BRPI0720441A2 - Indóis que atuam como antagonistas de receptor v1a - Google Patents

Indóis que atuam como antagonistas de receptor v1a Download PDF

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BRPI0720441A2
BRPI0720441A2 BRPI0720441-8A BRPI0720441A BRPI0720441A2 BR PI0720441 A2 BRPI0720441 A2 BR PI0720441A2 BR PI0720441 A BRPI0720441 A BR PI0720441A BR PI0720441 A2 BRPI0720441 A2 BR PI0720441A2
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alkyl
alkoxy
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hydrogen
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BRPI0720441-8A
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Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Raffaello Masciadri
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
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Hoffmann La Roche
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDÓIS QUE ATUAM COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR V1A".
A presente invenção diz respeito a novos derivados indol-2-il- carbonil-piperidin-benzoimidazolona e indol-2-il-carbonil-piperidin- benzoxazolona como antagonistas de receptor de V1a, sua fabricação, com- posições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como medicamen- tos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de ansiedade e distúrbios depressivos e outras doenças.
Em particular, a presente invenção diz respeito a compostos de
em que
XeY são selecionados das combinações de :
Xé NR7 e Yé C=O,
X é CH2 e Y é C=O1
X-Y é N=N1 ou
Xé Oe Yé C=O;
R1 é hidrogênio,
Cvealquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, ou
-(Ci-6 alquileno)-C(0)-NRaRb;
R2 é hidrogênio,
Ci-6alquila,
Ci-6alcóxi,
-(C1-6 alquileno)-NR°Rd, -(C1-6 alquileno)-C(0)Rf, benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_ 6 alquila, C1^alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_6 alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; R3 é hidrogênio, halo, ou C1^ alquila; R4 é hidrogênio, halo,
Ci_6 alquila, halo-Ci_6 alquila, C1^alcoxi, halo-Ci.6alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila;
R5 é hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, ou Ci.6alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio,
Ci-6alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(C-i-6 alquileno)-NR9Rh, -(Ci.6 alquileno)-C(0)-NR'Rj,
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1-6 alquila, C1-6 alquila,
Ci.6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano,
nitro,
halo,
ciano,
Ci-6alcóxi,
halo-Ci.6alcóxi,
halo-Ci_6 alquila,
-(Ci-6 alquileno)-C(0)Rf, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_6 alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano,
-(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,
cada qual opcionalmente substituído por um ou mais halo, halo-
C-i-6 alquila,
C-i-6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a
porção benzo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;
R8, R9, R10, e R11 são cada um independentemente hidrogênio, halo, C-i-6 alquila, halo-Ci-6 alquila,
Ci.6alCóxiOu halo-Ci.6alcóxi; Ra1 Rb, Ri e Rj são cada um independentemente hidrogênio,
C-i-6 alquila,
-(C1^aIquiIeno)-NRkR1,
em que Rk e R1 são cada um independentemente hidrogênio ou
C i-6 alquila,
ou Ra e Rb, ou Ri e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles
estão ligados formam um heterociclo de cinco a seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre;
Rc, Rd, R9 e Rh são cada um independentemente
hidrogênio,
C1-6 alquila, -C(O)Re, ou -S(O)2Re em queRe é selecionado do grupo de hidrogênio,
Ci-6 alquila, e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^e
alquila,
C1-6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano; ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco a seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre;
ou Rc e Rd , ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam isoindol-1,3-diona; Rf é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C-i-6alcóxi; ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^ alquila, Ci_6 alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados pelos méto- dos mencionados abaixo, pelos métodos mencionados nos exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de rea- ção individuais são conhecidas pela pessoa versada na técnica. Materiais de partida são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, por métodos descritos em referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos conheci- dos na técnica.
Os compostos de fórmula (I) possuem atividade farmacêutica, em particular eles são moduladores da atividade de receptor V1a. Mais par- ticular, os compostos são antagonistas do receptor V1 a.
Vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmente produzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de va- sopressina, todos pertencentes aos receptores acoplados à proteína G de classe I, são conhecidos. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor V1b ou V3 é expresso no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim onde ele regula a excreção de água e media os efeitos antidiuréticos da va- sopressina.
Na periferia a vasopressina atua como um neurohormônio e es- timula a vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro a vasopres- sina atua como um neuromodulador e é elevada na amígdala durante es- tresse ( Ebner, K., C. T. Wotjak, e outro (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategi- es in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é extensivamente expresso no cérebro e particularmente em áreas límbicas como a amígdala, septo lateral e hipocampo que desempenham um importante papel na regu- lação da ansiedade. Realmente, camundongos com nocaute de V1a mos- tram uma redução no comportamento ansioso no labirinto positivo, campo aberto e caixa luz-escura ( Bielsky, I. F., S. B. Hu, e outro (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsvchopharmacology). A subregulação do receptor V 1a usando injeção de oligonucleotídeo antissen- so no septo também causa uma redução no comportamento ansioso ( Land- graf, R., R. Gerstberger, e outro (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressina binding, social dis- crimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39).
O receptor V1a é também mediador dos efeitos cardiovasculares de vasopressina no cérebro centralmente, regulando a pressão sangüínea e a freqüência cardíaca no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. e M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia, induz a contra- ção de músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor V1 a me- Ihora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com infarto do miocárdio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, e outro (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarc- ted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).
É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer compos-
tos que atuam como moduladores do receptor V1a, e em particular como antagonistas de receptor de V1a. Tais antagonistas são úteis como terapêu- ticos nas condições de dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos depres- sivos. As indicações preferidas com respeito à presente invenção são o tra- tamento de ansiedade e transtornos depressivos.
Na presente descrição, o termo "alquila", sozinho ou em combi- nação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia linear ou ramificada. O termo "C1.6 alquila" denota um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, as pentilas isoméricas e similares. Um subgru- po preferido de C1-6 alquila é Ci.4-alquila, isto é, com 1 a 4 átomos de carbo- no.
Na presente invenção, o termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado ou linear. Em particular, "C1. β alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metile- no, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno, e similares.
Na presente descrição, o termo "alcóxi" e "C^e alcóxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é C1^ alquila como definido acima. Exemplos de grupos alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, ferc-butóxi, sec-butóxi e similares. Um subgrupo preferido de C1^ alcóxi, e ainda mais preferidos grupos alcóxi são metóxi e/ou etóxi.
Na presente descrição, o termo "tioalquila" e "C^tioalquila" refe- re-se ao grupo R'-S-, em que R' é Ci_6 alquila como definido acima.
O termo "Ci.6-hidroxialquila" ou "C1^ alquila substituída por OH" denota um Ci-6-grupo alquila como definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidroxila.
O termo "C1^ cianoalquila" ou "C^e alquila substituída por CN"
denota um Ci_6-grupo alquila como definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo CN.
O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (F)1 cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I) com flúor, cloro e bromo sendo preferidos. O termo "halo-Ci.6 alquila" denota um grupo Ci_6 alquila como
definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Exemplos de halo-Ci_6 alquila incluem, porém não estão limitados a metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila ou n-hexila substituída por um ou mais átomo (s) de Cl, F, Br ou I bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Entre os grupos halo-Ci_6 alquila os preferidos são difluoro- ou trifluoro-metila ou -etila.
O termo "halo-Ci.6 alcóxi" denota um grupo C1-6 alcóxi como de- finido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Entre os grupos alcóxi halogenados os preferidos são difluoro- ou trifluoro-metóxi ou -etóxi.
O termo "C2-i2-alquenila", sozinho ou em combinação, denota um resíduo hidrocarboneto ramificado ou de cadeia linear de 2 a 12 átomos de carbono compreendendo pelo menos uma ligação dupla. Um subgrupo preferido de C2-12 alquenila é C2-6 alquienila. Exemplos de grupos alquenila preferidos são etenila, propen-1-ila, propen-2-ila (alila), buten-1-ila, buten-2- ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1- ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-il e hexen-5-ila, bem como aqueles es- pecificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro- mático de 5 ou 6 átomos de anel como membros de anel contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, o restante sendo átomos de carbono. Heteroarila de 5 ou 6 membros pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substitu- inte pode independentemente ser selecionado do grupo consistindo em hi- dróxi, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6 tioalquila, halo, ciano, nitro, halo-Ci-6 alqui- la, Ci_6-hidroxialquila, Ci_6 alcoxicarbonila, amino, C-i-6 alquilamino, di(Ci_ 6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que indicado es- pecificamente de outra forma. Substituintes preferidos são halo, halo-C-i-6 alquila, Ci_6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano. Exemplos de porções heteroarila incluem, porém não estão limitados a, imidazolila opcio- nalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcio- nalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirrolila opcional- mente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridinila opcional- mente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, furanila opcional- mente substituída, e aqueles que são especificamente exemplificados aqui.
O termo "heterocicloalquila" significa uma porção saturada mo- novalente, consistindo em um anel de 3 a 7, preferivelmente de 4 a 6 átomos como membros de anel, incluindo um, dois, ou três heteroátomos seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o restante sendo átomos de carbono. Heterocicloalquila de 3 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substituinte é inde- pendentemente hidróxi, Ci_6 alquila, Ci_6 alcóxi, C1-6 tioalquila, halo, ciano, nitro, halo-Ci_6 alquila, Ci-6-hidroxialquila, Ci_6 alcoxicarbonila, amino, C^6 alquilamino, di(Ci_6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que indicado especificamente de outra forma. Substituintes preferidos são halo, halo-Ci_6 alquila, Ci.6 alquila, Ci.6 alcóxi, halo-C^ alcóxi, nitro, ou ciano. Exemplos de porções heterocíclicas incluem, porém não estão limitados a, tetra-hidro-furanila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, e similares ou aqueles que são especificamente exemplificados aqui. O termo "heterociclo" na definição "Ra e Rb1 Rc e Rd1 R9 e Rh1 Ri e Rj, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um he- terociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroáto- mos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre" significa hete- rocicloalquila ou heteroarila no sentido mencionado acima que pode ser op- cionalmente substituída como descrito acima. Preferivelmente, o "heteroci- clo" pode opcionalmente ser substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, halo-Ci-6alquila, Ci_6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci_6alcó- xi, nitro, ou ciano. Heterociclos preferidos são piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina e pirrolidina.
O termo "um ou mais" substituintes preferivelmente significa um, dois ou três substituintes por anel.
O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" abrange sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido hidroclo- rídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fór- mico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tar- tárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Em detalhes, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I)
(!)
em que
XeY são selecionados das combinações de Xé NR7 e Yé C=O1 X é CH2 e Y é C=O, X-Y é N=N, ou X é O e Y é C=O; R1 é hidrogênio,
Ci_6 atquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, ou -(C1-6 alquileno)-C(0)-NRaRb; R2 é hidrogênio,
C-i .6 alquila, Ci-6alcóxi,
-(Ci^aIquiIeno)-NRcRci, -(C1-6 alquileno)-C(0)Rf, benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_
6 alquila, Ci.6 alquila,
Ci_6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci.6 alquila, C1-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano;
R3 é hidrogênio, halo, ou Ci_6 alquila;
R4 é hidrogênio,
halo,
Ci_6 alquila, halo-Ci_6 alquila,
Ci_6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, ou -0-C2-ioalquenila;
R5 é hidrogênio, halo, Cv6 alquila, ou Ci-6alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a
porção benzo, em que
.r4_r5. é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio,
Ci-6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(C1-6 alquileno)-NR9Rh,
-(Ci-6 alquileno)-C(0)-NR'Rj,
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci.6alquila, Ci_6 alquila,
Ci-6alcóxi, halo-C^ealcóxi, nitro, ou ciano,
nitro,
halo,
ciano,
Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, halo-Ci_6 alquila, -(C1^aIquiIeno)-C(O)Rf, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^
alquila, Ci_6 alquila,
Ci_6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano, -(C1^aIquiIeno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,
cada qual opcionalmente substituído por um ou mais halo, halo-
C-i-6 alquila,
C-i-6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-C^alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R8, R9, R10, e R11 são cada um independentemente hidrogênio,
halo, C1-6 alquila, halo-Ci.6 alquila,
Ci.6alcóxi ou halo-Ci-6alcóxi; Ra, Rb, Rl e Rj são cada um independentemente hidrogênio, Ci _6 alquila,
-(C1^aIquiIeno)-NRkR1,
em que Rk e R1 são cada um independentemente hidrogênio ou 01-6 alquila,
ou Ra e Rb1 ou R' e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre;
Rc1 Rd, R9 e Rh são cada um independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, -C(O)Re, ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo de
hidrogênio, C1-6 alquila, e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6
alquila,
C1-6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano;
ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco a seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre;
ou Rc e Rd , ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles
estão ligados formam isoindol-1,3-diona; Rf é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, Ci.6alcóxi; ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em certas modalidades da invenção, Ra e Rb, Rc e Rd, Rl e Rj, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar piperazina, 4-( Ci_6 alquil)-piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, piperidina ou pirrolidina. Em certas modalidades da invenção, Ra e Rb, Rc e Rd, R' e Rj, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem for- mar 4-metilpiperazina, ou morfolina.
Em certas modalidades da invenção, em que Rm é uma heteroa- rila de 5 a 6 membros, a heteroarila preferida é selecionada do grupo consis- tindo em piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol, e isoxazol.
Em modalidades da invenção, em que Rm é uma heterocicloal- quila de 4 a 6 membros, uma heterocicloalquila preferida é selecionada do grupo consistindo em pirrolidina, oxetano, tetra-hidropirano, piperidina, mor- folina, e piperazina.
Em certas modalidades da invenção, R1 é hidrogênio ou Ci_6 al- quila, opcionalmente substituído por CN ou OH.
Em certas modalidades da invenção, R2 é hidrogênio,
C-i_6alquila, C-i-6alcóxi,
-(C-i-6 alquileno)-NRcRd,
em que Rc e Rd são cada um independentemente hidrogênio,
-C(O)Re, ou -S(O)2Re
em que Re é selecionado do grupo de
hidrogênio,
Ci-6alquila, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo,
halo-Ci-ealquila, Ci-6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6- alcóxi, nitro, ou ciano, ou
Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados
formam
isoindol-1,3-diona,
-(C1-6 alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio, Ci_6 alquila, C1-6 alcóxi, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci.6
alquila,
C1-6 alquila, C^6 alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_ 6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano, fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6 alquila, Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas modalidades da invenção, R3 é hidrogênio ou halo. Em certas modalidades da invenção, R4 é hidrogênio, halo,
C1-6 alquila, ou
C-i-6 alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2. Em certas modalidades da invenção,
R5 ê hidrogênio, C1-Balquila, ou C1^ alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2. Em certas modalidades da invenção,
R6 é hidrogênio,
Ci-6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(C1-6 alquileno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, ou
C1-6 alquila;
ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam
um heterociclo de cinco a seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre; -(C^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj em que R1 e Rj são cada um independentemente hidrogênio; Ci_6alquila;
-(C1^aIquiIeno)-NRkR1;
em que Rk e R1 são cada um independentemente hidrogênio ou
Ci_6 alquila;
ou Rl e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados
do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre; -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci_6 alquila, Ci_6 alquila,
C-i-6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano;
nitro;
halo;
ciano;
Ci-6alcóxi;
halo-Ci.6alcóxi;
halo-Ci_6 alquila;
-(C1-6 alquileno)-C(0)Rf;
em que Rf é selecionado de
hidrogênio;
C1-6 alquila;
C1^ alcóxi; ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci.6 alquila, C-|.6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano, fenila, opcio- nalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, C1^alquila, C^6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano; -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,
cada qual opcionalmente substituído por um ou mais halo, halo-
Ci-6alquila,
C1-6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a por- ção benzo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; Em certas modalidades da invenção, R6 é hidrogênio,
C1-G alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci-6 alquila, Ci-e alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano, nitro;
ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, ou -C(O)-(CH2)n-O-, em que η é 1
ou 2.
Em certas modalidades, R7 é hidrogênio. Em certas modalidades, todos de R8 a R11 são hidrogênio. Em certas modalidades, R8 a R11 são independentemente hidro- gênio ou halo.
Em certas modalidades, R9 é flúor, e R8, R10 e R11 são hidrogê- nio.
Em certas modalidades, R8, R9 e R11 são hidrogênio e R10 é
bromo.
Em certas modalidades, R8 a R11 são independentemente hidro- gênio ou metila. Em certas modalidades, R8 a R10 são hidrogênio e R11 é metila. Em certas modalidades da invenção, X é NR7 e Y é C=O, isto é, compostos de fórmula (Ia)
(Ia)
em que R1 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, X é CH2 e Y é C=O, isto é, compostos de fórmula (Ib)
R3 R2 Λ N R6 \ 1 R
(Ib)
em que R1 a R6 e R8 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, X-Y é N=N, isto é, compos- tos de fórmula (Ic) em que R1 a R6 e R8 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, X é O e Y é C=O, isto é, compostos de fórmula (Id)
drogênio.
Em certas modalidades da invenção, R1 a R11 não são todos
hidrogênio.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto de fórmula (I), em que
R
5
em que R1 a R6 e R8 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, R1 a R6 não são todos hi-
X é NR7 e Y é C=O; ou X é CH2 e Y é C=O; ou X-Y é N=N;
R1 é hidrogênio,
Ci-6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(C1-6 alquileno)-C(0)-NRaRb,
em que Ra e Rb são cada um independentemente hidrogênio ou
15
C-i-6 alquila;
20
R2 é hidrogênio, C1-6 alquila, Ci-6alcóxi,
25
-(Ci-6 alquileno)-NRcRd,
em que Rc e Rd são cada um independentemente
hidrogênio,
-C(O)Re, ou -S(O)2Re, em que Re é selecionado de
hidrogênio,
Ci-6 alquila, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^ alquila, C1.6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6- alcóxi, nitro, ou ciano;
ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formamisoindol-1,3-diona,
-(C1-6 alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, Ci.6alcóxi, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6
alquila,
C1-6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano, benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci_6 alquila, Ci- 6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci.6 alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci_6 alquila, Ci.6 alquila, C-i-6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano;
R3 é hidrogênio, halo, ou C1.6 alquila;
R4 é hidrogênio,
halo,
C-i-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila;
R5 é hidrogênio, halo, Ci.6 alquila, ou Ci_6 alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio,
C1^alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH1 -(C1-6 alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh são cada um independentemente selecionados de hidrogê- nio, ou
C1-6 alquila;
ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam
um heterociclo de cinco a seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, -(C1-6 alquileno)-C(0)-NR'Rj, em que Rl e Rj são cada um independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, -(Ci_6 alquileno)-NRkR',
em que Rk e Rl são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila;
ou Ri e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre,
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1.6 alquila, C1^ alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci.6 alcóxi, nitro, ou ciano, nitro, ha- lo, ciano, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, halo-Ci.6 alquila, -(CveaIquiIeno)-C(O)Rf, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6
alquila, C-i-6 alquila,
C^6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano, -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,
cada qual opcionalmente substituído por um ou mais halo, halo-
Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou
-O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou C-i-e alquila;
R8, R9, R10, e R11 são cada um independentemente hidrogênio, halo, Ci_6 alquila ou halo-Ci_6 alquila. A invenção também abrange uma modalidade com o composto
de fórmula (I), em que
X é NR7 e Y é C=O; X é CH2 e Y é C=O; X-Y é N=N; X é O e Y é C=O;
R1 é hidrogênio, ou Ci-6 alquila, opcionalmente substituído por
CN ou OH;
R2 é hidrogênio, C1-Galquila, Ci.6alcóxi,
-(C1-6 alquileno)-NR°Rd,
em que Rc e Rd são cada um independentemente hidrogênio, -C(O)Re, ou -S(O)2Re, em que Re é selecionado de
hidrogênio, C1-6 alquila, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6- alcóxi, nitro, ou ciano;
ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam isoindol-1,3-diona,
-(C-i _6 alquileno)-C(0)Rf,
em que Rf é selecionado de
hidrogênio,
Ci-6 alquila,
Ci.6alcóxi, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^
alquila,
C1-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci_6alcóxi, nitro, ou ciano, benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6 alquila, Ci_ 6 alquila, Ci_6alcóxi,
halo-Ci_6alcóxi, nitro, ou ciano, ou
fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-C^ alquila, C-|.6 alquila, Ci_6alcóxi,
halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; R3 é hidrogênio, halo, ou Ci_6 alquila; R4 é hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, ou Ci_6alcóxi; R5 é hidrogênio, Ci-6 alquila, ou Ci.6alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio,
C-i-6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C-i-6 alquila, Ci_6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci_6alcóxi, nitro, ou ciano; ou nitro;
ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-; ou -C(O)-(CH2)n-O- e η é 1 ou 2; R7 é hidrogênio;
R8, R9, R101 e R11 são cada um hidrogênio. Compostos preferidos da invenção são aqueles mostrados nos exemplos acima.
Mais compostos preferidos de fórmula Ia são {5-Bromo-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina- 1 -carbonil]-indol-1 -il}-acetonitrila,
N-{5-Metóxi-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-2-nitro-benzamida,
4-Fluoro-N-{5-metil-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-benzamida, Éster etílico de ácido {2-[4-(2-Oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-
il)-piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-acético,
1 -[1-(7-Benzilóxi-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona,
{5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1- carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila, ou
{5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1- carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrila.
Um composto preferido de fórmula Ib é 1 -[1-(5-Cloro-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-
indol-2-ona.
Um composto preferido de fórmula Ic é (4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-(5-cloro-1 H-indol-2-il)-
metanona.
A invenção também engloba os compostos de fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic)1 ou (Id) para uso na prevenção ou tratamento de dismenorreia, hi- pertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vaso- pressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compul- sivo, ansiedade e transtornos depressivos.
A invenção também engloba uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), cuja composição farmacêutica é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiên- cia cardíaca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepáti- ca, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e trans- tornos depressivos. A composição farmacêutica pode também compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange o uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id) para a preparação do medicamento que é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secre- ção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obses- sivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
Em certa modalidade, o composto da invenção pode ser fabrica- do de acordo com um processo contendo a etapa de reação um composto de fórmula (II):
em que R1 a R6 e R8 a R11 e X e Y são como definido acima.
Em certa modalidade, o composto da invenção pode ser fabrica- do de acordo com um processo contendo a etapa de reação um composto de fórmula (1-1): R (1-1) com um eletrófilo de fórmula R1-hal, para fornecer um composto de fórmula geral (I) como definido aqui acima.
A síntese de compostos de fórmula geral (I) é descrita em mais detalhes abaixo e nos exemplos. Esquema geral A
A I
H
HOBt, EDC Et3N, CH2Cl2 R
em que A é:
em que
XeY são selecionados das combinações de : X é NR7 e Y é C=O1 Xé CH2 e Yé C=O1 X-Y é N=N, ou X é O e Y é C=O
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de uma Acoplamento de amida entre um ácido indol 2-carboxílico (II) e um 10
15
20
composto de fórmula (A-H)1 em que A é definido como aqui acima. Os rea- gentes e protocolos usuais conhecidos na técnica podem ser usados para afetar a Acoplamento de amida. Ácidos indol 2-carboxíIicos (II) são ou co- mercialmente disponíveis ou facilmente preparados usando procedimentos descritos a seguir. Os compostos de fórmula (A-H) são ou comercialmente disponíveis ou preparados usando métodos conhecidos na técnica a partir de materiais comercialmente disponíveis. Esquema geral A é, a seguir, tam- bém ilustrado com procedimento geral I. Procedimento geral I: Acoplamento de amida:
A uma solução agitada de um derivado de ácido indol-2- carboxílico (1 mmol) em 10 ml CH2CI2 foram adicionados (1,3 mmol) EDC, (1,3 mmol) HOBt1 (1,3 mmol) Et3N e (1 mmol) de derivado de amina A-H. A mistura foi agitada durante a noite em TA e em seguida vertida em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia Instantânea ou HPLC pre- parativa fornece o composto título.
Esquema geral B
+
Rl I
hal
NaH, DMF
I-I
1-2
Compostos de fórmula (1-2) (compostos de fórmula (I) em que R1 é diferente de H), podem ser preparados por alquilação do indol derivado da fórmula (1-1), com um eletrófilo de fórmula R1-hal (comercialmente disponí- vel, em que hal é halo, preferivelmente Cl ou Br) usando procedimento pa- drão. Derivados (1-1) são preparados usando a Acoplamento de amida como descrito no esquema geral A. Esquema geral C: preparação de ácidos Il VII
Ácidos indol 2-carboxílicos substituídos podem ser preparados de acordo com o esquema geral C. Indóis V são obtidos por uma síntese de indol Fischer de uma aril hidrazina Ill e um D-cetoéster IV. A saponificação fornece um ácido de fórmula ll-a. Alternativamente, a proteção de Boc do nitrogênio do indol fornece VI. Brominação seletiva do grupo metila na posi- ção 7 do indol, usando NBS fornece VII. A substituição nucleofílica subse- quente de intermediário de 7-bromometil indol Vll com NaCN ou uma amina secundária fornece os intermediários Vlll e IX, respectivamente. Após N- desproteção e saponificação da porção de éster, os correspondentes ácidos carboxílicos ll-b e ll-c são obtidos. Abreviaturas usadas:
NBS = N-Bromossucinimida Boc = terc-butoxicarbonila Atividade de V1a Material & Método:
O receptor V1a humano foi clonado por TA-PCR de RNA de fí- gado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada num vetor de expressão após sequenciamento para confirmar a identidade da seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente inven- ção para o receptor V1a humano, estudos de ligação foram realizados. Membranas celulares foram preparadas de células HEK293 transitoriamente transfectadas com vetor de expressão e cultivadas em fermentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.
50 g de células são ressuspensos em 30 ml de tampão de Lise resfriado recentemente preparado (50 mM de HEPES, 1 mM EDTA1 10 mM de MgCI2 adjustados para pH = 7,4 + coquetel completo de inibidor de pro- tease (Roche Diagnostics)). Homogeneizados com Polytron durante 1min e sonicados sobre gelo por 2x 2 minutos em 80 % de intensidade (sonicador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 min a 500 g a 4°C, a pélete é descartada e o sobrenadante centrifugado 1 hora a 43Ό00 g a 4°C (19Ό00 rpm). A pélete é ressuspensa em 12,5 ml de tampão de Lise + 12,5 ml de sacarose a 20% e homogeneizada usando um Polytron por 1 a 2 minutos. A concentração de proteína é determinada pelo método Bradford e as alíquo- tas são armazenadas a -80°C até o uso. Para estudos de ligação 60 mg de contas de SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturados com uma alí- quota de membrana em tampão de ligação (50 mM de Tris, 120 mM de Na- Cl1 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2) por 15 minutos com mistura. 50 ul de mistura de conta/membrana são em seguida adicionados a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades, seguido por 50 ul de 4 nM de 3H-Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals). Para medição de li- gação total, 100 ul de tampão de ligação são adicionados às respectivas ca- vidades, para ligação não específica 100 ul de 8,4 mM de vasopressina fria e para teste de composto, 100 ul de uma diluição serial de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada 1 h em temperatura ambiente, centrifuga- do 1 min a 1000 g e contada em uma Packard Top-Count. As contagens de ligação não específica são subtraídas de cada cavidade e os dados são normalizados para ligação específica máxima estabelecida em 100 %. Para calcular uma IC50 a curva é ajustada usando um modelo de regressão não linear (XLfit) e o Ki é calculado usando a equação Cheng-Prussoff. Exemplo pKi Exemplo pKi 3 7,92 45 7,495 7,7 46 7,45 11 7,4 47 7,19 14 7,38 48 6,415 37 7,66
Os compostos de fórmula (I), e (Ia) a (Id) assim como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exem- pio, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A adminis- tração pode, todavia, também ser realizada retalmente, por exemplo, na for- ma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Os compostos de fórmula (I), (Ia) a (Id) e seus sais de adição de
ácido podem ser processados com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc, podem ser u- sados tais como excipientes, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semissólidos e líquidos etc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes
são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções para injeção são, por e- xemplo, água, álcoois, poliois, gricerol, óleos vegetais, etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- Ieos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, poliois líquidos ou semilíqu- dios, etc. Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifican- tes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação da pressão os- mótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias de valor terapêutico.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, de fato, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, em caso de administração oral uma dose diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa do composto de fórmula geral (I) mostrou ser apropriada, embora o limite superior acima citado também possa ser excedido quando necessário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. Exemplo A
Comprimidos da seguinte composição são fabricados da manei-
ra usual:
mg/comprimidos
Substância Ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Peso do comprimido 100
Exemplo B
Cápsulas da seguinte composição são fabricadas: mg/Cápsula
Substância Ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso da carga da cápsula 200
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e em seguida em uma máquina de fragmenta- ção. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a ela, e mistu- rado cuidadosamente. A mistura é carregada por máquina em cápsulas de gelatina duras. Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são fabricados:
mg/sup.
Substância Ativa 15
Massa do supositório 1285
Total 1300
A massa do supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço, misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. A seguir, a substância ati- va em pó fino é adicionada a ela e agitada até ter se dispersado totalmente. A mistura é vertida em moldes de supositório de tamanho adequado, deixa- da resfriar; os supositórios são em seguida removidos dos moldes e emba- lados individualmente em papel de cera ou folha fina de metal.
A seguir, a síntese de compostos de fórmula (I) é também e- xemplificada: EXEMPLOS
Procedimento geral I - Acoplamento de amida:
A uma solução a 0,1 M agitada de um ácido indol-2-carboxílico derivado do tipo (II) InCH2CI2 são adicionados EDC (1,3 eq), HOBt (1,3 eq), Et3N (1,3 eq) e derivado de amina (A-H, como definido acima, 1 eq). A mistu- ra é agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida vertida em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia Instantânea ou HPLC preparativa fornece um composto de fórmula (I). Procedimento geral Il - alquilação:
A uma solução a 0,1 M agitada de um derivado de fórmula geral (1-1) em DMF é adicionado NaH (60 % em óleo, 2,1 eq.). Após agitar a mis- tura em temperatura ambiente por 30 minutos, o reagente eletrofílico R1-hal (1,1 eq.) é adicionado. A mistura é agitada durante mais 14 horas a 60°C e em seguida vertida em água e extraída com acetato de etila. As fases orgâ- nicas combinadas são secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Purifi- cação por HPLC preparativa fornece os derivados correspondentes da fór- mula geral (1-2). Exemplo 1
1 -[1-(6-Metóxi-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona
Exemplo 2
1-[1-(5H-[1,3]Dioxolo[4,5-f]indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
Exemplo 3
{5-Bromo-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 6-metóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 391,5 (M + H+).
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico, ES-MS m/e (%): 405,5 (M + H+). 1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-bromo-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilico (des- crito aqui abaixo),
ES-MS m/e (%): 478,0 (M + H+).
A uma solução de 1,0 eq. de éster etilico de ácido 5-Bromo-1- cianometil-1H-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com US 5854245) em uma mistura de THF/H20 ((9/1) foi adicionado LiOKH2O (1,0 eq.) e a mistura reacional agitada por 6h em TA, acidificado para pH 2 e em seguida, parcialmente concentrada até a precipitação do produto bruto que foi filtrado e lavado com Et2O e em seguida, seco para fornecer o produto desejado como um sólido bege (86 %).
ES-MS m/e (%): 279,0 (M - H+).
Exemplo 4
2-(2-{5-Metóxi-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-etil)-isoindol-1,3-diona. —■<
N
H I
P
___
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-etil]-5-
metóxi-1 H-indol-2-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 564,5 (M + H+).
Exemplo 5
N-(1-Metil-2-{2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -Ácido: Ácido 3-(2-acetilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%):458,6 (M - H+).
Exemplo 6
N-(2-{5-Metóxi-7-nitro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1- il)-piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida. —ο
O
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-(2-Acetilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 519,6 (M - H+).
Exemplo 7
5-Metóxi-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina- 1 -carbonil]-7,8-di-hidro-1 H-pirano[2,3-g]indol-9-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-metóxi-9-oxo-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-
g]indol-2-carboxílico
ES-MS m/e (%): 461,5 (M + H+).
Exemplo 8
4-Fluoro-N-{2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-benzamida.
\ F
N H
M
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -Ácido: Ácido 3-(4-fluoro-benzoilamino)-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 498,5 (M + H+).
Exemplo 9
2,4,5-Trimetil-N-{2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-benzamida.
N H
t\i
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, - Ácido: Ácido 3-(2,4,5-trimetil-benzoilamino)-1H-indol-2-
carboxílico,
ES-MS m/e (%): 522,6 (M + H+).
Exemplo 10
N-{5-Metóxi-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-2-nitro-benzamida.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-metóxi-3-(2-nitro-benzoilamino)-1H-indol-2-
carboxílico,
ES-MS m/e (%): 555,5 (M + H+).
Exemplo 11
N-{5-Metóxi-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-2-nitro-benzamida.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-(4-fluoro-benzoilamino)-5-metil-1H-indol-2-
carboxílico,
ES-MS m/e (%): 512,5 (M + H+).
Exemplo 12
N-{5-Metóxi-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-2-nitro-benzamida. Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-metil-3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-1 H-indol
2-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 560,6 (M - H+).
Exemplo 13
1 -[1 -(5-Bromo-3-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
Exemplo 14
Éster etílico de ácido {2-[4-(2-Oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 il)-piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-acético.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -Ácido: Ácido 5-bromo-3-metil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 453,4 (M + H+). HN -\J
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-etoxicarbonilmetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 447,5 (M + H+).
Exemplo 15
1 -[1 -(5-Fluoro-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, 1 o - Ácido: Ácido 5-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 379,4 (M + H+).
Exemplo 16
1 -[1 -(4-Etil-5-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-ii]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 4-etil-5-metil-1 H-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com DE 2203542).
ES-MS m/e (%): 403,5 (M + H+).
Exemplo 17
1 -[1 -(5-Metóxi-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -Ácido: Ácido 5-metóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 391,5 (M + H+).
Exemplo 18
1 -[1 -(5-Cloro-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona. 9
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 393,5 (M + H+).
Exemplo 19
1 -[1-(1 H-lndol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 1 H-lndol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 359,1 (M - H+).
Exemplo 20
1 .[1 -(4-Metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
P Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 4-metil-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 375,5 (M + H+).
Exemplo 21
1 -[1-(3-Fenil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -Ácido: Ácido 3-fenil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 437,5 (M + H+).
Exemplo 22
1 -[1 -(1 -Metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
OO-
o
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -Ácido: Ácido 1-metil-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 375,5 (M + H+).
Exemplo 23 1 -[1 -(4,5-Dimetil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 4,5-dimetil-1H-indol-2-carboxílico (preparado de
acordo com DE 2203542)
ES-MS m/e (%): 389,5 (M + H+).
Exemplo 24
1 -[1 -(5-Cloro-4-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-cloro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico (preparado
de acordo com DE 2203542).
ES-MS m/e (%): 407,5 (M - H+).
Exemplo 25
1 -[1 -(5-Fluoro-4-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
Cl ο>
O
O
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico (preparado
de acordo com DE 2203542).
ES-MS m/e (%): 393,5 (M + H+).
Exemplo 26
1 -[1 -(6,7-Dimetil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Exemplo 27
1 -[1 -(3-Etil-4-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Ό
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 389,5 (M + H+). Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-etil-4-metil-1H-indol-2-carboxílico . ES-MS m/e (%): 403,5 (M + H+).
Exemplo 28
1-[1-(3-Etil-5-metil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-etil-5-metil-1H-indol-2-carboxílico . ES-MS m/e (%): 403,5 (M + H+).
Exemplo 29
1 -[1-(3-Etil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona. Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-etil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 389,5 (M + H+).
Exemplo 30
1 -[1-(3,7-Dimetil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico ES-MS m/e (%): 389,5 (M + H+).
Exemplo 31
1-[1-(3,5,7-Trimetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]- 1,3diidrobenzoimidazol-2-ona. Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3,5,7-trimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 403,5 (M + H+).
Exemplo 32
1-[1-(5-Bromo-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 439,0 (M + H+).
Exemplo 33
1 -[1 -(3-Benzil-5-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona. Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 3-benzil-5-metil-1H-indol-2-carboxílico (preparado
de acordo com Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1969), 3(7), 10-15) ES-MS m/e (%): 463,6 (M - H+).
Exemplo 34
1-[1-(5-Metil-3-fenil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-metil-3-fenil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 449,5 (M - H+).
Exemplo 35
1 -[1-(6-Metóxi-3-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona. ò
o
Ό
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 6-metóxi-3-metil-1 H-indol-2-carboxílico (preparado
de acordo com Journal de Organic Chemistry (1997), 62(26), 9298-9304) ES-MS m/e (%): 405,5 (M + H+).
Exemplo 36
1-[1-(4,7-Dimetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Exemplo 37
1 -[1 -(7-Benzilóxi-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 4,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 389,5 (M + H+). CO
o
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 7-benzilóxi-1H-indol-2-carboxílico (preparado co-
mo descrito em WO 2004018428).
ES-MS m/e (%): 467,6 (M + H+).
Exemplo 38
1-[1-(4-Cloro-5-metóxi-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 4-cloro-5-metóxi-1H-indol-2-carboxílico (preparado
como descrito em DE 2203542).
ES-MS m/e (%): 425,4 (M + H+).
Exemplo 39
1 -[1 -(5,7-Dimetil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
o
O Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 389,5 (M + H+).
Exemplo 40
1 -[1-(4,5-Dicloro-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona.
Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 4,5-dicloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 429,4 (M + H+).
Exemplo 41
1 -[1 -(5-Metóxi-6-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona. 6
ο
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-metóxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico ES-MS m/e (%): 405,5 (M + H+).
Exemplo 42
1 -[1 -(5-Bromo-4-metil-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-bromo-4-metil-1H-indol-2-carboxílico (descrito
em US 2004053979).
ES-MS m/e (%): 451,5 (M - H+).
Exemplo 43
1-[1-(5-Cloro-1-metil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona.
o jtO
ι
/)
Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 409,1 (M + H+).
Exemplo 44
{2-[4-(2-Oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 - carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila.
jtO
o
V
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, - Ácido: Ácido 1 -cianometil-1 H-indol-2-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 400,4 (M + H+). Ácido cianometil-1 H-indol-2-carboxílico
OH
N O
N
A uma solução de 1,0 eq. de éster etílico de ácido 1-cianometil- 1 H-indol-2-carboxílico, em uma mistura de THF/H20 ((9/1) foi adicionado LiOH-H2O (1,0 eq.) e a mistura reacional agitada durante 6h em TA, acidifi- cada para pH2 e em seguida, parcialmente concentrada até a precipitação do produto bruto que foi filtrado e lavado com Et2O e em seguida, seco para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (70 %). ES-MS m/e (%): 199,0 (M - H+).
Exemplo 45
{5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1- carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila.
l\
" \ /
Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, 1 o - Ácido: Ácido 5-cloro-1 -cianometil-1 H-indol-2-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 434,1 (M + H+).
Ácido 5-cloro-1 -cianometil-1 H-indol-2-carboxílico,
o
IL/=
J
Cl
A uma solução de 1,0eq. de éster etílico de ácido 5-cloro-1- cianometil-1H-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com Indian Journal de Chemistry, Seção B: Organic Chemistry Incluindo Medicinal Chemistry (1989), 28B(12), 1065-8) em uma mistura de THF/H20 ((9/1) foi adicionado LiOH-H2O (1 ,Oeq.) e a mistura reacional agitada durante 6h a R/T, acidifica- da para pH2 e em seguida, parcialmente concentrada até a precipitação do produto bruto que foi filtrado e lavado com Et2O e em seguida, seco para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (84 %).
ES-MS m/e (%): 232,9 (M - H+). Exemplo 46
{5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1- carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrila.
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: -Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (descri- to a seguir),
ES-MS m/e (%): 434,3 (M + H+).
a) Éster etílico de ácido 2-r(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono1-propiônico
A uma solução agitada de 0,55 g (2,85 mmol) de (4-cloro-2-
metil-fenil)-hidrazine, em ácido acético (5 ml), foi adicionado 0,34 g (2,91 mmol) de piruvato de etila. A mistura foi agitada por 2 horas a 35 °C, vertida em uma solução aquosa de NaHCO3 saturado e em seguida extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas em vácuo, para fornecer 0,702 g (97%) de éster etílico de áci- do 2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiônico como um sólido laranja claro.
b) Éster etílico de ácido 5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 0,70 g (2,75 mmol) de éster etílico de ácido 2- [(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiônico em um tubo selado foi adiciona- do tolueno (10 ml) e amberlyst 15 (1,60 g). A mistura reacional foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e puri- ficada por cromatografia Instantânea (Si02, EtOAc/Hex 1/6) para fornecer 0,22 g (34%) de éster etílico de ácido 5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 238,1 (M + H+).
c) Éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-cloro-7-metil-indol-1.2-
dicarboxílico A uma solução de 0,22 g (0,9 mmol) de éster etílico de ácido 5- cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxílico em CH2CI2 (10 ml), 0,21 g de dicarbona- to de di-terc-butila, 0,13 ml de Et3N e 23 mg de DMAP foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em TA por 2 horas, vertida em uma solução aquosa de HCI a1M e extraída com CH2CI2. A mistura reacional foi concen- trada sob vácuo e purificada por cromatografia Instantânea (Si02, EtO- Ac/Hex 1/9) para fornecer 0,30 g (97 %) de éster 2-etílico de éster 1-terc- butílico de ácido 5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxílico como um sólido ama- relo claro.
d) Éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol- 1.2-dicarboxílico.
A uma solução de 0,30 g (0,9 mmol) de éster 2-etílico de éster 1- terc-butílico de ácido 5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxílico em CCI4 (10 ml), 016 g N-bromossucinimida (NBS) e 11 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante uma hora e resfriada até a TA. A sucinimida foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer 0,35 g (95 %) de éster 2-etílico de éster 1- terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxílico como um sólido marrom claro. Este produto foi diretamente usado na próxima etapa (instável).
e) Éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-indol- 1.2-dicarboxílico.
A uma solução de 1,00 g (2,4 mmol) de éster 2-etílico de éster 1- terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxílico em DMSO (10 ml) em TA, 012 g de cianeto de sódio foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora, vertida em uma solução de cloreto de amô- nio aquosa saturada e o produto foi extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromato- grafia Instantânea (SiO2, EtOAc/Hex 9/1) fornece 0,31 g (36 %) de éster 2- etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-indol-1,2- dicarboxílico como um óleo amarelo claro.
f) Éster etílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico. A uma solução de 0,30 g (0,8 mmol) de éster 2-etílico de éster 1- terc-butílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxílico em CH2CI2 (8 ml) em TA foi adicionado 2 ml de TFA. A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora e concentrada sob vácuo. O bruto foi absorvido em EtOAc e neutralizado com NaHC03 aquoso. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. HPLC Preparativa (30 % CH3CN / H2O) fornece 81 mg (35 %) de éster etílico de ácido 5-cloro-7- cianometil-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. q) Ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxllico. A uma solução de 81 mg (0,3 mmol) de éster etílico de ácido 5-
cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico em THF/Et0H/H20 (5 ml) em TA foi adicionado 39 mg de LiOKH2O. A mistura reacional foi agitada a 40 0C por três horas e em seguida acidificada com HCI aquoso a 1M. O produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para fornecer 71 mg (98 %) de ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 232,9 (M - H+). Exemplo 47
1 -[1-(5-Cloro-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-
indol-2-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
- Ácido: Ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 394,4 (M + H+).
Exemplo 48
(4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-(5-cloro-1 H-indol-2-il)-
metanona Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1H-benzotriazol,
- Ácido: Ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 380,4 (M + H+).

Claims (21)

1. Composto de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 60</formula> em que XeY são selecionados das combinações de : Xé NR7 e Yé C=O1 X é CH2 e Y é C=O1 X-Y é N=N1 ou X é O e Y é C=O; R1 é hidrogênio, C1-6alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH1 ou -(C1-6 alquileno)-C(0)-NRaRb; R2 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, -(C1-6 alquileno)-NRcRd, -(C1-BaIquiIeno)-C(O)Rf, benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_ Ci.6alcóxi, halo-C-i-6alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 afquila, Ci_6 alquila, alquila, C1-6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano; R3 é hidrogênio, halo, ou C1-6 alquila; R4 é hidrogênio, halo, Ci-6 aíquila, halo-Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila; R5 é hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, ou Ci.6alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio, Ci-6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH1 -(Ci_6 alquileno)-NR9Rh, -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj, -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1-6 alquila, C-|.6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci_6alcóxi, nitro, ou ciano, nitro, halo, ciano, Ci_6alcóxi, halo-Ci_6alcóxi, halo-Ci_6 alquila, -(Ci-6 alquileno)-C(0)Rf, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci.6 alquila, Ci_6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano, -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais halo, halo- C1-6 alquila, C1-6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que -R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R81 R9, R101 e R11 são cada um independentemente hidrogênio, halo, C1-6 alquila, halo-C^ alquila, C1-6alcóxiou halo-Ci.6alcóxi; Ra, Rb, Rl e Ri são cada um independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, -(C1-GaIquiIeno)-NRkR1, em que Rk e R1 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, ou Ra e Rb, ou Rl e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; Rc, Rd, R9 e Rh são cada um independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila, -C(O)Re1 ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-6 alquila, e fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, C1-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano; ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco a seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou Rc e Rd , ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão Iigadosformam isoindol-1,3-diona; Rf é selecionado de hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, C1-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci_6alcóxi, nitro, ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em é hidrogênio ou Ci_6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou
3. Composto de fórmula (I) de acordo com reivindicação 1 ou 2, R2 é hidrogênio, C1-6 alquila, Ci_6alcóxi, -(C1^aIquiIeno)-NRcRd, em que Rc e Rd são cada um independentemente hidrogênio, -C(O)Re, ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo hidrogênio, C1-6 alquila, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam isoindol-1,3-diona, -(C1-6 alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio, Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi, que R1 OH. em que ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci.6 alquila, Ci_ 6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-C-|.6 alquila, Ci.6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R4 é hidrogênio; halo; C1-6 alquila; ou Ci-6alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que .R4-R5. é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R5 é hidrogênio, C-|.6 alquila, ou Ci.6alcóxi, ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(C1-6 alquileno)-NR9Rh em que R9 e Rh são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, ou Ci-6 alquila; ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam um heterociclo de cinco a seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; -(Ci.6 alquileno)-C(0)-NR'Rj em que Rl e Rj são cada um independentemente hidrogênio; Ci.6alquila; -(C1-6 alquileno)-NRkR'; em que Rk e Rl são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 afquila; ou Rl e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C^6 alquila, Ci.6alquila, C-i.6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; nitro; halo; ciano; Ci.6alcóxi; halo-C^ealcóxi; halo-Ci.6 alquila; -(Ci-6 alquileno)-C(0)Rf; em que Rf é selecionado de hidrogênio; Ci-ealquila; Ci.6alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, C-i-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6 alquila, C-|.6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais halo, halo- C-i-6alquila, Ci_6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci.6 alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a por- ção benzo, em que -R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2;
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci_6 alquila, C-|.6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-C^ alcóxi, nitro, ou ciano, ou nitro; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que -R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2.,
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é NR7 e Y é C=O.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é CH2 e Y é C=O.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X-Y é N=N.
11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é O e Y é C=O.
12. Composto de fórmula (I), que é selecionado de {5-Bromo-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}-acetonitrila, N-{5-Metóxi-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-2-nitro-benzamida,4-Fluoro-N-{5-metil-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-benzamida, Ester etílico de ácido {2-[4-(2-Oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1- il)-piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-3-il}-acético, -[1 -(7-Benzilóxi-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- berizoimidazol-2-ona, {5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1- carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila, {5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1- carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrila,1 -[1-(5-Cloro-1 H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- indol-2-ona, ou (4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-(5-cloro-1 H-indol-2-il)- metanona.
13. Processo para preparação de compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reação, um compos- to de fórmula (II): <formula>formula see original document page 67</formula> com uma amina de fórmula 1 <formula>formula see original document page 68</formula> (1) para obter um composto de fórmula (I), em que R1 a R6, R8 a R11, X e Y são como definido em reivindicação 1.
14. Processo para preparação de compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reação um composto de fórmula (1-1) <formula>formula see original document page 68</formula> com um eletrófilo de fórmula R1-hal, para fornecer um composto de fórmula geral (I), em que R1 a R61 R8 a R111 X e Y são como definidos em reivindicação 1, com a condição de que R1 não seja H.
15. Composto de fórmula (I) obtido por um processo como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 13 e 14.
16. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para uso na prevenção ou tratamento de dismenorrei- a, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de va- sopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo com- pulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
17. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, que é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
19. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12 para preparação de um medicamento.
20. Uso de acordo com reivindicação 19, em que o medicamento é usado contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
21. Invenção como descrito aqui acima.
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