ou anidrido de boc (BOC2O), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida (EDCI)1 benzila (Bn), ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), butila (Bu), metanol (MeOH), benziloxicarbonila (cbz ou Z), ponto de fusão (p.f.), carbonil di-imidazol (CDI), MeSO2- (mesil ou Ms), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), espectro de massa (ms) trifluoreto de dietilaminosenxofre (DAST)1 éter í-butil metílico (MTBE), dibenzilidenoacetona (Dba)1 N-carboxianidrido (NCA)1 1 ,S-diazabiciclo^.S.Ojnon-õ-eno (DBN)1 N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU)1 N- metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clo- rocromato de piridínio (PCC)1 Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), dicro- mato de piridínio (PDC)1 diclorometano (DCM)1 propila (Pr)1 azodicarboxilato de dietila (DEAD)1 fenila (Ph), di-/'so-propilazodicarboxilato , DIAD1 libras por polegada ao quadrado (psi), di-iso-propiletilamina (DIPEA)1 piridina (pyr), di- /'so-butilaluminio-hidreto, DIBAL-H1 temperatura ambiente, ta ou TA1 N1N- dimetil acetamida (DMA)1 terc-butildimetilsilila ou NBuMe2Si1 (TBDMS)1 4- Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP)1 trietilamina (Et3N ou TEA), N1N- dimetilformamida (DMF)1 triflato ou CF3SO2- (Tf)1 dimetil sulfóxido (DMSO)1 ácido trifluoroacético (TFA)1 1,1'-ò/'s-(difenilphosphino)etano (dppe), 2,2,6,6- tetrametil-heptano-2,6-diono (TMHD)1 1,1'-ib/s-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografia de camada fina (TLC), acetato de etila (EtOAc)1 tetra- hidrofurano (THF), dietil éter (Et2O)1 trimetilsilila ou Me3Si (TMS)1 etila (Et)1 mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), disilazano de hexametila de lítio (LiHMDS)1 4-Me-C6H4S02- ou tosila (Ts)1 iso-propila (/-Pr), N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA), etanol (EtOH). Nomenclatura conven- cional incluindo os prefixos normal (η), iso (/'-), secundário (sec-), terciário (terc-) e neo têm seus significados habituais quando usados com uma por- ção alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney1 Nomenclature em Organic Chemis- try, IUPAC 1979 Pergamon Press1 Oxford.)·
Compostos da presente invenção podem ser feitos para uma variedade de de métodos representados nos esquemas de reação sintéticos ilustrativos mostrados e descritos abaixo. O material de partida e reagentes usados na preparação destes compostos generalmente são disponíveis de fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo proce- dimentos mencionados em referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, Volumes 1-21; R. C. La- Rock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edição Wiley-VCH, Nova Iorque 1999; Comprehensive Organie Synthesis, B. Trost e I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclie Chemistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Pergamon1 Oxford 1984, vol. 1-9; Compre- hensive Heterocyclie Chemistry II, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Per- gamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organie Reaetions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintéticos são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas por al- guém versado na técnica tendo se referido à descrição contida neste Pedido.
O material de partida e os intermediários dos esquemas de rea-
ção sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas à filtração, destilação, cristali- zação, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espec- trais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritas aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de OJC a cerca de 125°C, e mais preferivelmente e convenientemente em torno da temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C.
Alguns compostos nos seguintes esquemas são representados com substituintes generalizados; entretanto, alguém versado na técnica ime- diatamente apreciará que a natureza e o número dos grupos R podem ser variados para fornecer os vários compostos contemplados nesta invenção. As fórmulas gerais nos esquemas são destinadas a serem ilustrativas e não se destinam a implicar uma limitação para o escopo da invenção que é defi- nido pelas reivindicações anexas. Além disso, as condições de reação são exemplares e condições alternativas são bem-conhecidas. As sequencias de reação nos seguintes examplos não se destinam a limitar o escopo da in- venção como mencionado nas reivindicações.
Existe uma multidão de referências conhecidas na técnica que ensinam métodos para a preparação de pirimidinas substituídas. O leitor re- fere-se (a) D. J. Brown; Pirimidines and their Benzo Derivatives. In Compre- hensive Heterocyclic Chemistry, 1a Edição; A. R. Katritzky e C. W. Rees, Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1984, vol. 3, pp. 106-141 e referências cita- das aqui, (b) K. Undheim e T. Benneche: Pirimidines and their Benzo Deriva- I 28
tives. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2a Edição; A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. V. Scriver1 Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996, vol. 6, pp. 195-221 e referências citadas aqui, (c) D. J. Brown; The Pirimidines. In The Chemistry of Heterocyclie Compounds- A. Weissberger, Ed.; Wiley In- terscience, Nova Iorque, 1962, vol 52, pp. 49-238 e referências citadas aqui Derivados de (1 -benzil-piperidin-4-il)-(4-fenóxi-pirimidin-2-il)- aminas exemplificados na TABELA 1 foram preparados (ESQUEMA A) de 2,4-dicloropirimidina ou 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (Rotina A1). Deslo- camento nucleofílico de pirimidinas 2- e 4 e/ou 6-halo-substituídas por nu- cleófilos de alcóxi e arilóxi ocorre facilmente exceto na presença de substitu- intes de liberação de elétron fortes em outras posições do anel pirimidina. Arilóxidos de metal reagem mais facilmente com um substituinte 4- ou 6- halo, do que um substituinte 2-halo (T. J. Delia e A. Nagarajan, J. Heteroey- elie Chem. 1998 35:269-273). Desse modo a reação do fenol com 10a forne- ce o éter 10b. Deslocamento subsequente do substituinte de 2-cloro com 12 fornece 14a. Desproteção por tratamento com ácido suave forneceu 14b que foi alquilado no nitrogênio de piperidina com um haleto de benzila opcional- mente substituído para fornecer os compostos de TABELA 1. Alternativa- mente, os compostos podem ser preparados de 2-metiltio-4-cloropirimidina (26a, Rotina A2)
ESQUEMAA
Ar2CH2Br R Etapa 4a
Etapa 1
[—· 10a: Yl = α
Etapa 2 Caminho A1
■10b: Y1=ArlQ
HjN
-O-
16
CH2Ar
Etapa 3
ι- 14a: R = Boc
14b: R = H
OR
Ar2CHO NaBH(OAc)3 Etapa 4b
OAr1
H
16
12
Y2 = H
vSMe Etapa 6 Etapa 5 Caminho A2
ι- 11a: Y1 = Cl
L—11b: Y1 = Ar1O
OAr
ÓL
X
Ari= γ Y2=HouBr
X = MejCl
Me x^TJN
Ar2 = fenila ou heteroarila opcionalmente substituída
N SO, Me
1? Deslocamento do substituinte de cloro na pirimidina por um phe- nol é convenientemente realizado na presença presence da base. Uma tal base é, por exemplo, um hidróxido ou carbonato de metal de álcali ou metal alcalino, tal como Na2CO3, K2CO3, CaCO3, Cs2CO3, NaOH ou KOH ou uma base de amina orgânica tal como, piridina, 2,6-lutidina, colidina, TEA, NMM, DBU ou DBN. Alternadamente um hidreto de metal de álcali tal como NaH ou KH, ou uma amida de metal de álcali tal como NaNH2, KNH2, LiN(SiMe3)2 pode ser usado para produzir um alcóxido de metal de álcali. A reação é convenientemente realizada em um solvente inerte tal como um solvente de éter, por exemplo, THF, DME ou dioxano, um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno, ou um solvente aprótico polar tal como DMF, NMP ou DMSO. A reação é convenientemente realizada em uma tem- peratura na faixa de 10-120° C. Deslocamento subsequente do substituinte de 2-cloro foi convenientemente realizado na presença de amina pura 12 em temperaturas elevadas.
O grupo de proteção de Boc é lábil sob condições acídicas e ele pode ser removido por tratamento com TFA ou HCI em um solvente como DCM, dioxano ou THF preferivelmente em TA (veja Protective Groups in Or- ganic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a Edição, 1999, Wiley- Interscience).
Alquilação de nitrogênio de piperidina é realizada tratando-se a amina ou um sal de metal da amina (isto é, uma forma desprotonada) com um agente de alquilação Ar2CH2Z1 em que Ar2 é porção fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, Z1 é um grupo de saída tal como halo, mesilato, benzenossulfonilóxi ou tosilato, opcionalmente na presença da base e/ou um catalisador de transferência de fase tal como 18- coroa-6 (ESQUEMA A, etapa 4a). A reação pode tipicamente ser realizada na prsença da base tal como TEA, DIPEA, DBU, ou uma base inorgânica tal como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 ou Cs2CO3, e em um solvente tal como MeCN, DMF, DMSO, 1,4-dioxano, THF ou tolueno. Alternativamente, um sal de metal da amina (isto é, uma forma desprotonada) pode ser empregado em um solvente adequado tal como THF, DMF ou 1,4-dioxano. Compostos de fórmula 16 também são acessíveis por reação Mitsunobu (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, em Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wi- Iey & Sons, Nova Iorque; pp. 335-656) aplicando-se álcoois benzílicos op- cionalmente substituídos ativados por uma mistura da fosfina tal como tribu- tilfosfina ((H-Bu)3P), trifenilfosfina (Ph3P) e similares e um composto diazo como dietil-azodicarboxilato (DEAD), di-isopropil-azodicarboxilato (DIAD) ou di-terc-butil-azodicarboxilato em um solvente não prótico tal como THF, tolu- eno, DCM e similares. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natu- reza do solvente a ser empregado,contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa pelo menos parcialmente dissolver os reagentes. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas variando de temperaturas ambientes até a tem- peratura de refluxo do solvente empregado.
A introdução do substituinte benzila pode também ser realizada por aminação redutiva de um aldeído de (hetero)arila com 14b (ESQUEMA A, etapa 4b). A aminação redutiva é preferivelmente realizada combinando- se um composto de carbonila e amina na presença do agente de redução de hidreto de metal complexo complexo tal como NaBH4, LiBH4, NaB(CN)H3, Zn(BH4)2, NaB(OAc)3H ou complexo de borano/piridina convenientemente em um pH de 1-7, ou com hidrogênio na presença de catalisador de hidro- genação, por exemplo, na presença de Pd/C, em uma pressão de hidrogênio de 0,1 a 0,5 mPa (1 a 5 bar), preferivelmente em temperaturas entre 20° C e a temperatura de ebulição do solvente usado. Opcionalmente um agente de desidratação, tal como peneiras moleculares ou Ti(IV)(O-I-Pr)4, é adicionado para facilitar a formação da imina intermediária em temperatura ambiente. Pode também ser vantajoso proteger grupos potencialmente reativos duran- te a reação por grupos de proteção convencionais que são clivados nova- mente por métodos convencionais após a reação. Procedimentos de amina- ção redutiva foram revistos: R. M. Hutchings e Μ. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54.
Se uma N-aralquil-4-amino-piperidina (por exemplo, 4-amino-N- benzilpiperidina, CASRN 50541-93-0) ou N-heteroaralquil-4-amino-piperidina for adequado ou for preparado de um precursor seletivamente protegido tal como 4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina (CASRN 73874-95-0), a cadeia lateral de piperidinila totalmente elaborada pode ser introduzida em uma úni-
ca etapa (ESQUEMA A, etapa 4c).
TABELA I R5b NC"~0~°YNY"wRb R4 R6" Cpd No. R1a R3 R4 R5a R5b p^6a p6b Ms p.f. 1-1 Ph H H Me Me H1H [M+1] 414 162,Ο- Ι 63,3 I-2 Ph Br H Me Me H1H (ESI) 492, 494 158,Ο- Ι 59,8 I-3 A- MeS(O)2- CÔHU H H Me Me H1H 491 I-4 4-H02C- ΟβΗ4 Br H Me Me H1H [M+1] 536, 538 I-5 piridin-4- ila Br H Me Me H1H [M+1] 493, 495 I-6 2-tienila Br H Me Me H1H [M+1] 498, 500 I-7 3-tienila Br H Me Me H1H [M+1] 498, 500 I-8 2-tiazolila Br H Me Me H1H [M+1] 499, 501 I-9 4- cianofeni- Ia Br H Me Me H1H [M+1] 517, 519 1-10 4- acetami- do-fenila Br H Me Me H1H [M+1] 549, 551 1-11 2-pirrolila Br H Me Me H,H [M+1] 481, 483 1-12 4- imidazoli- nila Br H Me Me H,H [M+1] 482, 484 1-13 3- acetami- do-fenila Br H Me Me H1H [M+1] 549, 551 1-14 3-flúor- fenila Br H Me Me H1H [M+1] 510, 512 1-15 3-nitro- fenila Br H Me Me H1H [M+1] 537, 539 1-16 4- metanos- sulfonil- fenila Br H Me Me H1H [M+1] 570, 572 1-17 2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila Br H Me Me H1H 192,5- 194,9 1-18 4-nitro- fenila Br H Me Me H1H [M+1] 537, 539 1-19 2-ciano- fenila Br H Me Me H1H [M+1] 517, 519 Ι-20 3-ciano- fenila Br H Me Me H1H [M+1] 517, 519 1-21 2-cloro-4- sulfona- mido- fenila Br H Me Me H1H (ESI) 605, 607 223,1- 224,0 Ι-22 2-cloro-4- carbóxi- fenila Br H Me Me H1H APCI 570, 572 247,2- 249,9 Ι-23 2-cloro- sulfona- mido- fenila H H Me Me H1H 528,1 Ι-24 2-cloro- sulfona- mido- fenila H H Cl Me H1H 547,4 1-25 2-cloro-4- sulfona- mido- fenila H H Cl H H1H 533,2 1-26 A- carboxa- mido-2- cloro- fenila H H Me Me H,H 491,3 1-27 2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila H H Me Me H1H 526,3 1-28 A- carboxa- mido-2- cloro- fenila Br H Me Me H1H 569,4 1-29 2-cloro-4- ciano- fenila H H Me Me H1H 473,2 1-30 2-cloro-4- ciano- fenila Br H Me Me H1H 551,3 1-31 2,3- diflúor- fenila Br H Me Me H1H 529,2 Ι-32 3-cloro- piridin-4- ila Br H Me Me H1H 527,1 Ι-33 3-cloro- piridin-4- ila H H Me Me H1H 449,2 Ι-34 4-terc-Bu- fenila Br H Me Me H1H 548,3 Ι-35 3- trifluoro- metil- fenila Br H Me Me H1H 560,2 Ι-36 4-(2- ciano- fenil)- fenila Br H Me Me H1H 593,3 Ι-37 A- trifluoro- metóxi- fenila Br H Me Me H1H 576,2 1-38
3-
trifluoro- metóxi- fenila
Br
H
Me
Me
Η,H
576,3
1-39
3-cloro- fenila
Br
H
Me
Me
H,H
526,2
1-40
4-cloro- fenila
Br
H
Me
Me
H1H
526,2
1-41
2,4-di- trifluoro- metil- fenila
Br
H
Me
Me
H,H
628,3
I-42
3,5- dimetóxi- fenila
Br
H
Me
Me
H1H
552,3
I-43
quinolin- 8-ila
Br
H
Me
Me
H,H
543,3
I-44
3-cloro-4- flúor- fenila
Br
H
Me
Me
H,H
544,2
I-45
3-cloro- piridin-4- ila
Br
H
Me
Me
H,H
448,3
I-46
A-
carboxa- mido-2- cloro- fenila
H
H
Me
Me
(CH2)2
517,4
I-47
2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila
H
H
Me
Me
(CH2)2
551,4
I-48
I-49
I-50
2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila
2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila
A-
carboxa- mido-2- cloro- fenila
H
Br
Br
H
Cl
Me
H1H
546,2
H
Me
Me
H
Me
Me
(CH2)2
(CH2)2
630,4
595,4
1-51
2-cloro-4- metanos-
Br
H
Cl
Me
H,H
625,2 sulfonil- fenila 1-52 2-cloro-4- iso- propoxi- carbonil- fenila Br H Me Me H1H 611,3 1-53 4- carboxa- mido-2- cloro- fenila H H Cl Me Η,H 511,2 1-54 4- pirimidin- 4-ila Br H Me Me Η,H 494,3 1-55 2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila CF3 H Me Me Η,H 594,3 1-56 fenila Br H Me Me (CH2)2 518,2 1-57 2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila F H Me Me Η,H 544,3 1-58 2-cloro-4- metanos- sulfonil- fenila Cl H Me Me Η,H 560,3 1-59 4- carboxa- mido-2- cloro- fenila Br H Cl Me H1H 589,4 1-60 2-cloro-4- sulfona- mido- fenila Br H Cl Me H1H 625,4 1-62 4- Piridina- N-óxido Br H Cl Me H1H [Μ+Η] 529,0 531,0 1-61 Me Me 506,2 10
Os compostos da presente invenção podem ser substituídos tan- to em um substituinte de bromo na posição 5 quanto amino na posição 6 do anel pirimidina (TABELA II). 4-Amino-6-cloro-2-(metiltio)-pirimidina (18a, CAS Reg No. 1005-38-5, D. L. Anderson e outros, Pubicação U.S n° 2005/0288502) é um conveniente precursor para os compostos de amino substituído. O substituinte amino de oação de elétron atenua a reatividade do grupo 2-cloro. O substituinte tiometila é um grupo de saída mais fraco do que o substituinte 2-cloro que resulta em introdução seletiva da porção ariló- xi na posição 4. Após introdução do substituinte 4-arilóxi, a oxidação da tio- metila fornece o grupo metanossulfonila altamente lábil, que é deslocado seletivamente para a porção 4-amino-piperidina como representado no ES- QUEMA B.
ESQUEMA B
r
A;
mCPBA
OAi
A...
12
Etapa 2
Η,Ν'^Ν'^ΧΜβ μ HjNs^SO-Me Etapa H,NN^N
1 zU
OAi-
.JLi
.Boc
ι-18a: Y1 = Cl
^lSb: Y1 = OAr1
Etapa 1
OAi1
r^N-
2 H
CfOK1O κ I-24a: R = Boc
Etapa 5 Lar24bj R = H
Etapa 6 L^ 24c: R=CH1Ar^
R
20
H
22
Etapa 4
.X
Ar1= 'Tj η X = Me1Cl Ar2= fenila ou iteroarila opcionalrrente sjbstituída
15
A oxidação da sulfona é facilmente realizada com ácidos peróxi ou com MoO5-HMPA-H2O (E. Vedejs e outros, J. Org, Chem. 1978 43:188- 196). A introdução da 1-terc-butoxicarbonil-4-aminopiperidina (etapa 3) e subsequente brominação (etapa 4) do anel pirimidina com NBS fornece 24a. A desproteção (etapa 5) e alquilação do nitrogênio de piperidina (etapa 6) é realizada como descrito acima. TABELA Il Me _/ NC \ / MeerAs^N k^N___.Ar NH2 Comp. n° Ar ms p.f. 11-1 2-cloro-4-sulfonamido-fenila 620,3 II-2 4-carboxamido-2-cloro-fenila 584,3 II-3 2-cloro-4-metanossulfonil-fenila 619,3
10
N2-(1-Benzil-piperidin-4-il)-N4-fenil-pirimidina-2,4-diaminas são preparadas de 4-cloro-2-metiltio-pirimidina (CAS Reg No. 49844-90-8, J.-P. Roduit W02000/063184) como representado no ESQUEMA C. As paralelas de seqüência de reação que descritas no ESQUEMA A exceto a porção me- tiltio são usadas inicialmente para suprimir a reatividade na posição 2 duran- te a primeira aminação (etapa 1) em seguida para ativar a posição 2 após a aril amina doadora de elétron ser introduzida na posição 4. A oxidação do sulfeto (etapa 2), deslocamento da 2 metilsulfonila (etapa 3) com 1-terc- butoxicarbonil-4-aminopiperidina, remoção do grupo Boc (etapa 4) e introdu- ção da porção benzila opcionalmente substituída (etapa 5) é realizada como
ESQUEMA C ò.
mCPBA
N^vSMe Etapa 2
CZ
Etapa 1
26a: Y1 = Cl 26b; Yi=NHAr1
NHAr1 NHAr1
« 12 , ΛΝ pN'R
N^SOjMe E,apa3 ^N^N"^-^ 2 H
28 . ι-30a: R = Boc
Etapa4 l_^30b:R = H
ò
NHAi- NHAi-
30b YV*N ^Elapa7 a Y^N ("V
BrCHjAr2 BrCH2Ar2 Lr^n Js^J
Y2 = H H Y2 =Br H
Etapa 6 R
34
Ar1, Ar2 and X são como definidos no ESQUEMA B
, ι-32a: R = Boc
Bapa 4 L^32b. R=H
previamente descrito para fornecer 34 (Y2 = H). Em casps quando é advan- tajoso introduzir um bromo na posição 5 do anel pirimidina, 30a é bromado com NBS (etapa 6) para fornecer 32a antes da desproteção e introdução do grupo benzila opcionalmente substituído (etapas 7 & 8).
TABELA Ill R5b R6b Cpd. No. R1a R2 R3 R5a R5b R6a1R6 b ms 111-1 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila CN H Me Me H1H 525,3 III-2 2-cloro-4-sulfonamido-fenila CN H Me Me H1H 526,3 III-3 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila Br Br Me Me H,H 656,3 III-4 2-cloro-4-sulfonamido-fenila Br H Me Me H1H 579,3 III-5 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila CN Br Me Me H1H 603,3 III-6 4-carboxamido-2-cloro-fenila CN H Me Me H1H 490,3 III-7 4-carboxamido-2-cloro-fenila CN Br Me Me H1H 568,2 Iil—S 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila Br H Me Me H1H 578,2 III-9 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila CH=CH CN H Me Me H1H 551,3 111-10 4-carboxamido-2-cloro-fenila CH=CH CN H Me Me H1H 516,5 111-11 3-cloro-piridin-4-ila CN Br Me Me H1H 526,3 111-12 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila CN H Me Me (CH2)2 552,4 111-13 2-cloro-4-/'so-propoxicarbonil- fenila CN H Me Me H1H 533,4 111-14 4-carboxil-2-cloro-fenila CN H Me Me H1H 491,3 111-15 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila CN Br Cl Me H1H 623,2 111-16 2-cloro-4-metanossulfonil- fenila CH=CH CN Br Me Me H1H 629,4 111-17 4-carbóxi-2-cloro-fenila CN Br Me Me H1H 569,3 111-18 2-cloro-4-sulfonamido-fenila CN H Me H H1H 513,2 111-19 C,v CONH(CH2)2NMe2 CN Br Me Me H1H 639,2 641,2 ESQUEMA D
Pd(OAc)2
—
,Boc Pli3PZMeCN ϊ I ___ R
? CH2=CHCN |j^N X j-^N'R
Etapa 1
H
36 Etapa 2 f-38a: R=Boc
P ““:38b: R = H
Ar1 e X são como definidos no ESQUEMA B
Etapa 3 l_*.38c: R =CH2Ai
Compostos da presente invenção contendo um substituinte acri- Ionitrila são preparados de 36 que é, por sua vez, preparado de 26a como descrito no ESQUEMA C1 exceto 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina ou 4-bromo- 2-cloro-6-metila, fenil-amina é usado em lugar de 4-amino-3,5-dimetil- benzonitrila para fornecer 38a. Acoplamento de acrilonitrila foi realizado u- sando o protocolo Heck (ESQUEMA D). A reação Heck é um acoplamento cruzado catalisado por paládio ou um haleto ou triflato de alquenila, arila, alquinila ou benzila e uma olefina. (R. Heck, Angew. Chem. Int. Ed. 1995 33:2379; A. de Meijere e F. E. Meyer Angew. Chem. Int. Ed. 1994 33:2379- 2411; W. Cabri e I. Candiani, Acc. Chem. Res. 1995 28:2-7). A olefina pode ser substituída com grupos de doação de elétron ou remoção de elétron. Uma variedade de espécies de paládio pode ser utilizada, incluindo, porém não Iimidada a Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3. Ligantes de fosfina são incorporados em uma mistura reacional para solubilizar Pd(O) e uma faixa de bases é também adicionada incluindo, porém não limitada a NaHCO3, K2CO3, Ag2CO3, Cs2CO3. A reação é tipicamente realizada em solventes apróticos, entretanto, uma ampla faixa de polaridades de solvente é compatível com a reação. O processo é completado por remoção do grupo de proteção Boc (etapa 2) e alquilação do nitrogênio de piperidina (etapa 3) como descrito anteriormente. TABELA IV R5b nchCToYYY^ R5R3A^N ^^ R4 Cpd. N0 Ar R3 R4 R5a R5b ms IV-1 fenil Br H Me Me [M+1] = 478,480 IV-2 4-sulfonamido-fenila H H Me Me 478,9 IV-3 3-sulfonamido-fenila H H Me Me 478,9 IV-4 3-ciano-fenila H NH2 Me Me 440,3 IV-5 3-ciano-fenila Br H Me Me 503,2 IV-6 3-ciano-fenila H H Me Me 424,3 IV-7 3-carboxamido-fenila H H Me Me 443,2 IV-8 3-carboxamido-fenila Br H Me Me 521,3 IV-9 3-metanossulfonil-fenila Br H Me Me 556,2 IV-10 3-metanossulfonil-fenila H H Me Me 478,3 IV-11 3-metanossulfonil-fenila H H Cl Me 498,2 IV-12 3-metanossulfonil-fenila Br H Cl Me 576,3 IV-13 3-carboxamido-fenila Br H Cl Me 541,2 IV-14 3-carboxamido-fenila H H Cl Me 463,3 IV-15 3-carboxamido-fenila F H Me Me 461,3 IV-16 3-carboxamido-fenila Cl H Me Me 477,4 IV-17 3-carboxamido-fenila CF3 H Me Me 511,3 IV-18 3-nitro-fenila H H Me Me 445,3 IV-19 3-metanossulfonil-fenila F H Me Me 496,3 IV-20 3-metanossulfonil-fenila Cl H Me Me 512,3 IV-21 3-metanossulfonil-fenila CF3 H Me Me 546,3 IV-22 3-cloro-5-ciano-fenila Br H Me Me 537,2 IV-23 3-cloro-5-ciano-fenila H H Me Me 459,3 IV-24 3-cloro-5-carboxamido- fenila Br H Me Me 555,2 IV-25 3-cloro-5-carboxamido- fenila H H Me Me 477,3 TABELA IV IV-26 2-carboxamido-fenila Br H Me Me 521,2 IV-27 4-carboxamido-fenila Br H Me Me 521,2 IV-28 piridin-3-ila H H Cl Me 421,4 IV-29 pirimidin-2-ila H H Cl Me 422,4 IV-30 /-CN •hQ H H Cl Me 459,4 IV-31 3-amino-fenila Br H Cl Me 513,2 IV-32 3-(N-metil- carboxamido)fenila Br H Me Me 535,2 537,2 IV-33 3-(N-ciclopropil- carboxamido)fenila Br H Me Me 561,2 563,2 IV-34 3-(N-2-hidróxi-etil- carboxamido)fenila Br H Me Me 565,2 567,2 IV-35 3-(N-2-dimetilamino-etil- carboxamido)fenila Br H Me Me 592,3 594,3 IV-36 /-CONH2 -O Br H Me Me 535.3 537.4 IV-37 3-(hidroximetil)fenila Br H Me Me 508.3 510.4 IV-38 NHSO2Me Br H Me Me 571,2 573,1 IV-39 NHCOMe -ò Br H Me Me 535,2 537,2 IV-40 3-carboxamido-fenila Br H OMe Me [M+H] 537,3 539,3 IV-41 /-CONH(CH2)2NMe2 -O Br H Me Me 606,1 608,2 IV-42 /-CO2H -O Br H Cl Me 556,3 558,3 TABELA IV IV-43 /—CONHCHMeCH2O Br H Cl Me 612,2 614,2 IV-44 3-(1,2-di-hidroxietil)fenila Br H Me Me [M+H] 538,0 540,0 IV-45 3-carboxamido-fenila Me H Me Me 457,2 IV-46 /-CONH2 -O Me H Cl Me [M+H] 491,2 IV-48 /-CONH2 -O Br H F Me [M+H] 525,3 527,3 IV-49 /-CONHSO2Me Br H Me Me 612,9 614,9 IV-50 3-aminossulfonil-fenila Br H Me Me 557,1 559,1 IV-58 4-carboxamido-piridin-2- ila CN Br H Me [M+H] 522,4 524,3 IV-59 2-carboxamido-piridin-6- ila CN Br H Me [M+H] 522,3 524,3 Me NC-f \-o___N^SL^ 17 Xj R R3 R11a R11b R12 IV-51 Br CH2OH H OH [M+H] 566,3 568,3 IV-52 Br Me H OH [M+H] 550.3 552.4 TABELA IV IV-53 Br OMe H OH [M+H] 566,7 568,7 IV-54 Br OH H OH [M+H] 551,9 553,9 IV-55 Br F F OH [M+H] 571,9 573,9 IV-56 Cl OMe H OH [M+H] 522,03 IV-57 Me OMe H OH [M+H] 502,1
Compostos da presente invenção também podem conter um
substituinte 1-fenil- ou 1-heteroaril-piperidin-4-ilamina opcionalmente substi- tuído em lugar da 1-benzil-piperidin-4-ilamina (TABELAS IV e V). O substitu- inte arila ou heteroarila tipicamente é introduzido no anel piperidina antes da incorporação no núcleo de pirimidina. As 1-fenil-piperidin-4-ilaminas podem ser preparadas por dois métodos. Compostos fluoroaromáticos com substitu- intes eletronegativos (40, R = grupo de remoção de elétron) sofrem um des- locamento SNAr direto do átomo de flúor por éster terc-butílico de ácido pipe- ridin-4-il-carbâmico (Método A, ESQUEMA E). Substituintes de flúor são ge- ralmente significantemente mais lábeis do que outros substituintes de halo- gênio. Enquando nucleófilos duros tipo água e hidróxido não deslocam o flúor, nucleófilos macios tipo fenóis, imidazóis, aminas, tióis e algumas ami- das sofrem reações de deslocamento fáceis mesmo em temperatura ambi- ente (D. Boger e outros, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10:1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displaeement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, Nova Iorque, NY 1991). Remoção do grupo de proteção (etapa 3) fornece o 1-fenil-piperidin-4-ilamina de requisito 44b. Alternativamente, o deslocamento de compostos de iodo- ou clorobenzeno substituídos com substituintes não-ativadores é catalisado por sais de Cu(I) (Método B, ES- QUEMA E) (J. Lindley, Tetrahedron 1984 40:1433-1456; J. Hassan e outros, Chem. Rev. 2002 102:1359; D. Ma e outros, J. Org. Chem. 2005 70:5164- 5173).
ESQUEMA E
12 +
XS
Método A
40
M \0
K,C0;! DMSO
Cul
prolina DMSO
Ar!, Ar3 2 V são como defhdDsnoES3UEMA B
RMH-^ \-Ar-
44a: R'= Boc ' 44b: R' = H
MetOdO B 42: X= Br, I
OAx1
10b: Y= HouBr
H
4«
NHArj
28 --YrS ΓΤ^ I" —V-H
Si^Si-aNw^j W4IJb: Y = Bt
H
A amina de 1-(hetero)aril-piperidin-4-ila foi introduzida na pirimi- dina usando seqüências de reação análogas àquelas exemplificadas nos ESQUEMAS AeC paa os derivados de benzila correspondentes nas TABE- LAS IV e V. Desse modo, os compostos de 4-arilóxi foram preparados de 10b ou 4-arilaminas foram preparados de 28. A incorporação da cadeia late- ral de acrilonitrila foi realizada tratando-se 50a com acrilonitrila sob condi- ções de acoplamento Heck.
ESQUEMA F MevAyBr Mev λ ^
Xj 44b HNXT Etapa2
ι T ι T PlfeP/MeCN (—50a^ -
-An 4 Β9Ρ3 1 Λν X r"~*N-Ar ClT2=CHCN 50b: Y =CH=CHCN
^s031e In^Jo
Etapa 1
'N' ""SOAIe 49
Ar= opcionalmente substituída porfenila X= Me ou Cl TABELA V R5b 2 jF\ H H r^=TnYVnY-I T4 Ar R Cpd. No. Ar R2 R3 R4 R5a R5b ms V-1 3-ciano-fenila CN H H Me Me 424,3 V-2 2-bromo-5-ciano-fenila CN Br H Me Me 581,3 V-3 3-ciano-fenila CN Br H Me Me 503,3 V-4 3-carboxamido-fenila CN H H Me Me 442,3 V-5 3-carboxamido-fenila CN Br H Me Me 520,3 V-6 3-metanossulfonil-fenila Br H H Me Me 530,2 V-7 3-carboxamido-fenila CH=CHCN H H Me Me 468,5 V-8 3-carboxamido-fenila CH=CHCN H H Cl Me 488,5 V-9 3-carboxamido-fenila CN H H Cl Me 462,2 V-10 5-(metóxi-carbonil)- piridin-3-ila CN H H Me Me 458,4 V-11 5-carbóxi-piridin-3-ila CN H H Me Me 444,4 V-12 piridin-3-ila CN H H Me Me 400,5 V-13 pirimidin-2-ila CN H H Me Me 401,4 V-14 pirimidin-2-ila CN Br H Me Me 479,4 V-15 pirimidin-5-ila CN Br H Me Me 479,4 V-16 3-amino-fenila CN NH2 H Me Me [M+H] 429,4 V-17 /-CN -O CN H H Me Me [M+H] 438,3 V-18 3-carboxamido-fenila CN Br H F Cl [M+H] 544,0 546,0 V-19 /-CONMe2 -O CN Br H Me Me 562,2 534,2
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em
uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral e veícu- los. A administrção oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões, xaropes, ou suspensões. Compostos da presente invenção são eficazes quando administrados para outras rotinas e administração incluindo parente- ral contínua (gotejamento intravenoso), intramuscular, intravenosa, e admi- nistração de supositório, entre outras rotinas de administração. A maneira preferida de administração é geralmente oral usando um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição e a resposta do paciente ao ingrediente ativo.
Um composto ou compostos da presente invenção, bem como seus sais farmaceuticamente utilizáveis, juntamente com um ou mais excipi- entes, veículos ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições far- macêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de in- gredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem com- postos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária po- dem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo co- mensurado com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semissólidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emul- sões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma e supositó- rios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ou compostos ativos (peso/peso). O termo "preparação" ou "forma de dosagem" destina-se a incluir ambas as formula- ções sólidas e líquidas do composto ativo e alguém versado na técnica a- preciará que um ingrediente ativo possa existir em diferentes preparações dependendo do órgão ou tecido alvo e da dose desejada e parâmetros far- macocinéticos.
O termo "excipiente" como aqui usado refere-se a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmente se- gura, não-tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. O termo "excipiente" como aqui usado inclui um ou mais do que um de tais excipientes.
A frase "sal farmaceuticamente aceitável" do composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmaco- lógica desejada do composto origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvi- co, ácido lático, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul- fônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2- eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido tri- metilacético, ácido butilacético terciário, ácido Iauril sulfúrico, ácido glucôni- co, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído por um íon de metal, por e- xemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino terroso, ou um íon de a- lumínio; ou coordena-se com uma base orgânica tal como etanolamina, die- tanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares. N- acilsulfonamidas têm um próton acídico que pode ser abstraído para formar um sal com um cátion orgânico ou inorgânico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos- sulfônico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio. Deve-se entender que todas as referên- cias a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de sol- vente (solvatos) ou formas cristais (polimorfas) como aqui definido, do mes- mo sal de adição de ácido.
As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílu- las, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo geralmente é um sólido fina- mente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividi- do. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o ve- ículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os veículos adequados inclu- em, porém não estão limitados a carbonato de magnésio, estearato de mag- nésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, mantei- ga de cacau, e similares. As preparações de forma sólida podem conter, a- lém do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tam- pões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.
As formulações líquidas são também adequadas para adminis- tração oral e incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixi- res, soluções aquosas, e suspensões aquosas. Estas incluem preparações de forma sólida que destinam-se a ser convertidas em preparações de forma líquida imediatamente antes do uso. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsificantes tais como lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o com- ponente ativo em água e adicionando-se colorantes adequados, aromatizan- tes, estabilizantes e agentes espessantes. As suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem-conhecidos. Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção em bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose uni- tária em ampolas, seringas precarregadas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As com- posições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emul- sões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não-aquosos, diluentes, sol- ventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por e- xemplo, água livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exem- plo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agen- tes de espessamento e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes disper- santes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losan- gos compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em um base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antisépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líqui- do adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro der- retida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar-se.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do ingrediente ativo, tais veículos como são co- nhecidos na técnica serem apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta- gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose única ou múltiplas. No último caso do conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido para o paciente administrar um volume predeterminado, a - propriado da solução ou suspensão. No caso do spray, isto pode ser obtido, por exemplo, por meio da bompa de spray atomizante de medição.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo admi- nistração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal ta- manho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embala- gem pressurizada com um propelente adequado, de modo que um clorofluo- rocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerosol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como Ieci- tina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosada. Alter- nativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em um base de pó adequado, tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxi- propilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens de empolas das quais o pó be administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação susten- tada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre- sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár- maco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são van- tajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quando a submissão do paciente ao regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de liberação transdérmicos são freqüentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azona (1- dodecilaza-ciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de liberação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana so- lúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biode- gradável, por exemplo, ácido poliáctico.
Formulações adequadas juntamente com veículos farmacêuti- cos, diluentes e excipientes são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Com- pany, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Um cientista de formulação versado na técnica pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da es- pecificação para fornecer numerosas formulações para uma rotina de admi- nistração particular sem tornar as composições da presente invenção instá- vel ou comprometedoras de sua atividade terapêutica.
A modificação dos presentes compostos para tomá-los mais so- lúvel em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizada por menores modificações (formulação de sal, esterificação, etc.), que inclu- em-se na experiência ordinária na técnica. Inclui-se também na experiência ordinária na técnica, modificar a rotina de administração e regime de dosa- gem do composto particular a fim controlar os farmacocinéticos dos presen- tes compostos para efeito benéfico máximo em pacientes.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui significa uma quantidade requerida para rerduzir sintomas da doença em um indivíduo. O estado de uma infecção de HIV pode ser monitorado por medi- ção da carga viral (RNA) ou monitoração dos níveis de célula T. Uma dose será ajustada para os requisitos individuais em cada caso particular. Aquela dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e a condição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com os quais o paciente está sendo tratado, a rotina e forma de administração e as preferências e experiência do prático médico envolvido. Para administração oral, uma do- sagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia seria apropriado em monoterapia e/ou em terapia de combinação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de pe- socorporal, mais preferivelmente 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal e o mais preferido 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, para administração a uma pessoa com 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser adminis- trada como uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipicamente en- tre 1 e 5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosa- gens menores que são menos do que a dose ideal do composto. A seguir, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até o efeito ideal para o paciente individual ser atingido. Alguém versado na técnica em tratamento de doenças descritas aqui serão capazes, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal, experiências e as descrições deste pedido, para verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compos- tos da presente invenção para uma determinada doença e paciente.
Em modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal pode ser administrado em combinação com outro agente antiviral, tal como um inibidor de nucleosídeo transcriptase reversar, outro inibidor de não- nucleosídeo transcriptase reversa ou inibidor de HIV protease. Quando o composto ativo e seu derivado ou sal são administrados em combinação com outro agente antiviral a atividade pode ser aumentada para o composto origem. Quando o tratamento é terapia de combinação, tal administração pode ser concomitante ou seqüencial com respeito àquela dos derivados de nucleosídeo. "Administração concomitante" como aqui usado, desse modo inclui a administrção dos agentes ao mesmo tempo ou em momentos dife- rentes. A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser obtida para uma formulação única contendo dois ou mais ingredientes ativos ou por administração simultânea substancial de duas ou mais formas de do- sagem com um agente ativo único. Será entendido que referências aqui ao tratamento estende-se à
profilaxia, bem como ao tratamento de condições existentes, e que o trata- mento de animais inclui o tratamento de humano bem como outros animais. Além disso, o tratamento de infeção de HIV, como aqui usado, também inclui o tratamento ou profilaxia da doença ou uma condição associada com ou mediada por infecção de HIV, ou os sintomas clínicos das mesmas.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote con- tendo quantidades discretas de preparação, tal como comprimidos empaco- tados, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma e dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou o próprio lo- sango, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer destes em forma empacotada.
Estes exemplos e preparações que seguem são fornecidos para
possibilitar aqueles versados na técnica mais claramente entender e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e represen- tativos da mesma. Exemplo 1
4-r2-(1-Benzil-piperidin-4-ilamino)-5-bromo-pirimidin-4-ilóxi1-3,5-dimetil- benzonitrila (1-2) Ar1*
Cl H2N^x-.
Ar O
H
Br
U
CH2Ph Br
54
Br
^CH2Ph
52
1-2
Ar1 = 4-eiano-2,6-dimetil-fenila
1 -Benzil-piperidin-4-ilamina (0,5 mL, 2,5 mmols, CASRN 50541-
93-0), DIPEA ( 2,8 mL, 16 mmols) e 4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-3,5- dimetilbenzonitrila (52, 0,54 g, 1,6 mmol) foram combinados em NMP (30 mL) e aquecidos a 100° C durante 3 horas. A mistura reacional bruta foi res- friada, vertida em água e salmoura. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo. Recristalização de EtOAc/hexanos forneceu 620 mg de I-2 como um sólio branco: H-RMN (DMSO): δ 8,29 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,26 (m, 5H, fenil), 6,98 (br.d, 1H, NH), 3,40 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,03 (m 2H), 1,81 (m 2H), 1,38 (m, 2H); p.f. 158,Ο- ΙΟ 159,8° C; ms (ESI) M = 492, 494.
benzonitrila (1-1) foi analogamente preparado, exceto 52 foi substituído com 4-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (68a).
dimetil-benzonitrila (IV-1) foi analogamente preparado, exceto 54 foi substitu- ído com 1 -fenil-piperidin-4-ilamina (CASRN 63921-23-3). Exemplo 2
N-(3-(4-f5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-pirimidin-2-ilamino1-piperidin- 1 -ilmetilHeniO-acetamida (1-13)
4-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-
4-[5-bromo-2-(1-fenil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-3,5-
OHC
H
Ai1- 4-cia-c-2 G-dnriil-feno
20
4-[5-bromo-2-(piperidin-4-ilamino)pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil- benzonitrila (56, 17 mg, 0,042 mmol) e N-(3-formil-fenil)-acetamida (8,2 mg, 0,05 mmol) foram combinados em MeOH (0,3 mL) com 1 gota de HOAc. À solução resultante foi adicionada um suspensão de resina de PL- cianoboroidreto (42 mg, 0,8 mmol) em 0,2 mL de DCM. Após agitação em TA durante 24 horas, a resina foi filtrada e lavada 3 vezes com DCM. O fil- trado combinado e lavagens foram concentradas a vácuo e o resíduo resul- tante purificado por HPLC de fase reversa (10 a 90% de MeCN: 0,1% de gradiente tamponado por TFA aquoso) para fornecer 18,6 mg de 1-13 como
0 sal de TFA: M+H = 549, 551.
Os seguintes foram preparados analogamente exceto N-(3- formil-fenil)-acetamida foi substituído pelo aldeído em parênteses: I-4 (ácido 4-formil-fenzóico), I-5 (piridina-4-carbaldeído), I-6 (tiofeno-2-carbaldeído), I-7 (tiofeno-3-carbaldeído), I-8 (tiazol-2-carbaldeído), I-9 (4-formil-benzonitrila), I- (N-(4-formil-fenil)-acetamida), 1-11 (pirrol-2-carbaldeído), 1-12 (3H-
1 m id azo l-4-ca rba Id e ido), 1-14 (3-flúor-benzaldeído) e 1-15 (3- nitrobenzaldeído).
Exemplo 3
4-{2-ri-(4-Metanossulfonil-benzin-piperidin-4-ilamino1-pirimidin-4-iloxi)-3,5- dimetil-benzonitrila (1-3)
H S0Jrtt H
Ax1O N N λ Ar1O N N,.. ^StKMe
XJ Uh+^J —^ XJ U JCT
CRfr
58 69 13
1
Ar = 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
Uma mistura de 58 (100 mg, 0,31 mmole), DIPEA (0,55 mL, 3,1 mmols) e 1-bromometil-4-metanossulfonil-benzeno (120 mg, 0,48 mmol) em NMP (8 mL) foi aquecida a 100° C durante 3 horas. A mistura reacional foi dividida em 3:2 EtOAc/hexanos, concentrada a vácuo e purificada por cro- matografia de SiO2 eluindo com 1:50:50 de TEA/acetona/hexanos para for- necer 98 mg de I-3 como um sólido castanho: H-RMN (DMSO): 8,13 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,37 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 4,85 (br.d, 1H, NH), 3,54 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,03 (m 2H), 1,83 (m, 2H), 1,49 (m, 2H); ms (ESI) M = 491. Exemplo 4 4-(5-bromo-2-ri-(4-metanossulfonilbenzil)-piperidin-4-ilam iloxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (1-16)
SO ,Me
- * Φ ~~yj"oxr'
CH2Br
59 1-16
Ar1= 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
4-[5-bromo-2-(piperidin-4-ilamino)pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimeti benzonitrila (20 mg, 0,050 mmol), DIPEA (0,025 mL) e 59 (14 mg, 0,055 mmol) foram combinados em 0,5 mL de DMF e agitados a 25° C durante 24 horas. Purificação por HPLC de fase reversa (10 a 90% de MeCN/0,1% de gradiente de tampão de TFA aquoso) forneceu 24,4 mg de 1-16 como o sal de TFA: M+H = 570, 572.
Os seguintes foram preparados analogamente exceto 59 foi substituído pelo brometo de benzila em parênteses: 1-17 (4-bromometil-2- cloro-1-metanossulfonil-benzeno), 1-18 (4-bromometil-1-nitro-benzeno), 1-19 (2-bromometil-benzonitrila), I-20 (3-bromometil-benzonitrila), 1-21 (4- bromometil-3-cloro-benzenossulfonamida) e I-22 (éster metílico de ácido 4- bromometil-3-cloro-benzóico foi condensado com 56 e o éster foi hidrolizado com LiOH em THF aquoso), I-54 (4-bromometil-pirimidina).
I-53 foi analogamente preparado, exceto 56 foi substituído com 3-cloro-5-metil-4-[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-benzonitrila e 59 foi substituído por 4-bromometil-3-cloro-benzamida.
1-51, I-59 e I-60 foram preparados analogamente exceto 56 foi substituído com 4-[5-bromo-2-(piperidin-4-ilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-3-cloro- 5-metil-benzonitrila e 59 foi substituído com 1-bromometil-2-cloro-4- metanossulfonil-benzeno, 4-bromometil-3-cloro-benzamida e 4-bromometil- 3-cloro-benzenossulfonamida respectivamente. Exemplo 5
3-Cloro-4-(2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino1- pirimidin-4-iloxi)-5-metil-benzonitrila (1-48) OAr1 OAi1
r
Etapa3 ^ Etapa 5 An
O 26a Ntf^R' 12 ""
IH
H
Ptana 1 I— 60a:R = H c. „ (—62a: K = bIVb _. . ,—64a: K -Bo
EfâPa1 Lr6ftsR=Br Etapa 4 62b: R' = SO1Ivfe EtaPa 6 R- = H
Etapa 2 L^. 60c: R=CN
Etapa
'-ρ-
OAr1 ci
BrCHi-ς >—SDJbIe
Í4Í
Cl ΐ«
JJ SO-Me
Ai1 = 2-cloro-4-ciano-6-metil-fenila
Etapa 1 -
NBS (100 mmols) foi adicionado a uma mistura de 60a (100 mmols) em HOAc (200 mL) e a mistura foi agitada em TA durante a noite. 0 HOAc foi removido e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com Na2CO3 saturado. A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4)1 filtrada e evapo- rada para fornecer 60b como sólido branco que foi usado sem outra purifica- ção.
Etapa 2 -
3-cloro-4-hidróxi-5-metil-benzonitrila (60c) pode ser preparado '10 de 60b como descrito por G. D. Diana e T. J. Nitz na Patente U.S. n° 5.464.848. Etapa 3 -
A uma solução de 60c (6,9 mmols) em NMP (10 mL) foi adicio- nado porção a porção NaH (7,3 mmols) e a mistura foi agitada em TA duran- te 30 minutos. À solução resultante foi adicionado 26a (7,3 mmols) e a mistu- ra reacional foi agitada a 140° C em micro-ondas durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada e dividida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e evaporados para fornecer 62a que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 4 -
MCPBA (6 mmols) foi adicionado porção a porção a uma solu- ção de 62a (6,9 mmols) em DCM (30 mL) resfriado para 0°C. Em seguida a mistura reacional foi aquecida para em TA e agitada durante 3 horas. A mis- tura reacional foi extinguida com NaHSO3, diluída com DCM e lavada com Na2C03 saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na de SiO2 eluindo com EtOAc/hexano (2:1) para fornecer o intermediário 1,8 g (83% para 2 etapas) de 62b. Etapa 5 -
uma mistura de 62b (3,8 mmols) e 12 (4,2 mmols) em NMP (10 mL) foi agitada a 120°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC preparativa eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,600 g (36%) de 64a como sólido branco. Etapa 6 -
Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de 64a (0,47 mmol) em DCM (10 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA du- rante a noite. O solvente foi removido para fornecer 0,400 g (100%) de 64b que foi usado sem outra purificação. Etapa 7 -
Uma mistura de 64b (0,175 mmol), 66 (0,175 mmol, CASRN 180200-86-6) e TEA (0,2 mL) em NMP (1 mL) foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,078 g (82%) de I-48 como sólido branco.
I-26 foi analogamente preparado, exceto na etapa 3, 60c foi substituído por 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzonitrila (CASRN 4198-90-7) e na etapa 7, 1-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno foi substituído com 4-bromometil-3-clorobenzamida (preparado por brominação de NBS de 3- cloro-4-metil-benzamida, CASRN 24377-95-5).
I-27 foi analogamente preparado, exceto na etapa 3, 60c foi substituído com 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzonitrila (70, CASRN 4198-90-7).
I-29 foi analogamente preparado, exceto na etapa 3, 60c foi substituído por 70 e na etapa 7, 1-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil- benzeno foi substituído com 4-bromometil-3-cloro-benzonitrila. Exemplo 6
3-Cloro-4-(444-(4-ciano-2.6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilaminol-piperi ilmetiD-benzenossulfonamida (1-23)
R
73
Etapa 4
Arl-OH I- 68a: R = C1 I- 72a: R' = B oc
70 L-^ 68b : R = OAr1 I—72b: R1 =H
EtaPa 1 Etapa 3
1-23
SOiNH3
Ar1 = 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
Etapa 1 -
Hidreto de sódio (1 mmol, 60% em óleo) foi adicionado em por-
ção a uma solução de 70 em THF em TA. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos, em seguida 2,4-dicloropirimidina (1 mmol, CAS Reg No. 3934-20-1) foi adicionado . A mistura reacional foi agitada durante 6 horas em TA. Após a reação ser completada o solvente foi removido a vácuo para fornecer 0,230 g (88,8%) de 68b que foi usado diretamente na etapa seguin- te.
Etapa 2 -
Uma mistura de 68b (1 mmol) e 12 (1 mmol) foi fundida a 150° C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e purificada por cromato- grafia de SiO2 eluindo com EtOAc/hexano (1:2) para fornecer 0,210 g (49,6%) de 72a. Etapa 3 -
A uma solução de 72a (1 mmol) em DCM foi adicionado TFA (1 mL), a solução resultante foi agitada em TA durante 5 horas. Após a reação ser completa da, os solventes foram removidos a vácuo para fornecer 0,460 g (100%) do sal de TFA de 72b como um óleo amarelo que foi usado na eta- pa seguinte sem purificação. Etapa 4 - a uma solução de 72b (0,2 mmol) em MeCN foram adicionados TEA (0,3 mmol) e 73 (0,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada em TA durante 6 horas. Após a reação ser completada, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ORB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,023 g (22%) de I-23. Preparação de 4-bromometil-3-cloro-benzenossulfonamida (73)-
O composto do título foi preparado por NBS/AIBN mediado por brominação de 3-cloro-4-metil-benzenossulfonamida (CASRN 51893-27-6, R. Wigwag e outros, Publicação dos U.S. No. 20050282793). Exemplo 7
3-Cloro-4-(4-r4-(2-cloro-4-ciano-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1-piperidin-1- ilmetiD-benzenossulfonamida (I-25)
Boc
I
.N,
Ν^'ςγ— 12 AriO I^J N Meu2S- IN
—— XJ ^ Utx+ XT
.Ai O N^^j^J·^·
T> ArVl N N Λ MeO7S- -N- -NH
74 Etapal _ _ _ ^
ι- 76a: R =SMe
Etapa 2
76b: R = SO2Me Js ~9
Ar1 = 2-cloro-4-ciano-fenila
Etapa 4
73
Etapa 5
1-25
Etapa 1 -
Hidreto de sódio (1 mmol, 60% em óleo) foi adicionado em por- ção a uma solução de 74 (1 mmol) em NMP em TA. A solução resultante foi agitada durante 5 min, e em seguida 26a (1 mmol) foi adicionado . A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 150° C em micro-ondas. Após a reação ser completada, EtOAc e H2O foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4)1 filtra- dos e o solvente foi evaporado para fornecer 0,234 g (84,4%) de 76a que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2 -
A uma solução de 76a (1 mmol) em DCM foi adicionado MCPBA (4 mmols) e a mistura resultante foi agitada em TA durante 4 horas. Após a reação ser completada, a mistura reacional foi lavada seqüencialmente com NaHSC>3 saturado e solução de NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi seca- da (Na2SO4) e concentrada a vácuo para fornecer 0,304 g (98%) de 76b. Etapa 3 -
A uma solução de 76b (1 mmol) em NMP foi adicionado 12 (1
mmol) e a mistura resultante foi agitada a 150° C durante 30 minutos. Após a reação ser completada, a mistura resultante de 78 e o subproduto de deslo- camento na posição 4 79 foram purificados por cromatografia de coluna de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:2) para fornecer 0,107 g (24,5%) de 78. Etapa 4 -
A uma solução de 78 (0,2 mmol) em DCM foi adicionado TFA (1 mL) e a solução resultante foi agitada em TA durante 5 horas. Após a reação ser concluída, os solventes foram concentrados a vácuo para fornecer 0,098 g (100%) de um óleo amarelo que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 5 -
A uma solução de amina secundária da etapa 4 (0,1 mmol) em MeCN foi adicionado Et3N (0,3 mmol) e 73 e a reação foi agitada em TA du- rante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sobre uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,006 g (11 %) de I-25. Exemplo 8
3-Cloro-4-((1R.5S)-3-í4-(4-ciano-2.6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1-8- aza-biciclor3.2.11oct-8-ilmetill-benzamida (1-46)
NH,
α
,Boc ,
R ^ ^ OAr
84
'N
C^ci Etapa2 ζ^Η A Efapa 4
EtaPa 1 Etapa 3 „ το ι-68a; R = Cl ,- 82a: R1 = B oc 1-46 vji^CONH2
-68b: R = OAr >—fc. 82b: R1 = H
Ar1 = 4-ciano-2,6-dimetil-fenila Éster terc-butílico de ácido 3-amino-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-8- carboxílico 80 foi preparado pelo procedimento de D. Marquess e outros descrito em W02005/080389. Preparação de 4-bromometil-3-cloro-benzamida (84)
Uma mistura de 3-cloro-4-metil-benzamida (388 mg, 2,288 mmols, CASRN 24377-95-5)), NBS (456 mg, 2,564 mmols) e AIBN (100 mg) em CCI4 (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 4 horas tempo durante o qual análise de TLC indicou a reação completa . A mistura reacional foi con- centrada a vácuo para fornecer 0,426 g (75%) sem purificação para próxima etapa. Etapa 1 -
Uma mistura de 70 (10 mmols), 68a (10 mmols) e K2CO3 (15 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada em TA durante 6 horas. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada, o resíduo contendo 68b foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2 -
Uma mistura de 68b (2 mmols) e 80 (2 mmols) em a?-BuOH foi aquecida em um tubo selado a 160°C durante 6 horas. Quando nenhum ma- terial de partida foi detectado por TLC, a reação foi resfriada para TA e con- centrada a vácuo. O produto bruto 82a foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3 -
TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de 82a (1 mmol) em DCM (10 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA durante a noite e o solven- te foi evaporado para fornecer 0,349 g (100%) de 82b. Etapa 4 -
Uma mistura de 82b (1 mmol), 84 (1 mmol) e TEA (0,1 mL) em MeCN (2 mL) foi agitada em TA durante a noite. A mistura reacional foi puri- ficada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,0424 g (82%) de I-46.
I-47 foi analogamente preparado, exceto na etapa 4, A- bromometil-3-clorobenzamida foi substituído com 4-bromometil-3-cloro- benzenossulfonamida.
1-49, 1-50 e 1-56 foram preparados analogamente exceto na eta- pa 1, 68a foi substituído com 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e, na preparação de I-49 e I-56, na etapa 4, 4-bromometil-3-clorobenzamida foi substituído com 1-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno e brometo de benzila respectivamente. Exemplo 9
4-{2-ri-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino1-5-trifluorometil- pirimidin-4-iloxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (1-55)
Cl OAr1 OAi1
1-55
Etapa 1 -
Uma mistura de 84 (20 mg, 0,922 mmol, CASRN 3932-97-6), 70
(176 mg, 1,2 mmol), K2CO3 (1,27 g, 9,22 mmols) em DMF (20 mL) foi agita- da em TA durante a noite. A mistura reacional foi vertida em H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 0,2387 g (79 %) de 86. Etapa 2 -
Uma mistura de 86 (200 mg, 0,61 mmol) e 12 (147 mg, 0,73 mmol) foi aquecida para 150°C durante a noite. A mistura reacional foi purifi- cada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,182 g (61%) de 88a como sólido branco. Etapa 3 -
TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de 88a (0,1 mmol) em DCM (10 mL) em TA e agitado durante a noite. O solvente foi removido para fornecer 0,0392 g (100 %) de 88b que foi usado sem mais purificação. Etapa 4 -
Uma mistura de 88b (0,1 mmol), 66 (0,1 mmol) e TEA (0,1 mL) em MeCN (2 mL) foi agitada em TA durante a noite. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB elu- indo com MeCN/H20 para fornecer 0,0487 g (82%) de I-55. Exemplo 10
4-(2-f1-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzin-piperidin-4-ilamino1-5-flúor- pirimidin-4-iloxi)-3.5-dimetil-benzonitrila (1-57)
Cl OAi1 OAi1
1-57
Etapa 1 -
Uma mistura de 90 (500 mg, 2,99 mmols, CASRN 2927-71-1), 70 (485 mg, 3,3 mmols) e K2CO3 (1,24 g, 9 mmols) em DMF (20 mL) foi agi- tada em TA durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4)1 filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 0,633 g (76%) de 92. Etapa 2 -
Uma mistura de 92 (630 mg, 2,27 mmols) e 12 (460 mg, 2,3 mmols) foi aquecida para 150°C durante a noite tempo durante o qual ne- nhum material de partida foi detectado por TLC. A mistura reacional foi puri- ficada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,610 g (61%) de 94a como sólido branco. Etapa 3 -
TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de 94a (1 mmol) em DCM (10 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA durante a noite e o solven- te foi removido a vácuo para fornecer 0,341 g (100%) de 94b que foi usado sem mais purificação. Etapa 4 -
Uma mistura de 94b (0,1 mmol), 66 (0,1 mmol) e TEA (0,1 mL)
em MeCN (2 mL) foi agitada em TA durante a noite. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB elu- indo com MeCN/H20 para fornecer 0,035 g (72%) de I-57.
4-{5-Cloro-2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila (I-58) foi analogamente pre- parado, exceto na etapa 1, 90 foi substituído com 2,4,5-tricloro-pirimidina (CAS RN 5750-76-5) Exemplo 11
4-{4-í4-Amino-5-bromo-6-(4-ciano-2.6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1- piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-benzamida (II-2)
"-"Ysm: jd_ÍVy'"-^—aiVW^
^n Etapa 1 k^fli Etapa 3
NH, NH, NH,
96 H 2 Γ— R= SMe I0C
•—>-981): R = S0,Me
H , H
C ONH,
Etapa 4 _
NH, NH,
Π-2
Etapa 5 ι— 1
—
102 a: R1 = Boc "102b: R1 = H
Ar1= 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
Etapa 1 -
Hidreto de sódio (1 mmol, 60% em óleo) foi adicionado porção a porção a uma solução de 70 em NMP em TA e a solução resultante foi agi- tada durante 10 minutos. À solução de fenóxido de sódio foi adicionado 96 (1 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 horas a 150° C. Após a reação ser completada, a reação foi dividida entre EtOAc e H2O e a fase de água foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e o solvente foi evaporado para fornecer 98a como um óleo que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2 -
a uma solução de 98a em DCM foi adicionado MCPBA (4 mmols) e a mistura resultante foi agitada em TA durante 4 horas. Após a reação ser completada, a mistura reacional foi lavada seqüencialmente com NaHSO3 saturado e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 0,123 g (38,6%) de 98b que foi usado sem outra purificação. Etapa 3 -
Uma mistura de intermediário 98b (0,5 mmol) e 12 (0,5 mmol) foi
fundida e aquecida a 150° C durante 2 horas para fornecer 0,197 g (90%) de 100 que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 4 -
A uma solução de 100 (0,5 mmol) em DCMfoi adicionado porção a porção NBS (0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 min em TA. A reação foi extinguida com água, a mistura foi extraída com DCM, se- cada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi removido a vácuo para fornecer 0,273 g (100%) de 102a como um óleo amarelo que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 5 -
A uma solução de 102a (0,5 mmol) em DCM foi adicionado TFA (2,5 mL) e a solução resultante foi agitada em TA durante 5 horas. Após a reação ser completada, os solventes foram concentrados a vácuo para for- necer 0,273 g (100%) de 102b como um óleo amarelo que foi usado na pró- xima etapa sem purificação. Etapa 6 -
A uma solução de 102b (0,2 mmol) em MeCN foram adicionados TEA (0,4 mmol) e 84 (0,2 mmol), a mistura resultante foi agitada em TA du- rante 6 horas. Após a reação ser completada, o solvente foi evaporado . O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,021 g (18,8%) de II-2.
Os seguintes foram preparados analogamente exceto 84 foi substituído pelo brometo de benzila em parênteses: 11-1 (4-bromometil-3- cloro-sulfonamida), II-3 (1-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno). Exemplo 12
3-Cloro-444-r4-(4-ciano-2-metil-fenilam
ilmetill-benzenossulfonamida (111-18)
Boc
+ ^nh. ^nYtr Vi TVTnh
104 Etapal Etapa 3 ^1Soc
I- 106a: R= SMe
L-— 106b: R = SO3Me 108 lio
Etapa 2
Ar1 = 2-metil-4-ciano-fenila
Etapa 4
73
Etapa 5
mis
Etapa 1 -
A uma solução de 26a (1 mmol) em IPA foi adicionado 4-metil-4- amino-benzonitrila (104, 1 mmol) em seguida HCI concentrado (5 gotas). A solução foi agitada a 100° C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e o precipitado resultante foi filtrado e lavado cuidadosamente com IPA para fornecer 0,204 g (80%) de 106a. Etapa 2 -
A uma solução de 106a (1 mmol) em DCM foi adicionado MCP- BA (4 mmols) e a mistura resultante foi agitada em TA durante 4 horas. Após a reação ser completada, a mistura reacional foi lavada seqüencialmente com NaHSO3 saturado e solução de NaHCO3 saturada. A fase orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada para fornecer 0,296 g (100%) de 106b. Etapa 3 -
A uma solução de 106b (1 mmol) em NMP foi adicionado 12 (1
mmol) e a mistura resultante foi agitada a 150° C durante 30 minutos. Após a reação ser completada, a mistura resultante foi purificada por cromatografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:2) para fornecer 0,080 g (20,8%) de 108.
Etapas 4 e 5 - A uma solução de 108 (0,2 mmol) em DCMfoi adicionado TFA (1
mL) e a solução resultante foi agitada em TA durante 5 horas. Após a reação ser completada, a mistura reacional foi concentrada a vácuo para fornecer 0,0864 g (100%) do sal de TFA da amina desejada como um óleo amarelo que foi dissolvido em MeCN e ao qual foram adicionados TEA (0,5 mmol) e 73 (0,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada em TA durante 6 horas. A- pós a reação ser concluída, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purifica- do por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,0078 g (8%) de 111-18. Os seguintes foram preparados analogamente usando a anilina
e brometo de benzila em parênteses: III-2 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, 73), III-4 (4-bromo-2,6-dimetil-anilina, 73), III-6 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, 84), IIl-S (4-bromo-2,6-dimetil-anilina, 66) e 111-13 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, 4- bromometil-3-cloro-benzoato de iso-propila). 111-14 foi preparado por hidrólise de 111-13 com LiOH em THF aquoso. Exemplo 13
4-(2-í1-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzin-piperidin-4-ilaminol-pirimidin-4- ilamino)-3.5-dimetil-benzonitrila (111-1) e 4-(5-bromo-2-n-(2-cloro-4- metanossulfonil-benzin-piperidin-4-ilamino1-pirimidin-4-ilamino)-3.5-dimetil- benzonitrila (111-5)
107
NIAr1
NHAr1
Etapa 5
I--Etapa 71-
I—HBbiR = SO1Me ' .
111a: K = Boc 111b: R = H
!«Ar1
α R".
XAfiJcaix
SO.Me
ΙΠ-1: R" = H ΙΠ-5: R" = Br
Etapa 9
Etapa 1 - Preparação de 4-ciano-2,6-dimetilanilina Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (7,5 mmols, CASRN 24596-19-8) e CuCN (37,5 mmols) em NMP (10 mL) foi agitada sob irradia- ção de micro-onadas a 200°C durante 1 hora. A mistura foi vertida em uma mistura de água (50 mL) e EtOAc (50 mL). O precipitado foi filtrado e o filtra- do foi separado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4). O solvente foi removido a vácuo para fornecer 0,383 g (35%) de 107 como sólido rosa-claro que pode ser usado sem outra purificação. Etapa 2 -
Ácido 2-Cloro-4-metilsulfonilbenzóico (65a, 21,3 mmols, CASRN
53250-83-2) foi adicionado sob N2 a uma suspensão de LiAIH4 (25,5 mmols) em THF anidroso (50 mL) a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. Água (1 mL), NaOH a 15% (1 mL) e água (3 mL) foram adicionados seqüencialmente para extinguir a reação. O preci- pitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi se- cada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada para fornecer álcool 2-cloro-4- metilsulfonilbenzílico (65b) como óleo incolor que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3 -
PBr3 (40 mmols) foi adicionado a uma solução de 65b (21,3
mmols) em Et2O (50 mL) e a mistura reacional foi agitada em TA durante 4 horas. Água (1 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi dilu- ída com Et2O e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado . O resíduo foi purificado por cromato- grafia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:4) para fornecer 5,25 g (87%) de 2-cloro-4-metilsulfonilbrometo de benzila (66) como sólido branco. Etapa 4 -
Uma mistura de 26a (2 mmols) e 107 (2 mmols) foi aquecida em um tubo selado limpo a 160°C. A mistura reacional tornou-se uma solução clara após 30 minutos e começou a solidificar como o produto formado. Após 6 horas, TLC indicou que nenhum material de partida restou. O produto bruto contendo 109a foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 5 - MCPBA (6 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de composto 109a (2 mmols) em DCM (15 ml_) a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para TA e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi extinta com NaHSO3, diluída com DCM e lavada seqüencialmente com Na2CO3 saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado . O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:1) para fornecer 0,573 g (95%) de 109b. Etapa 6 -
Uma mistura de 109b (1,9 mmol) e 12 (2,1 mmol) em NMP (5 ml_) foi agitada a 150°C durante a noite. Mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,422 g (63%) de 111a como sólido branco. Etapa 7 -
TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de 111a (1 mmol) em DCM (10 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA durante a noite e o solven- te foi removido para fornecer 0,700 g (100%) de 111 b. Etapa 8 -
Uma mistura de 111b (1 mmol), 66 (1 mmol) e TEA (0,1 mL) em NMP (2 mL) foi agitada em TA durante a noite. A mistura reacional foi purifi- cada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,060 g (80%) de 111-1 como sólido branco. Etapa 9 -
NBS (0,067 mmol) foi adicionado a uma mistura de 111-1 (0,067 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada em TA durante 1 hora e extin- guida com água (1 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:2) para fornecer 0,030 g (64%) de III-5 como sólido branco.
Os seguintes foram preparados analogamente usando a anilina e brometo de benzila em parênteses: III-7 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, A- bromometil-3-cloro-benzenoamida), 111-11 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, A- bromometil-3-cloro-piridina) e 111-15 (2-cloro-4-ciano-6-metil-anilina, 1- I 71
bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno).
111-17 foi analogamente preparado, exceto na etapa 8, 66 foi substituído com 4-bromometil-3-cloro-benzoato de iso-propila e após etapa 9 o éster de ácido carboxílico foi hidrolisado com LiOH em THF aquoso. Exemplo 14
4-(2-f(1 R,5S)-8-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-8-aza-biciclor3.2.11oct-3- ilamino1-pirimidin-4-ilaminol-3.5-dimetil-benzonitrila (111-12)
Etapa1 Jfl ^ Etapa2 120a: R=Boc
109b + 80 -ArWN^V^I , γΤ™[Κ_=Η_
1-:-" /^N
Ar1 = 4-ciano-3,5-dimetil-fenila "*R
Ar2 = 2-cloro-4-metanossulfonil-fenila
Etapa 3 —^111-12: R=CH-Ar2
Etapa 1 -
uma mistura de composto 109b (1,9 mmol) e 80 (2 mmols) em
NMP (5 mL) foi agitada a 150°C durante a noite. A mistura reacional bruta foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB elu- indo com MeCN/H20 para fornecer 0,502 g (56%) de 120a como sólido branco. Etapa 2 -
k ' 15 TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de composto 120a (1
mmol) em DCM (10 mL) em TA e agitada durante a noite. O material volátil foi removido a vácuo para fornecer 0,709 g (100%) de 120b que foi usado sem mais purificação. Etapa 3 -
Uma mistura de 120b (0,1 mmol), 66 (0,1 mmol) e TEA (0,1 mL)
em MeCN (2 mL) foi agitada em TA durante a noite. O solvente foi evapora- do e o produto purificado por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,042 g (76%) de 111-12 Exemplo 15
(E)-3-(4-(2-f1-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino1- pirimidin-4-ilamino)-3.5-dimetil-fenin-acrilonitrila (111-9) T T ^^
HN'
JL l| CH2=CHCN I Jj
-Jfy Pd(OAc)2 / P(o-tol)3 HN^5P
V^Wm Me^sk Boc -JL Me
(XO - <Xo
,R -111-9
Etapa 3
H H
112 f— 114a: R — Boc
114b: R=H
O material de partida foi preparado analogamente ao 108 (E- xemplo 13) exceto 4-bromo-2,6-dimetil-anilina foi usado em lugar de 4-ciano- 2,6-dimetil-anilina na etapa 4. Etapa 1 -
uma mistura de 112 (4,18 mmol), Pd(O)(OAc)2 (0,836 mmol), tri-
o-tolilfosfina (4,18 mmol), acrilonitrila (16,7 mmol) e TEA (16,7 mmol) em MeCN (20 mL) foi agitada a 140°C em um tubo selado durante 48 horas. A mistura foi resfriada, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/hexano (1:3) para fornecer 0,560 g (30%) de 114a como sólido branco. Etapa 2 -
TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de 114a (1,25 mmol) em DCM (10 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA durante a noite. O sol- vente foi removido para fornecer 0,920 g (100%) de 114b. Etapa 3 -
Uma mistura de 114b (0,2 mmol), 66 (0,2 mmol) e TEA (1 mL) em NMP (2 mL) foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,080 g (72%) de III-9 como sólido branco.
111-10 foi analogamente preparado, exceto na etapa 3, 66 foi substituído com 4-bromometil-3-cloro-benzamida (84).
111-16 foi preparado tratando III-9 com NBS como descrito na e- tapa 9 de Exemplo 13. Exemplo 16 10
15
20
3-{4-r4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-piperi^ benzamida (IV-4)
BocHN
tr·
-Onh
lie
RHN
K2CO3 Etapa 1 MÉTODO A
CN
98b
NMP
Etapa 3
Etapa 2
118a: R= Boc ■118b: R=H
CN
OAi
li N Γ*
2 H
IV-4
Ar1 = 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
Etapa 1 (Método A) -
Uma mistura de 3-fluorobenzonitrila (24,8 mmols), 116 (37,2 mmols, CASRN 73870-95-0) e K2CO3 (49,6 mmol) em DMSO (21 mL) foi agitada a 140° C durante a noite. A mistura resfriada foi dividida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:3) para fornecer 6,5 g (87%) de 118a. Etapa 2 -
TFA (5 mL) foi adicionado a uma mistura de 118a (21,5 mmol) em DCM (100 mL). A mistura foi agitada em TA durante a noite, em seguida evaporada para fornecer 12 g (100%) de 118b que foi usado sem outra puri- ficação. Etapa 3 -
A mistura de composto 118b (0,5 mmol), 98b (0,6 mmol) e TEA (1 mmol) em NMP (2 mL) foi agitada a 150° C durante a noite. Ela foi purifi- cada por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,100 g (48%) de IV-4.
IV-5 e IV-6 foram analogamente preparados, exceto na etapa 3, 98b foi substituído com 4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila (52) e 4-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzonitrila (68b), 10
15
20
respectivamente.
IV-7 e IV-8 foram preparados analogamente utilizando 68b e 52 em lugar de 98b respectivamente e condensando cada pirimidina com 124 (veja Exemplo 18). Exemplo 17
4-(2-í1-(3-Metanossulfonil-fenin-Diperidin-4-ilamino1-pirimidin-4-iloxi)-3.5- dimetil-benzonitrila (IV-10)
lló
Etapa 1
SO2Me
RHN-
Etapa 2
IV-IO
SO2Me
esb
N
Etapa 3
120a: R= Boc 120b: R=H
Ar1 = 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
Etapa 1 -
Uma mistura de 1-flúor-3-metanossulfonil-benzeno (5 mmol) e 116 (5 mmol) em DIPEA (1 mL) e DMSO (10 mL) foi aquecida ao refluxo du- rante 48 horas. Após resfriamento, a mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi (Na2SO4)1 filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtO- Ac/hexano (1:2) para fornecer 0,970 g (77%) de 120a como sólido branco. Etapa 2 -
TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de 120a (3,85 mmol) em DCM (10 mL) em TA e agitado em TA durante a noite. O solvente foi re- movido para fornecer 2,3 g (100%) de 120b que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3 -
uma mistura de 68b (0,0774 mmol), 120b (0,156 mmol) e DIPEA (0,2 mL) foi aquecida a 130°C em um tubo selado durante 5 horas. Após res- friamento, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:2) para fornecer 0,033 g (89%) de IV-10 como sólido branco.
121a: R = Br 121b: R= H
4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-3-cloro-5-metil-benzonitrila (121a) e 3-cloro-4-(2-cloro^irimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzonitrila (121b) foi preparado tratando 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (CASRN 36082-50-5) e 68c, respectivamente, com 60c como descrito na etapa 1 de Exemplo 6.
Os seguintes foram preparados analogamente usando a pirimi- dina substituída em parênteses em lugar de 68b na etapa 3: IV-9 (4-(5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzonitrila, 52), IV-11 (121b), IV- 12 (121a), IV-19 (4-(2-cloro-5-flúor-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila, 92), IV-20 (4-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilóxi)- 3,5-dimetil-benzonitrila), IV-21 (4- (2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila).
Os seguintes foram preparados analogamente usando 124 em lugar de 120b e usando a pirimidina substituída em parênteses em lugar de 68a na etapa 3: IV-13 (4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-3-cloro-5-metil- benzonitrila), 4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-3-cloro-5-metil-
benzonitrila), IV-14 (3-cloro-4-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzonitrila), IV-15 (4-(2-cloro-5-flúor-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila, 92), IV-16 (4-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilóxi)- 3,5-dimetil-benzonitrila), IV-17 (4-(2-cloro-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila). Os seguintes foram preparados analogamente usando a pirimi-
dina substituída e 1-aril-4-amino-piperidina (veja Exemplo 20) em parênteses na etapa 3: IV-22 (121a, 134k), IV-23 (109b, 134k), IV-24 (121a, 135a), IV-25 (109b, 135a), IV-26 (109b, 135c), IV-27 (109b, 135b).
Os seguintes foram preparados analogamente usando 121b em lugar de 68b na etapa 3 e a 1-aril-4-aminopiperidina (veja Exemplo 20) em parentheses: IV-28 (134a), IV-29 (134c), IV-30 (134d)
IV-18 foi preparado analogamente usando 68a e 1-(3-nitro-fenil)- piperidin-4-ilamina (CAS Reg No. 461720-07-0 para sal de TFA, Publicação dos U.S. No. 20040106622). IV-31 é preparado pela redução de IV-18. Nu- merosos métodos para redução de um grupo nitro para uma amina primária existem e são bem-conhecidos na técnica. Exemplo 18
3-(4-r4-(4-Ciano-2.6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-piperidin-1-i benzamida (V-4)
R CONH,
2
Etapal I- 118a: R = CN 124
·—122: R = CONH2
V-4
CONH2
Ar1= 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
Etapa 1 -
A uma mistura de 118a (8,71 mmol) e NaOH (8,71 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado H2O2 (10 mL) em gotas em TA. A mistura foi agitada em 50° C durante 0,5 hora. A camada aquosa foi extraída com EtO- Ac. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (2:1) para fornecer 2,51 g (90%) de 122. Etapa 2 -
TFA (5 mL) foi adicionado a uma solução de 122 (8,3 mmol) em DCM (100 mL). A solução foi agitada em TA durante a noite em seguida e- vaporada a vácuo para fornecer 124 que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3 -
A uma solução de 109b (0,2 mmol) em NMP foi adicionado o sal de TFA de 124 (0,2 mmol) e TEA (0,4 mmol). A reação foi agitada a 150° C durante a noite, resfriada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,023 g (26%) de V-4. Os seguintes foram preparados analogamente usando a pirimi- dina substituída e piperidina em parênteses na etapa 3: V-1 (109b, 118a), V- 6 (3 4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenóxi)-2-metanossulfonil-pirimidina, 120b) e V- 12 (109a, 134a).
V-9 foi analogamente preparado, exceto na etapa 3 109b foi
substituído com 3-cloro-4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil- benzonitrila. O último é preparado pela condensação de 26a e 3-cloro-4- hidróxi-5-metil-benzonitrila seguida por oxidação MCPBA .
V-2 foi preparado por condensação de 109b e 118a (de Exemplo 20) como descrito na etapa 3 do presente Exemplo seguida por NBS media- do por brominação como descrito na etapa 9 de Exemplo 13.
V-13 foi preparado por condensação de 109b e 134b (de Exem- plo 20) como descrito na etapa 3 do presente exemplo. V-14 foi preparado por condensação de 4-(5-bromo-2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilamino)-3,5- dimetil-benzonitrila, que foi preparado por NBS mediado por brominação de 109b, e 134b (veja Exemplo 20) como descrito na etapa 3 do presente e- xemplo.
V-5 e V-3 foram preparados por NBS mediado por brominação de V-1 e V-4, respectivamente, como descrito na etapa 9 de Exemplo 13. Exemplo 19
3-(4-(4-r4-((E)-2-Ciano-vinin-2.6-dimetil-fenilaminoVpirimidin-2-ilamino)- piperidin-1-in-benzamida (V-7)
ÇONH
NHAr1 NHAr
126
128
Etapa 2
J<k. JJ
N
Ar1 = 4-bromo-3,5-dimetil-fenila
(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)- » amina (126) foi preparado pelo procedimentos descritos nas etapas 4 e 5, respectivamente, de Exemplo 13 exceto 107 foi substituído com 4-bromo- 3,5-dimetil-anilina. Etapa 1 -
Uma mistura de 126 (4 mmol) e 124 (4,3 mmol) em NMP (8 mL)
foi agitada a 150°C durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,475 g (24%) de 128 como só- lido branco. Etapa 2 -
uma mistura de 128 (0,12 mmol), Pd(O)(OAc)2 (0,024 mmol), tri- o-tolilfosfina (0,12 mmol) e acrilonitrila (0,5 mL) em TEA (0,5 mL) e MeCN (5 mL) foi agitada a 140°C em um tubo selado durante 48 horas. Após resfria- mento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de Si02 eluindo com EtOAc para fornecer 0,0215 g (38%) de V-7 como um sólio branco.
V-8 foi analogamente preparado, exceto (4-bromo-2-cloro-6- metil-fenil)-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)- amina (preparado de 4-bromo- 2-cloro-6-metil-fenilamina, CAS Reg. No 30273-42-8 e 26a como descrito nas etapas 4 e 5 de Exemplo 13) foi usado na etapa 1 em lugar de 126. Exemplo 20
4-r5-bromo-2-n-pirimidin-5-il-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ilamino1-3.5- dimetil-benzonitrila (V-15)
H2N—^+ m9 130
Ar1 = 4-ciano-2,6-dirnetil-fenila
Procedimento geral para acoplamento catalizado por Cul (MÉTODO B- ES- QUEMA E)
Uma mistura de haleto de arila ou heteroarila (1 mmol), 116 (1,2 mmol), K2CO3 (2 mmol), Cul (0,2 mmol) e L-prolina (0,3 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 90° C durante 20 horas. A mistura resfriada foi dividida en- tre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 para fornecer correspondente deri- vado de 1-(hetero)aril-piperidin-4-ilamina protegido (produção: 20-80%).
O grupo de proteção terc-butoxicarbonila foi removido do produ- to acoplado com TFA e DCM como descrito na etapa 2 de Exemplo 17.
A uma solução de 109 (0,2 mmol) em NMP foi adicionado o sal de TFA de 130 (0,2 mmol) e TEA (0,4 mmol). A reação foi agitada a 150° C durante a noite, resfriada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,023 g (26%) de V-15.
As seguintes 4-amino-1-(hetero)aril-piperidinas foram prepara- das usando os esquemas gerais descritos acima.
(hetero)aril -X + 116 -(hetero)aril —l··/ ^—NHB oc 132 134 Produto 134 Material de partida 132 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4- ilamina(134a) 3-iodo-piridina B1 1-pirimidin-5-il-piperidin-4-ilamina (134b) 5-bromo-pirimidina B 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilamina (134c) 2-bromo-pirimidina B [3-(4-amino-piperidin-1-il)-fenil]- acetonitrila (134d) 3-bromo-fenil- acetonitrila B (4-amino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1 ^'Jbipiridinil-S^iO-acetonitrila (134f) (5-bromo-piridin-3-il)- acetonitrila B 3-(4-amino-piperidin-1 -il)- benzenossulfonamida (134g) 3-bromo- benzenossulfonamida B 4-(4-amino-piperidin-1 -il)- benzenossulfonamida (134h) 4-bromo- benzenossulfonamida B I 80
éster metílico de ácido 4-amino-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'- carboxílico (134j) éster metílico de ácido 4-iodo-nicotínico B 3-(4-amino-piperidin-1-il)-5-cloro -benzonitrila (134k) 3-cloro-5-flúor- benzonitrila A1 3-(4-amino-piperidin-1-il)-5-flúor -benzonitrila (134m) 3,5-diflúor- benzaldeído A 4-(4-Amino-piperidin-1-il)-benzonitrila (134n) 4-flúor-benzonitrila A 2-(4-Amino-piperidin-1-il)-benzonitrila (134o) 2-flúor-benzonitrila A 1. Método B - veja Exemplo 20 2. Método A - veja Exemplo 16
3-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-cloro-benzamida (135a), 4-(4-amino- piperidin-1 -il)-benzamida (135b) e 2-(4-amino-piperidin-1-il)-benzamida (135c) foram preparadas de 134k, 134n, 134o, respectivamente, usando o procedimento descrito na etapa 1 de Exemplo 18. Exemplo 21
Ester metílico de ácido 4-r4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino1-3.4.5,6-tetra-hidro-2H-ri.3'lbipiridinil-5'-carboxílico (V-10) e ácido 4- f4-(4-ciano-2.6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-3.4,5.6-tetra-hidro-2H- Π ,3'1bipiridinil-5'-carboxílico (V-11)
116 y-k /=N
N
1- 136a: R=H
13fih:R =Me
Etapa 1
Me
H
NC
Etapa 2
R1NH-
Etapa 3
109b
N
^ /
Etapa 4
138a: R' = Boc 1381>: R1 =H
C O,Me
VrvI
+ V-Il(R=H)
V-10 (R =Me)
Etapa 1 -
Ácido 5-iodo-nicotínico (136a, CASRN 15366-65-1) é dissolvido em MeOH e SOCI2 (3 equivalentes) é adicionado e a reação é aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura reacional é resfriada e os solventes volá- teis evaporados. O resíduo é dividido entre DCM e NaHCO3 saturado e o DCM é secado (Na2SO4), filtrado e evaporado para fornecer 136b. Etapa 2 -
Condensação mediada por Cu (I) de 116 e 136b é realizada co- mo usando Método B como descrito em Exemplo 20 para fornecer 138a. Etapas 3 e 4
São realizadas como descrito nas etapas 2 & 3 de Exemplo 18 para fornecer V-10. V-11 foi isolado como um subproduto desta reação. Exemplo 22
4-(5-bromo-2-í1-(1-fenil-etin-piperidin-4-ilamino1-pirimidin-4-iloxi)-3.5-dimetil- benzonitrila (1-61)
A uma solução do sal de TFA de 56 (1 mmol) em MeCN foi adi- cionado TEA (1,5 mmol) e (l-bromo-etil)-benzeno (1 mmol) e a mistura re- sultante foi agitada em TA durante 6 horas. Após a reação ser completada, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna 30 χ 100 mm C18 ODB eluindo com MeCN/H20 para fornecer 0,120 g (24,6%) de 1-61. Exemplo 23
4-{2-f1-(3-Cloro-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilaminol-pirimidin-4-iloxi)-3.^ dimetil-benzonitrila (I-33)
116 - fYcl rrNHBoc__ N-V- ^nhr
VkCl Etapal Etapa 2"
CO2H o
OAi
140 142 ι- 144a: R= Boc
Etapa 3 L^144b-R=H
Etapa 4
68b
H
Ar1 = 4-ciano-2,6-metil-fenila
I 33
Etapa 1
a uma solução de 140 (1 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado EDC-HCI (1,1 mmol), HOBt (1,1 mmol), NMP (2,5 mmol). A mistura resultan- te foi agitada em TA durante 5 min, em seguida 116(1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 5 horas. A mistura foi extinguida com a solução I 82
de 2% de NaOH (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). Os extratos orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secados (Na2SO4), filtrados, e evaporados para fornecer 659 mg (97,4%) de 142 como sólido branco. Etapa 2 -
A uma solução de 142 (1 mmol) em THF foi adicionado BH3- THF(1 M, 4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para O0 C e extinguida adicionando MeOH. Após a solução ser evaporada até a secura, o resíduo foi purificado por cro- matografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexano (1:1) para fornecer 194 mg (60%) de 144a. Etapa 3 -
A uma solução de 144a (0,3 mmol) em DCMfoi adicionado TFA (1 mL) e a solução resultante foi agitada em TA durante 5 horas. Os solven- tes foram concentrados a vácuo para fornecer um óleo amarelo (100%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 4 -
A solução de 68b (0,2 mmol) e 144b em DIPEA foi aquecida pa- ra 120° C em tubo selado durante 5 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 29 mg (32%) de I-33 como sólido bran- co.
Exemplo 24
3-(4-r5-bromo-4-(4-ciano-2-metóxi-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2-ilaminol- piperidin-1 -iP-benzamida (IV-40)
CN
Etapa 1
Etapa 1 -
Uma mistura de 146a (100 mmols) e CuCN (200 mmols) em DMSO (50 mL) foi agitada a 150°C durante a noite. A mistura foi vertida em uma mistura de água (200 mL) e EtOAc (200 mL). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi separado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer produto 146b (produção: 71,6%). Etapa 2 -
Uma mistura de 146b (10 mmols), 2,4-dicloro-5-bromo-pirimidina (150, 10 mmols) e K2CO3 (15 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada em TA durante 6 horas. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtO- Ac. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na próxima etapa sem outra purifi- cação. Etapa 3 -
Uma mistura de 124 (0,0774 mmol), 148 (0,0774 mmol) e DIPEA (0,2 mL) foi aquecida a 110°C em um tubo selado durante 5 horas. Após res- friamento, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de Si02 para fornecer 0,037 g (89%) de IV-40 como sólido branco.
IV-32, IV-33, IV-34 e IV-35 foram preparados usando o mesmo procedimento exceto 124 foi substituído com éster metílico de ácido 3-(4- amino-piperidin-1-il)-benzóico que é preparado de 3-bromobenzoato de meti- la e 116 utilizando as condições descritas na etapa 1 de Exemplo 27. Hidró- Iise do éster e conversão para a amida foram realizadas por acoplamento catalizado por EDCI do ácido resultante com metilamina, ciclopropilamina, 2- amino-etanol e 2-dimetilamino-etano-amina. Um procedimento de acopla- mento representativo é descrito na etapa 5 de Exemplo 27. Exemplo 25
3-(4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-5-metil-pirimidin-2-ilamino1-piperidin-1-il)- benzamida (IV-45) CONH2 Ai1O J^
Vn-Cj
H
IV-15
Ar1 = 4-ciano-2,6-dimetilfenila
Etapa 1 -
Condensação de 70 e 152 (CASRN 1780-31-0) para fornecer 154 foi realizada como descrito na etapa 2 de Exemplo 24. Etapa 2 -
Uma mistura de 124 (0,1 mmol), 154 (0,1 mmol) e DIPEA (0,2 mL) em DMSO (1 ml_) foi aquecida a 150°C em um tubo selado durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e purificada por cromato- grafia de Si02 para fornecer 0,033 g (73%) de IV-45. Exemplo 26
3-l4-r5-bromo-4-(4-ciano-2-flúor-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1-piperidin- 1-il)-benzamida (IV-48)
I- 156a: R= CHO Γ- 158a: R1= Br 160 IV-48
156b: R = Me 158b: R1 =CN
Etapa 1 Etapa 3
Etapa 1 -
A uma solução de 156a (3,0 g, 21,5 mmol, CASRN 394-50-3) em MeOH (250 mL) foi adicionado Pd/C (300 mg) sob uma atmosfera de argô- nio. A mistura foi aquecida a 50° C durante 3 dias sob uma atmosfera de hidrogênio de 3,51 kg/cm2. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentra- do a vácuo para fornecer 156b que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2 -
a uma solução de 156b (ca. 21,5 mmol da etapa 1) em HOAc (30 mL) em banho de água gelada foi adicionado em porções NBS (4,0 g, 22,6 mmol). A mistura foi aquecida para TA e agitada durante a noite. A maioria do solvente foi removida a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc em seguida lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi secada e con- centrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 2,8 g (63,7% durante duas etapas) de 158a como um sólio branco. Etapa 3 -
A uma solução de 158a (2,8 g, 13,7 mmol) em DMSO (16 mL) foi adicionado CuCN (3,68 g, 41 mmol). A mistura foi aquecida a 140°C sob uma atmosfera de Ar durante a noite. A mistura foi resfriada para cerca de 100°C e vertida lentamente ao EtOAc agitado. A mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com H2O e a fase de água foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A mistura foi secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 1,72 g (80%) de 158b.
O fenol 158b foi condensado com 150 como descrito na etapa 2 de Exemplo 24 para fornecer 160 que foi condensado com 124 como descri- to na etapa 3 de Exemplo 24 para fornecer II-48. Exemplo 27
2-(3-{4-[4-(2-Cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-5-metil-pirimidin-2-ilamino1- piperidin-1 -ilHeniO-acetamida (IV-46)
Rs(O)CCH2
rhnV^S1
T 1 Etapa 3 ai O
I62 — VVvCOlM.-Jvle-AN ^N
^ Ar1OvvO ^1AjO
,- 164a: R = Boc Il Ί H
Etapa 2 |—^m Jj64b-R= H ,A^s-J-N Etapa 4
Me _
I- 168a: R1=OMe
Ar1 = 2-cloro-4-ciano-6-metil-fenila
166 j=^· 168b: R1 = OH 1—IV-46: R1 = NH2 Etapa 5
Etapa 1 -
Uma mistura de éster metílico de ácido (3-bromo-fenil)-acético (162, 5 mmol), 116 (7 mmol), K2CO3 (10 mmol), Cul (0,5 mmol) e L-prolina (1 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 90° C durante a noite. A mistura resfriada foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secados (Na2S04) e concentrados a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 para fornecer 0,91 g (74%) de 164a.
Etapa 2 foi realizada como descrito na etapa 6 de Exemplo 5 para fornecer 164b. Condensação de 164b e 166 (etapa 3) foi realizada co- mo descrito na etapa 3 de Exemplo 24 para fornecer 168a. A pirimidina re- quisitada 166 foi preparada por condensação de 3-cloro-4-hidróxi-5-metil- benzonitrila e 152 como descrito na etapa 2 de Exemplo 24. Etapa 4 -
Uma mistura de 168a (1 mmol) e LiOH (10 mmols) em THF (3 ml_) e H2O (1 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite. TLC in- dicou que o material de partida foi consumado. O solvente foi removido e a mistura foi diluída com água e pH ajustado para aproximadamente 3 com 2 N de HCI. O produto foi filtrado e secado a vácuo para fornecer 458 mg (93%) de 168b (93%). Etapa 5 -
Uma mistura de 168b (0,1 mmol), EDCI (0,15 mmol) e HOBt (0,15 mmol) em DCM foi agitada em TA durante 1 hora em seguida amônia foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com 2 N de solução de NaOH. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 0,040 g (82%) de IV-46. IV-43 foi preparado analogamente ao IV-46 exceto 152 foi subs-
tituído com 150 para fornecer a 5-bromo-pirimidina correspondente e na eta- pa 5 amônia foi substituída com 2-amino-propan-1-ol. IV-42 foi preparado analogamente ao IV-43 exceto etapa 5 foi omitida.
IV-36- foi analogamente preparado, exceto 166 foi substituído com 4-(5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila. IV-41foi preparado analogamente ao IV-36 exceto na etapa 5 amônio foi substituído com 2-dimetilamino-etanoamina. Exemplo 28
4-(2-í1-(3-Cianometil-fenil)-piperidin-4-ilamino1-pirimidin-4-i dimetil-benzonitrila (V-17)
RHN,
YvI
116 k^N,
170 —- Il
Etapa 1 I'
,, ,- 172a: R=Boc _ __ 174a: R1=SMe
Etapa 2 R = R Etapa 4 ^ R1 = g^
CH2CN
Etapa 5
172b + 174b -
Ar1 = 2,6-dimetil-4-ciano-fenila
A Preparação de 172b foi realizada como descrito na etapa 1 de Exemplo 27 exceto (3-bromo-fenil)-acetonitrila foi usado em lugar de 162. Etapa 2 foi realizada como descrito na etapa 6 de Exemplo 5 para fornecer 172b. Etapa 3 -
uma mistura de 26a (2 mmol) e 4-amino-3,5-dimetilbenzonitrila (2 mmol) foi aquecida pura em um tubo selado a 160°C. A mistura reacional tomou-se solução clara após 30 minutos e começa a solidificar como o pro- duto formado. Após 6 horas, TLC indicou que nenhum material de partida restou. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 4 -
m-CPBA (6 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução
de 174a (2 mmol) em DCM (15 mL) a 0°C. Em seguida a mistura reacional foi aquecida para TA e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi ex- tinguida com Na2S2O3, diluída com DCM e lavada seqüencialmente com Na2C03 saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado . O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de Si02 para fornecer 0,573 g (95% durante duas etapas) de 174b. Etapa 5 -
uma mistura de 172b (0,1 mmol), 174b (0,1 mmol) e DIPEA (0,2 mL) em DMSO (2 mL) foi aquecida a 150DC em um tubo selado durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,024 g (56%) de V-17. Exemplo 29
N-(3-(4-f5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilaminol-piperidin- 1-il)-fenil)-acetamida (IV-39)
RHNv^. Cul T I „
175 + 116 -► k/NN^WN02
OAr1
XX
Etapal Π I Etapa 3
ctaDa 2 I— 17óa: R=Boc Etapa2 [^.17âb:R = H
,- 178a: R1= NO5
Etapa 4 2
178b: R' = NH,
Ar1= 4-ciano-2,6-dimetil-fenila Etapa 5 I—^y-39'R'= NHAc
A Preparação de 176b foi realizada como descrito na etapa 1 de Exemplo 27 exceto 3-bromo-nitrobenzeno foi usado em lugar de 162. Etapa 2 foi realizada como descrito na etapa 6 de Exemplo 5 para fornecer 176b. 4-(2-Amino-5-bromo-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (52) foi prepa- rado por condensação de 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzonitrila (177) e 150 como descrito na etapa 2 de Exemplo 24 exceto 146b foi substituído por 177. Con- densação de 176b e 52 (etapa 3) foi realizada pelo procedimento descrito na etapa 3 de Exemplo 24. Etapa 4 -
Uma mistura de 178a (2 mmols) e SnCI2 (6 mmols) em EtOAc (10 mL) foi refluxada durante a noite. A mistura foi lavada com solução de Na2CO3 (10 mL) e salmoura. A solução orgânica foi secada (Na2SO4), filtra- da e concentrada para fornecer 178b que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. Etapa 5 -
A uma solução de 178b (0,1 mmol) e DIPEA (0,2 mL) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,12 mmol) a O0 C. A mistura reacio- nal foi aquecida para TA e agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 0,40 g (74% durante 2 etapas) de IV-39.
IV-38 foi preparado de modo análogo exceto na etapa 5, cloreto de acetila foi substituído com cloreto de metanossulfonila. Exemplo 30
2-(3-(4-f5-bromo-4-(4-ciano-2.6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1- piperidin-1-ilHenil)-N.N-dimetil-acetamida (V-19)
Ar1HN. -NL -SOjMe 164b
,JlJl
Etapa 2
R'
180a: R =H 180b: R=Br
CH,ι Ò
(- 182a: R' = OMe
Etapal Etapa3 L-* 182b: R1-OH
Ar1= 4-ciano-2,6-dimetil-fenila Etapa 4 | v_l O-R1 = NM p.
Etapa 1 -
A uma solução de 180a (0,5 mmol) em DCMfoi adicionado NBS (1 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em TA. A reação foi extinguida com água e a mistura foi extraída com DCM. O extrato orgâni- co foi secado (Na2SO4)1 filtrado e solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 0,169 g (85%) de 180b.
Condensação de 164b e 180b (etapa 2) foi realizada pelo proce- dimento descrito na etapa 5 de Exemplo 28 para fornecer 182a. Etapas 4 e 5 foram realizadas como descrito nas etapas 4 e 5 de Exemplo 27 exceto na etapa 5, amônia foi substituída por dimetilamina. Exemplo 31
4-(4-r5-bromo-4-(4-ciano-2.6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1- piperidin-1-ilmetil)-3-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (111-19)
32b
Etapa 2
,- 184a: R=Me Etapa 3 Γ~ ^s6nl R = 0Me
- 184b: R = CH2Br ptana , p? ωβ* R= OH^
Etapal Ar1= 2,6-dimetil-4-cianofenila
COR
Etapa 4 IZ^.iii-ip: R = HH(CH2)2NMe2
Etapa 1 - Uma mistura de 184a (2 mmol), NBS (2,2 mmol) e AIBN (100 mg) em CCI4 (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi resfriada, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 0,395 g (75%) de 184b. Etapa 2 -
Uma mistura de 32b (1 mmol), 184b (1 mmol) e TEA (0,1 mL) em DCM (2 mL) foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de Si02 para fornecer 0,467 g (80%) de 186a.
Etapas 3 e 4 foram realizadas pelos procedimentos descritos nas etapas 4 e 5 de Exemplo 27 exceto na etapa 5, amônia foi substituído com N1,N1-dimetil-etano-1,2-diamina. Exemplo 32
445-bromo-2-ri-n-óxi-piridin-4-ilmetin-piperidin-4-ilamino1-pirimidin-4-i 3-cloro-5-metil-benzonitrila (1-62)
Etapa 2
188 190 1-62
Ai"1 = 2-cloro-4-ciano-6-metil-fenila Y1 = Br
Etapa 1 -
A uma solução de 188 (5 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado MCPBA (15 mmol) em TA e a reação foi agitada durante 24 horas. O precipi- tado foi filtrado e o filtrado foi lavado com Na2CO3. A camada orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia de SiO2 para fornecer 0,066 g (92%) de 190.
Alquilação de 14b com 190 foi realizada como descrito na etapa 2 de Exemplo 31 para fornecer I-62. Exemplo 33
4-(5-bromo-2-ri-(3-hidroximetil-fenil)-piperidin-4-ilamino1-pirimidin-4-iloxil- 3,5-dimetil-benzonitrila (IV-37) BocHNv^v. hInY^N1
^fJ + 116 Etapal IlxsJ Etapa 3 NsiJ
LOlaiR=CO2Me 194
1 192b: R= CH2OH CH-OH
QAr
1V^-N ,------
KK-O
Ò
I I Il Aij = 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
52 Bt^n ^n.
IV-37
Etapa 4
H
Etapa 1 -
Condensação de 3-bromoacetato de metila e 116 foi realizada pelo procedimento descrito na etapa 1 de Exemplo 27. Etapa 2 -
A uma solução de 192a (5 mmol) em THF (15 mL) em TA foi a-
dicionado LiAIH4 (5 mmol) em porções. Após agitar durante 4 horas, a mistu- ra reacional foi resfriada para O0 e extinguida pela adição de água (0,25 mL), 15% de NaOH (0,25 mL), água (1 mL). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para for- necer 1,12 g (73%) de 192b.
Remoção do grupo de proteção Boc (etapa 3) foi realizada pelo procedimento descrito na etapa 6 de Exemplo 5 para fornecer 194. Conden- sação de 194 e 52 (etapa 4) foi realizada pelo procedimento descrito durante etapa 36 de Exemplo 24 para fornecer IV-37 Exemplo 34
4-(5-bromo-2-(1-f3-(1.2-di-hidróxi-etin-fenil1-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi)-3.5-dimetil-benzonitrila (IV-44)
RHNy^.
biY5Y^ Οίγ^γ^ ___
IJs^ Etapa 1 IivjsiJ Etapa 3
H
- I- 196a: R = Boc _ 198a: R1 = CH=CH,
Etapa 2 I—a. 19«,: R = H Etapa 4 .
Ar1 = 4-ciano-2,6-dirnetil-fenila
■ IV-44: R= CH(OH)CH2OH
Condensação de 3-bromo-estireno e 116 (etapa 1) foi realizada pelo procedimento descrito na etapa 1 de Exemplo 27. Remoção do grupo de proteção Boc (etapa 2) foi realizada pelo procedimento descrito na etapa 6 de Exemplo 5 para fornecer 196b. Condensação de 196b e 52 (etapa 3) foi realizada pelo procedimento descrito durante etapa 3 de Exemplo 24 para fornecer 198a. Etapa 4 -
A uma solução de 198a (0,5 mmol) e acetona (3 mL) em TA foi adicionado N-metil-morfolina (1 mmol) e OsO4 (5 mg). A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida solução de Na2S2O3 foi adicionada para extin- guir a reação e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi dividi- da entre água e EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 0,269 g (40%) de IV-44. Exemplo 35
Ácido 2-(3-(4-r5-bromo-4-(4-ciano-2.6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1- piperidin-1 -il)-fenil)-propiônico (IV-52)
2. 52 Etapa 3
ι- 164b: R=H H ι- 202: R = Me
-200: R=Me ttapa4 L— IV-52: R=H
Etapa 1
Etapa 1 -
A uma solução de 164b (300 mg, 0,86 mmol) em THF (2 mL) em banho de água gelada foi adicionada em gotas a solução de hexametildisila- zano de potássio (2 mL, 0,5 mol/L, 1 mmol, KHMDS). A mistura foi agitada em O0C durante 30 min. Iodeto de metila (246 mg, 1,72 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para TA durante 1 hora. NH4CI aquoso foi adiciona- do para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 0,180 g (58%) de 200 como um óleo amarelo. Etapa 2 - A uma solução de 200 (180 mg, 0,5 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA durante 2 ho- ras. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 3 -
A uma mistura do sal de TFA de 200 em DMSO (2 mL) foi adi- cionado DIPEA (646 mg, 5 mmol) seguido por 52 (120 mg, 0,5 mmol). A mis- tura foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e vertida em água em seguida extraída com DCM. A fase orgânica foi secada 10 (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de Si02 para fornecer 0,150 g (53,2%) de 202 como um óleo.
Etapa 4 -
A uma solução de composto 202 (150 mg, 0,27 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados 2M de NaOH aquoso (0,52 mL, 1,04 mmol). A mis- 15 tura foi aquecida a 45°C durante 2 horas. Após remoção da maioria dos sol- ventes a vácuo, a mistura foi acidificada com HCI aquoso diluído. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMF. A solução foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,067 g (46,2%) de IV-52. Exemplo 36
ácido 2-(3-(4-í5-bromo-4-(4-ciano-2.6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1- piperidin-1 -il)-fenil)-3-hidróxi-propiônico (IV-51)
Etr
)=\ HOCHt
CO.Me I -TtrA , i„ / \.
BocHN
Vvie I. TFA Etapa 2
2. 52
Ai1O-^ N )—CO2R1
N-
-►
Etapa 3
r~164b:R = H Etapa4 1—208= R = Me
1—*-204: R=CH3OH 1—*■ ###: R=H
Etapa 1
Etapa 1 -
A uma solução de 164 (200 mg, 0,57 mmol) em DMSO (1 mL) sob Ar foi adicionado NaHCO3 (2,4 mg, 0,03 mmol) seguido por paraformal- deído (22 mg, 0,69 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas, em seguida aquecida a 45°C durante 12 horas. A mistura foi resfriada, vertida em água e extraída com éter. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para forne- cer 0,130 g (62,5%) de 204 como óleo.
Etapas 2-4 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 2 - 4 de Exemplo 35 para fornecer IV-51.
Exemplo 37
ácido_(3-(4-f5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1-
piperidin-1-ilHenil)-diflúor-acético (IV-55)
R Bi'
1V-CO2Me LTFA FnJ_co2r·
_/ * Al O—U N "I-
—0-0 'IrO-O
164b: R = H Etapa 4 i- 210: R1=Me
Etapa 3
1—»- 208: R=F ' 1—■“ IV-55: R1=H
Etapa 1
Etapa 1 -
A uma solução de 164b (400 mg, 1,14 mmol) em THF(6,8 mL) a
-70°C foi adicionada em gotas a solução de KHMDS (6,8 mL, 0,5 mol/L, 3,44 mmol). A mistura foi agitada em -70°C durante 20 minutos. N- fluorobenzenossulfinimida (1,08 g, 1,72 mmol, CASRN 133745-75-2) foi adi- cionado em porções e a mistura foi agitada em -70°C durante 30 minutos em 15 seguida aquecida para -10°C durante 10 minutos. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 0,380 g (86,7%) de 210 como um óleo.
Etapas 2-4 foram realizadas como descrito nas etapas 2 - 4 de
Exemplo 35 para fornecer IV-55.
Exemplo 38
ácido_(3-(4-r5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1-
piperidin-1 -il)-fenil)-hidróxi-acético (IV-54)
25 Br
C OiMe Ar O
Etapa 2
COiH
UZ
212a: X1=X2 = H 213*: X1=X2 = Cl
214a: X1, X2 juntos são O IV-54: X1=OH, X2 = H
Etapa 1
Ar1 = 4-ciano-2,6-dimetil-fenila
Etapa 3
Etapa 1 -
A uma solução de 212a (626 mg, 1,14 mmol) em THF (2 mL) a -
10
15
70°C foi adicionada em gotas a solução de KHMDS (5,5 mL, 0,5 mol/L, 2,74 mmols). A mistura foi agitada em -70°C durante 20 minutos. N- clorosuccimida (335 mg, 2,51 mmols, NCS) foi adicionado porção a porção em seguida a mistura foi agitada em -70°C durante 30 minutos, em seguida aquecida para 0°C durante 10 minutos. A reação foi extinguida com NH4CI aquoso e a mistura resultante extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca- da (Na2SO4)1 filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 0,680 g de 212b que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2 -
A uma solução de composto 212b (230 mg, 0,37 mmol) em Me- OH (2 mL) foi adicionado NaOH aquoso (1,8 mL, 2 mol/L, 3,6 mmols). A mis- tura foi agitada em TA, em seguida resfriada em TA. Após remoção da maio- ria dos solventes a vácuo, a mistura foi acidificada com HCI aquoso diluído e filtrada. O sólido resultante é instável e foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3 -
A uma solução de 214a (120 mg, 0,21 mmol) da etapa 2 em MeOH (2 mL) em TA foi adicionado em porções NaBH4 (75 mg, 2,1 mmols). A mistura foi agitada em TA durante 30 minutos. HCI aquoso foi adicionado para extinguir a reação e a solução resultante foi concentrada a vácuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 0,045 g (38,9 %) de IV-54. I 96
i Exemplo 39
ácido_(3-(4-í5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino1-
piperidin-1 -ilHeniO-metóxi-acético (IV-53)
Etapa 1 -
5 A uma solução de 216a (1,19 g, 5 mmols) em CCI4(30 mL) foi
adicionado NBS(1,08 g, 6 mmol) seguido por peróxido de benzoíla (quanti- dade catalítica). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. Em seguida a mistura foi resfriada, filtrada e o sólido lavado com hexano. Os filtrados com- binados foram concentrados a vácuo para fornecer 1,58 g (100%) de 216b 10 como óleo amarelo.
Etapa 2 -
A uma solução de metóxido de sódio - MeOH de metal Na ( 0,44 g, 18,9 mmol) e MeOH (50 mL) foi adicionado 216b (4,86 g, 15,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. A mistura resultante foi res- 15 friada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 2,5 g (62%) de 216c como um óleo.
Etapa 3 -
A uma mistura de 216c (2,5 g, 9,6 mmol), Cul (164 mg, 0,96 mmol), L-prolina (221 mg, 1,92 mg) e K2CO3 (2,65 g, 19,2 mmols) em DMSO 20 (40 mL) foi adicionado 116 (2,7 g, 13,5 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 para fornecer 0,670 g (18,4%) de com- posto 218a.
25 Etapas 4-6 - Remoção do grupo de proteção Boc foi realizada pelo procedi- mento descrito na etapa 3 de Exemplo 24 para fornecer 218b. Condensação de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (CASRN 36082-50-5) e 3,5-dimetil-4- hidróxi-benzonitrila usando o procedimento descrito na etapa 2 de Exemplo 5 24 forneceu 4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (220). Condensação de 52 e 218b e subsequente hidrólise do éster para for- necer IV-53 foi realizada como descrito nas etapas 3 e 4 de Exemplo 34.
IV-56 e IV-57 foram preparados por uma rota análoga exceto 5- bromo-2,4-dicloro-pirimidina foi substituído com 2,4,5-tricloro-pirimidina e 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina respectivamente.
Exemplo 40
Determinação de IC^nde inibidor de ensaio de HIV-1 transcriptase reversa:
Atividade de DNA polimerase dependente de RNA foi medida usando um oligonucleotídeo iniciador biotinilado e substrato de dNTP tritia- do. DNA recentemente sintetizado foi quantificado capturando as moléculas iniciadoras biotiniladas sobre contas de Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) revestidas por streptavidina (Amersham). As seqüências do substrato de ensaio de polimerase foram: iniciador de 18nt DNA1 5'-Biotina/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; padrão 47nt RNA1 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3\ O iniciador de DNA biotinilado foi obtido da Integrated DNA Technologies Inc. e o padrão de RNA foi sintetizado por Dharmacon. O ensaio de DNA polimerase (volu- me final 50 μΙ) continha 32 nM de iniciador de DNA biotinilado, 64 nM de Substrato de RNA, dGTP, dCTP, dTTP (cada a 5 μΜ), 103 nM [3H]-dATP (atividade específica = 29 μΟϊ/ιηηΊοΙ), em 45 mM de Tris-HCI, pH 8,0, 45 mM de NaCI, 2,7 mM de Mg(CHaCOO)2, 0,045% de Triton X-100 w/v, 0,9 mM de EDTA. As reações continham 5μΙ de diluições seriais de composto em 100% de DMSO para determinação de IC50 e as concentrações finais de DMSO foram de 10%. Reações foram iniciadas pela adição de 30 μΙ da enzima HIV- TA (concentrações finais de 1-3 nM). Concentrações de proteína foram ajus- tadas para fornecer formação de produto Iineardurante pelo menos 30 minu- tos de incubação. Após incubação a 30 0C durante 30 minutos, a reação foi φ 10
15
20
extinguida pela adição de 50 μΙ de 200 mM de EDTA (pH 8,0) e 2 mg/ml de contas de SA-PVT SPA (Amersham, RPNQ0009, reconstituída em 20 mM de Tris-HCI, pH 8,0, 100 mM de EDTA e 1% de BSA). As contas foram dei- xadas assentar durante a noite e os sinais de SPA foram contados em uma registradora NXT de topo de 96 cavidades (Packard). Valores de IC50 foram obtidos por análise de regressão sigmoidal usando GraphPad Prism 3,0 (GraphPad Software, Inc.).
Exemplo 41
Ensaio Antiviral de HIV-1 Recombinante
A sensibilidade de uma linhagem HIV-1 HXB2 de laboratório tipo selvagem aos compostos descritos foi determinada pelo ensaio de viabilida- de celular de brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2il]-2,5-difeniltetrazólio (MTT) com células MT-4 (R. Pauwels e outros, "Rapid and automated tetrazolium- based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds", J. Virolo- gical Métodos 1988 20:309-321). Em síntese, células MT-4 foram incubadas com vírus (MOI 0,0001) durante 1 hora a 37 0C e em seguida novamente suspensas a 7,5 x 105/ml_ em RPMI 1640 (sem fenol) (Gibco) com 10 % de FCS e antibióticos e semeadas sobre uma placa de 96 cavidades (Corning Costar, U.S.). Após 5 dias de incubação, 20 pL de MTT (Sigma-AIdrich) (5 mg /mL em PBS) foram adicionados e as placas foram incubadas durante 2 horas antes da adição de 170 μί de IPA acidificado. A absorvencia foi medi- da a 540 nm e o TCID50 determinado pelo método Spearman-Karber.
TABELA Vl Composto N0 inibição de HIVRT IC5o(hM) Atividade Antiviral IC5o(mM) I-3 0,0341 0,003 IV-3 0,0147 0,0004 V-5 0,0281 0,0015 111-1 0,0257 0,0022 I-24 0,0268 0,0039 IV-13 0,0279 0,0058 11-1 0,105 0,0086 IV-23 0,0377 - V-3 0,04 - Exemplo 42 Composições farmacêuticas dos compostos objeto para adminis- tração por meio de diversas rotinas foram preparadas como descrito neste
Exemplo. Composição para Administração Oral (A) Ingrediente % de peso/peso ingrediente Ativo 20,0% Lactose 79,5% Estearato de Magnésio 0,5% Os ingredientes são misturados e dispersos em cápsulas con¬ tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula se aproximaria de uma dose diᬠria total. Composição para Administração Oral (B) Ingrediente % de p/p Ingrediente ativo 20,0% Estearato de magnésio 0,5% Crosscarmelose sódica 2,0% Lactose 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0% Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol¬ vente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máqui¬ na de comprimido apropriada. Composição para Administração Oral (C) Ingrediente % de p/p Composto Ativo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g Ácucar granulado 25,5 g Sorbitol (70% de solução) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0g Ingrediente % de p/p Aromatizante 0,035 ml Colorantes 0,5 mg Água destilada q.s. para 100 ml Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa¬ ra administração oral. Formulação Parenteral (D) Ingrediente % de p/p Ingrediente ativo 0,25 g Cloreto de sódio qs para tornar isotônico Água para injeção para 100 ml O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio- nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada para pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e empacotada sob condições estéreis. Formulação de Supositório (E)
Ingrediente % de p/p Ingrediente ativo 1,0% Polietileno glicol 1000 74,5% Polietileno glicol 4000 24,5% Os ingredientes são derretidos juntos e misturados em um ba-
nho de vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Os aspectos descritos na descrição anterior, ou as seguintes reivindicações, expressos em suas formas específicas ou em termos de um método de realizar a função descrita, ou um método ou processo para atingir 15 o resultado descrito, como apropriado, podem, separadamente, ou em qual- quer combinação de tais aspectos, ser utilizados para realizar a invenção em diversas formas destes.
A invenção anterior foi descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo, para os propósitos de clareza e entendimento. Será óbvio para alguem versado na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima é destinada a ser ilustrativa e não res- tritiva. O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com refe- rência à descrição acima, porém deve em vez disso ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, juntamente com o escopo total de equivalentes para os quais tais reivindicações são intituladas.
Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas neste pedido são pelo presente incorporados por referência em sua totalida- de para todos os propósitos na mesma extenção como se cada patente indi- vidual, pedido de patente ou publicação fossem desse modo individualmente denotados.

Claims (20)

1. Composto de acordo com a fórmula I <formula>formula see original document page 103</formula> em que: R1 é C02-terc-Bu, CO2Et, fenil C-i_3 alquila, heteroaril C1.3 alquila, fenila ou heteroarila em que referido grupo heteroarila é selecionado do gru- po consistindo em piridinila, piridina-N-óxido, pirimidinila, tiofenila, pirrolila, tiazolinila, imidazolinila ou quinolila e referida fenila ou referida heteroarila é opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente sele- cionados do grupo consistindo em: (a) C-i-6 alquila, (b) C1-6 alcóxi, (c) C-i-6 haloalquila, (d) C-i-6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) CONR7aR7b1 (g) Ci-6 alcóxicarbonila, (h) ciano, (i) S02-Ci_6 alquila, (j) SO2NR8aR8b1 (k) halogênio, (I) nitro, (m) Ci_3 cianoalquila, (n) NR10aR10b. (o) NR10aSO2 C1-6 alquila. (p) CHR11aR11bCOR12, (q) hidroxila, e (r) C1-6 heteroalquila; R2 é -CN1 -CH=CHCN1 C-|.3 alquila ou halogênio; R3 é hidrogênio, halogênio, amino ou C-i-6 haloalquila; R4 é hidrogênio ou amino; R5a e R5b são independentemente hidrogênio, C-|.6 alquila, C-i„6 alcóxi ou halogênio; R6a e R6b independentemente são hidrogênio ou juntos são etile- no; R7a e R7b (i) empregados independentemente, um de R7a e R7b é hidrogênio,Ci-6 alquila ou C3-7 cicloalquila e o outro de R7a e R7b é seleciona- do do grupo consistindo em hidrogênio, C1^ alquila, C1^ heteroalquila, C1-6 alquilsulfonila, C-i-6 hidroxialquila, C-|.3 aminoalquil-Ci-6 alquila, Ci-3 dialquila- mino-Ci-6 alquilalquila e C-i-6 aminoalquila; (ii) empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina re- ferido anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substi- tuído com hidróxi, amino, C-|.3 alquilamina ou Ci-3 dialquilamina; ou, (iii) empregados juntos são (CH2)2-X1-(CH2)2; R8a e R8b (i) empregados independentemente, um de R8a e R8b é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8a e R8b é selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C-i-6 acila e Ci_6 heteroalquila; (ii) empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina re- ferido anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substi- tuído com hidróxi, amino, Ci-3 alquilamina ou Ci.3 dialquilamina; ou, (iii) empregados juntos são (CH2)2-X1-(CH2)2; R9 é hidrogênio, C-|.3 alquila ou Ci-3 acila; R10a e R10b são independentemente hidrogênio, Ci-3 alquila ou C-i-6 acila; R11a é hidrogênio ou halogênio; R11b é hidrogênio, halogênio, C-i-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 hi- droxialquila; R12 é hidroxila, C1-6 alcóxi ou NR7aR7b; X é NH ou O; X1é O, S(0)p ou NR9 p é um número inteiro de 0 a 2; ou, sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7a1 R7b, R8a1 R8b são hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é op- cionalmente fenila substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é feni- la substituída com CONR7aR7b, SO2NR8aR8b ou S02-C-i-6 alquila e opcional- mente também substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em (a) Ci_6 alquila, (b) C-|.6 alcóxi, (c) Ci_6 haloalquila, (d) C1 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) C-i-6 alcóxicarbonila, (h) ciano, (i) Ci_6 acil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; e R5a e R5b são CH3.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é feni- Ia substituída com CONH2, SO2NH2 ou SO2-C^3 alquila e opcionalmente também substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consis- tindo em (a) C-i-6 alquila, (b) Ci_6 alcóxi, (c) Ci_6 haloalquila, (d) C1-6 haloalcó- xi, (e) carboxila, (f) C-|.6 alcóxicarbonila, (h) ciano, (i) C1-6 acil-amino, (j) halo- gênio, e, (k) nitro.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R3 é hi- drogênio ou bromo; R4 é hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é feni- la substituída na posição três por CONH2, SO2NH2 ou C1^ alquil sulfonila e opcionalmente também substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em (a) C-|.6 alquila, (b) C1-6 alcóxi, (c) C1-6 haloalquila, (d) C1^ haloalcóxi, (e) carboxila, (f) C1-6 alcóxicarbonila, (h) ciano, (i) C1-6 acil- amino, (j) halogênio, e, (k) nitro.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R1 é 3- carboxamido-fenila, 3-aminosulfonil-fenila ou 3-metanossulfonil-fenila, R3 é hidrogênio ou bromo, e R4 é hidrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é op- cionalmente fenil Ci_3 alquila substituída ou heteroaril Ci_3 alquila opcional- mente substituída e R10 é hidrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R1 é opcionalmente fenil C1-3 alquila substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R1 é fenil C1-3 alquila substituído com CONR7aR7b, SO2NR8aR8b ou C1-6 alquil sul- fonila e opcionalmente também substituído com um ou dois grupos selecio- nados do grupo consistindo em (a) C-|.6 alquila, (b) C1-6 alcóxi, (c) Ci-6 halo- alquila, (d) C1-6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) C1-6 alcóxicarbonila, (h) ciano, (i) C1-6 acil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; e R5a e R5b são CH3.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R1 é fenil Ci_3 alquila substituído na posição quatro por CONH2, SO2NH2 ou Ci.6 alquil sulfonila e opcionalmente também substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em (a) C-|.6 alquila, (b) C1-6 alcóxi, (c) C1-6 haloalquila, (d) Ci_6 haloalcóxi, (e) carboxila, (f) Ci_6 alcóxicarbonila, (h) cia- no, (i) C1-6 acil-amino, (j) halogênio, e, (k) nitro; e R5a e R5b são CH3.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R3 é hidrogênio ou bromo; R4 é hidrogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é opcionalmente heteroaril C1-3 alquila substituída ou heteroarila, R4, R7a, R7b , R8a e R8b são hidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é fenila substituída, CR11aR11bCOR12, R11a e R11b são hidrogênio e R12 é C1-6 alcóxi ou NR7aR7b.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, cujo composto é uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto se- lecionado do grupo consistindo em: 4-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-3,5-dimetil- benzonitrila, 4-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilamino)-5-bromo-pirimidin-4-ilóxi]-3,5- dimetil-benzonitrila,4-{2-[1-(4-Metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, Ácido 4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-benzóico; composto com ácido trifluoro-acético,4-[5-bromo-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético,4-[5-bromo-2-(1-tiophen-2-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético, 4-[5-bromo-2-(1-tiophen-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético, 4-[5-bromo-2-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético, 4-{5-bromo-2-[1-(4-ciano-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético, A/-(4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)-acetamida; composto com ácido trifluoro- a cético, 4-{5-bromo-2-[1-(1/-/-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin- 4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético, 4-{5-bromo-2-[1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-píperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro- acético, A/-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)-acetamida; composto com ácido trifluoro- acético, 4-{5-bromo-2-[1-(3-flúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético, Ácido 4-{5-bromo-2-[1 -(3-nitro-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilatrifluoro-acético, 4-{5-bromo-2-[1-(4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, Ácido 4-{5-bromo-2-[1 -(4-nitro-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilatrifluoro-acético, 4-{5-bromo-2-[1-(2-ciano-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoro-acético, 4-{5-bromo-2-[1-(3-ciano-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila; sal de trifluoroacetato,4-{4-[5-bromo-4-(4 -ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzenossulfonamida, Ácido 4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzóico,3-Cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-ilmetil}-benzenossulfonamida,3-Cloro-4-{4-[4-(2-cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-benzenossulfonamida, 3-Cloro-4-{4-[4-(2-cloro-4-ciano-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-ilmetil}-benzenossulfonamida,3-Cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -ilmetilj-benzamida,4-{2-[1-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -ilmetil}-3-cloro-benzamida,4-{2-[1-(2-Cloro-4-ciano-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(2-cloro-4-ciano-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(2,3-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{5-bromo-2-[1-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{2-[1-(3-Cloro-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{5-bromo-2-[1-(4-terc-butil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin- . 4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4'-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -ilmetil}-bifenil-2-carbonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(4-trifluorometóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{5-bromo-2-[1-(3-trifluorometóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{5-bromo-2-[1 -(3-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila 4-{5-bromo-2-[1-(4-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{2-[1-(2,4-Bis-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-5- bromo-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(3,5-dimetóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-[5-bromo-2-(1-quinolin-8-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{5-bromo-2-[1-(3-cloro-4-flúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{2-[1-(3-Cloro-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrila,3-Cloro-4-{(1R,5S)-3-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ilmetil}-benzannida, 4-{2-[(1R,5S)-8-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,3-Cloro-4-{2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-5-metil-benzonitrila,4-{5-bromo-2-[(1R,5S)-8-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-8- aza-biciclo[3,2,1]oct-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{(1R,5S)-3-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ilmetil}-3-cloro-benzamida, 4-{5-bromo-2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3-cloro-5-metil-benzonitrila, Éster isopropílico de ácido 4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil- fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzóico, 3-Cloro-4-{4-[4-(2-cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-benzamida, 4-[5-bromo-2-(1-pirimidin-4-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin- 4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{2-[1 -(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-5- trifluorometil-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-[2-(8-Benzil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-ilamino)-5-bromo- pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{2-[1-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-5- flúor-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-Cloro-2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{4-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzamida, 4-{4-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1 -ilmetil}-3-cloro-benzenossulfonamida, 4-{5-bromo-2-[1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(1-óxi-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3-cloro-5-metil-benzonitrila, 4-{4-[4-Amino-5-bromo-6- (4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzenossulfonamida, 4-{4-[4-Amino-5- bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzamida,4-{6-Amino-5-bromo-2-[1 -(2- cloro-4-metanossulfonil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{2-[1-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetíl-benzonitrila, 3-Cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-benzenossulfonamida, 5-bromo-/V4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-A/2-[1-(2-cloro-4- metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-il]-pirimidina-2,4-diamina, 4-{4-[4-(4 -bromo-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzenossulfonamida 4-{5-bromo-2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrila, 3-Cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-benzamida, 4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzamida, A/4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-/V2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil- benzil)-piperidin-4-il]-pirimidina-2,4-diamina, (E)-3-(4-{2-[1-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetil-fenil)-acrilonitrila, 3-Cloro-4-(4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]- pirimidin-2-ilamino}-piperidin-1-ilmetil)-benzamida,4-{5-bromo-2-[1-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{2-[(1 R,5S)-8-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzil)-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrila, Éster isopropílico de ácido 3-cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil- fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-benzóico, Ácido 3-cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-benzóico, 4-{5-bromo-2-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3-cloro-5-metil-benzonitrila, (E)-3-(4-{5-bromo-2-[1 -(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetil-fenil)-acrilonitrila, Ácido 4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin- . 2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzóico, 3-Cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-ilmetil}-benzenossulfonamida,4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1 -ilmetil}-3-cloro-/V-(2-dimetilamino-etil)-benzamida, 4-{4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1 -il}-benzenossulfonamida,3-{4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1 -il}-benzenossulfonamida,4-{6-Amino-2-[1 -(3-ciano-fenil)-piperidin4-ilamino]-pirimidin-4- i loxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{5-bromo-2-[1-(3-ciano-fenil) -piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{2-[1-(3-Ciano-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5- dimetil-benzonitrila,3-{4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin- 1-il}-benzamida,3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-benzamida,4-{5-bromo-2-[1-(3-metanossulfonil-fenil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 3-Cloro-4-{2-[1-(3-metanossulfonil-fenil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-5-metil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(3-metanossulfonil-fenil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3-cloro-5-metil-benzonitrila, 3-{4-[5-bromo-4-(2 -cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-benzamida, 3-{4-[4-(2-Cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-benzamida,3-{4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-5-flúor-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-benzamida, 4-[5-bromo-2-(1-pirimidin-5-il-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilamino]-3,5-dimetil-benzonitrila, 3-{4-[5-Cloro-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-benzamida, 3-{4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1 -il}-benzamida,3,5-Dimetil-4-{2-[1-(3-nitro-fenil)- piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-benzonitrila, 4-{5-Flúor-2-[1-(3-metanossulfonil-fenil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-Cloro-2-[1 -(3-metanossulfonil-fenil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{2-[1-(3-Metanossulfonil-fenil)-piperidin-4-ilamino]-5- trifluorometil-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{5-bromo-2-[1-(3-cloro-5-ciano-fenil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{2-[1-(3-Cloro-5-ciano-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, 3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-il}-5-cloro-benzamida,3-Cloro-5-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-benzamida, 2-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -íl}-benzamida, 4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-il}-benzamida 3-Cloro-5-metil-4-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4- ilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-benzonitrila, 3-Cloro-5-metil-4-[2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-benzonitrila, 3-Cloro-4-{2-[1-(3-cianometil-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin- 4-iloxi}-5-metil-benzonitrila, 4-{2-[1-(3-Amino-fenil)-piperidin-4-ilamino]-5-bromo-pirimidin-4- iloxi}-3-cloro-5-metil-benzonitrila, 3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-il}-/V-metil-benzamida, 3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-A/-ciclopropil-benzamida,3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-il}-/V-(2-hidróxi-etil)-benzamida,3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-il}-/V-(2-dimetilamino-etil)-benzamida,2-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-acetamida, 4-{5-bromo-2-[1-(3-hidroximetil-fenil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrila, A/-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1 -il}-fenil)-metanossulfonamida, /V-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-acetamida,3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2-metóxi-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-benzamida,2-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-/\/-(2-dimetilamino-etil)-acetamida, Ácido (3-{4-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin- 2-ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-acético, 2-(3-{4-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-A/-(2-hidróxi-1-metil-etil)-acetamida, 4-(5-bromo-2-{1-[3-(1,2-di-hidróxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ilamino}- pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila,3-{4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-benzamida,2-(3-{4-[4-(2-Cloro-4-ciano-6-metil-fenóxi)-5-metil-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-acetamida, 3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2-flúor-6-metil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1 -il}-benzamida, N-[2-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-acetil]-metanossulfonamida,3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-il}-benzenossulfonamida, Ácido 2-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin 2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-3-hidróxi-propiônico, Ácido 2-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-propiônico, Ácido (3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-metóxi-acético, Ácido (3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-hidróxi-acético, Ácido (3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1 -il}-fenil)-diflúor-acético, Ácido (3-{4-[5-cloro-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1 -il}-fenil)-metóxi-acético, Ácido (3-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-5-metil-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-metóxi-acético, Amida de ácido 4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)- pirimidin-2-ilamino]-3,4l5,6-tetra-hidro-2/-/-[1,2']bipiridinil-4,-carboxílico, Amida de ácido 4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-pirimidin-2- ilaminoJ-S^.õ.e-tetra-hidro^/V-fl^^bipiridinil-e-carboxílico,4-{5-bromo-2-[1-(3-ciano-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrila, 3-{4-[4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1 -il}-benzamida,3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-benzamida, A/4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-/\/2-[1-(3-metanossulfonil-fenil)- piperidin-4-il]-pirimidina-2,4-diamina,3-(4-{4-[4-((E)-2-Ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2- ilamino}-piperidin-1-il)-benzamida, 3-(4-{4-[2-Cloro-4-((E)-2-ciano-vinil)-6-metil-fenilamino]-pirimidin- 2-ilamino}-piperidin-1-il)-benzamida, 3-{4-[4-(2-Cloro-4-ciano-6-metil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]- piperidin-1-il}-benzamida, Éster metílico de ácido 4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)- pirimidin-2-ilamino]-3,4,5>6-tetra-hidro-2/-/-[1,3,]bipiridinil-5'-carboxílico, Ácido 4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3,4,5,6-tetra-hidro-2/-/-[1,3']bipiridinil-5'-carboxílico, 3,5-Dimetil-4-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2/-/-[1 >3,]bipiridinil-4-ilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzonitrila, 3,5-Dimetil-4-[2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilamino]-benzonitrila, 4-[5-bromo-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4- ilamino]-3,5-dimetil-benzonitrila,4-{5-Amino-2-[1-(3-amino-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrila, 4-{2-[1-(3-Cianometil-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4- ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrila,3-{4-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciano-6-flúor-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-benzamida, e, 2-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dirnetil-fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-A/,A/-dimetil-acetamida.
17. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para uso como medicamento.
18. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 16 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção HIV-1, ou AIDS ou ARC.
19. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente.
20. Invenção como anteriormente descrita.
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