BRPI0720452A2 - Compostos orgânicos - Google Patents

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BRPI0720452A2
BRPI0720452A2 BRPI0720452-3A BRPI0720452A BRPI0720452A2 BR PI0720452 A2 BRPI0720452 A2 BR PI0720452A2 BR PI0720452 A BRPI0720452 A BR PI0720452A BR PI0720452 A2 BRPI0720452 A2 BR PI0720452A2
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hydrogen
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heterocyclyl
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BRPI0720452-3A
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Natalie Dales
Zaihui Zhang
Julia Fonarev
Jianmin Fu
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Natalia Pokrovskaia
Shaoyi Sun
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Novartis Ag
Xenon Pharmaceuticals Inc
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se geralmente ao campo de inibido- res de estearoil-CoA dessaturase, tais como derivados heterocíclicos, e usos para tais compostos no tratamento e/ou prevenção de várias doenças hu- manas, incluindo aquelas mediadas por enzimas de estearoil-CoA dessatu- rase (SCD), preferivelmente SCD1, especialmente doenças relacionadas com níveis de lipídio elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica, doenças dermatológicas e similares.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Enzimas de acil dessaturase catalisam a formação de uma liga- ção dupla em ácidos graxos derivados de fontes alimentares ou síntese de novo no fígado. Em mamíferos, existe pelo menos três dessaturases de áci- do graxo, cada qual com especificidade diferente: delta-9, delta-6, e delta-5, que introduzem uma ligação dupla nas posições 9-10, 6-7, e 5-6 respectiva- mente.
Estearoil-CoA dessaturases (SCDs) agem como cofatores (ou- tros agentes) tais como NADPH, citocromo b5, citocromo b5 reductase, Fe, e
02 a molecular introduzem uma ligação dupla na posição C9-C10 (delta 9) de ácidos graxos saturados, quando conjugados com a Coenzima A (CoA). Os substratos preferidos são palmitoil-CoA (16:0) e estearoil- CoA (18:0), que são convertidos em palmitoleoil-CoA (16:1) e oleil-CoA (18:1), respecti- vamente. Os ácidos graxos monoinsaturados são substratos para outro me- tabolismo por enlogases de ácidos graxo ou incorporação nos fosfolipídios, triglicerídeos, e ésteres de colesterol. Diversos genes de SCD de mamíferos foram clonados. Por exemplo, dois genes foram identificados em humanos (hSCD1 e hSCD5) e quarto genes de SCD foram isolados de camundongo (SCD1, SCD2, SCD3, e SCD4). Enquanto o papel bioquímico básico de SCD foi conhecido em ratos e camundongos desde os anos (Jeffcoat, R. e outro, Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, n0.: 2, páginas 439-445; de Antue- no, R. e outro, Lipids (1993), Vol. 28, n0.: 4, páginas 285-290), ele foi apenas recentemente implicado diretamente em processos de doença humana. Os dois genes de SCD humanas foram anteriormente descritos: hSCD1 por Brownlie e outro, Pedido de Patente Publicado PCT1 WO 01/62954, a descrição do qual é pelo presente incorporada por referência em sua totalidade, e hSCD2 por Brownlie, Pedido de Patente Publicado PCT1 5 WO 02/26944, incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Até a data, os únicos compostos semelhantes a fármaco, de mo- lécula pequena conhecidos que inibem ou modulam especificamente a ativi- dade SCD são encontrados nos seguinte Pedido de Patente Publicado PCTs: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 10 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654, WO 05/011653, WO 06/086447, WO 06/101521, WO 06/125179, WO 06/125181, WO 06/121580, WO 06/125178, WO 06/130986, WO 07/009236, WO 06/125194, WO 07/044085, WO 07/046867, WO 07/046868, WO 07/050124, 15 WO 07/056846 e WO 07/071023. Os inibidores de SCD também foram des- critos nas seguintes publicações: Zhao e outro, "Discovery of 1-(4- fenoxipiperidin-1-il)-2-arilaminoethanone estearoil CoA dessaturase 1 inhibi- tors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391 e Liu e outro, "Dis- covery of potent, orally bioavailable estearoil-CoA dessaturase 1 inhibitors", 20 J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100. Antes da descoberta dos com- postos acima, apenas certos hidrocarbonetos de cadeia longa, análogos do ácido esteárico de substrato, foram usados para estudar a atividade de SCD. Exemplos conhecidos incluem ácido tia-graxos, ácidos graxos ciclopropenoi- des, e certos isômeros de ácido linoléico conjugados. Especificamente, ácido 25 linoléico cis-12, trans-10 conjugado é acreditado inibir a atividade de enzima SCD e reduzir a abundância de mRNA de SCD1, enquanto o ácido linoléico cis-9, trans-11 conjugado não. Ácidos graxos ciclopropenoides, tais como aqueles encontrados em stercula e caroços de algodão, são também conhe- cidos inibir a atividade de SCD. Por exemplo, ácido estercúlico (ácido 8-(2- 30 octilciclopropenil)octanóico) e ácido malválico (ácido 7-(2- oclilciclopropenil)heptanóico) são derivados de C18 e C16 de ácidos graxos de esterculoíla e malvaloíla, respectivamente, tendo anéis ciclopropeno em sua posição C9-C10. Testes agentes devem ser acoplados à CoA para agi- rem como inibidores, e são acreditados inibir a atividade enzimática de SCD por interação direta com o complexo de enzima, desse modo inibindo a des- saturação de delta-9. Outros agentes que podem inibir a atividade de SCD 5 incluem ácidos tia-graxos, tais como ácido 9-tiaesteárico (também chamado ácido 8-noniltiooctanóico) e outros ácidos graxos.
Existe uma necessidade principal não atendida de inibidores de molécula pequena de atividade de enzima SCD porque existe atualmente evidência compelidora de que atividade de SCD está diretamente implicada 10 em processos comuns de doença humana : Veja, por exemplo, Attie, A.D. e outro, "Relationship between stearoil-CoA dessaturase activity and plasma triglicerídeos in human and mouse hipertrigliceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, n0.: 11, páginas 1899-907; Cohen, P. e outro, "Role for stearoil-CoA dessaturase-1 in Ieptin mediated weight Ioss ", Science (2002), Vol. 297, n0.: 15 5579, páginas 240-3, Ntambi, J. M. e outro, "Loss of stearoil-CoA dessatu- rase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. (2002), Vol. 99, n0.: 7, páginas 11482-6.
A presente invenção resolve este problema apresentando novas classes semelhantes a fármaco de compostos que são úteis na modulação 20 da atividade de SCD e regulação de níveis de lipídios, especialmente níveis de lipídio de plasma, e que são úteis no tratamento de doenças mediadas por SCD tais como doença relacionadas com dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídio, especialmente doenças relacionadas com níveis de lipídio elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome me- 25 tabólica e similares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece derivados heterocíclicos que modu- lam a atividade de estearoil-CoA dessaturase. Métodos de uso de tais deri- vados para modular a atividade de estearoil-CoA dessaturase e composi- ções farmacêuticas que compreendem tais derivados são também abrangi- das.
Consequentemente, em um aspecto, a invenção fornece com- postos de Fórmula (I):
em que quando Q é
R1.
R3
'W
-X
Ύ
N=N
(I)
/
R2
N=N
O-
10
15
N \ R6
V-R2 '
R6 y
N
R6
.0-
V-R2
V-R2
N-
N
Ό
0-
V-R2 N
J
Rf R6
4
9n r6
■ N 1
—,-N
' \ .J
N
V-R2 r8
V-R2
OU
T\
V-R2
N'
W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo al- quenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta;
V é -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7) -, - N(R7)S(0)2-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -C(R72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, (CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta;
X é N ou CH;
YéNH, O, Sou N-CH3; t é 1 ou 2; n é 1-6;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, 5 arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila;
ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,
alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila;
ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em 15 cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros;
R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, 20 ciano, nitro e -N(R7)2;
R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila;
cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- 25 Ia, arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila;
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; e
R8 é hidrogênio ou alquila;
ou
em que quando Q é W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t- , -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-f um grupo al- 5 quenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta;
V é -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, - C(R72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma Iiga-
ção direta;
X é N ou CH;
Y é NH, O, S ou N-CH3;
t é 1 ou 2;
n é 1-6;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,
alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila;
ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em 20 cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; 25 ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em
que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2;
R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,
cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila;
cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- la, -arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicli- lalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; e
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano;
um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo, uma composição farmacêutica do mesmo ou um profármaco do mesmo.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratamento de
uma doença ou condição mediada por SCD em um mamífero, preferivelmen- te um humano, em que os métodos compreendem administrar ao mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como acima mencionado.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos ou composi-
ções farmacêuticas úteis no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de uma doença ou condição relacionada à atividade biológica de SCD tais como as doenças abrangidas por distúrbios cardiovasculares e/ou síndrome metabó- Iica (incluindo dislipidemia, resistência à insulina e obesidade).
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de prevenção ou
tratamento de uma doença ou condição relacionada como níveis de lipídios elevados, tais como níveis de lipídios de plasma, especialmente níveis de triglicerídeos ou colesterol elevados, em um paciente sofrendo com tais ní- veis elevados, que compreendem administrar ao referido paciente uma 30 quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de uma composição como descrito aqui. A presente invenção também refere-se a novos compos- tos tendo capacidade terapêutica de reduzir níveis de lipídios em um animal, especialmente níveis de triglicerídeos e colesterol.
Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuti- cas que compreendem os compostos da invenção como acima mencionado, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a presen- 5 te invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular o nível de triglicerídeo, ou tratar doen- ças relacionadas com dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídio, quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, mais prefe- 10 rivelmente um paciente humano. Em uma modalidade de tal composição, o paciente tem um nível de lipídio elevado, tal como colesterol ou triglicerídeos de plasma elevado, antes da administração do referido composto e o referi- do composto está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lipídio.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para tratamento
de um paciente para, ou proteger um paciente de desenvolver, uma doença ou condição mediada por estearoil-CoA dessaturase (SCD), cujos métodos compreendem administrar a um paciente sofrendo de tal doença ou condi- ção, ou em risco de desenvolver tal doença ou condição, uma quantidade 20 terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a atividade de SCD em um paciente quando administrada a ele.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para tratamento de uma faixa de doenças envolvendo metabolismo de lipídio e/ou homeosta- se de lipídio utilizando compostos identificados pelos métodos descritos a- 25 qui. De acordo com isto, é descrita aqui uma faixa de compostos tendo a referida atividade, com base em um ensaio de análise para a identificação, de uma biblioteca de compostos teste, de um agente terapêutico que modula a atividade biológica da referida SCD e é útil no tratamento de um distúrbio ou condição humana relacionando-se a níveis de soro de lipídios tais como 30 triglicerídeos, VLDL, HDL, LDL, e/ou colesterol total.
Entende-se que o escopo da invenção quando ele refere-se a compostos de Fórmula (I) não destina-se a abranger compostos que são conhecidos, incluindo, porém não estão limitados a, quaisquer compostos específicos que são descritos e/ou reivindicados nas seguintes publicações:
Pedido de Patente Publicado PCT1 WO 00/25768;
Pedido de Patente Publicado PCT1 WO 99/47507;
Pedido de Patente Publicado PCT1 WO 01/60458;
Pedido de Patente Publicado PCT, WO 01/60369;
Pedido de Patente Publicado PCT, WO 94/26720;
Pedido de Patente Publicado Europeu, 0 438 230;
Pedido de Patente Publicado Europeu, 1 184 442;
CA 2,114,178; e Patente dos Estados Unidos n0.: 5,334.328;
Patente dos Estados Unidos n°.: 5.310.499; e
Pedido de Patente Publicado dos Estados Unidos n0.: , 2003/0127627.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
Certos grupos químicos denominados aqui são precedidos por uma resumida notação indicando o número total de átomos de carbono que devem ser encontrados no grupo químico indicado. Por exemplo, Cl- C12alquila descreve um grupo alquila, como definido abaixo, tendo um total 20 de 7 a 12 átomos de carbono, e C4-C12cicloalquilalquila descreve um grupo cicloalquilalquila, como definido abaixo, tendo um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na resumida notação não inclui os car- bonos que podem existir nos substituintes do grupo descrito.
Consequentemente, como usado na especificação e reivindica- 25 ções anexas, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:
"Alquila" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificado consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a doze átomos de carbo- 30 no, preferivelmente um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propil), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butil), e similares. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, ciano, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, -OR14, - 5 0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, - N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16, -S(0)t0R16,-SR16, -S(0)tR16, e -S(0)tN(R14)2 , em que t é 1 ou 2, cada R14 é independente- mente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e 10 cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
"Alquenila" refere-se a um grupo radical de cadeia hidrocarbone- to linear ou ramificado consistindo unicamente em átomos de carbono e hi- drogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze 15 átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta- 1,4-dienila, e similares. A menos que de outro modo estabelecido especifi- camente na especificação, um grupo alquenila pode ser opcionalmente 20 substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR14, -OC(O)-RI4 -N(R14)2, - C(O)RI 4, -C(O)ORI 4, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16, -S(0)t0R16, -SR16, -S(0)tR16, e -S(0)tN(R14)2 em que t 25 é 1 ou 2, cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, ou heteroarilalquila.
"Alquinila" refere-se a um grupo radical de cadeia hidrocarboneto
linear ou ramificado consistindo unicamente em átomos de carbono e hidro- gênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a doze átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na es- pecificação, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, arila, a- ralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -0R14, -OC(O)-RI 4 -N(R14)2, -C(O)RI 4, - C(O)ORI 4, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, - N(R14)S(0)tR16, -S(0)t0R16, -SR16, -S(0)tR16, e -S(0)tN(R14)2 em que t é 1 ou 2, cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hetero- arilalquila.
"Alquileno" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente li- near ou ramificado consistindo unicamente em átomos de carbono e hidro- gênio, tendo de um a doze átomos de carbono, e ligando ao resto da molé- cula a um grupo radical, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e similares. O alquileno é ligado ao resto da molécula através de uma liga- ção simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação do alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos na cadeia. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, um grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, - OR14, -OC(O)-RI4, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(O)ORI4, -C(0)N(R14)2, - N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16, -S(0)t0R16, -SR16, -S(0)tR16, e -S(0)tN(R14)2 em que t é 1 ou 2, cada R14 é independente- mente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Alquenileno" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificado consistindo unicamente em átomos de carbono e hidro- gênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze áto- mos de carbono, e ligando ao resto da molécula a um grupo radical, por e- xemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e similares. O alquenileno é ligado ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radi- cal através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de liga- ção do alquenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser atra- vés de um carbono ou quaisquer dois carbonos na cadeia. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, um grupo alque- nileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, - OR14, -OC(O)-RI4, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(O)ORI 4, -C(0)N(R14)2, - N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16, -S(0)t0R16, -SR16, -S(0)tR16, e -S(0)tN(R14)2 em que t é 1 ou 2, cada R14 é independente- mente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Alquinileno" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificado consistindo unicamente em átomos de carbono e hidro- gênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a doze átomos de carbono, e ligando ao resto da molécula a um grupo radical, por exemplo, propinileno, n-butinileno, e similares. O alquinileno é ligado ao resto da mo- lécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação do alquinileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbo- nos na cadeia. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, um grupo alquinileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -OR14, -OC(O)-RI 4, -N(R14)2, -C(O)RI 4, - C(O)ORI 4, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, - N(R14)S(0)tR16, -S(0)t0R16, -SR16, -S(0)tR16, e -S(0)tN(R14)2 em que t 5 é 1 ou 2, cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, ou heteroarilalquila.
"Alcóxi" refere-se a um radical da Fórmula -ORa onde Ra é um
radical alquila como geralmente definido acima. A parte de alquila do radical alcóxi pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um ra- dical alquila.
"Alcoxialquila" refere-se a um radical da Fórmula -Rb-O-Ra, on- 15 de cada Rb é um alquileno como acima definido, e Ra é um radical alquila como acima definido. O átomo de oxigênio pode ser ligado a qualquer car- bono no radical alquila ou alquileno. Cada parte de alquila do radical alcoxi- alquila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo alquila.
"Arila" refere-se a sistema de anel hidrocarboneto aromático
monocíclico ou multicíclico consistindo apenas em hidrogênio e carbono e contendo de seis a dezenove átomos de carbono, preferivelmente seis a dez átomos de carbono, onde o sistema de anel pode ser parcialmente saturado. Grupos arila incluem, porém não estão limitados a grupos tais como fluoreni- 25 Ia, fenil e naftila. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (tal como em "aralquila") é destina-se a incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, 30 cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalqui- la, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15- C(0)0R14, -R15-C(0)N(Rl4)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -R15- N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16, -R15-S(0)t0R16, -R15-SR16, - R15-S(0)tR16, e -R15-S(0)tN(R14)2 em que t é 1 ou 2, cada R14 é inde- pendentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalqui- 5 Ia; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alqui- leno ou alquenileno linear ou ramificado; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Aralquila" refere-se a um radical da Fórmula -RbRc onde Rb, é 10 um radical alquileno como acima definido e Rc é um ou mais radicais arila como acima definido, por exemplo, benzila, difenilmetila, feniletila, fenilpropi- Ia e similares. A parte de arila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte de alquileno do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como acima definido 15 para um grupo alquileno.
"Cicloalquila" refere-se a um radical hidrocarboneto estável não aromático monocíclico ou bicíclico consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferivel- mente tendo de três a doze átomos de carbono ou de três a sete átomos, e 20 que é saturado ou insaturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decali- nila e similares. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, o termo "cicloalquila" destina-se a incluir radicais cicloal- quila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes sele- 25 cionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, flúor, haloal- quila, ciano, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, - R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15- N(R14)C(0)0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16, -R15- 30 S(0)t0R16, -R15-SR16, -R15-S(0)tR16, e -R15-S(0)tN(R14)2 em que t é 1 ou 2, cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, he- teroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificado; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da Fórmula -RbRd,
onde Rb é um radical alquileno como acima definido e Rd é a cicloalquila radical como acima definido. A parte de cicloalquila do radical cicloalquilal- quila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um radi- cal cicloalquila. A parte alquila do radical cicloalquilalquila pode ser opcio- 10 nalmente substituída como acima definido para um radical alquileno. Cicloal- quilalquilas exemplares incluem, porém não estão limitados à, ciclopropilme- tila, ciclopropiletila, cicloexiletila e similares.
"Halo" refere-se um bromo, cloro, flúor ou iodo.
"Haloalquila" refere-se a um radical alquila, como acima definido,
15 que é substituído por um ou mais radicais halo, como acima definido, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- fluorometil-2-fluoroetila, e similares. A parte alquila do radical haloalquila po- de ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo alqui- la.
"Haloalcóxi" refere-se a um radical da Fórmula -ORg onde Rg é
um grupo haloalquila como acima definido. O grupo haloalquila pode ser op- cionalmente substituído como acima definido para um grupo haloalquila.
"Heterociclila" refere-se a um radical anel não aromático de 3 a
18 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco 25 heteroátomos selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os propósitos desta invenção, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sis- temas de anel fundido ou em ponte, que pode ser parcialmente insaturado; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila pode ser 30 opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente subs- tituído; e o radical heterociclila pode ser parcialmente ou totalmente satura- do. Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, porém não estão limita- dos à, dioxolanila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazo- lidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofu-
5 rila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo- tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila, homopiperidinila, homopiperazinila, e quinuclidinila. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, o termo "heterociclila" destina-se a incluir radicais heterociclila como acima definido que são opcionalmente substituídos por um ou mais 10 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, oxo, tioxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, - R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15- C(O)ORI 4, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -R15-
N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16, -R15-S(0)t0R16, -R15-SR16, - R15-S(0)tR16, e -R15-S(0)tN(R14)2 em que t é 1 ou 2, cada R14 é inde- pendentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalqui- la; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alqui-
Ieno ou alquenileno linear ou ramificado; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído.
"Heterociclilalquila" refere-se a um radical da Fórmula -RbRe
onde Rb é um radical alquileno como acima definido e Re é um radical hete- rociclila como acima definido, e se a heterociclila for uma heterociclila con- tendo nitrogênio, a heterociclila poderá ser ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A parte de alquileno do radical heterociclilalquila pode ser op- cionalmente substituída como acima definido para um grupo alquileno. A 30 parte de heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo heterociclila.
"Heteroarila" refere-se a um radical de anel aromático de 5 a 18 membros que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroáto- mos selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os propósitos desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anel 5 fundido ou em ponte, que pode ser parcialmente saturado; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila pode ser opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente alquila- do/substituído. Exemplos incluem, porém não estão limitados à, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzotiadiazolila, ben- 10 zonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinoliniIa, di- benzofuranila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadia- 15 zolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazi- nila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila. A menos que de outro modo estabelecido especificamente na especificação, o termo "heteroarila" 20 destina-se a incluir radicais heteroarila como acima definido que são opcio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cia- no, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-0C(0)- 25 R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, - R15-N(R14)C(0)0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16, -R15- S(0)t0R16, -R15-SR16, -R15-S(0)tR16, e -R15-S(0)tN(R14)2 em que t é 1 ou 2, cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, he- 30 teroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificado; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
"Heteroarilalquila" refere-se a um radical da Fórmula -RbRf onde Rb é um radical alquileno como acima definido e Rf é um radical heteroarila como acima definido. A parte de heteroarila do radical heteroarilalquila pode 5 ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo heteroari- la. A parte de alquileno do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo alquileno.
"Hidroxialquila" refere-se a um radical alquila como acima defini- do, que é substituído com um grupo hidroxila. O grupo hidróxi pode ser Iiga- do ao radical alquila em qualquer carbono no radical alquila. A parte de al- quila do grupo hidroxialquila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo alquila.
"Uma estrutura de múltiplos anéis" refere-se a um sistema de anel multicíclico compreendido de dois a quatro anéis em que os anéis são 15 independentemente selecionados de cicloalquila, arila, heterociclila ou hete- roarila como acima definido. Cada cicloalquila pode ser opcionalmente subs- tituída como acima definido para um grupo cicloalquila. Cada arila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo arila. Cada heterociclila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para 20 um grupo heterociclila. Cada heteroarila pode ser opcionalmente substituída como acima definido para um grupo heteroarila. Os anéis podem ser ligados uns aos outros através de ligações diretas ou alguns ou todos os anéis po- dem ser fundidos uns aos outros.
"Profármacos" destina-se a indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto bio- logicamente ativo da invenção. Desse modo, o termo "profármaco" refere-se a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuti- camente aceitável. Um profármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo em necessidade disto, porém é convertido in vivo em um com- posto ativo da invenção. Os profármacos são tipicamente rapidamente trans- formados in vivo para produzir o composto origem da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue ou conversão na gota ou fígado. O composto de pro- fármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido e liberação retardada em um organismo mamífero (veja, Bundgard, H., Design of Profármacos (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amster- dam)).
Uma descrição de profármacos é fornecida em Higuchi, T., e outro, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible veículos in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987, ambas as quais são incorporadas na íntegra por referência aqui.
O termo "profármaco" destina-se também a incluir quaisquer ve- ículos covalentemente ligados que liberam o composto ativo da invenção in vivo quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pro- fármacos de um composto da invenção podem ser preparados modificando- se grupos funcionais presentes no composto da invenção de uma tal manei- ra que as modificações são clivadas, na manipulação de rotina ou in vivo, no composto origem da invenção. Profármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto ou ácido é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco do composto da invenção é administrado a um indivíduo mamífero, cliva-se para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto ou ácido, respectivamente. Exemplos de profármacos in- cluem, porém não estão limitados a, de derivados de acetato, formiato e benzoato de álcoois ou amidas de grupos funcionais de amina nos compos- tos da invenção e similares.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento subse- quentemente descrito de circunstâncias pode ou não ocorrer, e que a descri- ção inclui casos onde o referido evento ou circunstâncias ocorrer e casos em que não. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída " significa que o radi- cal arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos quanto radicais arila não tenho nenhuma substituição.
"Excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável" inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, a- gente adoçante, diluente, preservativo, tintura/corante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente, ou emulsificante que foram aprova- dos pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitáveis para uso em humanos e animais domésticos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" inclui tanto adição de ácido quanto adição de base.
"Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológicas das bases li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são formadas com ácidos inorgânicos tais como, porém não estão limitados a, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como, porém não estão limita- dos a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, á- cido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactário, ácido gentísico, ácido glicoeptôni- co, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, acido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno- 2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, áci- do piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociâ- nico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico, e similares.
"Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológicas dos ácidos Ii- vres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Testes sais são preparados a partir da adição de uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém não estão limitados aos, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, co- 5 bre, manganês, alumínio e similares. Sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de bases or- gânicas incluem, porém não estão limitados aos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básicas e aminas cíclicas, tais 10 como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropi- lamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2- dietilaminoetanol, dicicloexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaí- na, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, puri- 15 nas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.
Frequentemente cristalizações produzem um solvato do com- posto da invenção. Como usado aqui, o termo "solvato" refere-se a um agre- 20 gado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, em cujo caso o solvate pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Desse modo, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, diidrato, hemiidra- 25 to, sesquiidrato, triidrato, tetraidrato e similares, bem como as forma solvata- das correspondentes. O composto da invenção podem ser solvatos reais, enquanto que em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente ad- ventício.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de
um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a liberação do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, hu- manos. Um tal meio inclui todos os excipientes, diluentes ou veículos farma- ceuticamente aceitáveis.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quanti- dade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífe- 5 ro, preferivelmente um humano, é suficiente para realizar o tratamento, como definido abaixo, de uma doença ou condição mediada por SCD no mamífero, preferivelmente um humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da condição e sua gravidade, e da idade e peso corporal do ma- 10 mífero a ser tratado, porém pode ser determinada rotineiramente por alguém versado na técnica levando em consideração seu próprio conhecimento nes- ta invenção.
"Tratar" ou "tratamento" como usado aqui abrange o tratamento de uma doença ou condição de interesse em um mamífero, preferivelmente 15 um humano, tendo a doença ou distúrbio de interesse, e inclui: (i) prevenir a doença ou condição de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto à condição, porém ainda não foi diagnosticado como a tendo; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desen- volvimento; ou (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão 20 da doença ou condição.
Como usados aqui, os termos "doença" e "condição" podem ser usados alternadamente ou podem ser diferentes pelo fato de que a enfermi- dade ou condição particular possa não ter um agente causador (de modo que a etilogia ainda não tenha sido trabalhada) e não é, portanto, conhecida 25 como uma doença e, porém como uma síndrome ou condição indesejável, em que um grupo mais ou menos específico foi identificado por clínicos.
Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, desse modo, dar origem aos enantiômeros, diastereômeros e outras formas este- 30 reoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica abso- luta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos os tais possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras. Isômeros (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- oticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais co- mo HPLC usando uma coluna quiral. Quando os compostos descritos aqui 5 contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométri- ca, e a menos que de outro modo especificado, tenciona-se que os compos- tos incluam tanto os isômeros geométricos E quanto Z. Igualmente, todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas.
mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo estrutura tri- dimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui "enantiômeros", que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra.
O protocolo de denominação química e diagramas de estrutura
usados aqui empregam e contam com os aspectos de denominação como utilizado por Chemdraw versão 10.0 (disponível de Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA).
Modalidades da invenção Uma modalidade da invenção é os compostos de Fórmula (I)
descritos acima no Sumário da invenção.
Em uma modalidade da invenção o composto é representado pela Fórmula (I) como segue:
Um "estereoisômero" refere-se a um composto preparado dos
(i)
em que Q é
Dó f nT ---V Kx l N R6 ou
ou ;
W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - 5 N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um alquenileno, um alquinileno ou uma ligação direta;
V é -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7)-, - N(R7)S(0)2-, -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, - (CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-,
(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, - C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma liga- ção direta;
X é N ou CH;
Y é NH, O, S ou N-CH3;
t é 1 ou 2;
n é 1-6;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; 20 ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em
que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, 25 alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila;
ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros;
R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2;
R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,
cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila;
cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- la, arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; e R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e cicloalquilalquila e ciano;
um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo, uma composição farmacêutica do mesmo ou um profármaco do mesmo.
Em uma modalidade da invenção mencionada acima no Sumário
da invenção, um grupo de compostos de Fórmula (I) é direcionado aos com- postos em que Q é
; / N R6
hXV / N-- / μ ·>
tVs-* K J , YY
R6 , n^\-R2, OU
W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)tN(R7)-, - 25 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -0C(0)-,-C(0)0- ou uma ligação direta; V é - C(0)N(R7)-, -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, - (CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; X é N ou CH; Y é S; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, hete- roarila e heteroarilaquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, ci- 5 cloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alqui- la, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalqui- la, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; R6 é selecionado do grupo consis- 10 tindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consis- tindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila e aralquila; Deste grupo de compostos de Fórmula (I), um subgru- po de compostos está direcionado aos compostos em que W é -N(R7)C(0)-, 15 -C(O)- ou -OC(O)-; V é -C(O)-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, - (CR72)nO-, -C(O)O-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, - (CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; 20 R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hi- droxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e indepen- dentemente hidrogênio, halo ou hidroxila.
Deste subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra moda-
lidade fornece compostos em que X é N e Y é S, cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (la-1) abaixo:
Fórmula (la-1)
em que,
W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, 5 heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo 10 ou hidróxi.
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (la-1), em que, W é -N(H)C(O)-; V é -(CR72)n- ou uma ligação direta; n é 1-2; R1 é a- ralquila ou heteroarilalquila; R2 é cicloalquilalquila, arila ou aralquila; R3 é alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e indepen- 15 dentemente hidrogênio ou halo.
Compostos exemplares desta modalidade de Fórmula (la-1) in- cluem os seguintes:
N-benzil-2-(1-(4-fluorofenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-
carboxamida;
N-benzil-2-(1 -benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-
carboxamida;
N-benzil-2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-
carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4- 25 il)tiazol-5-carboxamida;
2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-
5-carboxamida;
2-(1-(4-fluorobenzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
30 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1 H-1,2,3-
triazol-4-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(1-(4-fluorofenetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-( 1 -(2-ciclopropiletil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3- 5 ilmetil)tiazol-5-carboxamida; e
2-(1-(2,2-difluoro-2-feniletil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Ainda outra modalidade fornece compostos de Fórmula (la-1), em que, W é -OC(O)-; V é -(CR72)n- ou uma ligação direta; n é 1-2; R1 é 10 hidrogênio ou alquila; R2 é arila, cicloalquilalquila ou aralquila; R3 é alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independente- mente hidrogênio ou halo.
Do subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalida- de fornece compostos em que X é N e Y é S1 cujos compostos podem ser 15 representados pela Fórmula (la-2) abaixo:
R6
Fórmula (la-2)
em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, - (CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- 20 nio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou 25 alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (la-2), em que, W é -N(H)C(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR72)nO-, - (CR72)n-, -(CR72)nN(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-2; R1 é aralquila, ou heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila, heteroarila, arila ou aralquila; R3 é alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou hidróxi.
Compostos exemplares desta modalidade de Fórmula (la-2) in- cluem os seguintes:
N-benzil-4-metil-2-(4-fenil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tiazol-5- carboxamida;
N-benzil-2-(4-benzil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(4-fenetil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tiazol-5- carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tiazol-5- carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(4-(fenoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tiazol-5- carboxamida;
N-benzil-2-(4-(4-metoxifenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(4-(piridin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tiazol-5- carboxamida;
N-benzil-2-(4-(hidróxi(fenil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida;
N-benzil-2-(4-(4-(benzilóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(4-(piridin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tiazol-5- carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(4-((fenilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 - il)tiazol-5-carboxamida;
N-benzil-4-metil-2-(4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tiazol-5- carboxamida;
(R)-N-benzil-2-(4-(hidróxi(fenil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida;
N-benzil-2-(4-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida; N-benzil-2-(4-(2-cicloexiletil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida;
2-(4-benzoil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-benzil-4-metiltiazol-5- carboxamida;
4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1H-1,2,3-triazol-
1 -il)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(4-fenetil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol- 5-carboxamida;
N-benzil-2-(4-(benzilcarbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metiltiazol- 5-carboxamida;
N-benzil-2-(4-(4-fluorobenzilcarbamoil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4- metiltiazol-5-carboxamida; e
N-benzil-2-(4-(benzilcarbamoil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-4- metiltiazol'5-carboxamida.
Ainda outra modalidade fornece compostos de Fórmula (la-2), em que, W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
Do subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalida- de fornece compostos em que X é N e Y é S, cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (la-3) abaixo:
em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, - (CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo
Fórmula (la-3) consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (la-3), em que, W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aralquila; R2 é aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
Um exemplo desta modalidade de Fórmula (la-3) é N-benzil-2- (5-benzil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalida- de fornece compostos em que X é CH e Y é S, cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (lb-1) abaixo:
w
Fórmula (lb-1)
em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, - (CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-,
(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo 20 consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (lb-1), em
que, W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aralquila ou heteroarilal- quila; R2 é aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
Compostos exemplares desta modalidade de Fórmula (lb-1) in- cluem os seguintes: 10
15
20
N-benzil-5-(5-benzil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida; e
5-(5-benzil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida.
Ainda outra modalidade fornece compostos de Fórmula (lb-1), em que, W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
Do subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalida- de fornece compostos em que X é CH e Y é S, cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (lb-2) abaixo:
Fórmula (lb-2)
em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, - (CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n ê 1-6; R1 é hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hete- roarilaalquila; R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (lb-2), em que, W é -N(H)C(O)-, V é uma ligação direta; R1 é aralquila ou heteroarilal- quila; R2 é hidrogênio ou aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
Compostos exemplares desta modalidade de Fórmula (lb-2) in- cluem os seguintes:
N-benzil-3-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-2-carboxamida;
3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-2- carboxamida;
N-benzil-5-(1-(4-fluorobenzil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metiltiofeno- 2-carboxamida; e
5-(1 -(4-fluorobenzil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiofeno-2-carboxamida.
Outra modalidade da invenção fornece os compostos de Fórmu- 5 Ia (I) como acima mencionado no Sumário da invenção em que Q é
/r2
/ R2
/R2 / /
' .N / /N ' '
M-N ^ N-N or N-N ; W é -N(R7)C(0)-, -
C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, - S(0)t-, -N(R7)S(0)t- , -S(0)tN(R7)-, -0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O- ou uma ligação direta; V é -C(0)N(R7)-, -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, - 10 C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; X é N ou CH; Y é S; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecio- 15 nado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 ê hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
Deste grupo de compostos de Fórmula (I), um subgrupo de compostos está direcionado aos compostos em que W é -N(R7)C(0)-, - C(O)- ou -OC(O)-; V é -C(O)-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, - (CR72)nO-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-,
(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo- 25 alquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hi- droxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou 30 alquila. 15
20
Do subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalida- de fornece compostos em que X é N e Y é S1 cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (la-4) abaixo:
em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -(CR72)nO- ou uma ligação dire- ta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
que, W é -N(H)C(O)-; V é -(CH2)nO- ou uma ligação direta; n é 1-2; R1 é heteroarilalquila; R2 é hidrogênio, arila, cicloalquilalquila ou aralquila; e R3 é alquila.
Compostos exemplares desta modalidade de Fórmula (la-4) in- cluem os seguintes:
2-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(2-(2-(4-fluorofenóxi)etil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(2-(4-fluorobenzil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2-(4-(trifluorometil)benzil)-2H- tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida; e
2-(2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalida-
Fórmula (la-4)
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (la-4), em 10
15
20
de fornece compostos em que X é N e Y é S, cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (la-5) abaixo:
Fórmula (la-5)
em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -(CR72)nO-, ou uma ligação dire- ta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (la-5), em que, W é -N(H)C(0)-;V é -(CH2)nO- ou uma ligação direta; n é 1-2; R1 é heteroarilalquila; R2 é arila, cicloalquilalquila ou aralquila; e R3 é alquila.
Compostos exemplares desta modalidade de Fórmula (la-5) in- cluem os seguintes:
2-(1-(2-(4-fluorofenóxi)etil)-1H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(1-(4-fluorobenzil)-1 H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-N-(pirídin-3-ilmetil)-2-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H- tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida; e
2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Do subgrupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalida- de fornece compostos em que X é CH e Y é S, cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (lb-3) abaixo:
Fórmula (lb-3) em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroari- lalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, ciclo- 5 alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, he- teroarila e heteroarilalquila; R3 ê hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
Uma outra modalidade fornece compostos de Fórmula (lb-3), em que, W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aralquila; R2 é arila; e R3 10 é alquila.
Um exemplo desta modalidade de Fórmula (lb-3) é N-benzil-3- metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida.
Ainda outra modalidade fornece compostos de Fórmula (lb-3), em que, W é -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogênio ou alquila; 15 R2 é arila; e R3 é alquila.
Compostos exemplares desta modalidade de Fórmula (lb-3) in- cluem os seguintes:
3-metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno-2-carboxilato de etila; e Ácido 3-metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno-2-carboxílico.
Em uma outra modalidade da invenção o composto é represen-
tado pela Fórmula (I) como segue:
R3
'W
Q (i)
em que Q é
O rG
P-N
-;Λ '3"V~R! -u^íí
-ΛΑ “:ΛΛ r‘ \
R8 5 N v-R2or R2;
W é -N(R7)C(0)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,
N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, ou -C(=N(R7a))N(R7)-, um alquenileno, um alquinileno ou uma ligação direta; V é -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7)-, - N(R7)S(0)2-, -S(0)t-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, - (CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, ou -C(=N(R7a))N(R7)-, um
5 grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta;
X é N ou CH;
Y é NH, O, S ou N-CH3;
t é 1 ou 2;
n é 1-6;
10 R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,
alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, 15 arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila;
R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2;
20 R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,
cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila;
cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- la, arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, 25 heterociclilalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila;
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e cicloalquilalquila, e ciano; e
R8 é hidrogênio ou alquila.
um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo, uma 30 composição farmacêutica do mesmo ou um profármaco do mesmo.
Do grupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalidade fornece compostos em que X é N e Y é S, cujos compostos podem ser re- presentados pela Fórmula (la-6) abaixo:
w
10
15
Fórmula (la-6)
em que, W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aralquila; R2 é aral- quila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
fornece compostos em que X é N e Y é S, cujos compostos podem ser re- presentados pela Fórmula (la-7) abaixo:
Fórmula (la-7)
em que, W é -N(H)C(O)- ou -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é hidrogê- nio, alquila ou heteroarilalquila; R2 ê aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogê- nio ou alquila.
Compostos exemplares de Fórmula (la-7) é 2-(4-(4-clorobenzil)-
3-metil-5-oxo-2,5-diidro-1H-pirazol-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida.
Do grupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalidade fornece compostos em que XéNeYêS, cujos compostos podem ser re- presentados pela Fórmula (la-8) abaixo:
Fórmula (la-8)
em que, W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aralquila; R2 é hidro- gênio ou aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
Compostos exemplares de Fórmula (la-6) incluem os seguintes: N-benzil-2-(3-benzilisoxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; e N-benzil-4-metil-2-(3-fenetilisoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamida.
Do grupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalidade
Compostos exemplares de Fórmula (la-8) incluem os seguintes: N-benzil-4-metil-2-(oxazol-5-il)tiazol-5-carboxamida; e N-benzil-2-(2-benziloxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida Do grupo de compostos de Fórmula (I), uma outra modalidade fornece compostos em que X é N e Y é S, cujos compostos podem ser re- 5 presentados pela Fórmula (la-9) abaixo:
R3VN 2
w ^ N
Fórmula (la-9)
em que, W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aralquila; R2 é aral- quila; e R3 é alquila.
Um exemplo de Fórmula (la-9) é N-benzil-2-(5-benzil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida.
Em uma modalidade, os métodos da invenção são direcionados ao tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por estearoil-CoA des- saturase (SCD), especialmente SCD humana (hSCD), preferivelmente doen- ças relacionadas com dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídio, e 15 especialmente uma doença relacionada com níveis de lipídios de plasma elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica, doenças dermatológicas e similares administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
A presente invenção também refere-se à composição farmacêu- 20 tica contendo os compostos da invenção. Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma composição que compreende compostos da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular nível de triglicerídeo ou tratar doenças relacionadas com dislipide- mia e distúrbios de metabolismo de lipídio, quando administrada a um ani- 25 mal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um paciente huma- no. Em uma modalidade de tal composição, o paciente tem um nível de lipí- dio elevado, tal como triglicerídeo ou colesterol elevado, antes da adminis- tração do referido composto da invenção e o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lipídio.
Utilidade e Teste dos Compostos da Invenção A presente invenção refere-se a compostos, composições far- macêuticas e métodos de usar os compostos e composições farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por estearoil-CoA dessaturase (SCD)1 especialmente SCD humana (hSCD), preferivelmente 5 doenças relacionadas com dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipí- dio, e especialmente uma doença relacionada com níveis de lipídios de plasma elevados, especialmente doença cardiovascular, diabetes, obesida- de, síndrome metabólica, doenças dermatológicas e similares, administran- do-se a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade efi- 10 caz de um agente de modulação de SCD, especialmente inibição.
Em geral, a presente invenção fornece um método de tratamento de um paciente para, ou proteger um paciente de desenvolver, uma doença relacionada com dislipidemia e/ou um distúrbio de metabolismo de lipídio, em que níveis de lipídios em um animal, especialmente um ser humano, es- 15 tão fora da faixa normal (isto é, nível de lipídio normal, tal como níveis de lipídios de plasma elevados), especialmente níveis maiores do que o normal, preferivelmente onde o referido lipídio é um ácido graxo, tal como um ácido graxo livre ou complexado, triglicerídeos, fosfolipídios, ou colesterol, tal co- mo onde os níveis de colesterol LDL são elevados ou níveis de colesterol 20 HDL são reduzidos, ou qualquer combinação destes, onde a referida condi- ção ou doença relacionada com lipídio é uma doença ou condição mediada por SCD, que compreende administrar a um animal, tal como um mamífero, especialmente um paciente humano, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica que 25 compreende um composto da invenção em que o composto modula a ativi- dade de SCD, preferivelmente SCD1 humana.
Os compostos da invenção modulam, preferivelmente inibem, a atividade de enzimas SCD humanas, especialmente SCD1 humana.
O valor geral dos compostos da invenção na modulação, espe- cialmente inibição, da atividade de SCD pode ser determinado usando o en- saio descrito abaixo no Exemplo 37.
Alternativamente, o valor geral dos compostos no tratamento de distúrbios e doenças pode ser estabelecido em modelos animais padrão de indústria para demonstrar a eficácia de compostos no tratamento de obesi- dade, diabetes ou níveis de triglicerídeos ou colesterol elevados ou para me- lhorar a tolerância à glicose. Tais modelos incluem ratos fa/fa obesos Zucker 5 (disponíveis de Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)), ou os ratos gordos diabéticos Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (disponíveis de Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)), e ratos Sprague Dawley (Charles Rivers), como usados em modelos para obesidade induzida por dieta (Ghi- baudi, L. e outro, (2002), Obes. Res. Vol. 10, páginas 956-963). Modelos 10 também foram desenvolvidos para camundongos e rato Lewis.
Os compostos da presente invenção são inibidores de delta-9 dessaturases e são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios em hu- manos e outros organismos, incluindo todas aquelas doenças e distúrbios que são o resultado de atividade biológica de delta-9 dessaturase anormal 15 ou que podem ser melhoradas por modulação da atividade biológica de del- ta-9 dessaturase.
Como definido aqui, uma doença ou condição mediada por SCD é definida como qualquer doença ou condição em que a atividade de SCD é elevada e/ou onde inibição de atividade de SCD pode ser demonstrada rea- 20 Iizar melhoras sintomáticas para o indivíduo desse modo tratado. Como defi- nido aqui, uma doença ou condição mediada por SCD inclui, porém não está limitada a, uma doença ou condição que é, ou está relacionada à, doença cardiovascular, dislipidemias (incluindo porém não estão limitadas a distúr- bios de níveis de soro de triglicerídeos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, L- 25 DL, índice de Dessaturação de Ácido Graxo (por exemplo, a relação de 18:1/18:0 ácidos graxos, ou outros ácidos graxos, como definido em outro lugar aqui), colesterol, e colesterol total, hipercolesterolemia, bem como dis- túrbios de colesterol (incluindo distúrbios caracterizados por transporte de colesterol reverso deficiente)), hiperlipidemia combinada familiar, doença 30 arterial coronária, ateroesclerose, doença cardíaca, doença cerebrovascular (incluindo, porém não está limitada a, acidente cerebral vascular, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA)), doença vascular periférica, e retinopatia isquêmica.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui sín- drome metabólica (incluindo, porém não está limitada à, dislipidemia, obesi- dade e resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia, 5 e hipercoagulabilidade), Síndrome X, diabetes, resistência à insulina, tole- rância à glicose diminuída, diabetes melito dependente de não insulina, dia- bete Tipo II, diabetes Tipo I, complicações diabéticas, distúrbios de peso corporal (incluindo porém não limitados à, obesidade, excesso de peso, ca- quexia e anorexia), perda de peso, doenças relacionadas com Ieptina e índi- 10 ce de massa corporal. Em uma modalidade preferida, os compostos da in- venção serão usados para tratar diabetes melito e/ou obesidade.
Como usado aqui, o termo "síndrome metabólica" é um termo clínico reconhecido usado para descrever uma condição que compreende combinações de diabetes Tipo II, tolerância à glicose prejudicada, resistên- 15 cia à insulina, hipertensão, obesidade, circunferência abdominal aumentada, hipertrigliceridemia, HDL baixo, hiperuricaernia, hipercoagulabilidade e/ou microalbuminemia. A Associação Cardíaca Americana tem publicado normas para o diagnóstico de síndrome metabólica, Grundy, S., e outro., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, n0.: 6, páginas 322-327.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui fíga-
do adiposo, esteatose hepática, hepatite, hepatite não alcoólica, esteatoepa- tite não alcoólica (NASH), hepatite alcoólica, fígado adiposo agudo, fígado adiposo de gravidez, hepatite induzida por droga, protoporfria eritroepática, distúrbios de sobrecarga de ferro, hemocromatose hereditária, fibrose hepá- tica, cirrose hepática, hepatoma e condições relacionada à ela.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui, po- rém não está limitada a uma doença ou condição que é, ou está relacionada com hipertrigliceridemia primária, ou hipertrigliceridemia secundária a outro distúrbio ou doença, tal como hiperlipoproteinemias, reticulose histiocística 30 familiar, deficiência de lipoproteína, deficiência de apolipoproteína (tal como deficiência de ApoCII ou deficiência de ApoE), e similares, ou hipertrigliceri- demia de etiologia não conhecida ou não específica. Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui um distúrbio de ácido graxo poliinsaturado (PUFA), ou um distúrbio de pele, in- cluindo, porém não limitado a, eczema, acne, rosácea, pele seborréica, pso- ríase, formação ou prevenção de cicatriz queloide, doenças relacionadas 5 com produção ou secreções de membranas mucosas, tais como ácidos gra- xos monoinsaturados, ésteres de cera, e similares. Preferivelmente, os com- postos da invenção prevenirão ou atenuarão formação de cicatriz queloide por redução da produção de sebo excessiva que tipicamente resulta em sua formação. A investigação do papel dos inibidores de SCD no tratamento de 10 acne foi avançada pela descoberta de que roedores sem um gene de SCD1 funcional tiveram alterações nas condições de seus olhos, pele, pelagem (Zheng Y., e outro, "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrup- ted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M., "Tar- geted Disruption of estearoil-CoA Dessaturasel Gene in Mice Causes Atro- 15 phy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, páginas 2260-68., Binczek, E. e outro, "O- besity resistance of the estearoil-CoA dessaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal Iipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 n0.: 4, páginas 405-18).
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui in-
flamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartrite, artrite reumatoide, fibrose cística, e síndrome pré-menstrual.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui, po- rém não está limitada a, uma doença ou condição que é, ou está relacionada com câncer, neoplasia, malignidade, metástase, tumores (benignos ou ma- lignos), carcinogênese, hepatomas e similares.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma condição onde o aumento da massa corporal magra ou massa muscular magra é desejado, tal como é desejável em realce de desempenho através 30 da construção de músculo. Miopatias e miopatias de lipídio tais como defici- ência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II) são também incluí- das aqui. Tais tratamentos são úteis em humanos e criação de animais, in- cluindo para administração a animais domésticos bovinos, porcinos ou aviá- rios ou qualquer outro animal para reduzir a produção de triglicerídeo e/ou fornecer produtos de carne mais magras e/ou animais mais saudáveis.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma 5 doença ou condição que é, ou está relacionada com, distúrbios psiquiátricos, esclerose múltiplo, doenças oculares, e distúrbios imunes.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui do- enças neurológicas, incluindo comprometimento cognitivo brando, depres- são, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, e distúrbio bipolar.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui do-
enças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Par- kinson, demência com corpos de Lewy, esclerose lateral amiotrófica ou do- ença de Lou Gehrig, doença de Alpers, doença de Leigh, doença Pelizaeus- Merzbacher, atrofia Olivopontocerebelar, ataxia de Friedreich, Ieucodistrofi- as, síndrome Rett, síndrome Ramsay Hunt tipo II, e síndrome de Down.
Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma doença ou condição que é, ou está relacionada com, doenças ou infecções virais incluindo, porém não estão limitadas a, todas as viroses RNA de fila- mento positivo, coronaviroses, vírus SARS, coronaviroses associado com 20 SARS, Togaviroses, Picornaviroses, Coxsackievirus, vírus da Febre Amare- la, Flaviviridae, ALFAVÍRUS (TOGAVIRIDAE) incluindo vírus da Rubeola, vírus da encefalite equina do Leste, vírus da encefalite equina do Oeste, ví- rus da encefalite equina Venezuelano, Sindbis virus, vírus da floresta Semli- ki, Chikungunya virus, 0'nyong'nyong virus, vírus do rio Ross, vírus Mayaro, 25 Alfaviroses; ASTROVIRIDAE incluindo Astrovírus, Astroviroses Humano; CALICIVIRIDAE incluindo exantema Vesicular de vírus suíno, Norwalk virus, Calicivírus, calicivírus Bovino, calcivírus de Porco, Hepatite E; CORONAVI- RIDAE incluindo Coronaviroses, vírus SARS, vírus da bronquite infecciosa Aviária, Coronaviroses Bovina, Coronaviroses Canina, vírus da peritonite 30 Felina, Coronaviroses Humana 299E, Coronaviroses Humana OC43, vírus da hepatite de Murino, vírus da diarréia epidêmica Porcino, vírus da encefa- Iomielite hemaglutinante Porcino, vírus da gastroenterite transmissível por Porcino, Coronaviroses de rato, Coronaviroses Turkey1 Coronaviroses coe- lho, Berne virus, Breda virus; FLAVIVIRIDAE incluindo vírus da Hepatite C, West Nile virus, vírus da Febre Amarela, St. Louis encephalitis virus, Dengue Group, vírus da Hepatite G, Japanesa B encephalitis virus, Murray Valley 5 encephalitis virus, vírus da encefalite transmitido pelo carrapato da Europa Central, vírus da encefalite transmitido pelo carrapato do Extremo Oeste, Kyasanur forest virus, Louping ill virus, Powassan virus, vírus da febre he- morrágica Omsk, Kumilinge virus, Absetarov anzalova hypr virus, ITheus vi- rus, Rocio encephalitis virus, Langat virus, Pestivirus, diarréia viral Bovina, 10 vírus da cólera suína, Rio Bravo Group, Tyuleniy Group, Ntaya Group, U- ganda S Group, Modoc Group; PICORNAVIRIDAE incluindo Coxsackie A virus, Rhinovirus, vírus da Hepatite A, vírus da Encefalomiocardite, Mengovi- rus, ME virus, poliovírus 1 Humano, Coxsackie B; POCYVIRIDAE incluindo Potyvirus, Rymovirus, Bymovirus. Adicionalmente ela pode ser uma doença 15 ou infecção causada por ou ligadas à hepatite viroses, vírus da Hepatite B, vírus da Hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e similares. Infecções virais tratáveis incluem aquelas em que o virus emprega um inter- mediário de RNA como parte do ciclo replicativo (hepatite ou HIV); adicio- nalmente ele pode ser uma doença ou infecção causada por ou ligada à viro- 20 res de filamento negativo de RNA tais como influenza e parainfluenza viro- ses.
Os compostos identificados na presente especificação inibem a dessaturação de vários ácidos graxos (tais como a dessaturação de C9- CIOde estearoil-CoA), que é realizada por delta-9 dessaturases, tal como estearoil-CoA dessaturase 1 (SCD1). Tal como, estes compostos inibem a formação de vários ácidos graxos e metabólitos a jusante dos mesmos. Isto pode induzir ao acúmulo de estearoil-CoA ou palmitoíl-CoA e outros precur- sores a montante de vários ácidos graxos; que pode possivelmente resultar em um circuito de retroalimentação negativo causando uma alteração total no metabolismo de ácido graxo. Qualquer uma destas conseqüências pode finalmente ser responsável pelo benefício terapêutico total fornecido por es- tes compostos. Tipicamente, um agente terapêutico inibidor de SCD bem suce- dido reunirá alguns ou todos os seguintes critérios. A disponibilidade oral deve ser em ou acima de 20%. A eficácia do modelo animal é menor do que cerca de 10 mg/Kg, 2 mg/Kg, 1 mg/Kg, ou 0,5 mg/Kg e a dose de alvo hu- 5 mano está entre 10 e 250 mg/70 Kg, embora doses fora desta faixa possam ser aceitáveis. ("mg/Kg" significa miligramas de composto por quilograma de massa corporal do indivíduo a quem ele está sendo administrado). A dosa- gem requerida não deve preferivelmente ser maior do que uma ou duas ve- zes ao dia ou nas horas das refeições. O índice terapêutico (ou Relação e 10 dose tóxica para dose terapêutica) deve ser maior do que 10. A IC50 ("Con- centração Inibidora - 50%") é uma avaliação da quantidade de composto requerida para obter 50% de inibição de atividade de SCD, durante um perí- odo de tempo específico, em um ensaio de atividade biológica de SCD. Qualquer processo para avaliar a atividade de enzimas SCD, preferivelmen- 15 te enzimas SCD humanas ou de camundongo, pode ser utilizado para en- saiar a atividade dos compostos úteis nos métodos da invenção na inibição da referida atividade de SCD. Os compostos da invenção demonstram uma IC50 ("Concentração Inibidora de 50%") em um ensaio microssômico de 15 minutos de preferivelmente menor do que 10 -M, menor do que 5 -M, menor 20 do que 2,5 -M, menor do que 1 -M, menor do que 750 nM, menor do que 500 nM, menor do que 250 nM, menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, e mais preferivelmente menor do que 20 nM. Os compostos da invenção po- dem mostrar inibição reversível (isto é, inibição competitiva) e preferivelmen- te não inibirem outras proteínas de ligação de ferro.
A identificação dos compostos da invenção como inibidores de
SCD foi facilmente realizada usando o procedimento de ensaio microssômi- co e enzima SCD descrito em Shanklin J. e Summerville C., Proc. Natl. A- cad. Sei. USA (1991), Vol. 88, páginas 2510-2514. Quando testados neste ensaio, os compostos da invenção tiveram menos do que 50% da atividade 30 restante de SCD em 10 -M de concentração do composto teste, preferivel- mente menor do que 40% da atividade restante de SCD em 10 -M de con- centração do composto teste, mais preferivelmente menos do que 30% da atividade restante de SCD em 10 -M de concentração do composto teste, e ainda mais preferivelmente menos do que 20% da atividade restante de SCD em 10 -M de concentração do composto teste, desse modo demonstrando que os compostos da invenção são inibidores potentes da atividade de SCD.
5 Estes resultados fornecem a base para a análise da relação es-
trutura-atividade (SAR) entre os compostos teste e SCD. Certos grupos ten- dem a fornecer compostos inibidores mais potentes. A análise de SAR é uma das ferramentas que aqueles versados na técnica podem empregar para identificar as modalidades preferidas dos compostos da invenção para 10 uso como agentes terapêuticos. Outros métodos de teste dos compostos descritos aqui são também facilmente disponíveis para aqueles versados na técnica. Desse modo, além disso, a determinação da capacidade de um composto inibir SCD pode ser realizada in vivo. Em uma tal modalidade isto é realizado administrando-se o referido agente químico a um animal sofren- 15 do com um distúrbio relacionado com triglicerídeo (TG)- ou lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e subsequentemente uma alteração nível de triglicerídeo de plasma no referido animal desse modo identificando um a- gente terapêutico útil no tratamento de um distúrbio relacionado com triglice- rídeo (-TG)- ou lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Em tal moda- 20 lidade, o animal pode ser um humano, tal como um paciente humano so- frendo com um tal distúrbio e em necessidade de tratamento de tal distúrbio.
Em modalidades específicas de tais processos in vivo, a altera- ção na atividade de SCD1 no referido animal é um decréscimo na atividade, preferivelmente em que o referido agente de modulação de SCD1 não inibe 25 substancialmente a atividade biológica de uma delta-5 dessaturase, delta-6 dessaturase ou sintase de ácido graxo ou outras enzimas contendo ferro no sítio ativo.
Os sistemas de modelo úteis para a avaliação de composto po- dem incluir, porém não estão limitados ao, uso de microssomas de fígado, tal como de camundongos que foram mantidos em uma dieta com alto teor de carboidrato, ou de doadores humanos, incluindo pessoas sofrendo de obesidade. Linhagens celulares imortalizadas, tais como HepG2 (de fígado humano), MCF-7 (de câncer de mama humano) e 3T3-L1 (de adipócitos de camundongo) podem também ser usadas. Linhagens celulares primárias, tais como hepatócitos primários de camundongo, são também úteis no teste dos compostos da invenção. Onde animais inteiros são usados, camundon- 5 gos usados como uma fonte de células de hepatócito primário podem tam- bém ser usados onde os camundongos foram mantidos em uma dieta com alto teor de carboidrato para aumentar a atividade de SCD em microssomas e/ou elevar o nível de triglicerídeo de plasmas (isto é, a relação de 18:1/18:0); alternativamente camundongos em uma dieta normal ou camun- 10 dongos com nível de triglicerídeos normal podem ser usados. Modelos de camundongo empregando camundongos transgênicos designados para hi- pertrigliceridemia estão também disponíveis. Coelhos e hamsters são tam- bém úteis como modelos animais, especialmente aqueles expressando CETP (proteína de transferência de éster de colesterol).
Outro método adequado para determinar a eficácia in vivo dos
compostos da invenção é avaliar indiretamente seu impacto sobre a inibição de enzima SCD avaliando-se um índice de Dessaturação de indivíduos após a administração do composto.
"índice de Dessaturação" como empregado nesta especificação 20 significa a relação do produto sobre o substrato para a enzima SCD como avaliado de uma determinada amostra de tecido. Isto pode ser calculado usando três diferentes equações 18:1n-9/18:0 (ácido oléico sobre ácido es- teárico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoléico sobre ácido palmítico); e/ou 16:1n- 7 + 18:1n-7/16:0 (avaliando-se todos os produtos de reação de 16:0 de des- 25 saturação sobre 16:0 de substrato).
O índice de Dessaturação é primeiramente avaliado em triglice- rídeos de fígado ou plasma, porém pode também ser avaliado em outras frações de lipídios selecionadas de uma variedade de tecidos. O índice de Dessaturação, geralmente falando, é uma ferramenta para apresentação de lipídio de plasma.
Diversas doenças e distúrbios humanos são o resultado da ativi- dade biológica de SCD1 anormal e podem ser melhorados por modulação da atividade biológica de SCD1 usando os agentes terapêuticos da inven- ção.
A inibição de expressão de SCD pode também afetar a compo- sição de ácido graxo de fosfolipídios de membrana, bem como a produção 5 ou níveis de triglicerídeos e ésteres de colesterol. A composição de ácido graxo de fosfolipídios finalmente determina a fluidez de membrana, com uma modulação subsequente da atividade de múltiplas enzimas presentes na membrana, enquanto os efeitos sobre a composição de triglicerídeos e éste- res de colesterol podem afetar o metabolismo de lipoproteína e adiposidade. 10 Na realização dos procedimentos da presente invenção deve, de
fato, ser entendido que a referência a tampões, meios, reagentes, células, condições de cultura e similares não se destina a ser limitante, porém deve ser interpretada a fim de incluir todos os materiais relacionados que alguém versado na técnica reconheceria como sendo de interesse ou valor no con- texto particular em que a descrição é apresentada.
Por exemplo, é frequentemente possível substituir um sistema de tampão ou meio de cultura por outro e ainda obter resultados similares, se não idênticos. Aqueles versados na técnica terão conhecimento suficiente de tais sistemas e metodologias de modo a serem capazes, sem experimen- 20 tação indevida, de fazer tais substituições como idealmente atenderão seus propósitos no uso dos métodos e procedimentos descritos aqui.
Alternativamente, outro formato pode ser usado para avaliar o efeito de inibição de SCD sobre a função da glândula sebácea. Em um estu- do típico usando roedores, formulações orais, intravenosas ou tópicas do 25 inibidor de SCD são administradas a um roedor durante um período de 1 a 8 dias. Amostras de pele foram tiradas e preparadas para avaliação histológica para determinar o teor de lipídio, tamanho ou número de glândula sebácea. Uma redução do tamanho, número ou função da glândula sebácea indicaria que o inibidor de SCD teria um impacto benéfico sobre a acne vulgar, (Clark, 30 S.B. e outro, "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: me- chanisms and clinicai applications", Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, n0.: 2, páginas 137-46. Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Der- matology (1995), Vol. 191, n0.: 4, páginas 305-10).
Composições Farmacêuticas da Invenção e Administração
A presente invenção também refere-se às composições farma- cêuticas contendo os compostos da invenção descritos aqui. Em uma moda- 5 lidade, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende compostos da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular nível de triglicerídeo ou tratar doenças relacionadas com dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídio, quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivel- 10 mente um paciente humano. Em uma modalidade de tal composição, o paci- ente tem um nível de lipídio elevado, tal como triglicerídeo ou colesterol ele- vado, antes da administração do referido composto da invenção e o compos- to da invenção está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o refe- rido nível de lipídio.
As composições farmacêuticas úteis aqui também contêm um
veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipi- ente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que por si só não induz a produção de anticorpos nocivos ao indivíduo que está recebendo a composição, e que pode ser administrada sem toxicidade indevida. Veículos 20 farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, líqui- dos, tais como água, salina, glicerol e etanol, e similares. Uma descrição complete dos veículos, diluentes, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIEN- CES (Mack Pub. Co., N.J. edição atual).
Aqueles versados na técnica são familiares com o que determi-
nar as doses adequadas dos compostos para uso no tratamento de doenças e distúrbios contemplados aqui.
Doses terapêuticas são geralmente identificadas através de um estudo de variação de dose com base em evidência preliminar derivada de estudos em animais. As doses devem ser suficientes para resultar em um benefício terapêutico sem causar efeitos colaterais indesejáveis aos pacien- tes. A faixa de dosagem preferida para um animal é de 0,001 mg/Kg a 10,000 mg/Kg, incluindo 0,5 mg/Kg, 1,0 mg/Kg, 2,0 mg/Kg 5,0 mg/Kg e 10 mg/Kg, embora doses fora desta baixa possam ser aceitáveis. A escala de dosagem pode ser uma ou duas vezes ao dia, embora mais frequentemente ou menos frequentemente possa ser satisfatório.
5 Aqueles versados na técnica são também familiares com deter-
minação de métodos de administração (oral, intravenosa, inalação, sub- cutânea, transdérmica (tópica), etc.), formas de dosagem, excipientes far- macêuticos adequados e outros materiais para a liberação dos compostos a um indivíduo em necessidade dos mesmos.
Em um uso alternativo uso da invenção, os compostos da inven-
ção podem ser usados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exempla- res para os propósitos comparativos para encontrar outros compostos tam- bém úteis no tratamento de, ou proteção de, várias doenças descritas aqui.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são 15 aquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal, transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo homem, para inibir estearo- il-CoA dessaturase, e para o tratamento de condições associadas com ativi- dade de estearoil dessaturase. Em geral, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto 20 farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmacologicamente ativos da invenção são úteis na fabricação de composições farmacêuticas que compreendem uma quan- tidade terapeuticamente eficaz dos mesmos em conjunção ou mistura com 25 excipientes adequados para aplicação entérica ou parenteral. Para aplicação entérica ou parenteral, é preferido administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como comprimidos ou cápsulas de gelatina. Tais composições farmacêuticas podem compreender, por exemplo, o ingrediente ativo juntamente com diluentes (por exemplo, 30 lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina), lubrifi- cantes (por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol), e por comprimidos também compreendem agiu- tinantes (por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivi- nilpirrolidona) e desintegrantes (por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio) ou misturas efervescentes e absorventes, corantes, aroma- tizantes e adoçantes.
Em outro aspecto da presente invenção os compostos podem ser na forma de composições injetáveis, por exemplo, preferivelmente sus- pensões ou soluções isotônicas aquosas, e supositórios, que podem ser vantajosamente preparados de suspensões ou emulsões gordurosas. As 10 composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como a- gentes de preservativos, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, pro- motores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As composições podem ser preparadas de acordo com os métodos 15 de mistura, granulação ou revestimento convencionais, e conter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitá- 20 veis absorvíveis para ajudar a passagem através da pelo do hospedeiro. Ca- racteristicamente, dispositivos transdérmicos são na forma de uma banda- gem que compreende um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente um abarreira contro- ladora de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa 25 controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para prender o dispositivo à pele.
A rotina mais adequada dependerá da natureza e gravidade da condição que está sendo tratada. Aqueles versados na técnica são também familiares com a determinação de métodos de administração, formas de do- sagem, excipientes farmacêuticos adequados e outros materiais relevante à liberação dos compostos a um indivíduo em necessidade dos mesmos.
Os compostos da invenção podem ser vantajosamente combi- nados com um ou mais outros agentes terapêuticos para o tratamento de doenças ou condições mediadas por SCD. Preferivelmente, o outro agente terapêutico é selecionado de antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agen- tes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos ou agentes inotrópicos.
5 Desse modo, um aspecto adicional da presente invenção envol-
ve uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da invenção em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Por exemplo, a composição pode ser for- mulada para compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 10 composto da invenção como acima definido, em combinação com outro a- gente terapêutico, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como reporta- do na técnica. Tais agentes terapêuticos podem, por exemplo, incluir insuli- na, derivados de insulina e miméticos; secretagogo de insulinas, tais como as sulfonilureias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amaril; Iigante de recep- 15 tor de sulfonilureia insulinotrópicas, tal como meglitinidas, por exemplo, na- teglinida e repaglinida; PPAR- e/ou PPAR- (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) Iigantes tais como MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 ou tiazolidinedionas tais como rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona; sen- sibilizantes de insulina, tais como inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B 20 (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase -3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57- 05445 ou RXR Iigantes tais como GW-0791, AGN-194204; inibidores de co- transportadores de glicose dependente de sódio, tais como T-1095, inibido- res de glicogênio fosforilase A, tais como BAY R3401; biguanidas, tais como 25 metformina; inibidores de alfa-glicosidade, tais como acarbose; GLP-1 (pep- tídeo-1 tipo glucagon), análogos de GLP-1, tais como Exendin-4, e miméti- cos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal como LAF237 (Vildagliptin); agentes hipolipidêmicos, tais como 3-inibidores de hidróxi-3- metil-glutarila coenzima A (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina, 30 pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta- tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatin e rivastatina, inibidor de esqueleno sintases ou Iigantes de FXR (receptor de farnesoide X) e LXR (receptor de fígado X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico e aspirina; agentes anti-obesidade, tais como orlistat, agentes anti- hipertensivos, agentes inotrópicos e agentes hipolipidêmicos, por exemplo, alças diuréticas, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibido- 5 res de enzima convertora de angiotensina (ACE), tais como benazepril, cap- topril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quínapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase, tal como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina 10 II, tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e val- sartan, em particular valsartan; bloqueadores de receptor --adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propra- nolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio, tais como amlodipina, bepridil, 15 diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e vera- pamil. Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos por Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Abril; 12(4):623-33) nas figuras 1 a 7, que são incorporadas aqui por referência. Um composto da presente in- venção pode ser administrado simultaneamente, antes ou após outro ingre- 20 diente ativo ou separadamente pó rotina de administração igual ou diferente ou juntamente na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes ativos identificados por números códi- gos (n°s.), nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exem- pio, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O teor dos mesmos é pelo presente incorporado por referência.
Em outro aspecto é o uso da composição farmacêutica como acima descrito para a produção de um medicamento para o tratamento de doença ou condições mediadas por SCD.
Em outro aspecto é o uso de uma composição farmacêutica ou
combinação como acima descrito para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições associadas com a atividade de estearoil- CoA desatruase.
Uma composição farmacêutica como acima descrito para o tra- tamento de condições associadas com a inibição de estearoil-CoA dessatu- rase.
5 Preparações de Compostos
Entende-se que na seguinte descrição, combinações de substi- tuintes e/ou variáveis das Fórmulas descritas são permissíveis apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.
Será também apreciado por aqueles versados na técnica que no processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Gru- pos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsi- Iila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetrai- dropiranila, benzila, e similares. Grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e simila- res. Grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R" (onde R" é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquila, arila ou arilalquila.
Grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e como descrito aqui.
O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em P.G.M. Wuts e T.W. Greene, Greene1S Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Edição, Wiley. O grupo de proteção pode também ser uma resina de polímero tal como uma resina Wang ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.
Será também apreciado por aqueles versados na técnica, embo- ra tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não pos- suir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um mamífero e depois disso metabolizarem no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portan- 10
to, ser descritos como "profármacos". Todos os profármacos de compostos desta invenção são incluídos no o escopo da invenção.
rar os compostos desta invenção. Entende-se que alguém versado na técni- ca pode ser capaz de fazer estes compostos por métodos similares ou por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Em geral, componentes de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas por aqueles versados na téc- nica (veja, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecha- nisms, and Structure, 5a edição (Wiley, Dezembro 2000)) ou preparados co- mo descrito nesta invenção. R1, R2, R3, R6, X, Y, V e W são definidos como na especificação a menos que especificamente definido de outro modo. R1 e R" são grupos de proteção e Z é um grupo de partida ou haleto tal como Cl1 Br, I ou mesilato.
Em geral, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Esquema
Os seguintes esquemas de reação ilustram métodos para prepa- N. N.
N
I
V-
R2
e R6 é H.
de Reação 1, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é R" Esquema de Reação 1
(103)
R3
(101)
(105)
Formula (!) LEGENDA DA FIGURA: formação de amida; acoplamento cruzado; cicliza- ção; fórmula
comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Um composto de azida pode ser preparado seguindo o procedi- mento geral como descrito no Pedido de Patente Publicado PCT WO 05/085266. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esque- ma de reação acima como segue:
condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece composto (103). O composto (103) é acoplado com o composto de acetileno (104) na presença de um catalisador de palá- dio, um cocatalisador de cobre(l), e uma base de amina para fornecer com- posto (105) após tratamento básico para remover o produto de proteção. O composto (105) é reagido com o composto de azida (106) sob condições de cicloadição Cu(l)--catalisada [2 + 3] na presença de uma base de amina para gerar compostos de Fórmula (I) da invenção, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é e R6 é H.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
LEGENDA DA FIGURA: ciclização; fórmula
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri-
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são
O acoplamento de ácido carboxílico (101) e amina (102) sob
quema de Reação 1a onde W é -N(R7)C(0)-, Q é
e R6 é H.
Esquema de Reação 1a
R3
R1-N
C
R
R2-V—ΞΞΝ-Ο (107)
cyclization
R1-N
O
(105)
Formula (!) tos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue:
O composto (105) é reagido com o composto de N-óxido (107) sob condições de cicloadição Cu(l)-catalisada [2 + 3] na presença de uma base de amina para gerar o composto de Fórmula (I) da invenção onde W é
-■-Λ*
'rVL
-N(R7)C(0)-, Q é e R6 é H.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
N
quema de Reação 2, onde W é -N(R7)C(0)-, P é
■ R2
Esquema de Reação 2
R3
-R"
RO2C
(202)
//-I
'Yx Br cross coupling (201)
R2-V-N,
(204)
R6
e R6 é H.
RO2C γ
(203)
cyclization
hydrolysis
R1R7NH
_ím_^
amide formation Ri
-R2
N = N
(206)
R3
VvVr-
.R2
N = N
R7
Formula (!)
LEGENDA DA FIGURA: Acoplamento cruzado; Ciclização; Hidrólise; Forma- ção de amida; Fórmula
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Um composto de azida pode ser preparado seguindo o procedi- mento geral como descrito no Pedido de Patente Publicado PCT WO 05/085266. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esque- ma de reação acima como segue:
O acoplamento do composto de bromo (201) e composto de 5 acetileno (202) na presença de um catalisador de paládio, um catalisador cobre(l), e uma base de amina fornece composto (203). O composto (203) é reagido com o composto de azida (204) sob condições de cicloadição Cu(I)-- catalisada [2 + 3] na presença de uma base de amina para gerar o composto de triazol (205) que suporta hidrólise conhecidas por alguém versado na téc- 10 nica para gerar ácido carboxílico (206). O acoplamento entre ácido carboxíli- co (206) com amina (102) sob condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece compostos de
\\ 1
■ R2
Fórmula (I) da invenção, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é R6 e R6 é
H.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção
podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
/R2
^ N V
/
quema de Reação 3, onde W é -N(R7)C(0)- e Q é N—N Esquema de Reação 3
H
-N
R3
N'
IL
HO
6
'/ Λ
'Br
'N
Cl^Ov
v K2CO3, DMF
(101)
amide
formation
Formula (I)
LEGENDA DA FIGURA: Formação de amida; Acoplamento cruzado; Éter ; Desproteção; Alquilação ; Fórmula
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue: O acoplamento entre ácido carboxílico (101) e amina (102) sob condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece composto (103). Paralelamente, (IH)-tetrazol é tratado com cloreto de benziloximetila na presença de uma base, tal como, porém não estão limitados a, carbonato de potássio para gerar composto (301). O composto (301) é tratado com um agente de lítio, tal como n-BuLi, na presença de um reagente de amina, tal como tetrametiletilenodiamina (TMEDA), seguido pela adição de um reagente de estanila, tal como cloreto de tributilestanila, para fornecer composto (302). O composto (103) é aco- plado com o composto (302) sob metal condições de reação de acoplamento catalisadas na presença de um catalisador de paládio e um cocatalisador de cobre(l) para fornecer composto (303). A remoção do produto de proteção sob condições padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece composto (304) que suporta alquilação com o composto (305) ou reações de acoplamento catalisadas de metal para gerar compostos de Fórmula (I) da
N
/
invenção, onde W é -N(R7)C(0)- e Q é Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
R6
R2
quema de Reação 4, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é
-!-N ! \
/
N=N
Esquema de Reacão 4
R3
R1R7NH
(102)
il HO2C ^γ^^"ΝΗ2 amide formation
(401)
R7 Rv ° (402)
NH,
10
LEGENDA DA FIGURA: Formação de amida; Formação de azida; Cicliza- ção; Hidrólise; Formação de amida; Fórmula
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Em gerai, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue:
O acoplamento entre ácido carboxílico (401) e amina (102) sob condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece composto (402) que reage com azida de tosila para gerar o composto de azida (403). O composto de acetileno (404) é rea- gido com o composto de azida (403) sob condições de cicloadição Cu(I)-- catalisada [2 + 3] na presença de uma base de amina para gerar o composto de triazol de Fórmula (I) da invenção, onde W é -N(R7)C(0)- e Q é
Alternativamente, o composto de azida (403) pode ser ciclizado
com um b-citoéster (405) na presença de uma base para gerar o composto de éster (406) que suporta hidrólise conhecida por alguém versado na técni- ca para gerar ácido carboxílico (407). O acoplamento entre ácido carboxílico (407) com amina (102) sob condições de formação de ligação de amida pa- drão conhecidas por alguém versado na técnica fornece compostos de Fór-
mula (I) da invenção, onde W é -N(R7)C(0)- e Q é
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
R2
' /nX ^
quema de Reação 5, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é N—N e V é uma
ligação direta. Esquema de Reação 5
rV-X
_ // “ - EtO, I \\ N. d2
EtOx Il \\ -► y-V >-N- -V-R
V^N,^NH, ou ,0 Il Y i.
R3 I. HCl1NaNO2
\—x EtOH
" Y "2 ph:s:N.N^R2 O N=N
H (502)
0 (501) 2· 0 í|
hydrolysis
R1R7NH
(102)
LEGENDA DA FIGURA: Hidrólise ; Fórmula
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os 5 métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Um composto de hidrazida pode ser preparado seguindo o proce- dimento como descrito no Bulletin of the Chemical Society of Japan, 49, 1920-1923 (1976). Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue:
Uma amina (501) é diazotada por nitrito de sódio ou outros rea-
gentes usados para diazotação em solução acídica em temperatura reduzi- da, seguido pela ciclização com um composto de hidrazida (502) para gerar o composto de tetrazol (503). 0 composto (503) suporta hidrólise conhecida por alguém versado na técnica para gerar ácido carboxílico (504). O aco- 15 plamento entre ácido carboxílico (504) com amina (102) sob condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece compostos de Fórmula (I) da invenção, onde W é -
R2
' ^
T-N Jr-V
N(R7)C(0)-, Q é N—N e V é uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
R6
quema de Reação 6, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é N" N^r2 e R6 é H. Esquema de Reacão 6
R3 R1R7NH R7 r3
Vx <102> I Vx
HOv Jl ^ -*■ J \\
jf γ Z amide formation Rl
O O
(601) (602)
R7 R3
CuCN J. Vx
Rr Ny^Y^cN
O
H (603)
H2N T R2 p 7 R3
° ' Vx
_!üí>__ R1-nX^?
X\^V.
cyclization « " N-NH
Formula (!)
LEGENDA DA FIGURA: Formação de amida; Ciclização; Fórmula Os materiais de partida para o esquema de reação acima são
comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue:
O acoplamento entre ácido carboxílico (601) e amina (102) sob
condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece composto (602) que é tratado com cianeto de cobre(l) em uma atmosfera inerte em temperatura elevada para gerar o composto de ciano (603). A ciclização entre composto de ciano (603) e com- 15 posto de hidrazida (604), que é comercialmente disponível ou preparado por métodos conhecidos padrão por alguém versado na técnica, fornece com- postos de Fórmula (I) da invenção, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é /R6
'v^R2 e R6 é H.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
o
--N ' \
quema de Reação 7, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é h k" , R8 é H e
V é um metileno (CH2).
Esquema de Reação 7
rVxv nh2nh2 rV\
JT ^—Br -► JL >-NHNH2
RO2C Y hydrazine f ormation RO2C ^
(201) (701)
O O
R6 R2
(702)
cyclization RO2C
hydrolysis -►
R1R7NH
(102)
amide f ormation
LEGENDA DA FIGURA: Formação de hidrazina; Ciclização; Hidrólise; For-
mação de amida; Fórmula
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são
comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os
métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri-
10 tos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue:
Um composto de bromo (201) reage com hidrazina para gerar o composto de hidrazinila (701). O composto pirazolona (703) é formado após o composto (701) reagir com um composto de -ceto éster (702). O compos- to (703) suporta processo de hidrólise para gerar o ácido carboxílico (704) sob as condições de hidrólise de éster padrão conhecidas por alguém ver- sado na técnica. O acoplamento entre ácido carboxílico (704) e amina (102) sob condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por al- guém versado na técnica fornece compostos de Fórmula (I) da invenção,
podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue:
composto (801) que é ciclizado com ácido carboxílico (802) na presença de um agente de acoplamento, tal como, porém não estão limitados a, 1,1'- carbonildiimidazol, para fornecer compostos de Fórmula (I) da invenção, on-
o
onde W é -N(R7)C(0)-, (CH2).
, R8 é H e V é um metileno
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção
quema de Reação 8, onde W é -N(R7)C(0)-, e Q é n-o Esquema de Reação 8
o
o
NH9
(604)
O
(801)
O
N-O Formula (I)
LEGENDA DA FGURA: Ciclização; Formação
Os materiais de partida para o esquema de reação acima são
Um composto de ciano (603) reage com hidroxilamina para gerar V
. rv
de W é -N(R7)C(0)- e Q é n-o
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
ifX
quema de Reação 9, onde W é -N(R7)C(0)-, Q é ° V'R2, v é metileno (CH2) e R6 é H.
Esquema de Reacão 9
R1R7NH
>x (102)
HO9C # " -
Y amide formation
(901)
lithium
bis(trimethylsilyl)amide
N,N-dimethylformamide
-►
carbonylation
tosylmethyl
isocyanide
cyclization
1) BuLi, I2
2) ZnBr (905)
-►
cross coupling
'R1 Formula (I)
LEGENDA DA FIGURA: Formação de amida; Ν,Ν-dimetilformamida de bis(trimetilsilil)amida de lítio; Carbonilação; Isocianato de tosilmetila; Cicliza- ção; Acoplamento cruzado; Fórmula 10 Os materiais de partida para o esquema de reação acima são
comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação acima como segue:
O acoplamento entre ácido carboxílico (901) e amina (102) sob condições de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém versado na técnica fornece composto (902). Um composto de aldeído (903) 5 é obtido após o composto (902) ser tratado com uma base, tal como, porém não limitada a, lítio de bis(trimetilsilil)amida e subsequentemente saciado com Ν,Ν-dimetilformamida. O composto (903) é ciclizado com um isocianato na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, carbonato de po- tássio para gerar o composto de oxazol (904). O tratamento de composto 10 (904) com butil lítio e iodo gera o intermediário de iodeto que reage com brometo de alquil zinco (905) sob a condição de acoplamento catalisada por paládio para fornecer compostos de Fórmula (I) da invenção, onde W é -
Ka
N(R7)C(0)-, Q é V'R2, Vé metileno (CH2) e R6 é H.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-
,R2
f-γ N-V
quema de Reação 10, onde W é-N(R7)C(0)-, P é e R6 é H.
Esquema de Reação 10
NH9NH-,
NHNH2
NH
HO vO cyclization
Rl
R2-V-Z (305)
alkylation
O N=
Formula (I)
LEGENDA: Ciclização; Alquilação; Fórmula Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descri- tos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema 5 de reação acima como segue:
Um composto de ciano (603) reage com hidrazina para gerar composto (1001). A reação entre composto (1001) e ácido fórmico sob reflu- xo fornece o composto de triazol (1002). A alquilação de composto (1002) com o composto (305) fornece compostos de Fórmula (I) da invenção onde
N* 'R2 /γ· N-V
W é -N(R7)C(0)-, P é N=^ e R6 é H.
Por meio de qualquer pessoa versada na técnica é possível pre- parar os compostos da invenção de acordo com as técnicas gerais descritas acima, os detalhes mais específicos sobre técnicas sintéticas para compos- tos da invenção são fornecidos em outro lugar nesta especificação por con- 15 veniência. Novamente, todos os reagentes e condições de reação emprega- dos na síntese são conhecidos por aqueles versados na técnica e são dis- poníveis de fontes comerciais versadas.
PREPARAÇÃO 1
Preparação de 2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
O
A uma solução de 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
(0,50 g, 2,00 mmol) em tolueno anidroso (5 ml_) foi adicionado iodeto de co- bre(l) (0,008 g, 0,040 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,028 g, 0,040 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,52 mL, 3,00 mmol). A mistura rea- cional foi desgaseificada e o frasco de reação foi agitada e carregado com 25 nitrogênio seguido pela adição de trimetilsililacetileno (0,42 mL, 3,00 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 40 0C durante 5 horas, resfriada para temperatura ambiente, despejada sobre uma almofada de sílica gel e eluída com hexanos e hexanos/acetato de etila (10/1). As coleções foram concen- tradas a vácuo e o óleo claro obtido foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com 10% de hidróxido de sódio aquoso (0,5 mL) em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (15 mL), lavada com água (7 mL) e salmoura (7 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para 5 fornecer o composto título como um óleo amarelado (0,31 g, 77%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 196,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 2
Preparação de N-benzil-2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamida
o
A uma mistura de ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico
(10,00 g, 45,03 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetil)aminopropil)-3- etilcarbodiimida (12,09 g, 63,04 mmol) em tetraidrofurano (170 mL) sob at- mosfera de nitrogênio foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (17,46 g, 135,0 mmol). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 mi- 15 nutos, 1-hidroxibenzotriazol (8,52 g, 63,04 mmol) e benzilamina (6,76 g, 6,88 mL, 63,04 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL), lavado com água (2 x 100 mL) e salmoura (2 x 100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e 20 filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (acetato de etila:éter de petróleo, 2:1) para fornecer o composto título (11,91 g, 85%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 9,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 298,1 (M + 1), 300,1 (M + 1).
PREPARAÇÃO 3
Preparação de N-benzil-2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxamida
O
A uma solução de N-benzil-2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,10 g, 0,32 mmol) em tolueno anidroso (1 mL) foi adicionado iodeto de co- bre(l) (0,001 g, 0,006 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,005 g, 0,006 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,17 mL, 0,97 mmol). A mistura re- acional foi desgaseificada e o frasco de reação foi carregado com nitrogênio 5 seguido pela adição de trimetilsililacetileno (0,089 mL, 0,64 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 35 0C durante 3 horas, resfriada para temperatura ambiente e tratada com 1 M de hidróxido de lítio aquoso (1,0 mL) durante 5 minutos, diluída com acetato de etila (10 mL), lavada com água (3 mL) e salmoura (3 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani- 10 droso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (acetato de etila:hexanos, 1:1) para fornecer o composto título como um sólido marrom (0,035 g, 93%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,43-7,21 (m, 5H), 6,17 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,65 (s, 3H); MS (ES+) m/z 257,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 4
Preparação de 2-bromo-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O
A uma solução de ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico (2,25 g, 10,00 mmol) e 4-metilmorfolina (1,25 g, 11,00 mmol) em diclorometano anidroso (80 mL) foi adicionado cloroformiato de iso-butila (1,3 mL, 10,0 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, resfriada para 0 0C e piridin-3-ilmetanamina (1,23 g, 12,00 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (1,78 g, 56%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,55-8,48 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 312,1 (M + 1), 314,1 (M + 1). PREPARAÇÃO 5
Preparação de N-benzil-2-ciano-4-metiltiazol-5-carboxamida
O
A uma mistura agitada de cianeto de cobre(l) (0,19 g, 2,10 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamída anidroso (6 mL) a 150 0C foi adicionado N- 5 benzil-2-iodo-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,30 g, 0,84 mmol). A mistura re- acional resultante foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos, e em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente e diluída com água (50 mL). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (50 mL) e ace- tato de etila (100 mL). O filtrado orgânico foi lavado com água (2 ' 50 mL), 10 secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-20% de acetato de etila em hexa- nos) para fornecer o composto título como um óleo claro (0,09 g, 39%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,42-7,30 (m, 5H), 6,17 (br s, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz1 2H), 2,73 (s, 3H); MS (ES-) m/z 256,2 (M -1).
PREPARAÇÃO 6
Preparação de N-benzil-3-metiltiofeno-2-carboxamida
o
A uma mistura agitada de ácido 3-metil-2-tiofenocarboxílico (5,00 g, 35,17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7,13 g, 52,73 mmol) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (10,11 g, 52,74 mmol) em N,N- 20 dimetilformamida anidroso (50 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (18,4 mL, 105,6 mmol), seguido por benzilamina (3,84 mL, 35,19 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e dividida entre acetato de etila (200 mL) e 10% de ácido hidroclórico aquoso (100 mL). A camada orgânica foi lavado com 10% de ácido hidrocló- 25 rico aquoso (100 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 ' 100 mL) e água (100 mL), secado sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vá- cuo. O resíduo foi triturado com 5% de acetato de etila em hexanos para for- necer o composto título como um sólido incolor (6,63 g, 81%): 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) - 7,40-7,25 (m, 6H), 6,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,08 (br s, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 232,3 (M + 1). PREPARAÇÃO 7
Preparação de N-benzil-5-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxamida
Br
^s'
O
Uma mistura de N-benzil-3-metiltiofeno-2-carboxamida (6,63 g,
28,66 mmol) e N-bromossucinimida (5,10 g, 28,66 mmol) em acetonitrilo ani- droso (70 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e dilu- ída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada com bicar- 10 bonato de sódio aquoso saturado (4 ' 100 mL) e salmoura (100 mL), secado sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila/hexanos para fornecer o composto título como um sóli- do incolor (6,48 g, 73%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,40-7,29 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 5,95 (br s, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) 15 m/z 310,2 (M + 1), 312,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 8
Preparação de N-benzil-5-ciano-3-metiltiofeno-2-carboxamida
O
Uma mistura de N-benzil-5-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxamida (1,00 g, 3,22 mmol) e cianeto de cobre (0,72 g, 8,06 mmol) em N1N- 20 dimetilformamida anidroso (15 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 150 0C durante 7 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura am- biente, e dividida entre acetato de etila (150 mL) e 14% de hidróxido de a- mônio aquoso (100 mL). A camada orgânica foi lavada com 14% de hidróxi- do de amônio aquoso (75 mL), água (75 mL), secada sobre sulfato de sódio, 25 filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-25% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título como um sólido incolor (0,31 g, 37%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,41-7,29 (m, 6Η), 6,13 (br s, 1H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 257,2 (M + 1), 279,2 (M + 23).
PREPARAÇÃO 9
Preparação de 2-amino-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida
■s/^nh2
5
O
A. A uma solução de etila 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato
(2,19 g, 11,8 mmol) em uma mistura de 1:1 de tetraidrofurano (20 mL) e á- gua (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,80 g, 45,0 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante 18 horas e deixada resfriar para temperatura ambiente. O solvente orgânico foi removido a vácuo. A solução aquosa foi 10 acidificada com 10% de solução de ácido hidroclórico aquosa. O sólido inco- lor foi coletado e secado para fornecer ácido 2-amino-4-metiltiazol-5- carboxílico (1,40 g, 75%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 11,95 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+) m/z 159,3 (M + 1).
(0,86 g, 5,44 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (10 mL) foram adi- cionados 1-hidroxi-benzotriazol (0,96 g, 7,07 mmol), N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,36 g, 7,07 mmol), N,N- diisopropiletilamina (2,46 mL, 14,14 mmol) e benzilamina (0,71 mL, 6,53 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 20 horas, diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (20-35% de acetato de etila em hexa- nos) para fornecer o composto título como um sólido branco (1,02 g, 76%): 25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 8,01 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36-71,9 (m, 7H),
4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H); MS (ES+) m/z 248,2 (M + 1). PREPARAÇÃO 10
Preparação de 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida
B. A uma solução de ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico O
Uma solução de 2-amino-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida
(1,20 g, 4,86 mmol), azida de tosila (1,91 g, 9,71 mmol) e cloreto trimetila- mônio de benzila (0,05 g, 0,27 mmol) em diclorometano (21 mL) e 40% de solução de hidróxido de sódio aquosa (11 mL) foram agitados em temperatu- ra ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi extraída com dicloro- metano (100 mL). A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:hexanos,1:4) para fornecer o com- posto título (0,83 g, 63%): MS (ES-) m/z 272,2 (M - 1).
PREPARAÇÃO 11
Preparação de 2-azido-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
de etila (10,00 g, 40,00 mmol) em tetraidrofurano (125 mL), foi adicionado monoidrato de hidrazina (6,01 g, 120,0 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada a vácuo até secu- ra. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 2- hidrazílnil-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila como um sólido branco (11,06 g, 91%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 5,02 (s, 2H), 4,13 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 202,2 (M + 1).
B. A uma suspensão resfriada (0 °C) de 2-hidrazilnil-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila (3,00 g, 14,92 mmol) em uma mistura de éter de dietila (15 mL) e água (15 mL) foi adicionado ácido hidroclórico (2,72 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos, e uma solução de nitrito de sódio (1,21 g, 17,46 mmol) em água (2 mL) foi adicio- nada. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0 0C e extraída com éter dietíli- co. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi puri-
o
A. A uma solução agitada de 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato ficado por cromatografia de coluna (acetato de etila:hexanos,1:4) para forne- cer o composto título como um óleo amarelado (1,49 g, 47%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 4,29 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 213,2 (M + 1).
5 PREPARAÇÃ012
Preparação de N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida
O
A uma solução de ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (5,00 g, 34,92 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (75 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (5,66 g, 41,91 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (8,04 g, 41,91 mmol), N,N-diisopropiletilamina (18,23 mL, 104,76 mmol) e benzilamina (4,57 mL, 41,91 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com diclorome- tano (100 mL) e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa satu- rada (55 mL) e salmoura (45 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfa- to de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (35-45% de acetato de etila em hexanos) para fornecer N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida como um sólido branco (4,85 g, 60%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,69 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 5H), 6,17 (br s, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); MS (ES+) m/z 233,2 (M + 1). PREPARAÇÃO 13
Preparação de N-benzil-2-iodo-4-metiltiazol-5-carboxamida
Uma solução de lítio hexametildisilazida (4,63 g, 27,65 mmol) em tetraidrofurano anidroso (25 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida (2,79 g, 12,02 mmol) em tetraidrofurano 25 anidroso (25 mL) a -78 0C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a -78 0C durante 1 hora, em seguida iodo (1,68 g, 13,22 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 90 minutos, saciada com metanol (2 mL) e água (2 mL). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, seca- das sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas a vácuo. O re- 5 síduo foi purificado por cromatografia de coluna (20-35% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título como um sólido branco (2,03 g, 47%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,39-7,30 (m, 5H), 6,02 (br s, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H); MS (ES+) m/z 359,1 (M + 1).
PREPARAÇÃO 14
Preparação de 5-ciano-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida
(6,00 g, 42,20 mmol) em tetraidrofurano (90 mL) sob atmosfera de nitrogênio a -78 0C foi adicionado gota a gota n-butillítio (2,5 M de solução em hexanos, 40,5 mL, 101,2 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada na mesma 15 temperatura durante 1 hora, e em seguida bromo (3,00 mL, 58,38 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1 hora a -78 cC o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente duran- te 1 hora, e em seguida saciada com água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com 20 água (100 mL), e a camada aquosa combinada foi acidificada a 0 0C com 37% de ácido hidroclórico aquoso para pH~1-2. A camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila (2 ' 100 mL), e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila em hexanos para fornecer ácido 5-bromo-3-
metiltiofeno-2-carboxílico como um sólido bege (3,44 g, 37%); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6,94 (s, 1H), 2,52 (s, 3H); MS (ES-) m/z 219,1 (M - 1), 221,1 (M - 1).
carboxílico (1,70 g, 7,69 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,56 g, 11,54 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,21 g, 11,54 mmol)
O
A. A uma solução agitada de ácido 3-metil-2-tiofenocarboxílico
B. A uma mistura agitada de ácido 5-bromo-3-metiltiofeno-2- em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (30 mL) foi adicionado N1N- diisopropiletilamina (4,10 mL, 23,54 mmol), seguido pela adição de 3- (aminometil)piridina (0,78 mL, 7,69 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e diluída com acetato 5 de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (3 ' 100 mL) e água (100 mL), secada sobre sulfa- to de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna eluído com 7% de metanol em diclorometano para for- necer 5-bromo-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2-carboxamida como um 10 sólido não totalmente branco (1,92 g, 80%): MS (ES+) m/z 311,1 (M + 1), 313,1 (M + 1).
C. Uma mistura de 5-bromo-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2- carboxamida (1,92 g, 6,17 mmol) e cianeto de cobre (2,21 g, 24,68 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (25 mL) foi agitada sob atmosfera de ni- trogênio a 150 0C durante 18 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e dividida entre acetato de etila (200 mL) e 14% de solução de hidróxido de amônio aquosa (200 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 ' 100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con- centrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluí- do com 7% de metanol em diclorometano para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco (0,72 g, 45%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,60 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 258,2 (M + 1).
PREPARAÇÃO 15
Preparação de 5-ciano-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila
A. A uma solução agitada de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico (5,00 g, 35,17 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado cloreto de tionila (2,60 mL, 35,62 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em refluxo du- rante 16 horas, e deixada resfriar para temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (3 ' 100 mL) e salmoura 5 (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila como um líquido amarelo claro (5,96 g, 99%): 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) - 7,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
B. Uma mistura de 3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (5,96 g,
34,99 mmol), cloreto de zinco (5,00 g, 36,68 mmol) e tribrometo de benziltri- metilamônio (13,64 g, 34,98 mmol) em glacial ácido acético (50 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente, e em seguida dividida entre acetato de etila (200 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de 15 bicarbonato de sódio aquosa saturada (2 ' 100 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluído com 3% de acetato de etila em hexanos para fornecer uma mistura de 5-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila e 4-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (-1:4) como líquido 20 amarelo (7,12 g. 82%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,42 (s, 1H), 4,39-4,26 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,41-1,32 (m, 3H).
C. Uma mistura de 5-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila e 4-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (~1:4) (7,12 g, 28,60 mmol) e cianeto de cobre (7,68 g, 85,79 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (50 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 150 0C durante 5 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e em seguida dividi- da entre acetato de etila (200 mL) e 14% de hidróxido de amônio aquoso (200 mL). A camada orgânica foi lavada com 14% de hidróxido de amônio aquoso (2 ' 100 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. Os dois regioisômeros foram separados por cromatografia de coluna eluídos com 2% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título como um sólido incolor (0,42 g, 38%): 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) - 7,39 (s, 1 Η), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2Η), 2,55 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 196,1 (M + 1).
PREPARAÇÃO 16
Preparação de 2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
O
A uma solução desgaseificada de 2-bromo-4-metiltiazol-5-
10
15
carboxilato de etila (0,50 g, 2,00 mmol) em tolueno (10 mL) foram adiciona- dos N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL, 3,0 mmol), iodeto de cobre(l) (0,01 g, 0,06 mmol), trimetilsililacetileno (0,05 mL, 3,70 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,05 g, 0,06 mmol). A mistura reacional foi a- quecida a 40 0C sob nitrogênio durante 5 horas, resfriada para temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) e 10% de solução de hidróxido de lítio (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco (0,31 g, 77%): MS (ES+) m/z 196,2 (M + 1). PREPARAÇÃO 17
Preparação de 2-amino-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida
(6,58 g, 35,50 mmol) e NaOH (5,40 g, 135,0 mmol) em tetraidrofurano (60 mL) e água (30 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O tetraidrofurano foi removido a vácuo, e o resíduo foi neutralizado com 5% de solução de ácido hidroclórico para pH 5-6. O precipitado obtido foi coletado por filtração e secado para fornecer o ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico cru (5,20 g, 94%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,63 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 159,1 (M + 1).
O
A. Uma mistura de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila B. A uma suspensão de ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (5,20 g, 32,90 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (15 mL, 86,70 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (8,18 g, 42,70 mmol). A mistura resul- 5 tante foi agitada durante 30 minutos, em seguida hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (5,78 g, 42,70 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de benzilamina (4,3 mL, 39,30 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e 10 filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o composto título em 60% de produção (4,90 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,36-7,25 (m, 5H), 5,79 (br s, 1H),
5,36 (br s, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 248,4 (M + 1).
PREPARAÇÃ018
Preparação de N-benzil-2-(N'-hidroxicarbarnimidoiP-4-metiltiazol-5- carboxamida
O
A. A uma solução de 2-amino-N-benzil-4-metiltiazol-5- carboxamida (0,50 g, 2,02 mmol) em acetonitrilo (50 mL) foi adicionado cia-
20 neto de cobre (0,36 g, 4,04 mmol) e nitrito de isoamila (0,54 mL, 4,04 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de
25 coluna para fornecer N-benzil-2-ciano-4-metiltiazol-5-carboxamida em 29% de produção (0,15 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,48-7,18 (m, 5H), 6,87 (br s, 1H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H).
B. A uma solução de N-benzil-2-ciano-4-metiltiazol-5- carboxamida (0,15 g, 0,58 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,09 g, 1,28
30 mmol) em etanol (7 mL) foi adicionado trietilamina (0,2 mL, 1,43 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 horas, resfriada para temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O sólido foi lavado com água e secado para fornecer o composto título em 70% de produção (0,12 g): 1H
4,31 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida 10 de lítio (9,5 mL de 1,0 M de solução em tetraidrofurano, 9,5 mmol) a -78 oC. A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos, e Ν,Ν-dimetilformamida (0,35 mL, 4,54 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi lentamente a- quecida para temperatura ambiente durante 4 horas, saciada com 5% de ácido hidroclórico (10 mL), extraída com acetato de etila . A camada orgâni- 15 ca foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 98% de produção (1,1 g,): MS (ES+) m/z 261,1 (M + 1).
EXEMPLO 1
20 A síntese de N-benzil-2-(1-(4-fluorofenetil)-1H-1.2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol- 5-carboxamida
(0,10 g, 0,39 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado iodeto de co- bre(l) (0,002 g, 0,008 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,082 mL, 0,47 mmol) 25 e 1-(2-azidoetil)-4-fluorobenzeno (0,077 g, 0,47 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas em seguida concen-
NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,43-7,18 (m, 5H), 6,42 (br s, 1H), 5,74 (br s, 2H)
5 4,54 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 291,1 (M + 1). PREPARAÇÃO 19
Preparação de N-benzil-2-formil-4-metiltiazol-5-carboxamida
o
A uma solução de N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida (1,00 g,
o
A uma solução de N-benzil-2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxamida trada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:hexanos, 1:1) para fornecer o composto título como um sólido bran- co (0,090 g, 55%): Ponto de Fusão 181-182 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,84 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,09-6,99 (m, 5 2H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,61-4,56 (m, 4H), 3,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,9, 161,6,
157.9, 156,7, 142,5, 137,8, 132,2, 130,1, 128,8, 127,8, 127,7, 124,8, 121,8,
115.9, 52,0, 44,2, 35,7, 17,3; MS (ES+) m/z 422,3 (M + 1).
EXEMPLO 1.1
10 Síntese de N-benzil-2-( 1 -benzil-1 H-1.2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações como necessário para substituir 1-(2-azidoetil)-4-fluorobenzeno com benzilazida para reagir com N-benzil-2-etinil-4-metiltiazol-5- 15 carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 40% de produção: Ponto de Fusão 108-109 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,93 (s, 1H), 7,49-7,18 (m, 10H), 6,35 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD- CI3) - 161,7, 157,9, 156,6, 142,9, 137,8, 133,7, 129,3, 129,1, 128,8, 128,5, 20 127,8, 127,7, 124,8, 121,5, 54,6, 44,2, 17,2; MS (ES+) m/z 390,3 (M + 1). EXEMPLO 1,2
Síntese de N-benzil-2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo 25 variações como necessário para substituir 1-(2-azidoetil)-4-fluorobenzeno com 1-(azidometil)-4-fluorobenzeno para reagir com N-benzil-2-etinil-4- metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido bran- co em 59% de produção: Ponto de Fusão 114-115 0C (acetato de eti- la/hexanos); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) - 7,96 (s, 1H), 7,45 -7,19 (m, 7H),
44,1, 17,2; MS (ES+) m/z 408,3 (M + 1).
EXEMPLO 1,3
Síntese de N-benzil-4-metil-2-( 1 -(4-(trifluorometil)benzíl)-1 H-1,2,3-triazol-4- il)tiazol-5-carboxamida
variações como necessário para substituir 1-(2-azidoetil)-4-fluorobenzeno com 1-(azidometil)-4-(trifluorometil)benzeno para reagir com N-benzil-2-etinil-
4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 81% de produção: Ponto de Fusão 131-132 0C (acetato de eti- 15 la/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,98 (s, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 5H), 6,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,9,
157,6, 155,5, 143,1, 137,9, 137,8, 131,3, 128,8, 128,6, 127,8, 127,6, 126,5,
125,2, 123,7, 121,7, 53,8, 44,1,17,2; MS (ES+) m/z 458,3 (M + 1).
EXEMPLO 2
Síntese de 2-(1-benzil-1H-1.2.3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila
(0,19 g, 0,71 mmol) em tetraidrofurano (5 mLI) foi adicionado iodeto de co- bre(l) (0,003 g, 0,014 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,74 mmol) e 25 benzilazida (0,11 g, 0,85 mmol). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 17 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (acetato de etila:hexanos,1:1) para forne-
7,12-6,99 (m, 2H), 6,19 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz1 2H), 2,66 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 162,9, 161,7, 157,8, 155,5, 5 142,9, 137,9, 130,3, 129,6, 128,7, 127,8, 127,6, 125,0, 121,9, 115,3, 53,8,
10
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo
o
A uma solução de 2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila cer o composto título como um sólido amarelo (0,23 g, 98%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,98 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 5H), 5,54 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 329,3 (M + 1). EXEMPLO 2.1
Síntese de 2-(1-(4-fluorobenzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
\__-M -
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 2, fazendo variações como necessário para substituir benzilazida com 1-(azidometil)-4- fluorobenzeno para reagir com 2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 62% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,98 (s, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,05-6,94 (m, 2H),
5,49 (s, 2H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 347,3 (M + 1).
EXEMPLO 2.2
Síntese de etila 4-metil-2-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-1.2,3-triazol-4-
i I )tiazo l-5-ca rboxilato
o />
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 2, fazendo variações como necessário para substituir benzilazida com 1-(azidometil)-4- (trifluorometil)benzeno para reagir com 2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxilato de 20 etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 67% de produ- ção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,03 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 397,3 (M + 1).
EXEMPLO 2.3
Síntese de 2-(4-fluorofenetil)-1H-1 ■2.3-triazol-4-in-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila V--O.
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 2, fazendo variações como necessário para substituir benzilazida com 1-(2-azidoetil)-4- fluorobenzeno para reagir com 2-etinil-4-metiltíazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 82% de produção: 1H 5 NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,87 (s, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 361,3 (M + 1).
EXEMPLO 2.4
Síntese de 2-(1-(2ciclopropiletil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- 10 carboxilato de etila
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 2, fazendo variações como necessário para substituir benzilazida com (2- azidoetil)ciclopropano para reagir com 2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 32% de produ- 15 ção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,11(s, 1H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,40-4,23 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,89-1,69 (m, 2H), 1,43-1,17 (m, 3H), 0,70-0,59 (m, 1H), 0,52-0,38 (m, 2H), 0,10-0,01 (m, 2H); MS (ES+) m/z 307,3 (M + 1). EXEMPLO 2.5
Síntese de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-1.2.3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- 20 carboxilato de etila
' ' * N S N
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 2, fazendo variações como necessário para substituir benzilazida com (azidome- til)ciclopropano para reagir com 2-etinil-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 70% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,21 (s, 1H), 4,39-4,19 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,38- 1,19 (m, 4H), 0,74-0,64 (m, 2H), 0,48-0,37 (m, 2H); MS (ES+) m/z 293,3 (M + 1)·
EXEMPLO 3
Síntese de ácido 2-(1-benziMH-1.2.3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico
carboxílico
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo variações como necessário para substituir 2-(1-benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-iI)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila com 2-(1-(4-fluorobenzil)-1 H-1,2,3-triazo I-4- il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 98% de produção: MS (ES-) m/z 317,2 (M - 1).
EXEMPLO 3.2
Síntese de ácido 4-metil-2-(1-(4-(trifluorometi0benzil)-1H-1.2.3-triazol-4- il)tiazol-5-carboxílico
A uma solução de 2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-
5-carboxilato de etila (0,23 g, 0,70 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,15 g, 3,51 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e acidificada para pH = 6 com ácido acético. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado em ar para fornecer o composto título como um sólido branco (0,20 g, 95%): MS (ES+) m/z 301,2 (M + 1).
EXEMPLO 3.1
Síntese de ácido 2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-1.2.3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo variações como necessário para substituir 2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-
1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido co- 5 mo um sólido branco em 98% de produção: MS (ES-) m/z 367,2 (M -1). EXEMPLO 3.3
Síntese de ácido 2-(1-('4-fluorofenetiQ-1H-1.2.3-tríazol-4-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
HO N=N
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo 10 variações como necessário para substituir 2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila com 2-(4-fluorofenetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-
4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sóli- do branco em 99% de produção: MS (ES-) m/z 331,2 (M - 1).
EXEMPLO 3.4
15 Síntese de ácido 2-(1-(2-ciclopropiletiO-1H-1.2.3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo variações como necessário para substituir 2-(1-benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila com 2-(1-(2ciclopropiletil)-1H-1,2,3-triazol-4- 20 íl)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 89% de produção: MS (ES-) m/z 277.2 (M - 1).
EXEMPLO 3.5
Síntese de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- carboxílico Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 3, fazendo variações como necessário para substituir 2-(1-benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etila com 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um 5 sólido branco em 99% de produção: MS (ES-) m/z 263,2 (M - 1).
EXEMPLO 4
Síntese de 2-( 1 -benzil-1 H-1,2.3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-
5-carboxamida
o
A uma solução de ácido 2-(1-benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4- 10 metiltiazol-5-carboxílico (0,20 g, 0,67 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida ani- droso (3 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (0,23 g, 1,73 mmol), N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,17 g, 0,87 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,87 mmol) e piridin-3-ilmetanamina (0,081 mL, 0,80 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 15 durante 18 horas, diluída com acetato de etila (15 mL) e lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada or- gânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido obtido foi lavado com 5% de acetato de etila em hexanos e secado em ar para fornecer o composto título como um sólido branco (0,16 20 g, 60%): Ponto de Fusão 212-213 0C (acetato de etila/hexanos): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,59 (s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,73-
7,66 (m, 1H), 7,43-7,22 (m, 6H), 6,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H); MS (ES+) m/z 391,3 (M + 1).
EXEMPLO 4.1
25 Síntese de 2-( 1 -(4-fluorobenzil)-1 H-1,2.3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 4, fazendo variações como necessário para substituir ácido 2-(1 -benzil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 64% de produção: 5 Ponto de Fusão 212-213 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,54 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H),
7,34-7,18 (m, 3H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 163,1,
161,9, 157,9, 157,2, 149,2, 148,9, 142,9, 135,8, 133,9, 130,3, 129,6, 129,5, 10 124,1, 121,5, 116,4,53,9,41,6, 17,3; MS (ES+) m/z 409,3 (M + 1). EXEMPLO 4.2
Síntese de 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-1,2.3- triazol-4-il)tiazol-5-carboxamida
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 4, fazendo 15 variações como necessário para substituir ácido 2-(1-benzil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(1-(4-
(trifluorometil)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 65% de produção: Ponto de Fusão 204-205 0C (acetato de eti- 20 la/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 8,94-8,83 (m, 2H), 8,52 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 7,78-7,66 (m, 3H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 1H),
5,77 (s, 2H), 4,45-4,39 (m, 2H), 2,57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)
- 161,5, 157,9, 155,0, 149,3, 148,6, 142,3, 140,6, 135,7, 135,2, 129,3, 129,5,
126,3, 126,2, 125,3, 124,1, 123,9, 53,1, 41,1, 17,5; MS (ES+) m/z 459,3 (M + 25 1).
EXEMPLO 4.3
Síntese de 2-(1-(4-fluorofenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3-
ilmetil)tiazol-5-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 4, fazendo variações como necessário para substituir ácido 2-(1-benzil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1-(4-fluorofenetil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 53% de produção: Ponto de Fusão 149-150 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,50 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 3H), 6,95-6,85 (m, 2H), 4,56 (t, J = 7,1 Hz1 2H), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 162,0, 161,9, 157,9, 157,1, 149,2, 148,8, 142,4, 135,7,
133,9, 132,2, 132,1, 130,1, 124,1, 121,9, 115,8, 52,0, 41,5, 35,7, 17,3; MS (ES+) m/z 423,3 (M + 1).
EXEMPLO 4.4
Síntese de 2-(1-(2-ciclopropiletil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
variações como necessário para substituir ácido 2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1-(2-ciclopropiletil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 19% de produção: Ponto de Fusão 124-125 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz,
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 4, fazendo
CDCI3) - 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 6,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H),
1,82 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,71-0,56 (m, 1H), 0,52-0,43 (m, 2H), 0,08-0,01 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,9, 158,3, 157,3, 149,3, 149,1, 142,4,
135,7, 133,6, 124,1, 123,7, 121,8, 51,1, 41,6, 35,1, 17,4, 8,1, 4,3; MS (ES+) m/z 369,3 (Μ + 1).
EXEMPLO 4.5
Síntese de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1.2,3-triazol-4-iO-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
0
5 Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 4, fazendo
variações como necessário para substituir ácido 2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico com ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3-ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 57% de produção: 10 Ponto de Fusão 140-141 0C (acetato de etila/hexanos): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,73-8,48 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,76-7,66 (m, 1H), 7,39-7,19 (m, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,62 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,39-1,23 (m, 1H), 0,81-0,66 (m, 2H), 0,53-0,38 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,9, 158,3, 157,3, 149,2, 148,9, 143,9, 142,5, 135,8, 15 133,8, 124,1, 121,2, 55,5, 41,6, 17,3, 10,8, 4,4; MS (ES+) m/z 355,3 (M + 1). EXEMPLO 5
Síntese de 2-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O
A uma mistura de 2-bromo-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- 20 carboxamida (0,10 g, 0,32 mmol), iodeto de cobre(l) (0,002 g, 0,009 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,011 g, 0,009 mmol) em tolueno anidroso (3 mL) foi adicionado 2-(benziloximetil)-5-(tributilstanil)-2H-tetrazol (0,018 g, 0,39 mmol, preparado seguindo o procedimento descrito em tetrahedron Let- ters, 41, (2000), 2805-2809) e a mistura reacional foi aquecida a 85 0C em 25 um tubo selado durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada para tem- peratura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (acetato de etila:metanol,10:1) para fornecer o com- posto título como um óleo incolor (0,065 g, 48%): 1H NMR (300 MHz, CD-
(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida (2,80 g, 6,65 mmol) em uma mistura de metanol (20 mL) e ácido hidroclórico (1 mL) foi refluxada durante 17 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e metanol foi re- movido a vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL), basificado com 1% 15 de hidróxido de sódio e extraído com acetato de etila (7 mL). A camada a- quosa foi resfriada para 0 0C e acidificada com 1% de ácido hidroclórico. O sólido branco obtido foi filtrado e secado em ar para fornecer o composto título em 80% de produção (1,60 g): Ponto de Fusão >200°C (decomposi- ção); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 9,08 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,59 (br s, 20 1H), 8,51 (br s, 1H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 5,04 (br s, 1H),
m/z 300,3 (M- 1).
EXEMPLO 7
25 Síntese de 2-(2-(2-(4-fluorofenóxi)eti0-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetiOtiazol-5-carboxamida e 2-(1-(2-(4-fluorofenóxi)etil)-1 H-tetrazol-5-ilV4- metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
CI3) - 8,53 (br s, 1H), 8,52-8,45 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,36-7,20 (m, 6H), 6,80 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,4, 160,3, 157,3, 153,3,
5 149,2, 149,1, 135,9, 135,3, 133,5, 128,7, 128,5, 128,2, 128,0, 123,8, 80,3,
72,4, 41,7, 17,5; MS (ES+) m/z 422,3 (M + 1).
EXEMPLO 6
Síntese_de_4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)tiazol-5-
carboxamida
10
O
Uma solução de 2-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-
4,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) - 161,2,
156,6, 152,6, 147,9, 147,4, 137,4, 135,7, 128,2, 124,6, 41,1, 17,4; MS (ES-)
A uma mistura de 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2H-tetrazol-5- il)tiazol-5-carboxamida (0,10 g, 0,33 mmol) e carbonato de potássio (0,069 g, 0,50 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1-(2-bromoetóxi)-
4-fluorobenzeno (0,08 mL, 0,37 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, diluída com acetato de etila (15 mL) e lavada com salmoura (5 mL). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila). O composto 2-(1-(2-(4- fluorofenóxi)etil)-1H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida foi primeiro eluído da coluna e isolado como um sólido branco (0,010 g, 7%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,61-8,55 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,03-6,88 (m, 2H), 6,86-6,74 (m, 2H), 6,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H); MS (ES+) m/z 440,3 (M + 1). O composto 2-(2-(2-(4- fluorofenóxi)etil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida eluído em seguindo lugar da coluna e isolado como um sólido branco (0,02 g, 14%): Ponto de Fusão 137-138 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,59 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H),
7,35-7,26 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,72-6,66 (m, 2H), 6,58 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,3, 160,2, 157,8, 157,2, 153,8,
153,7, 153,7, 149,2, 149,2, 135,8, 127,7, 116,2, 115,9, 115,8, 65,6, 53,0,
41,8, 17,5; MS (ES+) m/z 440,3 (M + 1).
EXEMPLO 7.1
Síntese de 2-(2-(4-fluorobenzil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida e 2-( 1 -(4-fluorobenzil)-1 H-tetrazol-5-il)-4-metil-N- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
// ¥
o
Λ // N-N
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 7, fazendo variação como requerido para usar 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno no lugar de 1-(2-bromoetóxi)-4-fluorobenzeno para reagir com 4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida, composto 2-(1 -(4- fluorobenzil)-1H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida foi eluído primeiro e obtido como um sólido branco em 10% de produção: Ponto de Fusão 137-138 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 5 8,56 (br s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32- 7,23 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,62 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H); MS (ES+) m/z 410,3 (M + 1). O composto 2- (2-(4-fluorobenzil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida foi eluído em segundo lugar e obtido como um sólido branco
em 8% de produção: Ponto de Fusão 148-149 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,57 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,47-
7,37 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H),
5,78 (s, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 410,3 (M + 1)·
EXEMPLO 7.2
Síntese de 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2-(4-(trifluorometil)benzil)-2H- tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida e 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 7, fazendo 20 variação como requerido para usar 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno no lugar de 1-(2-bromoetóxi)-4-fluorobenzeno para reagir com 4-metil-N- (piridin-3-ilmetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida, composto 4-metil- N-(piridin-3-ilmetil)-2-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-tetrazol-5-il)tiazol-5- carboxamida foi eluído primeiro e isolado como um sólido branco em 13% de 25 produção: Ponto de Fusão 134-135 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,54 (br s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,07 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) -
160,9, 157,8, 149,9, 149,3, 149,1, 147,4, 137,5, 135,6, 133,4, 131,1, 128,9, 128,8, 125,9, 123,8, 123,7, 51,8, 41,8, 17,4; MS (ES+) m/z 460,4 (M + 1). O composto 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2-(4-(trifluorometil)benzil)-2H-
tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida foi eluído em segundo lugar e isolado como um produto branco 17% de produção: Ponto de Fusão 175-176 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,54 (br s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 7,73- 5 7,66 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 6,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCI3) - 161,3, 160,4, 157,2, 153,4, 149,3, 149,2, 136,2, 136,2, 135,8, 131,6, 129,0, 127,8, 126,2, 123,8, 123,7, 56,7, 41,8, 17,5; MS (ES+) m/z 460,4 (M + 1).
EXEMPLO 7,3
Síntese de 2-(2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida e 2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-tetrazol-5-il)-4-metil- N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 7, fazendo 15 variação como requerido para usar (bromometil)ciclopropano no lugar de 1- (2-bromoetóxi)-4-fluorobenzeno para reagir com 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)- 2-(2H-tetrazol-5-il)tiazol-5-carboxamida, composto 2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H- tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida foi eluído primei- ro e obtido como um sólido branco em 7% de produção: Ponto de Fusão 20 139-140 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,56 (br s, 1H),
8,49 (br s, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,12 (t, J = 5,8 Hz1 1H), 4,74 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,51-1,37 (m, 1H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,52-0,46 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) -
161,1, 157,9, 150,4, 149,3, 149,0, 147,3, 135,9, 133,5, 128,4, 123,8, 54,1, 25 41,8, 17,5, 11,1, 4,2; MS (ES+) m/z 356,3 (M + 1). O composto 2-(2- (ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida foi eluído em segundo lugar e obtido como um sólido branco em 17% de produção: Ponto de Fusão 149-150 0C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,52 (br s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 1 Η), 6,87 (t, J = 5,8 Hz, 1Η), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2Η), 4,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,55-1,38 (m, 1H), 0,72-0,61 (m, 2H), 0,55-0,43 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,5, 159,8, 157,2, 153,8, 149,2, 149,1, 135,8, 133,5, 127,5, 123,8, 58,6, 41,7, 17,5, 10,8, 4,4; MS (ES+) m/z 5 356,3 (M + 1).
EXEMPLO 8
Síntese de N-benzil-2-(5-benzil-1H-1.2.4-triazol-3-ilV4-meti)tiazol-5- carboxamida
O
Uma mistura de N-benzil-2-ciano-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,085 g, 0,33 mmol), hidrazida fenilacética (0,02 g, 0,13 mmol) e carbonato de potássio (0,037 g, 0,27 mmol) em 1-butanol (2 mL) foi submetida a uma irradiação de microondas (150 °C, 100 W) durante 30 minutos. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (0-10% de metanol em diclorometano). As frações menos polares foram combinadas e concentra- das a vácuo. O resíduo foi purificado por placa de cromatografia de camada fina preparativa (60% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o com- posto título como um sólido amarelo (0,007 g, 15%): Ponto de Fusão 235- 237 0C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 11H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz1 2H), 4,15 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 160,8, 156,8, 155,4, 139,1, 136,4, 128,6, 128,6, 128,3,
127,2, 126,8, 42,7, 31,7, 17,0; MS (ES+) m/z 390,3 (M + 1).
EXEMPLO 9
Síntese de N-benzil-5-(5-benzil-1 H-1.2,4-triazol-3-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida
o
Uma mistura de N-benzil-5-ciano-3-metiltiofeno-2-carboxamida
(0,15 g, 0,59 mmol), hidrazida fenilacética (0,09 g, 0,59 mmol) e carbonato de potássio (0,12 g, 0,87 mmol) em 1-butanol (4 mL) foi agitada em um tubo
10
15
20 selado a 150 0C durante 1 8 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (0-70% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (0,10 g, 42%): Ponto de Fu- 5 são 168-171 0C; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) d 7,40-7,18 (m, 12H), 6,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 162,8, 142,2, 137,8, 135,2, 130,7, 130,6, 129,0,
128,8, 128,8, 127,7, 127,6, 127,4, 44,1, 33,1, 15,9; MS (ES+) m/z 389,3 (M + 1).
EXEMPLO 10
Síntese_de_N-benzil-4-metil-2-(4-fenil-1 H-1.2,3-triazol-1 -il)tiazol-5-
carboxamida
A uma solução de 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,65 g, 2,38 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado iodeto de co- 15 bre(l) (0,45 g, 2.38 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,24 mL, 7,14 mmol) e fenilacetileno (0,37 g, 3,57 mmol). A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 18 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (acetato de etila:éterde petróleo,1:1) pa- ra fornecer o composto título como um sólido branco em 70% de produção: 20 Ponto de Fusão 175-178 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47-7,37 (m, 8H), 6,11 (br s, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) -
160,9, 155,4, 153,3, 148,7, 137,4, 129,2, 129,0, 128,9, 128,8, 127,8, 126,0,
124,4, 116,7, 44,3, 17,4; MS (ES+) m/z 376,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.1
Síntese de N-benzil-2-(4-benzil-1 H-1.2,3-triazol-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 3-fenil-1- propino para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 69% de produção: Pon- 5 to de Fusão 139-141 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CD- CI3) - 7,99 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 10H), 6,29 (br s, 1H), 4,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 155,5,
153,2, 149,1, 137,9, 137,5, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 126,8, 124,1, 119,2,
44,3, 32,1, 17,3; MS (ES+) m/z 390,2 (M + 1).
EXEMPL010.2
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(4-fenetil-1 H-1.2,3-triazol-1-il)tiazol-5- carboxamida
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 4-feniM- 15 butina para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o com- posto título foi obtido como um sólido branco em 20% de produção: Ponto de Fusão 167-170 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,02 (s, 1H), 7,37-7,19 (m, 10H), 6,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-3,02 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 20 155,6, 153,3, 148,5, 140,5, 137,5, 128,9, 128,5, 128,3, 127,8, 126,3, 124,0,
118,6, 44,3, 35,0, 27,2, 17,4; MS (ES+) m/z 404,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.3
Síntese de N-benzi)-4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1H-1.2.3-triazol-1-il)tiazol-5- carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 5-fenil-1- pentina para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 32% de produção: Pon- to de Fusão 94-97 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3)
- 8,12 (s, 1H), 7,38-7,18 (m, 10H), 6,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,79-2,68 (m, 5H), 2,09-2,04 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 155,7, 153,3, 149,2, 141,5, 137,4, 128,9,
128,4, 128,3, 127,9, 127,8, 125,9, 123,9, 118,4, 44,3, 35,2, 30,6, 24,9, 17,4; MS (ES+) m/z 418,3 (M + 1).
EXEMPLO 10,4
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(4-(fenoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1-i0tiazol-5- carboxamida
O
's
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- 15 do variações como necessário para substituir fenilacetileno com éter de pro- pargila de fenila para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5- carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 36% de produção: Ponto de Fusão 140-143 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,45 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 7H), 7,02-6,98 (m, 3H), 6,15 20 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,8, 157,9, 155,3, 153,2, 145,6, 137,4, 129,6,
128,9, 127,9, 127,9, 124,7, 121,5, 120,3, 114,7, 61,5, 44,4, 17,4; MS (ES+) m/z 406,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.5
Síntese de N-benzil-2-(4-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
OCHcl Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 4-etinilanisol para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 45% de produção: Ponto de Fu- 5 são 168-171 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) -
8,50 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 5H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,13 (br s, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 160,2, 155,5, 153,3, 148,6, 137,4, 128,9,
127,9, 127,9, 127,4, 124,2, 121,8, 115,8, 114,4, 55,4, 44,4, 17,4; MS (ES+) 10 m/z 406,30 (M + 1).
EXEMPLO 10.6
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(4-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5- carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- 15 do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 2- etinilpiridina para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 34% de produção: Pon- to de Fusão 184-187 0C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CD- CI3) - 8,96 (s, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 20 7,39-7,27 (m, 6H), 6,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 153,3, 149,8, 149,2, 149,0, 138,8,
137,4, 136,9, 128,9, 127,9, 127,8, 124,8, 123,5, 120,7, 119,4, 44,4, 17,5; MS (ES+) m/z 377,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.7
25 Síntese de N-benzil-2-(4-(hidróxi(feniPmetil)-1 H-1.2.3-triazol-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 1 -fenil-2- propin-1-ol para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 65% de produção: Pon- 5 to de Fusão 143-146 0C (metanol/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,12 (s, 1H), 7,49-7,28 (m, 10H), 6,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 155,4, 153,1, 152,4, 141,1, 137,4, 128,9, 128,8,
128,4, 127,9, 127,9, 126,4, 124,6, 119,0, 69,1, 44,3, 17,3; MS (ES+) m/z 10 406,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.8
Síntese_de_N-benzil-2-(4-(4-(benzilóxi)fenil)-1 H-1.2,3-triazol-1-ilM-
metiltiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- 15 do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 4'- benziloxifenil acetileno para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5- carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 4% de produção: Ponto de Fusão 237-240 0C (metanol); 1H NMR (300 MHz, DM- SO-d6) - 9,36 (s, 1H), 9,00 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49- 20 7,25 (m, 10H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
2,64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 160,2, 158,7, 154,9, 152,5,
147.7, 138,9, 136,8, 128,4, 128,3, 127,8, 127,6, 127,2, 127,1, 126,8, 124,3,
121.8, 117,7, 115,2, 69,2, 42,8, 17,1; MS (ES+) m/z 482,4 (M + 1).
EXEMPLO 10.9
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(4-(piridin-3-il)-1 H-1.2,3-triazol-1-il)tiazol-5-
carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 3- etinilpiridina para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 13% de produção: Pon- to de Fusão 117-119 0C (metanol/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) -
9,65 (s, 1H), 9,04 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 7H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); MS (ES+) m/z 377,3 (M + 1).
EXEMPLO 10,10
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(4-((fenilamino)metil)-1 H-1.2,3-triazol-1- il)tiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com fenil prop-2- inil amina para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o 15 composto título foi obtido como um sólido branco em 18% de produção: Pon- to de Fusão 159-162 °C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CD- CI3) - 8,31 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 2H), 6,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,32 (br s, 1H), 2,70 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 20 160,9, 155,4, 153,1, 147,7, 147,1, 137,4, 129,4, 128,9, 127,9, 127,9, 124,5,
119,3, 118,3, 113,1, 44,3, 39,6, 17,4; MS (ES+) m/z 405,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.11
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5- carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen-
do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 3- etiniltiofeno para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto titulo foi obtido como um sólido branco em 66% de produção: Pon- to de Fusão 123-126 0C (diclorometano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,49 (s, 1H), 7,82-7,81 (m, 1H), 7,51-7,32 (m, 7H), 6,11 (br s, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 155,4, 153,3,
144,8, 137,4, 130,3, 128,9, 127,9, 127,9, 126,8, 125,7, 124,4, 122,6, 116,4,
44.3, 17,4; MS (ES+) m/z 382,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.12
Síntese de (R)-N-benzil-2-(4-(hidróxi(fenil)metil)-1 H-1,2.3-triazol-1-il)-4- 10 metiltiazol-5-carboxamida
J 'L
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com (R)-1-fenil- 2-propin-1-ol para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 67% de produção: Pon- 15 to de Fusão 146-149 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CD- CI3) - 8,12 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 10H), 6,13-6,08 (m, 2H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) -
160,8, 155,2, 152,9, 152,3, 140,9, 137,3, 128,8, 128,7, 128,2, 127,9, 127,7,
126.3, 124,5, 118,9, 68,9, 44,2, 17,2; MS (ES+) m/z 406,3 (M + 1).
EXEMPLO 10.13
Síntese de N-benzil-2-(4-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
o N-N
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 1 -etinil-4- 25 fluorobenzeno para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida, o composto título foi obtido como um sólido branco em 8% de produção: 10
15
20
25
Ponto de Fusão 203-205 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) - 8,77-8,75 (m, 1H), 8,36-8,31 (m, 1H), 7,41-7,16 (m, 8H), 6,10 (br s, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,13, 153,3, 142,3, 137,4, 130,3, 130,2, 129,0, 128,9, 128,2, 128,1, 127,9,
127,9, 124,8, 124,7, 119,8, 119,7, 116,1, 115,8, 44,4, 17,5; MS (ES+) m/z 394,3 (M+ 1).
EXEMPLO 10.14
Síntese de N-benzil-2-(4-(2-cicloexiletil)-1 H-1.2.3-triazol-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
O N=N
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10, fazen- do variações como necessário para substituir fenilacetileno com 4- cicloexilbutina para reagir com 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida,
o composto título foi obtido como um sólido branco em 22% de produção: Ponto de Fusão 82-84 0C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,10 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 5H), 6,19 (br s, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,78-1,56 (m, 5H), 1,30-1,16 (m, 5H), 0,99-0,71 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 160,9, 155,7, 153,3,
149.9, 137,5, 128,8, 127,8, 123,8, 118,2, 44,3, 37,0, 36,5, 33,1, 26,5, 26,2,
22.9, 17,4; MS (ES+) m/z 410,4 (M + 1).
EXEMPLO 11
2-(4-benzoil-1 H-1,2.3-triazol-1 -il)-N-benzil-4-metiltiazol-5-
Síntese
de
carboxamida
Uma solução de N-benzil-2-(4-(hidróxí(fenil)metil)-1 H-1,2,3- triazol-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,18 g, 0,44 mmol) e Dess-Martin periodinona (0,28 g, 0,67 mmol) em diclorometano (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e lavada com 10% de solução aquosa de tiossulfato de sódio (20 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco em 53% de produ- 5 ção: Ponto de Fusão 176-178 0C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300
126,8, 125,7,42,8, 17,1; MS (ES+) m/z 404,3 (M + 1).
EXEMPLO 12
Síntese de 4-metil-2-(4-(3-fenilpropiQ-1H-1,2.3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila
(5,31 g, 25,02 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado iodeto de cobre(l) (4,76 g, 25,02 mmol), N,N-diisopropiletilamina (13,07 mL, 75,06 mmol) e 5-fenil-1-pentina (3,97 g, 27,52 mmol). A mistura reacional foi agita- da em temperatura ambiente durante 18 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:éter de 20 petróleo,relação 1:4) para fornecer o composto título em 79% de produção (7.04 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,14 (s, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 4,33 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,77-2,69 (m, 5H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,38 (t, J = 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 357,3 (M + 1).
EXEMPLO 12.1
Síntese de 4-metil-2-(4-fenetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila
MHz, DMSO-d6) - 9,48 (s, 1H), 9,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39-7,25 (m, 5H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 184,5, 160,0,
154,0, 152,6, 146,9, 138,9, 136,1, 133,7, 129,9, 128,7, 128,3, 127,3, 126,9,
A uma solução de 2-azido-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 12, fazen- do variações como necessário para substituir 5-fenil-1-pentina com 4-fenil-1- butina para reagir com 2-azido-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila, o compos- to título foi obtido como um sólido branco em 62% de produção: 1H NMR 5 (300 MHz, CDCI3) - 8,05 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 5H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17-3,03 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 343,3 (M + 1).
EXEMPLO 13
Síntese de ácido 4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1H-1l2,3-triazol-1-intiazol-5- 10 carboxílico
N-N
/ ’N'
HO- O
A uma solução de 4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila (7,04 g, 19,78 mmol) em uma mistura de tetrai- drofurano (25 mL) e água (25 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (4,15 g, 98,90 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 18 15 horas, acidificada com 10% de solução de ácido hidroclórico, e extraído com diclorometano (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título em 89% de produção (5,82 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) - 8,72 (s, 1H), 7,31-7,15 (m, 5H), 2,75-2,49 (m, 7H), 2,00-1,95 (m, 2H); 20 MS (ES+) m/z 329,2 (M + 1).
EXEMPLO 13.1
Síntese de ácido 4-metil-2-(4-fenetil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 13, fazen- do variações como necessário para substituir 4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1 H- 25 1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila com 4-metil-2-(4-(2-fenilpropil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 70% de produção: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) -
11,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 5H), 3,19-3,05 (m, 4H), 2,75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 315,3 (M + 1).
EXEMPLO 14
Síntese de 4-metil-2-(4-(3-fenilpropiO-1H-1,2,3-triazol-1-iO-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida
O
A uma solução de ácido 4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico (4,62 g, 14,07) em Ν,Ν-dimetilformamida ani- 10 droso (50 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (2,28 g, 16,88 mmol), N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,24 g, 16,88 mmol), N,N- diisopropiletilamina (7,35 mL, 42,20 mmol) e piridin-3-ilmetanamina (1,72 mL, 16,88 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com diclorometano (150 mL) e lavada com bicar- 15 bonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco em 51% de produção (3,00 g): Ponto de Fusão 108-1100C (diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO- 20 d6) - 9,00 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,31-7,18 (m, 5H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76-2,61 (m, 7H), 2,03-1,95 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) - 160,4, 155,1, 152,6, 148,8, 148,7, 148,2, 141,5, 135,2, 134,5, 128,3,
128,2, 125,7, 123,9, 123,5, 119,7, 40,6, 34,4, 30,1, 24,3, 17,1; MS (ES+) m/z 25 419,4 (M + 1).
EXEMPLO 14.1
Síntese de N-(3.4-difluorobenzil)-4-metil-2-(4-(3-fenilpropil)-1H-1,2,3-triazol-
1 -il)tiazol-5-carboxamida Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como necessário para substituir piridin-3-ilmetanamina com 3,5-difluorobenzilamina para reagir com ácido 4-metil-2-(4-(3~fenilpropil)-1H-
1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um 5 sólido branco em 36% de produção: Ponto de Fusão 81-84°C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,12 (s, 1H), 7,31-7,05 (m, 8H),
6,35 (br s, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,74-2,69 (m, 5H), 2,08-2,03 (m, 2H); MS (ES+) m/z 454,4 (M + 1).
EXEMPLO 14.2
Síntese de 4-metil-2-(4-fenetil-1 H-1,2,3-triazo 1-1 -il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-
5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 14, fazen- do variações como necessário para substituir ácido 4-metil-2-(4-(3- fenilpropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico com ácido 4-metil-2-(4-(2- 15 fenilpropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico para reagir com piridin-3- ilmetanamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 25% de produção: Ponto de Fusão 114-116 °C(diclorometano/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,59-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,33- 7,18 (m, 6H), 5,57 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,13-3,02 (m, 4H), 2,67 20 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,2, 155,7, 153,9, 149,0, 148,9,
148,6, 140,5, 135,9, 133,6, 128,5, 128,4, 126,3, 123,8, 123,4, 118,6, 41,7,
35,0, 27,2, 17,5; MS (ES+) m/z 405,1 (M + 1).
EXEMPLO 15
Síntese de etila 1-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-1 H-1,2.3-triazol-4- 25 carboxilato ο
A uma solução de 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida (1,00 g, 3,67 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado iodeto de co- bre(l) (0,70 g, 3,67 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,28 mL, 7,32 mmol) e propiolato de etilo (0,45 g, 4,58 mmol). A mistura reacional foi agitada em 5 temperatura ambiente durante 18 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:éter de petró- leo,1:1) para fornecer o composto título como um sólido branco em 61% de produção (0,83 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,87 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 6,17 (br s, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70 10 (s, 3H), 1,42 (t, J = 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 372,3 (M + 1).
EXEMPLO 16
Síntese de 1-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4- carboxilato de etila
A uma solução de 2-azido-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,53 g, 1,92 mmol) e acetato de etila (0,50 g, 3,85 mmol) em N,N- dímetilformamida (2 mL) foi adicionado trietilamina (0,54 mL, 3,85 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquo- so saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco em 49% de produção (0,36 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 9,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36-7,34 (m, 5H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 386,3 (M + 1). EXEMPLO 17
Síntese de ácido 1-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-1H-1.2.3-triazol-4- carboxílico
5 1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (0,20 g, 0,54 mmol) em uma mistura de 1:1 de tetraidrofurano:água (20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,11 g, 2,69 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, acidificada com 10% de solução de HCI e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio 10 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título co- mo um sólido branco em 53% de produção (0,27 g): 1H NMR (300 MHz,
J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 344,3 (M + 1).
EXEMPLO 17.1
15 Síntese de ácido 1-(5-(benzilcarbamoiP-4-metiltiazol-2-iP-5-metil-1H-1,2.3- triazol-4-carboxílico
do variações como necessário para substituir 1-(5-(benzilcarbamoil)-4- metiltiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila com 1-(5- 20 (benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila, o composto título foi obtido como um sólido branco em 73% de produ- ção (0,24 g): MS (ES+) m/z 358,3 (M + 1).
EXEMPLO 18
Síntese de N-benzil-2-(4-(benzilcarbamoil)-1 H-1.2,3-triazol-1 -il)-4-metiltiazol- 25 5-carboxamida
O
A uma solução de 1-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-1H-
DMSO-d6) - 9,15 (s, 1H), 9,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 5H), 4,46 (d,
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 17, fazen- O
O
A uma solução de ácido 1-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2- il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,25 g, 0,73 mmol) em Ν,Ν- dimetilformamida anidroso (10 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (0,12 g, 0,87 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,17 g, 0,87 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,38 mL, 2.19 mmol) e benzilamina (0,095 mL, 0,87 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com bicarbo- nato de sódio aquoso saturado (15 mL) e salmoura (15 mL). A camada or- gânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco em 8% de produção: Ponto de Fusão 178-180°C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 9,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 10H), 4,49-4,46 (m, 4H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) - 160,1, 158,4, 154,2, 152,4, 143,6, 139,1, 138,9, 128,3, 128,2, 127,3, 127,2, 126,9,
126,8, 125,3, 123,5, 42,8, 42,1, 17,1; MS (ES+) m/z 433,3 (M + 1).
EXEMPLO 18.1
Síntese de N-benzil-2-(4-(4-fluorobenzilcarbamoil)-1H-1,2.3-triazol-1-il)-4- metiitiazol-5-carboxamida
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 18, fazen-
do variações como necessário para substituir benzilamina com 4- fluorobenzilamina para reagir com ácido 1-(5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol- 2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico , o composto título foi obtido como um só- lido branco em 11% de produção: Ponto de Fusão 198-2010C (diclorometa- 25 no/hexanos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 9,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,12 (m, 9H), 4,47-4,45 (m, 4H), 2,63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) - 169,4, 160,1, 158,4, 157,9, 154,3,
152,4, 152,4, 143,6, 138,9, 135,4, 129,4, 129,3, 128,3, 127,3, 126,9, 125,4,
123,6, 115,1, 114,8, 42,9, 41,4, 17,1; MS (ES+) m/z 451,4 (M + 1). EXEMPLO 18.2
Síntese de N-benzil-2-(4-(benzilcarbamoil)-5-metil-1 H-1,2.3-triazol-1-i0-4- metiltiazol-5-carboxamida
n
N
H
o
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 18, fazen- do variações como necessário para substituir ácido 1-(5-(benzilcarbamoil)-4- metiltiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico com ácido 1-(5- 10 (benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para reagir com benzilamina, o composto título foi obtido como um sólido branco em 11% de produção (0,033 g): Ponto de Fusão 183-186 0C (metanol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 9,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,01 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
7,36-7,22 (m, 10H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) - 160,1, 159,9, 155,1, 152,4, 139,4, 139,2, 138,9,
137,5, 128,3, 128,2, 127,3, 127,2, 126,9, 126,7, 125,1, 42,8, 41,9, 17,2, 10,3; MS (ES+) m/z 447,4 (M + 1).
EXEMPLO 19
Síntese de 3-metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno-2-carboxilato de etila
On
O N=N
A uma solução de 5-amino-3-metil-tiofeno-2-carboxilato de etila
(1,00 g, 5,41 mmol) e ácido hidroclórico (1,3 mL) em etanol (10 mL) a 0°C foi adicionada a solução aquosa de nitrito de sódio (0,37 g, 5,41 mmol). A mis- tura reacional foi agitada durante 10 minutos a 0 °C, seguidos pela adição de uma solução de N'-benzilidenobenzeno-sulfonoidrazida (1,41 g, 5,41 mmol, 25 preparado seguindo o procedimento como descrito no S. Ito e outro, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 49, 1920-1923 (1976)) em piridina (20 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a -5 °C, diluída com 10
15
água (30 mL) e extraída com diclorometano (2 X 50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo de cor escura foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:hexanos, 4:1) para fornecer o composto título como um sólido bran- co em 8% de produção (0,16 g): MS (ES+) m/z 315,2 (M + 1).
EXEMPLO 20
Síntese de ácido 3-metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno-2-carboxílico
carboxilato de etila (0,16 g, 0,51 mmol) em uma mistura de 1:1 de tetraidro- furano:água (10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,11 g, 2.55 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante 18 horas e deixada resfriar para tem- peratura ambiente. O solvente orgânico foi removido a vácuo. A solução a- quosa foi acidificada com 10% de solução aquosa. O sólido branco foi cole- tado por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto título como sólido de cor vermelha (0,12 g, 82%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) -
m/z 287,2 (M + 1).
EXEMPLO 21
Síntese de N-benzil-3-metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
2-carboxílico (0,12 g, 0,40 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (5 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (0,65 g, 0,48 mmol), N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,09 g, 0,48 mmol), N1N- diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,20 mmol) e benzilamina (0,05 mL, 0,48 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada
A uma solução de 3-metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno-2-
8,14-8,11 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 3H), 2,54 (s, 3H); MS (ES+)
O
A uma solução de ácido 3-metil-5-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)tiofeno- sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco em 10% de produção (0,02 g): Ponto de Fusão 155-158 0C (acetato de etila/hexanos); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,23-8,19 (m, 2H), 5 7,53-7,51 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 5H), 6,09 (br s, 1H), 4,65 (d, J = 6,0, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 165,4, 161,9, 140,1, 137,6, 130,9, 129,1, 129,0, 128,9, 128,8, 127,9, 127,8, 127,1, 126,4, 122,7, 44,3, 16,2; MS (ES+) m/z 376,3 (M + 1).
EXEMPLO 22
10 Síntese de N-benzil-3-metil-5-(1 H-1,2,4-triazol-3-intiofeno-2-carboxamida
nTA //nnNH
O
A. Uma mistura de N-benzil-5-ciano-3-metiltiofeno-2- carboxamida (0,80 g, 3,12 mmol) e monoidrato de hidrazina (8,00 ml_, 164,9 mmol) em etanol foi agitada em refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O
resíduo foi triturado com acetato de etila para fornecer N-benzil-5- (hidrazinil(imino)metil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida como um sólido amarelo claro (0,65 g, 72%): MS (ES+) m/z 289,2 (M + 1).
B. N-benzil-5-(hidrazinil(imino)metil)-3-metiltiofeno-2- carboxamida (0,65 g, 2,24 mmol) em ácido fórmico (20 ml_) foi agitado em
20 refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para tempe- ratura ambiente, e em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissol- vido em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml_) e extraí- do com 5% de metanol em diclorometano (3 ' 75 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo.
25 O resíduo foi triturado com diclorometano em hexanos para fornecer o com- posto título como um sólido amarelo claro (0,56 g, 84%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,14 (br s, 1H), 4,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 299,2 (M + 1).
EXEMPLO 22.1
30 Síntese de 3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-(1 H-1.2.4-triazol-3-il)tiofeno-2- carboxamida
O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 22, fazen- do variações como necessário para substituir N-benzil-5-ciano-3- metiltiofeno-2-carboxamida com 5-ciano-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2- carboxamida, o composto título foi obtido como uma espuma amarela em 12% de produção: MS (ES+) m/z 300,2 (M + 1).
EXEMPLO 23
Síntese de N-benzil-5-(1-(4-fluorobenzil)-1 H-1.2.4-triazol-3-il)-3-metiltiofeno- 2-carboxamida
o
Uma mistura de N-benzil-3-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-
2-carboxamida (0,07 g, 0,22 mmol), carbonato de potássio (0,03 g, 0,22 mmol) e brometo de 4-fluorobenzila (0,04 mL, 0,33 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi agitada a 80 0C durante 2 horas. A mistura rea- cional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e em seguida foi divi- 15 dida entre acetato de etila (75 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluída com 40% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto título como um sólido amarelado (0,054 g, 61%): Ponto de Fusão 128-130 0C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 20 7,99 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 7H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,11 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 407,2 (M + 1).
EXEMPLO 23.1
Síntese de 5-(1-(4-fluorobenzil)-1 H-1.2,4-triazol-3-il)-3-metil-N-(piridin-3-
25
ilmetil)tiofeno-2-carboxamida O
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 23, fazen- do variações como necessário para substituir N-benzil-3-metil-5-(1H-1,2,4- triazol-3-il)tiofeno-2-carboxamida com 3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-(1 H- 1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-2-carboxamida para reagir com brometo de 4- 5 fluorobenzila, o composto título foi obtido como um sólido não totalmente branco em 24% de produção: Ponto de Fusão 154-155 0C; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) d 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,27 (br s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 408,2 (M + 1).
EXEMPLO 24
Síntese de 5-(5-benzil-1H-1,2.4-triazol-3-iP-3-metiltiofeno-2-carboxilato de butila
Ji 7—\ Λ I
O
Uma mistura de 5-ciano-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etila (0,37 g, 1,90 mmol), hidrazida fenilacético (0,29 g, 1,90 mmol) e carbonato 15 de potássio (0,26 g, 1,90 mmol) em 1-butanol (5 mL) foi agitada em um tubo selado a 150 0C durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna eluída com 0-30% de acetato de etila em hexanos para for- necer o composto título como um sólido incolor (0,28 g, 42%). 1H NMR (300 20 MHz, CDCI3) d 10,49 (br s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,27 (m, 5H), 4,28 (t, J =
6,5 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 2H),
0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 356,3 (M + 1).
EXEMPLO 25
Síntese de ácido 5-(5-benzil-1H-1.2,4-triazol-3-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico
O Uma mistura de 5-(5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metiltiofeno-2- carboxilato de butila (0,23 g, 0,64 mmol) e 1 N de hidróxido de sódio aquoso (3,8 mL, 3,8 mmol) em etanol (7,6 mL) foi agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0 0C e acidificada com ácido acético 5 glacial para pH ~5-6, e diluída com água (25 mL). A camada aquosa foi ex- traída com diclorometano (2 ' 50 mL). A camada orgânica combinada foi se- cada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título como um sólido incolor (0,18 g, 96%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,94 (br s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37-7,20 (m, 6H), 4,12 (s, 2H), 10 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 300,21 (M + 1).
EXEMPLO 26
Síntese de 5-(5-benzil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno- 2-carboxamida
o
A uma mistura agitada de ácido 5-(5-benzil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)- 3-metiltiofeno-2-carboxílico (0,13 g, 0,43 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,088 g, 0,65 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g, 0,65 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (2 mL) foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,30 mmol), seguido pela adição de 3- (aminometil)piridina (0,044 mL, 0,44 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e diluída com acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 ' 35 mL) e água (35 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluída com 10% de metanol em diclorometano para fornecer o com- posto título como uma espuma incolor (0,11 g, 67%): Ponto de Fusão 82 0C (dec,); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz1 1H), 7,42-7,20 (m, 8H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 390,3 (M + 1).
EXEMPLO 27
Síntese de N-benzil-2-(3-benzilisoxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida O
A uma solução de 2-fenilacetadeído (0,05 mL, 0,44 mmol) em t-
butanol (2,5 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,03 g, 0,45 mmol) e hidróxido de sódio (0,02 g, 0,50 mmol). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguido pela 5 adição de cloramina T (0,14 g, 0,50 mmol), N-benzil-2-etinil-4-metiltiazol-5- carboxamida (0,10 g, 0,39 mmol) e iodeto de cobre(l) (0,01 g, 0,06 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e extraído com acetato de etila , lavada com 10% de solução de cloreto de amónio e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio 10 anidroso, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco (0,08 g, 53%): Ponto de Fusão 103-104 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 27, fazen- 20 do variações como necessário para substituir 2-fenilacetadeído com 3- fenilproponal, o composto título foi obtido como um sólido branco em 40% de produção: Ponto de Fusão 114-115 0C (acetato de etila/hexanos): 1H NMR
7,36-7,17 (m, 10H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 164,2, 163,2,
15 161,1, 156,8, 152,8, 137,5, 136,5, 128,9, 128,8, 127,8, 127,2, 103,1, 44,3, 32,3, 17,3; MS (ES+) m/z 390,3 (M + 1).
EXEMPLO 27.1
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(3-fenetilisoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamida
o
(300 MHz, CDCI3) d 7,43-7,13 (m, 10H), 6,65 (s, 1H), 6,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03-2,96 (m, 4H), 2,69 (s, 3H); 13C NMR (75
MHz, CDCI3) d 164,3, 163,0, 161,1, 156,8, 152,9, 140,1, 137,5, 129,7, 128,9,
128,6, 128,4, 127,8, 126,5, 126,4, 102,8, 44,3, 34,2, 27,8, 17,4; MS (ES+) m/z 404,3 (M + 1).
EXEMPLO 28
Síntese de 2-(1-(2.2-difluoro-2-feniletil)-1 H-1,2.3-triazol-4-iQ-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila
A uma solução desgaseificada de 2-etinil-4-metiltiazol-5-
carboxilato de etila (0,10 g, 0,51 mmol) e (2-azido-1,1-difluoroetil)benzeno (0,14 g, 0,77 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,61 mmol), e iodeto de cobre(l) (0,002 g, 0,01 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitro- 10 gênio durante 17 horas, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco (0,13 g, 67%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.24 (s, 1H), 7,45-7,31 (m, 5H), 5,02-4,93 (m, 2H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 379,3 (M + 1).
EXEMPLO 29
Síntese de ácido 2-(1-(2.2-difluoro-2-feniletil)-1H-1,2.3-triazol-4-il)-4- metiltiazol-5-carboxílico
A uma solução de 2-(1-(2,2-difluoro-2-feniletil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (0,13 g, 0,34 mmol) em uma mistura de 20 tetraidrofurano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,05 g, 1,24 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo du- rante 17 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi neutralizado para pH 4 ~ 5 com 10% de ácido hidroclórico. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado para fornecer o composto título como um só- 25 lido branco (0,10 g, 84%): MS (ES+) m/z 349,1 (M + 1).
EXEMPLO 30 Síntese de 2-(1-(2.2-difluoro-2-feniletil)-1 H-1,2.3-triazol-4-iQ-4-metil-N- (piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
A uma solução de ácido 2-(1-(2,2-difluoro-2-feniletil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,10 g, 0,28 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,07 g, 0,34 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,51 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1-hidróxi-benzotriazol (0,10 g, 0,74 mmol). A mistura resultan- te foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e 3- (aminometil)piridina (0,04 mL, 0,04 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, em seguida diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com água e salmoura. A solução orgâ- nica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco (0,03 g, 7%): Ponto de Fusão 150- 151 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 8,57 (br s, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,55-7,39 (m, 5H), 7,32-7,22 (m, 1H), 6,56 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 5,02-4,93 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) - 161,8, 157,6, 157,3, 149,2, 149,1, 143,1, 135,7,
133,7, 132,8, 131,2, 129,0, 125,0, 124,6, 123,7, 122,9, 118,6, 56,1, 41,6, 17,3; MS (ES+) m/z 441,4 (M + 1).
EXEMPLO 31
Síntese de 2-(4-(4-clorobenziQ-3-metil-5-oxo-2.5-diidro-1H-pirazol-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de metila
o
A uma solução de metil 2-hidrazinil-4-metiltiazol-5-carboxilato (0,25 g, 1,33 mmol) e etil éster 2-(4-clorobenzil)acetoacético (0,24 g, 0,93 mmol) em etanol (10 mL) e água (1 mL) foi adicionado 1 gota de ácido acéti- co em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 17 horas, resfriada para temperatura ambiente. O precipitado foi co- letado por filtração e triturado com éter etílico para fornecer o composto título em 42% de produção (0,22 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 7,27 (d, J =
2,14 (s, 3H); MS (ES+) m/z 378,1 (M + 1).
EXEMPLO 32
Síntese de ácido 2-(4-(4-clorobenzil)-3-metil-5-oxo-2,5-diidro-1 H-pirazol-1-il)- 4-metiltiazol-5-carboxílico
1H-pirazol-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de metila (0,22 g, 0,57 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado monoi- drato de hidróxido de lítio (0,12 g, 2,88 mmol). A mistura reacional foi aque- cida ao refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo 15 foi neutralizado para pH 4 ~ 5 com 10% de ácido hidroclórico. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado para fornecer o composto título em 53% de produção (0,11 g): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 12,29 (br s,
3H), 2,14 (s, 3H); MS (ES+) m/z 364,1 (M + 1).
EXEMPLO 33
Síntese de 2-(4-(4-clorobenzil)-3-metil-5-oxo-2.5-diidro-1 H-pirazol-1 -il)-4- metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
diidro-1 H-pirazol-1 -il)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,05 g, 0,14 mmol), cloridra- 25 to de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,04 g, 0,20 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1-hidróxi-benzotriazol (0,05 g, 0,37 mmol). A mistura resultan-
8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,58 (s, 3H),
10
A uma solução de 2-(4-(4-clorobenzil)-3-metil-5-oxo-2,5-diidro-
1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,56 (s,
o
A uma solução de ácido 2-(4-(4-clorobenzil)-3-metil-5-oxo-2,5- te foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e 3- (aminometil)piridina (0,02 mL, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada 5 sobre sulfato de sódio anidroso filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um pó branco (0,03 g, 48%): Ponto de Fusão 215-217 °C: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) - 12,31 (br s, 1H), 8,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 7,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 10 7,36-7,19 (m, 5H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+) m/z 454,3 (M + 1).
EXEMPLO 34
Síntese de N-benzil-2-(5-benzil-1,2.4-oxadiazol-3-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida
O
A uma solução de ácido fenilacético (0,05 g, 0,37 mmol) em N1N-
dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (0,14 g, 0,83 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e N-benzil-2-(N'-hidróxi-carbamimidoil)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,12 g, 0,41 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 17 20 horas, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um pó branco (0,01 g, 6%): Ponto de Fusão 124-125 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,45-7,25 (m, 10H), 6,16 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 25 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 391,5 (M + 1)·
EXEMPLO 35
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(oxazol-5-il)tiazol-5-carboxamida O
A uma solução de N-benzil-2-formil-4-metiltiazol-5-carboxamida (1,09 g, 4,17 mmol) em metanol (60 mL) foi adicionado isocianeto de tosil- metila (1,15 g, 5,88 mmol) e carbonato de potássio (1,47 g, 10,69 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 50 horas e concentrada a vácuo. O re- 5 síduo foi diluído com cloroformiato e lavado com água e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título em 63% de produção (1,00 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) - 7,95 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 5H), 6,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,61 (d, 10 J = 5,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); MS (ES+) m/z 300,1 (M + 1).
EXEMPLO 36
Síntese de N-benzil-2-(2-benziloxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
O
A uma solução de N-benzil-4-metil-2-(oxazol-5-il)tiazol-5- carboxamida (0,20 g, 0,67 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado n-butillítio (0,88 mL de 1,6 M de solução em hexanos, 1,40 mmol) a -78 oC. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, iodo (0,17 g, 0,67 mmol) foi adicionado. A reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 4 horas e agitada durante mais 18 horas. Tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0,04 g, 0,03 mmol) e brometo de benzilzinco (2,5 mL de 0,5 M solução em tetraidrofurano, 1,25 mmol) foram adicionados. A mis- tura reacional foi aquecida para 50 0C durante 17 horas, resfriada para tem- peratura ambiente, adicionou-se solução de cloreto de amônio saturada (10 mL) para saciar a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila. A solu- ção orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de só- dio, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna para fornecer o composto título em 5% de produção (0,02 g): Ponto de Fusão 141-142°C; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) - 7,82 (s, 1H), 7,44- 7,15 (m, 10H), 6,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,74 (s, 3H); MS (ES+) m/z 390,2 (M + 1).
EXEMPLO 37
Avaliação da Atividade de Inibição de EstearoiI-CoA Dessaturase de um 5 Composto Teste Usando Microssomas de Fígado de Camundonqo
A identificação de compostos da invenção como inibidores de SCD foi facilmente realizada usando o procedimento de ensaio microssômi- co de SCD descrito em Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1991), Vol. 88, páginas 2510-2514.
Preparação de Microssomas de Fígado de Camundonqo:
Camundongos outbread ICR machos, em uma dieta de alto teor de carboidratos, baixo teor de gordura, sob leve anestesia de halotano (15% em óleo mineral) são sacrificados por exsanguinação durante períodos de alta atividade de enzima. Os fígados são imediatamente enxaguados com 15 solução de NaCI a 0,9% fria, pesados e picados com tesouras. Todos os procedimentos são realizados a 4 0C a menos que de outro modo especifi- cado. Os fígados são homogeneizados em uma solução (1/3 peso/volume) contendo 0,25 M de sacarose, 62 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,0), 0,15 M de KCI, 15 mM de N-acetileisteína, 5 mM de MgCI2, e 0,1 mM 20 de EDTA usando 4 ciclos de um homogeneizador de tecido Potter-Elvehjem. O homogeneizado é centrifugado a 10,400 x g durante 20 minutos para eli- minar mitocôndrias e resíduos celulares. O sobrenadante é filtrado através de uma gaze grosseira de algodão de 3 camadas e centrifugado a 105,000 x g durante 60 minutos. A pélete microssômica é suavemente ressuspensa na 25 mesma solução de homogeneização com um pequeno homogeneizador de vidro/teflon e armazenada a -70 °C. A ausência de contaminação mitocon- drial é enzimaticamente ensaiada. A concentração de proteína é avaliada usando albumina de sovo bovino como o padrão.
Incubação de Microssomas de Fígado de Camundonqo com Compostos Teste:
A atividade de Dessaturase é avaliada como a liberação de 3H20 de [9,10-3H]estearoil-CoA. Reações por condições de ponto de ensaio são como segue: 2 μΙ_ 1,5 mM de estearoil-CoA, 0,25 pL de 1 mCi/mL 3H estearoil CoA, 10 pL 20 mM de NADH, 36,75 μΙ_ de 0,1 M de tampão de PK (K2HP04/NaH2P04, pH 7,2). O composto teste ou a solução de controle é adicionado em um volume de 1 pL. As reações são iniciadas adicionando-se 5 50 pL de microssomas (1,25 mg/mL). As placas são misturadas e após 15 minutos de incubação sob um bloco de aquecimento (25 °C), as reações foram interrompidas pela adição de 10 pL de PAC a 60%. Uma alíquota de 100 pL é em seguida transferida e uma placa de filtro pré-tratada com car- vão vegetal e a placa centrifugada a 4000 rpm durante 1 minuto. O fluxo a- 10 través, contendo ο 3H20 liberado pela reação de dessaturação de SCD1 é adicionado ao fluído de cintilação e a radioatividade avaliada em uma Pac- kard TopCount. Os dados são analisados para identificar a IC50 para com- postos teste e compostos de referência.
Compostos representativos da invenção mostraram atividade 15 como inibidores e SCD quando testados neste ensaio. A atividade foi defini- da em termos de % da atividade de enzima SCD restante na concentração do composto teste desejada ou como a concentração de IC50. A IC50 (afini- dade) dos compostos de exemplo com a estearoil-CoA dessaturase é com- preendida entre cerca de 20 -M e 0,0001 -M ou entre cerca de 5 -M e 0,0001 20 -M ou entre cerca de 1 -M e 0,0001 -M.
A seguinte Tabela fornece dados que exemplificam os compos- tos representativos e seus dados de IC50 Microssomal (-M).
Dados de Atividade Exemplo
Exemplo Nome do Composto IC50 Microssomal (-M) 1 N-benzil-2-(1-(4-fluorofenetil)-1 H- 0,02 1,2,3-triazol-4-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida 1.1 N-benzil-2-(1 -benzil-1 H-1,2,3-triazol-4- 0,03 il)-4-metiltiazol-5-carboxamida 4.3 2-(1-(4-Fluorofenetil)-1 H-1,2,3-triazol- 0,12 4-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida Exemplo Nome do Composto IC50 Microssomal (-M) 7.1 2-(2-(4-Fluorobenzil)-2H-tetrazol-5-il)- 0,51 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida 7.2 4-Metil-N-(piridin-3-ilmetil)-2-( 1 -(4- 0,16 (trifluorometil)benzil)-1 H-tetrazol-5- il)tiazol-5-carboxamida 7.3 2-(2-(Ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il)- 0,31 4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida 10.1 N-benzil-2-(4-benzil-1 H-1,2,3-triazol-1 - 0,06 il)-4-metiltiazol-5-carboxamida 10.14 N-benzil-2-(4-(2-cicloexiletil)-1 H-1,2,3- 0,24 triazol-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida 18.1 N-benzil-2-(4-(4- 0,01 fluorobenzilcarbamoil)-1 H-1,2,3- triazol-1 -il)-4-metiltiazol-5- carboxamida 26 5-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- 0,30 metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2- carboxamida 27 N-benzil-2-(3-benzilisoxazol-5-il)-4- 0,60 metiltiazol-5-carboxamida Aqueles versados na técnica são cientes de uma variedade de
modificações a este ensaio que podem ser úteis para avaliar a inibição de atividade de estearoil-CoA dessaturase em microssomas ou em células por compostos teste.
Todas as Patentes dos Estados Unidos, Publicações de Pedido
de Patente dos Estados Unidos, Publicações de Patentes dos Estados Uni- dos, Patentes Estrangeiras, Pedidos de Patentes Estrangeiras e Publicações de não Patentes referidas nesta especificação e/ou listadas na Folha de da- dos de Pedido são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
A partir dos precedentes será apreciado que, embora modalida-
des específicas da invenção tenham sido descritas aqui para os propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem desviar-se do espíri- to e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não está limitada, exceto pelas reivindicações anexas.

Claims (19)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser representado pela <formula>formula see original document page 132</formula> W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo al- quenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; V é -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7) -, - N(R7)S(0)2-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -C(R72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, (CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno, ou uma ligação direta; X é N ou CH; Yé NH1 O, Sou N-CH3; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- la, arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila, e ciano; e 3 R8 é hidrogênio ou alquila; ou em que quando Q é <formula>formula see original document page 134</formula> W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t- , -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo al- quenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; V é -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, - C(R72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)nN(R7)-, - (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, ou -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; XéNouCH; Y é NH, O, S ou N-CH3; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- la, -arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicli- lalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; e R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo, uma composição farmacêutica do mesmo ou um profármaco do mesmo.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Qé<formula>formula see original document page 135</formula> W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo al- quenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; V é -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7)-, - N(R7)S(0)2-, -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, - (CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)nN(R7)-, - (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; XéNouCH; Y é NH, O1Sou N-CH3; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- la, arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; e R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e cicloalquilalquila e ciano; um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo, uma composição farmacêutica do mesmo ou um profármaco do mesmo.
3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que <formula>formula see original document page 137</formula> W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t- , -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O- ou uma ligação direta; V é selecionado de -C(0)N(R7)-, -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, - C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, - (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; Xé Nou CH; YéS; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, hidroxialquila, ci- cloalquila, cicloalquilalquila e aralquila.
4. Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: W é selecionado de -N(R7)C(0)-, -C(O)- ou -OC(O)-; V é selecionado de -C(O)-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -C(O)O-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, - (CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; R1 ê selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
5. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que: X é N; Y é S; Q é <formula>formula see original document page 138</formula> ; cujos compostos podem ser Fórmula (la-1) representados pela Fórmula (la-1) abaixo: em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, - (CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 ê hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidró- xi.
6. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que: X é N; Y é S; Q é<formula>formula see original document page 139</formula> representados pela Fórmula (la-3) abaixo: <formula>formula see original document page 139</formula> ;em que W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, (CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n ê 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
7. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que: X é CH; Y é S; Q é <formula>formula see original document page 140</formula> ; cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (lb-1) abaixo: <formula>formula see original document page 140</formula> Fórmula (lb-1) em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, - (CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila ou heteroarilaalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
8. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que: X é N; Y é S; Q é<formula>formula see original document page 141</formula> ; cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (la-2) abaixo: <formula>formula see original document page 141</formula> em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -C(0)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, - (CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio, halo ou hidróxi.
9. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 141</formula> W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t- , -N(R7)S(0)t-, -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O- ou uma ligação direta; V é -C(0)N(R7)-, -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, - (CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)nN(R7)-, - (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; Xé N ou CH; YéS; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
10. Composto de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: Wé -N(R7)C(0)-, -C(O)- ou -OC(O)-; Vé -C(O)-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, - (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)- ou uma ligação direta; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
11. Composto de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: X é N; Y é S; Q é <formula>formula see original document page 143</formula> ; cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (la-4) abaixo: <formula>formula see original document page 143</formula> Fórmula (la-4) em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é -(CR72)nO- ou uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
12. Composto de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: X é N; Y é S; Q é <formula>formula see original document page 143</formula> ; cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (lb-3) abaixo: <formula>formula see original document page 143</formula> Fórmula (lb-3) em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é uma ligação direta; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
13. Composto de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: X ê N; Y é S; Q é <formula>formula see original document page 144</formula> cujos compostos podem ser representados pela Fórmula (la-5) abaixo:\ <formula>formula see original document page 144</formula> em que, W é -N(R7)C(0)- ou -OC(O)-; V é uma ligação direta; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e cada R7 é igual ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 145</formula> W é -N(R7)C(0)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -0S(0)tN(R7)-, -C(0)-, -OC(O)-, N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, ou -C(=N(R7a))N(R7)-, um alquenileno, um alquinileno ou uma ligação direta; V é -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7)-, -N(R7)S(0)2-, -S(0)t-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, (CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, ou -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; X é N ou CH; Yé NH, O, Sou N-CH3; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; onado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- Ia, arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e cicloalquilalquila, e ciano; e R8 é hidrogênio ou alquila. Composto de acordo com a Reivindicação 21, em que: X é N; Y é S; Q é<formula>formula see original document page 146/formula> R2; cujo composto pode ser repre- sentado pela Fórmula (la-6) abaixo: <formula>formula see original document page 146</formula> Fórmula (la-6): em que, W é -N(H)C(O)-; V é uma ligação direta; R1 é aralquila; R2 é aral- quila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.
15. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de com- preender: se humano (hSCD) caracterizado pelo fato de compreender contatar uma fonte de hSCD com um composto de Fórmula (I): o composto de Fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Método de inibição de atividade de estearoil-CoA dessatura- (i)<formula>formula see original document page 146</formula> em que quando Q é Wé -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7)-, -0-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo al- quenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; Vé -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)0-, -N(R7)C(0)N(R7)-, -N(R7) -, - N(R7)S(0)2-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -C(R72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, (CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno, ou uma ligação direta; X é N ou CH; YéNH, O, Sou N-CH3; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alquini- la, arila, alcoxialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; e R8 é hidrogênio ou alquila; ou em que quando Q é <formula>formula see original document page 148</formula> W é -N(R7)C(0)-, -C(0)N(R7)-, -0C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)0-, - N(R7)C(0)N(R7)-, -O-, -S-, -S(0)t-, -N(R7)S(0)t- , -S(0)tN(R7)-, - 0S(0)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, - N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo al- quenileno, um grupo alquinileno ou uma ligação direta; V é selecionado de -S(0)t-, -S(0)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, - C(0)N(R7)-, -C(R72)nC(0)N(R7)-, -(CR72)nC(0)-, -(CR72)nO-, -(CR72)n-, - (CR72)nN(R7)-, -(CR72)nN(R7)C(0)-, -(CR72)nN(R7)C(0)N(R7)-, - C(=N(R7a))N(R7)-, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno ou uma liga- ção direta; XéNouCH; Y é NH, O1Sou N-CH3; t é 1 ou 2; n é 1-6; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaquila, heteroarila e heteroarilaquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalqui- la; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloaquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns aos outros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro e -N(R7)2; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; cada R7 é igual ou diferente e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquiníla, -arila, alco- xialquila, haloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e aralquila; e R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila, e ciano; um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo, uma composição farmacêutica do mesmo ou um profármaco do mesmo.
17. Método de tratamento de uma doença ou condição mediada por estearoil-CoA dessaturase (SCD) em um mamífero, caracterizado pelo fato de compreender: administrar ao mamífero em necessidade do mesmo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1.
18. Composição farmacêutica caracterizado pelo fato de com- preender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acor- do 1, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de insu- lina, derivado de insulina ou mimético; secretagogo de insulina; Iigante de receptor de sulfonilureia insulinotrópica; Iigante de PPAR; sensibilizante de insulina; biguanida; inibidores de alfa-glicosidade; GLP-1, GLP-1 análogo ou mimético; inibidores de DPPIV; inibidor de HGM-CoA reductase; inibidor de esqueleno sintase; Iigante de FXR ou LXR; colestiramina; fibratos; ácido ni- cotínico; ou aspirina.
19. Uso de um composto de Fórmula (I) de acordo com a Rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma com- posição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado pela inibição de estearoil-CoA dessaturase.
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CA (1) CA2672776A1 (pt)
EA (1) EA200900820A1 (pt)
MX (1) MX2009006728A (pt)
WO (1) WO2008074835A1 (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008127349A2 (en) 2006-08-15 2008-10-23 Novartis Ag Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
KR101584826B1 (ko) * 2008-02-20 2016-01-18 노파르티스 아게 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제의 헤테로시클릭 억제제
JP2012501975A (ja) * 2008-09-08 2012-01-26 メルク カナダ インコーポレイテッド ステアロイルコエンザイムＡδ−９デサチュラーゼの阻害剤としての芳香族複素環化合物
US20110184027A1 (en) * 2008-09-25 2011-07-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tissue selective stearoyl-coa desaturase 1 inhibitors and cell based screening assay for their identification
WO2010094120A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2011011872A1 (en) 2009-07-28 2011-02-03 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TW201124391A (en) * 2009-10-20 2011-07-16 Lundbeck & Co As H 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
US9233102B2 (en) 2012-03-07 2016-01-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
NZ630125A (en) * 2012-03-13 2017-01-27 Piramal Entpr Ltd Herbal composition for the treatment of metabolic disorders
WO2013175474A2 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Selective inhibitors of undifferentiated cells
EP4180041A1 (en) 2014-08-07 2023-05-17 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CA3049010A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Yumanity Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of neurological disorders
EP4298908A3 (de) * 2017-03-31 2024-03-20 Bayer Animal Health GmbH Trizyklische carboxamide zur bekämpfung von arthropoden
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
CA3094527A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2019209962A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US12098146B2 (en) 2019-01-24 2024-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2020247819A2 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with aminolevulinic acid synthase 2 (alas2) modulators
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659726A (en) 1984-04-19 1987-04-21 Kanebo, Ltd. Novel 4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl) thiazoles and pharmaceutical composition containing the same
GB8708833D0 (en) * 1987-04-13 1987-05-20 Lilly S A E Organic compounds
ES2005163A6 (es) * 1987-04-14 1989-03-01 Lilly S A E Un procedimiento para la produccion de derivados de tiofen-2-carboxamida.
JPH04247076A (ja) 1991-02-01 1992-09-03 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、およびその使用方法、それを使用した液晶素子、表示装置
IT1254199B (it) 1992-02-06 1995-09-14 Ministero Dell Uni E Della Tiazolilpirroli ad attivita' fungicida
US5254576A (en) * 1992-04-03 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
WO1998054164A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
CA2338697A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
AU2164300A (en) 1998-12-04 2000-06-26 N.V. Organon Substituted thiazoles for treatment of human diseases involving modulators of p-, l- and e- selectin
ES2222189T3 (es) 1999-03-15 2005-02-01 Abbott Laboratories Macrolidos sustituidos en 6-o con una actividad antibacteriana.
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
IL155093A0 (en) 2000-09-29 2003-10-31 Glaxo Group Ltd Morpholin-acetamide derivatives for the treatment on inflammatory diseases
ES2275621T3 (es) 2000-12-21 2007-06-16 Glaxo Group Limited Antibioticos macrolidos.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL160990A0 (en) 2001-10-01 2004-08-31 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0208579D0 (en) 2002-04-13 2002-05-22 British Biotech Pharm Antibacterial agents
US7595311B2 (en) * 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
JP2005539001A (ja) * 2002-08-02 2005-12-22 アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸
AU2003262023A1 (en) * 2002-09-10 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
PL376156A1 (en) 2002-10-04 2005-12-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
EP1615667A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
JP2006524638A (ja) 2003-04-30 2006-11-02 メルク フロスト カナダ リミテツド ８−（３−ビアリール）フェニルキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US7199149B2 (en) * 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CN1618796A (zh) 2003-11-21 2005-05-25 吉林省药物研究所 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物
RU2422444C2 (ru) 2003-12-24 2011-06-27 Байота Сайентифик Менеджмент Пти Лтд Полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US7678810B2 (en) 2004-03-05 2010-03-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Thiazole derivative
GB0406279D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
GB0406280D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2005090319A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
CA2561564A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2005105065A2 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors for treating inflammatory bowel diseases
US8134010B2 (en) * 2004-05-05 2012-03-13 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors having aryl substituent(s) and uses thereof
JP2008503446A (ja) * 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US20050256118A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7098222B2 (en) * 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
CA2570321C (en) * 2004-07-02 2013-10-08 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
RU2007109073A (ru) 2004-08-13 2008-09-20 Дженентек, Инк. (Us) Ингибиторы для атф-зависимого фермента на основе тиазола
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2289510A1 (en) * 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
DK1879877T3 (da) * 2005-05-03 2013-04-15 Ranbaxy Lab Ltd Antimikrobielle midler
SG159561A1 (en) 2005-05-09 2010-03-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use
PL2559690T3 (pl) 2005-05-10 2016-09-30 Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
US20100280023A1 (en) 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
CA2617817C (en) 2005-08-02 2014-05-27 Kyowa Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing sleep disorders
JP2007126454A (ja) 2005-10-06 2007-05-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd アニリド誘導体
CA2639913A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1983994B1 (en) * 2006-02-17 2015-09-30 The Scripps Research Institute Oxazole ketones as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2007138110A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
CL2007001597A1 (es) 2006-06-05 2008-05-16 Novartis Ag Xenon Pharmaceutic Compuestos derivados de 2-oxo-piridin-1(2h)-il-tiazol, imidazol o tiofen-carboxamida; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de una enfermedad mediada por la estearoil-coa-desaturasa, tal como sindrome metabolico, hipertension y diabetes
WO2008127349A2 (en) 2006-08-15 2008-10-23 Novartis Ag Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
RU2009110254A (ru) 2006-08-24 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Производные 2-(пиразин-2-ил)тиазола и 2-(1н-пиразол-3-ил)тиразола и связанные с ним соединения в качестве ингибиторов стеароил-соа десатуразы для лечения метаболических, сердечно-сосудистых и других нарушений
CN101516877B (zh) 2006-09-22 2013-09-11 诺瓦提斯公司 杂环有机化合物
KR101584826B1 (ko) * 2008-02-20 2016-01-18 노파르티스 아게 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제의 헤테로시클릭 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007336238A1 (en) 2008-06-26
CN101595105B (zh) 2013-01-23
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WO2008074835A1 (en) 2008-06-26
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EA200900820A1 (ru) 2010-02-26
US8258160B2 (en) 2012-09-04
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JP2010513403A (ja) 2010-04-30
MX2009006728A (es) 2009-09-09
US20100029722A1 (en) 2010-02-04

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