ES2550152T3 - Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula** en la que: R1 es CO2-tert-Bu, CO2Et, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, N-óxido de piridina, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, tiazolinilo, imidazolinilo o quinolilo y dicho fenilo o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia entre el grupo formado por: (a) alquilo C1-6, (b) alcoxi C1-6, (c) haloalquilo C1-6, (d) haloalcoxi C1-6, (e) carboxilo, (f) CONR7aR7b, (g) (alcoxi C1-6)-carbonilo, (h) ciano, (i) SO2-alquilo C1-6, (j) SO2NR8aR8b, (k) halógeno, (l) nitro, (m) ciano-alquilo C1-3; (n) NR10aR10b, (o) NR10aSO2-alquilo C1-6, (p) CHR11aR11bCOR12, (q) hidroxilo y (r) heteroalquilo C1-6 que es un radical alquilo como aquí se define, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido independientemente del grupo constituido por ORa, -NRbRc, y S(O)nRd (en donde n es un número entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino o alquilamino; R2 es -CN, -CH>=CHCN, alquilo C1-3 o halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, amino o haloalquilo C1-6; R4 es hidrógeno o amino; R5a y R5b son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno; R6a y R6b con independencia son hidrógeno o, juntos, son etileno; R7a y R7b (i) tomados con independencia, uno de R7a y R7b es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 y el otro de R7a y R7b se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, que es un radical alquilo como aquí se define, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido independientemente del grupo constituido por ORa, -NRbRc, y S(O)nRd (en donde n es un número entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino o alquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-1-hidroxi-metiletilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 1-hidroxi-metiletilo, 3-hidroxi-butilo, 2,3-dihidroxi-butilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-amino-etilo, 3-amino-propilo, 2-metilsulfonil-etilo, aminosulfonil-metilo, aminosulfonil-etilo, aminosulfonil-propilo, metilaminosulfonil-metilo, metilaminosulfonil-etilo, metilaminosulfonil-propilo, alquilsulfonilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-6, di(alquil C1-3)-amino-(alquil C1-6)-alquilo y aminoalquilo C1-6; (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3)-amina o di(alquil C1-3)-amina; o, (iii) tomados juntos son (CH2)2-X1-(CH2)2; R8a y R8b (i) tomados con independencia, uno de R8a y R8b es hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro de R8a y R8b se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 como se ha definido antes; (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3)-amina o di(alquil C1-3)-amina; o, (iii) tomados juntos son (CH2)2-X1-(CH2)2; R9 es hidrógeno, alquilo C1-3 o acilo C1-3; R10a y R10b son con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o acilo C1-6; R11a es hidrógeno o halógeno; R11b es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxialquilo C1-6; R12 es hidroxilo, alcoxi C1-6 o NR7aR7b; X es NH u O; X1 es O, S(O)p o NR9 p es un número entero de 0 a 2; o, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que el compuesto no es **Fórmula**

Description

Derivados de 2-(piperidin-4-il}4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa

inversa

La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivirica y, en particular, a los compuestos no nucleósidos que inhiben a la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos de pirimidina de la fórmula t, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH, el SIDA o el ARC, empleando dichos com

10 puestos en monoterapia o en terapia de combinación

El virus de la inmunodeficiencia humana HIV es el agente causante del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, en particular de las células CD4+ T, con la consiguiente susceptibilidad a infecciones oportunistas. La infección de VIH está también asociada a un

15 complejo precursor asociado con el SIDA, llamado ARC, un síndrome caracterizado por síntomas tales como una linfoadenopatía generalizada y persistente, fiebre y pérdida de peso

Como rasgo común con otros retrovirus, el geooma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y gag-pot que la proteasa vírica procesa para transformarlos en la proteasa, transcriptasa inversa (RT),

20 endonucleasafintegrasa y proteínas integrales maduras de núcleo vírico. La interrupción de este proceso impide la producción de virus infecciosos normales. Se han efectuado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de encimas codificadas por virus.

Se han estudiado ampliamente dos enzimas para la quimioterapia anti-VIH-l . la proteasa del VIH y la transcriptasa

25 inversa del VIH (J.S.G. Montaner y col., Terapia antirretrovírica: 'el estado de la técnica', Biomed. & Pharmacother ~, 63-72, 1999; R.W. Shafer y DA Vuitton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, en Biomed. & Pharmacother. 53, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la químíoterapía anti-VIH, en Curro Med. Chem. ª , 1543-1572, 2001). Se han identificado dos grupos generales de inhibidores RTI : los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y

30 los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Actualmente se ha descubierto como diana potencial de la quimioterapia anti-VIH al co-receptor CCRS (D. Chantry, Expert Opino Emerg. Drugs !!(1 ), 1-7, 2004; C.G. Barber, Curr. Opino Invest Drugs §.(8), 851-861, 2004; D. Schols, Curr. Tapies Med Chem. ~(9), 883-893, 2004; N.A Meanwell y J.F. Kadow, Curro Opino Drug Discov. Dev. 2.(4), 451-461, 2003)

35 Los NRTI son por ejemplo análogos de 2',3'-didesoxinucleósidos (ddN) que tienen que fosforilarse antes de interaccionar con la I.amb. vírica. Los trifosfatos correspondientes actúan como inhibidores competidores o sustratos alternativos de la tambo vírica. Una vez incorporados a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósidos terminan el proceso de prolongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, esta capacidad permite a las cepas resistentes superar el bloqueo por eliminación del análogo de nucleósido y continuar

40 la prolongación. Los NRTI empleados actualmente a nivel clínico incluyen la zidovudina (AlT), la didanosina (ddl), la zalcitabina (ddC), la estavudina (d4T), la lamivudina (3TC) y el tenofovir (PMPA).

Los NNRTI se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostéricos que se fijan de modo reversible en el sitio de fijación de no sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de este modo la forma 45 del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (RW. Buckheit, Jr., Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: perspectivas de nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la infección de VIH, en Expert Opino Investig. Drugs 1Q(8), 1423--1442, 2001; E. De Clercq, El rol de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) en la terapia de la infección VIH-l , en Antiviral Res. 38, 153-179, 1998; E. De Clercq, Nuevos desarrollos en la quimioterapia anti-VIH, en Current Medicinal Chem. ª(13), 1543-1572,

50 2001; G. Moy1e, Los roles emergentes de los inhibido res no nucleósidos de transcriptasa inversa en la terapia antivírica, en Drugs §.1(1):19-26), 2001 Aunque en el laboratorio se han identificado más de treinta grupos estructurales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado para la terapia anti-VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina

55 A pesar de que inicialmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios ~in vitro" e "in vivo" pronto pusieron de manifiesto que los NNRTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH resistentes a los fármacos y toxicidad específica de grupo. La resistencia a un fármaco se desarrolla a menudo con una mutación de un solo punto de la tambo La terapia de combinación con los NRTI, PI Y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello

60 sigue habiendo problemas terapéuticos significativos (R.M. Gulick, Eur. Soco Clin. MibrobioL and Inf. Dis. -ª.(3), 186193, 2003). Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas salvajes y resistentes de apa rición más frecuente del virus VIH

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8. 8b

Se han descrito compuestos de pirimidina que inhiben la transcriptasa inversa del VIH-1 (J. Guillemont y col., WO 5 2006/035068 publicado el 6 de abril de 2006; J. Guillemont y col., WO 2006/035067 publicado el 6 de abril de 2006;

J. Guillemont y col., WO 2oo6f045828 publicado el 4 de mayo de 2006; J. Guillemont y col., W02006f035369 publicado el 6 de abril de 2006; HA De Kock y P. Wigerinck, WO 2006/094930 publicado el 14 de setiembre de 2006; HA De Kock y P. Wigerinck, WO 20061087387 publicado el 24 de agosto de 2006; P.A.J. Jansen y col., J. Med Chem. 48(6), 1901-09, 2005; K. Das y col., J. Med. Chem. 47(10), 2550-2660, 2004; J. Guillemont y col., J.

10 Med. Chem. 48(6), 2072-2079, 2005). Los compuestos de pirimidina descritos, que despliegan una inhibición eficaz de la transcriptasa inversa, incluyen al TMC125 (8a) y al TMS120 (8b)

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I

15 en laque:

Res CO¡-tert-Bu, CO¡Et, fenil-alquilo C 1.J, heteroaril-alquilo C1.J, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, N-óxido de piridina, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, tiazolinilo, imidazolinilo o quinolilo y dicho fenilo o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia entre el grupo formado por·

20 (a) alquilo C I-6

(b)

alcoxi CI-6

(e)

haloalquilo Cl.{1

(d)

haloalcoxi C I-6

(e)

carboxi lo

R7b

25 (f) CONR7a

(g)

(alcoxi C I-6}-carbonil0

(h)

ciano

(i)

SO¡-alquilo C1.6 Ul SO¡ NRh R8b

30 (k) halógeno,

(1)

nitro,

(m)

ciano-alquilo C l.J;

(n)

NR1o..R1OO; y,

(o) NR1o..SO¡_alquilo C I-6 35 (p) CHRI13RllbCOR1¡,

(q) hidroxilo, y (r~ heteroalqu ilo C I-6; R es -eN, -CH=oCHCN, alquilo C l.3 o halógeno; R3es hidrógeno, halógeno, amino o haloalquilo CI-6;

40 ~es hidrógeno o amino; R5a y R5b son con independencia hidrógeno, alquilo C l.6, alcoxi C l.6 o halógeno; R~Y RGb con independencia son hidrógeno o, juntos, son etileno;

7a 7b 71b

Ry R(i) tomados con independencia, uno de R" y Res hidrógeno, alquilo C I-6 o cicloalquilo Cl-7 yel otro de

7 7b

R" y Rse elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C I-6, heteroalquilo C I-6 , alquilsulfonilo CI -6 , hidroxialquilo C 1.s, (alquil C I-3}-amino-alquilo CI -6, di(alquil C1.3}-amino-(alquil C1.s)-alquilo y am inoalquilo C 1.s; 5 (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina

o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C I-3)-amina o di(alquil C I-3r amina; o, (iiM, tomados juntos son (CH2)2-X -(CH 2)2: R y R8b (i) tomados con independencia, uno de R8a y R8b es hidrógeno o alquilo Cl.{1 y el otro de R8a y R8b se elige

10 entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C I-6, acilo C 1.{1 y heteroalquilo C 1.s;

(ii)

tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina

o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (~.Iqui l CI-3 -amina o di(alquil C I-3r amina; o,

(11 1) tomados Juntos son (CH2)2-X -(CH2h; 15 R9 es hidrógeno, alquilo CI -3 o acilo C I -3 ;

1Qa 10b

Ry Rson con independencia hidrógeno, alquilo CI -3 o acilo Cj.{l;

RIla es hidrógeno o halógeno;

R11 b

es hidrógeno, halógeno, alquilo C I-6 , alcoxi C j.{l o hidroxialquilo C 1.s; R12 es hidroxilo, alcoxi C l.{1 o NR73R7b;

20 XesNHuO; Xl es O, S(O)p o NR9 p es un número entero de Oa 2; o, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con la salvedad que el compuesto no es

35 Los compuestos de la fórmula t inhiben a la transcriptasa inversa del VIH y proporcionan un método para la prevención y tratamiento de infecciones del VIH y para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. El VIH sufre mutaciones fáciles de su código genético, lo cual da lugar a cepas de susceptibilidad reducida a la terapia con las opciones terapéuticas habituales. La presente invención se refiere además a composiciones que contienen compuestos de la

40 fórmula 1, que son útiles para la prevención y tratamiento de infecciones del VIH y para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula I que son útiles en monoterapia o en terapia de combinación con otros agentes antiviricos

La frase "tienen los significados definidos anteriormente~ indica la definición más amplia de cada grupo, establecida

45 en el resumen de la invención. En otras formas de ejecución descritas a continuación, los sustituyentes presentes en cada forma de ejecución, que no se definan explícitamente, conservan la definición más amplia que se establece en el resumen de la invención

El término ~opcional" u ~opcionalmente· empleado aquí indica que el acontecimiento o circunstancia que se

50 menciona a continuación puede ocurrir pero no de forma forzada y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente

Los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente

55 entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invenciÓfl, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aqui a las diversas metodologías y materiales, que los expertos en la materia ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 10" ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001 ). Para llevar a la práctica la presente invención se pueden utilizar todos los materiales y/o métodos idóneos, que los

60 expertos ya conocen. Sin embargo se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares, a los que se hace referencia en la descripción y ejemplos siguientes, pueden adquirirse a los suministradores comerciales, a menos que se indique lo contrario.

Tal como se emplea en esta solicitud, tanto en una fase secundaria como en el cuerpo de la reivindicación, los térmi· nos "comprende(n)" y acomprender" deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos con las fases "tener por lo menos" o "incluir por lo menos" Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprende" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos indicados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprende" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos los rasgos o componentes mencionados, pero puede incluir además rasgos o componentes adicionales

El término ~en tomo a" indica aproximadamente, en la regiórJ de o en sentido amplio. Cuando se emplea el término ~aproximadamente" en relación a un intervalo numérico, entonces modifica dicho intervalo extendiendo sus límites hacia arriba y hacia abajo de los valores numéricos mencionados. En general, el término ~aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico hacia arriba y hacia abajo del valor definido en una va riación del 20%.

Tal como se emplea aquí, con la enumeración de un intervalo numérico de una variable se pretende indicar que la invención puede llevarse a la práctica cuando dicha variable adopta uno cualquiera de los valores comprendidos dentro de dicho intervalo. Por ejemplo, en el caso de una variable que sea intrínsecamente discreta, dicha variable puede adoptar cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los extremos de dicho intervalo. De manera similar, en el caso de una variable que sea intrínsecamente continua, dicha variable puede adoptar cualquier valor real dentro del intervalo numérico, incluidos los extremos de dicho intervalo. Por ejemplo, una variable, de la que se describe que puede adoptar valores entre O y 2, podrá ser O, 1 ó 2 en el caso de ser una variable intrínsecamente discreta y podrá ser 0,0, 0,1, 0,01 , 0,001 o cualquier otro valor real para el caso de ser una variable intrínsecamente continua.

Cuando una variable cualquiera (p.ej., R1, R4a, Ar, Xl o Het) aparece más de una vez en un resto o una fórmula cualquiera que se emplea para describir los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, entonces su definición en cada uno de los casos de aparición es independiente de su definición en cada una de las demás apariciooes. Además son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si de ellas resultan compuestos estables (Merck, WO 2007(002368).

El símbolo ~." en el extremo de un enlace o un trazo discontinuo "----" a través de un enlace indican en cada caso que el punto de unión de un grupo funcional o de otro resto químico al resto de la molécula de la que forma parte. Por ejemplo:

O-{:",.q", R' ~ .-( ) =::;:~.

En una forma de eJ..ecución de la presente invención se ~oporciona un compuesto de la fÓfmula 1, en la que R, R2,

RSa R1a Rab

R3, R4, , R5b, R ,Rab, , R7~, RSa, , R9, R10a, R1 , RIla, R11b, R12, X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente. Los térmínos "definídos anteriormente" y "definídos anteriormente en esta solícitud" cuando se refieren a una variable. incorporan por referencia la definición más amplia de la variable que se establece en el resumen de la invención o en la reivindicación más amplia.

7a7b

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que R, R,

RSa

RSa Y R80 son hidrógeno y R1, R1, R3, R4, , R5b, R6a, R6'b, R9, R103, R1Ob, RIla, R11b, R1Z, X tienen los significados definidos anteriormente.

En otra forma de ejecución más de la presente invención se proporciona un com~uesto de la fórmula 1, en la que Res fenilo opcionalmente sustituido y R", R3, R4, R5lO, R5b, RSa , R6~, R7a, R7b, RSa , R6b, R9, R103, R1Ob, RIla, R11b, R12, X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente.

En otra forma de ejecución más de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R7lO, R7b, R8lO y R8b son hidrógeno; y R2, R3, R4, R5<t, R5b, Re.., Rab , R9, RlOa, R1ot>, RIla, R11b, R12, X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente

En otra forma de ejecución más de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que Res fenilo sustituido por CONR7aR7b , S02NR8aR80 o S02-alquilo Cl~ yen la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido además por un resto elegido entre el grupo formado por (a) alquilo CI-6, (b) alco:xi Cl~, (c~haloalquil0 C 1j' (di haloalcoxl C1.6t (e) carboxllo (f) ~alcoxl CI-6}-.carbonllo, (h) clano, (k) hal.ógeno y (I)nltro; R5<t y R son CH3; y, R,

s

R, R4, R&., Rab, R a, R7b, RSa , R b, R , X, Xl Y P tienen los Significados definidos antenormente

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que R1 es fenilo sustituido por CONH 2, S02NH2 o S02-alquilo C l-6 yen la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido además por un resto elegido entre el grupo formado por (a) alquilo Cl -6, (b) alcoxi C 1:t (c) haloalquil0 Cl.~, (d) haloalcoxi C l-6, (e) carboxilo, (f) (alcoxi C l-6)-carbonilo, (h) ciano, (k) halógeno y (1) nitro; R y RSb son CH3; y R ,R3, R4, R&., R6b Y X tienen los significados definidos anteriormente

En otra forma de ejecución más de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que Res fenil0 sustituido por CONH 2, S02NH2 o S02-alquilo C l-6 y en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido además por un resto elegido entre el grupo formado por (a) alquilo Cl-6, (b) alcoxi C l-6, (e) haloalquilo Cl-6, (d) haloalcoxi C l-6, (e) carboxilo, (f) (alcoxi Cl-6¿-carbonilo, (h) ciano,. (k) halógeno y (1) nitro; R3 es hidrógeno o bromo; ~es hidrógeno; RSa y RSb son CH3; y R2, R " R6b Y X tienen los significados definidos anteriormente

En otra forma de ejecución más de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que Res fenilo sustituido en la posición tres por CONH 2, S02NH2 o S02-alquilo C l-6 y en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido además por un resto elegido entre el grupo formado por (a) alquilo C l-6, (b) alcoxi Cl-6, (c) haloalquilo C l-6, ~d) haloalcoxi C l-6, (e) carboxilo, (f) (alcoxi C l-6)-carbonilo,. (h) ciano, (k) halógeno y (1) nitro; R5Ii y

RSb

son CH 3; y R , R3, R4, Re" R6b y X tienen los significados definidos antenormente 1

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que Res 3carboxamido-fenil0:i 3-aminosulfonil-fenilo o 3-metanosulfonil-fenilo; R3.es hidrógeno o bromo y R4 es hidrógeno; RSa y RSb son CH3; y R , R6a, R6b y X tienen los significados definidos antenormente.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que Res

RSa RSb

feni l-alquilo Cl.~ opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo C l.3 opcionalmente sustituido y R2, R3, R4, , , R&., R6ti , R7a , R b, R8a, R8b, R9, R1oa, R1Ob, X, Xl Y ptienen los significados definidos anteriormente.

En otra forma de ejecución de la presente invención se ¡;.roporciona un compuesto de la fórmula Id"en la que Res

RSa

fenil-alquilo C 1.3 opcionalmente sustituido y R2, R3, R4, , RSb, Rea, R6b, R7~ , R7b, R8a, R8b, RII, R1 , R1Ob, X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente

En otra forma de ejecución más de la presente invención seaeroporciona un compuesto de la fórmula 1, en la.que Res fenll-alqUllo C l.3 sustituido por CONR7aR7b, S02NR8aR o S02-alqUllo C l-6 y en la que el grupo fenllo está opcionalmente sustituido además por un resto elegido entre el grupo formado por (a) alquilo C l-6, (b) alcoxi Cl.6, (e) haloalquilo C l-6, ~d) ha loalcoxi C l-6, ~e) carboxilo, ID (alcoxi C l-6)-carbonil0, (h) ciano, (k) halógeno y (1) nitro; R5Ii y

Sb 3466b7b

Rson CH3; y R , R, R, R" R, R ', R, R&., R ,Rg, X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que R1 es fenil-alquilo C l.J sustituido en la posición cuatro por CONH 2, S02NH2 o S02-alquilo C l-6 yen la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido además por un resto elegido entre el grupo formado por (a) alquilo Cl-6, (b) alcoxi C 1. 6, (CU haloalquilo C 1-6, ~d) haloalcoxi Cl-6, (e) carboxilo, (f) (alcoxi Cl-6)-carbonilo, (h) ciano, (1) halógeno y (1) nitro; RSa

y R son CH3: y R , R • R , R&., R6b Y X tienen los significados definidos anteriormente 1

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que Res fenil-alquilo C 1.3 sustituido en la posición cuatro por CONH 2, S02NH2 o S02-alquilo C l-6 yen la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido además por un resto elegido entre el grupo formado por (a) alquilo Cl.(!, (b) alcoxi Cl. e, (c) haloalquilo C 1.(!, (d) haloalcoxi C 1.(!, (e) carboxilo, (f) (alcoxi Cl.(!)-carbonilo, (h) ciano, (k) halógeno y (1) nitro; R3 es hidrógeno o bromo; ~ es hidrógeno; RSa y RSb son CH3; y R2, R6" R6b Y X tienen los significados definidos anteriormente

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un comguesto de la fórmula 1, en la ~ue Res heteroaril-alquilo Cl.J o~clonalmente sustituido o heteroanlo; R4, R7a, R1b, R Y R8b son hidrógeno y R\ R , R3, R4,

R5a

, RSb, Re.., R6b, Rg, R Oa, R1Ob, X tienen los significados definidos anteriormente.

Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por CR1"RllbCOR12 y RIla y R11b son hidrógeno y R12 es alcoxi Cl.(! o NR7aR1b.

En otra forma de ejecución más de la presente invención se proporciona un compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto es una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto elegido entre los compuestos que se recogen en las tablas 1 -5.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección de VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en administrar a un hospedante

R5a

que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1, en la que R\ R2, R3, R4, ,

RSb R6a R7a R7b ROb RlOa R1Ob R11b R12

, , Ret>, , , RO,", , R9, , , RIla, , , X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciooa un método para tratar una infección de VIH-1 o

5 para prevenir una infección de VIH-1, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1, en la que R\ R2, R3, R4, R~, RSb, R&>, Rat>, R7*, R7b, R&>, Ret>, R9, R1oa, R1Ob, RIla, R11b, R12, X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente y por lo menos un compuesto elegido enlre el grupo formado por los inhibidores de la proteasa de VIH, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa

10 inversa, los antagonistas del CCR5 y los inhibidores de la fusión virica

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciooa un mélodo para tralar una infección de VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1 , o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1, en la que R1, R2,

15 R3, R4, R5a, RSb, R&>, R6b, R7a, R7b, R8a, Rab, R9, R1oa, RUlt" RIla, R11b, R12, X, Xl Y P tienen los significados definidos anteriormente y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por la zidovudina, la lamivudina, la didanosina, la zalcitabina, la estavudina, el rescriplor, la sustiva, el viramune, el efavirenz, la nevirapina, la delavirdina, el saquinavir, el ritonavir, el nelfinavir, el indinavir, el amprenavir, ellopinavir y la enfuvirtida

20 En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH-1 en un hospedante infectado con el VIH-1 que coosiste en administrar al hoS~edante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1, en la que R1, R2, R , R4, R~, RSb, Re.., Ret>, R7a , R7b, R8a, Ret>, R9, R10a, R1Ob, RIla, RUb, R12, X, Xl Yp tienen los significados definidos anteriormente.

25 En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH-1 en un hospedante infectado con el VIH-1, dicha transcriptasa inversa del VIH -1 tiene por lo menos una mutación si se compara coo el VIH-1 de tipo salvaje, que consiste en administrar al hospedante que lo necesite una canlldad terapéutlcamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1, en la que R1, R2, R , R4, R~, RSb, R6a, R6b, R7~ , R7b, R8a, Ret>, R9, R10a, R1Ob, RIla, RUb, R12, X, Xl YP tienen los significados definidos anteriormente

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un método para inhibir la Iranscriptasa inversa del VIH-1 en un hospedante infectado con el VIH-1 , en la que la transcriptasa inversa del VIH-1 muestra una susceptibilidad recudida con respecto al efavirens, la nevirapina o la delavirdina, que consiste en administrar al

hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1, en la que R, R2,

35 R3, R4, R~, RSb, R6a , Rat>, R1a, R7b, R8a, Ret>, R9, R10a, R1Ob, RIla, R11b, R12, X, Xl Y p tienen los significados definidos anteriormente.

En una forma de ~ecución se pro~rciona una comP!lsición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula 1, en la que R\ R , R3, R4, R5.Ii, R , Re.., R6b, R7*, R7b, Re*, Ret>, R9, RIca, R1Ob, RIla, R11b, R12, X, Xl Y P tienen los 40 significados definidos anteriormente y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente.

En olra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en la que: Res C02-tert-Bu, C02Et, fenil-alquilo C1.3, heteroaril-alqu ilo C1.3, fenilo o heteroarilo, dicho resto heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, tiazolinilo, imidazolinilo o quinolilo y dicho fen ilo o 45 dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia entre el grupo formado por: (a) alquilo C l-8, (b) alcoxi C 1.e, (c) haloalquilo C l-8, (d) haloalcoxi Cl-8, (e) carboxilo, (f) CONR1aR7b, (g) (alcoxi Cl-8)-carbonilo, (h) ciano, (~ S02-alquilo Cl-8, Ol S02NR8aRSb, (k) (acil Cl.e)-amino, (1) halógeno, (m) nitro, ~n) ciano-alquilo C 1.3, (o) NR10aR (lb y (p) NRlOaS02_alquilo C l-8; R2 es -CN, -CH=CHCN, alquilo

R4

C1.3 o halógeno; R es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C l-8; es hidrógeno o amino; R~ y R5b son con

6b

50 independencia hidrógeno, alquilo Cl-8, halógeno; Re.. y Rson con independencia hidrógeno o, juntos, son etileno; R7a y R1b (i) tomados con independencia, uno de R7a y R7b es hidrógeno o alquilo C l-8 y el otro de R1a y R7b se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Cl-8 y heteroalquilo Cl-8; (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, p.iperidina o azepina está opcionalmente sustituid0J'0r hidroxi, amino, (alquil Cl.3)~amina o di(alquil C1.3)

55 amlna; o, ( ) tomados juntos son (CH 2)2-X1-(CH2)2; RSa y R (1) tomados con Independencia, uno de R& y RSb es hidrógeno o alquilo C l-8 y el otro de RSa y Ret> se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C l-8, acilo C l-8 y heteroalquilo Cl-8; (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil Cl-3)-amina o d~alquil Cl.3}-amina; o, (iii) tomados juntos son (CH 2h-Xl_(CH2h;

60 RQ es hidrógeno, alquilo Cl.J o acilo Cl.J; R10a y R1 son con independencia hidrógeno o alquilo Cl_3; X es NH u O; Xl es O, S(O)p o NR9; p es un número entero de Oa 2; o, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

El término "alquilo' tal como se emplea aquí indica un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. ~Alquilo C I -3" tal como se emplea aquí indica un alquilo compuesto por 1 -3 carbonos. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: los grupos

5 alqu ilo inferior incluyen al metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo

Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en ''fenilalquilo" o "hidroxialquilo", entonces se da entender que el grupo alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos 10 sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamente. En consecuencia, por ejemplo, "fenilalquilo' indica un resto R'R"·, en el que R' es un resto fenilo, y R" es un resto alquileno, que se define a continuación, dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilalqu ilo se halla en el resto alquileno. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo y 3-fenilpropilo. Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de manera similar, pero R' es un resto arilo. Los términos "(hetero)arilalquilo'

15 o "(hetero)aralqu ilo" se interpretan de manera similar, salvo que R' es opcionalmente un resto arilo o heteroarilo. Un "alquilaminoalquilo" es un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo' incluye al 2· hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil}-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetil), 3hidroxipropilo, etcétera

20 El término "alqu ileno' tal como se emplea aquí significa un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (p.ej., (CH2)n) o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 atamos de carbono (p.ej., -CHMe-o -CH2CH(i-Pr)CH d, a menos que se indique lo contrario. Las valencias abiertas de un grupo alquileno no están unidas al mismo átomo. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno (CH2CH2), propileno, 2-metil-propileno, 1,1--dimetil--etileno, butileno, 2-etilbutileno

25 El término "cicloalqu ilo" tal como se emplea aquí indica un anillo carbocídico saturado de 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. ~Cicloalquilo C3-7' tal como se emplea aquí indica un cicloalquilo compuesto por 3 -7 carbonos dentro del ani llo carbocíclico.

30 El término "haloalquilo" tal como se emplea aquí indica un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por halógeno. Los ejemplos soo 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluormetilo, trifluormetilo, tridorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2--dicloroetilo, 3bromopropilo o 2,2,2-trifluoretilo

El término "haloalcoxi" tal como se emplea aquí indica un grupo -O-R, en el que R es haloalquilo, ya definido. El término "haloalquiltio' tal como se emplea aquí indica un grupo -SR, en el que R es haloalquilo, ya definido antes

El término "alcoxi" aquí empleado indica un grupo -O-alquilo, en el que alquilo tiene el significado ya definido, por

40 ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t.butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros "Alcoxi inferior" empleado aqui indica un grupo alcoxi en el que el grupo "alquilo inferior" tiene el significado ya definido. "Alcoxi e l.lO" significa un -O-alquilo en el que el alquilo es C I.IO.

El término "acilo" tal como se emplea aquí indica un grupco de la fórmula -C(=O)R, en la que R es hidrógeno o alquilo

45 inferior. definidos aquí. El término "alquilcarbonilo" tal como se emplea aquí indica un resto de la fórmula C(=O)R, en la que R es alqu ilo, ya definido antes. El término acilo C1-6 indica un resto -C(=O)R que contiene 6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" tal como se emplea aquí indica un resto de la fórmula C(=O)R, en el que R es un grupo arilo; el término "benzoilo" tal como se emplea aquí indica un resto "arilcarbonilo", en el que Res fenilo

50 El término "arilo" empleado aquí indica un resto carbocídico aromático monovalente, que contiene de 5 a 15 átomos de carbono y está formado por un anillo individual, que puede tener uno o más anillos fusionados, entre ellos por lo menos es de naturaleza aromática, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, con preferencia de uno a tres, elegidos con independencia entre hidroxi, tio, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi inferior, alqu iltio, halógeno, haloalquilo, hidroxi-alqu ilo, nitro, alcoxi-carbon ilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo,

55 alqu ilaminoalqu ilo y dialquilaminoalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carbamoilo, alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario_ Como altemativa, dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituido por un grupo metilenodioxi o etilenodioxL Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidroqui

60 nolin-7-ilo y similares. El punto de unión de un sustituyente arilo bicíclico con un heteroátomo de uno de los anillos está situado en el ani llo carbocíclico aromático

El término ~heteroarilo" o ~heteroaromático" tal como se emplea aqui significa un resto monociclico o biciclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos por anillos, que incorpora uno o más heteroátomos N, O o S, los demás átomos del anillo son carbonos, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo se halla situado en el anillo aromático. Los expertos en química orgánica 5 ya saben que los anillos heteroarilo tienen un ca rácter menos aromático que sus oponentes constituidos exclusivamente por átomos de carbono. Por consiguiente, para los fines de esta invención, un resto heteroarilo necesita poseer solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de restos heteroarilo formados por heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, 10 tiadiazol y oxadiaxolina, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, con preferencia uno o dos, elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialqu ilamino, aminoalqu ilo, alquilaminoalqu ilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbon ilo y carbamoílo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino yarilcarbonilamino. Los ejemplos de restos biciclicos incluyen, pero no se limitan a: quinolinilo,

15 isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenil0, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol y bencisotiazol. Los restos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en ambos anillos; sin embargo, el punto de unión se halla en el anillo que contiene un heteroátomo. El término ~(hetero)arilo" o ~(het)arilo" se emplea para indicar que un resto concreto puede ser un resto arilo o un resto heteroarilo

20 El término ~heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa el resto de la fórmula R'R", en la que R' es un resto heteroarilo opcionalmente sustituido, ya definido antes y R" es un resto alquileno ya definido antes, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroaril0 se halla en el resto alquileno. Los ejemplos de restos heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a: 2-imidazolilmetilo y 3-pirroliletilo.

25 Los términos "alcoxicarbonilo" y ~ariloxicarbonilo" tal como se emplean aqui indica un grupo de la fórmula -C(=O)OR, en la que R es alquilo y arilo, respectivamente y alquilo y arilo tienen los significados definidos antes

Los términos ~amino", ~alquilamino" y "dialquilamino" tal como se emplean aquí indican -NH2, -NHR Y -NR1, respectivamente y R es alquilo, ya definido antes. Los dos grupos alqu ilo unidos al nitrógeno en el resto dialquilamino

30 pueden ser iguales o diferentes. Los términos "aminoalquilo", "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" tal como se emplean aquí indican NH2(CH1)n-, RHN(CH 2)n-y R2N(CH 2)n-, respectivamente, en los que n es un número de 1 a 6 y R es alquilo ya definido antes. ~Alquilamino Cj -l0" tal como se emplea aquí indica un resto aminoalquilo, en el que el alqu ilo es Cl_jO. El término ''fenilamino' tal como se emplea aquí indica un resto -NHPh, en el que Ph significa un grupo fenilo opcionalmente sustituido

El término "acilamino" tal como se emplea aquí indica un grupo de la fórmula -NHC(=O)R, en la que R es hidrógeno

o alquilo inferior, ya definido antes. (Acil Cj.6)-amino significa un resto ac ilamino en el que el resto C(=O)R contiene como máximo 6 átomos de carbono

40 El término "halógeno" o ~halo" tal como se emplea aquí indica flúor, doro, bromo o yodo

l

El término ~cianoalquilo" indica un resto RR\ en el que Res ciano y Res un grupo alquileno ya definido antes. El térm ino ~heteroalquilo' tal como se emplea aqui indica un resto alquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente elegido con independencia entre el grupo formado por 45 _ORa, _NRbRc, y -S(O)nRd (en el que n es un número entero de O a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo se halla en un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, aeilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb y Re son con independencia entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y si n es O, Rd es hidrógeno, alqu ilo, cidoalquilo o cicloalquilalquilo, y si n es 1 ó 2, ~es alquilo, cicloalquilo, cidoalquilalquilo, amino, acilamino o alquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxi-etilo, 3

50 hidroxi-propilo, 2-hidroxi-1-hidroxi-metiletilo, 2,3-dihidroxi-propil0, 1-hidroxi-metiletil0, 3-hidroxi-butilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-amino-etilo, 3-amino-propilo, 2-metilsulfonil-etilo, aminosulfon il-metilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonil-propilo, metilaminosulfonil-metilo, metilaminosulfonil-etilo, metilaminosulfonil-propilo y similares

Los términos "azetidina", "pirrolidina", "piperidina" y "azepina" indican un cicloalcano de 4, 5, 6 Y 7 eslabones, 55 respectivamente, en el que un átomo de nitrógeno sustituye a un átomo de carbono.

El átomo de nitrógeno del ani llo piridina está opcionalmente sustituido por un átomo de oxígeno para formar un Nóxido de nitrógeno. La obtención de los N-óxidos bien conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico apropiado (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, t-butanol, etc,) en presencia de un 60 exceso de agente oxidante (p.ej., peróxido sódico, peróxido de hidrógeno, peryodato sódico, perborato sódico, ácido

meta-cloroperbenzoico u otro perácido, OXONt=® (peroximonosulfato potásico), permanganato potásico o ácido crómico), por ejemplo a temperaturas comprendidas entre 20 y 60° C

Los grupos heteroarilo R1 denominados piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, tiazolinilo, imidazolinilo o quinolilo, pueden estar unidos a la pirimidina por cualquier carbono del anillo heteroarilo

El término "tipo salvaje" empleado aquí indica una cepa de virus VIH que posee el genotipo dominante, que es de

5 origen natural en la población normal, que no se ha expuesto a inhibidores de transcriptasa inversa. El término "transcriptasa inversa de tipo salvaje" empleado aquí indica una transcriptasa inversa expresada por la cepa de tipo salvaje, que se ha secuenciado y depositado en la base de datos SwissProt con el número de registro P03366

El término "sensibilidad reducida" utilizado en esta descripción indica un cambio de sensibilidad de 10 veces o más 10 de un aislado vírico concreto, si se compara con la sensibilidad presentada por el virus de tipo salvaje sometido al mismo sistema experimental

El término "inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa" ("NRTI") utilizado en esta descripción significa nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del

15 VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico del virus VIH-1 en el ONA provírico del VIH-1 . Los avances recientes en el desarrollo de inhibidores RTI y PI se han recopilado en: F.M. Uckun y O.J. O'Cruz, Exp Opino Ther. Pa!. 16, 265-293, 2006; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 94-96, 2006; YS. Rusconi yo. Vigano, Future Orugs .J.(1), 79-88, 2006.

20 Los ejemplos de NRTI idóneos incluyen la zidovudina (AZT; RETROVIR®) de GSK; la didanosina (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers-Squibb Co. (BMS); la zalcitabina (ddC; HIVIO®) de Roche; la estavudina (d4T; ZERI-r®) de BMS; la lamivudina (3TC; EPIVIR®) de GSK; el abacavir (ZIAGEN®) publicado en el documento WO 96f30025 y

suministrado por GSK; el adefovir dipivoxil (bis(POM}-PMEA; PREVON®) de Gilead Sciences; el lobucavir (BMS180194), un inhibidor nucleósido de Iranscriptasa inversa descrito en los documentos EP-0358154 y EP-0736533 Y

25 desarrollado por BMS; el BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en forma de mezcla racémica de BCH10618 y BCH-10619), desarrollado por la empresa Biochem Pharma; la emitricilabina [(-)-FTC] licenciada por la universidad de Emory, propietaria de la patente US-5 814 639 de Emory Univ., y desarrollada por la Gilead Sciences, Inc., la evucitabina (también llamada r..-L-D4FC o r..-L-2',3'-didesoxi-5-fluor-citideno) cedido en licencia por la universidad de Yale a la empresa Vion Pharmaceuticals; el DAPD, el nucleósido de purina, (-}-r..-D-2,6,-diamino

30 purina-dioxolano, descrito en el documento EP-0656778 y cedido en licencia por la universidad de Emory a la empresa Triangle Pharmaceuticals; y la lodenosina (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluor-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de transcriptasa inversa de base purina, estable en medio ácido, descubierto por el NIH y desarrollado por la empresa U.S. Bioscience Inc.

35 Tres NNRTI se han aprobado en EE.UU · la nevirapina (BI-RG-587; VIRAMUNE®), suministrado por Boehringer

Ingelheim (BI); la delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPTO~), sumin istrado por Pfizer; el efavirenz (DMP-266; SUSTIVA®), una benzoxazin-2-ona de BMS. Otros NNRTI que se hallan actualmente en investigación incluyen: el PNU-142721, una furopiridina-tio-pirimidina desarrollada por Pfizer; la capravirina (S-1153 o AG-1549; carbonato de 5-(3,5-diclorofen il)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo) de Shionogi y Pfizer; la emivirina [MKC-442;

40 (1-(etoxi-metil}-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H}-pirimidinadiona)] de Mitsubishi Chemical Co. y Triangle Pharmaceuticals; la (+)-calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina publicados por el NIH en la patente

U.S. nO 5,489,697, cedido en licencia a SarawakfAdvanced Life Sciences; la etravirina (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino}-pirimidin-4-iloxi)-3,5-dimetiI-benzonitrilo) y el DAPY (TMC120; 4-{4-[4-«E}-2-cianovinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrilo) de Tibotec-Virco y Johnson & Johnson; el BILR-355 BS

45 (12--etil-8-[2-(1-hidroxi-quinolin-4-iloxi}-etil)-5-metil-11,12-dihidro-5H-1 ,5, 1O, 12-letraaza-dibenzo[a,e)cicloocten-6-ona de Boehringer-Ingleheim; el PHI-236 (7 -bromo-3-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)--eIiI)-3,4-dihidro-1 H-pirido[1 ,2-a)(1 ,3,5)lriazina2-tiona) y el PHI-443 (TMC-278, 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil}-tiourea) de Paradigm Pharmaceuticals.

El término "inhibidor de proteasa" ("PI") empleado en la presente indica inhibidOfes de la proteasa del VIH-1, una

50 enzima necesaria para la rotura proteolitica de los precursores de la poliproteína vírica (p.ej., las poliproteínas víricas GAG y GAG Poi), obteniéndose las proteínas funcionales individuales que se han encontrado en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de proteasa del VIH incluyen los compuestos provistos de estructura peptidomimética, un peso

molecular elevado (7600 daltones) y carácter sustancial de péptido, p.ej. el CRIXIVAf'.tID así como los inhibidores no

peptídicos de proteasa, p.ej. el VIRACEP-r®.

55 Los PI lipicos adecuados incluyen al saquinavir, suministrado en cápsulas de gelatina dura con el nombre de INVIRASE® y en cápsulas de gelatina blanda con el nombre de FORTOVAS~ de Rache; el ritonavír (ABT-538) suministrado con el nombre de NORVIR por Abbott Laboratories; el lopinavir (ABT-378) también suministrado por

Abbott; el KALETRA®, es una co-formulación lopinavir y una dosis subterapéutica de ritonavir, suministrado por 60 Abbott Laboratories; el indinavir (MK-639) suministrado con el nombre de CRIXIVAN* por Merck & Co.; el nelfnavir (AG-1343) suministrado con el nombre de VIRACEP-Y® por Agouron Pharmaceuticals, Inc_; el amprenavir (141W94)

suministrado con el nombre de AGENERAS~por Vertex Pharmaceuticals, Inc_ y GSK; el tipranavir (PNU-140690) suministrado con el nombre de APTIVUSe por BI; ellasinavir (BMS-234475ICGP-61755) de 8MS; el 8MS-2322623, un azapéptido en desarrollo de 8MS que es un PI de VIH-l de 2'1 generación; el GW--640385X (VX-385) se halla en

5 desarrollo en colaboración entre GSK y Vertex; el AG-001859 en desarrollo preclínico, de Agouron/Pfizer; el SM309515 en desarrollo, de Sumitomo Pharmaceuticals.

Otros PI en desarrollo preclínico incluyen a las N-cicloalquilglicinas de 8MS, las o-hidroxiarilbutanamidas de Enanta Pharmaceuticals; derivados de o-hidroxi-y-[[(con sustituyentes carbocíclicos o heterocíclicos}amino)carbonil]10 alcanamida; las y-hidroxi-2-(fluoralquilaminocarbonil)-1-piperazinapentanamidas de Merck; los derivados de dihidropirona y las 0-y ¡3-(aminoácido)-hidroxietilaminosulfonamidas de Pfizer; y los derivados de L-lisina sustituidos sobre la N por aminoácidos, de Procyon_La entrada del VIH en las células diana requiere un receptor de superticie celular CO-4 y co-receptores de quimioquina CCRS (cepas M-trópicas) y CXCR4 (cepas T-trópicas)_ Las quimioquinas antagonizan la fijación vírica de bloque, por ello las quimioquinas son inhibidores útiles contra la 15 infección vírica. Takeda ha identificado el TAK-779 como potencial antagonista del CCR5 (M. Shiraishi y col., J. Med. Chem_ 43(10), 2049-2063, 2000; M_ Babba y col., Proc_ Na!. Acad Sci. USA 96, 5698-5703, 1999) Yel TAK-220 (C Tremblay y col., Antimicrob. Agents Chemother. 49(8), 3483-3485, 2005). En WO 00/39125 (D. R. Armour y col.) y WO 01190106 (M_ Perros y coL) se describen compuestos heterocíclicos que son antagonistas potentes y selectivos del CCR5. Pfizer ha desarrollado el miraviroc (UK-427,857; MVC) hasta la fase de ensayos cl ínicos 111 ; este

20 compuesto presenta contra aislados de HIV-l y cepas de laboratorio (P. Oorr y col., Antimicrob. Agents Chemother. 49(11),4721-4732,2005; A. Wood YO. Armour, Prog. Med. Chem. 43, 239-271, 2005; C_Watson y col., Mol. Pharm 67(4), 1268-1282, 2005; M.J. Macartney y col., 43.-.J Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 14-17 de setiembre de 2003, resumen H-875). Schering ha desarrollado el compuesto Sch-351125 (SCH-C) hasta la fase de estudios clínicos 1111 y ha publicado que está investigando un compuesto posterior, más potente, el vicroviroc (Sch

25 417690, SCH-O) en los estudios de fase I (SW. McCrombie y col., WO 00f066559; B.M. Baroudy y col. , WO 00/066558; A_Palani y col., J_ Med_ Chem _44(21), 3339-3342, 2001; JR Tagat y col., J_ Med _ Chem _44(21), 33433346, 2001, J.A. Esté, Curo Opino Inves!. Orugs J(3), 379-383, 2002; J.M. Struzki y col., Proc. Na!. Acad Sci. USA 98, 12718-12723, 2001 ). Merck ha publicado la obtención del S-óxido del (2S)-2-(3-clorofenil}-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[espiro(2,3-dihidrobenzotiofeno-3,4'-piperidin-1'-il)butano (1) y derivados afines con buena afinidad

30 sobre el receptor CCR5 y una potente actividad anti-VIH (P.E. Finke y col., Bioorg. Med_Chem. Le!1. 11, 265-270, 2001; PE Finke y col., Bioorg_Med_ Chem_LetL 11, 2469-2475, 2001, P.E. Finke y col., Bioorg. Med. Chem. Lelt. 11,2475-2479, 2001, J.J. Hale y col., Bioorg. Med. Chem. Lelt. 11, 2741-22745, 2001, D. Kim y col., Bioorg. Med. Chem. Let!.l1, 3099-3102, 2001, C.L. Lynch y col., Org Let!..2, 2473-2475, 2003; R.S. Veazey y col., J. Exp. Med. 198, 1551-1562, 2003)_ Se ha identificado el GSK-873140 (ON0-4128, E-913, AK-602) en un programa iniciado en

35 la universidad de Kumamoto (K_ Maeda y col., J_BioL Chem _ 276, 35194-35200, 2001; H_Nakata y col _, J_Viral 79(4), 2087-2096, 2005) Yse ha desarrollado hasta la fase de ensayos clínicos. En WO 00/166525; WO 00/187839; WO 021076948; WO 021076948 ; WO 021079156, WO 20021070749 , WO 20031080574, WO 20031042178, WO 20041056773, WO 2004fOl8425, Astra Zeneca describe compuestos de 4-amino-piperidina que son antagonistas de

CCR5_ En la publicación U_S_-20050176703 de 11 de agosto de 2005, S_D_Gabriel y O_M_Rotstein describen un

40 antagonista heterocidico del CCR5 que es capaz de impedir la entrada del VIH en las células_En la publicación US2006-0014767 de 19 de enero de 2006, E.K. Lee y col. describen un antagonista heterocidico del CCR5 que es capaz de impedir la entrada del VIH en las células.

Los inhibidores de fijación bloquean eficazmente la interacción entre las proteínas de la cubierta vírica y los

45 receptores de quimioquina o la proteína CD40. El TNX-355 es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se fija sobre un epitope conformacional del dominio 2 de la CD4 (L.C_ Burkly Ycol., J_ Immunol. 149, 1779-87, 1992). El TNX-355 puede inhibir la fijación vírica de las cepas de VIH-l trópicas CCR5, CXCR4 y duales/mixtas (E. Godofsky y col., In Vitro Activily of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4 y DualTropic lsolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and

50 Chemotherapy (ICMC), 16-19 de diciembre de 2005, Washington OC, resumen nO 3844; 0_ Norris y col., TNX-355 in Combination with Oplimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activily than OBR Alone in H1VTreatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICMC), 16-19 de diciembre de 2005, Washington OC, resumen nO 4020).

55 La terapéutica macromolecular que incluye anticuerpos, receptores solubles y fragmentos biológicamente activos de los mismos, se ha convertido en un complemento, cada vez más importante, de los fármacos convencionales de peso molecular bajo (O.H. Brekke y 1. Sandlie, Nature Review Drug Discov . .2., 52-62, 2003; A.M. Reichert, Nature Biotech_.N, 819-821, 2001)_ Los anticuerpos de alta especificidad y afinidad pueden dirigirse contra proteinas extracelulares esenciales para la fusión celular vírica. Los CD4, CCR5 y CXCR4 se han elegido como dianas de

60 anticuerpos que inhiben la fusión vírica.

V. Roschke y col. (Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Anlibodies tha! Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy

(ICMC), 29 de octubre de 2004, Washington OC, resumen nO 2871) han descrito anticuerpos monoclonales que se fijan sobre el receptor CCR5 e inhiben la penetración de VIH en células que expresan el receptor CCR5. L Wu y CR. MacKay en el documento US que lleva el número de serie 09/870,932, depositado con fecha 30 de mayo de 2001, describen los anticuerpos monoclooales 5C7 y 207 que se fijan sobre el receptor CCR5 de una manera capaz 5 de inhibir la infección del VIH de una célula. W.C. Olsen y col. (J. ViroL 73(5), 4145-4155, 1999) describen anticuerpos monoclonales capaces de inhibir (i) la penetración del VIH-1 en las células, (ii) la fusión de membranas mediada por la cubierta del VIH-1, (iii) la fijación del gp120 sobre el CCR5 y (iv) la actividad de la quimioquina CC. El efecto sinergético entre el anticuerpo Pro140 anti-CCR5 y los antagonistas de peso molecular bajo del CCR5 se ha descrito en Murga y col., (3rd lAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, resumen TuOa.02.06, 24-27 de

10 julio de 2005, Rio de Janeiro, Brasil). Se han aislado anticuerpos anti-CCR5 que inhiben la penetración del VIV-1 en las células, según describen M. Brandt y col., en el documento US que lleva el número de serie 11/394,439, depositado con fecha 31 de marzo de 2006.

El FUZEON® (T-20, DP-178, pentafúsico) se ha descrito en la patente US-5,464,933. El T-20 y un análogo, el T

15 1249, son análogos del fragmento gp41 del VIH e inhiben eficazmente el cambio conformacional requerido para la fusión de VIH. El T-20 se ha aprobado y lo suministran Roche y Trimeris. Se administra el FUZEON por infusión s.c continua o por inyección, en una terapia de combinación con otros grupos de fármacos anli-VIH.

Otros agentes antivíricos que pueden ser útiles para la terapia anti-VIH incluyen la hidroxiurea, la ribavirina, la IL-2,

20 la IL-12 y el pentafúsido. La hidroxiurea (Droxia), es un inhibidor ribonucleósido de trifosfato-reductasa, la enzima que interviene en la activación de las células T, que ha sido descubierta por el NCI y es objeto de desarrollo en Bristol-Myers Squibb; en estudios preclínioos se ha constatado que la hidroxiurea tiene un efecto sinergético en la actividad de la didanosina y se ha estudiado con la estavudina. La IL-2 se ha descrito en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 y Chiron patentes U.S. nO RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585 Y

25 4,949,314 Yse comercializa con la marca registrada de PROLEUKIN® (aldesleucina) por la empresa Chiron Corp. en forma de polvo liofilizado para la infusión iv o para la administración s.c. La IL-12 se describe en el documento WO 96/25171 y se suministra en las empresas Roches y Wyeth Pharmaceuticals. La ribavirina, la 1-P..-Dribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3--carboxamida, se describe en la patente US-4,211 ,771 y se suministra por parte de la empresa ICN Pharmaceuticals.

Las abreviaturas empleadas en esta solicitud son las siguientes: acetilo (Ac), ácido acético (HOAc), azo-bis-isobutironitrilo (AIBN ), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), atmósferas (atm ), cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC), 9-borabiciclo[3.3.1)nonano (9-BBN o BBN), metilo (Me), tert-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN), pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20 ), clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil}-3--etilcarbodiimida 35 (EDCI), bencilo (Bn), ácido m-cloroperbenzoioo (MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benciloxicarbon ilo (CBZ o Z), punto de fusión (p.f.), carbonil-diimidazol (COI), MeS02-(mesilo o Ms), 1,4-diazabicicio[2.2.2)octano (DABCO), espectro de masas (EM), trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), éter de metilo y tert-butilo (MTBE), dibencilidenoacetona (dba), N-carboxianhídrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0)non-5-eno (DBN), N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0)undec-7--eno (DBU), N-metilmoriolina (NMM), N40 metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicloromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), fenilo (Ph), azodicartloxilato dHsopropilo (DIAD), libras por pulgada cuadrada (psi), diisopropiletilamina (DI PEA), piridina (pyr), hidruro de di-isobutilaluminio (DIBAL-H), temperatura ambiente (1. amb.), N,N-dimetil-acetamida (DMA), tertbutildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (EhN o TEA), N,N-dimetil45 formamida (DMF), triflato o CF3S02-(Tf), sulfóxido de dimetilo (DMSO), ácido trifiuoracético (TFA), (difenilfosfino)etano (dppe), 1,1 '-bis-2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), (difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografía de capa fina (CCF), acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), éter de dietilo (EhO), trimetilsililo o Me3Si (TMS ), etilo (Et), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH ), hexametil-disilazano de litio (LiHDMS), 4-Me-C6H4S02-o tosilo (Ts), isopropilo (i-Pr), N-uretano-N--carboxianhídrido (UNCA), etanol (EtOH). La nomen

50 clatura convencional induye los prefijos normal (n), ISO (i-), secundario (sec-), terciario (tert-) y neo que tienen sus significados habituales, cuando se aplican al resto alquilo (J. Rigaudy y O.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford).

Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos representados y

55 descritos en los siguientes esquemas de reacción ilustrativos. Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser's Reagents fer Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, volúmenes 1-21 , R.e. LaRock, Comprehensive Organic Transformalions, 2"

60 edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synlhesis, B. Trost e 1. Fleming (coordinadores), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991, Comprehensive Heterocydic Chemistry, A.R. Katritzky y CW. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocydic Chemistry 11 , A.R. Katritzky y CW. Rees (coord .), Pergamon, Oxford 1996, vol 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons· Nueva Yor1< 1991, volúmenes 1-40. Los

siguientes esquemas de reacciones de sintesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse varias modificaciones a dichos esquemas de reacción, que los expertos en la materia comprenderán fácilmente después de haber asimilado la descripción contenida en esta sol icitud.

Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquema de reacciones de sintesis pueden aislarse y purifica r, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse aplicando técnicas convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y los datos espectrales.

A menos que se diga lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas de -78°C a 150°C, con preferencia entre ooC y 125°C Ycon preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. a 20OC.

Algunos compuestos de los esquemas siguientes se representan con sustituyentes de carácter general, pero los expertos comprenderán inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variarse para obtener los diversos compuestos contemplados en esta invención. Las fórmulas generales de los esquemas son meramente ilustrativas y no pretenden implicar una limitación del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas Además, las condiciones de reacción ejemplares y altemativas se conocen perfectamente. Las secuencias de reacción de los ejemplos siguientes no implican ningún limite para el alcance de la invención, que se define en las reivind icaciones

Existe una multitud de referencias de quimica orgánica que describen métodos para la obtención de pirimidinas sustituidas. Se remite al lector a las siauientes: (a) D.J. Brown; Pyrimidines and their Benzo Derivatives, en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1 edición; A.R. Katritzky y C.W. Rees, coord., Pergamon Press, Oxford, 1984, vol. 3, pp. 106-141 Ylas referencias que allí se citan, (b) K. Undheim y T. Benneche: Pyrimidines ane! their Benzo Derivatives, en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2' edición; AH. Katritzky, CW. Rees y E.FV Scriver, coord., Pergamon Press, Oxford, 1996, vol. 6, pp. 195-221 Ylas referencias que se citan, (e) D.J. Brown; The Pyrimidines; en: The Chemistry of Heterocyclic Compounds; A Weissberger, coord.; W iley Interscience, Nueva York, 1962, vol. 52, pp. 49-238 Ylas referencias que allí se citan.

Los derivados de (1-bencil-piperidin-4-il)-(4-fenoxi-pirimidin-2-il)-aminas ejemplificados en la tabla 1 se obtienen (esquema A) a partir de la 2,4-dicloropirimidina o de la 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (vía A1). El desplazamiento nucleófilo de pirimidinas halo-suslituidas en las posiciones 2 y 4 y/o 6 con nucleófilos alcoxi y ariloxi progresa fácilmente, excepto en presencia de sustituyentes que ceden electrones intensamente a otras posiciones del anillo de la pirimidina. Los arilóxidos metálicos reaccionan más fácilmente con un sustituyente halógeno en la posición 4 ó 6 que con un sustituyente halógeno en la posición 2 (T.J. Delia yA. Nagarajan, J. Heterocyclic Chem. 35, 269-273, 1998). Por lo tanto, la reacción de un fenol con el compuesto 10a permite obtener el éter 10b. El posterior desplazamiento del sustituyente cloro de la posición 2 con el compuesto 12 permite obtener el compuesto 14a. Por desprotección mediante tratamiento ácido suave se obtiene el compuesto 14b, que se alquila sobre el nitrógeno de la piperidina con un haluro de bencilo opcionalmente sustituido, obteniéndose los compuestos de la tabla 1. Como alternativa, estos compuestos pueden obtenerse a partir de la 2-metiltio-4-cloropirimidina (26a, vía A2)

ESQUEMA A

ArlCH, Br :.... I

í\

__"_",_"4_"_ y '

1:' ('~_CII,A.'

OR NlNA../

ArICHO 11

r-IIII; yl-Cl 17 ~lIb: y l -AriO

El desplazamiento de un sustituyente cloro de una pirimidina con un fenal se lleva a cabo de modo conveniente en presencia de una base. Dicha base puede ser, por ejemplo, un carbonato o un hidróxido de metal alcalino o de melal alcalinotérreo del tipo Na2C03, K2C03, CaC03, CS2C03, NaOH o KOH o una base amina orgánica, por ejemplo la piridina, 2,6-1utidina, colidina, TEA, NMM, OBU o DBN. Como altemativa puede utilizarse un hidruro de metal alcalino, por ejemplo el NaH o KH, o una amida de metal alcalino, por ejemplo la NaNH2, KNH 2, LiN(SiMe3)2 para obtener un alc6xido de melal alcalino. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente inerte, por ejemplo un disolvente éter, p.ej., THF, DME o dioxano, un disolvente hidrocarburo aromático, p.ej., tolueno, o un disolvente aprótico polar del tipo DMF, NMP o DMSo. La reacción se efectúa de modo conven iente a una temperatura comprendida entre 10 y 1200 C. El posterior desplazamiento del sustituyente 2--cloro se efectúa de modo cooveniente en presencia de la amina 12tal cual, a una temperatura elevada.

El grupo protector Boc es lábil en condiciones ácida y puede eliminarse por tralamiento con TFA o HCI en un disolvente del tipo DCM, dioxano o THF, con preferencia a t.amb. (véase Protective Groups in Organic Synthesis, TW . Greene y P.G.M. Wuts, 33 edición, 1999, Wiley-Interscience)

La alquilación del nitrógeno de la piperidina se efectúa mediante tratamiento de la amina o de una sal metálica de la amina (es decir, una forma desprotonada) con un agente alqu ilante A.-2CH2Z\ en el que A.-2 es un resto fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, Zl es un grupo saliente del tipo halógeno, mesilato, bencenosulfoniloxi o tosilato, opcionalmente en presencia de una base y/o un catalizador de transferencia de fases del tipo 18-corona-6 (esquema A, paso 4a). La reacción puede llevarse a cabo por ejemplo en presencia de una base del tipo TEA, DIPEA, DBU, o una base inorgánica del tipo Na2C03, NaHC03, K2C03 o CS2C03, y en un disolvente del tipo MeCN, OMF, OMSO, 1,4-dioxano, THF o tolueno. Como altemativa puede emplearse una sal metálica de la amina (es decir, una forma desprotonada) en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, DMF o 1,4dioxano. Los compuestos de la fórmula 16 pueden obtenerse también por una reacción de Mitsunobu (OL Hughes, The Milsunobu Reaction, en: Organic Reactions, volumen 42, 1992, John Wiley & Soos, Nueva York; pp. 335-656) utilizando alcoholes bencilicos opcionalmente sustituidos, activados con una mezcla de fosfina, tal como la tributilfosfina «n-Bu)3P), trifenilfosfina (Ph3P) y similares y un compuesto diazo del tipo azodicarboxilato de dietilo (OEAD), azodicarboxilalo de diisopropilo (DIAD) o azodicarboxilato de di-terl-butilo en un disolvente no prótico del tipo THF, tolueno, DCM y similares. No hay limitaciones especiales a la naturaleza del disolvente empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos en la reacción ni en los reactivos que intelVienen y de que disuelva, por lo menos parcialmente, a los reactivos. La reacción puede efectuarse en un amplio intelValo de temperaturas, que va desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado

La introducción del sustituyente bencilo puede efectuarse también por aminacián reductora de un aldehido (hetero)arilico con el compuesto 14b (esquema A, paso 4b). La aminación reductOfa se lleva a cabo con preferencia por combinación de la amina y el compuesto carbonilo en presencia de un agente reductor del tipo hidruro de complejo metálico, por ejemplo el NaBH4, LiBH 4, NaB(CN)H3, Zn(BH4 12, NaB(OAch H o un complejo de boranoJpiridina, de modo conveniente a un pH de 1-7, o con hidrógeno en presencia de un catalizador de

hidrogenación , p.ej. en presencia de PdfC, con una presión de hidrógeno de 1 a 5 bares, con preferencia a una temperatura entre 20° e y la temperatura de ebulliciórJ del disolvente empleado. Opcionalmente puede añadirse un agente deshidratante, por ejemplo tamices moleculares o Ti(IV)(O-i-Pr)4, para facilitar la formación del compuesto intermedio imina a temperatura ambiente. Es también ventajoso proteger los grupos potencialmente reactivos 5 durante la reacción mediante grupos protectores convencionales, que se eliminan después de la reacción por métodos convencionales. Un repaso de los procedimientos de aminación reductora se encontrarán en: RM Hutchings y MK Hutchings: Reduclion of C=N to CHNH by Metal Hydrides, en· Comprehensive Organic Synthesis, vol. 8, L Fleming (coord.), Pergamon, Oxford 1991 , pp. 47-54

10 Si se dispone de una N-aralquil-4-amino-piperidina (p.ej. la 4-amino-N-bencilpiperidina, CAS nO 50541-93-0) o Nheteroaralquil-4-amino-piperidina o se obtiene a partir de un compuesto previo protegido selectivamente, por ejemplo la 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidina (CAS nO 73874-95.-0), entonces podrá introducirse la cadena lateral piperidinilo completamente transformada en un sol paso (esquema A, paso 4c).

Tabla t

RSb NC* O N ~'QR,"-X;YRSie ...: N N............ R .. R4 R6a

Comp n'

R" R' R' R'" R'" R&,R6b EM p.f

1-1

Ph H H Me Me H,H [M+1] 414 162,0 163,3

1-2

Ph Br H Me Me H,H (ESI ) 492, 494 158,0159,8

1-3 1-4

4-MeS O 2-CsH4 4-H02C-C6H4 H Br H H Me Me Me Me H,H H,H 491 [M+1] 536 , 538

1-5

piridin-4-ilo Br H Me Me H,H [M+1] 493, 495

1-6

2-tienilo Br H Me Me H,H [M+1] 498 , 500

1-7

3-lienilo Br H Me Me H,H [M+1] 498 , 500

1-8

2-tiazolil o Br H Me Me H,H [M+1] 499 , 501

1-9

4-cianofenil0 Br H Me Me H,H [M+1] 517 , 519

1-10

4-acelamido-fenilo Br H Me Me H,H [M+1] 549, 551

1-11

2-pirrol ilo Br H Me Me H,H [M+1] 481 , 483

1-12

4-imidazolinilo Br H Me Me H,H [M+1] 482 , 484

1-13

3-acelamido-fenilo Br H Me Me H,H [M+1] 549, 551

1-14

3-f1uor-fenilo Br H Me Me H,H [M+1] 510, 512

1-15

3-n itro-fenilo Br H Me Me H,H [M+1] 537 , 539

1-16

4-metanosulfonil-fenilo Br H Me Me H,H [M+1] 570 , 572

1-17

2 cloro-4 metanosu lfonil fenilo Br H Me Me H,H 192,5 194,9

1-18

4-n ilro-fenilo Br H Me Me H,H [M+1] 537, 539

1· 19

2-ciano-feni lo B, H Me Me H,H [M+1] 517, 519

1-20

3-ciano-fenilo B, H Me Me H,H [M+1] 517 , 519

1-21

2-cloro 4 sulfonamido fenilo B, H Me Me H,H (ESI ) 605, 607 223 ,1 224 ,0

1-22

2-cloro-4-carboxi-fenilo B, H Me Me H,H APC1570 , 572 247 ,2249 ,9

1·23

2-cloro-sulfonamidofenilo H H Me Me H,H 528 ,1

1-24

2-cloro-su lfonamidofenilo H H e l Me H,H 547,4

1-25

2-cloro-4-sulfonamidofenilo H H e l H H,H 533 ,2

1-26

4-carboxamido-2-clorofenilo H H Me Me H,H 491 ,3

1-27

2 -cloro-4-metanosu Ifonilfenilo H H Me Me H,H 526 ,3

1-28 1-29

4-carboxamido-2-clorofenilo 2 -cloro-4-ciano-fenilo B, H H H Me Me Me Me H,H HH 569 ,4 4732

1·30 1·31

2-cloro-4-ciano-fenilo 2,3-difluor -feni lo B, B, H H Me Me Me Me HH H,H 551 3 529,2

1-32

3-cloroiridin-4-ilo B, H Me Me H,H 527,1

1-33 1-34 1-35

3-cloroiridin-4-ilo 4-tert-Bu-fenilo 3-lrifluormelil-fenilo H B, B, H H H Me Me Me Me Me Me H,H HH HH 449,2 5483 560 2

1·36 1-37

4 2 ciano fenil fenilo 4-trifluormetoxi-fenilo B, B, H H Me Me Me Me H,H HH 593,3 5762

1-38 1-39

3-trifluormetoxi-fen ilo 3-cloro-fenilo B, B, H H Me Me Me Me H,H HH 576,3 5262

1-40 1-41 1-42

4-cloro-fenil0 2 ,4 di trifluormeti l fenilo 3,5 dimetoxi fenilo B, B' B, H H H Me Me Me Me Me Me H,H H,H H,H 526,2 628,3 552,3

1-43 1-44

uinolin 8 ilo 3-cloro-4-fluor -fenilo B, B, H H Me Me Me Me HH HH 5433 544 2

1-45

3-cloroiridin-4-ilo B, H Me Me H,H 448,3

1-46

4 carboxamido 2-cloro fenilo H H Me Me (CH2h 517,4

1-47

2 -cloro-4-metanosu Ifonilfenilo H H Me Me (CH2h 551,4

1-48

2 -cloro-4-metanosu Ifonilfenilo H H e l Me H,H 546 ,2

1-49

2 -cloro-4-metanosu Ifonilfenilo B, H Me Me (CH 2h 630,4

1·50

4-carboxamido-2-clorofenilo B, H Me Me (CH2h 595,4

1-51

2 -cloro-4-metanosu Ifonilfenilo B, H e l Me H,H 625,2

1-52

2-cloro-4-iso· oroooxicarbonil-fenilo B, H Me Me H,H 611 ,3

1-53

4-carboxamido-2-clorofenilo H H e l Me H,H 511 ,2

1-54

4-pirimidin-4-ilo B, H Me Me HH 494 3

1-55

2-cloro-4 metanosulfonil fenilo eF, H Me Me H,H 594 ,3

1-56

fenilo B, H Me Me CH 22 518,2

1-57

2-cloro-4-melanosu lfonilfenilo F H Me Me H,H 544 ,3

1·58

2-cloro-4 metanosulfonil fenilo e l H Me Me H,H 560 ,3

1-59

4 carboxamido 2-cloro fen ilo BI H e l Me H,H 589,4

1-60

2-clor0-4-sulfonamidofenilo BI H e l Me H,H 625,4

1-62

4-N-óxido de piridina BI H el Me H,H IM+H) 529,0 531,0

1-61

NC-Qr¡ ~ O N ~D -I"{ Me )(;N NyPhB, Me 506,2

Los compueslos de la presente invención pueden sustituirse por un bromo en la posiciÓfl 5 y por un sustituyente amino en la posición 6 del anillo pirimidina (tabla 11)_La 4-amino-6-cloro-2-(metiltio)-pirimidina (compuesto 18a, nO de reg. CAS 1005-38-5, D.L. Anderson y col., U.S. publicación nO 200510288502) es un compuesto previo conveniente de los compuestos sustituidos por amino. El sustituyente amino dador de electrones atenúa la reactividad del grupo

52-cloro. El sustituyente tiometilo es un grupo saliente más pobre que el sustituyente 2-cloro, resultante de la introducción selectiva del resto ariloxi en la posición 4 _ Después de la introducción del sustituyente 4--ariloxi, la oxidación del tiometilo permite obtener un grupo metanosulfonilo muy lábil, que se desplaza selectivamente por acción del resto 4-amino-piperidina del modo representado en el esquema B.

ESQUEMA B

OAr '

I¡N ,

mCI>8A

f'J. ,((_'0<_

H¡N.JlNÁSi\le paso 2

H¡N N N paso 4

11 r-18a: y, -CI

~llIb:yl_OAr'

"

paso I

f e

M' -~X -M', el

Hr "'<::N ('~~R ]\Ie eN

Á..J......)

II,N N N

Ar2 -fcttilo o hctcroarilo opcionalmcntc sustituido

24a: R -B()(; paso 5 24b: R-H

paso 6 24c: R., CH!Arl

La oxidación a sulfona se realiza fácilmente con peroxiácidos o con MoOs.HMPA.H20 (E. Vedejs y col., J. Org,

Chem_ 43, 188-196, 1978)_ La introducción de la 1-tert-butoxicarbon il-4-aminopiperidina (paso 3) y la posterior bromación (paso 4) del anillo de la pirimidina con NBS permiten obtener el compuesto 24a. La desprotección (paso 5) y la alquilación del nitrógeno de la piperidina (paso 6) se llevan a cabo del modo descrito antes

Tabla 11

Me

NC O NA ~D

'=(-Ií""{

MCBr~N N............Ar NH,

Com n' 11 -1

Al 2-cloro-4-sulfonamido-fen ilo EM 6203 f

11 -2

4-carboxam ido-2-cloro-fen ilo 584 3

11-3

2-cloro-4-metanosulfonil -fenilo 619,3

Se obtienen las N2_(1 -bencil-piperidin-4-il)-~-fen il-pirimidina-2,4-diaminas a partir de la 4-cloro-2-metiltio-pirimidina (N° de reg. CAS 49844-90-8, J.-P. Roduit WO 2000! 063184) del modo representado en el esquema C. El orden de reacción es similar al descrito en el esquema A, excepto que inicialmente se emplea el resto metiltio para suprimir la reactividad de la posición 2 durante la primera aminación (paso 1) para activar luego la posición 2, después de que se haya introducido la aril-amina dadora de electrones en la posición 4. La oxidación del sulfuro (paso 2), desplazamiento del 2 metilsulfonilo (paso 3) con 1-tert-butoxicarbonil-4-aminopiperidina, eliminación del grupo Boc (paso 4) e introducción del resto bencilo opcionalmente sustituido (paso 5) se llevan a cabo del modo descrito previamente,

ESQUEM AC

P.1S0 2 mCPHA

J:~~I.l __12___ Ilj\'Á SOIMf paso 3 ¿:;" ('y NÁ NA./ .

11

r-26a: yl-el 28 r-30a: R -Doc

paso 4 ~30b: R _ H

~26b: y l -NHArl paso I

_ P_" _O_'__ Y~~\,' ('~_Cll,A,.' p",0 7

JO b

IJrCH2Ar: I 1',Á j\'.AvJ I IJrCH2Ar:

y2""H n y2""Br

J4 r-32a: R -Boc paso 4 ~32b: R-H

Arl, Ar2 y x lienen los significados del esquema B

obteniéndose el compuesto 34 (y2 = H). En los casos en los que sea ventajoso introducir un bromo en la posición 5 del anillo de la pirimidina, se broma el compuesto 30a con NBS (paso 6) para obtener el compuesto 32a antes de la desprotección e introducción del grupo bencilo opcionalmente sustituido (pasos 7 & 8)

Tabla 11 1R" R~~ N~ R" -R'i<,:cr q--..-Rh R"

Comp. nO

R R R R R R ,R EM

111-1

2-cloro-4-metanosulfonil-fenilo CN H Me Me HH 5253

111-2 111 3

2-cloro-4-sulfonamido-fenilo 2-cloro-4 metanosulfonil fenil0 CN BI H BI Me Me Me Me HH H,H 5263 656,3

111-4 111-5

2 cloro-4 sulfonamido fenilo 2-cloro-4-metanosulfonil-fen ilo BI CN H BI Me Me Me Me H,H H,H 579,3 603,3

111--6 111-7

4 carboxamido 2-cloro fenilo 4-carboxamido-2-cloro-fenilo CN CN H BI Me Me Me Me HH HH 4903 5682

1118 111 9

2-cloro-4 metanosulfonil fenilo 2-cloro-4 metanosulfonil fenilo BI CH-CHCN H H Me Me Me Me H,H H,H 578 ,2 551 ,3

11 1-10 111-11 UI-12

4-carboxamido-2-cJoro-fenilo 3-cloro-piridin-4-ilo 2-cloro-4-metanosulfonil-fenilo CH-CHCN CN CN H BI H Me Me Me Me Me Me HH HH CH 5165 526 3 5524

111-13 111-14

2-cloro-4-isoro xicarbon il-fenilo 4-carboxil-2 -c loro-fenilo CN CN H H Me Me Me Me H,H H,H 533,4 491 ,3

111·15

2-cloro-4 metanosulfonil fenilo CN B, CI Me H,H 623,2

111·16

2-cloro-4-metanosulfonil-fenilo CH-CHCN B, Me Me HH 6294

111·17

4-carboxi-2 -cloro-fen ilo eN B, Me Me HH 5693

111-18

2-cloro-4-sulfonamido-fenilo eN H Me H H,H 513 ,2

CI

639 ,2

111·19

. -{ }-CONH(C H,),NM', eN B, Me Me H,H 641 ,2

ESQU EMA D

M'~"-eN "''1'"1('''

I

HN~ UN ~

PhP/McCN x

A N XD N,BOC ; e R

CH2~CI-ICN I ~7 r'~"

LA

N N paso 1 N?-...NA-J

H

H

J6

Arl y X liene los significados del esquema B

Los compuestos de la presente invención que contienen un sustituyente acrilonitrilo se obtienen a partir del

5 compuesto 36 que, a su vez, se obtiene a partir del compuesto 26a del modo descrito en el esquema C, excepto que se emplea la 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina o la 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil-amina en lugar del 4-amino-3,Sdimetil-benzonitrilo para obtener el compuesto 38a. La adición del acrilonitrilo se efectúa aplicando el método de Heck (esquema O). La reacción de Heck es un adición cruzada catalizada con paladio de un haluro o de un triflato de alquenilo, arilo, alquinilo o bencilo y una olefina (R. Heck, Angew. Chem. Int. Ed. 33, 2379, 1995; A. de Meijere y

10 F.E. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. 33, 2379-2411, 1994; W. Cabri y 1. Candiani, Acc. Chem. Res. 28, 2-7, 1995). La olefina puede sustituirse con grupos que ceden electrones o que atraen electrones. Puede utilizarse un gran número de compuestos de paladio, incluidos, pero sin limitarse a ellos, el Pd(OAc)z y el Pdz(dba )3. Los ligandos fosfina se incorporan a la mezcla reaccionante para solubi lizar el Pd(O) y puede añadirse también un amplio abanico de bases, que incluyen, pero no se limitan a: NaHC03, K2C03, AgZC03, CS2C03. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en

15 disolventes apróticos, sin embargo puede utilizarse un amplio intervalo de polaridades de disolventes que sean compatibles con la reacción. El proceso se completa con la eliminación del grupo protector Boc grupo (paso 2) y la alquilaciórl del nitrógeno de la piperidina (paso 3) del modo descrito anteriormente.

Tabla IV

R" Ne-Qo N ~D-X;YR~' 3 ....::: N N R ...... A r R'

Comp n'

M R' R' R~ R'" EM

IV-1

fenilo B, H Me Me {M+1] 478480

IV-2

4-su Ifonamido-feni lo H H Me Me 478,9

IV 3 IV4

3 su lfonamido fenilo 3 ciano fenilo H H H NH, Me Me Me Me 478,9 440,3

IV 5 IV-6

3 ciano fenilo 3-ciano-fenilo B, H H H Me Me Me Me 5032 4243

IV-7

3-carboxamido-fenilo H H Me Me 443,2

Iva IV-9

3-carboxamido-fenilo 3-metanosulfonil-fenilo B, B, H H Me Me Me Me 521 ,3 5562

IV-10

3-metanosulfonil-fenilo H H Me Me 4783

IV-11

3-melanosulfonil-fenilo H H el Me 498,2

IV 12 IV 13

3 melanosulfonil fenilo 3-carboxamido-fenilo B, B' H H el el Me Me 576,3 541 ,2

IV 14 IV15

3-carboxamido-feniJo 3-carboxamido-fenilo H F H H el Me Me Me 4633 4613

IV-16

3-carboxamido-fenilo el H Me Me 477,4

IV-17

3-carboxamido-fenilo eF , H Me Me 511,3

IV 18 IV19

3 nitro fenilo 3-metanosulfonil-fenilo H F H H Me Me Me Me 445,3 4963

IV 20

3 metanosulfonil fenilo el H Me Me 5123

IV-21 IV-22

3-melanosulfonil-fenilo 3-cloro-S-ciano-fenilo eF , B, H H Me Me Me Me 546,3 537,2

IV-23

3-cloro 5-ciano-fenilo H H Me Me 459,3

IV 24 IV-25

3 cloro 5-carboxam ido fenilo 3-cloro-S-carboxam ido-fenilo B, H H H Me Me Me Me 5552 477 3

IV-26 IV 27

2..earboxamido-fenilo 4-carboxamido-feniJo B' B, H H Me Me Me Me 521 ,2 521 ,2

IV-28 IV-29

iridin-3-il0 pirimidin-2-ilo H H H H el el Me Me 421,4 4224

IV-3D

-Ó CN • r, H H el Me 459,4

IV-31

3-amino-fenilo B, H el Me 5132

IV 32

3 (N metil-carboxamido)fenilo B, H Me Me 535,2 537,2

IV-33

3-(N-ciclopropil-carboxamido)fenil0 B, H Me Me 561 ,2 563,2

IV-34

3-(N-2-hidroxi-etil-carboxamido)fen ilo B, H Me Me 565,2 5672

IV 35

3 (N 2 dimetilamino-etil carboxamido)fenilo B, H Me Me 592,3 594,3

IV-36

~ONH,• r , B, H Me Me 535,3 537,4

IV-37

3-(hidroximetil)feni lo B, H Me Me 508,3 510,4

IV-38

-óHso,MC• r , B, H Me Me 571 ,2 573,1

IV 39

-óHCOMC · r, B, H Me Me 535,2 537,2

IV-40

3-carboxamido-feniJo B, H OMe Me [M+H] 537,3 539,3

IV-41

-ÓCONH(CH'l,NMC,• r , B, H Me Me 606,1 608,2

IV-42

-<S0,H • f' S, H CI Me 556,3 558,3

IV-43

-ó"oNHCHMCCH,OH • f' S, H CI Me 612,2 614,2

IV-44

3-(1,2-dihidroxietil)fenilo S, H Me Me [M+H] 538,0 540,0

IV-45 IV-46

3-carboxamido-fenilo -<SoNH,• f , Me Me H H Me CI Me Me 457,2 [M+H] 491 ,2

IV-48

~ONH,• f , S, H F Me [M+H] 525,3 527,3

IV-49

~ONHSO,MC • f' S, H Me Me 612,9 614,9

IV 50

3 am inosu lfonil feni lo S, H Me Me 557,1 559,1

IV-58

4-carboxamido-piridin-2-il o CN S, H Me [M+H] 522,4 524 ,3

IV-59

2-carboxamido-piridin-6-ilo CN S, H Me [M+H] 522,3 524,3

-Qf , H NC O)(:yND-I~ MiRJ ~N

u¿'R"" N R po I R'" ~

R

R •

R

R

IV-51

S, CH 20H H OH [M+H] 566,3 568,3

IV 52

S, Me H OH [M+H] 550,3 552,4

IV 53

S, OMe H OH [M+H] 566,7 568,7

IV-54

S, OH H OH [M+H] 551 ,9 5539

IV 55

S, F F OH [M+H] 571 ,9 573,9

IV-56

CI OMe H OH M+H

522,03 IV-57 Me OMe H OH [M+H] 502,1

Los compuestos de la presente invención pueden contener además un sustituyente 1-fenil -o 1-heteroaril-piperidin-4ilamina opcionalmente sustituido en lugar de la 1-bencil-piperidin-4-ilamina (tablas IV y V). El sustituyente arilo o heteroarilo se introduce por ejemplo en el anillo de la piperidina antes de la incorporación al núcleo de la pirimidina Las 1-fenil-piperidin-4-ilaminas pueden obtenerse por dos métodos Los compuestos fluoraromáticos con

5 sustituyentes electronegativos (compuesto 40, R = grupo que atrae electrones) sufren un desplazamiento directo SNAr del átomo de flúor por acción del piperidin-4-il-carbamato de tert-butilo (método A, esquema E). Los sustituyentes flúor son por lo general significativamente más lábiles que los demás sustituyentes halógenos. Los nucleófilos fuertes, como el agua y el hidróxido no consiguen desplazar al fluoruro, mientras que los nucleófilos débiles, como son los fenoles, imidazoles, aminas, tioles y algunas amidas dan lugar a reacciones fáciles de

10 desplazamiento, incluso a temperatura ambiente (D. Boger y col., Biorg. Med. Chem. Lett. 1.Q, 1471 -75, 2000; F Terrier, Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group, VCH Publishers, Nueva York, NY 1991). La eliminación del grupo protector (paso 3) permite obtener la 1-fenil-piperidin-4-ilamina 44b deseada. Como alternativa se cataliza el desplazamiento de los compuestos yodo-o cloro-benceno sustituidos por sustituyentes no activadores con sales de Cu(l) (método B, esquema E) (J. Lindley, Tetrahedron 40, 1433-1456, 1984; J Hassan y

15 col., Chem. Rev. 102, 1359, 2002; o. Ma y col., J. Org. Chem. 70, 5164-5173, 2005).

ESQUEMA E

mélodoA

K!CO¡ m,ISO

+-0 eu!

prolina DMSO

12 X ¿

mélodo 13

42: X -l3r. 1

44b

IOb:Y-HoBr

Ar1, Ar! C Y ticrk:n los significados del esque m.iL B

R'HN-G"'-Ar'

r 44a : R' -13oc ~44b: R'-H

..

l

___V¡-t;"D,....Ar

r 48y:Y-H

28 l.A ~4I1b: Y -Br

N N

La 1-(hetero)aril-piperidin-4-il-amina se introduce en la pirimidina aplicando secuencias de reacción similares a las ilustradas en los esquemas A y C para los correspondientes derivados bencilo de las tablas IV y V. De este modo se obtienen los compuestos 4-ariloxi a partir del compuesto 10b o se obtienen las 4-arilaminas a partir del compuesto

20 28. La incorporación de la cadena lateral acrilonitrilo se efectúa por tratamiento del compuesto 50a con acrilonitrilo en las condiciones de adición de Heck.

ESQUEMA F

~Ieyy-l~r 44b MC'(YV

Pd(OAc), paSO 2H~~ ----:t~ Ph1P f MeCN r:::;.50a: Y -Br Cl [ ~CHCN 50b: Y -CH~CHCN

2 (E)

~~' p"o 1 t:' X-O""

N SO,Me

NÁ~

Ar -fenilo opc sustitu ido X -Meoel

Tabla V

R5b R~~ N ~ -X;Y'OR5aJ ~N N R ..... Ar R'

Comp. nO

A, R R R R ' R EM

V-1

3-ciano-fenilo CN H H Me Me 424,3

V2

2 bromo 5-ciano-fenilo CN S, H Me Me 581,3

V-3 V-4 V-S

3-ciano-fenilo 3-carboxamido-fenilo 3-carboxamido-fenilo CN CN CN S, H S, H H H Me Me Me Me Me Me 503,3 4423 5203

V-6 V-7

3 metanosulfonil fenil0 3-carboxamido-fenilo B, CH=CHCN H H H H Me Me Me Me 530,2 468,5

V-6

3-carboxamido-fenilo CH-CHCN H H CI Me 488,5

V9 V-10

3-carboxamido-fenilo 5-(metoxi-carbonil)-pirid in-3-ilo CN CN H H H H CI Me Me Me 4622 4584

V-11 V 12

5-carboxi-piridin-3-ilo iridin 3 Ho CN CN H H H H Me Me Me Me 444,4 400,5

V 13 V-14

irimidin 2 ilo pirimidin-2-ilo CN CN H S, H H Me Me Me Me 401,4 4794

V-15

irimidin-5-ilo CN S, H Me Me 479,4

V-16

3-amino-fenilo CN NH , H Me Me [M+H] 429,4

V-17

-óeN . '-' CN H H Me Me ]M+H] 438,3

V-18

3-carboxamido-fenilo CN S, H F CI [M+H] 544,0 546,0

V-19

~ONMC, . " CN S, H Me Me 562,2 534,2

Los compuestos de la presente invención pueden fonnularse en una amplia variedad de formas y vehiculos de dosificación para la administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de tabletas, tabletas recu5 bierlas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluidas la continua (gota a gota intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorador de penetración), bucal, nasal, inhalación y supositorios, entre otras vias de administración. El modo preferido de administración es en general el oral aplicando un régimen conveniente de

10 dosificación diaria, que puede ajustarse al grado de dolor y a la respuesta del paciente al principio activo.

Un compuesto o compuestos de la presente invención, asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o varios excipientes, vehiculos o diluyentes convencionales, puede envasarse dentro de una forma de composición farmacéutica y dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación pueden contener ingredientes convencionales en proporciooes convencionales, coo o sin compuestos o 5 principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretenda emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de

10 soluciones inyectables estérites para el uso parenteral. Una preparación tipica contendrá dei S % al 95 % de compuesto o compuestos activos (pfp). El térm ino ~preparación" o "forma de dosificación" indica tanto formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo y los expertos en la materia sabrán entender que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones en función del órgano o tejido diana y de la dosis y de los parámetros farmacocinéticos deseados

El término ~excipiente" empleado en la descripción indica un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, es sano en general, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye a los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico en humanos. El término "excipiente" empleado aquí incluye tanto uno como varios excipientes.

La frase ~sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, 25 ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiÓflico, ácido gliCÓlico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo(2_2.2]-oct-2--eno-1 +-carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiÓflico, 30 ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido sa licílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej. un ioo de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo con la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las N-acilsulfonamidas tienen un protÓfl

35 ácido, que puede quitarse para formar una sal con un catión orgánico o inorgánico

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio. Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéutica mente aceptables

40 incluyen a las formas de adición de disolvente (solvatos) y a las formas cristalinas (polimorfas) aquí definidas, de la misma sal de adición de ácido.

Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas, las píldoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o varias sustancias que actúan además 45 como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo se halla en general en forma de sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla en general con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en forma y tamaño deseados. Los vehículos idóneos incluyen, pero no se limitan a·

50 carbooato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximatilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las formulaciones de forma sólida pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares

55 Las formulaciones líquidas son también apropiadas para la administración oral e incluyen la formulación líquida que incluye a las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Estas incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir en preparaciooes en forma liquida inmediatamente antes del uso Las emulsiones pueden prepararse también en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones

60 acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo las gomas naturales o sintéticas, las resinas, la metilcelulosa. la carboximatilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p_ej_ por inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en formas unitarias de dosificación de tipo ampollas, jeringuillas prerrellenadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis a los que se añade un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en 5 vehiculos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso_ Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehiculos aceitosos o no acuosos, incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p_ej_aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p_ej_oleato de etilo) y pueden contener auxiliares de formulación, por ejemplo conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes ylo agentes dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede adoptar la forma de polvo, obtenida por

10 aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un vehiculo idóneo, p_ej _agua estéril, libre de pirógenos

Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico_ Los ungüentos y 15 las cremas pueden formu larse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes ylo gelificantes idóneos_ Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente suerosa y acacia o tragacanto; las pastillas que

20 contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o suerosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente liquido idóneo

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o 25 manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, p_ej_por agitación A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del 30 principio activo, contienen excipientes idóneos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis_En el último caso de

35 un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para

40 el tracto respiratorio, incluida la administración intranasaL En general, el compuesto deberá tener un tamaño de particula pequeño, p.ej. del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo cloroftuorado (CFC), por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De

45 modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina _La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula ca librada. Como altemativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP)_ El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de

50 dosis unitaria, p_ej_en cápsulas o cartuchos p_ej de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador.

Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden 55 formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea_ Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento_ Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p,ej, la azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona), Los sistemas de entrega con liberación persistente se

60 insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugia o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.

Las formulaciones idóneas junto con los vehiculos, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de

5 administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica

La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, elc.), que

10 son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la via de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir

15 los síntomas de la enfennedad en un individuo. El estado de una infección de VIH puede seguirse midiendo la carga virica (RNA) o haciendo el seguimiento de los niveles de células T La dosis deberá ajustarse a los factores indi· viduales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la exigencia del

20 facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal al dia en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0,1 y 500 mgfkg de peso corporal, especialmente entre 0,1 y 100 mgfkg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1,0 y 10 mgfkg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y 0,7 9 al día. La dosificación diaria puede administrarse en

25 una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentaciones innecesarias y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente

30 eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos.

En las formas de ejecución de la invención, el compuesto activo o una sal del mismo pueden administrarse en combinación con otros agentes antivíricos, por ejemplo un inhibidor nucleósido de transcriplasa inversa, otro inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa o un inhibidor de proteasa de VIH. Cuando el compuesto activo o su 35 derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antívírico, la actívidad puede incrementarse con respecto al compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o sucesiva, en lo que respecta a los derivados nucleósidos. La "administración concurrente" indica una administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede realizarse con una formulación única que contenga dos o más principios activos mediante una

40 administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un principio activo individual

Se comprenderá que las referencias presentadas para el tratamiento abarcan también la profilaxis y el tratamiento de los estados patológicos existentes y el tratamiento de los animales incluye tanto a los humanos como a los demás animales. Además, el tratamiento de una infección de VIH, tal como se aplica aquí, incluye también el

45 tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o de un estado patológico asociado con o mediado por la infección del VIH, o de los síntomas clínicos de los mismos.

Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas unitarias de dosificación En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La fonna

50 unitaria de dosificación puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparaciÓfl, por ejemplo tabletas, cápsulas o polvos envasados en viales o ampollas. La forma unitaria de dosificación puede ser además una cápsula, una tableta, un sello o una pildora tal cual o en fonna envasada en un número apropiado de cualquiera de ellas

55 Los ejemplos y obtenciones que siguen se facilitan para que los expertos en la materia puedan entender la presente invención con mayor claridad y la puedan poner en práctica con mayor facilidad . No deben tomarse como una limitación del alcance de la invención, sino como meros ejemplos ilustrativos y representativos de la misma

Ejemplo 1 60 4 [2 (1 ~bencil-piperidin-4-ilamino)-5-bromo-pirimidin-4-iloxi]-3 ,5--d imetil-benzonitrilo (1-2)

, H

M'O'r(rCl +H1N~ __~~_M0X;NyNY"l

Br~ ~~"CH2Ph Br ....:; N ~N"CH1Ph

" 1-'

IAr 1 = 4-ciano -2,6-dimetil-fenilo

Se mezclan la 1-bencil-piperidin-4-ilamina (0,5 mi, 2,5 mmoles, nO de reg CAS 50541 -93-0), DIPEA (2,8 mi, 16 mmoles) y 4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetilbenzonitrilo (52, 0,54 g, 1,6 mmoles) en NMP (30 mi) y se calienta a 1000 C durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante en bruto, se vierte sobre agua y salmuera. Se filtra el

5 sólido blanco resultante, se lava con agua y se seca con vacío. Por recristalización en EtOAc/hexanos se obtienen 620 mg del compuesto 1-2 en forma de sólido blanco: RMN-H (DMSO): i5 = 8,29 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,26 (m, 5H, fenilo), 6,98 (ancha d, 1 H, NH), 3,40 (s, 2H ), 2,68 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,03 (m 2H), 1,81 (m 2H), 1,38 (m, 2H); p.f. = 158,O-1S9,8°C; EM (ESI) M= 492, 494

10 Se obtiene de manera similar el 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-4-iloxi]-3,S-dimetil-benzonitrilo (1-1) excepto que el compuesto 52 se sustituye por eI 4-(2--cloro-pirimidin-4-iloxi}-3,5--dimetil-benzonitrilo (68a)

Se obtiene de manera similar eI4-[5-bromo-2-(1-fenil-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-4-iloxi]-3,S--dimetil-benzonitrilo (IV1) excepto que el compuesto 54 se sustituye por la 1-fenil-piperidin-4-ilamina (nO de reg. CAS 63921-23-3).

Ejemplo 2

N-(3-{4 -[S-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6--di metilfenoxi}-piri mid in-2 -i lamino]-piperidin-1-i Imetil}-fen il}-acetamida (1-13)

_-l..

_Ac'0X:

NY~D»-1

....:; N N ~

Br NHAc

1-13

" IArl = 4-ciano -2,6-dimetil-fenilo

20 Se mezclan el 4-[5-bromo-2-(piperidin-4-ilamino)pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitril0 (56, 17 mg, 0,042 mmoles) y N-(3-formil-fenil)-acetamida (8,2 mg, 0,05 mmoles) en MeOH (0,3 mi) con 1 gota de HOAc. A la solución resultante se le añade una suspensión de resina de PL--cianoborhidruro (42 mg, 0,8 mmoles) en 0,2 mi de DCM. Después de agitar a t.amb. durante 24 h, se filtra la resina y se lava 3 veces con DCM. Se reúnen los líquidos de la filtración y del lavado, se concentran con vacio y se purifica el residuo resultante por HPLC en fase inversa (gradiente lamponado

25 MeCN del 10 al 90 %!TFA acuoso del 1 %), obteniéndose 18,6 mg del compuesto 1·13 en forma de la sal TFA. EM· M+H = 549, 551 .

Los siguientes compuestos se obtienen de manera similar, excepto que la N-(3-formil-fenil)-acetamida se sustituye por el aldehído entre paréntesis: 1-4 (ácido 4-formil-benzoico), 1-5 (piridina-4--carbaldehído), 1-6 (tiofeno-2--car

30 baldehído), 1-7 (tiofeno-3-carbaldehído), 1-8 (tiazol-2-carbaldehído), 1-9 (4-formil-benzonitrilo), 1-10 (N-(4-formil-fenil}acetamida), 1-11 (pirrol -2--carbaldehído). 1·12 (3H-imidazol-4-carbaldehído), 1-14 (3-nuor-benzaldehído) y 1-15 (3nitrobenzaldehído)

Ejemplo 3 35 4 {2 [1-(4 melanosulfonil-bencil )--piperidin-4-ila m ino]-pirimidin-4-i loxi}-3,5--dimeti I-benzonitri lo (1-3)

IArl

= 4 .... ciano -2,6-dimetil-fenilo

Se ca lienta a 1000 C durante 3 h una mezcla del compuesto 58 (100 mg, 0,31 mmoles), DIPEA (0,55 mi, 3,1 mmoles) y 1-bromometil-4-metanosulfonil-benceno (120 mg, 0,48 mmoles) en NMP (8 ml)_Se reparte la mezda reaccionante entre una mezcla 3:2 de ElOAc/hexanos, se concentra con vacío y se purifica por cromatografia a

5 traves de Si0 2 eluyendo con una mezcla 1 :50:50 de TEA/acetooafhexanos, obteniéndose 98 mg del compuesto 1-3 en forma de sólido marrÓf1: RMN-H (DMSO): i5 = 8,13 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,37 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 4,85 (ancha d, 1H, NH), 3,54 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,03 (m 2H), 1,83 (m, 2H), 1,49 (m, 2H); EM (ESI) M =491.

10 Ejemplo 4 4-{5-bromo-2-(1-( 4-metanosu Ifoni Ibencil )-piperidin-4-ilami no]-pirimidin-4-iloxi}-3 ,5-dimetil-benzonitrilo (1-16)

O'MC , H ~ .. A, 0:cNyND -O'SO,MC

+~I---I I

Q

" B, '"N N ""

CH1Br

S9 1-16

Arl = 4-ciano -2,6-dimetil-fen ilo

Se mezclan el 4-(5-bromo-2-(piperidin-4-ilamino)pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo (20 mg, 0,050 mmoles),

15 DIPEA (0,025 mi) y el compuesto 59 (14 mg, 0,055 mmoles) en 0,5 mi de DMF y se agitan a 25° C durante 24 h. Mediante purificación por HPLC en fase inversa (gradiente tamponado MeCN del 10 al 90 %fTFA acuoso del 1 %) se obtienen 24,4 mg del compuesto 1-16 en forma de sal TFA. EM: M+H =570, 572.

Los siguientes compuestos se obtienen de manera similar, excepto que el compuesto 59 se sustituye por el bromuro

20 de bencilo entre paréntesis: 1-17 (4-bromometil-2-cloro-1-metanosulfon il-benceno), 1-18 (4-bromometil-1-nitrobenceno), 1-19 (2-bromometil-benzonitrilo), 1-20 (3--bromometil-benzonitrilo), 1-21 (4-bromometil-3--clorobencenosulfonamida) y 1-22 (el 4-bromometil-3--clofO-benzoato de metilo se condensa con el compuesto 56 y el éster se hidroliza con LiOH en THF acuoso), 1-54 (4-bromometil-pirimidina).

25 Se obtiene el compuesto 1-53 de manera similar, excepto que se sustituye el compuesto 56 por el 3--cloro-5-metil-4[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzonitrilo y el 59 se sustituye por la 4-bromometil-3-cloro-benzamida.

Se obtienen los compuestos 1-51 , 1-59 Y 1-60 de manera similar, excepto que se sustituye el compuesto 56 por el 4[5-bromo-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-3-doro-5-metil-benzonitril0 y el 59 se sustituye por eI1-bromometil30 2-cloro-4-metanosulfonil-benceno, 4-bromometil-3--cloro-benzamida y 4-bromometil-3--cloro-bencenosulfonamida, respectivamente

Ejemplo 5 3-cloro-4-{2-[1-(2--cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-5-metil-benzonitrilo (t-48)

'

1'"

paso 3 ~~ paso 5

• I ..1 C1,(("

26a N~R' 12 N N

MCV.ACI H

OH

r-62.: R' = SMe 64a: R" = Soc

paso Ir-6Ua: R= H

~60b: R= Sr paso 4 ~62b: R' = SOl Me paso 6 c;..64b: R" = H paso 2~60c: R = eN

paso 1 -Se añade la NBS (100 mmoles) a una mezcla del compuesto 60a (100 mmoles) en HOAc (200 mi) y se agita la mezcla a I.amb. durante una noche. Se elimina el HOAc, se diluye el residuo con EtOAc y se lava con una solución saturada de Na2C03. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto 60b en forma de sólido blanco, que se emplea sin más purificación

paso 2 -Puede obtenerse el 3--cloro-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo (60c) a partir del compuesto 60b del modo descrito por GD. Diana y TJ. Nitz en la patente US-5,464,848

paso 3 -A una solución del compuesto 60c (6,9 mmoles) en NMP (10 mi) se le añade en porciones el NaH (7,3 mmoles) y se agita la mezcla a I.amb. durante 30 mino A la solución resultante se le añade el compuesto 26a (7,3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 140° C en un microondas durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre agua y EtOAc. Se extrae la fase acuosa con ElOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto 62a, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

paso 4 -Se añade el MCPBA (6 mmoles) en porciones a una solución del compuesto 62a (6,9 mmoles) en DCM (30 mi) enfriada a 0° C. Después de calentar la mezcla reaccionante a I.amb. y se agita durante 3 h. Se interrumpe la reacción con NaHS03, se diluye la mezcla reaccionante con DCM y se lava con una solución saturada de Na2C03, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografia de columna a través de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (2:1), de este modo se obtienen 1,8 g (83% en los 2 pasos) del compuesto intermedio 62b.

paso 5 -Se agita a 1200 C durante 2 h una mezcla del 62b (3,8 mmoles) y del 12 (4,2 mmoles) en NMP (10 mi). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por HPLC preparativa eluyendo con MeCNfH20 , de este modo se obtienen 0,600 g (36%) del compuesto 64a en foona de sólido blanco

paso 6 -Se añade a I.amb. el ácido trifluoracético (0,5 mi) a una solución del 64a (0,47 mmoles) en DCM (10 mi). Se agita la mezcla a I.amb. durante una noche Se elimina el disolvente, obteniéndose 0,400 g (100%) del compuesto 64b que se emplea sin más purificación

paso 7 -Se agita a I.amb. durante 2 h una mezcla del 64b (0,175 mmoles), 66 (0,175 mmoles, nO de reg CAS 180200-86-6) y TEA (0,2 mi) en NMP (1 mi). Se pu rifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa eluyendo con MeGN/H20, de este modo se obtienen 0,078 g (82%) del compuesto 1-48 en forma de sólido blanco

Se obtiene el compuesto 1-26 de manera similar, excepto que en el paso 3, se sustituye el 60c por el 3,5-dimetil-4hidroxi-benzonitrilo (nO de reg. GAS 4198-90-7) Y en el paso 7 se sustituye eI1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfonilpor la 4-bromometil-3--clorobenzamida (obtenida por bromación de la 3--cloro-4-metil-benzamida, nO de reg. GAS

24377-95-5, con NBS).

Se obtiene el compuesto 1-27 de manera similar, excepto que en el paso 3 se sustituye el compuesto 60c por el 3,5dimetil-4-hidroxi-benzonitrilo (compuesto 70, nO de reg. GAS 4198-90-7).

Se obtiene el compuesto 1-29 de manera similar, excepto que en el paso 3 se sustituye el 60c por el 70 y en el paso 7 se sustituye eI 1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfooil-benceno por eI4-bromometil-3-cloro-benzonitrilo

Ejemplo 6 3-cloro-4-{ 4-[ 4-( 4-ciano-2, 6-dimetil-fenoxi)-piri mid in-2·i lamino ]-piperidin-1 ilmetil}-bencenosu Ifonamida (1-23)

12 73

J.N I~:' ('~~R'

paso 2 paso 4

~~CI l~~~

H

Arl.OH r-68a: R = el 72a: R' = Soc 70 ~68b: R=OArI 72b:R'=H paso 1 paso 3

X" 1-23 t:N

N I '<:: = 4-ciano ·2,6-dimetil-fenilo

~ND»sO,NH IArl

H -,

paso 1 -Se añade a I.amb. el hidruro sódico (1 mmol, al 60% en aceite) en porciones a una solución del compuesto 70 en THF. Se agita la solución resultante durante 10 min, después se le añade la 2,4-dicloropirimidina (1 mmol, nO

10 de reg. CAS 3934-20-1). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h. Una vez finalizada la reacción se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 0,230 g (88,8%) del compuesto 68b que se emplea directamente en el paso siguiente

paso 2 -Se calienta a 150°C durante 2 h una mezcla del 68b (1 mmol) y el12 (1 mmol). Se enfría la mezcla reaccio15 nante y se purifica por cromatografía a través de Si0 2 eluyendo con EtOAcJhexano (1 :2), de este modo se obtienen 0,210 9 (49,6%) del compuesto 72a

paso 3 -A una solución del 72a (1 mmol) en DCM se le añade la TFA (1 mi), se agita la solución resultante a t.amb durante 5 h. Una vez finalizada la reacción se eliminan los disolventes con vacío, obteniéndose 0,460 g (100%) de la 20 sal TFA del compuesto 72b en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin purificación

paso 4 -A una solución del 72b (0,2 mmoles) en MeCN se le añade la TEA (0,3 mmoles) y el 73 (0,2 mmoles) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 6 h. Una vez finalizada la reacción, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC preparativa en una columna ORB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCN/HzO, de este

25 modo se obtienen 0,023 g (22%) del compuesto 1-23.

Obtención de la 4-bromometil-3-cloro-bencenosulfonamida (73) Se obtiene el compuesto epigrafiado por bromación mediada por NBS/AIBN de la 3-cloro-4-metil bencenosulfonamida (nO de reg. CAS 51893-27-6, R. Wigwag y col., publicación nO U.S.-20050282793).

30 Ejemplo 7 3-cloro-4-{4-[4-(2 -cloro-4-cia no-fenoxi}-p irimid in-2-ilam ino)-piperidin-1-ilmetil}-bencenosu Ifonamida (1-25)

'oc

Q

M'0'CNy R 12 M'O N.. Ny"') MCO,Sy)'y NH

~

26a + Ar10H --.........-1"

aso....

-p- -3·~ Y¡'j' l..,.,A + NJ

74 paso 1 ,&N

~ Boc

r-76a:R = SMc

~76b: R = S0 2Me 79 paso 2

paso ) 73

I

Ar 1 = 2-cloro-4-ciano-fenilo ~tpaso 5

1-25

paso 1 • Se añade a tambo el hidruro sódico (1 mmol, al 60% en aceite) a una solución del compuesto 74 (1 mmol)

en NMP. Se agita la solución resultante durante 5 min y después se añade el 26a (1 mmol). Se agita la mezcla

5 reaccionante durante 30 min a 1500 C en un microondas. Una vez finalizada la reacción se añade el ElOAc y H20 Y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se secan las fases orgánicas (Na2S04), se filtran y se evapora el disolvente, obteniéndose 0,234 g (84,4%) del compuesto 76a, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

paso 2 -A una solución del 76a (1 mmol) en DCM se le añade el MCPBA (4 mmoles) y se agita la mezcla resultante

10 a tambo durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, se lava la mezcla reaccionante sucesivamente con una solución saturada de NaHS03 y una solución saturada de NaHC03. Se seca la fase orgánica (Na¡ S04) y se concentra con vacío, obteniéndose 0,304 g (98%) del compuesto 76b.

paso 3 -A una solución del 76b (1 mmol) en NMP se le añade el compuesto 12 (1 mmol) y se agita la mezcla resul

15 tante a 1500 C durante 30 mino Una vez finalizada la reacción se purifica la mezcla resultante del 78 y el producto secundario del desplazamiento de la posición 4 del 79 por cromatografía de columna a través de Si0 2 eluyendo con ElOAclhexano (1 :2), de este modo se obtienen 0,107 g (24,5%) del compuesto 78

paso 4 -A una solución del 78 (0,2 mmoles) en DCM se le añade el TFA (1 mi) y se agita la solución resultante a 20 tambo durante 5 h. Una vez fina lizada la reacción, se evaporan los disolventes con vacío, obteniéndose 0,098 g (100%) de un aceite amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación.

paso 5 -A una solución de la amina secundaria del paso 4 (0,1 mmoles) en MeCN se le añaden la Et3N (0,3 mmoles) y el 73 y se agita la mezcla reacciooante a I.amb. durante 3 h. Se evapora el disolvente y se purifica el 25 residuo por HPLC preparativa en una columna ORB-C18 de 30 x 100 mm eluyendo con MeCN/H20. de este modo se obtienen 0,006 g (11 %) del compuesto 1-25.

Ejemplo 8 3-cloro-4-{ (1 R,5S )-3-[4-( 4-cia no-2, 6-<1 imetil-fenoxi )-pirimidin-2-ila mino ]-8-aza-biciclo[3 .2. 1]oct-8-ilmetil}-benzamida (1

30 46)

80 :80C X~' 84 • paso 2 t~~paS04

U

N NH N-Q

R'

N'

paso 3

1-46 .& CONH!

r-82a: R' = Boc

~82b:R'= H

IArl = 4-ciano -2,6-dimetil-fenilo

I

Se obtiene el 3-amino-8-aza-biciclo[3.2.1)octano-8-carboxilato de tert-butilo 80 por el procedimiento de D. Marquess y col., descrito en WO 2005/080389

5 Obtención de la 4-bromometil-3-cloro-benzamida (84) Se calienta a reflujo durante 4 h una mezcla de 3-cloro-4-metil-benzamida (388 mg, 2,288 mmoles, nO de reg. CAS 24377-95-5» , NBS (456 mg, 2,564 mmoles) y AIBN (100 mg) en CCI4 (20 mi), pasado este tiempo el análisis por CCF indica que la reacción ha finalizado. Se concentra la mezcla reaccionante con vacio, obteniéndose 0,426 g

10 (75%) del compuesto 84 que se emplea sin purificación en el paso siguiente

paso 1 -Se agita a I.amb. durante 6 h una mezcla del 70 (10 mmoles), el 68a (10 mmoles) y K2C03 (15 mmoles) en DMF (20 mi). Se vierte la mezcla sobre agua (50 mi) y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S0 4), se filtra y se concentra. Se emplea el residuo, que contiene el compuesto 68b, en el paso

15 siguiente sin purificación.

paso 2 -En un tubo sellado se calienta a 1600 C durante 6 h una mezcla del 68b (2 mmoles) y el 80 (2 mmoles) en n-BuOH. Cuando por CCF ya no se detecta la presencia de material de partida, se enfría la mezcla reaccionante a I.amb. y se concentra con vacío. Se emplea el producto 82a en bruto en el paso siguiente sin más purificación

20 paso 3 -Se añade a I.amb. el TFA (2 mi) a una solución del 82a (1 mmol) en DCM (10 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche y se evapora el disolvente, obteniéndose 0,349 g (100%) del compuesto 82b.

paso 4 -Se agita a I.amb. durante una noche una mezcla del 82b (1 mmol), el 84 (1 mmol) y TEA (0,1 mi) en MeCN 25 (2 mi). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm eluyendo con MeCNfH20, de este modo se obtienen 0,0424 g (82%) del compuesto 1-46

Se obtiene el 1-47 de manera similar, excepto que en el paso 4 se sustituye la 4-bromometil-3-clorobenzamida por la 4-bromometil-3-cloro-bencenosulfonamida.

Se obtienen de manera similar el 1-49, 1-50 Y 1-56, excepto que en el paso 1 se sustituye el 68a por la 5-bromo-2,4dicloro-pirimidina y, en la obtención del 1-49 y 1-56, en el paso 4, se sustituye la 4-bromometil-3-clorobenz.amida por eI1 -bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-bencellO y bromuro de bencilo, respectivamente.

35 Ejemplo 9 4 {2 {1-(2 -cloro-4-meta nosulfoni I-bencil}-piperid in-4-ilamino)-5-triftuormetil-pirimidin-4-iloxi}-3 ,5-di metil-benz.on ilrilo (155)

CF'~'N _~-..~CF,_ X,~'

+ Ar10H

I ",' paso' lÁ

N?-...CI

70 N CI

8. 86 3 r-88., R ~ Boc Ar1 I paso ~88b: R'" 1·1

__ 6_6_-;-..~ CF'f : ('~~ lAr' -4-0;'"0 -2,6-dimetil-'eoilo paso4 NÁN~ U SOlL'-='-'-------------'

1-55

paso 1 -Se agita a I.amb. durante una noche una mezcla del 84 (20 mg, 0,922 mmoles, nO de reg. CAS 3932-97-6), el 70 (176 mg, 1,2 mmoles) y K2C03 (1,27 g, 9,22 mmoles) en OMF (20 mi). Se vierte la mezcla reaccionante sobre H20 (20 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 10 mi). Se reúnen los extractos orgán icos, se secan (Na2S04), se filtran y

5 se concentran con vacío, obteniéndose 0,2387 9 (79 %) del compuesto 86

paso 2 -Se calienta 150° C durante una noche una mezcla del 86 (200 mg, 0,61 mmoles) y el 12 (147 mg, 0,73 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en una columna OOB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCNfH20, de este modo se obtienen 0,182 9 (61%) del compuesto 88a en forma de sólido blanco.

paso 3 -Se añade a I.amb. el TFA (2 mi) a una solución del 88a (0,1 mmoles) en OCM (10 mi) y se agita durante una noche. Se elimina el disolvente, obteniéndose 0,0392 9 (100 %) del compuesto 88b que se emplea sin purificación adicional.

15 paso 4 -Se agita a I.amb. durante una noche una mezcla del 88b (0,1 mmoles), el 66 (0,1 mmoles) y TEA (0,1 mi) en MeCN (2 mi). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en una columna OOB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCNfH20, obteniéndose 0,0487 9 (82%) del compuesto 1-55.

Ejemplo 10 20 4-{2-11-(2-cloro-4-metanosulfooi I-bencil}-piperid in-4-ilamino)-5-fluor -pirimid in-4-i loxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo (1-57)

'

'é .2F ~~

+ Ar10H

paso I I ",' paso 2

70 N""C1

92 r-94a: R '" Boc

Ar1 1 paso3~94b:R "' H

66 F~N ('~"'-~ IAr' ~ 4-ei,"0 -2,6-dimetil-feoilo

NÁN~ U SO MC'------------'

paso 4

,

1-57

paso 1 -Se agita a I.amb. durante una noche una mezcla del 90 (500 mg, 2,99 mmoles, nO de reg CAS 2927-71 -1), el 70 (485 mg, 3,3 mmoles) y K2C03 (1 ,24 g, 9 mmoles) en DMF (20 mi). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 10 mi). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S0 4), se filtran y

25 se concentran con vacío, obteniéndose 0,633 9 (76%) del compuesto 92

paso 2 -Se calienta a 150° C durante una noche una mezcla del 92 (630 mg, 2,27 mmoles) y 12 (460 mg, 2,3 mmoles), pasado este tiempo ya no se detecta material de partida por CCF. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en una columna ODB-CI8 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCNfH20, de este modo se obtienen

30 0,610 9 (61%) del compuesto 94a en forma de sólido blanco.

paso 3 -Se añade a I.amb. el TFA (2 mi) a una solución del 94a (1 mmol) en DCM (10 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche y se elimina el disolvente con vacio, obteniéndose 0,341 9 (100%) del compuesto 94b que se emplea sin purificación adicional.

paso 4 • Se agita a t amb_ durante una noche una mezcla del 94b (0,1 mmoles), el 66 (0,1 mmoles) y TEA (0,1 mi) en MeeN (2 mI. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCN/H20 , de este modo se obtienen 0,035 g (72%) del compuesto 1-57

5 De manera similar se obtiene eI4-{5--cloro-2-[1.(2-clofO-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi)3,5--dimetil-benzonilrilo (1-58), excepto que en el paso 1 se sustituye el 90 por la 2.4,5-tricloro-pirimidina (nO de reg CAS 5750-76-5)

Ejemplo 11 10 4-{4-[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzamida (11-2)

• H 12 ArO

M'O~""",SR N NYl

70 ----'J:.~ I I

paso 3:. Ií'X ~N,

paso 1 ¿,N

y

Roe

NH! NHz

96 paso 2 r-98a: R = SMc lOO ~98b: R = SQlMe

H

• H 84 :. Ac'OIíNy NYlCIY'{CONH,

_---3I:.~Ac oX;Ny NYl paso 4 ¿, N ~N.... paso 6 Br~N ~N~

Rr R'

NH, NH,

11-2

paso 5 r-I02a: R' = Boc Arl = 4-ciano-2,6-dimetil-fcnilo

~I02b:R'= 1--I

paso 1 • Se añade en porciones a tamb_ el hidruro sódico (1 mmol, al 60% en aceite) a una solución del 70 en NMP y se agita la solución resultante durante 10 min_ A la solución del fenóxido sódico se le añade el 96 (1 mmol) y se

15 agita la mezcla resultante a 1500 C durante 30 h. Una vez fina lizada la reacción, se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y H20 Y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04), se filtran y se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto 98a en forma de aceite, que se usa en el paso siguiente sin más pu rificación.

20 paso 2 -A una solución del 98a en DCM se le añade el MCPBA (4 mmoles) y se agita la mezcla resultante a I.amb. durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, se lava la mezcla reaccionante sucesivamente con una solución saturada de NaHS03 y una solución saturada de NaHC03_ Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 0,123 g (38,6%) del compuesto 98b, que se utiliza sin más purificación.

25 paso 3 · Se funde una mezcla de compuesto intermedio 98b (0,5 mmoles) y el 12 (0,5 mmoles) y se calienta a 1500 C durante 2 h, obteniéndose 0,197 g (90%) del compuesto lOO , que se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación.

paso 4 · A una solución del 100 (0,5 mmoles) en DCM se el añade en porciones la NBS (0,5 mmoles) Se agita la

30 mezcla resultante a I.amb. durante 10 mino Se interrumpe la reacción con agua, se extrae la mezcla con DCM, se seca (Na2S04), se filtra y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 0,273 g (100%) del compuesto 102a en forma de aceite amarillo que se emplea directamente en el paso siguiente sin pu rificación

paso 5 • A una solución del 102a (0,5 mmoles) en DCM se le añade el TFA (2,5 mi) y se agita la solución resultante

35 a I.amb. durante 5 h. Una vez finalizada la reacción, se eliminan los disolventes con vacío, obteniéndose 0,273 g (100%) del compuesto 102b en forma de aceite amarillo que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

paso 6 -A una solución del102b (0,2 mmoles) en MeCN se le añade la TEA (0,4 mmoles) y el 84 (0,2 mmoles) y se agita la mezcla resultante a I.amb. durante 6 h. Una vez fina lizada la reacción, se evapora el disolvente. Se purifica 40 el residuo por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCN/HzO, de este modo se obtienen 0,021 9 (18,8%) del compuesto 11-2

Los siguientes compuestos se obtienen de manera similar, excepto que se sustituye el 84 por el bromuro de bencilo entre paréntesis· 11-1 (4-bromometil-3-cloro-sulfonamida), 11-3 (1 -bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-benceno)

Ejemplo 12 3-cloro-4-{4-[ 4-( 4-ciano-2-metil-fen ilamino)-pirimidin-2 -i lamino ]-piperid in-1-ilmetil}-bencenosulfonamida (111-18)

roe

Q

Ar'NH'CN."...R __ 2......Ar'NH'CMC+'O'S'v')'

1__N~~D ~NH

263 + Arl NH2 ~ I -':::1 _ 1 I 104 paso I ~N paso 3 ..&N N.. N::-..

Boe

r-106a: R = SMe ..S

~I06b: R = SOl Me 110 paso 2

paso) I73

Ar1 = 2-metil-4-eiano-fenilo

~~paso 5

lII-18

paso 1 -A una solución del 26a (1 mmol) en IPA se le añade el 4-metil-4-amino-benzonilrilo (104, 1 mmol) y después HCI concentrado (5 gotas). Se agita la solución a 1000 C durante una noche. Se enfria la mezcla reaccionante, se filtra el precipitado resultante y se lava a fondo con IPA, obteniéndose 0,204 g (80%) del compuesto 106a

paso 2 -A una solución del 106a (1 mmol) en DCM se le añade el MCPBA (4 mmoles) y se agita la mezda resultante a I.amb. durante 4 h. Una vez finalizada la reacción se lava la mezcla reaccionante sucesivamente con una solución saturada de NaHS03 y una solución saturada de NaHC03. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra, obteniéndose 0,296 g (100%) del compuesto 106b.

paso 3 -A una solución del106b (1 mmol) en NMP se le añade el12 (1 mmol) y se agita la mezcla resultante a 1500 C durante 30 mino Una vez finalizada la reacción, se purifica la mezcla resultante por cromatografia a través de Si02 eluyendo con EtOAcJhexano (1 :2), de este modo se obtienen 0,080 g (20,8%) del compuesto 108.

pasos 4 & 5 -A una solución del 108 (0,2 mmoles) en DCM se le añade el TFA (1 mi) y se agita la solución resultante a I.amb. durante 5 h. Una vez finalizada la reacción se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose 0,0864 g (100%) de la sal TFA de la amina deseada en forma de aceite amari llo, que se disuelve en MeCN y a la que se añade la TEA (0,5 mmoles) y el 73 (0,2 mmoles) y se agita la mezcla resultante a I.amb. durante 6 h. Una vez finalizada la reacción, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC preparativa en una columna OOS-C18 de 30 x 100 mm eluyendo con MeCNfH20 , de este modo se obtienen 0,0078 g (8%) del compuesto 111-18

Se obtienen los compuestos siguientes de manera similar empleando la anilina y el bromuro de bencilo entre paréntesis: 111-2 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, 73), 111-4 (4-bromo-2,6-dimetil-anilina, 73), 111-6 (4-ciano-2,6-dimetilanilina, 84), 111-8 (4-bromo-2,6-dimetil-anilina, 66) y 111-13 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, -bromometil-3-cloro-benzoato de isopropilo). Se obtiene el compuesto 111-14 por hidrólisis del 111-13 con LiOH en THF acuoso.

Ejemplo 13 4-{2 -[ 1-(2 -cloro-4-meta nosulfonil-bencil}-piperid in-4-ilamino )-piri mid in-4-ila mino}-3 ,5-dimetil-benzonitrilo (111-1) Y 4-{5bromo-2-[1-(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3,S-dimetil-benzonitrilo (111-5)

paso I paso 2[:65a: Y = COzH

1'<:

65b: Y = CH~OH

M'~M'---;' ¿ paso 3 .

CI

66: Y = CH2 Br

M'~M' ~,MC

NO, NH, Y 107

;rAe'

lOO

15 66

2611. ?

• lL;" r Y R'

paso4 paso 6 NÁ.NAvJ paso 8

O

r-109a: R = SMe

paso 7 r-lila.: R' = Soc

paso 5 ~109b: R = S02Me

~Illb:R' = H

R,,¡r:r'r~~~

IArl = 4-ciano-2,6-dimctil-fcnilo

lLNÁ NAvJ U SO,MC

H 1Il-1: R" = H ~IIl-S: R" = Sr paso 9

paso 1 -obtención de la 4-ciano-2,6-dimetilanilina Se agita a 2000 G por irradiación de microoodas durante 1 h una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (7,5 mmoles,

5 nO de reg. GAS 24596-19-8) Y GuGN (37,5 mmoles) en NMP (10 mi). Se vierte la mezcla sobre una mezcla de agua (50 mi) y EtOAc (50 mi). Se filtra el precipitado y se separa el liquido filtrado. Se extrae la fase acuosa con EtOAc Se reúnen los extractos y se secan (Na2S04). Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 0,383 g (35%) del compuesto 107 en forma de sólido ligeramente rosa, que puede utilizarse sin más purificación.

10 paso 2 -Se añade a OOC el ácido 2-cloro-4-metilsulfonilbenzoico (65a, 21 ,3 mmoles, nO de reg GAS 53250-83-2) en atmósfera de N2 a una suspensión de LiAIH4 (25,5 mmoles) en THF anhidro (50 mi) a O" C. Se deja calentar la mezcla reacciooante a t.amb. y se agita durante una noche. Se añaden sucesivamente agua (1 mi), NaOH del 15% (1 mi) yagua (3 mi) para interrumpir la reacción. Se filtra el precipitado y se extrae el líquido filtrado con EtOAc. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra, obteniéndose el alcohol 2-cloro-4-metilsulfonilbencílico

15 (65b) en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación

paso 3 -Se añade el PBr3 (40 mmoles) a una solución del 65b (21,3 mmoles) en Et20 (50 mi) y se agita la mezcla reaccionante a I.amb. durante 4 h. Se añade agua (1 mi) para interrumpir la reacción. Se d iluye la mezcla con EhO y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo

20 por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAcJhexano (1 :4), de este modo se obtienen 5,25 g (87%) del bromuro de 2-cloro-4-metilsulfonilbencilo (66) en forma de sólido blanco.

paso 4 -En un tubo sellado se ca lienta a 160°C una mezcla del 26a (2 mmoles) y el 107 (2 mmoles) tal cual La mezcla reaccionante se convierte en una solución transparente al cabo de 30 min y empieza a solidificar el producto 25 formado. Al cabo de 6 h, la CCF indica que no queda material de partida. Se utiliza el producto en bruto, que contiene al compuesto 109a, para el paso siguiente sin más purificación.

paso 5 -Se añade en porciones a OoC el MCPBA (6 mmoles) a una solución de compuesto 109a (2 mmoles) en DCM (15 mi). Se deja calentar la mezcla reaccionante a I.amb. y se agita durante 3 h. Se interrumpe la reacción coo

30 NaHS03, se diluye la mezcla con DCM y se lava sucesivamente con una solución saturada de Na2C03, agua, y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAcJhexano (1:1), de este modo se obtienen 0,573 g (95%) del compuesto 109b.

paso 6 -Se agita a 150" C durante una noche una mezcla del109b (1,9 mmoles) y el 12 (2,1 mmoles) en NMP (5 mi). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCNfH20, de este modo se obtienen 0,422 9 (63%) del compuesto 111a en forma de sólido blanco

paso 7 -Se añade a I.amb. el TFA (1 mi) a una solución del111a (1 mmol) en DCM (10 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche y se elimina el disolvente, obteniéndose 0,700 9 (100%) del compuesto 111 b.

paso 8 -Se agita a tambo durante una noche una mezcla del 111 b (1 mmol), el 66 (1 mmol) y TEA (0,1 mi) en NMP (2 mi). Se pu rifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCNfH 20 , de este modo se obtienen 0,060 9 (80%) del compuesto 111 -1 en forma de sólido blanco

paso 9 -Se añade la NBS (0,067 mmoles) a una mezcla del 111-1 (0,067 mmoles) en DCM (5 mi). Se agita la mezcla a tambo durante 1 h Yse interrumpe la reacción con agua (1 mi). Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAcJhexano (1 :2), de este modo se obtienen 0,030 9 (64%) del compuesto 111-5 en forma de sólido blanco.

Se obtienen los compuestos siguientes de manera similar empleando la ani lina y el bromuro de bencilo que figuran entre paréntesis: 111-7 (4-ciano-2,6-dimetil-anilina, 4-bromometil-3-cloro-bencenoamida), 111-11 (4-ciano-2,6-dimetilanilina, 4-bromometil-3-cloro-piridina) y 111-15 (2-clofO-4-ciano-6-metil-anilina, 1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfonilbenceno).

Se obtiene el 111-17 de manera similar, excepto que en el paso 8 se sustituye el 66 por 4-bromometil-3-dorobenzoato de isopropilo y después del paso 9 se hidroliza el carboxi lato con LiOH en THF acuoso

Ejemplo 14 4-{2-[e 1 R,5S)-8-(2 -doro-4-meta nosulfon il-bencil)-8-aza-bi ciclo[3.2 .1]oct -3-ila mino]-pirim idin-4-ilamino}-3 ,5--dimetil benzon itri lo (111-12)

paso r""'~ paso 2 e:120., R ~

,.. 800

HI9b + 80 ArlHNA N.........~ 3 120b:R = H

H paso I11-I2: R = CH2Ar2

r-------------------------------N

Ar1 = 4-ciano -3,5-dimetil-fen ilo 'R Ar2 = 2-cloro -4-metanosulfonil-fenilo

paso 1 -Se agita a 150" C durante una noche una mezcla de compuesto 109b (1 ,9 mmoles) y el80 (2 mmoles) en NMP (5 mi). Se purifica la mezcla reaccionante en bruto por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCN/H zO, de este modo se obtienen 0,502 g (56%) del compuesto 120a en forma de sólido blanco

paso 2 -Se añade a I.amb. el TFA (2 mi) a una solución del compuesto 120a (1 mmol) en DCM (10 mi) y se agita durante una noche. Se elimina el material volátil con vacío, obteniéndose 0,709 g (100%) del compuesto 120b que se emplea sin purificación adicional.

paso 3 -Se agita a tambo durante una noche una mezcla del 120b (0,1 mmoles), el 66 (0,1 mmoles) y TEA (0,1 mi) en MeCN (2 mi). Se evapora el disolvente y se purifica el producto por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x: 100 mm, eluyendo con MeCNfH20, de este modo se obtienen 0,042 9 (76%) del compuesto 111-12

Ejemplo 15 (E}-3-(4-(2-[1-(2-doro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-ilamino}-3,5-dimetil-fenil)-acrilonitrilo (111-9)

<7

M'~CN

CH,~CHCN 1 HN ~ 66

Pd(OAc)2/ P(o-lol)3

~ 1II-9

C,(' ('~;R --S-3~~

pa-O

paso 1

N NA../

H

112 aso 2 r-114a: R= Boc p ........ 1I4b: R = H

Se obtiene el material de partida de manera similar a la descrita para el compuesto 108 (ejemplo 13), excepto que se emplea la 4-bromo-2,6-dimetil-anilina en lugar de la 4-ciano-2,6-dimetil-anilina en el paso 4.

paso 1 -En un tubo sellado se calienta a 1400 C durante 48 h una mezcla del 112 (4 ,18 mmoles), Pd(O)(OAch (0,836 mmoles), tri-o-tolilfosfina (4,18 mmoles), acrilonitrilo (16,7 mmoles) y TEA (16,7 mmoles) en MeCN (20 mi). Se enfría la mezcla, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2 eluyendo con EtOAcJhexano (1 :3), de este modo se obtienen 0,560 9 (30%) del compuesto 114a en forma de sólido

10 blanco

paso 2 -Se añade a t.amb. el TFA (1 mi) a una solución del 114a (1,25 mmoles) en OCM (10 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se elimina el disolvente, obteniéndose 0,920 g (100%) del compuesto 114b.

15 paso 3 -Se agita a I.amb. durante 2 h una mezcla del 114b (0,2 mmoles), el66 (0,2 mmoles) y TEA (1 mi) en NMP (2 mi). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por HPLC preparativa en una columna OOB-C18 de 30 x 100 mm eluyendo con MeCN/H20, de este modo se obtienen 0,080 g (72%) del compuesto 111-9 en forma de sólido blanco

20 Se obtiene el 111-10 de manera similar, excepto que en el paso 3 se sustituye el 66 por la 4-bromometil-3-clorobenzamida (84)

Se obtiene el compuesto 111-16 tratando el 111-9 con NBS del modo descrito en el paso 9 del ejemplo 13

25 Ejemplo 16 3-{4-{4-( 4-cia no-2 ,6-di m etil-feni lamino}-p irimid in-2-ilam ino ]-piperidin-1-il}-benzamida (IV -4)

BOCHND" eN

98b

NMP

FyYCN+ 116 ~ RHN-D-i 5

V K,CO, paso 3 paso I

paso 2 r-118a: R = Boe

método A

........ 1I8b: R = H

IV-4

IAr 1 = 4-ciano-2,6-dimetil-fenilo

paso 1 (método A) -Se agita a 1400 e durante una noche una mezcla de 3-f1uorbenzonitrilo (24,8 mmoles), el

30 compuesto 116 (37,2 mmoles, nO de reg. CAS 73870-95-0) y K2C03 (49,6 mmoles) en DMSO (21 mi). Se enfría la mezcla, se reparte entre agua y EtOAc. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na¡S04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO¡ eluyendo con EtOAclhexano (1 :3), de este modo se obtienen 6,5 g (87%) del compuesto 118a.

paso 2· Se añade el TFA (5 mi) a una mezda del 118a (21,S mmoles) en DCM (100 mi). Se agita la mezcla a tamb durante una noche y después se concentra, obteniéndose 12 9 (100%) del compuesto 118b, que se utiliza sin más purificación

5 paso 3 · Se agita a 1500 C durante una noche la mezcla de compuesto 118b (0,5 mmoles), el 98b (0,6 mmoles) y TEA (1 mmol) en NMP (2 mi). Se purifica por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm, eluyendo con MeCN/H20, de este modo se obtienen 0,100 g (48%) del compuesto IV-4.

De manera similar se obtienen el IV-5 y el IV-6 excepto que en el paso 3 se sustituye el 98b por el 4-(5-bromo-2

10 cloro-pirimidin-4-iloxi}-2,6-dimetil-benzonitrilo (52) y el 4-(2--cloro-pirimidin-4-iloxi}-2,6--dimetil-benzonitrilo (68b), respectivamente

De manera similar se obtienen el IV-7 y el IV-8 empleando el 68b y el 52 en lugar del 98b, respectivamente y condensando cada pirimidina con el 124 (véase el ejemplo 18)

Ejemplo 17

4-{2 -{1.(3-metanosulfon il-fenil}-piperid in-4-i lamino ]-pirimid in-4-iloxi}-3 ,5-d imetil-benzonitrilo (IV -1 O)

68b

RHN-Q-\ 5S0,MC

paso 3

paso 2 r-1203: R = Boe ~120b: R= H

IV-ID

IArl

= 4-ciano -2,6-dimetil-fenilo

20 paso 1 • Se mantiene en ebullición a reflujo durante 48 h una mezcla de 1-fluor-3-metanosulfonil-benceno {S mmoles) y el116 (5 mmoles) en DIPEA (1 mi) y DMSO (10 mi). Después de enfriar se vierte la mezcla sobre agua (50 mi) y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAclhexano (1 :2), de este modo se obtienen 0,970 9 (77%) del compuesto 120a en forma de sólido blanco.

25 paso 2 · Se añade a tambo el TFA (1 mi) a una solución del 120a (3,85 mmoles) en DCM (10 mi) y se agita a tamb durante una IlOche. Se elimina el disolvente, obteniéndose 2,3 g (100%) del compuesto 120b, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.

30 paso 3 · En un tubo sellado se calienta a 1300 C durante 5 h una mezcla del 68b (0,0774 mmoles), el 120b (0,156 mmoles) y DIPEA (0,2 mi). Después de enfriar se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAclhexano (1:2), de este modo se obtienen 0,033 9 (89%) del compuesto IV-10 en forma de sólido blanco

12la: R= Br

I2lb:R= H

Se obtienen eI4-(5-bromo-2--cloro-pirimidin-4-iloxi)-3-doro-5-metil-benzonitrilo (121a) y eI3--cloro-4-(2--cloro-pirimidin

4-iloxi}-5-metil-benzonitrilo (121b) tratando la 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (nO de reg. GAS 36082-50-5) Yel 68c,

respectivamente, con el 60c del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 6.

Se obtienen los compuestos siguientes de manera similar empleando la pirimidina sustituida que figura entre parén. tesis en lugar del 68b en el paso 3: IV-9 (4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2,6-dimetil-benzonitrilo, 52), IV-11 (121 b), IV-12 (121 a), IV-1 9 (4-(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 92), IV-20 (4-(2,5-dicloropirimid in-4-iloxi}-3 ,5-d imetil-benzonitrilo), IV -21 (4-(2 -cloro-S-trifluormetil-pirimidin-4-i loxi }-3,5-dimetil-benzon itrilo).

Se obtienen los compuestos siguientes de manera similar empleando el 124 en lugar del 120b y utilizando la pirimidina sustituida que figura entre paréntesis en lugar del 68a en el paso 3: IV-13 (4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4iloxi}-3-cloro-5-metil-benzonitrilo), 4-(5-bromo-2 -cloro-pirimidin-4-iloxi}-3-cloro-5-meti I-benzonitrilo), IV -14 (3-cloro-4(2-cloro-pirimidin-4-iloxi }-5-metil-benzonitrilo), IV -15 (4-( 2 -cloro-5-fluor -pi rimid in-4-iloxi)-3, 5-d imetil-benzon itrilo, 92),

10 IV· 16 (4-(2,5-didoro-pirimidin-4-iloxi)-3,5-dimetil-benzonitrilo), IV-17 (4-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-iloxi)-3,5dimetil-benzonitrilo)

Se obtienen los compuestos siguientes de manera similar empleando la pirimidina sustituida y la 1-aril-4-aminopiperidina (ver ejemplo 20) que figuran entre paréntesis en el paso 3: IV-22 (121a, 134k), IV-23 (109b, 134k), IV-24 15 (121a, 135a), IV-25 (109b, 135a), IV-26 (109b, 135c), IV-27 (109b, 135b).

Se obtienen los compuestos siguientes de manera similar empleando el 121b en lugar del 68b en el paso 3 y la 1aril-4-aminopiperidina (ver ejemplo 20) que figuran entre paréntesis: IV-28 (134a), IV-29 (134c), IV-30 (134d)

20 Se obtiene el compuesto IV-18 de manera similar empleando el 68a y 1-(3-nitro-fenil)-piperidin-4-ilamina (N° de reg CAS 461720-07-0 para la sal TFA, publicación U.S .• 20040106622). Se obtiene el IV-31 por reducción del IV-18 Existen numerosos metodos para la reducción del grupo nitro a amina primaria, que son bien conocidos en la técnica .

25 Ejemplo 18 3-{4-[4-( 4-cia no-2 ,6-di m etil-feni lamino}-p irimid in-2-ilam ino )-piperidin-1-il}-benzamida (V -4 )

CONH, \09b Bo,HN ~ Ú paso 2'" H,N ~ Ú -....:..;.....:..;.~)O~

-0-6

paso

paso 1r-l iSa: R -CN .24 ~122: R = CONH!

, HN ~M I

Ú

V-4

CJ~~ CONH, IAr1 = 4-ciano -2,6-dimetil-fenilo

H

paso 1 -A una mezcla del 118a (8,71 mmoles) y NaOH (8,71 mmoles) en EtOH (10 mi) se le añade por goteo a

30 t.amb. la H202 (10 mi). Se agita la mezcla a 50° C durante 0,5 h. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 8i02 eluyendo con EtOAcJhexano (2:1), de este modo se obtienen 2,51 g (90%) del compuesto 122.

35 paso 2 -Se añade el TFA (5 mi) a una solución del 122 (8,3 mmoles) en DCM (100 mi). Se agita la solución a t.amb. durante una noche y se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto 124, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.

paso 3 · A una solución del 109b (0,2 mmoles) en NMP se le añade la sal TFA del 124 (0,2 mmoles) y la TEA (0,4

40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 150" e durante una noche, se enfría y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm eluyendo con MeCN/H20, de este modo se obtienen 0,023 g (26%) del compuesto V-4.

Se obtienen los compuestos siguientes de manera similar empleando la pirimidina y piperidina sustituidas que

45 figuran entre paréntesis en el paso 3: V-1 (109b, 118a), V-6 (34-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metanosulfonilpirimidina, 120b) y V-12 (109a, 134a).

2S

3S

Se obtiene el compuesto V-g de manera similar, excepto que en el paso 3 se sustituye el 10gb por el 3-cloro-4-(2metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi}-5-metil-benzonitrilo. Este último se obtiene por condensación del 26a y 3--cloro-4hidroxi-S-metil-benzonitrilo y posterior oxidación con MCPBA

Se obtiene el V-2 por condensación del 10gb y el 118a (del ejemplo 20) del modo descrito en el paso 3 del presente ejemplo y posterior bromación con la NBS del modo descrito en el paso g del ejemplo 13

Se obtiene el V-13 por condensación del 10gb y 134b (del ejemplo 20) del modo descrito en el paso 3 del presente ejemplo. Se obtiene el V-14 por condensación del 4-(S-bromo-2-metanosulfonil-pirimidin-4-ilaminor 3,S-dimetilbenzonitrilo, que se obtiene por bromación del 10gb y el 134b con la NBS (véase el ejemplo 20) del modo descrito en el paso 3 del presente ejemplo

Se obtienen el V-S y V-3 por bromación con NBS del V-1 y el V-4, respectivamente, del modo descrito en el paso 9 del ejemplo 13

Ejemplo 19 3-( 4-{4-[4-( (E r2--ciano-vinil)-2 ,6-di metil-feni lamino ]-pirimid in-2-ilamino}-piperidin-1-il}-benzamida (V -7)

.!NH,

paso I

paso 2

• ó:" r'~,(J

•

NÁ.NA../

H

eN IAr1 = 4-bromo-3,5-dlmCtll-femlo

M'~ ,

.!NH

V-7

'> ~1D,(J

I N N

~Á.

N N

H

Se obtiene la (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-ilr amina (126) por procedimientos similares a los descritos en los pasos 4 y S, respectivamente, del ejemplo 13, excepto que se sustituye el 107 por la 4-bromo3,S-d imetil-anilina.

paso 1 -Se agita a 1500 C durante una noche una mezcla del 126 (4 mmoles) y el 124 (4,3 mmoles) en NMP (8 mi) Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm eluyendo COfl MeCN/H¡O, de este modo se obtienen 0,47S g (24%) del compuesto 128 en forma de sólido blanco

paso 2 -En un tubo sellado se agita a 1400 C durante 48 h una mezcla del 128 (0,12 mmoles), Pd(O)(OAc)¡ (0,024 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0,12 mmoles) y acrilonitrilo (0,5 mi) en TEA (O,S mi) y MeCN (S mi). Después de enfriar, se filtra la mezcla y se concentra el liquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO:!: eluyendo con EtOAc, de este modo se obtienen O,021S g (38%) del compuesto V-7 en forma de sólido blanco.

Se obtiene el V-8 de manera similar, excepto que en el paso se emplea la (4-bromo-2--cloro--6-metil-fenil}-(2metanosulfonil-pirimidin-4-ilramina (obtenida a partir de la 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina, nO de reg. CAS 30273-42-8 y el 26a del modo descrito en los pasos 4 y S del ejemplo 13) en lugar del 126.

Ejemplo 20 4-[S-bromo-2-( 1-piri midi n-S-il-piperidin-4-ilamino }-pirimid in-4-ilamino )-3,S-dimeti I-benzonitrilo (V -1S)

Il,N-o-(~ + 109

N

13.

IAr1

= 4-ciano -2,6-dimetil-fenilo V-IS

Procedimiento general de adición catalizada con Cul (método B-esquema E) Se agita a 9O() C durante 20 huna mezda de un haluro de aril-o heteroarilo (1 mmol), el compuesto 116 (1,2

5 mmoles), K2C03 (2 mmoles), Cul (0,2 mmoles) y L-prolina (0,3 mmoles) en DMSO (3 mi). Se enfría la mezda, se reparte entre agua y EtOAc. Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía en Si02, obteniéndose el correspondiente derivado protegido de 1-(hetero)aril-piperidin-4-ilamina derivado (rendimiento: 20-80%).

Se elimina el grupo protector tert-butoxicarbonilo del producto de adición con TFA y DCM del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 17.

A una solución del 109 (0,2 mmoles) en NMP se le añade la TFA del 130 (0,2 mmoles) y la TEA (0,4 mmoles). Se

15 agita la mezcla reaccionante a 1500 C durante una noche, se enfría y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm eluyendo con MeCNfH20, de este modo se obtienen 0,023 g (26%) del compuesto V-15.

Se obtienen las siguientes 4-amino-1 (hetero)aril-piperidinas aplicando los esquemas generales descritos anterior20 mente.

Se obtienen la 3-(4-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-benzamida (135a), la 4-(4-amino-piperidin-1-il)-benzamida (135b) y

la 2-(4-amino-piperidin-1-il)-benzamida (135c) a partir de los compuestos 134k, 134n y 1340, respectivamente,

aplicando el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 18

Ejemplo 21 4-[4-( 4-cia no-2 ,6-dimetil-fen ilamino }-pirimidin-2-ila mino]-3,4 ,5 ,6-tetra hid ro-2H-[1 ,3']bi piridini 1-5 '-ca rboxilato de metilo (V -1 O) Y ácido 4-[4-(4-ciano-2 ,6-dimetil-fenilam ino)-pirimidin-2-ila mino ]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bi pirid inil-5'

carboxílico (V-11 )

R0 2Cyyl t",JN

11 6 paso 2 R'NH-{}-Q 109b paso 4

~

136a: R = H 136b:R = Me 138a: R'= Boc paso 3 r:::;.. 138b: R' = H CO Me 2

paso I

Me

H R

+ V-II (R=H)

I :

N~MeN'C"(DuI ~ CO'R

..<

N

V-lO (R = Me)

paso 1 -Se disuelve el ácido 5-yodo-nicotínico (136a, nO de reg. CAS 15366-65-1) en MeOH, se le añade el SOCI¡ (3 equivalentes) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se eva peoran los disolventes volátiles. Se reparte el residuo entre DCM y una solución saturada de NaHC03 y se seca la fase DCM (Na¡ S04), se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto 136b

paso 2 -Se lleva a cabo una condensación mediada por el Cu(l ) del116 y el 136b aplicando el método B descrito en el ejemplo 20, obteniéndose el compuesto 138a.

Se efectúan los pasos 3 & 4 del modo descrito en los pasos 2 & 3 del ejemplo 18, obteniéndose el compuesto V-10 Se aísla el V-11 como producto secundario de esta reacción

Ejemplo 22 4-{5-bromo-2-[1-( 1-fen il-etil )-piperidin-4-i lamino]-piri midin-4-iloxi}-3 ,5-dimetil-benzonitrilo (1-61) A una solución de la sal TFA del 56 (1 mmol) en MeCN se le añade la TEA (1 ,5 mmoles) y (1-bromo-etil)-benceno (1 mmol) y se agita la mezcla resultante a l.amb. durante 6 h. Una vez finalizada la reacción, se elimina el disolvente y se purifica el residuo peor HPLC preparativa en una columna ODB-C18 de 30 x 100 mm eluyendo con MeCN/H¡ O, de este modo se obtienen 0,120 g (24,6%) del compuesto 1-61

Ejemplo 23 4-{2-{1-(3-cloro-pirid in-4 -il metil}-piperidin-4-ilamino ]-pirimid in-4-iloxi}-3 ,5-<1 i metil-benzonitrilo (1-33)

116 CI (y"NHBOC

~~CI(y"NHR

• I ~ N.../ ----

CC;

paso I paso 2 ~N~

" O

142 l44a: R = Boc paso J ~144b: R=H

paso 4

~N N -?'

Ar1 _ 4-ciano -2,6·metil-fenilo

t ,0:::0

68" I Á

N N el H

1-33

paso 1 -A una solución del 140 (1 mmol) en DCM (10 mi) se le añaden EDC-HCI (1,1 mmoles), HOBt (1,1 mmoles) y NMP (2,5 mmoles). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 5 min, después se le añade el 116 (1 mmol) y se agita la mezcla reaccionante durante 5 h. Se interrumpe la reacción con una solución de NaOH del 2% (10 mi) y se extrae la mezcla con DCM (3 x 10 mi). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (15 mi), se secan (Na2S04), se filtran y se concentran, obteniéndose 659 mg (97,4%) del compuesto 142 en forma de sólido blanco

paso 2 • A una solución del 142 (1 mmol) en THF se le añade el BH3·THF (1M, 4 mmoles). Se agita la mezcla resu ltante a 80° C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionanle a 0° C y se interrumpe la reacción con adición de MeOH. Después de concentrar la solución a sequedad, se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2 eluyendo con EtOAcJhexano (1: 1), así se obtienen 194 mg (60%) del compuesto 144a.

paso 3 -A una solución del 144a (0,3 mmoles) en DCM se le añade el TFA (1 mi) y se agita la solución resultante a t.amb. durante 5 h. Se evaporan los disolventes con vacío, obteniéndose un aceite amari llo (100%), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación

10 paso 4 • En un tubo sellado se calienta a 120° C durante 5 h una solución del 68b (0,2 mmoles) y el 144b en DIPEA. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose 29 mg (32%) del compuesto 1-33 en forma de sólido blanco.

Ejemplo 24 15 3-{4-{5-bromo-4-( 4-ciano-2 -metoxi-6-metil-fenoxi}-pirimidi n-2 -ila mino]-piperid in-1-il}-benzamida (IV-40)

124•

paso 3

14.

paso 1 -Se agita a 1500 C durante una noche una mezcla de 146a (100 mmoles) y CuCN (200 mmoles) en DMSO (50 mi). Se vierte la mezcla sobre una mezcla de agua (200 mi) y EtOAc (200 mi). Se filtra el precipitado y se separa

20 el líquido filtrado. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02, obteniéndose el producto 146b (rendimiento: 71 ,6%).

paso 2 -Se agita a t.amb. durante 6 h una mezcla del 146b (10 mmoles), 2,4-dicloro-5-bromo-pirimidina (150, 10

25 mmoles) y K2C03 (15 mmoles) en DMF (20 mi). Se vierte la mezcla sobre agua (50 mi) y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra con vacío. Se usa el residuo en el paso siguiente sin más purificación.

paso 3 -En un tubo sellado se ca lienta a 110° C durante 5 h una mezcla del 124 (0,0774 mmoles), el 148 (0,0774 30 mmoles) y DIPEA (0,2 mi). Después de enfriar, se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 0,037 g (89%) del compuesto lV-40 en forma de sólido blanco.

Se obtienen los compuestos IV-32, IV-33, IV-34 y IV-35 aplicando el mismo procedimiento, excepto que se sustituye el 124 por el 3-(4-amino-piperidin-1.il).benzoato de metilo, que se obtiene a partir del 3-bromobenzoato de metilo y el

35 116 aplicando las condiciones descritas en el paso 1 del ejemplo 27. La hidrólisis del éster y la conversión en la amida se llevan a cabo por adición catalizada con EDCI del ácido correspondiente con metilamina, ciclopropilamina, 2-amino-etanol y 2-dimetilamino--etano-amina Un procedimiento de adición ilustrativo se describe en el paso 5 del ejemplo 27.

40 Ejemplo 25 3-{4-[4-( 4-cia no-2 ,6-di m etil-fenoxi}-S-metil-pirimid in-2 -ilam ino]-piperidin-1-íl}-benzamida (IV-45)

CI)C 124

+ I N", ~CI • Ac'0:C'~CI •

Me ""N paso I I.&A paso 2

Me

IArl

-4-ciano -2,6-dimetil-fenilo

paso 1 -Se efectúa la condensación de los compuestos 70 y 152 (nO de reg CAS 1780-31-0) para obtener el 154 del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 24.

5 paso 2 -En un tubo sellado se calienta a 150" C durante una noche una mezcla del 124 (0,1 mmoles), el 154 (0,1 mmoles) y la DIPEA (0,2 mi) en DMSO (1 mi). Después de enfriar, se concentra la mezcla y se purifica por cromatografia a través de Si0 2, obteniéndose 0,033 g (73%) del compuesto IV-45

Ejemplo 26 10 3 {4 [5 bromo-4-(4-ciano-2-fluor-6-metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1.il}-benzamida (IV-48)

paS02~' paso4

I ¿ ~

R ¿ Me

~

OH OH

r--1563: R = C HO r-158a: R' = BI" 160 IV-4M ~156b: R = Me ~l 58b: R' = eN paso 3

paso 1

paso 1 -A una solución del 156a (3,0 g, 21,5 mmoles, nO de reg CAS 394-50-3) en MeOH (250 mi) se le añade PdlC (300 mg) en atmósfera de argón. Se calienta la mezcla aSO" C durante 3 d con una presión de hidrógeno de 50 psi. 15 Se separa el cata lizador por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto 156b, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.

paso 2 -A una solución del 156b (aprox. 21,5 mmoles, del paso 1) en HOAc (30 mi) en un bario de agua-hielo se le añade en porciones la NBS (4,0 g, 22,6 mmoles). Se calienta la mezcla a 1.amb. y se agita durante una noche. Se

20 elimina la mayor parte del disolvente con vacío. Se diluye el residuo con EtOAc, después se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 2,8 9 (63,7% de los dos pasos) del compuesto 158a en forma de sólido blanco.

paso 3 -A una solución del 158a (2,8 g, 13,7 mmoles) en DMSO (16 mi) se le añade el CuCN (3,68 g, 41 mmoles).

25 Se calienta la mezda a 140" C en atmósfera de Ar durante una noche. Se enfria la mezcla a aprox. 100 oc y se vierte lentamente sobre EtOAc agitado. Se filtra la mezcla. Se lava el líquido filtrado con H20 y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos y se lavan con salmuera. Se seca la mezcla (Na2S04), se filtra y se concentra con vacío. Se pu rifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 1,72 g (80%) del compuesto 158b.

30 Se condensa el fenol158b con el 150 del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 24, obteniéndose el compuesto 160 que se condensa con el124 del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 24, obteniéndose el compuesto 11-48.

Ejemplo 27 35 2 -(3-{4-{4-(2 -cloro-4-ciano-6-metil-fenoxi)-5-metil-pirimid in-2 -ilamino ]-piperid in-1-il}-fenil )-acetamida (IV -46)

RHNy-') paso 3

:¿"

162 12 ~N'O" ~1e

-

....-I "" CO,'" • I ~'l' paso I ¿. ArlO ~ CI A.~--~,

:cy

¡--164.: R = Boc N H paso 2 ~164b:R= H ,¿N paso 4

Me

~168.:R'= OMc

168b: R' = OH Arl = 2-cloro .4-ciano -6-matil-fenilo ~IV-46: R' = NH, paso 5

paso 1 -Se calienta a 900 C durante una noche una mezcla de (3-bromo-fenil}-acetato de metilo (162, 5 mmoles), el 116 (7 mmoles), K2C03 (10 mmoles), Cul (0,5 mmoles) y L-prolina (1 mmol) en DMSO (10 mi). Se enfría la mezcla y

5 se reparte entre agua y EtOAc. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran con vacio Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 0,91 g (74%) del compuesto 164a

paso 2 -Se lleva a cabo del modo descrito en el paso 6 del ejemplo 5, obteniéndose el 164b La condensación del

10 164b Yel 166 (paso 3) se efectúa del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 24, obteniéndose el 168a. Se obtiene la pirimidina buscada 166 por condensación del 3-cloro-4-hidroxi-S-metil-benzonitrilo y el 1S2 del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 24

paso 4 -Se calienta a reflujo y se agita durante una noche una mezcla del 168a (1 mmol) y LiOH (10 mmoles) en

15 THF (3 mi) y H20 (1 mi). La CCF indica que el material de partida se ha consumido. Se elimina el disolvente, se diluye la mezcla con agua y se ajusta el pH a aprox. 3 con HCI 2 N. Se filtra el producto y se seca con vacío, obteniéndose 458 mg (93%) del compuesto 168b (93%).

paso 5 -Se agita a I.amb. durante 1 h una mezcla del 168b (0,1 mmoles), EDCI (0,15 mmoles) y HOBt (0,15

20 mmoles) en DCM, después se le añade amoniaco y se agita la mezcla durante una noche. Se diluye la mezcla con DCM y se lava con una solución 2 N de NaOH. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografia a través de Si02, obteniéndose 0,040 9 (82%) del compuesto IV-46

Se obtiene el IV-43 de manera similar a la descrita para el IV-46, excepto que se sustituye el 152 por el 150, 25 obteniéndose la correspondiente 5-bromo-pirimidina y en el paso 5 se sustituye el amoníaco por el 2-amino-propan1-01. Se obtiene e11V-42 de manera similar a la descrita para eIIV-43, excepto que se omite el paso 5

Se obtiene el IV-36 de manera similar, excepto que se sustituye el 166 por el 4-(S-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)3,5-<:Iimetil-benzonitrilo. Se obtiene e11V-41 de manera similar a la descrita para eIIV-36, excepto que en el paso 5 30 se sustituye el amoníaco por la 2-dimetilamino-etanoamina.

Ejemplo 28 4-{2 -{1-(3-cia nometil-fenil)-piperid in-4-ila mino ]-pirim idin-4-ilamino}-3 ,S-di m etil-benzonitrilo (V-17)

116RHNDdN

170 • I

pasol ¿

174a: R' = SMc

r-l 72a:R = Boc

paso 4

paso 2 ......... l 72b:R = H ~174b: R' = S0 2Mc

paso 5 l 72b + 174b

• A&~/

r-------------------, H

Ar1 = 2,6-dimetil 4-ciano+fenilo V-17

La obtención del 172b se efectúa del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 27, excepto que se emplea el (3bromo-fen il)-acetonitrilo en lugar del 162. Se realiza el paso 2 del modo descrito en el paso 6 del ejemplo S, obteniéndose el compuesto 172b

paso 3 -En un tubo sellado se calienta a 160° C una mezcla del 26a (2 mmoles) y 4-amino-3,5--<limetilbenzonitrilo (2 mmoles). La mezcla reaccionante se convierte en una solución transparente después de 30 min y empieza a solidificar el producto formado. Después de 6 h, la CCF indica que no queda material de partida sin reaccionar. Se utiliza el producto en bruto para el paso siguiente sin más purificación.

paso 4 -Se añade en porciones a OOC el m-CPBA (6 mmoles) a una solución del 174a (2 mmoles) en DCM (15 mi). Después se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 3 h. Se interrumpe la reacción con Na2S20 3, se diluye la mezcla con DCM y se lava sucesivamente con una solución saturada de Na2C03, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 0,573 g (95% en los dos pasos) del compuesto 174b.

paso 5 -En un tubo sellado se calienta a 150°C durante una noche una mezcla del 172b (0,1 mmoles), el 174b (0,1 mmoles) y la DIPEA (0,2 mi) en DMSO (2 mi). Después de enfriar, se concentra la mezcla y se purifica por HPLC prep., obteniéndose 0,024 g (56%) del compuesto V-17.

Ejemplo 29 N-(3-{4 -{5-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-di metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-i I}-fenil)-aceta m ida (IV-39)

RHND

CuI 52 175 + 11 6 ---'J"~

Ny,yNO,.

paso l paso 3

V

176a: R = Boc paso 2 4..176b: R = H

178a : R' = NO paso4 E '

178b: R' = NH2Ar1 = 4-ciano _2,6_dimetilfenilo

paso 5 V-39: R' = NHAc

Se efectúa la obtención del 176b del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 27, excepto que se emplea e13-bromonitrobenceno en lugar del 162. Se realiza el paso 2 del modo descrito en el paso 6 del ejemplo 5, obteniéndose el 176b. Se obtiene el 4-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-iloxi)--3,5--<limetil-benzonitrilo (52) por condensación del 3,5dimetil-4-hidroxi-benzonitrilo (177) y el 150 del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 24, excepto que se sustituye el 146b por el 177. La condensación de 176b y el 52 (paso 3) se lleva a cabo por el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 24

paso 4 • Se mantiene en ebullición a reflujo durante una mezcla del 178a (2 mmoles) y SnClz (6 mmoles) en EtOAc (10 mi). Se lava la mezcla con una solución de Na¡C03 (10 mi) y salmuera. Se seca la solución orgánica (Na¡S04), se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto 178b, que se emplea en el paso siguiente sin purificación adicional.

paso 5 -A una solución del 178b (0,1 mmoles) y DIPEA (0,2 mi) en DCM (5 mi) se le añade a OOC el cloruro de acetilo (0,12 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a tambo y se agita durante 1 h. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 0,40 g (74% en los 2 pasos) del compuesto IV-39.

Se obtiene el IV-38 de manera similar, excepto que en el paso 5 se sustituye el cloruro de acetilo por el cloruro de metanosulfonilo.

Ejemplo 30 15 2 -(3-{4-{ 5-bromo-4-( 4-ci ano-2 ,6-di metil-fenilamino )-pirimid in-2-ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-N, N-dimetil-acetam ida (V19)

.J:,C(~)R'

NHAc' ~ Ac'HNú 'y SO,M' 164b

1 , paso 2 R

"''ÓJvü ...

H

180a: R = H 4-180b: R = B,

.--- 182a: R' = OM,

paso 3

paso I ~182b:R'= OH Ar l = 4-ciano _2,6_dimetilfenilo paso 4 ~V-19: R' = NMc2

paso 1 -A una solución del 180a (0,5 mmoles) en DCM se le añade la NBS (1 mmol). Se agita la mezcla resultante a

20 tambo durante una noche. Se interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla con DCM. Se seca el extracto orgánico (Na¡ S04), se filtra y se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO¡ , obteniéndose 0,169 9 (85%) del compuesto 180b.

Se lleva a cabo la condensación del 164b y el 180b (paso 2) por el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 25 28, obteniéndose el compuesto 182a. Se efectúan los pasos 4 y 5 del modo descrito en los pasos 4 y 5 del ejemplo 27, excepto que en el paso 5 se sustituye el amooíaco por dimetilamina.

Ejemplo 31 4-{4-{5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino}-pirimid in-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)

30 benzamida (111-19)

'M'

~1"" CI ¿

32b l 84b :1 paso 2

Me

¡-- 186a: R = OMe

184a: R = Mc

paso 3~186b: R= OH

~184b: R = CH2Br

paso 4 c::;.UI-19: R = NH(CH2)2NMc2

paso 1

Arl = 2,6-dimetil A-cianofenilo

paso 1 -Se ca lienta a reflujo durante 4 h una mezcla del 184a (2 mmoles), NBS (2,2 mmoles) y AIBN (100 mg) en CCI, (20 mi). Se enfría la mezcla, se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío Se purifica el residuo por 35 cromatografia a través de SiO¡, obteniéndose 0,395 9 (75%) del compuesto 184b.

paso 2 + Se agita a tamb_ durante una noche una mezcla del32b (1 mmol), el 184b (1 mmol) y la TEA (0,1 mi) en DCM (2 ml)_ Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía a través de SiOz, obteniérJdose 0,467 9 (80%) del compuesto 186a

5 Se realizan los pasos 3 y 4 con arreglo a los procedimientos descritos en los pasos 4 y 5 del ejemplo 27, excepto que en el paso 5 se sustituye el amoníaco por la N1,N1..c1imetil-etano-1,2..c1iamina

Ejemplo 32 4 {S bromo-2-{1.( 1+oxi-piridin-4-ilmetilrpiperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi }-3--cloro-5-metil~benzonitrilo (1--62)

?:

14b• ~'

Br I j

paso 1 paso 2 H

~ ~

CI CI

188 190 1-62 Ar1 = 2-clofO 4-ciano -6-metilfenilo yl = Br

paso 1 -A una solución del 188 (5 mmoles) en DCM (20 mi) se le añade a t.amb. el MCPBA (15 mmoles) y se agita la mezcla reacciooante durante 24 h. Se filtra el precipitado y se lava el líquido filtrado con Na2C03. Se seca la fase orgánica (NaZS04), se filtra y se concentra con vacío Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2,

15 obteniéndose 0,066 9 (92%) del compuesto 190

Se lleva a cabo la alquilación del14b con el 190 del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 31, obteniéndose el compuesto 1--62.

20 Ejemplo 33 4-{5-bromo-2-{1-(3-hidroximetil-fenil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi}-3,5..c1imetil-benzonitrilo (IV-37)

BOCHNY1'()R H zNY1

N

~e ~N'()CH,OH

11. -......-I '" -......-I

paso 1 ~ stcp 3 ~

r--192a: R = CO,Me 194 paso 2 ~192b: R = c¡.~OH

Ar 1 = 4-ciano -2,6-dimetil-fenilo

_S2B'

_...,._r~ !~r~i)°:_37

pas04

{N~NÁ../

H

paso 1 -Se lleva a cabo la condensación del 3-bromoacelato de metilo y el 116 por el procedimiento descrito en el 25 paso 1 del ejemplo 27.

paso 2 -A una solución del 192a (5 mmoles) en THF (15 mi) se le añade en porciones a tambo el LiAIH4 (5 mmoles). Después de agitar durante 4 h se enfría la mezcla reaccionante a 00 y se interrumpe la reacción con la adición de agua (0,25 mi), NaOH del 15% (0,25 mi) yagua (1 mi). Se filtra el precipitado y se concentra el líquido

30 filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 1,12 9 (73%) del compuesto 192b

Se efectúa la eliminación del grupo protector Boc (paso 3) por el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo S, obteniéndose el compuesto 194. Se lleva a cabo la condensación del 194 y el 52 (paso 4) por el procedimiento descrito en el paso 36 del ejemplo 24, obteniéndose el compuesto IV-37

Ejemplo 34 4-(5-bromo-2-{1-[3-(1,2-dihidroxi-eti I)-fenilJ-piperid in-4-ilamino}-pirimidin-4-iloxi)-3,5-dimetil-benzon itrilo (IV-44)

RHNy'l

52 BrpSA¡f l

l..vN~

B'~ 116• I 1 -1

paso I V paso 3 N"-," ......./H r-196a: R = l30c 19!1a: R' = CH=CHpaso 2 ~196b: R=I-I 2

paso4 c:;... JV-44: R = CI-I(OH)CI-I!OH Ar1 = 4-ciano -2,6-dimetil-fen ilo

Se lleva a cabo la condensación deI 3-bromo-estireno y el116 (paso 1) por el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 27. Se efectúa la eliminación del grupo protectOf Boc (paso 2) por el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 5, obteniéndose el compuesto 196b. Se realiza la condensación del 196b y el 52 (paso 3) por el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 24, obteniéndose el compuesto 19Sa.

paso 4 -A una solución del 19Sa (0,5 mmoles) y acetona (3 mi) se le añade a I.amb. la N-metil-morfolina (1 mmol) y OS04 (5 mg). Se agita la mezcla durante 2 h, después se le añade una solución de Na2S20 3 para interrumpir la reacción y se agita la mezcla durante 30 minoSe reparte la mezcla entre agua y EtOAc. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 0,269 g (40%) del compuesto IV-44.

Ejemplo 35 ácido 2-(3-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino[-piperid in-1-il}-fenil}-propiónico (IV-52)

B,

')--cO,MC

1. TFA Ac~" C O

' -QM,R'

_p,,o2 ...~ N, -D BO

CHN-D-o-ó

N ' ,,,

2. 52 \\ 11

paso3 r-164b:R = H 4 r-202: R= Me ~200: R =Me paso ~IV-52: R =H paso 1

paso 1 -A una solución del164b (300 mg, 0,86 mmoles) en THF (2 mi) en un baño de agua-hielo se le añade por goteo una solución de hexamelildisilazano potásico (2 mi, 0,5 molll, 1 mmol, KHMDS). Se agita la mezcla a 00 C durante 30 minoSe añade el yoduro de metilo (246 mg, 1,72 mmoles) y se calienta la mezcla a I.amb. durante 1 h Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa de NH4CI y se extrae la mezcla resultante con EtOAc. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 0,1S0 g (58%) del compuesto 200 en forma de aceite amarillo.

paso 2 -A una solución del 200 (1S0 mg, 0,5 mmoles) en DCM (2 mi) se le añade a I.amb. el TFA (0,5 mi). Se agita la mezcla a I.amb. durante 2 h Se elimina el disolvente COfl vacio y se usa el residuo para el paso siguiente sin purificación adicional

paso 3 -A la mezcla de la sal TFA del 200 en DMSO (2 mi) se le añade la DIPEA (646 mg, 5 mmoles) y después el 52 (120 mg, 0,5 mmoles). Se calienta la mezcla a 1200 C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua y se extrae con DCM. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografia a través de SiOz, obteniéndose 0,150 9 (53,2%) del compuesto 202 en forma de aceite

paso 4 -A una solución del compuesto 202 (150 mg, 0,27 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añade una solución acuosa 2M de NaOH (0,52 mi, 1,04 mmoles). Se calienta la mezcla a 450 C durante 2 h. Después de eliminar la mayor parte de los disolventes con vacio se acidifica la mezcla con Hel acuoso diluido. Se concentra la mezcla cOfl vacio y se disuelve el residuo en DMF Se purifica la solución por HPLC preparativa, obteniéndose 0,067 9 (46,2%) del compuesto IV-52

Ejemplo 36 5 ácido 2 -(3-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-dimetil-fenoxi}-pirimidin-2 -ilamino]-piperid in-1.il}-fenil)-3-hid roxi-propiónico (IV

51 )

Be

-~ "OC",

~O,MC

I~::a~ Ac'~;, -c)o,R'

BOCHN-o-o-ó ---;.-~-o ~ ó

2, 52

paso 3 r-164b: R = H paso4 r-206: R= Mc ~204: R =CHp H ~###: R=H

paso 1

paso 1 • A una solución del 164 (200 mg, 0,57 mmoles) en DMSO (1 mi) se le añade en atmósfera de Ar el NaHC03

10 (2,4 mg, 0,03 mmoles) y después el paraformaldehído (22 mg, 0,69 mmoles). Se agita la mezcla a I.amb. durante 2 h Ydespués se calienta a 45 oC durante 12 h. Se enfría la mezcla, se vierte sobre agua y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02, obteniéndose 0,130 9 (62,5%) del compuesto 204 en forma de aceite

15 pasos 2 -4 • Se llevan a cabo por el procedimiento descrito en pasos 2-4 del ejemplo 35, obteniéndose el compuesto IV-51

Ejemplo 37 ácido (3 {4 {5-bromo-4-( 4-ciano-2, 6-d imeti I-fenoxi )-pirimidin-2-ilam ino]-piperidin-1-il}-fenil)-d ifluor -acético ( IV-55)

paso 3 r-164b:R = H 4 r-210: R'= Mc ~208: R =F paso ~IV.55: R' =H

paso I

paso 1 -A una solución del 164b (400 mg, 1,14 mmoles) en THF (6,8 mi) se le añade por goteo a -70 oC una

solución de KHMDS (6,8 mi, 0,5 molfl, 3,44 mmoles). Se agita la mezcla a-70° C durante 20 mino Se le añade en

porciones la N-fluorbencenosulfinimida (1 ,08 g, 1,72 mmoles, nO de reg. CAS 133745-75-2) y se agita la mezcla a •

25 70° C durante 30 min, después se ca lienta a-10° C durante 10 mino Se añade agua para interrumpir la reacción y se extrae la mezcla resultante con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si0 2, obteniéndose 0,380 g (86,7%) del compuesto 210 en forma de aceite.

30 Pasos 2 -4 · Se llevan a cabo del modo descrito en los pasos 2-4 del ejemplo 35, obteniéndose el compuesto IV-55

Ejemplo 38 ácido (3 {4 {5-bromo-4-( 4-ciano-2, 6-d imetí I-fenoxi )-pirimidin-2-ilam ino]-piperidin-1-il}-fenil}-hidroxí-acético (IV-54)

& , B, Ac'O-hN X CO,M, A"O-hN X' CO,H

-6' -6'

N~--O -N~-o

N' N :\L. I N ' :\L.

H

"" pa,02 H " 11

r-2123: XI=X2 = H r-214a: XI, X2 juntos son O

~2I2b:XI=X2=CI ~IV-54: X I=OH , Xl = H

paso 1 Arl = 4-ciano _2,6_dimetilfenilo paso 3

paso 1 -A una solución del 212a (626 mg, 1,14 mmoles) en THF (2 mi) se le añade por goteo a -70 oc una solución de KHMDS (5,5 mi, 0,5 moll1, 2,74 mmoles). Se agita la mezcla a _700 C durante 20 mino Se añade en porciones la N-clorosuccimida (335 mg, 2,51 mmoles, NCS), se agita la mezcla a _700 C durante 30 min y después se calienta a 00 C durante 10 mino Se interrumpe la reacción con NH4 CI acuoso y se extrae la mezcla resu ltante con EtOAc. Se seca la fase orgánica (Na2S04), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 0,680 9 del compuesto 212b que se emplea directamente en el paso siguiente

paso 2 -A una solución del compuesto 212b (230 mg, 0,37 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añade el NaOH acuoso (1,8 mi, 2 molfl, 3,6 mmoles). Se agita la mezcla a I.amb. después de haberse enfriado a t.amb. Después de eliminar la mayor parte de los disolventes con vacío se acidifica la mezcla con HCI acuoso diluido y se filtra El residuo sólido es inestable y se emplea directamente para el paso siguiente

paso 3 -A una solución del 214a (120 mg, 0,21 mmoles) del paso 2 en MeOH (2 mi) se le añade en porciones a t.amb. el NaBH4 (75 mg, 2,1 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 mino Se añade HCI acuoso para interrumpir la reacción, se concentra la solución resultante con vacío y se purifica el producto PO( HPLC preparativa, obteniéndose 0,045 9 (38,9 %) del compuesto IV-54

Ejemplo 39 ácido (3-{4-15-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-d imeti I-fenoxi )-pirimidin-2-ilam ino ]-piperidin-1-il}-fenil}-metoxi-acético (IV-53)

VyCO,M, _'_16...~_

paso 3 R

pas04r-218a: R' = Boc ~218b: R' =H paso 1 §216a: R = J-I 216b: R= Br

IArl

-4-ciano ·2,6-dimetilfenilo

paso 2 216c: R= OMc

paso 1 -A una soluciÓrl del 216a (1,19 g, 5 mmoles) en CC14(30 mi) se le añade la NBS (1,08 g, 6 mmoles) y después el peróxido de benzoílo (cantidad catalíticamente suficiente). Se calienta la mezcla a 800 C durante una noche. Después se enfría la mezcla, se filtra y se lava el sólido con hexano. Se reúnen los líquidos filtrados y se

concentran con vacío, obteniéndose 1,58 9 (100%) del compuesto 216b en foona de aceite amarillo.

paso 2 -A una solución de metóxido sódico-MeOH preparada con Na metálico (0,44 g, 18,9 mmoles) y MeOH (50 mi) se le añade el 216b (4,86 g, 15,8 mmoles) y se calienta la mezcla a 80° C durante 30 mino Se enfría la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02, obteniéndose 2,5 9 (62%) del compuesto 216c en foona de aceite.

paso 3 -A una mezcla del 216c (2,5 g, 9,6 mmoles), Cul (164 mg, 0,96 mmoles), L-prolina (221 mg, 1,92 mg) y K2C03 (2,65 g, 19,2 mmoles) en DMSO (40 mi) se le añade el 116 (2,7 g, 13,5 mmoles). Se calienta la mezcla a

1000 C durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica (Na~S04) y se concentra con vacio Se purifica el residuo por cromatografia a través de SiO~ , obteniéndose 0,670 9 (18,4%) del compuesto 218a.

pasos 4-6 -La eliminación del grupo protector Boc se realiza por el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 24, obteniéndose el 218b. La condensación de la 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (nO de reg. CAS 36082-50-5) y el 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonilrilo se efectúa aplicando el procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 24, obteniéndose eI4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-3,5-dimetil-benzonilrilo (220). Se efectúa la condensación del 52

y el 218b y la posterior hidrólisis del éster del modo descrito en los pasos 3 y 4 del ejemplo 34, obteniéndose el compuesto IV-53.

Se obtienen el IV-56 y el IV-57 por un método similar, excepto que se sustituye la 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina por la 2,4,5-tricloro-pirimidina y la 2,4-diclofO-5-metil-pirimidina, respectivamente

Ejemplo 40 Ensayo de transcriptasa inversa del VIH: determinación de la ICso del inhibidor Se mide la actividad de DNA-polimerasa dependiente del RNA empleando un cebador oligonucleótido biotinilado y un sustrato de dNTP tritiado. Se cuantifica el DNA recién sintetizado capturando las moléculas de cebador biotinilado en esferillas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) recubiertas con estreptavidina (Amersham). Las secuencias del sustrato de ensayo de polimerasa son: cebador DNA 18nt, 5'-biotina/GTC CCT GTI CGG GCG CCA-3' ; molde de RNA 47nt, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3' El cebador de DNA biotinilado se obtiene de la empresa Integrated DNA Technologies Inc. y el molde de RNA se sintetiza en la empresa Dharmacon. El ensayo de la ONA-polimerasa (volumen final = 50 ~I) contiene cebador de DNA biotinilado 32 nM, sustrato de RNA 64 nM, dGTP, dCTP, dTIP (cada uno =5¡.JM), dATP-{H1 103 nM (actividad especifica =29 ¡.JCifmmoles), en 45 mM Tris-HCI, pH 8,0, 45 mM NaCI, 2,7 mM Mg(CH3COOh, 0,045% de Triton X100 plv, 0,9 mM EDTA. Las mezclas reaccionantes contienen 5 ¡JI de diluciones en serie de los compuestos en DMSO del 100% para la determinación de la ICso y concentraciones finales de DMSO del 10%. Se inician las reacciones por adición de 30 ¡.JI de la enzima RT del VIH (concenlraciones finales = 1-3 nM). Se ajustan las concentraciones de proteína para obtener una formación lineal de producto durante una incubación de por lo menos 30 mino Después de la incubación a 30 oC durante 30 min, se interrumpe la reacción por adición de 50 ¡.JI de 200 mM EDTA (pH 8,0) Y2 mg/ml de esferillas SA-PVT SPA (Amersham, RPNQ0009, reconstituidas en 20 mM Tris-Hel, pH 8,0, 100 mM EDTA y 1% BSA). Se dejan sedimentar las esferillas durante una noche y se cuentan las señales de SPA en un aparato del tipo Top counter-NXT para 96 hoyos (Packard). Los valores de ICso se obtienen por análisis de regresión sigmoidal empleando un programa llamado GraphPad Prism 3.0 (GraphPad Software, Inc.)

Ejemplo 41 Ensayo antivírico del VIH-1 recombinante Se determina la sensibilidad de la cepa del VIH-1 HXB2 de laboratorio de tipo salvaje frente a los compuestos descritos mediante el ensayo de viabilidad celular con el bromuro de 3-{4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTI) realizado con células MT-4 (R. Pauwels y col., "Rapid and aulomated letrazolium-based colorimetric assay for the deleclion of anti-HIV compounds", en: J. Virological Methods 20, 309-321, 1988). Resumiendo, se incuban las célu las MT -4 con el virus (MOl 0, 0001) a 37°C durante 1 h Ydespués se suspenden de nuevo a razón de 7,5 x 105fml en medio RPMI 1640 (sin feool) (Gibco) con un 10 % de FCS y antibióticos y se inlroducen placas de 96 hoyos (Coming Costar, EE.UU.). Después de 5 días de incubación se añaden 20 ¡.JL de MTI (Sigma-Aldrich) (5 mg/ml en PBS) y se incuban las placas durante 2 h antes de añadirles 170 ¡.JI de IPA acidificada. Se mide la absorbancia a 540 nm y se determina la TCID so por el método de Spearman-Karber Ejemplo 42 Las composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión para la administración por diversas vías se fabrican del modo descrito en este ejemplo

Composición para la administración oral (A)

InQrediente ingrediente activo lactosa estearato ma nésico

% p.fp. 20,0% 79,5% 0,5%

Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total

Composición para la administración oral (B)

I rediente

% f

In rediente activo

200%

estearato magnésico

05%

croscarmelosa sódica

2,0%

lactosa

76 ,5%

PVP (polivinilpirrolidona

1,0%

10 Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para la fabricación de las tabletas.

Composición para la administración oral (C)

Ingrediente

% p.fp.

com uesto activo

1,0

ácido fumárico

05

cloruro sódico

2,0 9

metil-paraben

0,15 9

ro il araben

0,05

azúcar granulado

2550

sorbita (solución al 70%

1285g

Vee um K Vanderbilt Ca

1,0

aromas

0,035 mi

colorantes

0,5 mg

a ua destilada cantidad suf

hasta 100 mi

15 Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral Formulación parenteral (O)

f+'n~,~e~d~e~n~t~e~~~===========================+========~%~2.f~========1;

ingrediente activo 0,25 g

cloruro sódico cantidad suf. hasta isotonía

a ua ara in ección, hasta 100 mi

Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico, con agitación, para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución 20 con la restante agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.

Formulación para supositorios (E)

Se funden y se mezclan en un baño de vapor todos los ingredientes a la vez y se vierte la masa fundida en moldes, que contienen 2,5 g de peso total.

Las caracteristicas descritas en la descripción precedente o en las reivindicaciones anexas, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función o método o proceso descritos para lograr el resultado apetecido, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en forma de cualquier combinación de dichas características, utilizarse para la realizaciÓfl de la invención en las diversas formas de la misma.

10 La invención precedente se ha descrito con algún detalle a titulo ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle claridad y hacerla comprensible. Es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir cambios y modificaciones manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención viene, por tanto,

15 determinado no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1 Un compuesto de la fórmu la I

   5 en la que:

   R1

   es COz·tert-Bu, COzEt, fenil-alquilo Cl.J, heteroaril-alquilo C l_3, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo

   heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, N-óxido de piridina, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, tiazolinilo, imidazolinilo o quinolilo y dicho fenilo o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia entre el grupo formado por:

   10 (a) alquilo C 1.6,

   (b)

   alcoxi Gl_e,

   (e)

   haloalquilo CM,

   (d)

   haloalcoxi C l-6,

   (e) carboxilo, 15 (f) CONR7aR b,

   (g)

   (alcoxi C l-6)-carbonilo,

   (h)

   ciano,

   (i)

   SOz-alquilo G1_e,

   U) SOzNRSaR8b, 20 (k) halógeno,

   (1)

   nitro,

   (m)

   ciano-alquilo G1.J;

   (n)

   NR10<1R101'1

   (o) NR",S02~' alquilo C l-6, 25 (p) CHRllaRllbCOR1Z,

   (q)

   hidroxilo y

   (r)

   heteroalquilo Gl-6 que es un radical alquilo como aqui se define, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido independientemente del grupo constituido por ORa, _NRbRc, y S(O)nRd (en donde n es un número entero de Oa 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a

   30 través de un átomo de carbono, donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cidoalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb1 RC son independientemente entre si hidrógeno, acilo, alquilo, cidoalquilo, o cidoalquilalquilo; y cuando n es O, R es hidrógeno, alquilo, cidoalquilo o cidoalquilalquilo, y cuando n es 1 02, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino o alquilamino; R2es -CN, -CH"'CHCN, alquilo C l _3 o halógeno;

   35 R3es hidrógeno, halógeno, amino o haloalquilo Gl-6;

   R4

   es hidrógeno o amino; R5a y R5b son con independencia hidrógeno, alquilo C l_e, alcoxi C l-6 o halógeno; R6a y R6b con independencia son hidrógeno o, juntos son etileno; R7a y R7b (i) tomados con independencia, uno de RTa y R7b es hidrógeno, alquilo C l-6 o cicloalquilo C).7 y el olro de

   40 R7a y R7b se elige enlre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C l-6, heteroalquilo Cl-6, que es un radical alquilo como aquí se define, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido independientemente del grupo constituido por ORa, ~NRbR~, y S(O)n Rd (en donde n es un número entero de Oa 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroal~uilo es a traves de un átomo de carbono, donde Ra es hidrógeno, aeilo, alquilo, eieloalquilo, o eieloalquilalquilo; R y Re son independientemente enlre sí hidrógeno, acilo,

   45 alquilo, cidoalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es O, R1es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cidoalquilalquilo, y

   Rd

   cuando n es 1 o 2, es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino o alquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, 2~hidroxi~etilo, 3~hidroxi~propilo, 2~hidroxi~1~hidroxi~metiletilo, 2,3~ dihidroxi-propilo, 1·hidroxi-metiletilo, 3-hidroxi-butilo, 2,3-dihidroxi-butilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-amino-etilo, 3· amino-propilo, 2-metilsulfon il-etilo, aminosulfonil-metilo, aminosulfonil-etilo, aminosulfonil-propilo, metilaminosulfonil

   50 metilo, metilaminosulfonil-etilo, metilaminosulfonil-propilo, alquilsulfonilo C l-6, hidroxialquilo Cl-6, (alqu il C1.J)-aminoalquilo C l-6, di(alquil C\.J)-amino-(alquil C\-e)-alquilo Y aminoalquilo C\-e;

   (ii)

   tomados junto con el átomo de nilrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina

   o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino,

   55 (alquil C 1.J)-amina o di(alquil C 1.J)-amina; o, -56

   (iii) tomados juntos son (CHzh·Xl_(CHzh;

   y R8b 8b

   Re¡" y R8b (i) tomados con independencia, uno de R8a es hidrógeno o alquilo C1.t1 y el otro de R6a y Rse elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C 1.t1, acilo C 1.t1 y heteroalquilo C 1.& como se ha definido antes;

   (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina

   5 o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C I-3)-amina o di(alquil C I_3)-amina; o, (iiV tomad~s juntos son (CHzh-X .-(CHz)2; R es hldrogeno, alquilo Cl.3 o aCllo C 1.3;

   R10a

   y R10b son con independencia hidrógeno, alquilo Cl_3 o acilo Cl.t1; 10 RIla es hidrógeno o halógeno; R11b es hidrógeno, halógeno, alquilo C l.-6, alcoxi Cl.t1 o hidroxialquilo Cl.6;

   1Z 7a7b

   Res hidroxilo, alcoxi C 1.t1 o NRR; XesNH uO; Xl es O, S(O)p o NR9

   15 p es un numero entero de Oa 2; o, las sales farmacéulicamente aceptables del mismo, con la condición de que el compuesto no es

   , 'RSb

   2 Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R7a, R7b, RSa son hidrógeno

2. 3.

   Un compuesto segun la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido.

3. 4.

   Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es fenilo sustituido por CONR7aR7b, SOzNRGaRob o SOz' alquilo Cl.t1 y opcionalmente sustituido además por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por (a) alquilo

   35 C1.t1, (b) alcoxi C1.t1, (cJ haloalquilo Cl.t1, (d) haloalcoxi Cl.6, (e) carboxilo, (f) (alcoxi Cl.6)--carbooilo, (h) ciano, «k) halógeno y (1) nitro; y R a y R5tl son CH3.

   s. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es fenilo sustituido por CONHz, SOzNHz o SOz·alquilo Cl_3

   y opcionalmente sustituido además por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por (a) alquilo C1.6, (b) 40 alcoxi C 1.t1, (c) haloalquilo C l.t1, (d) haloalcoxi C1.t1, (e) carboxilo, (f) (alcoxi C l.t1}-carbonilo, (h) ciano, (k) halógeno y

   (1) nitro.

   6 Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R3 es hidrógeno o bromo; Rol es hidrógeno.

   45 7 Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 es fenilo sustituido en la posición tres por CONHz, SOzNHz

   o alquilsulfonilo C1.t1 y opcionalmente sustituido además por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por

   (a)

   alquilo Cl.t1, (b) alcoxi Cl.t1, (c) haloalquilo Cl.6, (d) haloalcoxi C l.t1, (e) carboxilo, (f) (alcoxi Cl.6)--carbonilo, (h) ciano, (k) halógeno y (1) nitro

   50 8. Un compuesto segun la reivindicación 7, en el que R1 es 3-carboxamido-fenilo, 3-aminosulfonil-fenilo o 3-metanosulfonil-fenilo, R3es hidrógeno o bromo y R4 es hidrógeno
4. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenil-alquilo CI-3 opcionalmente sustituido o heteroaril

   alquilo C I-3 opcionalmente sustituido y Res hidrógeno.

   10 Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 es fenil-alquilo CI_3 opcionalmente sustituido

   R1 R7b

   11 Un compuesto según la reivindicación 10, en el que es fenil-alquilo C1.3 sustituido por CONR7a, SOzNR6aR8b o alquilsulfonilo C l.-6 y opcionalmente sustituido además por uno o dos grupos elegidos entre el grupo 60 formado por (a) alquilo Cl.t1, (b) alcoxi Cl.6, (e) haloalquilo C l.t1, (d) haloalcoxi C l.t1, (e) carboxilo, (f) (alcoxi C l.t1}

   y R5tl

   carbonilo, (h) ciano, (k) halógeno y (1) nitro; y RSa son CH3 12_Un compuesto según la reivindicación 10, en el que Rl es fenil-alquilo Cl.J sustituido en la posición cuatro por CONH2, S02NH2 o alquilsulfonilo Cl.6 y opcionalmente sustituido además por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por (a) alquilo C l.-6 , (b) alcoxi C 1.6JC) haloalquil0 C 1.6, (d) haloalcoxi C1.-6 , (e) carboxilo, (f) (alcoxi Cl. e}-carbonilo, (h) ciano, (k) halógeno y (1) nitro; y R Y R5b son CH 3.

   13 Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R3 es hidrógeno o bromo; R4 es hidrógeno

   14 Un compuesto setJún la reivindicación 1, en el que Res heteroaril-alquilo Cl.J opcionalmente sustituido o heteroarilo; R4, R7a, R7 ,R8a Y RSb son hidrógeno

   15_ Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por CRllaRllbCOR12, Rila y R11b son

   12 7b

   hidrógeno y Res alcoxi Cl.-6 o NR7aR.

   16_ Un compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto es una base libre o una sal farmacéuticamente acep

   15 table de un compuesto elegido entre el grupo formado por: 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-pirimid in-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-5-bromo-pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{2-{1 -(4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5--dimetil-benzonitrilo, ácido 4-{4-[ 5-bromo-4-( 4-cia n0-2 ,6-d imelil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino[-piperidin-1-i Imetil}-benzoico; compuesto con

   20 ácido trifluor-acético, 4-[5-bromo-2-( 1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-ilamino )-pirimid in-4-iloxi]-3 ,5-d i metil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluor-acético, 4-[5-bromo-2-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluor-acético,

   25 4-[5-bromo-2-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluor -acético, 4-[5-bromo-2-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluor-acético, 4-{5-bromo-2-{1-(4-ciano-bencil)--piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido

   30 trifluor-acético, N-(4-{4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)-acetamida; compuesto con ácido trifluor-acético, 4-{5-bromo-2-[1-( 1 H-pi rTOI-2-ilmetil )--piperidin-4-ila mino[-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimeti I-benzon itrilo; compuesto con ácido triftuor-acético,

   35 4-{5-bromo-2-{1-(3H-imidazol-4-ilmetil)--piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluor-acético, N-(3-{4 -[5-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6--di metil-fenoxi)--pirim idin-2 -ilamino]-piperid in-1-ilmetil}-fen il)-acetamida; compuesto con ácido trifluor-acético, 4-{S-bromo-2-[1-(3-fluor -bencil}-piperidin-4-ilamino[-pirimid in-4-iloxi}-3 ,S-d i metil-benzonitrilo; compuesto con ácido

   40 trifluor -acético, 4-{5-bromo-2-{1-(3-nitro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-iloxi}-3 ,5-d i metil-benzonitrilo; compuesto con ácido triftuor-acético, 4-{5-bromo-2-{1-(4-metanosulfonil-bencil)--piperid in-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{S-bromo-2-{1-(2-cloro-4-metanosulfon il-bencil)-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo,

   45 4-{5-bromo-2-{1-(4-nitro-bencil)--piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluor-acético, 4-{5-bromo-2-{1-(2-ciano-bencil)--piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluor -acético, 4-{5-bromo-2-{1-(3-ciano-bencil )--piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-i loxi}-3,5-dimeti I-benzonitrilo; sal trifluoracetato,

   50 4-{4-[S-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6--dimetil-fenoxi}-pirimidin-2 -ilamino )-piperidin-1-il metil}-3--cloro-bencenosu Ifonamida, 4-{4-[S-bromo-4-( 4--cia no-2 ,6--dimetil-fenoxi}-pirimidin-2 -ilamino )-piperid in-1-il metil}-3--cloro-benzoico acid, 3-cloro-4-{ 4-{4-( 4--ciano-2,6-d imetil-fenoxi )--pirimid in-2-ilam ino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosu Ifonamida, 3-cloro-4-{ 4-{4-(2--cloro-4-cia no-6-metil-fenoxi)--pirimidin-2 -i lamino]-piperid in-1-ilmetil}-bencenosulfonam ida, 3-cloro-4-{ 4-[ 4-(2 --cloro-4-cia no-fenoxi)--p irimid in-2-ilam ino)-piperidin-1-ilmetil}-bencenosu Ifonamida ,

   55 3-cloro-4-{ 4-[ 4-( 4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-piri mid in-2 -ilamino )-piperidin-1-ilmetil}-benzamida, 4-{2-{1 -(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)--piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6--dimetil-fenoxi)--pirimidin-2 -ilamino )-piperid in-1-il metil}-3-cloro-benzamida, 4-{2-{1 -(2-cloro-4--ciano-bencil)--piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{S-bromo-2-[1-(2-clorO-4-ciano-bencil}-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3 ,5-d imetil-benzonitrilo,

   60 4-{S-bromo-2-(1-(2,3-dinuor-bencil)--piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,S-dimetil-benzonitrilo, 4-{5-bromo-2-{1-(3-cloro-pirid in-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-iloxi}-3,5-d imetil-benzonitrilo, 4-{2-{1-(3-cloro-pirid in-4-ilmetil}-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-iloxi}-3,S-dimetil-benzonitrilo, 4-{S-bromo-2-{1-(4-tert-butil-bencil)--piperidin-4-ilamino[-pirimid in-4-iloxi}-3,S-d imetil-benzonitrilo,

   4-{5-bromo-2-{1.(3-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4' -{4-[5-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-di metil-fenoxi)-pirim idin-2-ilamino].piperid in-1-i Imetil}-bifeni 1-2-ca rbonitrilo, 4-{5-bromo-2-{1-(4-trifluormetoxi-bencil)-piperidin-4-ilamin0]-pirimid in-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{5-bromo-2-[1-(3-trifluormetoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-iloxi}-3,5-d imelil-benzonilrilo, 4-{S-bromo-2-{1.(3-cloro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi)-3,S-dimetil-benzonitrilo 4-{5-bromo-2-[1.(4-cloro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{2-{1 -(2,4-bis-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-5-bromo-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{S-bromo-2-{1.(3,S-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,S-d imetil-benzonilrilo, 4-[S-bromo-2-(1-quinolin-8-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3,S-dimetil-benzonilrilo, 4-{S-bromo-2-{1.(3-cloro-4-f1uor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitri lo, 4-{2-{1 -(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 3-cloro-4-{ (1 R,SS)-3-[4-( 4-cia no-2 ,6-d imetil-fenoxi )-pirimidin-2-ilami no )-B-aza-biciclo[3 .2.1]oct-8-ilmetil}-benzamida, 4-{2 -[( 1 R,5S)-B-(2 -cloro-4-meta nosulfon il-bencil)-B-aza-bi ciclo[3.2 .1)oct -3-ila mino]-pirim idin-4-i loxi}-3,5-dimeti I-ben zonitrilo, 3-cloro-4-{2-[1-(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil}-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-S-metil-benzonilrilo, 4-{S-bromo-2-{(1 R,5S)-8-(2 -cloro-4-metanosulfoni l-bencil}-B-aza-biciclo[3.2 .1]oct-3-ilamino]-piri mid in-4-iloxi}-3 ,5dimelil-benzonitrilo,

   4-{( 1 R,5S)-3-[5-bromo-4-( 4-ciano-2, 6-dimetil-fenoxi)-pirimid in-2 -i lamino ]-8-aza-bicido[3 .2. 1]oct-8-ilmetil}-3-cloro

   benzamida, 4-{5-bromo-2-[1.(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3-cloro-5-metil-benzonitrilo, 4-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-dimetil-feni lamino)-pirimidin-2-ilamino]-piperid in-1-i Imetil}-3-cloro-benzoato de isopropilo, 3-clor0-4-{4-[4-(2-clor0-4-ciano-6-meti I-fenoxi)-pirimid in-2 -ilam ino )-piperidin-1-ilmetil}-benzamida, 4-[S-bromo-2-(1-pirimidin-4-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3,S-dimetil-benzonilrilo, 4-{2-[1 -(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-iloxi}-3,S-dimetil-benzanitrilo, 4-[2-(B-bencil-B-aza-biciclo[3.2.1)ocl-3-ilamino)-S-bromo-pirimidin-4-iloxi)-3,S-dimelil-benzonilrilo, 4-{2-{1-(2-cloro-4-metanosulfanil-bencil}-piperidin-4-ilamino)-S-fluor-pirimidin-4-iloxi}-3,S-dimetil-benzonilrilo, 4-{S-cloro-2-[1-(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,S-dimetil-benzonilrilo, 4-{4-[S-bromo-4-(2 -cloro-4-ciano-6-metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1.ilmetil}-3-cloro-benza mida, 4-{4-[S-bromo-4-(2-cloro-4-ciano-6-melil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-bencenosulfonamida, 4-{S-bromo-2-11-( 1-fen il-etil}-piperidin-4-i lamino ]-pirimidi n-4-iloxi}-3 ,S-d imetil-benzonitrilo, 4-{S-bromo-2-[1-(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3-cloro-S-metil-benzonitrilo, 4-{4-[4-amino-S-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-bencenosulfona mida, 4-{4-[4-amino-S-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzamida, 4-{6-amino-S-bromo-2-11-(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi}-3 ,S-dimetil-benzoni tri lo, 4-{2 -{1 -(2 -cloro-4-meta nosulfani I-bencil)-piperid in-4-ilamino]-pirimid in-4-ila mi no}-3 ,5-d imetil-benzonitrilo, 3-cloro-4-{4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmelil}-bencenosulfonamida,

   5-bromo-t?-( 4-bromo-2,6-dimetil-fenil )-N-[ 1-(2 -cloro-4-m eta nosu Ifonil-bencil )-piperidin-4-il]-pirimid ina-2, 4-d iamina, 4-{4-{4-( 4-bromo-2,6-d imelil-fen ilamino )-pirimidin-2 -ilamino )-piperid in-1-i Imelil}-3-cloro-bencenosulfona mida , 4-{5-bromo-2-[1 -(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ilamino}-3,5-dimetil-benzanilrilo, 3-cloro-4-{ 4-[4-( 4-ciano-2, 6-dimetil-fenila mino)-pirimidin-2 -ilamino]-piperidi n-1-i Imetil}-benza mida, 4j 4-[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimelil-fenilamino)-pirimidin-2-i.lamino]-piperidin-1-ilmetil}-3-cloro-benzamida, N -( 4-bromo-2, 6-d Imetll-feml )-N2-[ 1-(2 -cloro-4-metanosulfon II-bencII)-plpendln-4-II]-plnm Idlna-2, 4-dlamlna, (E)-3-(4-{2-{1-(2-cloro-4-metanosulfon il-bencil)-piperidin-4-ilamino)-pirimid in-4-ilamino}-3,5-dimelil-fenil}-acrilonilrilo, 3-cloro-4-(4-{4-[4-«E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-piperid in-1-ilmetil)-benzamida, 4-{5-bromo-2-{1.(3-cloro-pirid in-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{2 -[( 1 R,5S)-B-(2 -cloro-4-metanosulfon il-bencil)-B-aza-bi ciclo[3.2 .1)ocl-3-ilamino]-pirimid in-4-i lamino}-3, 5-dimetil benzonitrilo, 3-cloro-4-{ 4-[4-( 4-ciano-2,6-d imetil-fenila mino )-pirimidin-2 -ilamino)-piperid in-1-ilmelil}-benzoato de isopropilo, ácido 3-cloro-4-{ 4-[4-( 4-ciano-2, 6-d imetil-fenilamino )-pirimidin-2 -ilamino]-p iperid in-1-ilmetil}-benzoico, 4-{5-bromo-2-{1.(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3-cloro-5-metil-benzonilrilo, (E)-3-(4-{5-bromo-2-[1-(2-cloro-4-metanosulfon il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-ilamino}-3,5-dimetil-fenil) acrilonitrilo, ácido 4-{4-[5-bromo-4-( 4-cia no-2, 6-dimetil-feni lamino )-pirimidin-2-ilamino ]-piperidin-1 -ilmetil}-3-cloro-benzoico, 3-cloro-4-{ 4-[4-( 4-ciano-2-metil-fen ilamino)-pirimid in-2 -ilam ino)-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida, 4-{4-[5-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-dimetil-feni lamino )-pirimidin-2-ila mino]-piperidin-1-ilmetil}-3+cloro-N-(2 -d imetilam ino-etil)

   benzamida, 4-{4-[4-( 4-ciano-2, 6-dim etil-fenoxi)-pirimidin-2 -i lamino ]-piperid in-1-il}-bencenosu Ifonamida, 3-{4-[4-( 4-ciano-2 ,6-di m etil-fenoxi)-pirim idin-2-ilamino]-piperid in-1-i I}-bencenosulfonamida, 4-{6-amino-2-{1-(3-ciano-fenil}-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{5-bromo-2-[1-(3-ciano-fenil}-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-iloxi}-3,5-d imetil-benzonitrilo,

   4-{2-{1 ~(3-ciano-feni l}-pi peridi n-4-ilami no]-pirimi di n-4iloxi}-3, S-dimetil -benzoni trilo,

   3-{4-[4-( 4-ciano-2, 6-dim etil-fenoxi)-pirim idin-2 ~i laminoj-piperidin-1-i I}-benzamida,

   3-{4-{s-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-di metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-benzamida,

   4-{5-bromo-2-[1-(3-melanosulfonil-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-iloxi}-3,5-dimelil-benzonilrilo,

   5

   3-cloro-4-{2 -{ 1 ~(3-melanosuIfonil-fenil)-pi peridin-4-ilamino j-pirim idin-4-iloxi}-S-melil-benzonilrilo,

   4-{Sbromo2-{1~(3-metanosulfonil-fenil }-piperidi n-4-i l ami noj-pirimi di n-4-iloxi }-3-cl oro-Smelil-benzonitrilo,

   3-{4-[Sbromo-4-(2 -cloro-4-ciano-6-metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilaminoj-piperidin-1 ~il}-benzamida,

   3-{4-[4-(2 -cloro-4-ciano-6-metil-fenoxi)-pi rimidin-2 -ila mino]-piperidin-1 ~i l}-benzamida,

   3-{4-[4-( 4-ciano-2, 6-dim elil-fenoxi)-5-f1uor -pirimidin-2-ila mino]-piperidin-l-il}-benzamida,

   1 O

   4-[S-bromo-2-( 1 ~pirimid in-S-il-piperidin-4-ilamino }-piri mid in-4-ilamino j.3,S-dimeti I-benzonitrilo,

   3-{4-[S-cloro-4-( 4-ciano-2, 6-d imetil-fenoxi )-pirimid in-2-ila m inoj-piperidin-1-il}-benza mida,

   3-{4-[4-( 4-cia no-2 ,6-di m elil-fenoxi)-s-trifluormelil-piri mid in -2 -i lamino ]-piperid in-1-il)-benzamida,

   3,5-dimetil-4-{2-(1-(3-nitro-fenil)-piperidin-4-ilaminoj-pirimidin-4-iloxi}-benzonitri lo,

   4-{SFluor-2-[1 ~(3-metanosulfonil -fenil}-pi peridi n-4-ilami nojpi rimi din-4-iloxi }-3, S-dimetil-benzoni tri l o,

   15

   4-{s-cloro-2 -[ 1-(3-metanosu Ifonil-fenil)-piperidin-4-ilamino ]-pirim idin-4-iloxi}-3,s-dimetil-benzon itrilo,

   4-{2-{1+(3-metanosulfonil-fenil}-piperidin-4-ilaminoj-S-trifluormetil-pirimidin-4-iloxi)-3,5-dimetil-benzonitrilo,

   4-{s-bromo-2-[1-(3-cloro-5-ciano-fenil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,s-dimetil-benzonilrilo,

   4-{2-{1 ~(3-cloro-S-ciano-fenil)-piperidin-4-i laminoj-piri midi n-4-i l oxi)-3, 5-dimetilbenzoni trilo,

   3-{4-[s-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-dimelil-fenoxi}-pirimidin-2 -ilamino ]-piperid in-1-il}-5-cloro-benzamida,

   20

   3-cloro-5-{ 4-[4-( 4-ciano-2, 6-d imetil-fenoxi )-pirimid in-2-ila m inoj-piperidin-1-il}-benza mida,

   2 -{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-dimetil-fenoxi}-pirimidin-2 -ilamino j-piperid in-1 ~il)-benzami da,

   4-{4-[s-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimelil-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-benzamida,

   3-cloro-5-metil-4-{2-(3,4 ,S,6-letra hidro-2H-[ 1 ,3'jbipirid ini14-ilamino}-pirimid in-4-iloxij-benzonitrilo,

   3-cloro-5-metil -4-[2-(1 -pirimidin-2~i l -piperi din-4il amino)-pirimidin-4-iloxijbenzoni trilo,

   25

   3-cloro-4-{2~[1 ~(3-ci anometiI-fenil)-piperid in-4-i laminoj-piri mid in-4-iloxi}-S-metil-benzon itri lo,

   4-{2-{1+(3-amino-fen il)-piperidin-4-ilaminoj-5-bromo-pirimid in-4-iloxi}-3-cloro-5-metil-benzonitrilo,

   3-{4-{5-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-di melil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-i I}-N-meti I-benzam ida,

   3-{4-{5-bromo-4-(4-cian0-2,6-dimelil-fenoxi)-pirimidin-2-ilaminoj-piperidin-1-il}-N-ciclopropil-benzamida,

   3-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-di metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino j-piperidin-1-il)-N-(2-hid roxi-etil )-benza m ida,

   30

   3-{4-{s-bromo-4-( 4-cia n0-2 ,6-di metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino ]-piperidin-1-il}-N-(2-di metila mino-etil}-benzamida,

   2 -(3-{4-[s-bromo-4-( 4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-piri m idin-2 -i lam ino ]-piperidi n-1-il}-fen il )-acelamida,

   4-{s-bromo-2-{1-(3-hidroximelil-fenil}-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-3,5-dimelil-benzonitrilo,

   N-(3-{4 -{S-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-di metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilaminoj-piperidin-1-i I}-feni I)-metanosulfonamida,

   N-(3-{4 -[S-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-d imetil-fenoxi)-pirimidin-2-ilaminoj-piperidin-1-i I}-fenil)-acetam ida,

   35

   3-{4-{5-bromo-4-( 4-ciano-2 -metoxi-6-metil-fenoxi)-pirim idi n-2-ilamino]-pipe ridin-l-iI}-benzamida,

   2-(3-{4-{5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimelil-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-fenil)-N-(2-dimetilamino-elil}-ace

   tam ida,

   ácido (3-{ 4-[S-bromo-4-(2-cloro-4-ciano-6-meti I-fenoxi)-piri mid in-2 -ilamino j-piperidi n+1-il}-fen il}-acético,

   2 -(3-{4-[s-bromo-4-(2 -cloro-4-ciano-6-melil-fenoxi)-pirimidin-2-ila mino]-piperidin-l-il}-fen il)-N-(2-hidroxi-1-meti I-etil)

   40

   acetamida,

   4-(s-bromo-2-{ 1-[3-( 1 ,2-d ihid roxi-eti I)-fenil]-piperid in-4-ilam ino}-pirimidin-4-iloxi)-3, 5-dimelil-benzon itrilo,

   3-{4-[4-( 4-ciano-2, 6-dim etil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-2-ilaminoj-piperidin-1 ~il}-benzamida,

   2 -(3-{4-[4-(2 -cloro-4-cia no-6-metil-fenoxi)-5-metil-pirimid in-2 ~ilami noj-piperid in-1-il}-fenil)-aceta mida,

   3-{4-[s-bromo-4-( 4-cia no-2 -f1uor-6-melil-fenoxi)-pirim idin-2-ilamino]-piperid in-l-iI}-benzamida,

   45

   N-[2-(3-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2, 6-dimetil-fenoxi)-pirimidi n-2-ila minoj-piperidin-1 ~il)-fenil)-acetilj -metanosuIfonamida ,

   3-{4-{s-bromo-4-( 4-cia no-2 ,6-di melil-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino j-piperidin-1-il}-bencenosu Ifonamida ,

   ácido 2 -(3-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-dimetil-fenoxi}-pirimid in-2 -ilaminoj-piperid in-1 ~il}-fenil )-3-hidroxi-propi6ni co,

   ácido 2 -(3-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-dimetil-fenoxi}-pirimid in-2 -ilamino]-piperid in-1 ~il}-fenil)-propión ieo,

   ácido (3-{4-[S-bromo-4-( 4-ciano-2, 6-dimeti l-fenoxi)-pirimidin-2-ilam inoj-piperidin-1-il}-fenil}-metoxi-acétieo,

   50

   ácido (3-{ 4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2, 6-dimeti l -fenoxi) ~pi rimidin-2-ilam ino]-piperidin-1-il}-fen il}-hid roxi-acétieo,

   ácido (3-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2,6-dimeti l-fenoxi)-pirimidin-2-ilam ino]-piperidin-1-il}-fen il}-el ifluor -acético,

   ácido (3-{ 4-[5-cloro-4-( 4 -cia no-2, 6-dimetil-fenoxi}-pirimid in-2 -ilaminoj-piperid in-1 ~il)-fenil)-metoxi-acético,

   ácido (3-{ 4-[4-( 4-ciano-2, 6-d imetil-fenoxi }-S-metil-pirimid in-2 -ilaminoj-piperid in-1-il}-fenil )-metoxi-acético,

   a mida del ácido 4-[s-bromo-4-( 4-ciano-2 ,6-dimelil-fenoxi)-piri midin-2 -ilamino]-3, 4 ,5 ,6-telrah idro-2H-{1 ,2']bipiridinil-4'

   55

   carboxilico,

   amida del ácido 4-[4-(4-ciano-2, 6-d imetil-fenoxi)-piri mid in-2-ilam inoj-3, 4 ,5, 6-tetrah idro-2H-[1 ,2'jbipiridinil-6' --earbo

   xil ico,

   4-{Sbromo-2[1 -(3-ciano-feni l }-piperidin-4-i l ami noj~pi rimidin-4i lami no}-3, 5-di metil-benzonitril o,

   3-{4-{4-( 4-ciano-2 ,6-<1i m etH-feni lamino}-p irimid in-2-ilam ino]-piperidin-1-il}-benzamida,

   60

   3}4-{5-bromo-4-(4-ciano-2, 6-dimelil-feni lami no}-pi rimidi n~2-ilaminoj-piperi din-1. il }-benzamida, N -( 4-bromo-2, 6-d Imetll-fenll )-N2-[1-( 3-metanosulfonll-fen II}-plpend In-4-llj-plnmldlna-2, 4-dla mina,

   3-( 4-{4-{4-( (E)-2-cia no-vin il)-2 ,6-di metil-fenilamino j-pirimid in-2-ilamino}-piperidin-1-il}-benzamida,

   3-( 4-{4-{2-cloro-4-( (E}-2 --eiano-vinil )-6-melil-fenilamino]-pirimid in-2 -ilam ino}-piperidin-1-il)-benza mida,

   -60

   5 1O

   3-{4-[4-(2 -cloro-4-ciano-6-metil-fen ilamino}-pirimid in-2 -ilam ino ]-piperidin-1-il}-benzam ida, 4-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-feni lam ino)-pirimidin-2-ilamino]-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipirid inil-5'-carboxilato de metilo, ácido 4-[4-( 4-ciano-2 ,6-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bi pirid inil-5' -ca rboxílico, 3,5-d imetil-4-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-4-ilamino}-pirimidin-4-ilamino]-benzonitrilo, 3 ,5-d imetil-4-[2 -( 1-pirimidin-2-il-piperid in-4-i lamino )-pirimidin-4-ila mino]-benzonitrilo, 4-[5-bromo-2-(1-pirimid in-2-il-piperidin-4-ilamino}-pirimid in-4-ilamino]-3,5-dimetil-benzonitrilo, 4-{5-amino-2-[1-(3-amino-fenil)-piperid in-4-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3,5-d imetil-benzonitrilo, 4-{2-{1 -(3-cianometil-fenil}-piperidin-4-ilamino]-pirimid in-4-ilamino}-3,5-dimetil-benzonitrilo, 3-{4-[5-bromo-4-(2 -cloro-4-ciano-6-fluor -ten ilamino }-pirimid in-2-ilam ino ]-piperidin-1-il}-benzamida y 2 -(3-{4-[5-bromo-4-( 4-ciano-2, 6-dimetil-fenilam ino }-pirimidin-2 -ilamino]-piperid in-1-iI}-fenil}-N , N-d imeti I-acetamida

5. 17. Un compuesto de la fórmu la I según una cua lquiera de las de reivindicaciones de 1 a 16 para el uso como med icamento.

   15

   18. Uso de un compuesto de la fórmula I según una cua lquiera de las rei vindicaciones de 1 a 16 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección de VIH-1, o del SIDA o del ARe

   20

   19. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivind icaciones de 1 a 16 y por lo menos un vehícu lo, un excipiente o un diluyente.